TW201307309A - 雜芳基化合物及其用途 - Google Patents

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Brian S Freeze
Hong-Myung Lee
Todd B Sells
Zhan Shi
Leo R Takaoka
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Tianlin Xu
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Abstract

本發明提供式I-A或I-B化合物：□其中HY、G1、G2、R2、R12、W1、W2、n及A環係如說明書中所述。該等化合物為PI3K及/或mTor之抑制劑，因此適用於治療增生病症、發炎病症或心血管病症。

Description

雜芳基化合物及其用途
磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)為脂質激酶家族，其使肌醇環3'位置之磷脂醯肌醇磷酸化。PI3K包含若干類基因，包括類別IA、IB、II及III且此等類別中之一些含有若干同功異型物(查閱Engelman等人，Nature Review Genetics 7:606-619(2006))。PI3K充當雜二聚體，其包含催化域及調節域，由此增加了此家族之複雜性。PI3K家族與稱為磷脂醯肌醇3-激酶樣激酶(PIKK)之脂質及絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶之較大群結構上相關，後者亦包括DNA-PK、ATM、ATR、mTOR、TRRAP及SMG1。
PI3K在經由受體酪胺酸激酶介導之各種促細胞分裂信號之下游活化，隨後刺激多種生物結果；包括提高細胞存活率、細胞週期進程、細胞生長、細胞代謝、細胞遷移及血管生成(查閱Cantley,Science 296:1655-57(2002)；Hennessy等人，Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004(2005)；Engelman等人，Nature Review Genetics 7:606-619(2006))。因此，PI3K過度活化與許多過度增生病症、發炎病症或心血管病症(包括癌症、炎症及心血管疾病)相關。
有許多基因畸變會引起構成性PI3K信號傳導；包括以下各者之活化性突變：PI3K本身(Hennessy等人，Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004(2005)；查閱Bader等人，Nature Reviews Cancer 5:921-9(2005))；RAS(查閱Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22(2003))及上游受體酪胺酸激酶(查閱Zwick等人，Trends in Molecular Medicine 8:17-23(2002))，以及腫瘤抑制因子PTEN之不活化性突變(查閱Cully等人，Nature Reviews Cancer 6:184-92(2006))。此等基因類別各自之突變已證明會致癌且通常見於多種癌症中。
本發明中定義之分子抑制PI3K活性，因此可適用於治療增生病症、發炎病症或心血管病症。PI3K路徑突變與本發明中定義之分子可能具有治療益處之增生病症有關的病例包括不同系之良性及惡性腫瘤及癌症，包括(但不限於)源自以下之良性及惡性腫瘤及癌症：結腸(Samuels等人，Science 304:554(2004)；查閱Karakas等人，British Journal of Cancer 94: 455-59(2006))、肝臟(查閱Karakas等人，British Journal of Cancer 94: 455-59(2006))、腸(查閱Hennessy等人，Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004(2005))、胃(Samuels等人，Science 304:554(2004)；查閱Karakas等人，British Journal of Cancer 94: 455-59(2006))、食道(Phillips等人，International Journal of Cancer 118:2644-6(2006))；胰腺(查閱Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22(2003))；皮膚(查閱Hennessy等人，Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004(2005))、前列腺(查閱Hennessy等人，Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004(2005))、肺(Samuels等人，Science 304:554(2004)；查閱Karakas等人，British Journal of Cancer 94: 455-59(2006))、乳房(Samuels等人，Science 304:554(2004)；Isakoff等人，Can Res 65:10992-1000(2005)；查閱Karakas等人，British Journal of Cancer 94: 455-59(2006))、子宮內膜(Oda等人，Can Res 65:10669-73(2005)；查閱Hennessy等人，Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004(2005))、子宮頸(查閱Hennessy等人，Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004(2005))；卵巢(Shayesteh等人，Nature Genetics 21:99-102(1999)；查閱Karakas等人，British Journal of Cancer 94: 455-59(2006))、睪丸(Moul等人，Genes Chromosomes Cancer 5:109-18(1992)；Di Vizio等人，Oncogene 24:1882-94(2005))、血液細胞(查閱Karakas等人，British Journal of Cancer 94: 455-59(2006)；Hennessy等人，Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004(2005))、胰腺(查閱Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22(2003))、甲狀腺(查閱Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22(2003)；查閱Hennessy等人，Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004(2005))；腦(Samuels等人，Science 304:554(2004)；查閱Karakas等人，British Journal of Cancer 94: 455-59(2006))、膀胱(Lopez-Knowles等人，Cancer Research 66:7401-7404(2006)；Hennessy等人，Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004(2005))；腎臟(查閱Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22(2003))及頭及頸(查閱Engelman等人，Nature Reviews Genetics 7:606-619 (2006))。
本發明中定義之分子可能具有治療益處的伴有PI3K路徑信號傳導異常之其他類別病症包括發炎疾病及心血管疾病，包括(但不限於)過敏症/全身性過敏反應(查閱Rommel等人，Nature Reviews Immunology 7:191-201(2007))、急性及慢性炎症(查閱Ruckle等人，Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12(2006)；查閱Rommel等人，Nature Reviews Immunology 7:191-201(2007))、類風濕性關節炎(查閱Rommel等人，Nature Reviews Immunology 7:191-201(2007))；自身免疫性病症(查閱Ruckle等人，Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12(2006))、血栓形成(Jackson等人，Nature Medicine 11:507-14(2005)；查閱Ruckle等人，Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12(2006))、高血壓(查閱Ruckle等人，Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12(2006))、心肥大(查閱Proud等人，Cardiovascular Research 63:403-13(2004))及心臟衰竭(查閱Mocanu等人，British Journal of Pharmacology 150:833-8(2007))。
空泡分選蛋白34(Vacuolar Protein Sorting 34；VPS34)為唯一的III類PI3K家族成員。VPS34在包括空泡、內體、多泡體、溶酶體及自噬體(autophagosome)在內之多種細胞內小泡的形成及轉運(trafficking)中起作用(查閱Backer Biochem J 2008；Yan及Backer Biochem J 2007)。VPS34藉由使形成PtdIns3P之PtdIns磷酸化來進行此等活動，使得含有促進小泡形成、伸長及移動之效應蛋白之多種FYVE及PX域募集及定位。在細胞層面上，抑制VPS34引起蛋白質分選及自體吞噬缺陷。廣泛地定義，自體吞噬為一種受調節過程，藉此細胞藉由將經靶向以進行降解之次細胞組分封入雙膜小泡中來使該等次細胞組分異化，該等雙膜小泡接著與溶酶體融合。自體吞噬最佳表徵為在營養素缺失期間發生，但亦在正常細胞及組織內穩定及功能(包括多種組織類型之發育、免疫反應、神經元聚集體清除及腫瘤抑制)中起作用。除在小泡形成及移動中起作用外，VPS34亦可參與若干信號轉導路徑(查閱Backer Biochem J 2008)。鑒於VPS34在包括自體吞噬在內之許多關鍵細胞過程中起重要作用，故VPS34之抑制劑可在包括(但不限於)以下之許多疾病中具有治療應用：癌症、肌肉病症、神經退化、發炎疾病、傳染病及其他年齡相關疾病(查閱Shintani及Klionshy Science 2004；Kondo等人，Nat Rev Cancer 2005；Delgato等人，Immunol Rev 2009)。
顯然，提供具有良好治療性質，尤其用於治療增生病症、發炎病症或心血管病症之新穎PI3K抑制劑將有益處。
1.　本發明化合物之一般描述：
本發明提供作為PI3K抑制劑之化合物，因此適用於治療增生病症、發炎病症或心血管病症。本發明化合物係由式I-A或I-B表示：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：G1為N或CR1，其中R1為H、-CN、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基，或-Z-R11，其中：Z係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；R1a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R11為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且G2為S、O或NR3，其中R3為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；A環為選自以下之視情況經取代之基團：6-10員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R2各次出現時獨立地為-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：R12a各次出現時獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或兩個R12b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R12b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；V2各次出現時獨立地為-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且T2為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分，其中R13為氫或視情況經取代之C1-4脂族基；n為0至4；R12為氫、鹵基或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、-C(O)N(R5a)2、3-10員環脂族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；或R2與R12形成視情況經取代之3-10員環脂族基；W1係選自-C(O)C(R4)2-、-C(R4)2C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR4a-、-NR4aC(O)-、-C(=NR4b)C(R4)2-、-C(R4)2C(=NR4b)-、-C(=NR4b)O-、-OC(=NR4b)-、-C(=NR4b)NR4a-、-NR4aC(=NR4b)-、-S(O)C(R4)2-、-C(R4)2S(O)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)NR4a-、-NR4aS(O)-、-S(O)2C(R4)2-、-C(R4)2S(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2NR4a-、-NR4aS(O)2-、-C(S)C(R4)2-、-C(R4)2C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)NR4a-或-NR4aC(S)-，其中：W2為-(C-W3)r或任何兩個W2獨立地為-C(R5)=C(R5)-；其中W3各次出現時獨立地為-(R5)2或=O；r為0至3；R4各次出現時獨立地為氫、鹵基或視情況經取代之C1-6脂族基或-C(O)OR4c；R4a各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；R4b各次出現時獨立地為氫或選自以下之基團：視情況經取代之C1-6脂族基、-OR4c或-N(R4a)2；R4c各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；R5各次出現時獨立地為氫、鹵基或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、-C(O)N(R5a)2、3-10員環脂族基、6-10員芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；R5a各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；HY為選自以下之視情況經取代之基團：
其中X4、X5、X6及X7各次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為X4、X5、X6及X7中不超過兩者為N；Q1及Q2各次出現時獨立地為S、O或-NR6；Y1、Y2、Y3、Y4及Y5各次出現時獨立地為-CR10或N；或其中相鄰之兩者X4與X5、X6與X7、Y1與Q1、Y3與Q2或Y4與Y5與其所鍵結之原子一起形成選自以下之視情況經取代之稠合基團：5-6員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中R10為-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：V1為-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；R10a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分；R10b各次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2，或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R10c各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基，或R7與R10c與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R7各次出現時獨立地為氫、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R7a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R6各次出現時獨立地為氫、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R6a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且其中R6b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；或兩個R6b與其所鍵結之氮原子一起形成選自以下之視情況經取代之基團：具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員雜環基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；
其中R14各次出現時獨立地為-R14a或-T1-R14d，其中：R14a各次出現時在價數及穩定性容許時獨立地為氟、=O、=S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或兩個R14b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R14b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；且T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分；q為0-6；m為1或2；且p為0、1或2，其限制條件為對於式I-B化合物，化合物不為：
在另一態樣中，本發明化合物係由式I-A或I-B表示：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：G1為N或CR1，其中R1為H、-CN、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基，或-Z-R11，其中：Z係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；R1a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R11為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且G2為S、O或NR3，其中R3為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；A環為選自以下之視情況經取代之基團：6-10員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R2各次出現時獨立地為-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：R12a各次出現時獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或兩個R12b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R12b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；V2各次出現時獨立地為-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且T2為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分，其中R13為氫或視情況經取代之C1-4脂族基；n為0至4；R12為氫、鹵基或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、-C(O)N(R5a)2、3-10員環脂族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；或R2與R12形成視情況經取代之3-10員環脂族基；W1係選自-C(O)C(R4)2-、-C(R4)2C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR4a-、-NR4aC(O)-、-C(=NR4b)C(R4)2-、-C(R4)2C(=NR4b)-、-C(=NR4b)O-、-OC(=NR4b)-、-C(=NR4b)NR4a-、-NR4aC(=NR4b)-、-S(O)C(R4)2-、-C(R4)2S(O)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)NR4a-、-NR4aS(O)-、-S(O)2C(R4)2-、-C(R4)2S(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2NR4a-、-NR4aS(O)2-、-C(S)C(R4)2-、-C(R4)2C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)NR4a-或-NR4aC(S)-，其中：W2為-(C-W3)r或任何兩個W2獨立地為-C(R5)=C(R5)-；其中W3各次出現時獨立地為-(R5)2或=O；r為0至3；R4各次出現時獨立地為氫、鹵基或視情況經取代之C1-6脂族基或-C(O)OR4c；R4a各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；R4b各次出現時獨立地為氫或選自以下之基團：視情況經取代之C1-6脂族基、-OR4c或-N(R4a)2；R4c各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；R5各次出現時獨立地為氫、鹵基或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、-C(O)N(R5a)2、3-10員環脂族基、6-10員芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；R5a各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；HY為選自以下之視情況經取代之基團：
其中X4、X5、X6及X7各次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為X4、X5、X6及X7中不超過兩者為N；Q1及Q2各次出現時獨立地為S、O或-NR6；Y1、Y2、Y3、Y4及Y5各次出現時獨立地為-CR10或N；或其中相鄰之兩者X4與X5、X6與X7、Y1與Q1、Y3與Q2或Y4與Y5與其所鍵結之原子一起形成選自以下之視情況經取代之稠合基團：5-6員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中R10為-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：V1為-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；R10a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分；R10b各次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2，或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R10c各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基，或R7與R10c與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R7各次出現時獨立地為氫、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R7a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R6各次出現時獨立地為氫、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R6a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且其中R6b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；或兩個R6b與其所鍵結之氮原子一起形成選自以下之視情況經取代之基團：具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員雜環基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；
其中R14各次出現時獨立地為-R14a或-T1-R14d，其中：R14a各次出現時在價數及穩定性容許時獨立地為氟、=O、=S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或兩個R14b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R14b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；且T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分；q為0-6；m為1或2；且p為0、1或2，其限制條件為對於式I-B化合物，化合物不為：
在另一態樣中，本發明化合物係由式I-A或I-C表示：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：G1為N或CR1，其中R1為H、-CN、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基，或-Z-R11，其中：Z係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；R1a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R11為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且G2為S、O或NR3，其中R3為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；G3為S或O。
A環為選自以下之視情況經取代之基團：6-10員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R2各次出現時獨立地為-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：R12a各次出現時獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或兩個R12b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R12b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；V2各次出現時獨立地為-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且T2為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分，其中R13為氫或視情況經取代之C1-4脂族基；n為0至4；R12為氫、鹵基或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、-C(O)N(R5a)2、3-10員環脂族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；或R2與R12形成視情況經取代之3-10員環脂族基；W1係選自-C(O)C(R4)2-、-C(R4)2C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR4a-、-NR4aC(O)-、-C(=NR4b)C(R4)2-、-C(R4)2C(=NR4b)-、-C(=NR4b)O-、-OC(=NR4b)-、-C(=NR4b)NR4a-、-NR4aC(=NR4b)-、-S(O)C(R4)2-、-C(R4)2S(O)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)NR4a-、-NR4aS(O)-、-S(O)2C(R4)2-、-C(R4)2S(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2NR4a-、-NR4aS(O)2-、-C(S)C(R4)2-、-C(R4)2C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)NR4a-或-NR4aC(S)-，其中：W2為-(C-W3)r或任何兩個W2獨立地為-C(R5)=C(R5)-；其中W3各次出現時獨立地為-(R5)2或=O；r為0至3；R4各次出現時獨立地為氫、鹵基或視情況經取代之C1-6脂族基或-C(O)OR4c；R4a各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；R4b各次出現時獨立地為氫或選自以下之基團：視情況經取代之C1-6脂族基、-OR4c或-N(R4a)2；R4c各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；R5各次出現時獨立地為氫、鹵基或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、-C(O)N(R5a)2、3-10員環脂族基、6-10員芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；R5a各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；HY為選自以下之視情況經取代之基團：
其中X4、X5、X6及X7各次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為X4、X5、X6及X7中不超過兩者為N；Q1及Q2各次出現時獨立地為S、O或-NR6；Y1、Y2、Y3、Y4及Y5各次出現時獨立地為-CR10或N；或其中相鄰之兩者X4與X5、X6與X7、Y1與Q1、Y3與Q2或Y4與Y5與其所鍵結之原子一起形成選自以下之視情況經取代之稠合基團：5-6員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中R10為-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：V1為-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；R10a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分；R10b各次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2，或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R10c各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基，或R7與R10c與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R7各次出現時獨立地為氫、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R7a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R6各次出現時獨立地為氫、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R6a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且其中R6b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；或兩個R6b與其所鍵結之氮原子一起形成選自以下之視情況經取代之基團：具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員雜環基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；
其中R14各次出現時獨立地為-R14a或-T1-R14d，其中：R14a各次出現時在價數及穩定性容許時獨立地為氟、=O、=S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或兩個R14b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R14b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；且T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分；q為0-6；m為1或2；且p為0、1或2。
在另一態樣中，本發明化合物係由式II-A或II-B表示：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：G1為N或CR1，其中R1為H、-CN、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基，或-Z-R11，其中：Z係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；R1a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R11為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且A環為選自以下之視情況經取代之基團：6-10員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R2各次出現時獨立地為-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：R12a各次出現時獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或兩個R12b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R12b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；V2各次出現時獨立地為-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且T2為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分，其中R13為氫或視情況經取代之C1-4脂族基；n為0至4；R12為氫、鹵基或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、-C(O)N(R5a)2、3-10員環脂族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；或R2與R12形成視情況經取代之3-10員環脂族基；W1係選自-C(O)C(R4)2-、-C(R4)2C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR4a-、-NR4aC(O)-、-C(=NR4b)C(R4)2-、-C(R4)2C(=NR4b)-、-C(=NR4b)O-、-OC(=NR4b)-、-C(=NR4b)NR4a-、-NR4aC(=NR4b)-、-S(O)C(R4)2-、-C(R4)2S(O)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)NR4a-、-NR4aS(O)-、-S(O)2C(R4)2-、-C(R4)2S(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2NR4a-、-NR4aS(O)2-、-C(S)C(R4)2-、-C(R4)2C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)NR4a-或-NR4aC(S)-，其中：W2為-(C-W3)r或任何兩個W2獨立地為-C(R5)=C(R5)-；其中W3各次出現時獨立地為-(R5)2或=O；r為0至3；R4各次出現時獨立地為氫、鹵基或視情況經取代之C1-6脂族基或-C(O)OR4c；R4a各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；R4b各次出現時獨立地為氫或選自以下之基團：視情況經取代之C1-6脂族基、-OR4c或-N(R4a)2；R4c各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；R5各次出現時獨立地為氫、鹵基或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、-C(O)N(R5a)2、3-10員環脂族基、6-10員芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；R5a各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；HY為選自以下之視情況經取代之基團：
其中X4、X5、X6及X7各次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為X4、X5、X6及X7中不超過兩者為N；Q1及Q2各次出現時獨立地為S、O或-NR6；Y1、Y2、Y3、Y4及Y5各次出現時獨立地為-CR10或N；或其中相鄰之兩者X4與X5、X6與X7、Y1與Q1、Y3與Q2或Y4與Y5與其所鍵結之原子一起形成選自以下之視情況經取代之稠合基團：5-6員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中R10為-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b其中：V1為-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；R10a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分；R10b各次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2，或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R10c各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基，或R7與R10c與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R7各次出現時獨立地為氫、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R7a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R6各次出現時獨立地為氫、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R6a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且其中R6b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；或兩個R6b與其所鍵結之氮原子一起形成選自以下之視情況經取代之基團：具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員雜環基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；
其中R14各次出現時獨立地為-R14a或-T1-R14d，其中：R14a各次出現時在價數及穩定性容許時獨立地為氟、=O、=S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或兩個R14b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R14b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；且T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分；q為0-6；m為1或2；且p為0、1或2。
在另一態樣中，本發明化合物係由式III-A或III-B表示：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：G2為S、O或NR3，其中R3為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；A環為選自以下之視情況經取代之基團：6-10員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R2各次出現時獨立地為-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：R12a各次出現時獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或兩個R12b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R12b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；V2各次出現時獨立地為-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且T2為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分，其中R13為氫或視情況經取代之C1-4脂族基；n為0至4；R12為氫、鹵基或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、-C(O)N(R5a)2、3-10員環脂族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；或R2與R12形成視情況經取代之3-10員環脂族基；W1係選自-C(O)C(R4)2-、-C(R4)2C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR4a-、-NR4aC(O)-、-C(=NR4b)C(R4)2-、-C(R4)2C(=NR4b)-、-C(=NR4b)O-、-OC(=NR4b)-、-C(=NR4b)NR4a-、-NR4aC(=NR4b)-、-S(O)C(R4)2-、-C(R4)2S(O)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)NR4a-、-NR4aS(O)-、-S(O)2C(R4)2-、-C(R4)2S(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2NR4a-、-NR4aS(O)2-、-C(S)C(R4)2-、-C(R4)2C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)NR4a-或-NR4aC(S)-，其中：W2為-(C-W3)r或任何兩個W2獨立地為-C(R5)=C(R5)-；其中W3各次出現時獨立地為-(R5)2或=O；r為0至3；R4各次出現時獨立地為氫、鹵基或視情況經取代之C1-6脂族基或-C(O)OR4c；R4a各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；R4b各次出現時獨立地為氫或選自以下之基團：視情況經取代之C1-6脂族基、-OR4c或-N(R4a)2；R4c各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；R5各次出現時獨立地為氫、鹵基或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、-C(O)N(R5a)2、3-10員環脂族基、6-10員芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；R5a各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；HY為選自以下之視情況經取代之基團：
其中X4、X5、X6及X7各次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為X4、X5、X6及X7中不超過兩者為N；Q1及Q2各次出現時獨立地為S、O或-NR6；Y1、Y2、Y3、Y4及Y5各次出現時獨立地為-CR10或N；或其中相鄰之兩者X4與X5、X6與X7、Y1與Q1、Y3與Q2或Y4與Y5與其所鍵結之原子一起形成選自以下之視情況經取代之稠合基團：5-6員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中R10為-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b其中：V1為-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；R10a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分；R10b各次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2，或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R10c各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基，或R7與R10c與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R7各次出現時獨立地為氫、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R7a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R6各次出現時獨立地為氫、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R6a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且其中R6b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；或兩個R6b與其所鍵結之氮原子一起形成選自以下之視情況經取代之基團：具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員雜環基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；
其中R14各次出現時獨立地為-R14a或-T1-R14d，其中：R14a各次出現時在價數及穩定性容許時獨立地為氟、=O、=S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或兩個R14b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R14b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；且T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分；q為0-6；m為1或2；且p為0、1或2。
在另一態樣中，本發明化合物係由式VI-A或VI-B表示：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：G1為N或CR1，其中R1為H、-CN、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基，或-Z-R11，其中：Z係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；R1a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R11為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且G2為S、O或NR3，其中R3為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；A環為選自以下之視情況經取代之基團：6-10員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；B環為選自以下之視情況經取代之基團：具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5或6員雜環基，或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5或6員雜芳基，其限制條件為B環具有不超過一個氧或硫；t為1至3；R2各次出現時獨立地為-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：R12a各次出現時獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或兩個R12b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R12b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；V2各次出現時獨立地為-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且T2為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分，其中R13為氫或視情況經取代之C1-4脂族基；n為0至4；R12為氫、鹵基或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、-C(O)N(R5a)2、3-10員環脂族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；或R2與R12形成視情況經取代之3-10員環脂族基；R4a各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；R4b各次出現時獨立地為氫或選自以下之基團：視情況經取代之C1-6脂族基、-OR4c或-N(R4a)2；R4c各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；HY為選自以下之視情況經取代之基團：
其中X4、X5、X6及X7各次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為X4、X5、X6及X7中不超過兩者為N；Q1及Q2各次出現時獨立地為S、O或-NR6；Y1、Y2、Y3、Y4及Y5各次出現時獨立地為-CR10或N；或其中相鄰之兩者X4與X5、X6與X7、Y1與Q1、Y3與Q2或Y4與Y5與其所鍵結之原子一起形成選自以下之視情況經取代之稠合基團：5-6員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中R10為-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：V1為-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；R10a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分；R10b各次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2，或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R10c各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基，或R7與R10c與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R7各次出現時獨立地為氫、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R7a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R6各次出現時獨立地為氫、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R6a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且其中R6b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；或兩個R6b與其所鍵結之氮原子一起形成選自以下之視情況經取代之基團：具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員雜環基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；
其中R14各次出現時獨立地為-R14a或-T1-R14d，其中：R14a各次出現時在價數及穩定性容許時獨立地為氟、=O、=S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或兩個R14b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R14b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；且T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分；q為0-6；m為1或2；且p為0、1或2。
在另一態樣中，本發明化合物係由式VII-A或VII-B表示：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：G1為N或CR1，其中R1為H、-CN、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基，或-Z-R11，其中：Z係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；R1a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R11為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且A環為選自以下之視情況經取代之基團：6-10員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；B環為選自以下之視情況經取代之基團：具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5或6員雜環基，或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5或6員雜芳基，其限制條件為B環具有不超過一個氧或硫；t為1至3；R2各次出現時獨立地為-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：R12a各次出現時獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或兩個R12b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R12b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；V2各次出現時獨立地為-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且T2為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分，其中R13為氫或視情況經取代之C1-4脂族基；n為0至4；R12為氫、鹵基或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、-C(O)N(R5a)2、3-10員環脂族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；或R2與R12形成視情況經取代之3-10員環脂族基；R4a各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；R4b各次出現時獨立地為氫或選自以下之基團：視情況經取代之C1-6脂族基、-OR4c或-N(R4a)2；R4c各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；HY為選自以下之視情況經取代之基團：
