KR20090053928A - 증식성 질환의 치료에 유용한 모르폴리노 피리미딘 유도체 - Google Patents

증식성 질환의 치료에 유용한 모르폴리노 피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물, 치료, 예를 들면 증식성 질환, 예컨대 암 및 특히 mTOR 키나제 및/또는 1 이상의 PI3K 효소에 의하여 매개되는 질환의 치료에서의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009017530975-PCT00469
상기 화학식에서, 기 정의는 상세한 설명에 기재되어 있다.
모르폴리노 피리미딘 유도체, mTOR 키나제, PI3K 효소, 증식성 질환.

Description

증식성 질환의 치료에 유용한 모르폴리노 피리미딘 유도체{MORPHOLINO PYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISORDERS}
본 발명은 모르폴리노 피리미딘 유도체, 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물, 치료, 예를 들면 증식성 질환, 예컨대 암 및 특히 mTOR 키나제 및/또는 1 이상의 PI3K 효소에 의하여 매개되는 질환의 치료에서의 용도에 관한 것이다
종양유전자 및 종양-억제제 유전자의 탈조절(deregulation)은, 예를 들면 증가된 세포 증식 또는 증가된 세포 생존에 의하여 악성 종양의 형성에 기여하는 것으로 잘 알려져 있다. 또한, PI3K/mTOR 과에 의하여 매개되는 신호전달 경로는 증식 및 생존을 비롯한 여러 가지 세포 과정에서의 중추적인 역할을 하며, 이러한 경로의 탈조절은 광범위한 인간의 암 및 기타의 질환의 원인이 되는 요인인 것으로 공지되어 있다.
마크로라이드 항생제 라파마이신(시롤리무스)의 포유동물 표적은 효소 mTOR이다. 이러한 효소는 ATM, ATR, DNA-PK 및 hSMG-1을 비롯한, 단백질 키나제의 포스파티딜이노시톨(PI) 키나제-관련 키나제(PIKK) 과에 속한다. 기타 PIKK 과 구성원과 같은 mTOR은 검출 가능한 지질 키나제 활성을 갖지 않지만, 그 대신 세린/트레오닌 키나제로서 작용한다. mTOR 신호전달의 지식 대부분은 라파마이신의 사용에 기초한다. 라파마이신은 우선 12 kDa 이뮤노필린 FK506-결합 단백질(FKBP12)에 결합되며, 이러한 복합체는 mTOR 신호전달을 억제한다(Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37). mTOR 단백질은 촉매 키나제 도메인, FKBP12-라파마이신 결합(FRB) 도메인, C-말단 부근에서의 잠정의 억제 도메인 및 N-말단에서의 20 개까지의 직열 반복된 HEAT 모티브뿐 아니라, FRAP-ATM-TRRAP(FAT) 및 FAT C-말단 도메인으로 이루어진다(Huang and Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 371-377).
mTOR 키나제는 세포 성장의 핵심 조절자이며, 번역, 전사, mRNA 전환, 단백질 안정성, 액틴 세포골격 재편성 및 자가포식을 비롯한 광범위한 세포성 기능을 조절하는 것으로 보인다(Jacinto and Hall, Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 2005, 4, 117-126). mTOR 키나제는 성장 인자(예컨대 인슐린 또는 인슐린-유사 성장인자) 및 영양소(예컨대 아미노산 및 글루코스)로부터 신호를 통합하여 세포 성장을 조절한다. mTOR 키나제는 성장 인자에 의하여 PI3K-Akt 경로를 통하여 활성화된다. 포유동물 세포에서 mTOR 키나제의 가장 잘 특성화된 기능은 2 가지 경로, 이른바 5'-말단 올리고피리미딘 관(TOP)을 갖는 mRNA의 번역을 증강시키기 위한 리보솜 S6K1의 활성화 및, CAP-의존성 mRNA 번역을 가능케 하기 위한 4E-BP1의 억제를 통한 번역의 조절이다.
일반적으로, 연구자들은 세포내 표적으로서 mTOR에 대한 특이성에 기초한 라파마이신 및 관련 라파마이신 유사체를 갖는 억제를 사용하여 mTOR의 생리학적 및 병리학적 역할을 연구하였다. 그러나, 최근의 자료에 의하면, 라파마이신이 mTOR 신호 작용에 대한 가변성 억제 작용을 나타낸다는 것을 시사하며, mTOR 키나제 도메인의 직접적인 억제는 라파마이신에 의하여 달성되는 실질적으로 더 넓은 항암 활성을 나타낼 수 있다는 것을 시사한다(Edinger et al., Cancer Research, 2003, 63, 8451-8460). 이러한 이유로 인하여, mTOR 키나제 활성의 유효하며 그리고 선택적인 억제제는 mTOR 키나제 작용의 더욱 완전한 이해를 가능케 하며 그리고 유용한 치료제를 제공하는데 유용하다.
이제, mTOR의 경로 상류, 예컨대 PI3K 경로는 종종 암에서 활성화된다는 것을 나타내는 상당한 증거가 존재한다(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501; Bjornsti and Houghton, Nature Reviews Cancer, 2004, 4, 335-348; Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24). 예를 들면, 각종 인간 종양에서 변이되는 PI3K 경로의 성분은 성장 인자 수용체의 변이 및 PI3K 및 Akt의 증식 및/또는 과발현을 활성화시키는 것을 포함한다.
또한, 내피 세포 증식은 mTOR 신호전달에 의존할 수 있다는 증거가 존재한다. 내피 세포 증식은 PI3K-Akt-mTOR 신호전달 경로의 혈관 내피 세포 성장 인자(VEGF) 활성화에 의하여 자극된다(Dancey, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2005, 14, 313-328). 게다가, mTOR 키나제 신호전달은 저산소증-유발성 인자-1α(HIF-1α)의 발현에 대한 효과에 의하여 VEGF 합성을 부분적으로 조절할 것으로 판단된다(Hudson et al., Molecular and Cellular Biology, 2002, 22, 7004-7014). 그러므로, 종양 혈관형성은 종양 및 간질 세포에 의한 VEGF의 저산소증-유발된 합성을 통하여 그리고, 내피 증식의 VEGF 자극 및 PI3K-Akt-mTOR 신호전달을 통한 생존을 통한 2 가지의 방식으로 mTOR 키나제 신호전달에 의존할 수 있다.
이러한 발견은 mTOR 키나제의 약리학적 억제제가 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양을 포함한 암의 각종 형태의 치료를 위한 치료적 중요성을 가져야만 한다는 것을 시사한다. 특히, mTOR 키나제의 억제제는, 예를 들면 유방, 결장직장, 폐(소세포 폐암, 비-소세포 폐암 및 기관지폐포 암 포함) 및 전립선의 암 및, 담관, 골, 방광, 두경부, 신장, 간, 위장관, 식도, 난소, 췌장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁, 자궁경부 및 음문의 암 및, 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종의 치료에 대한 치료적 의미를 지녀야만 한다.
종양형성 이외에, mTOR 키나제는 과오종 증후군의 배열에 기능한다는 증거가 존재한다. 최근의 연구는 종양 억제 단백질, 예컨대 TSC1, TSC2, PTEN 및 LKB1이 mTOR 키나제 신호전달을 강력하게 조절하는 것으로 나타났다. 이러한 종양 억제 단백질의 손실은 증가된 mTOR 키나제 신호전달의 결과로서 다양한 과오종 상태를 초래한다(Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37). mTOR 키나제의 조절곤란에 대한 기존의 분자 결합을 갖는 증후군으로는 포이츠-예거 증후군(PJS), 코우덴 병, 바나얀-릴리-루발카바 증후군(BRRS), 프로테우스 증후군, 레미트-듀클로스(Lhermitte-Duclos)병 및 결절성 경화증(TSC)을 들 수 있다(Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24). 이들 증후군을 갖는 환자는 다수의 기관에서 양성 과오종성 종양을 진행시키는 것을 특징으로 한다.
최근의 연구는 기타의 질환에서의 mTOR 키나제에 대한 역할을 규명하였다(Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551- 564). 라파마이신은 T 세포, B 세포의 항원-유도된 증식의 억제에 의한 유효한 면역억제 및 항체 생성인 것으로 입증되었으며(Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 7S-14S), 그리하여 mTOR 키나제 억제제는 또한 유용한 면역억제제가 될 수 있다. mTOR의 키나제 활성의 억제는 또한 혈관계 질환의 치료에서 스텐트의 도입에 반응하여 혈관계에서의 정상 세포의 원치 않는 증식의 조절인 재협착의 예방에 유용할 수 있다(Morice et al., New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780). 게다가, 라파마이신 유사체인 에베롤리무스는 심장 동종이식 혈관병증의 경중도 및 빈도수를 감소시킬 수 있다(Eisen et al., New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858). 증가된 mTOR 키나제 활성은 심장 부전에 대한 주요한 위험 요인 및 심근세포의 세포 크기 증가의 결과로서 임상적 중요성을 갖는 심장 비후와 관련되어 있다(Tee & Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37). 그래서, mTOR 키나제 억제제는 암 이외에 다양한 질환의 예방 및 치료에서 중요성을 갖는 것으로 예상된다.
또한, 이와 같은 다수의 모르폴리노 피리미딘 유도체는 키나제의 포스파티딜이노시톨(PI) 3-키나제 과에 대한 억제 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
포스파티딜이노시톨(PI) 3-키나제(PI3K)는 세포-표면 수용체의 신호 변환기 히류로서 그리고, 구성 세포내 막 및 단백질 트래피킹 경로에서 작용하는 편재하는 지질 키나제이다. 모든 PI3K는 3-히드록시 위치에서 포스포노이노시티드를 인산화시키는 지질 키나제 활성 및, 덜 특성화된 단백질 키나제 활성을 갖는 2중 특이성 효소이다. 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리스포스페이트[PI(3,4,5)P3], 포스파티딜이노시톨 3,4-바이포스페이트[PI(3,4)P2] 및 포스파티딜이노시톨 3-모노포스페이트[PI(3)P]를 포함하는 PI3K-촉매화된 반응의 지질 생성물은 세포 증식, 유착, 생존, 세포골격 재배열 및 소포 트래피킹에 필수적인 것을 비롯한 각종 신호 전환 경로에서 2차 메신저를 구성한다. PI(3)P는 구조적으로 모든 세포에서 존재하며, 이의 레벨은 아고니스트 자극후 극적으로 변경되지 않는다. 반대로, PI(3,4)P2 및 PI(3,4,5)P3은 대부분의 세포에서 명목상 존재하지 않으나, 이들은 아고니스트 자극에 대하여 신속하게 축적된다.
PI3K-생성된 3-포스피노이노시티드 2차 메신저의 하류 효과는 3-포스피노이노시티드 결합 도메인, 예컨대 플렉스트린 상동성(PH) 도메인 및 최근 규명된 FYVE 및 phox 도메인을 포함하는 표적 분자에 의하여 매개된다. PI3K에 대하여 잘 특성화된 단백질 표적은 PDK1 및 단백질 키나제 B(PKB)를 포함한다. 또한, Btk 및 Itk와 같은 티로신 키나제는 PI3K 활성에 의존한다.
지질 키나제의 PI3K 과는 이의 생리적 기질 특이성에 따라 3 개의 군으로 분류될 수 있다(Vanhaesebroeck et al., Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267). 유형 III PI3K 효소는 PI만을 인산화시킨다. 반대로, 유형 II PI3K 효소는 PI 및 PI 4-포스페이트[PI(4)P] 모두를 인산화시킨다. PI(4,5)P2만이 생리적 세포 기질인 것으로 밝혀지기는 하였으나, 유형 I PI3K 효소는 PI, PI(4)P 및 PI 4,5-비스포스페 이트[PI(4,5)P2]를 인산화시킨다. PI(4,5)P2의 인산화는 지질 2차 메신저 PI(3,4,5)P3를 생성한다. 지질 키나제 상과의 더 관계가 먼 구성원은 단백질 기질내에서 세린/트레오닌 잔기를 인산화시키는 DNA-의존성 키나제 및 유형 IV 키나제, 예컨대 mTOR(상기 논의됨)이다. PI3K 지질 키나제의 가장 많이 연구되고 그리고 규명된 것은 유형 I PI3K 효소이다.
유형 I PI3K는 p110 촉매 서브유니트 및 조절 서브유니트로 이루어진 이질이합체이다. 이러한 과는 조절 파트너 및 조절 기전에 기초하여 유형 Ia 및 유형 Ib 효소로 더 나뉜다. 유형 Ia 효소는 5 가지의 특징적인 조절 서브유니트(p85α, p55α, p50α, p85β 및 p55γ)로 이합체화되는 3 개의 특징적인 촉매 서브유니트(p110α, p110β 및 p110δ)로 이루어지며, 모든 촉매 서브유니트는 모든 조절 서브유니트와 상호작용하여 각종 이질이합체를 형성할 수 있다. 유형 Ia PI3K는 일반적으로 이의 조절 서브유니트 SH2 도메인과, 활성화된 수용체 또는 적합기 단백질의 특이성 포스포-티로신 잔기, 예컨대 IRS-1과의 상호작용에 의하여 수용체 티로신 키나제의 성장 인자-자극에 반응하여 활성화된다. p110α 및 p110β 모두는 모든 세포 유형에서 구조적으로 발현되는 반면, p110δ 발현은 백혈구 모집단 및 특정의 상피 세포로 더 제한된다. 반대로, 단일 유형 Ib 효소는 p101 조절 서브유니트와 상호작용하는 p110γ 촉매 서브유니트로 이루어진다. 게다가, 유형 Ib 효소는 G-단백질 결합된 수용체 계(GPCR)에 반응하여 활성화되며, 이의 발현은 백혈구 및 심근세포로 제한되는 것으로 보인다.
현재, 유형 Ia PI3K 효소가 각종 인간 암에서의 종양형성에 직접적으로 또는 간접적으로 기여한다는 것을 나타내는 상당한 증거가 존재한다(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501). 예를 들면, p110α 서브유니트는 일부 종양, 예컨대 난소의 종양(Shayesteh et al., Nature Genetics, 1999, 21, 99-102) 및 자궁경부의 종양(Ma et al., Oncogene, 2000, 19, 2739-2744)에서 증폭된다. 보다 최근에는, p110α 촉매 서브유니트의 촉매 부위내에서의 변이를 활성화시키는 것은 다양한 기타의 종양, 예컨대 결장직장 부위 및 유방 및 폐의 종양과 관련되어 있다(Samuels et al., Science, 2004, 304, 554). 또한, p85α 조절 서브유니트에서의 종양-관련 변이는 암, 예컨대 난소 및 결장의 암인 것으로 규명되었다(Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429). 직접적인 효과 이외에, 유형 Ia PI3K의 활성화는, 예를 들면 수용체 티로신 키나제, GPCR 계 또는 인테그린의 리간드-의존성 또는 리간드-독립성 활성화에 의하여 신호전달 경로에서의 상류에서 발생하는 종양형성 사례에 기여하는 것으로 밝혀졌다(Vara et al., Cancer 치료 Reviews, 2004, 30, 193-204). 이와 같은 상류 신호전달 경로의 예로는 PI3K-매개된 경로의 활성화를 초래하는 각종 종양에서 수용체 티로신 키나제 erbB2의 과-발현(Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114) 및 ras 종양유전자의 과-발현(Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548)을 들 수 있다. 또한, 유형 Ia PI3K는 각종 하류 신호전달 사례에 의하여 야기되는 종양형성에 간접적으로 기여할 수 있다. 예를 들면, PI(3,4,5)P3가 PI(4,5)P2로의 재전환을 촉매 화하는 PTEN 종양-억제제 포스파타제 효능의 상실은 PI(3,4,5)P3의 PI3K-매개된 생성의 탈조절에 의한 매우 광범위한 종양과 관련되어 있다(Simpson and Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41). 게다가, 기타 PI3K-매개된 신호전달 사례의 효능의 증가는, 예를 들면 Akt의 활성화에 의하여 각종 암에 기여하는 것으로 밝혀졌다(Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395).
종양 세포에서의 증식 및 생존 신호전달을 매개하는데 있어서의 역할뿐 아니라, 유형 Ia PI3K 효소가 종양-관련 간질 세포에서의 종양형성에 기여한다는 증거가 존재한다. 예를 들면, PI3K 신호전달은 전-혈관형성 인자, 예컨대 VEGF에 반응하여 내피 세포에서의 혈관형성 사례를 매개하는데 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있다(Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300). 유형 I PI3K 효소가 또한 운동 및 이동에 관여하므로(Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19), PI3K 효소 억제제는 종양 세포 침입 및 전이의 억제에 의한 치료적 효능을 제공하여야만 한다. 또한, 유형 I PI3K 효소는 염증성 세포의 전구-종양형성 효능에 기여하는 면역 세포의 조절에서 중요한 역할을 한다 (Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867).
이러한 발견은 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양을 포함한 암 질환의 각종 형태를 비롯한 각종 질환의 치료를 위한 치료적 중요성을 갖는다는 것을 시사한다. 특히, 유형 I PI3K 효소의 억제제는, 예를 들면 유방, 결장직장, 폐(소세포 폐암, 비-소세포 폐암 및 기관지폐포 암 포함) 및 전립선 의 암 및, 담관, 골, 방광, 두경부, 신장, 간, 위장관, 식도, 난소, 췌장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁, 자궁경부 및 음문의 암 및, 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종의 치료에 대한 치료적 중요성을 지녀야만 한다.
유형 Ib PI3K인 PI3Kγ는 효소 결핍된 마우스에서 최종적으로 예시되는 바와 같이 GPCR에 의하여 활성화된다. 그래서, PI3Kγ-결핍 동물로부터 유도된 호중구 및 대식세포는 각종 화학주성 물질을 사용한 자극에 반응하여 PI(3,4,5)P3(예컨대 IL-8, C5a, fMLP 및 MIP-1a)를 생성하지 못하고, 반면에 단백질 티로신 키나제-결합된 수용체를 통한 유형 Ia PI3K로의 신호 전달은 손상되지 않는다(Hirsch et al., Science, 2000, 287(5455), 1049-1053; Li et al., Science, 2002, 287(5455), 1046-1049; Sasaki et al., Science 2002, 287(5455), 1040-1046). 게다가, PKB의 PI(3,4,5)P3-매개된 인산화는 무-PI3Kγ 세포에서의 상기 GPCR 리간드에 의하여 개시되지 않는다. 종합하면, 이러한 결과는 적어도 휴면 조혈 세포에서 PI3Kγ는 GPCR에 의하여 생체내에서 활성화되는 단독의 PI3K 이소형이라는 것을 입증한다. 야생형 및 PI3Kγ-/- 마우스로부터의 쥐 골 골수-유도된 호중구 및 복강 대식세포를 시험관내에서 테스트할 경우, 화학주성 및 부착 분석에서의 감소되기는 하였으나, 완전히 제지되지는 않는 성능이 관찰되었다. 그러나, 이는 조직으로의 IL-8 유도된 호중구 침윤의 강렬한 손상으로 해석된다(Hirsch et al., Science, 2000, 287(5455), 1049-1053). 최근의 자료는 무작위 이동이 PI3Kγ가 결여된 세포에서 손상되지 않으므로, PI3Kγ가 운동에 대한 기계적 힘의 생성에서보다는 경로 탐색 과정에서 관여된다는 것을 시사한다(Hannigan et al., Proc. Nat. Acad. of Sciences of U.S.A., 2002, 99(6), 3603-8). PI3Kγ를 호흡 질환 병리학에 연결시키는 자료는 PI3Kγ가 급성 폐 손상을 초래하는 호중구의 내독소-유도된 폐 침윤 및 활성화를 조절하는데 있어서 중추적인 역할을 한다는 입증을 나타낸다(Yum et al., J. Immunology, 2001, 167(11), 6601-8). PI3Kγ가 백혈구에서 크게 발현되기는 하나, 이의 손실은 조혈을 방해하는 것으로 보이지는 않는다는 사실 및, 무-PI3Kγ 마우스가 생육성 및 가임성이라는 사실은 추가로 상기 PI3K 이소형을 잠재적인 약물 표적으로서 내포한다. 또한, 녹아웃 마우스를 사용한 실험에 의하면, PI3Kγ는 비만 세포 활성화의 필수 증폭기이라는 것을 입증하였다(Laffargue et al., Immunity, 2002, 16(3), 441-451).
그래서, 종양형성 이외에, 유형 I PI3K 효소가 기타의 질환에 관여한다는 증거가 존재한다(Wymann et al., Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376). 유형 Ia PI3K 효소 및 단일 유형 Ib 효소 모두는 면역계의 세포에서 중요한 역할을 하며(Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319), 그리하여 이들은 염증성 및 알러지 표시에 대한 치료적 표적이 된다. 최근의 보고는 PI3Kγ 및 PI3Kδ가 결핍된 마우스는 생육성이지만, 약화된 염증성 및 알러지 반응을 갖는 것으로 입증되었다(Ali et al., Nature, 2004, 431(7011), 1007-11). 또한, PI3K의 억제는 항-염증성 효능에 의하여 심혈관 질환을 치료하거나 또는, 직접적으로 심근세포에 영향을 미치는데 유용하다(Prasad et al., Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212). 그래서, 유형 I PI3K 효소의 억제제는 암 이외에 각종 질환의 예방 및 치료에서 중요성을 가질 것으로 예상된다.
워트마닌 및 쿼세틴 유도체 LY294002를 비롯한 PI3K 및 포스파티딜이노시톨(PI) 키나제-관련 키나제(PI3KK)을 억제하는 몇몇 화합물이 규명되어 있다. 이들 화합물은 기타의 키나제에 비하여 PI3K 및 PI3KK의 타당한 특이성 억제제이기는 하나, PI3K 과에서 선택성이 거의 없는 것으로 나타났다.
따라서, 암, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 면역 또는 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한 유효한 mTOR 및/또는 PI3K 억제제를 추가로 제공하는 것이 바람직하다.
모르폴리노 피리미딘 유도체 및 PI3K 억제제가 당업계에서 공지되어 있다.
국제 특허 출원 WO2004/048365는 PI3K 효소 억제 활성을 가지며 그리고 암의 치료에 유용한 화합물이 개시되어 있다. 이와 같은 화합물은 아릴아미노- 및 헤테로아릴아미노 치환체에 관하여 본 발명의 화합물과는 상이한 아릴아미노- 및 헤테로아릴아미노-치환된 피리미딘이다. 이들 치환체는 본 발명의 -XR1 치환체에 상응하지 않는다. 또한, 암의 치료에 유용한 PI3K 활성의 억제제는 유럽 특허 출원 제1,277,738호에 기재되어 있으며, 이 문헌에는 4-모르폴리노-치환된 이중환 헤테로아릴 화합물, 예컨대 퀴나졸린 및 피리도[3,2-d]피리미딘 유도체 및 4-모르폴리노-치환된 삼중환 헤테로아릴 화합물을 언급하고 있으나, 단일환 피리미딘 유도체는 언급하지 않았다.
다수의 화합물, 예컨대 4-모르폴린-4-일-6-(페닐설포닐메틸)-2-피리딘-4-일- 피리미딘 및 4-{6-[(페닐설포닐)메틸]-2-피리딘-2-일피리미딘-4-일}모르폴린은 화학 초록에 등록되어 있으나, 유용성은 기재되어 있지 않으며, 이들 화합물이 mTOR 및/또는 PI3K 억제 활성 또는 유용한 치료적 성질을 갖는다는 것을 시사하지도 않았다.
놀랍게도, 본 출원인은 특정의 모르폴리노 피리미딘 유도체가 유용한 치료적 성질을 갖는다는 것을 발견하였다. 이론적 구속으로 한정하고자 하는 의도는 아니나, 유도체의 치료적 유용성은 mTOR 키나제 및/또는 1 이상의 PI3K 효소(예컨대 유형 Ia 효소 및/또는 유형 Ib 효소)에 대한 억제 활성으로부터 유도되는 것으로 밝혀졌다. PI3K/mTOR 과에 의하여 매개되는 신호전달 경로가 증식 및 생존을 비롯한 다수의 세포 과정에서 중추적인 역할을 하기 때문에 그리고, 이러한 경로는 다양한 인간 암 및 기타의 질환에서의 원인이 되는 요소이기 때문에, 유도체는 치료적으로 유용할 것으로 예상된다. 특히, 항-증식성 및/또는 세포자멸 성질을 지닐 것으로 예상되며, 이는 증식성 질환, 예컨대 암의 치료에 유용하다는 것을 의미한다. 또한, 본 발명의 화합물은 각종 비-악성 질환, 예컨대 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환으로부터 야기되는 조절되지 않는 세포성 증식을 억제하는데 있어서 유용할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 mTOR 키나제에 대한 유효한 억제 활성을 지니지만, 이러한 화합물은 또한 1 이상의 PI3K 효소(예컨대 유형 Ia 효소 및/또는 유형 Ib 효소)에 대한 유효한 억제 활성을 가질 수 있다.
본 발명의 한 구체예에 의하면, 증식성 질환의 치료에서의 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112009017530975-PCT00001
상기 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이며, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -CR4=CR5-, -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡C-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NR5-, -S(O)2NR4- 및 -NR4S(O)2-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6 알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 -NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12 및 -NR11COCONR12R16으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 또는
R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또 는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 수소, 할로, 시아노, 니트로 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6 알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R13, R14, R15, R16 및 R19는 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클 릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모 일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 또다른 구체예에 의하면, 증식성 질환의 치료에서 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009017530975-PCT00002
상기 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이며, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -CR4=CR5-, -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡C-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NR5-, -S(O)2NR4- 및 -NR4S(O)2-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 -NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12 및 -NR11COCONR12R16으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 또는
R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 수소, 할로, 시아노, 니트로 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기 는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비 스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R13, R14, R15, R16 및 R19는 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알 콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 또다른 구체예에 의하면, 증식성 질환의 치료에서의 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009017530975-PCT00003
상기 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이며, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -CR4=CR5-, -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡C-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NR5-, -S(O)2NR4- 및 -NR4S(O)2-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 -NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
X-R1은 -CR6R7OH이고;
R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12 및 -NR11COCONR12R16으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 또는
R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 수소, 할로, 시아노, 니트로 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R13, R14, R15, R16 및 R19는 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 또다른 구체예에 의하면, 증식성 질환의 치료에서 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009017530975-PCT00004
상기 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이며, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -CR4=CR5-, -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡C-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NR5-, -S(O)2NR4- 및 -NR4S(O)2-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아 노, 니트로, R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 -NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
X-R1은 -CR6R7OH이고;
R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12 및 -NR11COCONR12R16으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 또는
R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또 는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 수소, 할로, 시아노, 니트로 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕 시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R13, R14, R15, R16 및 R19는 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클 릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 또다른 구체예에 의하면, 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009017530975-PCT00005
상기 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이며, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -CR4=CR5-, -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡C-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NR5-, -S(O)2NR4- 및 -NR4S(O)2-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 -NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, - SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12 및 -NR11COCONR12R16으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 또는
R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 수소, 할로, 시아노, 니트로 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시 클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R13, R14, R15, R16 및 R19는 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로 C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 또다른 구체예에 의하면, 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009017530975-PCT00006
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이며, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -CR4=CR5-, -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡C-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NR5-, -S(O)2NR4- 및 -NR4S(O)2-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 -NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, - SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12 및 -NR11COCONR12R16으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 또는
R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 수소, 할로, 시아노, 니트로 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R13, R14, R15, R16 및 R19는 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 또다른 구체예에 의하면, 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009017530975-PCT00007
상기 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이며, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -CR4=CR5-, -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡C-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NR5-, -S(O)2NR4- 및 -NR4S(O)2-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아 노, 니트로, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 -NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
X-R1은 -CR6R7OH이고;
R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, - SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12 및 -NR11COCONR12R16으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 또는
R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또 는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 수소, 할로, 시아노, 니트로 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕 시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R13, R14, R15, R16 및 R19는 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클 릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 또다른 구체예에 의하면, 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 약학적 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009017530975-PCT00008
상기 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이며, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -CR4=CR5-, -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡C-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NR5-, -S(O)2NR4- 및 -NR4S(O)2-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 -NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
X-R1은 -CR6R7OH이고;
R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, - SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12 및 -NR11COCONR12R16으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -R13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 또는
R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 수소, 할로, 시아노, 니트로 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1- 6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R13, R14, R15, R16 및 R19는 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009017530975-PCT00009
상기 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이며, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -CR4=CR5-, -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡C-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NR5-, -(O)2NR4- 및 -NR4S(O)2-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -O2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12 및 -NR11COCONR12R16으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -R13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 또는
R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로 부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 수소, 할로, 시아노, 니트로 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고;
R13, R14, R15, R16 및 R19는 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르 바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009017530975-PCT00010
상기 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이며, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -CR4=CR5-, -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡C-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NR5-, -(O)2NR4- 및 -NR4S(O)2-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할 로, 시아노, 니트로, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -O2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12 및 -NR11COCONR12R16으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -R13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 또는
R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6 알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 수소, 할로, 시아노, 니트로 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노 C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R13, R14, R15, R16 및 R19는 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이 고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모 일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009017530975-PCT00011
상기 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이며, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -CR4=CR5-, -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡C-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NR5-, -(O)2NR4- 및 -NR4S(O)2-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -O2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
X-R1은 -CR6R7OH이고;
R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12 및 -NR11COCONR12R16으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -R13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 또는
R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 수소, 할로, 시아노, 니트로 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시 클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알 카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고;
R13, R14, R15, R16 및 R19는 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알 킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009017530975-PCT00012
상기 화학식에서,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이며, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -CR4=CR5-, -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡C-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NR5-, -S(O)2NR4- 및 -NR4S(O)2-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, -R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -O2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
X-R1은 -CR6R7OH이고;
R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12 및 -NR11COCONR12R16으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -R13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 또는
R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로 부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 수소, 할로, 시아노, 니트로 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고;
R13, R14, R15, R16 및 R19는 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모 일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다
특정의 화학식 I의 화합물은 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 기하 및 광학 이성체 및, 라세메이트를 포함한 이의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해한다. 호변이성체 및 이의 혼합물은 또한 본 발명의 구체예를 형성한다. 용매화물 및 이의 혼합물은 또한 본 발명의 구체예를 형성한다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 적절한 용매화물은 예를 들면 수화물, 예컨대 헤미-수화물, 일수화물, 이수화물 또는 삼수화물 또는 이의 대체의 양이다.
본 발명은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물뿐 아니라, 이의 염에 관한 것이다. 약학적 조성물에 사용하기 위한 염은 약학적 허용 가능한 염이지만, 기타의 염도 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적 허용 가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 약학적 허용 가능한 염은, 예를 들면 충분히 염기성이어서 상기 염을 형성하는 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 산 부가 염을 들 수 있다. 이와 같은 산 부가 염의 비제한적인 예로는 푸마레이트, 메탄설포네이트, 염산염, 브롬화수소산염, 구연산염 및 말레산염 및, 인산 및 황산으로 형성된 염을 들 수 있다. 화학식 I의 화합물이 충분히 산성인 경우 이외에, 염은 염기성 염이며, 이의 비제한적인 예로는 알칼리 금속 염, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨, 알칼리 토금속 염, 예를 들면 칼슘 또는 마그네슘 또는, 유기 아민 염, 예를 들면 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 모르폴린, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 디벤질아민 또는 아미노산, 예컨대 리신을 들 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 생체내 가수분해성 에스테르로서 제공될 수 있다. 카르복시 또는 히드록시 기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는 예를 들면 인간 또는 동물 체내에서 분해되어 모 산 또는 알콜을 생성하는 약학적 허용 가능한 에스테르이다. 이러한 에스테르는, 예를 들면 시험 동물에게 시험중인 화합물을 정맥내 투여한 후, 시험 동물의 체액을 조사하여 확인할 수 있다.
카르복시에 적절한 약학적 허용 가능한 에스테르로는 C1-6알콕시메틸 에스테르, 예를 들면 메톡시메틸, C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들면 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르, 예를 들면 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들면 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들면 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 들 수 있으며, 이는 본 발명의 화합물에서의 임의의 카르복시 기에서 형성될 수 있다.
히드록시에 적절한 약학적 허용 가능한 에스테르로는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르(포스포라미드산 고리형 에스테르 포함) 및α-아실옥시알킬 에테르 및, 에스테르 분해의 생체내 가수분해에 의하여 모 히드록시 기(들)를 생성하는 관련 화합물을 들 수 있다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 들 수 있다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해성 에스테르 형성 기의 선택은 C1-10알카노일, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 치환된 벤조일 및 페닐아세틸; C1-10알콕시카르보닐(알킬 카보네이트 에스테르를 생성함), 예를 들면 에톡시카르보닐; 디-C1-4알킬카르바모일 및 N-(디-C1-4알킬아미노에틸)-N-C1-4알킬카르바모일(카르바메이트를 생성함); 디-C1-4알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 들 수 있다. 페닐아세틸 및 벤조일에서의 고리 치환체의 예로는 벤조일 고리의 3- 또는 4-위치로의 메틸렌 결합 기를 통한 고리 질소 원자로부터 결합된 모르폴리노 또는 피페라지노 및, 아미노메틸, C1-4알킬아미노메틸 및 디-(C1-4알킬)아미노메틸을 들 수 있다. 기타의 해당 생체내 가수분해성 에스테르로는 예를 들면 RAC(O)OC1-6알킬-CO-를 들 수 있으며, 여기서 RA는 예를 들면 벤질옥시-C1-4알킬 또는 페닐이다. 상기 에스테르의 페닐 기에서의 적절한 치환체로는 예를 들면 4-C1-4피페라지노-C1-4알킬, 피페라지노-C1-4알킬 및 모르폴리노-C1-4알킬을 들 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 인간 또는 동물 체내에서 분해되어 화학식 I의 화합물을 산출하는 프로드러그의 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그의 각종 형태는 당업계에서 공지되어 있다. 이와 같은 프로드러그 유도체의 예는 하기 문헌들을 참조한다:
a) 문헌[Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)];
b) 문헌[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen 및 H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)];
c) 문헌[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)];
d) 문헌[H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)]; 및
e) 문헌[N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)].
본 명세서에서, 일반명 "Cp-q알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기를 모두 포함한다. 그러나, 각각의 알킬 기, 예컨대 "프로필"에 대한 언급은 구체적으로 직쇄형(즉, n-프로필 및 이소프로필)만을 지칭하며, 각각의 분지쇄 알킬 기, 예컨대 "t-부틸"에 대한 언급은 구체적으로 분지쇄만을 지칭한다.
Cp-q알킬 및 기타의 명칭에서의 접두어 Cp-q(여기서 p 및 q는 정수임)는 기에 존재하는 탄소 원자의 범위를 나타내며, 예를 들면 C1-4알킬은 C1알킬(메틸), C2알킬(에틸), C3알킬(n-프로필 및 이소프로필로서 프로필) 및 C4알킬(n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 t-부틸)을 포함한다.
용어 Cp-q알콕시는 -O-Cp-q알킬 기를 포함한다.
용어 Cp-q알카노일은 -C(O)알킬 기를 포함한다.
용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
"카르보시클릴"은 3 내지 14 개의 고리 원자를 포함하고, 고리 CH2 기는 C=O 기로 치환될 수 있는 포화, 불포화 또는 부분 포화 단일환, 이중환 또는 삼중환 고리계이다. "카르보시클릴"로는 "아릴", "Cp-q시클로알킬" 및 "Cp-q시클로알케닐"을 들 수 있다.
"아릴"은 방향족 단일환, 이중환 또는 삼중환 탄소환 고리계이다.
"Cp-q시클로알케닐"은 1 이상의 C=C 결합을 포함하며, 고리 CH2 기는 C=O 기로 치환될 수 있는 불포화 또는 부분 포화 단일환, 이중환 또는 삼중환 카르보시클릴 고리계이다.
"Cp-q시클로알킬"은 포화 단일환, 이중환 또는 삼중환 카르보시클릴 고리계이며, 고리 CH2 기는 C=O 기로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택될 수 있으며, 고리는 탄소 또는 질소 결합될 수 있고, 고리 질소 또는 황 원자는 산화될 수 있으며, 고리 CH2 기는 C=O 기로 치환될 수 있는 3 내지 14 개의 고리 원자를 포함하는 포화, 불포화 또는 부분 포화 단일환, 이중환 또는 삼중환 고리계이다. "헤테로시클릴"로는 "헤테로아릴", "시클로헤테로알킬" 및 "시클로헤테로알케닐"을 들 수 있다.
"헤테로아릴"은 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택될 수 있으며, 고리 질소 또는 황이 산화될 수 있는, 특히 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 방향족 단일환, 이중환 또는 삼중환 헤테로시클릴이다.
"시클로헤테로알케닐"은 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 원자가 질소, 황 또는 산소로부터 선택되며, 고리는 탄소 또는 질소 결합될 수 있으며, 고리 질소 또는 황 원자는 산화될 수 있고, 고리 CH2 기는 C=O 기로 치환될 수 있는, 특히 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 불포화 또는 부분 포화 단일환, 이중환 또는 삼중환 헤테로 시클릴 고리계이다.
"시클로헤테로알킬"은 1, 2, 3 또는 4 개의 고리 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되며, 고리는 탄소 또는 질소 결합될 수 있으며, 고리 질소 또는 황 원자는 산화될 수 있으며, 고리 CH2 기는 C=O 기로 치환될 수 있는, 특히 5 내지 10 개의 고리 원자를 갖는 포화 단일환, 이중환 또는 삼중환 복소환 고리 계이다.
본 명세서는 1 보다 많은 작용기를 포함하는 기를 설명하기 위하여 복합어를 사용할 수 있다. 본 명세서에서 반대의 의미로 기재하지 않는다면, 이와 같은 용어는 당업계에서 이해되는 바와 같이 해석되어야 한다. 예를 들면, 카르보시클릴Cp-q알킬은 카르보시클릴로 치환된 Cp-q알킬을 포함하며, 헤테로시클릴Cp-q알킬은 헤테로시클릴로 치환된 Cp-q알킬을 포함하며, 비스(Cp-q알킬)아미노는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 2 개의 Cp-q알킬 기로 치환된 아미노를 포함한다.
할로Cp-q알킬은 1 개 이상의 할로 치환체, 특히 1, 2 또는 3 개의 할로 치환체로 치환된 Cp-q알킬 기이다. 유사하게, 할로를 포함하는 기타의 일반명, 예컨대 할로Cp-q알콕시는 1 개 이상의 할로 치환체, 특히 1, 2 또는 3 개의 할로 치환체를 포함할 수 있다.
히드록시Cp-q알킬은 1 개 이상의 히드록실 치환체, 특히 1, 2 또는 3 개의 히드록시 치환체로 치환된 Cp-q알킬 기이다. 유사하게, 히드록시를 포함하는 기타의 일반명, 예컨대 히드록시Cp-q알콕시는 1 개 이상, 특히 1, 2 또는 3 개의 히드록시 치환체를 포함할 수 있다.
Cp-q알콕시Cp-q알킬은 1 개 이상의 Cp-q알콕시 치환체, 특히 1, 2 또는 3 개의 Cp-q알콕시 치환체로 치환된 Cp-q알킬 기이다. 유사하게, Cp-q알콕시를 포함하는 기타의 일반명, 예컨대 Cp-q알콕시Cp-q알콕시는 1 개 이상의 Cp-q알콕시 치환체, 특히 1, 2 또는 3 개의 Cp-q알콕시 치환체를 포함할 수 있다.
임의의 치환체가 "1 또는 2 개", "1, 2 또는 3 개" 또는 "1, 2, 3 또는 4 개"의 기 또는 치환체로부터 선택될 경우, 이와 같은 정의는 명시된 기 중 하나로부터 선택되는 모든 치환체, 즉 동일한 모든 치환체 또는, 명시된 기중 2 이상으로부터 선택된 치환체, 즉 동일하지 않은 치환체를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
"증식성 질환(들)"으로는 악성 질환(들), 예컨대 암뿐 아니라, 비-악성 질환(들), 예컨대 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환을 들 수 있다.
임의의 R 기 또는, 상기 기의 임의의 일부 또는 치환체에 대한 적절한 예는 하기를 들 수 있다:
C1-4알킬: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 2-메틸프로필 및 t-부틸;
C1-6알킬: C1-4알킬, 펜틸, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸 및 헥실;
C3-6시클로알킬: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실;
C3-6시클로알킬C1-4알킬: 시클로프로필메틸, 시클로프로필에틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸;
아릴: 페닐 및 나프틸;
아릴C1-4알킬: 벤질, 펜에틸, 나프틸메틸 및 나프틸에틸;
카르보시클릴: 아릴, 시클로헥세닐 및 C3-6시클로알킬;
할로: 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도;
C1-4알콕시: 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소프로폭시;
C1-6알콕시: C1-4알콕시, 펜틸옥시, 1-에틸프로폭시 및 헥실옥시;
C1-6알카노일: 아세틸, 프로파노일 및 2-메틸프로파노일;
헤테로아릴: 피리딜, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 신놀릴, 피리미디닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 푸라닐, 피리다지닐, 피라지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐 및 벤조티에닐;
헤테로아릴C1-4알킬: 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 피라졸릴메틸, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 푸라닐에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피라지닐메틸, 피라지닐에틸, 피리미디닐메틸, 피리미디닐에틸, 피리미디닐프로필, 피리미디닐부틸, 이미다졸릴프로필, 이미다졸릴부틸, 퀴놀리닐프로필, 1,3,4-트리아졸릴프로필 및 옥사졸릴메틸;
헤테로시클릴: 헤테로아릴, 피롤리디닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 인돌리닐, 디히드로-2H-피라닐 및 테트라히드로푸라닐.
설명에 사용된 용어에 제시된 예는 제한되지 않는 것에 유의한다.
m, X, 1Y 및 Y2, R1, R2 및 R3의 특정예는 하기와 같다. 이러한 예는 적절할 경우 본 발명의 임의의 구체예와 관련하여 또는 이의 일부 또는, 본 명세서에서 정의된 정의, 청구의 범위 또는 실시태양 중 임의의 것과 함께 사용될 수 있다.
m
본 발명의 하나의 구체예에서, m은 0, 1, 2 또는 3이다.
기타의 구체예에서, m은 0, 1 또는 2이다.
추가의 구체예에서, m은 0 또는 1이다.
또다른 구체예에서, m은 R3이 존재하지 않도록 0이다.
또다른 구체예에서, m은 1이고, R3은 메틸이다.
1 Y 및 Y 2
본 발명의 하나의 구체예에서, 1Y는 N이고, Y2는 CR8이다.
기타의 구체예에서, 1Y는 N이고, Y2는 CH이다.
또다른 구체예에서, 1Y는 CR8이고, Y2는 N이다.
추가의 구체예에서, 1Y는 CH 또는 CF이고, Y2는 N이다.
추가의 구체예에서, 1Y는 CH이고, Y2는 N이다.
X
본 발명의 하나의 구체예에서, X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7-, -NR4C(O)-, -C(O)NR4-, -S(O)2NR4- 및 -NR4S(O)2-로부터 선택된 링커 기이다.
기타의 구체예에서, X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7, -C(O)NR4- 및 -NR4C(O)-로부터 선택된 링커 기이다.
추가의 구체예에서, X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4- 및 -NR4C(O)-로부터 선택된 링커 기이다.
추가의 구체예에서, X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7- 및 -S(O)2CR6R7-로부터 선택된 링커 기이다.
또다른 구체예에서, X는 -SCR6R7-, -S(O)CR6R7- 및 -S(O)2CR6R7-로부터 선택된 링커 기이다.
기타의 구체예에서, X는 -NR4CH2-, -OCH2-, -OCH(CH3)-, -OC(CH3)2-, -SCH2-, -SCH(CH3)-, -SC(CH3)2-, -S(O)CH2-, -S(O)CH(CH3)-, -S(O)C(CH3)2-, -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)-, -S(O)2C(CH3)2-, -C(O)NR4- 및 -NR4C(O)-로부터 선택된 링커 기이다.
기타의 구체예에서, X는 -NR4CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -C(O)NR4- 및 -NR4C(O)-로부터 선택된 링커 기이다.
기타의 구체예에서, X는 -NR4CH2-, -OCH2-, -OCH(CH3)-, -OC(CH3)2-, -SCH2-, -SCH(CH3)-, -SC(CH3)2-, -S(O)CH2-, -S(O)CH(CH3)-, -S(O)C(CH3)2-, -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)- 및 -S(O)2C(CH3)2-로부터 선택된 링커 기이다.
기타의 구체예에서, X는 -NR4CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -S(O)CH2- 및 -S(O)2CH2-로부터 선택된 링커 기이다.
추가의 구체예에서, X는 -NHCH2-, -N(CH3)CH2-, -OCH2-, -OCH(CH3)-, -OC(CH3)2-, -SCH2-, -SCH(CH3)-, -SC(CH3)2-, -S(O)CH2-, -S(O)CH(CH3)-, -S(O)C(CH3)2-, -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)-, -S(O)2C(CH3)2-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -NHC(O)- 및 -N(CH3)C(O)-로부터 선택된 링커 기이다.
추가의 구체예에서, X는 -NHCH2-, -N(CH3)CH2-, -OCH2-, -SCH2-, -S(O)CH2-, -S(O)2CH2-, -C(O)NH-, -C(O)N(CH3)-, -NHC(O)- 및 -N(CH3)C(O)-로부터 선택된 링커 기이다.
추가의 구체예에서, X는 -NHCH2-, -N(CH3)CH2-, -OCH2-, -OCH(CH3)-, -OC(CH3)2-, -SCH2-, -SCH(CH3)-, -SC(CH3)2-, -S(O)CH2-, -S(O)CH(CH3)-, -S(O)C(CH3)2-, -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)- 및 -S(O)2C(CH3)2-로부터 선택된 링커 기이다.
추가의 구체예에서, X는 -NHCH2-, -N(CH3)CH2-, -OCH2-, -SCH2- 및 -S(O)2CH2-로부터 선택된 링커 기이다.
기타의 구체예에서, X는 -SCH2- 또는 -S(O)2CH2-이다.
기타의 구체예에서, X는 -SCH2-, -SCH(CH3)- 또는 -SC(CH3)2-이다.
기타의 구체예에서, X는 -S(O)CH2-, -S(O)CH(CH3)- 또는 -S(O)C(CH3)2-이다.
기타의 구체예에서, X는 -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)- 또는 -S(O)2C(CH3)2-이다.
기타의 구체예에서, X는 -S(O)2CH2-이다.
기타의 구체예에서, X는 -S(O)2C(CH3)2-이다.
R 1
본 발명의 하나의 구체예에서, R1은 C1-4알킬, C3-10시클로알킬, 아릴, C3-10시클로알킬C1-4알킬, 아릴C1-4알킬, 시클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로헤테로알킬C1-4알킬, 헤테로아릴C1-4알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
또다른 구체예에서, R1은 아다만틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 옥세타닐, 펜에틸, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 피라졸릴메틸, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 푸라닐에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 피리미디닐메틸, 피리미디닐에틸, 피라지닐메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체 기로 임의로 치환된다.
또다른 구체예에서, R1은 아다만틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 피라졸릴메틸, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 푸라닐에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 피리미디닐메틸, 피리미디닐에틸, 피라지닐메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체 기로 임의로 치환된다.
추가의 구체예에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피리디닐, 피롤리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 옥세타닐, 이미다졸릴메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 아미노, 할로, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NMe2, -NHCOCH3, -CONH2 및 -CONHCH3로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체 기로 임의로 치환된다.
추가의 구체예에서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시 클로프로필, 시클로펜틸 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 아미노, 할로, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCOCH3, -CONH2 및 -CONHCH3로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체 기로 임의로 치환된다.
기타의 구체예에서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로헥실, -CH2CH2OH, -CH2CH2NC(O)CH3, 페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 4-아세트아미도페닐, 4-아미노페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 2-옥소피롤리딘-3-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일 및 3-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 기이다.
또다른 구체예에서, R1은 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로헥실, -CH2CH2OH, -CH2CH2NC(O)CH3, -CH2CONH2, 페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 4-아세트아미도페닐, 4-아미노페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 2-옥소피롤리딘-3-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일 및 3-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 기이다.
또다른 구체예에서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2NMe2, -CH2CH2NC(O)CH3, -CH2CONH2, 페닐, 3,5-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 4-아세트아미도페닐, 4-아미노페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 옥세탄-3-일, 2-옥소피롤리딘-3-일, 1-메틸이미다졸-5-일메틸, 1-메틸피롤리딘-3-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일 및 3-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 기이다.
기타의 구체예에서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-4-일 또는 시클로프로필이다.
기타의 구체예에서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 4-플루오로페닐, 피리딘-4-일 또는 시클로프로필이다.
기타의 구체예에서, R1은 메틸 또는 시클로프로필이다.
기타의 구체예에서, R1은 메틸이다.
X-R 1
하나의 실시태양에서, X-R1은 -C(CH3)2OH 또는 -CH2OH이다.
하나의 실시태양에서, X-R1은 -CH2OH이다.
R 2
본 발명의 하나의 구체예에서, R2는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R2는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R2는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONHR19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R2는 5 또는 6원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R2는 5 또는 6원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R2는 5 또는 6원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONHR19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R2는 6원 아릴 및 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R2는 6원 아릴 및 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R2는 6원 아릴 및 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONHR19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
기타의 구체예에서, R2는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 티아졸릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
기타의 구체예에서, R2는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 티아졸릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
기타의 구체예에서, R2는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티 에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 티아졸릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONHR19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
기타의 구체예에서, R2는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 티아졸릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되며, 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
기타의 구체예에서, R2는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 티아졸릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONR18R19로 치환되며, 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
기타의 구체예에서, R2는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 티아졸릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONHR19로 치환되며, 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
기타의 구체예에서, R2는 -NR17CONR18R19로 치환되며 그리고 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이다.
기타의 구체예에서, R2는 -NHCONR18R19로 치환되며 그리고 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이다.
기타의 구체예에서, R2는 -NHCONHR19로 치환되며 그리고 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이다.
기타의 구체예에서, R2는 -NR17CONR18R19로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이다.
기타의 구체예에서, R2는 -NHCONR18R19로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이다.
기타의 구체예에서, R2는 -NHCONHR19로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이다.
기타의 구체예에서, R2는
Figure 112009017530975-PCT00013
이고, 여기서 A1 및 A2는 CH 또는 N으로부터 선택되고, 단 A1 또는 A2 중 1 이상은 CH이다.
기타의 구체예에서, R2는
Figure 112009017530975-PCT00014
이고, 여기서 A1 및 A2는 CH 또는 N으로부터 선택되나, A1 또는 A2는 중 1 이상은 CH이다.
기타의 구체예에서, R2는
Figure 112009017530975-PCT00015
이고, 여기서 A1 및 A2는 CH 또는 N으로부터 선택되고, 단 A1 또는 A2는 중 1 이상은 CH이다.
R 4
본 발명의 하나의 구체예에서, R4는 수소 또는 메틸이다.
기타의 구체예에서, R4는 수소이다.
R 4 및 R 1
본 발명의 기타의 구체예에서, X가 -NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NR5- 또는 -NR4S(O)2-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, X가 -NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NR5- 또는 -NR4S(O)2-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 복소 환 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, X가 -NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NR5- 또는 -NR4S(O)2-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5- 또는 6-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알 킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, X가 -NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NR5- 또는 -NR4S(O)2-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 6- 또는 7-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모 일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, X가 -NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NR5- 또는 -NR4S(O)2-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 피페리딘, 모르폴린, 아제티딘, 아제핀, 디아제판 및 티오모르폴린 고리를 형성하며, 상기 고리는 할로, 히드록시, 옥소 및 C1-6알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, X가 -NR4C(O)-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 피페리딘, 모르폴린, 아제티딘, 아제핀, 디아제판 및 티오모르폴린 고리를 형성하며, 상기 고리는 할로, 히드록시, 옥소 및 C1-6알킬로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, X가 -NR4C(O)-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 1-메틸-피페리딘, 4-히드록시-피페리딘, 모르폴린, 3-메틸모르폴린, 3-히드록시아제티딘, 아제핀, 1,4-디아제판 및 티오모르폴린-1,1-디옥시드 고리를 형성한다.
R 5
본 발명의 하나의 구체예에서, R5는 수소 또는 메틸이다.
기타의 구체예에서, R5는 수소이다.
기타의 구체예에서, R5는 메틸이다.
R 6
본 발명의 하나의 구체예에서, R6은 수소 또는 메틸이다.
기타의 구체예에서, R6은 수소이다.
기타의 구체예에서, R6은 메틸이다.
R 7
본 발명의 하나의 구체예에서, R7은 수소 또는 메틸이다.
기타의 구체예에서, R7은 수소이다.
기타의 구체예에서, R7은 메틸이다.
R 8
본 발명의 하나의 구체예에서, R8은 수소 또는 할로이다.
기타의 구체예에서, R8은 수소 또는 플루오로이다.
추가의 구체예에서, R8은 수소이다.
R 9
본 발명의 하나의 구체예에서, R9는 수소이거나 또는, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4알콕시, 아미노, C1-4알킬아미노 및 비스(C1-4알킬)아미노로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체 기로 임의로 치환된 C1-4알킬이다.
기타의 구체예에서, R9는 수소이거나 또는, 1, 2 또는 3 개의 할로 치환체로 임의로 치환된 C1-4알킬이다.
추가의 구체예에서, R9는 수소, 메틸 또는 트리플루오로메틸이다.
R 10
본 발명의 하나의 구체예에서, R10은 수소이다.
R 11
본 발명의 하나의 구체예에서, R11은 수소이거나 또는, C1-4알킬, 아릴 및 시클로헤테로알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 히드록시 및 시아노로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된다.
기타의 구체예에서, R11은 수소, 히드록시 또는 시아노로 임의로 치환된 메 틸, 페닐 또는 피롤리디닐이다.
기타의 구체예에서, R11은 수소 또는 메틸이다.
R 12
본 발명의 하나의 구체예에서, R12는 수소 또는 메틸이다.
R 17
본 발명의 하나의 구체예에서, R17은 수소이거나 또는, C1-4알킬, 아릴 및 시클로헤테로알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 히드록시 및 시아노로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 기로 임의로 치환된다.
기타의 구체예에서, R17은 수소, 히드록시 또는 시아노로 임의로 치환된 메틸, 페닐 또는 피롤리디닐이다.
기타의 구체예에서, R17은 수소 또는 메틸이다.
기타의 구체예에서, R17은 수소이다.
R 18
본 발명의 하나의 구체예에서, R18은 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R18은 수소이다.
R 19
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6 알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 아자인돌릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티에닐, 페닐C1-6알킬, 나프틸C1-6알킬, 피롤릴C1-6알킬, 이미다졸릴C1-6알킬, 이속사졸릴C1-6알킬, 피라졸릴C1-6알킬, 푸라닐C1-6알킬, 티에닐C1-6알킬, 피리디닐C1-6알킬, 피리미디닐C1-6알킬, 피리다지닐C1-6알킬, 아자인돌릴C1-6알킬, 인돌릴C1-6알킬, 퀴놀리닐C1-6알킬, 벤즈이미다졸릴C1-6알킬, 벤조푸라닐C1-6알킬, 디벤조푸라닐C1-6알킬, 벤조티에닐C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕 시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 아자인돌릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 벤조티에닐, 페닐C1-6알킬, 나프틸C1-6알킬, 피롤릴C1-6알킬, 이미다졸릴C1-6알킬, 이속사졸릴C1-6알킬, 피라졸릴C1-6알킬, 푸라닐C1-6알킬, 티에닐C1-6알킬, 피리디닐C1-6알킬, 피리미디닐C1-6알킬, 피리다지닐C1-6알킬, 아자인돌릴C1-6알킬, 인돌릴C1-6알킬, 퀴놀리닐C1-6알킬, 벤즈이미다졸릴C1-6알킬, 벤조푸라닐C1-6알킬, 디벤조푸라닐C1-6알킬, 벤조티에닐C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 이미다조일메틸, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피라졸릴메틸, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비 스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 이미다조일메틸, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피라졸릴메틸, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-플 루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 티엔-2-일, -CH2(이미다졸-2-일), -CH2(이미다졸-3-일), 이속사졸-3-일, 6-옥소-1H-피리딘-2-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 6-메톡시피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 피리디닐-2-일, 피리미딘-2-일 및 1H-피라졸-3-일로부터 선택된 기이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 티엔-2-일, -CH2(이미다졸-2-일), -CH2(이미다졸-3-일), 이속사졸-3-일, 6-옥소-1H-피리딘-2-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 6-메톡시피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 피리미딘-2-일 및 1H-피라졸-3-일로부터 선택된 기이다.
본 발명의 기타의 구체예에서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2CH2OH, -CH2CH2NMe2, -C(Me)2CH2OH 및 1H-피라졸-3-일로부터 선택된 기이다.
R 18 및 R 19
본 발명의 한 구체예에서, R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 구체예에서, R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 한 구체예에서, R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 모르폴린 고리를 형성한다.
본 발명의 하나의 구체예에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이며, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7-, -NR4C(O)-, -S(O)2NR4- 및 -NR4S(O)2-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로 시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
X-R1은 -C(CH3)2OH 또는 -CH2OH이고;
R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 메틸이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 또는
X가 -NR4CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4C(O)- 또는 -NR4S(O)2-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1- 6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 수소, 할로, 시아노, 니트로 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다.
본 발명의 기타의 구체예에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이며, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7-, -NR4C(O)-, -S(O)2NR4- 및 -NR4S(O)2-로부터 선택된 링커 기이며;
R1은 C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
X-R1은 -C(CH3)2OH 또는 -CH2OH이고;
R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 메틸이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 또는
X가 -NR4CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4C(O)- 또는 -NR4S(O)2-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고 리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 수소, 할로, 시아노, 니트로 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아 미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고;
R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다.
본 발명의 기타의 구체예에서,
m은 0, 1 또는 2이고;
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이며, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -NR4CH2-, -OCH2-, -OCH(CH3)-, -OC(CH3)2-, -SCH2-, -SCH(CH3)-, -SC(CH3)2-, -S(O)CH2-, -S(O)CH(CH3)-, -S(O)C(CH3)2-, -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)-, -S(O)2C(CH3)2-, -C(O)NR4- 및 -NR4C(O)-로부터 선택된 링커 기이며;
R1은 아다만틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 피라졸릴메틸, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 푸라닐에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 피리미디닐메틸, 피리미디닐에틸, 피라지닐메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
X-R1은 -C(CH3)2OH 또는 -CH2OH이고;
R2는 5 또는 6원 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
각각의 R3은 존재할 경우 메틸이고;
R4는 수소 또는 C1-6알킬이고; 또는
X가 -NR4CH2- 또는 -NR4C(O)-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 5- 또는 6-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아 미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 또다른 특정의 유형에서,
m은 0 또는 1이고;
1Y는 CH이고, Y2는 N이고;
X는 -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)- 및 -S(O)2C(CH3)2-로부터 선택된 링커 기이며;
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피리디닐, 피롤리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 옥세타닐, 이미다졸릴메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 아미노, 할로, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NMe2, -NHCOCH3, -CONH2 및 -CONHCH3로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
-XR1은 -C(CH3)2OH 또는 -CH2OH이고;
R2는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 티아졸릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONHR19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R3은 존재할 경우 메틸이고;
R11, R12 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비 스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 또다른 특정의 유형에서,
m은 0 또는 1이고;
1Y는 CH이고, Y2는 N이고;
X는 -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)- 및 -S(O)2C(CH3)2-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 아미노, 할로, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCOCH3, -CONH2 및 -CONHCH3으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
-XR1은 -C(CH3)2OH 또는 -CH2OH이고;
R2는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 티아졸릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONHR19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R3은 존재할 경우 메틸이고;
R11, R12 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕 시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 추가의 특정의 유형에서,
m은 1이고;
X는 -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)- 및 -S(O)2C(CH3)2-로부터 선택된 링커 기이고;
1Y는 CH이고, Y2는 N이고,
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피리디닐, 피롤리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 옥세타닐, 이미다졸릴메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 아미노, 할로, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NMe2, -NHCOCH3, -CONH2 및 -CONHCH3로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R2는 -NHCONHR19로 치환되며, 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이고;
R3은 메틸이고;
R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 이미다조일메틸, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피라졸릴메틸, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알 콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 추가의 특정의 유형에서,
m은 1이고;
X는 -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)- 및 -S(O)2C(CH3)2-로부터 선택된 링커 기이고;
1Y는 CH이고, Y2는 N이고;
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 아미노, 할로, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCOCH3, -CONH2 및 -CONHCH3으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체 기로 임 의로 치환되며;
R2는 -NHCONHR19로 치환되며, 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이며;
R3은 메틸이고;
R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 이미다조일메틸, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피라졸릴메틸, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 추가의 특정의 유형에서,
m은 1이고;
X는 -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)- 및 -S(O)2C(CH3)2-로부터 선택된 링커 기이고;
1Y는 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2NMe2, -CH2CH2NC(O)CH3, -CH2CONH2, 페닐, 3,5-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 4-아세트아미도페닐, 4-아미노페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 옥세탄-3-일, 2-옥소피롤리딘-3-일, 1-메틸이미다졸-5-일메틸, 1-메틸피롤리딘-3-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일 및 3-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 기이고;
R2는
Figure 112009017530975-PCT00016
이고, 여기서 A1 및 A2는 CH 또는 N으로부터 선택되고, 단 A1 또는 A2 중 1 이상은 CH이고; R17은 수소이고; R18은 수소이고; R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 티엔-2-일, -CH2(이미다졸-2-일), -CH2(이미다졸-3-일), 이속사졸-3-일, 6-옥소-1H-피리딘-2-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 6-메톡시피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 피리디닐-2-일, 피리미딘-2-일 및 1H-피라졸-3-일로부터 선택된 기이고;
R3은 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 추가의 특정의 유형에서,
m은 1이고;
X는 -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)- 및 -S(O)2C(CH3)2-로부터 선택된 링커 기이고;
1Y는 CH이고, Y2는 N이고;
R1은 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로헥실, -CH2CH2OH, -CH2CH2NC(O)CH3, -CH2CONH2, 페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 4-아세트아미도페닐, 4-아미노페닐, 피리딘- 4-일, 피리딘-2-일, 2-옥소피롤리딘-3-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일 및 3-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 기이고;
R2는
Figure 112009017530975-PCT00017
이고, 여기서 A1 및 A2는 CH 또는 N으로부터 선택되고, 단 A1 또는 A2 중 1 이상은 CH이고; R17은 수소이고; R18은 수소이고; R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 티엔-2-일, -CH2(이미다졸-2-일), -CH2(이미다졸-3-일), 이속사졸-3-일, 6-옥소-1H-피리딘-2-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 6-메톡시피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 피리미딘-2-일 및 1H-피라졸-3-일로부터 선택된 기이고;
R3은 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 추가의 특정의 유형에서,
m은 1이고;
X는 -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)- 및 -S(O)2C(CH3)2-로부터 선택된 링커 기이고;
1Y는 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸 또는 시클로프로필이고;
R2는
Figure 112009017530975-PCT00018
이고, 여기서 A1 및 A2는 CH 또는 N으로부터 선택되고, 단 A1 또는 A2 중 1 이상은 CH이고; R17은 수소이고; R18은 수소이고; R19는 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2CH2OH, -CH2CH2NMe2, -C(Me)2CH2OH 및 1H-피라졸-3-일이고;
R3은 메틸이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 추가의 특정의 유형에서,
m은 1이고;
X는 -S(O)2C(CH3)2- 링커 기이고;
1Y는 CH이고, Y2는 N이고;
R1은 에틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 4-플루오로페닐, 피리딘-4-일 또는 시클로프로필이고;
R2는
Figure 112009017530975-PCT00019
이고, 여기서 A1 및 A2는 CH 또는 N으로부터 선택되고, 단 A1 또는 A2 중 1 이상은 CH이고; R17은 수소이고; R18은 수소이고; R19는 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2CH2OH, -CH2CH2NMe2, -C(Me)2CH2OH 및 1H-피라졸-3-일이고;
R3은 메틸이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다:
Figure 112009017530975-PCT00020
Figure 112009017530975-PCT00021
상기 화학식에서,
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이며, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7-, -NR4C(O)-, -S(O)2NR4- 및 -NR4S(O)2-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
X-R1은 -C(CH3)2OH 또는 -CH2OH이고;
R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R3은 메틸이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 또는
X가 -NR4CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4C(O)- 또는 -NR4S(O)2-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모 일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 수소, 할로, 시아노, 니트로 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐 아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예가 제공된다:
화학식 Ia
Figure 112009017530975-PCT00022
화학식 Ib
Figure 112009017530975-PCT00023
상기 화학식에서,
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이며, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7-, -NR4C(O)-, -S(O)2NR4- 및 -NR4S(O)2-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
X-R1은 -C(CH3)2OH 또는 -CH2OH이고;
R2는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R3은 메틸이고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 또는
X가 -NR4CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4C(O)- 또는 -NR4S(O)2-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R6 및 R7은 수소, 할로, 시아노, 니트로 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고;
R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬) 아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
본 발명의 기타의 구체예에서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 하부예 가 제공된다:
화학식 Ia
Figure 112009017530975-PCT00024
화학식 Ib
Figure 112009017530975-PCT00025
상기 화학식에서,
1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이며, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
X는 -NR4CH2-, -OCH2-, -OCH(CH3)-, -OC(CH3)2-, -SCH2-, -SCH(CH3)-, -SC(CH3)2-, -S(O)CH2-, -S(O)CH(CH3)-, -S(O)C(CH3)2-, -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)-, -S(O)2C(CH3)2-, -C(O)NR4- 및 -NR4C(O)-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 아다만틸, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 피라졸릴메틸, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 푸라닐에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 피리미디닐메틸, 피리미디닐에틸, 피라지닐메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체 기로 임의로 치환되며; 또는
X-R1은 -C(CH3)2OH 또는 -CH2OH이고;
R2는 5 또는 6원 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R3은 메틸이고;
R4는 수소 또는 C1-6알킬이고; 또는
X가 -NR4CH2- 또는 -NR4C(O)-인 경우, R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원 자들과 함께 5- 또는 6-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고;
R11, R12 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고;
R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 6-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 개의 고리 탄소 원자는 N 또는 O로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 또다른 특정의 유형에서,
화학식 Ia
Figure 112009017530975-PCT00026
화학식 Ib
Figure 112009017530975-PCT00027
상기 화학식에서,
1Y는 CH이고, Y2는 N이고;
X는 -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)- 및 -S(O)2C(CH3)2-로부터 선택된 링커 기이고;
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피리디닐, 피롤리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 옥세타닐, 이미다졸릴메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 아미노, 할로, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NMe2, -NHCOCH3, -CONH2 및 -CONHCH3으로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
-XR1은 -C(CH3)2OH 또는 -CH2OH이고;
R2는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리 미디닐, 피리다지닐 및 티아졸릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONHR19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고;
R3은 메틸이고;
R11, R12 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬 설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 또다른 특정의 유형에서,
화학식 Ia
Figure 112009017530975-PCT00028
화학식 Ib
Figure 112009017530975-PCT00029
상기 화학식에서,
1Y는 CH이고, Y2는 N이고;
X는 -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)- 및 -S(O)2C(CH3)2-로부터 선택된 링커 기이 고;
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 아미노, 할로, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCOCH3, -CONH2 및 -CONHCH3로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
-XR1은 -C(CH3)2OH 또는 -CH2OH이고;
R2는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 티아졸릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NHCONHR19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R3은 메틸이고;
R11, R12 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는, C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕 시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노 및 비스(C1-6알킬)아미노로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물이 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 추가의 특정의 유형에서,
화학식 Ia
Figure 112009017530975-PCT00030
화학식 Ib
Figure 112009017530975-PCT00031
상기 화학식에서,
X는 -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)- 및 -S(O)2C(CH3)2-로부터 선택된 링커 기이고;
1Y는 CH이고, Y2는 N이고;
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피리디닐, 피롤리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 옥세타닐, 이미다졸릴메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 아미노, 할로, 시아노, 메틸, 메톡 시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NMe2, -NHCOCH3, -CONH2 및 -CONHCH3로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R2는 -NHCONHR19로 치환되며, 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이고;
R3은 메틸이고;
R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 이미다조일메틸, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피라졸릴메틸, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선 택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 추가의 특정의 유형에서,
화학식 Ia
Figure 112009017530975-PCT00032
화학식 Ib
Figure 112009017530975-PCT00033
상기 화학식에서,
X는 -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)- 및 -S(O)2C(CH3)2-로부터 선택된 링커 기이고;
1Y는 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜 틸 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 아미노, 할로, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NHCOCH3, -CONH2 및 -CONHCH3로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체 기로 임의로 치환되며;
R2는 -NHCONHR19로 치환되며, 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜이며;
R3은 메틸이고;
R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 이미다조일메틸, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피라졸릴메틸, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1- 6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 추가의 특정의 유형에서,
화학식 Ia
Figure 112009017530975-PCT00034
화학식 Ib
Figure 112009017530975-PCT00035
상기 화학식에서,
m은 1이고;
X는 -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)- 및 -S(O)2C(CH3)2-로부터 선택된 링커 기이고;
1Y는 CH이고, Y2는 N이고;
R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2NMe2, -CH2CH2NC(O)CH3, -CH2CONH2, 페닐, 3,5-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 4-아세트아미도페닐, 4-아미노페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 옥세탄-3-일, 2-옥소피롤리딘-3-일, 1-메틸이미다졸-5-일메틸, 1-메틸피롤리딘-3-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일 및 3-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 기이고;
R2는
Figure 112009017530975-PCT00036
이고, 여기서 A1 및 A2는 CH 또는 N으로부터 선택되고, 단 A1 또는 A2 중 1 이상은 CH이고; R17은 수소이고; R18은 수소이고; R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 티엔-2-일, -CH2(이미다졸-2-일), -CH2(이미다졸-3-일), 이속사졸-3-일, 6-옥소-1H-피리딘-2-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 6-메톡시피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 피리디닐-2-일, 피리미딘-2-일 및 1H-피라졸-3-일로부터 선택된 기이며;
R3은 메틸이다.
