CN111153905A

CN111153905A - PI3K蛋白激酶抑制剂，特别是δ抑制剂和/或γ抑制剂

Info

Publication number: CN111153905A
Application number: CN202010044644.6A
Authority: CN
Inventors: 普拉尚特·卡希纳特·巴瓦; 斯瓦鲁普·库马尔·文卡塔·萨蒂亚·瓦卡拉恩卡; 戈文达拉朱卢·巴布
Original assignee: Rhizen Pharmaceuticals SA
Current assignee: Rhizen Pharmaceuticals SA
Priority date: 2013-07-02
Filing date: 2014-07-01
Publication date: 2020-05-15
Also published as: CN105431437A; EA029614B1; CN105431437B; US20160207929A1; EA201592238A1; US11352359B2; WO2015001491A1; EP3016955B1; CA2915418C; JP2016523892A; EP3016955A1; ES2672018T3; JP6371838B2; CA2915418A1

Abstract

本发明涉及PI3K蛋白激酶抑制剂，特别是δ抑制剂和/或γ抑制剂。本公开提供了可用作PI3K蛋白激酶调节剂，特别是用作PI3K δ和/或γ蛋白激酶调节剂的新型化合物(I)。本公开还提供了用于制备PI3K蛋白激酶调节剂的方法、含有它们的药物组合物、以及使用它们治疗、预防和/或改善PI3K激酶介导的疾病或病症的方法。

Description

PI3K蛋白激酶抑制剂，特别是δ抑制剂和/或γ抑制剂

本申请是申请日为2014年7月1日、申请号为201480037976.4、发明名称为“PI3K蛋白激酶抑制剂，特别是δ抑制剂和/或γ抑制剂”的中国专利申请的分案申请。

抑制剂

本申请要求2013年7月02日提交的印度专利申请号2937/CHE/2013和2013年12月18日提交的印度专利申请号5935/CHE/2013的权益，这些专利申请中的每一件在此以引用的方式整体并入本文。

技术领域

本发明提供了可用作PI3K蛋白激酶调节剂，并且特别是可用作PI3Kδ和/或PI3Kγ蛋白激酶调节剂的新型化合物、制备它们的方法、含有它们的药物组合物、以及使用它们治疗、预防和/或改善PI3K激酶介导的疾病或病症的方法。

背景技术

磷脂酰肌醇(在下文被缩写成“PI”)是存在于细胞膜中的许多磷脂之一。近年来，已经清楚的是，PI在细胞内信号转导中起重要作用。经由3′-磷酸化磷酸肌醇进行的细胞信号转导已经牵涉到多种细胞过程，例如恶性转化、生长因子信号转导、炎症、以及免疫力(Rameh等(1999)J.Biol Chem，274：8347-8350)。负责产生这些磷酸化信号转导产物的酶，即磷脂酰肌醇3激酶(也被称为PI 3激酶或PI3K)最初被鉴定为与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性，所述激酶将磷脂酰肌醇(PI)和它的磷酸化衍生物在肌醇环的3′-羟基处磷酸化(Panayotou等(1992)Trends Cell Biol 2：358-60)。

磷酸肌醇3激酶(PI3K)是在每一种细胞类型中通过产生磷酸肌醇第二信使分子来调节不同的生物功能的酶的家族。由于这些磷酸肌醇第二信使的活性是由它们的磷酸化状态决定的，因此起到了修饰这些脂质的作用的激酶和磷酸酶对于正确执行细胞内信号转导事件来说是重要的。磷酸肌醇3激酶(PI3K)将脂质在肌醇环的3-羟基残基处磷酸化(Whitman等(1988)Nature，332：664)以产生磷酸化磷脂(PIP3)，所述磷酸化磷脂用作募集具有脂质结合结构域(包括普列克底物蛋白(plekstrin)同源(PH)区)的激酶(如Akt和磷酸肌醇依赖性激酶-1(PDK1))的第二信使。Akt与膜PIP3结合会引起Akt易位到质膜中，从而使Akt与PDK1接触，这引起Akt激活。肿瘤抑制因子磷酸酶PTEN将PIP3去磷酸化并且因此充当Akt激活的负调节因子。PI3激酶Akt和PDK1在包括细胞周期调节、增殖、存活、细胞凋亡以及运动在内的许多细胞过程的调节中是重要的，并且是诸如癌症、糖尿病以及免疫炎症等疾病的分子机制的重要组分(Vivanco等(2002)Nature Rev.Cancer 2：489；Phillips等(1998)Cancer83：41)。

PI3K的第I类家族的成员是调节亚基和催化亚基的二聚体。第I类家族由四种同工型组成，这是由110kDa催化亚基α、β、γ以及δ决定的。Engelman JA，Nat Rev Genet 2006；7：606-19；Carnero A，Curr Cancer Drug Targets 2008；8：187-98；Vanhaesebroeck B，Trends Biochem Sci 2005；30：194-204。第I类可以被细分成两个亚类：Ia，其由p110α、p110β和p110δ以及调节亚基(p85、p55或p50)的组合形成；以及Ib，其由p110γ和p101调节亚基形成。

这四种第I类PI3K同工型在它们的组织分布方面有显著差异。PI3Kα和PI3Kβ是普遍存在的并且是在受体酪氨酸激酶(RTK)的下游被激活的，而PI3Kδ和PI3Kγ主要限于造血细胞和内皮细胞，并且分别是在RTK和G蛋白偶联受体(GPCR)的下游被激活的。小鼠遗传学研究已经揭示了PI3Kα和PI3Kβ对于正常发育来说是必要的，而丧失PI3Kδ和/或PI3Kγ会产生具有选择性免疫缺陷的存活子代。

PI3Kδ和PI3Kγ的表达谱和功能已经在研发作为用于许多疾病的药剂的PI3Kδ/γ抑制剂方面引起了很大的关注，所述疾病包括类风湿性关节炎、过敏、哮喘、慢性阻塞性肺病以及多发性硬化(Hirsch等，Pharmacol.Ther.118，192-205 2008；Marone等，Biochim.Biophys.Acta.1784，159-185.2008；Rommel等，Nat.Rev.Immunol.7，191-201.，2007；Ruckle等，Nat.Rev.Drug Discov.5，903-918.2006)。使用药理学方法和遗传学方法这两者进行的研究已经证实了这两种同工型常常表现出彼此协同的相互作用(Konrad等，J.Biol.Chem.283，33296-33303.2008；Laffargue等，Immunity 16，441-451.2002)。在例如肥大细胞中，PI3Kδ对于响应于Fc受体的IgE交联的脱颗粒来说是必要的(Ali等，J.Immunol.180，2538-2544.2008)，但是PI3Kγ在放大这种响应中起重要作用(Laffargue等，Immunity 16，441-4512002)。已经在其它细胞功能中观测到了类似的效应，包括淋巴细胞归巢和中性粒细胞呼吸爆发，其中PI3Kγ起关键的作用并且P13Kδ放大了每一个过程。PI3Kδ和PI3Kγ的不重复的但是相关的作用已经使得难以确定这两种同工型中哪种(单独或组合)在特定的炎症性病症中作为最好的靶标。使用缺少PI3Kδ和/或PI3Kγ或表达PI3Kδ和PI3Kγ的激酶死亡变体的小鼠进行的研究已经成为了解它们的作用的有价值的工具。举例来说，PI3Kδ基因敲除小鼠表现出减弱的中性粒细胞趋化性、减弱的抗体产生(T细胞依赖性和非T细胞依赖性这两者)(Jou等，Mol.Cell.Biol.22，8580-8591.2002)，和更低的成熟B细胞数(Clayton等，J.Exp.Med.196，753-763.2002；Jou等，2002)、以及它们响应于抗IgM的增殖的减少(Jou等，2002)。这种表型在PI3Kδ激酶死亡变体中重现，并且在使用PI3Kδ选择性抑制剂的情况下，连同肥大细胞的数目和增殖减少以及减弱的过敏反应一起重现。PI3Kγ基因敲除者含有更高数目的，但是具有更小反应性的中性粒细胞、更少数目的并且具有更小反应性的巨噬细胞和树突状细胞，表现出减少的肥大细胞脱颗粒(Laffargue等，2002)、更高的CD4+ T细胞与CD8+ T细胞的比率、增加的胸腺细胞凋亡、减弱的CXCR3对激活的T细胞的诱导以及减小的心肌收缩力。这后者对心脏组织的影响是对于用PI3Kγ抑制剂对患者进行长期给药的一个担忧。然而，当PI3Kγ激酶死亡变体(它更好地模拟了对激酶的抑制而不是所述蛋白质的丧失)表现出类似的免疫细胞表型，但是重要的是，没有心脏缺陷时，这种担忧在很大程度上得到缓解。心脏影响随后被证实是由于PI3Kγ的支架效应，而不是催化活性。双重PI3Kδ/PI3Kγ基因敲除者是可存活的，但是在T细胞发育和胸腺细胞存活方面表现出严重的缺陷。PI3Kγ基因敲除/PI3Kδ激酶死亡组合产生了类似的表型，这表明至少在免疫系统内，PI3Kδ的作用可能仅是催化作用。对使用基因敲除小鼠和激酶死亡小鼠的研究进行解释可能是具挑战性的，这是因为这些模型仅提供了免疫系统的稳态画面，缺少时间和剂量控制，并且不容许充分了解动态免疫反应将如何对可逆性抑制作出反应。具有不同谱(PI3Kδ、PI3Kγ、以及PI3Kδ/γ)的选择性抑制剂是为对白细胞信号转导的研究所需的以评估每一种PI3K对免疫细胞激活的相对影响(参见Olusegon等，Chemistry&Biology1，123-134，包括其中引用的参考文献)。

对δ/γ的双重抑制作为一种干预策略强烈涉及气道和其它自身免疫性疾病的过敏性炎症和非过敏性炎症。有关PI3K-δ和PI3K-γ涉及构成哮喘和COPD的基础的各种细胞过程的科学证据源于抑制剂研究和基因靶向方法。此外，在一些COPD患者中对诸如皮质类固醇等常规疗法的抗性已经归因于PI3Kδ/γ通路的上调。破坏PI3K-δ/γ信号转导因此提供了一种旨在对抗免疫炎症反应的新型策略。由于PI3K-δ和PI3K-γ在介导炎症细胞功能(如白细胞迁移和激活以及肥大细胞脱颗粒)中所发挥的关键作用，因此阻断这些同工型还可以同样是一种用于治疗类风湿性关节炎的有效策略。鉴于这些同工型在免疫监视中的公认的关键性，因此特异性靶向δ同工型和γ同工型的抑制剂预期将减弱在气道炎症和类风湿性关节炎中所遭受的免疫反应的进展。鉴于这些同工型在免疫监视中的公认的关键性，因此特异性靶向δ同工型和γ同工型的抑制剂预期将减弱在气道炎症和类风湿性关节炎中所遭受的免疫反应的进展(William等，Chemistry&Biology.17：123-134，2010；以及Thompson等，Chemistry&Biology.17：101-102.2010)。

WO 2014/071109、WO 2014/071105、WO 2014/004470、WO 2011/008302、WO 2010/059593、US 2009/0312319、WO 2009088986A1以及WO 2009088990公开了作为Pi3K抑制剂的2，3-二取代的异喹啉衍生物，并且WO 2013147649、WO 2013116562、WO 2013029116、WO2012/118978、WO 2012/009452以及WO 2008/127226公开了作为Pi3K抑制剂的2，3-二取代的喹唑啉衍生物。

有相当多的证据表明第Ia类PI3K酶在多种多样的人类癌症中直接地或间接地导致肿瘤发生(Vivanco和Sawyers，Nature Reviews Cancer，2002，2，489-501；Marone等，Biochimica et Biophysica Acta 1784(2008)159-185)。具体来说，p110δ同工型已经牵涉到与免疫炎症性疾病相关的生物功能，包括B细胞受体的信号转导、T细胞受体的信号转导、肥大细胞和单核细胞/巨噬细胞的FcR信号转导、以及破骨细胞功能/RANKL信号转导(DeaneJ和Fruman D A(2004)Annu Rev.Immunol.2004.22：563-98；Janas等，The Journal ofImmunology，2008，180：739-746；Marone R等，Biochim.Biophy.Acta 2007，1784：159-185)。使PI3K δ基因缺失或选择性引入PI3K δ的无催化活性的突变体会引起B细胞增殖和信号转导几乎完全消融，并且还会引起对经由T细胞的信号转导的损伤。

关于PI3K和相关蛋白激酶通路的综述和研究已经由以下文献提供：Pixu Liu等(Nature Reviews Drug Discovery，2009，8，627-644)；Nathan T.等(Mol Cancer Ther.，2009；8(1)2009年1月)；Romina Marone等(Biochimica et Biophysica Acta 1784(2008)159-185)；以及B.Markman等(Annals of oncology，2009年8月在线优先出版)。类似地，关于PI3Kδ和PI3Kγ的作用的综述和研究已经由以下文献提供：William等，Chemistry&Biology.17：123-134，2010；以及Timothy等，J Med Chem.2012年8月27日网络出版；Berndt等，Nature Chemical Biology(2010)，6(2)，117-124；Nature Chemical Biology(2010)，6(4)，306；以及Nature Chemical Biology(2010)，6(3)，244；Williams等，Chemistry&Biology(Cambridge，MA，United States)(2010)，17(2)，123-134；Apsel，Beth等，NatureChemical Biology(2008)，4(11)，691-699；以及Knight，Zachary A等，Cell(Cambridge，MA，United States)(2006)，125(4)，733-747。所有这些文献公开内容出于所有目的以引用的方式整体并入本文。

对小分子激酶调节剂仍然存在未满足的和迫切的需要以调控和/或调节激酶，特别是PI3K的转导，以用于治疗与激酶介导的事件相关的疾病和病症。

发明内容

本发明涉及可用作PI3K蛋白激酶调节剂，并且特别是可用作PI3Kδ和/或γ抑制剂的化合物。

在一个实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物：

或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药、或其药学上可接受的盐，其中

R¹在每次出现时独立地是H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基或卤素；

X是CH或N；

R在每次出现时独立地是H、取代或未取代的烷基、或卤素；

R^a和R^b独立地选自H和取代或未取代的烷基；

R^c是H、取代或未取代的烷基、-NH₂或卤素；

n在每次出现时独立地选自0、1、2、3以及4；以及

Cy选自

以及

其中

R²和R³独立地选自H、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基(例如被氟取代的烷基，如-OCHF₂)、CN、-NH-SO₂-R′、-NO₂、-NH₂、-NH-C(O)-R′、-C(O)-NH-R′、-SO₂-R′以及-SO₂NR′R′；