其中X4、X5、X6及X7各次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為X4、X5、X6及X7中不超過兩者為N；Q1及Q2各次出現時獨立地為S、O或-NR6；Y1、Y2、Y3、Y4及Y5各次出現時獨立地為-CR10或N；或其中相鄰之兩者X4與X5、X6與X7、Y1與Q1、Y3與Q2或Y4與Y5與其所鍵結之原子一起形成選自以下之視情況經取代之稠合基團：5-6員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中R10為-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b其中：V1為-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；R10a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分；R10b各次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2，或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R10c各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基，或R7與R10c與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R7各次出現時獨立地為氫、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R7a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R6各次出現時獨立地為氫、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R6a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且其中R6b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；或兩個R6b與其所鍵結之氮原子一起形成選自以下之視情況經取代之基團：具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員雜環基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；
其中R14各次出現時獨立地為-R14a或-T1-R14d，其中：R14a各次出現時在價數及穩定性容許時獨立地為氟、=O、=S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或兩個R14b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R14b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；且T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分；q為0-6；p為0、1或2。
在另一態樣中，本發明提供具有結構VIII-A或VIII-B之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：G1為N或CR1，其中R1為H、-CN、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基，或-Z-R11，其中：Z係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；R1a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R11為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且G2為S、Se、O或NR3，其中R3為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；G3為C=O或SO2；G4為O或NR4a，其中R4a為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；A環為選自以下之視情況經取代之基團：6-10員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R2各次出現時獨立地為-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：R12a各次出現時獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或兩個R12b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R12b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；V2各次出現時獨立地為-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且T2為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分，其中R13為氫或視情況經取代之C1-4脂族基；n為0至4；R12為氫、鹵基或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、-C(O)N(R5a)2、3-10員環脂族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；或R2與R12形成視情況經取代之3-10員環脂族基；HY為選自以下之視情況經取代之基團：
其中X4、X5、X6及X7各次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為X4、X5、X6及X7中不超過兩者為N；Q1及Q2各次出現時獨立地為S、O或-NR6；Y1、Y2、Y3、Y4及Y5各次出現時獨立地為-CR10或N；或其中相鄰之兩者X4與X5、X6與X7、Y1與Q1、Y3與Q2或Y4與Y5與其所鍵結之原子一起形成選自以下之視情況經取代之稠合基團：5-6員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中R10為-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：V1為-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；R10a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分；R10b各次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2，或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R10c各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基，或R7與R10c與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R7各次出現時獨立地為氫、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R7a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R6各次出現時獨立地為氫、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R6a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且其中R6b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；或兩個R6b與其所鍵結之氮原子一起形成選自以下之視情況經取代之基團：具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員雜環基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；
其中R14各次出現時獨立地為-R14a或-T1-R14d，其中：R14a各次出現時在價數及穩定性容許時獨立地為氟、=O、=S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或兩個R14b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R14b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；且T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分；q為0-6；m為1或2；p為0、1或2；t為1或2；R5各次出現時獨立地為-R15a或-T5-R15d，其中：R15a各次出現時在價數及穩定性容許時獨立地為氫、氟、=O、=S、-CN、-NO2、-R15c、-N(R15b)2、-OR15b、-SR15c、-S(O)2R15c、-C(O)R15b、-C(O)OR15b、-C(O)N(R15b)2、-S(O)2N(R15b)2、-OC(O)N(R15b)2、-N(R15e)C(O)R15b、-N(R15e)SO2R15c、-N(R15e)C(O)OR15b、-N(R15e)C(O)N(R15b)2或-N(R15e)SO2N(R15b)2，或兩個R15b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R15b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R15c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R15d各次出現時獨立地為氫、-N(R15b)2、-OR15b、-SR15c、-S(O)2R15c、-C(O)R15b、-C(O)OR15b、-C(O)N(R15b)2、-S(O)2N(R15b)2、-OC(O)N(R15b)2、-N(R15e)C(O)R15b、-N(R15e)SO2R15c、-N(R15e)C(O)OR15b、-N(R15e)C(O)N(R15b)2、-N(R15e)SO2N(R15b)2，或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R15e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；且T5為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R15b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R15b)-、-S(O)2N(R15b)-、-OC(O)N(R15b)-、-N(R15b)C(O)-、-N(R15b)SO2-、-N(R15b)C(O)O-、-NR15bC(O)N(R15b)-、-N(R15b)S(O)2N(R15b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R15b)-O-，或其中T5或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分。
2.　化合物及定義：
本發明化合物包括對於以上式I-A、I-B、I-C、II-A、II-B、III-A、III-B、VI-A、VI-B、VII-A、VII-B、VIII-A及VIII-B一般描述之化合物，且進一步由本文所揭示之類別、子類及種類說明。應瞭解，在本文中對於各變數所述之較佳子集亦可用於任何結構子集。如本文中所用，除非另外指出，否則以下定義應適用。
如本文所述，本發明化合物可視情況經一或多個諸如上文一般說明或如由本發明之特定類別、子類及種類所例示之取代基取代。應瞭解，片語「視情況經取代」可與片語「經取代或未經取代」互換使用。一般而言，術語「經取代」無論之前有無術語「視情況」均意謂指定部分之氫基經指定取代基之基團置換，其限制條件為取代產生穩定或化學上可行之化合物。術語「可取代」當參考指定原子使用時意謂連接至該原子的為氫基，該氫原子可經適合取代基之基團置換。除非另外指出，否則「視情況經取代之」基團可在該基團之各可取代位置具有取代基，且當任何既定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定群組之取代基取代時，每一位置處之取代基可相同或不同。本發明預想之取代基組合較佳為使得形成穩定或化學上可行之化合物的組合。
穩定化合物或化學上可行之化合物為當保持在約-80℃至約+40℃之溫度下，在無水分存在下或在其他化學反應性條件下至少一週化學結構不實質性改變之化合物，或維持完整性足夠長時間以便適用於治療性或預防性投與患者之化合物。
如本文所用，片語「一或多個取代基」係指取代基數目，其等於一至基於可用結合位點之數目可能之最大取代基數目，其限制條件為滿足上述穩定性及化學可行性條件。
如本文所用，術語「獨立地選擇」意謂對於單一化合物中既定變數之多個實例可選擇相同或不同含義。
如本文所用，「具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員飽和、部分不飽和或芳族單環，或具有0-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的8-10員部分不飽和或芳族雙環系統」包括環脂族、雜環、芳基及雜芳環。
如本文所用，術語「芳族」包括如下文及本文一般描述之芳基及雜芳基。
如本文所用，術語「脂族基(aliphatic)」或「脂族基」意謂視情況經取代之直鏈或分支鏈C1-12烴，或環狀C1-12烴，其為完全飽和的或含有一或多個不飽和單元，但不為芳族(在本文中亦稱作「碳環」、「環脂族基(cycloaliphatic)」、「環烷基」或「環烯基」)。舉例而言，適合脂族基包括視情況經取代之直鏈、分支鏈或環狀烷基、烯基、炔基及其雜合物，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。除非另有規定，否則在各種實施例中，脂族基具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2個碳原子。
單獨使用或作為較大部分之一部分使用的術語「烷基」係指具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2個碳原子之視情況經取代之直鏈或分支鏈烴基。
單獨使用或作為較大部分之一部分使用的術語「烯基」係指具有至少一個雙鍵且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3個碳原子之視情況經取代之直鏈或分支鏈烴基。
單獨使用或作為較大部分之一部分使用的術語「炔基」係指具有至少一個參鍵且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3個碳原子之視情況經取代之直鏈或分支鏈烴基。
單獨使用或作為較大部分之一部分使用的術語「環脂族基(cycloaliphatic)」、「碳環(carbocycle)」、「碳環基(carbocyclyl)」、「碳環(carbocyclo)」或「碳環(carbocyclic)」係指具有3至約14個環碳原子之視情況經取代之飽和或部分不飽和環狀脂族環系統。在一些實施例中，環脂族基為具有3-8或3-6個環碳原子之視情況經取代之單環烴。環脂族基包括(不限於)視情況經取代之環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、環辛基、環辛烯基或環辛二烯基。術語「環脂族基」、「碳環(carbocycle)」、「碳環基」、「碳環(carbocyclo)」或「碳環(carbocyclic)」亦包括具有6-12、6-10或6-8個環碳原子之視情況經取代之橋聯或稠合雙環，其中雙環系統中之任何個別環均具有3-8個環碳原子。
術語「環烷基」係指約3至約10個環碳原子之視情況經取代之飽和環系統。例示性單環環烷基環包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
術語「環烯基」係指含有至少一個碳碳雙鍵且具有約3至約10個碳原子之視情況經取代之非芳族單環或多環環系統。例示性單環環烯基環包括環戊基、環己烯基及環庚烯基。
術語「鹵脂族基(haloaliphatic)」、「鹵烷基」、「鹵烯基」及「鹵烷氧基」係指脂族基(aliphatic)、烷基、烯基或烷氧基，視情況可經一或多個鹵素原子取代。如本文所用，術語「鹵素」或「鹵基」意謂F、Cl、Br或I。術語「氟脂族基」係指鹵素為氟之鹵脂族基，包括全氟化脂族基。氟脂族基之實例包括(不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基及五氟乙基。
術語「雜原子」係指氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級銨化形式或；雜環之可取代氮，例如N(如3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯啶基中)或NR+(如N取代之吡咯啶基中))。
單獨使用或作為較大部分(例如「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」)之一部分使用的術語「芳基」及「芳-(ar-)」係指包含一至三個芳環之視情況經取代之C6-14芳族烴部分。芳基較佳為C6-10芳基。芳基包括(不限於)視情況經取代之苯基、萘基或蒽基。如本文所用，術語「芳基」及「芳-」亦包括芳基環與一或多個環脂族環稠合以形成視情況經取代之環狀結構(諸如四氫萘基、茚基或二氫茚基環)之基團。術語「芳基(aryl)」可與術語「芳基(aryl group)」、「芳基環」及「芳環」互換使用。
「芳烷基」或「芳基烷基」包含與烷基共價連接之芳基，其任一者均獨立地視情況經取代。芳烷基較佳為C6-10芳基C1-6烷基，包括(不限於)苯甲基、苯乙基及萘基甲基。
單獨使用或作為較大部分(例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」)之一部分使用的術語「雜芳基」及「雜芳-(heteroar-)」係指具有5至14個環原子，較佳具有5、6、9或10個環原子；在環狀陣列中共用6、10或14個π電子；且除碳原子外亦具有1至5個雜原子之基團。雜芳基可為單環、雙環、三環或多環，較佳為單環、雙環或三環，更佳為單環或雙環。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式，及鹼性氮之任何四級銨化形式。舉例而言，雜芳基之氮原子可為鹼性氮原子且亦可視情況經氧化為相應N-氧化物。當雜芳基經羥基取代時，其亦包括其相應互變異構體。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括雜芳環與一或多個芳基、環脂族或雜環脂族環稠合之基團。雜芳基之非限制性實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、啶基、喋啶基、吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。術語「雜芳基(heteroaryl)」可與術語「雜芳環(heteroaryl ring)」、「雜芳基(heteroaryl group)」或「雜芳族基團(heteroaromatic)」互換使用，任何該等術語均包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中烷基及雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基(heterocyclic radical)」及「雜環(heterocyclic ring)」可互換使用且係指穩定的3至8員單環或7-10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子外亦具有一或多個，較佳一至四個如上定義之雜原子。當參考雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代之氮。作為實例，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N(如3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯啶基中)或NR+(如N取代之吡咯啶基中)。
雜環可在任何雜原子或碳原子處連接至其側基，從而產生穩定結構，且任何環原子可視情況經取代。此等飽和或部分不飽和雜環基之實例包括(不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、氧雜環戊烷基、二氮呯基、噁氮呯基、噻氮呯基、嗎啉基及噻嗎啉基。雜環基可為單環、雙環、三環或多環，較佳為單環、雙環或三環，更佳為單環或雙環。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中烷基及雜環基部分獨立地視情況經取代。另外，雜環亦包括雜環與一或多個芳基環稠合之基團。
如本文所用，術語「部分不飽和」係指在環原子之間包括至少一個雙鍵或參鍵的環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不意欲包括如本文定義之芳族(例如芳基或雜芳基)部分。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」為聚亞甲基，亦即-(CH2)n-，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2，或2至3。視情況經取代之伸烷基鏈為一或多個亞甲基氫原子視情況經取代基置換之聚亞甲基。適合取代基包括下文對於經取代之脂族基描述之取代基且亦包括本說明書中所述之取代基。應瞭解，伸烷基之兩個取代基可一起形成環系統。在某些實施例中，兩個取代基可一起形成3-7員環。取代基可在同一或不同原子上。
伸烷基鏈亦可視情況間雜有官能基。當內部亞甲基單元間雜有官能基時，伸烷基鏈「間雜有」官能基。適合「間雜官能基(interrupting functional group)」之實例描述於本說明書及申請專利範圍中。
出於清楚之目的，本文所述之所有二價基團(包括例如上述伸烷基鏈連接基團)均意欲自左向右閱讀，出現變數之式或結構相應地自左向右閱讀。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基及其類似基團)或雜芳基(包括雜芳烷基及雜芳烷氧基及其類似基團)可含有一或多個取代基，因此可「視情況經取代」。除上文及本文定義之取代基外，芳基或雜芳基之不飽和碳原子上之適合取代基亦包括且一般選自-鹵基、-NO2、-CN、-R+、-C(R+)=C(R+)2、-C≡C-R+、-OR+、-SRo、-S(O)Ro、-SO2Ro、-SO3R+、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R+、-NR+C(S)R+、-NR+C(O)N(R+)2、-NR+C(S)N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-Ro、-NR+CO2R+、-NR+SO2Ro、-NR+SO2N(R+)2、-O-C(O)R+、-O-CO2R+、-OC(O)N(R+)2、-C(O)R+、-C(S)Ro、-CO2R+、-C(O)-C(O)R+、-C(O)N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(O)N(R+)-OR+、-C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R+、-C(=NR+)-N(R+)2、-C(=NR+)-OR+、-N(R+)-N(R+)2、-C(=NR+)-N(R+)-OR+、-C(Ro)=N-OR+、-P(O)(R+)2、-P(O)(OR+)2、-O-P(O)-OR+及-P(O)(NR+)-N(R+)2，其中R+獨立地為氫或視情況經取代之脂族基、芳基、雜芳基、環脂族基或雜環基，或兩個獨立R+與其插入原子一起形成視情況經取代之5-7員芳基、雜芳基、環脂族或雜環基環。各Ro為視情況經取代之脂族基、芳基、雜芳基、環脂族基或雜環基。
脂族基或雜脂族基，或非芳族碳環或雜環可含有一或多個取代基，因此可「視情況經取代」。除非上文及本文另作定義，否則脂族基或雜脂族基或非芳族碳環或雜環之飽和碳上之適合取代基係選自上文對於芳基或雜芳基之不飽和碳所列之取代基且另外包括以下：=O、=S、=C(R*)2、=N-N(R*)2、=N-OR*、=N-NHC(O)R*、=N-NHCO2R°、=N-NHSO2R°或=N-R*，其中R°為上文定義，且各R*獨立地選自氫或視情況經取代之C1-6脂族基。
除上文及本文定義之取代基外，非芳族雜環之氮上之視情況存在之取代基亦包括且一般選自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-C(O)OR+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-S(O)2R+、-S(O)2N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(=NH)-N(R+)2或-N(R+)S(O)2R+；其中各R+為上文定義。雜芳基或非芳族雜環之環氮原子亦可氧化以形成相應N-羥基或N-氧化物化合物。具有氧化環氮原子之此雜芳基之非限制性實例為N-氧離子基吡啶基。
如上文詳述，在一些實施例中，兩個獨立R+(或在本文說明書及申請專利範圍中類似定義之任何其他變數)與其插入原子一起形成選自以下之單環或雙環：3-13員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基。
兩個獨立R+(或在本文說明書及申請專利範圍中類似定義之任何其他變數)與其插入原子一起形成之例示性環包括(但不限於)以下：a)鍵結於同一原子且與該原子一起形成環(例如N(R+)2)的兩個獨立R+(或在本文說明書及申請專利範圍中類似定義之任何其他變數)，其中兩個R+與氮原子一起形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或嗎啉-4-基；及b)鍵結於不同原子且與彼等原子一起形成環的兩個獨立R+(或在本文說明書及申請專利範圍中類似定義之任何其他變數)，例如其中苯基經兩個OR+ 取代，此兩個R+與其所鍵結之氧原子一起形成稠合之6員含氧環：。應瞭解，兩個獨立R+(或在本文說明書及申請專利範圍中類似定義之任何其他變數)與其插入原子一起可形成多種其他環(例如螺環及橋聯環)，且上文詳述之實例不意欲具有限制性。
除非另外說明，否則本文所描繪之結構亦意謂包括該結構之所有異構(例如對映異構、非對映異構及幾何(或構形))形式；例如，各不對稱中心之R及S組態，(Z)及(E)雙鍵異構體，及(Z)及(E)構形異構體。因此，本發明化合物之單一立體化學異構體以及對映異構、非對映異構及幾何(或構形)混合物在本發明之範疇內。除非另作說明，否則本發明化合物之所有互變異構形式均在本發明之範疇內。另外，除非另作說明，否則本文中所描繪之結構亦意謂包括僅在一或多個同位素增濃原子之存在方面不同之化合物。舉例而言，具有氫經氘或氚置換或碳經13C或14C增濃碳置換的本發明結構之化合物在本發明之範疇內。此等化合物適用作(作為一個非限制性實例)生物學檢定中之分析工具或探針。
應瞭解，當所揭示之化合物具有至少一個對掌中心時，本發明涵蓋抑制劑之一種對映異構體(其不含相應光學異構體)、該抑制劑之外消旋混合物，及一種對映異構體相對於其相應光學異構體增濃之混合物。當混合物之一種對映異構體相對於其光學異構體增濃時，該混合物含有例如至少50%、75%、90%、95%、99%或99.5%之對映體過量。
本發明之對映異構體可藉由熟習此項技術者已知之方法解析，例如藉由形成可例如藉由結晶分離之非對映異構體鹽；形成可例如藉由結晶、氣液相層析或液相層析分離之非對映異構衍生物或複合物；一種對映異構體與對映異構體特異性試劑之選擇性反應，例如酶促酯化；或在對掌性環境中，例如在結合有對掌性配位體或在對掌性溶劑存在下的對掌性支撐物(例如二氧化矽)上進行之氣液相層析或液相層析。當藉由上述一種分離程序將所需對映異構體轉化成另一化學實體時，需要另一步驟來釋放所需對映異構形式。或者，特定對映異構體可藉由不對稱合成，使用光學活性試劑、基質、催化劑或溶劑，或藉由不對稱轉化將一種對映異構體轉化為另一種對映異構體來合成。
當所揭示之化合物具有至少兩個對掌中心時，本發明涵蓋不含其他非對映異構體之非對映異構體、不含其他非對映異構體對之非對映異構體對、非對映異構體之混合物、非對映異構體對之混合物、一種非對映異構體相對於其他非對映異構體增濃之非對映體混合物，及一種非對映異構體對相對於其他非對映異構體對增濃之非對映異構體對混合物。當混合物之一種非對映異構體或非對映異構體對相對於其他非對映異構體或非對映異構體對增濃時，該混合物中所描繪或所參考之非對映異構體或非對映異構體對相對於該化合物之其他非對映異構體或非對映異構體對增濃例如至少50%、75%、90%、95%、99%或99.5%之莫耳濃度過量。
非對映異構體對可藉由熟習此項技術者已知之方法(例如層析或結晶)分離，且各對內之個別對映異構體可如上所述分離。本文實例提供層析分離製備本文所揭示之化合物中所用的前驅體之非對映異構體對的特定程序。
3.　例示性化合物之描述：
在某些實施例中，對於通式I-A、I-B、I-C、II-A、II-B、III-A、III-B、VI-A、VI-B、VII-A及VII-B之化合物，HY為
其中X4、X5、X6及X7各次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為X4、X5、X6及X7中不超過兩者為N；Q1及Q2各次出現時獨立地為S、O或-NR6；Y1各次出現時獨立地為-CR10或N；或其中相鄰之兩者X6與X7或Y1與Q1與其所鍵結之原子一起形成選自以下之視情況經取代之稠合基團：5-6員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中R14各次出現時獨立地為視情況經取代之C1-6脂族基；且其中R10及R11如上所定義。
在某些實施例中，對於通式I-A、I-B、I-C、II-A、II-B、III-A、III-B、VI-A、VI-B、VII-A及VII-B之化合物，HY為：
其中各HY基團視情況另外經一或多個R10或R14取代，其中R10、R14及R11如上所定義。
在某些實施例中，對於通式I-A、I-B、I-C、II-A、II-B、VI-A、VI-B、VII-A及VII-B之化合物，G1為N。
在某些實施例中，對於通式I-A、I-B、I-C、II-A、II-B、VI-A、VI-B、VII-A及VII-B之化合物，G1為CR1。
在某些實施例中，對於通式I-A、I-B、I-C、II-A、II-B、III-A、III-B、VI-A、VI-B、VII-A及VII-B之化合物，A環為苯基；R2各次出現時獨立地為鹵素、C1-3烷基、-CN、C1-3鹵烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3鹵烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；且n為0至3。
在某些實施例中，對於通式I-A、I-B、I-C、II-A、II-B、III-A、III-B、VI-A、VI-B、VII-A及VII-B之化合物，A環為苯基，R2為鹵素且n為1或2。
在某些實施例中，對於通式I-A、I-B、I-C、II-A、II-B、III-A、III-B、VI-A、VI-B、VII-A及VII-B之化合物，R12為OH。
在其他實施例中，提供具有式IV結構之化合物：
其中HY、G1、G2、R2、R12、W1、W2及n如上所定義。
在一些實施例中，對於式IV化合物，G2為S。
在其他實施例中，對於式IV化合物，HY為
其中X4、X5、X6及X7各次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為X4、X5、X6及X7中不超過兩者為N；Q1及Q2各次出現時獨立地為S、O或-NR6；Y1各次出現時獨立地為-CR10或N；或其中相鄰之兩者X6與X7或Y1與Q1與其所鍵結之原子一起形成選自以下之視情況經取代之稠合基團：5-6員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中R14各次出現時獨立地為視情況經取代之C1-6脂族基；且其中R10及R11如上所定義。
在一些實施例中，對於式IV化合物，HY為：
其中各HY基團視情況另外經一或多個R10或R14取代，其中R10、R14及R11如上所定義。
在一些實施例中，對於式IV化合物，G1為N。
在一些實施例中，對於式IV化合物，G1為CR1。
在一些實施例中，對於式IV化合物，R2各次出現時獨立地為鹵素、C1-3烷基、-CN、C1-3鹵烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3鹵烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；且n為0至3。
在一些實施例中，對於式IV化合物，R2為鹵素且n為1或2。
在其他實施例中，提供具有式V結構之化合物：
其中HY、G1、G2、R2、R12、A環及n如上所定義。
在一些實施例中，對於式V化合物，G2為S。
在其他實施例中，對於式V化合物，HY為
其中X4、X5、X6及X7各次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為X4、X5、X6及X7中不超過兩者為N；Q1及Q2各次出現時獨立地為S、O或-NR6；Y1各次出現時獨立地為-CR10或N；或其中相鄰之兩者X6與X7或Y1與Q1與其所鍵結之原子一起形成選自以下之視情況經取代之稠合基團：5-6員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中R14各次出現時獨立地為視情況經取代之C1-6脂族基；且其中R10及R11如上所定義。
在一些實施例中，對於式V化合物，HY為：
其中各HY基團視情況另外經一或多個R10或R14取代，其中R10、R14及R11如上所定義。
在一些實施例中，對於式V化合物，G1為N。
在一些實施例中，對於式V化合物，G1為CR1。
在一些實施例中，對於式V化合物，A環為苯基；R2各次出現時獨立地為鹵素、C1-3烷基、-CN、C1-3鹵烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3鹵烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；且n為0至3。
在一些實施例中，對於式V化合物，A環為苯基，R2為鹵素且n為1或2。
在一些實施例中，對於式V化合物，R12為OH。
在其他實施例中，化合物具有結構VIII-A或VIII-B：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：G1為N或CR1，其中R1為H、-CN、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基，或-Z-R11，其中：Z係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；R1a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R11為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且G2為S、Se、O或NR3，其中R3為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；G3為C=O或SO2；G4為O或NR4a，其中R4a為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；A環為選自以下之視情況經取代之基團：6-10員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R2各次出現時獨立地為-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：R12a各次出現時獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或兩個R12b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R12b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；V2各次出現時獨立地為-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且T2為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分，其中R13為氫或視情況經取代之C1-4脂族基；n為0至4；R12為氫、鹵基或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、-C(O)N(R5a)2、3-10員環脂族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；或R2與R12形成視情況經取代之3-10員環脂族基；HY為選自以下之視情況經取代之基團：
其中X4、X5、X6及X7各次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為X4、X5、X6及X7中不超過兩者為N；Q1及Q2各次出現時獨立地為S、O或-NR6；Y1、Y2、Y3、Y4及Y5各次出現時獨立地為-CR10或N；或其中相鄰之兩者X4與X5、X6與X7、Y1與Q1、Y3與Q2或Y4與Y5與其所鍵結之原子一起形成選自以下之視情況經取代之稠合基團：5-6員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中R10為-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b其中：V1為-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；R10a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分；R10b各次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2，或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R10c各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基，或R7與R10c與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R7各次出現時獨立地為氫、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R7a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R6各次出現時獨立地為氫、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R6a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且其中R6b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；或兩個R6b與其所鍵結之氮原子一起形成選自以下之視情況經取代之基團：具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員雜環基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；
其中R14各次出現時獨立地為-R14a或-T1-R14d，其中：R14a各次出現時在價數及穩定性容許時獨立地為氟、=O、=S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或兩個R14b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R14b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；且T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分；q為0-6；m為1或2；p為0、1或2；t為1或2；R5各次出現時獨立地為-R15a或-T5-R15d，其中：R15a各次出現時在價數及穩定性容許時獨立地為氫、氟、=O、=S、-CN、-NO2、-R15c、-N(R15b)2、-OR15b、-SR15c、-S(O)2R15c、-C(O)R15b、-C(O)OR15b、-C(O)N(R15b)2、-S(O)2N(R15b)2、-OC(O)N(R15b)2、-N(R15e)C(O)R15b、-N(R15e)SO2R15c、-N(R15e)C(O)OR15b、-N(R15e)C(O)N(R15b)2或-N(R15e)SO2N(R15b)2，或兩個R15b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R15b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R15c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R15d各次出現時獨立地為氫、-N(R15b)2、-OR15b、-SR15c、-S(O)2R15c、-C(O)R15b、-C(O)OR15b、-C(O)N(R15b)2、-S(O)2N(R15b)2、-OC(O)N(R15b)2、-N(R15e)C(O)R15b、-N(R15e)SO2R15c、-N(R15e)C(O)OR15b、-N(R15e)C(O)N(R15b)2、-N(R15e)SO2N(R15b)2，或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R15e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；且T5為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中伸烷基鏈視情況間雜有-N(R15b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R15b)-、-S(O)2N(R15b)-、-OC(O)N(R15b)-、-N(R15b)C(O)-、-N(R15b)SO2-、-N(R15b)C(O)O-、-NR15bC(O)N(R15b)-、-N(R15b)S(O)2N(R15b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R15b)-O-，或其中T5或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族或雜環基環之一部分。
在其他實施例中，對於具有結構VIII-A或YIII-B之化合物，G1為CR1或N且G2為S。在其他實施例中，G1為CR1或N且G2為S。在其他實施例中，G1為CR1或N，且G2為Se。在其他實施例中，G1為CR1或N，且G2為O。在其他實施例中，G1為CR1或N，且G2為NR3。在其他實施例中，G1為CR1且G2為S。在其他實施例中，G1為N且G2為S。
在其他實施例中，對於具有結構VIII-A或VIII-B之化合物，當G1為CR1時，R1為氫、CN、視情況經取代之C1-6脂族基或C3-6環脂族基或視情況經取代之炔烴。
在其他實施例中，化合物具有結構VIII-A。
在其他實施例中，化合物具有結構VIII-A-i或VIII-B-i
在其他實施例中，化合物具有結構VIII-A-ii或VIII-B-ii
在其他實施例中，化合物具有結構VIII-A-iii或VIII-B-iii
在其他實施例中，對於具有結構VIII-A、VIII-B、YIII-A-i、VIII-B-i、VIII-A-ii、VIII-B-ii、VIII-A-iii或VIII-B-iii之化合物，HY係選自：
其中X4、X5、X6及X7各次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為X4、X5、X6及X7中不超過兩者為N；Q1及Q2各次出現時獨立地為S、O或-NR6；Y1各次出現時獨立地為-CR10或N；或其中相鄰之兩者X6與X7或Y1與Q1與其所鍵結之原子一起形成選自以下之視情況經取代之稠合基團：5-6員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中R14各次出現時獨立地為視情況經取代之C1-6脂族基。
在其他實施例中，對於具有結構VIII-A、VIII-B、VIII-A-i、VIII-B-i、VIII-A-ii、VIII-B-ii、VIII-A-iii或VIII- B-iii之化合物，HY係選自：
其中各HY基團視情況另外經一或多個R10或R14取代。
在其他實施例中，HY係選自視情況經取代之N-嗎啉基(morpholino)(iv)或二氫哌喃(x)。
在其他實施例中，HY係選自視情況經取代之N-嗎啉基(iv)。
在其他實施例中，A環為視情況經取代之苯基、萘基、喹啉、異喹啉或苯并咪唑環。
在其他實施例中，A環視情況經R2取代且R2各次出現時獨立地為鹵素、C 1-3 烷基、-CN、C1-3鹵烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3鹵烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；且n為0至3。
在其他實施例中，A環為苯基；R2各次出現時獨立地為鹵素、C1-3烷基、-CN、C1-3鹵烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3鹵烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；且n為0至3。
在其他實施例中，A環為苯基，R2為鹵素且n為1或2。
在其他實施例中，R4a為視情況經取代之脂族基。
在其他實施例中，視情況經取代之脂族基為-(C(R4d)2)1-4R4e，其中R4d為氫或視情況經取代之C1-6脂族基，R4e為氫、視情況經取代之5員雜芳基、COOR4f或CONR4f，其中R4f為氫或視情況經取代之C1-6脂族基。
在其他實施例中，R5各次出現時獨立地為氫、鹵基或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、-C(O)N(R15b)2、-C(O)OR15b、-CH2N(R15b)2、-CH2OR15b、-CH2SR15c、3-10員環脂族基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基。在某些實施例中，R15b為視情況經取代之脂族基且視情況經取代之脂族基視情況進一步經以下取代：羥基、C1-6烷氧基、胺基或C1-6二烷基胺基。
在其他實施例中，化合物具有結構VIII-A-i或VIII-B-i
其中G1為N或CR1且G2為S或Se。在某些實施例中，G1為N或CR1且G2為S。在其他實施例中，G1為CR1，其中R1為氫、CN、視情況經取代之C1-6脂族基或C3-6環脂族基或視情況經取代之炔烴且G2為S。在其他實施例中，G1為N且G2為S。HY、R12、A環、R2、n、R5、t及R4a描述於上文及本文之其他實施例及子集亦涵蓋於本發明之化合物VIII-A-i及VIII-B-i的範疇內。
4.　用途、調配物及投藥
如上所論述，本發明提供適用作PI3K酶之抑制劑的化合物，因此本發明化合物適用於治療由PI3K介導之增生病症、發炎病症或心血管病症，諸如腫瘤及/或癌細胞生長。特定言之，該等化合物適用於治療個體之癌症，包括(但不限於)肺癌及支氣管癌、前列腺癌、乳癌、胰腺癌、結腸癌及直腸癌、甲狀腺癌、肝癌及肝內膽管癌、肝細胞癌、胃癌、神經膠質瘤/神經膠母細胞瘤、子宮內膜癌、黑色素瘤、腎癌及腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、多發性骨髓瘤、食道癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓白血病、淋巴細胞白血病、骨髓白血病、腦癌、口腔癌及咽癌、小腸癌、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)及絨毛結腸腺瘤。
在一些實施例中，本發明化合物適用於治療乳癌、膀胱癌、結腸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、子宮內膜癌、腎癌、子宮頸癌、胰腺癌、食道癌、前列腺癌、腦癌或卵巢癌。
在其他實施例中，本發明化合物適用於治療發炎病症及心血管病症，包括(但不限於)過敏症/全身性過敏反應、急性及慢性炎症、類風濕性關節炎；自身免疫性病症、血栓形成、高血壓、心肥大及心臟衰竭。
因此，在本發明之另一態樣中，提供醫藥組合物，其中此等組合物包含如本文所述之任何化合物，且視情況包含醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。在某些實施例中，此等組合物視情況進一步包含一或多種其他治療劑。
亦應瞭解，某些本發明化合物可以用於治療之游離形式存在，或適當時以其醫藥學上可接受之衍生物形式存在。根據本發明，醫藥學上可接受之衍生物包括(但不限於)醫藥學上可接受之前藥、鹽、酯、此等酯之鹽，或任何其他加合物或衍生物，其在投與有需要之患者後能夠直接或間接提供如本文另外描述之化合物，或其代謝物或殘餘物。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在正確醫學判斷之範疇內，適合與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似反應，且符合合理的收益/風險比之彼等鹽。「醫藥學上可接受之鹽」意謂本發明化合物之任何無毒性鹽或酯鹽，其在投與接受者後能夠直接或間接提供本發明化合物或其具抑制活性之代謝物或殘餘物。如本文所用，術語「其具抑制活性之代謝物或殘餘物」意謂其亦為PI3K之抑制劑的代謝物或殘餘物。
醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在以引用的方式併入本文中之J. Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中詳細描述醫藥學上可接受之鹽。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適合無機及有機酸及鹼的鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽的實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸(諸如乙酸、乙二酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)所形成的鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似鹽。衍生自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+(C1-4烷基)4鹽。本發明亦預想本文所揭示之化合物的任何含鹼性氮之基團的四級銨化。由此四級銨化可獲得水或油可溶性或可分散性產物。代表性鹼或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂及其類似物。其他醫藥學上可接受之鹽適當時包括使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根之相對離子所形成的無毒銨、四級銨及胺陽離子。
如上所述，本發明之醫藥學上可接受之組合物另外包含醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑，其如本文中所用包括適於所需特定劑型之任何及所有溶劑、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑及其類似物。Remington's Pharmaceutical Sciences,第十六版，E. W. Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)揭示調配醫藥學上可接受之組合物中所用之各種載劑及用於其製備之已知技術。除非任何習知載劑介質與本發明化合物不相容，諸如產生任何不合需要之生物作用或另外以有害方式與醫藥學上可接受之組合物之任何其他組分相互作用，否則預期其使用屬於本發明之範疇內。根據調配者判斷，可充當醫藥學上可接受之載劑之物質的一些實例包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸或山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油；紅花子油；芝麻油；橄欖油；玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林葛爾氏溶液(Ringer's solution)；乙醇，及磷酸鹽緩衝液，以及其他無毒相容潤滑劑，諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑，防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
在又一態樣中，提供一種治療增生病症、發炎病症或心血管病症之方法，其包含投與有需要之個體有效量之化合物或醫藥組合物。在本發明之某些實施例中，化合物或醫藥組合物之「有效量」為有效治療增生病症、發炎病症或心血管病症之量，或為有效治療癌症之量。在其他實施例中，化合物之「有效量」為抑制結合PI3K，藉此阻斷會引起生長因子、受體酪胺酸激酶、蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶、G蛋白偶合受體及磷脂激酶及磷酸酶之異常活性的所得信號傳導級聯之量。
根據本發明之方法，化合物及組合物可使用有效治療疾病之任何量及任何投藥途徑投與。所需精確量將因個體而異，視個體之物種、年齡及一般狀況、感染嚴重度、特定藥劑、其投藥模式及其類似因素而定。本發明化合物較佳調配成單位劑型以便於投與及劑量均勻性。如本文所用，表述「單位劑型」係指適於待治療患者之藥劑的物理個別單位。然而，應瞭解本發明之化合物及組合物之總日用量應由主治醫師決定，處於正確醫學判斷之範疇內。任何特定患者或生物體之特定有效劑量均將視各種因素而定，包括所治療之疾病及疾病嚴重度；所用特定化合物之活性；所用特定組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及膳食；投藥時間、投藥途徑及所用特定化合物之排泄速率；治療持續期間；與所用特定化合物組合或同時使用之藥物，及醫學技術中所熟知之類似因素。如本文所用，術語「患者」意謂動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
本發明之醫藥學上可接受之組合物可視所治療感染之嚴重度而經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑)、經頰(以經口或經鼻噴霧劑形式)或其類似方式投與人類及其他動物。在某些實施例中，本發明化合物可以每日每公斤個體體重約0.01毫克至約50毫克且較佳約1毫克至約25毫克之劑量濃度，一日一或多次經口或非經腸投與以獲得所需治療作用。
用於經口投與之液體劑型包括(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型亦可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；助溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑外，經口組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
可注射製劑(例如無菌可注射水性或油性懸浮液)可根據已知技術使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受之媒劑及溶劑為水、林葛爾氏溶液、U.S.P.及等張氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油通常用作溶劑或懸浮介質。為此，可採用任何無刺激性不揮發性油，包括合成之單甘油酯或二甘油酯。此外，使用諸如油酸之脂肪酸來製備可注射劑。
可注射調配物可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾，或藉由併入滅菌劑來滅菌，呈無菌固體組合物形式，其可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