화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 추가의 특정의 유형에서,
화학식 Ia
Figure 112009017530975-PCT00037
화학식 Ib
Figure 112009017530975-PCT00038
상기 화학식에서,
m은 1이고;
X는 -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)- 및 -S(O)2C(CH3)2-로부터 선택된 링커 기이 고;
1Y는 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로헥실, -CH2CH2OH, -CH2CH2NC(O)CH3, -CH2CONH2, 페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 4-아세트아미도페닐, 4-아미노페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 2-옥소피롤리딘-3-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일 및 3-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 기이고;
R2는
Figure 112009017530975-PCT00039
이고, 여기서 A1 및 A2는 CH 또는 N으로부터 선택되고, 단 A1 또는 A2 중 1 이상은 CH이고; R17은 수소이고; R18은 수소이고; R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 티엔-2-일, -CH2(이미다졸-2-일), -CH2(이미다졸-3-일), 이속사졸-3-일, 6-옥소-1H-피리딘-2-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, -CH2(1-메틸피라 졸-4-일), 6-메톡시피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 피리미딘-2-일 및 1H-피라졸-3-일로부터 선택된 기이고;
R3은 메틸이다.
화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 추가의 특정의 유형에서,
화학식 Ia
Figure 112009017530975-PCT00040
화학식 Ib
Figure 112009017530975-PCT00041
상기 화학식에서,
m은 1이고;
X는 -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)- 및 -S(O)2C(CH3)2-로부터 선택된 링커 기이 고;
1Y는 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸 또는 시클로프로필이고;
R2는
Figure 112009017530975-PCT00042
이고, 여기서 A1 및 A2는 CH 또는 N으로부터 선택되고, 단 A1 또는 A2 중 1 이상은 CH이고; R17은 수소이고; R18은 수소이고; R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2CH2OH, -CH2CH2NMe2, -C(Me)2CH2OH 및 1H-피라졸-3-일로부터 선택된 기이며;
R3은 메틸이다.
화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 추가의 특정의 유형에서,
화학식 Ia
Figure 112009017530975-PCT00043
화학식 Ib
Figure 112009017530975-PCT00044
상기 화학식에서,
m은 1이고;
X는 -S(O)2C(CH3)2- 링커 기이고;
1Y는 CH이고, Y2는 N이며;
R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 4-플루오로페닐, 피리딘-4-일 또는 시클로프로필이며;
R2는
Figure 112009017530975-PCT00045
이고, 여기서 A1 및 A2는 CH 또는 N으로부터 선택되고, 단 A1 또는 A2 중 1 이상은 CH이고; R17은 수소이고; R18은 수소이고; R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2CH2OH, -CH2CH2NMe2, -C(Me)2CH2OH 및 1H-피라졸-3-일로부터 선택된 기이고;
R3은 메틸이다.
본 발명의 또다른 구체예는 실시예 중 임의의 하나 또는 이의 약학적 허용 가능한 염으로부터 선택된 화합물 또는 화합물의 조합을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공한다.
X가 -S(O)2CR6R7-인 화학식 I의 화합물은 X가 SCR6R7-인 화학식 I의 화합물을 예를 들면 Oxone®을 사용하여 실온에서 물 및 에탄올의 혼합 용매계중에서 산화시켜 생성할 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00046
R1X가 R1OCR6R7-인 화학식 I의 화합물은 R1X가 HOCR6R7-인 화학식 I의 화합물을 L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 II의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00047
R1X가 R1R4NCR6R7-인 화학식 I의 화합물은 R1X가 HR4NCR6R7-인 화학식 I의 화합물을 L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 II의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 반응시키거나; 또는 R1X가 HR4NCR6R7-인 화학식 I의 화합물을 화학식 III의 화합물과 적절한 환원제, 예컨대 NaCNBH3의 존재하에 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00048
X1가 -S(O)2CR6R7-, -SCR6R7-, -OCR6R7-, -R4NCR6R7-, -S(O)CR6R7-인 화학식 I의 화합물은 L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00049
X가 -SCR6R7-인 화학식 I의 화합물은 L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 IV의 화합물을 티오우레아와 적절한 용매, 예컨대 에탄올중에서 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 생성한 후, 적절한 염기, 예컨대 수산화나트륨 및 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에서 화학식 II의 화합물과 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00050
X가 -R4NC(O)-인 화학식 I의 화합물은 문헌에 공지된 방법, 예컨대 커플링제, 예컨대 HATU의 사용 또는, 염화아실로의 전환에 의한 카르복실산의 적절한 활성화후 화학식 VII의 화합물을 R1R4NH의 아민과 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00051
X가 -S(O)2CR6R7-인 화학식 I의 화합물은 X가 -S(O)2CH2-인 화학식 I의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 순차 반응시킨 후, 적절한 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡시드의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드중에서 L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00052
R1X가 HOCR6R7-인 화학식 I의 화합물은 화학식 X의 화합물을 화학식 XI 및 화학식 XII의 적절한 유기금속 제제, 예컨대 그리나드 제제와 적절한 용매중에서 반응시켜 생성될 수 있다. R6 및 R7이 상이할 경우, 화학식 X의 화합물의 Weinreb 아미드로의 전환 및, 화학식 XI의 유기금속 제제와의 반응후 차후의 단계에서 화학식 XII의 유기금속 제제와의 반응과 같이 문헌에 공지된 기법을 사용할 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00053
화학식 I의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 1,4-디옥산중의 적절한 금속 촉매(예컨대 팔라듐 또는 구리)의 존재하에 적절한 유기금속 제제(예컨대 보론산 R2B(OH)2 또는 보론산 에스테르 R2B(OR)2 등)를 사용하여 L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XIII의 화합물로부터 생성될 수 있다. 대안으로, R2가 피리미딘 고리에 질소, 산소 또는 황 원자를 통하여 결합되는 경우, 화학식 I의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중의 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 필수 아민, 알콜 또는 티올과의 반응에 의하여 L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XIII의 화합물로부터 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00054
화학식 XIII의 화합물은 예컨대 상기에 제시되거나 또는 문헌에 공지된 산 화, 알킬화, 환원 아민화 등과 같은 기법에 의하여 화학식 XIIII의 또다른 화합물로 전환될 수 있는 것으로 이해한다.
X1이 -S(O)2CR6R7-, -SCR6R7-, -OCR6R7-, -R4NCR6R7-, -S(O)CR6R7-인 화학식 XIII의 화합물은 L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 XIV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00055
X가 -SCR6R7-인 화학식 XIII의 화합물은 L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 XIV의 화합물을 티오우레아와 적절한 용매, 예컨대 에탄올중에서 반응시켜 화학식 XV의 화합물을 얻은 후, 적절한 염기, 예컨대 수산화나트륨 및 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 화학식 II의 화합물과 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00056
X가 -R4NC(O)-인 화학식 XIII의 화합물은 문헌에 공지된 방법, 예컨대 커플링제, 예컨대 HATU의 사용 또는 염화아실로의 전환에 의하여 카르복실산의 적절한 활성화후 화학식 XVI의 화합물을 화학식 R1R4NH의 아민과 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00057
X가 -S(O)2CR6R7-인 화학식 XIII의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드중의 적절한 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 칼륨 t-부톡시드의 존재하에서 X가 -S(O)2CH2-인 화학식 XIII의 화합물을 화학식 VIII의 화합물과 반응시킨 후, L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00058
R1X가 HOCR6R7-인 화학식 XIII의 화합물은 적절한 용매중에서 화학식 XVII의 화합물을 화학식 XI 및 화학식 XII의 적절한 유기금속 제제, 예컨대 그리나드 제제와 반응시켜 생성될 수 있다. R6 및 R7이 상이할 경우, 화학식 XVII의 화합물의 Weinreb 아미드로의 전환 및, 화학식 XI의 유기금속 제제와의 반응에 이어서 차후의 단계에서 화학식 XII의 유기금속 제제와의 반응과 같이 문헌에 공지된 기법을 사용할 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00059
화학식 IV의 화합물은 적절한 금속 촉매(예컨대 팔라듐 또는 구리)의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 1,4-디옥산중에서 L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)이고, L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 XIV의 화합물로부터 적절한 유기금속 제제(예컨대 보론산 R2B(OH)2 또는 보론산 에스테르 R2B(OR)2 등)를 사용하여 생성할 수 있다. 대안으로, R2가 피리미딘 고리에 질소, 산소 또는 황 원자를 통하여 결합되는 경우, 화학식 IV의 화합물은 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 필수 아민, 알콜 또는 티올과의 반응에 의하여 L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XIV의 화합물로부터 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00060
화학식 X의 화합물은 적절한 금속 촉매(예컨대 팔라듐 또는 구리)의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 1,4-디옥산중에서 적절한 유기금속 제제(예컨대 보론산 R2B(OH)2 또는 보론산 에스테르 R2B(OR)2 등)를 사용하여 L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)이고, R이 수소 또는 C1-4 알킬 기인 화학식 XVII의 화합물로부터 생성될 수 있다. 대안으로, R2가 피리미딘 고리에 질소, 산소 또는 황 원자를 통하여 결합될 경우, 화학식 X의 화합물은 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 필수 아민, 알콜 또는 티올과의 반응에 의하여 L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XVII의 화합물로부터 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00061
화학식 XVIII의 화합물은 적절한 금속 촉매(예컨대 팔라듐 또는 구리)의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 1,4-디옥산중에서 적절한 유기금속 제제(예컨대 보론산 R2B(OH)2 또는 보론산 에스테르 R2B(OR)2 등)를 사용하여 L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XIX의 화합물로부터 생성될 수 있다. 대안으로, R2가 피리미딘 고리에 질소, 산소 또는 황 원자를 통하여 결합될 경우, 화학식 XVIII의 화합물은 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 필수 아민, 알콜 또는 티올과의 반응에 의하여 L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XIX의 화합물로부터 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00062
화학식 XX의 화합물은 적절한 유기금속 제제(예컨대 보론산 R2B(OH)2 또는 보론산 에스테르 R2B(OR)2 등)를 사용하여 적절한 금속 촉매(예컨대 팔라듐 또는 구리)의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 1,4-디옥산중에서 L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XXI의 화합물로부터 생성될 수 있다. 대안으로, R2가 피리미딘 고리에 질소, 산소 또는 황 원자를 통하여 결합될 경우, 화학식 XX의 화합물은 적절한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 필수 아민, 알콜 또는 티올과의 반응에 의하여 L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XXI의 화합물로부터 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00063
L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 I의 화합물은 화학식 XXII의 화합물을 화학식 XXIII의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00064
화학식 XXII의 화합물은 예컨대 상기에 제시되거나 또는 문헌에 공지된 산화, 알킬화, 환원 아민화 등과 같은 기법에 의하여 화학식 XXII의 또다른 화합물로 전환될 수 있는 것으로 이해한다.
L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 IV의 화합물은 화학식 XXIV의 화합물을 화학식 XXIII의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00065
L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)이고, R이 수소 또는 C1-4 알킬 기인 화학식 X의 화합물은 화학식 XXV의 화합물을 화학식 XXIII의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00066
L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)인 화학식 XVIII의 화합물은 화학식 XXVI의 화합물을 화학식 XXIII의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00067
L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)이고, L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XX의 화합물은 화학식 XXVII의 화합물을 화학식 XXIII의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00068
L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)이고, L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XIII의 화합물은 화학식 XXVIII의 화합물을 화학식 XXIII의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 서 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00069
화학식 XIII의 화합물은 예컨대 상기에 제시되거나 또는 문헌에 공지된 산화, 알킬화, 환원 아민화 등과 같은 기법에 의하여 화학식 XIII의 또다른 화합물로 전환될 수 있는 것으로 이해한다.
L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)이고, L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XIV의 화합물은 화학식 XXIX의 화합물을 화학식 XXIII의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00070
L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)이고, L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)이며, R이 수소 또는 C1-4 알킬 기인 화학식 XVII의 화합물은 화학식 XXX의 화합물을 화학식 XXIII의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00071
L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)이고, L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XIX의 화합물은 화학식 XXXI의 화합물을 화학식 XXIII의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00072
L1이 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실 등)이고, L2가 이탈기(예컨대 할로, 토실, 메실, -SMe, -S(O)2Me 등)인 화학식 XXI의 화합물은 화학식 XXXII의 화합물을 화학식 XXIII의 화합물과 임의로 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드중에서 반응시켜 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00073
R1X가 H2NCH2-인 화학식 I의 화합물은 환원, 예컨대 적절한 용매, 예컨대 에탄올중에서 수소 기체 및 적절한 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐을 사용한 수소화에 의하여 화학식 XVIII의 화합물로부터 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00074
R1X가 H2NC(O)-인 화학식 I의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 물 에탄올 혼합물중에서 예를 들면 수산화나트륨과의 가수분해에 의하여 화학식 XVIII의 화합물로부터 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00075
R1X가 H2NCR6R7-인 화학식 I의 화합물은 유기금속 제제 (XI) 및 (XII)와의 반 응에 의하여 화학식 XVIII의 화합물로부터 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00076
R1X가 H2NCH2-인 화학식 XIII의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 에탄올중에서 환원, 예컨대 수소 기체 및 적절한 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐을 사용한 수소화에 의하여 화학식 XIX의 화합물로부터 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00077
R1X가 H2NC(O)-인 화학식 XIII의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 물 에탄올 혼합물중에서 예를 들면, 수산화나트륨과의 가수분해에 의하여 화학식 XIX의 화합물로부터 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00078
R1X가 H2NCR6R7-인 화학식 XIII의 화합물은 유기금속 제제(XI) 및 (XII)와의 반응에 의하여 화학식 XIX의 화합물로부터 생성될 수 있다:
Figure 112009017530975-PCT00079
이소시아네이트(또는 활성화된 기, 예컨대 펜옥시 카르바메이트 등)와의 직접 반응에 의하여 또는 아민(예컨대 포스겐을 사용하거나 또는 펜옥시 카르바메이트의 형성 등)의 활성화 및 적절한 아민과의 차후의 반응 또는 문헌에 공지된 우레아를 형성하는 기타의 방법에 의하여 합성에서 차후의 단계(적절한 탈보호후)에서 우레아로 전환될 수 있는 탄소환 또는 복소환 아민(임의로 질소가 보호됨, 이러한 보호기의 비제한적인 예로는 니트로, t-부톡시 카르바메이트 등이 있음)으로서 초기에 임의의 단계에서 도입될 수 있는 것으로 이해한다.
본 발명의 화합물에서의 특정의 각종 고리 치환체는 상기 언급된 방법 이전에 또는 직후에 표준 방향족 치환 반응에 의하여 도입될 수 있거나 또는 통상의 작 용기 변형에 의하여 생성될 수 있으며, 그러한 것은 본 발명의 방법 구체예에 포함된다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 표준 방향족 치환 반응에 의하여 또는 통상의 작용기 변형에 의하여 추가의 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 반응 및 변형은 예를 들면 방향족 치환 반응에 의한 치환체의 도입, 치환체의 환원, 치환체의 알킬화 및 치환체의 산화를 들 수 있다. 이러한 절차를 위한 제제 및 반응 조건은 화학 분야에서 널리 공지되어 있다. 방향족 치환 반응의 특정의 예로는 진한 질산을 사용한 니트로 기의 도입, 예를 들면 할로겐화아실 및 루이스 산(예컨대 삼염화알루미늄)을 사용하여 프리델 크라프츠(Friedel Crafts) 조건하에서 아실 기의 도입; 프리델 크라프츠 조건하에서 할로겐화알킬 및 루이스 산(예컨대 삼염화알루미늄)을 사용한 알킬 기의 도입; 및 할로겐 기의 도입을 들 수 있다. 변형의 특정예로는 예를 들면, 니켈 촉매를 사용한 촉매 수소화 또는 가열하에 염산의 존재하에서 철을 사용한 처리에 의하여 니트로 기를 아미노 기로 환원; 알킬티오를 알킬설피닐 또는 알킬설포닐로 산화를 들 수 있다.
또한, 본 명세서에서 언급한 일부 반응에서, 화합물에서의 임의의 민감한 기를 보호하는 것이 필수적일/바람직할 수 있는 것으로 이해한다. 보호가 필수적이거나 또는 바람직한 경우 및 적절한 보호 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 통상의 보호기는 표준의 실시에 사용될 수 있다(문헌[T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991]을 참조함). 그래서, 반응물이 기, 예컨대 아미노, 카르복시 또는 히드록시를 포함할 경우, 본 명세서에 언급한 일부 반응에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노 기에 적절한 보호기는 예를 들면, 아실 기, 예를 들면 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐 기, 예를 들면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 기, 아릴메톡시카르보닐 기, 예를 들면 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일 기, 예를 들면 벤조일을 들 수 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호 기의 선택에 따라 반드시 변경되어야 한다. 그래서, 예를 들면, 아실 기, 예컨대 알카노일 또는 알콕시카르보닐 기 또는 아로일 기는 예를 들면 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용한 가수분해에 의하여 제거될 수 있다. 대안으로, 아실 기, 예컨대 t-부톡시카르보닐 기는 예를 들면 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산을 사용한 처리에 의하여 제거될 수 있으며, 아릴메톡시카르보닐 기, 예컨대 벤질옥시카르보닐 기는 예를 들면 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐상에서의 수소화에 의하여 또는, 루이스산, 예를 들면 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)을 사용한 처리에 의하여 제거될 수 있다. 1차 아미노 기에 대한 적절한 대체의 보호기는 예를 들면 알킬아민, 예를 들면 디메틸아미노프로필아민 또는, 히드라진을 사용한 처리에 의하여 제거될 수 있는 프탈로일 기가 있다.
히드록시 기에 대한 적절한 보호기는 예를 들면 아실 기, 예를 들면 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 아로일 기, 예를 들면 벤조일, 또는 아릴메틸 기, 예를 들면 벤질을 들 수 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 변경되어야 한다. 그래서, 예를 들면, 아실 기, 예컨대 알카노일 또는 아로일 기는 예를 들면 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화 리튬 또는 수산화나트륨을 사용한 가수분해에 의하여 제거될 수 있다. 대안으로, 아릴메틸 기, 예컨대 벤질 기는 예를 들면 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐상에서의 수소화에 의하여 제거될 수 있다.
카르복시 기에 대한 적절한 보호기는 예를 들면 에스테르화 기, 예를 들면 염기, 예컨대 수산화나트륨을 사용한 가수분해에 의하여 제거될 수 있는 메틸 또는 에틸 기 또는, 예를 들면 산, 예를 들면 유기 산, 예컨대 트리플루오로아세트산을 사용한 처리에 의하여 제거될 수 있는 t-부틸 기 또는, 예를 들면 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐상에서의 수소화에 의하여 제거될 수 있는 벤질 기가 있다.
보호기는 화학 업계에 공지된 통상의 기법을 사용한 합성에서 임의의 편리한 단계에서 제거될 수 있다.
본 명세서에서 정의한 다수의 중간체는 신규하며, 이들은 본 발명의 추가의 특징으로서 제공된다.
생물학적 분석(biological assay)
하기의 분석은 mTOR 키나제 억제제로서, PI3 키나제 억제제로서, PI3 키나제 신호전달 경로의 활성화의 시험관내 억제제로서 및 MDA-MB-468 인간 유방 선암종 세포의 증식의 시험관내 억제제로서 본 발명의 화합물의 효능을 측정하는데 사용될 수 있다.
(a) 시험관내 mTOR 키나제 분석
분석은 재조합 mTOR에 의한 인산화를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정하기 위하여 AlphaScreen 기법(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)을 사용하였다.
mTOR(EMBL 수탁 번호 L34075)의 아미노산 잔기 1362 내지 2549를 포함하는 mTOR의 C-말단 절단은 문헌[Vilella-Bach et al., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272]에 기재된 바와 같이 HEK293 세포에서 FLAG-태그된 융합으로서 안정하게 발현된다. HEK293 FLAG-태그된 mTOR(1362-2549) 안정한 세포주는 10% 열-불활성화 소 태아 혈청(FCS; 시그마, 영국 도셋 풀 소재, 카타로그 번호 F0392), 1% L-글루타민(기비코, 카타로그 번호 25030-024) 및 2 ㎎/㎖ Geneticin(G418 황산염; 인비트로겐 리미티드, UK 카타로그 번호 10131-027)을 포함하는 둘베코 변형 성장 배지(DMEM; 인비트로겐 리미티드, 영국 페이슬리 소재, 카타로그 번호 41966-029)중의 70-90%의 융합(confluency)까지 5% CO2로 37℃에서 통상적으로 유지하였다. 포유동물 HEK293 세포주에서의 발현후, 발현된 단백질을 표준 정제 기법을 사용하여 FLAG 에피토프 태그를 사용하여 정제하였다.
테스트 화합물은 DMSO중의 10 mM 스톡 용액으로서 생성하고, 필요한만큼 물로 희석하여 다양한 범위의 최종 분석 농도를 얻었다. 각각의 화합물 희석의 분액(2 ㎕)을 Greiner 384-웰 저 부피(LV) 백색 폴리스티렌 평판(Greiner Bio-one)의 웰에 넣었다. 재조합 정제된 mTOR 효소, 1 μM 비오티닐화 펩티드 기질(Biotin-Ahx-Lys-Lys-Ala-Asn-Gln-Val-Phe-Leu-Gly-Phe-Thr-Tyr-Val-Ala-Pro-Ser-Val-Leu-Glu-Ser-Val-Lys-Glu-NH2; 바켐 유케이 리미티드), ATP(20 μM) 및 완충 용액[트리스-HCl pH7.4 완충액(50 mM), EGTA(0.1 mM), 소 혈청 알부민(0.5 ㎎/㎖), DTT(1.25 mM) 및 염화망간(10 mM) 포함]의 30 ㎕ 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다.
최대 효소 활성에 해당하는 최대 신호를 산출하는 대조용 웰은 테스트 화합물 대신에 5% DMSO를 사용하여 생성하였다. 완전 억제된 효소에 상응하는 최소 신호를 생성하는 대조용 웰은 테스트 화합물 대신에 EDTA(83 mM)를 첨가하여 생성하였다. 이러한 분석 용액을 2 시간 동안 실온에서 배양하였다.
각각의 반응은 p70 S6 키나제(T389) 1A5 모노클로날 항체(셀 시그날링 테크놀로지, 카타로그 번호 9206B) 및 AlphaScreen 스트렙타비딘 공여체 및 단백질 A 수용체 비이드(200 ng; 퍼킨 엘머, 각각 카타로그 번호 6760002B 및 6760137R)를 포함하는 EDTA(50 mM), 소 혈청 알부민(BSA; 0.5 ㎎/㎖) 및 트리스-HCl pH7.4 완충액(50 mM)의 혼합물 10 ㎕를 첨가하여 중지시키고, 분석 평판을 약 20 시간 동안 실온에서 암실에서 방치하였다. 680 ㎚에서의 레이저 광 여기로부터 발생한 신호는 Packard Envision 기기를 사용하여 판독하였다.
인산화 비오티닐화 펩티드는 mTOR 매개된 인산화의 결과로서 현장내에서 형성되었다. AlphaScreen 스트렙타비딘 공여체 비이드와 결합된 인산화 비오티닐화 펩티드는 AlphaScreen 단백질 A 수용체 비이드와 결합된 p70 S6 키나제(T389) 1A5 모노클로날 항체와의 착체를 형성한다. 680 ㎚에서의 레이저 광 여기시, 공여체 비이드:수용체 비이드 복합체는 측정 가능한 신호를 생성한다. 따라서, mTOR 키나제 활성의 존재로 인하여 분석 신호가 산출된다. mTOR 키나제 억제제의 존재하에서, 신호 강도는 감소하였다.
소정의 테스트 화합물에 대한 mTOR 효소 억제는 IC50 값으로 나타내었다.
(b) 시험관내 PI3K 효소 분석
분석은 지질 PI(4,5)P2의 재조합 유형 I PI3K 효소에 의한 인산화를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정하기 위하여 알파스크린(AlphaScreen) 기법(Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245)을 사용하였다.
인간 PI3K 촉매 및 조절 서브유니트를 암호화하는 DNA 분절은 표준 분자 생물학 및 PCR 클로닝 기법을 사용한 cDNA 라이브러리로부터 분리하였다. 선택한 DNA 분절을 사용하여 바큘로바이러스 발현 벡터를 사용하였다. 특히, p110α, p110β 및 p110δ 유형 Ia 인간 PI3K p110 이소형 각각에 대한 전장 DNA(p110α, p110β 및 p110δ 각각에 대한 EMBL 수탁 번호 HSU79143, S67334, Y10055)를 pDEST10 벡터(인비트로겐 리미티드, 영국 페이슬리 파운틴 드라이브 소재)로 서브클로닝시켰다. 벡터는 6-His 에피토프 태그를 포함하는 Fastbac1의 Gateway-변형 버젼이다. 또한, 아미노산 잔기 144-1102(EMBL 수탁 번호 X8336A) 및 전장 인간 p85α 조절 서브유니트(EMBL 수탁 번호 HSP13KIN)에 해당하는 유형 Ib 인간 PI3K p110γ 이소형의 절단 형태는 6-His 에피토프 태그를 포함하는 pFastBac1 벡터로 서브클로닝시켰다. 유형 Ia p110 작제물을 p85α 조절 서브유니트와 동시발현시켰다. 표준 바큘로바이러스 발현 기법을 사용한 바큘로바이러스 계에서의 발현후, 발현된 단백질은 His 에피토프 태그를 사용하고 표준 정제 기법을 사용하여 정제하였다.
포스피노이노시티드(Grp1) PH 도메인에 대한 인간 일반적인 수용체의 아미노 산 263 내지 380에 해당하는 DNA를 cDNA 라이브러리로부터 표준 분자 생물학 및 PCR 클로닝 기법을 사용하여 분리하였다. 생성된 DNA 분절은 문헌[Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245]에 기재된 바와 같이 GST 에피토프 태그(애머샴 파마시아 바이오테크, 영국 에섹스 레인햄 소재)를 포함하는 pGEX 4T1 E. coli 발현 벡터로 서브클로닝시켰다. GST-태그된 Grp1 PH 도메인을 발현시키고, 표준 기법을 사용하여 정제하였다.
테스트 화합물은 DMSO중의 10 mM 스톡 용액으로서 생성하고, 다양한 최종 분석 농도를 산출하는데 필요한만큼 희석하였다. 각각의 화합물 희석의 분액(2 ㎕)을 Greiner 384-웰 저 부피(LV) 백색 폴리스티렌 평판(Greiner Bio-one, 영국 글로체스터셔 스톤하우스 브루넬 웨이 소재, 카타로그 번호 784075)의 웰에 넣었다. 각각의 선택한 재조합 정제된 PI3K 효소(15 ng), DiC8-PI(4,5)P2 기질(40 μM; 셀 시그날즈 인코포레이티드, 미국 컬럼버스 키니어 로드 소재, 카타로그 번호 901), 아데노신 트리포스페이트(ATP; 4 μM) 및 완충 용액[트리스-HCl pH7.6 완충액(40 mM, 10 ㎕), 3-[(3-콜라미도프로필)디메틸암모니오]-1-프로판설포네이트(CHAPS; 0.04%), 디티오트레이톨(DTT; 2 mM) 및 염화마그네슘(10 mM) 포함]의 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다.
최대 효소 활성에 해당하는 최소 신호를 생성하는 대조용 웰은 테스트 화합물 대신에 5% DMSO를 사용하여 생성하였다. 완전 억제된 효소에 해당하는 최대 신호를 생성하는 대조용 웰은 테스트 화합물 대신에 워트만닌(6 μM; 칼바이오켐/머크 바이오사이언스, 영국 노팅엄 비스톤 패지 로드 소재, 카타로그 번호 681675)을 첨가하여 생성하였다. 또한, 이와 같은 분석 용액을 20 분 동안 실온에서 교반하였다.
각각의 반응은 EDTA(100 mM), 소 혈청 알부민(BSA, 0.045 %) 및 트리스-HCl pH7.6 완충액(40 mM)의 혼합물 10 ㎕를 첨가하여 중지시켰다.
비오티닐화-DiC8-PI(3,4,5)P3(50 nM; 셀 시그날즈 인코포레이티드, 카타로그 번호 107), 재조합 정제된 GST-Grp1 PH 단백질(2.5 nM) 및 AlphaScreen 항-GST 공여체 및 수용체 비이드(100 ng; 패커드 바이오사이언스 리미티드, 영국 버크셔 팡번 스테이션 로드 소재, 카타로그 번호 6760603M)를 첨가하고, 분석 평판을 약 5 내지 20 시간 동안 실온에서 암실에서 방치하였다. 680 ㎚에서의 레이저 광 여기로부터 발생한 신호는 Packard AlphaQuest 기기를 사용하여 판독하였다.
PI(3,4,5)P3은 PI(4,5)P2의 PI3K 매개된 인산화의 결과로서 현장내에서 형성하였다. AlphaScreen 항-GST 공여체 비이드와 결합된 GST-Grp1 PH 도메인 단백질은 AlphaScreen 스트렙타비딘 수용체 비이드와 결합된 비오티닐화 PI(3,4,5)P3과의 복합체를 형성한다. 효소를 사용하여 생성된 PI(3,4,5)P3은 PH 도메인 단백질로의 결합에 대하여 비오티닐화 PI(3,4,5)P3과 경쟁한다. 680 ㎚에서의 레이저 광 여기시 공여체 비이드:수용체 비이드 복합체는 측정 가능한 신호를 생성한다. 따라서, PI(3,4,5)P3을 형성하는 PI3K 효소 활성 및 비오티닐화 PI(3,4,5)P3과의 차후의 경쟁에 의하여 감소된 신호가 생성된다. PI3K 효소 억제제의 존재하에서, 신호 강도는 회복되었다.
소정의 테스트 화합물에 대한 PI3K 효소 억제는 IC50 값으로 나타내었다.
(c) 시험관내 포스포-Ser473 Akt 분석
본 분석은 레이저 스캐닝에 의하여 생성된 화상의 특징을 신속하게 정량화하는데 사용될 수 있는 평판 판독기인 Acumen Explorer 기법(아큐멘 바이오사이언스 리미티드)을 사용하여 평가하는 바와 같이 Akt에서 세린 473의 인산화를 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다.
MDA-MB-468 인간 유방 선암종 세포주(LGC 프로모켐, 영국 미들섹스 테딩턴 소재, 카타로그 번호 HTB-132)는 10% 열-불활성화 FCS 및 1% L-글루타민을 포함하는 DMEM중의 70-90% 융합까지 5% CO2를 사용하여 37℃에서 통상적으로 유지하였다.
분석의 경우, 'Accutase'(이노베이티브 셀 테크놀로지즈 인코포레이티드, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재; 카타로그 번호 AT104)를 사용하고, 표준 조직 배양 방법을 사용하여 배양 플라스크로부터 세포를 떼어내고, 배지내에서 재현탁시켜 1 ㎖당 1.7×105 세포를 얻었다. 분액(90 ㎕)을 흑색 Packard 96 웰 평판(퍼킨엘머, 미국 매사츄세츠주 보스턴 소재; 카타로그 번호 6005182)의 내부 60 개의 웰 각각에 파종하여 웰당 약 15,000 세포 밀도를 얻었다. 배양 배지의 분액(90 ㎕)을 외부 웰에 넣어 가장자리 효과(edge effect)를 방지하였다. 세포를 밤새 37℃에서 5% CO2로 배양하여 이들이 부착되도록 하였다.
2 일째, 세포를 테스트 화합물로 처리하고, 2 시간 동안 37℃에서 5% CO2와 함께 배양하였다. 테스트 화합물을 DMSO중의 10 mM 스톡 용액으로서 생성하고, 성장 배지를 사용하여 필요한만큼 계열 희석하여 10배 필수 최종 테스트 농도인 다양한 범위의 농도를 얻었다. 각각의 화합물 희석의 분액(10 ㎕)을 웰에 넣어(3회) 최종 필요한 농도를 얻었다. 최소 반응 대조예로서, 각각의 평판은 100 μM LY294002(칼바이오켐, 영국 비스톤 소재, 카타로그 번호 440202)의 최종 농도를 갖는 웰을 포함한다. 최대 반응 대조예로서, 웰은 테스트 화합물 대신에 1% DMSO를 포함한다. 배양후, 평판의 내용물을 1.6% 수성 포름알데히드 용액(시그마, 영국 도셋 풀 소재, 카타로그 번호 F1635)으로 실온에서 1 시간 동안 처리하여 고정시켰다.
모든 차후의 흡인 및 세정 단계는 Tecan 96 웰 평판 세정기(흡인 속도 10 mm/sec)를 사용하여 실시하였다. 고정액을 제거하고, 평판의 내용물은 포스페이트-완충 염수(PBS; 50 ㎕; 깁코, 카타로그 번호 10010015)로 세정하였다. 평판의 내용물은 PBS 및 0.5% Tween-20의 혼합물로 이루어진 세포 침투 완충액의 분액(50 ㎕)을 사용하여 10 분 동안 실온에서 처리하였다. '침투' 완충액을 제거하고, 비-특이성 결합 부위는 PBS 및 0.05% Tween-20의 혼합물중의 5% 탈지 분유['Marvel'(등록상표); 프리미어 비버리지, 영국 스타포드 소재]로 이루어진 블로킹 완충액의 분액(50 ㎕)으로 1 시간 동안 실온에서 처리하여 블로킹시켰다. '블로킹' 완충액을 제거하고, 세포를 '블로킹' 완충액에서 1:500로 희석한 토끼 항 포스포-Akt(Ser473) 항체 용액(웰당 50 ㎕; 셀 시그날링, 영국 허츠 히친 소재, 카타로그 번호 9277)로 1 시간 동안 실온에서 배양하였다. 세포를 PBS 및 0.05% Tween-20의 혼합물에서 3회 세정하였다. 그후, 세포를 '블로킹' 완충액에서 1:500로 희석한 Alexafluor488 표지된 염소 항-토끼 IgG(웰당 50 ㎕; 몰레큘라 프로브, 인비트로겐 리미티드, 영국 페이슬리 소재, 카타로그 번호 A11008)로 1 시간 동안 실온에서 배양하였다. 세포를 PBS 및 0.05% Tween-20의 혼합물로 3회 세정하였다. PBS의 분액(50 ㎕)을 각각의 웰에 첨가하고, 평판을 흑색 평판 시일러로 밀봉하고, 평광 신호를 검출 및 분석하였다.
각각의 화합물을 사용하여 얻은 형광 투여 반응 데이타를 분석하고, Akt에서의 세린 473의 억제율을 IC50 값으로 나타내었다.
(d) 시험관내 MDA-MB-468 인간 유방 선암종 증식 분석
본 분석은 Cellomics Arrayscan 기법을 사용하여 분석한 바와 같이 세포 증식을 억제하는 테스트 화합물의 능력을 측정한다. MDA-MB-468 인간 유방 선암종 세포주(LGC 프로모켐, 카타로그 번호 HTB-132)는 본 명세서에서 생물학적 분석 (b)에서 설명한 바와 같이 통상적으로 유지하였다.
증식 분석의 경우, Accutase를 사용하여 배양 플라스크로부터 세포를 떼어내고, 완전 성장 배지 100 ㎕중에서 웰당 8,000 세포의 밀도로 흑색 Packard 96 웰 평판의 내부 60 개의 웰에 파종하였다. 외부 웰은 100 ㎕의 무균 PBS를 포함한다. 세포를 밤새 37℃에서 5% CO2로 배양하여 부착되도록 하였다.
2 일째, 세포를 테스트 화합물로 처리하고, 48 시간 동안 37℃에서 5% CO2와 함께 배양하였다. 테스트 화합물을 DMSO중의 10 mM 스톡 용액으로서 생성하고, 성 장 배지를 사용하여 필요한만큼 계열 희석하여 다양한 범위의 농도를 얻었다. 각각의 화합물 희석의 분액(50 ㎕)을 웰에 넣고, 세포를 2 일 동안 37℃에서 5% CO2와 함께 배양하였다. 각각의 평판은 테스트 화합물을 포함하지 않는 대조용 웰을 포함한다.
4 일째, 1:1000의 최종 희석율에서 BrdU 표지 제제(시그마, 카타로그 번호 B9285)를 첨가하고, 세포를 2 시간 동안 37℃에서 배양하였다. 배지를 꺼내고, 각각의 웰에서의 세포를 에탄올 및 빙초산(90% 에탄올, 5% 빙초산 및 5% 물)의 혼합물 100 ㎕로 30 분 동안 실온에서 처리하여 고정시켰다. 각각의 웰에서의 세포를 PBS(100 ㎕)로 2회 세정하였다. 수성 염산(2M, 100 ㎕)을 각각의 웰에 첨가하였다. 실온에서 20 분 후, 세포를 PBS로 2회 세정하였다. 과산화수소(3%, 50 ㎕; 시그마, 카타로그 번호 H1009)를 각각의 웰에 첨가하였다. 실온에서 10 분 후, 웰을 PBS로 다시 세정하였다.
BrdU 혼입은 1% BSA 및 0.05% Tween-20을 포함하는 PBS에서 1:40 희석된 마우스 항-BrdU 항체(50 ㎕; 칼태그, 미국 캘리포니아주 벌린게임 소재; 카타로그 번호 MD5200)로 1 시간 동안 실온에서 배양하여 검출하였다. 미결합 항체는 PBS로 2회 세정하여 제거하였다. 혼입된 BrdU의 가시화를 위하여, 세포를 1 시간 동안 실온에서 Alexa fluor 488-표지된 염소 항-마우스 IgG의 1:1000 희석을 포함하는 PBS (50 ㎕) 및 0.05% Tween-20 완충액으로 처리하였다. 세포 핵의 가시화를 위하여, 1:1000 희석의 Hoechst 염료(몰레큘라 프로브, 카타로그 번호 H3570)를 첨가하였 다. 각각의 평판을 다시 PBS로 세정하였다. 그후, PBS(100 ㎕)를 각각의 웰에 첨가하고, 평판을 Cellomics 어레이 스캔을 사용하여 분석하여 전체 세포 수 및 BrdU 양성 세포의 수를 평가하였다.
각각의 화합물을 사용하여 얻은 형광 반응 데이타를 분석하고, MDA-MB-468 세포 성장의 억제 정도를 IC50 값으로 나타내었다.
화학식 I의 화합물의 약리학적 성질이 예상되는 바와 같은 구조적 변경에 따라 변화되기는 하나, 일반적으로 화학식 I의 화합물이 갖는 활성은 상기 테스트 (a) 내지 (d) 중 1 이상에서 하기의 농도 또는 투여량에서 나타날 수 있는 것으로 밝혀졌다.
테스트 (a): 다수의 화합물에 대하여 10 μM 미만, 특히 0.001-0.5 μM에서의 IC50 대 mTOR 키나제; 실시예 34b의 경우, IC50을 2회 측정하였으며, 그 값은 0.155 및 0.093 μM이다.
테스트 (b): 다수의 화합물에 대하여 10 μM 미만, 특히 0.001-0.5 μM에서 IC50 대 p110γ 유형 Ib 인간 PI3K; 다수의 화합물에 대하여 10 μM 미만, 특히 0.001-0.5 μM에서 IC50 대 p110α 유형 Ia 인간 PI3K. 실시예 34b의 경우, IC50은 2회 측정하였으며, 그 값은 91.2 및 57.8 μM이다.
테스트 (c): 다수의 화합물에 대하여 10 μM 미만, 특히 0.1-20 μM에서 Akt에서 IC50 대 세린 473; 실시예 34b의 경우, IC50은 2회 측정하였으며, 그 값은 1.361 및 0.654 μM이다.
테스트 (d): 20 μM 미만에서 IC50.
본 발명의 화합물은 약리학적 활성을 갖는다는 것이 이롭다. 특히, 본 발명의 화합물은 mTOR 키나제 및/또는 포스파티딜이노시톨-3-키나제(PI3K) 효소, 예컨대 유형 Ia PI3K 효소(예, PI3Kα, PI3Kβ 및 PI3Kδ) 및 유형 Ib PI3K 효소(PI3Kγ)를 조절(특히 억제)한다. 더욱 특히 본 발명의 화합물은 mTOR 키나제를 조절(억제)한다. 더욱 특히 본 발명의 화합물은 1 이상의 PI3K 효소를 조절(억제)한다. 화학식 I의 화합물의 억제 성질은 본 명세서 및 실험 부분에 설명된 테스트 절차를 사용하여 예시될 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 mTOR 키나제 및/또는 1 이상의 PI3K 효소(들), 특히 mTOR 키나제에 의하여 매개되는 인간 및 비-인간 동물에서의 상태/질환의 치료(치료 또는 예방)에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염과 함께 약학적 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구용(예를 들면, 정제, 로젠지제, 경질 또는 연질 캡슐제, 수성 또는 유성 현탁제, 에멀젼, 분산성 산제 또는 과립제, 시럽제 또는 엘릭시르제), 국소용(예를 들면 크림제, 연고제, 겔제 또는 수성 또는 유성 액제 또는 현탁제), 흡입에 의한 투여용(예를 들면 미분 산제 또는 액체 에어로졸제), 통기에 의한 투여용(예를 들면 미분 산제) 또는 비경구 투여용(예를 들면 정맥내, 피 하, 복강내 또는 근육내 투여를 위한 무균 수성 또는 유성 액제 또는 직장 투여를 위한 좌제로서)으로 적절한 형태가 될 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 통상의 약학적 부형제를 사용하여 통상의 절차에 의하여 얻을 수 있다. 그래서, 경구용으로 사용하고자 하는 조성물은 예를 들면 1 이상의 착색제, 감미제, 풍미제 및/또는 방부제를 포함할 수 있다.
단일 투여 제형을 생성하기 위한 1 이상의 부형제와 조합된 활성 성분의 함량은 처치되는 숙주 및 특정의 투여 경로에 따라 반드시 변경되어야 한다. 예를 들면, 인간에게 경구 투여하고자 하는 제형은 일반적으로 예를 들면 전체 조성물 중량의 약 5 내지 약 98 중량%에서 변경될 수 있는 부형제의 적절하고 그리고 편리한 함량으로 배합된 1 ㎎ 내지 1 g의 활성제(보다 적절하게는 1 내지 250 ㎎, 예를 들면 1 내지 100 ㎎)를 일반적으로 포함한다.
화학식 I의 화합물의 치료 또는 예방 목적의 투약 크기는 질환 상태의 성질 및 경중도, 동물 또는 환자의 연령 및 성별, 투여 경로에 따라, 의약의 널리 공지된 원리에 따라 자연적으로 변경될 수 있다.
치료 또는 예방 목적을 위하여 화학식 I의 화합물을 사용하는데 있어서 일반적으로, 예를 들면 체중 ㎏당 1 ㎎ 내지 100 ㎎ 범위내의 1일 투여량을 복용하도록, 필요할 경우 분할 투약으로 투여된다. 일반적으로 비경구 경로를 사용할 경우 더 적은 투약량을 투여한다. 그래서, 예를 들면 정맥내 투여의 경우 예를 들면 체중 ㎏당 1 ㎎ 내지 25 ㎎ 범위의 투약량이 일반적으로 사용된다. 유사하게, 흡입에 의한 투여의 경우, 예를 들면 체중 1 ㎏당 1 ㎎ 내지 25 ㎎ 범위내의 투약량을 사 용한다. 통상적으로 단위 투약 제형은 약 10 ㎎ 내지 0.5 g의 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 설명한 바와 같이, mTOR 키나제 및 PI3K 효소는 종양형성뿐 아니라 각종 기타의 질환에서 작용하는 것으로 알려졌다. 본 출원인은 화학식 I의 화합물이 PI3K 효소중 1 이상 및/또는 mTOR 키나제의 억제에 의하여 얻는 것으로 알려진 유효한 항-종양 활성을 갖는 것으로 밝혀냈다.
따라서, 본 발명의 화합물은 항-종양제로서 중요하다. 특히, 본 발명의 화합물은 고형 및/또는 액상 종양 질환의 억제 및/또는 치료에서 항-증식성, 세포자멸 및/또는 항-침습제로서 중요하다. 특히, 본 발명의 화합물은 PI3K 효소, 예컨대 유형 Ia PI3K 효소 및 유형 Ib PI3K 효소중 1 이상 및/또는 mTOR의 억제에 대하여 민감한 종양의 예방 또는 치료에서 유용할 것으로 예상된다. 추가로, 본 발명의 화합물은 PI3K 효소, 예컨대 유형 Ia PI3K 효소 및 유형 Ib PI3K 효소중 1 이상 및/또는 mTOR에 의하여 단독으로 또는 부분적으로 매개되는 종양의 예방 또는 치료에서 유용한 것으로 예상된다. 그래서, 화합물은 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 mTOR 효소 억제를 생성하는데 사용될 수 있다. 특정의 화합물은 상기 치료를 필요로 하는 온혈 동물에서 PI3K 효소 억제 효능을 생성하는데 사용될 수 있다.
본 명세서에서 설명한 바와 같이, mTOR 키나제 및/또는 1 이상의 PI3K 효소의 억제제는 증식성 질환, 예컨대 암 및 특히 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양의 치료에서, 특히 예를 들면 유방, 결장직장, 폐(소세포 폐암, 비-소세포 폐암 및 기관지폐포 암 포함) 및 전립선의 암 및, 담관, 골, 방광, 두경부, 신장, 간, 위장관, 식도, 난소, 췌장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁, 자궁경부 및 음문의 암 및 백혈병[급성 림프성 백혈병(ALL) 및 만성 골수성 백혈병 (CML) 포함], 다발성 골수종 및 림프종의 치료에서 치료적 중요성을 지녀야만 한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 약제로서 사용하기 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항-증식성 효능의 생성에 사용하기 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 세포자멸 효능의 생성에 사용하기 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 증식성 질환, 예컨대 암의 억제 및/또는 치료에서 항-침습제로서 온혈 동물, 예컨대 인간에게 사용하기 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 온혈 동물, 예컨대 인간에게서 항-증식성 효능을 생성하기 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항-증식성 효능의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 세포자멸 효능의 생성을 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 세포자멸 효능의 생성에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 증식성 질환, 예컨대 암의 억제 및/또는 치료에서 항-침습제로서 온혈 동물, 예컨대 인간에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 동물에서 항-증식성 효능을 생성하는 방법을 제공한다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 동물에서 항-침습성 효능을 생성하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 온혈 동물, 예컨대 인간에서 증식성 질환, 예컨대 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는 동물에서의 증식성 질환, 예컨대 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 종양 세포의 증식, 생존, 침습 및 이동 능력을 초래하는 신호 전환 단계에 관련된 PI3K 효소(예컨대 유형 Ia 효소 및/또는 유형 Ib PI3K 효소) 중 1 이상 및/또는 mTOR 키나제의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 종양 세포의 증식, 생존, 침습 및 이동 능력을 초래하는 신호 전환 단계에 관련된 PI3K 효소(예컨대 유형 Ia 효소 및/또는 유형 Ib PI3K 효소) 중 1 이상 및/또는 mTOR 키나제의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 세포의 증식, 생존, 침습 및 이동 능력을 초래하는 신호 전환 단계에 관련된 PI3K 효소(예컨대 유형 Ia 효소 및/또는 유형 Ib PI3K 효소) 중 1 이상 및/또는 mTOR 키나제의 억제에 민감한 종양의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, mTOR 키나제 억제 효능 및/또는 PI3K 효소 억제 효능(예컨대 유형 Ia PI3K 효소 또는 유형 Ib PI3K 효소 억제 효능)을 제공하는데 사용하기 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 이와 같은 구체예의 추가의 특징에 의하면, mTOR 키나제 억제 효능 및/또는 PI3K 효소 억제 효능(예컨대 유형 Ia PI3K 효소 또는 유형 Ib PI3K 효소 억제 효능)을 제공하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 구체예에 의하면, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 mTOR 키나제 억제 효능 및/또는 PI3K 효소 억제 효능(예컨대 유형 Ia PI3K 효소 또 는 유형 Ib PI3K 효소 억제 효능)을 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 암, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 유방, 결장직장, 폐(소세포 폐암, 비-소세포 폐암 및 기관지폐포 암 포함) 및 전립선의 암 치료에 사용하기 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 담관, 골, 방광, 두경부, 신장, 간, 위장관, 식도, 난소, 췌장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁, 자궁경부 및 음문의 암 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종의 치료에 사용하기 위한 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 암, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 유방, 결장직장, 폐(소세포 폐암, 비-소세포 폐암 및 기관지폐포 암 포함) 및 전립선의 암 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 담관, 골, 방광, 두경부, 신장, 간, 위장관, 식도, 난소, 췌장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁, 자궁경부 및 음문의 암 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 본 명세서에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에서 암, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에서 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종 및 백혈병 및 림프양 악성종양의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에서 유방, 결장직장, 폐(소세포 폐암, 비-소세포 폐암 및 기관지폐포 암 포함) 및 전립선의 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 특징에 의하면, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 온혈 동물, 예컨대 인간에서 담관, 골, 방광, 두경부, 신장, 간, 위장관, 식도, 난소, 췌장, 피부, 고환, 갑상선, 자궁, 자궁경부 및 음문 및 백혈병(ALL 및 CML 포함), 다발성 골수종 및 림프종의 암의 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에서 설명한 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 생체내 효능은 화학식 I의 화합물의 투여후 인간 또는 동물 체내에서 형성되는 1 이상의 대사산물에 의하여 부분적으로 발휘될 수 있다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염 또는, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또는 제제를, 종양학 질환의 조절에서 사용하는 또다른 치료와 동시적으로 또는 순차적으로 또는 병용 제제로서 투여된다.
특히, 본 명세서에서 정의된 치료는 단독 치료로서 적용될 수 있거나 또는, 본 발명의 화합물 이외에, 통상의 수술 또는 방사선 치료 또는 화학요법을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암의 치료를 위한 기존의 치료제와 병행하여 사용될 수 있다.
병용하여 사용하고자 하는 적절한 제제는 하기와 같다:
(i) 의약 종양학에서 사용되는 바와 같은 기타의 항증식성/항종양 약물 및 이의 조합, 예컨대 알킬화제(예를 들면 시스팔라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 테모졸아미드 및 니트로소우레아); 대사억제제(예를 들면 안티폴레이트, 예컨대 5 플루오로우라실 및 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아 및 겜시타빈); 항종양 항생제(예를 들면 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신과 같은 안트라사이클린); 항유사분열제(예를 들면 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈과 같은 빈카 알칼로이드 및, 팍리탁셀 및 탁소테레와 같은 탁소이드); 및 토포이소머라제 억제제(예를 들면 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신, 암사크린, 토포테칸 및 캄포테신);
(ii) 세포증식억제제, 예컨대 항에스트로겐(예를 들면 타목시펜, 토레미펜, 락록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제(예를 들면 풀베스트란트), 항안드로겐(예를 들면 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들면 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예를 들면 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들면 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 항침윤제(예를 들면 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라히드로피란-4-일옥시퀴나졸린(AZD0530; 국제 특허 출원 WO01/94341) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카르복스아미드(다사티니브, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661)와 같은 c-Src 키나제 과 억제제 및 마리마스타트와 같은 금속단백분해효소 억제제, 유로키나제 플라스미노겐 활성체 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들면 이와 같은 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체(예를 들면 항-erbB2 항체 트라스투주마브[Herceptin™] 및 항 erbB1 항체 세툭시마브[Erbitux, C225]를 포함하며; 이와 같은 억제제는 티로신 키나제 억제제, 예를 들면 표피 성장 인자 과의 억제제(예를 들면 EGFR 과 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티니브, ZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티니브, OSI 774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민(CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티니브, 간세포 성장 인자 과의 억제제, 혈소판-유래 성장 인자 과의 억제제, 예컨대 이마티니브, 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예를 들면 Ras/Raf 신호전달 억제제, 예컨대 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들면 소라페니브(BAY 43-9006)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호전달의 억제제;
(v) 항혈관형성제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것[예를 들면 항혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브(Avastin™) 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(ZD6474; WO01/32651에서의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171; WO00/47212에서의 실시예 240), 바타라니브(PTK787; WO98/35985) 및 SU11248(수니티니브; WO01/60814) 및, 기타의 기전에 의하여 작용하는 화합물(예를 들면 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴)];
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레스타틴 A4 및 국제 특허 출원 WO99/02166, WO00/40529, WO00/41669, WO01/92224, WO02/04434 및 WO02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들면 상기 제시된 표적에 관한 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스 제제;
(viii) 이상 유전자를 대체하기 위한 접근법, 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2, GDEPT(유전자 지향 효소 프로드러그 요법) 접근법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용한 것을 비롯한 유전자 요법 접근법 및, 화학요법 또는 방사선치료에 대한 환자 내성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중약물 내성 유전자 요법; 및
(ix), 예를 들면 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 시토킨, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립백혈구 대식세포 결장 자극 인자를 사용한 전달감염, T 세포 아네르기를 감소시키기 위한 접근법, 전달감염된 면역 세포, 예컨대 시토킨 전달감염된 수지상 세포를 사용한 접근법, 시토킨 전달감염된 종양 세포주를 사용한 접근법 및 항개별특이형 항체를 사용한 접근법을 비롯한 면역요법 접근법.
이제, 본 발명은 하기의 예시의 예에 관하여 추가로 설명하고자 한다.
반대의 의미로 기재하지 않는 한, 출발 물질은 통상적으로 입수 가능하다. 모든 용매 및 통상의 제제는 실험용 등급이며, 입수한 상태로 사용한다.
실시예에서, 1H NMR 스펙트럼은 Bruker DPX 300(300 MHz), Bruker DRX 400(400 MHz) 기기 또는 Bruker DRX 500(500 MHz) 기기상에서 기록하였다. 클로로포름-d(δH 7.27 ppm), 디메틸설폭시드-d6(δH 2.50 ppm) 또는 아세톤-d6(δH 2.05 ppm)의 중앙의 피이크는 내부 표준으로서 사용하였다. 하기의 약어를 사용하였다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 넓음.
컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔(0.04-0.063 ㎜, 머크)을 사용하여 실시하였다. 일반적으로, Kromasil KR-100-5-C18 역상 컬럼(250×20 mm, 악조 노벨)은 10 ㎖/분의 유속에서 용출제로서 사용한 아세토니트릴 및 물[0.1% 트리플루오로아세트산(TFA)을 포함]의 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC에 사용하였다.
하기의 방법은 액체 크로마토그래피(LC)/질량 스펙트럼(MS) 분석에 사용하였다:
HPLC: Agilent 1100 또는 Waters Alliance HT (2790 & 2795)
질량 분광계: Waters ZQ ESCi
HPLC 컬럼
사용한 표준 HPLC 컬럼은 Phemonenex Gemini C18 5μM, 50×2 ㎜이다.
산성 HPLC 방법
사용한 이동상은 하기와 같다:
이동상 A: 물
이동상 B: 아세토니트릴
이동상 C: 50:50 물:MeCN(v/v)중의 1% 포름산
각각의 방법에 이어서 0.45 분 동안 5 ㎖ 유속을 사용하는 급속 평형화를 실시하였다.
이용 가능한 4 가지의 일반 HPLC 방법:
5 분 모니터 산성 방법
시간/분 이동상 A: 이동상 B: 이동상 C: 곡선 유속/㎖/분
0.00 95 0 5 1 1.1
4 0 95 5 6 1.1
4.5 0 95 5 6 1.1
초기 용출되는 화합물에 대한 초기 산성 방법
시간/분 이동상 A: 이동상 B: 이동상 C: 곡선 유속/㎖/분
0.00 95 0 5 1 1.1
4 57.5 37.5 5 6 1.1
4.5 57.5 37.5 5 6 1.1
중간 용출되는 화합물에 대한 중간 산성 방법
시간/분 이동상 A: 이동상 B: 이동상 C: 곡선 유속/㎖/분
0.00 95 0 5 1 1.1
0.01 67.5 27.5 5 6 1.1
4.5 27.5 67.5 5 6 1.1
후기 용출되는 화합물에 대한 후기 산성 방법
시간/분 이동상 A: 이동상 B: 이동상 C: 곡선 유속/㎖/분
0.00 95 0 5 1 1.1
0.01 27.5 67.5 5 6 1.1
4.5 5 95 5 6 1.1
염기성 HPLC 방법
일부 경우에서, 표준 산성 방법은 요구되는 화합물 이온화 또는 크로마토그래피 분리에 부적절할 수 있다. 이러한 이유로, 4 가지의 필적하는 염기성 HPLC 방법을 사용할 수 있다.
사용한 이동상은 하기와 같다:
이동상 A: 물
이동상 B: 아세토니트릴
이동상 D: 아세토니트릴중의 0.1% 880 암모니아
각각의 방법에 이어서 0.45 분 동안 5 ㎖ 유속을 사용하는 급속 평형화를 실시하였다.
분(minute) 모니터 염기성 방법
시간/분 이동상 A: 이동상 B: 이동상 D: 곡선 유속/㎖/분
0.00 95 0 5 1 1.1
4 0 95 5 6 1.1
4.5 0 95 5 6 1.1
초기 용출되는 화합물에 대한 초기 염기성 방법
시간/분 이동상 A: 이동상 B: 이동상 D: 곡선 유속/㎖/분
0.00 95 0 5 1 1.1
4 57.5 37.5 5 6 1.1
4.5 57.5 37.5 5 6 1.1
중간 용출되는 화합물에 대한 중간 염기성 방법
시간/분 이동상 A: 이동상 B: 이동상 D: 곡선 유속/㎖/분
0.00 95 0 5 1 1.1
0.01 67.5 27.5 5 6 1.1
4.5 27.5 67.5 5 6 1.1
후기 용출되는 화합물에 대한 후기 염기성 방법
시간/분 이동상 A: 이동상 B: 이동상 C: 곡선 유속/㎖/분
0.00 95 0 5 1 1.1
0.01 27.5 67.5 5 6 1.1
4.5 5 95 5 6 1.1
하기의 방법을 액체 크로마토그래피(LC)/질량 스펙트럼(MS) 분석에 사용하였다.
기기: Agilent 1100; 컬럼: Waters 'Symmetry' 2.1×30 ㎜; 화학적 이온화(APCI)를 사용하는 질량 스펙트럼 분석; 유속: 0.7 ㎖/분; 흡광 파장: 254 ㎚; 용매 A: 물+0.1% TFA; 용매 B: 아세토니트릴+0.1% TFA; 용매 구배: 2.7 분 동안의 15-95% 용매 B에 이어서 0.3 분 동안의 95% 용매 B.
하기의 방법을 LC 분석에 사용하였다.
방법 A: 기기: Agilent 1100; 컬럼: Kromasil C18 역상 실리카, 100×3 ㎜, 5 ㎛ 입자 크기; 용매 A: 0.1% TFA/물, 용매 B: 0.08% TFA/아세토니트릴; 유속: 1 ㎖/분; 용매 구배: 20 분 동안의 10-100% 용매 B에 이어서 1 분 동안의 100% 용매 B; 흡광 파장: 220, 254 및 280 ㎚. 일반적으로, 생성물의 체류 시간을 기록하였다.
방법 B: 기기: Agilent 1100; 컬럼: Waters 'Xterra' C8 역상 실리카, 100×3 ㎜, 5 ㎛ 입자 크기; 용매 A: 물중의 0.015 M 암모니아, 용매 B: 아세토니트릴; 유속: 1 ㎖/분, 용매 구배: 20 분 동안의 10-100% 용매 B에 이어서 1 분 동안의 100% 용매; 흡광 파장: 220, 254 및 280 ㎚. 일반적으로, 생성물의 체류 시간을 기록하였다.
하기의 약어를 본 명세서에서 또는 하기의 예시의 실시예에서 사용하였다:
HPLC: 고 분해능 액체 크로마토그래피
HBTU: O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트;
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오 로포스페이트;
HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸;
HOAT: 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸;
NMP: N-메틸피롤리딘-2-온;
DMSO: 디메틸설폭시드;
DMF: N,N-디메틸포름아미드;
DMA: N,N-디메틸아세트아미드;
THF: 테트라히드로푸란;
DME: 1,2-디메톡시에탄;
DCCI: 디시클로헥실카르보디이미드;
MeOH: 메탄올;
MeCN: 아세토니트릴;
DCM: 디클로로메탄;
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민;
DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔;
RT: 실온(약 17℃ 내지 25℃);
tR: 체류 시간;
m/z: 질량/하전비
화학명은 IUPAC에 부합하는 명칭을 생성하기 위하여 OpenEye Scientific Software(www.eyesopen.com)로부터의 Lexichem Toolkit(v. 1.40)를 사용한 소프트 웨어에 의하여 명명하였다.
실시예 1:
1-에틸-3-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00080
4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린(100 ㎎, 0.28 mmol)을 디옥산(4 ㎖)에 용해시켰다. 에틸이소시아네이트(0.109 ㎖, 1.38 mmol)를 첨가하고, 반응을 70℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료되고, 무수 상태로 증발시켰다. 생성된 오일을 이소헥산중의 10-50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 3-에틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아를 담황색 오일(113 ㎎, 94%)로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (t, 3H), 1.25 (d, 3H), 3.11 (q, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 6.18 (t, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.68 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 434, 체류 시간 1.37 분, 방법: 5 분 산성
하기 표에 제시된 화합물은 적절한 이소시아네이트를 적절한 아닐린과 반응시켜 3-에틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아와 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00081
Figure 112009017530975-PCT00082
Figure 112009017530975-PCT00083
실시예 1a: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (d, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.4 (m, 2H), 3.5 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.8 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.89 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.25 (d, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.83 (s, 1H)
실시예 1b: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 3H), 3.21 (s, 2H), 3.28-3.38 (m, 2H), 3.35 (t, 1H), 3.67 (d, 1H), 3.69 (d, 1H), 4.18-4.22 (m, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.00 (m, 1H), 7.31 (m, 2H) 7.47 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.91 (s, 1H)
실시예 1c: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (d, 6H), 1.24 (d, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.64-3.66 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 4.18-4.21 (m, 1H), 4.49 (s, 3H), 6.08 (d, 1H), 6.79, (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 8.51 (s, 1H)
실시예 1d: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 - 1.27 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.35 - 3.36 (m, 1H), 3.41 (s, 1H), 3.51 (d, 2H), 3.65 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.98 - 4.02 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.80 (s, 1H), 7.12 - 7.16 (m, 2H), 7.47 - 7.50 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.27 (d, 2H), 8.75 (s, 1H), 8.92 (s, 1H)
실시예 1e: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 - 1.27 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.25 (t, 1H), 3.48 - 3.54 (m, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.98 - 4.02 (m, 1H), 4.19 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.47 - 7.51 (m, 2H), 8.08 - 8.12 (m, 1H), 8.13 - 8.15 (m, 1H), 8.31 (t, 1H), 8.77 (d, 1H), 9.17 (s, 1H)
실시예 1f: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (d, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.24-3.26 (m, 1H), 3.52 (t, 1H), 3.66 (t, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.99 - 4.02 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 4.52 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 2H), 7.48 (d, 2H), 8.08 - 8.15 (m, 2H), 8.34 (t, 1H), 8.79 (d, 1H), 9.15 (s, 1H)
실시예 1g: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 - 1.27 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.49 - 3.53 (m, 1H), 3.65 - 3.69 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.12 - 7.17 (m, 2H), 7.47 - 7.51 (m, 2H), 7.96 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 9.45 (d, 1H)
실시예 1h: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (d, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.49 - 3.55 (m, 1H), 3.65 - 3.69 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.80 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.00 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 4.18 - 4.22 (m, 1H), 4.47 - 4.49 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.88 - 6.91 (m, 2H, 7.36 - 7.40 (m, 2H), 7.95 (s, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.23 (s, 1H)
실시예 1i: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (d, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.48 - 3.55 (m, 1H), 3.65 - 3.69 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.98 - 4.02 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 4.52 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.14 - 7.21 (m, 2H), 7.56 - 7.60 (m, 2H), 7.61 - 7.64 (m, 1H), 8.57 - 8.59 (m, 1H), 9.21 - 9.21 (m, 1H), 9.70 (s, 1H), 10.52 (s, 1H)
실시예 1j: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (t, 3H), 1.25 - 1.26 (m, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.22 - 3.24 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.64 - 3.67 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.48 - 8.51 (m, 1H), 9.11 (m, 1H), 9.41 (s, 1H)
테스트 (a): 실시예(1) 0.0062 μM; 실시예(1a) 0.062 μM; 실시예(1b) 0.013 μM; 실시예(1c) 0.078 μM; 실시예(1d) 0.042 μM; 실시예(1e) 0.32 μM; 실시예(1f) 0.36 μM; 실시예(1g) 0.96 μM; 실시예(1h) 1.2 μM; 실시예(1i) 0.55 μM; 실시예(1j) 0.043 μM.
아닐린 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린 및 2-플루오로-4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린의 제조는 하기에 설명한다.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00084
t-부틸 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(1.09 g, 2.35 mmol)를 메탄올(5 ㎖)에 용해시키고, 디옥산중의 4M 염화수소(5 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 증발시켜 암갈색 오일을 얻고, 에틸 아세테이트(10 ㎖)에 용해시켰다. 물(5 ㎖)을 첨가하고, 중성 pH을 얻을 때까지 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다(약 2 ㎖). 상을 분리하고, 유기 상을 물(10 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 담황색 발포체(805 ㎎)를 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 3.31 (3H, s), 3.5 (1H, m), 3.64 (1H, m), 3.78 (1H, m), 4.13 (1H, m), 4.49 (2H, m), 5.57 (2H, s), 6.61 (2H, d), 6.68 (1H, s), 8.08 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: MH+ 363, 체류 시간 1.02 분, 방법: 5 분 산성
t- 부틸 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00085
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(1.0 g, 3.27 mmol)을 7:3:2 DME:물:에탄올의 혼합물중의 18% DMF의 용액(7 ㎖)에 용해시켰다. [4-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐아미노]페닐]보론산(1.165 g, 4.91 mmol), 2M 탄산나트륨 용액(4 ㎖) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 촉매(115 ㎎, 0.16 mmol)를 용액에 첨가하고, 90℃에서 5 시간 동안 질소 대기하에서 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시 켰다. 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 무수 상태로 농축시켰다. 미정제 오일을 디클로로메탄에 용해시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 베이지색 고체가 여과액으로부터 침전되고, 여과액을 다시 여과하였다. 고체를 분석하고, 과량의 보론산이 존재하는 것으로 발견되었으며, 여과액은 생성물 및 일부 불순물을 포함한다. 여과액을 이소헥산중의 0-40% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물을 오렌지색 오일로서 얻었다(530 ㎎).