R′在每次出现时独立地选自H、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、以及取代或未取代的杂芳基烷基；

R⁴是H或取代或未取代的烷基；

前提条件是所述化合物不选自

3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-氟-2-(2-氟苯基)-1(2H)-异喹啉酮；

3-[4-氨基-1-[[1，2-二氢-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-异喹啉基]甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯甲酰胺；

3-[4-氨基-1-[[1，2-二氢-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-异喹啉基]甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-N-甲基-苯甲酰胺；

3-[[4-氨基-3-[4-(氨甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氯苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-乙基苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-[2-(1-甲基乙基)苯基]-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-氟-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(4-氟-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-氟-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(4-氟-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(4-氯-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(3-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(3-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(4-氯-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(4-氯-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(4-氟-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(4-氟-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮；

3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮；

3-[4-氨基-1-[[3，4-二氢-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4-氧代-2-喹唑啉基]甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯磺酰胺；

3-[4-氨基-1-[[3，4-二氢-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4-氧代-2-喹唑啉基]甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯甲腈；

2-[[4-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮；

2-[[4-氨基-3-(4-氟-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮；

2-[[4-氨基-3-(4-氯-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮；

2-[[4-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮；

2-[[4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮；

2-[[4-氨基-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮；

2-[[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮；

2-[[4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮；

2-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-3-(2-氯苯基)-5-甲基-4(3H)-喹唑啉酮；以及

2-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-iH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮。

在另一个实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物：

X是CH或N；

R在每次出现时独立地是H、取代或未取代的烷基、或卤素；

R^a和R^b独立地选自H和取代或未取代的烷基；

R^c是H、取代或未取代的烷基、-NH₂或卤素；

n在每次出现时独立地选自0、1、2、3以及4；以及

Cy选自

以及

其中

R⁴是H或取代或未取代的烷基；

前提条件是

(i)当R^a和R^b是H，X是CH，Cy是

并且R³是H时，则R²不是-OH、F、Cl、-C(＝O)NH₂或-OCH₃；

(ii)当R^a和R^b是H，X是CH，Cy是

并且R²是H时，则R³不是-CH₂-NH₂、Cl、OH或-OCH₃；

(iii)当R^a和R^b是H，X是CH或N，Cy是

并且R²是OH、-O-CH₃或F时，则R³不是F、Cl、OH或-O-CH₃；

(iv)当R^a和R^b是H，X是N，Cy是

并且R³是H时，则R²不是-OH或-SO₂NH₂；以及

(v)当R^a和R^b是H，X是N，Cy是

并且R²是H时，则R³是-OCH₃、-O-CH₂-Ph或-O-Ph。

又另一个实施方案是具有式(I-A)或(I-B)的化合物：

或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药、或其药学上可接受的盐，

其中R¹、R、n、R^a、R^b、R^c以及Cy如上文关于式(I)的化合物所定义。

又另一个实施方案是具有式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A5)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-B4)或(I-B5)的化合物：

其中R¹、R、R^a、R^b、R^c以及Cy如上文关于式(I)的化合物所定义。

又另一个实施方案是具有式(II)的化合物：

其中R¹、X、R、n、R^c以及Cy如上文关于式(I)的化合物所定义；以及

R^a和R^b独立地选自H和取代或未取代的烷基，

前提条件是当Cy是

时，R^a和R^b中的至少一个不是氢。

又另一个实施方案是具有式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或(II-5)的化合物：

R^a是取代或未取代的烷基；以及

R¹、X、R、n、R^c、R²、R³以及R⁴如上文关于式(I)的化合物所定义。

又另一个实施方案是具有式(III)的化合物：

R^a是取代或未取代的烷基；以及

R¹、R、X、n、R^c以及Cy如上文关于式(I)的化合物所定义。

又另一个实施方案是具有式(III-A)和(III-B)的化合物：

R^a是取代或未取代的烷基；

Cy选自

以及

以及

R¹、R、R^c、X以及Cy如上文关于式(I)的化合物所定义。

一个优选的实施方案是具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A5)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-B4)、(I-B5)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III)、(III-A)或(III-B)的化合物，其中Cy选自

另一个优选的实施方案是具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A5)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-B4)、(I-B5)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III)、(III-A)以及(III-B)的化合物，其中R^c是H、F或NH₂。

另一个优选的实施方案是具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A5)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-B4)、(I-B5)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III)、(III-A)以及(III-B)的化合物，其中R^a是H并且R^b是H、甲基或乙基。

另一个优选的实施方案是具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A5)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-B4)、(I-B5)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III)、(III-A)以及(III-B)的化合物，其中R^a是H并且R^b是甲基。

另一个优选的实施方案是具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A5)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B5)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III)、(III-A)以及(III-B)的化合物，其中R是H或卤素，优选地是F。

另一个优选的实施方案是具有式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-B5)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III)、(III-A)以及(III-B)的化合物，其中R¹是H或卤素，优选地是F。

另一个优选的实施方案是具有式(I)、(I-A)、(I-B)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III)、(III-A)以及(III-B)的化合物，其中n是0或1。

又另一个实施方案是具有式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III)、(III-A)以及(III-B)的化合物，其中X是CH。

又另一个实施方案是具有式(I)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III)、(III-A)以及(III-B)的化合物，其中X是N。

本发明的化合物包括下文(和表1中)所叙述的那些化合物以及其药学上可接受的盐。本发明不应当被解释成限于这些具体的化合物。

1. 3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

2. 3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

3. 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

4. 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

5. 3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

5a.(+)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

5b.(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

6. 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

6a.(+)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

6b.(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

7. 3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

7a.(+)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

7b.(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

8. 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

9.N-(5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；

9a.(+)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；

9b.(-)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；

10. 2-(1-(4-氨基-3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

11. 3-(1-(4-氨基-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

12.N-(5-(4-氨基-1-(1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；

13. 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

14. 3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

14a.(+)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

14b.(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

15. 3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

15a.(+)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

15b.(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

16. 2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

16a.(+)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

16b.(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

17. 3-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

17a.(+)-3-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

17b.(-)-3-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

18. 3-(1-(4-氨基-3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

19. 3-(1-(4-氨基-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

20.N-(5-(4-氨基-1-(1-(8-氯-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；

20a.(+)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(8-氯-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；

20b.(-)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(8-氯-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；

21. 3-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

21a.(+)-3-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

21b.(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

22. 2-{1-[4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-丙基}-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；

以及其药学上可接受的盐。

表1

本发明的说明性化合物还包括下文(和表2中)所叙述的那些化合物以及其药学上可接受的盐。同样，本发明不应当被解释成限于这些具体的化合物。

i.2-{1-[4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-乙基}-6-氟-3-(3-氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；

ii.2-{1-[4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-乙基}-5-氟-3-(3-氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；

iii.2-{1-[4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-乙基}-3-(3-氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；

iv.2-{1-[4-氨基-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-乙基}-6-氟-3-(3-氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；

v.2-{1-[4-氨基-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-乙基}-5-氟-3-(3-氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；

vi.2-{1-[4-氨基-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-乙基}-3-(3-氟-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮；

vii.3-{1-[4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-乙基}-7-氟-2-(3-氟-苯基)-2H-异喹啉-1-酮；

viii.3-{1-[4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-乙基}-8-氟-2-(3-氟-苯基)-2H-异喹啉-1-酮；

ix.3-{1-[4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-乙基}-7-氟-2-苯基-2H-异喹啉-1-酮；

x.3-{1-[4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-乙基}-2-(3-氟-苯基)-2H-异喹啉-1-酮；

xi.3-{1-[4-氨基-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-乙基}-7-氟-2-(3-氟-苯基)-2H-异喹啉-1-酮；

xii.3-{1-[4-氨基-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-乙基}-8-氟-2-(3-氟-苯基)-2H-异喹啉-1-酮；

xiii.3-{1-[4-氨基-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-乙基}-7-氟-2-苯基-2H-异喹啉-1-酮；

xiv.3-{1-[4-氨基-3-(3-氟-4-羟基-苯基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-乙基}-2-(3-氟-苯基)-2H-异喹啉-1-酮；

以及其药学上可接受的盐。

表2

又另一个实施方案是具有式(a1)、(a2)、(c)、(c2)或(d)的化合物：

其中

R^a和R^b独立地选自H和取代或未取代的烷基，前提条件是R^a和R^b中的至少一个不是H；

Pg是保护基；

Lg是离去基；以及

R¹、R以及n如上文关于式(I)的化合物所定义。

在另一个方面，本发明涉及制备下式化合物的方法：(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A5)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-B4)、(I-B5)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III)、(III-A)以及(III-B)，所述方法包括使式(a1)、(a2)、(c)、(c2)或(d)的化合物转化成式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A5)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-B4)、(I-B5)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III)、(III-A)以及(III-B)的化合物，例如如以下方案1至4中所述。

本发明的又另一个实施方案是一种用于抑制患者的PI3K(如PI3Kδ和/或γ)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的至少一种本发明的化合物，例如如上文所限定的式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A5)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-B4)、(I-B5)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III)、(III-A)以及(III-B)的化合物。

本发明的又另一个实施方案是一种经由调节蛋白激酶(如Pi3Kδ和/或γ激酶)来治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病或增生性疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用有效量的至少一种本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明的化合物抑制PI3Kδ蛋白激酶。在另一个实施方案中，本发明的化合物抑制PI3Kδ和PI3Kγ蛋白激酶这两者。

本发明的又另一个实施方案是一种经由调节蛋白激酶(如PI3Kδ和/或γ激酶)来治疗炎症性疾病、自身免疫性疾病或增生性疾病的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者组合(同时或相继)施用有效量的至少一种本发明的化合物与至少一种其它抗炎剂、免疫调节剂或抗癌剂。在一个实施方案中，本发明的化合物抑制PI3Kδ蛋白激酶。在另一个实施方案中，本发明的化合物抑制PI3Kδ和PI3Kγ蛋白激酶这两者。

更具体地说，式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A5)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-B4)、(I-B5)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III)、(III-A)以及(III-B)的化合物以及其药学上可接受的酯或盐可以被施用以用于治疗、预防和/或改善PI3K和相关蛋白激酶介导的疾病或病症，特别是改善经由PI3Kδ和/或γ介导的疾病或病症，包括但不限于炎症性疾病或病症、自身免疫性疾病或病症、癌症、以及其它增生性疾病或病症。

本发明的化合物可用于治疗多种癌症，包括但不限于以下：

·癌瘤，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌)、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、以及皮肤癌，包括鳞状细胞癌；

·淋巴系的造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin′s lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤以及伯克特淋巴瘤(Burkett′s lymphoma)；

·髓系的造血系统肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征以及早幼粒细胞性白血病；

·间充质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；

·中枢和外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤以及神经鞘瘤；以及

·其它肿瘤，包括黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌以及卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)。

由于蛋白激酶在调节细胞增殖中的关键作用，因此一般来说，本发明的蛋白激酶抑制剂可以用作可逆性细胞抑制剂，所述细胞抑制剂可用于治疗特征在于异常细胞增殖的任何疾病过程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤性息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、银屑病、肾小球肾炎、血管成形术或血管手术后的再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性肠病、移植排斥反应、内毒素性休克、以及真菌感染。

作为细胞凋亡调节剂的本发明的化合物可用于治疗癌症(包括但不限于上述那些类型)、病毒感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)、辛德毕斯病毒(Sindbis virus)以及腺病毒)、预防感染了HIV的个体的AIDS产生、自身免疫性疾病(包括但不限于系统性红斑狼疮、自身免疫介导的肾小球肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎症性肠病、以及自身免疫性糖尿病)、神经变性病症(包括但不限于阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、AIDS相关的痴呆、帕金森氏病(Parkinson′s disease)、肌萎缩性侧索硬化、视网膜色素变性、脊髓性肌萎缩以及小脑变性)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、与心肌梗塞、中风以及再灌注损伤相关的缺血性损伤、心律不齐、动脉粥样硬化、毒素诱发或酒精相关的肝病、血液病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌肉骨骼系统的变性疾病(包括但不限于骨质疏松症和关节炎)、阿斯匹林敏感性鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化、肾病以及癌症疼痛。

本发明的化合物可以调节细胞RNA和DNA合成的水平。这些药剂因此可用于治疗病毒感染(包括但不限于HIV、人类乳头状瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、埃-巴二氏病毒、辛德毕斯病毒以及腺病毒)。

本发明的化合物可用于化学预防癌症。化学预防被定义为通过阻止引发诱变事件或通过阻止已经遭受损伤的恶变前细胞进展或抑制肿瘤复发来抑制浸润性癌症的产生。本文所述的化合物还可用于抑制肿瘤血管生成和转移。本发明的一个实施方案是一种抑制有需要的患者的肿瘤血管生成或转移的方法，所述方法包括施用有效量的一种或多种本发明的化合物。

本发明的另一个实施方案是一种治疗以下各项的方法：免疫系统相关疾病(例如自身免疫性疾病)、涉及炎症的疾病或病症(例如哮喘、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、肾小球肾炎、神经炎症性疾病、多发性硬化、葡萄膜炎以及免疫系统病症)、癌症或其它增生性疾病、肝脏疾病或病症、肾脏疾病或病症。所述方法包括施用有效量的一种或多种本发明的化合物。

免疫病症的实例包括但不限于银屑病、类风湿性关节炎、血管炎、炎症性肠病、皮炎、骨关节炎、哮喘、炎症性肌肉疾病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、同种异基因移植或异种移植(器官、骨髓、干细胞以及其它细胞和组织)移植物排斥反应、移植物抗宿主病、红斑狼疮、炎症性疾病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、舍格伦综合征(Sjogren′s syndrome)、甲状腺炎(例如桥本氏甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)和自身免疫性甲状腺炎)、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、过敏性结膜炎以及特应性皮炎。

在一个实施方案中，本文所述的化合物用作免疫抑制剂以预防移植移植物排斥反应、同种异基因移植或异种移植排斥反应(器官、骨髓、干细胞、其它细胞和组织)、以及移植物抗宿主病。在其它实施方案中，移植移植物排斥反应由组织移植或器官移植所引起。在另外的实施方案中，移植物抗宿主病由骨髓移植或干细胞移植所引起。一个实施方案是一种预防以下各项或降低以下各项的风险的方法：移植移植物排斥反应、同种异基因移植或异种移植排斥反应(器官、骨髓、干细胞、其它细胞和组织)、或移植物抗宿主病，所述方法包括施用有效量的一种或多种本发明的化合物。