為延長本發明化合物之作用，常需要減緩自皮下或肌肉內注射液之化合物吸收。此可藉由使用具有弱水溶性之結晶或非晶形物質之液體懸浮液來實現。化合物之吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體尺寸及晶形而定。或者，非經腸投與之化合物形式的延遲吸收係藉由將化合物溶解或懸浮於油媒劑中來實現。藉由形成化合物於可生物降解之聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中之微囊基質來製得可注射儲槽形式。視化合物與聚合物之比率及所用特定聚合物之性質而定，可控制化合物釋放速率。其他可生物降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲槽式可注射調配物亦藉由將化合物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備。
用於經直腸或經陰道投藥之組合物較佳為栓劑，其可藉由混合本發明化合物與適合無刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)來製備，該賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體，因此於直腸或陰道空腔中融化且釋放活性化合物。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒。在此等固體劑型中，將活性化合物與以下混合：至少一種醫藥學上可接受之惰性賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸，b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠，c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶解延遲劑，諸如石蠟，f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物，g)濕潤劑，諸如十六醇及甘油單硬脂酸酯，h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土，及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
類似類型之固體組合物亦可用作軟及硬填充明膠膠囊中的填充劑，該等膠囊使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可製備有包衣及外殼(諸如腸溶衣)及醫藥調配技術中所熟知之其他包衣。其可視情況含有乳濁劑且亦可為僅或優先在腸道之某一部分視情況以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。類似類型之固體組合物亦可用作軟及硬填充明膠膠囊中的填充劑，該等膠囊使用諸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑。
活性化合物亦可與一或多種如上所述之賦形劑一起呈微囊形式。錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可製備有包衣及外殼(諸如腸溶衣)、控制釋放包衣及醫藥調配技術中所熟知之其他包衣。在此等固體劑型中，活性化合物可與至少一種諸如蔗糖、乳糖或澱粉之惰性稀釋劑混合。此等劑型按正常實踐亦可包含除惰性稀釋劑外之其他物質，例如製錠潤滑劑及其他製錠助劑，諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。其可視情況含有乳濁劑且亦可為僅或優先在腸道之某一部分視情況以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。
用於局部或經皮投與本發明化合物之劑型包括軟膏劑、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧、吸入劑或貼片。在無菌條件下將活性組分與醫藥學上可接受之載劑及任何所需防腐劑或緩衝劑(視需要)混合。亦預期眼用調配物、滴耳劑及滴眼劑屬於本發明之範疇內。另外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其具有提供向身體控制傳遞化合物之額外優勢。此等劑型可藉由將化合物溶解或分配於適當介質中來製得。亦可使用吸收增強劑來提高化合物跨過皮膚之通量(flux)。該速率可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中來控制。
儘管一或多種本發明化合物可用於單一療法應用以治療病症、疾病或症狀，但其亦可用於組合療法中，其中使用本發明之化合物或組合物(治療劑)係與使用一或多種其他治療劑組合以治療相同及/或其他類型之病症、症狀及疾病。組合療法包括並行或依次投與治療劑。或者，可將治療劑組合成投與患者之組合物。
在一個實施例中，本發明化合物係與諸如其他PI3K抑制劑的其他治療劑組合使用。在一些實施例中，本發明化合物係與選自由細胞毒性劑、放射線療法及免疫療法組成之群的治療劑結合投與。應瞭解可保持處於本發明範疇內之情況下進行其他組合。
本發明之另一態樣係關於抑制生物樣本或患者之PI3K活性，該方法包含投與患者式I化合物或包含該化合物之組合物，或使該生物樣本與式I化合物或包含該化合物之組合物接觸。如本文所用，術語「生物樣本」一般包括活體內、活體外及離體物質，且亦包括(不限於)細胞培養物或其提取物；獲自哺乳動物之活組織檢查物質或其提取物；及血液、唾液、尿、糞便、精液、眼淚或其他體液或其提取物。
本發明之又一態樣提供一種套組，其包含於單一包裝中之個別容器，其中本發明之醫藥化合物、組合物及/或其鹽係與醫藥學上可接受之載劑組合使用以治療PI3K激酶起作用之病症、症狀及疾病。
實驗程序
I-A.　製備某些例示性化合物：使用下文描述之通用方法及特定實例來製備化合物1至214(下表1中所示)。
5.　通用合成方法及中間物：
本發明化合物可藉由一般技術者已知之方法及/或藉由參考下文所示之流程及以下合成實例來製備。在下文流程1-13及實例中闡述例示性合成途徑。
在下文定義之方法中，X表示鹵素(Br、I或Cl)，P為Hy本身或可藉由應用一般已知方法轉化為Hy之取代基，WR為環狀環之一部分，W1、W2或-C(R12)(A)-，或可藉由應用一般已知方法轉化為W1、W2或-C(R12)(A)-之基團，WA為可環化以變成環系統之一部分的基團，W1、W2或-C(R12)(A)-，或可藉由應用一般已知方法轉化為W1、W2或-C(R12)(A)-之基團，AR為A環本身，或可藉由應用一般已知方法轉化為A環之取代基，RA為R12本身，或可藉由應用一般已知方法轉化為R12之取代基。R'及R"係指申請專利範圍內定義之與所進行之反應相容的任何取代基。PG為可使用一般已知方法安置或移除之保護基，且EWG表示拉電子基。
下述反應之溶劑的實例包括(但不限於)鹵代烴(諸如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷及其類似物)、芳族烴(諸如苯、甲苯、二甲苯及其類似物)、醇(諸如甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇、苯酚及其類似物)、醚(諸如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、DME及其類似物)、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、1-甲基-2-吡咯啶酮、二甲亞碸、六甲磷醯胺、水或其混合溶劑及其類似物。
一般技術者應瞭解，對於各所述反應，反應條件之眾多變化(包括溶劑、試劑、催化劑、反應溫度及時間之變化)為可能的。合成步驟及替代性合成途徑之順序變化亦為可能。
在許多情況下，合成可以市售類似物為起始物以製備目標化合物。在一些情況下，可使用特定方法來構造雙環骨架，如流程1-6中所述。
流程1：經由弗瑞德-克來福特環化(Friedel-Craft cyclization)來合成雙環類似物之通用方法
雙環酮ii可購自商業來源，或藉由羧酸或羧酸鹵化物i在酸(諸如硫酸、聚磷酸(PPA)、AlCl3、其他路易斯酸(Lewis acid)等)存在下在高溫下進行熟知的弗瑞德-克來福特型環化(方法A)來獲得。
流程2：經由薗頭偶合反應(Sonogashira coupling reaction)來合成雙環類似物之替代方法
流程2展示構造雙環酮ii之替代方法。可用炔烴，使用一般已知的薗頭條件(方法B)，例如Pd(PPh3)2Cl2、CuI作為催化劑，三乙胺作為鹼於適合溶劑(如DMF)中處理鹵化物iii，得到炔烴iv，其隨後可使用水、酸(例如TFA)於適合溶劑(諸如DCM)中水合(方法C)，得到酮v。需要時，可添加諸如HgSO4之汞鹽以促進該製程。接著可使用一般已知的方法，例如醯胺偶合(在一個WA含有羧酸且另一WA含有胺之情況下)，連接官能基WA，得到酮ii。
流程3：合成雙環類似物之替代途徑
流程3展示合成5員雙環類似物xii之替代方法。如流程3中所示，可用碳酸二烷酯vi在適合鹼(諸如氫化鈉)存在下於適當溶劑(例如THF)中在高溫下處理酮vii(方法D)。接著可使用適當鹼(例如哌啶)及適當酸(例如乙酸)使所形成之酮酯viii與醛或酮進行克諾維納蓋爾縮合(Knoevenagel condensation)(方法E)。可使用苯或其他適當溶劑，且可在高溫下使用適用於共沸移除水之方法(諸如迪恩-斯達克分離器(Dean-Stark trap))進行反應。所形成之α,β不飽和酮酯x接著可使用納紮羅夫反應(Nazarov reaction)，用路易斯酸(諸如AlCl3)於適合溶劑(如二氯乙烷)中在高溫下環化(方法F)，得到環狀b-酮酯xi。接著可在適合溶劑(例如DMSO及水)中在高溫下以熱學方式進行去羧基(方法G)，得到酮xii。
流程4：合成雙環內醯胺之通用方法
流程4展示合成雙環內醯胺之通用途徑。可使羧酸xiii與胺基酯xiv在標準條件(例如EDCI、HOBt)下，在適當溶劑(如DCM)中偶合(方法H)，得到醯胺xv。接著可使用標準條件，例如NaOH於THF-水混合物中水解羧酸酯基(方法I)，且可使酸xv進行分子內弗瑞德-克來福特環化，如流程1中所述(方法A)，得到式xvi化合物。
流程5：合成雙環噻唑之通用方法
流程5展示合成雙環噻唑之通用途徑。可用鹵素(例如溴)於適合溶劑(諸如乙酸)中處理1,3-二酮xvii(方法J)。接著用硫醯胺或硫脲(P=NH2)於適合溶劑(例如乙酸)中在高溫下處理所形成之鹵化物xviii(方法K)，得到雙環噻唑xix。
流程6：合成雙環噻唑之替代方法
流程6展示合成雙環噻唑xxii之通用途徑。可用鹵素(例如溴)於適合溶劑(諸如乙酸)中處理1,2-二酮xx(方法J)。接著用硫醯胺或硫脲(P=NH2)於適合溶劑(例如乙酸)中在高溫下處理所形成之鹵化物xxi(方法K)，得到雙環噻唑xxii。
流程7-13描述進一步轉化獲自商業來源、依據文獻實例或藉由流程1-6中所述之方法製備之骨架的特定方法。
流程7：將芳基添加至雙環酮之通用方法
流程7展示將有機金屬劑添加至環酮ii之通用途徑。可用芳基鋰或芳基格林納試劑(Grignard reagent)(諸如溴化4-氯苯基鎂)於適合溶劑(諸如THF)中在室溫下，或在冷卻下處理酮ii(方法L)，得到三級醇xxiii。
流程8：苯甲基甲醇消除/去氧的通用方法
流程8展示藉由還原性移除羥基官能基自羥基化合物xxiii獲得飽和類似物之通用方法。在此情況下，必要時可分離烯烴中間物xxiv。舉例而言，用酸(諸如TFA、硫酸、TfOH等)處理羥基化合物xxiii(方法M)得到烯烴化合物xxiv。此反應通常在常見有機溶劑(諸如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯等)中進行，但亦可在無任何有機溶劑之情況下進行。通常在室溫至回流溫度下進行反應。烯烴中間物xxiv接著可藉由熟知的氫化反應(如加壓氫、Pd/C作為催化劑及例如乙醇之適合溶劑)而轉化為化合物xxv。(方法N)。又，烯烴中間物xxvi可藉由酸介導型氫化物還原，使用適合酸(諸如硫酸、TFA、TfOH、BF3-醚複合物)，或其他路易斯酸及氫化物劑(例如Et3SiH、NaBH4、Red-Al等)於適合溶劑(諸如二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯)中，在室溫下或在高溫下轉化為化合物xxv(方法O)。化合物xxv亦可在不分離烯烴中間物xxiv之情況下直接製備。在此情況下，可應用熟知的氫化條件，諸如H2-Pd/C系統及適合溶劑(諸如乙酸乙酯、乙醇等)(方法N)。必要時可添加諸如乙酸、鹽酸等酸。亦可應用在不分離烯烴中間物xxiv之情況下的直接酸介導型氫化物還原反應，例如使用較佳條件：以TfOH作為酸且以Et3SiH作為氫化物劑，在適合溶劑(諸如二氯乙烷)中，在高溫下(方法O)，得到式xxv化合物。
流程9：將伸烷基氧化為醇及酮之通用方法
流程9展示將xxvi中之亞甲基氧化為酮xxviii之通用方法。K2Cr2O7、KMnO4、SeO2，TBHP與NaClO3之組合、硫酸銅與過硫酸鉀之組合等可用作氧化劑(方法P)。其中，硫酸銅-過硫酸鉀系統較佳。在此反應中，需要時可添加諸如2,4,6-三甲基吡啶之有機鹼作為鹼。該反應通常在諸如二噁烷、乙腈及水或其混合物之溶劑中進行。通常在室溫至回流溫度下進行反應。在一些情況下，反應可僅得到羥基化合物xxvii，或亦得到酮xxviii。在此情況下，羥基化合物xxvii可藉由使用戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑、MnO2、斯文氧化系統(Swern oxidation systems)等進一步氧化來轉化為目標酮化合物xxviii(方法P')。第二氧化亦可使用羥基化合物xxvii與酮化合物xxviii之混合物來進行。
流程10：自酮製備內醯胺之通用方法
流程10展示自酮xxviii，經由相應肟xxix，藉由熟知的貝克曼重排(Beckman rearrangement)伴以環擴大來形成內醯胺xxx之通用方法。肟xxix-a及xxix-b可自相應酮ii，使用標準條件，例如藉由在適當溶劑(諸如THF、乙腈、乙醇、DMF、二噁烷等)中以鹽酸羥胺及乙酸鈉處理(方法R)來製備。反應通常得到肟xxix-a與xxix-b之立體異構混合物，然而在一些情況下，以立體選擇性方式製得xxix-a或xxix-b。貝克曼重排反應可使用肟xxix-a與xxix-b之立體異構混合物進行，得到內醯胺xxx-a與xxx-b之區位異構混合物。通常，內醯胺xxx-a與xxx-b之混合物可藉由層析純化方法分離。對於此反應，可使用強布朗斯特酸(Bronsted acid)，諸如硫酸、聚磷酸(PPA)、甲烷磺酸等。該反應可在室溫至200℃下進行(方法S)。或者，貝克曼反應可在路易斯酸(諸如AlCl3等)存在下在適當溶劑中在室溫至200℃下進行。在使用單一肟異構體的情況下，視起始物質之立體化學而定可形成單一內醯胺異構體。
流程11：使5員雜芳族化合物(heteroaromate)鹵化的通用方法
流程11展示使未經取代之5員雜芳族化合物xxxi鹵化的通用方法。未經取代之雜芳族化合物xxxi可用鹵化劑(諸如Br2、NBS等)在適合溶劑(諸如乙酸、DCM或其他)中處理(方法T)，得到式xxxii化合物。作為鹵素，Br最佳，然而在一些情況下，亦可選擇Cl或I。
流程12：在5員雜芳族化合物上形成C-C或C-N鍵之通用方法
流程12展示在5員雜芳族化合物xxxii上形成C-C或C-N鍵之通用方法。可用錫烷，使用標準斯蒂爾條件(Stille condition)，例如Pd(PPh3)4、CuI、LiCl，在適合溶劑(如二噁烷)中在高溫下處理鹵化物xxxii(方法U)，得到化合物xxxiii。或者，可於例如使用Pd催化劑(諸如Pd(dppf)2Cl2)、鹼(諸如Cs2CO3)及適合溶劑(例如二噁烷-水)在高溫下之鈴木反應(Suzuki reaction)使用酸或酯中(方法V)。對於與胺(諸如嗎啉)形成C-N鍵之反應，可採用布赫瓦爾德-哈特維希條件(Buchwald-Hartwig condition)。在此等情況下，可在高溫下，於適合溶劑(如二噁烷)中，使用Pd催化劑(如Pd(dba)2)與適合配位體(諸如XantPhos)，以及鹼(例如Cs2CO3)(方法W)。
流程13：形成環狀吡唑(annulated pyrazole)之通用方法
流程13展示自相應酮xxviii形成環狀唑xxxv之通用方法。可使用適合條件，諸如二甲基甲醯胺-二甲基縮醛(純的或含共溶劑，諸如甲苯)在高溫下將酮xxviii轉化為適當酮-烯胺xxxiv(方法X)。接著可在適合溶劑(諸如AcOH)中在高溫下用肼處理酮-烯胺xxxiv(方法Y)，得到環狀吡咯xxxv。
流程14：環擴大為內醯胺之通用方法
流程14展示使酮酯xxxvi環擴大為內醯胺xxxvii之通用方法。以適合疊氮化物來源(諸如NaN3)在酸性條件(諸如硫酸)中在適當溶劑(例如苯、甲苯或氯仿)中處理酮酯xxxvi，得到內醯胺xxxvii(方法Z)。接著可使用熟知合成方法(包括本文件中所述之合成方法)將式xxxvii化合物轉化為xxxviii。
流程15：苯甲基烷基化隨後環化之通用方法
流程15展示苯甲基烷基化隨後環化為雙環系統之通用方法。可用適合鹼(諸如KOtBu、KHMDS、LiHMDS及NaHMDS)在適合溶劑(例如THF、DMF或溶劑組合)中將基質xxxix(其中AR為芳基)去質子化。去質子化可在一定溫度範圍下，較佳在-78℃與室溫之間進行。接著可用帶有適用於隨後與xxxix中之酯基環化之基團的親電子劑處理所形成之苯甲基離子(方法AA)。此序列可為一鍋法，或以個別步驟進行。親電子劑之實例包括(但不限於)受保護之胺基伸烷基鹵化物、受保護之羥基伸烷基鹵化物、經取代之1,2,3-噁噻唑啶2,2-二氧化物。總反應條件可基於基質及親電子劑之選擇而不同，包括溫度、溶劑、試劑化學計量及基質濃度。環化至接近雙環(x1)通常在保護基移除之後達成。基於反應官能基之性質，該製程可能需要高溫及添加劑。接著可使用熟知的合成方法(包括本文件中所述之合成方法)將式x1化合物轉化為xxxviii。
流 程16：苯甲基烷基化隨後環化為6員內醯胺之特定方法
流程16展示苯甲基烷基化隨後環化為6員雙環內醯胺環之特定方法。可用適合鹼(諸如KOtBu、KHMDS、LiHMDS、LDA、NaH)在適合溶劑(例如THF、DMF或溶劑組合)中將基質xxxix(其中AR為芳基)去質子化。較佳將第三丁醇鉀用作鹼且在THF與DMF之混合物中在-20℃下，在添加或不添加配位鹽(諸如氯化鋰或碘化四丁銨)之情況下進行反應。接著可用受保護之視情況經取代之胺基亞甲基鹵化物(例如鄰苯二甲醯亞胺保護之1-溴甲胺)處理所形成之苯甲基離子，得到式x1i化合物(方法AA)。反應溫度、試劑化學計量及基質濃度可基於反應搭配物之組合而變。較佳用3當量第三丁醇鉀於2:3比率之THF:DMF中在-20℃下且在0.03 M濃度下形成陰離子。在0℃下添加親電子劑之THF溶液且使反應物升溫至室溫隨後進行處理。隨後可使用一般已知的方法脫除保護基。舉例而言，可在室溫或高溫下使用肼於適合溶劑(諸如乙醇)中移除鄰苯二甲醯亞胺(方法AB)。隨後之環化(方法AD)可自發地進行，或在高溫下進行以形成式xlii化合物。
流程17：苯甲基烷基化隨後環化為7員內醯胺之特定方法
流程17展示苯甲基烷基化隨後環化為7員雙環內醯胺環之特定方法。可用適合鹼(諸如KOtBu、KHMDS、LiHMDS、LDA、NaH、(其他))在適合溶劑(例如THF、DMF或溶劑組合)中將基質xxxix(其中AR為芳基)去質子化。接著可用在2-位置具有適合脫離基之受保護之視情況經取代的乙胺(諸如經取代之N-Boc-1,2,3-噁噻唑啶2,2-二氧化物)處理所形成之苯甲基離子，提供式xliii化合物(方法AA)。反應溫度、試劑化學計量及基質濃度可基於反應搭配物之組合而變。較佳條件之實例包括KOtBu(1.2當量)、3.5當量親電子劑、0℃至室溫於DMF或NaHMDS(1.2當量)中，2.0當量親電子劑、-78℃至0℃於DMF/THF(4:1)中。隨後可使用一般已知的方法脫除保護基。舉例而言，可在室溫或高溫下使用酸(諸如TFA)，於適合溶劑(諸如DCM)中移除Boc，得到式xliii化合物(方法AC)。使用適合鹼(例如KOMe)，於適當溶劑(諸如MeOH)中，較佳在高溫下達成隨後之環化，提供式xliv化合物(方法AD)。
流程18：苯甲基烷基化隨後環化為6員及7員內酯之通用方法
流程18展示苯甲基烷基化隨後環化為6員或7員雙環內酯環之通用方法。可用適合鹼(諸如KOtBu、KHMDS、LiHMDS、NaHMDS)在適合溶劑(例如THF、DMF或溶劑組合)中將基質xxxix(其中AR為芳基)去質子化。較佳將KOtBu用作鹼且在THF及DMF中在-20-0℃下進行該反應。接著可用受保護之視情況經取代之鹵基甲醇(諸如SEMCl、2-鹵基-乙醇或3-鹵基-丙醇，諸如TBS保護之2-溴乙醇)處理所形成之苯甲基離子，提供式xlv化合物(方法AA)。反應溫度、試劑化學計量及基質濃度可基於反應搭配物之組合而變。較佳使用4當量親電子劑及1.1當量KOtBu，基質濃度為0.1 M。隨後可使用一般已知的方法脫除保護基。舉例而言，可在室溫或高溫下使用酸(諸如HCl)，於適合溶劑(諸如二噁烷)中移除TBS，使得隨後環化為式xlvi化合物(方法AE)。
流程19：金屬催化加成至烯烴隨後環化之通用方法
流程19展示製備雙環系統xxxviii之通用方法。可使可藉由一般已知的轉化(諸如烯烴與芳基鹵化物之赫克偶合(Heck coupling)，或芳基碳醛之克諾維納蓋爾縮合)製備之烯烴xlvii進行加成反應以形成化合物xlviii。加成反應包括(但不限於)親核試劑至烯烴xlvii(方法AF)(R"、WR或兩者為拉電子基)之邁克爾加成(Michael addition)(Huy,P. Org. Lett. 2011,13,216-219)；金屬催化加成至烯烴，諸如Rh(I)催化加成有機金屬物質(方法AG)(Hayashi,T.等人，Org. Lett. 2008,10,589)，諸如芳基酸或酯；自由基加成，例如Rh催化(方法AH)(Padwa,A.及Wang,Q. J. Org. Chem. 2006,71,7391-7402)。隨後藉由使用一般已知的方法連接WR與WR'來使化合物xlviii環化，提供式xxxviii化合物。
流程20：金屬催化加成至烯烴隨後環化之通用方法
流程20展示製備雙環系統xl之通用方法。可使可藉由一般已知的轉化(諸如烯烴與芳基鹵化物之赫克偶合，或芳基碳醛之克諾維納蓋爾縮合)製備之烯烴il進行加成反應以形成化合物l。加成反應包括(但不限於)親核試劑至烯烴il(方法AF)(R"、WR或兩者為拉電子基)之邁克爾加成(Huy,P. Org. Lett. 2011,13,216-219)；金屬催化加成至烯烴，諸如Rh(I)催化加成有機金屬物質(方法AG)(Hayashi,T.等人，Org. Lett. 2008,10,589)，諸如芳基酸或酯；自由基加成，例如Rh催化(方法AH)(Padwa,A.及Wang,Q. J. Org. Chem. 2006,71,7391-7402)。隨後藉由使用一般已知的方法(其中一些描述於本文件中)連接WR與酯基或羧酸基來使化合物l環化，得式xl化合物。
流程21：金屬催化加成至烯烴隨後環化為6員內醯胺之特定方法
流程21展示製備6員雙環內醯胺xlii之通用方法。可藉由一般已知的轉化，諸如與芳基碳醛及硝基烷之亨利反應(Henry reaction)，接著去水製備之烯烴li可用作產生雙環內醯胺xlii之起始物質。在標準邁克爾加成條件下將親核試劑(諸如鹵化芳基鎂)加成至烯烴li(方法AF)可提供化合物lii。該反應可如Huy,P. Org. Lett. 2011,13,216-219中所述來進行。或者，可使用金屬催化加成，例如Rh(I)催化加成有機金屬化合物，諸如酸或酯(方法AG)。反應可使用適合Rh(I)催化劑，諸如[RhCl(CH2CH2)2]2及(3,5-二氧雜-4-磷雜環庚烷并[2,1-a:3,4-a']二萘-4-基)二甲胺，在適合溶劑(例如二噁烷)中在高溫下進行，形成式lii化合物。反應亦可在自由基條件下進行，例如Padwa,A.及Wang,Q. J. Org. Chem. 2006,71,7391-7402(方法AH)。隨後可使用標準條件，諸如Zn/AcOH、催化氫化等將化合物lii中之硝基還原為胺基(方法AI)。所形成之胺可與酯基自發地反應，或在高溫下反應，形成式xlii內醯胺(方法AD)。當形成胺基酸時，可使用標準偶合條件，諸如EDCI/HOBt，於適合溶劑(例如DCM)中使其環化(方法AJ)。
流程22：金屬催化加成至烯烴隨後環化為7員內醯胺之特定方法
流程22展示製備6員雙環內醯胺xx之通用方法。可藉由一般已知的轉化(諸如硝基烯烴與芳基鹵化物之赫克偶合，或芳基碳醛之克諾維納蓋爾縮合)製備之烯烴liii可用作產生雙環內醯胺xliv之起始物質。在標準邁克爾加成條件下將親核試劑(諸如鹵化芳基鎂)加成至烯烴liii(方法AF)可提供化合物liv。或者，可使用金屬催化加成，例如Rh(I)催化加成有機金屬化合物，諸如酸或酯(方法AG)。反應可使用適合Rh(I)催化劑，諸如[RhCl(CH2CH2)2]2及(1R,4R)-2,5-二苯基雙環[2.2.2]辛-2,5-二烯，在適合溶劑(例如二噁烷/水)中在高溫下進行，形成式liv化合物。反應亦可在自由基條件下進行(方法AH)。隨後可使用標準條件，諸如NaBH4、催化氫化等將化合物liv中之氰基還原為胺基(方法AK)。所形成之胺可與酯基自發地反應，或在高溫下反應，形成式xliv內醯胺(方法AD)。當形成胺基酸時，可使用標準偶合條件，諸如EDCI/HOBt，於適合溶劑(例如DCM)中使其環化(方法AJ)。
流程23：金屬催化加成至環烯烴之通用方法
流程23展示製備雙環類似物lvi之替代方法。可以與流程19-22中所述類似之方式自相應無環化合物製備之環烯胺lv隨後可使用類似於流程19-22中所述方法之方法轉化為化合物lvi。
流程24：苯甲基烷基化隨後環化之通用方法
流程24展示製備雙環類似物xl之通用方法。可用親核試劑處理可藉由使用一般已知的方法使相應醇鹵化所製備之鹵化物lvii(諸如PBr3之DCM溶液)，形成式lviii化合物。條件可包括用鹼(諸如NaH)在適合溶劑(例如DMSO)中處理，如Kogan,N. A. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii,1980,1,59-62中所述(方法AL)。所形成之無環化合物lviii隨後可藉由使用一般已知的條件連接EWG與酯基或羧酸基來環化。
流程25：苯甲基烷基化隨後環化為6員內醯胺之特定方法
流程25展示製備雙環6員內醯胺xlii之通用方法。可藉由使用一般已知的方法使相應醇鹵化所製備之鹵化物lix(諸如PBr3之DCM溶液)可經視情況經取代之硝基乙酸酯取代以形成式lx化合物。條件可包括用鹼(諸如NaH)在適合溶劑(例如DMSO)中處理，如Kogan,N. A. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii,1980,1,59-62中所述(方法AL)。可使用一般已知的方法，諸如Zn/AcOH或催化氫化(方法AI)，接著環化將所形成之硝基酯還原為胺基酯，提供式xlii內醯胺(方法AD)。
流程26：環化為6員內醯胺之通用方法
流程26展示將N-亞烷基甲醯胺環化為內醯胺之通用方法。在適合條件下，諸如在分子篩存在下在甲苯中加熱，用醛處理醯胺lxi，得到N-亞烷基羧醯胺lxii(方法AM)，或使用以下參考文獻中所述之條件逐步進行：Prashant Singh等人，E-Journal of Chemistry,2009,6(1),99-105。隨後可使用適合鹼性處理，例如KotBu之THF溶液將化合物lxii轉化為內醯胺xlii(方法AN)(關於醯基席夫鹼(Schiff base)之分子間加成，參考：Dziedzic,Pawel等人，Chemistry--A European Journal(2009),15,(16),4044-4048；Dobrev,A.等人，Liebigs Annalen der Chemie,(8),863-5,1992；Kaiser,A.及Wiegrebe,W.,Monatshefte fuer Chemie,127(4),397-415;1996)。
流程27：酮與鹵基丙二酸酯縮合為6員內酯，隨後轉化為6員內醯胺之通用方法
流程27描述合成內酯及內醯胺之通用方法。可在鹼性條件下，例如使用K2CO3於適合溶劑(諸如DMF)中之溶液，用鹵基丙二酸酯處理酮酸lxiii，接著例如使用HCl之AcOH溶液進行酸性處理，得到內酯lxiv(方法AO，類似於Tetrahedron Lett. 2009,50,2057中所述之程序)。隨後以適合胺來源(諸如胺或氨)在高溫下處理(方法AP)可產生內醯胺lxv。
流程28：金屬催化氧化性環化加成為6員內醯胺之通用方法
流程28描述製備6員內醯胺xlii之通用方法。使用適合金屬催化劑(諸如Rh(CpCl2))、氧化劑(例如Cu(OAc)2)於適合溶劑(例如戊醇)中使N-取代之醯胺lxvi與炔烴反應(方法AR，類似於J.Am.Chem.Soc 2010,132,10565中所述之程序)。當N-取代基為諸如N-苯甲基之保護基時，其可隨後使用標準條件，諸如使用Pd/C之催化氫化來脫除保護基，同時使內醯胺環飽和(方法AS)，得到式xlii化合物。
流 程29：金屬催化乙烯基錫烷偶合為7員內醯胺之通用方法
流程29描述製備7員內醯胺xliv之通用方法。以適合錫烷化試劑(諸如Bu3SnH)在適當催化劑(例如Pd(PPh3)2Cl2)存在下處理炔烴lxviii。該反應可在DMF、二噁烷、THF或其他適合溶劑中在室溫或高溫下進行，提供乙烯基錫烷lxix(方法AT)。可使乙烯基錫烷lxix與鹵化物lxx在標準斯蒂爾條件下，例如Pd(PPh3)4、CuI、LiCl，在適合溶劑(如二噁烷)中，在高溫下偶合(方法U)，得到化合物lxxi。可使用氫化，例如H2、Pd/C，在適合溶劑(諸如乙醇)中，在常壓或高壓氫氣下將烯烴lxxi轉化為式lxxii之飽和化合物(方法AS)。視情況，可添加諸如乙酸之酸性添加劑以加速反應。隨後使用標準方法，諸如TFA/DCM，針對Boc基團將化合物lxxii脫除保護基(方法AC)，隨後環化形成式xliv醯胺(方法AD)。
實例
下表1描繪由通式I-A、I-B、I-C、II-A、II-B、III-A、III-B、VI-A、VI-B、VII-A及VII-B之化合物表示之某些化合物。
定義
AcOH　乙酸
ACN　乙腈
ATP　三磷酸腺苷
br　寬
BCA　二辛可寧酸(bicinchoninic acid)
BSA　牛血清白蛋白
BOC　第三丁氧羰基
BuLi　丁基鋰
m-CPBA　間氯過苯甲酸
d　雙重峰
dd　雙二重峰
DCE　二氯乙烷
DCM　二氯甲烷
DDQ　2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌
DIPEA　二異丙基乙胺
DMAP　N,N-二甲胺基吡啶
DME　1,2-二甲氧乙烷
DMEM　杜貝可氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco's　Modified　Eagle's　Medium)
DMF　N,N-二甲基甲醯胺
DMFDMA　N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛
DMSO　二甲亞碸
DPPA　二苯基磷醯基疊氮化物
DTT　二硫蘇糖醇
dppf　二苯膦基二茂鐵
EDCI　N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
EDTA　乙二胺四乙酸
EtOAc　乙酸乙酯
EtOH　乙醇
FA　甲酸
FBS　胎牛血清
J　偶合常數
h　小時
Hz：赫茲
HATU　N,N,N',N'-四甲基-鄰(7-氮雜苯并三唑-1-基)六氟磷酸鹽
HBTU　鄰苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲六氟磷酸鹽
HEPES　N-(2-羥乙基)哌嗪-N'-(2-乙烷磺酸)
HOBT　水合1-羥基苯并三唑
HRMS　高解析度質譜
LAH　氫化鋰鋁
LCMS　液相層析質譜
LDA　二異丙基胺基鋰
LiHMDS　雙(三甲基矽烷基)胺基鋰
m　多重峰
m/z　質荷比
Me　甲基
MeOH　甲醇
min　分鐘
MS　質譜
MTT　甲基噻唑四唑鎓
MWI　微波照射
NBS　N-溴丁二醯亞胺
PBS　磷酸鹽緩衝生理食鹽水
PKA　cAMP依賴性蛋白質激酶
PPA　聚磷酸
rt　室溫
s　單峰
t　三重峰
TEA　三乙胺
TFA:　三氟乙酸
TFFA　三氟乙酸酐
THF　四氫呋喃
TMB　3,3',5,5'-四甲基聯苯胺
TMEDA　四甲基乙二胺
q　四重峰
WST　(4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-5-四唑]-1,3-苯二磺酸鈉鹽)
使用以下分析方法：
在Phenominex　Luna 5 μm　C1850×4.6 mm管柱上在Hewlett-Packard　HP1100上使用以下梯度進行LCMS質譜分析：
-甲酸(FA)方法：含有0%至100% 0.1%甲酸水溶液之乙腈(2.5 ml/min，進行3分鐘)。
-乙酸銨(AA)方法：含有0%至100% 10 mM乙酸銨水溶液之乙腈(2.5 ml/min，進行3分鐘)。
使用對掌性HPLC，在Chiralpak IC 250×25 mm 5微米管柱上，使用己烷/乙醇/二乙胺或己烷/異丙醇/乙醇/二乙胺作為移動相來分離對掌性異構體。分離之異構體的絕對組態未知，結構為任意指定。
NMR光譜係由質子NMR展示，其以四甲基矽烷作為內標且使用配備有5 mm QNP探針之300 MHz Bruker Avance光譜儀，及配備有5 mm QNP探針之400 MHz Bruker Avance II光譜儀進行量測；δ值用ppm表示。
實例1：合成4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5,6-二氫-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(化合物13)
步驟1：2-溴-6,7-二氫-1-苯并噻吩-4(5H)-酮
在500 mL圓底燒瓶中置放6,7-二氫-4-苯并[b]噻吩酮(8.3g，54 mmol)，接著溶解於乙酸(30 mL)中。向混合物中添加水(30 mL)且在室溫下攪拌溶液30分鐘。經10分鐘向混合物中逐滴添加新鮮製備之溴(9.4 g，59 mmol)於乙酸(50 mL)中之溶液。在添加Br2之後，在相同溫度下攪拌混合物1.5小時。在減壓下濃縮混合物且以乙醚(150 mL)稀釋殘餘物，以1 N NaOH水溶液(100 mL)洗滌。以乙醚(100 mL)萃取水相且以鹽水(100 mL)洗滌經合併之有機相，經無水MgSO4乾燥，接著以活性碳脫色。
經由矽藻土墊過濾來移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物懸浮於50 mL MeOH中，接著攪拌15分鐘以供洗滌。藉由過濾收集沈澱物，獲得呈淺黃色結晶固體狀之標題化合物(5.65 g；45%)。自母液獲得第2批標題化合物(6.66 g；53%)。LCMS:(FA) ES+ 231,233。1H NMR(300 MHz,d1-氯仿) δ: 7.35(s,1H),2.95(t,2H),2.52-2.56(m,2H),2.17-2.25(m,2H)。
步驟2：2-吡啶-4-基-6,7-二氫-1-苯并噻吩-4(5H)-酮
在250 mL圓底燒瓶中置放2-溴-6,7-二氫-1-苯并噻吩-4(5H)-酮(3.69 g，16.0 mmol)、吡啶-4-酸(3.0 g，24.5 mmol)，接著懸浮於1,4-二噁烷(50 mL)中。向混合物中添加碳酸銫(18.7 g，57.3 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1:1)之複合物(910 mg，1.1 mmol)及水(50 mL)。在劇烈攪拌下回流混合物16小時。使混合物冷卻至室溫，接著以EtOAc(100 mL)稀釋，以水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。經由矽藻土墊過濾來移除不溶物質。以EtOAc(50 mL)萃取經合併之水相。經無水MgSO4乾燥經合併之有機相且藉由過濾移除不溶物質。在減壓下濃縮濾液且藉由預填充矽膠(120 g)管柱層析以50%至100% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物。濃縮適當溶離份得到無色結晶固體，將其懸浮於乙醚(50 mL)中，接著攪拌15分鐘，接著超音波處理。藉由過濾收集剩餘結晶物質，獲得標題化合物(2.6 g；71%)。自母液獲得第2批標題化合物(760 mg；21%)。LCMS:(FA) ES+ 230。1H NMR(300 MHz,d6-DMSO) δ: 8.57(dd,2H),7.95(s,1H),7.67(dd,2H),3.08(2H,t),2.50-2.54(m,2H),2.10-2.19(m,2H)。
步驟3：4-[4-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基]吡啶
在250 mL圓底燒瓶中置放2-吡啶-4-基-6,7-二氫-1-苯并噻吩-4(5H)-酮(1400 mg，6.1 mmol)，接著溶解於四氫呋喃(50 mL)中。
向混合物中添加1 M溴化4-氯苯基鎂之乙醚溶液(10 mL，10 mmol)且在室溫下攪拌混合物1.5小時。向混合物中添加5% NH4Cl之水溶液(100 mL)及EtOAc(100 mL)。劇烈攪拌所得兩相混合物15分鐘，接著棄去水相。以鹽水(50 mL)洗滌有機相，接著經無水MgSO4乾燥。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。藉由預填充矽膠(40 g)管柱層析以20%至80% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，獲得呈無色泡沫狀之4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-4-醇(2.9 g)。
在250 mL圓底燒瓶中置放上文製備之4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-4-醇，接著溶解於1,2-二氯乙烷(30 mL，400 mmol)中。向攪拌混合物中添加三乙基矽烷(3.5 mL，22 mmol)且在室溫下攪拌混合物15分鐘。向混合物中添加三氟乙酸(10 mL，100 mmol)且在室溫下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮混合物，接著以CH2Cl2(100 mL)稀釋殘餘物，以飽和NaHCO3水溶液(150 mL)洗滌。以CH2Cl2(50 mL)萃取水相。經無水MgSO4乾燥經合併之有機相。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。
將所得褐色糖漿狀物溶解於10 mL MeOH中，接著以乙醚(100 mL)稀釋。在劇烈攪拌下向溶液中緩慢添加2 N HCl之乙醚溶液(5 mL)。出現淺黃色沈澱物。在室溫下攪拌混合物15分鐘，接著添加乙醚(200 mL)。再攪拌所得懸浮液30分鐘。藉由過濾收集所得沈澱物，接著以乙醚充分洗滌，獲得呈淺黃灰白色結晶固體狀之4-[4-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基]吡啶鹽酸鹽(2.1 g，95%)。
在250 mL圓底燒瓶中置放4-[4-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基]吡啶鹽酸鹽(2.1 g，5.8 mmol)，接著懸浮於1 M氫氧化鈉之水溶液(50 mL，50 mmol)中。向混合物中添加乙酸乙酯(50 mL)且在室溫下劇烈攪拌混合物30分鐘。以EtOAc(50 mL×2)萃取水相且經無水MgSO4乾燥經合併之有機相。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液，獲得呈褐色糖漿狀之標題化合物(1.85 g；98%)，其藉由在室溫下保持靜置3小時而自發地固化。1H NMR(300 MHz,d1-氯仿) δ: 8.51(d,2H),7.26-7.35(m,4H),7.09(d,2H),6.91(s,1H),3.98(t,1H),2.90(t,2H),1.71-2.21(m,6H)。
步驟4：4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5,6-二氫-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(化合物13)
在100 mL圓底燒瓶中置放4-[4-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基]吡啶(821 mg，2.52 mmol)，接著溶解於乙腈(10 mL)及1,4-二噁烷(10 mL)中。接著添加γ-三甲基吡啶(1.5 mL，11 mmol)。向混合物中添加新鮮製備之過硫酸鉀(2.96 g，10.9 mmol)及五水合硫酸銅(II)(278 mg，1.11 mmol)於水(20 mL)中之懸浮液。在80℃下攪拌所得混合物6小時。在相同溫度下繼續再攪拌1.5小時後，未觀察到產物形成增加。使混合物冷卻至室溫，接著以水(50 mL)稀釋，接著以EtOAc(50 mL×2)萃取。以新鮮製備之10% NaHSO3水溶液(50 mL)、飽和NaHCO3水溶液(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌經合併之有機相，經無水MgSO4乾燥。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。藉由預填充矽膠(24 g)管柱層析以30%至100% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈無色結晶固體狀之標題化合物(568 mg；66.3%)。
步驟5：對映異構分離為化合物4及22。
在Chiralpak IC 20×250管柱上使用85/15/0.1己烷-EtOH-TEA混合物(流動速率：20 mL/min)將外消旋4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5,6-二氫-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(化合物13)分離成各對映異構體。較快移動之對映異構體(27.9分鐘)經任意指定為(S)，而較慢移動之對映異構體(31.0分鐘)經任意指定為(R)。
分離之異構體的絕對組態未知，結構為任意指定。
LCMS:(FA) ES+,340,342。1H NMR(400 MHz,d1-氯仿)δ: 8.63(dd,2H),7.43(dd,2H),7.35(d,2H),7.15(d,2H),6.99(s,1H),4.20(dd,1H),2.64-2.80(m,2H),2.45-2.52(m,1H),2.24-2.34(m,1H)。
實例2：合成4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-8H-噻吩并[2,3-c]氮呯-8-酮(化合物8)
在100 mL圓底燒瓶中置放4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5,6-二氫-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(325 mg，0.956 mmol)，接著溶解於四氫呋喃(3 mL)及乙醇(3 mL)中。向溶液中添加乙酸鈉(402 mg，4.90 mmol)及鹽酸羥胺(333.6 mg，4.801 mmol)。在50℃下攪拌所得懸浮液16小時。在減壓下濃縮混合物，且將殘餘物懸浮於水(50 mL)中，以CH2Cl2-THF(1:1；50 mL×2)萃取。經無水MgSO4乾燥經合併之有機相。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。
殘餘物為4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5,6-二氫-1-苯并噻吩-7(4H)-酮肟之立體異構混合物(E/Z)(260 mg；77%)且未經進一步純化便用於下一步驟中。LCMS:(FA) ES+ 355,357。
在100 mL圓底燒瓶中置放上文製備之4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5,6-二氫-1-苯并噻吩-7(4H)-酮肟之立體異構混合物，接著添加聚磷酸(11 g，46 mmol)且在130℃下攪拌混合物6小時。在此期間，偶爾手動混合混合物。使混合物冷卻至環境溫度，接著趁熱向反應混合物中添加碎冰(約20 ml)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。獲得深褐色懸浮液，藉由添加5 N NaOH(30 mL，pH值為約12)來鹼化。以CH2Cl2與THF之1:1混合物(30 mL×3)萃取混合物。經無水MgSO4乾燥經合併之有機相。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液，獲得呈淺黃灰白色粉末狀之標題化合物(230 mg；68%)，其為僅一種異構體。
對映異構分離為化合物21及25。
在Chiralpak AS 20×250管柱(10微米)上使用80/20/0.1己烷-EtOH-DEA混合物(流動速率：20 mL/min)將外消旋4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-8H-噻吩并[2,3-c]氮呯-8-酮(化合物8)分離成各對映異構體。
在Chiralpak AS 20×25管柱(10微米)上使用85/15/0.1己烷-EtOH-DEA混合物(流動速率：20 mL/min)再純化較快移動之對映異構體。
較快移動之對映異構體(16.1分鐘)經任意指定為(S)，而較慢移動之對映異構體(29.6分鐘)經任意指定為(R)。
分離之異構體的絕對組態未知，結構為任意指定。
LCMS:(FA) ES+ 355,357,1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO) δ ppm 8.54(dd,2H),8.34(br t,1H),7.58(dd,2H),7.37(d,2H),7.25(s,1H),7.17(d,2H),4.53(dd,1H),3.15-3.22(m,2H),2.25-2.35(m,1H),2.02-2.07(m,1H)。
以類似於實例2之方法自適當起始物質製備下表中之化合物：
實例3：合成5-(4-氯苯基)-7-吡啶-4-基-4,5-二氫-1H-噻吩并[3,2-g]吲唑(化合物12)
在100 mL圓底燒瓶中置放4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5,6-二氫-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(60 mg，0.2 mmol)，接著懸浮於1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(3 mL，20 mmol)中。在120℃下攪拌混合物6小時。使混合物冷卻至室溫，接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸(5 mL，90 mmol)中，接著添加水合肼(100 μL，2 mmol)且在50℃下攪拌混合物16小時。使混合物冷卻至室溫，接著在減壓下濃縮。以EtOAc(50 mL)稀釋殘餘物且以飽和NaHCO3水溶液(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水MgSO4乾燥。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。藉由預填充矽膠(24 g)管柱層析以50%至100% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之目標化合物(72 mg)，其包括一些雜質且藉由製備型HPLC進一步純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(30 mg，50%)。
LCMS:(FA) ES+ 364,366；1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO) δ ppm 12.74(br s,1H),8.50-8.52(m,2H),7.58-7.59(m,2H),7.55(s,1H),7.40(d,2H),7.25(d,2H),7.18(s,1H),4.40(t,1H),3.13-3.19(m,1H),2.93(dd,1H)。
實例4：合成(7Z)-4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5,6-二氫-1-苯并噻吩-7(4H)-酮肟(化合物18)(主要異構體)及(7E)-4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5,6-二氫-1-苯并噻吩-7(4H)-酮肟(化合物30)(次要異構體)
在20 mL小瓶中置放4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5,6-二氫-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(82 mg，0.24 mmol)，接著溶解於乙醇(2 mL)及THF(1 mL)中。向混合物中添加鹽酸羥胺(51.5 mg，0.741 mmol)及乙酸鈉(66 mg，0.80 mmol)。在50℃下攪拌混合物16小時。使混合物冷卻至室溫，接著以EtOAc(50 mL)稀釋，以飽和NaHCO3水溶液(50 mL)洗滌。以EtOAc(50 mL)萃取水相。
經無水MgSO4乾燥經合併之有機相。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。殘餘灰白色結晶固體為E/Z立體異構體之約8:1混合物。藉由製備型HPLC(FA)純化彼等混合物。未測定此等分離之異構體之立體化學。
較快溶離之主要異構體；試驗性指定為7Z(18)：(24 mg；28%)，淺黃灰白色結晶物質。LCMS:(FA) ES+ 355,357;1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO) δ ppm 11.82(br s,1H),8.51(dd,2H),7.61(dd,2H),7.37-7.40(m,2H),7.26(s,1H),7.17-7.20(m,2H),7.30(dd,1H),2.53-2.65(m,2H),2.19-2.26(m,1H),1.92-2.00(m,1H)。
較慢溶離之次要異構體；試驗性指定為7E(30)：(2.4 mg；2.8%)，無色結晶物質。
LCMS:(FA) ES+ 355,357;1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO) δ ppm 11.31(br s,1H),8.50-8.55(m,2H),7.56-7.61(m,2H),7.38-7.44(m,2H),7.18-7.30(m,3H),4.20-4.24(m,1H),2.62-2.70(m,1H),2.11-2.21(m,2H),1.84-2.00(m,1H)。
實例5：合成4-(4-氯苯基)-4-羥基-5,5-二甲基-2-吡啶-4-基-5,6-二氫-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(化合物5)
步驟1：2-溴-5,5-二甲基-6,7-二氫-1-苯并噻吩-4(5H)-酮
在100 mL圓底燒瓶中置放2-溴-6,7-二氫-1-苯并噻吩-4(5H)-酮(1.21 g，5.24 mmol)，接著溶解於甲苯(30 mL)中。向混合物中添加第三丁醇鉀(1.29 g，11.5 mmol)且在80℃下攪拌混合物30分鐘。趁熱向混合物中添加碘代甲烷(3 mL，50 mmol)且在室溫下攪拌混合物16小時。藉由添加飽和NH4Cl水溶液(30 mL)來淬滅反應，接著以EtOAc(50 ml×2)萃取。經無水MgSO4乾燥經合併之有機相，接著藉由過濾移除不溶物質。濃縮濾液且藉由預填充矽膠(40 g)管柱層析以0%至30% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，獲得呈黃色油狀之標題化合物(550 mg；40%)。LCMS:(FA) ES+ 259,261；1H NMR(400 MHz,d-氯仿) δ ppm 7.32(s,1H),2.95(t,2H),2.04(t,2H),1.19(s,6H)。
步驟2：5,5-二甲基-2-吡啶-4-基-6,7-二氫-1-苯并噻吩-4(5H)-酮
在100 ml圓底燒瓶中置放2-溴-5,5-二甲基-6,7-二氫-1-苯并噻吩-4(5H)-酮(550 mg，2.1 mmol)、吡啶-4-酸(326 mg，2.65 mmol)及二氯化1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵鈀(II)二氯甲烷(96 mg，0.12 mmol)，接著懸浮於1,4-二噁烷(30 mL，400 mmol)中。向混合物中添加碳酸銫(3.08 g，9.45 mmol)及水(20 mL)。在120℃下攪拌混合物16小時。使混合物冷卻至室溫，接著以EtOAc(100 mL)稀釋，以水(50 mL×2)洗滌。以EtOAc(50 mL×2)萃取經合併之水相。經無水MgSO4乾燥經合併之有機相。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。藉由預填充矽膠(40 g)管柱層析以30%至100% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，獲得呈無色結晶固體狀之標題化合物(420 mg；77%)。LCMS:(FA) ES+ 258；1H NMR(400 MHz,d-氯仿) δ ppm 8.60(dd,2H),7.77(s,1H),7.43(dd,2H),3.09(t,2H),2.10(t,2H),1.24(s,6H)。
步驟3：4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-2-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-4-醇
在100 mL圓底燒瓶中置放5,5-二甲基-2-吡啶-4-基-6,7-二氫-1-苯并噻吩-4(5H)-酮(380 mg，1.5 mmol)，接著溶解於四氫呋喃(30 mL)中。向混合物中添加1 M溴化4-氯苯基鎂之乙醚溶液(3.5 mL，3.5 mmol)，接著在室溫下攪拌3小時。向混合物中添加1 M溴化4-氯苯基鎂之乙醚溶液(2.5 mL，2.5 mmol)，接著在室溫下攪拌16小時。在70℃下攪拌混合物10小時。使混合物冷卻至室溫，接著添加1 M溴化4-氯苯基鎂之乙醚溶液(5 mL，5 mmol)，且在室溫下攪拌混合物16小時。以飽和NH4Cl水溶液(50 mL)稀釋混合物，以EtOAc(50 mL×2)萃取。經無水MgSO4乾燥經合併之有機相。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。藉由預填充矽膠(24 g)管柱層析以30%至100% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，獲得呈無色泡沫狀之標題化合物(530 mg；97%)。LCMS:(FA) ES+ 370,372；1H NMR(400 MHz,d6-DMSO) δ ppm 8.48(dd,2H),7.45(dd,2H),7.33(d,2H),7.23-7.25(m,2H),5.55(s,1H),2.87-2.91(m,2H),1.84-1.90(m,1H),1.57-1.63(m,1H,0.95(s,3H),0.62(s,3H)。
步驟4：4-(4-氯苯基)-4-羥基-5,5-二甲基-2-吡啶-4-基-5,6-二氫-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(化合物5)
在100 mL圓底燒瓶中置放4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-2-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-4-醇(238 mg，0.643 mmol)，接著溶解於1,4-二噁烷(7 mL)及乙腈(7 mL)中。向混合物中添加新鮮製備之過硫酸鉀(715 mg，2.64 mmol)於水(7 mL)中之懸浮液及新鮮製備之五水合硫酸銅(II)(675 mg，2.70 mmol)於水(5 mL)中之溶液。在90℃下攪拌混合物2日。使反應混合物冷卻至室溫，接著以水(50 mL)稀釋，且以EtOAc(50 mL)萃取。藉由添加飽和NaHCO3水溶液(約20 mL)來鹼化水相以將pH值調節至約10，接著向所得淺藍白色懸浮液中添加飽和NH4Cl水溶液(約10 mL)。以EtOAc(50 mL)萃取所得深藍色透明水溶液。
以飽和NH4Cl水溶液(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌經合併之有機相，經無水MgSO4乾燥。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。殘餘黃色結晶固體未經進一步純化便用於下一步驟中。
在100 mL圓底燒瓶中置放上文製備之固體，接著溶解於二氯甲烷(15 mL，230 mmol)中。向混合物中添加戴斯-馬丁高碘烷(294.4 mg，0.6941 mmol mmol)且在室溫下攪拌混合物16小時。反應混合物為懸浮液。以CH2Cl2(50 mL)稀釋混合物，以飽和NaHCO3水溶液(50 mL)洗滌，接著以新鮮製備之10% NaHSO3水溶液(50 mL)洗滌。以CH2Cl2(50 mL)萃取各水相且經無水MgSO4乾燥經合併之有機相。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。以CH2Cl2處理殘餘物，得到結晶固體，藉由過濾收集該結晶固體，獲得呈淺黃灰白色結晶固體狀之標題化合物(110 mg；44%)。藉由預填充矽膠(24 g)管柱層析以30%至100% EtOAc/己烷溶離來純化濾液。濃縮適當溶離份，接著使殘餘物自CH2Cl2再結晶，得到呈無色結晶固體狀之第2批標題化合物(35 mg；14%)。LCMS:(FA) ES+ 384,386;1H NMR(400 MHz,d6-DMSO) δ ppm 8.61(dd,2H),7.69(dd,2H),7.56(s,1H),7.33-7.42(m,4H),6.24(s,1H),2.43(br s,1H),2.39(br s,1H),1.02(s,3H),0.77(s,3H)。