LCMS 스펙트럼: MH+ 463, 체류 시간 2.23 분, 방법: 5 분 산성
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00086
2,4-디클로로-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(30 g, 0.13 mol)을 디클로로메탄에 용해시키고, (질소하에서) -5℃에서 교반하였다. 트리에틸아민(17.4 ㎖, 0.13 mol)을 첨가하여 맑은 갈색 용액을 얻었다. (3S)-3-메틸모르폴린을 디클로로메탄에 용해시키고, 반응을 -5℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열한 후, 반응 혼합물을 물로 세정하고, 건조시킨 후, 증발시켰다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC로 정제하여 목적 물질을 고체로서 얻었다(19.3 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 - 1.23 (m, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.19 - 3.26 (m, 1H), 3.42 - 3.49 (m, 1H), 3.58 - 3.62 (1H, m), 3.73 (d, 1H), 3.92 - 3.96 (m, 2H), 4.27 - 4.31 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 6.92 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 306, 체류 시간 1.42 분, 방법: 5 분 산성
2,4-디클로로-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00087
6-(메틸설포닐메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온(132 g, 0.65 mol)을 옥시염화인(1.2 ℓ)에 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 과량의 옥시염화인을 진공하에 제거하고, 잔류물을 톨루엔(2×500 ㎖)과 함께 공비시키고, 디클로로메탄에 용해시켰다. 그후, 이 혼합물을 얼음(4 ℓ)에 서서히 붓고, 20 분 동안 교반한 후, 디클로로메탄(3×1 ℓ)(불용성 흑색 물질을 여과로 제거하고 버림) 및 에틸 아세테이트(2×1 ℓ)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조시킨 후, 증발시켜 목적 물질을 암갈색 고체로서 얻었다(51 g). 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.13 (s, 3H), 4.79 (s, 2H), 7.87 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 239, 체류 시간 1.21 분, 방법: 5 분 산성
6-(메틸설포닐메틸)-1 H -피리미딘-2,4-디온
Figure 112009017530975-PCT00088
6-(클로로메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온(175 g, 1.09 mol)을 DMF(2 ℓ)에 용해시키고, 메탄설핀산 나트륨 염(133.5 g, 1.31 mol)을 첨가하였다. 반응을 125℃로 2 시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 현탁액을 여과하고, 진공하에서 농축시켜 황색 고체를 얻었다. 미정제 생성물을 물로 세정하고, 여과한 후, 톨루엔으로 분쇄하였다. 고체를 여과한 후, 이소헥산으로 분쇄하여 목적 화합물을 황색 고체로서 얻었다(250 g). 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
6-(클로로메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온은 시판중인 물질이다.
2-플루오로-4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00089
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(860 ㎎)을 7:3:2 DME:물:에탄올중의 18% DMF(21 ㎖ 총 용매 부피)에 용해시켰다. 4-피나콜라토 보론-2-플루오로아닐린(1.005 g), 2M 탄산나트륨(4 ㎖) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(99 ㎎)을 용액에 첨가하고, 90℃에서 5 시간 동안 질소 대기하에서 환류 가열하였다. 반응을 DCM(50 ㎖) 및 물(50 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 갈색 오일을 디클로로메탄에 용해시키고, 여과하여 미세 물질을 제거하고, 이소헥산중의 0-50% 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 정제용 Companion에 20 분에 걸쳐 가하였다. 정제된 생성물은 담황색 오일로서 얻었다.
LCMS 스펙트럼: MH+ 381, 체류 시간 1.32 분, 방법: 5 분 산성
5-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]피리딘-2-아민
Figure 112009017530975-PCT00090
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(363 ㎎, 1.19 mmol)을 7:3:2 DME:물:에탄올의 혼합물중의 18% DMF의 용액(7 ㎖)에 용해시켰다. 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(496 ㎎, 2.25 mmol), 2M 탄산나트륨 용액(2 ㎖) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라 듐(42 ㎎)을 용액에 첨가하고, 이를 90℃에서 90 분 동안 질소 대기하에서 환류 가열하였다. 반응을 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 물(50 ㎖) 사이에 분배시키고, 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적 생성물을 황색 오일로서 얻고(410 ㎎), 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
LCMS 스펙트럼: MH+ 364, 체류 시간 0.89 분, 방법: 5 분 산성
2-메톡시-4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00091
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(700 ㎎, 2.29 mmol)을 7:3:2 DME:물:에탄올의 혼합물중의 18% DMF의 용액(7 ㎖)에 용해시켰다. (4-아미노-3-메톡시-페닐)보론산(574 ㎎, 3.43 mmol), 2M 탄산나트륨 용액(4 ㎖) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(81 ㎎)을 용액에 첨가한 후, 90℃에서 1 시간 동안 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 물(50 ㎖) 사이에 분배시키고, 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과액을 Companion을 사용하여 정제하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, 3H), 3.17 - 3.21 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.64 - 3.67 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.46 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 6.68 - 6.70 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.97 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 393, 체류 시간 1.17 분, 5 분 산성 방법
실시예 2:
N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]아제티딘-1-카르복스아미드
Figure 112009017530975-PCT00092
톨루엔(0.24 ㎖, 0.50 mmol)중의 포스겐 20% 용액을 디클로로메탄(0.5 ㎖)으로 희석하였다. 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린(150 ㎎, 0.41 mmol)을 디클로로메탄(2 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖)에 용해시켰다. 이를 포스겐 용액에 2 분에 걸쳐 적가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 그후, 아제티딘(0.034 ㎖, 0.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 및 에틸 아세테이트(25 ㎖ 각각) 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 증발시켰다. 황색 오일을 이소헥산중의 10-70% 에틸 아세테이트로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 황색 발포체로서 얻었다(50 ㎎, 25%).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 3H), 2.16 - 2.24 (m, 2H), 3.19 - 3.23 (m, 4H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.99 (t, 5H), 4.17 (s, 1H), 4.49 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.62 - 7.64 (m, 2H), 8.20 - 8.23 (m, 2H), 8.57 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 446, 체류 시간 1.37 분, 방법: 5 분 산성
하기 화합물은 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린 및 적절한 아민으로부터 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]아제티딘-1-카르복스아미드와 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00093
Figure 112009017530975-PCT00094
실시예 2a: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.23 - 3.27 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.51 (s, 4H), 3.53 (m, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.98 - 4.02 (m, 1H), 4.17 - 4.21 (m, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 8.21 - 8.23 (m, 2H), 8.47 (s, 1H)
실시예 2b: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 - 1.26 (m, 3H), 2.96 (s, 6H), 3.21 (s, 3H), 3.25 (d, 1H), 3.48 - 3.54 (m, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.98 - 4.02 (m, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.49 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 8.20 - 8.23 (m, 2H), 8.50 (s, 1H)
실시예 2c: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 - 1.27 (m, 3H), 2.97 (s, 6H), 3.18 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.48 - 3.55 (m, 1H), 3.65 - 3.69 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.98 - 4.02 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.91 - 7.94 (m, 2H), 8.00 (s, 1H)
실시예 2d: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 3H), 2.66 - 2.67 (d, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.23 (d, 1H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 6.08 (q, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.49 - 7.53 (m, 2H), 8.20 - 8.22 (m, 2H), 8.76 (s, 1H)
실시예 2e: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 - 1.26 (m, 3H), 2.69 (d, 3H), 3.23 - 3.24 (m, 1H), 3.26 - 3.27 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.64 - 3.67 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.16 - 4.20 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.57 (q, 1H), 6.82 (s, 1H), 8.02 - 8.09 (m, 1H), 8.05 - 8.07 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.55 (d, 1H)
실시예 2f: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 - 1.27 (m, 3H), 2.96 (s, 6H), 3.20 (s, 3H), 3.48 - 3.55 (m, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.98 - 4.02 (m, 1H), 4.21 (t, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.68 (t, 1H), 8.02 - 8.11 (m, 2H), 8.15 (s, 1H)
테스트 (a): 실시예(2) 0.31 μM; 실시예(2a) 2.3 μM; 실시예(2b) 0.29 μM; 실시예(2c) 1.2 μM; 실시예(2d) 0.0068 μM; 실시예(2e) 0.038 μM; 실시예(2f) 1.7 μM.
실시예 3:
1-[2-메틸-4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아
Figure 112009017530975-PCT00095
2-메틸-4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린(130 ㎎, 0.34 mmol)을 1,4-디옥산(4 ㎖)에 용해시켰다. 페닐이소시아네이트(0.038 ㎖, 0.34 mmol)를 첨가하고, 반응을 75℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 목적 화합물을 크림색 고체로서 얻었다(42 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.23 - 3.26 (m, 1H), 3.48 - 3.55 (m, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.97 - 7.01 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.47 - 7.50 (m, 2H), 8.08 (s, 2H), 8.13 (d, 2H), 9.13 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 496, 체류 시간 2.08 분, 방법: 5 분 산성
하기 화합물은 적절한 아닐린 및 이소시아네이트로부터 유사한 방식으로 생 성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00096
실시예 3a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, 3H), 1.25 (d, 3H), 3.09 - 3.14 (m, 2H), 3.19-3.24 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.64 - 3.68 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.97 - 4.01 (m, H), 4.17 - 4.20 (m, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 7.87 - 7.90 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.21 - 8.24 (m, 1H)
실시예 3b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (d, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.25 (d, 1H), 3.48-3.54 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.98-4.02 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 8.24-8.27 (m, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.34-8.37 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.52 (s, 1H)
실시예 3c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (d, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.26 (m, 1H), 3.49-3.56 (m, 1H), 3.65-3.69 (m, 1H), 3.80 (d, 1H), 3.99-4.03 (m, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.53 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.98 (t, 1H), 7.29 (t, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.71-7.74 (m, 1H), 7.95 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.82 (s, 1H)
실시예 3d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.52 (s, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 7.24 (t, 2H), 7.44 (m, 4H), 8.33 (s, 1H), 8.35 (s, 2H)
테스트 (a): 실시예(3) 1.5 μM; 실시예(3a) 0.1 μM; 실시예(3b) 0.44 μM; 실시예(3c) 3.3 μM; 실시예(3d) 2.9 μM.
2-메틸-4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린의 제조는 하기에 설명한다.
2-메틸-4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00097
4-브로모-2-메틸아닐린(1.00 g, 5.37 mmol), 아세트산칼륨(1.59 g, 16.1 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.64 g, 6.45 mmol)을 1,4-디옥산(20 ㎖)에 용해시키고, 용액을 5 분 동안 탈기시켰다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(264 ㎎, 0.32 mmol)을 첨가하고, 반응을 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(1.65 g, 5.37 mmol), 에탄올(1.5 ㎖), 2M 탄산나트륨 수용액(3 ㎖) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(264 ㎎)을 첨가하였다. 반응을 90℃에서 18 시간 동안 유지한 후, 실온으로 냉각시켰다. 물(15 ㎖) 및 에틸 아세테이트(15 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 여과하여 불용성 불순물을 제거하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(15 ㎖)의 제2의 분획으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM중의 0-3% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하였다. 목적 화합물을 베이지색 발포체로서 얻었다(290 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 - 1.24 (m, 3H), 3.16 - 3.19 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.46 - 3.52 (m, 1H), 3.62 - 3.66 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.96 - 4.00 (m, 1H), 4.14 - 4.18 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.91 - 7.94 (m, 2H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 377, 체류 시간 1.21 분, 방법: 5 분 산성
2-클로로-4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린의 제조는 하기에 설명한다.
2-클로로-4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00098
4-브로모-2-클로로아닐린(1.00 g, 4.84 mmol), 아세트산칼륨(1.58 g, 14.5 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론(1.64 g, 5.81 mmol)을 1,4-디옥산(20 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 질소하에서 5 분 동안 탈기시켰다. [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센](213 ㎎, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 반응을 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 에탄올(1.5 ㎖), 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(1.49 g, 4.84 mmol), 2M 탄산나트륨 용액(5.4 ㎖) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센](213 ㎎)을 첨가하고, 가열을 18 시간 동안 지속시켰다. 반응을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 물(15 ㎖) 및 에틸 아세테이트(15 ㎖) 사이에 분배시켰다. 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트(15 ㎖)로 세정하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-4% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 크림색 발포체로서 얻었다(1.1 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.24 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 3.19-3.21 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.62-3.65 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 4.13-4.17 (m, 1H), 4.46 (s, 3H), 5.82 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.14 (d, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 397, 체류 시간 1.64 분, 방법: 5 분 산성
3-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린의 제조는 하기에 설명한다.
3-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00099
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(1.50 g, 4.91 mmol)을 7:3:2 디메톡시에탄:물:에탄올중의 18% DMF(15 ㎖)에 용해시켰다. (3-아미노페닐)보론산(1.01 g, 7.36 mmol), 2M 탄산나트륨(5 ㎖) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(173 ㎎, 0.25 mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응을 90℃에서 18 시간 동안 질소 대기하에서 환류시킨 후, 반응을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 물(50 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 무수 상태로 진공 처리하였다. 생성된 갈색 오일을 DCM에 용해시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거한 후, 여과액을 DCM중의 0-4% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 생성물을 황색 오일로서 얻었다(1.61 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.26 (m, 3H), 2.90 (s, 3H), 3.19-3.26 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.64-3.68 (m, 1H), 3.77-3.80 (m, 1H), 3.99 (d, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.49 (s, 3H), 6.67-6.70 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.57-7.58 (m, 1H), 7.96 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 364, 체류 시간 0.93 분, 방법: 5 분 산성
N-메틸-4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린의 제조는 하기에 설명한다.
N-메틸-4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00100
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(1.01 g, 3.30 mmol)을 7:3:2 디메톡시 에탄:물:에탄올중의 18% DMF(7 ㎖)에 용해시켰다. N-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.00 g, 4.29 mmol), 2M 탄산나트륨 용액(4 ㎖) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(116 ㎎, 0.16 mmol)을 용액에 첨가하였다. 반응을 90℃에서 3 시간 동안 질소 대기하에서 환류시킨 후, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(30 ㎖) 및 물(30 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 무수 상태로 증발시켰다. 갈색 오일을 DCM에 용해시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거한 후, 여과액을 DCM중의 0-4% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 생성물을 황색 발포체로서 얻었다(1.12 g, 90%).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (d, 3H), 2.74 (d, 3H), 3.06-3.17 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.46-3.52 (m, 1H), 3.62-3.66 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.96-4.00 (m, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 6.14 (q, 1H), 6.57-6.61 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 8.10-8.13 (m, 2H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 377, 체류 시간 1.33 분, 방법: 5 분 산성
실시예 4:
1-에틸-3-[2-플루오로-4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00101
비스(트리클로로메틸) 카보네이트(44 ㎎, 0.16 mmol)를 DCM(0.25 ㎖)에 용해시켜 무색 용액을 얻었다. 2-플루오로-4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린(140 ㎎, 0.39 mmol)을 DCM(2.0 ㎖) 및 피리딘(0.2 ㎖)에 용해시켰다. 생성된 용액을 비스(트리클로로메틸) 카보네이트 용액에 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온시킨 후, 10 분 동안 교반하였다. 에틸아민(THF중의 2M, 0.5 ㎖, 1.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물(5 ㎖)을 첨가하고, 수성층을 DCM(5 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 진공하에서 농축시켰다. 미정제 오일을 정제용 HPLC로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(149 ㎎, 84%).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (t, 3H), 1.25 (d, 3H), 3.13 - 3.18 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.22 - 3.27 (m, 1H), 3.47 - 3.53 (m, 1H) 3.63 - 3.67 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.16 - 4.20 (m, 1H), 4.49 (m, 3H), 6.68 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 8.01 - 8.08 (m, 2H), 8.29 (t, 1H), 8.47 (d, 1H)
질량 스펙트럼:
하기 화합물은 적절한 아닐린 및 아민을 사용하여 유사한 방식으로 생성하였다
Figure 112009017530975-PCT00102
Figure 112009017530975-PCT00103
실시예 4a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 3H), 2.16 - 2.24 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.23 - 3.26 (m, 1H), 3.47 - 3.54 (m, 1H), 3.63 - 3.67 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 4.00 (t, 5H), 4.19 (d, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.83 - 7.87 (m, 1H, 8.04 (d, 1H6), 8.08 - 8.10 (m, 1H), 8.18 (s, 1H)
실시예 4b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (d, 6H), 1.25 (d, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.24 (d, 1H), 3.47 - 3.53 (m, 1H), 3.63 - 3.67 (m, 1H), 3.74 - 3.82 (m, 2H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.49 (s, 3H), 6.63 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 8.01 - 8.08 (m, 2H), 8.29 (t, 1H), 8.37 (d, 1H)
실시예 4c: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 - 1.26 (m, 3H), 2.66 - 2.67 (m, 3H), 3.18 (d, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.48 - 3.55 (m, 1H), 3.65 - 3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.98 - 4.02 (m, 1H) 4.19 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.79 (s, H.), 6.85 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.22 - 8.24 (m, 1H)
실시예 4d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, 3H), 3.19 - 3.24 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.27 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.47 - 3.53 (m, 1H), 3.63 - 3.67 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.49 (s, 3H), 6.27 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 2H), 8.19 - 8.23 (m, 2H), 8.78 (s, 1H)
실시예 4e: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 - 1.26 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.27 (s, 1H), 3.28-3.21 (m, 2H), 3.38 - 3.40 (m, 2H), 3.51 (d, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 4.00 (d, 1H), 4.17 - 4.21 (m, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.79 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.88 - 7.90 (m, 2H), 8.22 - 8.24 (m, 1H), 8.26 (1s, H)
실시예 4f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 - 1.26 (m, 3H.), 2.97 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.23 - 3.26 (m, 1H), 3.47 - 3.56 (m, 5H), 3.64 - 3.67 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.17 - 4.21 (m, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 8.02 - 8.10 (m, 2H), 8.41 (s, 1H)
실시예 4g: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 3.51 (d, 1H), 3.65 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.97 - 4.01 (m, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.50 (s, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.87 (t, 1H), 8.02 - 8.09 (m, 2H), 8.29 (t, 1H), 8.63 (d, 1H)
테스트 (a): 실시예 (4) 0.031 μM; 실시예(4a) 1 μM; 실시예(4b) 0.14 μM; 실시예(4c) 0.8 μM; 실시예(4d) 0.17 μM; 실시예(4e) 0.6 μM; 실시예 (4f) 0.68 μM; 실시예(4g) 0.83 μM.
실시예 5:
1-에틸-3-[4-[4-(히드록시메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00104
1-[4-[4-[(디메틸-t-부틸실릴)옥시메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸-우레아(104 ㎎)를 THF(10 ㎖)에 용해시키고, TBAF(1.0 M 용액, 0.22 ㎖)를 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, SCX-2 컬럼에 통과시켰다. 컬럼을 메탄올로 세정하고, 목적 물질을 메탄올중의 7N 암모니아로 용출시켰다. 분획을 진공하에서 농축시켜 목적 화합물(76 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.23 (3H, d), 3.11 - 3.16 (2H, m), 3.19 - 3.23 (1H, m), 3.49 (1H, d), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.45 (2H, d), 4.48 (1H, s), 5.38 (1H, s), 6.14 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.46 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.62 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 372.
테스트 (a): 0.063 μM.
1-[4-[4-[(디메틸-t-부틸실릴)옥시메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸-우레아의 제조는 하기에 설명한다.
1-[4-[4-[(디메틸- t- 부틸실릴)옥시메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸-우레아
Figure 112009017530975-PCT00105
4-[4-[(디메틸-t-부틸실릴)옥시메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(250 ㎎)을 1,4-디옥산(4 ㎖)에 용해시키고, 에틸 이소시아네이트(0.144 ㎖)를 첨가하였다. 반응을 120℃로 1 시간 동안 극초단파 반응기내에서 가열하였다. 반응물을 진공하에서 농축시킨 후, 잔류물을 DCM중의 2.5% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 화합물(106 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 486.
4-[4-[(디메틸- t- 부틸실릴)옥시메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00106
[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올(1.54 g)을 DCM(60 ㎖)에 용해시키고, 염화t-부틸디메틸실릴(928 ㎎) 및 이미다졸을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM중의 1% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 화합물(1.61 g)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.12 - 0.13 (6H, m), 0.94 - 0.95 (9H, m), 1.21 (3H, d), 3.13 - 3.20 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.13 (1H, d), 4.37 - 4.39 (1H, m), 4.60 (2H, s), 5.48 (2H, d), 6.50 (1H, s), 6.57 - 6.59 (2H, m), 8.02 - 8.04 (2H, m)
질량 스펙트럼: M+H+ 415.
[2-(4-아미노페닐)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올
Figure 112009017530975-PCT00107
t-부틸 N-[4-[4-(히드록시메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(1.20 g)를 디옥산(5 ㎖)중의 4M 염화수소 및 디옥산(5 ㎖)에 용해시켰다. 반응을 18 시간 동안 교반한 후, DCM(10 ㎖)을 첨가하여 물질이 용해되도록 하였다. 반응을 40℃에서 추가의 18 시간 동안 교반한 후, 무수 상태로 증발시켰다. 고체를 DCM(20 ㎖)에 현탁시키고, 탄산수소나트륨(6 ㎖) 및 물(4 ㎖)의 포화 수용액 혼합물을 첨가하였다. 유기물을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에서 농축시켜 목적 화합물(648 ㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 3.16 (1H, d), 3.48 (1H, d), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, d), 4.13 (1H, d), 4.41 (2H, d), 4.45 (1H, s), 5.32 (1H, t), 5.47 (2H, s), 6.57 - 6.59 (3H, m), 8.02 - 8.04 (2H, m)
질량 스펙트럼: M+H+ 301.
t- 부틸 N -[4-[4-(히드록시메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00108
[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올(2.44 g), (4-Boc-아미노페닐)보론산(4.76 g)의 혼합물, 탄산나트륨(10 ㎖)의 2M 용액 및 용매 혼합물(7:3:2 DME:물:에탄올중의 18% DMF)(35 ㎖)를 탈기시켰다. 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(300 ㎎)을 첨가하고, 반응을 80℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ㎖) 및 물(200 ㎖) 사이에 분배시키고, 유기물을 염수(100 ㎖)로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 DCM중의 2.5% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 화합물(4.00 g)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 401.
[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올
Figure 112009017530975-PCT00109
메틸 2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실레이트(3.15 g)를 무수 THF(20 ㎖)에 용해시키고, 0℃로 질소하에서 냉각시켰다. 이에 붕수소화리튬(THF중의 2.0M, 6.09 ㎖)의 용액을 적가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물(20 ㎖)로 종결시킨 후, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(150 ㎖)에 용해시키고, 물(150 ㎖)에 이어서 염수(50 ㎖)로 세정하였다. 유기물을 진공하에서 농축시켜 목적 화합물(2.44 g)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 - 1.21 (3H, m), 3.18 - 3.22 (1H, m), 3.40 - 3.47 (1H, m), 3.56 - 3.60 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.91 - 3.94 (1H, m), 3.98 (1H, d), 4.35 (3H, d), 5.51 (1H, t), 6.74 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 244.
메틸 2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실레이트
Figure 112009017530975-PCT00110
메틸 2,6-디클로로피리미딘-4-카르복실레이트(5.00 g)를 DCM(120 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(3.70 ㎖) 및 DCM(10 ㎖)에 용해된 (3S)-3-메틸모르폴린(2.49 g)을 10 분에 걸쳐 용액에 적가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 한 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, DCM(300 ㎖)에 용해시켰다. 유기물을 물(150 ㎖)로 세정하고, 건조시켰다(MgSO4). 미정제 생성물을 DCM중의 2.5% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 화합물(3.15 g)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 - 1.24 (3H, m), 3.25 (1H, d), 3.41 - 3.48 (1H, m), 3.57 - 3.61 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.87 (3H, s), 3.91 - 3.95 (1H, m), 4.25 (1H, s ), 4.45 (1H, s), 7.29 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 272.
실시예 6:
1-[4-[4-(히드록시메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아
Figure 112009017530975-PCT00111
1-(4-브로모-페닐)-3-페닐-우레아(960 ㎎), 아세트산칼륨(969 ㎎), 비스(피나콜라토)디보론(1.01 g)을 1,4-디옥산(50 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 5 분 동안 탈기시킨 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물을 첨가하고(162 ㎎), 반응을 80℃로 3 시간 동안 가열하였다. 추가로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물을 첨가하고(162 ㎎), 반응을 80℃에서 또다른 3 시간 동안 교반하였다. [2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올(803 ㎎), 에탄올(3.75 ㎖), 2M 탄산나트륨 용액(6.9 ㎖) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(162 ㎎)을 첨가하고, 가열을 16 시간 동안 지속하였다. 더 많은 에탄올(5 ㎖) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(162 ㎎)을 첨가하고, 반응을 또다른 5 시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 2M 염산으로 중화시켰다. 반응 혼합물을 3 개의 SCX-2 컬럼에 통과시키고, 매번 샘플을 가하고, 메탄올로 세정한 후, 메탄올중의 7N 암모니아와 함께 목적 물질을 제거하였다. 용액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 DCM중의 5% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질(398 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.47 (2H, d), 4.50 (1H, s), 5.39 (1H, t), 6.68 (1H, s), 6.97 - 7.01 (1H, m), 7.28 - 7.31 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.46 - 7.48 (2H, m), 7.52 - 7.56 (2H, m), 8.25 - 8.27 (2H, m), 8.68 (1H, s), 8.87 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 419.
테스트 (a): 0.56 μM.
[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 7:
3-[4-[4-(메틸설포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]페닐]-1-프로판-2-일-우레아
Figure 112009017530975-PCT00112
4-[4-(메틸설포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]아닐린(70 ㎎, 0.2 mmol) 및 이소프로필이소시아네이트(0.1 ㎖, 1 mmol)를 디옥산(2 ㎖)중에서 70℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 로 분쇄하였다. 현탁액을 여과하고, 백색 고체를 에틸 아세테이트 및 디에틸 에테르로 세정한 후, 진공하에서 60℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물(38 ㎎)을 얻었다.
LCMS 스펙트럼: MH+ 434, 체류 시간 1.66 분, 방법: 모니터 염기성
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (d, 6H), 3.2 (s, 3H), 3.7 (m, 8H), 3.76 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 6.05 (d, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.2 (d, 2H), 8.54 (s, 1H)
하기 화합물은 XXX로부터 적절한 이소시아네이트를 사용하여 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00113
Figure 112009017530975-PCT00114
Figure 112009017530975-PCT00115
Figure 112009017530975-PCT00116
실시예 7a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.71 (s, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.6 (s, 1H), 8.88 (s, 1H)
실시예 7b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.22 (s, 3H), 3.70 (s, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.95 (s, 1H)
실시예 7c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (s, 3H), 3.72 (s, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.65 (m, 4H), 8.3 (d, 2H), 9.40 (s, 1H), 9.13 (s, 1H)
실시예 7d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (s, 6H), 3.21 (s, 3H), 3.72 (bs, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.92 (s, 1H)
실시예 7e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (s, 3H), 3.72 (s, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.59 (d, 2H), 8.24 (d, 1H), 8.3 (d, 2H), 8.38 (s, 1H), 9.60 (s, 1H)
실시예 7f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.22 (s, 3H), 3.70 (bs, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.12 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)
실시예 7g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (s, 3H), 3.72 (s, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.8 (m, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), 9.05 (s, 1H)
실시예 7i: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.22 (s, 3H), 3.70 (bs, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.28 (d, 2H), 8.84 (s, 1H), 8.95 (s, 1H)
실시예 7j: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (m, 3H), 1.39 (m, 4H), 1.43 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.70 (bs, 8H), 4.47 (s, 2H), 6.2 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.66 (s, 1H)
실시예 7m: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.05 (t, 3H), 3.12 (q, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.7 (bs, 8H), 4.46 (s, 2H), 6.19 (t, 1H), 6.8 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.69 (s, 1H)
실시예 7n: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (m, 3H), 1.45 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.70 (bs, 8H), 4.45 (s, 2H), 6.14 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.69 (s, 1H)
실시예 7o: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (t, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.70 (bs, 8H), 4.49 (s, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 8.68 (s, 1H), 8.92 (s, 1H)
실시예 7p: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.20 (s, 3H), 3.70 (bs, 8H), 4.31 (d, 1H), 4.47 (s, 2H), 6.28 (d, 1h), 6.40 (d, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 8.22 (d, 2H), 8.77 (s, 1H)
실시예 7q: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 2.98 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.70 (bs, 8H), 4.47 (s, 2H), 6.29 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 8.80 (s, 1H).
테스트 (a): 실시예(7) 0.17 μM; 실시예(7a) 0.28 μM; 실시예(7b) 0.42 μM; 실시예(7c) 1.7 μM; 실시예(7d) 2.6 μM; 실시예(7e) 2.6 μM; 실시예(7f) 0.029 μM; 실시예(7g) 1.3 μM; 실시예(7h) 0.24 μM; 실시예(7i) 0.032 μM; 실시예(7j) 1.9 μM; 실시예(7k) 0.72 μM; 실시예(7l) 7 μM; 실시예(7m) 0.081 μM; 실시예(7n) 0.2 μM; 실시예(7o) 1.7 μM; 실시예(7p) 3.8 μM; 실시예(7q) 1.7 μM; 실시예(7r) 0.19 μM.
4-[4-(메틸설포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]아닐린의 제조는 하기에 설명한다.:
4-[4-(메틸설포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00117
2-메틸설파닐-4-(메틸설포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘(1.00 g, 3.3 mmol), 4-아미노페닐보론산(904 ㎎, 6.60 mmol), 구리(I)티오펜-2-카르복실레이트(1.64 g, 8.58 mmol), Pd(PPh3)4(153 ㎎, 0.04 당량, 0.13 mmol)를 극초단파 용기에 가하고, 1,4-디옥산(20 ㎖)을 첨가하였다. 시스템을 N2로 탈기시키고, 밀폐시키고, 극초단파 반응기내에서 130℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시, 반응을 물에 붓고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 회백색 고체로서 얻었다(988 ㎎).
LCMS 스펙트럼: MH+ 349.41, 체류 시간 1.43 방법: 모니터 산성
NMR 스펙트럼: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 3.20 (3H, s), 3.61 - 3.83 (8H, m), 4.43 (2H, s), 5.57 (1H, s), 6.60 (2H, d), 6.70 (1H, s), 8.04 (2H, d)
2-메틸설파닐-4-(메틸설포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00118
2-메틸설파닐-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-4-올(15 g, 63.97 mmol)을 옥시염화인(10 ㎖)중에서 약 1 시간 동안 환류 가열하였다. 옥시염화인을 증발시키고, 잔류물을 수산화나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 생성된 혼합물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 무수 상태로 증발시켜 미정제 클로로 생성물을 얻었다. 이를 DCM에 용해시키고, 모르폴린(319 mmol, 2 ㎖)을 첨가하고, 반응을 실온에서 교반하였다. 완료시, 생성된 침전물을 백색 고체로서 수집하였다. 여과액을 농축시켜 더 많은 고체를 얻고, 수율 합은 13.7 g이다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.45 (s, 3H), 3.49 - 3.74 (m, 8H), 4.37 (s, 2H), 6.66 (s, 1H) ppm.
LCMS 스펙트럼: MH+ 304.50, 체류 시간 1.49 분, 방법: 모니터 염기성
2-메틸설파닐-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-4-올
Figure 112009017530975-PCT00119
6-(클로로메틸)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-올(19.07 g, 100 mmol)을 아세토니트릴(40 ㎖)에 현탁시켰다. 이러한 교반중인 현탁액에 메탄설핀산 나트륨 염(12.255g, 120 mmol) 및 DMF(10 ㎖)를 첨가하였다. 반응을 100℃로 가열하여 짙은 현탁액을 얻고, LCMS로 모니터하였다. 반응이 완료되면, 용매를 제거하고, 생성물을 1:1 MeOH:DCM(20 ㎖)에 첨가하고, 아세트산(1 ㎖)으로 산성으로 만들었다. 생성된 침전물을 수집하고, 물(20 ㎖) 및 MeOH (10 ㎖)로 세정하고, 밤새 진공하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다, 16.45 g.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (300.132 MHz, DMSO) δ 2.50 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 6.25 (s, 1H), 13.09 (s, 1H) ppm.
LCMS 스펙트럼: MH+ 235.2, 체류 시간 0.5 분, 방법: 5 분 초기 염기
6-(클로로메틸)-2-메틸설파닐-피리미딘-4-올
Figure 112009017530975-PCT00120
S-메틸-2-티오슈도우레아 설페이트(20 g, 71.85 mmol), 에틸 4-클로로아세토 아세테이트(10.75 ㎖, 79.04 mmol) 및 탄산나트륨(13.925 g, 107.78 mmol)을 물(10 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터하고, 일단 완료되면, 반응 침전물을 수집하고, 상청액을 6N 염산으로 중화시켜 더 많은 반응 침전물을 얻고, 이 또한 수집하였다. 축적된 침전물을 물(3회)로 세정하고, 회백색 고체를 얻었다. 이를 진공하에서 60℃에서 48 시간 동안 건조시켜 목적 화합물을 담황색/백색 고체로서 얻었다. 43.2 g.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 2.59 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 12.70 (s, 1H) ppm.
질량 스펙트럼: M+ 190
또한, 4-[4-(메틸설포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]아닐린은 하기에 설명한 바와 같이 2,4-디클로로-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘으로부터 생성할 수 있다.
4-[4-(메틸설포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00121
2-클로로-4-(메틸설포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘(5 g, 17.1 mmol)을 DMF:DME:물:에탄올(16.5 ㎖:41 ㎖:18 ㎖:12 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 4- (4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(5.62 g, 25.6 mmol), 탄산나트륨(25 ㎖)의 2M 수용액 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(600 ㎎)을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 질소 대기하에서 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 최소의 고온 DCM에 용해시킨 후 헥산을 첨가하고, 침전물을 여과하여 목적 물질을 얻었다(1.6 g).
LCMS 스펙트럼: MH+349, 체류 시간 1.48 분, 방법: 모니터 염기
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.20 (3H, s), 3.67 - 3.72 (8H, m), 4.43 (2H, s), 5.55 - 5.56 (2H, m), 6.59 (2H, d), 6.70 (1H, s), 8.03 (2H, d)
2-클로로-4-(메틸설포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00122
DCM(230 ㎖)중의 2,4-디클로로-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(10.56 g)의 현탁액을 (질소하에서) 자기 교반시키고, -5℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민(6.78 ㎖)을 첨가한 후, 반응 온도를 -5℃ 이하로 유지하면서 DCM(30 ㎖)중의 모르폴린(3.85 ㎖)의 용액을 적가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 유기 혼합물을 물(300 ㎖)로 세정하였다. 유기 상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 갈색 고체를 얻고, 이를 DCM중의 50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질(6.81 g)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (DMSO-d6) δ 3.12 (3H, s), 3.63 (4H, s), 3.68 - 3.70 (4H, m), 4.45 (2H, s), 6.96 (1H, s)
질량 스펙트럼: MH+ 292.
실시예 8:
3-시클로프로필-1-[4-[4-(메틸설포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00123
NMP(1-2 ㎖)중의 페닐 N-[4-[4-(메틸설포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(94 ㎎,0.2 mmol), 시클로프로필아민(0.069 ㎖, 1 mmol) 및 트리에틸아민(0.090 ㎖, 0.65 mmol)의 혼합물을 50-70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 정제용 HPLC(모니터 염기성 방법)를 사용하여 직접 정제하여 목적 물질을 얻었다.
LCMS 스펙트럼: MH+432, 체류 시간 2.42 분, 방법: 염기성
하기 화합물은 용매로서 NMP 또는 DMF를 사용하여 필수 페닐 카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00124
Figure 112009017530975-PCT00125
Figure 112009017530975-PCT00126
실시예 8g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (d, 6H), 1.26 (d, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.25 (d, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.80 (t, 1H), 3.98-4.02 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 5.98 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 8.20 (t, 1H), 8.43 (s, 1H)
실시예 8h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, 3H), 1.26 (d, 3H), 3.09-3.14 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.98-4.02 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.51 (s, 3H), 6.08 (t, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.86-7.88 (m, 1H), 8.23 (t, 1H), 8.55 (s, 1H)
실시예 8i: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, 3H), 1.25 (d, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.97-4.01 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.13 (t, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.33 (d, 1H)
실시예 8j: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.68 (d, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.22-3.26 (m, 1H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.97-4.01 (m, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.49 (s, 3H), 6.56 (q, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.06-8.09 (m, 2H)
테스트 (a): 실시예(8) 0.031 μM; 실시예(8a) 0.47 μM; 실시예(8b) 0.42 μM; 실시예(8c) 2.2 μM; 실시예(8d) 0.57 μM; 실시예(8e) 0.28 μM; 실시예(8f) 0.3 μM; 실시예(8g) 0.96 μM; 실시예(8h) 0.92 μM; 실시예(8i) 1.4 μM; 실시예(8j) 0.16 μM.
페닐 N-[4-[4-(메틸설포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-(메틸설포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00127
페닐 클로로포르메이트(1.33 ㎖, 10.6 mmol)를 0-5℃에서 디옥산(150 ㎖)중 의 탄산수소나트륨(1.34 g, 15.9 mmol) 및 4-[4-(메틸설포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]아닐린(3.7 g, 10.6 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 증발시킨 후, DCM에 용해시켰다. 유기 혼합물을 물로 세정하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 담황색 발포체를 얻고, 이를 헥산/에테르로 분쇄한 후, 여과하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(5.4 g).
LCMS 스펙트럼 MH+470, 체류 시간 2.18 방법: 모니터 염기
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.22 (3H, s), 3.58 (4H, s), 3.73 (4H, s), 4.50 (2H, s), 6.88(1H, s), 7.24 - 7.30 (3H, m), 7.43 - 7.47 (2H, m), 7.63 (2H, d), 8.30 (2H, d), 10.45(1H, s).
하기 페닐 카르바메이트는 적절한 아닐린으로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00128
Figure 112009017530975-PCT00129
상기에서 요구되는 아닐린의 제조는 상기에서 설명하였다.
실시예 9:
1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아
Figure 112009017530975-PCT00130
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일설파닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아(78 ㎎)를 1,4-디옥산(6 ㎖) 및 물(1 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산(75%)(34 ㎎)에 이어서 퍼망간산나트륨(40 ㎎)을 즉시 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응을 SCX-2 컬럼에 가하고, 컬럼을 메탄올로 세정하고, 목적 물질을 메탄올중의 7N 암모니아로 용출시켰다. 분획을 진공하에서 농축시켜 목적 화합물을 담황색 고체(77 ㎎)로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.31 - 1.38 (6H, m), 3.18 - 3.24 (1H, m), 3.48 - 3.58 (2H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.98 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.79 (1H, s), 6.97 - 7.01 (1H, m), 7.28 - 7.31 (1H, m), 7.31 (1H, d), 7.46 - 7.49 (2H, m), 7.56 - 7.58 (2H, m), 8.25 (2H, d), 8.73 (1H, s), 8.92 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 510.
테스트 (a): 0.59 μM.
1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일설파닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아
Figure 112009017530975-PCT00131
이소프로필 머캅탄(0.075 ㎖)을 아세토니트릴(5 ㎖) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.12 ㎖)에 용해시켰다. 반응을 실온에서 15 분 동안 교반시킨 후, 아세토니트릴(5 ㎖)중의 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아(228 ㎎)를 첨가하였다. 반응을 30 분 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM중의 2.5% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 화합물(78 ㎎)을 껌으로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 478.
1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아
Figure 112009017530975-PCT00132
1-[4-[4-(히드록시메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아(388 ㎎)를 DCM(15 ㎖) 및 트리에틸아민(0.194 ㎖)에 용해시키고, 용 액을 0℃로 냉각시켰다. 염화메탄설포닐(0.108 ㎖)을 첨가하고, 반응을 90 분 동안 0℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, DCM(20 ㎖) 및 물(10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 염수 (10 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에서 농축시켜 목적 화합물(273 ㎎)을 고체를 얻었다.
1-[4-[4-(히드록시메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 10:
3-[4-[4-(히드록시메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1,1-디메틸-우레아
Figure 112009017530975-PCT00133
3-(4-브로모페닐)-1,1-디메틸-우레아(825 ㎎), 아세트산칼륨(998 ㎎) 및 비스(피나콜라토)디보론(1.03 g)을 1,4-디옥산(45 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 5 분 동안 탈기시킨 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(167 ㎎)을 첨가하고, 반응을 85℃로 3 시간 동안 가열하였다. [2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올(828 ㎎), 에탄올(3.75 ㎖), 2M 탄산나트륨 용액(8.53 ㎖) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(167 ㎎)을 첨가하고, 가열을 16 시간 동안 지속시켰 다. 반응을 냉각시키고, 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(125 ㎖) 및 물(100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 5% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질(737 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.22 - 1.24 (3H, m), 2.95 (6H, s), 3.16 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.45 - 4.50 (3H, m), 5.38 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.55 - 7.59 (2H, m), 8.18 - 8.22 (2H, m), 8.45 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 372.
테스트 (a): 19 μM.
3-(4-브로모페닐)-1,1-디메틸-우레아의 제조는 하기에 설명한다.
3-(4-브로모페닐)-1,1-디메틸-우레아
Figure 112009017530975-PCT00134
4-브로모페닐 이소시아네이트(1.00 g)를 THF(30 ㎖)에 용해시켰다. 디메틸아민(THF중의 2.0M, 2.78 ㎖)을 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 DCM중의 5% 메탄올로 용 출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질(830 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.90(6H, s), 7.37 - 7.40 (2H, m), 7.45 - 7.47 (2H, m), 8.37 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 244.
실시예 11:
N -[2-[[6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-2-[4-(페닐카르바모일아미노)페닐]피리미딘-4-일]메틸설포닐]에틸]아세트아미드
Figure 112009017530975-PCT00135
N-[2-[[6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-2-[4-(페닐카르바모일아미노)페닐]피리미딘-4-일]메틸설파닐]에틸]아세트아미드(100 ㎎)를 1,4-디옥산(6 ㎖) 및 물(1 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 3-클로로퍼벤조산(75%)(40 ㎎)을 첨가한 즉시 퍼망간산나트륨(47 ㎎)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 추가의 3-클로로퍼벤조산(4 ㎎) 및 퍼망간산나트륨(4 ㎎)을 첨가하고, 반응을 추가의 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 SCX-2 컬럼에 가하고, 메탄올로 세정하고, 목적 물질을 메탄올중의 7N 암모니아로 제거하였다. 목적 물질을 백색 고 체로서 분리하였다(102 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.84 (3H, s), 3.18 - 3.24 (1H, m), 3.48 - 3.54 (2H, m), 3.52 (1H, s), 3.58 (2H, q), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.98 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.49 (1H, s), 4.53 (2H, s), 6.80 (1H, s), 6.99 (1H, t), 7.31 (2H, d), 7.46 - 7.49 (2H, m), 7.57 (2H, d), 8.16 (1H, t), 8.27 (2H, d), 8.70 (1H, s), 8.92 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 553.
테스트 (a): 0.14 μM.
N-[2-[[6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-2-[4-(페닐카르바모일아미노)페닐]피리미딘-4-일]메틸설파닐]에틸]아세트아미드의 제조는 하기에 설명한다.
N -[2-[[6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-2-[4-(페닐카르바모일아미노)페닐]피리미딘-4-일]메틸설파닐]에틸]아세트아미드
Figure 112009017530975-PCT00136
N-아세틸시스테아민(0.086 ㎖)을 아세토니트릴(5 ㎖)에 용해시켰다. DBU(0.120 ㎖)를 용액에 첨가하고, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 아세토니트릴(5 ㎖)중의 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미 딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아(228 ㎎)를 반응에 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에서 농축시키고, 미정제 잔류물을 DCM중의 5% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 정제시켜 목적 화합물(100 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 521.
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 12:
1-[4-[4-(벤젠설포닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아
Figure 112009017530975-PCT00137
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(페닐설파닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아(62 ㎎)를 1,4-디옥산(6 ㎖) 및 물(1 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 3-클로로퍼벤조산(75%)(26 ㎎)을 첨가한 즉시, 퍼망간산나트륨(30 ㎎)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 추가의 3-클로로퍼벤조산(4 ㎎) 및 퍼망간산나트륨(4 ㎎)을 첨가하였다. 반응을 추가의 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 SCX-2 컬럼에 가하고, 메탄올로 세정하고, 목적 물질을 메탄올중의 7N 암모니아로 제거하였다. 목적 물질을 담황색 고체(64 ㎎)로서 분리하 였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.10 (1H, d), 4.38 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.63 (1H, s), 6.99 (1H, m), 7.31 (2H, d), 7.46 (4H, t), 7.63 (2H, t), 7.73 - 7.78 (1H, m), 7.82 (1H, d), 7.82 - 7.84 (1H, m), 7.87 (2H, d), 8.69 (1H, s), 8.87 (1H, s).
질량 스펙트럼: M+H+ 544.
테스트 (a): 0.23 μM.
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(페닐설파닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아의 제조는 하기에 설명한다.
1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(페닐설파닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아
Figure 112009017530975-PCT00138
티오페놀(0.029 ㎖)을 아세토니트릴(3 ㎖)에 용해시켰다. DBU(0.043 ㎖)를 용액에 첨가하고, 실온에서 15 분 동안 교반시켰다. 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아(80 ㎎)를 반응 에 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 DCM중의 5% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질(62 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 512.
실시예 13:
3-[4-[4-(시아노메틸설포닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1,1-디메틸-우레아
Figure 112009017530975-PCT00139
3-[4-[4-(시아노메틸설파닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1,1-디메틸-우레아(162 ㎎)를 1,4-디옥산(6 ㎖) 및 물(1 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 3-클로로퍼벤조산(75%)(79 ㎎)을 첨가한 직후 퍼망간산나트륨(92 ㎎)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 추가의 3-클로로퍼벤조산(40 ㎎) 및 퍼망간산나트륨(45 ㎎)을 첨가하고, 반응을 1 시간 동안 교반한 후, 추가의 3-클로로퍼벤조산(40 ㎎) 및 퍼망간산나트륨(45 ㎎)을 첨가하고, 반응을 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 SCX-2 컬럼에 가하고, 메탄올로 세정하고, 목적 물질을 메탄올중의 7N 암모니아로 제거하였다. 목적 물질을 백색 고체로서 분리하였다(17 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 2.96 (6H, s), 3.18 (1H, d), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.98 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, s), 4.46 (1H, d), 4.74 (2H, s), 5.10 (2H, d), 6.82 (1H, s), 7.59 - 7.61 (2H, m), 8.21 - 8.23 (2H, m), 8.49 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 459.
테스트 (a): 2.1 μM.
3-[4-[4-(시아노메틸설파닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1,1-디메틸-우레아의 제조는 하기에 설명한다.
3-[4-[4-(시아노메틸설파닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1,1-디메틸-우레아
Figure 112009017530975-PCT00140
3-[4-[4-(카르바미미도일설파닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1,1-디메틸-우레아(0.38 mmol)를 DMF(2 ㎖)에 용해시켰다. 이를 브로모아세토니트릴(0.030 ㎖)로 처리한 후, 물(1 ㎖)중의 수산화나트륨(61 ㎎)로 처리하고, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류 물을 SCX-2 컬럼에 가하고, 메탄올로 세정하고, 목적 물질을 메탄올중의 7N 암모니아로 제거하였다. 목적 물질을 분리하고, 추가의 크로마토그래피 없이 사용하였다.
질량 스펙트럼: M+H+ 427.
3-[4-[4-(카르바미미도일설파닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1,1-디메틸-우레아
Figure 112009017530975-PCT00141
3-[4-[4-(히드록시메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1,1-디메틸-우레아(140 ㎎)를 DCM(5 ㎖) 및 트리에틸아민(0.079 ㎖)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메탄 염화설포닐(0.044 ㎖)을 첨가하고, 반응을 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 에탄올(5 ㎖)로 교체한 후, 티오우레아(32 ㎎)를 첨가하였다. 반응을 70℃로 30 분 동안 가열한 후, 냉각시키고, 진공하에서 농축시켜 목적 물질을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
질량 스펙트럼: M+H+ 430.
실시예 14:
1,1-디메틸-3-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일설포닐메틸) 피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00142
1,1-디메틸-3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일설파닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아(163 ㎎)를 1,4-디옥산(6 ㎖) 및 물(1 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 3-클로로퍼벤조산(75%)(79 ㎎)을 첨가한 즉시 퍼망간산나트륨(92 ㎎)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 추가의 3-클로로퍼벤조산(20 ㎎) 및 퍼망간산나트륨(25 ㎎)을 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 교반한 후, SCX-2 컬럼에 가하고, 메탄올로 세정하고, 목적 물질을 메탄올중의 7N 암모니아로 제거하였다. 목적 물질(90 ㎎)을 백색 고체로서 분리하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.35 - 1.37 (6H, m), 2.95 (6H, s), 3.21 - 3.26 (2H, m), 3.47 - 3.54 (2H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.24 (1H, m) 4.45 - 4.47 (2H, m), 6.78 (1H, s), 7.58 - 7.61 (2H, m), 8.17 - 8.20 (2H, m), 8.48 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 462.
테스트 (a): 0.42 μM.
1,1-디메틸-3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일설파닐메틸) 피리미딘-2-일]페닐]우레아의 제조는 하기에 설명한다.
1,1-디메틸-3-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일설파닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00143
3-[4-[4-(히드록시메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1,1-디메틸-우레아(140 ㎎)를 DCM(5 ㎖) 및 트리에틸아민(0.079 ㎖)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메탄 염화설포닐(0.044 ㎖)을 첨가하고, 반응을 15 분 동안 실온에서 교반한 후, 진공하에서 농축시켜 메실레이트를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 이소프로필 머캅탄(0.062 ㎖)을 아세토니트릴(5 ㎖)에 용해시켰다. DBU(0.099 ㎖)를 용액에 첨가하고, 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 상기로부터의 미정제 메실레이트를 아세토니트릴(5 ㎖)에 현탁시키고, 티올 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 추가의 DBU(0.099 ㎖)를 첨가하고, 반응을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 목적 물질을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
질량 스펙트럼: M+H+ 430.
실시예 15:
3-[4-[4-(벤젠설포닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페 닐]-1,1-디메틸-우레아
Figure 112009017530975-PCT00144
1,1-디메틸-3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(페닐설파닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아(158 ㎎)를 1,4-디옥산(6 ㎖) 및 물(1 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 3-클로로퍼벤조산(75%)(89 ㎎)을 첨가한 즉시 퍼망간산나트륨(96 ㎎)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반시킨 후, 추가의 3-클로로퍼벤조산(20 ㎎) 및 퍼망간산나트륨(25 ㎎)을 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 교반시킨 후, SCX-2 컬럼에 가하고, 메탄올로 세정하고, 목적 물질을 메탄올중의 7N 암모니아로 제거하였다. 목적 물질을 백색 고체로서 분리하였다(90 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 2.95 (6H, s), 3.13 - 3.20 (1H, m), 3.44 - 3.51 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.07 (1H, t), 4.36 (1H, s), 4.70 (2H, s), 6.62 (1H, s), 7.47 - 7.49 (2H, m), 7.62 (2H, t), 7.72 - 7.75 (1H, m), 7.79 - 7.84 (4H, m), 8.43 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 496.
테스트 (a): 1 μM.
1,1-디메틸-3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(페닐설파닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아의 제조는 하기에 설명한다.
1,1-디메틸-3-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(페닐설파닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00145
티오페놀(0.062 ㎖)을 아세토니트릴(5 ㎖)에 용해시켰다. DBU(0.141 ㎖)를 용액에 첨가하고, 실온에서 5 분 동안 교반시켰다. 1,1-디메틸-3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아(154 ㎎)를 아세토니트릴(5 ㎖)에 현탁시키고, 티올에 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 방치하고, 진공하에 농축시켜 목적 물질을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
질량 스펙트럼: M+H+ 464.
1,1-디메틸-3-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00146
3-[4-[4-(히드록시메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-1,1-디메틸-우레아(384 ㎎)를 DCM(12 ㎖) 및 트리에틸아민(0.216 ㎖)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메탄 염화설포닐(0.121 ㎖)을 첨가하고, 반응을 15 분 동안 실온에서 교반한 후, 진공하에서 농축시켜 목적 물질을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 450.
실시예 16:
N -[2-[[2-[4-(디메틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸설포닐]에틸]아세트아미드
Figure 112009017530975-PCT00147
N-[2-[[2-[4-(디메틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸설파닐]에틸]아세트아미드(158 ㎎)를 1,4-디옥산(6 ㎖) 및 물(1 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 3-클로로퍼벤조산(75%)(116 ㎎)을 첨가한 즉시 퍼망간산나트륨(134 ㎎)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, SCX-2 컬럼에 가하고, 메탄올로 세정하고, 목적 물질을 메탄올중의 7N 암모니아로 제거하였다. 목적 물질(84 ㎎)을 백색 고체로서 분리하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.83 (3H, s), 2.96 (6H, s), 3.20 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.50 (1H, m), 3.52 (2H, d), 3.57 (2H, q), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.51 (3H, m), 6.78 (1H, s), 7.58 - 7.61 (2H, m), 8.16 - 8.19 (1H, m), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.49 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 505.
테스트 (a): 4 μM.
N-[2-[[2-[4-(디메틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸설파닐]에틸]아세트아미드의 제조는 하기에 설명한다.
N -[2-[[2-[4-(디메틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸설파닐]에틸]아세트아미드
Figure 112009017530975-PCT00148
N-아세틸시스테아민(0.064 ㎖)을 아세토니트릴(5 ㎖)에 용해시켰다. DBU(0.141 ㎖)를 용액에 첨가하고, 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 1,1-디메틸-3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아(154 ㎎)를 아세토니트릴(5 ㎖)에 현탁시키고, 티올에 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시켜 목적 물질을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 473.
실시예 17:
2-[[2-[4-(디메틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸설포닐]아세트아미드
Figure 112009017530975-PCT00149
2-[[2-[4-(디메틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸설파닐]아세트아미드(158 ㎎)를 1,4-디옥산(6 ㎖) 및 물(1 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 3-클로로퍼벤조산(75%)(123 ㎎)을 첨가한 즉시 퍼망간산나트륨(143 ㎎)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, SCX-2 컬럼에 가하고, 메탄올로 세정하고, 목적 물질을 메탄올중의 7N 암모니아로 제거하였다. 목적 물질(55 ㎎)을 백색 고체로서 분리하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 2.96 (6H, s), 3.22 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.27 (2H, s), 4.47 (1H, s), 4.67 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.53 (1H, s), 7.58 - 7.61 (2H, m), 7.79 (1H, s), 8.17 - 8.21 (2H, m), 8.49 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 477.
테스트 (a): 1.1 μM.
2-[[2-[4-(디메틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸설파닐]아세트아미드의 제조는 하기에 설명한다.
2-[[2-[4-(디메틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸설파닐]아세트아미드
Figure 112009017530975-PCT00150
디메틸-3-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아(154 ㎎)를 에탄올(5 ㎖)에 용해시키고, 티오우레아(29 ㎎)를 첨가하였다. 반응을 70℃로 30 분 동안 가열한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 DMF(2 ㎖)에 용해시키고, 2-브로모아세트아미드(52 ㎎)에 이어서 물(1 ㎖)중의 수산화나트륨(55 ㎎)으로 처리하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시킨 후, SCX-2 컬럼에 가하고, 메탄올로 세정하고, 목적 물질을 메탄올중의 7N 암모니아로 제거하였다. 목적 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
질량 스펙트럼: M+H+ 445.
실시예 18:
1-[4-[4-(히드록시메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸-우레아
Figure 112009017530975-PCT00151
1-(4-브로모페닐)-3-메틸-우레아(2.50 g), 아세트산칼륨(3.21 g) 및 비스(피나콜라토)디보론(3.33 g)을 1,4-디옥산(120 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 5 분 동안 탈기시킨 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(535 ㎎)을 첨가하고, 반응을 90℃로 3 시간 동안 가열하고. 추가의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(250 ㎎)을 첨가하고, 가열을 1 시간 동안 지속시켰다. 추가의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(250 ㎎)을 첨가하고, 가열을 추가의 1 시간 동안 지속시켰다. [2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올(2.66 ㎎), 에탄올(9.5 ㎖), 2M 탄산나트륨 용액(27.3 ㎖) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물(535 ㎎)을 첨가하고, 가열을 16 시간 동안 지속시켰다. 반응을 냉각시키고, 무수 상태로 증발시켜 잔류물을 에틸 아세테이트(250 ㎖) 및 물(100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM중 의 5% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질(1.25 g)을 갈색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 2.66 (3H, d), 3.18 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.45 (2H, d), 4.49 (1H, d), 5.38 (1H, t), 6.05 (1H, q), 6.66 (1H, s), 7.46 - 7.48 (2H, m), 8.18 - 8.21 (2H, m), 8.69 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 358.
테스트 (a): 0.12 μM.
1-(4-브로모페닐)-3-메틸-우레아의 제조는 하기에 설명한다.
1-(4-브로모페닐)-3-메틸-우레아
Figure 112009017530975-PCT00152
4-브로모페닐 이소시아네이트(2.50 g)를 THF(75 ㎖)에 용해시켰다. 메틸아민(THF중의 2.0M, 75 ㎖)을 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 무수 상태로 진공 처리하였다. 미정제 생성물을 DCM중의 5% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질(2.65 g)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (DMSO-d6) δ 2.64 (3H, d), 6.03 (1H, d), 7.37 (4H, s), 8.61 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 229.
실시예 19:
1-[4-[4-(시클로헥실설포닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸-우레아
Figure 112009017530975-PCT00153
1-[4-[4-(시클로헥실설파닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸-우레아(0.35 mmol)를 1,4-디옥산(5 ㎖) 및 물(1 ㎖)에 용해시켰다. 3-클로로퍼벤조산(75%)(121 ㎎)을 용액에 첨가한 즉시 퍼망간산나트륨(140 ㎎)을 첨가하고, 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 3-클로로퍼벤조산(75%)(121 ㎎) 및 퍼망간산나트륨(140 ㎎)을 첨가하고, 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 3-클로로퍼벤조산(75%)(121 ㎎) 및 퍼망간산나트륨(140 ㎎)을 첨가하고, 반응을 실온에서 또다른 1 시간 동안 교반한 후, SCX-3 컬럼에 가하였다. 컬럼을 메탄올로 세정하고, 목적 물질을 메탄올중의 7N 암모니아로 제거하였다. 미정제 생성물을 정제용 HPLC(염기성)로 정제하여 목적 물질(74 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.18 - 1.32 (7H, m), 1.42 (1H, d), 1.48 (1H, d), 1.68 (1H, d), 1.89 (2H, d), 2.25 (3H, d), 2.32 - 2.34 (1H, m), 2.66 (3H, d), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.43 (3H, s), 6.08 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.50 - 7.52 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m)
질량 스펙트럼: M+H+ 488.
하기 화합물은 적절한 설피드로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00154
Figure 112009017530975-PCT00155
실시예 19a: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 2.66 (3H, q), 3.11 - 3.19 (1H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.60 - 3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94 - 3.98 (1H, m), 4.08 (1H, d), 4.35 (1H, s), 4.69 (2H, s), 6.04 (1H, q), 6.59 (1H, s), 7.36 - 7.38 (2H, m), 7.61 (2H, t), 7.71 - 7.75 (1H, m), 7.79 - 7.81 (3H, m), 7.82 (1H, s), 8.69 (1H, s)
실시예 19b: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 2.66 (3H, d), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.45 - 3.51 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.11 (1H, d), 4.37 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.04 (1H, q), 6.64 (1H, s), 7.37 - 7.41 (2H, m), 7.43 - 7.48 (2H, m), 7.77 - 7.80 (2H, m), 7.85 - 7.89 (2H, m), 8.71 (1H, s)
실시예 19c: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 2.13 (3H, s), 2.60 - 2.61 (3H, m), 2.67 (3H, q), 2.68 (1H, s), 3.44 - 3.49 (1H, m), 4.08 (1H, d), 4.35 (1H, s), 4.60 (2H, s), 6.05 (1H, q), 6.54 (1H, s), 7.37 - 7.39 (2H, m), 7.70 (2H, d), 7.77 (2H, d), 7.82 (2H, d), 8.68 (1H, s), 10.37 (1H, s)
실시예 19d: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.35 - 1.37 (7H, m), 2.66 - 2.69 (3H, m), 3.21 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (2H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.46 (3H, s), 6.08 (1H, q), 6.77 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 8.17 - 8.19 (2H, m), 8.73 (1H, s)
실시예 19e: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 2.66 (2H, s), 2.68 (2H, q), 3.21 - 3.26 (1H, m), 3.51 (3H, t), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.89 - 3.94 (2H, m), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.50 (3H, s), 5.18 (1H, t), 6.07 (1H, d), 6.76 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 8.20 - 8.22 (2H, m), 8.74 (1H, s)
실시예 19f: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1.20 - 1.25 (3H, m), 2.66 (3H, t), 3.15 - 3.21 (1H, m), 3.45 - 3.51 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.77 (1H, t), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.11 (1H, d), 4.39 (1H, s), 4.87 (2H, s), 6.05 (1H, q), 6.71 (1H, s), 7.35 - 7.37 (2H, m), 7.64 - 7.66 (2H, m), 7.81 - 7.82 (2H, m), 8.70 (1H, d), 8.90 (1H, d), 8.91 (1H, s)
테스트 (a): 실시예(19) 0.25 μM; 실시예(19a) 0.0047 μM; 실시예(19b) 0.033 μM; 실시예(19c) 0.022 μM; 실시예(19d) 0.066 μM; 실시예(19e) 0.011 μM; 실시예(19f) 0.027 μM.
1-[4-[4-(시클로헥실설파닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸-우레아의 제조는 하기에 설명한다.
1-[4-[4-(시클로헥실설파닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸-우레아
Figure 112009017530975-PCT00156
시클로헥산티올(0.61 mmol)을 아세토니트릴(4 ㎖)에 용해시켰다. DBU(0.050 ㎖)를 첨가하고, 용액을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 아세토니트릴(2 ㎖) 및 DBU(0.054 ㎖)에 용해된 3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아(151 ㎎)를 첨가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 목적 물질을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
하기 설피드는 3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 및 적절한 티올로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00157
3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아의 제조는 하기에 설명한다.
3-메틸-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00158
1-[4-[4-(히드록시메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸-우레아(1.24 g)를 DCM(30 ㎖) 및 트리에틸아민(0.724 ㎖)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메탄 염화설포닐(0.405 ㎖)을 첨가하고, 반응을 15 분 동안 실온에서 교반하고, 진공하에 농축시켜 목적 물질을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 436.
실시예 20:
3-[4-[4-(벤젠설포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]페닐]-1-메틸-우레아
Figure 112009017530975-PCT00159
페닐 (4-{4-모르폴린-4-일-6-[(페닐설포닐)메틸]피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트(250 ㎎, 0.45 mmol)를 DMF(5 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.188 ㎖, 1.35 mmol)을 첨가한 후, 메틸아민(THF중의 2M, 1.1 ㎖)을 첨가하고, 용액을 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 DCM중의 0-5% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(120 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 2.66 (d, 3H), 3.63 (m, 4H), 3.70 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 6.05 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.80 (m, 3H), 8.69 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 468, 체류 시간 1.76 분, 방법: 5 분 염기성
하기 표에 제시된 화합물은 적절한 아민을 적절한 카르바메이트와 반응시키고, 실리카상에서의 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 N'-(4-{4-모르폴린-4-일-6-[(페닐설포닐)메틸]피리미딘-2-일}페닐)우레아로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00160
Figure 112009017530975-PCT00161
Figure 112009017530975-PCT00162
Figure 112009017530975-PCT00163
Figure 112009017530975-PCT00164
실시예 20a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (t, 3H), 3.05 (m, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.63 (m, 4H), 4.62 (s, 2H), 6.07 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 7.55 (t, 2H), 7.71 (m, 5H), 8.54 (s, 1H)
실시예 20b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.42 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 3.64 (m, 4H), 3.71 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 6.41 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.81 (m, 4H), 8.49 (s, 1H)
실시예 20c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 2.20 (s, 6H), 2.38 (t, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.70 (s, 4H), 4.69 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.81 (t, 4H), 8.87 (s, 1H)
실시예 20d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.84 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.70 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 6.46 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.74 (t, 2H), 7.81 (m, 3H), 8.76 (s, 1H)
실시예 20e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.71 (m, 4H), 4.69 (s, 2H), 6.25 (t, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.62 (t, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.81 (m, 4H), 8.73 (s, 1H)
실시예 20f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (t, 3H), 1.25 (d, 3H), 3.12 (m, 3H), 3.47 (t, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.14 (t, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.81 (m, 4H), 8.62 (s, 1H)
실시예 20g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.42 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.20 (d, 3H), 2.55 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.82 (m, 4H), 8.49 (s, 1H)
실시예 20h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (d, 3H), 2.23 (s, 6H), 2.40 (t, 2H), 3.21 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.21 (t, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.82 (m, 3H), 7.96 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)
실시예 20i: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (d, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.02 (t, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 6.16 (d, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.81 (m, 4H), 8.52 (s, 1H)
실시예 20j: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (d, 3H), 3.15 (t, 1H), 3.29 (m, 5H), 3.40 (t, 2H), 3.47 (t, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.25 (t, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.82 (d, 4H), 8.73 (s, 1H)
실시예 20k: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (d, 6H), 2.66 (s, 3H), 3.51 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 4.47 (s, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.76 (s, 1H)
실시예 20l: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, 3H), 1.35 (d, 6H), 3.12 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 4.47 (s, 2H), 6.18 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.68 (s, 1H)
실시예 20m: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.42 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.38 (d, 6H), 2.56 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 4.46 (s, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.55 (s, 1H)
실시예 20n: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (d, 6H), 2.85 (d, 6H), 3.20 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 4.46 (s, 2H), 6.56 (t, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 9.10 (s, 1H)
실시예 20o: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (d, 6H), 1.57 (m, 2H), 1.97 (d, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.78 (s, 2H), 3.16 (d, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 4.46 (s, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.65 (s, 1H)
실시예 20p: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.38 (d, 6H), 3.28 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 4.46 (s, 2H), 6.28 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.20 (d, 2H), 8.77 (s, 1H)
실시예 20q: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, 3H), 1.24 (d, 3H), 1.36 (m, 6H), 3.13 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.46 (s, 3H), 6.17 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.65 (s, 1H)
실시예 20r: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.42 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.25 (d, 3H), 1.37 (d, 6H), 2.57 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 6.44 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.53 (s, 1H)
실시예 20s: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (d, 3H), 1.36 (m, 6H), 2.18 (s, 6H), 2.34 (t, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.06 (q, 2H), 4.17 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 6.17 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.89 (s, 1H)
실시예 20t: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (d, 3H), 1.36 (m, 6H), 1.42 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.03 (t, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.65 (d, 2H), 3.18 (d, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 6.19 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 8.56 (s, 1H)
실시예 20u: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, 4H), 1.36 (m, 6H), 3.18 (d, 3H), 3.24 (m, 2H), 3.40 (t, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 6.28 (t, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.19 (d, 2H), 8.77 (s, 1H)
테스트 (a): 실시예(20) 0.043 μM; 실시예(20a) 0.15 μM; 실시예(20b) 0.17 μM; 실시예(20c) 1 μM; 실시예(20d) 1.6 μM; 실시예(20e) 2.1 μM; 실시예(20f) 0.035 μM; 실시예(20g) 0.039 μM; 실시예(20h) 0.44 μM; 실시예(20i) 0.7 μM; 실시예(20j) 0.75 μM; 실시예(20k) 0.036 μM; 실시예(20l) 0.074 μM; 실시예(20m) 0.081 μM; 실시예(20n) 0.86 μM; 실시예(20o) 1.3 μM; 실시예(20p) 0.91 μM; 실시예(20q) 0.039 μM; 실시예(20r) 0.094 μM; 실시예(20s) 0.62 μM; 실시예(20t) 0.6 μM; 실시예(20u) 0.27 μM.