本发明的化合物还可以与已知的抗癌治疗一起被组合(同时或相继)施用，所述已知的抗癌治疗诸如放疗或使用细胞抑制或细胞毒性抗癌剂，例如像DNA相互作用剂，如顺铂(cisplatin)或多柔比星(doxorubicin)；拓扑异构酶II抑制剂，如依托泊苷(etoposide)；拓扑异构酶I抑制剂，如CPT-11或拓扑替康(topotecan)；天然存在的或合成的微管蛋白相互作用剂，如紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)或埃博霉素(epothilone)(例如伊沙匹隆(ixabepilone))；激素剂，如他莫昔芬(tamoxifen)；胸苷酸合酶抑制剂，如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)；以及抗代谢物，如甲氨蝶呤(methotrexate)、其它酪氨酸激酶抑制剂，如易瑞沙(Iressa)和OSI-774；血管生成抑制剂；EGF抑制剂；VEGF抑制剂；CDK抑制剂；SRC抑制剂；c-Kit抑制剂；Her1/2抑制剂和针对生长因子受体的单克隆抗体，如爱必妥(erbitux)(EGF)和赫赛汀(herceptin)(Her2)；其它蛋白激酶调节剂；以及其组合。

本发明的化合物还可以与一种或多种类固醇抗炎药、非类固醇抗炎药(NSAID)或免疫选择性抗炎衍生物(ImSAID)以及其组合一起被组合(同时或相继)施用。

在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种本发明的化合物(如式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A5)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-B4)、(I-B5)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III)、(III-A)或(III-B)的化合物)以及药学上可接受的载体。所述药物组合物还可以包含上文所鉴定的活性成分中的一种或多种，例如像另外的类固醇抗炎药、非类固醇抗炎药(NSAID)或免疫选择性抗炎衍生物(ImSAID)、抗癌剂以及其组合。

在一个实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的一种或多种下式的化合物：(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A5)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-B4)、(I-B5)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III)、(III-A)或(III-B)。

又另一个实施方案是一种治疗有需要的患者的白血病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本发明的化合物。举例来说，本发明的化合物对于治疗自身免疫性病症是有效的，所述自身免疫性病症诸如哮喘、COPD、类风湿性关节炎、银屑病、狼疮以及实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)。

又另一个实施方案是一种治疗有需要的患者的过敏性鼻炎的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本发明的化合物。

又另一个实施方案是一种治疗有需要的患者的白血病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的本发明的化合物。举例来说，本发明的化合物对于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、急性骨髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、以及惰性非霍奇金氏淋巴瘤(I-NHL)是有效的。

具体实施方式

除非另外指明，否则如本文所用的以下定义应当适用。本文所定义的另外许多基团可以任选地被取代。定义中的取代基的清单是示例性的并且不应当被解释成限制本说明书中别处所定义的取代基。

除非另外说明，否则术语“烷基”指的是仅由碳原子和氢原子组成，不含不饱和，具有一至八个碳原子，并且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链烃链基团，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、以及1，1-二甲基乙基(叔丁基)。术语“(C_1-6)烷基”指的是如上文所定义的具有最多6个碳原子的烷基。

除非另有说明，否则术语“烯基”指的是含有碳-碳双键并且可以是具有约2至约10个碳原子的直链或支链的脂族烃基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、以及2-丁烯基。术语“(C_2-6)烯基”指的是如上文所定义的具有最多6个碳原子的烯基。

除非另有说明，否则术语“炔基”指的是具有至少一个碳-碳三键并且具有2至最多12个范围内的碳原子(具有2至最多10个范围内的碳原子的基团目前是优选的)的直链或支链烃基，例如乙炔基、丙炔基、以及丁炔基。术语“(C_2-6)炔基”指的是如上文所定义的具有最多6个碳原子的炔基。

除非另外说明，否则术语“烷氧基”表示经由氧键与分子的其余部分连接的如本文所定义的烷基、环烷基、或环烷基烷基。术语“取代的烷氧基”指的是其中烷基成分被取代的烷氧基(即-O-(取代的烷基))，其中术语“取代的烷基”与上文对于“烷基”所定义相同。举例来说，“烷氧基”指的是基团-O-烷基，包括经由氧与母体结构连接的1至8个碳原子的直链、支链、环状构型以及其组合。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、以及环己氧基。

除非另有说明，否则术语“环烷基”表示具有约3至12个碳原子的非芳族单环或多环环系，如环丙基、环丁基、环戊基、以及环己基。多环环烷基的实例包括全氢化萘基、金刚烷基以及降冰片基、桥环基团、以及螺环双环基团，例如螺(4，4)壬-2-基。术语“(C_3-8)环烷基”指的是如上文所定义的具有3至8个碳原子的环烷基。

除非另有说明，否则术语“环烷基烷基”指的是直接与烷基连接，然后在来自所述烷基的引起稳定结构形成的任何碳处与主结构连接的含有约3至8个范围内的碳原子的含有环的基团，如环丙基甲基、环丁基乙基、以及环戊基乙基。

除非另外说明，否则术语“环烯基”指的是具有至少一个碳-碳双键的含有约3至8个范围内的碳原子的含有环的基团，如环丙烯基、环丁烯基以及环戊烯基。术语“环烯基烷基”指的是直接与烷基连接，然后在来自所述烷基的引起稳定结构形成的任何碳处与主结构连接的环烯基。

除非另外说明，否则术语“芳基”指的是具有6至20个范围内的碳原子的芳族基团，如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、以及联苯。

除非另外说明，否则术语“芳基烷基”指的是直接与如上文所定义的烷基键合的如上文所定义的芳基，例如-CH₂C₆H₅和-C₂H₅C₆H₅。

除非另外说明，否则术语“杂环”指的是由碳原子和选自氮、磷、氧以及硫的至少一个杂原子组成的非芳族3元至15元环基团。出于本发明的目的，杂环基团可以是单环、双环、三环或四环环系，可以包括稠环、桥环或螺环系，并且杂环基团中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以任选地被氧化成各种氧化态。此外，氮原子可以任选地被季铵化。杂环基团可以在引起稳定结构形成的任何杂原子或碳原子处与主结构连接。

除非另外说明，否则术语“杂环基”指的是如上文所定义的杂环基团。杂环基团可以在引起稳定结构形成的任何杂原子或碳原子处与主结构连接。

除非另外说明，否则术语“杂环基烷基”指的是直接与烷基键合的如上文所定义的杂环基团。杂环基烷基可以在烷基中引起稳定结构形成的碳原子处与主结构连接。这些杂环烷基的实例包括但不限于二氧杂环戊基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异

唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、

唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、以及1，1-二氧代-硫代吗啉基。

除非另外说明，否则术语“杂芳基”指的是具有选自N、O以及S的一个或多个杂原子作为环原子的任选取代的5元至14元芳环。杂芳基可以是单环、双环或三环环系。这些“杂环基团”或“杂芳基”的实例包括但不限于

唑基、噻唑基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并

唑基、咔唑基、喹啉基、异喹啉基、氮杂环丁基、吖啶基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二

烷基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧杂环戊基、吲哚嗪基、萘啶基、全氢化氮呯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩

嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、四唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮呯基、氮呯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、哒嗪基、

唑啉基、

唑烷基、三唑基、茚满基、异

唑基、异

唑烷基、吗啉基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吗啉基、噻吗啉基亚砜、噻吗啉基砜、二氧杂磷杂环戊基、

二唑基、苯并二氢吡喃基、以及异苯并二氢吡喃基。杂芳环基团可以在引起稳定结构形成的任何杂原子或碳原子处与主结构连接。术语“取代的杂芳基”还包括被一个或多个氧化物(-O-)取代基取代的环系，如吡啶基N-氧化物。

除非另外说明，否则术语“杂芳基烷基”指的是直接与烷基键合的如上文所定义的杂芳环基团。杂芳基烷基可以在来自烷基的引起稳定结构形成的任何碳原子处与主结构连接。

术语“环”指的是含有3至10个碳原子的环。

除非另外说明，否则术语“取代的”指的是被以下取代基中的任一个或任何组合取代，所述取代基可以是相同的或不同的并且独立地选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂环、取代的杂环基烷基环、取代或未取代的胍、-COOR^x、-C(O)R^x、-C(S)R^x、-C(O)NR^xR^y、-C(O)ONR^xR^y、-NR^yR^z、-NR^xCONR^yR^z、-N(R^x)SOR^y、-N(R^x)SO₂R^y、-(＝N-N(R^x)R^y)、-NR^xC(O)OR^y、-NR^xR^y、-NR^xC(O)R^y、-NR^xC(S)R^y、-NR^xC(S)NR^yR^z、-SONR^xR^y、-SO₂NR^xR^y、-OR^x、-OR^xC(O)NR^yR^z、-OR^xC(O)OR^y、-OC(O)R^x、-OC(O)NR^xR^y、-R^xNR^yC(O)R^z、-R^xOR^y、-R^xC(O)OR^y、-R^xC(O)NR^yR^z、-R^xC(O)R^x、-R^xOC(O)R^y、-SR^x、-SOR^x、-SO₂R^x、以及-ONO₂，其中在上述基团中的每一个中R^x、R^y以及R^z可以是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的杂环、或取代的杂环基烷基环，或R^x、R^y以及R^z中的任何两个可以连接形成取代或未取代的饱和或不饱和的3元-10元环，所述环可以任选地包括杂原子，所述杂原子可以是相同的或不同的并且选自O、NR^x(例如R^x可以是氢或C_1-6烷基)或S。由本发明所预想的取代或取代基的组合优选地是引起稳定的或在化学上可行的化合物形成的那些。如本文所用的术语稳定的指的是如下的化合物或结构，所述化合物或结构在经受允许对它们进行制备、检测以及优选地将它们回收、纯化和并入药物组合物中的条件时基本上不发生改变。上述“取代的”基团中的取代基不能被进一步取代。举例来说，当“取代的烷基”上的取代基是“取代的芳基”时，“取代的芳基”上的取代基不能是“取代的烯基”。

术语“卤代”、“卤基”或可替代地“卤素”意指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”以及“卤代烷氧基”包括被一个或多个卤代基或其组合取代的烷基、烯基、炔基以及烷氧基结构。举例来说，术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括卤代烷基和卤代烷氧基，其中卤代是氟。

术语“保护基”或“PG”指的是用于阻隔或保护特定的官能团的取代基。化合物上的其它官能团可以保留反应性。举例来说，“氨基保护基”是与氨基连接的阻隔或保护化合物中的氨基官能团的取代基。合适的氨基保护基包括但不限于乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苯甲氧羰基(CBz)以及9-芴基亚甲氧基羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基”指的是羟基的阻隔或保护羟基官能团的取代基。合适的羟基保护基包括但不限于乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基”指的是羧基的阻隔或保护羧基官能团的取代基。合适的羧基保护基包括但不限于-CH₂CH₂SO₂Ph、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、-2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯硫基)乙基、2-(二苯膦基)-乙基、以及硝基乙基。对于保护基和它们的使用的一般说明，参见T.W.Greene，《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley&Sons，New York，1991。

本文所述的化合物中的某些化合物可以含有一个或多个不对称中心并且可以因此产生对映体、非对映体、以及其它立体异构体形式，这些形式可以在绝对立体化学方面被限定为(R)-或(S)-。本发明的化学实体、药物组合物以及方法意在包括所有这些可能的异构体，包括外消旋混合物、光学纯形式以及中间体混合物。举例来说，中间体混合物的非限制性实例包括呈10∶90、13∶87、17∶83、20∶80或22∶78的比率的异构体的混合物。光学活性(R)-异构体和(S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用常规技术来拆分。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时并且除非另外说明，否则这些化合物意图包括E型几何异构体和Z型几何异构体这两者。

术语“互变异构体”指的是特征在于异构体形式在平衡状态下相对容易相互转化的化合物。这些异构体意图由本发明所涵盖。“互变异构体”是通过互变异构而相互转化的结构不同的异构体。“互变异构”是一种异构化的形式并且包括质子转移或质子移动互变异构，它被认为是酸碱化学的一个子集。“质子转移互变异构”或“质子移动互变异构”涉及质子的迁移，这伴有键序的变化，常常是单键与相邻双键的互换。在互变异构可能发生的情况下(例如在溶液中)，可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构的实例是酮-烯醇互变异构。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2，4-二酮互变异构体和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的具体实例是吡啶-4-醇互变异构体和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的相互转化。

“离去基或离去原子”是在反应条件下将从起始物质裂解，从而促进指定位点处的反应的任何基团或原子。除非另外说明，否则这样的基团的合适的实例包括卤素原子和甲磺酰氧基、对硝基苯磺酰基氧基以及甲苯磺酰氧基。

术语“前药”指的是如下的化合物，所述化合物是化合物的无活性前体，所述前体在体内由正常的代谢过程转化成它的活性形式。前药设计总体上论述于Hatdma等(编著)，《古德曼和吉尔曼治疗学的药理学基础》(Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basisof Therapeutics)，第9版，第11-16页(1996)中。详尽的论述提供于Higuchi等，《作为新型递送系统的前药》(Prodrugs as Novel Delivery Systems)，第14卷，ASCD研讨会系列(ASCD Symposium Series)；以及Roche(编著)，《药物设计中的生物可逆性载体》(Bioreversible Carriers in Drug Design)，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press(1987)中。为了说明，前药可以经由例如酯键或酰胺键的水解，从而在所得产物上引入或暴露官能团而转化成药理活性形式。前药可以被设计成与内源性化合物反应以形成水溶性缀合物，所述缀合物进一步增强了化合物的药理特性，例如循环半衰期延长。或者，前药可以被设计成经受例如葡萄糖醛酸、硫酸酯、谷胱甘肽、氨基酸或乙酸酯对官能团的共价修饰。所得的缀合物可以失活并且在尿液中被排泄，或变得比母体化合物更为强效。高分子量缀合物还可以被排泄到胆汁中，经受酶促裂解，并且被释放回到循环中，从而有效地延长最初施用的化合物的生物半衰期。

术语“酯”指的是由酸和醇之间反应而消除水所形成的化合物。酯可以由通式RCOOR′表示(其中R是药物并且R′是化学基团)。

这些前药和酯意图被涵盖在本发明的范围内。

此外，本发明还包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子，例如氢被氘或氚置换、或碳被¹³C-或¹⁴C-富集的碳置换的化合物。