實例6：合成4-(4-氯苯基)-4,5-二甲基-2-吡啶-4-基-4,8-二氫-7H-噻吩并[2,3-b]氮呯-7-酮(化合物17)
在100 mL圓底燒瓶中置放4-(4-氯苯基)-4-羥基-5,5-二甲基-2-吡啶-4-基-5,6-二氫-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(170 mg，0.44 mmol)，接著懸浮於四氫呋喃(5 mL)及乙醇(5 mL)中。在60℃下攪拌懸浮液30分鐘。向所得溶液中添加乙酸鈉(188 mg，2.29 mmol)及鹽酸羥胺(157 mg，2.26 mmol)。在室溫下攪拌混合物20小時。以飽和NaHCO3水溶液(50 mL)稀釋混合物，以CH2Cl2(50 mL×2)萃取。經無水MgSO4乾燥經合併之有機相。
藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液，獲得呈無色泡沫狀之4-(4-氯苯基)-4-羥基-5,5-二甲基-2-吡啶-4-基-5,6-二氫-1-苯并噻吩-7(4H)-酮肟之立體異構混合物(175 mg；99%)。粗物質未經進一步純化便用於下一步驟中。
在100 mL圓底燒瓶中置放上文製備之4-(4-氯苯基)-4-羥基-5,5-二甲基-2-吡啶-4-基-5,6-二氫-1-苯并噻吩-7(4H)-酮肟之立體異構混合物，接著添加PPA(10.5 g，43.8 mmol)。在130℃下攪拌混合物4小時。
在此期間，偶爾手動震盪混合物。趁熱向混合物中添加碎冰(約30 g)，接著以冷的5 N NaOH(約20 mL)中和混合物以調節pH值至約7.0。以水(50 mL)稀釋混合物，接著以CH2Cl2(50 mL×3)萃取。經無水MgSO4乾燥經合併之有機相。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。藉由預填充矽膠(24 g)管柱層析以10%至80% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈淺黃色非晶固體狀之標題化合物(117 mg；69%)。LCMS:(FA) ES+ 381,383;1H NMR(400 MHz,d-氯仿) δ ppm 8.58(dd,2H),7.45(dd,2H),7.28(d,2H),7.19(d,2H),6.99(s,1H),6.37(s,1H),1.82(s,3H),1.69(s,3H)。
實例7：合成4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-2-吡啶-4-基-5,6-二氫-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(化合物10)
步驟1：4-[4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基]吡啶
將4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-2-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-4-醇(240 mg，0.65 mmol)置於100 mL圓底燒瓶中且溶解於1,2-二氯乙烷(10 mL)中。向溶液中添加三氟乙酸(1 mL，10 mmol)及三乙基矽烷(1 mL，6 mmol)。在90℃下攪拌所得黃色溶液16小時。使混合物冷卻至室溫，接著在減壓下濃縮。以EtOAc(50 mL)稀釋殘餘物且以飽和NaHCO3水溶液(50 mL)洗滌所得溶液。分離水相且以EtOAc(50 mL)萃取。經無水MgSO4乾燥經合併之有機相。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。藉由預填充矽膠(24 g)管柱層析以30%至100% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，獲得呈無色糖漿狀之產物。LCMS:(FA) ES+ 354,356；1H NMR(400 MHz,d-氯仿) δ ppm 8.49(dd,2H),7.31(dd,2H),7.20(d,2H),7.03(d,2H),6.84(s,1H),3.67(s,1H),2.83-3.00(m,2H),1.77-1.82(m,1H),1.63-1.70(m,1H),1.04(s,3H),0.74(s,3H)。
步驟2：4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-2-吡啶-4-基-5,6-二氫-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(化合物10)
將上文製備之4-[4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基]吡啶(215 mg，0.608 mmol)置於100 mL圓底燒瓶中且溶解於1,4-二噁烷(5 mL)及乙腈(5 mL)中。向混合物中添加新鮮製備之五水合硫酸銅(II)(672 mg，2.69 mmol)及過硫酸鉀(669 mg，2.47 mmol)於水(10 mL)中之溶液。在90℃下攪拌所得淺藍灰色懸浮液16小時。使混合物冷卻至室溫，接著以EtOAc(50 mL)稀釋。以水(50 mL)洗滌所得溶液。分離水相且藉由添加飽和NaHCO3水溶液(約50 mL，將pH值調節至約12)來鹼化，接著以飽和NH4Cl水溶液(約50 mL，溶解Cu鹽)處理。以EtOAc(50 mL×2)萃取所得深藍色水溶液。依次以新鮮製備之10% NaHSO3水溶液(100 mL)、飽和NaHCO3水溶液(50 mL)洗滌經合併之有機相，接著經無水MgSO4乾燥。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。殘餘物，即4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-2-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-7-醇(240 mg)與標題化合物(340 mg)之混合物，未經進一步純化便用於下一步驟中。
將4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-2-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-7-醇與標題化合物之混合物溶解於二氯甲烷(50 mL，800 mmol)中，接著添加戴斯-馬丁高碘烷(515 mg，1.22 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。以DCM(50 mL)稀釋混合物，接著以10% NaHSO3水溶液(50 mL)洗滌。分離水相，藉由添加飽和NaHCO3水溶液(約100 mL)來鹼化，接著以DCM(50 mL×2)萃取。以飽和NaHCO3水溶液(50 mL)洗滌經合併之有機相，接著經無水MgSO4乾燥。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。藉由預填充矽膠(24 g)管柱層析以30%至100% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈無色泡沫狀之標題化合物(170 mg；76%)。LCMS:(FA) ES+ 368,370；1H NMR(400 MHz,d-氯仿) δ ppm 8.62(dd,2H),7.42(dd,2H),7.33(d,2H),7.10(d,2H),7.05(s,1H),4.01(s,1H),2.63(d,1H),2.53(d,1H),1.14(s,3H),0.90(s,3H)。
實例8：合成5-氯-2'-吡啶-4-基-5',6'-二氫-3H,7'H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-[1]苯并噻吩]-3,7'-二酮(化合物14)
步驟1：4-[5-氯-N,N-二乙基-2-碘苯甲醯胺
在50 mL圓底燒瓶中置放5-氯-2-碘-苯甲酸(2.69 g，9.52 mmol)。添加甲苯(30 mL)以得到懸浮液。向混合物中添加亞硫醯氯(5 mL，70 mmol)且在劇烈攪拌下回流反應物16小時。使混合物冷卻至室溫，接著在減壓下濃縮。殘餘黃色油狀物未經進一步純化便用於下一步驟中。
在100 mL圓底燒瓶中置放上文製備之5-氯-2-碘苯甲醯氯。接著添加吡啶(50 mL，600 mmol)及四氫呋喃(10 mL，100 mmol)。向反應混合物中添加二乙胺(3 mL，30 mmol)且在室溫下攪拌混合物3小時。在50℃下再攪拌混合物3小時。使混合物冷卻至室溫，接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc(100 mL)中，接著以1 N HCl(50 mL×2)、1 N NaOH(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，且經無水MgSO4乾燥。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液，獲得呈淺黃色糖漿狀之標題化合物(1.96 g，61%)。LCMS:(FA) ES+ 338,340;1H NMR(300 MHz,d6-DMSO) δ ppm 7.86(d,1H),7.38(d,1H),7.21(dd,1H),3.61-3.68(m,1H),2.91-3.29(m,3H),1.17(t,3H),1.01(t,3H)。
步驟2：5-氯-2'-吡啶-4-基-6',7'-二氫-3H,5'H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-[1]苯并噻吩]-3-酮
在100 mL圓底燒瓶中置放5-氯-N,N-二乙基-2-碘苯甲醯胺(840 mg，2.5 mmol)及四氫呋喃(10 mL)。在-78℃下攪拌混合物5分鐘，接著添加N-丁基鋰之己烷溶液(1.6 M，1.8 mL，2.9 mmol)，且在相同溫度下再攪拌混合物30分鐘。向混合物中添加2-吡啶-4-基-6,7-二氫-1-苯并噻吩-4(5H)-酮(445 mg，1.94 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液。再攪拌混合物16小時，在此期間使反應溫度自-78℃緩慢升高至室溫。接著回流反應混合物4小時，冷卻至室溫，接著以EtOAc(50 mL)稀釋。以水(50 mL)洗滌所得溶液。分離水相且藉由添加1 N HCl(約1.21 mL，約pH 7.0)來中和，接著以EtOAc(50 mL)萃取。最終，以鹽水(30 mL)洗滌經合併之有機相，接著經無水MgSO4乾燥。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。藉由預填充矽膠(40 g)管柱層析以30%至100% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色泡沫狀之標題化合物(550 mg；77%)，其包括少量2-吡啶-4-基-1-苯并噻吩-4-醇作為雜質。粗物質未經進一步純化便用於下一步驟中。LCMS:(FA) ES+ 368,370;1H NMR(400 MHz,d6-DMSO) δ ppm 8.46(dd,2H),7.98(dd,1H),7.82(dd,1H),7.57(d,1H),7.49(dd,2H),7.11(s,1H),3.03-3.09(m,1H),2.89-2.97(m,1H),2.29-2.37(m,1H),2.00-2.16(m,3H)。
步驟3：45-氯-2'-吡啶-4-基-5',6'-二氫-3H,7'H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-[1]苯并噻吩]-3,7'-二酮(化合物14)
在100 mL圓底燒瓶中置放5-氯-2'-吡啶-4-基-6',7'-二氫-3H,5'H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-[1]苯并噻吩]-3-酮(0.714 g，1.94 mmol)(包括副產物)以及1,4-二噁烷(20 mL)及乙腈(10 mL)。向混合物中添加過硫酸鉀(1.85 g，6.84 mmol)及五水合硫酸銅(II)(180 mg，0.72 mmol)於水(20 mL)中之懸浮液，接著添加γ-三甲基吡啶(0.897 mL，6.79 mmol)。在80℃下攪拌混合物3.5小時。再次向混合物中添加過硫酸鉀(1.96 g，7.25 mmol)及五水合硫酸銅(II)(20 mg，0.08 mmol)於水(20 mL，1000 mmol)中之懸浮液，接著添加γ-三甲基吡啶(0.9 mL，7 mmol)及1,4-二噁烷(10 mL，100 mmol)。在80℃下再攪拌混合物16小時。使混合物冷卻至室溫，接著以EtOAc(50 mL)稀釋。經由矽藻土墊過濾來移除不溶物質且將水相與濾液分離。以EtOAc(50 mL)萃取水相。經無水MgSO4乾燥經合併之有機相。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。藉由HPLC(FA)純化殘餘物，獲得呈灰白色結晶固體狀之標題化合物(22.5 mg；3%)。LCMS:(FA) ES+ 382,384;1H NMR(400 MHz,d6-DMSO) δ ppm 8.59(dd,2H),8.07(d,1H),7.89(dd,1H),7.77(d,1H),7.71(dd,2H),7.46(s,1H),2.47-3.05(m,4H)。
實 例9：合成N-{4-[4-(4-氯苯基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺(化合物7)
步驟1：2-溴-4-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-4-醇
在250 mL圓底燒瓶中置放2-溴-6,7-二氫-1-苯并噻吩-4(5H)-酮(1.9 g，8.2 mmol)及四氫呋喃(30 mL)。向溶液中添加溴化4-氯苯基鎂之乙醚溶液(1 M，8.2 mL，8.2 mmol)且在室溫下攪拌混合物30分鐘。向混合物中添加10%NH4Cl水溶液(50 mL)及EtOAc(50 mL)。劇烈攪拌混合物10分鐘，接著棄去水相。經無水MgSO4乾燥有機相且藉由過濾移除不溶物質。在減壓下濃縮濾液且藉由預填充矽膠(40 g)管柱層析以0%至50% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈無色糖漿狀之標題化合物(2.4 g；85%)。1H NMR(300 MHz,d-氯仿) δ ppm 7.26-7.29(m,4H),6.56(s,1H),2.68-2.86(m,2H),1.81-2.17(m,5H)。
步驟2：2N-{4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺
在100 mL圓底燒瓶中置放2-溴-4-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-4-醇(640 mg，1.9 mmol)及1,4-二噁烷(10 mL)。向混合物中添加N-[4-(三甲基錫烷基)吡啶-2-基]乙醯胺(925 mg，3.09 mmol)及[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1:1)之複合物(198 mg，0.242 mmol)。在劇烈攪拌下回流混合物16小時。使混合物冷卻至室溫，接著以EtOAc(100 mL)稀釋。以H2O(50 mL×2)洗滌所得溶液。以EtOAc(50 mL×2)萃取經合併之水相。以鹽水(50 mL)洗滌經合併之有機相且經MgSO4乾燥。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。藉由預填充矽膠(40 g)管柱層析以30%至100% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，獲得粗標題化合物(約500 mg)。藉由HPLC(AA)純化約100 mg此物質，獲得純標題化合物(74 mg；10%)。LCMS:(AA) ES+ 399,401;1H NMR(400 MHz,d6-DMSO) δ ppm 10.51(br s,1H),8.23(s,1H),8.20(d,1H),7.36(d,2H),7.30(d,2H),7.19(dd,1H),7.14(s,1H),5.85(s,1H),2.83-2.90(m,2H),2.07(s,3H),1.85-2.01(m,3H),1.65-1.70(m,1H)。
步驟3：N-{4-[4-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺
在100 mL圓底燒瓶中置放上文製備之粗N-{4-[4-(4-氯苯基)-4-羥基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺(410 mg，1.0 mmol)及1,2-二氯乙烷(10 mL)。回流混合物30分鐘，獲得黃色溶液。向回流混合物中添加三乙基矽烷(1 mL，mmol)及三氟乙酸(2 mL，20 mmol)，且繼續再回流3小時。使混合物冷卻至室溫，接著在減壓下濃縮。以EtOAc(50 mL)稀釋殘餘物，接著以飽和NaHCO3水溶液(50 mL)洗滌。以EtOAc(50 mL)萃取水相。經無水MgSO4乾燥經合併之有機相。
藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。藉由預填充矽膠(24 g)管柱層析以20%至100% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈無色泡沫狀之標題化合物(230 mg，58%)。LCMS:(FA) ES+ 383,385;1H NMR(400 MHz,d6-DMSO) δ ppm 10.49(br s,1H),8.18-8.20(m,2H),7.36(d,2H),7.22(dd,1H),7.15-7.19(m,2H),7.00(s,1H),4.08(t,1H),2.81-2.91(m,2H),2.07(s,3H),1.67-1.88(m,4H)。
步驟4：N-{4-[4-(4-氯苯基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺(化合物7)
在100 mL圓底燒瓶中置放N-{4-[4-(4-氯苯基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺(229.6 mg，0.5996 mmol)、1,4-二噁烷(15 mL)及乙腈(15 mL)。向混合物中添加過硫酸鉀(665.0 mg，2.460 mmol)及五水合硫酸銅(II)(68.9 mg，0.276 mmol)於水(30 mL)中之溶液及γ-三甲基吡啶(320 μL，2.4 mmol)。在90℃下攪拌所得藍白色懸浮液16小時。使混合物冷卻至室溫，接著在減壓下濃縮以移除1,4-二噁烷及乙腈。以EtOAc(50 mL×2)萃取水性殘餘物。以10% NaHSO3水溶液(30 mL)、飽和NaHCO3水溶液(30 mL)、飽和氯化銨水溶液(30 mL)洗滌經合併之有機相，且經無水MgSO4乾燥。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。藉由預填充矽膠(24 g)管柱層析以20%至100% EtOA/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈無色泡沫狀之標題化合物(95 mg；40%)，使其自EtOAc及乙醚中再結晶，獲得無色結晶固體。LCMS:(FA) ES+ 397,399;1H NMR(400 MHz,d6-DMSO) δ ppm 10.64(br s,1H),8.30-8.34(m,2H),7.40-7.45(m,3H),7.29(d,2H),7.21(s,1H),4.39(dd,1H),2.59-2.75(m,1H),2.20-2.52(m,3H),2.09(s,3H)。
實例10：合成N-{4-[4-(4-氯苯基)-8-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-噻吩并[2,3-c]氮呯-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺(化合物1)
在100 mL圓底燒瓶中置放N-{4-[4-(4-氯苯基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺(42 mg，0.10 mmol)以及乙醇(5 mL)及四氫呋喃(3 mL)。向溶液中添加乙酸鈉(143.1 mg，1.744 mmol)及鹽酸羥胺(111.8 mg，1.609 mmol)且在50℃下攪拌混合物16小時。使混合物冷卻至室溫，接著在減壓下濃縮。以DCM(50 mL)稀釋殘餘物，接著以飽和NaHCO3水溶液(50 mL)洗滌。分離水相且以DCM(50 mL)萃取。
經無水MgSO4乾燥經合併之有機相。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液，得到呈灰白色結晶固體狀之N-{4-[4-(4-氯苯基)-7-(羥亞胺基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺之異構混合物(48 mg；110%)。粗產物未經進一步純化便用於下一步驟中。
在100 mL圓底燒瓶中置放上文製備之N-{4-[(4-(4-氯苯基)-7-(羥亞胺基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基]吡啶-2-基}乙醯胺。向其中添加PPA(8.5 g，35 mmol)。在130℃下攪拌混合物16小時。使混合物冷卻至約50℃，接著添加1 N NaOH水溶液(120 mL)(pH值為約10)。在室溫下攪拌混合物2小時，接著以DCM(50 mL×3)萃取水性混合物。經無水MgSO4乾燥經合併之有機相，接著藉由過濾移除不溶物質。在減壓下濃縮濾液。
將所得固體置於100 mL圓底燒瓶中，接著添加乙酸酐(5 mL，50 mmol)及硫酸(100 μL，2 mmol)。在100℃下攪拌混合物2小時，接著使其冷卻至室溫，接著在減壓下濃縮。
將殘餘物溶解於THF(10 mL)中，接著以飽和NaHCO3水溶液(10 mL)處理。在室溫下攪拌混合物16小時。向混合物中添加水(30 mL)且以DCM(30 mL×3)萃取混合物。經無水MgSO4乾燥經合併之有機相。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。藉由HPLC(AA)純化粗物質(20 mg)，獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(4.7 mg，11%)。LCMS:(FA) ES+ 412,414;1H NMR(400 MHz,d6-DMSO) δ ppm 10.59(br s,1H),8.34(t,1H),8.26-8.27(m,2H),7.38(d,2H),7.16-7.31(m,3H),7.12(s,1H),4.54(dd,1H),3.15-3.22(m,2H),2.24-2.33(m,1H),2.01--2.09(m,4H)。
實例11：合成4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5,6-二氫-1,3-苯并噻唑-7(4H)-酮(化合物20)
步驟1：2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6,7-二氫-1,3-苯并噻唑-4(5H)-酮
在250 mL圓底燒瓶中置放1,2-環己二酮(1.32 g，11.8 mmol)及乙酸(30 mL)。向溶液中逐滴添加溴(1.67 g，10.4 mmol)於乙酸(20 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物30分鐘。向混合物中添加2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-硫代碳醯胺(1.92 g，10.0 mmol)且在120℃下攪拌所得懸浮液1小時。30分鐘後，懸浮液變成透明褐色溶液。1小時後，混合物冷卻至室溫，在此期間灰白色固體沈澱。在減壓下濃縮混合物，且以EtOAc(100 mL)及飽和NaHCO3水溶液(100 mL)稀釋殘餘物。在室溫下劇烈攪拌所得兩相混合物30分鐘。分離水相且依次以10% NaHSO3水溶液(50 mL)、飽和NaHCO3水溶液(50 mL)洗滌有機相。經無水MgSO4乾燥有機相。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。使殘餘物自EtOAc及乙醚中再結晶，得到呈淺黃灰白色結晶固體狀之標題化合物(1.0 g；35%)。自母液獲得第2批標題化合物(1.5 g；53%)。LCMS:(FA) ES+ 284；1H NMR(400 MHz,d6-DMSO) δ ppm 8.75(dt,1H),8.29(dt,1H),7.54(dd,1H),7.07(td,1H),3.16(t,2H),2.65(s,3H),2.60(dd,2H),2.14-2.21(m,2H)。
步驟2：4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑
在250 mL圓底燒瓶中置放2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6,7-二氫-1,3-苯并噻唑-4(5H)-酮(505.1 mg，1.783 mmol)及四氫呋喃(50 mL)。向混合物中添加溴化4-氯苯基鎂之乙醚溶液(1 M，3.0 mL，3.0 mmol)且在室溫下攪拌混合物4小時。向混合物中添加飽和NH4Cl水溶液(50 mL)及水(50 mL)且以EtOAc(50 mL×2)萃取所得混合物。經無水MgSO4乾燥經合併之有機相。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液，獲得呈淺黃灰白色結晶固體狀之粗4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-4-醇，其未經進一步純化便用於下一步驟中。
在500 mL圓底燒瓶中置放上文製備之4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-4-醇。將物質懸浮於1,2-二氯乙烷(50 mL)中且在90℃下攪拌懸浮液60分鐘。向熱溶液中添加三乙基矽烷(2 mL，20 mmol)及三氟乙酸(3 mL，40 mmol)。在相同溫度下攪拌混合物2日。使混合物冷卻至室溫，接著在減壓下濃縮。以EtOAc(100 mL)稀釋殘餘物，接著以飽和NaHCO3水溶液(50 mL)洗滌。以EtOAc(50 mL)萃取水相。經無水MgSO4乾燥經合併之有機相。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。藉由預填充矽膠(40 g)管柱層析以30%至100%EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈黃色結晶固體狀之標題化合物(622 mg；91.8%)。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO) δ ppm 8.66(dt,1H),7.95(dt,1H),7.33-7.37(m,3H),7.16(d,2H),6.96(td,1H),4.27(t,1H),2.84-2.93(m,2H),2.56(s,3H),2.15-2.21(m,1H),1.77-1.88(m,3H)。
步驟3：4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5,6-二氫-1,3-苯并噻唑-7(4H)-酮(化合物20)
在100 mL圓底燒瓶中置放4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑(250 mg，0.66 mmol)以及1,4-二噁烷(15 mL)及乙腈(15 mL)。向混合物中添加五水合硫酸銅(II)(670 mg，2.7 mmol)於水(10 mL)中之溶液及過硫酸鉀(770 mg，2.8 mmol)於水(10 mL)中之溶液。在90℃下攪拌混合物6小時。使混合物冷卻至室溫，接著經由矽藻土墊過濾來移除不溶物質。以水及EtOAc洗滌矽藻土墊。自濾液分離水相，接著以EtOAc(50 mL×2)萃取。以10% NaHSO3水溶液(50 mL)，接著以飽和NaHCO3水溶液(50 mL)，接著以飽和NH4Cl水溶液(50 mL)洗滌經合併之有機相，接著經無水MgSO4乾燥。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。藉由預填充矽膠(12 g)管柱層析以0%至50% EtOAc/己烷溶離來純化殘餘物，得到呈黃色結晶固體狀之標題化合物(100 mg；40%)。LCMS:(FA) ES+ 394，396;1H NMR(400 MHz,d6-DMSO) δ ppm 8.42(dt,1H),8.15(dt,1H),7.32-7.35(m,3H),7.17(d,2H),6.90(td,1H),4.45(dd,1H),2.57-2.75(m,5H),2.29-2.37(m,1H),2.00-2.15(m,1H)。
實例12：合成8-(4-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-4,6,7,8-四氫-5H-[1,3]噻唑并[5,4-b]氮呯-5-酮(化合物11)
在100 mL圓底燒瓶中置放4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5,6-二氫-1,3-苯并噻唑-7(4H)-酮(150 mg，0.38 mmol)，接著置放四氫呋喃(5 mL)及乙醇(5 mL)。向混合物中添加乙酸鈉(132.7 mg，1.618 mmol)及鹽酸羥胺(120.1 mg，1.728 mmol)且在50℃下攪拌混合物16小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著在減壓下濃縮。以DCM(50 mL)稀釋殘餘物，接著以飽和NaHCO3水溶液(50 mL)洗滌。以DCM(50 mL)萃取水相。經無水MgSO4乾燥經合併之有機相。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液，獲得呈黃色固體狀之4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5,6-二氫-1,3-苯并噻唑-7(4H)-酮肟之異構混合物(150 mg；96%)。粗產物為基本上純的且未經進一步純化便用於下一步驟中。
在100 mL圓底燒瓶中置放上文製備之粗4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5,6-二氫-1,3-苯并噻唑-7(4H)-酮肟，接著添加PPA(10 g，40 mmol)。在130℃下攪拌混合物2小時。在此期間，偶爾手動混合混合物。2小時後將碎冰(約30 mL)添加至熱混合物中，將其攪拌10分鐘。
混合物顏色自褐色變為黃色。向混合物中添加1 N NaOH水溶液(約200 mL)及碎冰(約50 mL)且在室溫下攪拌混合物10分鐘。以DCM(50 mL×3)萃取水性混合物。經無水MgSO4乾燥經合併之有機相。藉由過濾移除不溶物質且濃縮濾液，獲得黃色泡沫狀物，其藉由HPLC純化，獲得呈淺黃灰白色固體狀之標題化合物(123 mg；79%)。LCMS:(FA) ES+ 409,411;1H NMR(400 MHz,d6-DMSO) δ ppm 11.60(s,1H),8.71(d,1H),8.02(d,1H),7.37-7.43(m,3H),7.19(d,2H),7.00(td,1H),4.50(t,1H),2.53-2.66(m,5H),2.30-2.37(m,1H),2.03-2.11(m,1H)。
實例13：合成4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)-4H-環戊烷并[b]噻吩-6(5H)-酮(化合物23)
步驟1：製備3-(5-溴噻吩-2-基)-3-側氧基丙酸甲酯
向500 mL圓底燒瓶中添加氫化鈉(1.950 g，48.76 mmol)於四氫呋喃(250.00 mL，3082.3 mmol)中之懸浮液。依次添加碳酸二甲酯(8.218 mL，97.53 mmol)、2-溴-5-乙醯基噻吩(5.000 g，24.382 mmol)(逐份添加)。將反應混合物加熱至60℃且攪拌18小時。將反應物冷卻至環境溫度且藉由逐滴添加水(100.0 mL)來淬滅。以6 N HCl(8.00 mL)將混合物酸化至pH 2且以乙醚(150.00 mL×3)萃取。經無水MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質分成兩半且乾式裝載於矽膠上，接著使用ISCO(40 g濾筒，梯度為己烷至25% EtOAc，經30分鐘)純化，得到呈褐色油狀之標題化合物(5.547 g，82%)。LC/MS(AA) ES+ 263,265。1H NMR(dmso-d6,400 MHz): δ 7.87(d,1H),7.45(d,1H),4.13(s,2H),3.65(s,3H)。
步驟2：製備(Z)-2-(5-溴噻吩-2-羰基)-3-(4-氯苯基)丙烯酸甲酯
向500 mL圓底燒瓶中添加3-(5-溴-2-噻吩基)-3-側氧基丙酸甲酯(4.402 g，16.73 mmol)、4-氯苯甲醛(2.822 g，20.08 mmol)及哌啶(0.165 mL，1.673 mmol)於無水苯(200.0 mL，2238 mmol)中之溶液。添加乙酸(0.665 mL，11.712 mmol)且對反應混合物裝配迪恩-斯達克分離器且將浴加熱至92℃，且回流18小時。將反應物冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮。將粗物質分成兩半且乾式裝載於矽膠上，接著使用ISCO(40 g濾筒，梯度為己烷至40% EtOAc，經30分鐘)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(6.26 g，92%)。LC/MS(AA) ES- 385,387,389(dmso-d6,400 MHz): δ 7.89(s,1H),7.34-7.24(m,5H),7.00(d,1H),3.71(s,3H)。
步驟3：製備反式2-溴-4-(4-氯苯基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-環戊烷并[b]噻吩-5-甲酸甲酯。
向500 mL圓底燒瓶中添加(2Z)-2-[(5-溴-2-噻吩基)羰基]-3-(4-氯苯基)丙烯酸甲酯(6.26 g，16.2 mmol)於1,2-二氯乙烷(210.0 mL，2665.4 mmol)中之溶液。添加三氯化鋁(2.164 g，16.23 mmol)且將反應混合物加熱至80℃且攪拌18小時。將反應物冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮。將粗物質乾式裝載於矽膠上，接著使用ISCO(40 g濾筒，梯度為己烷至30% EtOAc，經30分鐘)純化，得到呈褐色油狀之標題化合物(3.96 g，60%)。LC/MS(AA) ES- 385,387,389。1H NMR(dmso-d6,400 MHz): δ 7.43-7.29(m,5H),4.91(d,1H),4.04(d,1H),3.71(s,3H)。
步驟4：製備2-溴-4-(4-氯苯基)-4H-環戊烷并[b]噻吩-6(5H)-酮。
向500 mL圓底燒瓶中添加2-溴-4-(4-氯苯基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-環戊烷并[b]噻吩-5-甲酸甲酯(3.96 g，10.3 mmol)於二甲亞碸(88.393 mL，1245.6 mmol)中之溶液。添加水(4.420 mL，245.3 mmol)且將反應混合物加熱至150℃，且攪拌3小時。將反應物冷卻至環境溫度且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(500 mL)來淬滅且以EtOAc(300 mL×3)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質乾式裝載於矽膠上，接著使用ISCO(40 g濾筒，梯度為己烷至100% EtOAc，經30分鐘)純化，得到呈褐色油狀之標題化合物(2.91 g，82%)。LC/MS(AA) ES- 327,329,331。1H NMR(dmso-d6,400 MHz): δ 7.40-7.38(m,2H),7.31(s,1H)。7.24-7.22(m,2H),4.67(dd,1H),3.40(dd,1H),2.72(dd,1H)。
步驟5：製備4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)-4H-環戊烷并[b]噻吩-6(5H)-酮(化合物23)。
向40 mL小瓶中添加2-溴-4-(4-氯苯基)-4,5-二氫-6H-環戊烷并[b]噻吩-6-酮(0.150 g，0.458 mmol)及吡啶-4-酸(0.105 g，0.855 mmol)於1,4-二噁烷(8.000 mL，102.5 mmol)及水(0.800 mL，44.4 mmol)溶液中之溶液。依次添加碳酸銫(0.448 g，1.374 mmol)、二氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.045 g，0.055 mmol)。將反應混合物加熱至90℃且攪拌18小時。將反應物冷卻至環境溫度且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10.0 mL)來淬滅且以EtOAc(10.0 mL×3)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質乾式裝載於矽膠上，接著使用ISCO(12 g濾筒，梯度為己烷至100% EtOAc，經30分鐘)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.132 g，84%)。LC/MS(AA) ES+ 326,328。1H NMR(dmso-d6,400 MHz): δ 8.65-8.63(m,2H),7.79(s,1H)。7.77-7.76(m,2H),7.42-7.40(m,2H),7.30-7.28(m,2H),4.72(dd,1H),3.49(dd,1H),2.81(dd,1H)。
實例14：合成4-(4-氯苯基)-2-(N-嗎啉基)-4H-環戊烷并[b]噻吩-6(5H)-酮(化合物28)
向10-20 mL微波小瓶中添加2-溴-4-(4-氯苯基)-4,5-二氫-6H-環戊烷并[b]噻吩-6-酮(0.150 g，0.458 mmol)及嗎啉(0.120 mL，1.374 mmol)於無水1,4-二噁烷(8.00 mL，102.5 mmol)中之溶液且在氮氣下脫氣10分鐘。添加碳酸銫(0.694 g，2.130 mmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.080 g，0.137 mmol)，接著添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.042 g，0.046 mmol)。密封反應混合物且經由微波加熱至140℃且攪拌1小時。將反應物冷卻至環境溫度且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10.0 mL)來淬滅且以EtOAc(10.0 mL×3)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質乾式裝載於矽膠上，接著使用ISCO(12 g濾筒，梯度為己烷至100% EtOAc，經30分鐘)純化，得到呈褐色油狀之標題化合物(0.088 g，49%)。LC/MS(AA) ES+ 334,336。1H NMR(dmso-d6,400 MHz): δ 7.38(d,2H),7.19(d,2H),6.04(s,1H),4.48(dd,1H),3.69-3.68(m,4H),3.27-3.19(m,6H)。
以類似於實例13及14之方法自適當起始物質製備下表中之化合物。
實例15：合成N-(4-(4-(4-氯苯基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-環戊烷并[b]噻吩-2-基)吡啶-2-基)乙醯胺(化合物16)
向20 mL小瓶中添加2-溴-4-(4-氯苯基)-4,5-二氫-6H-環戊烷并[b]噻吩-6-酮(0.046 g，0.141 mmol)及N-[4-(三甲基錫烷基)-2-基]乙醯胺(0.063 g，0.211 mmol)於無水1,4-二噁烷(2.00 mL，25.63 mmol)中之溶液，脫氣10分鐘。添加氯化鋰(0.018 g，0.42 mmol)及碘化銅(I)(0.008 g，0.043 mmol)，接著添加肆(三苯膦)鈀(0)(0.008 g，0.007 mmol)。將反應混合物加熱至90℃且攪拌18小時。將反應物冷卻至環境溫度且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(2.00 mL)來淬滅且以EtOAc(2.00 mL×3)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質乾式裝載於矽膠上，接著使用ISCO(12 g濾筒，梯度為己烷至100% EtOAc，經30分鐘)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.044 g，78%)。LC/MS(AA) ES+ 383,385。1H NMR(dmso-d6,400 MHz): δ 10.68(s,1H),8.40(s,1H),8.36(d,1H),7.66(s,1H),7.50(dd,1H),7.42-7.40(m,2H),7.30-7.28(m,2H),4.72(dd,1H),3.48(dd,1H),2.82(dd,1H),2.11(s,3H)。
實例16：合成反式4-(4-氯苯基)-6-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5,6-二氫-4H-環戊烷并[b]噻吩-5-甲酸甲酯(化合物29)
步驟1：製備1-(5-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)乙酮。
向100 mL圓底燒瓶中添加2-溴-5-乙醯基噻吩(0.500 g，2.438 mmol)及吡啶-4-酸(0.560 g，4.555 mmol)於1,4-二噁烷(20.00 mL，256.3 mmol)及水(4.00 mL，222 mmol)溶液中之溶液。依次添加碳酸銫(2.383 g，7.314 mmol)、二氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.2407 g，0.293 mmol)。對反應混合物裝配空氣冷凝器且加熱至90℃且攪拌18小時。將反應物冷卻至環境溫度且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10.00 mL)來淬滅且以EtOAc(10.00 mL×3)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質乾式裝載於矽膠上，接著使用ISCO(24 g濾筒，梯度為己烷至100% EtOAc，經30分鐘)純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.423 g，81%)。LC/MS(AA) ES+ 204。1H NMR(dmso-d6,400 MHz): δ 8.65-8.64(m,2H),8.02(d,1H),7.92(d,1H),7.76-7.75(m,2H),2.58(s,3H)。
步驟2：製備3-側氧基-3-(5-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丙酸甲酯
向100 mL圓底燒瓶中添加氫化鈉(0.1574 g，3.936 mmol)於四氫呋喃(16.000 mL，197.26 mmol)中之懸浮液。依次添加碳酸二甲酯(0.663 mL，7.872 mmol)、1-(5-吡啶-4-基-2-噻吩基)乙酮(0.400 g，1.968 mmol)(逐份添加)。將紅色反應混合物加熱至60℃且攪拌18小時。將反應物冷卻至環境溫度且藉由逐滴添加水(5.00 mL)來淬滅。藉由添加飽和氯化銨水溶液(10.00 mL)將混合物中和至pH 7且以EtOAc(70.00 mL×3)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質乾式裝載於矽膠上，接著使用ISCO(12 g濾筒，梯度為己烷至100% EtOH，經30分鐘)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.197 g，36%)。LC/MS(AA) ES+ 262。1H NMR(dmso-d6,400 MHz): δ 8.67-8.65(m,2H),8.08(d,1H),7.94(d,1H),7.78-7.77(m,2H),4.20(s,2H),3.67(s,3H)。
步驟3：製備(Z)-3-(4-氯苯基)-2-(5-(吡啶-4-基)噻吩-2-羰基)丙烯酸甲酯
向100 mL圓底燒瓶中添加3-側氧基-3-(5-吡啶-4-基-2-噻吩基)丙酸甲酯(0.150 g，0.574 mmol)、4-氯苯甲醛(0.097 g，0.689 mmol)及哌啶(0.006 mL，0.057 mmol)於無水苯(10.00 mL，111.9 mmol)中之溶液。添加乙酸(0.023 mL，0.401 mmol)且對反應混合物裝配迪恩-斯達克分離器且將浴加熱至92℃，且回流18小時。將反應物冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮。將粗物質乾式裝載於矽膠上，接著使用ISCO(12 g濾筒，梯度為己烷至100% EtOAc，經30分鐘)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.145 g，63%)。LC/MS(AA) ES+ 384,386。1H NMR(dmso-d6,400 MHz): δ 8.66-8.65(m,2H),8.00(d,1H),7.84-7.75(m,4H),7.47-7.46(m,4H),3.76(s,3H)。
步驟4：製備反式4-(4-氯苯基)-6-側氧基-2-(吡啶-4-基)-5,6-二氫-4H-環戊烷并[b]噻吩-5-甲酸甲酯(化合物29)
向20 mL小瓶中添加(2Z)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-吡啶-4-基-2-噻吩基)羰基]丙烯酸甲酯(0.049 g，0.128 mmol)於1,2-二氯乙烷(4.000 mL，50.77 mmol)中之溶液。添加三氯化鋁(0.0340 g，0.255 mmol)且將反應混合物加熱至80℃且攪拌2日。將反應物冷卻至環境溫度且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5.00 mL)來淬滅且以EtOAc(10.00 mL×3)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質乾式裝載於矽膠上，接著使用ISCO(12 g濾筒，梯度為己烷至100% EtOAc，經30分鐘)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.022 g，43%)。LC/MS(AA) ES+ 384,386。1H NMR(dmso-d6,400 MHz): δ 8.66-8.65(m,2H),7.81-7.78(m,3H),7.45-7.34(m,4H),4.96(d,1H),4.13(d,1H),3.72(s,3H)。
實例17：合成4-(4-氯苯基)-2-嗎啉-4-基-6-側氧基-4,6-二氫噻吩并[2,3- c ]呋喃-3-甲腈(化合物3)
步驟1：3-嗎啉-4-基-2-(嗎啉-4-基硫羰基)丙烯腈
向3-嗎啉-4-基-3-硫酮基丙腈(0.1 g，0.59 mmol)於原甲酸三乙酯(0.245 mL，1.48 mmol)中之溶液中添加嗎啉(0.064 mL，0.73 mmol)。在150℃下對反應混合物進行微波照射歷時10分鐘。將反應混合物濃縮至較小體積直至產物沈澱為止。濾出沈澱物，以MeOH及己烷洗滌，得到標題化合物(0.13 g，83%)。LCMS:(AA) ES+ 268.2。1H NMR(400 MHz,d 6-DMSO) δ: 3.96(m,4H)及3.67-3.78(m,12H)。
步驟2：4-氰基-5-嗎啉-4-基噻吩-2-甲酸乙酯
在120℃下對3-嗎啉-4-基-2-(嗎啉-4-基硫羰基)丙烯腈(0.07 g，0.26 mmol)、碘乙酸乙酯(0.034 mL，0.29 mmol)及DIPEA(0.091 mL，0.52 mmol)於ACN(0.55 mL)中之混合物進行微波照射歷時10分鐘。過濾冷卻時形成之晶體，以冷MeOH及乙醚洗滌，得到標題化合物(0.06 g，87%)。LCMS:(AA) ES+ 267.1。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ:7.62(s,1H),4.30(q,2H),3.85-3.87(m,4H),3.58-3.60(m,4H)及1.34(t,3H)。
步驟3：4-氰基-5-嗎啉-4-基噻吩-2-甲酸
向4-氰基-5-嗎啉-4-基噻吩-2-甲酸乙酯(0.06 g，0.23 mmol)於THF/MeOH/水(3:1:1)(5 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉(0.095 g，2.3 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20小時且濃縮。以1 N HCl將殘餘物酸化至pH 1-2且以EtOAc萃取。合併有機溶液，以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(0.048 g，88%)。LCMS:(FA) ES+239.1。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO) δ:7.67(s,1H),3.72-3.75(m,4H)及3.52-3.55(m,4H)。
步驟4：4-(4-氯苯基)-2-嗎啉-4-基-6-側氧基-4,6-二氫噻吩并[2,3- c ]呋喃-3-甲腈(化合物3)
將4-氰基-5-嗎啉-4-基噻吩-2-甲酸(0.1 g，0.42 mmol)於無水THF(1.5 mL)中之溶液冷卻至-70℃。在氮氣下向此冷卻溶液中逐滴添加2.5 M正丁基鋰之己烷溶液(0.672 mL，1.68 mmol)。在-70℃下攪拌所得溶液2小時且添加4-氯苯甲醛(0.142 mL，1.26 mmol)。在-70℃下再攪拌反應混合物2小時且以水淬滅。將混合物濃縮至較小體積且以EtOAc洗滌水性殘餘物。分離水溶液，以1 N HCl酸化且以EtOAc萃取。合併有機溶液，以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析純化粗物質，得到標題化合物(0.020 g，13%)，LCMS:(FA) ES+ 361,363。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO) δ: 7.54(d,J=8.48 Hz,2H),7.38(d,J=8.48 Hz,2H),6.72(s,1H),3.77-3.73(m,4H),3.65-3.60(m,4H)。
實例18：合成4-(4-氯苯基)-6-吡啶-4-基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-4-醇1,1-二氧化物(化合物26)
步驟1：6-氯-2,3-二氫-4H-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-4-酮1,1-二氧化物
將(4-S)-6-氯-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-4-醇1,1-二氧化物(1.50 g，6.26 mmol；購自Waterstone Technology)懸浮於DCM(100 mL)中且在0℃下冷卻該懸浮液。添加戴斯-馬丁高碘烷(3.54 g，8.34 mmol)且在0℃下攪拌混合物1小時。此時，TLC指示幾乎完全轉化。以飽和NaHCO3(50 mL)淬滅混合物且以DCM(3×50 mL)萃取。以MgSO4乾燥DCM層，過濾且蒸發。使用矽膠管柱層析(80 g Analogix管柱，梯度為5%EA/己烷至50% EA/己烷，經20分鐘)純化殘餘物，得到標題化合物(0.82 g，53%)。LCMS:(FA) ES- 236,238。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO) δ: 9.06(t,J=7.05,1H),7.57(s,1H),4.27(d,J=7.05 Hz,2 H)。
步驟2：6-氯-4-(4-氯苯基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-4-醇1,1-二氧化物
將6-氯-2,3-二氫-4H-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-4-酮1,1-二氧化物(0.820 g，3.45 mmol)溶解於THF(31 mL)中且添加1 M溴化4-氯苯基鎂之乙醚溶液(8.2 mL，8.2 mmol)。在室溫下攪拌溶液隔夜。此時，TLC指示良好轉化。藉由添加飽和NaHCO3(20 mL)來淬滅反應且以EA(3×50 mL)萃取。以鹽水(20 mL)洗滌經合併之有機萃取物，以MgSO4乾燥，過濾並蒸發。使用矽膠管柱層析(80 g Analogix管柱，梯度為10% EA/己烷至40% EA/己烷，經20分鐘)純化殘餘物，得到產物(0.34 g，26%)。LCMS:(FA) ES- 348,350,352。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO) δ: 8.41(dd,J=8.75,5.76 Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),7.33-7.25(m,2H),6.74(s,1H),6.57(s,1H),3.70-3.60(m,2H)。
步驟3：4-(4-氯苯基)-6-吡啶-4-基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-4-醇1,1-二氧化物(化合物26)
在微波小瓶中組合6-氯-4-(4-氯苯基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-4-醇1,1-二氧化物(0.180 g，0.514 mmol)、吡啶-4-酸(0.126 g，1.03 mmol)、雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(0.0296 g，0.0514 mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(0.0980 g，0.206 mmol)及磷酸鉀(0.327 g，1.54 mmol)且以氬氣沖洗。添加1-丁醇(10 mL)且以150瓦、120℃微波處理反應物30分鐘。LCMS指示偶合產物。蒸發溶劑且使用矽膠管柱層析(40 g Analogix管柱，梯度為10% EA/己烷至100% EA/己烷，經25分鐘)來純化殘餘物，得到標題化合物(110 mg，52%)。LCMS:(FA)ES+393,395。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO) δ： 8.59(dd,J=4.54,1.64 Hz,2H),8.36(d,J=0.94 Hz,1H),7.68(dd,J=4.52,1.68 Hz,2H),7.50-7.41(m,3H),6.57(s,1H),7.39-7.27(m,2H),3.75-3.59(m,2H)。
步驟4：對映異構分離為化合物2及9。
在Chiralpak OJ 4.6×250管柱上使用75/25/0.1己烷-EtOH-DEA混合物將外消旋4-(4-氯苯基)-6-吡啶-4-基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-4-醇1,1-二氧化物分離成對映異構體。較快移動之對映異構體(21.8分鐘)經任意指定為(R)，而較慢移動之對映異構體(30.2分鐘)經任意指定為(S)。
實例19：合成4-(4-氯苯基)-6-吡啶-4-基-2H-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪1,1-二氧化物(化合物27)