카르바메이트인 페닐 (4-{4-모르폴린-4-일-6-[(페닐설포닐)메틸]피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트, 페닐 (4-{4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(페닐설포닐)메틸]피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트, 페닐 (4-{4-[(이소프로필설포닐)메틸]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트, 페닐 (4-{4-[(이소프로필설포닐)메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 (4-{4-모르폴린-4-일-6-[(페닐설포닐)메틸]피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00165
(4-{4-모르폴린-4-일-6-[(페닐설포닐)메틸]피리미딘-2-일}페닐)아민(1 g, 2.44 mmol)을 디옥산(10 ㎖)에 용해시켰다. 중탄산나트륨(307 ㎎, 3.65 mmol)을 첨가한 후, 페닐 클로로포르메이트(0.307 ㎖, 2.44 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 오일을 10 ㎖ DCM 및 10 ㎖ 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 크림색 고체를 DCM중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(790 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.64 (s, 4H), 3.70 (m, 4H), 4.71 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.45 (t, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.85 (m, 4H), 10.38 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 531, 체류 시간 2.61 분, 방법: 5 분 염기성
(4-{4-모르폴린-4-일-6-[(페닐설포닐)메틸]피리미딘-2-일}페닐)아민
Figure 112009017530975-PCT00166
4-{2-클로로-6-[(페닐설포닐)메틸]피리미딘-4-일}모르폴린(3.3 g, 9.33 mmol)을 7:3:2 디메톡시에탄:물:에탄올의 혼합물중의 18% DMF의 용액(36 ㎖)에 용 해시켰다. [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(3.07 g, 13.99 mmol), 2M 탄산나트륨 용액(12 ㎖) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 촉매(328 ㎎, 0.47 mmol)를 첨가하고, 반응을 90℃에서 2 시간 동안 질소 대기하에서 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(20 ㎖) 및 물(20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 오일을 DCM에 용해시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 베이지색 고체를 여과액으로부터 침전시키고, 여과액을 다시 여과하였다. 고체를 분석하고, 목적 물질(2.2 g)인 것으로 밝혀졌다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.60 (m, 4H), 3.69 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.48 (d, 2H), 6.54 (s, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.74 (t, 1H), 7.82 (m, 2H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 411, 체류 시간 1.70 분, 방법: 5 분 염기성
4-{2-클로로-6-[(페닐설포닐)메틸]피리미딘-4-일}모르폴린
Figure 112009017530975-PCT00167
2,4-디클로로-6-[(페닐설포닐)메틸]피리미딘(6 g, 19.8 mmol)을 DCM(50 ㎖)에 용해시키고, (질소하에서) -5℃에서 교반시켰다. 트리에틸아민(3.06 ㎖, 21.8 mmol)을 첨가하여 맑은 갈색 용액을 얻었다. 모르폴린(1.65 ㎖, 19.8 mmol)을 DCM에 용해시키고, 반응을 -5℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 세정한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(4 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.53 (s, 4H), 3.65 (t, 4H), 4.61 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.64 (t, 2H), 7.77 (m, 3H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 354, 체류 시간 1.50 분, 방법: 5 분 염기성
2,4-디클로로-6-[(페닐설포닐)메틸]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00168
6-[(페닐설포닐)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(13.3 g, 49 mmol)을 옥시염화인(100 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 과량의 옥시염화인을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(2×100 ㎖)과 함께 공비시키고, DCM에 용해시켰다. 이 혼합물을 얼음(1 ℓ)에 서서히 붓고, 20 분 동안 교반한 후, DCM(3×500 ㎖)로 추출하고, 추출물을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 목적 물질을 갈색 고체로서 얻었 다(12 g). 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 4.97 (s, 2H), 7.65 (t, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.79 (m, 3H)
LCMS 스펙트럼: M-H 301, 체류 시간 2.08 분, 방법: 5 분 염기성
6-[(페닐설포닐)메틸]피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure 112009017530975-PCT00169
6-(클로로메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온(8 g, 50 mmol)을 DMF(200 ㎖)에 용해시키고, 벤젠설핀산 나트륨 염(9.8 g, 60 mmol)을 첨가하였다. 반응을 125℃로 2 시간 동안 가열한 후, 냉각시키고, 현탁액을 여과하고, 진공하에서 농축시켜 황색 고체를 얻었다. 미정제 생성물을 물(100 ㎖)로 세정하고, 여과한 후, 아세토니트릴로 분쇄하여 목적 물질을 크림색 고체로서 얻었다(13.2 g). 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 4.46 (s, 2H), 7.69 (t, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.87 (m, 3H), 10.85 (s, 1H), 11.11 (s, 1H)
6-(클로로메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온은 시판중인 물질이다.
페닐 (4-{4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(페닐설포닐)메틸]피리미딘-2- 일}페닐)카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00170
(4-{4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(페닐설포닐)메틸]피리미딘-2-일}페닐)아민(2 g, 4.71 mmol)을 디옥산(20 ㎖)에 용해시켰다. 중탄산나트륨(594 ㎎, 7.07 mmol)을 첨가한 후, 페닐 클로로포르메이트(0.593 ㎖, 4.71 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 오일을 20 ㎖ DCM 및 20 ㎖ 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 크림색 고체를 DCM중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(1.1 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (d, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.27 (m,3H), 7.45 (t, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 10.38 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 545, 체류 시간 2.7 분, 방법: 5 분 염기성
(4-{4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(페닐설포닐)메틸]피리미딘-2-일}페 닐)아민
Figure 112009017530975-PCT00171
t-부틸 (4-{4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(페닐설포닐)메틸]피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트(3.1 g, 5.91 mmol)를 DCM(20 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(10 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액(20 ㎖)으로 세정하였다. 유기 상을 수집하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적 물질을 베이지색 고체로서 얻었다(2.5 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (d, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.14 (s, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.67 (d, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.78 (m, 3H), 7.84 (m, 3H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 425, 체류 시간 2.03 분, 방법: 5 분 염기성
t- 부틸 (4-{4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(페닐설포닐)메틸]피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00172
(3S)-4-{2-클로로-6-[(페닐설포닐)메틸]피리미딘-4-일}-3-메틸모르폴린(3.2 g, 8.70 mmol)을 7:3:2 디메톡시에탄:물:에탄올의 혼합물중의 18% DMF의 용액(36 ㎖)에 용해시켰다. t-부틸 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카르바메이트(4.16 g, 13.05 mmol), 2M 탄산나트륨 용액(8 ㎖) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 촉매(306 ㎎, 0.43 mmol)를 첨가하고, 반응을 90℃에서 2 시간 동안 질소 대기하에서 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(20 ㎖) 및 물(20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 고체를 DCM중의 0-30% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 베이지색 고체로서 얻었다(3.1 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (d, 3H), 1.49 (s, 9H), 3.16 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.10 (d, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.74 (m, 1H), 7.82 (m, 4H), 9.49 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 525, 체류 시간 2.80 분, 방법: 5 분 염기성
(3 S )-4-{2-클로로-6-[(페닐설포닐)메틸]피리미딘-4-일}-3-메틸모르폴린
Figure 112009017530975-PCT00173
2,4-디클로로-6-[(페닐설포닐)메틸]피리미딘(2.8 g, 9.24 mmol)을 DCM(20 ㎖)에 용해시키고, (질소하에서) -5℃에서 교반하였다. 트리에틸아민(1.42 ㎖, 10.17 mmol)을 첨가하여 맑은 갈색 용액을 얻었다. (3S)-3-메틸모르폴린(935 ㎎, 9.24 mmol)을 DCM에 용해시키고, 반응을 -5℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(2.6 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (d, 3H), 3.15 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.92 (m, 2H), 4.15 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.74 (t, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.80 (m, 2H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 368, 체류 시간 1.95 분, 방법: 5 분 염기성
페닐 (4-{4-[(이소프로필설포닐)메틸]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}페닐) 카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00174
(4-{4-[(이소프로필설포닐)메틸]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}페닐)아민(1.5 g, 3.98 mmol)을 디옥산(10 ㎖)에 용해시켰다. 중탄산나트륨(503 ㎎, 5.98 mmol)을 첨가한 후, 페닐 클로로포르메이트(0.502 ㎖, 3.98 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 오일을 10 ㎖ DCM 및 10 ㎖ 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 크림색 고체를 DCM중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(1.5 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (d, 6H), 3.45 (m, 1H), 3.65 (s, 8H), 4.40 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.38 (t, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 10.37 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 497, 체류 시간 2.54 분, 방법: 5 분 염기성
(4-{4-[(이소프로필설포닐)메틸]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}페닐)아민
Figure 112009017530975-PCT00175
t-부틸 (4-{4-[(이소프로필설포닐)메틸]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트(2.7 g, 5.67 mmol)를 DCM(20 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(10 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, DCM(20 ㎖)로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액(20 ㎖)으로 세정하였다. 유기 상을 수집하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적 물질을 크림색 고체를 얻었다(2.1 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.35 (d, 6H), 3.50 (m, 1H), 3.67 (m, 4H), 3.72 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 5.57 (s, 2H), 6.60 (d, 2H), 6.70 (s, 1H), 8.03 (d, 2H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 377, 체류 시간 1.61 분, 방법: 5 분 염기성
t- 부틸 (4-{4-[(이소프로필설포닐)메틸]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00176
4-{2-클로로-6-[(이소프로필설포닐)메틸]피리미딘-4-일}모르폴린(1.5 g, 4.69 mmol)을 7:3:2 디메톡시에탄:물:에탄올의 혼합물중의 18% DMF의 용액(36 ㎖)에 용해시켰다. {4-[(t-부톡시카르보닐)아미노]페닐}보론산(1.67 g, 7.04 mmol), 2M 탄산나트륨 용액(12 ㎖) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 촉매(165 ㎎, 0.23 mmol)를 첨가하고, 반응을 90℃에서 2 시간 동안 질소 대기하에서 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(20 ㎖) 및 물(20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 오일을 DCM에 용해시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 갈색 고체를 여과액으로부터 침전시키고, 여과액을 다시 여과시켰다. 고체를 분석하고, 목적 물질(1.9 g)인 것으로 밝혀졌다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (d, 6H), 1.50 (s, 9H), 3.52 (m, 1H), 3.72 (s, 8H), 4.46 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 9.56 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 477, 체류 시간 2.50 분, 방법: 5 분 염기성
4-{2-클로로-6-[(페닐설포닐)메틸]피리미딘-4-일}모르폴린
Figure 112009017530975-PCT00177
2,4-디클로로-6-[(이소프로필설포닐)메틸]피리미딘(2.65 g, 9.85 mmol)을 DCM(50 ㎖)에 용해시키고, (질소하에서) -5℃에서 교반하였다. 트리에틸아민(1.5 ㎖, 10.84 mmol)을 첨가하여 맑은 갈색 용액을 얻었다. 모르폴린(0.86 ㎖, 9.85 mmol)을 DCM에 용해시키고, 반응을 -5℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질(2.5 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (d, 6H), 3.42 (m, 1H), 3.62 (s, 4H), 3.68 (m, 4H), 4.42 (s, 2H), 6.95 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 320, 체류 시간 1.51 분, 방법: 5 분 염기성
2,4-디클로로-6-[(이소프로필설포닐)메틸]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00178
2,4-디클로로-6-[(이소프로필티오)메틸]피리미딘(6.2 g, 26.16 mmol)을 DCM(100 ㎖)에 용해시키고, 3,5-디클로로벤젠카르보퍼옥소산(13.5 g, 78.4 mmol)을 일부분씩 10 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액(50 ㎖)으로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 크림색 고체를 얻었다. 이소헥산중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 정상 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 크림색 고체를 얻었다(5.3 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 6H), 3.43 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 7.87 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: M-H 267, 체류 시간 1.64 분, 방법: 5 분 염기성
2,4-디클로로-6-[(이소프로필티오)메틸]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00179
6-[(이소프로필티오)메틸]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(8 g, 40 mmol)을 옥시염 화인(100 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 과량의 옥시염화인을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 톨루엔(2×100 ㎖)과 함께 공비시키고, DCM에 용해시켰다. 이 혼합물을 얼음(1 ℓ)에 서서히 붓고, 20 분 동안 교반한 후, DCM(3×500 ㎖)으로 추출하고, 추출물을 합하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 목적 물질을 갈색 오일로서 얻었다(6.5 g). 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (d, 6H), 2.96 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 7.82 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: 체류 시간 2.51 분, 방법: 5 분 염기성
6-[(이소프로필티오)메틸]피리미딘-2,4(1 H ,3 H )-디온
Figure 112009017530975-PCT00180
6-(클로로메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온(8 g, 50 mmol)을 아세토니트릴(200 ㎖)에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(13 ㎖, 87.19 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이소프로필 머캅탄(8.1 ㎖, 87.19 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 생성된 갈색 오일을 DCM에 용해시키고, 물로 세정하였다. 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 DCM중의 0-10% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처 리하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(8 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (d, 6H), 2.90 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 5.49 (s, 1H), 10.82 (s, 1H), 10.94 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: M-H 199, 체류 시간 0.63 분, 방법: 5 분 염기성
6-(클로로메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온은 시판중인 물질이다.
페닐 (4-{4-[(이소프로필설포닐)메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00181
(4-{4-[(이소프로필설포닐)메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}페닐)아민(1.5 g, 3.84 mmol)을 디옥산(10 ㎖)에 용해시켰다. 중탄산나트륨(485 ㎎, 5.76 mmol)을 첨가한 후, 페닐 클로로포르메이트(0.484 ㎖, 3.84 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 오일을 10 ㎖ DCM 및 10 ㎖ 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 크림색 고체를 DCM중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(1.8 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (d, 3H), 1.30 (m, 6H), 3.17 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.92 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.41 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 7.38 (t, 2H), 7.56 (d, 2H), 8.22 (d, 2H), 10.37 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 511, 체류 시간 2.67 분, 방법: 5 분 염기성
(4-{4-[(이소프로필설포닐)메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}페닐)아민
Figure 112009017530975-PCT00182
t-부틸 (4-{4-[(이소프로필설포닐)메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트(3.2 g, 6.52 mmol)를 DCM(20 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(10 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액(20 ㎖)으로 세정하였다. 유기 상을 수집하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적 물질을 크림색 고체를 얻었다(2.4 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (d, 3H), 1.35 (m, 6H), 3.19 (m, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 5.56 (s, 2H), 6.60 (d, 2H), 6.66 (s, 1H), 8.02 (d, 2H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 391, 체류 시간 1.84 분, 방법: 5 분 염기성
t- 부틸 (4-{4-[(이소프로필설포닐)메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00183
(3S)-4-{2-클로로-6-[(이소프로필설포닐)메틸]피리미딘-4-일}-3-메틸모르폴린(2.0 g, 5.99 mmol)을 7:3:2 디메톡시에탄:물:에탄올의 혼합물중의 18% DMF 용액(16 ㎖)에 용해시켰다. {4-[(t-부톡시카르보닐)아미노]페닐}보론산(2.13 g, 8.99 mmol), 2M 탄산나트륨 용액(8 ㎖) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 촉매(211 ㎎, 0.30 mmol)을 첨가하고, 반응을 90℃에서 2 시간 동안 질소 대기하에서 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(20 ㎖) 및 물(20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 크림색 고체를 DCM중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 갈색 고체로서 얻었다(3.2 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (m, 6H), 1.50 (s, 9H), 3.24 (m, 4H), 3.51 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.99 (m, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.47 (s, 2H), 6.79 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.21 (d, 2H), 9.55 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 491, 체류 시간 2.67 분, 방법: 5 분 염기성
(3 S )-4-{2-클로로-6-[(이소프로필설포닐)메틸]피리미딘-4-일}-3-메틸모르폴린
Figure 112009017530975-PCT00184
2,4-디클로로-6-[(이소프로필설포닐)메틸]피리미딘(2.65 g, 9.85 mmol)을 DCM(50 ㎖)에 용해시키고, (질소하에서) -5℃에서 교반하였다. 트리에틸아민(1.5 ㎖, 10.84 mmol)을 첨가하여 맑은 갈색 용액을 얻었다. 3S-3-메틸 모르폴린(997 ㎎, 9.85 mmol)을 DCM에 용해시키고, 반응을 -5℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(2 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (d, 3H), 1.31 (d, 6H), 3.22 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 6.91 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 332, 체류 시간 1.70 분, 방법: 5 분 염기성
실시예 21:
3-메틸-1-[4-[4-(2-메틸설포닐프로판-2-일)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00185
페닐 (4-{4-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트(116 ㎎, 0.22 mmol)를 DMF(3 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.098 ㎖, 0.7 mmol)을 첨가한 후, 메틸아민(THF중의 2M, 0.6 ㎖, 1.17 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 농축시키고, 정제용 HPLC로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(54 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.77 (s, 6H), 2.66 (d, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.73 (s, 8H), 6.06 (m, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.74 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 434, 체류 시간 1.64 분, 방법: 5 분 염기성
하기 화합물은 페닐 (4-{4-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트 또는 페닐 (4-{4-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00186
Figure 112009017530975-PCT00187
Figure 112009017530975-PCT00188
실시예 21a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, 3H), 1.77 (s, 6H), 3.04 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.73 (s, 8H), 6.15 (t, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.66 (s, 1H)
실시예 21b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.42 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.77 (s, 6H), 2.57 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 3.73 (s, 8H), 6.43 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.54 (s, 1H)
실시예 21c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.77 (s, 6H), 2.18 (s, 6H), 2.34 (t, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.73 (s, 8H), 6.15 (t, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.90 (s, 1H)
실시예 21d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (m, 2H), 1.77 (s, 6H), 2.03 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.73 (s, 8H), 6.18 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.57 (s, 1H)
실시예 21e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.77 (s, 6H), 3.04 (s, 3H), 3.27 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.73 (s, 8H), 6.26 (t, 1H), 6.79 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.79 (s, 1H)
실시예 21f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (d, 3H), 1.70 (s, 6H), 2.59 (d, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.16 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.53 (s, 1H), 5.99 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 8.16 (d, 2H), 8.67 (s, 1H)
실시예 21g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (t, 3H), 1.16 (d, 3H), 1.70 (d, 6H), 2.96 (s, 3H), 3.06 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.70 (d, 1H), 3.91 (m, 1H), 4.16 (d, 1H), 4.52 (s, 1H), 6.09 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 8.16 (d, 2H), 8.59 (s, 1H)
실시예 21h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.42 (m, 2H), 0.65 (m, 2H), 1.23 (d, 3H), 1.78 (d, 6H), 2.56 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.60 (s, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.51 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.54 (s, 1H)
실시예 21i: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (d, 3H), 1.77 (d, 6H), 2.18 (s, 6H), 2.34 (t, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.19 (m, 3H), 3.49 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.59 (s, 1H), 6.16 (t, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.23 (d, 2H), 8.90 (s, 1H)
실시예 21j: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (s, 3H), 1.41 (m, 2H), 1.78 (d, 6H), 1.81 (m, 2H), 2.02 (t, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.64 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.61 (s, 1H), 6.18 (d, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 8.23 (d, 2H), 8.57 (s, 1H)
실시예 21k: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (d, 3H), 1.77 (d, 6H), 3.03 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 3.40 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.60 (s, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 7.49 (d, 2H), 8.24 (d, 2H), 8.78 (s, 1H)
테스트 (a): 실시예(21) 0.05 μM; 실시예(21a) 0.73 μM; 실시예(21b) 0.36 μM; 실시예(21c) 0.48 μM; 실시예(21d) 0.27 μM; 실시예(21e) 1 μM; 실시예(21f) 0.017 μM; 실시예(21g) 0.02 μM; 실시예(21h) 0.028 μM; 실시예(21i) 0.076 μM; 실시예(21j) 0.51 μM; 실시예(21k) 0.31 μM.
페닐 (4-{4-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트 및 페닐 (4-{4-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 (4-{4-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00189
(4-{4-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}페닐)아민(1.5 g, 3.98 mmol)을 디옥산(15 ㎖)에 용해시켰다. 중탄산나트륨(503 ㎎, 5.98 mmol)을 첨가한 후, 페닐 클로로포르메이트(0.502 ㎖, 3.98 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 오일을 20 ㎖ DCM 및 20 ㎖ 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 크림색 고체를 DCM중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 백 색 고체로서 얻었다(700 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (d, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.72 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.45 (t, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.62 (t, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 10.38 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 545, 체류 시간 2.7 분, 방법: 5 분 염기성
(4-{4-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}페닐)아민
Figure 112009017530975-PCT00190
t-부틸 (4-{4-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트(2.6 g, 5.46 mmol)를 DCM(20 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(10 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액(20 ㎖)으로 세정하였다. 유기 상을 수집하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적 물질을 크림색 고체를 얻었다(2.1 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.75 (s, 6H), 3.03 (s, 3H), 3.71 (s, 8H), 5.56 (s, 2H), 6.61 (d, 2H), 6.69 (s, 1H), 8.07 (d, 2H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 377, 체류 시간 1.84 분, 방법: 5 분 염기성
t- 부틸 (4-{4-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-6-모르폴린-4-일피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00191
(3S)-4-{2-클로로-6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]피리미딘-4-일}-3-메틸모르폴린(1.75 g, 5.47 mmol)을 7:3:2 디메톡시에탄:물:에탄올의 혼합물중의 18% DMF의 용액(18 ㎖)에 용해시켰다. t-부틸 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]카르바메이트(2.62 g, 8.2 mmol), 2M 탄산나트륨 용액(8 ㎖) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 촉매(192 ㎎, 0.27 mmol)을 첨가한 후, 반응을 90℃ 2 시간 동안 질소 대기하에서 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(20 ㎖) 및 물(20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 고체를 DCM중의 0-30% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(2.6 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.50 (s, 9H), 1.77 (s, 6H), 3.04 (s, 3H), 3.73 (s, 8H), 6.80 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 8.26 (d, 2H), 9.54 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 477, 체류 시간 2.66 분, 방법: 5 분 염기성
4-{2-클로로-6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]피리미딘-4-일}모르폴린
Figure 112009017530975-PCT00192
4-{2-클로로-6-[(메틸설포닐)메틸]피리미딘-4-일}모르폴린(2.9 g, 9.94 mmol)을 DMF(20 ㎖)에 용해시키고, 반응을 -5℃로 냉각시켰다. 온도를 -5℃로 유지하면서 나트륨 t-부톡시드(956 ㎎, 9.94 mmol)를 반응에 첨가한 후, 요오도메탄(0.6 ㎖, 9.94 mmol)을 첨가하였다. 제2의 당량의 나트륨 t-부톡시드(956 ㎎, 9.94 mmol) 및 요오도메탄(0.6 ㎖, 9.94 mmol)을 첨가한 후, 반응을 -5℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. DCM(20 ㎖)을 첨가하고, 반응을 2M 수성 HCl(20 ㎖)로 세정하였다. 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 고체를 DCM중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(1.7 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 (s, 6H), 2.99 (s, 3H), 3.67 (s, 8H), 6.91 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 320, 체류 시간 1.67 분, 방법: 5 분 염기성
페닐 (4-{4-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00193
(4-{4-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}페닐)아민(3.6 g, 8.77 mmol)을 디옥산(20 ㎖)에 용해시켰다. 중탄산나트륨(1.1 g, 13.15 mmol)을 첨가한 후, 페닐 클로로포르메이트(1.1 ㎖, 8.77 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 오일을 20 ㎖ DCM 및 20 ㎖ 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 얻은 크림색 고체를 DCM중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(2 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, 3H), 1.78 (d, 6H), 3.04 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.61 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.27 (m, 3H), 7.45 (m, 2H), 7.64 (d, 2H), 8.34 (d, 2H), 10.43 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 511, 체류 시간 2.7 분, 방법: 5 분 염기성
(4-{4-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}페닐)아민
Figure 112009017530975-PCT00194
(3S)-4-{2-클로로-6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]피리미딘-4-일}-3-메틸모르폴린(2.2 g, 6.59 mmol)을 7:3:2 디메톡시에탄:물:에탄올(18 ㎖)의 혼합물중의 18% DMF의 용액에 용해시켰다. [4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아민(2.17 g, 9.89 mmol), 2M 탄산나트륨 용액(8 ㎖) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 촉매(232 ㎎, 0.33 mmol)를 첨가한 후, 반응을 90℃에서 2 시간 동안 질소 대기하에서 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(20 ㎖) 및 물(20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 고체를 DCM중의 0-10% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 갈색 오일로서 얻었다(3.6 g).
LCMS 스펙트럼: MH+ 389, 체류 시간 1.00 분, 방법: 5 분 염기성
(3 S )-4-{2-클로로-6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]피리미딘-4-일}-3-메틸모르폴린
Figure 112009017530975-PCT00195
(3S)-4-{2-클로로-6-[(메틸설포닐)메틸]피리미딘-4-일}-3-메틸모르폴린(2.1 g, 6.87 mmol)을 DMF(20 ㎖)에 용해시키고, 반응을 -5℃로 냉각시켰다. 반응을 -5℃로 유지하면서, 나트륨 t-부톡시드(650 ㎎, 6.87 mmol)를 반응에 첨가한 후, 요오도메탄(0.4 ㎖, 6.87 mmol)을 첨가하였다. 제2의 단량의 나트륨 t-부톡시드(650 ㎎, 6.87 mmol) 및 요오도메탄(0.4 ㎖, 6.87 mmol)을 첨가하고, 반응을 -5℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. DCM(20 ㎖)을 첨가하고, 반응을 2M 수성 염산(20 ㎖)으로 세정하였다. 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 미정제 고체를 DCM중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질(2.2 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (d, 3H), 1.68 (s, 6H), 2.74 (s, 3H), 3.21 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.94 (m, 1H), 4.07 (d, 1H), 4.45 (s, 1H), 6.86 (s, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 334, 체류 시간 1.85 분, 방법: 5 분 염기성
실시예 22:
1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2-옥사졸-3-일)우레아
Figure 112009017530975-PCT00196
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(170 ㎎, 0.35 mmol)를 DMF(1.5 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.147 ㎖, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 1,2-옥사졸-3-아민(198 ㎎, 2.35 mmol)을 첨가하고, 반응을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 무수 상태로 증발시키고, 역상 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(81 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 - 1.26 (3H, m), 3.21 (3H, s), 3.23 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.98 - 4.01 (1H, m), 4.17 - 4.20 (1H, m), 4.50 (3H, s), 6.81 (1H, s), 6.87 (1H, d), 7.58 (2H, d), 8.29 (2H, d), 8.75 (1H, d), 9.07 (1H, s), 9.62 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 473, 체류 시간 1.63 분, 방법: 모니터 산성
하기 화합물은 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00197
Figure 112009017530975-PCT00198
실시예 22a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, d), 3.22 (3H, s), 3.24 - 3.26 (1H, m), 3.48 - 3.55 (1H, m), 3.65 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.98 - 4.02 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.51 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.16 (1H, t), 7.71 - 7.73 (2H, m), 8.30 - 8.33 (2H, m), 8.70 (2H, d), 10.21 (1H, s), 11.63 (1H, s)
실시예 22b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 - 1.26 (3H, m), 2.23 (6H, s), 3.21 (3H, s), 3.23 (1H, d), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 - 4.20 (1H, m), 4.49 (3H, s), 6.79 (1H, s), 7.08 (3H, d), 7.55 - 7.59 (2H, m), 7.78 (1H, s), 8.23 - 8.27 (2H, m), 9.00 (1H, s)
실시예 22c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, d), 3.22 (3H, s), 3.24 (1H, d), 3.48 - 3.55 (1H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.98 - 4.02 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.51 (3H, s), 6.24 (1H, d), 6.81 (1H, s), 7.56 (1H, t), 7.70 (2H, d), 8.28 - 8.30 (2H, m), 9.28 (1H, s)
실시예 22d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 2.38 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.23 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.50 (3H, s), 6.57 (1H, d), 6.81 (1H, s), 7.56 (2H, d), 8.27 - 8.29 (2H, m), 9.05 (1H, d), 9.46 (1H, s)
실시예 22e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 2.37 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.22 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, s), 4.49 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.55 - 7.58 (2H, m), 8.18 (1H, s), 8.25 - 8.27 (2H, m), 8.67 (1H, d), 8.99 (1H, s)
실시예 22f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.22 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.77-3.30 (1H, m) 3.79 (3H, s), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, s), 4.49 (3H, s), 6.79 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.53 - 7.57 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.23 - 8.26 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.84 (1H, s)
실시예 22g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.23 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.50 (3H, s), 6.25 - 6.27 (1H, m), 6.46 (1H, d), 6.81 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.55 - 7.57 (2H, m), 8.27 - 8.29 (2H, m), 8.92 (1H, s), 9.05 (1H, s), 11.04 (1H, s)
실시예 22h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 2.01 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.25 (1H, d), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.66 - 3.70 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.49 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.53 - 7.57 (2H, m), 8.22 - 8.24 (2H, m), 8.80 (1H, s)
실시예 22i: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 2.03 (3H, s), 2.09 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.25 (1H, d), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.49 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7.55 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.81 (1H, s), 12.04 (1H, s)
테스트 (a): 실시예(22a) 0.06 μM; 실시예(22b) 1.6 μM; 실시예(22d) 0.0048 μM; 실시예(22e) 0.56 μM; 실시예(22f) 0.091 μM; 실시예(22g) 0.0045 μM; 실시예(22h) 1.5 μM; 실시예(22i) 4.3 μM.
테스트 (c): 실시예(22c) 0.21 μM.
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 상기에 설명한다.
실시예 23:
3-메틸-1-[1-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-4-피페리딜]우레아
Figure 112009017530975-PCT00199
페닐 N-[1-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-4-피페리딜]카르바메이트(220 ㎎, 0.45 mmol)를 DMF(3 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.188 ㎖, 1.35 mmol)을 첨가한 후, THF중의 2M 메틸아민(1.2 ㎖, 2.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, DCM중의 0-6% 메탄올 구배를 사용하는 정상 크로마토그래피로 정제하여 오일을 얻고, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(153 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.20 - 1.27 (2H, m), 1.77 (2H, d), 2.54 (3H, d), 2.99 (2H, d), 3.08 (1H, d), 3.12 (3H, s), 3.37 - 3.40 (1H, m), 3.43 (1H, d), 3.57 (1H, d), 3.71 (1H, d), 3.91 (1H, d), 3.94 (1H, d), 4.23 (2H, s), 4.26 (1H, d), 4.42 (2H, d), 5.57 (1H, q), 5.83 (1H, d), 6.14 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 427, 체류 시간 0.85 분, 방법: 5 분 산성
하기 화합물은 페닐 N-[1-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-4-피페리딜]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00200
실시예 23a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (3H, t), 1.13 - 1.18 (3H, m), 1.20 - 1.26 (2H, m), 1.77 (2H, d), 2.97 - 3.03 (4H, m), 3.05 - 3.10 (1H, m), 3.12 (3H, s), 3.38 - 3.45 (1H, m), 3.55 - 3.59 (1H, m), 3.63 (1H, t), 3.71 (1H, d), 3.92 (1H, d), 3.92 (1H, d), 4.23 (2H, s), 4.27 (1H, m), 4.41 (2H, d), 5.64 (1H, t), 5.77 (1H, d), 6.14 (1H, s)
테스트 (a): 실시예(23) 5.6 μM; 실시예(23a) 3.7 μM.
페닐 N-[1-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-4-피페리딜]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[1-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-4-피페리딜]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00201
1-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-아민(500 ㎎, 1.35 mmol)을 디옥산(10 ㎖)에 용해시켰다. 중탄산나트륨(171 ㎎, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 그후, 페닐 클로로포르메이트(0.171 ㎖, 1.35 mmol)를 2 분에 걸쳐 적가하였다. 슬러리를 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 페닐 클로로포르메이트(0.021 ㎖, 0.27 mmol) 및 중탄산나트륨(21 ㎎, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 교반을 실온에서 1 시간 동안 지속하고, 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 물(10 ㎖) 및 에틸 아세테이트(10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 물을 에틸 아세테이트의 제2의 분획(10 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 목적 물질을 발포체로서 얻었다(701 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.34 - 1.44 (2H, m), 1.86 (2H, d), 2.99 (2H, d), 3.11 (1H, d), 3.13 (3H, s), 3.40 - 3.46 (1H, m), 3.60 (2H, d), 3.72 (2H, d), 3.91 - 3.96 (2H, m), 4.25 (2H, s), 4.28 (1H, m), 4.52 (2H, d), 6.16 (1H, s), 7.10 (2H, d), 7.20 (1H, t), 7.38 (2H, t), 7.76 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: MH+ 490, 체류 시간 1.58 분, 방법: 모니터 산성
1-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-아민
Figure 112009017530975-PCT00202
t-부틸 N-[1-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-4-피페리딜]카르바메이트(1.30 g, 2.77 mmol)를 메탄올(10 ㎖)에 용해시켰다. 디옥산중의 4M 염산(10 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. pH7이 될 때까지 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 유기 용매를 진공하에서 제공하였다. 물(20 ㎖)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 추출하였다. 수성층을 에틸 아세테이트의 제2의 분획(25 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 증발시켜 목적 물질을 황색 발포체로서 얻었다(1.05 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 1.69 - 1.73 (2H, m), 2.75 - 2.80 (1H, m), 2.87 - 2.94 (2H, m), 3.07 (1H, d), 3.11 (1H,m), 3.12 (3H, s), 3.39 - 3.45 (1H, m), 3.55 - 3.62 (1H, m), 3.69 - 3.73 (1H, m), 3.90 - 3.94 (2H, m), 4.22 (2H, s), 4.26 (1H, s), 4.43 (1H, s), 4.46 (1H, d), 6.12 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 370, 체류 시간 0.48 분, 방법: 모니터 산성
t- 부틸 N -[1-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-4-피페리딜]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00203
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(1.00 g, 3.27 mmol), 탄산칼륨(498 ㎎, 3.60 mmol) 및 t-부틸 N-(4-피페리딜)카르바메이트(721 ㎎, 3.60 mmol), 아세토니트릴(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 아세토니트릴을 증발시켜 백색 고체를 얻고, 이를 물(40 ㎖) 및 에틸 아세테이트(60 ㎖) 사이에 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트의 제2의 분획(40 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 상태로 증발시켜 목적 물질을 크림색 고체를 얻었다(1.32 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.18 (3H, m), 1.23 - 1.31 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.74 (2H, d), 2.91 (2H, t), 3.06 - 3.09 (1H, m), 3.11 (3H, s), 3.39 - 3.44 (1H, m), 3.49 (1H, s), 3.55 - 3.59 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.90 (1H, d), 3.94 (1H, d), 4.23 (2H, s), 4.26 (1H, d), 4.50 (2H, d), 6.14 (1H, s), 6.78 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: MH+ 470, 체류 시간 1.39 분, 방법: 모니터 산성
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 24:
1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-(2-피리딘-2-일에틸)우레아
Figure 112009017530975-PCT00204
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(242 ㎎, 0.50 mmol)를 DMF(1.5 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.209 ㎖, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 2-피리딘-2-일에탄아민(306 ㎎, 2.50 mmol)을 첨가하였다. 반응을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(239 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 2.94 (2H, t), 3.21 (3H, s), 3.22 - 3.26 (1H, m), 3.48 (1H, d), 3.50 - 3.54 (2H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.26 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.22 - 7.26 (1H, m), 7.30 (1H, d), 7.47 - 7.51 (2H, m), 7.71 - 7.75 (1H, m), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.52 - 8.54 (1H, m), 8.77 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 511, 체류 시간 1.67 분, 방법: 5 분 염기성
하기 화합물은 적절한 카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00205
Figure 112009017530975-PCT00206
Figure 112009017530975-PCT00207
Figure 112009017530975-PCT00208
Figure 112009017530975-PCT00209
Figure 112009017530975-PCT00210
Figure 112009017530975-PCT00211
Figure 112009017530975-PCT00212
Figure 112009017530975-PCT00213
Figure 112009017530975-PCT00214
Figure 112009017530975-PCT00215
Figure 112009017530975-PCT00216
Figure 112009017530975-PCT00217
Figure 112009017530975-PCT00218
Figure 112009017530975-PCT00219
실시예 24a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.22 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.35 (2H, d), 4.48 (3H, s), 6.77 (1H,t), 6.78 (1H, s), 7.35 - 7.38 (1H, m), 7.52 (2H, d), 7.71 - 7.74 (1H, m), 8.22 (2H, d), 8.46 - 8.47 (1H, m), 8.55 (1H, d), 8.88 (1H, s)
실시예 24b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 2.67 (2H, t), 3.21 (3H, s), 3.24 (1H, d), 3.34 - 3.39 (2H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.23 (1H, t), 6.77 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 7.55 (1H, d), 8.21 (2H, s), 8.79 (1H, s), 11.81 (1H, s)
실시예 24c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 2.48 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.22 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.45 (2H, d), 4.49 (3H, s), 6.78 (1H, s), 6.85 (1H, t), 7.50 - 7.53 (2H, m), 8.21 - 8.23 (2H, m), 8.49 - 8.51 (2H, m), 9.01 (1H, s)
실시예 24d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.25 (1H, d), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.44 (2H, d), 4.49 (3H, s), 6.78 (1H, s), 6.84 (1H, t), 7.27 - 7.30 (1H, m), 7.37 (1H, d), 7.51 - 7.55 (2H, m), 7.76 - 7.80 (1H, m), 8.22 (2H, d), 8.53 - 8.55 (1H, m), 9.04 (1H, s)
실시예 24e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.23 - 3.26 (1H, m), 3.50 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.00 - 4.19 (1H, m), 4.36 (2H, d), 4.48 (2H, s), 4.49 (1H, s), 6.78 (1H, s), 6.81 (1H, t), 7.30 - 7.31 (2H, m), 7.51 - 7.55 (2H, m), 8.21 - 8.24 (2H, m), 8.51 - 8.52 (2H, m), 8.96 (1H, s)
실시예 24f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.24 (1H, d), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.25 (2H, d), 4.48 - 4.48 (2H, m), 6.59 (1H, t), 6.78 (1H, s), 6.89 - 6.92 (2H, m), 7.23 - 7.26 (2H, m), 7.50 - 7.52 (2H, m), 8.20 - 8.23 (2H, m), 8.76 (1H, s)
실시예 24g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 3.24 (1H, d), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.76 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.13 (2H, d), 4.19 (1H, s), 4.48 (2H, s), 4.49 (1H, s), 6.42 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.20 - 8.22 (2H, m), 8.69 (1H, s)
실시예 24h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 2.38 (3H, s), 3.25 (1H, d), 3.48 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.32 (2H, d), 4.48 (2H, s), 4.49 (1H, s), 6.16 (1H, d), 6.71 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 - 7.53 (2H, m), 8.21 - 8.24 (2H, m), 8.91 (1H, s)
실시예 24i: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 2.88 (6H, s), 3.21 (3H, s), 3.25 (1H, d), 3.50 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.25 (2H, d), 4.48 (1H, d), 4.49 (2H, s), 6.59 (2H, t), 6.63 (1H, d), 6.68 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.14 (1H, t), 7.51 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.77 (1H, s)
실시예 24j: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 3.21 (3H, d), 3.23 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, s), 4.49 (1H, d), 4.49 (2H, s), 4.54 (2H, d), 6.78 (1H, s), 6.80 (1H, t), 7.50 - 7.54 (2H, m), 7.79 (1H, d), 8.21 - 8.24 (2H, m), 8.87 (1H, s), 8.97 (1H, d)
실시예 24k: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 2.69 (3H, d), 3.19 (1H, d), 3.25 (3H, s), 3.48 (1H, d), 3.63 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.12 (1H, s), 4.44 (1H, m), 4.48 (2H, s), 6.49 (1H, d), 6.72 (1H, s), 6.78 (1H, s), 8.44 (1H, d), 9.30 (1H, s)
실시예 24l: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, t), 1.25 (3H, d), 3.12 - 3.19 (2H, m), 3.23 (3H, s), 3.24 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.12 (1H, s), 4.45 (1H, m), 4.48 (2H, s), 6.46 (1H, d), 6.78 (1H, s), 6.89 (1H, s), 8.44 (1H, d), 9.22 (1H, s)
실시예 24m: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.39 - 0.43 (2H, m), 0.64 - 0.69 (2H, m), 1.25 (3H, d), 2.56 - 2.60 (1H, m), 3.22 (3H, s), 3.25 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.12 (1H, s), 4.45 (1H, s), 4.48 (2H, s), 6.47 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.09 (1H, s), 8.44 (1H, d), 9.16 (1H, s)
실시예 24n: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.18 - 1.24 (2H, m), 1.64 (6H, s), 1.77 (2H, d), 2.54 (3H, d), 2.98 (3H, s), 3.02 (2H, t), 3.08 - 3.12 (1H, m), 3.39 - 3.45 (1H, m), 3.55 - 3.60 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.69 - 3.74 (1H, m), 3.90 - 3.93 (1H, m), 3.98 (1H, d), 4.36 (1H, d), 4.42 (2H, d), 5.57 (1H, q), 5.82 (1H, s), 6.14 (1H, s)
실시예 24o: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.20 - 1.27 (2H, m), 1.64 (6H, s), 1.77 (2H, d), 2.98 (4H, s), 3.00 - 3.02 (2H, m), 3.05 (1H, d), 3.08 - 3.12 (1H, m), 3.39 - 3.45 (1H, m), 3.55 - 3.60 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.71 (1H, d), 3.90 - 3.93 (1H, m), 3.99 (1H, d), 4.36 (1H, d), 4.42 (2H, d), 5.64 (1H, t), 5.76 (1H, d), 6.14 (1H, s)
실시예 24p: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.29 - 0.33 (2H, m), 0.53 - 0.57 (2H, m), 1.16 (3H, d), 1.31 (2H, m), 1.64 (6H, s), 1.76 (2H, d), 2.09 (3H, s), 2.37 - 2.43 (1H, m), 2.75 (1H, s), 2.98 (3H, s), 2.96 - 3.01 (1H, m), 3.05 - 3.12 (1H, m), 3.39 - 3.45 (1H, m), 3.55 - 3.59 (1H, m), 3.66 (1H, t), 3.71 (1H, d), 3.90 - 3.93 (1H, m), 3.99 (1H, d), 4.36 (1H, d), 4.44 (2H, d), 5.72 (1H, d), 5.97 (1H, d), 6.14 (1H, s)
실시예 24q: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, d), 1.18 - 1.27 (2H, m), 1.64 (6H, s), 1.78 (2H, d), 2.98 (3H, s), 3.00 (1H, s), 3.03 (1H, d), 3.08 - 3.12 (1H, m), 3.39 - 3.45 (1H, m), 3.58 (1H, d), 3.65 (1H, t), 3.71 (1H, t), 3.78 (3H, s), 3.89 - 3.93 (1H, m), 4.00 (3H, d), 4.35 (1H, s), 4.41 (2H, d), 5.82 (1H, d), 5.89 (1H, t), 6.14 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.51 (1H, s)
실시예 24r: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.47 - 0.50 (2H, m), 0.66 - 0.71 (2H, m), 1.25 (3H, d), 2.61 - 2.67 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.49 (3H, d), 6.83 (1H, s), 7.54 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.48 - 8.51 (1H, m), 9.09 (1H, d), 9.32 (1H, s)
실시예 24s: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.78 (6H, s), 3.04 (3H, s), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.25 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.87 (1H, d), 7.58 (2H, d), 8.31 (2H, d), 8.75 (1H, d), 9.07 (1H, s), 9.61 (1H, s)
실시예 24t: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.78 (6H, d), 2.38 (3H, d), 3.04 (3H, s), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.61 (1H, d), 6.57 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.55 - 7.58 (2H, m), 8.31 (2H, d), 9.05 (1H, s), 9.46 (1H, s)
실시예 24u: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.04 (3H, s), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.80 (1H, d), 7.57 (2H, d), 7.83 - 7.86 (1H, m), 8.21 (1H, d), 8.29 (2H, d), 8.62 (1H, s), 8.97 (1H, s)
실시예 24v: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.04 (3H, s), 3.19 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.25 (1H, d), 4.63 (1H, s), 5.42 (1H, s), 5.90 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.84 (2H, d), 8.06 (1H, d), 8.34 (2H, d), 9.84 (1H, s)
실시예 24w: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.04 (3H, s), 3.20 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.99 (1H, t), 7.30 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.57 (2H, d), 8.30 (2H, d), 8.71 (1H, s), 8.91 (1H, s)
실시예 24x: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.04 (3H, s), 3.20 - 3.25 (1H, m), 3.27 (3H, s),
3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.99 (1H, t), 7.30 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.57 (2H, d), 8.30 (2H, d), 8.71 (1H, s), 8.91 (1H, s)
실시예 24y: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.04 (3H, s), 3.19 - 3.26 (1H, m), 3.48 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.25 (1H, d), 4.62 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.61 (2H, d), 7.71 - 7.76 (1H, m), 7.78 - 7.82 (1H, m), 8.29 (1H, d), 8.32 (2H, d), 9.38 (1H, s), 9.87 (1H, s)
실시예 24z: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.77 (6H, s), 3.00 (3H, s), 3.02 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.51 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.80 (3H, s), 3.95 - 3.98 (1H, m), 4.28 (1H, m), 4.29 (2H, d), 4.63 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.63 (1H, s), 9.25 (1H, t), 9.36 (2H, s), 10.09 (1H, s)
실시예 24aa: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.41 - 0.45 (2H, m), 0.63 - 0.68 (2H, m), 1.25 (3H, d), 2.53 - 2.59 (1H, m), 3.21 (3H, s), 3.25 (1H, d), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.49 (3H, s), 6.44 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.55 (1H, s)
실시예 24ab: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.79 (6H, d), 2.66 (3H, d), 3.02 (3H, s), 3.20 - 3.27 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.27 (1H, d), 4.63 (1H, s), 6.27 (1H, q), 6.86 (1H, s), 7.95 - 8.01 (2H, m), 8.14 (1H, s)
실시예 24ac: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.25 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.01 (3H, s), 3.09 - 3.15 (2H, m), 3.20 - 3.27 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.27 (1H, d), 4.63 (1H, s), 6.36 (1H, t), 6.85 (1H, s), 7.95 - 8.01 (2H, m), 8.05 (1H, s)
실시예 24ad: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.43 - 0.47 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.25 (3H, d), 1.79 (6H, d), 2.53 - 2.58 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.20 - 3.27 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.27 (1H, d), 4.63 (1H, s), 6.66 (1H, d), 6.86 (1H, s), 7.97 (2H, d), 8.00 (1H, s)
실시예 24ae: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.02 (3H, s), 3.20 - 3.27 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.81 (3H, s), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.12 (2H, d), 4.27 (1H, d), 4.63 (1H, s), 6.63 (1H, t), 6.86 (1H, s), 7.35 (1H, d), 7.58 (1H, s), 7.97 - 8.01 (2H, m), 8.09 (1H, s)
실시예 24af: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, t), 1.25 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.02 (3H, s), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.27-3.29 (2H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.28 (1H, d), 4.64 (1H, s), 6.84 (1H, s), 9.06 (1H, t), 9.39 (2H, s), 10.01 (1H, s)
실시예 24ag: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.54 - 0.57 (2H, m), 0.70 - 0.74 (2H, m), 1.25 (3H, d), 1.78 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.68 - 2.73 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.19 - 3.27 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.28 (1H, d), 4.63 (1H, s), 6.84 (1H, s), 9.13 (1H, d), 9.38 (2H, s), 10.07 (1H, s)
실시예 24ah: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.78 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.76 (3H, d), 3.03 (3H, s), 3.20 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.25 (1H, d), 4.62 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.42 - 7.45 (1H, m), 8.15 (1H, d), 8.52 - 8.55 (1H, m), 9.14 (1H, d), 9.48 (1H, s)
실시예 24ai 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.78 (3H, s), 1.78 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.19 - 3.23 (2H, m), 3.24 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.25 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.46 - 7.49 (1H, m), 8.17 (1H, t), 8.52 - 8.55 (1H, m), 9.14 (1H, d), 9.40 (1H, s)
실시예 24aj 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.47 - 0.51 (2H, m), 0.67 - 0.71 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.78 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.61 - 2.67 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.19 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.26 (1H, d), 4.62 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.53 (1H, d), 8.16 (1H, s), 8.53 - 8.56 (1H, m), 9.13 (1H, d), 9.33 (1H, s)
실시예 24ak: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.42 - 1.49 (2H, m), 1.78 (6H, d), 3.04 (3H, s), 3.18 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.61 (1H, d), 6.21 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.49 - 7.52 (2H, m), 8.23 - 8.25 (2H, m), 8.66 (1H, s))
실시예 24al: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 (6H, d), 1.24 (3H, d), 1.77 (3H, s), 1.78 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.21 - 3.24 (1H, m), 3.48 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.76 - 3.81 (2H, m), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.60 (1H, d), 6.07 (1H, d), 6.74 (1H, s), 7.47 - 7.51 (2H, m), 8.23 (2H, d), 8.55 (1H, s)
실시예 24am: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.59 - 1.66 (2H, m), 1.78 (6H, d), 1.84 - 1.89 (2H, m), 2.19 - 2.25 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.21 - 3.25 (1H, m), 3.48 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.15 (1H, q), 4.23 (1H, d), 4.60 (1H, d), 6.47 (1H, d), 6.74 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.58 (1H, s)
실시예 24an: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.25 - 1.25 (5H, m), 1.78 (6H, s), 3.04 (3H, s), 3.19 - 3.24 (1H, m), 3.40 (2H, d), 3.50 (1H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.59 (1H, s), 4.96 (1H, t), 6.01 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.46 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.74 (1H, s)
실시예 24ao: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.04 (3H, s), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.36 (2H, d), 4.60 (1H, d), 6.75 (1H, s), 6.78 (1H, t), 7.36 - 7.39 (1H, m), 7.53 (2H, d), 7.72 - 7.75 (1H, m), 8.25 (2H, d), 8.46 - 8.48 (1H, m), 8.55 (1H, d), 8.88 (1H, s)
실시예 24ap: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d), 1.24 (3H, d), 1.77 (3H, s), 1.78 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.34 - 3.42 (2H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.65 (1H, d), 3.70 - 3.74 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.60 (1H, s), 4.79 (1H, t), 6.10 (1H, d), 6.74 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.73 (1H, s)
실시예 24aq: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.18 - 0.22 (2H, m), 0.42 - 0.47 (2H, m), 0.94 - 0.98 (1H, m), 1.24 (3H, d), 1.77 (3H, s), 1.78 (3H, s), 3.00 (2H, t), 3.04 (3H, s), 3.18 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.27 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.70 (1H, s)
실시예 24ar: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.76 (3H, s), 1.77 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.36 (2H, d), 4.60 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.83 (1H, t), 7.30 - 7.31 (2H, m), 7.51 - 7.55 (2H, m), 8.23 - 8.26 (2H, m), 8.51 - 8.52 (2H, m), 9.01 (1H, s)
실시예 24as: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.56 - 1.62 (2H, m), 1.76 (3H, s), 1.77 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.14 - 3.19 (2H, m), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.44 - 3.47 (2H, m), 3.49 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.22 (1H, s), 4.52 (1H, t), 4.59 (1H, s), 6.22 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.48 - 7.51 (2H, m), 8.23 (2H, d), 8.75 (1H, s)
실시예 24at: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (6H, d), 1.22 (3H, t), 1.66 - 1.73 (1H, m), 1.74 - 1.76 (3H, m), 1.77 (3H, s), 2.94 (2H, t), 3.04 (3H, s), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.22 (1H, s), 4.60 (1H, s), 6.26 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.48 - 7.51 (2H, m), 8.23 (2H, d), 8.68 (1H, s)
실시예 24au: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.76 (3H, s), 1.77 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.32 (2H, d), 4.60 (1H, s), 6.64 (1H, t), 6.74 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.04 (1H, s), 7.50 - 7.53 (2H, m), 8.22 - 8.26 (2H, m), 8.96 (1H, s), 11.87 (1H, s)
실시예 24av: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.76 (3H, s), 1.77 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.76 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.12 (2H, d), 4.23 (1H, s), 4.60 (1H, s), 6.44 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.50 (2H, d), 7.60 (1H, s), 8.24 (2H, d), 8.74 (1H, s)
실시예 24aw: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.76 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.38 (3H, d), 3.04 (3H, s), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.32 (2H, d), 4.60 (1H, s), 6.16 (1H, d), 6.71 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.96 (1H, s)
실시예 24ax: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.44 (3H, d), 1.76 (3H, s), 1.76 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.19 - 3.24 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.59 (1H, s), 4.88 (1H, t), 6.74 (1H, s), 6.81 (1H, d), 7.36 - 7.39 (1H, m), 7.48 (2H, d), 7.75 - 7.78 (1H, m), 8.23 (2H, d), 8.45 - 8.47 (1H, m), 8.59 (1H, d), 8.71 (1H, s)
실시예 24ay: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.76 (3H, s), 1.77 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.22-4.33 (1H, m), 4.28 (2H, d), 4.60 (1H, s), 6.18 (1H, s), 6.52 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.67 (1H, s), 8.25 (2H, d), 8.84 (1H, s), 12.64 (1H, s)
실시예 24az: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 - 1.76 (5H, m), 1.77 (3H, s), 3.20 (1H, d), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.76 - 3.80 (4H, m), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 (2H, d), 4.25 (1H, s), 4.60 (1H, s), 6.14 (1H, d), 6.52 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.61 (1H, d), 8.24 (2H, d), 8.84 (1H, s)
실시예 24ba: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.77 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.95 (6H, s), 3.04 (3H, s), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.49 (1H, d), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 (1H, s), 4.60 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.59 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.52 (1H, s)
실시예 24bb: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.77 (3H, s), 1.77 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.45 (4H, t), 3.49 - 3.52 (1H, m), 3.61 - 3.63 (4H, m), 3.65 (1H, s), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.25 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.59 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.77 (1H, s)
실시예 24bc: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.29 - 1.38 (2H, m), 1.75-1.77 (2H, m), 1.77 (3H, s), 1.77 (3H, s), 3.04 (4H, s), 3.07 - 3.11 (2H, m), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.67 - 3.70 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.85 (2H, q), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.60 (1H, s), 4.74 (1H, d), 6.74 (1H, s), 7.58 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.72 (1H, s)
실시예 24bd: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.33 - 1.41 (2H, m), 1.69 - 1.73 (1H, m), 1.77 (3H, s), 1.77 (3H, s), 1.85 - 1.88 (1H, m), 2.74 - 2.79 (1H, m), 2.91 - 2.97 (1H, m), 3.04 (3H, s), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.45 - 3.53 (2H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.76 (1H, s), 3.79 (1H, t), 3.93 - 4.00 (2H, m), 4.24 (1H, d), 4.60 (1H, s), 4.88 (1H, d), 6.74 (1H, s), 7.57 - 7.59 (2H, m), 8.21 - 8.24 (2H, m), 8.69 (1H, s)
실시예 24be: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, t), 1.76 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.15 - 2.23 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.18 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.98 (5H, t), 4.22 (1H, s), 4.60 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.62 (2H, d), 8.22 - 8.25 (2H, m), 8.59 (1H, s)
실시예 24bf: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.76 (3H, s), 1.77 (3H, s), 3.04 (3H, s), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.71 - 3.75 (2H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.14 - 4.18 (2H, m), 4.24 (1H, d), 4.41 - 4.46 (1H, m), 4.60 (1H, s), 5.66 (1H, d), 6.74 (1H, s), 7.62 (2H, d), 8.22 - 8.25 (2H, m), 8.64 (1H, s)
실시예 24bg: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 - 0.72 (2H, m), 0.90 (2H, d), 1.23 (3H, d), 1.77 (3H, s), 1.78 (3H, s), 2.70 - 2.74 (1H, m), 2.87 (3H, s), 3.04 (3H, d), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.25 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.63 - 7.66 (2H, m), 8.24 (2H, d), 8.43 (1H, s)
실시예 24bh: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.77 (3H, s), 1.77 (3H, s), 2.80 (3H, d), 3.02 (3H, s), 3.18 - 3.26 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.27 (1H, d), 4.63 (1H, s), 6.84 (1H, s), 8.98 (1H, d), 9.37 (2H, s), 10.11 (1H, s)
실시예 24bi: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.02 (3H, s), 3.18 - 3.26 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.80 (3H, s), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.24 (2H, d), 4.27 (1H, m), 4.61 (1H, s), 6.79 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.49 - 7.52 (1H, m), 7.62 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.53 - 8.56 (1H, m), 9.12 (1H, d), 9.45 (1H, s).
실시예 24bj: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.77 (6H, d), 3.03 (3H, s), 3.17 (2H, q), 3.23 (1H, d), 3.46 (2H, q), 3.49 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.60 (1H, d), 4.73 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.74 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.81 (1H, s)
테스트 (a) : 실시예(24) 0.34 μM; 실시예(24a) 0.082 μM; 실시예(24b) 0.038 μM; 실시예(24c) 0.56 μM; 실시예(24d) 4.4 μM; 실시예(24e) 0.81 μM; 실시예(24f) 4.5 μM; 실시예(24g) 0.31 μM; 실시예(24h) 4.4 μM; 실시예(24i) 0.33 μM; 실시예(24j) 0.22 μM; 실시예(24k) 0.18 μM; 실시예(24l) 0.84 μM; 실시예(24m) 0.65 μM; 실시예(24n) 3.2 μM; 실시예(24o) 3.4 μM; 실시예(24p) 0.89 μM; 실시예(24q) 5.8 μM; 실시예(24r) 0.34 μM; 실시예(24s) 0.0047 μM; 실시예(24t) 0.012 μM; 실시예(24u) 0.12 μM; 실시예(24v) 0.055 μM; 실시예(24w) 0.034 μM; 실시예(24x) 0.1 μM; 실시예(24y) 2.2 μM; 실시예(24z) 0.37 μM; 실시예(24aa) 0.11 μM; 실시예(24ab) 0.042 μM; 실시예(24ac) 0.048 μM; 실시예(24ad) 0.51 μM; 실시예(24ae) 0.24 μM; 실시예(24bh) 0.012 μM; 실시예(24bi) 0.43 μM; 실시예(24bj) 0.051 μM.
테스트 (c) : 실시예(24af) 1.4 μM; 실시예(24ag) 0.32 μM; 실시예(24ah) 0.51 μM; 실시예(24ai) 0.26 μM; 실시예(24aj) 0.45 μM; 실시예(24ak) 0.21 μM; 실시예(24al) 0.038 μM; 실시예(24am) 0.21 μM; 실시예(24an) 1.8 μM; 실시예(24ao) 0.24 μM; 실시예(24ap) 0.077 μM; 실시예(24aq) 2 μM; 실시예(24ar) 0.049 μM; 실시예(24as) 0.22 μM; 실시예(24at) 0.089 μM; 실시예(24au) 2.4 μM; 실시예(24av) 4.9 μM; 실시예(24aw) 3.4 μM; 실시예(24ax) 0.64 μM; 실시예(24ay) 7.9 μM; 실시예(24az) 5.6 μM; 실시예(24ba) 5.1 μM; 실시예(24bb) 7.8 μM; 실시예(24bc) 0.69 μM; 실시예(24bd) 3.2 μM; 실시예(24be) 4.9 μM; 실시예(24bf) 6.7 μM; 실시예(24bg) 2.4 μM.
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2- 일]페닐]카르바메이트 및 페닐 (4-{4-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트의 제조는 상기에 설명한다.
하기 카르바메이트는 적절한 아민 또는 아닐린으로부터 유사한 방식으로 상기 설명한 페닐 N-[1-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘- 2-일]-4-피페리딜]카르바메이트로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00220
Figure 112009017530975-PCT00221
(S)-페닐 2,6-디플루오로-4-(4-(3-메틸모르폴리노)-6-(2-(메틸설포닐)프로판-2-일)피리미딘-2-일)페닐카르바메이트:
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.00 (3H, s), 3.20-3.27 (1H, m), 3.47 - 3.55 (1H, m), 3.58 (15H, s), 3.65 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.28 (1H, d), 4.63 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.21 (2H, d), 7.27 (1H, t), 7.44 (2H, t), 8.08 (2H, d), 9.96 (1H, s)
1-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]피라졸-3-아민의 제조는 하기에 설명한다.
1-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]피라졸-3-아민
Figure 112009017530975-PCT00222
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(1.00 g), 1H-피라졸-3-아민(300 ㎎) 및 탄산칼륨(498 ㎎)을 부티로니트릴(20 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 24 시간 동안 환류 가열하였다. 반응을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하고, 물(20 ㎖)로 세정하였다. 물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-5% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질(635 ㎎)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 3.20 (3H, s), 3.24 (1H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.60 - 3.64 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94 - 3.98 (1H, m), 4.06 - 4.12 (1H, m), 4.43 (1H, s), 4.43 (2H, s), 5.25 (2H, s), 5.75 (1H, s), 5.80 (1H, d), 6.66 (1H, s), 8.26 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: MH+ 490, 체류 시간 1.58 분, 방법: 모니터 산성
1-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-아민은 (3S)-4-{2-클로로-6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]피리미딘-4-일}-3-메틸모르폴린 및 t-부틸 N-(4-피페리딜)카르바메이트로부터 유사한 2 가지의 단계로 1-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]피페리딘-4-아민으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00223
1-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]피페리딘-4-아민
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, d), 1.75 (6H, s), 1.83 - 1.87 (2H, m), 2.88 (1H, d), 2.91 (5H, s), 2.94 (1H, d), 3.17 - 3.25 (1H, m), 3.50 - 3.57 (1H, m), 3.68 (1H, d), 3.70 (2H, s), 3.75 - 3.77 (1H, m), 3.92 (1H, s), 3.95 - 3.99 (2H, m), 4.30 (1H, d), 4.61 (2H, d), 6.06 (1H, s)
t-부틸 N-[1-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]-4-피페리딜]카르바메이트:
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (5H, d), 1.27 (2H, d), 1.30 - 1.35 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.54 (6H, s), 1.98 (2H, d), 2.04 (4H, s), 2.90 (3H, s), 2.95 - 3.01 (2H, m), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.50 - 3.57 (1H, m), 3.66 - 3.70 (2H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (2H, m), 4.29 (1H, d), 4.56 (2H, d), 6.07 (1H, s)
(3S)-4-{2-클로로-6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]피리미딘-4-일}-3-메틸모르폴린의 제조는 상기에 설명하였다.
5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]피리미딘-2-아민 및 5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]피리딘-2-아민은 (3S)-4-{2-클로로-6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]피리미딘-4-일}-3-메틸모르폴린으로부터 유사한 방식으로 상기 설명한 (4-{4-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}페닐)아민으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00224
5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]피리미딘-2-아민
1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.75 - 1.76 (6H, m), 3.00 (3H, s), 3.16 - 3.23 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.11 (2H, s), 9.09 (2H, s)
5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]피리딘-2-아민
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, d), 1.86 (6H, s), 2.93 (3H, s), 3.31 - 3.35 (1H, m), 3.56 - 3.62 (1H, m), 3.72 - 3.75 (1H, m), 3.82 (1H, d), 4.02 - 4.05 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.48 - 4.50 (1H, m), 4.83 (2H, s), 6.52 - 6.55 (1H, m), 6.59 (1H, s), 8.35 - 8.38 (1H, m), 9.08 - 9.09 (1H, m)
2,6-디플루오로-4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]아닐린의 제조는 하기에 설명한다.
2,6-디플루오로-4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00225
4-브로모-2,6-디플루오로-아닐린(400 ㎎, 1.92 mmol), 아세트산칼륨(566 ㎎, 5.77 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(587 ㎎, 2.31 mmol)을 1,4-디옥산(5 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 10 분 동안 탈기시킨 후, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(95 ㎎, 0.12 mmol)을 첨가하고, 반응을 90℃에서 3 시간 동안 교반하였다. (3S)-4-{2-클로로-6-[1-메틸-1-(메틸설포닐)에틸]피리미딘-4-일}-3-메틸모르폴린(450 ㎎, 1.35 mmol), 에탄올(1 ㎖), 2M 탄산나트륨(1 ㎖) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(95 ㎎, 0.12 mmol)을 첨가하고, 가열을 18 시간 동안 지속시켰다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 물(50 ㎖)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 첨가하였다. 용해되지 않은 고체를 여과로 제거하였다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트의 제2의 분획(30 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM(25 ㎖)에 용해시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 이소헥산중의 0-35% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 회백색 고체로서 얻었다(402 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.76 (6H, d), 3.00 (3H, s), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.45 - 3.51 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.57 (1H, s), 5.70 (2H, d), 6.73 (1H, s), 7.83 - 7.85 (2H, m)
LCMS 스펙트럼: MH+ 427, 체류 시간 2.35 분, 방법: 모니터 산성
페닐 N-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]피리딘-2-일]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[5-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]피리딘-2-일]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00226
5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]피리딘-2-아민(770 ㎎, 2.12 mmol)을 디옥산(10 ㎖)에 용해시키고, 중탄산나트륨(267 ㎎, 3.18 mmol)을 첨가하여 묽은 황색 슬러리를 얻었다. 수조를 이용하여 발열을 조절하면서 페닐 클로로포르메이트(0.267 ㎖, 2.12 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가의 중탄산나트륨(267 ㎎, 3.18 mmol) 및 페닐 클로로포르메이트(0.267 ㎖, 2.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 다시, 페닐 클로로포르메이트(0.267 ㎖, 2.12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 35℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 물(15 ㎖) 및 에틸 아세테이트(20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 백색 고체를 여과하고, 물(5 ㎖), DCM(5 ㎖) 및 메탄올(5 ㎖)로 세정하였다. 고체를 진공하에 40℃에서 5 시간 동안 건조시켜 생성물을 백색 고체로서 얻었다(117 ㎎).
LCMS 스펙트럼: MH+ 484, 체류 시간 2.32 분, 방법: 모니터 산성
5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]피리딘-2-아민의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 25:
1-[1-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]피라졸-3-일]-3-페닐-우레아
Figure 112009017530975-PCT00227
1-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]피라졸-3-아민(90 ㎎, 0.26 mmol)을 디옥산(4 ㎖)에 용해시켰다. 페닐 이소시아네이트(0.024 ㎖, 0.22 mmol)를 생성된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하고, 디에틸 에테르(5 ㎖)로 세정하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(66 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, d), 3.23 (3H, s), 3.40 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.14 (1H, s), 4.47 (1H, m), 4.51 (2H, d), 6.60 (1H, d), 6.81 (1H, s), 7.01 (1H, t), 7.29 - 7.33 (2H, m), 7.47 (2H, d), 8.51 (1H, d), 9.18 (1H, s), 9.50 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 472, 체류 시간 1.86 분, 방법: 5 분 산성
하기 화합물은 1-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]피라졸-3-아민 및 적절한 이소시아네이트로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00228
실시예 25a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, d), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.56 (1H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.78 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.14 (1H, s), 4.47 (1H, m), 4.50 (2H, s), 6.57 (1H, d), 6.81 (1H, s), 6.87 - 6.91 (2H, m), 7.35 - 7.39 (2H, m), 8.50 (1H, d), 9.04 (1H, s), 9.42 (1H, s)
실시예 25b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, d), 3.26 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.14 (1H, s), 4.46 (1H, m), 4.50 (2H, s), 6.59 (1H, d), 6.81 (1H, s), 7.13 - 7.18 (2H, m), 7.45 - 7.50 (2H, m), 8.51 (1H, d), 9.17 (1H, s), 9.51 (1H, s)
테스트 (a): 실시예(25) 1.9 μM; 실시예(25a) 4.4 μM; 실시예(25b) 4.4 μM.
실시예 26:
N -메틸-2-[[2-[4-(메틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸설포닐]아세트아미드
Figure 112009017530975-PCT00229
N-메틸-2-[[2-[4-(메틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸설파닐]아세트아미드(0.35 mmol)를 1,4-디옥산(5 ㎖) 및 물(1 ㎖)에 용해시켰다. m-CPBA(75%)(121 ㎎)를 첨가한 후 즉시 퍼망간산나트륨(140 ㎎)을 용액에 첨가하고, 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 m-CPBA(75%)(121 ㎎)를 첨가한 후 즉시 퍼망간산나트륨(140 ㎎)을 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 다시, 추가의 m-CPBA(75%)(121 ㎎)를 첨가 한 후 즉시 퍼망간산나트륨(140 ㎎)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 SCX-3(10 g) 컬럼에 가하고, 이를 메탄올로 세정하고, 생성물을 메탄올중의 7N 암모니아로 용출시켰다. 물질을 추가의 정제용 HPLC(염기성)로 정제하여 목적 물질(30 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 - 1.25 (3H, m), 2.66 - 2.70 (3H, m), 2.68 (1H, d), 3.21 - 3.26 (1H, m), 3.46 - 3.53 (3H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.29 (2H, s), 4.47 (1H, s), 4.67 (2H, s), 6.07 (1H, q), 6.76 (1H, s), 7.48 - 7.52 (2H, m), 8.17 - 8.20 (2H, m), 8.31 (1H, t), 8.74 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 477.