本发明的化合物还可以在构成这些化合物的原子中的一个或多个处含有非天然比例的原子同位素。举例来说，可以使用放射性同位素，例如像氚(³H)、碘-125(¹²⁵I)或碳-14(¹⁴C)对所述化合物进行放射性标记。本发明的化合物的所有同位素变化形式无论是否具有放射性均被涵盖在本发明的范围内。

本发明的药学上可接受的形成盐的部分包括衍生自无机碱的盐，如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、铜盐、锌盐、以及锰盐；有机碱的盐，所述有机碱诸如N，N′-二乙酰基乙二胺、葡糖胺、三乙胺、胆碱、氢氧化物、二环己胺、二甲双胍、苯甲胺、三烷基胺、以及硫胺素；手性碱的盐，所述手性碱诸如烷基苯胺、甘氨醇、以及苯基甘氨醇；天然氨基酸的盐，所述天然氨基酸诸如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、以及丝氨酸；本发明的化合物与以下各项形成的季铵盐：烷基卤化物、烷基硫酸盐，如MeI和(Me)₂SO₄；非天然氨基酸，如D-异构体或取代的氨基酸；胍；以及取代的胍，其中取代基选自硝基、氨基、烷基、烯基、炔基、铵或取代的铵盐以及铝盐。盐可以包括酸加成盐，其中适当的酸加成盐可以是硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、顺丁烯二酸盐、柠檬酸盐、反丁烯二酸盐、丁二酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、以及酮戊二酸盐。

当在本文针对物理特性(如分子量)或化学特性(如化学式)使用范围时，范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方案意图被包括在内。在提到数值或数值范围时术语“约”意指所述数值或数值范围指的是实验变异性范围内(或统计实验误差范围内)的近似值，并且因此，所述数值或数值范围可以例如在所说明的数值或数值范围的1％与15％之间变动。术语“包含(comprising)”(和相关术语，如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有”或“包括”)包括“由所述的特征组成”或“基本上由所述的特征组成”的那些实施方案，例如任何物质组合物、组成、方法、或工艺等的实施方案。

以下缩写和术语在通篇中具有所示的含义：PI3-K＝磷酸肌醇3激酶；PI＝磷脂酰肌醇；AIDS＝获得性免疫缺陷综合征；HIV＝人类免疫缺陷病毒；MeI＝碘化甲烷；ND：未测定。

本文所用的缩写具有它们在化学和生物领域内常规的含义。

术语“细胞增殖”指的是细胞数目由于分裂而发生变化的现象。这个术语还涵盖了与增殖信号相一致，细胞形态发生了变化(例如尺寸增大)的细胞生长。

如本文所用的术语“共同施用”、“组合施用”以及它们在语法上的等效形式涵盖了向动物施用两种或更多种药剂以使得这两种药剂和/或它们的代谢物同时存在于所述动物体内。共同施用包括以分开的组合物同时施用、在不同的时间以分开的组合物施用、或以其中存在这两种药剂的组合物施用。

术语“有效量”或“治疗有效量”指的是本文所述的化合物足以实现包括但不限于如下文所定义的疾病治疗的预期应用的量。治疗有效量可以不同，这取决于预期应用(体外或体内)、或所治疗的受试者和疾病病况，例如所述受试者的体重和年龄、疾病病况的严重程度、施用方式等，这些可以容易地由本领域的普通技术人员来确定。所述术语还适用于将在靶细胞中诱导特定的反应，例如血小板粘附和/或细胞迁移减少的剂量。具体的剂量将不同，这取决于所选的具体化合物、所遵循的给药方案、它是否与其它化合物组合施用、施用时间、接受它的施用的组织、以及其中携带它的物理递送系统。

如本文所用的“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”或“改善”可互换使用。这些术语指的是获得有益的或所希望的结果的方法，所述结果包括但不限于治疗益处和/或预防益处。治疗益处意指根除或改善所治疗的潜在病症。此外，通过根除或改善与所述潜在病症相关的生理症状中的一种或多种来实现治疗益处，从而在患者中观测到改善，尽管所述患者可能仍患有所述潜在病症。对于预防益处，可以向有患特定疾病风险的患者、或向报告疾病的生理症状中的一种或多种的患者施用所述组合物，尽管可能没有作出这种疾病的诊断。

“治疗作用”在该术语用于本文中时涵盖了如上文所述的治疗益处和/或预防益处。预防作用包括延缓或消除疾病或病况的出现、延缓或消除疾病或病况的症状发病、减慢、制止或逆转疾病或病况进展、或其任何组合。

术语“受试者”或“患者”指的是动物(例如狗、猫、马或猪)，如哺乳动物，例如人类。本文所述的方法可用于人类治疗学和兽医学应用这两者。在一些实施方案中，所述患者是哺乳动物，并且在一些实施方案中，所述患者是人类。

“放疗”意指使用专业人员已知的常规方法和组合物使患者暴露于辐射发射体，如发射α粒子的放射性核素(例如锕和钍放射性核素)、低线性能量转移(LET)辐射发射体(即β发射体)、转换电子发射体(例如锶-89和钐-153-EDTMP)、或高能辐射，包括而不限于X射线、γ射线以及中子。

“信号转导”是期间刺激信号或抑制信号被传输到细胞中并且在细胞内传输以引出细胞内反应的过程。信号转导通路的调节剂指的是调节被定位到同一特定的信号转导通路的一种或多种细胞蛋白质的活性的化合物。调节剂可以加强(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号转导分子的活性。

如对于生物活性剂所应用的术语“选择性抑制”或“选择性地抑制”指的是所述药剂经由直接或间接与靶标相互作用而与脱靶信号转导活性相比，选择性地降低靶标信号转导活性的能力。

术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂、一种或多种合适的稀释剂、填充剂、盐、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、湿润剂、控制释放基质、着色剂/调味剂、载体、赋形剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、以及其组合。除非任何常规的介质或试剂与活性成分不相容，否则预期将它用于本发明的治疗性组合物中。还可以将辅助性活性成分并入到组合物中。

在某些实施方案中，本文所述的化合物中的一种或多种与PI3激酶或选自由以下各项组成的组的蛋白激酶特异性结合：mTor、DNA依赖性蛋白激酶(Pubmed蛋白质登录号(PPAN)AAA79184)、AbI酪氨酸激酶(CAA52387)、Bcr-Abl、造血细胞激酶(PPAN CAI19695)、Src(PPAN CAA24495)、血管内皮生长因子受体2(PPAN ABB82619)、表皮生长因子受体(PPANAG43241)、EPH受体B4(PPAN EAL23820)、干细胞因子受体(PPAN AAF22141)、酪氨酸蛋白激酶受体TIE-2(PPAN Q02858)、fms相关酪氨酸激酶3(PPAN NP_004110)、血小板衍生生长因子受体α(PPAN NP_990080)、RET(PPAN CAA73131)和任何其它相关蛋白激酶以及其任何功能性突变体。

在其它实施方案中，本文所述的化合物对pi 10α、pi 10β、pi 10γ、或pi 10δ的IC₅₀小于约1μM、小于约100nM、小于约50nM、小于约10nM、小于1nM或小于约0.5nM。在一些实施方案中，本文所述的化合物对mTor的IC₅₀小于约1μM、小于约100nM、小于约50nM、小于约10nM、小于1nM或小于约0.5nM。在一些其它实施方案中，本文所述的化合物中的一种或多种表现出双重结合特异性并且能够以小于约1μM、小于约100nM、小于约50nM、小于约10nM、小于1nM或小于约0.5nM的IC₅₀值抑制PI3激酶(例如第I类PI3激酶)以及蛋白激酶(例如mTor)。

在另外的实施方案中，本发明的化合物表现出本文所公开的一种或多种功能特征。举例来说，本文所述的化合物中的一种或多种与PI3激酶特异性结合。在一些实施方案中，本文所述的化合物对pi 10α、pi 10β、pi 10γ或pi 10δ的IC₅₀小于约1μM、小于约100nM、小于约50nM、小于约10nM、小于约1nM、小于约0.5nM、小于约100pM、或小于约50pM。

在其它实施方案中，本发明的化合物以如在体外激酶测定中所测量的约100nM或更小、约50nM或更小、约10nM或更小、约5nM或更小、约100pM或更小、约10pM或更小、或约1pM或更小的IC₅₀值选择性地抑制I型或第I类磷脂酰肌醇3激酶(PI3激酶)的一个或多个成员。

在又另一个方面，选择性地抑制I型PI3激酶的一个或多个成员的抑制剂、或选择性地抑制一种或多种I型PI3激酶介导的信号转导通路的抑制剂可替代地可以被理解成指的是如下的化合物，所述化合物对于给定的I型PI3激酶表现出的50％抑制浓度(IC₅₀)是所述抑制剂对于其余的其它I型PI3激酶的IC₅₀的至多1/10、至多1/20、至多1/50、至多1/100、至多1/1000。

如本文所用的术语“双重PI3激酶δ/γ抑制剂”和“双重PI3激酶δ/γ选择性抑制剂”指的是与对PI3K家族的其它同工酶相比，更有效地抑制PI3激酶δ和γ同工酶这两者的活性的化合物。双重PI3激酶δ/γ抑制剂因此比作为非选择性PI3K抑制剂的常规PI3K抑制剂对PI3激酶δ和γ更具选择性，所述常规的PI3K抑制剂诸如CAL-130、渥曼青霉素(wortmannin)以及LY294002。

抑制PI3激酶δ和γ可以具有治疗各种病况的治疗益处，所述病况例如特征在于炎症反应的病况，包括但不限于自身免疫性疾病、过敏性疾病、以及关节炎疾病。重要的是，抑制PI3激酶δ和γ的功能似乎没有影响诸如存活力和生育能力之类的生物功能。

如本文所用的“炎症反应”的特征在于发红、发热、肿胀以及疼痛(即炎症)并且通常涉及组织损伤或破坏。炎症反应通常是由组织损伤或破坏所引出的局限的保护性反应，所述反应用来破坏、稀释或隔离(隔绝)有害因子和受损的组织这两者。炎症反应特别是与白细胞流入和/或白细胞(例如中性粒细胞)趋化性相关。炎症反应可以由病原性生物体感染和病毒感染、诸如创伤或心肌梗塞或中风后的再灌注的非感染性方式、对外来抗原的免疫反应以及自身免疫性疾病所引起。适合于使用根据本发明的方法和化合物治疗的炎症反应涵盖了与特异性防御系统的反应相关的病况以及与非特异性防御系统的反应相关的病况。

本发明的治疗方法包括用于改善与炎症细胞激活相关的病况的方法。“炎症细胞激活”指的是在炎症细胞(包括但不限于单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、粒细胞(多形核白细胞，包括中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、以及嗜酸性粒细胞)、肥大细胞、树突状细胞、郎格罕氏细胞(Langerhans cell)以及内皮细胞)中刺激物(包括但不限于细胞因子、抗原或自身抗体)诱导增殖性细胞反应、可溶性介质(包括但不限于细胞因子、氧自由基、酶、前列腺素类或血管活性胺)的产生、或新的或增加数目的介质(包括但不限于主要组织相容性抗原或细胞粘附分子)的细胞表面表达。本领域技术人员将了解的是，这些细胞中这些表型中的一种或组合的激活可以导致炎症性病况的引发、持续或恶化。

如本文所用的“自身免疫性疾病”指的是其中组织损伤与对身体自身的成分的体液反应或细胞介导的反应有关的任何一组病症。

如本文所用的“移植排斥反应”指的是针对移植的组织(包括器官或细胞(例如骨髓)，特征在于移植的组织和周围组织的功能丧失、疼痛、肿胀、白细胞增多、以及血小板减少)的任何免疫反应。

如本文所用的“过敏性疾病”指的是由过敏引起的任何症状、组织损伤、或组织功能的丧失。

如本文所用的“关节炎疾病”指的是特征在于可归因于多种病因的关节炎症病变的任何疾病。

如本文所用的“皮炎”指的是特征在于可归因于多种病因的皮肤炎症的一个大家族皮肤疾病中的任一种。

如先前所述，术语“双重P13激酶δ/γ选择性抑制剂”一般指与对PI3K家族的其它同工酶相比，更有效地抑制PI3激酶δ和γ同工酶的活性的化合物。化合物作为酶活性(或其它生物活性)的抑制剂的相对功效可以通过测定每一种化合物将活性抑制到预定程度时的浓度，然后比较结果来确立。通常，优选的测定是在生物化学测定中抑制50％的活性的浓度，即50％抑制浓度或“IC₅₀”。可以使用本领域已知的常规技术来实现IC₅₀测定。一般来说，可以通过测量给定的酶在一定浓度范围的所研究的抑制剂存在下的活性来测定IC₅₀。然后绘制以实验方式获得的酶活性值相对于所使用的抑制剂浓度的曲线。将显示出50％酶活性(与在不存在任何抑制剂的情况下的活性相比)的抑制剂的浓度作为IC₅₀值。类似地，可以经由适当的活性测定来确定其它抑制浓度。举例来说，在一些环境下，可能期望确立90％抑制浓度，即IC₉₀等。

因此，双重PI3激酶δ/γ选择性抑制剂可替代地可以被理解成指的是如下的化合物，所述化合物对于PI3激酶δ和γ所表现出的50％抑制浓度(IC₅₀)是对于其它第I类PI3K家族成员中的任一个或全部的IC₅₀值的至多1/10、至多1/20、或至多1/30。在本发明的一个替代性实施方案中，术语双重PI3激酶δ/γ选择性抑制剂可以被理解成指的是如下的化合物，所述化合物对于PI3激酶δ和γ表现出的IC₅₀是对于其它PI3K第I类家族成员中的任一个或全部的IC₅₀的至多1/30、至多1/50、至多1/100、至多1/200、或至多1/500。双重PI3激酶δ/γ选择性抑制剂通常以一定量施用以使得它选择性地抑制PI3激酶δ和γ这两者的活性，如上文所述。

在某些实施方案中，本发明的化合物对PI3激酶δ和γ表现出差不多相等(约1∶1)或呈1∶5的最大比率的抑制作用，即本发明的化合物对PI3激酶δ和γ酶这两者表现出几乎相等的IC₅₀值或这两者之间相差最多3倍至8倍。