將4-(4-氯苯基)-6-吡啶-4-基-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-4-醇1,1-二氧化物(25 mg，0.064 mmol)懸浮於1,2-二氯乙烷(1.0 mL)中且將三乙基矽烷(0.1016 mL，0.6363 mmol)及三氟甲烷磺酸(0.02815 mL，0.3182 mmol)添加至壓力管中且在90℃下加熱所得淺黃色溶液隔夜。此時，LCMS指示主要為消除產物。將混合物冷卻至室溫，添加固體NaHCO3(20 mg)，過濾混合物且使濾液吸收於矽膠(1 g)上。藉由ISCO使用經10分鐘DCM至10% MeOH/DCM純化物質，得到標題化合物(10 mg，42%)。LCMS:(FA) ES+ 375,377。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO) δ: 8.63(dd,J=4.60,1.62 Hz,2H),7.79(dd,J=4.58,1.63 Hz,2H),7.64(s,1H),7.51(s,4H),7.06(s,1H)。
實例20：合成4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-8H-環庚烷并[b]噻吩-8-酮(化合物19)。
步驟1：製備5,6,7,8-四氫-4H-環庚烷并[b]噻吩-4-酮。
將5-(2-噻吩基)戊酸(8.9 g，48.0 mmol)、五氧化二磷(24.7 g，86.9 mmol)及矽藻土(16.0 g)於甲苯中(338 mL，3170 mmol)之混合物加熱至回流歷時2小時。使所得黑色混合物冷卻至室溫且過濾。以乙酸乙酯充分洗滌固體餅，接著以飽和NaHCO3洗滌濾液，經MgSO4乾燥，在高真空下濃縮並乾燥，得到6.0 g呈褐色油狀之產物(74.0%產率)。LCMS:(FA) ES+,167. 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 7.40-7.42(d,J=5.3,2H),6.98-7.00(d,J=5.3,2H),3.0-3.12(m,2H),2.72-2.76(m,2H),1.85-2.0(m,4H)。
步驟2：製備2-溴-5,6,7,8-四氫-4H-環庚烷并[b]噻吩-4-酮。
在-5℃下向5,6,7,8-四氫-4H-環庚烷并[b]噻吩-4-酮(4.96 g，29.8 mmol)於水(23.0 mL，1200 mmol)及乙酸(23.0 mL，4000 mmol)中之溶液中逐滴添加溴(1.6 mL，31 mmol)於乙酸(3.2 mL，56 mmol)中之溶液且在-5℃下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物淬滅至乙酸鈉水溶液中，添加乙酸乙酯(30 mL)，分離有機層，且以乙酸乙酯(3×10 mL)萃取水層。以鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，在高真空下濃縮並乾燥，得到7.3 g呈淺褐色固體狀之產物(99.0%產率)。LCMS:(FA) ES+,246. 1H NMR(300 MHz,CDCl3) δ: 7.35-7.36(br s,1H),2.98-3.0(m,2H),2.68-2.73(m,2H),1.85-2.0(m,4H)。
步驟3：製備[2-吡啶-4-基-5,6,7,8-四氫-4H-環庚烷并[b]噻吩-4-酮。
向壓力管中添加2-溴-5,6,7,8-四氫-4H-環庚烷并[b]噻吩-4-酮(2.15 g，8.77 mmol)、1,4-二噁烷(54.8 mL，702 mmol)、吡啶-4-酸(1.40 g，11.4 mmol)、碳酸銫(8.50 g，26.0 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1:1)之複合物(380 mg，0.460 mmol)及水(7.90 mL，439 mmol)。密封該管且在110℃下加熱混合物16小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著以乙酸乙酯(15 mL)及水(10 mL)稀釋，且轉移至分液漏斗。分離有機層且以乙酸乙酯(3×10 mL)萃取水相。以鹽水(10 mL)洗滌經合併之有機相，接著經無水MgSO4乾燥。藉由過濾移除不溶物質，濃縮濾液且藉由管柱層析(SiO2，以0-100% EA/DCM溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色泡沫狀之標題化合物(1.44 g，68%產率)。LCMS:(FA) ES+,244。1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ: 8.55-8.57(dd,J=1.7 Hz,J=4.9 Hz,2H),7.91-7.92(br s,1H),7.62-7.64(dd,J=1.5 Hz,J=4.9 Hz,2H),3.15-3.20(m,2H),2.69-2.73(m,2H),1.80-1.90(m,4H)。
步驟4：製備4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5,6,7,8-四氫-4H-環庚烷并[b]噻吩-4-醇。
向[2-吡啶-4-基-5,6,7,8-四氫-4H-環庚烷并[b]噻吩-4-酮(1.44 g，5.92 mmol)於四氫呋喃(30.0 mL，400 mmol)中之溶液中添加溴化4-氯苯基鎂之乙醚溶液(1 M，8.00 mL，8.00 mmol)，且在室溫下攪拌混合物40分鐘。向混合物中添加飽和NH4Cl水溶液(10 mL)及乙酸乙酯(10 mL)。劇烈攪拌所得兩相混合物15分鐘，接著分離有機層。以鹽水(10 mL)洗滌有機相，接著經無水MgSO4乾燥。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。藉由管柱層析(SiO2，以0-100%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色泡沫狀之標題化合物(1.76 g，83.6%產率)。LCMS:(FA) ES+,356。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ: 8.47-8.57(dd,J=1.7 Hz,J=4.5 Hz,2H),7.43-7.46(m,3H),7.34-7.40(m,2H),7.21-7.28(m,2H),5.88-5.90(br s,1H),2.86-3.0(m,1H),2.65-2.80(m,1H),2.20-2.35(m,1H),1.95-2.10(m,1H),1.55-1.80(m,3H),1.20-1.40(m,1H)。
步驟5：製備4-[4-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚烷并[b]噻吩-2-基]吡啶。
向4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5,6,7,8-四氫-4H-環庚烷并[b]噻吩-4-醇(745.8 mg，2.10 mmol)於1,2-二氯乙烷(11.0 mL，140 mmol)中之溶液中添加三乙基矽烷(3.35 mL，20.9 mmol)及三氟甲烷磺酸(0.927 mL，10.5 mmol)，且在100℃下加熱所得紅色溶液16小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著藉由添加飽和NaHCO3溶液中和至pH 7。分離有機層且以乙酸乙酯(3×10 mL)萃取水相。合併有機層，以鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮且藉由管柱層析(SiO2，以0-100% EA/DCM溶離)純化所得殘餘物，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(587.4 mg，95%產率)。LCMS: (FA)ES+,354。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ: 8.45-8.49(dd,J=1.5 Hz,J=4.7 Hz,2H),7.36-7.44(m,4H),7.16-7.20(dd,J=8.2 Hz,2H),7.10-7.12(br s,1H),4.28-4.33(m,1H),2.75-3.0(m,2H),2.10-2.20(m,1H),1.88-1.95(m,1H),1.60-1.80(m,4H)。
步驟6：製備4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-8H-環庚烷并[b]噻吩-8-酮(化合物19)。
向4-[4-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氫-4H-環庚烷并[b]噻吩-2-基]吡啶(2.20 g，6.50 mmol)於1,4-二噁烷(52.0 mL，670 mmol)、乙腈(52.0 mL，1000.0 mmol)及水(56.0 mL，3120 mmol)中之溶液中添加五水合硫酸銅(II)(6.46 g，25.9 mmol)及過硫酸鉀(6.99 g，25.9 mmol)。在95℃下攪拌反應混合物16小時，在此期間獲得淺黃綠色懸浮液且反應物之藍色消失。
以飽和亞硫酸氫鈉淬滅反應混合物，接著冷卻至室溫，且藉由過濾移除不溶物質。藉由添加飽和NaHCO3溶液將濾液pH值調節至9，且分離有機層。向水層中添加飽和NH4Cl溶液(5 mL)且其接著以DCM(3×20 mL)萃取。經無水MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。將所得殘餘物4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5,6,7,8-四氫-4H-環庚烷并[b]噻吩-8-醇(3.17 g，8.30 mmol)溶解於二氯甲烷(1217 mL，580 mmol)中且添加戴斯-馬丁高碘烷(3.9 g，9.20 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16小時。藉由添加NaHCO3將反應混合物中和至pH值約7，分離有機層，且以DCM(3×20 mL)萃取水層。經無水MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由管柱層析(SiO2，以0-100% EA/己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.34 g，50%產率)。LCMS:(AA) ES+,354。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ: 8.51-8.54(dd,J=1.5 Hz,J=4.5 Hz,2H),8.12-8.18(m,1H),7.51-7.54(dd,J=1.5 Hz,J=4.5 Hz,2H),7.34-7.38(m,2H),7.15-7.17(br s,2H),7.13-7.14(br s,1H),4.26-4.31(m,1H),3.10-3.28(m,1H),2.05-2.15(m,1H),1.80-1.90(m,2H),1.50-1.72(m,2H)。
實例21：合成6-(4-氯苯基)-8-吡啶-4-基-1,4,5,6-四氫噻吩并[3',2':6,7]環庚烷并[1,2-c]吡唑(化合物6)
在氬氣下回流4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-8H-環庚烷并[b]噻吩-8-酮(81.5 mg，0.230 mmol)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(0.514 mL，3.87 mmol)於四氫呋喃(9.27 mL，114 mmol)中之溶液歷時6小時。將反應物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。將所得殘餘物(81.0 mg，0.212 mmol)(7E)-4-(4-氯苯基)-7-[(二甲胺基)亞甲基]-2-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-8H-環庚烷并噻吩-8-酮溶解於乙酸(6.55 mL，115 mmol)中，接著添加水合肼(0.112 mL，2.30 mmol)且在50℃下加熱反應混合物16小時。使混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。以乙酸乙酯(5 mL)稀釋殘餘物，接著依次以飽和NaHCO3水溶液(5 mL)、鹽水(5 mL)洗滌，接著經無水MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到7.4 mg呈白色固體狀之產物(9.0%產率)。LCMS:(AA) ES+,378。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ: 12.8(br s,1H),8.49-8.52(dd,J=1.7 Hz,J=4.7 Hz,2H),7.53-7.55(dd,J=1.7 Hz,J=4.7 Hz,2H),7.34-7.39(m,3H),7.04-7.08(m,2H),4.65-4.70(m,1H),2.63-2.75(m,1H),2.20-2.32(m,2H),2.0-2.10(m,1H)。
實例22：合成4-(4-氯苯基)-4-羥基-2-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-8H-環庚烷并[b]噻吩-8-酮(化合物15)。
向4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5,6,7,8-四氫-4H-環庚烷并[b]噻吩-4-醇(46.3 mg，0.130 mmol)於1,4-二噁烷(3.0 mL，38.0 mmol)、乙腈(3.0 mL，57 mmol)及水(2 mL，100 mmol)中之溶液中添加五水合硫酸銅(II)(145.0 mg，0.580 mmol)及過硫酸鉀(180.0 mg，0.666 mmol)。在90℃下攪拌反應混合物16小時，在此期間獲得淺黃綠色懸浮液且反應物之藍色消失。
以飽和亞硫酸氫鈉淬滅反應，冷卻至室溫，且藉由過濾移除不溶物質。藉由添加飽和NaHCO3將濾液pH值調節至9。分離有機層。向水層中添加飽和NH4Cl，接著以DCM(10 mL)萃取。經無水MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到4.5 mg呈白色固體狀之產物(8.0%產率)。LCMS:(AA) ES+,370。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ: 8.55-8.65(m,2H),7.59-7.62(m,2H),7.40-7.44(br s,1H),7.30-7.40(m,4H),6.36-6.38(br s,1H),2.75-2.85(m,2H),2.19-2.30(m,2H),1.90-2.0(m,1H),1.50-1.62(m,1H)。
實例23：合成4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(化合物156)及4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(化合物182)
步驟1，製備4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮及4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮。
向20 mL小瓶中添加4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-4,5-二氫-6H-環戊烷并[b]噻吩-6-酮(0.0200 g，0.0614 mmol)於四氫呋喃(1.00 mL，12.3 mmol)及乙醇(1.00 mL，17.1 mmol)中之溶液。添加鹽酸羥胺(0.0214 g，0.308 mmol)及乙酸鈉(0.0246 g，0.300 mmol)且攪拌所得黃色懸浮液18小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(1.00 mL)來淬滅反應。添加EtOAc(1.00 mL)且劇烈攪拌混合物30分鐘。分離有機層且以EtOAc(10.00 mL×3)萃取水相。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。粗物質未經進一步純化便使用。向20 mL小瓶中饋入粗(6Z)-4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-4,5-二氫-6H-環戊烷并[b]噻吩-6-酮肟。添加聚磷酸(0.8600 g，3.584 mmol)且將混合物加熱至130℃且攪拌4小時。將黑色反應物冷卻至環境溫度且以水(20.0 mL)稀釋。藉由添加K2CO3(8.0 g)(逐份添加)將混合物鹼化至pH 9。以EtOAc(10.00 mL×3)萃取混合物且經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。使用製備型HPLC純化粗物質以得到產物。1號峰，RT 7.73分鐘=呈白色固體狀之4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(0.0040 g，18.0%)。LC/MS(AA) ES+ 341,343。1H NMR(DMSO,400 MHz): δ 8.60-8.58(2H,m),7.94(1H,br s),7.69-7.68(2H,m),7.55(1H,s),7.43-7.41(2H,m),7.28-7.26(2H,m),4.42(1H,J=4.00 Hz,t),3.80-3.75(1H,m),3.53-3.48(1H,m)。2號峰，RT 7.90分鐘=呈白色固體狀之4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-b]吡啶-6(7H)-酮(0.0030 g，14.0%)。LC/MS(AA) ES+ 341,343,344。1H NMR(DMSO,400 MHz): δ 8.62-8.61(2H,m),8.31(1H,br s),7.71(1H,s),7.68-7.67(2H,m),7.42-7.41(4H,m),4.95(1H,J=6.40,2.40 Hz,dt),3.30-3.27(1H,m),3.06-3.00(1H,m)。
實例24：合成4-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(吡啶-4-基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(化合物163)
步驟1，製備4-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(吡啶-4-基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮。
將2-溴-4-(4-氯苯基)-6-甲基-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(0.0400 g，0.112 mmol)及吡啶-4-酸(0.02575 g，0.2095 mmol)溶解於1,4-二噁烷(2 mL)與水(0.2 mL)之混合物中。依次添加碳酸銫(0.1096 g，0.3364 mmol)、二氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.0111 g，0.0134 mmol)。將反應混合物加熱至90℃且攪拌18小時。將反應物冷卻至環境溫度且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10.00 mL)來淬滅且以EtOAc(10.00 mL×3)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。使用製備型HPLC純化粗物質，得到呈白色固體狀之產物(0.0080 g，19.0%)。LC/MS(AA) ES+ 355,357,358,359。1H NMR(DMSO,400 MHz): δ 8.59-8.58(2H,m),7.69-7.67(2H,m),7.51(1H,s),7.44-7.42(2H,m),7.31-7.29(2H,m),5.00(1H,J=6.40,Hz,t),3.95-3.91(1H,m),3.71-3.66(1H,m),2.50(3H,s)。
實例25：合成4-(4-氯苯基)-5-羥基-2-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-8H-環庚烷并[b]噻吩-8-酮(化合物210)
步驟1，製備4-[4-(4-氯苯基)-7,8-二氫-6H-環庚烷并[b]噻吩-2-基]吡啶。
在0℃下向4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5,6,7,8-四氫-4H-環庚烷并噻吩-4-醇(500.0 mg，1.405 mmol)於1,2-二氯乙烷(6.0 mL，76 mmol)中之溶液中添加三氟乙酸(1.082 mL,14.05 mmol)，且在60℃下加熱所得淺褐色溶液16小時。使反應混合物冷卻至室溫，蒸發溶劑，添加飽和NaHCO3(5 mL)及乙酸乙酯(5 mL)，且攪拌混合物30分鐘，分離有機層，以乙酸乙酯(3×5 mL)萃取水層，經MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾，濃縮且藉由管柱層析(SiO2，以0-100% EA/DCM溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(428.7 mg，91.2%產率)。LCMS:(FA) ES+,338/340。1H NMR(300 MHz,DMSO) δ 8.64(d,J=6.7 Hz,2H),7.92(d,J=6.6 Hz,2H),7.63(s,1H),7.47-7.37(m,2H),7.37-7.21(m,2H),6.49(t,J=6.5 Hz,1H),2.91(t,J=6.4 Hz,2H),2.31-2.07(m,4H)。
步 驟2，製備4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5,6,7,8-四氫-4H-環庚烷并噻吩-4,5-二醇。
向4-[4-(4-氯苯基)-7,8-二氫-6H-環庚烷并[b]噻吩-2-基]吡啶(304.0 mg，0.899 mmol)於第三丁醇(2.06 mL，21.5 mmol)中之溶液中添加水(3.43 mL)及丙酮(20.56 mL)。添加N-甲基嗎啉N-氧化物(210.8 mg，1.79 mmol)及4%四氧化鋨水溶液(0.164 mL，0.0269 mmol)，且在50℃下加熱所得淺粉色懸浮液歷時3小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著以乙酸乙酯(15 mL)及水(10 mL)稀釋，分離有機層且以乙酸乙酯(3×10 mL)萃取水相。以鹽水(10 mL)洗滌經合併之有機相，接著經無水MgSO4乾燥。藉由過濾移除不溶物質，接著濃縮濾液且藉由管柱層析(SiO2，以0-20% MeOH/DCM溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色泡沫狀之標題化合物(241.8 mg，72%產率)。LCMS:(FA) ES+,372/374。1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.50(dd,J=4.6,1.6 Hz,2H),7.49(d,J=13.4 Hz,1H),7.44(dd,J=4.6,1.6 Hz,2H),7.38(d,J=8.6 Hz,2H),7.25(d,J=8.6 Hz,2H),5.75(s,1H),5.71(s,1H),4.83(d,J=4.8 Hz,1H),4.14(t,J=5.1 Hz,1H),2.93(dd,J=15.7,3.9 Hz,1H),2.75-2.55(m,1H),2.05-1.73(m,2H),1.52(d,J=3.7 Hz,1H),1.38(t,J=12.9 Hz,1H)。
步 驟3，製備4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5,6,7,8-四氫-4H-環庚烷并[b]噻吩-5-醇。
向4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5,6,7,8-四氫-4H-環庚烷并噻吩-4,5-二醇(197.5 mg，0.531 mmol)於1,2-二氯乙烷(2.9 mL，37 mmol)中之溶液中添加三乙基矽烷(0.848 mL，5.31 mmol)及三氟甲烷磺酸(47.00 μL，0.531 mmol)。在50℃下加熱所得紅色溶液歷時16小時。接著使反應混合物冷卻至室溫，且藉由添加飽和NaHCO3中和至pH 7。分離有機層且以乙酸乙酯(3×10 mL)萃取水相。以鹽水(10 mL)洗滌經合併之有機相，接著經無水MgSO4乾燥。藉由過濾移除不溶物質，接著濃縮濾液且藉由管柱層析(SiO2，以0-100% EA/己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(145.6 mg，77%產率)。LCMS:(AA) ES+,356/358。1H NMR(300 MHz,DMSO) δ,8.48(dd,J=4.5,1.6 Hz,2H),7.45(td,J=4.4,1.7 Hz,2H),7.42-7.20(m,4H),5.75(d,J=1.8 Hz,1H),5.03(d,J=3.6 Hz,1H),4.45(d,J=2.5 Hz,1H),4.01(s,1H),3.05-2.61(m,2H),2.02-1.43(m,4H)。
步驟4，製備4-(4-氯苯基)-5-羥基-2-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-8H-環庚烷并[b]噻吩-8-酮。
向4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5,6,7,8-四氫-4H-環庚烷并噻吩-5-醇(120.0 mg，0.337 mmol)於1,4-二噁烷(7.7 mL，98 mmol)及乙腈(7.7 mL，150 mmol)中之溶液中添加五水合硫酸銅(II)(375.8 mg，1.505 mmol)於水(5 mL，300 mmol)中之溶液及過硫酸鉀(466.5 mg，1.73 mmol)於水(5 mL，300 mmol)中之溶液。在95℃下攪拌反應混合物16小時，在此期間獲得淺黃綠色懸浮液且反應物之藍色消失。以飽和亞硫酸氫鈉淬滅反應物，冷卻至室溫，且藉由過濾移除不溶物質。藉由添加飽和NaHCO3將濾液pH值調節至9。分離有機層。向水層中添加飽和NH4Cl，接著以(10 mL)DCM萃取。經無水MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到兩組異構體，呈白色固體狀之化合物A(2.3 mg，1.8%產率)。LCMS:(AA) ES+,369.9/371.9,Rt 7.7分鐘。1H NMR(300 MHz,DMSO) δ 8.57(d,J=6.1 Hz,2H),7.59(d,J=6.1 Hz,2H),7.48-7.33(m,2H),7.32-7.14(m,2H),5.27(d,J=4.1 Hz,1H),4.56(d,J=5.9Hz,1H),4.24(s,1H),2.99(m,2H),1.91(m,2H)，及呈白色固體狀之化合物B(2.3 mg，1.8%產率)。LCMS:(AA) ES+,369.9/371.9,Rt,8.1分鐘，1H NMR(300 MHz,DMSO) δ 8.58(d,J=4.6 Hz,2H),7.72-7.56(m,2H),7.32(dd,J=36.3,7.6 Hz,4H),5.24(s,1H),4.64(s,1H),4.26(s,1H),2.76(dt,J=44.4,18.5 Hz,2H),2.08-1.65(m,2H)。
以類似於實例25之方法自適當起始物質製備下表中之化合物：
實例26：合成4-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(N-嗎啉基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(化合物198)
步驟1，製備2-溴-4-(4-氯苯基)-6-甲基-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮。
向20 mL小瓶中添加2-溴-4-(4-氯苯基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(0.0800 g，0.233 mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(3.00 mL，38.7 mmol)中之溶液且冷卻至0℃。逐份添加含60% NaH之礦物油(60:40，氫化鈉：礦物油，0.0500 g，1.25 mmol)且攪拌10分鐘。添加碘代甲烷(0.0876 mL，1.41 mmol)且將反應混合物緩慢升溫至室溫且攪拌1小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液(5.00 mL)來淬滅反應且以EtOAc(10.00 mL)稀釋。依次以水(10.0 mL×2)及鹽水(10.0 mL)洗滌混合物。經無水Na2SO4乾燥有機層，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質濕式裝載於矽膠上，接著使用ISCO(4 g濾筒，梯度為己烷至75% EtOAc，經30分鐘)純化，得到呈黃色油狀之產物(0.0812 g，78%)。LC/MS(AA) ES+ 356,358,360。1H NMR(dmso-d6,400 MHz): d 7.43-7.37(2H,m),7.25-7.19(2H,m),6.98(1H,s),3.81-3.73(1H,m),3.66-3.58(1H,m),2.85(3H,s)。
步驟2，製備4-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(N-嗎啉基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮。
向2.0-5.0 mL微波小瓶中添加2-溴-4-(4-氯苯基)-6-甲基-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(0.0400 g，0.112 mmol)及嗎啉(0.02934 mL，0.3364 mmol)於無水1,4-二噁烷(1.500 mL，19.22 mmol)中之溶液且在氮氣下脫氣10分鐘。添加碳酸銫(0.1700 g，0.5216 mmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.0195 g，0.0336 mmol)，接著添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.0103 g，0.0112 mmol)。密封反應混合物且經由微波加熱至140℃且攪拌40分鐘。將反應物冷卻至環境溫度且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10.0 mL)來淬滅且以EtOAc(10.0 mL×3)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。對粗物質進行HPLC純化，得到呈白色固體狀之產物(0.0080 g，19.0%)。LC/MS(AA) ES+ 361,363,365。1H NMR(dmso-d6,400 MHz): d 7.51(1H,s),7.41-7.39(2H,m),7.25-7.23(2H,m),5.03(1H,J=4.80,Hz,t),3.80-3.66(5H,m),3.46-3.40(1H,m),3.11-3.09(4H,m),2.84(3H,s)。
實例27：合成4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-2-(吡啶-4-基)-4H-環戊烷并[b]噻吩-6(5H)-酮(化合物147)
步驟1：製備4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-2-(吡啶-4-基)-4H-環戊烷并[b]噻吩-6(5H)-酮。
向20 mL小瓶中添加2-溴-4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氫-6H-環戊烷并[b]噻吩-6-酮(0.0434 g，0.122 mmol)及吡啶-4-酸(0.02802 g，0.2280 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.200 mL)中之溶液。添加碳酸銫(0.1193 g，0.3661 mmol)，接著添加二氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.0120 g，0.0146 mmol)。將反應混合物加熱至90℃且攪拌18小時。將反應物冷卻至環境溫度且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)來淬滅且以EtOAc(10 mL×3)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。純化粗物質且在Chiralpak IC 20×250管柱上使用90/10/01%己烷/EtOH/DEA(1.0毫升/分鐘)歷時40分鐘分離對映異構體。1號峰RT=23.9分鐘(0.0050 g，11%)與2號峰RT=39.4分鐘(0.0048 g，11%)均以白色固體形式分離出。所得對映異構體之絕對組態未知。LC/MS(AA) ES+ 354,356,357,358。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz): δ 8.67-8.65(2H,m),7.88(1H,s),7.80-7.79(2H,m),7.43-7.42(2H,m),7.16-7.14(2H,m),4.48(1H,s),1.34(3H,s),0.63(3H,s)。
實例28：合成4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-2-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-8H-噻吩并[2,3-c]氮呯-8-酮(化合物140)
步驟1：2-溴-5,5-二甲基-6,7-二氫-1-苯并噻吩-4(5H)-酮
在100 mL圓底燒瓶中置放2-溴-6,7-二氫-1-苯并噻吩-4(5H)-酮(1.21 g，5.24 mmol)及甲苯(30 mL)。向混合物中添加第三丁醇鉀(1.29 g，11.5 mmol)且在80℃下攪拌混合物30分鐘。將碘代甲烷(3 mL，50 mmol)添加至混合物中，接著在室溫下攪拌混合物16小時。藉由添加飽和NH4Cl水溶液(30 mL)來淬滅反應，接著以EtOAc(50 mL×2)萃取。經無水MgSO4乾燥經合併之有機相，接著藉由過濾移除不溶物質。濃縮濾液且使用矽膠管柱層析(40 g RediSep管柱，梯度為0% EA/己烷至30% EA/己烷)來純化殘餘物，得到呈黃色油狀之產物(550 mg，40%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 7.32(s,1H),2.95(t,2H),2.04(t,2H),1.19(s,6H)。
步驟2：5,5-二甲基-2-吡啶-4-基-6,7-二氫-1-苯并噻吩-4(5H)-酮
在100 mL圓底燒瓶中置放2-溴-5,5-二甲基-6,7-二氫-1-苯并噻吩-4(5H)-酮(550 mg，2.1 mmol)、吡啶-4-酸(326 mg，2.65 mmol)、二氯化1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵鈀(II)、二氯甲烷(96 mg，0.12 mmol)及1,4-二噁烷(30 mL)。向混合物中添加碳酸銫(3.08 g，9.45 mmol)及水(20 mL)。在120℃下攪拌混合物16小時。使混合物冷卻至室溫，接著以EtOAc(100 mL)稀釋。將混合物轉移至分液漏斗中且以水(50 mL×2)洗滌。以EtOAc(50 mL×2)萃取經合併之水相。經無水MgSO4乾燥經合併之有機相。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(40 g RediSep管柱，梯度為30% EA/己烷至100% EA/己烷)來純化殘餘物，得到呈無色結晶固體狀之產物(420 mg，77%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.60(dd,2H),7.77(s,1H),7.43(dd,2H),3.09(t,2H),2.10(t,2H),1.24(s,6H)。
步驟3：4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-2-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-4-醇
在100 mL圓底燒瓶中置放5,5-二甲基-2-吡啶-4-基-6,7-二氫-1-苯并噻吩-4(5H)-酮(380 mg，1.5 mmol)及THF(30 mL)。向混合物中添加溴化4-氯苯基鎂之乙醚溶液(1.0 M，3.5 mL，3.5 mmol)，接著在室溫下攪拌反應物3小時。LCMS指示起始物質仍剩餘，因此再添加溴化4-氯苯基鎂之乙醚溶液(1.0 M，2.5 mL，2.5 mmol)，且在室溫下攪拌反應物16小時，接著在70℃下攪拌10小時。使混合物冷卻至室溫，接著再添加溴化4-氯苯基鎂之乙醚溶液(1.0 M，5 mL，5 mmol)，且在室溫下攪拌混合物16小時。以飽和NH4Cl水溶液(50 mL)稀釋混合物且以EtOAc(50 mL×2)萃取。經無水MgSO4乾燥經合併之有機相。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(24 g RediSep管柱，梯度為30% EA/己烷至100% EA/己烷)來純化殘餘物，得到呈無色泡沫狀之產物(530 mg，97%)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ: 8.48(dd,2H),7.45(dd,2H),7.32-7.35(m,2H),7.23-7.25(m,3H),5.55(s,1H),2.87-2.91(m,2H),1.84-1.90(m,1H),1.57-1.63(m,1H),0.91(s,3H),0.63(s,3H)。
步驟4：4-[4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基]吡啶
在100 mL圓底燒瓶中置放4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-2-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-4-醇(240 mg，0.65 mmol)及1,2-二氯乙烷(10 mL)。向溶液中添加三氟乙酸(1 mL，10 mmol)及三乙基矽烷(1 mL，6 mmol)。在90℃下攪拌所得黃色溶液16小時。使混合物冷卻至室溫，接著在減壓下濃縮。以EtOAc稀釋殘餘物，接著以飽和NaHCO3水溶液(50 mL)洗滌。以EtOAc(50 mL)萃取水相。經無水MgSO4乾燥經合併之有機相。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(24 g RediSep管柱，梯度為30% EA/己烷至100% EA/己烷)來純化殘餘物，得到呈無色糖漿狀之產物(215 mg，94%)：1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ:8.49(dd,2H),7.31(dd,2H),7.25-7.27(m,2H),7.03(br d,2H),6.84(s,1H),3.67(s,1H),1.77-1.83(m,1H),1.63-1.70(m,1H),1.03(s,3H),0.74(s,3H)。
步驟5：4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-2-吡啶-4-基-5,6-二氫-1-苯并噻吩-7(4H)-酮
在100 mL圓底燒瓶中置放4-[4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-2-基]吡啶(215 mg，0.608 mmol)、1,4-二噁烷(5 mL)及乙腈(5 mL)。向混合物中添加新鮮製備之五水合硫酸銅(II)(672 mg，2.69 mmol)及過硫酸鉀(669 mg，2.47 mmol)於水(10 mL)中之溶液。在90℃下攪拌所得淺藍灰色懸浮液16小時。使混合物冷卻至室溫，以EtOAc(50 mL)稀釋，接著以水(50 mL)洗滌。藉由添加飽和NaHCO3水溶液(約50 mL，將pH值調節至約12)來鹼化水相，接著添加飽和NH4Cl水溶液(約50 mL，溶解Cu鹽)。以EtOAc(50 mL×2)萃取所得深藍色水溶液。依次以新鮮製備之10% NaHSO3水溶液(100 mL)、飽和NaHCO3水溶液(50 mL)洗滌經合併之有機相，接著經無水MgSO4乾燥。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。殘餘物未經進一步純化便用於下一步驟中。
將上文製備之殘餘物溶解於二氯甲烷(50 mL)中，接著添加戴斯-馬丁高碘烷(515 mg，1.22 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時，接著以CH2Cl2(50 mL)稀釋，接著以10% NaHSO3水溶液(50 mL)洗滌。藉由添加飽和NaHCO3水溶液(約100 mL)來鹼化水相，接著以CH2Cl2(50 mL×2)萃取。以飽和NaHCO3水溶液(50 mL)洗滌經合併之有機相，接著經無水MgSO4乾燥。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(24 g RediSep管柱，梯度為30% EA/己烷至100% EA/己烷)來純化殘餘物，得到呈無色泡沫狀之產物(170 mg，76%)：1H NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ: 8.62(dd,2H),7.42(dd,2H),7.32-7.35(m,2H),7.08-7.10(m,2H),7.05(s,1H),4.01(s,1H),2.63(d,1H),2.53(d,1H),1.14(s,3H),0.90(d,3H)。
步驟6：4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-2-吡啶-4-基-4,5,6,7-四氫-8H-噻吩并[2,3-c]氮呯-8-酮
在100 mL圓底燒瓶中置放4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-2-吡啶-4-基-5,6-二氫-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(160 mg，0.43 mmol)、THF(5 mL)及乙醇(5 mL)。向混合物中添加乙酸鈉(183.4 mg，2.236 mmol)及鹽酸羥胺(160.3 mg，2.307 mmol)。
在50℃下攪拌混合物16小時。使混合物冷卻至室溫，接著在減壓下濃縮。將殘餘物懸浮於飽和NaHCO3水溶液(50 mL)中，接著以CH2Cl2(50 mL×2)萃取。合併萃取物且經無水MgSO4乾燥。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。肟中間物未經進一步純化便用於下一步驟(150 mg；90%)中。
在100 mL圓底燒瓶中置放上文製備之肟中間物及聚磷酸(7.60 g，31.7 mmol)。在130℃下攪拌混合物4小時，在此期間偶而手動混合混合物。接著趁熱向反應物中添加碎冰(約30 g)。在冰熔融之後，藉由添加5 N NaOH水溶液來中和混合物，接著以CH2Cl2(50 mL×2)萃取。經無水MgSO4乾燥經合併之有機相。藉由過濾移除不溶物質且在減壓下濃縮濾液。藉由HPLC純化殘餘物(144 mg)，得到呈淺黃灰白色固體狀之標題化合物(70 mg；40%)：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ 8.54(dd,2H),8.24(t,1H),7.55(dd,2H),7.37(d,2H),7.20(s,1H),7.14(d,2H),4.23(s,1H),3.12(dd,1H),2.85(dd,1H),1.05(s,3H),0.75(s,3H)。
實例29：合成4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-2-(N-嗎啉基)-4H-環戊烷并[b]噻吩-6(5H)-酮(化合物161)及4-(4-氯苯基)-4,5,5-三甲基-2-(N-嗎啉基)-4H-環戊烷并[b]噻吩-6(5H)-酮(化合物118)
步驟1：製備2-溴-4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-4H-環戊烷并[b]噻吩-6(5H)-酮及2-溴-4-(4-氯苯基)-4,5,5-三甲基-4H-環戊烷并[b]噻吩-6(5H)-酮。
向20 mL小瓶中添加2-溴-4-(4-氯苯基)-4,5-二氫-6H-環戊烷并[b]噻吩-6-酮(0.1350 g，0.4120 mmol)於四氫呋喃(4.00 mL，49.3 mmol)中之溶液且冷卻至0℃。添加含60% NaH之礦物油(60:40，氫化鈉：礦物油，0.09888 g，2.472 mmol)且經30分鐘橙色懸浮液緩慢升溫至環境溫度。添加碘代甲烷(0.2565 mL，4.120 mmol)且繼續攪拌反應混合物4小時。藉由逐滴添加飽和氯化銨水溶液(5.0 mL)來淬滅反應且以EtOAc(10.00 mL)稀釋。以鹽水(10.0 mL)洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質乾式裝載於矽膠上，接著使用ISCO(12 g濾筒，梯度為己烷至30% EtOAc，經30分鐘)純化，得到呈黃色油狀之不可分離混合物(1:2產物：副產物)之產物(0.0780 g，53%)且未經進一步分離便使用。LC/MS(AA) ES+ 355,357,359及369,371,373。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ: d 7.55(1H,s),7.42-7.38(2H,m),7.15-7.07(2H,m),4.42(0.5H,s),1.61(2H,s),1.30(1H,s),0.52(1H,s)。
步驟2：製備4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-2-(N-嗎啉基)-4H-環戊烷并[b]噻吩-6(5H)-酮及4-(4-氯苯基)-4,5,5-三甲基-2-(N-嗎啉基)-4H-環戊烷并[b]噻吩-6(5H)-酮。
向10-20 mL微波小瓶中添加2-溴-4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氫-6H-環戊烷并[b]噻吩-6-酮(1.2610 g，3.5453 mmol)及嗎啉(1.546 mL，17.73 mmol)於無水1,4-二噁烷(20.00 mL，256.3 mmol)中之溶液且使所得溶液在氮氣下脫氣10分鐘。添加碳酸銫(4.100 g，12.58 mmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.615 g，1.06 mmol)，接著添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.325 g，0.354 mmol)。密封反應混合物且經由微波加熱至140℃且攪拌45分鐘。將反應物冷卻至環境溫度且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(50.00 mL)來淬滅且以EtOAc(50.00 mL×3)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。對粗物質進行純化，得到呈白色粉末狀之外消旋三甲基產物(0.0300 g，6%)，且在Chiralpak IC 20×250管柱上使用90/10/01%己烷/EtOH/DEA(1.0毫升/分鐘)歷時60分鐘分離二甲基產物，得到對映異構體。1號峰RT=13.84分鐘(0.0600 g，4%)與2號峰RT=14.28分鐘(0.0300 g，2%)均以白色固體形式分離出。所得對映異構體之絕對組態未知。二甲基產物：LC/MS(AA) ES+ 362,364,365,366。1H NMR(dmso-d6,400 MHz): d 7.40-7.38(2H,m),7.09-7.07(2H,m),6.11(1H,s),4.22(1H,s),3.72-3.70(4H,m),3.33-3.29(4H,m),1.24(3H,s),0.53(3H,s)。三甲基產物：LC/MS(AA) ES+ 376,378,379。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ: d 7.38-7.36(2H,m),7.17-7.15(2H,m),6.25(1H,s),3.74-3.72(4H,m),3.33-3.30(4H,m),1.58(3H,s),1.14(3H,s),0.47(3H,s)。
實例30：合成2-氯-5-[2-(嗎啉-4-基)-4-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-[1,3]噻唑并[5,4-c]氮呯-8-基]苯甲酸甲酯(化合物174)
步驟1：Z-3-(三丁基錫烷基)-2-丙烯-1-胺
在0℃下在氮氣氛圍下向N-三甲基矽烷基烯丙胺(21.0 mL，125. mmol)於乙醚(323 mL)中之溶液中添加2.5 M正丁基鋰之己烷溶液(100. mL，250. mmol)。在0℃下攪拌溶液15分鐘，接著使反應物升溫至室溫且攪拌16小時。在0℃下向反應混合物中緩慢添加氯化三丁基錫(33.6 mL，124. mmol)於乙醚(158 mL)中之溶液，接著使反應物升溫至室溫且攪拌16小時。以飽和氯化銨溶液淬滅反應混合物，接著以乙醚萃取兩次。經無水硫酸鈉乾燥有機層，接著濃縮。使用矽膠管柱層析(40 gr Analogix管柱，梯度為DCM至10% MeOH/DCM，經30分鐘)純化殘餘物，得到產物(30.6 g，71%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 6.81-6.37(m,1H),6.03-5.76(m,1H),3.31-3.17(m,2H),1.60-1.22(m,12H),1.00-0.79(m,15H)。
步驟2：2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-4H-[1,3]噻唑并[5,4-c]氮呯-4-酮
以氬氣淨化Z-3-(三丁基錫烷基)-2-丙烯-1-胺(30.0 g，86.7 mmol)及4-溴-2-嗎啉-4-基-1,3-噻唑-5-甲酸酯(27.8 g，86.7 mmol)於甲苯(136 mL)中之溶液，接著添加肆(三苯膦)鈀(0)(5.01 g，4.33 mmol)。在120℃下氬氣氛圍下攪拌反應混合物5日。蒸發溶劑，接著使殘餘物吸附於矽膠上，接著使用矽膠管柱層析(600 gr Analogix管柱，梯度為DCM至5% MeOH/DCM，經40分鐘)純化，得到產物(3.44 g，16%)。LCMS:(AA) ES+ 252。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO) δ: 7.73(s,1H),6.63(d,J=10.3 Hz,1H),6.24(dt,J=10.3,6.6 Hz,1H),3.74-3.63(m,4H),3.54-3.47(m,2H),3.47-3.40(m,4H)。
步驟3：8-溴-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-4H-[1,3]噻唑并[5,4-c]氮呯-4-酮
在0℃下向2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-4H-[1,3]噻唑并[5,4-c]氮呯-4-酮(3.41 g，13.6 mmol)於DCM(42.0 mL)中之溶液中添加三乙胺(1.02 mL，7.33 mmol)，接著逐滴添加溴(1.15 mL，22.4 mmol)於DCM(21.0 mL)中之溶液，且在0℃下攪拌反應混合物3小時。蒸發溶劑且將殘餘物溶解於苯(80.0 mL)中，接著添加1,8-二氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(6.09 mL，40.7 mmol)且在室溫下攪拌溶液16小時。以EA及水稀釋反應混合物，且形成沈澱物，過濾並乾燥，得到產物(2.90 g)。為獲得其他產物，分離各層且以EA再萃取水層兩次。接著以鹽水洗滌經合併之有機層，接著經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。使殘餘物吸附於矽膠上，接著使用矽膠管柱層析(40 gr Analogix管柱，梯度為DCM至5% MeOH/DCM，經15分鐘)純化，得到0.223 g其他產物(總產物：3.02 g，67%)。LCMS:(AA) ES+ 331,333。1H NMR(300 MHz,d 6 -DMSO) δ: 8.14-7.89(m,1H),6.69(t,J=7.3 Hz,1H),3.81-3.62(m,4H),3.55-3.38(m,6H)。
步驟4：2-(嗎啉-4-基)-8-(三甲基錫烷基)-5,6-二氫-4H-[1,3]噻唑并[5,4-c]氮呯-4-酮
在氬氣氛圍下向8-溴-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫-4H-[1,3]噻唑并[5,4-c]氮呯-4-酮(2.02 g，6.12 mmol)於1,4-二噁烷(46 mL)中之溶液中添加六甲基二錫(1.52 mL，7.34 mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(0.353 g，0.306 mmol)且在95℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫且蒸發溶劑。使殘餘物吸附於矽膠上，接著使用矽膠管柱層析(120 gr Analogix管柱，梯度為DCM至5% MeOH/DCM，經25分鐘)純化，得到產物(1.90 g，75%)。LCMS:(AA) ES+ 415。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO) δ: 7.79-7.64(m,1H),6.43-6.17(m,1H),3.79-3.62(m,4H),3.56-3.36(m,6H),0.31-0.01(m,9H)。
步驟5：2-氯-5-[2-(嗎啉-4-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-[1,3]噻唑并[5,4-c]氮呯-8-基]苯甲酸甲酯
以氬氣淨化2-(嗎啉-4-基)-8-(三甲基錫烷基)-5,6-二氫-4H-[1,3]噻唑并[5,4-c]氮呯-4-酮(0.160 g，0.386 mmol)及5-溴-2-氯苯甲酸甲酯(0.116 g，0.464 mmol)於DMF(3.74 mL)中之溶液，接著添加氟化銫(0.205 g，1.35 mmol)、碘化銅(I)(0.0184 g，0.0966 mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(0.0446 g，0.0386 mmol)。在80℃下攪拌混合物2小時。將溶液冷卻至室溫且在真空中移除一些溶劑。以EA及水稀釋殘餘物。分離各層且以EA再萃取水層兩次。接著以水及鹽水洗滌經合併之有機層，接著經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。使用矽膠管柱層析(12 gr Analogix管柱，梯度為DCM至60% EA/DCM，經15分鐘)純化殘餘物，得到產物(0.129 g，80%)。LCMS:(AA) ES+ 420,422。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO) δ: 8.05(t,J=5.0 Hz,1H),7.80(d,J=2.1 Hz,1H),7.61-7.44(m,2H),6.48(t,J=7.1 Hz,1H),3.84(s,3H),3.70-3.62(m,4H),3.61-3.53(m,2H),3.42-3.34(m,4H)。
步驟6：2-氯-5-[2-(嗎啉-4-基)-4-側氧基-5,6,7,8-四氫- 4H-[1,3]噻唑并[5,4-c]氮呯-8-基]苯甲酸甲酯