하기 화합물은 적절한 설피드로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00230
실시예 26a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 2.66 (3H, d), 3.18 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.27 (2H, s), 4.48 (1H, s), 4.66 (2H, s), 6.07 (1H, q), 6.76 (1H, s), 7.48 - 7.52 (3H, m), 7.79 (1H, s), 8.17 - 8.21 (2H, m), 8.74 (1H, s)
실시예 26b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.83 (3H, s), 2.66 (2H, s), 2.68 (2H, q), 3.21 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.53 (2H, m), 3.52 (1H, s), 3.57 (2H, q), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.51 (2H, s), 6.06 (1H, q), 6.77 (1H, s), 7.48 - 7.52 (2H, m), 8.14 - 8.21 (3H, m), 8.74 (1H, s)
테스트 (a): 실시예(26) 0.029 μM; 실시예(26a) 0.037 μM; 실시예(26b) 0.041 μM.
N-메틸-2-[[2-[4-(메틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸설파닐]아세트아미드의 제조는 하기에 설명한다.
N -메틸-2-[[2-[4-(메틸카르바모일아미노)페닐]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸설파닐]아세트아미드
Figure 112009017530975-PCT00231
N-메틸-2-설파닐-아세트아미드(0.61 mmol)를 아세토니트릴(4 ㎖)에 용해시켰다. DBU(0.050 ㎖)를 용액에 첨가하고, 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 아세토니트릴(2 ㎖) 및 DBU(0.054 ㎖)중의 3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아(151 ㎎)의 용액을 첨가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축시키고, 그 다음의 단계에서 즉시 사용하였다.
하기 설피드를 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00232
3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 27:
1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(모르폴린-4-일메틸)피리미딘-2-일] 페닐]-3-페닐-우레아
Figure 112009017530975-PCT00233
1-[4-[4-(히드록시메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아(90 ㎎)를 DCM(5 ㎖) 및 트리에틸아민(0.045 ㎖)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메탄 염화설포닐(0.026 ㎖)을 첨가하고, 반응을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 모르폴린(0.2 ㎖)을 첨가하고, 반응을 실온에서 72 시간 동안 방치한 후, 진공하에 농축시키고, 정제용 HPLC(염기성)로 정제하여 목적 화합물(64 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 3.17 (4H, t), 3.46 - 3.52 (4H, m), 3.63 (4H, d), 3.65 (1H, s), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.98 (1H, m), 4.14 (1H, d), 4.49 (1H, s), 6.64 (1H, s), 6.97 (1H, t), 7.29 (2H, d), 7.45 (2H, d), 7.53 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.68 (1H, s), 8.87 (1H, s).
질량 스펙트럼: M+H+ 489.
테스트 (a): 0.19 μM.
1-[4-[4-(히드록시메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]- 3-페닐-우레아의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 28:
1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(펜옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아
Figure 112009017530975-PCT00234
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아를 DCM(5 ㎖)에 용해시키고, 페놀(41 ㎎)을 첨가하고, 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. DBU(0.2 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반시킨 후, 진공하에 농축시키고, 정제용 HPLC(염기성)로 정제하여 목적 물질(26 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 - 1.21 (3H, m), 3.18 (1H, s), 3.47 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.16 (1H, s), 4.51 (1H, s), 5.08 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.96 - 7.01 (2H, m), 7.07 - 7.10 (2H, m), 7.28 - 7.35 (4H, m), 7.48 (2H, d), 7.57 (2H, d), 8.28 (2H, d), 8.75 (1H, s), 8.95 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 496.
테스트 (a): 4.7 μM.
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 29:
1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(2-옥소피롤리딘-3-일)설포닐메틸]피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아
Figure 112009017530975-PCT00235
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(2-옥소피롤리딘-3-일)설파닐메틸]피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아(0.26 mmol)를 1,4-디옥산(5 ㎖) 및 물(1 ㎖)에 용해시켰다. m-CPBA(75%)(113 ㎎)을 첨가한 후 즉시 퍼망간산나트륨(125 ㎎)을 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 SCX-2(10 g) 컬럼에 가하고, 메탄올로 세정하고, 생성물을 메탄올중의 7N 암모니아로 용출시켰다. 물질을 추가의 정제용 HPLC(염기성)로 정제하여 목적 물질(18 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 2.32 - 2.34 (1H, m), 2.47 (1H, d), 3.24 (2H, t), 3.34 (2H, d), 3.51 (1H, t), 3.66 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.49 (1H, s), 4.58 - 4.63 (2H, m), 5.01 (1H, d), 6.79 (1H, s), 6.97 - 7.01 (1H, m), 7.28 - 7.32 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.46 - 7.48 (2H, m), 7.56 - 7.58 (2H, m), 8.24 - 8.27 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.92 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 551.
테스트 (a): 0.56 μM.
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(2-옥소피롤리딘-3-일)설파닐메틸]피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아의 제조는 하기에 설명한다.
1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(2-옥소피롤리딘-3-일)설파닐메틸]피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아
Figure 112009017530975-PCT00236
1-[4-[4-(카르바미미도일설파닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아(125 ㎎)를 DMF(3 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 3-브로모-피롤리딘-2-온(48 ㎎)으로 처리한 후 물(1 ㎖)중의 수산화나트륨(42 ㎎)으로 처리하고, 40℃로 가열하고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 약간의 메탄올에 희석시키고, SCX-2 컬럼(20 g)에 가하고, 이를 메탄올로 세정하고, 목적 생성물을 메탄올중의 7N 암모니아로 용출시켜 목적 물질을 얻고, 이를 추가의 특성화 없이 사용하였다.
1-[4-[4-(카르바미미도일설파닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아
Figure 112009017530975-PCT00237
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아(865 ㎎)를 에탄올(30 ㎖)에 용해시키고, 티오우레아(146 ㎎)를 첨가하였다. 반응을 70℃로 30 분 동안 가열한 후, 냉각시키고, 진공하에서 농축시켜 목적 물질을 얻고, 이를 추가의 특성화 없이 사용하였다.
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 30:
1-[4-[4-(아닐리노메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아
Figure 112009017530975-PCT00238
DCM(5 ㎖)의 용액에 용해된 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아(105 ㎎, 0.21 mmol)를 아닐 린(0.097 ㎖, 1.06 mmol)에 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 무수 상태로 진공 처리하고, 정제용 HPLC(염기성)로 정제하여 목적 물질(41 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, d), 3.12 - 3.18 (1H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.59 - 3.63 (1H, m), 3.74 (1H, d), 3.93 - 3.97 (1H, m), 4.10 (1H, d), 4.24 (2H, d), 4.39 (1H, s), 6.20 (1H, t), 6.55 (1H, d), 6.60 (1H, s), 6.63 (1H, d), 6.65 (1H, s), 6.97 - 7.01 (1H, m), 7.06 - 7.10 (2H, m), 7.28 - 7.32 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.46 - 7.49 (2H, m), 7.55 - 7.57 (2H, m), 8.29 - 8.31 (2H, m), 8.69 (1H, s), 8.88 (1H, s).
질량 스펙트럼: M+H+ 495.
하기 화합물은 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00239
실시예 30a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 2.22 (3H, s), 2.44 (2H, d), 2.53 (2H, d), 2.56 (2H, s), 2.60 - 2.61 (1H, m), 2.67 - 2.69 (1H, m), 3.15 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.54 (3H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.15 (1H, d), 4.47 - 4.49 (1H, m), 6.63 (1H, s), 6.97 - 7.01 (1H, m), 7.28 - 7.32 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.46 - 7.48 (2H, m), 7.53 - 7.56 (2H, m), 8.25 - 8.27 (2H, m), 8.69 (1H, s), 8.88 (1H, s)
실시예 30b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.30 - 0.31 (2H, m), 0.37 - 0.40 (2H, m), 1.23 (3H, d), 2.14 - 2.19 (1H, m), 3.15 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.72 (2H, s), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.51 (1H, d), 6.67 (1H, s), 6.99 - 7.01 (1H, m), 7.28 - 7.32 (2H, m), 7.46 - 7.48 (2H, m), 7.53 - 7.56 (2H, m), 8.28 (2H, d), 8.69 (1H, s), 8.87 (1H, s)
실시예 30d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40- 0.41 (2H, t), 0.45 - 0.49 (2H, m), 1.21 (3H, d), 1.90 - 1.95 (1H, m), 2.34 (3H, s), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 (3H, t), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.13 (1H, d), 4.49 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.97 - 7.01 (1H, m), 7.28 - 7.32 (1H, m), 7.30 (1H, s), 7.46 - 7.48 (2H, m), 7.54 - 7.56 (2H, m), 8.26 - 8.28 (2H, m), 8.69 (1H, s), 8.87 (1H, s)
테스트 (a): 실시예(30) 0.9 μM; 실시예(30a) 0.12 μM; 실시예(30b) 0.18 μM; 실시예(30c) 1.1 μM; 실시예(30d) 0.28 μM.
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 31:
1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(1-메틸-4-피페리딜)옥시메틸]피리 미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아
Figure 112009017530975-PCT00240
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아(105 ㎎)를 DCM(5 ㎖)의 용액에 용해시키고, 트리에틸아민(0.045 ㎖)을 4-히드록시-1-메틸피페리딘(5 당량)에 첨가하였다. DBU(0.158 ㎖)를 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 무수 상태로 진공 처리하고, 정제용 HPLC(염기성)로 정제하여 목적 물질(64 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 517.
테스트 (a): 0.35 μM.
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 32:
1-[4-[4-(메톡시메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아
Figure 112009017530975-PCT00241
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아(90 ㎎)를 DCM(5 ㎖) 및 트리에틸아민(0.045 ㎖)의 용액에 용해시켰다. 나트륨 메톡시드(메탄올중의 33%(0.073 ㎖)를 반응에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 물로 종결시키고, 분배하였다. 유기 상을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시켜 껌을 얻고, 이를 정제용 HPLC(염기성)로 정제하여 목적 화합물(32 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 3.34 (1H, d), 3.43 (3H, s), 3.49 (1H, t), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.19 (1H, d), 4.41 (2H, s), 4.51 (1H, d), 6.59 (1H, s), 6.99 (1H, t), 7.30 (2H, t), 7.46 - 7.48 (2H, m), 7.55 (2H, d), 8.26 (2H, d), 8.69 (1H, s), 8.88 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 434.
테스트 (a): 0.0062 μM.
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-페닐-우레아의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 33:
3-메틸-1-[4-[4-[(1-메틸이미다졸-2-일)설포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00242
3-메틸-1-[4-[4-[(1-메틸이미다졸-2-일)설파닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아(0.23 mmol)를 1,4-디옥산(4 ㎖) 및 물(1 ㎖)에 용해시켰다. m-CPBA(75%)(80 ㎎)를 첨가한 후 즉시 퍼망간산나트륨(92 ㎎)을 용액에 첨가하였다. 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, SCX-2(10 g) 컬럼에 가하고, 메탄올로 세정하고, 생성물을 메탄올중의 7N 암모니아로 용출시켰다. 반응을 무수 상태로 진공 처리하고, 정제용 HPLC(염기성)로 정제하여 목적 물질(37 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 - 1.22 (3H, m), 2.66 (3H, d), 2.68 (1H, t), 3.14 - 3.22 (1H, m), 3.45 - 3.49 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.09 - 4.12 (1H, m), 4.41 (1H, s), 4.75 (2H, s), 6.07 (1H, q), 6.61 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.43 - 7.47 (2H, m), 7.43 - 7.49 (1H, m), 7.95 - 7.97 (2H, m), 8.72 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 486.
하기 화합물은 적절한 설피드로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00243
Figure 112009017530975-PCT00244
실시예 33a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, q), 2.65 - 2.68 (3H, m), 2.68 (1H, d), 3.17 (1H, d), 3.44 - 3.51 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.09 (1H, t), 4.88 (2H, s), 6.05 (1H, q), 6.71 (1H, s), 7.33 - 7.35 (2H, m), 7.44 - 7.48 (1H, m), 7.65 - 7.69 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.71 - 7.77 (2H, m), 7.83 - 7.85 (1H, m), 8.68 (1H, s).
실시예 33b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 2.66 - 2.69 (3H, m), 3.12 - 3.21 (1H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.59 - 3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94 - 3.98 (1H, m), 4.05 (4H, m), 4.37 (1H, s), 4.70 - 4.77 (2H, m), 6.04 (1H, q), 6.61 (1H, s), 7.01 - 7.05 (1H, m), 7.34 - 7.36 (2H, m), 7.39 (1H, d), 7.54 - 7.57 (1H, m), 7.67 - 7.74 (3H, m), 8.67 (1H, s).
실시예 33c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 2.66 (3H, d), 3.12 - 3.20 (1H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.60 - 3.63 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.08 (1H, d), 4.36 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.06 (1H, q), 6.47 (1H, s), 7.34 (2H, s), 7.42 - 7.44 (2H, m), 7.95 - 7.97 (2H, m), 8.70 (1H, s), 13.52 (1H, s)
실시예 33d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d),2.66 - 2.69 (3H, m), 3.12 - 3.21 (1H, m), 3.44 - 3.48 (1H, m), 3.60 - 3.64 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94 - 3.98 (1H, m), 4.05 (1H, t), 4.33 (1H, s), 4.44 (2H, s), 6.06 (1H, t), 6.12 (2H, d), 6.41 (1H, s), 6.58 - 6.62 (2H, m), 7.34 - 7.38 (2H, m), 7.42 - 7.46 (2H, m), 7.99 - 8.01 (2H, m), 8.70 (1H, s)
실시예 33e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 2.67 (6H, m), 3.14 - 3.18 (1H, m), 3.44 - 3.50 (1H, m), 3.60 - 3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.94 - 3.98 (1H, m), 4.06 (1H, q), 4.37 (1H, s), 4.66 (2H, s), 6.05 (1H, d), 6.60 (1H, s), 7.34 (1H, d), 7.36 - 7.38 (2H, m), 7.47 (1H, d), 7.56 - 7.60 (1H, m), 7.66 - 7.68 (1H, m), 7.77 - 7.80 (2H, m), 8.69 (1H, s)
실시예 33f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 2.65 - 2.68 (3H, m), 3.16 - 3.21 (1H, m), 3.44 - 3.51 (1H, m), 3.60 - 3.64 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.11 (1H, d), 4.38 (1H, s), 4.80 - 4.88 (2H, m), 6.04 (1H, q), 6.68 (1H, s), 7.34 - 7.36 (2H, m), 7.64 - 7.67 (2H, m), 7.78 - 7.81 (1H, m), 7.88 - 7.90 (1H, m), 8.07 - 8.12 (1H, m), 8.69 (1H, s), 8.92 - 8.94 (1H, m)
실시예 33g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 2.67 (3H, q), 3.16 - 3.21 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.40 (2H, s), 4.91 (2H, d), 6.06 (1H, d), 6.70 (1H, s), 7.40 - 7.42 (2H, m), 7.84 (2H, d), 8.27 - 8.29 (2H, m), 8.71 (1H, s).
실시예 33h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 - 1.27 (3H, m), 2.52 - 2.61 (3H, m), 2.66 - 2.69 (3H, m), 3.15 - 3.22 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.13 (1H, d), 4.40 (1H, s), 4.87 (2H, d), 6.05 (1H, q), 6.70 (1H, s), 7.41 - 7.43 (2H, m), 7.82 (1H, S)
테스트 (a): 실시예(33) 0.84 μM; 실시예(33a) 0.06 μM; 실시예(33b) 0.066 μM; 실시예(33c)0.0014 μM; 실시예(33d) 0.00031 μM; 실시예(33e) 0.088 μM; 실시예(33f) 0.27 μM; 실시예(33g) 0.021 μM; 실시예(33h) 0.048 μM.
3-메틸-1-[4-[4-[(1-메틸이미다졸-2-일)설파닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아의 제조는 하기에 설명한다.
3-메틸-1-[4-[4-[(1-메틸이미다졸-2-일)설파닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00245
1-메틸이미다졸-2-티올(0.23 mmol)을 아세토니트릴(2 ㎖)에 용해시키고, DBU(0.035 ㎖)를 첨가하고, 반응을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 아세토니트릴(2 ㎖) 및 DBU(0.034 ㎖)중의 3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아(100 ㎎)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켜 목적 물질을 얻었다. 물질을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
하기 설피드는 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00246
Figure 112009017530975-PCT00247
3-메틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 34:
[4-[4-(메틸설포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00248
페닐 N-[4-[4-(메틸설포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(110 ㎎)를 DMF(2 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.098 ㎖)을 첨가하였다. 2-아미노피리미딘(108 ㎎)을 첨가하고, 반응을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 정제용 HPLC(염기성)로 정제하지만, [4-[4-(메틸설포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]페닐]우레아만을 혼합물로부터 분리하였다(8 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (3H, s), 3.71 - 3.72 (8H, m), 4.48 (2H, s), 5.91 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 8.20 - 8.23 (2H, m), 8.76 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 392.
하기 화합물은 유사한 절차로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00249
실시예 34a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (3H, s), 3.73 (8H, s), 4.50 (2H, s), 6.85 - 6.87 (2H, m), 7.56 - 7.59 (2H, m), 8.28 - 8.31 (2H, m), 8.75 (1H, d), 9.07 (1H, s), 9.62 (1H, s)
실시예 34b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.15 - 3.25 (3H, s), 3.21 - 3.26 (3H, S), 3.73 (8H, s), 4.49 (2H, s), 6.56 (1H, s), 6.85 (1H, s), 7.55 - 7.57 (2H, m), 8.28 - 8.30 (2H, m), 9.05(1H, s), 9.47 (1H, s)
실시예 34c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 3.21 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.74 (8H, s), 4.49 (2H, s), 6.25 (1H, d), 6.84 (1H, s), 7.54 - 7.56 (2H, m), 7.57 (1H, d), 8.26 - 8.28 (2H, m), 8.93 (1H, s), 9.18 (1H, s).
테스트 (a): 실시예(34) 0.21 μM; 실시예(34a) 0.042 μM; 실시예(34b) 0.12 μM; 실시예(34c) 0.72 μM.
페닐 N-[4-[4-(메틸설포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 35:
3-(1-히드록시프로판-2-일)-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00250
DMF(2 ㎖)중의 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(110 ㎎, 0.23 mmol) 및 트리에틸아민(0.079 ㎖, 0.68 mmol)의 용액을 2-아미노프로판-1-올(1.14 mmol)에 첨가하였다. 반응을 40℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 정제용 HPLC(염기성)로 정제하여 목적 물질을 고체로서 얻었다(22 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d), 1.24 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.37 - 3.43 (2H, m), 3.47 - 3.53 (2H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.72 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.15 - 4.19 (1H, m), 4.48 (3H, s), 4.78 (1H, t), 6.09 - 6.11 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.47 - 7.49 (2H, m), 8.20 - 8.22 (2H, m), 8.71 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 463.
하기 화합물은 유사한 방식으로 얻었다.
Figure 112009017530975-PCT00251
Figure 112009017530975-PCT00252
Figure 112009017530975-PCT00253
실시예 35a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.54 - 1.62 (2H, m), 2.10 - 2.14 (6H, s), 2.23 (2H, d), 2.32 - 2.34 (1H, m), 2.44 - 2.47 (1H, m), 3.07 - 3.15 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.32 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.48 - 7.52 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.79 (1H, s)
실시예 35b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.68 (2H, t), 3.15 (2H, d), 3.21 (3H, s), 3.25 (4H, s), 3.38 (2H, t), 3.50 (1H, d), 3.67 (1H, d), 3.76 - 3.79 (1H, m), 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.21 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.48 - 7.51 (2H, m), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.70 (1H, s)
실시예 35c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.85 - 1.88 (4H, m), 3.21 (3H, s), 3.40 (5H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.63 - 7.66 (2H, m), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.31 (1H, s)
실시예 35d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ δ 1.25 (3H, d), 3.21 (3H, s), 3.33 - 3.34 (1H, m), 3.46 (5H, t), 3.61 - 3.63 (4H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.49 (3H, s), 6.79 (1H, s), 7.57 - 7.61 (2H, m), 8.21 - 8.23 (2H, m), 8.74 (1H, s)
실시예 35e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 - 1.30 (4H, m), 1.31 - 1.39 (1H, m), 1.67 (2H, d), 1.71 - 1.72 (1H, m), 1.74 - 1.78 (2H, m), 3.09 - 3.12 (1H, m), 3.22 (3H, d), 3.48 (1H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.84 (1H, d), 3.83 - 3.88 (1H, m), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.48 - 4.51 (3H, m), 4.69 (1H, s), 6.76 (1H, t), 7.57 - 7.59 (2H, m), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.69 (1H, s)
실시예 35f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.31 (9, s), 3.20 (3H, s), 3.22 (1H, d), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.06 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.43 - 7.47 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.48 (1H, s)
실시예 35g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 2.18 (6H, s), 2.34 (2 h t), 3.17 - 3.25 (5H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.16 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.47 - 7.51 (2H, m), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.89 (1H, s)
실시예 35h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H d), 3.21 (5H, t), 3.46 (3H, t), 3.52 (1H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.15 - 4.19 (1H, m), 4.48 (3H, s), 4.73 (1H, s), 6.26 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.48 - 7.50 (2H, m), 8.21 (2H, d), 8.82 (1H, s)
실시예 35i: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.38 (2H, d), 1.70 (1H, d), 1.89 (1H, s), 2.74 - 2.78 (1H, m), 2.96 (1H, s), 3.20 (3H, s), 3.47 - 3.50 (1H, m), 3.51 (1H, s), 3.66 - 3.67 (1H, m), 3.77 - 3.80 (2H, m), 3.98 (2H, d), 4.17 (1H, d), 4.48 (3H, s), 4.83 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.57 - 7.59 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.66 (1H, s)
실시예 35j: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 2.26 (6H, s), 2.67 - 2.69 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.40 (3H, t), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.49 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.50 - 7.53 (2H, m), 8.20 - 8.23 (2H, m), 9.51 (1H, s)
실시예 35k: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 2.39 (2H, d), 2.41 (4H, d), 3.21 (3H, s), 3.24 (2H, t), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.58 - 3.63 (5H, m), 3.67 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.17 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 8.21 (2H, d), 8.88 (1H, s)
실시예 35l: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 3.19 - 3.23 (3H, m), 3.26 (1H, s), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 4.32 (2H, d), 4.48 (3H, s), 6.63 (1H, t), 6.78 (1H, s), 6.93 (2H, s), 7.51 - 7.53 (2H, m), 8.22 (2H, d), 8.93 (1H, s), 11.84 (1H, s)
실시예 35m: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.69 - 0.73 (2H, m), 0.88 - 0.93 (2H, m), 1.25 (3H, d), 2.70 - 2.76 (1H, m), 2.88 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.22 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.19 (1H, d), 4.49 (3H, s), 6.79 (1H, s), 7.62 - 7.65 (2H, m), 8.21 - 8.23 (2H, m), 8.39 (1H, s)
실시예 35n: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.25 (3H, d), 3.15 - 3.23 (1H, m), 3.20 (3H, s), 3.36 - 3.42 (2H, m), 3.50 (1H, d), 3.53 - 3.57 (1H, m), 3.64 - 3.68 (2H, m), 3.75 (1H, s), 3.78 (2H, d), 3.85 - 3.88 (1H, m), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.20 (2H, d), 4.49 (3H, s), 6.79 (1H, s), 7.58 - 7.61 (2H, m), 8.21 - 8.23 (2H, m), 8.65 (1H, s).
테스트 (a): 실시예(35) 0.064 μM; 실시예(35a) 6.4 μM; 실시예(35b) 0.42 μM; 실시예(35c) 3.4 μM; 실시예(35d) 3.2 μM; 실시예(35e) 2.5 μM; 실시예(35f) 0.82 μM; 실시예(35g) 0.66 μM; 실시예(35h) 0.024 μM; 실시예(35i) 0.77 μM; 실시예(35j) 3.6 μM; 실시예(35k) 1.2 μM; 실시예(35l) 0.47 μM; 실시예(35m) 2 μM; 실시예(35n) 1.1 μM.
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트는 상기에 설명하였다.
실시예 36:
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-카르보닐]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00254
2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실산(95 ㎎)을 DMF(3 ㎖)에 용해시키고, (3S)-3-메틸모르폴린을 첨가하였다. DIPEA(0.125 ㎖) 및 HATU(137 ㎎)를 첨가하고, 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 진공하에 농축시키고, DCM(25 ㎖) 및 물(25 ㎖) 사이에 분배시켰 다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 무수 상태로 증발시켜 목적 물질을 고체로서 얻었다(88 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.24 (6H, m), 2.52 - 2.61 (1H, m), 3.23-3.29 (2H, m) 3.41 - 3.42 (1H, m), 3.46 - 3.47 (1H, m), 3.50 - 3.55 (2H, m), 3.60 (2H, d), 3.70 - 3.81 (2H, m), 3.97 (2H, d), 4.17 (1H, s), 4.53 (1H, s), 6.43 (1H, s), 6.74 (1H, d), 7.51 (2H, d), 8.20 (2H, t), 8.54 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 480.
하기 샘플을 유사한 방식으로 얻었다.
Figure 112009017530975-PCT00255
실시예 36a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.39 - 0.44 (2H, m), 0.56 - 0.61 (2H, m), 0.65 - 0.68 (2H, m), 0.74 - 0.76 (2H, m), 1.24 (3H, d), 2.52 - 2.59 (1H, m), 2.53 - 2.61 (1H, m), 3.25 (1H, s), 3.50 (1H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.25 (1H, s), 4.53 (1H, s),6.42 - 6.43 (1H, m), 7.12 (1H, d), 7.51 (2H, d), 8.38 - 8.41 (2H, m), 8.56 (1H, s), 8.69 (1H, d).
실시예 36b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.24 (3H, d), 2.25 - 2.26 (3H, m), 2.40 - 2.48 (2H, m), 2.43 - 2.48 (2H, m), 2.52 - 2.61 (1H, m), 3.18 - 3.25 (1H, m), 3.46 - 3.52 (3H, m), 3.62 - 3.66 (3H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.44 (1H, d), 6.73 (1H, s), 7.50 - 7.52 (2H, m), 8.18 - 8.20 (2H, m), 8.54 (1H, s).
테스트 (a): 실시예(36) 0.062 μM; 실시예(36a) 2.9 μM; 실시예(36b) 0.18 μM.
2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실산의 제조는 하기에 설명한다.
2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실산
Figure 112009017530975-PCT00256
메틸 2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실레이트(350 ㎎)를 수산화나트륨(67 ㎎)을 포함하는 물(15 ㎖)에 용해시키고, 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가의 2 당량의 수산화나트륨을 THF(3 ㎖)과 함께 첨가하였다. 반응을 또다른 1 시간 동안 교반한 후, THF를 감압하에 제거하고, 수용액을 에틸 아세테이트(15 ㎖)로 분배시켰다. 수성층을 진한 염산으로 산성화시키고, 침전물을 여과하고, 진공 오븐에서 50℃에서 18 시간 동안 건조시켜 목적 물질(350 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.60 - 0.64 (2H, m), 1.22 (3H, d), 2.52 - 2.58 (1H, m), 3.17 - 3.21 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.14 - 4.17 (1H, m), 4.48 (1H, d), 6.92 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.56 (2H, d), 8.22 (2H, d), 9.41 (1H, s)
질량 스펙트럼 : M+H+ 398.
메틸 2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실레이트
Figure 112009017530975-PCT00257
메틸 6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-2-[4-(펜옥시카르보닐아미노)페닐]피리미딘-4-카르복실레이트(547 ㎎)를 DMF(8 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.59 ㎖)에 이어서 시클로프로필아민(0.491 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 40℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 무수 상태로 진공 처리하고, DCM(50 ㎖) 및 물(50 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 진공 처리하고, DCM중의 5% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질(351 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.41 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.68 (2H, m), 1.25 (3H, d), 2.52 - 2.58 (1H, m), 2.67 - 2.69 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.91 (3H, s), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 - 4.27 (1H, m), 4.58 (1H, s), 6.43 (1H, d), 7.14 (1H, s), 7.51 - 7.53 (2H, m), 8.22 - 8.25 (2H, m), 8.56 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 412.
메틸 6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-2-[4-(펜옥시카르보닐아미노)페닐]피리미딘-4-카르복실레이트
Figure 112009017530975-PCT00258
메틸 2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실레이트(400 ㎎)를 디옥산(10 ㎖)에 용해시키고, 중탄산나트륨(154 ㎎) 및 페닐클로로포르메이트(0.154 ㎖)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 디옥산을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물(50 ㎖) 및 에틸 아세테이트(50 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 목적 물질을 갈색 발포체로서 얻었다(624 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, d), 3.11 (1H, s), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.58 (1H, s), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.91 (3H, s), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.27 (1H, s), 6.73 - 6.78 (1H, m), 7.14 - 7.20 (1H, m), 7.24 - 7.30 (2H, m), 7.43 - 7.48 (2H, m), 7.64 - 7.66 (2H, m), 8.32 - 8.34 (2H, m), 10.46 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 449.
메틸 2-(4-아미노페닐)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실레이트
Figure 112009017530975-PCT00259
2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실산(1.15 g)을 메탄올(15 ㎖)에 용해시키고, 황산(0.01 ㎖)을 첨가하고, 반응을 80℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 소량의 활성 분자체 4A를 반응에 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 여과하고, 무수 상태로 진공 처리하고, 에틸 아세테이트(250 ㎖)에 현탁시키고, 중탄산나트륨(250 ㎖)의 포화 용액으로 1회 세정하였다. 유기층을 여과하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 진공 처리하여 목적 물질을 갈색 고체로서 얻었다(405 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 3.08 (1H, s), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.89 (3H, s), 3.97 (1H, d), 4.21 (1H, d), 4.55 (1H, s), 5.59 (2H, d), 6.59 - 6.63 (2H, m), 7.04 (1H, s), 8.06 - 8.08 (2H, m)
질량 스펙트럼: M+H+ 329.
2-(4-아미노페닐)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실산
Figure 112009017530975-PCT00260
메틸 2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실레이트(1.00 g)를 7:3:2 DME:물:에탄올(10 ㎖)의 혼합물중의 18% DMF에 용해시켰다. (4-아미노페닐)보론산 피나콜 에스테르(1.21 g) 및 2M 탄산나트륨(5 ㎖)을 첨가한 후, 용액을 5 분 동안 탈기시켰다. 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 촉매(130 ㎎)를 첨가하고, 반응을 90℃에서 18 시간 동안 질소 대기하에서 환류시켰다. 반응을 냉각시키고, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ㎖) 및 물(100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 수성상을 여과하고, 부피를 진공하에서 감소시켰다. 생성된 용액을 진한 염산으로 산성화시키고, 무수 상태로 진공 처리하여 목적 물질을 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 315.
메틸 2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실레이트의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 37:
3-시클로프로필-1-[4-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00261
2-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]프로판-2-올(70 ㎎)을 7:3:2 DME:물:에탄올의 혼합물중의 18% DMF(4 ㎖)에 용해시키고, 4-(3-시클로프로필우레이도)페닐보론산(98 ㎎) 및 2M 탄산나트륨(1 ㎖)을 첨가하였다. 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 촉매(10 ㎎)를 첨가하고, 용액을 극초단파 반응 기내에서 100℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진한 염산으로 산성화시키고, SCX-2 컬럼(10 g)에 직접 가하고, 컬럼을 메탄올로 세정한 후, 생성물을 메탄올중의 7N 암모니아로 용출시켜 목적 물질(55 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.41 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.45 (6H, s), 2.54 (1H, t), 3.19 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.14 - 4.17 (1H, m), 4.50 (1H, s), 5.17 (1H, s), 6.41 (1H, d), 6.80 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.50 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 412.
테스트 (a): 0.051 μM.
2-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]프로판-2-올의 제조는 하기에 설명한다.
2-[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]프로판-2-올
Figure 112009017530975-PCT00262
메틸 2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실레이트(300 ㎎)를 무수 THF에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 브롬화메틸마그네슘(디에틸 에 테르중의 3.0M, 0.74 ㎖)을 2 분에 걸쳐 적가한 후, 반응을 -78℃에서 20 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 반응을 추가의 20 분 동안 교반하고, 물(2 ㎖)로 종결시켰다. 반응을 무수 상태로 감소시키고, 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 물(50 ㎖) 사이에 분배시키고, 유기 층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 무수 상태로 진공 처리하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(291 ㎎).
NMR 스펙트럼: (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.23 (3H, m), 1.36 (6H, s), 3.15 - 3.23 (1H, m), 3.40 - 3.47 (1H, m), 3.56 - 3.60 (1H, m), 3.71 (1H, d), 3.91 - 3.94 (2H, m), 4.34 (1H, s), 5.28 (1H, s), 6.87 (1H, s).
질량 스펙트럼: M+H+ 272.
메틸 2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실레이트의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 38:
1-[4-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]우레아
Figure 112009017530975-PCT00263
2-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]프로판-2-올(70 ㎎)을 7:3:2 DME:물:에탄올의 혼합물중의 18% DMF(4 ㎖)에 용해시켰다. 3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아(115 ㎎) 및 2M 탄산나트륨(1 ㎖)을 첨가하였다. 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 촉매(10 ㎎)을 첨가하고, 용액을 극초단파 반응기내에서 100℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진한 염산으로 산성화시키고, SCX-2 컬럼(10 g)에 직접 가하고, 컬럼을 메탄올로 세정한 후, 생성물을 메탄올중의 7N 암모니아로 용출시켜 목적 물질(55 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.45 (6H, s), 3.16 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.78 - 3.80 (1H, m), 3.75 - 3.81 (3H, s), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.13 (3H, d), 4.49 - 4.52 (1H, m), 5.17 (1H, s), 6.39 (1H, t), 6.80 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.47 - 7.49 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.22 - 8.24 (2H, m), 8.65 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 466.
테스트 (a): 1.3 μM.
2-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]프로판-2-올의 제조는 상기에 설명하였다.
3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아의 제조는 하기에 설명한다.
3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00264
(4-아미노페닐)보론산 피나콜 에스테르(200 ㎎)를 무수 THF(5 ㎖)에 용해시키고, 중탄산나트륨(116 ㎎)을 첨가한 후, 페닐클로로포르메이트(0.115 ㎖)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. (1-메틸피라졸-4-일)메탄아민(102 ㎎)을 첨가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 40℃로 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 DCM(25 ㎖) 및 물(25 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 무수 상태로 진공 처리하였다. 물질을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질(232 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (12 H, s), 3.79 (3H, s), 4.11 (2H, d), 6.39 (1H, t), 7.34 (1H, s), 7.39 - 7.41 (2H, m), 7.52 - 7.54 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.56 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 357.
실시예 39:
1-[4-[4-(히드록시메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2-옥사졸-3-일)우레아
Figure 112009017530975-PCT00265
[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올(500 ㎎)을 7:3:2 DME:물:에탄올의 혼합물중의 18% DMF (10 ㎖)에 용해시켰다. 3-(1,2-옥사졸-3-일)-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아(811 ㎎) 및 2M 수성 탄산나트륨 용액(4 ㎖)을 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 5 분 동안 탈기시켰다. 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 촉매(73 ㎎)를 첨가하고, 용액을 90℃에서 7 시간 동안 질소 대기하에서 환류시켰다. 반응을 냉각시킨 후, 진한 염산으로 중화시키고, SCX-2 컬럼(50 g)에 직접 가하고, 컬럼을 메탄올로 세정하고, 생성물을 메탄올중의 7N 암모니아로 용출시켰다. 물질을 DCM중의 5% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 추가로 정제하여 목적 물질(318 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 4.47 (2H, d), 4.50 (1H, s), 5.40 (1H, t), 6.69 (1H, s), 6.87 (1H, d), 7.53 - 7.56 (2H, m), 8.27 - 8.29 (2H, m), 8.75 - 8.75 (1H, m), 9.03 (1H, d), 9.60 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 411.
테스트 (a): 0.075 μM.
[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올의 제조는 상기에 설명한다.
3-(1,2-옥사졸-3-일)-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아의 제조는 하기에 설명한다.
3-(1,2-옥사졸-3-일)-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00266
(4-아미노페닐)보론산 피나콜 에스테르(1 g)를 무수 THF(30 ㎖)에 용해시키고, 중탄산나트륨(576 ㎎)을 첨가한 후, 페닐클로로포르메이트(0.575 ㎖)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 3-아미노이속사졸(0.506 ㎖)을 첨가하고, 반응을 40℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 더 많은 3-아미노이속사졸(0.506 ㎖) 및 중탄산나트륨(576 ㎎)을 첨가하고, 반응을 75℃로 8 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 진공하에 농축시키고, DCM(50 ㎖) 및 물(50 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 무수 상태로 진공 처리하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 화합물(1.05 g)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (12 h, s), 5.89 (1H, d), 6.86 (1H, d), 7.47 - 7.49 (2H, m), 7.61 - 7.63 (2H, m), 8.32 (1H, t), 8.75 (1H, d)
질량 스펙트럼: M+H+ 330.
실시예 40:
N -[2-[[6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-2-[4-(1,2-옥사졸-3-일카르바모일아미노)페닐]피리미딘-4-일]메틸설포닐]에틸]아세트아미드
Figure 112009017530975-PCT00267
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2-옥사졸-3-일)우레아(89 ㎎, 0.18 mmol)를 아세토니트릴(4 ㎖)에 부분적으로 용해시키고, N-(2-설파닐에틸)아세트아미드(0.034 ㎖, 0.32 mmol)를 첨가하였다. DBU(0.055 ㎖, 0.36 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 무수 상태로 진공 처리하였다. 물질을 1,4-디옥산(2 ㎖)에 용해시키고, 1,4-디옥산(2 ㎖)중의 m-CPBA(75%)(158 ㎎)의 용액을 첨가한 후 즉시 물(1 ㎖)중의 퍼망간산나트륨(175 ㎎)의 용액을 첨가하였다. 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후, SCX-2(10 g) 컬럼에 가하고, 컬럼을 메탄올로 세정하고, 생성물 메탄올중의 7N 암모니아로 용출시켰다. 물질을 추가의 정제용 HPLC(염기성)로 정제하여 목적 물질을 고체로서 얻었다(13 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, d), 1.84 (3H, s), 3.24 (1H, d), 3.52 (2H, t), 3.54 (1H, s), 3.58 (2H, t), 3.65 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.98 - 4.02 (1H, m), 4.20 (1H, s), 4.54 (3H, m), 6.82 (1H, s), 6.88 (1H, d), 7.56 - 7.59 (2H, m), 8.16 - 8.17 (1H, m), 8.28 - 8.31 (2H, m), 8.76 - 8.77 (1H, m), 9.09 (1H, d), 9.62 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 544.
하기 화합물은 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2-옥사졸-3-일)우레아 및 적절한 티올로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00268
실시예 40a: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, d), 3.24 (1H, d), 3.53 (3H, t), 3.65 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.93 (2H, q), 3.98 - 4.02 (1H, m), 4.20 (1H, s), 4.51 (3H, d), 5.20 (1H, t), 6.80 (1H, s), 6.88 - 6.88 (1H, m), 7.58 (2H, d), 8.29 - 8.31 (2H, m), 8.76 (1H, s), 9.09 (1H, d), 9.64 (1H, s).
테스트 (c): 실시예(40) 0.1 μM; 실시예(40a) 0.055 μM.
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2-옥사졸-3-일)우레아의 제조는 하기에 설명한다.
1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2-옥사졸-3-일)우레아
Figure 112009017530975-PCT00269
1-[4-[4-(히드록시메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2-옥사졸-3-일)우레아(300 ㎎)를 DCM(10 ㎖) 및 트리에틸아민(0.153 ㎖)에 부분적으로 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메탄 염화설포닐(0.086 ㎖)을 첨가하고, 반응을 45 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물(2 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용액을 무수 상태로 진공 처리하여 목적 물질을 황색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 489.
실시예 41:
1-[4-[4-(2-히드록시프로판-2-일)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-(1,2-옥사졸-3-일)우레아
Figure 112009017530975-PCT00270
2-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]프로판-2-올(160 ㎎, 0.59 mmol)을 7:3:2 DME:물:에탄올의 혼합물중의 18% DMF(6 ㎖)중의 3-(1,2-옥사졸-3-일)-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아(242 ㎎) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 촉매(21 ㎎)에 첨가하였다. 반응을 100℃로 30 분 동안 극초단파 반응기내에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 2M 염산으로 산성화하고, 미정제 물질을 SCX(10 g) 컬럼에 가하고, 목적 물질을 메탄올중의 7N 암모니아로 용출시켰다. 용출제로서 물(1% NH3 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하여 정제용 HPLC로 물질을 추가로 정제하여 목적 물질(52 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.47 (6H, s), 3.18 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 4.51 - 4.53 (1H, m), 5.20 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.88 (1H, d), 7.55 - 7.57 (2H, m), 8.30 - 8.32 (2H, m), 8.76 (1H, d), 9.06 (1H, s), 9.61 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 439.4
테스트 (c): 0.047 μM.
2-[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]프로판-2-올 및 3-(1,2-옥사졸-3-일)-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아 모두의 제조는 상기에 설명한다.
실시예 42:
3-시클로프로필-1-[4-[4-(히드록시메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00271
[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올(3.30 g)을 7:3:2 DME:물:에탄올의 혼합물중의 18% DMF(50 ㎖)에 용해시켰다. 4-(3-시클로프로필우레이도)페닐보론산(4.92 g) 및 2M 탄산나트륨(5 ㎖)을 첨가하고, 용액을 5 분 동안 탈기시켰다. 디클로로비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 촉매(476 ㎎)를 용액에 첨가하고, 90℃로 7 시간 동안 질소 대기하에서 환류시켰다. 반응을 냉각시키고, 증발시키고, 잔류물을 DCM(200 ㎖) 및 물(200 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 증발시키고, DCM중의 5% 메탄올로 용출시키는 실리카 상에서 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질(4.33 g)을 황색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.23 (3H, d), 2.54 - 2.58 (1H, m), 3.17 - 3.22 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.15 - 4.18 (1H, m), 4.45 (2H, d), 4.49 (1H, d), 5.38 (1H, t), 6.41 (1H, d), 6.66 (1H, s), 7.46 - 7.50 (2H, m), 8.18 - 8.22 (2H, m), 8.49 (1H, s),
질량 스펙트럼: M+H+ 384.
테스트 (a): 0.19 μM.
[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올의 제조는 상기에 설명한다.
실시예 43:
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-4-일설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00272
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아(100 ㎎, 0.24 mmol)를 아세토니트릴(4 ㎖)에 부분적 으로 용해시키고, 피리딘-4-티올(0.38 mmol)을 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, DBU(0.065 ㎖, 0.43 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 무수 상태로 증발시키고, 1,4-디옥산(2 ㎖)에 용해시켰다. 1,4-디옥산(2 ㎖)중의 m-CPBA(75%)(94 ㎎)을 첨가한 후, 즉시 물(1 ㎖)중의 퍼망간산나트륨(104 ㎎)의 용액을 반응에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 1,4-디옥산(1 ㎖)중의 m-CPBA(75%)(94 ㎎)의 추가의 용액을 첨가한 후, 즉시 물(0.5 ㎖)중의 퍼망간산나트륨(104 ㎎)의 용액을 첨가하고, 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 SCX-2(10 g) 컬럼에 가하고, 컬럼을 메탄올로 세정하고, 생성물을 메탄올중의 7N 암모니아로 용출시켰다. 물질을 추가의 정제용 HPLC(염기성)로 정제하여 목적 물질을 고체로서 얻었다(10 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.21 (3H, d), 2.58 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.25 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.10 - 4.14 (1H, m), 4.38 (1H, s), 4.86 (2H, t), 6.41 - 6.42 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.66 (2H, d), 7.81 - 7.82 (2H, m), 8.50 (1H, s), 8.90 - 8.91 (2H, m)
질량 스펙트럼: M+H+ 509.
하기 화합물은 적절한 티올을 사용하여 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00273
Figure 112009017530975-PCT00274
실시예 43a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.23 - 1.25 (3H, m), 2.57 - 2.60 (1H, m), 2.67 - 2.70 (3H, m), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.15 - 4.19 (1H, m), 4.29 (2H, s), 4.48 (1H, s), 4.67 (2H, s), 6.43 - 6.44 (1H, m), 6.77 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.31 (1H, t), 8.54 (1H, s)
실시예 43b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.20 (3H, d), 2.52 - 2.60 (1H, m), 3.15 - 3.20 (1H, m), 3.45 - 3.51 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.10 - 4.13 (1H, m), 4.38 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.40 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.38 - 7.41 (2H, m), 7.43 - 7.48 (2H, m), 7.79 (2H, d), 7.85 - 7.89 (2H, m), 8.51 (1H, s)
실시예 43c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.19 (3H, d), 2.13 (3H, s), 2.53 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.20 (1H, m), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.60 - 3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94 - 3.98 (1H, m), 4.09 (1H, s), 4.34 (1H, s), 4.60 (2H, s), 6.41 - 6.42 (1H, m), 6.55 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.77 (2H, d), 7.83 (2H, d), 8.48 (1H, s), 10.37 (1H, s)
실시예 43d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.24 (3H, d), 2.59 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.20 (1H, m), 3.51 (3H, t), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.92 (2H, q), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 4.50 (3H, s), 5.18 (1H, t), 6.44 (1H, d), 6.76 (1H, s), 7.50 - 7.52 (2H, m), 8.21 - 8.23 (2H, m), 8.54 (1H, s)
실시예 43e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.20 (3H, d), 2.52 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.20 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.40 (2H, s), 4.90 - 4.91 (1H, m), 6.42 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.40 - 7.43 (2H, m), 7.84 (2H, d), 8.27 - 8.29 (2H, m), 8.50 (1H, s)
실시예 43f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.20 - 1.22 (3H, m), 2.53 (1H, m), 3.17 (1H, d), 3.49 (1H, d), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.40 (1H, s), 4.74 - 4.75 (2H, m), 6.42 - 6.42 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.80 (1H, d), 7.90 (2H, t), 8.08 (1H, d), 8.48 (1H, s)
실시예 43g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.42 (2H, d), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.23 (3H, d), 2.53 (1H, d), 2.80 (3H, s), 3.20 (1H, d), 3.48 (1H, d), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 4.12 (1H, d), 4.40 (2H, s), 5.04 (2H, t), 6.44 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.79 (2H, d), 8.53 (1H, s)
실시예 43i: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.21 (3H, d), 2.60 - 2.61 (1H, m), 3.20 (1H, d), 3.34 - 3.39 (3H, s), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.41 (1H, s), 4.86 - 4.87 (2H, m), 6.41 - 6.42 (1H, m), 6.71 (1H, s), 7.41 - 7.44 (2H, m), 7.82 (1H, d), 7.87 (2H, d), 8.51 (1H, s)
실시예 43j: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.24 (3H, t), 1.83 (3H, s), 2.52 - 2.60 (1H, m), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.50 (2H, m), 3.52 (2H, d), 3.56 (2H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.50 (2H, d), 6.43 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.54 (1H, s), 9.00 (1H, s)
실시예 43k: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.67 (6H, d), 2.03 (6H, s), 2.12 (3H, s), 2.53 - 2.60 (1H, m), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.47 - 3.51 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.39 - 4.45 (3H, m), 6.43 (1H, d), 6.73 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 8.22 (2H, d), 8.53 (1H, s)
테스트 (a): 실시예(43) 0.076 μM; 실시예(43a) 0.087 μM; 실시예(43b) 0.15 μM; 실시예(43c) 0.013 μM; 실시예(43d) 0.011 μM; 실시예(43e) 0.13 μM; 실시예(43f) 0.11 μM; 실시예(43h) 0.0071 μM; 실시예(43i) 0.058 μM; 실시예(43j) 1.8 μM.
테스트 (c): 실시예(43g) 1.9 μM; 실시예(43k) 2.9 μM
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아의 제조는 하기에 설명한다.
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00275
3-시클로프로필-1-[4-[4-(히드록시메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아(1.83 g)를 DCM(50 ㎖) 및 트리에틸아민(1 ㎖)에 부분적으로 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메탄 염화설포닐(0.56 ㎖)을 첨가하고, 반응을 45 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물(10 ㎖)로 세정하고, 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용액을 무수 상태로 진공 처리하여 목적 물질을 황색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 462.
실시예 44:
3-시클로프로필-1-[4-[4-(3-히드록시프로필설포닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르 폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00276
과망간산나트륨 일수화물(38 ㎎, 0.24 mmol)을 디옥산(2 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중의 m-CPBA(33.2 ㎎, 0.19 mmol) 및 3-시클로프로필-1-[4-[4-(3-히드록시프로필설파닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아(44 ㎎, 0.10 mmol)에 20℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 45 분 동안 교반하고, 혼합물을 SCX-3(5 g) 컬럼에 가하고, 목적 생성물을 메탄올중의 7M 암모니아를 사용하는 컬럼으로부터 용출시켰다. 물질을 용출제로서 물(1% NH3 포함) 및 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 추가로 정제하여 목적 물질(19 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.92 - 1.99 (2H, m), 2.53 - 2.60 (1H, m), 3.18 - 3.26 (1H, m), 3.39 (2H, q), 3.47 - 3.50 (1H, m), 3.55 (2H, q), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 4.46 (3H, s), 4.72 (1H, t), 6.43 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 8.20 - 8.23 (2H, m), 8.53 (1H, s)
질량 스펙트럼: M+H+ 490
테스트 (a): 1.8 μM.
3-시클로프로필-1-[4-[4-(3-히드록시프로필설파닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아의 제조는 하기에 설명한다.
3-시클로프로필-1-[4-[4-(3-히드록시프로필설파닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00277
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아(100 ㎎)를 아세토니트릴(4 ㎖)에 부분적으로 용해시키고, 3-설파닐프로판-1-올(0.38 mmol)에 첨가하였다. 반응을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. DBU(0.065 ㎕)를 반응에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 정제용 HPLC(염기성)로 정제하여 목적 물질(44 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼: M+H+ 458.
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 45:
1-(2-히드록시에틸)-1-메틸-3-[4-[4-(메틸설포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00278
NMP(1 ㎖)중의 페닐 N-[4-[4-(메틸설포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(94 ㎎, 2 mmol) 및 트리에틸아민(0.09 ㎖, 9.2 mmol)의 용액을 2-메틸아미노에탄올(10 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하고, 반응을 정제용 HPLC로 정제하여 목적 화합물을 얻었다.
LCMS 스펙트럼: MH+ 450, 체류 시간 2.07 분.
하기 화합물은 페닐 N-[4-[4-(메틸설포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 또는 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00279
Figure 112009017530975-PCT00280
Figure 112009017530975-PCT00281
Figure 112009017530975-PCT00282
Figure 112009017530975-PCT00283
테스트 (a): 실시예(45) 0.66 μM; 실시예(45a) 0.63 μM; 실시예(45b) 0.12 μM; 실시예(45c) 0.082 μM; 실시예(45d) 0.56 μM; 실시예(45e) 0.56 μM; 실시예(45f) 1.6 μM; 실시예(45g) 0.041 μM; 실시예(45h) 0.14 μM; 실시예(45i) 3 μM; 실시예(45j) 0.72 μM; 실시예(45k) 0.049 μM; 실시예(45l) 1.1 μM; 실시 예(45m) 0.17 μM; 실시예(45n) 0.63 μM; 실시예(45o) 0.9 μM; 실시예(45p) 0.92 μM; 실시예(45q) 0.032 μM; 실시예(45r) 0.41 μM; 실시예(45s) 0.3 μM; 실시예(45t) 0.082 μM; 실시예(45u) 0.42 μM; 실시예(45v) 1.2 μM; 실시예(45w) 0.74 μM; 실시예(45x) 1.1 μM; 실시예(45y) 1.2 μM; 실시예(45z) 1 μM; 실시예(45aa) 0.83 μM; 실시예(45ab) 0.39 μM.
페닐 N-[4-[4-(메틸설포닐메틸)-6-모르폴린-4-일-피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 상기에 설명한다.
실시예 46:
3-메틸-1-[5-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1,3-티아졸-2-일]우레아
Figure 112009017530975-PCT00284
NMP(2 ㎖)중의 페닐 N-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1,3-티아졸-2-일]카르바메이트(100 ㎎, 0.2 mmol), 메틸아민(1 mmol) 및 트리에틸아민(0.085 ㎖, 0.6 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 물질을 정제용 HPLC로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(27 ㎎).
LCMS 스펙트럼: MH+ 427, 체류 시간 1.44 분
하기 화합물은 유사한 방식으로 얻었다..
Figure 112009017530975-PCT00285
Figure 112009017530975-PCT00286
테스트 (a): 실시예(46) 0.14 μM; 실시예(46a) 0.35 μM; 실시예(46b) 0.0061 μM; 실시예(46c) 0.45 μM; 실시예(46d) 0.85 μM; 실시예(46e) 0.71 μM; 실시예(46f) 1.2 μM; 실시예(46g) 0.73 μM; 실시예(46h) 0.063 μM; 실시예(46i) 0.097 μM.
페닐 N-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1,3-티아졸-2-일]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[5-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1,3-티아졸-2-일]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00287
디옥산중의 5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1,3-티아졸-2-아민(1 g, 2.71 mmol), 탄산수소나트륨(342 ㎎) 및 페닐 클로로포르메이트(0.511 ㎖)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 물 사이에 분배시키고, 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 증발시켜 발포체를 얻었다. 발포체를 헥산 및 디에틸 에테르의 혼합물로 분쇄시켜 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(1.1 g).
LCMS 스펙트럼 MH+490, 체류 시간 2.17, 방법: 모니터 산성.
5-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1,3-티아졸-2-아민
Figure 112009017530975-PCT00288
DCM(15 ㎖)중의 t-부틸 N-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1,3-티아졸-2-일]-N-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]카르바메이트(1.7 g, 2.9 mmol) 및 TFA(8 ㎖)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 수성 암모니아 용액으로 염기성으로 만들었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(1 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.22 (3H, m), 3.13 - 3.18 (1H, m), 3.19 (3H, s), 3.43 - 3.50 (1H, m), 3.60 - 3.63 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.94 - 3.97 (1H, dd), 4.04 (1H, d), 4.37 (1H, s), 4.40 (2H, s), 5.75 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.40 (2H, s), 7.73 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 370, 체류 시간 1.38 분, 방법: 모니터 염기.
t- 부틸 N -[5-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]-1,3-티아졸-2-일]- N -[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00289
톨루엔(10 ㎖)중의 t-부틸 N-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]-N-(5-트리부틸스태닐-1,3-티아졸-2-일)카르바메이트(3 g, 5.1 mmol), 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐메틸)피리미딘(1 g, 3.2 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(50 ㎎)의 혼합물을 105℃에서 2 시간 동안 질소하에서 가열하였다. 혼합물을 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질(1.7 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.53 (9H, s), 3.18 (3H, s), 3.55 (1H, t), 3.62 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.10 (1H, s), 3.90 (1H, s), 3.98 (2H, s), 6.80 (1H, s), 8.18 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 570, 체류 시간 2.89분, 방법: 모니터 염기.
t- 부틸 N -[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]- N -(5-트리부틸스태닐-1,3-티아졸-2-일)카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00290
n-부틸 리튬(헥산중의 1.6M, 30 ㎖, 0.48 mol)을 THF(480 ㎖)중의 디이소프로필아민(6.7 ㎖, 0.48 mol)에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, -78℃로 냉각시켰다. t-부틸 N-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]-N-(1,3-티아졸-2-일)카르바메이트(12 g, 0.05 mol)를 첨가하고, 용액을 30 분 동안 교반하였다. 염화트리부틸주석(16.3 ㎖)을 첨가하고, 용액을 30 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시켰다. 반응을 염화암모늄의 포화 수용액(20 ㎖)으로 종결시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 헥산중의 5-15% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 맑은 오일로서 얻었다(9 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (18H, s), 7.50 (1H, d), 7.55 (1H, d)
t- 부틸 N -[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]- N -(1,3-티아졸-2-일)카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00291
THF(100 ㎖)중의 2-아미노티아졸(5 g, 0.05 mol), (2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐 t-부틸 카보네이트(27.8 g, 0.15 mol) 및 DMAP (100 ㎎)의 용액을 밤새 환류 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산중의 8% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(12 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.49 (18H, s), 7.50 (1H, d), 7.55 (1H, d)
LCMS 스펙트럼 MH- 299, 체류 시간 2.6 분, 방법: 모니터 염기
실시예 47:
3-메틸-1-[5-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]-1,3-티아졸-2-일]우레아
Figure 112009017530975-PCT00292
NMP(3 ㎖)중의 페닐 N-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프 로판-2-일)피리미딘-2-일]-1,3-티아졸-2-일]카르바메이트(200 ㎎, 0.39 mmol), 메틸 아민(1.5 mmol) 및 트리에틸아민(0.163 ㎖, 1.16 mmol)의 용액을 70℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트중의 0-5% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.70 (6H, s), 3.19 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.45 (1H, dd), 3.62 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, d), 4.18 (1H, d), 4.52 (1H, s), 6.40 (1H, s), 6.65 (1H, s), 8.09 (1H, s), 10.70 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 455, 체류 시간 1.78 분.
하기 화합물은 유사한 방식으로 얻었다.
Figure 112009017530975-PCT00293
실시예 47a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.45 (2H, q), 0.68 (2H, q), 1.20 (3H, d), 1.70 (6H, s), 3.05 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.48 (1H, dd), 3.62 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.75 (1H, s), 8.05 (1H, s), 11.0 (1H, s).
실시예 47b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.70 (6H, s), 3.03 (3H, s), 3.20 (1H, dd), 3.48 (1H, dd), 3.65 (1H, d), 3.70-3.80 (4H, m), 3.99 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.53 (1H, s), 6.70 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.82 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.72 (1H, s), 10.75 (1H, s)
실시예 47c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.70 (6H, s), 2.68 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.18 (1H, dd), 3.48 (1H, dd), 3.62 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.05 (1H, q), 4.18 (2H, s), 4.51 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.62 (1H, s), 8.09 (1H, s), 10.60 (1H, s).
테스트 (a): 실시예(47) 0.26 μM; 실시예(47a) 1.2 μM; 실시예(47b) 0.41 μM; 실시예(47c) 1.4 μM; 실시예(47d) 0.97 μM.
페닐 N-[5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]-1,3-티아졸-2-일]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[5-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]-1,3-티아졸-2-일]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00294
디옥산(10 ㎖)중의 5-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]-1,3-티아졸-2-아민(1.05 g, 2.6 mmol), 페닐 클로로포르메이트(618 ㎎, 3.9 mmol) 및 탄산수소나트륨(311 ㎎, 3.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물(150 ㎖), 염수(100 ㎖)로 세정하였다. 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 헥산으로부터 재결정화시켜 목적 생성물을 베이지색 고체로서 얻었다(1 g).
5-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]-1,3-티아졸-2-아민
Figure 112009017530975-PCT00295
톨루엔(30 ㎖)중의 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘(1.2 g, 3.6 mmol), t-부틸 N-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]-N-(5-트리부틸스태닐-1,3-티아졸-2-일)카르바메이트(3.1 g, 5.2 mmol) 및 팔 라듐 테트라키스(트리페닐포스핀)(200 ㎎)의 혼합물을 110℃에서 질소 대기하에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM(50 ㎖)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(15 ㎖)을 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 증발시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물을 수성 암모니아 용액으로 염기성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 고체를 얻었다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 헥산의 혼합물로 분쇄하여 목적 물질(1.05 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.65 (6H, s), 3.0 (3H, s), 3.15 (3H, dd), 3.45 (1H, dd), 3.60 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.50 (1H, S), 6.60 (1H, s), 7.35 (2H, s), 7.75 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 398 체류 시간 1.76 분, 방법: 모니터 염기
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-메틸설포닐프로판-2-일)피리미딘 및 t-부틸 N-[(2-메틸프로판-2-일)옥시카르보닐]-N-(5-트리부틸스태닐-1,3-티아졸-2-일)카르바메이트의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 48:
3-시클로부틸-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-4-일설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00296
시클로부틸아민(0.074 ㎖, 0.87 mmol)을 DMF(3 ㎖)중의 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-4-일설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(0.095 g, 0.17 mmol) 및 트리에틸아민(0.073 ㎖, 0.52 mmol)의 용액에 첨가한 후, 50℃로 질소하에서 가온시켰다. 생성된 용액을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 미정제 생성물 정제용 HPLC로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(0.089 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.22(3H, d), 1.59-1.66(2H, m), 1.82-1.92(2H, m), 2.18-2.25(2H, m), 3.15-3.22(1H, td), 3.45-3.52(1H, td), 3.62-3.65(1H, td), 3.75-3.78(1H, d), 3.96-3.99(1H, dd), 4.09-4.17(2H, m), 4.39(1H, bs), 4.87(2H, s), 6.52-6.54(1H, d), 6.71(1H, s), 7.33-7.35(2H, d), 7.64-7.67(2H, d), 7.80-7.82(2H, q), 8.61(1H, s), 8.90-8.91(2H, q).
LCMS 스펙트럼: MH+ 523 체류 시간 1.96 분.
하기 화합물은 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-4-일설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으 로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00297
실시예 48a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.09(3H, t), 1.20-1.22(3H, d), 3.09-3.16(2H, m), 3.16-3.22(1H, td), 3.45-3.52(1H, td), 3.62-3.65(1H, dd), 3.75-3.78(1H, d), 3.96-3.99(1H, dd), 4.10-4.14(1H, d), 4.39(1H, bs), 4.88(2H, s), 6.14-6.17(1H, t), 6.71(1H, s), 7.35-7.37(2H, d), 7.65-7.67(2H, d), 7.81-7.82(2H, d), 8.64(1H, s), 8.90-8.91(2H, d).
실시예 48b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.20-1.21(3H, d), 2.41(2H, bs), 2.74(3H, s), 2.90(3H, s), 3.15-3.23(1H, td), 3.2-3.4(2H, m), 3.45-3.51(1H, td), 3.61-3.65(1H, dd), 3.75-3.78(1H, d), 3.96-3.99(1H, dd), 4.10-4.13(1H, d), 4.39(1H, bs), 4.87(2H, s), 6.25(1H, t), 6.72(1H, s), 7.35- 7.37(2H, d), 7.65-7.67(2H, d), 7.81-7.82(2H, q), 7.96(1H, s), 8.89-8.91(2H, d).
테스트 (c): 실시예(48) 0.038 μM; 실시예(48a) 0.25 μM.
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-4-일설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-4-일설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00298
페닐 클로로포르메이트(0.029 ㎖, 0.23 mmol)를 디옥산중의 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-4-일설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린(0.097 g, 0.23 mmol) 및 중탄산나트륨(0.029 g, 0.34 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 추가의 페닐 클로로포르메이트(2×0.005 ㎖)를 첨가하여 반응이 완료되도록 하였다. 그후, 물을 반응에 첨가하고, 고체를 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켜 목적 물질을 회백색 고체로서 얻었다 (0.098 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.23(3H, d), 3.16- 3.24(1H, td), 3.46-3.52(1H, td), 3.62-3.66(1H, dd), 3.76-3.79(1H, d), 3.96-4.00(1H, dd), 4.13-4.16(1H, bd), 4.41(1H, bs), 4.90(2H, s), 6.76(s, 1H), 7.23-7.31(3H, m), 7.43-7.51(4H, m), 7.74-7.77(2H, m), 7.81-7.83(2H, dd), 8.90-8.92(2H, dd), 10.39(1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 546 체류 시간 2.35 분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-4-일설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00299
트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.039 g, 0.06 mmol)을 7:3:2 DME:물:에탄올의 혼합물중의 18% DMF(100㎖)중의 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-4-일설포닐메틸)피리미딘(0.411 g, 1.11 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.366 g, 1.67 mmol) 및 탄산나트륨(0.233 ㎖, 5.56 mmol)의 혼합물에 실온에서 질소하에서 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 0 - 5% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 백색 고체로 서 얻었다(0.453 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.19-1.20(3H, d), 3.12-3.19(1H, td), 3.44-3.50(1H, td), 3.61-3.64(1H, dd), 3.74-3.77(1H, d), 3.95-3.98(1H, dd), 4.07-4.11(1H, d), 4.37(1H, bs), 4.83(2H, s), 5.50-5.52(2H, d), 6.45-6.47(2H, d), 6.60(1H, s), 7.48-7.50(2H, d), 7.80-7.81(2H, q), 8.89-8.90(2H, q).
LCMS 스펙트럼: MH+ 426 체류 시간 1.80 분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-4-일설포닐메틸)피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00300
과산화수소의 용액(1.799 ㎖, 58.19 mmol)을 디옥산(200 ㎖)중의 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-4-일설파닐메틸)피리미딘(0.980 g, 2.91 mmol), 텅스텐산나트륨 이수화물(0.005 ㎖, 0.06 mmol) 및 2N 황산(0.075 ㎖)의 교반된 용액에 55℃에서 5 분간 공기중에서 적가하였다. 생성된 용액을 55℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물(200 ㎖)을 첨가하고, 반응을 냉각시키고, 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 진공 오븐내에서 50℃에서 밤새 건조시켜 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(0.580 g). 추가의 물질은 수성 층을 DCM으로 추출시켜 얻었다. 추출 물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시키고, DCM중의 0 - 3% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질의 추가의 부분(0.144 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.19(3H, d), 3.14-3.22(1H, td), 3.40-3.47(1H, td), 3.56-3.60(1H, dd), 3.71-3.74(1H, d), 3.90(1H, bs), 3.91-3.95(1H, dd), 4.20(1H, bs), 4.79(2H, s), 6.79(1H, s), 7.77-7.79(2H, q), 8.92-8.93(2H, q).
LCMS 스펙트럼: MH+ 369 체류 시간 1.39 분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-4-일설파닐메틸)피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00301
4-머캅토피리딘(0.752 g, 6.77 mmol)을 아세토니트릴(100 ㎖)중의 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.596 g, 4.51 mmol)에 실온에서 공기중에서 첨가하였다. DBU(0.3 ㎖, 2.01 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, DCM을 첨가하였다. 반응 혼합물을 물로 순차적으로 세정하고, 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시 켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-2% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하였다. 불순한 분획을 DCM중의 0 - 4.5% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 추가로 정제하고, 초기 순수한 분획과 합하여 목적 물질을 황색 껌으로서 얻었다(0.980 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.14-1.16(3H, d), 3.11-3.18(1H, td), 3.37-3.44(1H, td), 3.53-3.57(1H, dd), 3.64-3.67(1H, d), 3.86-3.90(2H, dd), 4.01(2H, s), 4.14(1H, bs), 6.43(1H, s), 7.04-7.06(2H, d), 8.29-8.30(2H, d).
LCMS 스펙트럼: MH+ 337 체류 시간 1.62 분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00302
요오드화나트륨(1.00 ㎖, 24.61 mmol)을 DCM중의 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘(1.584 g, 4.92 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 DCM로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 목적 생성물(1.596 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.28(3H, d), 3.20-3.27(1H, td), 3.46-3.53(1H, td), 3.62-3.65(1H, dd), 3.72-3.75(1H, d), 3.93-3.97(2H, dd), 4.17(2H, s), 4.26(1H, bs), 6.41(1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 354 체류 시간 1.85 분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00303
염화메탄설포닐(0.488 ㎖, 6.31 mmol)을 DCM중의 [2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올(1.025 g, 4.21 mmol) 및 트리에틸아민(0.880 ㎖, 6.31 mmol)에 0℃에서 2 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 실온으로 2 시간에 걸쳐 점진적으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 DCM(50 ㎖)으로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 목적 물질(1.584 g)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
LCMS 스펙트럼: MH+ 322 체류 시간 1.60 분.