本发明的方法可以在体内或离体应用于细胞群体。“体内”意指在活的个体内，如在动物或人体内或在受试者的体内。在这种背景下，本发明的方法可以治疗性或预防性用于个体。“离体”或“体外”意指活的个体的外部。离体细胞群体的实例包括体外细胞培养物和生物样品，包括但不限于从个体获得的流体或组织样品。这些样品可以通过本领域已知的方法获得。示例性生物流体样品包括血液、脑脊髓液、尿液、以及唾液。示例性组织样品包括肿瘤和其活检。在这种背景下，本发明可以用于多种目的，包括治疗目的和实验目的。举例来说，本发明可以离体或体外用于确定针对给定的适应症、细胞类型、个体、以及其它参数施用PI3激酶δ选择性抑制剂的最佳方案和/或剂量。从这样的使用中所收集的信息可以用于实验目的或诊断目的或在诊所中用以设定用于体内治疗的方案。本发明可能适合的其它离体使用描述于下文中或对本领域技术人员来说将变得显而易见。

药物组合物

本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种本发明的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，所述药物组合物包括治疗有效量的本发明的化合物。所述药物组合物可以包括如本文所述的一种或多种另外的活性成分。

药物载体和/或赋形剂可以选自稀释剂、填充剂、盐、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、湿润剂、控制释放基质、着色剂、调味剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、以及其组合。

在一个实施方案中，本文所述的药物组合物含有约0.1mg至约1,000mg，如约1mg至约1,000mg或约20mg至约800mg或50mg至约600mg或50mg至约600mg的一种或多种本发明的化合物。100mg至约400mg的一种或多种本发明的化合物。

本发明的药物组合物可以被单独施用或与一种或多种其它活性剂组合施用。当需要时，可以将主题化合物和一种或多种其它药剂混合成制剂或可以将这两种组分配制成分开的制剂以将它们分别或同时组合使用。

本发明的化合物和药物组合物可以通过使得能够将化合物递送到作用部位的任何途径来施用，如口服、鼻内、局部(例如透皮)、十二指肠内、肠胃外(包括静脉内、动脉内、肌内、血管内、腹膜内或通过注射或输注)、真皮内、通过乳房内、鞘内、眼内、眼球后、肺内(例如气溶胶化的药物)或皮下(包括用于长期释放的贮库式施用，例如包埋在脾被膜下、脑或角膜中)、舌下、经肛门、经直肠、经阴道、或通过手术植入(例如包埋在脾被膜下、脑或角膜中)。

所述组合物可以固体、半固体、液体或气体形式来施用，或可以呈干燥粉末，如冻干形式。所述药物组合物可以被包装成便于递送的形式，包括例如固体剂型，如胶囊、小药囊、扁囊剂、明胶、纸、片剂、栓剂、小丸、丸剂、锭剂、以及糖锭。包装的类型将一般取决于所希望的施用途径。还涵盖了可植入的持续释放制剂，透皮制剂也被涵盖在内。

治疗方法

所欲施用的化合物的量取决于所治疗的受试者(例如哺乳动物)、病症或病况的严重程度、施用速率、化合物的设置以及处方医师的判断。然而，有效剂量在每天每公斤体重约0.001mg至约100mg的范围内，优选地在约1毫克/公斤/天至约35毫克/公斤/天的范围内，以单次剂量或分次剂量施用。对于70公斤的人类，这将等于约0.05克/天至7克/天，优选地约0.05克/天至约2.5克/天。可以单次剂量或多次剂量(例如每天两次或三次)施用有效量的本发明的化合物。

本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病病况的方法，所述疾病病况包括但不限于与一种或多种类型的PI3激酶的功能失调相关的疾病。对由PI3Kδ和/或可激酶活性所介导的病况和病症的详细说明阐述于例如WO 2001/81346、US 2005/043239、WO2011/055215以及WO 2012/151525中，这些文献中的每一篇以引用的方式整体并入本文。

本文提供的治疗方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗哺乳动物的包括自身免疫性疾病在内的炎症病症的方法。所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。

将了解的是，本发明的治疗方法在人类医学和兽医学的领域中是有用的。因此，所欲治疗的个体可以是哺乳动物，优选地人类或其它动物。对于兽医学目的，个体包括但不限于农畜，包括母牛、绵羊、猪、马、以及山羊；伴侣动物，如狗和猫；外来动物和/或动物园动物；实验室动物，包括小鼠、大鼠、兔、豚鼠以及仓鼠；以及家禽，如鸡、火鸡、鸭以及鹅。

在一些实施方案中，治疗炎症性疾病或自身免疫性疾病的方法包括向受试者(例如哺乳动物)施用治疗有效量的一种或多种本发明的化合物，与对所有其它I型PI3激酶相比，所述化合物选择性地抑制PI3K-δ和/或PI3K-γ。这种对PI3K-δ和/或PI3K-γ的选择性抑制对于治疗本文所述的疾病或病况中的任一种来说可以是有利的。举例来说，选择性抑制PI3K-δ可以抑制与炎症性疾病、自身免疫性疾病、或与不希望有的免疫反应相关的疾病相关的炎症反应，所述疾病包括但不限于哮喘、肺气肿、过敏、皮炎、类风湿性关节炎、银屑病、红斑狼疮、或移植物抗宿主病。选择性抑制PI3K-δ还可以使得炎症反应或不希望有的免疫反应减少，而不伴随有减轻细菌感染、病毒感染和/或真菌感染的能力降低。与将由单独选择性地抑制PI3K-δ或PI3K-γ的抑制剂所提供的抑制程度相比，选择性抑制PI3K-δ和PI3K-γ这两者对于在更大程度上抑制受试者的炎症反应来说可以是有利的。在一个方面，主题方法中的一种或多种有效地使体内抗原特异性抗体的产生减少到约1/2、1/3、1/4、1/5、2/15、1/10、1/25、1/50、1/100、1/250、1/500、1/750、或约1/1000或更少。在另一个方面，主题方法中的一种或多种有效地使体内抗原特异性IgG3和/或IgGM的产生减少到约1/2、1/3、1/4、1/5、2/15、1/10、1/25、1/50、1/100、1/250、1/500、1/750、或约1/1000或更少。

在其它实施方案中，本发明提供了使用所述化合物或药物组合物治疗呼吸道疾病的方法，所述疾病包括但不限于影响肺叶、胸膜腔、支气管、气管、上呼吸道、或用于呼吸的神经和肌肉的疾病。举例来说，提供方法以治疗阻塞性肺病。慢性阻塞性肺病(COPD)是用于特征在于空气流阻塞或限制的一组呼吸道疾病的总括性术语。这一总括性术语中所包括的病况是：慢性支气管炎、肺气肿、以及支气管扩张症。

在另一个实施方案中，本文所述的化合物用于治疗哮喘。此外，本文所述的化合物或药物组合物可以用于治疗内毒素血症和败血症。在一个实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物用于治疗类风湿性关节炎(RA)。在又另一个实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物用于治疗接触性皮炎或特应性皮炎。接触性皮炎包括刺激性皮炎、光毒性皮炎、过敏性皮炎、光敏性皮炎、接触性荨麻疹、全身性接触型皮炎等。当在皮肤上使用过多的物质时或在皮肤对某种物质敏感时，刺激性皮炎可能出现。有时被称作湿疹的特应性皮炎是一种皮炎，即特应性皮肤病。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的过度增生病症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗癌症，如急性骨髓性白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、成视网膜细胞瘤、眼内黑色素瘤、口腔癌和口咽癌、膀胱癌、胃癌(gastric/stomach)、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、头部癌、颈部癌、肾癌(renal/kidney)、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食道癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、CNS癌、PNS癌、AIDS相关癌症(例如淋巴瘤和卡波西肉瘤)或病毒诱发的癌症。在一些实施方案中，所述方法涉及治疗非癌性过度增生病症，如皮肤的良性增生(例如银屑病)、再狭窄或前列腺的良性增生(例如良性前列腺肥大(BPH))。

本发明还涉及一种治疗哺乳动物的与血管发生或血管生成相关的疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在一些实施方案中，所述方法用于治疗选自由以下各项组成的组的疾病：肿瘤血管生成、慢性炎症性疾病，如类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、炎症性肠病；皮肤疾病，如银屑病、湿疹以及硬皮病；糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关的黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、卡波西肉瘤以及卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌以及表皮样癌。

可以根据本发明的方法，用本发明的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物治疗的患者包括例如已经被诊断为患有以下疾病的患者：银屑病；再狭窄；动脉粥样硬化；BPH；乳腺癌，如乳腺中的导管组织的导管癌、髓样癌、胶样癌、小管癌、以及炎症性乳腺癌；卵巢癌，包括上皮卵巢肿瘤，如卵巢中的腺癌以及已经从卵巢迁移到腹腔中的腺癌；子宫癌；宫颈癌，如宫颈上皮中的腺癌，包括鳞状细胞癌和腺癌；前列腺癌，如选自以下的前列腺癌：腺癌或已经迁移到骨中的腺癌；胰腺癌，如胰管组织中的上皮样癌和胰管中的腺癌；膀胱癌，如膀胱中的移行细胞癌、尿路上皮癌(移行细胞癌)、内衬膀胱的尿路上皮细胞中的肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌、以及小细胞癌；白血病，如急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、骨髓增生异常、骨髓增殖性病症、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)、以及骨髓增生异常综合征(MDS)；骨癌；肺癌，如非小细胞肺癌(NSCLC)(它被分成鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌)、以及小细胞肺癌；皮肤癌，如基底细胞癌、黑色素瘤、鳞状细胞癌以及光化性角化病，所述光化性角化病是一种有时会发展成鳞状细胞癌的皮肤病况；眼睛成视网膜细胞瘤；皮肤或眼内(眼睛)黑色素瘤；原发性肝癌(起始于肝脏中的癌症)；肾癌；甲状腺癌，如乳头状癌、滤泡癌、髓样癌以及退行性癌；AIDS相关淋巴瘤，如弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞免疫母细胞性淋巴瘤以及小无裂细胞性淋巴瘤；卡波西肉瘤；病毒诱发的癌症，包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、以及肝细胞癌；1型人类淋巴细胞病毒(HTLV-I)以及成人T细胞白血病/淋巴瘤；以及人类乳头状瘤病毒(HPV)和宫颈癌；中枢神经系统癌症(CNS)，如原发性脑肿瘤，它包括神经胶质瘤(星形细胞瘤、退行性星形细胞瘤、或多形性成胶质细胞瘤)、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、神经鞘瘤、以及成神经管细胞瘤；外周神经系统(PNS)癌症，如听神经瘤和恶性外周神经鞘瘤(MPNST)(包括神经纤维瘤和神经鞘瘤)、恶性纤维细胞瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性间皮瘤、以及恶性混合型苗勒氏瘤

口腔癌和口咽癌，如下咽癌、喉癌、鼻咽癌、以及口咽癌；胃癌，如淋巴瘤、胃间质瘤、以及类癌瘤；睾丸癌，如生殖细胞肿瘤(GCT)(包括精原细胞瘤和非精原细胞瘤)、以及性腺间质性肿瘤(包括间质细胞瘤(Leydig cell tumor)和支持细胞瘤(Sertoli cell tumor))；胸腺癌，如胸腺瘤、胸腺癌瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、类癌或类癌瘤；直肠癌；以及结肠癌。

在另一个方面，本发明提供了破坏白细胞的功能或破坏破骨细胞的功能的方法。所述方法包括使白细胞或破骨细胞与功能破坏量的本发明的化合物接触。

在本发明的另一个方面，提供了治疗眼科疾病的方法，所述方法是通过向受试者的眼睛施用主题化合物或药物组合物中的一种或多种而实现的。

在一些实施方案中，所述激酶是脂质激酶或蛋白激酶。在一些实施方案中，所述激酶选自由以下各项组成的组：PI3激酶，包括不同的同工型，如PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ、PI3激酶δ；DNA-PK；mTor；AbI、VEGFR、肝配蛋白(Ephrin)受体B4(EphB4)；TEK受体酪氨酸激酶(HE2)；FMS相关酪氨酸激酶3(FLT-3)；血小板衍生生长因子受体(PDGFR)；RET；ATM；ATR；hSmg-1；Hck；Src；表皮生长因子受体(EGFR)；KIT；胰岛素受体(IR)以及IGFR。

本发明还提供了调节PI3激酶活性的方法，所述方法是通过使PI3激酶与足以调节PI3激酶活性的量的本发明的化合物接触而实现的。调节可以是抑制或激活PI3激酶活性。在一些实施方案中，本发明提供了抑制PI3激酶活性的方法，所述方法是通过使PI3激酶与足以抑制PI3激酶活性的量的本发明的化合物接触而实现的。在一些实施方案中，本发明提供了抑制PI3激酶活性的方法。这样的抑制可以在溶液中、在表达一种或多种PI3激酶的细胞中、在包含表达一种或多种PI3激酶的细胞的组织中、或在表达一种或多种PI3激酶的生物体中发生。在一些实施方案中，本发明提供了抑制动物(包括哺乳动物，如人类)的PI3激酶活性的方法，所述方法是通过使所述动物与足以抑制所述动物的PI3激酶的活性的量的本发明的化合物接触而实现的。

本文所述的以下一般方法提供了制备和使用本发明的化合物的方式和方法并且是说明性的，而不是限制性的。还可以设计对所提供的方法的进一步修改以及除此之外的新方法以实现和服务于本发明的目的。因此，应当了解的是，可以存在其它实施方案，所述其它实施方案落入如由所附说明书所限定的本发明的精神和范围内。

本发明的说明性化合物包括上文在表1和2中所指定的那些化合物以及其药学上可接受的盐。本发明不应当被解释成限于它们。

制备本发明的化合物的一般方法

本发明的化合物可以通过使用如国际专利公开号WO 2008/127226、WO 2009/088986、WO 201I/055215以及WO 2012/151525中所公开的方法(有修改或没有修改)来制备，这些国际专利公开中的每一件在此以引用的方式并入本文。

除非另外指明，否则变量(例如R、R¹、X、R^a、R^b、R^c、n以及Cy)在用于下式中时将被理解成呈现上文关于上式，如式(I)所述的那些基团。这些方法可以类似地在进行或不进行修改的情况下应用于如本文在上文所提供的化学式的其它化合物。

方案1：这一方案提供了制备式(I)的化合物的方法，其中X是N，R是H、烷基或卤素，Pg是保护基并且诸如R、R¹、R²、R³、R^a、R^b、R^c、X以及n的所有其它变量与上文关于式(I)所述相同。