在氬氣氛圍下向帕爾瓶(Parr bottle)中2-氯-5-[2-(嗎啉-4-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-[1,3]噻唑并[5,4-c]氮呯-8-基]苯甲酸甲酯(0.130 g，0.310 mmol)於乙醇(8 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀(0.073 g，0.52 mmol)。將燒瓶置於帕爾裝置上，接著以氬氣淨化燒瓶若干次且以60 psi氫氣填充。在室溫下攪拌16小時，依據LC/MS，反應不完全。添加另一份氫氧化鈀(0.025 g，0.18 mmol)且在帕爾裝置上在室溫下在60 psi氫氣下攪拌16小時。依據LC/MS，有進一步進展，但仍不完全反應，因此添加另一份氫氧化鈀(0.025 g，0.18 mmol)，且在帕爾裝置上在室溫下在60 psi氫氣下繼續攪拌2小時。經由矽藻土(以甲醇洗滌矽藻土)過濾混合物，接著濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產物(0.070 g，54%)。LCMS:(AA) ES+ 422,424。1H NMR(300 MHz,d 6 -DMSO) δ: 7.97(t,J=4.3 Hz,1H),7.54(d,J=2.1 Hz,1H),7.49(d,J=8.3 Hz,1H),7.28-7.19(m,1H),4.51-4.28(m,1H),3.83(s,3H),3.71-3.51(m,4H),3.40-3.20(m,4H),3.18-3.02(m,2H),2.27-2.13(m,1H),2.00-1.84(m,1H)。
實例31：合成4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-2-(吡啶-4-基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(化合物191)
步驟1：製備2-溴-4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮。
向50 mL圓底燒瓶中添加2-溴-4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-4,5-二氫-6H-環戊烷并[b]噻吩-6-酮(0.277 g，0.779 mmol)於四氫呋喃(4.00 mL，49.3 mmol)及乙醇(4.00 mL，68.5 mmol)中之溶液。添加鹽酸羥胺(0.274 g，3.94 mmol)及乙酸鈉(0.314 g，3.83 mmol)且在室溫下攪拌所得淺黃色懸浮液18小時。將反應混合物加熱至50℃且攪拌18小時。藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5.00 mL)來淬滅反應。添加EtOAc(5.00 mL)且劇烈攪拌混合物30分鐘。分離有機層且以EtOAc(10 mL×3)萃取水相。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。粗物質未經進一步純化便使用。向20 mL小瓶中饋入粗(6Z)-2-溴-4-(4-氯苯基)-N-羥基-5,5-二甲基-4,5-二氫-6H-環戊烷并[b]噻吩-6-亞胺。添加聚磷酸(4.0 g，16.67 mmol)且將混合物加熱至130℃且攪拌4小時。將黑色反應物冷卻至環境溫度且以水(20 mL)稀釋。藉由添加K2CO3(20.0 g)(逐份添加)將混合物鹼化至pH 9。以EtOAc(10 mL×3)萃取混合物且經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。將粗物質乾式裝載於矽膠上，接著使用矽膠管柱層析(12 g Isco管柱，梯度為0%至75% EtOAc/己烷，經30分鐘)純化，得到呈褐色油狀之產物(0.0440 g，14.4%)。LC/MS(AA) ES+ 370,372,374,375. 1H NMR(dmso-d6,400 MHz): d 9.59(1H,s),7.40-7.38(2H,m),7.21-7.18(2H,m),6.29(1H,s),1.74(3H,s),1.62(3H,s)。
步驟2：製備4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-2-(吡啶-4-基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮。
向20 mL小瓶中添加2-溴-4-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(0.0440 g，0.119 mmol)及吡啶-4-酸(0.02726 g，0.2218 mmol)於1,4-二噁烷(3.0 mL)及水(0.300 mL)中之溶液。依次添加碳酸銫(0.1160 g，0.3561 mmol)、二氯化[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]鈀(II)(0.0117 g，0.0142 mmol)。將反應混合物加熱至90℃且攪拌18小時。將反應物冷卻至環境溫度且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)來淬滅且以EtOAc(10 mL×3)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。如藉由製備型HPLC純化粗物質，得到呈黃色固體狀之產物(0.0060 g，13%)。LC/MS(AA) ES+ 369,371,373。1H NMR(dmso-d6,400 MHz): d 8.59-8.57(2H,m),7.91(1H,s),7.68-7.66(2H,m),7.60(1H,s),7.40-7.38(2H,m),7.19-7.17(2H,m),4.21(1H,s),1.36(3H,s),0.94(3H,s)。
實例32：合成8-(4-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-[1,3]噻唑并[5,4-c]氮呯-4-酮(化合物180)
步驟1：[3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]胺基甲酸第三丁酯
向1-氯-4-碘苯(6.40 g，26.8 mmol)及N-Boc炔丙基胺(5.00 g，32.2 mmol)於二氯甲烷(117 mL)中之溶液中添加碘化銅(I)(0.204 g，1.07 mmol)及氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.754 g，1.07 mmol)。以氬氣使溶液脫氣10分鐘，接著添加N,N-二異丙基乙胺(14.3 mL，81.9 mmol)且在室溫下攪拌混合物16小時。蒸發溶劑，接著以EA及水稀釋殘餘物。分離各層且以EA再萃取水層兩次。經無水硫酸鈉乾燥經合併之有機層，過濾，接著濃縮。使用矽膠管柱層析(80 g Analogix管柱，梯度為己烷至20%EA/己烷，經20分鐘)純化殘餘物，得到產物(5.97 g，84%)。LCMS:(AA) ES+ 210,212(Boc基團斷裂)。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO) δ: 7.47-7.39(m,4H),7.35(s,1H),3.97(d,J=5.6 Hz,2H),1.39(s,9H)。
步驟2：[(2E)-3-(4-氯苯基)-3-(三丁基錫烷基)丙-2-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯
在氬氣氛圍下向[3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]胺基甲酸第三丁酯(5.97 g，22.5 mmol)於THF(240 mL)中之溶液中添加氯化雙(三苯膦)鈀(II)(0.788 g，1.12 mmol)及氫化三正丁基錫(9.55 mL，35.5 mmol)。在室溫下攪拌溶液90分鐘。蒸發溶劑且使用矽膠管柱層析(220 g Analogix管柱，梯度為己烷至20% EA/己烷，經30分鐘)來純化殘餘物，得到產物(11.2 g，90%)。LCMS:(AA) ES+ 556,558。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO) δ: 7.37-7.31(m,2H),6.96(m,2H),5.83-5.60(m,1H),3.60-3.37(m,2H),1.44-1.36(m,6H),1.34(m,9H),1.26-1.15(m,6H),0.89-0.77(m,15H)。
步驟3：4-[(1E)-3-[(第三丁氧羰基)胺基]]-1-(4-氯苯基)丙-1-烯-1-基]-2-(嗎啉-4-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
以氬氣淨化[(2E)-3-(4-氯苯基)-3-(三丁基錫烷基)丙-2-烯-1-基]胺基甲酸第三丁酯(2.17 g，3.89 mmol)及4-溴-2-嗎啉-4-基-1,3-噻唑-5-甲酸酯(1.50 g，4.67 mmol)於DMF(38 mL)中之溶液，接著添加氟化銫(2.07 g，13.6 mmol)、碘化銅(I)(0.185 g，0.973 mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(0.450 g，0.389 mmol)。在80℃下攪拌混合物4小時。將溶液冷卻至室溫，接著蒸發溶劑之一部分。以EA及水稀釋殘餘物。分離各層且以EA再萃取水層兩次。以水及鹽水洗滌經合併之有機層，接著經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。使用矽膠管柱層析(80 g Analogix管柱，梯度為己烷至40% EA/己烷，經20分鐘)純化殘餘物，得到產物(0.743 g，38%)。LCMS:(AA) ES+ 508,510。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO) δ: 7.45-7.31(m,2H),7.30-7.17(m,2H),7.12(t,J=5.6 Hz,1H),5.84(m,1H),4.12-3.92(m,2H),3.81-3.60(m,6H),3.57-3.39(m,4H),1.36(s,9H),1.14-1.03(m,3H)。
步驟4：4-{3-[(第三丁氧羰基)胺基]-1-(4-氯苯基)丙基}-2-(嗎啉-4-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
在氬氣氛圍下向帕爾瓶中4-[(1E)-3-[(第三丁氧羰基)胺基]]-1-(4-氯苯基)丙-1-烯-1-基]-2-(嗎啉-4-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.328 g，0.646 mmol)於乙醇(8 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀(0.0323 g，0.230 mmol)。以氬氣淨化燒瓶若干次，接著以氫氣填充至60 psi，且在室溫下快速攪拌3小時。依據LCMS，反應不完全。添加另一份氫氧化鈀(0.0300 g，0.214 mmol)且在室溫下在60 psi氫氣下攪拌反應物16小時。依據LCMS，有進一步進展，但仍不完全反應，因此添加另一份氫氧化鈀(0.0300 g，0.214 mmol)，且在室溫下在60 psi氫氣下攪拌反應物3日。經由矽藻土過濾混合物，以甲醇洗滌矽藻土以萃取所有產物，且濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(24 g Analogix管柱，梯度為己烷至40% EA/己烷，經15分鐘)純化殘餘物，得到產物(0.286 g，87%)。LCMS:(AA) ES+510,512。1H NMR(300 MHz,d 4 -MeOH) δ: 7.40(d,J=8.5 Hz,2H),7.23(d,J=8.5 Hz,2H),5.02(dd,J=8.9,6.6 Hz,1H),4.24(q,J=6.8 Hz,2H),3.86-3.70(m,4H),3.61-3.45(m,4H),3.02-2.85(m,2H),2.42-2.21(m,1H),2.18-2.01(m,1H),1.40(s,9H),1.30(t,J=7.1 Hz,3H)。
步驟5：4-{3-[(第三丁氧羰基)胺基]-1-(4-氯苯基)丙基}-2-(嗎啉-4-基)-1,3-噻唑-5-甲酸
向4-{3-[(第三丁氧羰基)胺基]-1-(4-氯苯基)丙基}-2-(嗎啉-4-基)-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.322 g，0.631 mmol)於THF(7.8 mL)及MeOH(2.6 mL)中之溶液中添加氫氧化鈉水溶液(1 M，7.76 mL，7.76 mmol)。在室溫下攪拌溶液3日。蒸發溶劑且以水稀釋殘餘物，接著添加1 N氯化氫水溶液直至達至pH 7為止。以EA萃取混合物兩次且以鹽水洗滌經合併之有機層，接著經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮得到產物(0.321 g，105%)，將其直接用於下一步驟中。LCMS:(AA) ES+482,484。
步驟6：4-[3-胺基-1-(4-氯苯基)丙基]-2-(嗎啉-4-基)-1,3-噻唑-5-甲酸鹽酸鹽
向4-{3-[(第三丁氧羰基)胺基]-1-(4-氯苯基)丙基}-2-(嗎啉-4-基)-1,3-噻唑-5-甲酸(0.304 g，0.631 mmol)於DCM(5.9 mL)中之溶液中添加氯化氫之二噁烷溶液(4M，3.1 mL，12 mmol)，且在室溫下攪拌混合物1小時。蒸發溶劑，接著使殘餘物與甲苯共沸且在真空下乾燥，得到產物(0.284 g，108%)，將其直接用於下一步驟中。LCMS:(AA) ES+ 382,384。
步驟7：8-(4-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6,7,8-四氫-4H-[1,3]噻唑并[5,4-c]氮呯-4-酮
向4-[3-胺基-1-(4-氯苯基)丙基]-2-(嗎啉-4-基)-1,3-噻唑-5-甲酸鹽酸鹽(0.264 g，0.631 mmol)於DCM(12.7 mL)中之溶液中添加1-羥基苯并三唑(0.103 g，0.763 mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.239 g，1.24 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.320 mL，1.84 mmol)，且在室溫下攪拌混合物16小時。以DCM稀釋反應混合物，接著分離各層且依次以水、鹽水洗滌有機層，且經無水硫酸鈉乾燥，接著濃縮。使用矽膠管柱層析(12 gr Analogix管柱，梯度為DCM至10% MeOH/DCM，經15分鐘)純化殘餘物，得到產物。接著在Chiralpak IA 20×250 mm管柱上使用70/10/20己烷/IPA/EtOH混合物將外消旋產物分離成對映異構體，1號峰之滯留時間為10.4分鐘(53 mg，23%)且2號峰之滯留時間為14.5分鐘(53 mg，23%)。所得對映異構體之絕對組態未知。LCMS:(AA) ES+ 364,366。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO) δ: 7.95(t,J=4.4 Hz,1H),7.34(d,J=8.4 Hz,2H),7.08(d,J=8.4 Hz,2H),4.34(dd,J=7.1,5.3 Hz,1H),3.64-3.57(m,4H),3.31-3.24(m,4H),3.14-3.01(m,2H),2.28-2.13(m,1H),2.04-1.84(m,1H)。
以類似於實例32之方法自適當起始物質製備下表中之化合物。
實例33：合成4-(4-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-甲腈(化合物134)
步驟1：4-(4-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-甲腈
向3-[胺基(4-氯苯基)甲基]-4-氰基-5-(嗎啉-4-基)噻吩-2-甲酸‧HCl(0.206 g，0.497 mmol)、水合1-羥基苯并三唑(92.1 mg，0.601 mmol)及N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(188 mg，0.981 mmol)於無水二氯甲烷(10.0 mL，156 mmol)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(0.252 mL，1.45 mmol)。在室溫下攪拌所得透明溶液21小時。以DCM(約30 mL)稀釋反應溶液，以水(3次)、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且旋轉蒸發，得到粗產物。使用MeOH/DCM(0/100至3/97)進行矽膠管柱層析得到外消旋產物(0.138 g，產率74.8%)。
步驟2：對映異構分離為4-(4-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-6- 側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-甲腈
在Chiralpak IA 5 μ 20×250管柱上使用70/10/20己烷-iPrOH-EtOH混合物在室溫下將外消旋4-(4-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]吡咯-3-甲腈分離成對映異構體。在4.6×250 mm管柱上相同條件下之滯留時間為21.1分鐘(45.1 mg，32.7%)及27.1分鐘(53.6 mg，38.4%)。所得對映異構體之絕對組態未知。LCMS:(FA) ES+ 360,362。1H NMR(400 MHz,d-氯仿) δ: 7.36(m,2H),7.26(m,2H),6.14(s,1H),5.53(s,1H),3.85-3.82(m,4H),3.57-3.54(m,4H)。
以類似於實例33之方法自適當起始物質製備下表中之化合物。
實例34：合成4-(3,4-二氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-4,5,6,7-四氫-8H-噻吩并[2,3-c]氮呯-8-酮(化合物185)
步驟1：4-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-4-醇
在配備有攪拌棒之500 mL圓底燒瓶中置放6,7-二氫-4-苯并[b]噻吩酮(3.17 g，20.8 mmol)及無水四氫呋喃(100 mL，2000 mmol)。在氮氣氛圍下攪拌所得溶液，同時經約10分鐘以慢流形式添加溴化3,4-二氯苯基鎂之四氫呋喃溶液(0.50 M，0.0 mL，25.0 mmol)(觀察到極輕微放熱)。在室溫下攪拌反應物2.5小時，接著藉由緩慢添加飽和NH4Cl溶液來淬滅。短暫攪拌所得混合物，接著添加乙酸乙酯且將混合物轉移至分液漏斗。分離各層且再以乙酸乙酯萃取水層。合併有機萃取物，以生理食鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，留下呈淺紫色油狀之粗產物。使用矽膠管柱層析(120 g RediSep管柱，梯度為0% EA/己烷至20% EA/己烷，經30分鐘)純化殘餘物，得到呈透明油狀之產物(4.53 g，73%產率)。LCMS:(FA) ES+ 281,283(產物-H2O)。1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 7.56-7.50(d,J=8.4 Hz,1H),7.50-7.45(d,J=1.8 Hz,1H),7.24-7.18(d,J=5.2 Hz,1H),7.16-7.08(dd,J=8.4,1.8 Hz,1H),6.59-6.51(d,J=5.2 Hz,1H),5.86-5.74(s,1H),2.88-2.74(t,J=5.9 Hz,2H),1.97-1.81(m,3H),1.74-1.59(m,1H)。
步驟2：4-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩
向攪拌之4-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩-4-醇(4.50 g，15.0 mmol)於二氯甲烷(75 mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(11 mL，69 mmol)及三氟乙酸(12.0 mL，156 mmol)。溶液變成淺紅橙色，但未觀察到放熱。在室溫下在氮氣氛圍下攪拌反應物2.5小時。在旋轉蒸發器上濃縮所得略顯螢光的淺紅橙色溶液。添加乙酸乙酯及水(各約100 mL)，攪拌混合物，且緩慢添加飽和NaHCO3溶液直至混合物變成鹼性為止。將混合物轉移至分液漏斗，分離有機層，且再次以乙酸乙酯萃取水層。以鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，留下呈淺褐色油狀之粗產物。使用矽膠管柱層析(80 g RediSep管柱，溶離劑為100%己烷)純化殘餘物，得到呈透明油狀之產物(3.25 g，76%產率)。LCMS：(FA)產物未得到電離峰。1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 7.59-7.50(d,J=8.3 Hz,1H),7.37-7.31(d,J=2.1 Hz,1H),7.26-7.19(d,J=5.2 Hz,1H),7.12-7.01(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),6.48-6.40(d,J=5.2 Hz,1H),4.11-4.00(t,J=6.2 Hz,1H),2.91-2.71(m,2H),2.14-2.00(m,1H),1.91-1.62(m,3H)。
步驟3：4-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫-1-苯并噻吩-7(4H)-酮
在配備有攪拌棒之圓底燒瓶中組合4-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氫-1-苯并噻吩(3.25 g，11.5 mmol)、1,4-二噁烷(93 mL)、乙腈(93 mL)、水(100 mL)、五水合硫酸銅(II)(11.46 g，45.90 mmol)及過硫酸鉀(12.41 g，45.90 mmol)。在90℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物隔夜，在此期間，反應物之藍色消失，留下含一些淺綠色固體之淺褐色溶液。將反應物冷卻至室溫，接著再添加五水合硫酸銅(II)(11.46 g，45.90 mmol)及過硫酸鉀(12.41 g，45.91 mmol)，且在90℃下在氮氣氛圍下再攪拌反應物5小時。將反應物冷卻至室溫且以飽和亞硫酸氫鈉溶液淬滅。添加飽和NaHCO3溶液直至混合物為鹼性為止，接著添加乙酸乙酯，將兩相混合物轉移至分液漏斗中且分離有機層。再以乙酸乙酯萃取水層。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，留下呈淺黑橙色油狀之粗產物。使用矽膠管柱層析(330 g RediSep管柱，梯度為0% EA/己烷至25% EA/己烷，經30分鐘)純化殘餘物，得到呈淺棕褐色固體狀之產物(1.29 g，38%產率)。LCMS:(FA) ES+ 297,299。1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.00-7.93(d,J=5.0 Hz,1H),7.64-7.57(d,J=8.3 Hz,1H),7.55-7.49(d,J=2.1 Hz,1H),7.22-7.14(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),6.72-6.65(d,J=5.0 Hz,1H),4.41-4.32(dd,J=9.2,4.8 Hz,1H),2.72-2.59(m,1H),2.57-2.51(m,1H),2.39-2.19(m,2H)。
步驟4：4-(3,4-二氯苯基)-N-羥基-5,6-二氫-1-苯并噻吩-7(4H)-亞胺
向100 mL圓底燒瓶中饋入4-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(1.29 g，4.34 mmol)、四氫呋喃(11.0 mL)及乙醇(12.5 mL)。攪拌混合物且添加乙酸鈉(1.117 g，13.62 mmol)及鹽酸羥胺(0.9242 g，13.30 mmol)。在50℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物16小時。接著將反應物冷卻至室溫，得到含大量白色沈澱物之淺黃色溶液。在攪拌下將反應物淬滅至約75 ml生理食鹽水溶液中，且將所得混合物轉移至分液漏斗中且以乙酸乙酯萃取(2次)。合併萃取物，以生理食鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且蒸發，留下1.27 g(94%產率)呈淺黃色粉末狀之產物。LCMS:(FA) ES+ 312,314。1H NMR指示產物為肟幾何異構體之約3:1混合物。
步驟5：4-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氫-8H-噻吩并[2,3-c]氮呯-8-酮
在配備有攪拌棒之250 ml圓底燒瓶中置放4-(3,4-二氯苯基)-N-羥基-5,6-二氫-1-苯并噻吩-7(4H)-亞胺(1.25 g，4.00 mmol)及聚磷酸(40 g，200 mmol)。在130℃下在氮氣氛圍下在攪拌下加熱所得混合物約4小時，留下深褐色混合物。使混合物冷卻至室溫，接著添加水及乙酸乙酯。短暫攪拌混合物，接著轉移至分液漏斗中。分離有機層，接著再以乙酸乙酯萃取水層。合併有機層，以鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發，留下呈褐色油狀之粗產物。使用矽膠管柱層析(120 g RediSep管柱，梯度為0%乙酸乙酯/二氯甲烷至90%乙酸乙酯/二氯甲烷，經20分鐘)純化殘餘物，得到呈淺棕褐色固體狀之產物(1.08 g，86%產率)。LCMS:(FA) ES+ 312,314。1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.24-8.12(s,1H),7.65-7.59(d,J=5.2 Hz,1H),7.60-7.51(d,J=8.3 Hz,1H),7.45-7.36(d,J=2.1 Hz,1H),7.11-7.01(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),6.64-6.51(d,J=5.2 Hz,1H),4.56-4.42(dd,J=8.8,5.5 Hz,1H),3.25-3.03(m,2H),2.34-2.18(m,1H),2.10-1.95(m,1H)。
步驟6：4-(3,4-二氯苯基)-2-碘-4,5,6,7-四氫-8H-噻吩并[2,3-c]氮呯-8-酮
在氬氣氛圍下在-78℃下向攪拌之4-(3,4-二氯苯基)-4,5,6,7-四氫-8H-噻吩并[2,3-c]氮呯-8-酮(1.05 g，3.36 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中快速逐滴添加正丁基鋰之己烷溶液(2.5 M，6.73 mL，16.82 mmol)。在添加約2 mL之後反應溶液變成淺紫色，且在添加結束時變成深紫色。在-78℃下攪拌反應溶液30分鐘，接著在良好攪拌下一次性添加呈固體狀之碘(7.95 g，31.3 mmol)，紫色立即淬滅，得到紅褐色混合物。在-78℃下攪拌所得混合物5分鐘，接著移除乾冰/丙酮浴，且使反應物在攪拌下升溫至室溫歷時一小時。在良好攪拌下將飽和硫酸氫鈉溶液(150 mL)添加至反應混合物中，大部分顏色褪去，得到檸檬黃色混合物。添加乙酸乙酯且將混合物轉移至分液漏斗中。分離有機層，以乙酸乙酯萃取水層，以生理食鹽水洗滌經合併之有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，留下呈淺橙色固體狀之粗產物。與DCM一起攪拌粗產物，大部分固體不溶解。充分音波處理混合物，以第三丁基甲醚稀釋，且在燒結漏斗上分離白色沈澱物。再以TBME洗滌，且風乾，留下787 mg呈白色粉末狀之產物。蒸發濾液，留下橙色殘餘物，使用矽膠管柱層析(80 g RediSep管柱，梯度為0%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯/己烷，經30分鐘)純化，得到440 mg呈白色固體狀之其他產物。總產率1.227 g(83%產率)。LCMS:(FA) ES+ 438,440。1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.27-8.20(d,J=4.5 Hz,1H),7.61-7.53(d,J=8.3 Hz,1H),7.47-7.42(d,J=2.0 Hz,1H),7.09-7.02(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),6.81-6.75(s,1H),4.51-4.41(dd,J=8.6,5.3 Hz,1H),3.22-3.05(d,J=5.5 Hz,2H),2.27-2.14(m,1H),2.09-1.99(m,J=7.9 Hz,1H)。
步 驟7：4-(3,4-二氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-4,5,6,7-四氫-8H-噻吩并[2,3-c]氮呯-8-酮
在配備有攪拌棒之圓底燒瓶中組合氯化RuPhos鈀(II)苯乙基胺(37.01 mg，0.05079 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(23.70 mg，0.05079 mmol)、4-(3,4-二氯苯基)-2-碘-4,5,6,7-四氫-8H-噻吩并[2,3-c]氮呯-8-酮(445.0 mg，1.016 mmol)及四氫呋喃。以膈膜密封燒瓶，接著抽氣且以氬氣再填充三次。經由注射器添加嗎啉(155 μL，1.78 mmol)(所有固體均溶解，得到透明淺黃色溶液)，接著添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之四氫呋喃溶液(1.0 M，2.23 mL，2.23 mmol)。在40℃下劇烈攪拌密封反應物。加熱2小時之後，反應物為透明淺紅橙色。在50℃下再加熱反應物一小時，接著冷卻至室溫且淬滅至生理食鹽水中。以乙酸乙酯萃取混合物(2次)，合併萃取物，以生理食鹽水洗滌，乾燥且過濾，留下呈淺橙色半固體狀之粗產物，使用矽膠管柱層析(80 g RediSep管柱，梯度為0%乙酸乙酯/二氯甲烷至100%乙酸乙酯/二氯甲烷，經12.5分鐘)純化，得到呈淺黃色粉末狀之產物(89 mg，22%產率)。LCMS:(FA) ES+ 397,399。1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 7.86-7.73(t,J=4.5 Hz,1H),7.60-7.52(d,J=8.3 Hz,1H),7.43-7.36(d,J=2.0 Hz,1H),7.10-7.01(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),5.66-5.56(s,1H),4.40-4.28(dd,J=8.1,5.1 Hz,1H),3.73-3.58(t,J=4.8 Hz,4H),3.16-3.04(m,2H),3.05-2.95(t,J=4.9 Hz,4H),2.26-2.10(m,1H),2.06-1.87(m,1H)。
實例35：合成4-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(嗎啉-4-基)-4,5,6,7-四氫-8H-噻吩并[2,3-c]氮呯-8-酮(化合物141)
步驟1，製備4-(4-氯苯基)-2-碘-7-甲基-4,5,6,7-四氫-8H-噻吩并[2,3-c]氮呯-8-酮。
在-78℃下在氬氣氛圍下向4-(4-氯苯基)-2-碘-4,5,6,7-四氫-8H-噻吩并[2,3-c]氮呯-8-酮(95.0 mg，0.235 mmol，以與實例33中所述類似之方式製備)於四氫呋喃(8.6 mL)中之溶液中添加LiHMDS之己烷溶液(1 M，0.259 mL，0.259 mmol)。在-78℃下攪拌5分鐘之後，添加碘代甲烷(0.293 mL，4.70 mmol)且在室溫下攪拌所得黃色溶液16小時。以飽和NH4Cl水溶液淬滅混合物，移除揮發物且藉由矽膠管柱層析(以0-50% EA/己烷溶離)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(52.8 mg，53%產率)。LCMS: (FA)ES+,417/419. 1H NMR(300 MHz,DMSO) δ 7.37(d,J=8.4 Hz,2H),7.13(d,J=8.4 Hz,2H),6.75(d,J=11.3 Hz,1H),4.36(dt,J=30.3,15.3 Hz,1H),3.59-3.34(m,2H),3.03(d,J=8.8 Hz,3H),2.38-2.15(m,1H),2.12-1.92(m,1H)。
步驟2，製備4-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(嗎啉-4-基)-4,5,6,7-四氫-8H-噻吩并[2,3-c]氮呯-8-酮。
向4-(4-氯苯基)-2-碘-7-甲基-4,5,6,7-四氫-8H-噻吩并[2,3-c]氮呯-8-酮(45.6 mg，0.109 mmol)、1,1'-聯二萘-2,2'-二基雙(二苯膦)(2.080 mg，0.0033 mmol)、碳酸二銫(dicesium carbonate)(51.4 mg，0.158 mmol)於甲苯中(0.4 mL)之混合物中添加嗎啉(0.01 mL，0.1 mmol)且以N2淨化三次。向該混合物中添加雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(0.96 mg，0.0017 mmol)且再次以N2淨化氛圍，接著在100℃下攪拌混合物16小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著以乙酸乙酯(2 mL)及水(2 mL)稀釋。劇烈攪拌所得兩相混合物30分鐘。分離有機相且以乙酸乙酯(3×5 mL)萃取水相。經無水MgSO4乾燥經合併之有機層，過濾且濃縮。藉由製備型純化粗混合物，得到呈白色固體狀之標題化合物(7.4 mg，17.9%產率)。LCMS:(FA) ES+,376.9/378.8。1H NMR(300 MHz,DMSO) δ 7.35(d,J=8.4 Hz,2H),7.12(d,J=8.4 Hz,2H),5.57(s,1H),4.38-4.16(m,1H),3.76-3.53(m,4H),3.38(dd,J=16.9,11.5 Hz,2H),3.31(s,3H),3.06-2.98(m,4H),2.26(dd,J=13.8,7.0 Hz,1H),2.10-1.77(m,1H)。
實例36：2-(嗎啉-4-基)-4-(2-萘基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲腈(化合物135)
步驟1：4-氰基-3-[2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1-(2-萘基)乙基]-5-(嗎啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯
在氮氣下以乙腈-乾冰浴將饋有第三丁醇鉀(0.110 g，0.984 mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL)中之混合物的乾燥40 mL小瓶冷卻至-50℃。向小瓶中逐滴添加4-氰基-5-嗎啉-4-基-3-(2-萘基甲基)噻吩-2-甲酸乙酯(0.200 g，0.492 mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL)中之懸浮液。在攪拌所得黑色溶液10分鐘之後，逐滴添加N-溴甲基鄰苯二甲醯亞胺(0.142 g，0.590 mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(1.0 mL)中之溶液且在-52℃至-45℃下攪拌混合物90分鐘。以乙酸(0.084 mL，1.5 mmol)淬滅反應且升溫至室溫。以水(約30 mL)稀釋溶液，且藉由過濾收集所得淺黃色固體。將粗固體溶解於DCM(30 mL)中，以鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。矽膠管柱(0至50% EtOAc/己烷之連續梯度)純化得到標題產物(0.126 g，產率45.3%)。LCMS:(FA) ES+ 566。1H NMR(400 MHz,d-氯仿) δ: 7.95(s,1H),7.90-7.75(m,5H),7.73-7.63(m,2H),7.50-7.40(m,3H),6.03(m,1H),4.87-4.73(m,2H),4.20-4.10(m,2H),3.82-3.75(m,4H),3.51-3.42(m,4H),1.20-1.13(m,3H)。
步驟2：2-(嗎啉-4-基)-4-(2-萘基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲腈
向4-氰基-3-[2-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1-(2-萘基)乙基]-5-(嗎啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(0.126 g，0.223 mmol)於乙醇(4.0 mL)及二氯甲烷(1.0 mL)中之溶液中添加肼(23.3 mg，0.727 mmol)。在室溫下攪拌40小時之後，添加肼(25 mg，0.78 mmol)且在室溫下再攪拌混合物22小時。過濾且濃縮混合物。矽膠管柱(0-20% MeOH/DC之連續梯度)純化以得到白色固體產物(0.0672 g，產率77.1%)。LCMS:(FA) ES+ 390。1H NMR(400 MHz,d-氯仿) δ: 7.86-7.71(m,3H),7.59(s,1H),7.50-7.42(m,2H),7.37(dd,J=8.5,1.8 Hz,1H),5.79(d,J=4.0 Hz,1H),4.32(d,J=3.5 Hz,1H),4.19-4.07(m,1H),3.85-3.74(m,4H),3.62(ddd,J=12.5,4.5,2.3 Hz,1H),3.59-3.51(m,4H)。
以類似於實例36之方法自適當起始物質製備下表中之化合物。
實例37：合成rel-(4R,5R)-4-(3,4-二氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺(化合物146)
步驟1：(2Z)-2-[(5-溴-2-噻吩基)羰基]-3-(3,4-二氯苯基)丙烯酸甲酯
向250 mL圓底燒瓶中添加3-(5-溴-2-噻吩基)-3-側氧基丙酸甲酯(25.11 g，95.44 mmol)、3,4-二氯-苯甲醛(21.71 g，124.1 mmol)及哌啶(0.944 mL，9.54 mmol)於無水苯(682 mL)中之溶液。添加乙酸(3.80 mL，66.8 mmol)且對反應混合物裝配迪恩-斯達克分離器。將油浴加熱至110℃且在回流下攪拌反應物18小時。將反應物冷卻至環境溫度且在減壓下濃縮。將粗物質乾式裝載於矽膠上且藉由矽膠層析純化，得到呈黃色油狀之產物(36.7 g，91.6%)。LCMS:(AA) ES+: 421。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO) δ 7.83(s,1H),7.53-7.45(m,1H),7.34(t,J=10.0 Hz,1H),7.24(dd,J=8.4,2.7 Hz,2H),7.03(d,J=4.1 Hz,1H),3.81(s,3H)。
步驟2：2-溴-4-(3,4-二氯苯基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-環戊烷并[b]噻吩-5-甲酸甲酯
在80℃下在氬氣下加熱(2Z)-2-[(5-溴-2-噻吩基)羰基]-3-(3,4-二氯苯基)丙烯酸甲酯(36.64 g，87.22 mmol)及三氯化鋁(14.0 g，105 mmol)於1,2-二氯乙烷(687.2 mL)中之混合物隔夜。接著將混合物冷卻至室溫且添加水(20.4 mL)。攪拌混合物30分鐘，接著乾式裝載於矽膠上。在兩根ISCO管柱(400 g，EtOAc/己烷，0-80%)上純化，得到呈黃色固體狀之產物(31.6 g，81.3%)。LCMS:(AA) ES-: 417,419。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.42(d,J=8.3 Hz,1H),7.24(d,J=2.1 Hz,1H),7.02-6.94(m,2H),4.88(d,J=3.5 Hz,1H),3.83(s,3H),3.76(d,J=3.5 Hz,1H)。
步驟3：2-溴-4-(3,4-二氯苯基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯
在劇烈攪拌下在15℃下經3小時向硫酸(5.01 mL，94.0 mmol)與氯仿(49.6 mL，6.20E2 mmol)之混合物中依次以小份添加2-溴-4-(3,4-二氯苯基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-環戊烷并[b]噻吩-5-甲酸甲酯(5.01 g，11.9 mmol)、疊氮化鈉(3.72 g，57.2 mmol)。添加之後，在室溫下攪拌混合物隔夜。用冰淬滅反應，以碳酸氫鈉鹼化，且以DCM萃取。以鹽水，接著以碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌DCM層。乾燥並蒸發，得到粗產物，藉由矽膠層析純化，得到呈灰白色固體狀之產物(2.50 g，48.2%)。LCMS:(AA) ES+: 435,437,1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.43-7.38(m,1H),7.28(d,J=2.2 Hz,1H),7.00(dd,J=8.3,2.2 Hz,1H),6.77(s,1H),5.92(t,J=9.3 Hz,1H),4.67(d,J=3.3 Hz,1H),4.28(t,J=3.6 Hz,1H),3.76(s,3H)。
步驟4：6-烯丙基-2-溴-4-(3,4-二氯苯基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯及5-烯丙基-2-溴-4-(3,4-二氯苯基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯
在-78℃下在氬氣下向2-溴-4-(3,4-二氯苯基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(0.320 g，0.735 mmol)於四氫呋喃(19 mL，230 mmol)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1.103 mmol，1.103 mmol)於四氫呋喃(0.956 mL，11.8 mmol)中之溶液。攪拌混合物30分鐘，隨後添加烯丙溴(1.27 mL，14.7 mmol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌3小時。藉由添加飽和NH4Cl淬滅混合物，接著以EtOAc萃取。分離有機層，乾燥，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之第一溶離份6-烯丙基-2-溴-4-(3,4-二氯苯基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(58 mg，16%)。LCMS:(AA) ES-: 474,476,1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.36(dd,J=8.3,4.1 Hz,1H),7.17(d,J=2.1 Hz,1H),6.87(dt,J=9.8,4.9 Hz,1H),6.79(s,1H),5.36-5.23(m,1H),5.03-4.93(m,2H),4.71(ddt,J=15.2,5.2,1.4 Hz,1H),4.63(s,1H),4.18(d,J=1.5 Hz,1H),3.74(s,3H),3.46-3.35(m,1H)。
獲得呈白色固體狀之第二溶離份5-烯丙基-2-溴-4-(3,4-二氯苯基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(119 mg，34%)。LCMS:(AA) ES+: 476,478,1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.35-7.27(m,1H),7.24(d,J=2.1 Hz,1H),6.96(dd,J=8.4,2.2 Hz,1H),6.82(s,1H),6.29(s,1H),5.65(ddt,J=17.3,10.1,7.4 Hz,1H),5.14(ddd,J=18.2,13.5,1.2 Hz,2H),4.24(d,J=14.5 Hz,1H),3.58(s,3H),2.75(ddd,J=61.1,13.6,7.4 Hz,2H)。
步驟5：6-烯丙基-4-(3,4-二氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(化合物166)
將6-烯丙基-2-溴-4-(3,4-二氯苯基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(0.63 g，1.3 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(64.7 mg，0.0706 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(80.7 mg，0.139 mmol)及碳酸銫(1.30 g，3.98 mmol)之混合物抽氣且以氬氣填充，接著添加1,4-二噁烷(37 mL)及嗎啉(0.347 mL，3.98 mmol)。在密封微波管中在100℃下加熱混合物10小時。將混合物乾式裝載於矽膠上且藉由層析純化，得到呈白色固體狀之產物(0.398 g，62%)。LCMS:(AA) ES+: 481,483,1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.35(d,J=8.3 Hz,1H),7.20(d,J=2.1 Hz,1H),6.92(dd,J=8.3,2.1 Hz,1H),5.71(s,1H),5.36-5.22(m,1H),5.00-4.90(m,2H),4.78(dd,J=15.2,4.9 Hz,1H),4.55(s,1H),4.12(t,J=3.0 Hz,1H),3.85-3.77(m,4H),3.73(d,J=8.0 Hz,3H),3.42-3.31(m,1H),3.18(dd,J=12.0,7.1 Hz,4H)。
步驟6：rel-(4R,5R)-4-(3,4-二氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(化合物127)
在密封管中在氬氣下在120℃下加熱rel-(4R,5R)-6-烯丙基-4-(3,4-二氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(0.344 g，0.714 mmol)與氯化銠(III)(22.2 mg，0.106 mmol)於1-丙醇(9.0 mL)中之混合物歷時50小時。蒸發反應混合物且藉由矽膠層析純化，得到呈白色固體狀之產物(0.278 g，88%)。LCMS:(AA),ES+: 441,443,1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.38(d,J=8.3 Hz,1H),7.34-7.25(m,1H),7.04(dd,J=8.3,2.0 Hz,1H),5.68(s,1H),5.57(s,1H),4.59(d,J=2.9 Hz,1H),4.20-4.19(m,1H),3.81-3.79(m,4H),3.74(s,3H),3.20-3.18(m,4H)。
步驟7：rel-(4R,5R)-4-(3,4-二氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(化合物142)
在室溫下攪拌含rel-(4R,5R)-4-(3,4-二氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(274.0 mg，0.6208 mmol)之四氫呋喃(10.0 mL)與含氫氧化鈉(4.50 mmol，4.50 mmol)之水(4.50 g)之混合物。4小時之後，用1 N HCl酸化混合物且收集到純產物之沈澱物(0.250 g，94%)。LCMS:(AA),ES+: 425,427。
步驟8：rel-(4R,5R)-4-(3,4-二氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺
向rel-(4R,5R)-4-(3,4-二氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(0.100 g，0.234 mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.090 g，0.47 mmol)、水合1-羥基苯并三唑(0.072 g，0.47 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之混合物中添加33%氫氧化銨之水溶液(0.40 mL，4.7 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮混合物且藉由矽膠層析純化殘餘物。最終藉由HPLC純化得到呈白色固體狀之產物。LCMS:(AA),ES+: 426,428,1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 7.58(d,J=8.3 Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),7.37(d,J=4.2 Hz,1H),7.20(s,1H),7.10(dd,J=8.5,2.0 Hz,1H),6.00(s,1H),4.52(s,1H),3.96(dd,J=4.3,2.2 Hz,1H),3.73-3.63(m,4H),3.12(d,J=5.6 Hz,4H)。
以類似於實例37之方法自適當起始物質製備下表中之化合物。
實例38：合成5-烯丙基-4-(3,4-二氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(化合物196)
步驟1：5-烯丙基-4-(3,4-二氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(化合物154)
將5-烯丙基-2-溴-4-(3,4-二氯苯基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(0.51 g，1.1 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(98.3 mg，0.107 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(124 mg，0.215 mmol)及碳酸銫(1.29 g，3.97 mmol)之混合物抽氣且以氬氣填充，接著添加1,4-二噁烷(12 mL)及嗎啉(0.281 mL，3.22 mmol)。在100℃下加熱混合物隔夜。接著在真空中濃縮混合物且藉由矽膠層析純化殘餘物。最終藉由HPLC純化得到呈白色固體狀之純產物(0.136 g，26%)。LCMS(AA) ES+: 482,484。1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 7.55(d,J=8.4 Hz,1H),7.31(d,J=2.0 Hz,1H),7.22(s,1H),7.07(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),5.98(s,1H),5.70(dt,J=17.0,7.2 Hz,1H),5.06(t,J=13.4 Hz,2H),4.41(s,1H),3.66(t,J=4.7 Hz,4H),3.41(s,3H),3.19-3.05(m,4H),2.68(ddd,J=31.0,13.9,7.4 Hz,2H)。
步驟2：5-烯丙基-4-(3,4-二氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸
在室溫下攪拌5-烯丙基-4-(3,4-二氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(0.118 g，0.245 mmol)、甲醇(2.0 mL)、四氫呋喃(2.0 mL)及1.0 M氫氧化鈉之水溶液(1.50 mL，1.50 mmol)的混合物隔夜。再添加甲醇(2.0 mL)及1.0 M氫氧化鈉之水溶液(1.50 mL，1.50 mmol)。在室溫下攪拌混合物2日。濃縮混合物以移除大部分揮發性溶劑，接著用1 M HCl酸化。收集沈澱物且在空氣中乾燥，得到粗產物。最終藉由HPLC純化得到呈白色固體狀之純產物(43.3 mg，23%)。LCMS(FA) ES+: 467,469。1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 7.45(d,J=8.3 Hz,1H),7.38(s,1H),7.25(br s,1H),7.12(d,J=8.2 Hz,1H),6.50(s,1H),6.04(s,1H),5.74-5.63(m,1H),4.99-4.89(m,2H),4.18(s,1H),3.68(br s,4H),3.12(br s,4H),2.54-2.50(m,2H,與DMSO峰重疊)。
實例39：合成4-(3,4-二氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-環戊烷并[b]噻吩-5-甲酸甲酯(化合物139)
在80℃下在氬氣下加熱2-溴-4-(3,4-二氯苯基)-6-側氧基-5,6-二氫-4H-環戊烷并[b]噻吩-5-甲酸甲酯(0.25 g，0.59 mmol)、嗎啉(0.26 g，2.94 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(26.9 mg，0.03 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(34.0 mg，0.06 mmol)及碳酸銫(0.58 g，1.76 mmol)於1,4-二噁烷(5.96 mL)中之混合物歷時3小時。且將溫度升高至100℃且維持隔夜。將混合物乾式裝載於矽膠上且依次藉由管柱層析(12 g濾筒，梯度為己烷至60%EtOAc/己烷)、製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之產物(0.8 mg，0.3%)。LCMS:(FA) ES+426,428,430。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.37(d,J=8.0 Hz,1H),7.24(d,J=2.1Hz,1H),6.99(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),5.77(s,1H),4.73(d,J=3.2 Hz,1H),3.86-3.76(m,7H),3.67(d,J=3.2 Hz,1H),3.35-3.26(m,4H)。
實例40：合成4-(3,4-二氯苯基)-2-(N-嗎啉基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(化合物176)
步驟1，製備2-溴-4-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮。
將2-溴-4-(3,4-二氯苯基)-4,5-二氫-6H-環戊烷并[b]噻吩-6-酮(0.65 g，1.79 mmol)溶解於四氫呋喃(5.00 mL，61.6 mmol)及乙醇(5.00 mL，85.6 mmol)中。添加鹽酸羥胺(0.63 g，9.02 mmol)及乙酸鈉(0.72 g，8.77 mmol)且攪拌所得黃色懸浮液18小時。用添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10.0 mL)淬滅反應。添加EtOAc(5.00 mL)且劇烈攪拌混合物30分鐘。分離有機層且以EtOAc(10.0 mL×3)萃取水相。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。粗黃色物質未經進一步純化便使用。將粗(6Z)-2-溴-4-(3,4-二氯苯基)-N-羥基-4,5-二氫-6H-環戊烷并[b]噻吩-6-亞胺與聚磷酸之混合物(5.00 g，20.8 mmol)加熱至130℃且攪拌2.5小時。將黑色反應物冷卻至環境溫度且以水(10.0 mL)稀釋。藉由添加K2CO3(15.0 g)(逐份添加)將混合物鹼化至pH 9。以EtOAc(10.0 mL×3)萃取混合物且經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(24 g濾筒，梯度為己烷至75% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈褐色固體狀之產物(0.27 g，36%兩步)。LCMS(AA): ES- 374,376,378,380。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz): δ 7.91(br s,1H,),7.61(d,J=8.0 Hz 1H),7.53(d,J=2.0 Hz 1H),7.16(dd,J=8.0,2.0 Hz 1H),7.07(s,1H,),4.37(t,J=5.6 Hz,1H),3.72(ddd,J=12.8,5.6,2.8 Hz,1H),3.49(ddd,J=12.8,5.6,2.8 Hz,1H)。