[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 49:
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(시클로프로필아미노)메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00304
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아(107 ㎎, 0.23 mmol)를 DCM(5 ㎖)에 용해시키고, 시클로프로필아민(1.16 mmol)에 첨가하였다. 트리에틸아민(0.162 ㎖, 1.16 mmol)을 용액에 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 무수 상태로 증발시키고, 정제용 HPLC(염기성)로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(27 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.29 - 0.31 (2H, m), 0.34 - 0.44 (4H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.21 - 1.27 (3H, m), 2.13 - 2.17 (1H, m), 2.53 - 2.58 (1H, m), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.71 (2H, d), 3.75 (1H, s), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.14 - 4.17 (1H, m), 4.49 - 4.51 (1H, m), 6.46 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.47 - 7.50 (2H, m), 8.21 - 8.23 (2H, m), 8.55 (1H, s).
질량 스펙트럼: M+H+ 423.
하기 화합물은 3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00305
Figure 112009017530975-PCT00306
Figure 112009017530975-PCT00307
실시예 49a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.21 - 1.27 (3H, m), 2.30 (3H, s), 2.53 - 2.58 (1H, m), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.46 - 3.58 (7H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.15 - 4.18 (1H, m), 4.45 (1H, t), 4.48 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.73 (1H, s), 7.47 - 7.49 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.50 (1H, s).
실시예 49b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.21 (3H, d), 2.17 (3H, s), 2.30 - 2.37 (8H, m), 2.53 - 2.58 (1H, m), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.47 - 3.50 (3H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.12 - 4.15 (1H, m), 4.45 - 4.47 (1H, m), 6.43 (1H, d), 6.61 (1H, s), 7.46 - 7.50 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.51 (1H, s).
실시예 49c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.21 - 1.26 (3H, m), 3.14 - 3.22 (1H, m), 3.26 (3H, s), 3.39 - 3.49 (5H, m), 3.62 - 3.66 (2H, m), 3.67 (2H, s), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.48 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.19 (2H, q), 8.62 (1H, s).
실시예 49d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.21 - 1.22 (3H, m), 2.25 (6H, s), 2.52 - 2.57 (1H, m), 3.17 (1H, d), 3.42 (2H, s), 3.46 - 3.50 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.95 - 3.98 (1H, m), 4.14 - 4.18 (1H, m), 4.46 - 4.48 (1H, m), 6.44 (1H, d), 6.61 (1H, s), 7.47 - 7.50 (2H, m), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.53 (1H, s).
실시예 49e: 스펙트럼 없음.
실시예 49f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.21 (3H, d), 2.52 - 2.57 (1H, m), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.50 (2H, t), 3.63 (7H, m), 3.66 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.13 - 4.16 (1H, m), 4.49 (1H, d), 6.42 (1H, d), 6.64 (1H, s), 7.47 - 7.49 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.51 (1H, s).
실시예 49g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.22 (3H, d), 2.13 (6H, s), 2.32 - 2.35 (2H, m), 2.52 - 2.57 (1H, m), 2.62 (2H, t), 3.14 - 3.22 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.14 - 4.18 (1H, m), 4.49 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.50 (1H, s).
실시예 49h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.24 (3H, d), 1.46 (1H, d), 1.73 - 1.77 (2H, m), 2.27 (4H, s), 2.37 (1H, d), 2.43 (1H, s), 2.56 - 2.61 (2H, m), 2.73 - 2.76 (3H, m), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.59 - 3.68 (3H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.14 - 4.17 (1H, m), 4.45 (1H, s), 6.43 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.47 - 7.49 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.51 (1H, s)
실시예 49i: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.01 (6H, s), 1.21 - 1.27 (3H, m), 1.36 (1H, t), 2.07 (1H, t), 2.52 - 2.57 (1H, m), 3.15 - 3.21 (1H, m), 3.23 (2H, d), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.65 (3H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.12 - 4.16 (1H, m), 4.50 - 4.52 (1H, m), 6.49 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.47 - 7.50 (2H, m), 8.16 - 8.22 (2H, m), 8.56 (1H, s),
실시예 49j: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.21 - 1.27 (3H, m), 2.53 - 2.58 (1H, m), 2.68 (2H, q), 3.09 (2H, s), 3.18 (1H, t), 3.20 (2H, t), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.57 (2H, s), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.15 - 4.18 (1H, m), 4.48 - 4.51 (1H, m), 6.44 (1H, d), 6.63 (1H, s), 7.48 - 7.50 (2H, m), 7.74 (1H, s), 8.19 - 8.22 (2H, m), 8.53 (1H, s),
테스트 (a): 실시예(49) 0.033 μM; 실시예(49a) 0.15 μM; 실시예(49b) 0.014 μM; 실시예(49c) 0.04 μM; 실시예(49e) 0.032 μM; 실시예(49f) 0.2 μM; 실시예(49g0 0.087 μM; 실시예(49h) 0.18 μM; 실시예(49i) 0.016 μM; 실시예(49k) 0.014 μM; 실시예(49l) 1.6 μM.
테스트 (c): 실시예(49d) 0.62 μM; 실시예(49j) 0.13 μM.
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 50:
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00308
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메 틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아(107 ㎎, 0.23 mmol)를 DCM(5 ㎖)에 용해시키고, 티오모르폴린(1.16 mmol)에 첨가하였다. 트리에틸아민(0.162 ㎖, 1.16 mmol)을 용액에 첨가하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 무수 상태로 증발시키고, 1,4-디옥산(4 ㎖)-물(1 ㎖) 혼합물에 용해시켰다. 메타-클로로퍼벤조산(100 ㎎, 0.58 mmol) 및 과망간산나트륨(110 ㎎, 0.69 mmol)을 단일 분획으로 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 미정제 용액을 SCX-2 컬럼에 가하고, 메탄올중의 7N 암모니아로 제거하고, 무수 상태로 증발시켰다. 고체를 정제용 HPLC(염기성)로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(11 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.22 (3H, d), 2.53 - 2.58 (1H, m), 3.00 (1H, s), 3.02 (3H, t), 3.15 - 3.22 (5H, m), 3.50 (1H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.70 (2H, s), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.18 (1H, s), 4.53 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.70 (1H, s), 7.47 - 7.50 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.50 (1H, s).
질량 스펙트럼: M+H+ 501.
테스트 (a): 0.0016 μM.
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 51:
1-[4-[4-(히드록시메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]- 3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]우레아
Figure 112009017530975-PCT00309
[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올(1.00 g, 4.10 mmol)을 DME:EtOH:물 7:2:3중의 18% DMF(18 ㎖)중의 3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아(2.193 g, 6.16 mmol) 및 탄산나트륨(8.21 ㎖, 16.41 mmol)에 첨가하고, 용액을 5 분 동안 탈기시켰다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.144 g, 0.21 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 85℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, 진한 염산으로 중화시켰다. 미정제 생성물을 SCX-2(50 g) 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제한 후, DCM중의 0-7% 메탄올의 용출 구배의 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 추가로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(963 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 3.19 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.13 (3H, d), 4.45 - 4.50 (3H, m), 5.38 (1H, t), 6.39 (1H, t), 6.66 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.45 - 7.49 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.64 (1H, s), m/z LCMS 스펙트럼: MH+ 438, 체류 시간 1.37 분
[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메탄올(1.00 g, 4.10 mmol) 및 3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]우레아의 제조는 상기에 설명한다.
실시예 52:
1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]우레아
Figure 112009017530975-PCT00310
1-메틸피페라진(0.067 ㎖, 0.60 mmol)을 DCM(5 ㎖)중의 트리에틸아민(0.084 ㎖, 0.60 mmol) 및 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]우레아(155 ㎎, 0.30 mmol)의 용액에 실온에서 질소하에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 미정제 생성물을 용출제로서 물(1% NH3 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(65 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 2.17 (3H, s), 2.35 (8H, s), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.47 - 3.50 (3H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.13 (3H, d), 4.46 (1H, d), 6.42 (1H, t), 6.61 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.47 (2H, d), 7.59 (1H, s), 8.20 (2H, d), 8.66 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 520, 체류 시간 1.49 분.
하기 화합물은 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]우레아 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00311
실시예 52a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.28 - 0.33 (2H, m), 0.37 - 0.39 (1H, m), 1.21 - 1.26 (3H, m), 1.36 (1H, t), 2.13 - 2.17 (1H, m), 2.82 (1H, s), 3.14 - 3.21 (1H, m), 3.43 - 3.51 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.71 (2H, d), 3.77 - 3.79 (4H, m), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.12 - 4.17 (3H, m), 4.50 (1H, d), 6.55 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.48 (2H, d), 7.59 (1H, s), 8.17 - 8.23 (2H, m), 8.79 (1H, s).
실시예 52b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 (2H, t), 0.44 - 0.49 (2H, m), 1.20 (3H, d), 1.89 - 1.94 (1H, m), 2.33 (3H, s), 3.16 - 3.20 (2H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.65 (3H, d), 3.79 (3H, s), 3.94 - 3.98 (1H, m), 4.13 (3H, d), 4.46 (1H, s), 6.40 (1H, t), 6.52 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.46 - 7.49 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.21 (2H, d), 8.64 (1H, s).
테스트 (a): 실시예(52) 1.4 μM; 실시예(52a) 0.33 μM; 실시예(52b) 0.57 μM.
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]우레아의 제조는 하기에 설명한다.
1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]우레아
Figure 112009017530975-PCT00312
염화메탄설포닐(0.246 ㎖, 3.15 mmol)을 DCM(30 ㎖)중의 트리에틸아민(0.440 ㎖, 3.15 mmol) 및 1-[4-[4-(히드록시메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]우레아(920 ㎎, 2.10 mmol)의 용액에 0℃에서 질소하에서 10 분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 목적 물질을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
LCMS 스펙트럼: MH+ 516, 체류 시간 1.72 분.
-[4-[4-(히드록시메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]우레아의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 53:
N -[2-[[6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-2-[4-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸카르바모일아미노]페닐]피리미딘-4-일]메틸설포닐]에틸]아세트아미드
Figure 112009017530975-PCT00313
디옥산(2 ㎖)에 용해된 메타-클로로퍼벤조산(156 ㎎, 0.90 mmol) 및 물(1 ㎖)에 용해된 과망간산나트륨 일수화물(192 ㎎, 1.20 mmol)을 디옥산(6 ㎖) 및 물(2 ㎖)중의 N-[2-[[6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-2-[4-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸카르바모일아미노]페닐]피리미딘-4-일]메틸설파닐]에틸]아세트아미드(162 ㎎, 0.30 mmol)에 실온에서 질소하에서 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 메탄올중의 7M 암모니아를 사용한 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 용출제로서 물(1% NH3를 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(61 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.83 (3H, s), 3.18 (1H, m), 3.50 - 3.58 (6H, m), 3.66 - 3.67 (1H, m), 3.76 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.97 (1H, s), 4.13 (2H, d), 4.51 (3H, m), 6.40 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.48 - 7.51 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.21 (2H, d), 8.69 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 571, 체류 시간 1.42 분.
하기 화합물은 적절한 설피드로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00314
실시예 53a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.76 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.13 (3H, d), 4.27 (2H, s), 4.48 (1H, s), 4.67 (2H, s), 6.42 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.48 - 7.52 (3H, m), 7.59 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.20 (2H, d), 8.69 (1H, s).
실시예 53b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 3.22 (1H, d), 3.51 (3H, t), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.80 (4H, s), 3.92 (2H, q), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.13 (3H, d), 4.50 (3H, s), 5.18 (1H, t), 6.42 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.22 (2H, d), 8.68 (1H, s).
실시예 53c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 - 1.26 (3H, m), 3.15 - 3.22 (1H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.61 - 3.65 (1H, m), 3.78 (1H, s), 3.80 (3H, s), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.12 (3H, d), 4.39 (1H, s), 4.87 (2H, s), 6.39 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.34 - 7.39 (3H, m), 7.59 (1H, s), 7.66 (2H, d), 7.81 - 7.82 (2H, m), 8.64 (1H, s), 8.90 - 8.91 (2H, m).
테스트 (a): 실시예(53) 0.64 μM; 실시예(53a) 0.6 μM; 실시예(53c) 0.03 μM.
테스트 (c): 실시예(53b) 3 μM.
N-[2-[[6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-2-[4-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸카르바모일아미노]페닐]피리미딘-4-일]메틸설파닐]에틸]아세트아미드의 제조는 하기에 설명한다.
N -[2-[[6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-2-[4-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸카르바 모일아미노]페닐]피리미딘-4-일]메틸설파닐]에틸]아세트아미드
Figure 112009017530975-PCT00315
N-아세틸시스테아민(0.056 ㎖, 0.53 mmol)을 아세토니트릴(4 ㎖)중의 DBU(0.091 ㎖, 0.60 mmol) 및 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]우레아(155 ㎎, 0.30 mmol)에 질소하에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 목적 물질을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
LCMS 스펙트럼: MH+ 539, 체류 시간 1.66 분.
하기 설피드를 1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]우레아 및 적절한 티올로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00316
1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]-3-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]우레아의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 54:
3-시클로프로필-1-[4-[4-(메톡시메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00317
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아(75 ㎎, 0.16 mmol) 및 탄산칼륨(90 ㎎, 0.65 mmol)을 메탄올(3 ㎖)에 현탁시키고, 극초단파 시험관으로 밀폐시켰다. 반응을 100℃로 10 분 동안 극초단파 반응기에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 메탄올중의 7M 암모니아를 사용하는 컬럼으로부터 용출시켰다. 미정제 생성물을 용출제로서 물(1% NH3를 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 추가로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(15 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.22 (3H, d), 2.54 - 2.58 (1H, m), 3.18 - 3.23 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.75 (1H, d), 3.95 - 3.98 (1H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 4.39 (2H, s), 4.50 (1H, s), 6.42 (1H, d), 6.57 (1H, s), 7.47 - 7.50 (2H, m), 8.19 - 8.21 (2H, m), 8.51 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 398, 체류 시간 1.86 분.
테스트 (c): 0.11 μM
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(메틸설포닐옥시메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 55:
3-시클로프로필-1-[4-[4-(시클로프로필설포닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00318
[4-(3-시클로프로필우레이도)페닐]보론산, 피나콜 에스테르(80 ㎎, 0.26 mmol), 탄산나트륨(1.055 ㎖, 2.11 mmol), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(14.8 ㎎, 0.02 mmol) 및 2-클로로-4-(시클로프로필설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(70 ㎎, 0.21 mmol)을 DME:에탄올:물 7:2:3 혼합물중의 18% DMF(4 ㎖)에 현탁시키고, 극초단파 시험관으로 밀폐시켰다. 반응을 100℃로 10 분 동안 극초단파 반응기에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 메탄올중의 7M 암모니아를 사용하는 컬럼으로부터 용출시켰다. 미정제 생성물을 용출제로서 물(1% NH3를 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 추가로 정제하여 목적 물질을 무색 껌으로서 얻었다(33.0 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.41 - 0.43 (2H, m), 0.64 - 0.66 (2H, m), 0.98 - 1.01 (2H, m), 1.04 - 1.08 (2H, m), 1.24 (3H, d), 2.56 (1H, s), 2.86 (1H, d), 3.18 (1H, d), 3.50 (1H, d), 3.67 (1H, d), 3.76 - 3.79 (1H, m), 4.50 (2H, s), 6.43 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 7.55 - 7.57 (1H, m), 7.60 - 7.65 (2H, m), 8.21 - 8.23 (2H, m), 8.53 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 472, 체류 시간 1.80 분.
테스트 (a): 0.062 μM.
2-클로로-4-(시클로프로필설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조는 하기에 설명한다.
2-클로로-4-(시클로프로필설포닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00319
시클로프로판설핀산, 나트륨 염(381 ㎎, 2.97 mmol)을 아세토니트릴(20 ㎖)중의 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(700 ㎎, 1.98 mmol)에 실온에서 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 90℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, DCM(50 ㎖)에 다시 용해시키고, 물(50 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-40% 에틸 아세테이트의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(458 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.95 - 0.98 (2H, m), 1.02 - 1.06 (2H, m), 1.18 - 1.23 (3H, m), 2.77 - 2.83 (1H, m), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.42 - 3.49 (1H, m), 3.58 - 3.62 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.92 - 3.96 (2H, m), 4.30 (1H, s), 4.48 (2H, s), 6.92 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 332, 체류 시간 1.68 분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 56:
3-시클로프로필-1-[4-[4-(2-시클로프로필설포닐프로판-2-일)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00320
[4-(3-시클로프로필우레이도)페닐]보론산, 피나콜 에스테르(199 ㎎, 0.66 mmol), 2-클로로-4-(2-시클로프로필설포닐프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(190 ㎎, 0.53 mmol), 탄산나트륨(1.320 ㎖, 2.64 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(37.1 ㎎, 0.05 mmol)을 DME:물:EtOH 7:3:2 용액중의 18% DMF(4 ㎖)에 현탁시키고, 극초단파 시험관으로 밀폐시켰다. 반응을 100℃로 20 분 동안 극초단파 반응기에서 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 메탄 올중의 7M 암모니아를 사용하는 컬럼으로부터 용출시키고, 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 생성물을 용출제로서 물(1% NH3를 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 추가로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(85 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 0.78 - 0.83 (1H, m), 0.81 (1H, d), 0.95 (2H, d), 1.23 (3H, d), 1.81 (6H, d), 2.56 (1H, q), 2.73 - 2.77 (1H, m), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.48 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.20 - 4.23 (1H, m), 4.57 - 4.59 (1H, m), 6.42 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.49 - 7.51 (2H, m), 8.23 - 8.25 (2H, m), 8.52 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 500, 체류 시간 2.04 분.
테스트 (a): 2.4 μM.
2-클로로-4-(2-시클로프로필설포닐프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조는 하기에 설명한다.
2-클로로-4-(2-시클로프로필설포닐프로판-2-일)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00321
요오도메탄(0.033 ㎖, 0.53 mmol)을 DMF(2 ㎖)중의 나트륨 t-부톡시드(50.7 ㎎, 0.53 mmol) 및 2-클로로-4-(시클로프로필설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(175 ㎎, 0.53 mmol)에 -10℃에서 첨가하였다. 생성된 진한 현탁액을 실온에서 15 분 동안 교반하여 교반을 도왔다. 요오도메탄(0.033 ㎖, 0.53 mmol) 및 나트륨 t-부톡시드(50.7 ㎎, 0.53 mmol)를 다시 반응에 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)로 희석하고, 물(20 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 목적 물질(153 ㎎)을 얻었다.
LCMS 스펙트럼: MH+ 360, 체류 시간 2.13 분.
2-클로로-4-(시클로프로필설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 57:
1-[4-[4-(2-시클로프로필설포닐프로판-2-일)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-메틸-우레아
Figure 112009017530975-PCT00322
메틸아민(0.699 ㎖, 1.40 mmol)을 DMF(2 ㎖)중의 페닐 N-[4-[4-(2-시클로프로필설포닐프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(150 ㎎, 0.28 mmol) 및 트리에틸아민(0.117 ㎖, 0.84 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 용출제로서 물(1% NH3를 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(74.0 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 - 0.85 (2H, m), 0.91 - 0.98 (2H, m), 1.22 - 1.23 (3H, m), 1.81 (6H, d), 2.67 (3H, t), 2.72 - 2.78 (1H, m), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.20 - 4.23 (1H, m), 4.57 - 4.59 (1H, m), 6.06 (1H, q), 6.77 (1H, s), 7.48 - 7.52 (2H, m), 8.22 - 8.25 (2H, m), 8.72 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 474, 체류 시간 1.92 분.
테스트 (c): 실시예(57) 0.25 μM; 실시예(57a) 0.064 μM; 실시예(57b) 0.089 μM; 실시예(57c) 0.36 μM; 실시예(57d) 0.84 μM; 실시예(57e) 0.38 μM; 실시예(57f) 0.72 μM; 실시예(57g) 0.095 μM; 실시예(57h) 0.066 μM; 실시예(57i) 0.27 μM; 실시예(57j) 0.07 μM; 실시예(57k) 0.34 μM; 실시예(57l) 0.088μM.
하기 화합물은 페닐 N-[4-[4-(2-시클로프로필설포닐프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 또는 페닐 N-[4-[4-(시클로프로필설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00323
Figure 112009017530975-PCT00324
Figure 112009017530975-PCT00325
실시예 57a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 - 0.83 (2H, m), 0.94 - 0.97 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.24 (6H, s), 1.81 (6H, d), 2.74 - 2.78 (1H, m), 3.21 (1H, t), 3.39 (2H, d), 3.50 (1H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.20 - 4.23 (1H, m), 4.56 - 4.59 (1H, m), 4.95 (1H, t), 6.00 (1H, s), 6.76 (1H, s), 7.44 - 7.46 (2H, m), 8.22 (2H, d), 8.72 (1H, s).
실시예 57b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 - 0.84 (2H, m), 0.95 (2H, d), 1.23 (3H, d), 1.81 (6H, d), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 2.73 - 2.77 (1H, m), 3.17 - 3.23 (3H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.19 - 4.23 (1H, m), 4.58 (1H, d), 6.15 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.47 - 7.50 (2H, m), 8.22 - 8.24 (2H, m), 8.88 (1H, s).
실시예 57c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.81 - 0.83 (2H, m), 0.96 (2H, d), 1.22 - 1.24 (3H, m), 1.82 (6H, d), 2.73 - 2.77 (1H, m), 3.21 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.51 (1H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.76 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.57 - 4.60 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.38 (1H, d), 7.53 - 7.56 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.27 (2H, d), 8.38 (1H, s), 8.82 (1H, s)
실시예 57d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 - 1.01 (2H, m), 1.03 - 1.09 (2H, m), 1.23 - 1.25 (3H, m), 2.67 (3H, t), 2.83 - 2.90 (1H, m), 3.18 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.50 (3H, m), 6.06 (1H, q), 6.77 (1H, s), 7.48 - 7.51 (2H, m), 8.20 - 8.23 (2H, m), 8.72 (1H, s).
실시예 57e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 - 1.01 (2H, m), 1.05 - 1.09 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.25 (6H, s), 2.85 - 2.89 (1H, m), 3.18 (1H, d), 3.39 (2H, d), 3.47 - 3.51 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.15 - 4.18 (1H, m), 4.47 (1H, s), 4.50 (2H, s), 4.95 (1H, t), 6.00 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.43 - 7.47 (2H, m), 8.21 (2H, d), 8.72 (1H, s).
실시예 57f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 - 1.01 (2H, m), 1.05 - 1.08 (2H, m), 1.24 (3H, d), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 2.86 (1H, d), 3.17 (1H, d), 3.20 (2H, m), 3.51 (1H, s), 3.66 - 3.67 (1H, m), 3.76 - 3.79 (1H, m), 4.02 (1H, d), 4.20 (1H, d), 4.50 (3H, m), 6.15 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.47 - 7.49 (2H, m), 8.20 - 8.23 (2H, m), 8.88 (1H, s).
실시예 57g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 - 1.02 (2H, m), 1.04 - 1.10 (2H, m), 1.25 (3H, d), 2.85 - 2.89 (1H, m), 3.18 (2H, m), 3.48 - 3.51 (1H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.77 (1H, s), 3.79 (3H, s), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.48 (1H, s), 4.51 (2H, s), 6.78 (1H, d), 7.38 - 7.39 (1H, m), 7.53 - 7.55 (2H, m), 7.76 (1H, s), 8.24 - 8.27 (2H, m), 8.38 (1H, s), 8.82 (1H, s).
실시예 57h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 - 0.84 (2H, m), 0.91 - 0.96 (2H, m), 1.22 - 1.23 (3H, m), 1.59 - 1.64 (2H, m), 1.80 (6H, s), 1.81 - 1.85 (2H, m), 2.17 - 2.25 (2H, m), 2.73 - 2.77 (1H, m), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.11 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.56 - 4.59 (1H, m), 6.46 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.46 - 7.49 (2H, m), 8.24 (2H, d), 8.55 (1H, s).
실시예 57i: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 - 0.83 (2H, m), 0.94 (2H, t), 1.23 (3H, d), 1.81 (6H, d), 2.73 - 2.77 (1H, m), 3.18 (2H, d), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.46 (2H, q), 3.48 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.58 (1H, d), 4.72 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.75 (1H, d), 7.47 - 7.50 (2H, m), 8.23 - 8.25 (2H, m), 8.79 (1H, s).
실시예 57j: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 - 1.01 (2H, m), 1.03 - 1.10 (2H, m), 1.04 - 1.09 (3H, m), 1.23 - 1.25 (3H, m), 2.85 - 2.89 (1H, m), 3.09 - 3.16 (2H, m), 3.21 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.15 (1H, d), 4.50 (3H, m), 6.16 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.47 - 7.50 (2H, m), 8.20 - 8.23 (2H, m), 8.65 (1H, s).
실시예 57k: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 - 0.83 (2H, m), 0.95 (2H, d), 1.07 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.81 (6H, d), 2.75 (1H, d), 3.15 (2H, d), 3.18 (1H, s), 3.50 (1H, d), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.19 - 4.23 (1H, m), 4.58 (1H, d), 6.16 (1H, t), 6.74 - 6.77 (1H, m), 7.48 - 7.50 (2H, m), 8.23 (2H, d), 8.65 (1H, s).
실시예 57l: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 - 1.03 (2H, m), 1.03 - 1.09 (2H, m), 1.23 - 1.25 (3H, m), 1.57 - 1.66 (2H, m), 1.83 - 1.88 (2H, m), 2.17 - 2.24 (2H, m), 2.83 - 2.88 (1H, m), 3.21 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.14 (2H, m), 4.50 (3H, m), 6.45 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.45 - 7.49 (2H, m), 8.20 - 8.23 (2H, m), 8.55 (1H, s).
페닐 N-[4-[4-(2-시클로프로필설포닐프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-(2-시클로프로필설포닐프로판-2-일)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00326
페닐 클로로포르메이트(0.215 ㎖, 1.71 mmol)를 디옥산(15 ㎖)중의 4-[4-(2-시클로프로필설포닐프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(712 ㎎, 1.71 mmol) 및 중탄산나트륨(215 ㎎, 2.56 mmol)에 질소하에서 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 다시 용해시키고, 물(100 ㎖)로 세정 하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 목적 물질(983 ㎎)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.77 - 0.84 (2H, m), 0.95 (2H, t), 1.23 (3H, s), 1.82 (6H, d), 2.74 - 2.78 (1H, m), 3.18 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.22 - 7.30 (3H, m), 7.40 - 7.48 (2H, m), 7.55 - 7.64 (2H, m), 8.35 (2H, d), 10.42 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 537, 체류 시간 2.87 분.
4-[4-(2-시클로프로필설포닐프로판-2-일)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00327
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(96 ㎎, 0.14 mmol)을 DME:물:에탄올 7:3:2중의 18% DMF(20 ㎖)중의 (4-아미노페닐)보론산 피나콜 에스테르(747 ㎎, 3.41 mmol), 2-클로로-4-(2-시클로프로필설포닐프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(982 ㎎, 2.73 mmol) 및 탄산나트륨(6.82 ㎖, 13.64 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 메탄올중의 7M 암모니아를 사용하는 컬럼으로부터 용출시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-2.5% 메탄올 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 추가로 정제하여 목적 물질을 황색 결정질 고체로서 얻었다(712 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 - 0.83 (2H, m), 0.94 - 0.96 (2H, s), 1.21 (3H, d), 1.79 (6H, d), 2.74 (1H, m), 3.17 (1H, d), 3.49 (1H, d), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.16 - 4.19 (1H, m), 4.54 (1H, d), 5.51 - 5.53 (2H, m), 6.59 (2H, t), 6.67 (1H, s), 8.07 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: MH+ 417, 체류 시간 2.22 분.
2-클로로-4-(2-시클로프로필설포닐프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조는 상기에 설명하였다.
페닐 N-[4-[4-(시클로프로필설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-(시클로프로필설포닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00328
페닐 클로로포르메이트(0.315 ㎖, 2.50 mmol)를 디옥산(20 ㎖)중의 4-[4-(시클로프로필설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(972 ㎎, 2.50 mmol) 및 중탄산나트륨(315 ㎎, 3.75 mmol)에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 다시 용해시키고, 물(100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 목적 물질(1.35 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.98 - 1.03 (2H, m), 1.06 - 1.10 (2H, m), 1.26 (3H, d), 2.86 - 2.93 (1H, m), 3.48 - 3.52 (1H, m), 3.58 (1H, s), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.77 - 3.80 (1H, m), 3.98 - 4.06 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.50 (1H, s), 4.56 (2H, s), 6.86 (1H, s), 7.24 - 7.29 (3H, m), 7.43 - 7.47 (2H, m), 7.65 (2H, d), 8.31 (2H, d), 10.47 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 509, 체류 시간 2.29 분.
4-[4-(시클로프로필설포닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00329
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(96 ㎎, 0.14 mmol)을 DME:물:에탄올 7:3:2중의 18% DMF(20 ㎖)중의 (4-아미노페닐)보론산 피나콜 에스테르(747 ㎎, 3.41 mmol), 2-클로로-4-(시클로프로필설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(905 ㎎, 2.73 mmol) 및 탄산나트륨(6.82 ㎖, 13.64 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응을 SCX 컬럼을 사용하는 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 생성물을 메탄올중의 7M 암모니아를 사용하는 컬럼으로부터 용출시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-2.5% 메탄올 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 추가로 정제하여 목적 물질을 황색 고체로서 얻었다(972 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 - 1.02 (2H, m), 1.03 - 1.10 (2H, m), 1.23 (3H, d), 2.81 - 2.87 (1H, m), 3.15 - 3.22 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.12 - 4.15 (1H, m), 4.45 (3H, s), 5.53 (2H, d), 6.58 - 6.61 (2H, m), 6.66 (1H, s), 8.03 - 8.07 (2H, m).
LCMS 스펙트럼: MH+ 389, 체류 시간 1.82.
2-클로로-4-(시클로프로필설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 58:
3-메틸-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-피리딘-4-일설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00330
메틸아민(THF중의 2M 용액)(0.55 ㎖, 1.10 mmol)을 DMF(4 ㎖)중의 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-피리딘-4-일설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(125 ㎎, 0.22 mmol) 및 트리에틸아민(0.092 ㎖, 0.66 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 미정제 생성물을 용출제로서 물(1% NH3를 포함) 및 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(91 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.23 (3H, d), 1.82-1.83 (6H, d), 2.66-2.67 (3H, d), 3.15-3.23 (1H, td), 3.47-3.53 (1H, td), 3.63-3.53 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.18-4.21 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 6.03-6.07 (1H, q), 6.71 (1H, s), 7.35-7.37 (2H, d), 7.47-7.48 (2H, q), 7.65-7.68 (2H, d), 8.70 (1H, s), 8.74-8.75 (2H, q).
LCMS 스펙트럼: MH+ 511, 체류 시간 2.03 분.
하기 화합물은 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-피리딘-4-일설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00331
Figure 112009017530975-PCT00332
실시예 58a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-1.09 (3H, t), 1.22-1.23 (3H, d), 1.82-1.83 (6H, d), 3.09-3.22 (3H, m), 3.47-3.53 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.18-4.22 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 6.13-6.15 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.34-7.36 (2H, d), 7.47-7.48 (2H, q), 7.65-7.68 (2H, d), 8.62 (1H, s), 8.74-8.75 (2H, q).
실시예 58b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.22-1.23 (3H, d), 1.82-1.83 (6H, d), 2.54-2.59 (1H, m), 3.15-3.23 (1H, td), 3.47-3.53 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.18-4.21 (1H, d), 4.57 (1H, bs), 6.41-6.42 (1H, d), 6.72 (1H, s), 7.35-7.38 (2H, d), 7.47-7.48 (2H, q), 7.66-7.68 (2H, d), 8.50 (1H, s), 8.74-8.75 (2H, q).
실시예 58c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.23 (3H,d), 1.58-1.66 (2H, m), 1.82-1.83 (6H, d), 1.83-1.89 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 3.15-3.22 (1H, td), 3.47-3.53 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.11-4.21 (2H, m), 4.57 (1H,bs), 6.43-6.45 (1H, d), 6.72 (1H, s), 7.32-7.34 (2H, d), 7.46-7.48 (2H, q), 7.65-7.68 (2H, d), 8.83 (1H, s), 8.74-8.75 (2H, q).
실시예 58d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.23 (3H, d), 1.82-1.83 (6H, d), 3.16-3.23 (3H, m), 3.44-3.48 (2H, q), 3.48-3.53 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.18-4.22 (1H, d), 4.56 (1H, bs), 4.71-4.74 (1H, t), 6.22-6.25 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.33-7.36 (2H, d), 7.47-7.48 (2H, q), 7.66-7.68 (2H, d), 8.74-8.75 (2H, q), 8.77 (1H, s).
실시예 58e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-123 (3H, d), 1.82-1.83 (6H, d), 2.19 (6H, s), 2.32-2.36 (2H, t), 3.15-3.22 (3H, m), 3.47-3.53 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.18-4.21 (1H, d), 4.56 (1H, bs), 6.13-6.15 (1H, t), 6.72 (1H, s), 7.33-7.35 (2H, d), 7.47-7.48 (2H, q), 7.66-7.68 (2H, d), 8.74-8.75 (2H, q), 8.85 (1H, s).
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-피리딘-4-일설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-피리딘-4-일설포닐프로판-2- 일)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00333
페닐 클로로포르메이트(0.177 ㎖, 1.41 mmol)를 디옥산(175 ㎖)중의 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-피리딘-4-일설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]아닐린(0.640 g, 1.41 mmol) 및 중탄산나트륨(0.178 g, 2.12 mmol)에 실온에서 공기중에서 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 페닐 클로로포르메이트의 분획 2 개(2×0.005 ㎖)를 더 첨가하고, 반응을 실온에서 교반시켰다. 물을 반응에 첨가하고, 고체를 여과하고, 진공 오븐에서 55℃에서 밤새 건조시키고 목적 물질을 황갈색 고체로서 얻었다(0.758 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.24 (3H, d), 1.83-1.84 (6H, d), 3.17-3.24 (1H, td), 3.48-3.53 (1H, td), 3.64-3.67 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.97-4.00 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.59 (1H, bs), 6.76 (1H, s), 7.24-7.31 (3H, m), 7.43-7.50 (6H, m), 7.75-7.78 (2H, d), 8.74-8.76 (2H, d), 10.39 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+572, 체류 시간 2.82 분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-피리딘-4-일설포닐프로판-2-일)피리 미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00334
트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.050 g, 0.07 mmol)을 DME:물:에탄올(7:3:2)의 혼합물중의 18% DMF(30 ㎖)중의 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-피리딘-4-일설포닐프로판-2-일)피리미딘(0.560 g, 1.41 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.464 g, 2.12 mmol) 및 탄산나트륨(3.53 ㎖, 7.05 mmol)에 실온에서 질소하에서 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 목적 물질(0.640 g)을 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
LCMS 스펙트럼: MH+454, 체류 시간 2.18 분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-피리딘-4-일설포닐프로판-2-일)피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00335
요오도메탄(0.164 ㎖, 2.63 mmol)을 DMF(15 ㎖)중의 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-4-일설포닐메틸)피리미딘(0.970 g, 2.63 mmol) 및 나트륨 t-부톡시드(0.253 g, 2.63 mmol)에 0℃에서 공기중에서 첨가하였다. 추가의 나트륨 t-부톡시드(0.253 g, 2.63 mmol) 및 요오도메탄(0.164 ㎖, 2.63 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 서서히 가온시켰다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 분리시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 실리카상에서 증발시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-60% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 황색 오일로서 얻고 이를 정치시켜 고화시켰다(0.56 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.29 (3H, d), 1.71-1.72 (6H, d), 3.22-3.29 (1H, td), 3.48-3.54 (1H, td), 3.64-3.67 (1H, dd), 3.73-3.76 (1H, d), 3.95-3.98 (2H, dd), 4.29 (1H, bs), 6.63 (1H, s), 7.39-7.41 (2H,dd), 8.78-8.79 (2H, dd).
LCMS 스펙트럼: MH+ 397, 체류 시간 1.73 분.
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-4-일설포닐메틸)피리미딘의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 59:
3-에틸-1-[4-[4-(2-히드록시에틸설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00336
페닐 N-[4-[4-(2-히드록시에틸설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(0.073 g, 0.14 mmol), 에틸아민(0.70 mmol) 및 트리에틸아민(0.42 mmol)을 합하고, 50℃에서 공기 대기하에서 밤새 가열하였다. 미정제 생성물을 용출제로서 물(1% NH3를 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(0.047 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.09 (3H, t), 1.24-1.25 (3H, d), 3.10-3.17 (2H, m), 3.19-3.26 (1H, td), 3.47-3.53 (3H, m), 3.64-3.67 (1H, dd), 3.77-3.80 (1H, d), 3.90-3.94 (2H, q), 3.97-4.01 (1H, dd), 4.15-4.19 (1H, d), 4.48 (1H, bs), 4.50 (2H, s), 5.17-5.20 (1H, t), 6.15-6.18 (1H, t), 6.76 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.20-8.23 (2H, d), 8.66 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 464, 체류 시간 1.62 분.
하기 화합물은 페닐 N-[4-[4-(2-히드록시에틸설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00337
실시예 59a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.25 (3H, d), 1.57-1.69 (2H, m), 1.82-1.92 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 3.18-3.27 (1H, td), 3.47-3.53 (3H, m), 3.64-3.67 (1H, dd), 3.77-3.79 (1H, d), 3.90-3.94 (2H, q), 3.97-4.01 (1H, dd), 4.10-4.18 (2H, m), 4.47 (1H, bs), 4.50 (2H, s), 5.17-5.20 (1H, t), 6.46-6.48 (1H, d), 6.76 (1H, s), 7.47-7.49 (2H, d), 8.20-8.22 (2H, d), 8.56 (1H, s).
실시예 59b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.35-1.37 (3H, d), 3.37 (6H, s), 2.56-2.59 (2H, t), 3.31-3.38 (5H, m), 3.49 (2H, s), 3.56-3.63 (1H, td), 3.72-3.76 (1H, dd), 3.82-3.85 (1H, d), 4.03-4.07 (1H, dd), 4.14-4.17 (2H, t), 4.17-4.20 (1H, d), 4.42-4.43 (2H, d), 4.48 (1H, bs), 5.61 (1H, bs), 6.45 (1H, s), 7.46-7.48 (2H, d), 8.19-8.21 (2H, d).
테스트 (c): 실시예(59a) 0.037 μM; 실시예(57b) 0.043 μM.
페닐 N-[4-[4-(2-히드록시에틸설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-(2-히드록시에틸설포닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00338
페닐 클로로포르메이트(0.046 ㎖, 0.36 mmol)를 디옥산(20 ㎖)중의 2-[[2-(4-아미노페닐)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸설포닐]에탄올(0.143 g, 0.36 mmol) 및 중탄산나트륨(0.046 g, 0.55 mmol)에 실온에서 공기중에서 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진 공하에서 농축시켜 목적 물질을 황색 고체로서 얻었다(0.228 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.26 (3H, d), 3.20-3.26 (1H, td), 3.51-3.54 (3H, m), 3.58 (1H, s), 3.64-3.68 (1H, dd), 3.77-3.80 (1H, d), 3.90-3.95 (2H, m), 3.97-4.01 (1H, dd), 4.18-4.21 (1H, d), 4.48 (1H, bs), 4.52 (2H, s), 5.18-5.20 (1H, t), 6.80 (1H, s), 7.25-7.30 (3H, m), 7.43-7.47 (2H, t), 7.63-7.65 (3H, d), 8.31-8.33 (2H, d), 10.44 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 513, 체류 시간 2.28 분.
2-[[2-(4-아미노페닐)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸설포닐]에탄올
Figure 112009017530975-PCT00339
트랜스-디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.013 g, 0.02 mmol)을 DME:물:에탄올(7:3:2)의 혼합물중의 18% DMF(10 ㎖)에 2-[[2-클로로-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸설포닐]에탄올(0.122 g, 0.36 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.119 g, 0.54 mmol) 및 탄산나트륨(0.908 ㎖, 1.82 mmol)에 실온에서 질소하에서 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 및 물 사 이에 분배시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적 화합물(0.143 g)을 얻었다.
LCMS 스펙트럼: MH+ 393, 체류 시간 1.30 분.
2-[[2-클로로-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-일]메틸설포닐]에탄올
Figure 112009017530975-PCT00340
과산화수소의 30% 수용액(0.225 ㎖, 7.29 mmol)을 물(0.2 ㎖)중의 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[2-(옥산-2-일옥시)에틸설파닐메틸]피리미딘(0.141 g, 0.36 mmol), 텅스텐산나트륨 이수화물(2.4 ㎎, 0.0073 mmol) 및, 1,4-디옥산(1.4 ㎖) 및 메탄올(1.4 ㎖)중의 2N 황산(0.011 ㎖)의 교반된 용액에 첨가하고, 55℃로 공기중에서 가온시켰다. 생성된 용액을 55℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 물(50 ㎖)을 첨가하고, 반응을 냉각시켰다. 메타중아황산나트륨의 10% 수용액을 첨가한 후, 용액 전부를 DCM으로 추출하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공하에서 농축시켜 목적 물질을 불투명 오일로서 얻었다(0.198 g).
LCMS 스펙트럼: MH+ 336, 체류 시간 1.18 분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[2-(옥산-2-일옥시)에틸설파닐메틸]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00341
DIPEA(0.211 g, 1.63 mmol)를 아세토니트릴중의 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(0.231 g, 0.65 mmol) 및 2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에탄티올(0.133 g, 0.82 mmol) 실온에서 공기중에서 적가시켰다. 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-2% 메탄올로 용출시키는 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 무색 오일로서 얻었다(0.141 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.26 (3H, d), 1.40-1.55 (4H, m), 1.60-1.67 (1H, m), 1.69-1.77 (1H, m), 2.68-2.71 (2H, t), 3.17-3.24 (1H, td), 3.41-3.47 (2H, m), 3.50-3.58 (1H, m), 3.59 (2H, s), 3.62-3.63 (1H, d), 3.69-3.72 (1H, d), 3.76-3.86 (2H, m), 3.91-3.95 (1H, dd), 3.97 (1H, bs), 4.25 (1H, bs), 4.52-4.54 (1H, t), 6.44 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: m/z (ES+)(M+H)+=386; HPLC tR=2.11 분. MH+ 386, 체류 시간 2.11 분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 60:
3-시클로부틸-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(프로판-2-일설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00342
시클로부틸아민(70 ㎎, 0.98 mmol)을 DMF(2 ㎖)중의 페닐 (4-{4-[(이소프로필설포닐)메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트(100 ㎎, 0.20 mmol) 및 트리에틸아민(0.082 ㎖, 0.59 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 용출제로서 물(1% NH3를 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(57 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.37 (3H, d), 1.57 - 1.68 (2H, m), 1.81 - 1.91 (2H, m), 2.18 - 2.25 (2H, m), 3.18 - 3.25 (1H, m), 3.25 - 3.27 (1H, m), 3.47 - 3.54 (2H, m), 3.65 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.11 - 4.17 (2H, m), 4.46 (2H, s), 6.47 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.55 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 488, 체류 시간 1.99 분.
하기 화합물은 페닐 (4-{4-[(이소프로필설포닐)메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트 또는 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-프로판-2-일설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00343
Figure 112009017530975-PCT00344
Figure 112009017530975-PCT00345
Figure 112009017530975-PCT00346
Figure 112009017530975-PCT00347
실시예 60a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.25 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.37 (3H, d), 1.43 - 1.49 (2H, m), 3.04 - 3.07 (1H, m), 3.21 - 3.26 (1H, m), 3.47 - 3.52 (2H, m), 3.64 - 3.67 (1H, m), 3.67 - 3.87 (3H, m), 3.98 - 4.00 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.47 (2H, s), 6.23 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.66 (1H, s)
실시예 60b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (6H, d), 1.25 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.37 (3H, d), 1.71 (1H, quintet), 2.95 (2H, t), 3.20 - 3.27 (1H, m), 3.47 - 3.54 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.47 (2H, s), 6.27 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.66 (1H, s)
실시예 60c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.35 - 1.37 (6H, m), 1.60 (2H, quintet), 3.17 (2H, q), 3.21 - 3.25 (1H, m), 3.45 - 3.54 (4H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.46 - 4.49 (3H, m), 6.21 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.70 (1H, s)
실시예 60d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.36 (3H, d), 1.38 (3H, d), 3.20 - 3.27 (2H, m), 3.48 - 3.55 (2H, m), 3.66 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 4.00 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.48 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.59 (2H, d), 7.64 - 7.70 (4H, m), 8.27 (2H, d), 9.04 (1H, s), 9.15 (1H, s)
실시예 60e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.37 (3H, d), 1.38 (3H, d), 3.20 - 3.24 (1H, m), 3.27 (1H, s), 3.48 - 3.56 (2H, m), 3.66 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 4.00 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.49 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.02 - 7.05 (1H, m), 7.55 (1H, d), 7.65 (2H, d), 7.75 - 7.79 (1H, m), 8.27 - 8.31 (3H, m), 9.47 (1H, s), 10.63 (1H, s)
실시예 60f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, d), 1.24 (3H, d), 1.35 (3H, d), 1.37 (3H, d), 3.19 - 3.25 (2H, m), 3.47 - 3.54 (2H, m), 3.65 (1H, dd), 3.73 - 3.82 (2H, m), 3.99 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.46 (2H, s), 6.07 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.18 (2H, d), 8.52 (1H, s)
실시예 60g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.24 (6H, s), 1.35 (3H, d), 1.37 (3H, d), 3.18 (1H, d), 3.22 - 3.27 (1H, m), 3.39 (1H, d), 3.47 - 3.55 (2H, m), 3.64 - 3.66 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.98 - 4.00 (1H, m), 4.17 (1H, d), 4.46 (2H, s), 4.95 (1H, t), 6.01 (1H, s), 6.77 (1H, s), 7.46 (2H, d), 8.17 (2H, d), 8.73 (1H, s)
실시예 60h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.36 (3H, d), 1.38 (3H, d), 3.18 - 3.25 (2H, m), 3.48 - 3.54 (2H, m), 3.66 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.79 (3H, s), 3.99 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.47 (2H, s), 6.78 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.76 (1H, s), 8.22 (2H, d), 8.40 (1H, s), 8.83 (1H, s)
실시예 60i: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 2.66 (3H, d), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.50 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.06 - 6.08 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.74 (1H, s)
실시예 60j: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.10 - 3.15 (2H, m), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.50 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.66 (1H, s)
실시예 60k: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 - 1.13 (12H, m), 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.18 - 3.24 (2H, m), 3.50 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.82 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.06 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.53 (1H, s)
실시예 60l: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.33 - 0.37 (2H, m), 0.56 - 0.60 (2H, m), 1.02 (3H, d), 1.05 (3H, d), 1.15 (3H, d), 1.73 (6H, d), 2.47 - 2.52 (1H, m), 3.14 (1H, dt), 3.43 (1H, dt), 3.58 (1H, dd), 3.63 - 3.72 (2H, m), 3.89 - 3.92 (1H, m), 4.16 (1H, d), 4.50 (1H, s), 6.36 (1H, d), 6.72 (1H, s), 7.44 (2H, d), 8.16 (2H, d), 8.46 (1H, s)
실시예 60m: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.57 - 1.66 (2H, m), 1.79 (6H, d), 1.83 - 1.90 (2H, m), 2.18 - 2.25 (2H, m), 3.20 (1H, dt), 3.50 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.12 - 4.18 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.46 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.56 (1H, s)
실시예 60n: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.16 - 3.24 (2H, m), 3.44 - 3.53 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.24 (2H, s), 8.80 (1H, s)
실시예 60o: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d), 1.13 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.24 (6H, s), 1.79 (6H, d), 3.17 - 3.24 (1H, m), 3.39 (2H, d), 3.50 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.71 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.56 (1H, s), 4.95 (1H, t), 6.01 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.46 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.73 (1H, s)
실시예 60p: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 2.18 (6H, s), 2.32 - 2.35 (2H, m), 3.17 - 3.22 (3H, m), 3.50 (1H, dt), 3.66 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.89 (1H, s)
실시예 60q: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.41 - 1.50 (2H, m), 1.79 (6H, d), 3.04 - 3.09 (2H, m), 3.18 - 3.24 (2H, m), 3.50 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (1H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.21 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.65 (1H, s)
실시예 60r: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (6H, d), 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.67 - 1.74 (1H, m), 1.79 (6H, d), 2.95 (2H, t), 3.22 (1H, dd), 3.50 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.79 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.25 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.64 (1H, s)
실시예 60s: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.22 (3H, d), 1.60 (2H, quintet), 1.79 (6H, d), 3.15 - 3.24 (3H, m), 3.45 - 3.53 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.47 (1H, t), 4.55 (1H, s), 6.21 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.71 (1H, s)
실시예 60t: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (3H, d), 1.13 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.81 (6H, d), 3.22 - 3.25 (1H, m), 3.66 (1H, dd), 3.71 - 3.79 (1H, m), 3.97 - 4.00 (2H, m), 4.04 - 4.08 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.59 (2H, d), 7.64 - 7.70 (4H, m), 8.31 (2H, d), 9.04 (1H, s), 9.14 (1H, s)
실시예 60u: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (3H, d), 1.14 (3H, d), 1.24 (3H, d), 1.81 (6H, d), 3.18 - 3.27 (1H, m), 3.51 (1H, dt), 3.66 (1H, ddd), 3.73 - 3.80 (2H, m), 3.99 (1H, dd), 4.24 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.02 - 7.05 (1H, m), 7.57 (1H, t), 7.65 (2H, d), 7.74 - 7.79 (1H, m), 8.29 - 8.33 (3H, m), 9.45 (1H, s), 10.59 (1H, s)
실시예 60v: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d), 1.13 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.80 (6H, d), 3.18 - 3.24 (2H, m), 3.51 (1H, dt), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.71 - 3.78 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.98 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.80 (1H, s), 7.39 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.76 (1H, s), 8.27 (2H, d), 8.39 (1H, s), 8.84 (1H, s)
테스트 (c): 실시예(60) 1.0μM; 실시예(60a) 3.3 μM; 실시예(60b) 1.8 μM; 실시예(60b) 1.8 μM; 실시예(60c) 0.77 μM; 실시예(60d) 0.59 μM; 실시예(60e) 1.3 μM; 실시예(60f) 0.87 μM; 실시예(60g) 0.22 μM; 실시예(60h) 1.9 μM; 실시예(60i) 0.12 μM; 실시예(60j) 0.19 μM; 실시예(60k) 0.18 μM; 실시예(60l) 0.064 μM; 실시예(60m) 0.059 μM; 실시예(60n) 0.15 μM; 실시예(60o) 0.086 μM; 실시예(60p) 0.14 μM; 실시예(60q) 0.16 μM; 실시예(60r) 0.21 μM; 실시예(60s) 0.3 μM; 실시예(60t) 1.4 μM; 실시예(60u) 0.16 μM; 실시예(60v) 0.27μM.
페닐 (4-{4-[(이소프로필설포닐)메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일}페닐)카르바메이트의 제조는 상기에 설명하였다.
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-프로판-2-일설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-프로판-2-일설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00348
페닐 클로로포르메이트(0.42 ㎖, 3.34 mmol)를 디옥산(20 ㎖)중의 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-프로판-2-일설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]아닐린(1.4 g, 3.34 mmol) 및 탄산나트륨(0.421g, 5.02 mmol)에 질소하에서 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, DCM(50 ㎖)에 다시 용해시키고, 물(50 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하여 목적 생성물(1.57 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.23 (3H, d), 1.80 (6H, d), 3.17 - 3.25 (1H, m), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.66 (1H, dd), 3.72 - 3.79 (2H, m), 3.97 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.25 (3H, d), 7.45 (2H, t), 7.64 (2H, d), 8.34 (2H, d), 10.43 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 539, 체류 시간 2.76 분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-프로판-2-일설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00349
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(116 ㎎, 0.17 mmol)을 DME:물:에탄올(7:3:2)의 혼합물중의 18% DMF(20 ㎖)중의 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-프로판-2-일설포닐프로판-2-일)피리미딘(1.2 g, 3.32 mmol) 및 탄산나트륨(5 ㎖, 10.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하고, 물(2×20 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 5-60% 에틸 아세테이트의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 크림색 고체를 얻었다(1.40 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (3H, d), 1.12 (3H, d), 1.21 (3H, d), 1.77 (6H, d), 3.13 - 3.21 (1H, m), 3.46 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.69 - 3.77 (2H, m), 3.97 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.53 (1H, d), 5.55 (2H, s), 6.61 (2H, d), 6.69 (1H, s), 8.06 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: MH+ 419, 체류 시간 2.11 분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-프로판-2-일설포닐프로판-2-일)피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00350
요오도메탄(0.23 ㎖, 3.75 mmol)을 DMF(2 ㎖)중의 나트륨 t-부톡시드(360 ㎎, 3.75 mmol) 및 (3S)-4-{2-클로로-6-[(이소프로필설포닐)메틸]피리미딘-4-일}-3-메틸모르폴린(2.5 g, 7.49 mmol)에 -10℃에서 첨가하였다. 생성된 진한 현탁액을 실온에서 15 분 동안 교반하여 교반을 도왔다. 요오도메탄(0.23 ㎖, 3.75 mmol) 및 나트륨 t-부톡시드(360 ㎎, 3.75 mmol)를 다시 반응에 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)로 희석하고, 물(20 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-50% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 베이지색 고체로서 얻었다(1.20 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (3H, d), 1.14 (3H, d), 1.20 (3H, d), 1.70 (6H, s), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.41 - 3.48 (1H, m), 3.59 (1H, dd), 3.67 (1H, q), 3.72 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.06 (1H, d), 4.42 (1H, s), 6.91 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 362, 체류 시간 2.08 분.
(3S)-4-{2-클로로-6-[(이소프로필설포닐)메틸]피리미딘-4-일}-3-메틸모르폴린의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 61:
3-시클로부틸-1-[4-[4-[(4-플루오로페닐)설포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00351
시클로부틸아민(0.96 mmol)을 DMF(2 ㎖)중의 페닐 N-[4-[4-[(4-플루오로페닐)설포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(120 ㎎, 0.21 mmol) 및 트리에틸아민(0.090 ㎖, 0.59 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 용출제로서 물(1% NH3를 포함) 및 MeCN의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(117 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.57 - 1.66 (2H, m), 1.81 - 1.91 (2H, m), 2.18 - 2.24 (2H, m), 3.17 (1H, dt), 3.47 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.08 - 4.19 (2H, m), 4.38 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.42 (1H, d), 6.64 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.78 (2H, d), 7.85 - 7.89 (2H, m), 8.53 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 540, 체류 시간 2.25 분.
하기 화합물은 페닐 N-[4-[4-[(4-플루오로페닐)설포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 또는 페닐 N-[4-[4-[2-(4-플루오로페닐)설포닐프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00352
Figure 112009017530975-PCT00353
Figure 112009017530975-PCT00354
Figure 112009017530975-PCT00355
Figure 112009017530975-PCT00356
실시예 61a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.20 (3H, d), 3.09 - 3.21 (3H, m), 3.49 (1H, dd), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.37 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.13 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.78 (2H, d), 7.85 - 7.88 (2H, m), 8.64 (1H, s)
실시예 61b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, d), 1.20 (3H, d), 3.18 (1H, dt), 3.48 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.73 - 3.81 (2H, m), 3.97 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.38 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.03 (1H, d), 6.64 (1H, s), 7.36 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.79 (2H, d), 7.85 - 7.89 (2H, m), 8.51 (1H, s)
실시예 61c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 3.13 - 3.21 (3H, m), 3.44 - 3.50 (3H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.37 (1H, s), 4.71 - 4.74 (3H, m), 6.22 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.79 (2H, d), 7.85 - 7.89 (2H, m), 8.78 (1H, s)
실시예 61d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.24 (6H, s), 3.14 - 3.20 (2H, m), 3.39 (1H, d), 3.48 (1H, t), 3.63 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.11 (1H, d), 4.37 (1H, s), 4.72 (2H, s), 4.95 (1H, s), 5.98 (1H, s), 6.64 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.78 (2H, d), 7.86 - 7.89 (2H, m), 8.72 (1H, s)
실시예 61e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.14 - 3.21 (3H, m), 3.48 (1H, dt), 3.63 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.04 - 4.12 (1H, m), 4.37 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.13 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.37 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.78 (2H, d), 7.85 - 7.89 (2H, m), 8.86 (1H, s)
실시예 61f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (3H, t), 1.20 (3H, d), 1.46 (2H, sextet), 3.06 (2H, q), 3.17 (1H, dt), 3.48 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.37 (1H, s), 4.71 (2H, s), 6.17 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.79 (2H, d), 7.86 - 7.89 (2H, m), 8.62 (1H, s)
실시예 61g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (6H, d), 1.20 (3H, d), 1.67 - 1.72 (1H, m), 2.94 (2H, t), 3.17 (1H, t), 3.48 (1H, t), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.38 (1H, s), 4.72 (2H, s), 6.21 (1H, t), 6.65 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.79 (2H, d), 7.85 - 7.89 (2H, m), 8.62 (1H, s)
실시예 61h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.60 (2H, quintet), 3.14 - 3.21 (3H, m), 3.45 - 3.51 (3H, m), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.38 (1H, s), 4.47 (1H, t), 4.71 (2H, s), 6.17 (1H, t), 6.64 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.46 (2H, t), 7.78 (2H, d), 7.85 - 7.89 (2H, m), 8.68 (1H, s)
실시예 61i: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (1H, s), 9.02 (1H, s), 7.86 - 7.89 (4H, m), 7.64 - 7.70 (4H, m), 7.45 - 7.49 (4H, m), 6.68 (1H, s), 4.73 (2H, s), 4.39 (1H, s), 4.13 (1H, d), 3.98 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.64 (1H, dd), 3.49 (1H, td), 3.19 (1H, td), 1.21 (3H, d)
실시예 61j: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 3.19 (1H, dt), 3.50 (1H, dt), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.12 (1H, d), 4.39 (1H, s), 4.74 (2H, s), 6.68 (1H, s), 7.02 - 7.05 (1H, m), 7.45 - 7.59 (5H, m), 7.75 - 7.79 (1H, m), 7.86 - 7.90 (4H, m), 8.30 (1H, d), 9.42 (1H, s), 10.52 (1H, s)
실시예 61k: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, d), 1.84 (6H, d), 2.71 (3H, d), 3.19 - 3.26 (1H, m), 3.52 - 3.57 (1H, m), 3.70 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 4.02 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.09 - 6.10 (1H, m), 6.73 (1H, s), 7.36 (2H, t), 7.44 (2H, d), 7.60 - 7.63 (2H, m), 7.83 (2H, d), 8.76 (1H, s)
실시예 61l: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.09 - 3.20 (3H, m), 3.50 (1H, t), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.13 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.31 (2H, t), 7.38 (2H, d), 7.54 - 7.58 (2H, m), 7.78 (2H, d), 8.62 (1H, s)
실시예 61m: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.11 (6H, d), 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.11 - 3.20 (1H, m), 3.50 (1H, t), 3.65 (1H, d), 3.75 - 3.80 (2H, m), 3.98 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.54 (1H, s), 6.03 (1H, d), 6.68 (1H, s), 7.31 (2H, t), 7.36 (2H, d), 7.54 - 7.58 (2H, m), 7.78 (2H, d), 8.50 (1H, s)
실시예 61n: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.57 - 1.66 (2H, m), 1.78 (6H, d), 1.82 - 1.91 (2H, m), 2.14 - 2.25 (2H, m), 3.17 (1H, dt), 3.49 (1H, dt), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.09 - 4.18 (2H, m), 4.54 (1H, s), 6.43 (1H, d), 6.68 (1H, s), 7.31 (2H, t), 7.36 (2H, d), 7.54 - 7.58 (2H, m), 7.78 (2H, d), 8.53 (1H, s)
실시예 61o: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.13 - 3.21 (3H, m), 3.50 (1H, t), 3.64 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.17 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.14 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.31 (2H, t), 7.37 (2H, d), 7.54 - 7.58 (2H, m), 7.78 (2H, d), 8.85 (1H, s)
실시예 61p: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.14 - 3.21 (3H, m), 3.44 - 3.53 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.55 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.31 (2H, t), 7.37 (2H, d), 7.54 - 7.58 (2H, m), 7.78 (2H, d), 8.77 (1H, s)
실시예 61q: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.62 - 0.67 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.79 (6H, d), 2.54 - 2.58 (1H, m), 3.17 (1H, dt), 3.49 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.40 (1H, d), 6.68 (1H, s), 7.31 (2H, t), 7.39 (2H, d), 7.54 - 7.58 (2H, m), 7.79 (2H, d), 8.50 (1H, s)
테스트 (c): 실시예(61) 0.33 μM; 실시예(61a) 0.75 μM; 실시예(61b) 0.038 μM; 실시예(61c) 0.41 μM; 실시예(61d) 0.18 μM; 실시예(61e) 0.12 μM; 실시예(61g) 0.45 μM; 실시예(61h) 0.79 μM; 실시예(61k) 0.12 μM; 실시예(61l) 0.099 μM; 실시예(61m) 0.03 μM; 실시예(61n) 0.038 μM; 실시예(61o) 0.045 μM; 실시예(61q) 0.077 μM;
페닐 N-[4-[4-[(4-플루오로페닐)설포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-[(4-플루오로페닐)설포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00357
페닐 클로로포르메이트(0.474 ㎖, 3.77 mmol)를 디옥산(20 ㎖)중의 4-[4-[(4-플루오로페닐)설포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(1.67 g, 3.77 mmol) 및 중탄산나트륨(476 ㎎, 5.66 mmol)에 질소하에서 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, DCM(50 ㎖)에 다시 용해시키고, 물(50 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하여 목적 생성물을 얻었다(1.90 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 3.15 - 3.22 (1H, m), 3.35 (1H, s), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.63 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.39 (1H, s), 4.73 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.24 - 7.26 (2H, m), 7.43 - 7.48 (4H, m), 7.53 (2H, d), 7.86 - 7.90 (4H, m), 10.39 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 563, 체류 시간 2.65 분.
4-[4-[(4-플루오로페닐)설포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00358
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(136 ㎎, 0.19 mmol)을 DME:물:에탄올(7:3:2)중의 18% DMF(20 ㎖)중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.107 g, 5.05 mmol) 및 2-클로로-4-[(4-플루오로페닐)설포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.50 g, 3.89 mmol) 및 탄산나트륨(5 ㎖, 10.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하고, 물(2×20 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물 을 이소헥산중의 5-60% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 크림색 고체를 얻었다(1.670 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 3.10 - 3.18 (1H, m), 3.44 - 3.50 (1H, m), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.07 (1H, d), 4.35 (1H, s), 4.67 (2H, s), 5.52 (2H, s), 6.49 (2H, d), 6.53 (1H, s), 7.45 (2H, t), 7.62 (2H, d), 7.84 - 7.88 (2H, m)
LCMS 스펙트럼: MH+ 443, 체류 시간 1.96 분.
2-클로로-4-[(4-플루오로페닐)설포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00359
트리에틸아민(1.11 ㎖, 8.01 mmol)을 DCM(36.4 ㎖)중의 2,4-디클로로-6-[(4-플루오로페닐)설포닐메틸]피리미딘(2.34 g, 7.29 mmol)에 0℃에서 첨가한 후, DCM(20 ㎖)중의 (3S)-3-메틸모르폴린(0.737 g, 7.29 mmol)을 15 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 세정하고, 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-50% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로 마토그래피로 정제하여 목적 물질을 베이지색 고체로서 얻었다(1.530 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 3.13 - 3.20 (1H, m), 3.27 - 3.28 (1H, m), 3.39 - 3.46 (1H, m), 3.57 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.17 (1H, s), 4.65 (2H, s), 6.71 (1H, s), 7.48 (2H, t), 7.83 - 7.87 (2H, m)
LCMS 스펙트럼: MH+ 386, 체류 시간 1.94 분.
2,4-디클로로-6-[(4-플루오로페닐)설포닐메틸]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00360
3-클로로퍼옥시벤조산(3.78 g, 21.89 mmol)을 DCM(36.5 ㎖)중의 2,4-디클로로-6-[(4-플루오로페닐)설파닐메틸]피리미딘(2.11 g, 7.30 mmol)에 일부분씩 첨가하고, 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액(50 ㎖)으로 세정하고, 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜목적 생성물(2.35 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 4.99 (2H, s), 7.48 - 7.52 (2H, m), 7.76 (1H, s), 7.85 - 7.88 (2H, m)
LCMS 스펙트럼: MH+ 319, 체류 시간 2.01 분.
2,4-디클로로-6-[(4-플루오로페닐)설파닐메틸]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00361
옥시염화인(15.2 g, 99.1 mmol)을 6-[(4-플루오로페닐)설파닐메틸]-1H-피리미딘-2,4-디온(2.5 g, 9.91 mmol)에 첨가하고, 생성된 용액을 7 시간 동안 환류 교반하였다. 반응을 냉각시키고, 옥시염화인을 감압하에 제거하여 갈색 오일을 얻었다. 이러한 DCM에 용해시키고, 빙수(50 ㎖)를 첨가한 후, 고체 중탄산나트륨을 첨가하였다(비등이 중지될 때까지). 수성층을 DCM(2×50 ㎖)로 추출하고, 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 0-40% 에틸 아세테이트의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 황색 껌으로서 얻었다(2.11 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 4.21 (2H, s), 7.09 - 7.14 (2H, m), 7.34 - 7.38 (2H, m), 7.58 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: M-H+ 287, 체류 시간 2.51 분.
6-[(4-플루오로페닐)설파닐메틸]-1 H -피리미딘-2,4-디온
Figure 112009017530975-PCT00362
DBU(4.02 ㎖, 26.91 mmol)를 DMF(90 ㎖)중의 4-플루오로벤젠티올(3.45 g, 26.91 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 생성된 용액을 20℃에서 15 분 동안 교반하였다. 6-(클로로메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온(2.88 g, 17.94 mmol)을 첨가하고, 반응을 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(100 ㎖)으로 희석하고, 물(100 ㎖)로 세정하였다. 수성층을 2M 염산으로 산성화하여 백색 고체를 얻고, 이를 여과하고, 물로 세정한 후, 진공하에 건조시켜 목적 생성물(2.5 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (2H, s), 5.20 (1H, s), 7.18 - 7.23 (2H, m), 7.45 - 7.49 (2H, m), 10.90 (1H, s), 10.93 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: M-H- 251, 체류 시간 0.80 분.
페닐 N-[4-[4-[2-(4-플루오로페닐)설포닐프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-[2-(4-플루오로페닐)설포닐프로판-2-일]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00363
페닐 클로로포르메이트(0.482 ㎖, 3.83 mmol)를 디옥산(20 ㎖)중의 4-[4-[2-(4-플루오로페닐)설포닐프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(1.8 g, 3.83 mmol) 및 중탄산나트륨(0.482 g, 5.74 mmol)에 질소하에서 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, DCM(50 ㎖)에 다시 용해시키고, 물(50 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 디에틸 에테르로 분쇄하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(2.26 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.80 (6H, d), 3.18 (1H, dt), 3.50 (1H, dt), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.24 - 7.33 (5H, m), 7.45 (2H, t), 7.52 (2H, d), 7.55 - 7.58 (2H, m), 7.88 (2H, d), 10.39 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 591, 체류 시간 3.10 분.
4-[4-[2-(4-플루오로페닐)설포닐프로판-2-일]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00364
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(170 ㎎, 0.24 mmol)을 DME:물:에탄올(7:3:2)중의 18% DMF(20 ㎖)중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.376 g, 6.28 mmol) 및 2-클로로-4-[2-(4-플루오로페닐)설포닐프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2 g, 4.83 mmol) 및 탄산나트륨(5 ㎖, 10.00 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석하고, 물(2×20 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 5-60% 에틸 아세테이트의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 크림색 고체를 얻었다(1.80 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.76 (6H, d), 3.14 (1H, dt), 3.48 (1H, dt), 3.63 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.51 (1H, d), 5.50 (2H, s), 6.49 (2H, d), 6.58 (1H, s), 7.31 (2H, t), 7.54 - 7.57 (2H, m), 7.62 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: MH+ 471, 체류 시간 2.57 분.