方案-1

可以使式(a)的化合物与式(b)的化合物反应以形成式(c)的化合物，其中Pg是合适的保护基。可以将式(c)的化合物脱保护以产生式(d)的化合物。可以在光延反应(Mitsunobureaction)条件下使式(d)的化合物与式(g)的化合物偶合以形成式(e)的化合物，例如在偶氮二羧酸二烷酯和三芳基膦存在下。可以在铃木反应(Suzuki reaction)条件下，例如在合适的碱和钯催化剂(如Pd(dppf)₂Cl₂.CH₂Cl₂)存在下使式(e)的化合物与式(f)的化合物偶合，得到所需的式(I)化合物。

或者，可以在光延反应条件下，例如在偶氮二羧酸二烷酯和三芳基膦存在下，使式(d)的化合物与式(h)的化合物偶合，形成所需的式(I)化合物。

方案2：这一方案提供了制备式(I)的化合物的方法，其中X是CH，R是H、烷基或卤素，并且诸如R¹、R²、R³、R^a、R^b、R^c以及n的所有其它变量与上文关于式(I)所述相同。

可以在光延反应条件下，例如在偶氮二羧酸二烷酯和三芳基膦存在下使式(a1)的化合物与式(g)的化合物偶合以形成式(c1)的化合物。可以在铃木反应条件下，例如在合适的碱和钯催化剂(如Pd(dppf)₂Cl₂.CH₂Cl₂)存在下，使式(c1)的化合物与式(f)的化合物偶合，形成所需的式(I)化合物。

方案-2

或者，可以在光延反应条件下，例如在偶氮二羧酸二烷酯和三芳基膦存在下，使式(a1)的化合物与式(h)的化合物偶合，形成所需的式(I)化合物。

方案3：这一方案提供了制备式(I)的化合物的方法，其中X是N，R是H、烷基或卤素，G是OH或Cl，Lg是离去基并且诸如R¹、R²、R³、R^a、R^b、R^c以及n的所有其它变量与上文关于式(I)所述相同。

方案-3

可以使式(a)的化合物与式(b1)的化合物反应以形成式(c2)的化合物，其中Lg是离去基，如卤素基团。可以在合适的碱存在下使用式(g)的化合物将式(c2)的化合物烷基化以形成式(e)的化合物，可以在铃木反应条件下，例如在合适的碱和钯催化剂(如Pd(dppf)₂Cl₂.CH₂Cl₂)存在下使所述式(e)的化合物与式(f)的化合物偶合，得到所需的式(I)化合物。

或者，可以在合适的碱存在下，使用式(h)的化合物将式(c2)的化合物烷基化以形成所需的式(I)化合物。

方案4：这一方案提供了制备式(I)的化合物的方法，其中X是CH，R是H、烷基或卤素，并且诸如R¹、R²、R³、R^a、R^b、R^c以及n的所有其它变量与上文关于式(I)所述相同。

方案-4

可以使式(a1)的化合物转化成式(a2)的化合物。可以在合适的碱存在下使用式(g)的化合物将式(a2)的化合物烷基化以形成式(c1)的化合物，可以在铃木反应条件下，例如在合适的碱和钯催化剂(如Pd(dppf)₂Cl₂.CH₂Cl₂)存在下使所述式(c1)的化合物与式(f)的化合物偶合，得到所需的式(I)化合物。

或者，可以在合适的碱存在下，使用式(h)的化合物将式(a2)的化合物烷基化以形成所需的式(I)化合物。

可以使用如本领域技术人员所知的具有某些修改的类似的方法，使用合适的中间体和试剂来合成式(I)、(I-A)、(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A5)、(I-B)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-B4)、(I-B5)、(II)、(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)、(II-5)、(III)、(III-A)以及(III-B)的化合物，其中所有变量应当被理解成呈现上文关于这些化学式所述的那些基团。

实验

以下提供的实施例和制备进一步说明和举例说明了本发明的化合物和制备这些化合物的方法。应当了解的是，以下实施例和制备的范围不以任何方式限制本发明的范围。在以下实施例中，除非另外指出，否则具有单个手性中心的分子以外消旋混合物的形式存在。除非另外指出，否则那些具有两个或更多个手性中心的分子以非对映体的外消旋混合物的形式存在。单个对映体/非对映体可以通过本领域技术人员已知的方法获得。

如本文所用，上标1指的是国际专利申请号PCT/IB2010/002804(PCT/IB2010/002804)并且上标2指的是国际专利申请号PCT/US2012/036594(WO 2012/151525)。

中间体

表3

中间体1：8-氯-3-(1-羟基乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮：向3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(7.0g，23.46mmol)中添加Hcl(7.13ml)并且冷却到0℃。向这一混合物中添加亚硝酸钠(4.85g，70.39mmol)溶解在水(135ml)中的溶液并且在室温搅拌30分钟。将反应混合物加热到135℃，持续4小时。将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，经过硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。用乙酸乙酯∶石油醚对粗产物进行柱色谱，得到呈棕色固体状的所需化合物(3.70g，53％)，将它原样用于下一步中。

中间体2：8-氯-3-(1-氯乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮：向中间体1(0.500g，1.67mmol)在二氯甲烷(10ml)和三乙胺(0.50ml，5.01mmol)中的经过冷却的溶液中添加甲磺酰氯(0.30ml，3.34mmol)，在室温搅拌24小时。将反应物质用水骤冷，用二氯甲烷萃取，经过硫酸钠干燥并且浓缩。用乙酸乙酯：石油醚对粗产物进行柱色谱，得到呈棕色固体状的所需化合物(0.200g，37％)。质量：318.0(M⁺)。

中间体3：8-氟-3-(1-羟基乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮：通过使用与对于中间体1所述的程序类似的程序，由3-(1-氨基乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(0.880g，3.11mmol)、6N HCl(12ml)、亚硝酸钠(0.335g，4.86mmol)获得呈黄色固体状的标题化合物(0.940g，100％)，将它原样用于下一步中。

中间体4：3-(1-氯乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮：通过使用与对于中间体2所述的程序类似的程序，由中间体3(0.940g，3.31mmol)、二氯甲烷(20ml)以及三乙胺(1.30ml，9.95mmol)、甲磺酰氯(0.51ml，6.63mmol)获得呈黄色固体状的标题化合物(0.586g，58％)，将它原样用于下一步中。

中间体5：2-(2-氯丙酰胺基)-6-氟-N-苯基苯甲酰胺：向冷却到0℃的2-氨基-6-氟-N-苯基苯甲酰胺(1.50g，6.51mmol)在二氯甲烷(20ml)和N-二异丙基乙胺(1.00g，7.81mmol)中的溶液中逐滴添加2-氯丙酰氯(0.75ml，7.81mmol)。在1小时之后，将反应混合物用水骤冷，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液、盐水溶液洗涤，经过硫酸钠干燥并且浓缩。用乙酸乙酯∶石油醚对粗产物进行柱色谱，得到呈灰白色固体状的所需化合物(1.60g，77％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，400MHz)：11.86(s，1H)，8.45(d，J＝8.4Hz，1H)，8.37(d，J＝12.8Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.49-7.38(m，3H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，6.97(dd，J＝11.7，8.4Hz，1H)，4.53(q，J＝7.0Hz，1H)，1.81(d，J＝7.0Hz，3H)。

中间体6：2-(1-氯乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮：向中间体5(1.60g，4.98mmol)中添加POCl₃(13.3ml)并且加热到125℃，持续12小时。将反应混合物在碎冰中骤冷，用饱和碳酸氢钠溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经过硫酸钠干燥并且浓缩。用乙酸乙酯∶石油醚对粗产物进行柱色谱，得到呈棕色固体状的所需化合物(0.85g，57％)。质量：303.0(M⁺)。

中间体7：2-(2-氯丙酰胺基)-6-氟-N-苯基苯甲酰胺：通过使用与对于中间体5所述的程序类似的程序，由2-氨基-5-氟-N-苯基苯甲酰胺(2.50g，10.07mmol)、二氯甲烷(20ml)、N-二异丙基乙胺(2.10g，12.08mmol)以及2-氯丙酰氯(1.17ml，12.08mmol)获得呈棕色固体状的标题化合物(2.60g，80％)。¹H-NMR(δppm，CDCl₃，400MHz)：11.23(s，1H)，8.45(dd，J＝9.2，5.1Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.66(m，2H)，7.43(m，2H)，7.35(dd，J＝12.0，9.1Hz，1H)，7.23(m，2H)，4.51(q，J＝7.0Hz，1H)，1.81(d，J＝7.0Hz，3H)。

中间体8：2-(1-氯乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮：通过使用与对于中间体6所述的程序类似的程序，由中间体7(1.20g，3.74mmol)和POCl₃(10ml)获得呈黄色固体状的标题化合物(0.398g，35％)。质量：303.1(M⁺)。

中间体9：3-(1-氯乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮：通过使用与对于中间体1所述的程序类似的程序，由3-(1-氨基乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(1.60g，6.05mmol)、6N HCl(19.2ml)、亚硝酸钠(0.650g，9.44mmol)获得呈黄色固体状的标题化合物(1.00g，58％)。质量：284.2(M⁺)。

中间体10：2-(2-氯丙酰胺基)-N-苯基苯甲酰胺：通过使用与对于中间体5所述的程序类似的程序，由2-氨基-N-苯基苯甲酰胺(1.50g，7.06mmol)、二氯甲烷(15ml)、N-二异丙基乙胺(1.09g，8.48mmol)以及2-氯丙酰氯(1.76g，8.48mmol)获得呈黄色固体状的标题化合物(2.10g，98％)，将它原样用于下一步中。

中间体11：2-(1-氯乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮：通过使用与对于中间体6所述的程序类似的程序，由中间体10(2.00g，6.60mmol)和POCl₃(16ml)获得呈灰白色固体状的标题化合物(1.00g，53％)。质量：284.9(M⁺)。

中间体12：3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮：向3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺¹(0.45g，1.76mmol)在DMF(7.5ml)中的溶液中添加碳酸钾(0.48g，3.52mmol)并且在室温搅拌1小时。将反应混合物冷却到0℃，添加中间体9(0.65g，2.29mmol)并且在室温搅拌12小时。将反应混合物用水骤冷，用乙酸乙酯萃取。将有机层经过硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过用乙酸乙酯∶石油醚进行柱色谱将粗产物纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(0.046g，39％)。质量：508.9(M⁺)。

中间体13：3-(1-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮：通过使用与对于中间体12所述的程序类似的程序，由3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.45g，1.72mmol)、碳酸钾(0.476g，3.44mmol)、DMF(7.3ml)以及中间体2((0.713g，2.24mmol)获得呈棕色固体状的标题化合物(0.500g，53％)，将它原样用于下一步中。

中间体14：2-(2-氯丁酰胺基)-N-苯基苯甲酰胺：向2-氨基-N-苯基苯甲酰胺(2.0g，9.42mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中添加2-氯丁酸(1.26g，10.36mmol)、三乙胺(14.81ml，101mmol)、以及4-二甲基氨基吡啶(0.230g，1.88mmol)，继而添加二环己基碳二亚胺(3.88g，18.84mmol)。在室温下12小时之后，过滤沉淀的固体并且浓缩溶液。用乙酸乙酯∶石油醚对粗产物进行柱色谱，得到呈灰白色固体状的所需化合物(2.00g，67％)。¹H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：11.06(s，1H)，10.41(s，1H)，8.21(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.69(m，2H)，7.57(m，1H)，7.37(t，J＝7.9Hz，2H)，7.30(t，J＝7.6Hz，1H)，7.14(t，J＝7.4Hz，1H)，4.64(dd，J＝7.3，5.6Hz，1H)，2.07-1.86(m，2H)，0.98(d，J＝7.3Hz，3H)。

中间体15：2-(1-氯丙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮：向中间体14(1.00g，3.15mmol)中添加POCl₃(15ml)并且加热到125℃，持续48小时。将反应混合物在碎冰中骤冷，用饱和碳酸氢钠溶液中和并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经过硫酸钠干燥并且浓缩。用乙酸乙酯：石油醚对粗产物进行柱色谱，得到呈黄色固体状的所需化合物(0.200g，21％)。¹H-NMR(δppm，DMSO-d6，400MHz)：8.16(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.92(dt，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.78d，J＝7.7Hz，1H)，7.62-7.44(m，6H)，4.64(dd，J＝7.6，6.7Hz，1H)，2.38(m，1H)，2.09(m，1H)，0.91(d，J＝7.3Hz，3H)。

实施例1

3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮

3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮：向3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺¹(0.091g，0.314mmol)在DMF(2ml)中的溶液中添加碳酸钾(0.087g，0.628mmol)并且在室温搅拌30分钟。将反应混合物冷却到0℃，添加中间体2(0.200g，0.628mmol)并且在90℃搅拌3小时。将反应混合物用水骤冷并且将所形成的沉淀物过滤并且在真空下干燥。通过用乙酸乙酯∶石油醚进行柱色谱将粗产物纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.030g，17％)。熔点：164℃-166℃。质量：569.7(M⁺)。

实施例2

3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮

3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮：通过使用与对于实施例1所述的程序类似的程序，由3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺¹(0.099g，0.346mmol)、DMF(2.2ml)、碳酸钾(0.096g，0.693mmol)以及中间体4(0.156g，0.519mmol)获得呈棕色固体状的标题化合物(0.025g，13％)。熔点：264℃-266℃。质量：553.1(M⁺+1)。

实施例3

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮：通过使用与对于实施例1所述的程序类似的程序，由3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺¹(0.099g，0.346mmol)、DMF(2.2ml)、碳酸钾(0.096g，0.693mmol)以及中间体6(0.157g，0.519mmol)获得呈棕色固体状的标题化合物(0.050g，26％)。熔点：251℃-153℃。质量：553.8(M⁺)。

实施例4

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮：通过使用与对于实施例1所述的程序类似的程序，由3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺¹(0.099g，0.346mmol)、DMF(2.2ml)、碳酸钾(0.096g，0.693mmol)以及中间体8(0.210g，0.693mmol)获得呈棕色固体状的标题化合物(0.080g，42％)。熔点：215℃-218℃。质量：553.9(M⁺)。

实施例5

3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮

3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮：通过使用与对于实施例1所述的程序类似的程序，由3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺¹(0.150g，0.522mmol)、DMF(3.5ml)、碳酸钾(0.144g，1.044mmol)以及中间体9(0.296g，1.044mmol)获得呈灰白色固体状的标题化合物(0.109g，39％)。熔点：264℃-267℃。质量：555.0(M⁺)。