步驟2，製備6-烯丙基-2-溴-4-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮。
將2-溴-4-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(0.27 g，0.72 mmol)於無水四氫呋喃(3.00 mL，)中之溶液冷卻至-78℃。逐滴添加1.0 M雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之四氫呋喃溶液(0.87 mL，0.87 mmol)且在-78℃下攪拌混合物30分鐘。經由注射器逐滴添加烯丙溴(0.12 mL，1.44 mmol)且將反應混合物緩慢升溫至環境溫度且繼續攪拌18小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液(2.00 mL)來淬滅反應且以EtOAc(10.0 mL×3)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(24 g濾筒，梯度為己烷至50% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到呈橙色油狀之所需產物(0.29 g，87%)。LCMS(AA):ES- 414,416,418,420。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz): δ 7.61(d,J=8.4 Hz,1H),7.53(d,J=2.4 Hz,1H),7.14(dd,J=8.8,2.4 Hz,1H),7.05(s,1H),5.68-5.61(m,1H),5.13-5.06(m,2H),4.78(t,J=6.4 Hz,1H),4.03-3.87(m,2H),3.82(dd,J=12.8,6.4 Hz,1H),3.60(dd,J=12.8,6.4 Hz,1H)。
步驟3，製備6-烯丙基-4-(3,4-二氯苯基)-2-(N-嗎啉基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮。
使6-烯丙基-2-溴-4-(3,4-二氯苯基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(0.02 g，0.05 mmol)及嗎啉(0.01 mL，0.14 mmol)於無水1,4-二噁烷(2.00 mL)中之溶液在氮氣下脫氣10分鐘。添加碳酸銫(72.7 mg，0.22 mmol)及4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(8.32 mg，0.01 mmol)，接著添加三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(4.4 mg，0.0048 mmol)。藉由微波照射將反應混合物加熱至140℃歷時1小時。將反應物冷卻至環境溫度且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10.0 mL)來淬滅且以EtOAc(10.0 mL×3)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(4 g濾筒，梯度為己烷至100% EtOAc)純化粗物質，得到呈黃色油狀之產物(22.9 mg，68%)。LCMS(AA): ES+ 423,425,427。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz): δ 7.59(d,J=8.4 Hz,1H),7.49(d,J=2.0 Hz,1H),7.16(dd,J=8.4,2.0 Hz,1H),5.83(s,1H),5.66-5.59(m,1H),5.09-5.05(m,2H),4.30(t,J=6.0 Hz,1H),3.99-3.84(m,2H),3.75-3.68(m,5H),3.70-3.45(m,1H),3.13-3.10(m,4H)。
步驟4，製備4-(3,4-二氯苯基)-2-(N-嗎啉基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮。
使6-烯丙基-4-(3,4-二氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(0.26 g，0.60 mmol)於1-丙醇(10.0 mL，134 mmol)中之溶液脫氣10分鐘。添加氯化銠(III)(87.0 mg，0.41 mmol)且將反應混合物加熱至120℃。18小時之後，添加氯化銠(III)(59.6 mg)且再攪拌混合物18小時。將反應物冷卻至環境溫度且藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10.0 mL)來淬滅且以EtOAc(20.0 mL×3)萃取。經無水Na2SO4乾燥經合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(12 g濾筒，梯度為己烷至100% EtOAc)純化粗物質，得到呈白色固體狀之純產物(114 mg，49%)。在Chiralpak IA 4.6×250管柱上使用70/15/15/01%己烷/IPA/EtOH/DEA(1.0毫升/分鐘)歷時40分鐘將經純化之外消旋混合物分離成對映異構體。收集滯留時間為14.9分鐘之1號峰(13.8 mg，43.7%)，且收集滯留時間為21.5分鐘之2號峰(14.8 mg，46.9%)，兩者均呈白色固體狀。所得對映異構體之絕對組態未知。LCMS(AA): ES+ 383,385,387。1H NMR(DMSO-d6,400 MHz): δ 7.59(d,J=8.4 Hz,1H),7.48(d,J=2.4 Hz,1H),7.35(br s,1H),5.88(s,1H),4.19(t,J=5.6 Hz,1H),3.69-3.63(m,5H),3.37(ddd,J=12.4,6.0,3.2 Hz,1H),3.13-3.11(m,4H)。
以類似於實例40之方法自適當起始物質製備下表中之化合物。
實例41：合成rel-(4R,5R)-4-(3,4-二氯苯基)-5-(羥甲基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(化合物192)
向燒瓶中饋入rel-(4R,5R)-4-(3,4-二氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(0.100 g，0.234 mmol)且添加硼烷之THF溶液(1 M，2.34 mmol，2.34 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。藉由添加甲醇淬滅反應混合物，接著使用製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之產物(25.7 mg，26.3%)。LCMS(AA) ES+: 413.4,415.4,1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.43(d,J=8.3 Hz,1H),7.33(d,J=2.0 Hz,1H),7.08(dd,J=8.2,2.1 Hz,1H),5.82(s,1H),5.47(s,1H),3.99(d,J=8.9 Hz,2H),3.83-3.76(m,4H),3.18-3.11(m,4H)。
以類似於實例41之方法自適當起始物質製備下表中之化合物。
實例42：合成5-氯-2'-(嗎啉-4-基)-6',7'-二氫-3H-螺[2-苯并呋喃-1,8'-[1,3]噻唑并[5,4-c]氮呯]-3,4'(5'H)-二酮(化合物172)
步驟1：5-氯-2-[2-(嗎啉-4-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-[1,3]噻唑并[5,4-c]氮呯-8-基]苯甲酸甲酯
以氬氣淨化2-(嗎啉-4-基)-8-(三甲基錫烷基)-5,6-二氫-4H-[1,3]噻唑并[5,4-c]氮呯-4-酮(0.160 g，0.386 mmol)及2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(0.116 g，0.464 mmol)於DMF(3.74 mL)中之溶液，接著添加氟化銫(0.205 g，1.35 mmol)、碘化銅(I)(0.0184 g，0.0966 mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(0.0446 g，0.0386 mmol)。在80℃下攪拌混合物2小時。將溶液冷卻至室溫，接著蒸發掉一些溶劑。以EA及水稀釋殘餘物。分離各層且以EA再萃取水層兩次。接著以水及鹽水洗滌經合併之有機層，接著經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。使用矽膠管柱層析(24 gr Analogix管柱，梯度為DCM至5% MeOH/DCM，經20分鐘)純化殘餘物，得到產物(0.129 g，80%)。LCMS:(AA) ES+ 420,422。1H NMR(300 MHz,d 6 -DMSO) δ: 7.95(t,J=5.0 Hz,1H),7.71-7.67(m,1H),7.66-7.59(m,1H),7.39(d,J=8.2 Hz,1H),6.28(t,J=6.9 Hz,1H),3.66-3.57(m,6H),3.47(s,3H),3.30-3.25(m,4H)。
步驟2：5-氯-2-[2-(嗎啉-4-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-[1,3]噻唑并[5,4-c]氮呯-8-基]苯甲酸
向5-氯-2-[2-(嗎啉-4-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-[1,3]噻唑并[5,4-c]氮呯-8-基]苯甲酸甲酯(0.125 g，0.298 mmol)於THF(3.7 mL)及MeOH(1.2 mL)中之溶液中添加1 M氫氧化鈉之水溶液(0.073 g，3.66 mmol)。在室溫下攪拌溶液16小時。蒸發溶劑且以水稀釋殘餘物，接著添加1 N氯化氫水溶液直至達至pH 7為止。以EA萃取兩次，接著以鹽水洗滌經合併之有機層，接著經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮得到產物(0.100 g，83%)，將其直接用於下一步驟中。LCMS: (AA) ES+ 406,408。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO) δ: 12.79(s,1H),7.86(t,J=4.9 Hz,1H),7.68(d,J=2.4 Hz,1H),7.57(dd,J=8.2,2.4 Hz,1H),7.32(d,J=8.2 Hz,1H),6.21(t,J=6.9 Hz,1H),3.65-3.55(m,6H),3.30-3.26(m,4H)。
步驟3：5-氯-7'-碘-2'-(嗎啉-4-基)-6',7'-二氫-3H-螺[2-苯并呋喃-1,8'-[1,3]噻唑并[5,4-c]氮呯]-3,4'(5'H)-二酮
將5-氯-2-[2-(嗎啉-4-基)-4-側氧基-5,6-二氫-4H-[1,3]噻唑并[5,4-c]氮呯-8-基]苯甲酸(0.0500 g，0.123 mmol)溶解於乙腈(0.50 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(2.5 mL)中，接著逐滴添加碘化鉀(0.102 g，0.616 mmol)及碘(0.0406 g，0.160 mmol)於水(1.0 mL)中之溶液中，且在室溫下攪拌溶液16小時。以EA及15%硫代硫酸鈉水溶液稀釋反應混合物，且攪拌混合物20分鐘。分離各層且以EA再萃取水層兩次。接著以水及鹽水洗滌經合併之有機層，接著經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。使用矽膠管柱層析(12 gr Analogix管柱，梯度為DCM至60% EA/DCM，經15分鐘)純化殘餘物，得到產物(0.0540 g，82%)。LCMS:(AA) ES+532，534。1H NMR(400 MHz,d 6-DMSO) δ: 8.44(t,J=4.8 Hz,1H),8.07-7.90(m,1H),7.92-7.72(m,2H),5.12-4.91(m,1H),3.93-3.81(m,1H),3.77-3.65(m,1H),3.61-3.48(m,4H),3.23-3.08(m,4H)。
步 驟4：5-氯-2'-(嗎啉-4-基)-6',7'-二氫-3H-螺[2-苯并呋喃-1,8'-[1,3]噻唑并[5,4-c]氮呯]-3,4'(5'H)-二酮
在80℃下加熱5-氯-7'-碘-2'-(嗎啉-4-基)-6',7'-二氫-3H-螺[2-苯并呋喃-1,8'-[1,3]噻唑并[5,4-c]氮呯]-3,4'(5'H)-二酮(0.0430 g，0.0809 mmol)及2,2'-偶氮基-雙異丁腈(0.000664 g，0.00404 mmol)於甲苯(2.0 mL)中之溶液歷時10分鐘，接著逐滴添加氫化三正丁基錫(0.0644 mL，0.239 mmol)。在80℃下攪拌溶液16小時。依據LCMS及TLC，反應不完全，因此再添加2,2'-偶氮基-雙異丁腈(2 mg)及氫化三正丁基錫(0.050 mL)且在80℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫且蒸發溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產物(0.0100 g，31%)。LCMS:(AA) ES+ 406,408。1H NMR(400 MHz,d 6 -DMSO) δ: 8.50-8.28(m,1H),7.92(d,J=2.0 Hz,1H),7.78(dd,J=8.2,2.0 Hz,1H),7.64(d,J=8.2 Hz,1H),3.60-3.51(m,4H),3.52-3.42(m,1H),3.32(m,1H),3.23-3.06(m,4H),2.72-2.60(m,1H),2.37-2.24(m,1H)。
實例43：合成4-(4-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-4,5,6,7-四氫-8H-噻吩并[2,3-c]氮呯-8-酮(化合物201)
步驟1：3-{3-[(第三丁氧羰基)胺基]-1-(4-氯苯基)丙基}-5-(嗎啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯
玻璃器皿在使用之前經火焰乾燥。在劇烈攪拌下將3-(4-氯苯甲基)-5-嗎啉-4-基噻吩-2-甲酸乙酯(0.872 g，2.38 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(16.0 mL)及四氫呋喃(4.00 mL)中之溶液冷卻至-78℃。在高真空下將溶液抽氣且以氬氣淨化(4次)。添加1.00 M六甲基二矽氮烷鈉之四氫呋喃溶液(2.62 mL，2.62 mmol)；溶液變深紫色。在-78℃下在氬氣下攪拌混合物10分鐘。經約1分鐘逐滴添加1,2,3-噁噻唑啶-3-甲酸第三丁酯2,2-二氧化物(1.06 g，4.77 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.00 mL)中之溶液。在約1分鐘內，溶液變成淺紅色，接著變成略深的綠色。在15分鐘內，反應物升溫至0℃，接著在1小時內，其升溫至室溫。在室溫下攪拌15分鐘之後，淬滅反應且在NH4Cl飽和溶液與EtOAc之間分配。以EtOAc萃取水層(2次)。以10% LiCl水溶液(2次)及鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥且濃縮。矽膠管柱(5% EtOAc/己烷至25% EtOAc/己烷之連續梯度，經30分鐘)純化提供776 mg 3-{3-[(第三丁氧羰基)胺基]-1-(4-氯苯基)丙基}-5-(嗎啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(64%產率)及303 mg未反應之3-(4-氯苯甲基)-5-嗎啉-4-基噻吩-2-甲酸乙酯(35%產率)。LCMS:(AA) ES+ 510,512；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.24-7.21(s,4H),5.88-5.82(s,1H),5.21-5.11(t,J=7.8 Hz,1H),5.06-4.94(s,1H),4.34-4.22(qd,J=7.1,2.8 Hz,2H),3.83-3.73(t,J=4.9 Hz,4H),3.29-3.19(s,1H),3.22-3.12(t,J=4.9 Hz,4H),2.99-2.85(m,1H),2.25-2.12(d,J=6.6 Hz,1H),2.12-2.06(s,1H),1.47-1.41(s,9H),1.36-1.31(m,3H)。
步驟2：3-[3-胺基-1-(4-氯苯基)丙基]-5-(嗎啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯三氟乙酸鹽
在室溫下向3-{3-[(第三丁氧羰基)胺基]-1-(4-氯苯基)丙基}-5-(嗎啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(821 mg，1.61 mmol)於二氯甲烷(20.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.00 mL，26.0 mmol)。溶液變成深色。在1小時內，濃縮溶液。分離出呈紫色糖漿狀之3-[3-胺基-1-(4-氯苯基)丙基]-5-(嗎啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯三氟乙酸鹽且未經進一步純化便使用。LCMS:(AA) ES+ 409,411；1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 7.59(s,br,3H),7.33-7.25(d,J=8.5 Hz,2H),7.23-7.16(d,J=8.5 Hz,2H),5.71-5.60(s,1H),5.19-5.07(dd,J=11.3,4.8 Hz,1H),4.38-4.27(m,2H),3.88-3.80(t,J=4.9 Hz,4H),3.34-3.23(m,1H),3.22-3.14(t,J=4.9 Hz,4H),2.99-2.84(s,1H),2.60-2.41(ddt,J=15.3,9.4,4.4 Hz,1H),2.40-2.23(td,J=11.0,4.3 Hz,1H),1.43-1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
步驟3：4-(4-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-4,5,6,7-四氫-8H-噻吩并[2,3-c]氮呯-8-酮
向100 mL圓底燒瓶中饋入3-[3-胺基-1-(4-氯苯基)丙基]-5-(嗎啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯三氟乙酸鹽(842 mg，1.61 mmol)於乙醇(10. 0mL)中之溶液及21%乙醇鈉(21:79，乙醇鈉：乙醇，4.81 mL，12.9 mmol)。圓底燒瓶配備有回流冷凝器且將反應物加熱至80℃。在3小時內，冷卻溶液且使其在水與EtOAc之間分配。以EtOAc萃取水層(2次)。以鹽水洗滌經合併之有機層(2次)，乾燥且濃縮以提供黃色固體。矽膠管柱(CH2Cl2至8% MeOH/CH2Cl2之連續梯度)純化提供420 mg呈黃色固體狀之4-(4-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-4,5,6,7-四氫-8H-噻吩并[2,3-c]氮呯-8-酮(71.9%產率)。LCMS:(AA) ES+ 363,365；1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.81-7.71(s,1H),7.41-7.32(m,2H),7.18-7.09(m,2H),5.64-5.55(s,1H),4.38-4.27(dd,J=7.9,5.1 Hz,1H),3.70-3.58(t,J=4.9 Hz,4H),3.14-3.06(d,J=4.3 Hz,2H),3.06-2.96(t,J=4.9 Hz,4H),2.24-2.13(m,1H),2.03-1.90(m,1H)。在Chiralpak IA 30×250 mm 5微米管柱上使用60/40/0.1己烷-EtOH-DEA混合物及35 mL/min之流動速率將外消旋4-(4-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-4,5,6,7-四氫-8H-噻吩并[2,3-c]氮呯-8-酮(0.42 g)分離成對映異構體。收集滯留時間為10-18分鐘之1號峰(195 mg)且收集滯留時間為26.5-38.5分鐘之2號峰(208 mg)。所得對映異構體之絕對組態未知。
以類似於實例43之方法自適當起始物質製備下表中之化合物。
實例44：合成4-(4-氯苯基)-2-[2-(羥甲基)嗎啉-4-基]-4,5,6,7-四氫-8H-噻吩并[2,3-c]氮呯-8-酮(化合物163)
步驟1：4-(4-氯苯基)-2-[2-(羥甲基)嗎啉-4-基]-4,5,6,7-四氫-8H-噻吩并[2,3-c]氮呯-8-酮
在配備有攪拌棒之圓底燒瓶中組合氯化RuPhos鈀(II)苯乙基胺(2.83 mg，0.00388 mmol)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯(1.81 mg，0.00388 mmol)、4-(4-氯苯基)-2-碘-4,5,6,7-四氫-8H-噻吩并[2,3-c]氮呯-8-酮(31.3 mg，0.0776 mmol)、(2S)-嗎啉-2-基甲醇(16.0 mg，0.137 mmol)及四氫呋喃(0.63 mL)。以膈膜密封燒瓶，接著抽氣且以氬氣再填充三次。向此溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之四氫呋喃溶液(1.0 M，0.31 mL，0.31 mmol)。在40℃下劇烈攪拌密封之反應物歷時19小時。將反應物冷卻至室溫，淬滅至生理食鹽水中，萃取至EA中，以生理食鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(24 g ISCO管柱，梯度為100% DCM至100% EA，經50分鐘；在未反應之起始物質及去鹵起始物質溶離之後，溶離劑換為5% MeOH/EA)純化粗油狀物，得到呈非對映異構體混合物形式之標題化合物(4.8 mg，16%)。LCMS:(FA) ES+ 393,395。1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 7.78(t,J=4.6 Hz,1H),7.38-7.35(m,2H),7.15-7.11(m,2H),5.59(s,1H),4.80-4.75(m,1H),4.34-4.31(m,1H),3.91-3.79(m,1H),3.61-3.35(m,6H),3.24(d,J=11.9 Hz,1H),3.11-3.07(m,2H),2.81-2.69(m,1H),2.22-2.14(m,1H),2.02-1.88(m,1H)。
實例45：合成rel-(4R,5R)-4-(4-氯苯基)-N-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺(化合物138)
步驟1：製備rel-(4R,5R)-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸。
向rel-(4R,5R)-6-烯丙基-2-溴-4-(4-氯苯基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸乙酯(505.0 mg，1.11 mmol)及2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)吡啶(486 mg，2.22 mmol)於1,4-二噁烷(14.6 mL，187 mmol)及水(1.9 mL，110 mmol)中之溶液中添加肆(三苯膦)鈀(0)(64.2 mg，0.055 mmol)及碳酸銫(1.08 g，3.33 mmol)。在80℃下攪拌混合物16小時。反應完成之後，蒸發溶劑且藉由管柱層析(SiO2，以0-100%[(60/20/20/20)EA/ACN/MeOH/水]/EA溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之標題化合物(428.7 mg，73%產率)。LCMS:(AA) ES+,399/401。1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.72(d,J=6.1Hz,1H),8.45(d,J=6.6 Hz,1H),8.30(d,J=4.4 Hz,1H),8.13(s,1H),8.02(d,J=8.8 Hz,1H),7.43(t,J=10.0 Hz,2H),7.21(dd,J=24.7,7.7 Hz,3H),4.98-4.59(m,1H),4.32(d,J=2.9 Hz,1H),2.69(s,3H)。
步驟2：製備rel-(4R,5R)-4-(4-氯苯基)-N-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲醯胺。
向rel-(4R,5R)-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸(326.0 mg，0.817 mmol)及HATU(435.1 mg，1.144 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.28 mL，55.3 mmol)中之混合物中添加2 M甲胺之四氫呋喃溶液(1.64 mL，3.27 mmol)，接著添加N,N-二異丙基乙胺(0.427 mL，2.45 mmol)。在室溫下攪拌混合物16小時。以水(4 mL)稀釋混合物且過濾沈澱物。以DCM(3×6 mL)萃取水溶液。合併固體濾餅與DCM層且以水(3 mL)及鹽水(3 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且蒸發。藉由製備型HPLC純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物(140 mg)，接著藉由對掌性製備型HPLC分離外消旋混合物，得到30.6 mg(9.0%產率)白色固體(1號峰)。LCMS:(FA) ES+,412/414。1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.46(d,J=5.3 Hz,1H),8.16(d,J=4.4 Hz,1H),7.94(d,J=4.2 Hz,1H),7.62(s,1H),7.55(s,1H),7.49-7.37(m,3H),7.25(d,J=8.5 Hz,2H),4.66(d,J=1.6 Hz,1H),4.14(dd,J=4.2,2.3 Hz,1H),2.59(d,J=4.5 Hz,3H)。37.0 mg(11%產率)白色固體(2號峰)。LCMS:(FA) ES+,412。1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.46(d,J=5.2 Hz,1H),8.16(d,J=4.4 Hz,1H),7.95(d,J=4.3 Hz,1H),7.62(s,1H),7.55(s,1H),7.50-7.35(m,3H),7.25(d,J=8.5 Hz,2H),4.66(d,J=1.8 Hz,1H),4.14(dd,J=4.3,2.3 Hz,1H),2.59(d,J=4.5 Hz,3H)。
以類似於實例45之方法自適當起始物質製備下表中之化合物。
實例46：合成3-溴-4-(4-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(化合物181)
步 驟1：3-溴-4-(4-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮
向4-(4-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(0.478 g，1.37 mmol，絕對組態未知之單一對映異構體)於DMF(8.9 mL，110 mmol)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(0.2561 g，1.439 mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。經由添加10%硫代硫酸鈉水溶液(30 mL)來淬滅反應，接著以EtOAc(100 mL)及水(10 mL)稀釋，同時進行音波處理以促進固體完全溶解。分離各層，且以1×EtOAc(50 mL)萃取水層。以1×鹽水(10 mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗殘餘物吸附於矽藻土(15 mL)且乾式裝載於矽膠管柱上。管柱層析(溶離劑：0-100% EtOAc:己烷)接著得到3-溴-4-(4-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(526 mg，90%)。LCMS:(FA) ES+ 427,429,431。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 7.26(d,J=8.3 Hz,2H),7.07(d,J=8.3 Hz,2H),5.41(d,J=4.1 Hz,1H),4.20-4.06(m,2H),3.87(dd,J=4.6,4.6 Hz,4H),3.52(dt,J=14.4,3.9 Hz,1H),3.35-3.24(m,2H),3.24-3.10(m,2H)。
實例47：合成4-(4-氯苯基)-3-(羥甲基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(化合物178)
步驟1：4-(4-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-3-乙烯基-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(化合物143)
在20 mL微波處理小瓶中，藉由將氬氣鼓泡通過3-溴-4-(4-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(493.0 mg，1.152 mmol，組態未知之單一對映異構體)、碳酸二銫(1.13 g，3.46 mmol)、1,4-二噁烷(4.0 mL，51 mmol)、水(1.41 mL，78.4 mmol)及乙烯基酸二丁酯(381 μL，1.73 mmol)之混合物10分鐘將該混合物脫氣。添加肆(三苯膦)鈀(0)(66.6 mg，0.0576 mmol)，密封小瓶，且在100℃下加熱反應物15小時。將反應物冷卻至室溫，以水稀釋，且以EA萃取兩次。以鹽水洗滌經合併之有機物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮。將粗物質乾式裝載於矽藻土上，且使用矽膠管柱層析(40 g ISCO管柱，梯度為100%己烷至100% EA，經60分鐘)純化，得到標題化合物(264 mg黃色固體，61%)。最終藉由HPLC純化50 mg此物質得到30 mg呈白色固體狀之純產物。LCMS:(FA) ES+ 375,377。1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 7.48(d,J=4.6 Hz,1H),7.42-7.32(m,2H),7.09-7.00(m,2H),6.38(dd,J=18.0,11.8 Hz,1H),5.37(dd,J=18.0,1.7 Hz,1H),5.17(dd,J=11.8,1.6 Hz,1H),4.36(d,J=4.3 Hz,1H),3.90(dd,J=12.8,5.0 Hz,1H),3.76-3.69(m,4H),3.29(dd,J=11.7,5.1 Hz,1H),3.05-3.00(m,2H),2.99-2.92(m,2H)。
步驟2：4-(4-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲醛(化合物193)
將4-(4-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-3-乙烯基-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(209.0 mg，0.5575 mmol，組態未知之單一對映異構體)於1,4-二噁烷(8.46 mL)及水(2.12 mL，117 mmol)中之懸浮液冷卻至0℃。向混合物中添加偏過碘酸鈉(0.477 g，2.23 mmol)、2,6-二甲基吡啶(0.258 mL，2.23 mmol)及4%四氧化鋨之水溶液(68.1 μL，0.0112 mmol)。在0℃下劇烈攪拌反應物1小時。在1小時後，移除冰-水浴，且在室溫下攪拌反應物一小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物，且以EtOAc洗滌該墊。以1 N HCl(2次)、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(40 g ISCO管柱，100%己烷至100% EA之連續梯度，經60分鐘)純化粗混合物，得到標題化合物(176 mg橙色油狀物，84%)。最終藉由HPLC純化26 mg此物質得到16 mg呈白色固體狀之純產物。LCMS:(FA) ES+377,379。1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.52(s,1H),7.59(d,J=4.5 Hz,1H),7.39-7.34(m,2H),7.10-7.05(m,2H),4.67(d,J=4.4 Hz,1H),3.92(dd,J=12.9,5.1 Hz,1H),3.81-3.70(m,4H),3.47-3.36(m,2H),3.36-3.26(m,3H與H2O峰重疊)。
步驟3：4-(4-氯苯基)-3-(羥甲基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮
向4-(4-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-側氧基-4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-3-甲醛(52.4 mg，0.139 mmol，組態未知之單一對映異構體)於甲醇(1.30 mL，32.0 mmol)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(10.5 mg，0.278 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1.5小時，接著藉由添加1 M HCl水溶液將pH值降低至約3-4來謹慎淬滅。以EA萃取混合物兩次，合併萃取物，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。HPLC純化提供呈白色固體狀之標題化合物(33 mg，62%)。LCMS:(FA) ES+ 379,381。1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 7.41(d,J=4.4 Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),7.03-7.01(m,2H),4.97(t,J=4.9 Hz,1H),4.36(d,J=4.5 Hz,1H),4.19(dd,J=11.9,5.4 Hz,1H),3.91-3.82(m,2H),3.78-3.66(m,4H),3.31-3.25(m,1H),3.20-3.12(m,2H),3.00-2.92(m,2H)。
實例48：合成4-(4-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-3-(苯基乙炔基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(化合物137)
步驟1：4-(4-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-3-(苯基乙炔基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮
在10 mL微波處理小瓶中，藉由鼓泡氬氣球5-10分鐘使3-溴-4-(4-氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(69.5 mg，0.162 mmol，組態未知之單一對映異構體)、碳酸銫(0.146 g，0.448 mmol)及苯乙炔(0.107 mL，0.975 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.750 mL)中之懸浮液脫氣，接著添加2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(12.6 mg，0.0265 mmol)及氯化雙(乙腈)鈀(II)(2.11 mg，0.00812 mmol)。密封小瓶，且在50℃下加熱混合物16小時。將反應物冷卻至室溫，且與相同規模之先前反應物合併。將反應物轉移至含EA之分液漏斗中。添加水，且分離各層。以EA萃取水層。合併有機層，以鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(40 g ISCO管柱，梯度為100%己烷至100% EtOAc，經60分鐘)純化粗混合物，獲得不純產物(51 mg)。最終藉由HPLC純化得到呈灰白色固體狀之標題產物(10 mg，7%)。LCMS:(FA) ES+ 449,451。1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 7.47(d,J=4.2 Hz,1H),7.40-7.32(m,5H),7.27-7.23(m,2H),7.21-7.17(m,2H),4.31-4.29(m,1H),3.91(dd,J=12.9,5.6 Hz,1H),3.79-3.76(m,4H),3.57-3.52(m,2H),3.49-3.44(m,2H),3.30-3.27(m,1H)。
以類似於實例48之方法自適當起始物質製備下表中之化合物。
實例49：合成4-(3,4-二氯苯基)-2-(嗎啉-4-基)-7-側氧基-6,7-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(化合物184)
藉由微波照射將2-溴-4-(3,4-二氯苯基)-7-側氧基-6,7-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(0.081 g，0.19 mmol)、嗎啉(0.0489 g，0.561 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(17.1 mg，0.0187 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(21.6 mg，0.0374 mmol)及碳酸銫(183 mg，0.561 mmol)於1,4-二噁烷(3.0 mL，38 mmol)中之混合物加熱至140℃歷時20分鐘，接著加熱至150℃再歷時90分鐘。濃縮混合物且依次藉由層析、製備型HPLC純化，得到呈白色固體狀之產物(5.3 mg，6.4%)。LCMS(FA) ES+: 439.4,441.4。1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 11.30(s,1H),7.67(d,J=8.3 Hz,1H),7.54(d,J=1.9 Hz,1H),7.25(dd,J=8.2,2.0 Hz,1H),5.76(s,1H),4.09(d,J=5.1 Hz,2H),3.76-3.63(m,4H),3.59(s,3H),3.23-3.06(m,4H)。
實例50：合成6-(嗎啉-4-基)-4-(2-萘基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-4-醇1,1-二氧化物(化合物144)
步驟1：6-氯-4-(2-萘基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-4-醇1,1-二氧化物
將6-氯-2,3-二氫-4H-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-4-酮1,1-二氧化物(0.800 g，3.36 mmol)溶解於THF(30 mL)中且添加溴化2-萘基鎂(0.5 M於THF中，33.6 mL，16.8 mmol)。在室溫下攪拌溶液隔夜。藉由添加MeOH(20 mL)淬滅反應且蒸發。使用矽膠管柱層析(80 g Analogix管柱，梯度為10% EA/己烷至40% EA/己烷，經20分鐘)純化殘餘物，得到標題化合物(235 mg，18%)。LCMS(FA) ES-: 364,366。1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.46-8.42(m,1H),7.97-7.89(m,4H),7.55-7.52(m,2H),7.35-7.32(m,1H),6.74(s,1H),6.63(s,1H),3.90-3.84(m,1H),3.69-3.64(m,1H)。
步驟2：6-氯-4-(2-萘基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-4-醇1,1-二氧化物
在-78℃下向6-氯-4-(2-萘基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-4-醇1,1-二氧化物(0.235 g，0.642 mmol)於THF(5.2 mL)中之溶液中添加1.00 M雙(三甲基矽烷)胺基鋰之THF溶液(0.771 mL，0.771 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物30分鐘，且在相同溫度下添加[β-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基氯(0.341 mL，1.93 mmol)。在-78℃下攪拌混合物1小時且升高至室溫。在室溫下攪拌30分鐘之後，用飽和NH4Cl淬滅混合物，以EA萃取，乾燥且蒸發。藉由Isco矽膠層析(24 g濾筒，EA/己烷，0-30%，使用固體裝載)純化殘餘物，得到標題化合物(0.140 g，42%)。LCMS(FA) ES-: 494,496。1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 7.95-7.92(m,4H),7.55-7.52(m,2H),7.32-7.29(m,1H),6.77(s,1H),6.74(s,1H),4.91(d,1H),4.64(d,1H),4.20(d,1H),3.95(d,1H),3.52-3.47(m,2H),0.85-0.76(m,2H),-0.05(s,9H)。
步驟3：6-(嗎啉-4-基)-4-(2-萘基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-4-醇1,1-二氧化物
向5 mL微波處理小瓶中饋入6-氯-4-(2-萘基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-4-醇1,1-二氧化物(0.140 g，0.282 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.0129 g,0.0141 mmol)、4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.0163 g,0.0282 mmol)及碳酸銫(0.2758 g，0.8466 mmol)。以Ar沖洗小瓶且添加1,4-二噁烷(4.4 mL)及嗎啉(0.0738 mL，0.847 mmol)。密封反應混合物且在微波照射下加熱至140℃歷時1小時。蒸發溶劑，且使用矽膠管柱層析(24 g Analogix管柱，梯度為己烷至50% EA/己烷，經20分鐘)純化殘餘物，提供標題化合物(0.030 g，18%)。LCMS(FA) ES+: 547。1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 7.94-7.88(m,4H),7.53-7.51(m,2H),7.30-7.27(m,1H),6.50(s,1H),5.69(s,1H),4.87(d,1H),4.53(d,1H),4.11(d,1H),3.87(d,1H),3.64-3.61(m,4H),3.50-3.45(m,2H),3.06-3.03(m,4H),0.79-0.74(m,2H),-0.06(s,9H)。
步驟4：6-(嗎啉-4-基)-4-(2-萘基)-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-4-醇1,1-二氧化物
將6-(嗎啉-4-基)-4-(2-萘基)-2-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-3,4-二氫-2H-噻吩并[3,2-e][1,2]噻嗪-4-醇1,1-二氧化物(0.030 g，0.055 mmol)溶解於THF(2.0 mL)中且添加1.00 M氟化四正丁銨之THF溶液(0.549 mL，0.549 mmol)。在40℃下攪拌溶液隔夜。蒸發溶劑且使用矽膠層析(12 g矽膠管柱，梯度為20% EA/己烷至100% EA，經15分鐘)純化殘餘物，得到產物(14 mg，55%)。LCMS(FA) ES+: 417。1H NMR(400 MHz,CD3OD) δ 7.94(s,1H),7.86-7.83(m,3H),7.50-7.47(m,2H),7.39-7.36(m,1H),5.66(s,1H),5.48(s,1H),3.96(d,1H),3.73-3.70(m,4H),3.62(d,1H),3.09-3.05(m,4H)。
實例51：合成2-(4-(4-氯苯基)-2-(N-嗎啉基)-7-側氧基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)乙酸(化合物213)及2-(4-(4-氯苯基)-2-(N-嗎啉基)-7-側氧基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)乙醯胺(化合物214)
步驟1，製備2-(4-(4-氯苯基)-2-(N-嗎啉基)-7-側氧基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)乙酸甲酯
向冰浴中4-(4-氯苯基)-2-(N-嗎啉基)-5,6-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮(451 mg，1.29 mmol)於THF(7.0 mL)中之混合物中添加1.00 M第三丁醇鉀之THF溶液(1.42 mL，1.42 mmol)且於冰浴中攪拌所得溶液歷時30分鐘。添加溴乙酸甲酯(184 μL，1.94 mmol)且在冰浴中攪拌溶液1小時。以飽和NH4Cl(10 mL)淬滅反應且以乙酸乙酯(20 mL)稀釋。分離各層且以鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/DCM=0/100→40/60)純化殘餘物，得到455 mg(84%產率)呈淺黃色油狀之標題化合物。LC/MS(FA) ES+ 421。1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ: 7.15-7.12(m,2H),7.03-7.00(m,2H),5.38(s,1H),4.09(d,1H,J=17.2 Hz),4.06-4.01(m,1H),3.99(d,1H,J=17.2 Hz),3.63-3.61(m,4H),3.57-3.53(m,2H),3.52(s,3H),2.99-2.97(m,4H)。
步驟2，製備2-(4-(4-氯苯基)-2-(N-嗎啉基)-7-側氧基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)乙酸(化合物213)
向2-(4-(4-氯苯基)-2-(N-嗎啉基)-7-側氧基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)乙酸甲酯(520 mg，1.24 mmol)於THF(13.7 mL)及甲醇(6.9 mL)中之溶液中添加1.0 M NaOH水溶液(10.3 mL，10.3 mmol)且在室溫下攪拌所得溶液隔夜。反應物以1 N HCl酸化至pH=2且以乙酸乙酯(2×30 mL)萃取水層。以鹽水洗滌經合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(甲醇/DCM=0/100→20/80)純化殘餘物，得到299 mg黃色固體。藉由分析型層析純化此物質，得到161 mg(32%產率)呈白色固體狀之標題化合物。LC/MS(FA) ES+ 407。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ: 12.69(bs,1H),7.41-7.38(m,2H),7.29-7.26(m,2H),5.80(s,1H),4.30-4.26(m,1H),4.11(d,1H,J=17.2 Hz),3.95(d,1H,J=17.2 Hz),3.89-3.85(m,1H),3.70-3.67(m,4H),3.66-3.61(m,1H),3.14-3.11(m,4H)。
步驟3，製備2-(4-(4-氯苯基)-2-(N-嗎啉基)-7-側氧基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)乙醯胺(化合物214)
向2-(4-(4-氯苯基)-2-(N-嗎啉基)-7-側氧基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-基)乙酸(95.2 mg，0.234 mmol)於DMF(3.0 mL)中之溶液中添加水合1-羥基苯并三唑(39.4 mg，0.297 mmol)及N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(80.7 mg，0.421 mmol)且攪拌所得溶液30分鐘。添加33% NH4OH(202 μL，2.34 mmol)且在室溫下攪拌所得溶液隔夜。以乙酸乙酯(40 mL)及水(15 mL)稀釋反應物。分離各層且以水(3×10 mL)洗滌有機層。經MgSO4乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮，得到77 mg粗物質。藉由分析型層析純化殘餘物，得到50 mg(53%產率)呈白色固體狀之標題化合物。LC/MS(FA) ES+ 406。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ: 7.42-7.39(m,2H),7.28-7.26(m及bs,總共3H),7.01(bs,1H),5.78(s,1H),4.30-4.27(m,1H),4.04(d,1H,J=17.2 Hz),3.84-3.79(m,1H),3.77(d,1H,J=17.2 Hz),3.70-3.67(m,4H),3.64-3.59(m,1H),3.13-3.10(m,4H)。
調配物實例1(每錠之量)
(1)實例1中獲得之化合物　10.0 mg
(2)乳糖　60.0 mg
(3)玉米澱粉　35.0 mg
(4)明膠　3.0 mg
(5)硬脂酸鎂　2.0 mg
經由1 mm網目篩，使用0.03 mL 10重量%明膠水溶液(3.0 mg明膠)，將10.0 mg實例1中獲得之化合物、60.0 mg乳糖及35.0 mg玉米澱粉之混合物造粒，之後在40℃下乾燥顆粒且再次過濾。將所得顆粒與2.0 mg硬脂酸鎂混合且壓縮。以包含蔗糖、二氧化鈦、滑石及阿拉伯膠之懸浮液的糖衣塗佈所得核心錠劑，且以蜂蠟拋光，得到包覆糖衣之錠劑。
調配物實例2(每錠之劑量)
(1)實例1中獲得之化合物　10.0 mg
(2)乳糖　70.0 mg
(3)玉米澱粉　50.0 mg
(4)可溶性澱粉　7.0 mg
(5)硬脂酸鎂　3.0 mg
使用0.07 mL可溶性澱粉水溶液(7.0 mg可溶性澱粉)，將10.0 mg實例1中獲得之化合物與3.0 mg硬脂酸鎂造粒，之後乾燥此等顆粒且與70.0 mg乳糖及50.0 mg玉米澱粉混合。壓縮此混合物以得到錠劑。
生物資料：
PI3K及VPS34酶檢定
PI3K及VPS34之選殖、表現及純化
使用Gateway系統(Invitrogen，目錄號11804-010(對於pDEST8)及11806-015(對於pDEST10))將PI3K之催化次單元選殖於pDEST8(p110α)或pDEST10(p110β、p110δ及p110γ)中作為N端His標記之融合蛋白。在重組蛋白表現之前使用桿狀病毒表現系統(Baculovirus Expression　System)，用Gateway技術(Gateway Technology)驗證序列。次單元之寄存編號如下：
p110α(GB：U79143)
p110β(GB：S67334)
p110δ(GB：U86453)
p110γ(GB：X83368)。
使用Gateway系統(目錄號11804-010)將PI3K之調節次單元選殖於pDEST8中作為未經標記之蛋白質。在重組蛋白表現之前使用桿狀病毒表現系統，用Gateway技術驗證序列。次單元之寄存編號如下：
p85α(GB：BC030815)
p101(GB：AB028925)。
使用Gateway系統(Invitrogen,目錄號11804-013)將VPS34(寄存編號GB：BC033004)選殖於pDEST20-Thombin中作為N端GST標記之融合蛋白。在重組蛋白表現之前使用桿狀病毒表現系統，用Gateway技術驗證序列。
為表現p110複合物，將p85(4 MOI)分別與p110α、β及δ(1 MOI)在SF9細胞中共感染且在共感染後60小時收集。P110γ以1 MOI感染且在感染後60小時收集。
為進行純化，依次藉由Ni-NTA瓊脂糖(Qiagen #30250)、Mono Q 10/100 GL(Ge Healthcare #17-5167-01)純化PI3K。依次藉由麩胱甘肽瓊脂糖4 Fast Flow(GE Healthcare #17-5132-03)、HiTrap Q(GE Healthcare #17-1153-01)純化VPS34。
為進行表現，VPS34以1 MOI在SF9細胞中感染且在感染後72小時收集。
為進行純化，依次藉由麩胱甘肽瓊脂糖4 Fast Flow(GE Healthcare #17-5132-03)、HiTrap Q(GE Healthcare #17-1153-01)純化VPS34。
PI3K及VPS34檢定條件
1)人類PI3Kα酶檢定方法
將0.5 μL化合物之DMSO溶液添加至384孔微量滴定盤(Corning 3575)之孔中。在室溫下：添加10 μl含有ATP(25 μM,Promega)之PI3K反應緩衝液(50 mM Hepes、5 mM DTT、150 mM NaCl、10 mM β-甘油磷酸酯、10 mM MgCl2、0.25 mM膽酸鈉及0.001% CHAPS，pH 7.00)，接著立即添加10 μl含有二-C8 PI(4,5)P2(3.5 μM,CellSignals)及PI3Kα(0.4875 nM,Millennium Protein Sciences Group)之PI3K反應緩衝液，且在震盪下在室溫下培育混合物30分鐘。接著添加5 μl PI3K終止混合物(50 mM Hepes、5 mM DTT、150 mM NaCl、0.01% Tween-20、15 mM EDTA及25 nM生物素-PI(3,4,5)P3(Echelon))以淬滅反應，接著立即添加5 μl HTRF偵測混合物(50 mM Hepes、5 mM DTT、150 NaCl、0.01% Tween-20、40 mM KF、10 nM GST:GRP-1 PH域(Millennium Protein Sciences Group)、15 nM抗生蛋白鏈菌素-XL(Streptavidin-XL)(CisBio)及0.375 nM抗GST Eu++抗體(CisBio)，pH 7.00)。接著在室溫下在震盪下培育該等盤1小時，接著在BMG PheraStar Plus讀取器上讀取。
2)使用上文對於PI3Kα所述之程序，但作以下變化來測試人類PI3Kβ、δ及γ同功異型物：PI3Kβ(5.25 nM)、PI3Kδ(0.75 nM)及PI3Kγ(5 nM)。所有同功異型物均由Millennium Protein Science Group供應。