2-클로로-4-[2-(4-플루오로페닐)설포닐프로판-2-일]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린 -4-일]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00365
요오도메탄(0.32 ㎖, 5.20 mmol)을 DMF(2 ㎖)중의 나트륨 t-부톡시드(498 ㎎, 5.20 mmol) 및 2-클로로-4-[(4-플루오로페닐)설포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2 g, 5.18 mmol)에 -10℃에서 첨가하였다. 생성된 진한 현탁액을 실온에서 15 분 동안 교반하여 교반을 도왔다. 요오도메탄(0.32 ㎖, 5.20 mmol) 및 나트륨 t-부톡시드(498 ㎎, 5.20 mmol)를 다시 반응에 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고, 물(20 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 목적 생성물을 백색 고체로서 얻었다(2.00 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.67 (6H, d), 3.17 (1H, dt), 3.43 (1H, dt), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 4.01 (1H, d), 4.38 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.44 (2H, t), 7.58 - 7.61 (2H, m)
LCMS 스펙트럼: MH+ 414, 체류 시간 2.35 분.
2-클로로-4-[(4-플루오로페닐)설포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 62:
3-시클로프로필-1-[4-[4-(2-에틸설포닐프로판-2-일)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00366
DMF(2 ㎖)중의 페닐 N-[4-[4-(2-에틸설포닐프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(150 ㎎, 0.29 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.120 ㎖, 0.86 mmol)에 이어서 시클로프로필아민(0.100 ㎖, 1.44 mmol)을 첨가하고, 반응을 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 미정제 생성물을 용출제로서 물(1% NH3를 포함) 및 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(85 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.14 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.79 (6H, s), 2.55 (1H, m), 3.17 - 3.21 (1H, m), 3.23 (2H, d), 3.46 - 3.50 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.43 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.54 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 488, 체류 시간 2.19 분.
하기 화합물은 페닐 N-[4-[4-(2-에틸설포닐프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 또는 페닐 N-[4-[4-(에틸설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00367
Figure 112009017530975-PCT00368
실시예 62a: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.54 - 1.68 (2H, m), 1.78 (6H, s), 1.83 -1.90 (2H, d), 2.18 - 2.25 (2H, m), 3.17 - 3.21 (1H, m), 3.23 (2H, q), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.15 (1H, q), 4.22 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.46 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.56 (1H, s)
실시예 62b: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.09 - 3.16 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.22 (2H, t), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.58 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.75 (1H, d), 7.50 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.66 (1H, s)
실시예 62c: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.78 (6H, d), 3.09 - 3.16 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.22 (2H, t), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.58 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.75 (1H, d), 7.50 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.66 (1H, s)
실시예 62d: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, t), 1.22 - 1.24 (3H, m), 1.78 (6H, s), 3.17 (1H, t), 3.20 - 3.22 (2H, s), 3.24 (2H, m), 3.46 (2H, q), 3.48 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.21 - 4.24 (1H, m), 4.57 - 4.60 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.25 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.48 - 7.51 (2H, m), 8.23 (2H, d), 8.80 (1H, s)
실시예 62e: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, t), 1.27 (3H, d), 1.78 (6H, m), 2.68 (3H, d), 3.18 (1H, m), 3.24 (2H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.23 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.07 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.74 (1H, s)
실시예 62f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 - 1.25 (3H, m), 1.35 (3H, t), 1.59 - 1.66 (2H, m), 1.83 - 1.86 (2H, m), 2.19 - 2.23 (2H, m), 3.18 (1H, m), 3.33 (2H, m), 3.47 - 3.50 (1H, m), 3.66 (1H, d), 3.76 - 3.79 (1H, m), 3.96 (1H, d), 4.14 (2H, d), 4.45 (3H, m), 6.47 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.47 - 7.49 (2H, m), 8.18 - 8.20 (2H, m), 8.56 (1H, s)
실시예 62g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.35 (3H, t), 3.09 - 3.16 (2H, m), 3.21 - 3.26 (1H, m), 3.33 (2H, d), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.14 (1H, d), 4.45 (3H, s), 6.17 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.48 - 7.51 (2H, m), 8.18 - 8.20 (2H, m), 8.66 (1H, s)
실시예 62h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 - 1.25 (3H, m), 1.35 (3H, t), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.20 (3H, q), 3.33 (2H, d), 3.47 - 3.53 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.14 (1H, d), 4.45 (3H, s), 6.16 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.47 - 7.51 (2H, m), 8.18 - 8.20 (2H, m), 8.89 (1H, s)
페닐 N-[4-[4-(2-에틸설포닐프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-(2-에틸설포닐프로판-2-일)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리 미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00369
페닐 클로로포르메이트(0.373 ㎖, 2.97 mmol)를 디옥산(25 ㎖)중의 4-[4-(2-에틸설포닐프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(1.20 g, 2.97 mmol) 및 중탄산나트륨(0.374 g, 4.45 mmol)에 질소하에서 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 에틸 아세테이트(150 ㎖) 및 물(150 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(1.40 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.79 (6H, d), 3.24 (3H, q), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 4.00 (1H, m), 4.24 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.74 - 6.79 (2H, m), 7.24 - 7.27 (2H, m), 7.43 - 7.47 (2H, m), 7.61 - 7.64 (2H, m), 8.33 (2H, d), 10.43 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 525, 체류 시간 2.84 분.
4-[4-(2-에틸설포닐프로판-2-일)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00370
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.360 g, 0.51 mmol)을 DME:물:에탄올(7:3:2)중의 18% DMF의 혼합물(25 ㎖)중의 2-클로로-4-(2-에틸설포닐프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.784 g, 5.13 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.404 g, 6.41 mmol) 및 탄산나트륨(12.82 ㎖, 25.64 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 85℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(150 ㎖) 및 물(100 ㎖) 사이에 분배시키고, 유기층을 염수(100 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-2.5% 메탄올 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 갈색 고체로서 얻었다(1.20 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, t), 1.21 (3H, d), 1.76 (6H, d), 3.14 - 3.18 (1H, m), 3.23 (2H, q), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.65 (1H, m), 3.76 (1H, d), 3.95 - 3.99 (1H, m), 4.17 - 4.21 (1H, m), 4.54 - 4.56 (1H, m), 5.54 (2H, d), 6.61 (1H, d), 6.62 (2H, t), 8.06 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: MH+ 405, 체류 시간 2.14 분.
2-클로로-4-(2-에틸설포닐프로판-2-일)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00371
요오도메탄(0.321 ㎖, 5.13 mmol)을 DMF(75 ㎖)중의 나트륨 t-부톡시드(0.493 g, 5.13 mmol) 및 2-클로로-4-(에틸설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.64 g, 5.13 mmol)에 -5℃에서 첨가하였다. 용액을 -5℃에서 15 분 동안 교반하였다. 추가의 요오도메탄(0.321 ㎖, 5.13 mmol) 및 나트륨 t-부톡시드(0.493 g, 5.13 mmol)를 첨가하고, 반응을 -5℃에서 15 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200 ㎖)로 희석하고, 물(2×100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세정하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 목적 물질을 갈색 고체로서 얻었다(1.784 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (3H, t), 1.21 (3H, d), 1.69 (6H, s), 3.15 - 3.19 (2H, m), 3.14 - 3.24 (1H, m), 3.41 - 3.48 (1H, m), 3.57 - 3.61 (1H, m), 3.72 (1H, d), 3.92 - 3.95 (1H, m), 4.05 - 4.44 (2H, m), 6.87 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 348, 체류 시간 1.79 분.
2-클로로-4-(에틸설포닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00372
에탄 설핀산 나트륨 염(3.94 g, 33.94 mmol)을 아세토니트릴(250 ㎖)중의 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(12.0 g, 33.94 mmol)에 실온에서 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 DCM(250 ㎖) 및 물(200 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-40% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 황색 고체로서 얻었다(5.94 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, m), 1.28 (3H, t), 3.22 (2H, d), 3.32 (1H, s), 3.42 - 3.49 (1H, m), 3.58 - 3.62 (1H, m), 3.73 (1H, d), 3.92 - 3.96 (2H, m), 4.25 - 4.31 (1H, m), 4.43 (2H, s), 6.92 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 320, 체류 시간 1.46 분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조는 상기에 설명하였다.
페닐 N-[4-[4-(에틸설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-(에틸설포닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00373
페닐 클로로포르메이트(0.207 ㎖, 1.65 mmol)를 디옥산(15 ㎖)중의 4-[4-(에틸설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(620 ㎎, 1.65 mmol) 및 중탄산나트륨(208 ㎎, 2.47 mmol)에 질소하에서 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ㎖) 및 물(200 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(885 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 - 1.29 (3H, m), 1.35 (3H, t), 3.20 - 3.28 (2H, m), 3.47 - 3.54 (2H, m), 3.64 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.01 (1H, m), 4.20 (1H, d), 4.48 (3H, s), 6.83 (1H, s), 7.24 - 7.30 (3H, m), 7.42 - 7.48 (2H, m), 7.64 (2H, d), 8.28 - 8.30 (2H, m), 10.45 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 497, 체류 시간 2.57 분.
4-[4-(에틸설포닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00374
디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.162 g, 0.23 mmol)을 DME:물:에탄올(7:3:2)중의 18% DMF의 혼합물(20 ㎖)중의 2-클로로-4-(에틸설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(0.74 g, 2.31 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.634 g, 2.89 mmol) 및 탄산나트륨(5.78 ㎖, 11.57 mmol)의 탈기된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 85℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(100 ㎖)로 희석한 후, 물(100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-2.5% 메탄올의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 얻은 물질을 메탄올중의 7M 암모니아로 용출시키는 SCX 컬럼을 사용하여 추가로 정제하여 목적 물질을 황색 고체로서 얻었다(0.62 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.34 (3H, t), 3.16 - 3.19 (1H, m), 3.32 (2H, m), 3.45 - 3.52 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.96 - 3.99 (1H, m), 4.12 (1H, s), 4.42 (3H, d), 5.56 (2H, s), 6.59 - 6.62 (2H, m), 6.67 (1H, s), 8.01 - 8.04 (2H, m)
LCMS 스펙트럼: MH+ 377, 체류 시간 1.83 분.
2-클로로-4-(에틸설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 63:
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(모르폴린-4-카르보닐)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00375
2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실산(100 ㎎, 0.25 mmol)을 무수 DMF(3 ㎖)중의 모르폴린(0.066 ㎖, 0.75 mmol), DIPEA(0.132 ㎖, 0.75 mmol) 및 HATU(144 ㎎, 0.38 mmol)에 실온에서 30 분에 걸쳐 질소하에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 미정제 생성물을 용출제로서 물(1% NH3를 포함) 및 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(98 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.23-1.25 (3H, d), 2.54-2.59 (1H, m), 3.18-3.27 (1H, m), 3.46-3.49 (3H, m), 3.60-3.69 (7H, m), 3.74-3.77 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.43-6.44 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.50-7.52 (2H, d), 8.18-8.20 (2H, d), 8.54 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 467, 체류 시간 1.69 분
하기 화합물은 2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실산으로부터 적절한 아민을 사용하여 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00376
Figure 112009017530975-PCT00377
Figure 112009017530975-PCT00378
Figure 112009017530975-PCT00379
Figure 112009017530975-PCT00380
실시예 63a: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.68-0.68 (2H, d), 0.86-0.87 (2H, d), 1.34-1.35 (3H, d), 1.86-1.90 (1H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.62-2.64 (1H, t), 2.99-3.04 (2H, m), 3.06-3.11 (2H, m), 3.30-3.37 (1H, td), 3.56-3.59 (1H, d), 3.63-3.68 (3H, m), 3.72-3.75 (1H, d), 3.78-3.84 (3H, m), 4.02-4.06 (1H, dd), 4.15-4.18 (1H, d), 4.49 (1H, s), 4.98-4.99 (1H, d), 6.62-6.64 (1H, d), 7.07-7.08 (1H, d), 7.48-7.50 (2H, d), 8.30-8.33 (2H, m)
실시예 63b: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.23-1.24 (3H, d), 1.64-1.70 (2H, m), 1.75-1.80 (2H, m), 2.54-2.58 (1H, m), 3.2-3.21 (1H, d), 3.36-3.44 (2H, dt), 3.46-3.53 (1H, m), 3.57-3.60 (1H, q), 3.62-3.65 (2H, m), 3.74-3.77 (1H, d), 3.95-3.98 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.54 (1H, s), 6.43-6.44 (1H, d), 6.70-6.71 (1H, d), 7.49-7.51 (2H, d), 8.18-8.20 (2H, d), 8.45 (1H, s)
실시예 63c: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.68-0.72 (2H, m), 0.86-0.90 (2H, m), 1.13-1.15 (3H, dd), 1.27-1.29 (3H, d), 1.35-1.37 (3H, d), 2.54-2.61 (1H, t), 2.62-2.66 (1H, m), 2.82-2.91 (1H, m), 3.31-3.39 (1H, td), 3.57-3.63 (1H, td), 3.73-3.76 (3H, m), 3.82-3.85 (1H, d), 4.03-4.07 (1H, dd), 4.11-4.18 (2H, m), 4.51 (1H, s), 4.56-4.60 (1H, dd), 4.96 (1H, s), 6.69 (1H, s), 7.069 (1H, s), 7.51-7.53 (2H, d), 8.31-8.33 (2H, d),
실시예 63d: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.42-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.23-1.25 (3H, d), 2.54-2.59 (1H, m), 2.99-3.01 (6H, d), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.43-6.44 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.19-8.21 (2H, d), 8.54 (1H, s)
실시예 63e: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.23-1.25 (3H, d), 2.32-2.34 (1H, m), 2.54-2.61 (1H, m), 3.03 (3H, s), 3.18-3.25 (1H, td), 3.36-3.41 (1H, q), 3.49-3.50 (1H, d), 3.52-3.54 (1H, d), 3.57 (1H, s), 3.63-3.66 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.95-3.99 (1H, dd), 4.21-4.23 (1H, d), 4.52 (1H, s), 4.74 (1H, s), 6.45-6.46 (1H, d), 6.70 (1H, s), 7.50-7.52 (2H, d), 8.17-8.20 (2H, m), 8.56 (1H, s)
실시예 63f: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.45 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.24-1.26 (3H, d), 2.33-2.35 (1H, m), 2.67-2.69 (1H, m), 2.70 (1H, s), 2.74 (2H, s), 2.90 (3H, s), 3.49-3.53 (2H, m), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.76-3.78 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.35 (1H, s), 4.56-4.58 (1H, d), 6.43-6.44 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.52-7.54 (2H, d), 7.96 (1H, s), 8.38-8.40 (2H, d), 8.57 (1H, s)
실시예 63g: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.23-1.25 (3H, d), 2.20 (2H, s), 2.27 (1H, s), 2.33-2.35 (2H, m), 2.67-2.69 (3H, m), 2.74 (1H, s), 2.90-2.91 (2H, d), 2.97 (2H, s), 3.17-3.21 (1H, m), 3.47-3.52 (1H, m), 3.63-3.66 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.96-3.98 (1H, dd), 4.22-4.24 (1H, d), 4.32-4.34 (1H, d), 4.56 (1H, s), 6.43-6.45 (1H, m), 6.69-6.70 (1H, d), 7.49-7.53 (2H, dd), 8.19-8.21 (2H, dd), 8.54 (1H, s),
실시예 63h: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.23-1.24 (3H, d), 1.43 (2H, s), 1.74-1.84 (2H, d), 2.53-2.57 (1H, m), 3.14-3.18 (1H, m), 3.21-2.24 (2H, m), 3.46-3.52 (1H, td), 3.56 (1H, m), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.74-3.77 (2H, d), 3.95-3.98 (1H, dd), 4.00-4.04 (1H, m), 4.21 (1H, d), 4.55 (1H, s), 4.77-4.78 (1H, d), 6.43-6.44 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.49-7.52 (2H, d), 8.18-8.20 (2H, d), 8.54 (1H, s)
실시예 63i: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.23-1.24 (3H, d), 1.60-1.61 (4H, d), 1.74-1.75 (4H, d), 2.67-2.69 (1H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.37-3.40 (1H, t), 3.56-3.59 (1H, t), 3.62-3.65 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.94-3.99 (1H, dd), 4.22-4.24 (1H, d), 4.54 (1H, s), 6.43-6.44 (1H, d), 6.69 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.18-2.20 (2H, d), 8.53 (1H, s)
실시예 63j: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.45 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.15-1.19 (3H, t), 1.24-1.26 (3H, d), 2.56-2.60 (1H, m), 3.25-3.26 (1H, m), 3.33-3.42 (2H, m), 3.47-3.53 (1H, td), 3.64-3.67 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.35-4.27 (1H, d), 4.57 (1H, s), 6.43-6.44 (1H, d), 7.13 (1H, s), 7.52-7.54 (2H, d), 8.40-8.42 (2H, d), 8.57 (1H, s)8.91-8.93 (1H, t)
실시예 63k: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.22-1.25 (3H, m), 2.01 (2H, s), 2.24 (2H, s), 2.55-2.58 (1H, m), 2.99-3.01 (3H, d), 3.27 (3H, s), 3.35-3.39 (3H, m), 3.46-3.49 (1H, dd), 3.52-3.56 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.96-3.98 (1H, d), 4.21-4.24 (1H, d), 4.55 (1H, s), 6.43-6.44 (1H, d), 6.68-6.70 (1H, d), 7.50-7.52 (2H, d), 8.20-8.22 (2H, d), 8.54 (1H, s)
실시예 63l: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.23-1.25 (3H, d), 2.55-2.58 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.19 (2H, s), 3.24-3.25 (1H, m), 3.46-3.47 (1H, d), 3.49-3.54 (3H, m), 3.59-3.60 (1H, d), 3.61-3.66 (2H, dd), 3.74-3.78 (1H, d), 3.95-3.98 (1H, dd), 4.21-4.22 (1H, d), 4.51 (1H, s), 6.44 (1H, s), 6.69-6.71 (1H, s), 7.50-7.52 (2H, d), 8.18-8.20 (2H, d), 8.55 (1H, s)
실시예 63m: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.45 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.24-1.25 (3H, d), 1.74-1.78 (4H, m), 1.97-2.04 (3H, m), 2.55-2.61 (1H, m), 2.76-2.79 (2H, d), 3.21-3.26 (1H, m), 3.27 (1H, s), 3.47-3.53 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.73-3.78 (2H, d), 3.80-3.84 (1H, m), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.24-4.27 (1H, d), 4.58 (1H, s), 6.44-6.45 (1H, d), 7.12 (1H, s), 7.52-7.54 (2H, d), 8.38-8.40 (2H, d), 8.51-8.54 (1H, d), 8.57 (1H, s)
실시예 63n: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.44 (2H,m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.23-1.25 (3H, d), 2.56-2.59 (1H, m), 3.19-3.23 (1H, dd), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.80-3.84 (1H, m), 3.96-3.99 (1H, dd), 4.23 (1H, s), 4.26-4-31 (1H, qd), 4.42-4.47 (1H, m), 4.53-4.58 (2H, m), 4.88-4.94 (1H, m), 5.72-5.73 (1H, d), 6.44-6.45 (1H, d), 7.04 (1H, s), 7.52-7.54 (2H, d), 8.20-8.23 (2H, d), 8.56 (1H, s)
실시예 63o: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.24-1.26 (3H, d), 2.55-2.59 (1H, m), 3.21-3.25 (1H, m), 3.47-3.53 (1H, td), 3.63-3.64 (1H, d), 3.66 (3H, s), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.24-4.28 (1H, d), 4.52-4.54 (2H, d), 4.58 (1H, s), 6.42-6.44 (1H, d), 6.65 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.50-7.51 (1H, t), 7.52-7.53 (2H, d), 8.38-8.40 (2H, d), 8.56 (1H, s)
실시예 63p: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.45 (2H, m), 0.63-0.68 (2H, m), 1.25-1.27 (3H, d), 2.56-2.59 (1H, m), 2.91 (3H, s), 3.03 (3H, s), 3.20-3.24 (1H, m), 2.48-3.54 (1H, td), 3.64-3.68 (1H, dd), 3.76-3.79 (1H, d), 3.97-4.00 (1H, dd), 4.18-4.20 (2H, d), 4.26 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.46-6.47 (1H, d), 7.14 (1H, s), 7.54-7.56 (2H, d), 8.34-8.36 (2H, d), 8.59 (1H, s), 8.99-9.02 (1H, t)
실시예 63q: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.40-0.44 (2H, m), 0.49-0.53 (4H, m), 0.63-0.67 (2H, m), 1.22-1.24 (3H, d), 2.55-2.61 (2H, m), 2.87-2.88 (1H, d), 2.93 (2.95 (1H, m), 3.17-3.25 (1H, td), 3.27 (1H, s), 3.47-3.54 (1H, td), 3.62-3.67 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.94-3.98 (1H, dd), 4.21-4.24 (1H, d), 4.52 (1H, s), 6.42-6.43 (1H, d), 6.73 (1H, s), 7.49-7.51 (2H, d), 8.19-8.22 (2H, d), 8.53 (1H, s)
실시예 63r: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.14-0.18 (1H, m), 0.30-0.34 (1H, m), 0.40-0.43 (2H, m), 0.44-0.48 (1H, dq), 0.51-0.56 (1H, dq), 0.63-0.67 (2H, m), 1.06-1.10 (1H, m), 1.22-1.25 (3H, m), 2.54-2.59 (1H, m), 3.03-3.06 (3H, d), 3.16-3.19 (1H, m), 3.20-3.25 (1H, m), 3.35-3.37 (1H, m), 3.46-3.53 (1H, td), 3.62-3.66 (1H, dd), 3.74-3.77 (1H, d), 3.95-3.98 (1H, dd), 4.22-4.24 (1H, d), 4.55 (1H, s)6.44-6.45 (1H, d), 6.70-6.71 (1H, d), 7.49-7.59 (2H, dd), 8.18-8.21 (2H, dd), 8.54-8.55 (1H, d)
실시예 63s: 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 0.41-0.45 (2H, m), 0.64-0.68 (2H, m), 1.24-1.25 (3H, d), 2.55-2.60 (1H, m), 3.17-3.25 (1H, m), 3.47-3.54 (1H, td), 3.63-3.67 (1H, dd), 3.75-3.78 (1H, d), 3.96-4.00 (1H, dd), 4.25-4.27 (1H, d), 4.57 (1H, s), 4.74-4.80 (4H, m), 5.04-5.13 (1H, m), 6.44-6.45 (1H, d), 7.11 (1H, s), 7.53-7.55 (2H, d), 8.46-8.48 (2H, d), 8.58 (1H, s), 9.38-9.40 (1H, d)
테스트 (c): 실시예(63) 0.41 μM; 실시예(63a) 0.092 μM; 실시예(63b) 0.5 μM; 실시예(63c) 0.26 μM.
2-[4-(시클로프로필카르바모일아미노)페닐]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-4-카르복실산의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 64:
1-[4-[4-(2-시클로펜틸설포닐프로판-2-일)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필-우레아
Figure 112009017530975-PCT00381
트리에틸아민(0.175 ㎖, 1.25 mmol)을 NMP(2 ㎖)중의 페닐 N-[4-[4-(2-시클로펜틸설포닐프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(200 ㎎,0.31 mmol) 및 시클로프로필아민(1.25 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 75℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 용출제로서 물(1% NH3를 포함) 및 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 목적 물질을 고체로서 얻었다(136 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.39 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.22 (3H, d), 1.40 - 1.48 (4H, m), 1.52 - 1.59 (4H, m), 1.70 - 1.80 (6H, m), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.54 (1H, m), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.91 - 4.01 (2H, m), 4.23 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.44 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.55 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 528, 체류 시간 2.43 분
하기 화합물은 페닐 N-[4-[4-(2-시클로펜틸설포닐프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 또는 페닐 N-[4-[4-(시클로펜틸설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00382
Figure 112009017530975-PCT00383
실시예 64a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.39 - 1.68 (10H, m), 1.69 - 1.80 (6H, m), 1.86 (2H, q), 2.17 - 2.25 (2H, m), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.46 - 3.55 (1H, m), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.95 (1H, quintet), 4.14 (1H, q), 4.22 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.46 (1H, d), 6.78 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.57 (1H, s)
실시예 64b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.22 (3H, d), 1.41 - 1.48 (4H, m), 1.51 - 1.57 (4H, m), 1.70 - 1.79 (6H, m), 3.12 (2H, q), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.50 (1H, dd), 3.65 (1H, d), 3.77 (1H, d), 3.91 - 4.00 (2H, m), 4.22 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.17 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.22 (2H, d), 8.67 (1H, s)
실시예 64c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.41 - 1.48 (4H, m), 1.52 - 1.58 (4H, m), 1.69 - 1.79 (6H, m), 2.19 (6H, s), 2.33 (2H, t), 3.16 - 3.24 (3H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.90 - 4.01 (2H, m), 4.22 (1H, d), 4.59 (1H, s), 6.15 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.90 (1H, s)
실시예 64d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.41 - 1.47 (4H, m), 1.50 - 1.58 (4H, m), 1.70 - 1.79 (6H, m), 3.15 - 3.24 (3H, m), 3.44 - 3.54 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.91 - 4.00 (2H, m), 4.22 (1H, d), 4.60 (1H, s), 4.73 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.82 (1H, s)
실시예 64e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.41 - 1.49 (4H, m), 1.51 - 1.58 (4H, m), 1.68 - 1.81 (6H, m), 2.67 (3H, d), 3.16 - 3.24 (1H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.91 - 4.00 (2H, m), 4.22 (1H, d), 4.60 (1H, s), 6.07 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.23 (2H, d), 8.75 (1H, s)
실시예 64f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.57 - 1.74 (6H, m), 1.82 - 1.90 (2H, m), 1.93 - 2.07 (4H, m), 2.17 - 2.25 (2H, m), 3.16 - 3.27 (1H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.73 - 3.83 (1H, m), 3.99 (1H, dd), 4.10 - 4.20 (2H, m), 4.45 (2H, s), 4.49 (1H, s), 6.47 (1H, d), 6.79 (1H, s), 7.47 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.56 (1H, s)
실시예 64g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.24 (3H, d), 1.60 - 1.74 (4H, m), 1.89 - 2.06 (4H, m), 3.09 - 3.16 (2H, m), 3.18 - 3.26 (1H, m), 3.46 - 3.54 (1H, m), 3.65 (1H, dd), 3.75 - 3.83 (2H, m), 3.99 (1H, dd), 4.17 (1H, d), 4.43 (2H, s), 4.49 (1H, s), 6.16 (1H, t), 6.79 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.66 (1H, s)
실시예 64h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.60 - 1.74 (4H, m), 1.91 - 2.07 (4H, m), 2.19 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.16 - 3.22 (3H, m), 3.50 (2H, td), 3.65 (2H, dd), 3.74 - 3.83 (2H, m), 3.99 (2H, dd), 4.16 (1H, d), 4.44 (2H, s), 4.51 (1H, s), 6.17 (1H, t), 6.78 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.89 (1H, s)
페닐 N-[4-[4-(2-시클로펜틸설포닐프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-(2-시클로펜틸설포닐프로판-2-일)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4- 일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00384
페닐 클로로포르메이트(0.635 ㎖, 5.06 mmol)를 디옥산(20 ㎖)중의 4-[4-(2-시클로펜틸설포닐프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(1.5 g, 3.37 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.425 g, 5.06 mmol)에 5℃에서 질소하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하고, 물(125 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 분쇄하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(1.30 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, d), 1.41 - 1.47 (2H, m), 1.50 - 1.57 (2H, m), 1.69 - 1.78 (4H, m), 1.79 (6H, d), 3.21 (1H, td), 3.51 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.92 - 4.01 (2H, m), 4.24 (1H, d), 4.62 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.23 - 7.31 (3H, m), 7.42 - 7.48 (2H, m), 7.64 (2H, d), 8.34 (2H, d), 10.45 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 565, 체류 시간 3.0 분
4-[4-(2-시클로펜틸설포닐프로판-2-일)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미 딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00385
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(200 ㎎, 0.28 mmol)을 에탄올(5 ㎖), DMF(10 ㎖), 물(7 ㎖) 및 DME(25 ㎖)의 혼합물중의 2-클로로-4-(2-시클로펜틸설포닐프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.66 g, 4.28 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.406 g, 6.42 mmol) 및 탄산나트륨(10 ㎖, 20.00 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시킨 후, 95℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석한 후, 물(2×150 ㎖) 및 염수(150 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 10-60% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하고, 얻은 잔류물을 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 분쇄하여 목적 물질을 밝은 분홍색 고체로서 얻었다(1.52 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.41 - 1.50 (2H, m), 1.52 - 1.60 (2H, m), 1.69 - 1.80 (10H, m), 3.17 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.90 - 3.99 (2H, m), 4.18 (1H, d), 4.56 (1H, s), 5.57 (2H, s), 6.61 (2H, d), 6.68 (1H, s), 8.06 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: MH+ 445, 체류 시간 2.42 분
2-클로로-4-(2-시클로펜틸설포닐프로판-2-일)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00386
나트륨 t-부톡시드(5.56 mmol)를 DMF(10 ㎖)중의 2-클로로-4-(시클로펜틸설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2 g, 5.56 mmol)의 용액에 -5℃에서 첨가한 후, 요오도메탄(0.365 ㎖)을 -5℃에서 적가하였다. 추가의 나트륨 t-부톡시드(5.56 mmol) 및 요오도메탄(0.365 ㎖)을 첨가하고, 반응을 -5℃에서 밤새교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(250 ㎖)로 희석하고, 물(2×150 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 분쇄하여 목적 물질을 크림색 고체를 얻었다(1.66 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (4H, d), 1.46 - 1.61 (6H, m), 1.69 - 1.84 (12H, m), 1.70 (9H, s), 3.20 (3H, td), 3.45 (1H, td), 3.60 (1H, dd), 3.75 (1H, s), 3.85 (2H, q), 3.96 (1H, d), 4.06 (1H, d), 4.46 (1H, s), 6.90 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 388, 체류 시간 2.47 분
2-클로로-4-(시클로펜틸설포닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00387
과산화수소(19.54 ㎖, 632 mmol)를 디옥산(100 ㎖)중의 2-클로로-4-(시클로펜틸설파닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(10.36 g, 31.60 mmol), 텅스텐산나트륨 이수화물(0.208 g, 0.63 mmol)(최소량의 물에 용해됨) 및 2M 황산 용액(0.177 ㎖)에 55℃에서 공기중에서 첨가하였다. 생성된 용액을 55℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고, 물로 세정한 후, 메타중아황산나트륨의 10% 수용액으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 5-70% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 무색 껌으로서 얻었다(9.7 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.64 (4H, m), 1.95 (4H, m), 3.24 (1H, m), 3.45 (1H, td), 3.60 (1H, dd), 3.71 (1H, m), 3.95 (2H, m), 4.35 (1H, s), 4.40 (2H, s), 6.91 (1H, s)
질량 스펙트럼: MH+ 360
2-클로로-4-(시클로펜틸설파닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00388
DIPEA(9.62 ㎖, 55.57 mmol)를 DMF(80 ㎖)중의 시클로펜탄티올(5.93 ㎖, 55.57 mmol)에 실온에서 질소하에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(13.1g, 37.05 mmol)을 반응에 첨가하고, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500 ㎖)로 희석하고, 물(2×200 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 0-30% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 무색 껌으로서 얻었다(11.13 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.43 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.94 (2H, m), 3.16 (2H, m), 3.44 (1H, td), 3.71 (1H, d), 3.95 (2H, m), 4.35 (1H, s), 6.79 (1H, s)
질량 스펙트럼: MH+ 328
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조는 상기에 설명한다.
페닐 N-[4-[4-(시클로펜틸설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-(시클로펜틸설포닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00389
페닐 클로로포르메이트(0.759 ㎖, 6.05 mmol)를 디옥산(20 ㎖)중의 4-[4-(시클로펜틸설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(1.68 g, 4.03 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.508 g, 6.05 mmol)에 5℃에서 질소하에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하고, 물(125 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 분쇄하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(2.10 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, d), 1.57 - 1.76 (4H, m), 1.93 - 2.08 (4H, m), 3.24 (1H, td), 3.47 - 3.54 (1H, m), 3.66 (1H, dd), 3.75 - 3.84 (2H, m), 3.99 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.47 (2H, s), 4.52 (1H, s), 6.84 (1H, s), 7.24 - 7.31 (3H, m), 7.42 - 7.48 (2H, m), 7.64 (2H, d), 8.29 (2H, d), 10.47 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 537, 체류 시간 2.75 분
4-[4-(시클로펜틸설포닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(118 ㎎, 0.17 mmol)을 에탄올(6 ㎖), DMF(10 ㎖), 물(6 ㎖) 및 DME(20 ㎖)의 혼합물중의 2-클로로-4-(시클로펜틸설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.67 g, 4.64 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.525 g, 6.96 mmol) 및 탄산나트륨(10 ㎖, 20.00 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시킨 후, 95℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(400 ㎖)로 희석하고, 물(2×150 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 10-60% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 크림색 결정질 고체로서 얻었다(1.680 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.58 - 1.73 (4H, m), 1.93 - 2.06 (4H, m), 3.19 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.74 - 3.82 (2H, m), 3.97 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.39 (2H, s), 4.47 (1H, s), 5.57 (2H, s), 6.60 (2H, d), 6.67 (1H, s), 8.03 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: MH+ 417, 체류 시간 2.09 분
2-클로로-4-(시클로펜틸설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 65:
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐프로판-2-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00391
트리에틸아민(0.197 ㎖, 1.40 mmol)을 NMP(2 ㎖)중의 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐프로판-2-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(200㎎,0.35 mmol) 및 시클로프로필아민(1.40 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 75℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 용출제로서 물(1% NH3를 포함) 및 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 목적 물질을 고체로서 얻었다(163 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.43 (2H, m), 0.63 - 0.66 (2H, m), 1.20 (3H, d), 1.84 (6H, d), 3.11 - 3.19 (1H, m), 3.49 (1H, dd), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.13 (1H, d), 4.62 (1H, s), 6.41 (1H, d), 6.67 (1H, s), 7.32 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.78 (1H, d), 7.82 - 7.91 (2H, m), 7.97 (1H, d), 8.48 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 604, 체류 시간 2.59 분
하기 화합물은 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐프로판-2-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 또는 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐메틸]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00392
Figure 112009017530975-PCT00393
실시예 65a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.57 - 1.68 (4H, m), 1.84 (6H, d), 2.18 - 2.25 (2H, m), 3.12 - 3.18 (1H, m), 3.45 - 3.53 (1H, m), 3.64 (1H, d), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.09 - 4.18 (2H, m), 4.60 (1H, s), 6.43 (1H, d), 6.66 (1H, s), 7.29 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.78 (1H, d), 7.82 - 7.91 (2H, m), 7.97 (1H, d), 8.50 (1H, s)
실시예 65b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.06 (3H, t), 1.20 (3H, d), 1.82 (6H, d), 3.08 - 3.19 (2H, m), 3.49 (1H, dd), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.94 - 3.99 (1H, m), 4.12 (1H, d), 4.62 (1H, s), 6.14 (1H, t), 6.68 (1H, s), 7.30 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.77 - 7.80 (1H, m), 7.82 - 7.91 (2H, m), 7.97 (1H, d), 8.60 (1H, s)
실시예 65c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.84 (6H, d), 2.20 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.09 - 3.21 (3H, m), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.14 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.30 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.78 (2H, dd), 7.82 - 7.91 (2H, m), 7.97 (2H, d), 8.83 (1H, s)
실시예 65d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.85 (6H, d), 3.11 - 3.20 (3H, m), 3.43 - 3.53 (3H, m), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.60 (1H, s), 4.72 (1H, t), 6.23 (1H, t), 6.67 (1H, s), 7.30 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.78 (1H, dd), 7.82 - 7.91 (2H, m), 7.95 - 7.99 (1H, m), 8.74 (1H, s)
실시예 65e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (3H, d), 1.84 (6H, d), 2.66 (3H, d), 3.15 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.61 (1H, s), 6.02 - 6.07 (1H, m), 6.66 (1H, s), 7.31 (2H, d), 7.59 (2H, d), 7.76 - 7.80 (1H, m), 7.82 - 7.91 (2H, m), 7.95 - 7.99 (1H, m), 8.67 (1H, s)
실시예 65f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (3H, t), 1.20 (3H, d), 1.58 - 1.67 (2H, m), 1.81 - 1.92 (2H, m), 2.16 - 2.25 (2H, m), 3.12 - 3.22 (1H, m), 3.44 - 3.52 (1H, m), 3.63 (1H, d), 3.97 (1H, d), 4.06 - 4.17 (2H, m), 4.44 (1H, s), 4.77 (2H, s), 6.45 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.33 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.76 - 7.82 (1H, m), 7.87 - 7.93 (2H, m), 8.09 (1H, d), 8.52 (1H, s)
실시예 65g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.21 (3H, d), 3.08 - 3.22 (3H, m), 3.48 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11 (1H, d), 4.44 (1H, s), 4.78 (2H, s), 6.15 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.35 (2H, d), 7.72 (2H, d), 7.79 (1H, t), 7.87 - 7.93 (2H, m), 8.08 (1H, d), 8.61 (1H, s)
실시예 65h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 2.19 (6H, s), 2.33 (2H, t), 3.13 - 3.22 (3H, m), 3.44 - 3.53 (1H, m), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.10 (1H, d), 4.44 (1H, s), 4.76 (2H, s), 6.14 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.34 (2H, d), 7.71 (2H, d), 7.79 (1H, t), 7.87 - 7.92 (2H, m), 8.08 (1H, d), 8.84 (1H, s)
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐프로판-2-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐프로판-2-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00394
페닐 클로로포르메이트(0.542 ㎖, 4.32 mmol)를 디옥산(20 ㎖)중의 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐프로판-2-일]피리미딘-2-일]아닐린(1.5 g, 2.88 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.363 g, 4.32 mmol)에 5℃에서 질소하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하고, 물(125 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 디에틸 에테르 및 이소헥산 의 혼합물로 분쇄하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(1.38 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.85 (6H, d), 3.16 (1H, td), 3.45 - 3.54 (1H, m), 3.65 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.63 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.23 - 7.29 (3H, m), 7.42 - 7.47 (4H, m), 7.69 (2H, d), 7.78 (1H, d), 7.82 - 7.92 (2H, m), 7.98 (1H, d), 10.37 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 641, 체류 시간 3.08 분
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐프로판-2-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00395
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(200 ㎎, 0.28 mmol)을 에탄올(5 ㎖), DMF(10 ㎖), 물(7 ㎖) 및 DME(25 ㎖)의 혼합물중의 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐프로판-2-일]피리미딘(1.91 g, 4.12 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.353 g, 6.18 mmol) 및 탄산나트륨(10 ㎖, 20.00 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시킨 후, 95℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하고, 물(2×200 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 10-60% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하고, 생성된 물질을 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 분쇄하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(1.50 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 1.82 (6H, d), 3.12 (1H, td), 3.47 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.95 (1H, dd), 4.08 (1H, d), 4.57 (1H, s), 5.47 (2H, s), 6.42 (2H, d), 6.56 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.78 - 7.89 (3H, m), 7.92 - 7.96 (1H, m)
LCMS 스펙트럼: MH+ 521, 체류 시간 2.56 분
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[2-[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐프로판-2-일]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00396
나트륨 t-부톡시드(4.59 mmol)는 DMF(10 ㎖)중의 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐메틸]피리미딘(2 g, 4.59 mmol)의 용액에 -5℃에서 첨가한 후, 요오도메탄(0.030 ㎖)을 -5℃에서 적가하였다. 추가의 나트륨 t-부톡시드(4.59 mmol) 및 요오도메탄(0.030 ㎖)을 첨가하고, 반응을 -5℃에서 밤새 교반하였다. 유기물을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ㎖) 및 물(100 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 물(100 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 분쇄하여 목적 물질을 크림색 고체를 얻었다(1.91 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (3H, d), 3.13 (1H, td), 3.41 (1H, td), 3.57 (1H, dd), 3.71 (1H, d), 3.89 - 3.98 (2H, m), 4.46 (1H, s), 6.72 (1H, s), 7.87 - 8.02 (4H, m)
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐메틸]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00397
나트륨 2-(트리플루오로메틸)벤젠설피네이트(10.24 g, 44 mmol)를 아세토니트릴(500 ㎖)중의 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(13 g, 36.77 mmol)에 실온에서 질소하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 추가의 나트륨 2-(트리플루오로메틸)벤젠설피네이트(10.2 g, 44 mmol)를 첨가하고, 반응을 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 물질을 에틸 아세테이트(500 ㎖)에 용해시키고, 물(200 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 0-40% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 오렌지색/크림색 고체로서 얻었다(9.48 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 3.17 (1H, td), 3.43 (1H, td), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (2H, m), 4.27 (1H, s), 4.68 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.94 (3H, m), 8.08 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: MH+ 436; 체류 시간 2.35 분.
나트륨 2-(트리플루오로메틸)벤젠설피네이트
Figure 112009017530975-PCT00398
아황산나트륨(3.92 ㎖, 81.88 mmol)을 물에 용해시키고, 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨(13.74 g, 163.52 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 염화2-(트리플루오로메틸)벤젠-1-설포닐(12.62 ㎖, 81.76 mmol)을 반응 혼합물에 적가한 후, 50℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 메탄올(250 ㎖)에 현탁시키고, 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 고체를 여과로 제거하고, 여과액을 증발시켜 목적 물질을 얻었다(20.00 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.64 (1H, d), 8.05 (1H, d)
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조는 상기에 설명하였다.
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐메틸]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐메틸]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00399
페닐 클로로포르메이트(0.535 ㎖, 4.26 mmol)를 디옥산(20 ㎖)중의 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐메틸]피리미딘-2-일]아닐린(1.4 g, 2.84 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.358 g, 4.26 mmol)에 5℃에서 질소하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하고, 물(125 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 분쇄하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(1.70 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 3.19 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.47 (1H, s), 4.79 (2H, s), 6.75 (1H, s), 7.23 - 7.31 (3H, m), 7.42 - 7.51 (4H, m), 7.77 - 7.83 (2H, m), 7.87 - 7.92 (2H, m), 8.09 (1H, d), 10.39 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 613, 체류 시간 2.92 분
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐메틸]피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00400
염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(300 ㎎, 0.43 mmol)을 에탄올(6 ㎖), DMF(10 ㎖), 물(6 ㎖) 및 DME(20 ㎖)의 혼합물중의 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐메틸]피리미딘(1.66 g, 3.81 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(1.252 g, 5.71 mmol) 및 탄산나트륨(10 ㎖, 20.00 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기시킨 후, 95℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(400 ㎖)로 희석하고, 물(2×200 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 10-60% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하 여 목적 물질을 크림색 결정질 고체로서 얻었다(1.40 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 3.14 (1H, td), 3.47 (1H, td), 3.62 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.04 - 4.11 (1H, m), 4.41 (1H, s), 4.72 (2H, s), 5.51 (2H, s), 6.47 (2H, d), 6.59 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.76 - 7.81 (1H, m), 7.86 - 7.92 (2H, m), 8.07 (1H, d)
LCMS 스펙트럼: MH+ 493, 체류 시간 2.35 분
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[[2-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐메틸]피리미딘의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 66:
3-에틸-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(t-부틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00401
에틸아민 염산염(86.4 ㎎, 1.03 mmol)을 DMF(2 ㎖)중의 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(t-부틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(120 ㎎, 0.23 mmol) 및 트리에틸아민(0.21 ㎖, 1.49 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 65 시간 동안 정치시켰다. 미정제 생성물을 용출제로서 물(1% NH3를 포 함) 및 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 목적 물질을 무색 고체로서 얻었다(79.0 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.25 (3H, d), 1.39 (9H, s), 3.10 - 3.25 (3H, m), 3.45 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.69 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.95 - 4.03 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.46 (3H, s), 6.18 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.50 (2H, m), 8.21 (2H, d), 8.68 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 476, 체류 시간 2.04 분.
하기 화합물은 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(t-부틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 또는 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-t-부틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00402
Figure 112009017530975-PCT00403
실시예 66a: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, d), 1.39 (9H, s), 1.54 - 1.69 (2H, m), 1.79 - 1.92 (2H, m), 2.15 - 2.27 (2H, m), 3.15 - 3.25 (1H, m), 3.51 (1H, t), 3.66 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, d), 4.10 - 4.22 (2H, m), 4.46 (3H, s), 6.46 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.1 (1H, s)
실시예 66b: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 - 1.25 (3H, m), 1.39 (9H, s), 2.19 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.19 - 3.25 (1H, m), 3.45 - 3.56 (1H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m), 3.79 (1H, d), 3.95 - 4.02 (1H, m), 4.08 (2H, q), 4.18 (1H, d), 4.46 (3H, s), 6.17 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.21 (2H, d), 8.90 (1H, s)
실시예 66c: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.41 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.68 (2H, m), 1.15 (9H, s), 1.21 (3H, d), 1.85 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.55 - 2.59 (1H, m), 3.18 (1H, dt), 3.51 (1H, dt), 3.66 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.22 (1H, d), 4.51 (1H, br, s), 6.44 (1H, d), 6.88 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.27 (2H, d), 8.55 (1H, s)
실시예 66d: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (9H, s), 1.21 (3H, d), 1.58 - 1.68 (2H, m), 1.80 - 1.91 (8H, m), 2.15 - 2.25 (2H, m), 3.12 - 3.23 (1H, m), 3.45 - 3.55 (1H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.94 - 4.02 (1H, m), 4.08 - 4.26 (2H, m), 4.51 (1H, br, s), 6.47 (1H, d), 6.88 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.26 (2H, d), 8.58 (1H, s)
실시예 66e: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.15 (9H, s), 1.21 (3H, d), 1.85 (3H, s), 1.88 (3H, s), 3.10 - 3.24 (3H, m), 3.44 - 3.55 (1H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.94 - 4.01 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.51 (1H, br, s), 6.17 (1H, t), 6.88 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.26 (2H, d), 8.67 (1H, s)
실시예 66f: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (9H, s), 1.21 (3H, d), 1.85 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.19 (6H, s), 2.35 (2H, t), 3.13 - 3.23 (3H, m), 3.45 - 3.54 (1H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.94 - 4.01 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.52 (1H, br, s), 6.17 (1H, t), 6.88 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.26 (2H, d), 8.91 (1H, s)
실시예 66g: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (9H, s), 1.21 (3H, d), 1.85 (3H, s), 1.88 (3H, s), 3.12 - 3.22 (3H, m), 3.43 - 3.54 (3H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.95 - 4.01 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.51 (1H, br, s), 4.74 (1H, t), 6.27 (1H, t), 6.88 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.27 (2H, d), 8.82 (1H, s)
실시예 66h: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (9H, s), 1.21 (3H, d), 1.85 (3H, s), 1.88 (3H, s), 2.67 (3H, d), 3.14 - 3.23 (1H, m), 3.46 - 3.55 (1H, m), 3.63 - 3.69 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.96 - 4.02 (1H, m), 4.22 (1H, d), 4.52 (1H, br, s), 6.06 - 6.12 (1H, m), 6.88 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.26 (2H, d), 8.77 (1H, s)
테스트 (c): 실시예(66c) 0.15 μM; 실시예(66d) 0.16 μM; 실시예(66e) 0.26 μM; 실시예(66f) 0.04 μM; 실시예(66g) 0.3 μM.
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-t-부틸설포닐프로판-2-일)피 리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-t-부틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00404
페닐 클로로포르메이트(0.368 ㎖, 2.93 mmol)를 디옥산(20 ㎖)중의 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-t-부틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]아닐린(1.153 g, 2.67 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.336 g, 4.00 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산중의 20%-70% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 거의 무색인 고체로서 얻었다(1.42 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.25 (9H, s), 1.32 (3H, d), 1.95 (3H, s), 1.97 (3H, s), 3.31 (1H, dt), 3.61 (1H, dt), 3.76 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 4.05 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.47 (1H, br), 6.88 (1H, s), 7.10 (1H, br, s), 7.20 - 7.27 (3H, m), 7.41 (2H, t), 7.55 (2H, d), 8.43 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: MH+ 553, 체류 시간 3.05 분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-t-부틸설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00405
디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(0.103 g, 0.15 mmol)을 DMF(6 ㎖), DME(5 ㎖), 에탄올(5 ㎖) 및 물(12.5 ㎖)중의 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-t-부틸설포닐프로판-2-일)피리미딘(1.10 g, 2.93 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.833 g, 3.80 mmol) 및 2M 수성 탄산나트륨(5.27 ㎖, 10.53 mmol)에 실온에서 질소하에서 첨가하였다. 반응을 질소로 15 분 동안 세정하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산중의 25%-100% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 황색 고체로서 얻었다(1.19 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (9H, s), 1.30 (3H, d), 1.93 (3H, s), 1.95 (3H, s), 3.28 (1H, dt), 3.60 (1H, dt), 3.75 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 3.90 (2H, s), 4.03 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.46 (1H, br), 6.72 (2H, d), 6.79 (1H, s), 8.26 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: MH+ 433, 체류 시간 2.42 분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-t-부틸설포닐프로판-2-일)피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00406
나트륨 t-부톡시드(0.345 g, 3.59 mmol)를 DMF(30 ㎖)중의 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(t-부틸설포닐메틸)피리미딘(1.250 g, 3.59 mmol)에 0℃에서 질소하에서 첨가하였다. 요오도메탄(0.224 ㎖, 3.59 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 추가의 나트륨 t-부톡시드(0.345 g, 3.59 mmol)를 첨가한 후, 요오도메탄(0.224 ㎖, 3.59 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 DCM(100 ㎖)로 희석하고, 물(100 ㎖) 및 염수 (100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 용매를 증발시켜 껌을 얻고, 이를 서서히 결정화시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-40% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 무색 고체로서 얻었다(1.14 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (9H, s), 1.30 (3H, d), 1.84 (3H, s), 1.86 (3H, s), 3.27 (1H, dt), 3.54 (1H, dt), 3.69 (1H, dd), 3.79 (1H, d), 3.99 - 4.05 (2H, m), 4.30 (1H, br, s), 6.89 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 376, 378, 체류 시간 2.52 분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(t-부틸설포닐메틸)피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00407
과산화수소(9.48 ㎖, 107.30 mmol)의 용액(35% 수용액)을 디옥산(80 ㎖)중의 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(t-부틸설파닐메틸)피리미딘(9.82 g, 31.1 mmol), 텅스텐산나트륨 이수화물(0.205 g, 0.62 mmol) 및 황산(0.6 ㎖, 1M, 0.6 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 혼합물을 55℃에서 공기중에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료될 때, 용액을 물로 희석하고, 냉각시켰다. 메타중아황산나트륨(10% w/v)의 용액을 첨가하여 나머지 과산화물을 분해시켰다. 용액을 DCM으로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하여 목적 물질을 거의 무색인 껌으로서 얻었다(9.34 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, d), 1.44 (9H, s), 3.29 (1H, dt), 3.54 (1H, dt), 3.69 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.13 (2H, m), 4.21 (2H, s), 4.30 (1H, br, s), 6.71 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 348, 350, 체류 시간 1.82 분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(t-부틸설파닐메틸)피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00408
N-에틸디이소프로필아민(8.61 ㎖, 49.78 mmol)을 DMF(55 ㎖)중의 2-메틸-2-프로판티올(4.21 ㎖, 37.33 mmol)에 실온에서 질소하에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(11.00 g, 31.11 mmol)을 반응 혼합물에 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수조에 60℃에서 1.5 시간 동안 넣은 후, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 추가의 물로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 목적 물질을 황색 껌으로서 얻었다(10.02 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, d), 1.34 (9H, s), 3.27 (1H, dt), 3.54 (1H, dt), 3.66 - 3.71 (3H, m), 3.78 (1H, d), 3.97 - 4.07 (2H, m), 4.31 (1H, br, s), 6.56 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 316, 318, 체류 시간 2.61 분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조는 상기에 설명하였다.
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(t-부틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(t-부틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00409
페닐 클로로포르메이트(0.227 ㎖, 1.81 mmol)를 디옥산(12 ㎖)중의 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(t-부틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린(665 ㎎, 1.64 mmol) 및 탄산수소나트륨(207 ㎎, 2.47 mmol)에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산중의 25%-80% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 황색 무수 필름으로서 얻었다(860 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 1.44 (9H, s), 3.32 (1H, dt), 3.60 (1H, dt), 3.75 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.20 (1H, d), 4.34 (2H, s), 4.46 (1H, br), 6.68 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.19 - 7.27 (3H, m), 7.40 (2H, t), 7.53 (2H, d), 8.37 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: MH+ 525, 체류 시간 2.69 분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(t-부틸설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00410
디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)(63 ㎎, 0.09 mmol)을 DMF(3.75 ㎖), DME(5 ㎖), 에탄올(5 ㎖) 및 물(12.5 ㎖)중의 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(t-부틸설포닐메틸)피리미딘(626 ㎎, 1.8 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(513 ㎎, 2.34 mmol) 및 2M 수성 탄산나트륨(3.24 ㎖, 6.48 mmol)에 실온에서 질소하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 15 분 동안 퍼징 처리하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산중의 25%-100% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 황색 고체로서 얻었다(681 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32 (3H, d), 1.43 (9H, s), 3.30 (1H, m), 3.60 (1H, m), 3.74 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.89 (2H, s), 4.03 (1H, dd), 4.18 (1H, d), 4.31 (2H, d), 4.44 (1H, br), 6.61 (1H, s), 6.71 (2H, d), 8.21 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: MH+ 405, 체류 시간 1.98 분.
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(t-부틸설포닐메틸)피리미딘의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 67:
1-[4-[4-[(3,5-디플루오로페닐)설포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-에틸-우레아
Figure 112009017530975-PCT00411
페닐 N-[4-[4-[(3,5-디플루오로페닐)설포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(120 ㎎, 0.207 mmol)를 DMF(1.5 ㎖)중의 에틸아민 염산염(86 ㎎, 1.03 mmol) 및 트리에틸아민(0.2 ㎖, 1.49 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 65 시간 동안 정치시켰다. 미정제 생성물을 용출제로서 물(1% 암모니아 포함) 및 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼 합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 목적 물질을 무색 고체로서 얻었다(19.0 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.22 (3H, d), 3.09 - 3.3 (3H, m), 3.44 - 3.3 (1H, m), 3.61 - 3.67 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.94 - 4.01 (1H, m), 4.09 - 4.18 (1H, m), 4.41 (1H, br, s), 4.87 (2H, s), 6.16 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.58 - 7.64 (2H, m), 7.72 - 7.83 (3H, m), 8.65 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 532, 체류 시간 2.29 분.
하기 화합물은 페닐 N-[4-[4-[(3,5-디플루오로페닐)설포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 또는 페닐 N-[4-[4-[2-(3,5-디플루오로페닐)설포닐프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00412
Figure 112009017530975-PCT00413
실시예 67a: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.56 - 1.70 (2H, m), 1.80 - 1.94 (2H, m), 2.15 - 2.27 (2H, m), 3.14 - 3.24 (1H, m), 3.44 - 3.53 (1H, m), 3.61 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95 - 4.02 (1H, m), 4.08 - 4.20 (2H, m), 4.41 (1H, br, s), 4.87 (2H, s), 6.46 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.38 (2H, d), 7.59 - 7.64 (2H, m), 7.72 - 7.83 (3H, m), 8.55 (1H, s).
실시예 67b: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 2.19 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.14 - 3.23 (3H, m), 3.44 - 3.54 (1H, m), 3.62 - 3.66 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.94 - 4.00 (1H, m), 4.06 - 4.14 (1H, m), 4.41 (1H, br, s), 4.87 (2H, s), 6.16 (1H, t), 6.71 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.58 - 7.64 (2H, m), 7.74 - 7.83 (3H, m), 8.88 (1H, s).
실시예 67c: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 0.39 - 0.45 (2H, m), 0.62 - 0.69 (2H, m), 1.23 (3H, d), 1.82 (6H, s), 2.54 - 2.60 (1H, m), 3.13 - 3.22 (1H, m), 3.46 - 3.54 (1H, m), 3.62 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.95 - 4.00 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.59 (1H, br, s), 6.43 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.16 - 7.23 (2H, d), 7.41 (2H, d), 7.60 - 7.67 (1H, m), 7.84 (2H, d), 8.53 (1H, s).
실시예 67d: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.56 - 1.69 (2H, m), 1.78 - 1.92 (8H, m), 2.17 - 2.26 (2H, m), 3.12 - 3.22 (1H, m), 3.46 - 3.53 (1H, m), 3.61 - 3.68 (1H, m), 3.78 (1H, d), 3.95 - 4.02 (1H, m), 4.10 - 4.22 (2H, m), 4.59 (1H, br, s), 6.46 (1H, d), 6.71 (1H, s), 7.15 - 7.23 (2H, m), 7.38 (2H, d), 7.60 - 7.68 (1H, m), 7.84 (2H, d), 8.55 (1H, s).
실시예 67e: 1H NMR (399.9 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (3H, t), 1.23 (3H, d), 1.83 (6H, s), 3.09 - 3.22 (3H, m), 3.50 (1H, t), 3.66 (1H, d), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, d), 4.19 (1H, d), 4.60 (1H, br, s), 6.16 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.21 (2H, s), 7.41 (2H, d), 7.59 - 7.69 (1H, m), 7.84 (2H, d), 8.65 (1H, s).
실시예 67f: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.80 - 1.83 (6H, m), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.12 - 3.23 (3H, m), 3.44 - 3.54 (1H, m), 3.63 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.94 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.59 (1H, br, s), 6.15 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.15 - 7.23 (2H, m), 7.39 (2H, d), 7.59 - 7.66 (1H, m), 7.84 (2H, d), 8.86 (1H, s).
실시예 67g: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.80 - 1.83 (6H, m), 3.12 - 3.23 (3H, m), 3.40 - 3.53 (3H, m), 3.62 - 3.67 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.95 - 4.01 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.59 (1H, br, s), 4.73 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.70 (1H, s), 7.16 - 7.23 (2H, m), 7.39 (2H, d), 7.59 - 7.66 (1H, m), 7.84 (2H, d), 8.78 (1H, s).
실시예 67h: 1H NMR (400.13 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.82 (6H, s), 2.66 (3H, d), 3.12 - 3.22 (1H, m), 3.44 - 3.54 (1H, m), 3.60 - 3.68 (1H, m), 3.77 (1H, d), 3.93 - 4.00 (1H, m), 4.18 (1H, d), 4.58 (1H, br, s), 6.03 - 6.09 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7.14 - 7.23 (2H, m), 7.40 (2H, d), 7.63 (1H, t), 7.83 (2H, d), 8.71 (1H, s).
페닐 N-[4-[4-[2-(3,5-디플루오로페닐)설포닐프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-[2-(3,5-디플루오로페닐)설포닐프로판-2-일]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00414
페닐 클로로포르메이트(0.413 ㎖, 3.29 mmol)를 디옥산(25 ㎖)중의 4-[4-[2-(3,5-디플루오로페닐)설포닐프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(1.46 g, 2.99 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.377 g, 4.48 mmol)에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산중의 25%-80% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 무색 껌을 얻었다. 이 물질을 디에틸 에테르로 분쇄하여 목적 물질을 무색 결정질 고체로서 얻었다(1.808 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, d), 1.89 (6H, s), 3.34 (1H, dt), 3.63 (1H, dt), 3.79 (1H, dd), 3.86 (1H, d), 4.08 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.48 - 4.58 (1H, m), 6.66 (1H, s), 6.88 - 6.95 (1H, m), 7.04 (1H, s), 7.08 - 7.13 (2H, m), 7.19 - 7.28 (3H, m), 7.38 - 7.44 (4H, m), 7.98 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: MH+ 609, 체류 시간 3.26 분.
4-[4-[2-(3,5-디플루오로페닐)설포닐프로판-2-일]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00415
질소 흐름을 DMF(6 ㎖), DME(5 ㎖), 에탄올(5 ㎖) 및 물(12.5 ㎖)중의 2-클로로-4-[2-(3,5-디플루오로페닐)설포닐프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.4 g, 3.24 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.923 g, 4.21 mmol) 및 2M 수성 탄산나트륨(5.83 ㎖, 11.67 mmol)의 혼합물에 실온에서 통과시켰다. 반응 혼합물을 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.114 g, 0.16 mmol)으로 처리하고, 80℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산중의 25%-60% 에틸 아세테이트 로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 담황색 고체로서 얻었다(1.496 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 1.88 (6H, s), 3.32 (1H, dt), 3.63 (1H, dt), 3.77 (1H, dd), 3.82 (1H, s), 3.86 (2H, s), 4.05 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 4.46 - 4.54 (1H, m), 6.57 - 6.62 (3H, m), 6.88 - 6.93 (1H, m), 7.08 - 7.12 (2H, m), 7.82 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: MH+ 489, 체류 시간 2.77 분.
2-클로로-4-[2-(3,5-디플루오로페닐)설포닐프로판-2-일]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00416
나트륨 t-부톡시드(0.336 g, 3.49 mmol)를 DMF(30 ㎖)중의 2-클로로-4-[(3,5-디플루오로페닐)설포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.41 g, 3.49 mmol)에 0℃에서 질소하에서 첨가하였다. 요오도메탄(0.217 ㎖, 3.49 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 나트륨 t-부톡시드(0.336 g, 3.49 mmol)를 첨가한 후, 요오도메탄(0.217 ㎖, 3.49 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 물(100 ㎖)에 부었다. 생성된 침전물을 여과로 분리하고, 진공하에서 건조시켜 목적 생성물을 무색 고체로서 얻었다(1.434 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 1.77 (6H, s), 3.32 (1H, dt), 3.58 (1H, dt), 3.72 (1H, dd), 3.81 (1H, d), 3.97 - 4.05 (2H, m), 4.36 (1H, br, s), 6.69 (1H, s), 7.07 - 7.16 (3H, m).
LCMS 스펙트럼: MH+ 432, 434, 체류 시간 2.78 분.
2-클로로-4-[(3,5-디플루오로페닐)설포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00417
물(2 ㎖)중의 텅스텐산나트륨 이수화물(199 ㎎, 0.60 mmol)의 용액을 디옥산(40 ㎖)중의 2-클로로-4-[(3,5-디플루오로페닐)설파닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(11.23 g, 30.2 mmol) 및 2M 황산(0.302 ㎖, 0.60 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 과산화수소(3.22 ㎖, 104.19 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 진공하에서 건조시켰다. 여과액을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM중의 5-20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하고, 얻은 생성물을 침전된 물질과 합하여 목적 물질을 거의 무색인 고체로서 얻었다(11.27 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, s), 3.31 (1H, dt), 3.56 (1H, dt), 3.71 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 3.98 - 4.10 (2H, m), 4.31 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.12 (1H, tt), 7.30 - 7.36 (2H, m).
LCMS 스펙트럼: MH+ 404, 406, 체류 시간 2.32 분.
2-클로로-4-[(3,5-디플루오로페닐)설파닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00418
DIPEA(8.07 ㎖, 46.67 mmol)를 DMF(55 ㎖)중의 3,5-디플루오로벤젠티올(5.00 g, 34.22 mmol)에 실온에서 질소하에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(11.00 g, 31.11 mmol)을 반응 혼합물에 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수조내에서 60℃에서 1.5 시간 동안 가열한 후, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 추가의 물로 세 정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 목적 물질을 껌으로서 얻었다(12.24 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, d), 3.24 (1H, dt), 3.52 (1H, dt), 3.66 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.96 - 4.04 (4H, m), 4.21 (1H, br, s), 6.41 (1H, s), 6.59 - 6.66 (1H, m), 6.80 - 6.86 (2H, m).
LCMS 스펙트럼: MH+ 372, 374, 체류 시간 2.66 분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조는 상기에 설명하였다.
페닐 N-[4-[4-[(3,5-디플루오로페닐)설포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-[(3,5-디플루오로페닐)설포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00419
페닐 클로로포르메이트(0.208 ㎖, 1.66 mmol)를 디옥산(10 ㎖)중의 4-[4-[(3,5-디플루오로페닐)설포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아 닐린(693 ㎎, 1.50 mmol) 및 탄산수소나트륨(190 ㎎, 2.26 mmol)에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산중의 25%-80% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 생성물을 황색 무수 필름으로서 얻었다(827 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.9 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, d), 3.33 (1H, dt), 3.61 (1H, dt), 3.76 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 4.16 (1H, d), 4.38 - 4.48 (3H, m), 6.48 (1H, s), 6.98 - 7.08 (2H, m), 7.19 - 7.28 (4H, m), 7.32 - 7.47 (5H, m), 8.02 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: MH+ 581, 체류 시간 2.91 분.
4-[4-[(3,5-디플루오로페닐)설포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00420
질소 흐름을 DMF(3.75 ㎖), DME(5 ㎖), 에탄올(5 ㎖) 및 물(12.5 ㎖) 중의 2-클로로-4-[(3,5-디플루오로페닐)설포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리 미딘(0.727 g, 1.8 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.513 g, 2.34 mmol) 및 2M 수성 탄산나트륨(3.24 ㎖, 6.48 mmol)에 15 분 동안 통과시켰다. 반응 혼합물을 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.063 g, 0.09 mmol)로 처리하고, 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시키고, 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 이소헥산중의 25%-60% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 생성물을 황색 고체로서 얻었다(0.735 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t), 3.31 (1H, dt), 3.60 (1H, dt), 3.75 (1H, dd), 3.80 - 3.93 (3H, m), 4.01 - 4.08 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.40 (3H, s), 6.40 (1H, s), 6.62 (2H, d), 7.01 (1H, tt), 7.32 - 7.38 (2H, m), 7.85 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: MH+ 461, 체류 시간 2.46 분.
2-클로로-4-[(3,5-디플루오로페닐)설포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 68:
1-[4-[4-(2-시클로헥실설포닐프로판-2-일)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필-우레아
Figure 112009017530975-PCT00421
DMF(2 ㎖)중의 시클로프로필아민(53 ㎎, 0.93 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.09 ㎖, 0.64 mmol)에 이어서 페닐 N-[4-[4-(2-시클로헥실설포닐프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(118 ㎎, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 추가의 DMF(1 ㎖)로 희석한 후, 미정제 반응 혼합물을 용출제로서 물(1% 암모니아 수용액 포함) 및 아세토니트릴의 극성이 감소하는 혼합물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(75 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.00 - 1.19 (3H, m), 1.22 (3H, d), 1.24 - 1.37 (2H, m), 1.47 - 1.53 (1H, m), 1.64 - 1.82 (10H, m), 2.53 - 2.59 (1H, m), 3.20 (1H, td), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.71 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.56 - 4.62 (1H, m), 6.44 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.55 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 542, 체류 시간 2.37 분.
하기 화합물은 페닐 N-[4-[4-(2-시클로헥실설포닐프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메 틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 또는 페닐 N-[4-[4-(시클로헥실설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00422
Figure 112009017530975-PCT00423
Figure 112009017530975-PCT00424
실시예 68a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 - 1.18 (3H, m), 1.22 (3H, d), 1.25 - 1.35 (2H, m), 1.47 - 1.53 (1H, m), 1.57 - 1.91 (14H, m), 2.18 - 2.25 (2H, m), 3.20 (1H, td), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.11 - 4.26 (2H, m), 4.55 - 4.61 (1H, m), 6.48 (1H, d), 6.75 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.24 (2H, d), 8.58 (1H, s).
실시예 68b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 - 1.17 (6H, m), 1.22 (3H, d), 1.25 - 1.36 (2H, m), 1.47 - 1.53 (1H, m), 1.64 - 1.84 (10H, m), 3.10 - 3.16 (2H, m), 3.20 (1H, td), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.71 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.55 - 4.62 (1H, m), 6.17 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.51 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.68 (1H, s).
실시예 68c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 - 1.19 (3H, m), 1.22 (3H, d), 1.25 - 1.37 (2H, m), 1.48 - 1.53 (1H, m), 1.64 - 1.84 (10H, m), 2.18 (6H, s), 2.34 (2H, t), 3.17 - 3.24 (3H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.56 - 4.62 (1H, m), 6.17 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.91 (1H, s).