实施例5a和5b

(+)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮

和(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮

在CHIRALPAK AS-H柱(250mm×20mm；5μm)上，使用甲醇∶CO₂(40∶60)作为流动相以80g/min的流速，通过制备型SFC条件从3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(0.500g)中分离两种对映体纯的异构体。

实施例5a：棕色固体(0.438g)。对映体过量：100％。Rt：2.29分钟。质量：535.2(M⁺)。熔点：231℃-233℃。

实施例5b：棕色固体(0.439g)。对映体过量：100％。Rt：3.99分钟。质量：535.2(M⁺)。熔点：232℃-235℃。

实施例6

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮：通过使用与对于实施例1所述的程序类似的程序，由3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺¹(0.168g，0.584mmol)、DMF(2.0ml)、碳酸钾(0.121g，0.877mmol)以及中间体11(0.248g，0.877mmol)获得呈棕色固体状的标题化合物(0.200g，64％)。熔点：236℃-239℃。质量：536.1(M⁺)。

实施例6a和6b

(+)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮

和(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮

在CHIRALPAK AS-H柱(250mm×20mm；5μm)上，使用甲醇∶CO₂(55∶45)作为流动相以60g/min的流速，通过制备型SFC条件从2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(0.500g)中分离两种对映体纯的异构体。

实施例6a：棕色固体(0.519g)。对映体过量：100％。Rt：2.41分钟。质量：536.2(M⁺)。熔点：189℃-192℃。

实施例6b：棕色固体(0.490g)。对映体过量：99.62％。Rt：4.10分钟。质量：536.2(M⁺)。熔点：192℃-195℃。

实施例7

3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮

3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮：向冷却到0℃的于二氯甲烷(10ml)中的实施例5(0.060g，0.112mmol)中逐滴添加三溴化硼(1M于二氯甲烷中，0.64ml)并且搅拌1小时。将反应混合物用2N HCl溶液骤冷，用二氯甲烷萃取，经过硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过用乙酸乙酯∶石油醚进行柱色谱将粗产物纯化，得到呈灰白色固体状的标题化合物(0.025g，45％)。熔点：237℃-239℃。质量：492.8(M+)。

实施例7a和7b

(+)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮

和(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮

在CHIRALPAK AS-H柱(250mm×20mm；5μm)上，使用甲醇∶CO₂(55∶45)作为流动相以60g/min的流速，通过制备型SFC条件从3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(0.500g)中分离两种对映体纯的异构体。

实施例7a：棕色固体(0.428g)。对映体过量：100％。Rt：2.25分钟。质量：493.2(M⁺)。熔点：229℃-231℃。

实施例7b：棕色固体(0.347g)。对映体过量：99.48％。Rt：4.11分钟。质量：493.2(M⁺)。熔点：230℃-232℃。

实施例8

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮：通过使用与对于实施例7所述的程序类似的程序，由实施例6(0.095g，0.177mmol)、二氯甲烷(5.0ml)以及三溴化硼(1M于二氯甲烷中，1.0ml)获得呈棕色固体状的标题化合物(0.035g，40％)。熔点：230℃-233℃。质量：494.1(M⁺+1)。

实施例9

N-(5-(4-氨基-1-(1.(1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺

N-(5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺：向中间体12(0.200g，0.393mmol)在DME(2mL)和水(0.7mL)中的溶液中添加N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)甲磺酰胺²(0.157g，0.590mmol)和碳酸钠(0.083g，0.786mmol)，并且将系统脱气5分钟，并且在氮气氛下添加双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.064g，0.078mmol)并且在微波反应器中将混合物加热到100℃，持续15分钟。将反应混合物经过硅藻土过滤，用乙酸乙酯稀释，经过Na₂SO₄干燥并且浓缩。用乙酸乙酯∶石油醚对粗产物进行柱色谱，得到呈棕色固体状的所需化合物(0.033g，15％)。熔点：260℃-263℃。质量：582.1(M⁺+1)。

实施例9a和9b

(+)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺

和(-)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺

在CHIRALPAK AS-H柱(250mm×20mm；5μm)上，使用甲醇∶CO₂(40∶60)作为流动相以60g/min的流速，通过制备型SFC条件从N-(5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.500g)中分离两种对映体纯的异构体。

实施例9a：棕色固体(0.149g)。对映体过量：99.55％。Rt：2.06分钟。质量：582.2(M⁺)。熔点：165℃-168℃。

实施例9b：棕色固体(0.212g)。对映体过量：99.79％。Rt：3.67分钟。质量：582.2(M⁺)。熔点：158℃-162℃。

实施例10

2-(1-(4-氨基-3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮

2-(1-(4-氨基-3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮：通过使用与对于实施例1所述的程序类似的程序，由3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.610g，2.15mmol)、DMF(9.6ml)、碳酸钾(0.594g，4.30mmol)以及中间体11(0.800g，2.79mmol)获得呈棕色固体状的标题化合物(1.05g，70％)，将它原样用于下一步中。

实施例11

3-(1-(4-氨基-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮

3-(1-(4-氨基-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮：向实施例10(1.00g，1.98mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中添加阮尼镍(Raney Ni)(0.50g)并且在40psi氢化12小时。使反应混合物通过硅藻土垫并且浓缩。用乙酸乙酯∶石油醚对粗产物进行柱色谱，得到呈黄色固体状的最终产物(0.54g，57％)，将它原样用于下一步中。

实施例12

N-(5-(4-氨基-1-(1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)-1H-吡唑并

[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺

N-(5-(4-氨基-1-(1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺：向冷却到0℃的实施例11(0.260g，0.515mmol)在二氯甲烷中的溶液中添加吡啶(0.08ml，1.03mmol)并且搅拌10分钟。添加甲磺酰氯(0.039ml，0.515mmol)，搅拌30分钟。将反应混合物用水骤冷，用二氯甲烷萃取并且经过硫酸钠干燥。用甲醇∶二氯甲烷对粗产物进行柱色谱，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.080g，26％)。质量：583.0(M⁺)。

实施例13

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮：通过使用与对于实施例7所述的程序类似的程序，由实施例4(0.200g，0.360mmol)、二氯甲烷(10.0ml)以及三溴化硼(1M于二氯甲烷中，2.05ml)获得呈黄色固体状的标题化合物(0.026g，14％)。熔点：231℃-232℃。质量：511.8(M⁺)。

实施例14

3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮

3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮：通过使用与对于实施例7所述的程序类似的程序，由实施例1(0.120g，0.210mmol)、二氯甲烷(6.0ml)以及三溴化硼(1M于二氯甲烷中，1.18ml)获得呈黄色固体状的标题化合物(0.032g，29％)。熔点：218℃-219℃。质量：526.6(M⁺)。

实施例14a和14b

(+)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮

和(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮

在CHIRALPAK AS-H柱(250mm×20mm；5μm)上，使用甲醇∶CO₂(45∶55)作为流动相以80g/min的流速，通过制备型SFC条件从3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(0.500g)中分离两种对映体纯的异构体。

实施例14a：棕色固体(0.349g)。对映体过量：97.07％。Rt：2.51分钟。质量：527.1(M⁺)。熔点：215℃-219℃。

实施例14b：棕色固体(0.026g)。对映体过量：95.21％。Rt：3.82分钟。质量：527.1(M⁺)。熔点：215℃-219℃。

实施例15

3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮

3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮：通过使用与对于实施例7所述的程序类似的程序，由实施例2(0.150g，0.271mmol)、二氯甲烷(7.5ml)以及三溴化硼(1M于二氯甲烷中，1.55ml)获得呈黄色固体状的标题化合物(0.066g，47％)。熔点：228℃-229℃。质量：511.0(M⁺)。

实施例15a和15b

(+)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮

和(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮

在CHIRALPAK AS-H柱(250mm×20mm；5μm)上，使用甲醇∶CO₂(45∶55)作为流动相以80g/min的流速，通过制备型SFC条件从3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(0.500g)中分离两种对映体纯的异构体。

实施例15a：灰白色固体(0.480g)。对映体过量：100％。Rt：2.91分钟。质量：511.1(M⁺)。熔点：268℃-270℃。

实施例15b：灰白色固体(0.453g)。对映体过量：99.9％。Rt：5.12分钟。质量：511.1(M⁺)。熔点：258℃-260℃。

实施例16

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮：通过使用与对于实施例7所述的程序类似的程序，由实施例3(0.200g，0.360mmol)、二氯甲烷(10.0ml)以及三溴化硼(1M于二氯甲烷中，2.05ml)获得呈棕色固体状的标题化合物(0.050g，27％)。熔点：212℃-214℃。质量：512.0(M⁺)。

实施例16a和16b

(+)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮

和(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮

在CHIRALPAK AS-H柱(250mm×20mm；5μm)上使用甲醇∶CO₂(45∶55)作为流动相以80g/min的流速，通过制备型SFC条件从2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮(0.500g)中分离两种对映体纯的异构体。

实施例16a：灰白色固体(0.458g)。对映体过量：99.88％。Rt：2.34分钟。质量：512.2(M⁺)。熔点：268℃-270℃。

实施例16b：灰白色固体(0.469g)。对映体过量：99.05％。Rt：3.92分钟。质量：512.2(M⁺)。熔点：269℃-271℃。

实施例17

3-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮

3-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮：通过使用与对于实施例1所述的程序类似的程序，由3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺¹(0.150g，0.507mmol)、DMF(1.5ml)、碳酸钾(0.140g，1.015mmol)以及中间体2(0.323g，1.015mmol)获得呈灰白色固体状的标题化合物(0.020g，7％)。熔点：160℃-162℃。质量：576.7(M⁺)。

实施例17a和17b

(+)-3-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮

和(-)-3-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮

在CHIRALPAK AS-H柱(250mm×20mm；5μm)上，使用甲醇∶CO₂(50∶50)作为流动相以70g/min的流速，通过制备型SFC条件从3-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(0.500g)中分离两种对映体纯的异构体。

实施例17a：棕色固体(0.500g)。对映体过量：99.25％。Rt：2.35分钟。质量：577.2(M⁺)。熔点：180℃-184℃。

实施例17b：棕色固体(0.422g)。对映体过量：100％。Rt：3.87分钟。质量：577.2(M⁺)。熔点：181℃-185℃。

实施例18

3-(1-(4-氨基-3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮

3-(1-(4-氨基-3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮：通过使用与对于实施例1所述的程序类似的程序，由3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺(0.250g，0.876mmol)、DMF(2.5ml)、碳酸钾(0.241g，1.75mmol)以及中间体2(0.557g，1.75mmol)获得呈棕色固体状的标题化合物(0.270g，54％)，将它原样用于下一步中。

实施例19

3-(1-(4-氨基-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮

3-(1-(4-氨基-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮：通过使用与对于实施例11所述的程序类似的程序，由实施例18(0.270g，0.476mmol)、乙醇(5ml)、阮尼镍(0.135g)获得呈棕色固体状的标题化合物(0.150g，58％)，将它原样用于下一步中。

实施例20

N-(5-(4-氨基-1-(1-(8-氯-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺

N-(5-(4-氨基-1-(1-(8-氯-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺：通过使用与对于实施例12所述的程序类似的程序，由实施例19(0.135g，0.251mmol)、吡啶(0.10ml，0.484mmol)、二氯甲烷(2ml)以及甲磺酰氯(0.10ml，0.252mmol)获得呈灰白色固体状的标题化合物(0.020g，13％)。质量：616.0(M+)。

实施例20a和20b

(+)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(8-氯-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺和(-)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(8-氯-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺

在CHIRALPAK AS-H柱(250mm×20mm；5μm)上使用甲醇∶CO₂(45∶55)作为流动相以80g/min的流速，通过制备型SFC条件从N-(5-(4-氨基-1-(1-(8-氯-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺(0.500g)中分离两种对映体纯的异构体。

实施例20a：棕色固体(0.397g)。对映体过量：98.54％。Rt：2.26分钟。质量：616.2(M⁺)。熔点：178℃-181℃。

实施例20b：棕色固体(0.252g)。对映体过量：98.77％。Rt：3.18分钟。质量：616.2(M⁺)。熔点：180℃-183℃。

实施例21

3-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮

3-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮：通过使用与对于实施例9所述的程序类似的程序，由中间体13(0.200g，0.368mmol)、DME(2.5ml)、水(1.0ml)、3-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(0.198g，0.552mmol)、碳酸钠(0.078g，0.736mmol)以及双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.060g，0.073mmol)在微波照射(微波功率＝100W，温度＝100℃)45分钟下获得呈棕色固体状的标题化合物(0.020g，10％)。熔点：289℃-291℃。质量：546.9(M⁺)。

实施例21a和21b

(+)-3-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮

和(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮

在CHIRALPAK AS-H柱(250mm×20mm；5μm)上，使用甲醇∶CO₂(35∶65)作为流动相以80g/min的流速，通过制备型SFC条件从3-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(0.500g)中分离两种对映体纯的异构体。

实施例21a：棕色固体(0.327g)。对映体过量：98.29％。Rt：4.26分钟。质量：547.2(M⁺)。熔点：230℃-233℃。

实施例21b：棕色固体(0.599g)。对映体过量：95.03％。Rt：5.44分钟。质量：547.2(M⁺)。熔点：225℃-227℃。

实施例22

2-{1-[4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-丙基}-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)丙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮：向3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-胺¹(0.115g，0.402mmol)在DMF(2ml)中的溶液中添加碳酸钾(0.084g，0.604mmol)并且在室温搅拌30分钟。添加中间体15(0.180g，0.604mmol)并且在90℃搅拌12小时。将反应混合物用水骤冷并且将所形成的沉淀物过滤并且在真空下干燥。通过用甲醇：二氯甲烷醚进行柱色谱将粗产物纯化，得到呈棕色固体状的标题化合物(0.070g，17％)。熔点：261℃-263℃。质量：550.6(M⁺+1)。

生物测定

可以通过许多药理学测定来确认本发明的化合物的药理特性。下文举例说明了可以使用根据本发明的化合物和/或它们的药学上可接受的盐进行的药理学测定。

测定1：PI3激酶活性的荧光测定

磷酸肌醇3激酶(PI3K)属于在调节一些关键的细胞过程中起关键作用的一类脂质激酶。PI3K能够将磷酸肌醇的3-羟基位置磷酸化，从而产生参与下游信号转导事件的第二信使。均相时间分辨荧光(HTRF)测定允许检测由于PI3K同工型，如α、β、γ或δ对磷脂酰肌醇4，5-双磷酸(PIP2)的磷酸化所形成的3，4，5-三磷酸(PIP3)。