3)使用AdaptaTM通用激酶檢定套組(AdaptaTM Universal Kinase Assay Kit)(Invitrogen)檢定VPS34。
4)人VPS34酶檢定方法
將100 nL化合物之DMSO溶液添加至384孔微量滴定盤(Greiner 780076)之孔中。在室溫下：添加5 μl含有ATP(20μM,Promega)及200 μM PI-PS基質(Invitrogen PV5122)之VPS34反應緩衝液(Invitrogen檢定緩衝液Q(用奈米純水1:5稀釋)加2 mM DTT及2 mM MnCl2)，接著立即添加5 μl含有VPS34(5 nM,Millennium Protein Sciences Group)之VPS34反應緩衝液(如上)，且在震盪下在室溫下培育混合物1小時。接著添加5 μl VPS34終止-偵測混合物(按照Invitrogen Adapta檢定套組(PV5009)說明書(含有激酶淬滅緩衝液、TR-FRET緩衝液、Adapta Eu抗ADP抗體及Alexa Fluor 647 ADP示蹤劑))以淬滅反應。接著在室溫下在震盪下培育該等盤30分鐘，接著在BMG PheraStar Plus讀取器上讀取。
PI3K細胞檢定
1)細胞內西方檢定(In-Cell Western Assay)
pSer473 AKT LI-COR細胞內西方檢定為一種定量免疫螢光檢定，其量測在細胞培養物中生長之WM266.4及SKOV3腫瘤細胞株中之絲胺酸473 AKT(pSer473 AKT)之磷酸化。
使WM266.4細胞在含有L-麩醯胺酸、10%胎牛血清、1 mM MEM丙酮酸鈉及0.1 MEM非必需胺基酸之最低必需培養基(Minimum Essential Media；MEM)(Invitrogen)中繁殖，且使SKOV3細胞在含有L-麩醯胺酸及10%胎牛血清之麥科伊5A培養基(McCoy's 5A Media)(改良)(Invitrogen)中繁殖。兩種細胞株均保持於含5% CO2之含濕氣37℃腔室中。對於pSer473 AKT LI-COR細胞內西方檢定，在組織培養物處理之黑壁透明底Optilux 96孔盤(BD Biosciences)中之每孔100 μl培養基中培養1.5×104個WM266.4細胞及1.5×104個SKOV3細胞歷時16-20小時。在添加化合物之前，移除細胞培養基且更換為75 μl新鮮培養基。將DMSO中之測試化合物以1:100稀釋於培養基中。將稀釋之測試化合物以3倍稀釋度添加至細胞中(每孔25 μl)，最終濃度範圍為0.0015 μM至10 μM。在含5% CO2之含濕氣37℃腔室中培育細胞2小時。在化合物培育之後立即自孔移除所有液體且在室溫下用4%三聚甲醛之PBS溶液(每孔150 μl)固定細胞歷時20分鐘。自孔移除三聚甲醛溶液且在室溫下用每孔200 μl 0.1% Triton X-100之PBS溶液滲透細胞歷時10分鐘×3。在移除PBS+0.1% Triton X-100之後，將150 μl奧德賽阻斷緩衝液(Odyssey blocking buffer)(LI-COR Biosciences)添加至各孔中且將盤在室溫下培育1.5小時。自孔移除阻斷緩衝液且添加稀釋於奧德賽阻斷緩衝液中之一次抗體(Phospho-AKT(Ser473)(D9E)XPTM兔mAb及AKT(pan)(40D4)小鼠mAb,Cell Signaling Technology)(每孔50 μl)。將盤在4℃下培育隔夜。以PBS+0.1% Tween-20(每孔200 μl)洗滌細胞20分鐘×3。將二次抗體(IRDye 680山羊抗兔IgG(H+L)及IRDye 800CW山羊抗小鼠IgG(H+L)，LI-COR Biosciences)稀釋於奧德賽阻斷緩衝液中，且將其添加至孔中(每孔50 μl)，接著在室溫下培育1小時，避光。以PBS+0.1% Tween-20(每孔200 μl)洗滌細胞20分鐘×3。在最後一次洗滌之後自孔完全移除洗滌緩衝液，使盤避光直至用奧德賽紅外成像系統(Odyssey Infrared Imaging System)(LI-COR Biosciences)掃描及分析為止。用由紅色指示之680 nm螢光團及由綠色指示之800 nm螢光團同時觀測pS473 AKT與AKT。源自掃描之相對螢光單位允許定量分析兩種經標記之蛋白質且計算pS473 AKT與Akt之比率。藉由將PI3K抑制劑處理之樣本相對於DMSO處理之對照組的平均比率繪圖來產生濃度反應曲線以測定pS473 AKT表現之變化百分比。
2)ATPlite生存力檢定
ATPLiteTM檢定(Perkin-Elmer)經由自ATP依賴性酶螢火蟲螢光素酶形成之發光信號的產生來量測細胞三磷酸腺苷(ATP)。發光信號強度可用作細胞增殖之量度，且可用以評估PI3K抑制劑之抗增殖作用。
在384孔組織培養物處理之黑色/透明盤(Falcon)中，以1×103個細胞/孔，以75 μl之體積，在含5% CO2之含濕氣37℃腔室中培養在含有L-麩醯胺酸、10%胎牛血清、1 mM MEM丙酮酸鈉及0.1 mM MEM非必需胺基酸之最低必需培養基(MEM)(Invitrogen)中繁殖之WM266.4細胞歷時24小時。將測試化合物(2 μl於100% DMSO中)稀釋於95 μl細胞培養基中。將稀釋之測試化合物添加(每孔8 μl)至384孔盤中。化合物3倍連續稀釋的最終濃度範圍為0.001 μM至20 μM。將盤在含5% CO2之含濕氣37℃腔室中培育72小時。在72小時培育開始時處理一個未添加化合物之對照盤作為「零時刻(Time Zero)」讀數以便定量評估檢定開始時之細胞生存力。72小時之後，自各孔移除除25 μl以外之全部細胞培養基，接著將25 μl ATPlite 1步試劑(Perkin Elmer)添加至各孔中。在LEADSeeker發光計數器(LEADSeeker Luminescence Counter)(GE Healthcare Life Sciences)上量測發光。藉由計算測試化合物處理之樣本相對於DMSO處理之對照組的發光減少來產生濃度反應曲線，且自曲線測定生長抑制(IC50)值。
如上文詳述，本發明化合物抑制PI3K。在某些實施例中，化合物抑制PI3K之一或多種同功異型物。在其他實施例中，本發明化合物抑制PI3Kβ且IC50>1.0 μM。舉例而言，此等化合物包括4、5、14。在其他實施例中，本發明化合物之IC50<1.0 μM但>0.1 μM。舉例而言，此等化合物包括化合物3、7、9、10、11、12、15、16、19、20、23、25、27、29、31。在其他實施例中，本發明化合物之IC50<0.1 μM。舉例而言，此等化合物包括化合物1、2、6、8、13、17、18、21、22、24、26、28、30。
表2：效能資料：
儘管吾人已描述本發明之許多實施例，但顯而易見，可改變吾等基本實例以提供利用本發明之化合物及方法之其他實施例。因此應瞭解，本發明之範疇係由隨附申請專利範圍而非由特定實施例(已以實例之方式表示)界定。

Claims (66)

  1. 一種式I-A或I-B化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：G1為N或CR1，其中R1為H、-CN、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基，或-Z-R11，其中：Z係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；R1a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R11為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且G2為S、O或NR3，其中R3為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；A環為選自以下之視情況經取代之基團：6-10員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R2各次出現時獨立地為-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：R12a各次出現時獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或兩個R12b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R12b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；V2各次出現時獨立地為-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且T2為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況間雜有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族基或雜環基環之一部分，其中R13為氫或視情況經取代之C1-4脂族基；n為0至4；R12為氫、鹵基或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、-C(O)N(R5a)2、3-10員環脂族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；或R2與R12形成視情況經取代之3-10員環脂族基；W1係選自-C(O)C(R4)2-、-C(R4)2C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR4a-、-NR4aC(O)-、-C(=NR4b)C(R4)2-、-C(R4)2C(=NR4b)-、-C(=NR4b)O-、-OC(=NR4b)-、-C(=NR4b)NR4a-、-NR4aC(=NR4b)-、-S(O)C(R4)2-、-C(R4)2S(O)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)NR4a-、-NR4aS(O)-、-S(O)2C(R4)2-、-C(R4)2S(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2NR4a-、-NR4aS(O)2-、-C(S)C(R4)2-、-C(R4)2C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)NR4a-或-NR4aC(S)-，其中：W2為-(C-W3)r或任何兩個W2獨立地為-C(R5)=C(R5)-；其中W3各次出現時獨立地為-(R5)2或=O；r為0至3；R4各次出現時獨立地為氫、鹵基或視情況經取代之C1-6脂族基或-C(O)OR4c；R4a各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；R4b各次出現時獨立地為氫或選自以下之基團：視情況經取代之C1-6脂族基、-OR4c或-N(R4a)2；R4c各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；R5各次出現時獨立地為氫、鹵基或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、-C(O)N(R5a)2、3-10員環脂族基、6-10員芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；R5a各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；HY為選自以下之視情況經取代之基團： 其中X4、X5、X6及X7各次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為X4、X5、X6及X7中不超過兩者為N；Q1及Q2各次出現時獨立地為S、O或-NR6；Y1、Y2、Y3、Y4及Y5各次出現時獨立地為-CR10或N；或其中相鄰之兩者X4與X5、X6與X7、Y1與Q1、Y3與Q2或Y4與Y5與其所鍵結之原子一起形成選自以下之視情況經取代之稠合基團：5-6員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中R10為-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：V1為-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；R10a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況間雜有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成視情況經取代之3-7員環脂族基或雜環基環之一部分；R10b各次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2，或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R10c各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基，或R7與R10c與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R7各次出現時獨立地為氫、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R7a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R6各次出現時獨立地為氫、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R6a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且其中R6b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；或兩個R6b與其所鍵結之氮原子一起形成選自以下之視情況經取代之基團：具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員雜環基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基； 其中R14各次出現時獨立地為-R14a或-T1-R14d，其中：R14a各次出現時在價數及穩定性容許時獨立地為氟、=O、=S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或兩個R14b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R14b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；且T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況間雜有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14ab)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族基或雜環基環之一部分；q為0-6；m為1或2；且p為0、1或2，其限制條件為對於式I-B化合物，化合物不為：
  2. 一種式II-A或II-B化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：G1為N或CR1，其中R1為H、-CN、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基，或-Z-R11，其中：Z係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；R1a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R11為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且A環為選自以下之視情況經取代之基團：6-10員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R2各次出現時獨立地為-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：R12a各次出現時獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或兩個R12b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R12b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；V2各次出現時獨立地為-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且T2為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況間雜有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族基或雜環基環之一部分，其中R13為氫或視情況經取代之C1-4脂族基；n為0至4；R12為氫、鹵基或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、-C(O)N(R5a)2、3-10員環脂族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；或R2與R12形成視情況經取代之3-10員環脂族基；W1係選自-C(O)C(R4)2-、-C(R4)2C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR4a-、-NR4aC(O)-、-C(=NR4b)C(R4)2-、-C(R4)2C(=NR4b)-、-C(=NR4b)O-、-OC(=NR4b)-、-C(=NR4b)NR4a-、-NR4aC(=NR4b)-、-S(O)C(R4)2-、-C(R4)2S(O)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)NR4a-、-NR4aS(O)-、-S(O)2C(R4)2-、-C(R4)2S(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2NR4a-、-NR4aS(O)2-、-C(S)C(R4)2-、-C(R4)2C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)NR4a-或-NR4aC(S)-，其中：W2為-(C-W3)r或任何兩個W2獨立地為-C(R5)=C(R5)-；其中W3各次出現時獨立地為-(R5)2或=O；r為0至3；R4各次出現時獨立地為氫、鹵基或視情況經取代之C1-6脂族基或-C(O)OR4c；R4a各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；R4b各次出現時獨立地為氫或選自以下之基團：視情況經取代之C1-6脂族基、-OR4c或-N(R4a)2；R4c各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；R5各次出現時獨立地為氫、鹵基或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、-C(O)N(R5a)2、3-10員環脂族基、6-10員芳基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；R5a各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；HY為選自以下之視情況經取代之基團： 其中X4、X5、X6及X7各次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為X4、X5、X6及X7中不超過兩者為N；Q1及Q2各次出現時獨立地為S、O或-NR6；Y1、Y2、Y3、Y4及Y5各次出現時獨立地為-CR10或N；或其中相鄰之兩者X4與X5、X6與X7、Y1與Q1、Y3與Q2或Y4與Y5與其所鍵結之原子一起形成選自以下之視情況經取代之稠合基團：5-6員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中R10為-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：V1為-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；R10a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況間雜有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成視情況經取代之3-7員環脂族基或雜環基環之一部分；R10b各次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2，或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R10c各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基，或R7與R10c與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R7各次出現時獨立地為氫、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R7a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R6各次出現時獨立地為氫、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R6a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且其中R6b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；或兩個R6b與其所鍵結之氮原子一起形成選自以下之視情況經取代之基團：具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員雜環基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基； 其中R14各次出現時獨立地為-R14a或-T1-R14d，其中：R14a各次出現時在價數及穩定性容許時獨立地為氟、=O、=S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或兩個R14b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R14b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；且T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況間雜有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族基或雜環基環之一部分；q為0-6；m為1或2；且p為0、1或2。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中HY係選自： 其中X4、X5、X6及X7各次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為X4、X5、X6及X7中不超過兩者為N；Q1及Q2各次出現時獨立地為S、O或-NR6；Y1各次出現時獨立地為-CR10或N；或其中相鄰之兩者X6與X7或Y1與Q1與其所鍵結之原子一起形成選自以下之視情況經取代之稠合基團：5-6員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中R14各次出現時獨立地為視情況經取代之C1-6脂族基。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中HY係選自： 其中各HY基團視情況另外經一或多個R10或R14取代。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中G1為N。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中G1為CR1。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中A環為苯基；R2各次出現時獨立地為鹵素、C1-3烷基、-CN、C1-3鹵烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3鹵烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；且n為0至3。
  8. 如請求項7之化合物，其中A環為苯基，R2為鹵素且n為1或2。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中R12為OH。
  10. 如請求項1之化合物，其具有下式IV：
  11. 如請求項10之化合物，其中G2為S。
  12. 如請求項10之化合物，其中HY係選自： 其中X4、X5、X6及X7各次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為X4、X5、X6及X7中不超過兩者為N；Q1及Q2各次出現時獨立地為S、O或-NR6；Y1各次出現時獨立地為-CR10或N；或其中相鄰之兩者X6與X7或Y1與Q1與其所鍵結之原子一起形成選自以下之視情況經取代之稠合基團：5-6員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中R14各次出現時獨立地為視情況經取代之C1-6脂族基。
  13. 如請求項10之化合物，其中HY係選自： 其中各HY基團視情況另外經一或多個R10或R14取代。
  14. 如請求項10之化合物，其中G1為N。
  15. 如請求項10之化合物，其中G1為CR1。
  16. 如請求項10之化合物，其中R2各次出現時獨立地為鹵素、C1-3烷基、-CN、C1-3鹵烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3鹵烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；且n為0至3。
  17. 如請求項16之化合物，其中R2為鹵素且n為1或2。
  18. 如請求項1之化合物，其具有下式V：
  19. 如請求項18之化合物，其中G2為S。
  20. 如請求項18之化合物，其中HY係選自： 其中X4、X5、X6及X7各次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為X4、X5、X6及X7中不超過兩者為N；Q1及Q2各次出現時獨立地為S、O或-NR6；Y1各次出現時獨立地為-CR10或N；或其中相鄰之兩者X6與X7或Y1與Q1與其所鍵結之原子一起形成選自以下之視情況經取代之稠合基團：5-6員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中R14各次出現時獨立地為視情況經取代之C1-6脂族基。
  21. 如請求項18之化合物，其中HY係選自： 其中各HY基團視情況另外經一或多個R10或R14取代。
  22. 如請求項18之化合物，其中G1為N。
  23. 如請求項18之化合物，其中G1為CR1。
  24. 如請求項18之化合物，其中A環為苯基；R2各次出現時獨立地為鹵素、C1-3烷基、-CN、C1-3鹵烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3鹵烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；且n為0至3。
  25. 如請求項24之化合物，其中A環為苯基，R2為鹵素且n為1或2。
  26. 如請求項18之化合物，其中R12為OH。
  27. 一種式VI-A或VI-B化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：G1為N或CR1，其中R1為H、-CN、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基，或-Z-R11，其中：Z係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；R1a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R11為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且G2為S、O或NR3，其中R3為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；A環為選自以下之視情況經取代之基團：6-10員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；B環為選自以下之視情況經取代之基團：具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5或6員雜環基，或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5或6員雜芳基，其限制條件為B環具有不超過一個氧或硫；t為1至3；R2各次出現時獨立地為-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：R12a各次出現時獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或兩個R12b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R12b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；V2各次出現時獨立地為-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且T2為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況間雜有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族基或雜環基環之一部分，其中R13為氫或視情況經取代之C1-4脂族基；n為0至4；R12為氫、鹵基或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、-C(O)N(R5a)2、3-10員環脂族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；或R2與R12形成視情況經取代之3-10員環脂族基；R4a各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；R4b各次出現時獨立地為氫或選自以下之基團：視情況經取代之C1-6脂族基、-OR4c或-N(R4a)2；R4c各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；HY為選自以下之視情況經取代之基團： 其中X4、X5、X6及X7各次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為X4、X5、X6及X7中不超過兩者為N；Q1及Q2各次出現時獨立地為S、O或-NR6；Y1、Y2、Y3、Y4及Y5各次出現時獨立地為-CR10或N；或其中相鄰之兩者X4與X5、X6與X7、Y1與Q1、Y3與Q2或Y4與Y5與其所鍵結之原子一起形成選自以下之視情況經取代之稠合基團：5-6員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中R10為-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：V1為-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；R10a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況間雜有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成視情況經取代之3-7員環脂族基或雜環基環之一部分；R10b各次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2，或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R10c各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基，或R7與R10c與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R7各次出現時獨立地為氫、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R7a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R6各次出現時獨立地為氫、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R6a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且其中R6b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；或兩個R6b與其所鍵結之氮原子一起形成選自以下之視情況經取代之基團：具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員雜環基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基； 其中R14各次出現時獨立地為-R14a或-T1-R14d，其中：R14a各次出現時在價數及穩定性容許時獨立地為氟、=O、=S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或兩個R14b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R14b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；且T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況間雜有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族基或雜環基環之一部分；q為0-6；m為1或2；且p為0、1或2。
  28. 一種式VII-A或VII-B化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：G1為N或CR1，其中R1為H、-CN、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基，或-Z-R11，其中：Z係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；R1a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R11為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且A環為選自以下之視情況經取代之基團：6-10員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；B環為選自以下之視情況經取代之基團：具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5或6員雜環基，或具有1-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5或6員雜芳基，其限制條件為B環具有不超過一個氧或硫；t為1至3；R2各次出現時獨立地為-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：R12a各次出現時獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或兩個R12b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R12b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；V2各次出現時獨立地為-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且T2為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況間雜有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族基或雜環基環之一部分，其中R13為氫或視情況經取代之C1-4脂族基；n為0至4；R12為氫、鹵基或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、-C(O)N(R5a)2、3-10員環脂族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；或R2與R12形成視情況經取代之3-10員環脂族基；R4a各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；R4b各次出現時獨立地為氫或選自以下之基團：視情況經取代之C1-6脂族基、-OR4c或-N(R4a)2；R4c各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；HY為選自以下之視情況經取代之基團： 其中X4、X5、X6及X7各次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為X4、X5、X6及X7中不超過兩者為N；Q1及Q2各次出現時獨立地為S、O或-NR6；Y1、Y2、Y3、Y4及Y5各次出現時獨立地為-CR10或N；或其中相鄰之兩者X4與X5、X6與X7、Y1與Q1、Y3與Q2或Y4與Y5與其所鍵結之原子一起形成選自以下之視情況經取代之稠合基團：5-6員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中R10為-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：V1為-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；R10a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況間雜有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成視情況經取代之3-7員環脂族基或雜環基環之一部分；R10b各次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2，或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R10c各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基，或R7與R10c與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R7各次出現時獨立地為氫、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R7a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R6各次出現時獨立地為氫、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R6a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且其中R6b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；或兩個R6b與其所鍵結之氮原子一起形成選自以下之視情況經取代之基團：具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員雜環基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基； 其中R14各次出現時獨立地為-R14a或-T1-R14d，其中：R14a各次出現時在價數及穩定性容許時獨立地為氟、=O、=S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或兩個R14b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R14b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；且T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況間雜有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族基或雜環基環之一部分；q為0-6；m為1或2；且p為0、1或2。
  29. 如請求項27或28之化合物，其中HY係選自： 其中X4、X5、X6及X7各次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為X4、X5、X6及X7中不超過兩者為N；Q1及Q2各次出現時獨立地為S、O或-NR6；Y1各次出現時獨立地為-CR10或N；或其中相鄰之兩者X6與X7或Y1與Q1與其所鍵結之原子一起形成選自以下之視情況經取代之稠合基團：5-6員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中R14各次出現時獨立地為視情況經取代之C1-6脂族基。
  30. 如請求項27或28之化合物，其中HY係選自： 其中各HY基團視情況另外經一或多個R10或R14取代。
  31. 如請求項27或28之化合物，其中G1為N。
  32. 如請求項27或28之化合物，其中G1為CR1。
  33. 如請求項27或28之化合物，其中A環為苯基；R2各次出現時獨立地為鹵素、C1-3烷基、-CN、C1-3鹵烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3鹵烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；且n為0至3。
  34. 如請求項33之化合物，其中A環為苯基，R2為鹵素且n為1或2。
  35. 如請求項27或28之化合物，其中R12為OH。
  36. 如請求項1或27之化合物，其中該化合物係選自表1中所列之化合物。
  37. 一種具有結構VIII-A或VIII-B之化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：G1為N或CR1，其中R1為H、-CN、鹵素或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基，或-Z-R11，其中：Z係選自視情況經取代之C1-3伸烷基鏈、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；R1a為氫或視情況經取代之C1-4脂族基，且R11為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且G2為S、Se、O或NR3，其中R3為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；G3為C=O或SO2；G4為O或NR4a，其中R4a為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；A環為選自以下之視情況經取代之基團：6-10員芳基或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R2各次出現時獨立地為-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：R12a各次出現時獨立地為鹵素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或兩個R12b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R12b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R12e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；V2各次出現時獨立地為-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且T2為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況間雜有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族基或雜環基環之一部分，其中R13為氫或視情況經取代之C1-4脂族基；n為0至4；R12為氫、鹵基或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、-C(O)N(R5a)2、3-10員環脂族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；或R2與R12形成視情況經取代之3-10員環脂族基；HY為選自以下之視情況經取代之基團： 其中X4、X5、X6及X7各次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為X4、X5、X6及X7中不超過兩者為N；Q1及Q2各次出現時獨立地為S、O或-NR6；Y1、Y2、Y3、Y4及Y5各次出現時獨立地為-CR10或N；或其中相鄰之兩者X4與X5、X6與X7、Y1與Q1、Y3與Q2或Y4與Y5與其所鍵結之原子一起形成選自以下之視情況經取代之稠合基團：5-6員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中R10為-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：V1為-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；R10a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況間雜有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成視情況經取代之3-7員環脂族基或雜環基環之一部分；R10b各次出現時獨立地為氫、鹵素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2，或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R10c各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基，或R7與R10c與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R7各次出現時獨立地為氫、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R7a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R6各次出現時獨立地為氫、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；其中R6a各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；且其中R6b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；或兩個R6b與其所鍵結之氮原子一起形成選自以下之視情況經取代之基團：具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-6員雜環基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基； 其中R14各次出現時獨立地為-R14a或-T1-R14d，其中：R14a各次出現時在價數及穩定性容許時獨立地為氟、=O、=S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或兩個R14b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R14b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14d各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R14e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；且T1為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況間雜有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族基或雜環基環之一部分；q為0-6；m為1或2；p為0、1或2；t為1或2；R5各次出現時獨立地為-R15a或-T5-R15d，其中：R15a各次出現時在價數及穩定性容許時獨立地為氫、氟、=O、=S、-CN、-NO2、-R15c、-N(R15b)2、-OR15b、-SR15c、-S(O)2R15c、-C(O)R15b、-C(O)OR15b、-C(O)N(R15b)2、-S(O)2N(R15b)2、-OC(O)N(R15b)2、-N(R15e)C(O)R15b、-N(R15e)SO2R15c、-N(R15e)C(O)OR15b、-N(R15e)C(O)N(R15b)2或-N(R15e)SO2N(R15b)2，或兩個R15b與其所鍵結之氮原子一起形成具有另外0-1個選自氮、氧或硫之雜原子的視情況經取代之4-7員雜環基環；R15b各次出現時獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R15c各次出現時獨立地為選自以下之視情況經取代之基團：C1-C6脂族基、3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R15d各次出現時獨立地為氫、-N(R15b)2、-OR15b、-SR15c、-S(O)2R15c、-C(O)R15b、-C(O)OR15b、-C(O)N(R15b)2、-S(O)2N(R15b)2、-OC(O)N(R15b)2、-N(R15e)C(O)R15b、-N(R15e)SO2R15c、-N(R15e)C(O)OR15b、-N(R15e)C(O)N(R15b)2、-N(R15e)SO2N(R15b)2，或選自以下之視情況經取代之基團：3-10員環脂族基、具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-10員雜環基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基；R15e各次出現時獨立地為氫或視情況經取代之C1-6脂族基；且T5為視情況經取代之C1-C6伸烷基鏈，其中該伸烷基鏈視情況間雜有-N(R15b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R15b)-、-S(O)2N(R15b)-、-OC(O)N(R15b)-、-N(R15b)C(O)-、-N(R15b)SO2-、-N(R15b)C(O)O-、-NR15bC(O)N(R15b)-、-N(R15b)S(O)2N(R15b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R15b)-O-，或其中T5或其一部分視情況形成視情況經取代之3-7員環脂族基或雜環基環之一部分。
  38. 如請求項37之化合物，其中G1為CR1或N，且G2為S。
  39. 如請求項37之化合物，其中G1為CR1或N，且G2為Se。
  40. 如請求項37之化合物，其中G1為CR1或N，且G2為O。
  41. 如請求項37之化合物，其中G1為CR1或N，且G2為NR3。
  42. 如請求項37之化合物，其中G1為CR1且G2為S。
  43. 如請求項37之化合物，其中G1為N且G2為S。
  44. 如請求項37至43中任一項之化合物，其中當G1為CR1時，R1為氫、CN、視情況經取代之C1-6脂族基或C3-6環脂族基，或視情況經取代之炔烴。
  45. 如請求項37至43中任一項之化合物，其具有結構VIII-A。
  46. 如請求項37至43中任一項之化合物，其具有結構VIII-A-i或VIII-B-i
  47. 如請求項37至43中任一項之化合物，其具有結構VIII-A-ii或VIII-B-ii
  48. 如請求項37至43中任一項之化合物，其具有結構VIII-A- iii或VIII-B-iii
  49. 如請求項37至43中任一項之化合物，其中HY係選自： 其中X4、X5、X6及X7各次出現時獨立地為-CR10或N，其限制條件為X4、X5、X6及X7中不超過兩者為N；Q1及Q2各次出現時獨立地為S、O或-NR6；Y1各次出現時獨立地為-CR10或N；或其中相鄰之兩者X6與X7或Y1與Q1與其所鍵結之原子一起形成選自以下之視情況經取代之稠合基團：5-6員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基；其中R14各次出現時獨立地為視情況經取代之C1-6脂族基。
  50. 如請求項37至43中任一項之化合物，其中HY係選自： 其中各HY基團視情況另外經一或多個R10或R14取代。
  51. 如請求項50之化合物，其中HY係選自視情況經取代之N-嗎啉基(morpholino)(iv)或二氫哌喃(x)。
  52. 如請求項51之化合物，其中HY係選自視情況經取代之N-嗎啉基(iv)。
  53. 如請求項37至43中任一項之化合物，其中A環為視情況經取代之苯基、萘基、喹啉、異喹啉或苯并咪唑環。
  54. 如請求項53之化合物，其中A環視情況經R2取代且R2各次出現時獨立地為鹵素、C1-3烷基、-CN、C1-3鹵烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3鹵烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；且n為0至3。
  55. 如請求項54之化合物，其中A環為苯基；R2各次出現時獨立地為鹵素、C1-3烷基、-CN、C1-3鹵烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3鹵烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；且n為0至3。
  56. 如請求項55之化合物，其中A環為苯基，R2為鹵素且n為1或2。
  57. 如請求項37之化合物，其中R4a為視情況經取代之脂族基。
  58. 如請求項57之化合物，其中該視情況經取代之脂族基為-(C(R4d)2)1-4R4e，其中R4d為氫或視情況經取代之C1-6脂族基，R4e為氫、視情況經取代之5員雜芳基、COOR4f或CONR4f，其中R4f為氫或視情況經取代之C1-6脂族基。
  59. 如請求項37之化合物，其中R5各次出現時獨立地為氫、鹵基或選自以下之視情況經取代之基團：C1-6脂族基、-C(O)N(R15b)2、-C(O)OR15b、-CH2N(R15b)2、-CH2OR15b、-CH2SR15c、3-10員環脂族基、6-10員芳基，或具有1-5個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-10員雜芳基。
  60. 如請求項59之化合物，其中R15b為視情況經取代之脂族基且該視情況經取代之脂族基視情況進一步經以下取代：羥基、C1-6烷氧基、胺基或C1-6二烷基胺基。
  61. 一種組合物，其包含如請求項1、2、10、18、27、28、29或37中任一項之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  62. 一種如請求項1、2、10、18、27、28、29或37中任一項之化合物的用途，其係用於製造治療患者之增生病症的藥物。
  63. 如請求項62之用途，其中該增生病症為乳癌、膀胱癌、結腸癌、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肺癌、肝細胞癌、胃癌、黑色素瘤、甲狀腺癌、子宮內膜癌、腎癌、子宮頸癌、胰腺癌、食道癌、前列腺癌、腦癌或卵巢癌。
  64. 一種如請求項1、2、10、18、27、28、29或37中任一項之化合物的用途，其係用於製造治療患者之發炎病症或心血管病症的藥物。
  65. 如請求項64之用途，其中該發炎病症或心血管病症係選自過敏症/全身性過敏反應、急性及慢性炎症、類風濕性關節炎、自身免疫性病症、血栓形成、高血壓、心肥大及心臟衰竭。
  66. 一種包含如請求項1、2、10、18、27、28、29或37中任一項之化合物之組合物的用途，其係用於製造抑制患者之PI3K或mTor活性的藥物。
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