실시예 68d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 - 1.18 (3H, m), 1.22 (3H, d), 1.25 - 1.37 (2H, m), 1.47 - 1.53 (1H, m), 1.63 - 1.84 (10H, m), 3.16 - 3.24 (3H, m), 3.44 - 3.53 (3H, m), 3.65 (1H, dd), 3.70 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.56 - 4.63 (1H, m), 4.73 (1H, t), 6.26 (1H, t), 6.75 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.82 (1H, s).
실시예 68e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 - 1.18 (3H, m), 1.22 (3H, d), 1.25 - 1.36 (2H, m), 1.47 - 1.52 (1H, m), 1.64 - 1.84 (10H, m), 2.66 (3H, d), 3.20 (1H, td), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.71 - 3.78 (2H, m), 3.98 (1H, dd), 4.23 (1H, d), 4.56 - 4.61 (1H, m), 6.08 (1H, q), 6.75 (1H, s), 7.52 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.76 (1H, s).
실시예 68f: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 - 1.31 (6H, m), 1.41 - 1.49 (2H, m), 1.57 - 1.69 (3H, m), 1.82 - 1.92 (4H, m), 2.18 - 2.28 (4H, m), 3.22 (1H, td), 3.34 (1H, tt), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.09 - 4.22 (2H, m), 4.40 - 4.51 (3H, m), 6.48 (1H, d), 6.77 (1H, s), 7.48 (2H, d), 8.19 (2H, d), 8.58 (1H, s).
실시예 68g: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.15 - 1.33 (6H, m), 1.39 - 1.50 (2H, m), 1.65 - 1.71 (1H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m), 2.21 - 2.28 (2H, m), 3.09 - 3.16 (2H, m), 3.22 (1H, td), 3.34 (1H, tt), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.13 - 4.21 (1H, m), 4.40 - 4.51 (3H, m), 6.18 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.50 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.68 (1H, s).
실시예 68h: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.33 (6H, m), 1.39 - 1.50 (2H, m), 1.65 - 1.71 (1H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m), 2.18 (6H, s), 2.21 - 2.27 (2H, m), 2.34 (2H, t), 3.17 - 3.26 (3H, m), 3.34 (1H, tt), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.14 - 4.21 (1H, m), 4.40 - 4.51 (3H, m), 6.18 (1H, t), 6.77 (1H, s), 7.49 (2H, d), 8.20 (2H, d), 8.90 (1H, s).
페닐 N-[4-[4-(2-시클로헥실설포닐프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-(2-시클로헥실설포닐프로판-2-일)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00425
1,4-디옥산(12 ㎖)중의 4-[4-(2-시클로헥실설포닐프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(1.1 g, 2.40 mmol)의 용액에 중탄산나트륨(0.302 g, 3.60 mmol)을 첨가하였다. 페닐 클로로포르메이트(0.316 ㎖, 2.52 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 물(10 ㎖) 및 DCM(10 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 목적 물질을 고체로서 얻었다(1.328 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 - 1.18 (3H, m), 1.20 - 1.37 (5H, m), 1.46 - 1.52 (1H, m), 1.63 - 1.83 (10H, m), 3.21 (1H, td), 3.51 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.69 - 3.79 (3H, m), 3.98 (1H, dd), 4.21 - 4.28 (1H, m), 4.56 - 4.64 (1H, m), 7.24 - 7.30 (3H, m), 7.45 (2H, t), 7.65 (2H, d), 8.36 (2H, d), 10.43 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 579, 체류 시간 3.11 분.
4-[4-(2-시클로헥실설포닐프로판-2-일)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00426
DMF(5 ㎖), 물(12.50 ㎖), 에탄올(5.00 ㎖) 및 DME(5.00 ㎖)의 혼합물중의 2-클로로-4-(2-시클로헥실설포닐프로판-2-일)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.18 g, 2.94 mmol), 2M 수성 탄산나트륨 용액(5.5 ㎖, 11.00 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.907 g, 4.14 mmol)의 혼합물을 질소로 10 분 동안 퍼징한 후, 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.111 g, 0.16 mmol)으로 처리하였다. 교반된 혼합물을 80℃로 가열하고, 질소하에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 물(50 ㎖)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2×30 ㎖)로 다시 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 이소헥산중의 25-75% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 얻었다(1.130 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 - 1.23 (6H, m), 1.25 - 1.36 (2H, m), 1.47 - 1.53 (1H, m), 1.65 - 1.83 (10H, m), 3.18 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.73 - 3.81 (2H, m), 3.97 (1H, dd), 4.19 (1H, d), 4.52 - 4.58 (1H, m), 5.54 - 5.57 (2H, m), 6.62 (2H, d), 6.64 (1H, s), 8.08 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: MH+ 459, 체류 시간 2.56 분.
2-클로로-4-(2-시클로헥실설포닐프로판-2-일)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일] 피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00427
DMF(16 ㎖)중의 2-클로로-4-(시클로헥실설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.26 g, 3.37 mmol)의 냉각된 (얼음/물 배쓰) 용액을 나트륨 t-부톡시드(0.324 g, 3.37 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 5 분 동안 교반하였다. 요오도메탄(0.210 ㎖, 3.37 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 추가의 10 분 동안 교반하였다. 추가의 나트륨 t-부톡시드(0.324 g, 3.37 mmol)를 첨가하고, 교반을 추가의 5 분 동안 지속한 후, 요오도메탄(0.210 ㎖, 3.37 mmol)을 더 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가의 15 분 동안 교반하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 반응을 가온시키고, 실온으로 교반하였다. 물(75 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 물(40 ㎖)로 더 세정하고, 건조시켜 목적 물질을 얻었다(1.180 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.04 - 1.15 (1H, m), 1.19 - 1.37 (7H, m), 1.54 - 1.60 (1H, m), 1.69 (6H, s), 1.70 - 1.80 (4H, m), 3.17 - 3.25 (1H, m), 3.45 (1H, td), 3.52 - 3.62 (2H, m), 3.72 (1H, d), 3.94 (1H, dd), 4.07 (1H, d), 4.39 - 4.48 (1H, m), 6.89 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 402, 체류 시간 2.72 분.
2-클로로-4-(시클로헥실설포닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00428
DCM(25 ㎖)중의 2,4-디클로로-6-(시클로헥실설포닐메틸)피리미딘(1.65 g, 5.34 mmol)의 냉각된(얼음/물 배쓰) 용액에 트리에틸아민(0.820 ㎖, 5.88 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 DCM(5 ㎖)중의 (3S)-3-메틸모르폴린(609 ㎎, 6.02 mmol)의 용액과 함께 8 분에 걸쳐 적가 처리하였다. 혼합물을 6℃에서 30 분 동안 교반하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물 밤새 교반시켰다. 물(25 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 미정제 갈색 오일을 얻고, 이를 이소헥산중의 25-75% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 얻었다(1.440 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 - 1.45 (8H, m), 1.63 - 1.68 (1H, m), 1.81 - 1.87 (2H, m), 2.11 - 2.17 (2H, m), 3.15 - 3.25 (2H, m), 3.45 (1H, td), 3.60 (1H, dd), 3.73 (1H, d), 3.92 - 4.01 (2H, m), 4.30 (1H, br s), 4.39 (2H, s), 6.90 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 374, 체류 시간 2.24 분.
2,4-디클로로-6-(시클로헥실설포닐메틸)피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00429
온도를 28℃ 이하로 조절되도록 DCM(28 ㎖)중의 2,4-디클로로-6-(시클로헥실설파닐메틸)피리미딘(1.53 g, 5.52 mmol)의 교반된 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(3.09 g, 13.80 mmol)을 20 분에 걸쳐 질소하에서 일부분씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액(40 ㎖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 무수 상태로 증발시켰다. 생성된 고체를 DCM(40 ㎖)에 다시 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(40 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 목적 물질(1.650 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.12 - 1.46 (5H, m), 1.61 - 1.69 (1H, m), 1.80 - 1.88 (2H, m), 2.10 - 2.17 (2H, m), 3.22 (1H, tt), 4.73 (2H, s), 7.85 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: M-H- 307, 체류 시간 2.26 분.
2,4-디클로로-6-(시클로헥실설파닐메틸)피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00430
옥시염화인중의 6-(시클로헥실설파닐메틸)-1H-피리미딘-2,4-디온(3.6 g, 14.98 mmol)의 현탁액(15 ㎖, 160.93 mmol)을 100℃로 15 분 동안 가온시켰다. 생성된 짙은 오렌지색 용액을 100℃에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 점성 갈색 오일로 증발시키고, 이를 DCM(20 ㎖) 및 빙수(20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 고체 탄산수소나트륨을 조심스럽게 일부분씩 30 분에 걸쳐 첨가하여 비등을 조절하였다. 물(30 ㎖) 및 DCM의 추가의 분액을 첨가중에 첨가하였다. 일단 비등이 중지되고, pH를 8로 조절하면, 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 DCM(2×50 ㎖)로 다시 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이소헥산중의 10-40% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질(1.60 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 - 1.31 (5H, m), 1.51 - 1.58 (1H, m), 1.63 - 1.71 (2H, m), 1.86 - 1.93 (2H, m), 2.70 - 2.77 (1H, m), 3.85 (2H, s), 7.81 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: M-H- 275, 체류 시간 3.04 분.
6-(시클로헥실설파닐메틸)-1 H -피리미딘-2,4-디온
Figure 112009017530975-PCT00431
DMF(150 ㎖)중의 시클로헥산티올(10 ㎖, 81.74 mmol)의 용액을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(14 ㎖, 93.80 mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 내부 온도가 35℃ 이하로 유지되도록 6-(클로로메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(10 g, 62.28 mmol)을 일부분씩 30 분에 걸쳐 질소하에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 DCM(100 ㎖) 및 물(150 ㎖) 사이에 분배시켰다. 형성된 침전물을 혼합하면, 이를 흡인 여과로 제거하고, 진공하에서 55℃에서 2 시간 동안 진공 건조시켜 목적 물질(6.45 g)을 얻었다. 추가의 목적 물질(3.62 g)은 여과액에 2M 염산을 적가하여 pH 2로 조절하고, 침전물을 제거하고, 침전물을 물(100 ㎖)로 세정하고, 진공 오븐내에서 건조시켜 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.34 (5H, m), 1.51 - 1.58 (1H, m), 1.63 - 1.72 (2H, m), 1.87 - 1.96 (2H, m), 2.65 - 2.72 (1H, m), 3.41 (2H, s), 5.49 (1H, s), 10.75 - 10.96 (2H, m).
LCMS 스펙트럼: MH+ 241, 체류 시간 0.99 분.
페닐 N-[4-[4-(시클로헥실설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-(시클로헥실설포닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00432
중탄산나트륨(113 ㎎, 1.35 mmol)을 1,4-디옥산(5 ㎖)중의 4-[4-(시클로헥실설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(370 ㎎, 0.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 페닐 클로로포르메이트(0.124 ㎖, 0.99 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 DCM(5 ㎖) 및 물(5 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 목적 물질을 얻었다(429 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.33 (6H, m), 1.40 - 1.50 (2H, m), 1.64 - 1.70 (1H, m), 1.85 - 1.92 (2H, m), 2.21 - 2.28 (2H, m), 3.19 - 3.36 (2H, m), 3.50 (1H, td), 3.65 (1H, dd), 3.78 (1H, d), 3.99 (1H, dd), 4.16 - 4.23 (1H, m), 4.43 - 4.52 (3H, m), 6.81 (1H, s), 7.24 - 7.30 (3H, m), 7.43 - 7.47 (2H, m), 7.63 (2H, d), 8.30 (2H, d), 10.44 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 551, 체류 시간 2.88 분.
4-[4-(시클로헥실설포닐메틸)-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00433
DMF(2 ㎖), 에탄올(2 ㎖), 물(5 ㎖) 및 DME(2 ㎖)의 혼합물중의 2-클로로-4-(시클로헥실설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(437 ㎎, 1.17 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(381 ㎎, 1.74 mmol) 및 2M 수성 탄산나트륨 용액(0.60 ㎖, 1.20 mmol)의 혼합물을 질소로 5 분 동안 퍼징시킨 후, 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(41.0 ㎎, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 질소하에서 가열하고, 3.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(25 ㎖) 및 물(30 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2×25 ㎖)로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 이소헥산중의 25-75% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 얻었다(402 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.32 (6H, m), 1.38 - 1.50 (2H, m), 1.64 - 1.70 (1H, m), 1.85 - 1.92 (2H, m), 2.20 - 2.27 (2H, m), 3.19 (1H, td), 3.31 - 3.40 (1H, m), 3.48 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.10 - 4.18 (1H, m), 4.38 (2H, s), 4.40 - 4.48 (1H, m), 5.57 (2H, s), 6.61 (2H, d), 6.66 (1H, s), 8.04 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: MH+ 431, 체류 시간 2.33 분.
2-클로로-4-(시클로헥실설포닐메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 69:
3-시클로프로필-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[2-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]프로판-2-일]피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00434
시클로프로필아민(53 ㎎, 0.93 mmol)에 DMA(2 ㎖) 및 트리에틸아민(0.045 ㎖, 0.32 mmol)중의 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[2-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]프로판-2-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(54 ㎎, 0.09 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물(30 ㎖)에 부었다. 생성된 침전물을 흡인 여과로 수집하고, 흡인하에 건조시켜 미정제 생성물을 얻고, 이소헥산중의 25-75% 에틸 아세테 이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 함유 분획을 무수 상태로 증발시키고, 이소헥산/디에틸 에테르로 분쇄하고, 진공하에 50℃에서 1 시간 동안 건조시켜 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(38 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 0.40 - 0.44 (2H, m), 0.63 - 0.67 (2H, m), 1.21 (3H, d), 1.92 (6H, s), 2.42 (3H, s), 2.53 - 2.59 (1H, m), 3.16 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.13 - 4.20 (1H, m), 4.52 - 4.58 (1H, m), 6.40 - 6.42 (1H, m), 6.69 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.87 (2H, d), 8.51 (1H, s)
LCMS 스펙트럼: MH+ 557, 체류 시간 2.33 분.
하기 화합물은 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[2-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]프로판-2-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 또는 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐메틸]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00435
Figure 112009017530975-PCT00436
Figure 112009017530975-PCT00437
실시예 69a: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.57 - 1.68 (2H, m), 1.80 - 1.92 (2H, m), 1.92 (6H, s), 2.18 - 2.25 (2H, m), 2.41 - 2.42 (3H, m), 3.16 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.11 - 4.19 (2H, m), 4.51 - 4.58 (1H, m), 6.44 (1H, d), 6.69 (1H, s), 7.39 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.87 (2H, d), 8.53 (1H, s).
실시예 69b: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (3H, t), 1.21 (3H, d), 1.92 (6H, s), 2.41 - 2.42 (3H, m), 3.09 - 3.20 (3H, m), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.14 - 4.19 (1H, m), 4.52 - 4.58 (1H, m), 6.14 (1H, t), 6.69 (1H, s), 7.41 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.87 (2H, d), 8.63 (1H, s).
실시예 69c: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.92 (6H, s), 2.20 (6H, s), 2.33 - 2.40 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.12 - 3.22 (3H, m), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.16 (1H, d), 4.51 - 4.57 (1H, m), 6.15 (1H, t), 6.69 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.68 (1H, s), 7.87 (2H, d), 8.87 (1H, s).
실시예 69d: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.92 (6H, s), 2.41 (3H, s), 3.13 - 3.21 (3H, m), 3.44 - 3.52 (3H, m), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.13 - 4.19 (1H, m), 4.52 - 4.57 (1H, m), 4.72 (1H, t), 6.24 (1H, t), 6.69 (1H, s), 7.40 (2H, d), 7.68 (1H, s), 7.87 (2H, d), 8.78 (1H, s).
실시예 69e: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (3H, d), 1.92 (6H, s), 2.41 - 2.42 (3H, m), 2.66 (3H, d), 3.12 - 3.20 (1H, m), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.76 (1H, d), 3.97 (1H, dd), 4.13 - 4.19 (1H, m), 4.51 - 4.57 (1H, m), 6.05 (1H, q), 6.69 (1H, s), 7.42 (2H, d), 7.68 (1H, d), 7.87 (2H, d), 8.72 (1H, s).
실시예 69f: NMR 스펙트럼 없음
실시예 69g: NMR 스펙트럼 없음
실시예 69h: NMR 스펙트럼 없음
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[2-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일) 설포닐]프로판-2-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[2-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]프로판-2-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00438
1,4-디옥산(4 ㎖)중의 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[2-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]프로판-2-일]피리미딘-2-일]아닐린(340 ㎎, 0.72 mmol)의 용액에 중탄산나트륨(90 ㎎, 1.08 mmol)을 첨가하였다. 페닐 클로로포르메이트(0.104 ㎖, 0.83 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM(5 ㎖) 및 물(5 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성 상을 DCM(5 ㎖)로 더 추출하였다. 유기층을 합하고, 무수 상태로 증발시켜 호박색 껌을 얻고, 이를 디에틸 에테르(5 ㎖)에서 취하고, 초음파로 분쇄하였다. 생성된 고체를 흡인 여과로 수집하고, 건조시켜 목적 물질(334 ㎎)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 1.93 (6H, s), 2.41 (3H, s), 3.17 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.15 - 4.22 (1H, m), 4.53 - 4.59 (1H, m), 6.73 (1H, s), 7.24 - 7.30 (3H, m), 7.45 (2H, t), 7.55 (2H, d), 7.68 (1H, m), 7.97 (2H, d), 10.39 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 594, 체류 시간 2.91 분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[2-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]프로판-2-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00439
DMF(2 ㎖), 1,2-디메톡시에탄(2 ㎖), 에탄올(2 ㎖) 및 물(5 ㎖)의 혼합물중의 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[2-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]프로판-2-일]피리미딘(480 ㎎, 1.15 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(378 ㎎, 1.73 mmol) 및 2M 수성 탄산나트륨 용액(2.8 ㎖, 5.60 mmol)의 혼합물을 질소로 10 분 동안 퍼징 처리한 후, 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(54 ㎎, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 상기 온도에서 질소하에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 물(30 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(25 ㎖)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 이 소헥산중의 25-75% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 얻었다(367 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.90 (6H, s), 2.43 (3H, s), 3.13 (1H, td), 3.48 (1H, td), 3.63 (1H, dd), 3.75 (1H, d), 3.96 (1H, dd), 4.09 - 4.15 (1H, m), 4.47 - 4.54 (1H, m), 5.50 (2H, s), 6.52 (1H, d), 6.58 (2H, s), 7.68 - 7.72 (3H, m).
LCMS 스펙트럼: MH+ 474, 체류 시간 2.31 분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[2-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐]프로판-2-일]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00440
DMF(8 ㎖)중의 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐메틸]피리미딘(612 ㎎, 1.57 mmol)의 냉각된 (얼음/물 배쓰) 용액에 나트륨 t-부톡시드(157 ㎎, 1.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5 분 동안 질소하에서 교반한 후, 요오도메탄(0.100 ㎖, 1.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각 수조내에서 추가의 10 분 동안 교반한 후, 추가의 나트륨 t-부톡시드(157 ㎎, 1.63 mmol)를 첨가하였다. 추가의 5 분의 교반후, 더 많은 요오도메탄(0.100 ㎖, 1.61 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 질소하에서 냉각 배쓰내에서 20 분 동안 교반하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 교반을 추가의 2 시간 동안 지속하였다. 물(25 ㎖)을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물(50 ㎖)로 세정하고, 50℃에서 2 시간 동안 진공하에서 건조시켜 목적 물질(487 ㎎)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 1.79 (6H, d), 2.46 (3H, s), 3.15 (1H, td), 3.43 (1H, td), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.93 (1H, dd), 3.96 - 4.03 (1H, m), 4.35 - 4.44 (1H, m), 6.78 (1H, s), 7.89 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 417, 체류 시간 2.28 분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐메틸]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00441
DCM(12 ㎖)중의 2,4-디클로로-6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐메틸]피리미딘(901 ㎎, 2.78 mmol)의 냉각된 (얼음/물 배쓰) 용액에 트리에틸아민(0.45 ㎖, 3.23 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 3 분에 걸쳐 DCM(2.5 ㎖)중의 (3S)-3-메틸모르폴린(319 ㎎, 3.15 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 24 시간 동안 교반시켜 반응을 실온으로 가온시켰다. 물(20 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 이소헥산중의 25-75% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 얻었다(615 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (3H, d), 2.49 (3H, s), 3.18 (1H, td), 3.43 (1H, td), 3.58 (1H, dd), 3.72 (1H, d), 3.86 - 3.96 (2H, m), 4.16 - 4.28 (1H, m), 4.82 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.89 (1H, d).
LCMS 스펙트럼: MH+ 389, 체류 시간 1.89 분.
2,4-디클로로-6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐메틸]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00442
DCM(15 ㎖)중의 2,4-디클로로-6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설파닐메틸]피리미딘(867 ㎎, 2.97 mmol)의 냉각된 (얼음/물 배쓰)용액에 10 분에 걸쳐 3-클로로퍼옥시벤조산(1.42 g, 6.34 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 냉각 배쓰내에서 15 분 동안 교반하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물 실온으로 가온시키고, 22 시간 동안 교반하였다. 반응은 완료되지 않았으며, 추가의 3-클로로퍼옥시벤조산(162 ㎎, 0.72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 1 시간 동안 교반 하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액 용액(20 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 목적 물질(912 ㎎)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 (3H, d), 5.19 (2H, s), 7.84 (1H, s), 7.94 - 7.95 (1H, m).
LCMS 스펙트럼: M-H- 322, 체류 시간 1.47 분.
2,4-디클로로-6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설파닐메틸]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00443
옥시염화인(6 ㎖, 64.37 mmol)중의 6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설파닐메틸]-1H-피리미딘-2,4-디온(1.4 g, 5.48 mmol)의 현탁액을 100℃로 가온시키고, 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 증발시키고, 잔류물을 DCM(30 ㎖) 및 빙수(30 ㎖) 사이에 분배시켰다. 탄산수소나트륨을 조심스럽게 일부분씩 30 분에 걸쳐 첨가하여 비등을 조절하였다. 일단 비등이 중지되고, pH를 8로 조절하면, 혼합물을 더 많은 DCM(30 ㎖) 및 물(20 ㎖)로 처리하고, 분리 깔때기로 옮기고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 추가의 DCM(2×25 ㎖)로 다시 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 무수 상태로 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 이소헥산중의 10-20% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질(0.90 g)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.31 (3H, d), 4.55 (2H, s), 7.23 - 7.24 (1H, m), 7.83 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 292, 체류 시간 2.33 분.
6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설파닐메틸]-1 H -피리미딘-2,4-디온
Figure 112009017530975-PCT00444
DMF(15 ㎖)중의 4-메틸티아졸-2-티올(1.01 g, 7.70 mmol)의 용액을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.4 ㎖, 9.38 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 6-(클로로메틸)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(1 g, 6.23 mmol)을 일부분씩 10 분에 걸쳐 질소하에서 일부분씩 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류믈을 DCM(20 ㎖) 및 물(20 ㎖) 사이에 분배시켰다. 고체가 침전되었으며, 이를 흡인 여과로 수집하고, 물(20 ㎖)로 세정하고, 진공하에서 60℃에서 2 시간 동안 건조시켜 목적 물질(1.07 g, 67 %)을 얻었다. 추가의 목적 물질(0.330 g)은 여과액을 2M 염산으로 pH 2로 조절하고, 이를 물(20 ㎖)로 세정하고, 진공 오븐내에서 건 조시켜 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (3H, d), 4.08 (2H, s), 5.43 (1H, s), 7.27 (1H, m), 11.01 (2H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 256, 체류 시간 0.53 분.
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐메틸]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐메틸]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00445
페닐 클로로포르메이트(0.190 ㎖, 1.51 mmol)를 디옥산(10 ㎖)중의 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐메틸]피리미딘-2-일]아닐린(450 ㎎, 1.01 mmol), 탄산수소나트륨(127 ㎎, 1.51 mmol)에 5℃에서 질소하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ㎖)로 희석하고, 물(125 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 디에틸 에테르 및 이소헥산의 혼합물로 분쇄하여 목적 물질(360 ㎎)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (3H, d), 2.53 (3H, s) [DMSO에 의하여 불분명함], 3.20 (1H, td), 3.49 (1H, td), 3.64 (1H, dd), 3.77 (1H, d), 3.98 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.45 (1H, s), 4.93 (2H, s), 6.77 (1H, s), 7.22 - 7.32 (3H, m), 7.43 - 7.47 (2H, m), 7.56 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.97 (2H, d), 10.43 (1H, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 566, 체류 시간 2.66 분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐메틸]피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00446
염화비스(트리페닐포시핀)팔라듐(II)(54.4 ㎎, 0.08 mmol)을 DMF(6 ㎖), DME (12 ㎖), 에탄올(3 ㎖) 및 물(3.5 ㎖)의 혼합물중의 2-클로로-4-[(35)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐메틸]피리미딘(600 mg, 1.55 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(510 ㎎, 2.33 mmol) 및 탄산나트륨(5 ㎖, 10.00 mmol)에 실온에서 질소하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 비우고, 질소로 여러번 다시 채우고, 생성된 혼합물을 950℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(250㎖)로 희석하고, 물(2×150 ㎖)로 세정 하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 이소헥산중의 10-70% 에틸 아세테이트의 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질(450 ㎎)을 얻었다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (400.132 MHz, DMSO-d6) δ 1.19 (3H, d), 2.53 (3H, s), 3.15 (IH, td), 3.47 (IH, td), 3.62 (IH, dd), 3.75 (IH, d), 3.96 (IH, dd), 4.09 (IH, d), 4.40 (IH, s), 4.83 (2H, s), 5.54 (2H, s), 6.52 (2H, d), 6.60 (IH, s), 7.70 (2H, d), 7.81 (IH, s).
LCMS 스펙트럼: MH+ 446, 체류 시간 2.0 분.
2-클로로-4-[(35)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-[(4-메틸-1,3-티아졸-2-일)설포닐메틸]피리미딘의 제조는 상기에 설명한다.
실시예 70:
3-에틸-1-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-피리딘-2-일설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00447
메탄올중의 에틸아민의 2M 용액(0.471 ㎖, 0.94 mmol)을 DMF(2 ㎖)중의 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-피리딘-2-일설포닐프로판-2-일)피리미딘 -2-일]페닐]카르바메이트(120 ㎎, 0.21 mmol)에 실온에서 질소하에서 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 미정제 생성물을 DCM중의 0-7% 메탄올 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 백색 발포체로서 얻었다(103 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.88 (s, 6H), 3.09 - 3.21 (m, 3H), 3.45 - 3.53 (m, 1H), 3.61 - 3.66 (m, 1H), 3.77 (d, 1H), 3.95 - 4.00 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.53 (s, 1H), 6.15 (t, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.61 - 7.66 (m, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.88 - 7.93 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.74 - 8.76 (m, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 525.56, 체류 시간 2.14 분.
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-피리딘-2-일설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-피리딘-2-일설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00448
페닐 클로로포르메이트(0.432 ㎖, 3.44 mmol)를 디옥산(20 ㎖)중의 4-[4- [(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-피리딘-2-일설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]아닐린(1.3 g, 2.87 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.482 g, 5.73 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM중의 0%-20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카상에서 크로마토그래피로 처리하여 목적 물질을 황색 무수 필름으로서 얻었다(1.62 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.27 (d, 3H), 1.90 (s, 6H), 3.25 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 4.03 (m, 2H), 4.39 - 4.46 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.12 - 7.22 (m, 12H), 7.32 (m, 5H), 7.57 (m, 2H), 7.82 (d, 2H).
LCMS 스펙트럼: MH+ 574.52, 체류 시간 2.85 분. (모니터 산성).
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-피리딘-2-일설포닐프로판-2-일)피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00449
테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.773 g, 3.53 mmol) 및 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-피리딘-2-일설포닐프로판-2-일)피리미딘(1. 4 g, 3.53 mmol)을 DME(10 ㎖), 에탄올(10.00 ㎖), DMF(10.00 ㎖) 및 물(10 ㎖)의 혼합물에 실온에서 질소하에서 현탁시켰다. 혼합물을 질소로 퍼징하고, 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.124 g, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 90 분 동안 질소 대기하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 희석하고, 물(2×150 ㎖) 및 포화 염수(100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-40% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 황색 발포체로서 얻었다(1.210 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.25 (d, 3H), 1.89 (s, 6H), 3.22 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.66 - 3.80 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.42 (s, 1H), 6.46 - 6.53 (m, 3H), 7.28 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.64 (d, 2H), 8.61 (d, 1H).
LCMS 스펙트럼: MH+ 454.58, 체류 시간 1.88 분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(2-피리딘-2-일설포닐프로판-2-일)피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00450
요오도메탄(1.266 ㎖, 20.33 mmol)을 DMF(50 ㎖)중의 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-2-일설포닐메틸)피리미딘(2.5 g, 6.78 mmol) 및 나트륨 t-부톡시드(1.954 g, 20.33 mmol)의 용액에 0℃에서 질소하에서 첨가하였다. 용액을 실온으로 서서히 가온시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 교반하고, 분리하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 미정제 생성물을 DCM중의 0-60% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 황색 오일로서 얻고, 이를 정치하에 고화시켰다(1.77 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.26 (d, 3H), 1.77 (s, 6H), 3.22 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.89 - 3.98 (m, 2H), 4.27 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.82 (m, 1H).
LCMS 스펙트럼: MH+ 397.38, 체류 시간 2.04 분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-2-일설포닐메틸)피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00451
과산화수소의 35% 수용액(8.26 ㎖, 93.53 mmol)을 디옥산(300 ㎖)중의 2-클 로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-2-일설파닐메틸)피리미딘(10.5 g, 31.17 mmol), 텅스텐산나트륨 이수화물(0.206 g, 0.62 mmol) 및 2N 황산(0.6 ㎖)의 교반된 용액에 적가한 후, 용액을 55℃로 가온시켰다. 용액을 55℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 추가의 과산화수소(8.26 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 3-클로로퍼옥시벤조산(5.38 g, 31.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 물(500 ㎖)로 희석하고, 20℃로 냉각시켰다. 메타중아황산나트륨의 10% 용액을 첨가하여 임의의 잔존하는 과산화물을 분해하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하였다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-50% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 황색 껌으로서 얻었다(10.5 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, 3H), 3.20 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.90 - 3.98 (m, 2H), 4.21 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.51 - 7.53 (m, 1H), 7.86 - 7.95 (m, 2H), 8.72 - 8.74 (m, 1H)
LCMS 스펙트럼: MH+ 369.37, 체류 시간 1.73 분.
2-클로로-4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-2-일설파닐메틸)피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00452
DIPEA(8.77 ㎖, 50.71 mmol)를 DMF(300 ㎖)중의 2-머캅토피리딘(3.80 g, 34.22 mmol)에 실온에서 질소 대기하에서 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(11 g, 31.11 mmol)을 5 분에 걸쳐 일부분식 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, DCM(200 ㎖)에 다시 용해시키고, 탄산수소나트륨 포화 용액(100 ㎖) 및 포화 염수 (50 ㎖)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-20% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 황갈색 오일로서 얻었다(10.50 g). NMR은 0.6 당량의 m-클로로벤조산의 존재를 나타낸다. 이 물질은 추가로 정제하지 않고 그 다음의 단계에서 사용하였다.
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, 3H), 3.17 - 3.25 (m, 1H), 3.46 - 3.54 (m, 1H), 3.62 - 3.67 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.93 - 4.01 (m, 2H), 4.20 (s, 1H), 4.29 - 4.38 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.99 - 7.02 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.47 - 7.51 (m, 1H), 8.40 - 8.42 (m, 1H).
LCMS 스펙트럼: MH+ 337.48, 체류 시간 2.19 분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 71:
3-에틸-1-[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-2-일설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]우레아
Figure 112009017530975-PCT00453
메탄올중의 에틸아민의 2M 용액(0.495 ㎖, 0.99 mmol)을 DMF(2 ㎖)중의 페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-2-일설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(120 ㎎, 0.22 mmol)의 용액에 실온에서 질소하에서 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 60 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 미정제 생성물을 DCM중의 0-7% 메탄올 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 백색 발포체로서 얻었다(83 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 (t, 3H), 1.20 (d, 3H), 3.09 - 3.22 (m, 3H), 3.44 - 3.52 (m, 1H), 3.61 - 3.65 (m, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.95 - 4.00 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.40 (s, 1H), 4.85 (q, 2H), 6.14 (t, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.79 - 7.82 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.08 - 8.13 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.93 (d, 1H).
LCMS 스펙트럼: MH+ 497.49, 체류 시간 1.66 분.
페닐 N-[4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-2-일설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-2-일설포닐메틸)피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00454
페닐 클로로포르메이트(0.390 ㎖, 3.10 mmol)를 디옥산(25 ㎖)중의 4-[4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-2-일설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린(1.1 g, 2.59 mmol) 및 탄산수소나트륨(0.434 g, 5.17 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축시켰다. DCM중의 0%-20% 에틸 아세테이트 용출 구배를 사용하여 잔류물을 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 황색 발포체로서 얻었다(1.130 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.25 (d, 3H), 3.23 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.65 - 3.68 (m, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.95 - 3.99 (m, 1H), 4.05 - 4.11 (m, 2H), 4.31 - 4.38 (m, 1H), 4.63 (q, 2H), 6.39 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.17 - 7.21 (m, 1H), 7.34 (m, 4H), 7.48 (m, 1H), 7.75 - 7.85 (m, 4H), 8.77 - 8.79 (m, 1H).
LCMS 스펙트럼: MH+ 546.49, 체류 시간 2.54 분.
4-[4-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-2-일설포닐메틸)피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00455
탄산나트륨(7.32 ㎖, 14.64 mmol)을 DME(10 ㎖), 에탄올(10.00 ㎖), DMF(10.00 ㎖) 및 물(10 ㎖)의 혼합물중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.891 g, 4.07 mmol) 및 2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-2-일설포닐메틸)피리미딘(1.5 g, 4.07 mmol)에 실온에서 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3 시간 동안 퍼징 처리하고, 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.143 g, 0.20 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 다시 퍼징 처리하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 90 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 무수 상 태로 증발시키고, 에틸 아세테이트(150 ㎖)에 현탁시키고, 물(2×150 ㎖) 및 포화 염수(100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM중의 0-40% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 황색 발포체로서 얻었다(1.21 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.23 (d, 3H), 3.16 - 3.24 (m, 1H), 3.47 - 3.55 (m, 1H), 3.63 - 3.68 (m, 1H), 3.71 - 3.80 (m, 3H), 3.92 - 3.98 (m, 1H), 4.02 - 4.09 (m, 1H), 4.30 - 4.37 (m, 1H), 4.59 (q, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.48 - 6.53 (m, 2H), 7.44 - 7.49 (m, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.73 - 7.83 (m, 2H), 8.77 - 8.79 (m, 1H).
LCMS 스펙트럼: MH+ 426.48, 체류 시간 1.24 분. (모니터 산성).
2-클로로-4-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]-6-(피리딘-2-일설포닐메틸)피리미딘의 제조는 상기에 설명하였다.
실시예 72:
1-[4-[4-[2-(4-클로로페닐)설포닐프로판-2-일]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]-3-시클로프로필-우레아
Figure 112009017530975-PCT00456
시클로프로필아민(0.139 ㎖, 1.98 mmol)을 DMF(2 ㎖)중의 페닐 N-[4-[4-[2-(4-클로로페닐)설포닐프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트(150 ㎎, 0.25 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30 ㎖) 및 물(30 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기층을 물(2×30 ㎖) 및 포화 염수(30 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 무수 상태로 증발시켰다. 잔류물을 이소헥산중의 30-60% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 순수한 분획을 무수 상태로 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(92 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 0.70 (2H, s), 0.88 (2H, s), 1.34 (3H, d), 1.86 (6H, s), 2.63 (1H, t), 3.33 (1H, td), 3.63 (1H, td), 3.78 (2H, dd), 3.85 (2H, d), 4.06 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.49 (1H, d), 4.88 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.30 (4H, d), 7.39 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.87 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: MH+ 570, 572, 체류 시간 2.63 분.
하기 화합물은 페닐 N-[4-[4-[2-(4-클로로페닐)설포닐프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 또는 페닐 N-[4-[4-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트 및 적절한 아민으로부터 유사한 방식으로 생성하였다.
Figure 112009017530975-PCT00457
Figure 112009017530975-PCT00458
실시예 72a: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 1.72 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.86 (6H, s), 2.39 (2H, m), 3.32 (1H, ddd), 3.63 (1H, ddd), 3.77 (1H, dd), 3.85 (1H, d), 4.06 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.31 (1H, dtt), 4.49 (1H, br.d), 4.86 (1H, d), 6.29 (1H, s), 6.63 (1H, s), 7.27 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.86 (2H, d).
실시예 72b: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 1.86 (6H, s), 2.86 (3H, d), 3.32 (1H, ddd), 3.62 (1H, ddd), 3.77 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.06 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.48 (1H, br.d), 4.81 (1H, q), 6.52 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.28 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.87 (2H, d).
실시예 72c: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, t), 1.34 (3H, d), 1.86 (6H, s), 3.32 (2H, dq), 3.32 (1H, ddd), 3.62 (1H, ddd), 3.77 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.06 (1H, dd), 4.13 (1H, d), 4.49 (1H, br.d), 4.78 (1H, t), 6.46 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.28 (2H, d), 7.29 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.86 (2H, d).-
실시예 72d: 1H NMR (399.90 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 1.85 (6H, s), 2.32 (6H, s), 2.53 (2H, t), 3.31 (1H, ddd), 3.33 (2H, dt), 3.62 (1H, ddd), 3.77 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.06 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.49 (1H, br.d), 5.29 (1H, br.s), 6.61 (1H, s), 7.29 (2H, d), 7.33 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.83 (2H, d), 8.41 (1H, v.br.s).
실시예 72e: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, d), 1.71 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.37 (2H, m), 3.30 (1H, ddd), 3.59 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.14 (1H, d), 4.30 (2H, dtt), 4.38 (2H, s), 4.39 (1H, d), 4.97 (1H, d), 6.44 (1H, s), 6.49 (1H, s), 7.31 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.87 (2H, d).
실시예 72f: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.17 (3H, t), 1.33 (3H, d), 3.30 (1H, ddd), 3.32 (2H, dq), 3.60 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.83 (1H, d), 4.05 (1H, dd), 4.15 (1H, d), 4.38 (2H, s), 4.42 (1H, br.d), 4.77 (1H, t), 6.44 (1H, s), 6.47 (1H, s), 7.31 (2H, d), 7.43 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.88 (2H, d).
페닐 N-[4-[4-[2-(4-클로로페닐)설포닐프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-[2-(4-클로로페닐)설포닐프로판-2-일]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린 -4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00459
페닐 클로로포르메이트(0.256 ㎖, 2.04 mmol)를 디옥산(20 ㎖)중의 4-[4-[2-(4-클로로페닐)설포닐프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(850 ㎎, 1.85 mmol) 및 탄산수소나트륨(233 ㎎, 2.78 mmol)에 실온에서 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고, 물(2×100 ㎖) 및 포화 염수(50 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 30-50% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 순수한 분획을 무수 상태로 증발시켜 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(955 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 3.32 (1H, ddd), 3.61 (1H, ddd), 3.75 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.05 (1H, dd), 4.16 (1H, br.d), 4.38 (2H, s), 4.43 (1H, br.d), 6.46 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.21 (2H, d), 7.25 (1H, dd), 7.40 (2H, d), 7.43 (2H, dd), 7.45 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.92 (2H, d)
LCMS 스펙트럼: MH+ 579, 581, 체류 시간 2.94 분.
4-[4-[2-(4-클로로페닐)설포닐프로판-2-일]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00460
탄산나트륨(물중의 2M, 6.69 ㎖, 13.38 mmol)을 DME(10 ㎖), 에탄올(10.00 ㎖), DMF(10.00 ㎖) 및 물(20 ㎖)의 혼합물중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.815 g, 3.72 mmol) 및 2-클로로-4-[2-(4-클로로페닐)설포닐프로판-2-일]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.60 g, 3.72 mmol)에 실온에서 질소하에서 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 퍼징 처리하였다. 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.130 g, 0.19 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 더 퍼징 처리하였다. 생성된 현탁액을 질소하에서 80℃에서 90 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(150 ㎖)로 희석하고, 물(2×150 ㎖) 및 포화 염수(100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 30-45% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(1.502 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, d), 1.84 (6H, s), 3.31 (1H, ddd), 3.62 (1H, ddd), 3.77 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 3.86 (2H, s), 4.05 (1H, dd), 4.13 (1H, br.d), 4.48 (1H, br.d), 6.57 (1H, s), 6.60 (2H, d), 7.30 (2H, d), 7.47 (2H, d), 7.72 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: MH+ 487, 489, 체류 시간 2.64 분.
2-클로로-4-[2-(4-클로로페닐)설포닐프로판-2-일]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00461
요오드화메틸(0.310 ㎖, 4.97 mmol)을 DMF(50 ㎖)중의 2-클로로-4-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(2.00 g, 4.97 mmol) 및 나트륨 t-부톡시드(0.478 g, 4.97 mmol)에 0℃에서 5 분에 걸쳐 질소하에서 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 나트륨 t-부톡시드(0.478 g, 4.97 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 요오드화메틸(0.310 ㎖, 4.97 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가의 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 신속하게 교반된 물(700 ㎖)에 붓고, 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 진공하에서 건조시켜 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(1.79 g)
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 1.74 (6H, s), 3.30 (1H, ddd), 3.57 (1H, ddd), 3.72 (dd, 1H), 3.81 (1H, d), 4.02 (2H, m), 4.33 (1H, br.s), 6.71 (1H, s), 7.45 (2H, d), 7.50 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: MH+ 430, 432, 체류 시간 2.68 분.
2-클로로-4-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘
Figure 112009017530975-PCT00462
4-클로로벤젠설핀산 나트륨 염(5.39 g, 27.15 mmol)을 아세토니트릴(400 ㎖)중의 2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(8.00 g, 22.63 mmol)에 실온에서 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 85℃에서 5 시간 동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(400 ㎖)으로 희석하고, 물(400 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 25-40% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(6.90 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, d), 3.30 (1H, ddd), 3.55 (1H, ddd), 3.70 (1H, dd), 3.80 (1H, d), 4.02 (2H, m), 4.28 (1H, br.s), 4.29 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.70 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: MH+ 402, 404, 체류 시간 2.26 분.
2-클로로-4-(요오도메틸)-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조는 상기에 설명하였다.
페닐 N-[4-[4-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트의 제조는 하기에 설명한다.
페닐 N -[4-[4-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]페닐]카르바메이트
Figure 112009017530975-PCT00463
페닐 클로로포르메이트(0.256 ㎖, 2.04 mmol)를 디옥산(20 ㎖)중의 4-[4-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린(850 ㎎, 1.85 mmol) 및 탄산수소나트륨(233 ㎎, 2.78 mmol)에 실온에서 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고, 물(2×100 ㎖) 및 포화 염수(50 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 30-50% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(955 ㎎).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, d), 3.32 (1H, ddd), 3.61 (1H, ddd), 3.75 (1H, dd), 3.84 (1H, d), 4.05 (1H, dd), 4.16 (1H, br.d), 4.38 (2H, s), 4.43 (1H, br.d), 6.46 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.21 (2H, d), 7.25 (1H, dd), 7.40 (2H, d), 7.43 (2H, dd), 7.45 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.92 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: MH+ 579, 581, 체류 시간 2.94 분.
4-[4-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-6-[(3 S )-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘-2-일]아닐린
Figure 112009017530975-PCT00464
탄산나트륨(물중의 2M, 4.47 ㎖, 8.95 mmol)을 DME(6.00 ㎖), DMF(6.00 ㎖), 에탄올(6.00 ㎖) 및 물(14.00 ㎖)의 혼합물중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(0.572 g, 2.61 mmol) 및 2-클로로-4-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘(1.00 g, 2.49 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 퍼징 처리하였다. 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.087 g, 0.120 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 탈기시키고, 질소로 3회 더 퍼징 처리하였다. 생성된 현탁액을 질소하에서 80℃에서 90 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 희석하고, 물(2×100 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 (MgSO4)상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 이소헥산중의 30-60% 에틸 아세테이트 용출 구배로 플래쉬 실리카 크로마토그래피로 정제하여 목적 물질을 백색 고체로서 얻었다(0.980 g).
NMR 스펙트럼: 1H NMR (399.902 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, d), 3.30 (1H, ddd), 3.60 (1H, ddd), 3.74 (1H, dd), 3.82 (1H, d), 3.87 (2H, s), 4.04 (1H, dd), 4.15 (1H, m), 4.36 (2H, s), 4.42 (1H, br.s), 6.39 (1H, s), 6.62 (2H, d), 7.44 (2H, d), 7.69 (2H, d), 7.73 (2H, d).
LCMS 스펙트럼: MH+ 459, 461, 체류 시간 2.34 분.
2-클로로-4-[(4-클로로페닐)설포닐메틸]-6-[(3S)-3-메틸모르폴린-4-일]피리미딘의 제조는 상기에 설명하였다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112009017530975-PCT00465
    상기 화학식에서,
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    1Y 및 Y2는 독립적으로 N 또는 CR8이며, 단 1Y 및 Y2 중 하나는 N이고, 다른 하나는 CR8이고;
    X는 -CR4=CR5-, -CR4=CR5CR6R7-, -CR6R7CR5=CR4-, -C≡C-, -C≡CCR6R7-, -CR6R7C≡C-, -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -NR4S(O)2CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7-, -C(O)NR4-, -NR4C(O)-, -NR4C(O)NR5-, -S(O)2NR4- 및 -NR4S(O)2-로부터 선택된 링커 기이고;
    R1은 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -SR9, -SOR9, -SO2R9, -COR9, -CO2R9, -CONR9R10, -NR9R10, -NR9COR10, -NR9CO2R10, -NR9CONR10R15, -NR9COCONR10R15 및 -NR9SO2R10으로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
    R2는 C1-6알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴로부터 선택된 기이고, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -SR11, -SOR11, -SO2R11, -COR11, -CO2R11, -CONR11R12, -NR11R12, -NR11COR12 및 -NR11COCONR12R16으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
    각각의 R3은 존재할 경우 할로, 시아노, 니트로, -R13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COR13, -CO2R13, -CONR13R14, -NR13R14, -NR13COR14, -NR13CO2R14 및 -NR13SO2R14로부터 독립적으로 선택되며;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고; 또는
    R1 및 R4는 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 4- 내지 10-원 탄소환 또는 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
    R6 및 R7은 수소, 할로, 시아노, 니트로 및 C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R8은 수소, 할로, 시아노 및 C1-6알킬로부터 선택되며;
    R9 및 R10은 독립적으로 수소이거나 또는 C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6 알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
    R11, R12, R17 및 R18은 독립적으로 수소이거나 또는 C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되며;
    R13, R14, R15, R16 및 R19는 독립적으로 수소이거나 또는 C1-6알킬, 카르보시클릴, 카르보시클릴C1-6알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환되고; 또는
    R18 및 R19는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 3- 내지 10-원 복소환 고리를 형성하며, 여기서 1 또는 2 개의 고리 탄소 원자는 N, O 또는 S로 임의로 치환되며, 상기 고리는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia 또는 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염:
    화학식 Ia
    Figure 112009017530975-PCT00466
    화학식 Ib
    Figure 112009017530975-PCT00467
    상기 화학식에서, R1, R2, R3, X, Y1 및 Y2는 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3은 메틸인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, Y1은 CR8이고, Y2는 N인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  5. 제4항에 있어서, Y1은 CH이고, Y2는 N인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4CR6R7-, -NR4C(O)NR5CR6R7-, -S(O)2NR4CR6R7, -C(O)NR4- 및 -NR4C(O)-로부터 선택된 링커 기인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  7. 제6항에 있어서, X는 -NR4CR6R7-, -OCR6R7-, -SCR6R7-, -S(O)CR6R7-, -S(O)2CR6R7-, -C(O)NR4- 및 -NR4C(O)-로부터 선택된 링커 기인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  8. 제6항에 있어서, X는 -NR4CH2-, -OCH2-, -OCH(CH3)-, -OC(CH3)2-, -SCH2-, -SCH(CH3)-, -SC(CH3)2-, -S(O)CH2-, -S(O)CH(CH3)-, -S(O)C(CH3)2-, -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)-, -S(O)2C(CH3)2-, -C(O)NR4- 및 -NR4C(O)-로부터 선택된 링커 기인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  9. 제6항에 있어서, X는 -S(O)2CH2-, -S(O)2CH(CH3)- 또는 -S(O)2C(CH3)2-인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  10. 제6항에 있어서, X는 -S(O)2C(CH3)2-인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 아다만틸, 메틸, 에 틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 옥세타닐, 펜에틸, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤리디닐메틸, 피롤리디닐에틸, 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 피라졸릴메틸, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 푸라닐에틸, 티에닐메틸, 티에닐에틸, 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 피리미디닐메틸, 피리미디닐에틸, 피라지닐메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, R9, -OR9, -COR9, -CONR9R10, -NR9R10 및 -NR9COR10으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  12. 제11항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸 시클로헥실, 페닐, 벤질, 펜에틸, 피리디닐, 피롤리디닐, 피라졸릴에틸, 푸라닐메틸, 옥세타닐, 이미다졸릴메틸, 티에닐메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸 및 피라지닐에틸로부터 선택된 기이고, 상기 기는 아미노, 할로, 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, -NMe2, -NHCOCH3, -CONH2 및 -CONHCH3로부터 선택된 1 또는 2 개의 치환체 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  13. 제11항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2CH2OH, -CH2CH2OMe, -CH2CH2NMe2, -CH2CH2NC(O)CH3, -CH2CONH2, 페닐, 3,5-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 4-아세트아미도페닐, 4-아미노페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 옥세탄-3-일, 2-옥소피롤리딘-3-일, 1-메틸이미다졸-5-일메틸, 1-메틸피롤리딘-3-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일 및 3-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 기인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  14. 제11항에 있어서, R1은 메틸, 이소프로필, 시클로프로필, 시클로헥실, -CH2CH2OH, -CH2CH2NC(O)CH3, 페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 2-메틸페닐, 4-아세트아미도페닐, 4-아미노페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 2-옥소피롤리딘-3-일, 티아졸-2-일, 4-메틸티아졸-2-일 및 3-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일로부터 선택된 기인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  15. 제11항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 피리딘-4-일 또는 시클로프로필인 것인 화합물 또는 이의 약 학적 허용 가능한 염.
  16. 제11항에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 4-플루오로페닐, 피리딘-4-일 또는 시클로프로필인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2는 5 또는 6원 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴부터 선택되며, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되고, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  18. 제17항에 있어서, R2는 6원 아릴 및 5 또는 6원 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  19. 제17항에 있어서, R2는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에 닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되며, 할로, 시아노, 니트로, -R11, -OR11, -COR11, -CONR11R12, -NR11R12 및 -NR11COR12로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  20. 제17항에 있어서, R2는 페닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴로부터 선택되며, 상기 기는 -NR17CONR18R19로 치환되며, 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  21. 제17항에 있어서, R2는 -NR17CONR18R19로 치환되며 그리고 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸, 시아노메틸, -CONH2, -CONHCH3 및 -CON(CH3)2로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  22. 제17항에 있어서, R2는
    Figure 112009017530975-PCT00468
    이고, 여기서 A1 및 A2는 CH 또는 N으로부터 선택되고, 단 A1 또는 A2 중 1 이상은 CH인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  23. 제17항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, R17은 수소인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  24. 제17항 내지 제23항 중 어느 하나의 항에 있어서, R18은 수소인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, R19는 수소이거나 또는, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴C1-6알킬 및 헤테로아릴C1-6알킬로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6 알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  26. 제25항에 있어서, R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 티에닐, 이미다조일메틸, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피라졸릴메틸, 피리디닐 및 피리미디닐로부터 선택된 기이고, 상기 기는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로C1-6알킬, 할로C1-6알콕시, 히드록시C1-6알킬, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시, 아미노, C1-6알킬아미노, 비스(C1-6알킬)아미노, 아미노C1-6알킬, (C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 비스(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설포닐아미노, C1-6알킬설포닐(C1-6알킬)아미노, 설파모일, C1-6알킬설파모일, 비스(C1-6알킬)설파모일, C1-6알카노일아미노, C1-6알카노일(C1-6알킬)아미노, 카르바모일, C1-6알킬카르바모일 및 비스(C1-6알킬)카르바모일로 부터 선택된 1 이상의 치환체 기로 임의로 치환된 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  27. 제25항에 있어서, R19는 수소이거나 또는, 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, i-부틸, t-부틸, 펜틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2(시클로프로필), -CH2CH2NMe2, -CH(CH3)CH2OH, -C(CH3)2CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디플루오로페닐, 티엔-2-일, -CH2(이미다졸-2-일), -CH2(이미다졸-3-일), 이속사졸-3-일, 6-옥소-1H-피리딘-2-일, 5-메틸이속사졸-3-일, 1-메틸피라졸-4-일, -CH2(1-메틸피라졸-4-일), 6-메톡시피리딘-3-일, 5-플루오로피리딘-2-일, 피리디닐-2-일, 피리미딘-2-일 및 1H-피라졸-3-일로부터 선택된 기인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  28. 제25항에 있어서, R19는 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, -CH2CH2OH, -CH2CH2NMe2, -C(Me)2CH2OH 및 1H-피라졸-3-일로부터 선택된 기인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  29. 제1항에 있어서, 실시예 중 임의의 하나 또는 이의 약학적 허용 가능한 염으 로부터 선택된 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  30. 증식성 질환의 치료에서 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  31. 증식성 질환의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도.
  32. 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항-증식성 효능을 생성하기 위한 제1항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도.
  33. 온혈 동물, 예컨대 인간에서 항-증식성 효능을 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 용도.
  34. 항-증식성 효능의 생성 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에서 그러한 항-증식성 효능을 생성하는 방법으로서, 상기 동물에게 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  35. 암, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환의 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에서 그러한 암, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  36. 제1항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 약학적 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  37. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염.
  38. 암, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환의 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에서 그러한 암, 염증성 질환, 폐쇄성 기도 질환, 면역 질환 또는 심혈관 질환을 치료하는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제29항 중 어느 하나의 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을, 종양학적 질환의 조절에서 사용하는 또다른 치료와 동시적으로 또는 순차적으 로 또는 병용 제제로서 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE448532T1 (de) * 1996-09-04 2009-11-15 Intertrust Tech Corp Zuverlässige infrastrukturhilfssysteme, verfahren und techniken für sicheren elektronischen handel, elektronische transaktionen, handelsablaufsteuerung und automatisierung, verteilte verarbeitung und rechteverwaltung
US7935715B2 (en) 2006-07-28 2011-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
CA2660758A1 (en) 2006-08-24 2008-02-27 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
JP5030114B2 (ja) 2006-09-25 2012-09-19 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体をモジュレートする化合物
EP2118069B1 (en) * 2007-01-09 2014-01-01 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives useful for the treatment of cancer
CN101711241A (zh) * 2007-02-06 2010-05-19 诺瓦提斯公司 Pi3-激酶抑制剂和它们的使用方法
AU2008273889B2 (en) * 2007-07-09 2012-03-08 Astrazeneca Ab Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
ATE554075T1 (de) * 2007-07-09 2012-05-15 Astrazeneca Ab Bei mit mtor-kinase und/oder pi3k in zusammenhang stehenden krankheiten angewendete morpholinopyrimidinderivate
US8546563B2 (en) 2007-11-07 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
WO2009094224A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
ES2557281T3 (es) 2008-02-29 2016-01-25 Evotec Ag Compuestos amida, composiciones y usos de los mismos
WO2009140089A2 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone compounds which modulate the cb2 receptor
CN102036995B (zh) 2008-05-23 2014-09-17 惠氏有限责任公司 作为PI3激酶和mTOR抑制剂的三嗪化合物
GEP20125650B (en) 2008-06-19 2012-09-25 Millennium Pharm Inc Thiophene or thiazole derivatives and use thereof as pi3k inhibitors
CA2730037A1 (en) 2008-07-10 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone compounds which modulate the cb2 receptor
ES2432821T3 (es) * 2008-07-31 2013-12-05 Genentech, Inc. Compuestos de pirimidina, composiciones y métodos de utilización
WO2010030027A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Aromatic nitrogen-containing 6-membered ring compounds and their use
US20110237578A1 (en) * 2008-09-18 2011-09-29 Zhi-Liang Wei Amide compounds, compositions and uses thereof
BRPI0919172A2 (pt) 2008-09-25 2015-12-15 Boehringer Ingelheim Int compostos os quais modulam seletivamente o receptor de cb2
TWI378933B (en) 2008-10-14 2012-12-11 Daiichi Sankyo Co Ltd Morpholinopurine derivatives
UY32351A (es) 2008-12-22 2010-07-30 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidinil indol para uso como inhibidores de atr
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
CA2750935A1 (en) 2009-01-30 2010-08-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and their use as pi3k inhibitors
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
WO2010103094A1 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Cellzome Limited PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
WO2010120996A1 (en) * 2009-04-17 2010-10-21 Wyeth Llc 5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
EP2419432B9 (en) * 2009-04-17 2016-02-17 Wyeth LLC Pyrimidine compounds, their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors, and their syntheses
WO2010120991A1 (en) * 2009-04-17 2010-10-21 Wyeth Llc 5, 6, 7, 8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine compounds, their use as mtor, pi3, and hsmg-1 kinase inhibitors, and their syntheses
US20120071475A1 (en) * 2009-04-27 2012-03-22 Shionogi & Co., Ltd. Urea derivatives having pi3k-inhibiting activity
US8299103B2 (en) 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
EP2443107B1 (en) 2009-06-16 2018-08-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Azetidine 2 -carboxamide derivatives which modulate the cb2 receptor
EP3141252B8 (en) * 2009-06-17 2019-03-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
US20100331305A1 (en) * 2009-06-24 2010-12-30 Genentech, Inc. Oxo-heterocycle fused pyrimidine compounds, compositions and methods of use
WO2011037795A1 (en) 2009-09-22 2011-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the cb2 receptor
AU2010313152A1 (en) 2009-10-30 2012-04-19 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating cancer
US8288381B2 (en) 2009-11-12 2012-10-16 Genentech, Inc. N-9 substituted purine compounds, compositions and methods of use
CA2780018C (en) 2009-11-12 2015-10-20 F. Hoffmann-La Roche Ag N-7 substituted purine and pyrazolopyrimidine compounds, compositions and methods of use
US9315491B2 (en) 2009-12-28 2016-04-19 Development Center For Biotechnology Pyrimidine compounds as mTOR and PI3K inhibitors
EP2523936A1 (en) 2010-01-15 2012-11-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which modulate the cb2 receptor
EP2542536B1 (en) 2010-03-04 2015-01-21 Cellzome Limited Morpholino substituted urea derivatives as mtor inhibitors
WO2011109324A1 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrazole compounds which selectively modulate the cb2 receptor
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
JP5746764B2 (ja) 2010-07-22 2015-07-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｂ２受容体を調節する化合物
WO2012021611A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
EP2603216A4 (en) 2010-08-11 2013-12-18 Millennium Pharm Inc HETEROARYLE AND USES THEREOF
KR20130098334A (ko) 2010-08-11 2013-09-04 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 헤테로아릴 및 이의 용도
CA2813333C (en) 2010-10-01 2019-01-15 Novartis Ag Manufacturing process for pyrimidine derivatives
TW201307309A (zh) 2010-10-13 2013-02-16 Millennium Pharm Inc 雜芳基化合物及其用途
WO2012058671A1 (en) 2010-10-31 2012-05-03 Endo Pharmaceuticals Inc. Substituted quinazoline and pyrido-pyrimidine derivatives
JP2014510122A (ja) 2011-04-04 2014-04-24 セルゾーム リミテッド ｍＴＯＲ阻害剤としてのジヒドロピロロピリミジン誘導体
CN102887867B (zh) * 2011-07-21 2015-04-15 中国科学院上海药物研究所 一类三嗪类化合物、该化合物的制备方法及其用途
JP2014521616A (ja) * 2011-07-26 2014-08-28 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング バニロイド受容体リガンドとしての置換ヘテロ芳香族ピラゾール含有カルボキサミドおよび尿素誘導体
UA118010C2 (uk) 2011-08-01 2018-11-12 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Інгібітори реплікації вірусів грипу
ME02873B (me) * 2011-09-02 2018-04-20 Purdue Pharma Lp Pirimidini kao blokatori natrijumskog kanala
CN103917530B (zh) 2011-09-21 2016-08-24 塞尔佐姆有限公司 作为mtor抑制剂的吗啉代取代的脲或氨基甲酸衍生物
CN103946222B (zh) 2011-10-07 2016-12-28 塞尔佐姆有限公司 作为mtor抑制剂的吗啉代取代的双环嘧啶脲或氨基甲酸衍生物
EP2852661A1 (en) 2012-05-23 2015-04-01 F. Hoffmann-La Roche AG Compositions and methods of obtaining and using endoderm and hepatocyte cells
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
US9296727B2 (en) 2013-10-07 2016-03-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of regioselective synthesis of 2,4-disubstituted pyrimidines
KR102338461B1 (ko) 2013-11-13 2021-12-13 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 인플루엔자 바이러스 복제 억제제의 제조 방법
EP3578554A1 (en) 2013-11-13 2019-12-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
RU2748652C2 (ru) * 2014-05-21 2021-05-28 Аллерган, Инк. Производные имидазола как модуляторы формилпептидного рецептора
PE20170682A1 (es) 2014-08-04 2017-06-15 Nuevolution As Derivados de pirimidina sustituidos con heterociclilo opcionalmente condensados utiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, metabolicas, oncologicas y autoinmunitarias
WO2016183116A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication
EP3294735B8 (en) 2015-05-13 2022-01-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of influenza viruses replication
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
WO2018218197A2 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine inhibitors of atr kinase
LT3651768T (lt) 2017-07-13 2024-04-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocikliniai atr kinazės inhibitoriai
US10800774B2 (en) 2017-08-17 2020-10-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of ATR kinase
CN112218631B (zh) 2018-03-16 2023-12-22 德州大学系统董事会 Atr激酶的杂环抑制剂
EP4076657A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
US11780843B2 (en) 2020-03-31 2023-10-10 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
US11613532B2 (en) 2020-03-31 2023-03-28 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3922735A1 (de) 1989-07-11 1991-01-24 Hoechst Ag Aminopyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung als fungizide
DE60144322D1 (de) * 2000-04-27 2011-05-12 Astellas Pharma Inc Kondensierte heteroarylderivate
JP3810017B2 (ja) * 2000-04-27 2006-08-16 アステラス製薬株式会社 縮合ヘテロアリール誘導体
ATE340784T1 (de) * 2000-11-10 2006-10-15 Hoffmann La Roche Pyrimidinderivate und deren verwendung als neuropeptid-y-rezeptorliganden
ATE527250T1 (de) * 2002-11-21 2011-10-15 Novartis Ag 2,4,6-trisubstituierten pyrimidinen als phosphotidylinositol (pi) 3-kinase inhibitoren und deren verwendung zur behandlung von krebs
EP1626725A4 (en) 2003-05-29 2006-06-14 Synta Pharmaceuticals Corp Heterocyclic compounds for the prevention and treatment of disorders associated with excessive bone formation
GB0415364D0 (en) * 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0415365D0 (en) * 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0415367D0 (en) * 2004-07-09 2004-08-11 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
WO2007084413A2 (en) 2004-07-14 2007-07-26 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
JP2008519850A (ja) * 2004-11-10 2008-06-12 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｉｌ−１２調節化合物
WO2006124874A2 (en) 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
TW200720256A (en) * 2005-05-13 2007-06-01 Synta Pharmaceuticals Corp IL-12 modulatory compounds
CA2608726C (en) 2005-05-20 2013-07-09 Methylgene Inc. Inhibitors of vegf receptor and hgf receptor signaling
DE102005024494A1 (de) * 2005-05-27 2006-11-30 Bayer Healthcare Ag Verwendung von Cyanopyrimidinen
WO2007005673A1 (en) 2005-07-01 2007-01-11 Irm Llc Pyrimidine-substituted benzimidazole derivatives as protein kinase inhibitors
EP1911753A1 (en) 2005-07-29 2008-04-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Spiro-cyclic compound
BRPI0615781A2 (pt) 2005-09-01 2009-06-16 Array Biopharma Inc compostos inibidores de raf e métodos de uso destes
JP2007091649A (ja) 2005-09-29 2007-04-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体及びその使用に関連する治療方法
JP4531027B2 (ja) 2005-09-29 2010-08-25 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
WO2007041358A2 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Miikana Therapeutics, Inc. Substituted pyrazole compounds
ES2401192T3 (es) 2005-09-30 2013-04-17 Vertex Pharmceuticals Incorporated Deazapurinas útiles como inhibidores de janus cinasas
GB2431156A (en) 2005-10-11 2007-04-18 Piramed Ltd 1-cyclyl-3-substituted- -benzenes and -azines as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
GB0520657D0 (en) * 2005-10-11 2005-11-16 Ludwig Inst Cancer Res Pharmaceutical compounds
DK1945631T3 (da) 2005-10-28 2012-10-22 Astrazeneca Ab 4- (3-aminopyrazole) pyrimidinderivater til anvendelse som tyrosinkinaseinhibitorer til behandling af cancer
EP1970375A4 (en) 2005-11-29 2010-06-02 Toray Industries ARYLMETHYLENE UREE DERIVATIVE AND USE THEREOF
GB0525083D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0525080D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
GB0525081D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
NL2000323C2 (nl) 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
JP2009523161A (ja) 2006-01-11 2009-06-18 アストラゼネカ アクチボラグ モルホリノピリミジン誘導体と療法におけるその使用
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
EA200870217A1 (ru) 2006-01-30 2009-02-27 Экселиксис, Инк. 4-арил-2-аминопиримидины или 4-арил-2-аминоалкилпиримидины в качестве модуляторов jak-2 и содержащие их фармацевтические композиции
WO2007105023A1 (en) 2006-03-15 2007-09-20 Csir Modulation of phosphoryl transferase activity of glutamine synthetase
JP5243696B2 (ja) 2006-03-17 2013-07-24 田辺三菱製薬株式会社 ベンゼン誘導体
US8044068B2 (en) 2006-04-04 2011-10-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Aminopyrrolidine compound
US20070293491A1 (en) 2006-04-19 2007-12-20 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole compounds and methods for inhibition of cdc7
JP5225076B2 (ja) 2006-04-27 2013-07-03 田辺三菱製薬株式会社 チアゾール環を含むカルボン酸誘導体の医薬用途
GB0610909D0 (en) 2006-06-05 2006-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
US8222256B2 (en) 2006-07-05 2012-07-17 Exelixis, Inc. Methods of using IGFIR and ABL kinase modulators
CA2660758A1 (en) 2006-08-24 2008-02-27 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
JP2010501537A (ja) 2006-08-24 2010-01-21 アストラゼネカ アクチボラグ 増殖性障害の治療に有用なモルホリノピリミジン誘導体
WO2008125833A1 (en) 2007-04-12 2008-10-23 Piramed Limited Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CO6150160A2 (es) 2010-04-20
EP2057140A1 (en) 2009-05-13
HK1130776A1 (en) 2010-01-08
JP5534811B2 (ja) 2014-07-02
IL196998A0 (en) 2009-11-18
KR101435231B1 (ko) 2014-10-02
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AU2007287428B2 (en) 2011-08-11
AR062526A1 (es) 2008-11-12
PE20081362A1 (es) 2008-11-14
JP2010501534A (ja) 2010-01-21
CL2007002446A1 (es) 2008-04-04
UY30559A1 (es) 2008-03-31
MX2009002046A (es) 2009-03-06
US7750003B2 (en) 2010-07-06
CA2660758A1 (en) 2008-02-27
US20080171743A1 (en) 2008-07-17
WO2008023159A1 (en) 2008-02-28
AU2007287428A1 (en) 2008-02-28

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