使用PI3K人类HTRF^TM测定试剂盒(马萨诸塞州比尔里卡的密理博公司(Millipore，Billerica，MA))在进行修改的情况下来测定PI3K同工型α、β、γ或δ的活性。所有的孵育均是在室温进行的。简单地说，将0.5μl的40倍抑制剂(在100％DMSO中)或100％DMSO添加到容纳含有酶或不含酶的14.5μl的1倍反应缓冲液/PIP2(10mM MgCl₂、5mM DTT、1.38μM PIP2)混合物的384孔黑板(北卡罗来纳州门罗的Greiner Bio-one公司(Greiner Bio-one，Monroe，NC))的每一个孔中并且孵育10分钟。在最初的孵育之后，添加5微升/孔的400μMATP并且再孵育30分钟。通过添加5微升/孔的停止溶液(马萨诸塞州比尔里卡的密理博公司)来终止反应。然后将五微升的检测混合物(马萨诸塞州比尔里卡的密理博公司)添加到每一个孔中并且在暗处孵育6小时至18小时。在微孔板读数器(德国的BMG Labtech.公司(BMG Labtech.，Germany))上，在337nm的激发波长以及665nm和620nm的发射波长下，使用400微秒的积分时间来测量HRTF比率。使用Graphpad Prism(加利福尼亚州圣地亚哥的Graphpad软件公司(Graphpad software，San Diego CA))分析数据以确定IC₅₀。本发明的化合物对PI3K同工型(如α、β、γ或δ)的抑制％如下文所提供。

尽管在本文已经参考具体的实施方案描述了本发明，但是应当了解的是，这些实施方案仅仅说明了本发明的原理和应用。因此应当了解的是，可以对说明性实施方案作出许多修改并且可以设计其它布置而不脱离如上文所述的本发明的精神和范围。意图在于所附权利要求书限定了本发明的范围并且在这些权利要求和它们的等同方案的范围内的方法和结构由其所涵盖。

本申请中所引用的所有出版物和专利和/或专利申请以引用的方式并入本文，其引用的程度就如同具体地和单独地表明每一篇单独的出版物或专利申请以引用的方式并入本文一般。

Claims

1.一种式(I)的化合物

X是CH或N；

R在每次出现时独立地是H、取代或未取代的烷基、或卤素；

R^a和R^b独立地选自H和取代或未取代的烷基；

R^c是H、取代或未取代的烷基、-NH₂或卤素；

n在每次出现时独立地选自0、1、2、3或4；以及

Cy选自

以及

其中

R²和R³独立地选自H、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、CN、-NH-SO₂-R′、-NO₂、-NH₂、-NH-C(O)-R′、-C(O)-NH-R′、-SO₂-R′或-SO₂NR′R′；

R′选自H、羟基、卤素、羧基、氰基、硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的环烯基烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基、以及取代或未取代的杂芳基烷基；

R⁴是H或取代或未取代的烷基；

前提条件是所述化合物不是：

3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-苯基-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-氟-2-(2-氟苯基)-1(2H)-异喹啉酮

3-[4-氨基-1-[[1，2-二氢-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-异喹啉基]甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯甲酰胺

3-[4-氨基-1-[[1，2-二氢-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1-氧代-3-异喹啉基]甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]-N-甲基-苯甲酰胺

3-[[4-氨基-3-[4-(氨甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氯苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-乙基苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-[2-(1-甲基乙基)苯基]-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-氟-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(4-氟-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-氟-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(4-氟-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(4-氯-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氯基-3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(3-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(3-氯苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(3-氯-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(4-氯-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(4-氯-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(4-氟-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(4-氟-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-2-(2-氟苯基)-8-甲基-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮

3-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-8-甲基-2-(2-甲基苯基)-1(2H)-异喹啉酮；以及

3-[4-氨基-1-[[3，4-二氢-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4-氧代-2-喹唑啉基]甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯磺酰胺

3-[4-氨基-1-[[3，4-二氢-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4-氧代-2-喹唑啉基]甲基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基]苯甲腈

2-[[4-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮

2-[[4-氨基-3-(4-氟-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮

2-[[4-氨基-3-(4-氯-3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮

2-[[4-氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮

2-[[4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮

2-[[4-氨基-3-[4-(苯基甲氧基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮

2-[[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮

2-[[4-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮

2-[[4-氯基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-3-(2-氯苯基)-5-甲基-4(3H)-喹唑啉酮；或

2-[[4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]甲基]-5-甲基-3-(2-甲基苯基)-4(3H)-喹唑啉酮。

2.一种式(I)的化合物：

或其互变异构体、其N-氧化物、其药学上可接受的酯、其前药、或其药学上可接受的盐；其中

X是CH或N；

R在每次出现时独立地是H、取代或未取代的烷基、或卤素；

R^a和R^b独立地选自H和取代或未取代的烷基；

R^c是H、取代或未取代的烷基、-NH₂或卤素；

n在每次出现时独立地选自0、1、2、3以及4；以及

Cy选自

以及

其中

R²和R³独立地选自H、卤素、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、CN、-NH-SO₂-R′、-NO₂、-NH₂、-NH-C(O)-R′、-C(O)-NH-R′、-SO₂-R′以及-SO₂NR′R′；

R⁴是H或取代或未取代的烷基；

前提条件是

(i)当R^a和R^b是H，X是CH，Cy是

并且R³是H时，则R²不是-OH、F、Cl、-C(＝O)NH₂或-OCH₃；

(ii)当R^a和R^b是H，X是CH，Cy是

并且R²是H时，则R³不是-CH₂-NH₂、Cl、OH或-OCH₃；

(iii)当R^a和R^b是H，X是CH或N，Cy是

并且R²是OH、-O-CH₃或F时，则R³不是F、Cl、OH或-O-CH₃；

(iv)当R^a和R^b是H，X是N，Cy是

并且R³是H时，则R²不是-OH或-SO₂NH₂；以及

(v)当R^a和R^b是H，X是N，Cy是

并且R²是H时，则R³是-OCH₃、-O-CH₂-Ph或-O-Ph。

3.一种式(I-A)或(I-B)的化合物：

R¹、n、R、R^a、R^b、R^c以及Cy如权利要求1中所定义。

4.一种式(I-A1)、(I-A2)、(I-A3)、(I-A4)、(I-A5)、(I-B1)、(I-B2)、(I-B3)、(I-B4)或(I-B5)的化合物：

R¹、R、R^a、R^b、R^c以及Cy如权利要求1中所定义。

5.一种式(II)的化合物：

R^a和R^b独立地选自H和取代或未取代的烷基；以及

R¹、R、X、n、R²、R³、R^c以及Cy如权利要求1中所定义；

前提条件是

当Cy是

时，R^a和R^b中的至少一个不是H。

6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R¹是H或卤素。

7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R¹是H、F或Cl。

8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R是H或卤素。

9.如权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R是F。

10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R^a是H并且R^b是H或取代或未取代的烷基。

11.如权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R^a是H并且R^b是甲基或乙基。

12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R^c是H。

13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中Cy选自

以及

14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中n是0或1。

15.一种式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-4)或(II-5)的化合物：

R^a是取代或未取代的烷基；以及

R¹、R、n、X、R²、R³、R⁴以及R^c如权利要求1中所定义。

16.如权利要求15所述的化合物，其中R¹是H或卤素。

17.如权利要求16所述的化合物，其中R¹是H、F或Cl。

18.如权利要求15至17中任一项所述的化合物，其中R是H或卤素。

19.如权利要求18所述的化合物，其中R是F。

20.如权利要求15至19中任一项所述的化合物，其中R^a是取代或未取代的烷基。

21.如权利要求20所述的化合物，其中R^a是甲基或乙基。

22.如权利要求15至21中任一项所述的化合物，其中R^c是H。

23.如权利要求15至22中任一项所述的化合物，其中Cy选自

以及

24.如权利要求15至23中任一项所述的化合物，其中X是CH。

25.如权利要求15至23中任一项所述的化合物，其中X是N。

26.一种式(III)的化合物：

R^a是取代或未取代的烷基；以及

R¹、R、n、X、R²、R³、R^c以及Cy如权利要求1中所定义。

27.一种式(III-A)或(III-B)的化合物：

R^a是取代或未取代的烷基；

Cy选自

以及

以及

R¹、R、X、R²、R³以及R^c如权利要求1中所定义。

28.如权利要求26或27所述的化合物，其中

R^a是甲基或乙基；

R和R¹独立地是H或卤素；

R^c是H；以及

X是CH或N。

29.如权利要求15至28中任一项所述的化合物，其中n是0或1。

30.一种化合物，所述化合物选自

3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

(+)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

2-(1-(4-氯基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(+)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

(+)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

N-(5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；

(+)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；

(-)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；

2-(1-(4-氨基-3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

3-(1-(4-氨基-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

N-(5-(4-氨基-1-(1-(4-氧代-3-苯基-3，4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

(+)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

(+)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氟-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(+)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

(-)-2-(1-(4-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-5-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮；

3-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

(+)-3-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

(-)-3-(1-(4-氨基-3-(4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

3-(1-(4-氨基-3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

3-(1-(4-氨基-3-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

N-(5-(4-氨基-1-(1-(8-氯-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；

(+)-N-(5-(4-氯基-1-(1-(8-氯-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；

(-)-N-(5-(4-氨基-1-(1-(8-氯-1-氧代-2-苯基-1，2-二氢异喹啉-3-基)乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲磺酰胺；

3-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

(+)-3-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

(-)-3-(1-(4-氨基-3-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮；

2-{1-[4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基-苯基)-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-丙基}-3-苯基-3H-喹唑啉-4-酮；

以及其药学上可接受的盐。

31.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至30中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。

32.如权利要求31所述的药物组合物，所述药物组合物还包含选自抗癌剂、抗炎剂、免疫抑制剂、类固醇、非类固醇抗炎剂、抗组胺剂、镇痛剂、以及其混合物的一种或多种另外的治疗剂。

33.一种抑制细胞中存在的PI3激酶的催化活性的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的如权利要求1至30中任一项所述的化合物接触。

34.如权利要求33所述的方法，其中在患有疾病或病症的受试者中进行所述抑制，所述疾病或病症是癌症、骨病症、炎症性疾病、免疫性疾病、神经系统疾病、代谢疾病、呼吸道疾病、血栓形成或心脏病。

35.如权利要求1至30中任一项所述的化合物用于制造用于治疗将受益于抑制激酶的催化活性的疾病、病症、或病况的药物的用途。

36.如权利要求35所述的用途，其中所述激酶是PI3激酶。

37.一种用于治疗PI3K相关疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如权利要求1至30中任一项所述的化合物的步骤。

38.如权利要求37所述的方法，所述方法还包括向有需要的受试者同时或相继施用至少一种另外的抗癌剂、抗炎剂、免疫抑制剂、类固醇、非类固醇抗炎剂、抗组胺剂、镇痛剂、或其组合。

39.如权利要求37或38所述的方法，其中所述PI3K相关疾病、病症或病况是免疫系统相关疾病、涉及炎症、癌症或其它增生性疾病的疾病或病症、肝脏疾病或病症、或肾脏疾病或病症。

40.如权利要求37或38所述的方法，其中所述PI3K相关疾病、病症或病况选自炎症、肾小球肾炎、葡萄膜炎、肝脏疾病或病症、肾脏疾病或病症、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、血管炎、皮炎、骨关节炎、炎症性肌肉疾病、过敏性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、同种异基因移植或异种移植、移植物排斥反应、移植物抗宿主病、红斑狼疮、肺纤维化、皮肌炎、甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、过敏性结膜炎、肝炎、特应性皮炎、哮喘、合格伦综合征、器官移植排斥反应、多发性硬化、格林-巴利病、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎病如韦格纳肉芽肿病、白塞氏病、银屑病、疱疹样皮炎、寻常天疱疮、白斑病、克罗恩氏病、结肠炎、溃疡性结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、1型糖尿病或免疫介导的糖尿病、格雷氏病、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、自身免疫性肾上腺病症、系统性红斑狼疮、多发性肌炎、皮肌炎、强直性脊柱炎、移植排斥反应、皮肤移植物排斥反应、关节炎、与骨再吸收增加相关的骨病、回肠炎、巴瑞特氏综合征、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性气道疾病；角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、交感性眼炎、眼内炎；牙龈炎、牙周炎；结核病；麻疯病；尿毒症并发症、肾变病；硬化性皮炎、银屑病、神经系统的慢性脱髓鞘疾病、AIDS相关神经变性、阿尔茨海默氏病、感染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、病毒性或自身免疫性脑炎；自身免疫性病症、免疫复合体血管炎、系统性狼疮和红斑；系统性红斑狼疮(SLE)；心肌病、缺血性心脏病、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、先兆子痫；慢性肝脏衰竭、脑和脊髓创伤、以及癌症。

41.如权利要求37或38所述的方法，其中所述PI3K相关疾病、病症或病况选自淋巴系的造血系统肿瘤、白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤以及伯克特淋巴瘤；髓系的造血系统肿瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、早幼粒细胞性白血病；膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌、鳞状细胞癌；间充质来源的肿瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；中枢神经系统和外周神经系统的肿瘤、星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤；黑色素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮、角化棘皮瘤、甲状腺滤泡癌以及卡波西肉瘤。

42.如权利要求40所述的方法，其中所述PI3K相关疾病、病症或病况选自慢性阻塞性肺病、哮喘、类风湿性关节炎、慢性支气管炎、炎症性肠病、过敏性鼻炎、红斑狼疮以及溃疡性结肠炎。

43.如权利要求41所述的方法，其中所述PI3K相关疾病、病症或病况选自淋巴系的造血系统肿瘤、白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞淋巴瘤以及伯克特淋巴瘤、髓系的造血系统肿瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、早幼粒细胞性白血病或多发性骨髓瘤，所述多发性骨髓瘤包括冒烟型多发性骨髓瘤、非分泌型骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤；浆细胞性白血病、孤立性浆细胞瘤、以及髓外浆细胞瘤。

44.如权利要求41或43所述的方法，其中所述PI3K相关疾病、病症或病况选自慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；非霍奇金淋巴瘤(NHL)；急性骨髓性白血病(AML)；多发性骨髓瘤(MM)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、以及惰性非霍奇金氏淋巴瘤(I-NHL)。