CN103237450A - 杂芳基化合物和其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式I-A或I-B化合物，
Figure DDA00003307797900011
其中HY、G1、G2、R2、R12、W1、W2、n和A环是如说明书中所述。所述化合物是PI3K和/或mTor的抑制剂，并且因此适用于治疗增殖性、炎性或心血管病症。

Description

杂芳基化合物和其用途
技术领域
背景技术
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是脂质激酶家族，其使肌醇环3′位置的磷脂酰肌醇磷酸化。PI3K包含数个类别的基因，包括IA类、IB类、II类和III类，并且这些类别中的一些类别含有数个同工型(综述于恩格尔曼(Engelman)等人，自然综述遗传学(Nature ReviewGenetics)7：606-619(2006)中)。PI3K充当杂二聚体，其包含催化域和调节域，由此增加了这一家族的复杂性。PI3K家族与称为磷脂酰肌醇3-激酶样激酶(PIKK)的脂质和丝氨酸/苏氨酸蛋白质激酶的较大群组结构上相关，后者还包括DNA-PK、ATM、ATR、mTOR、TRRAP和SMG1。
PI3K在经受体酪氨酸激酶介导的各种促有丝分裂信号的下游被活化，并且随后刺激多种生物结果；包括增加细胞存活率、细胞周期进程、细胞生长、细胞代谢、细胞迁移和血管新生(综述于坎特利(Cantley)，科学(Science)296：1655-57(2002)；轩尼诗(Hennessy)等人，自然综述药物发现(Nature Reviews Drug Discovery)4：988-1004(2005)；恩格尔曼等人，自然综述遗传学7：606-619(2006)中)。因此，PI3K过度活化与许多过度增殖性、炎性或心血管病症(包括癌症、炎症和心血管疾病)相关。
有许多基因畸变会引起构成性PI3K信号传导；包括以下各者的活化性突变：PI3K本身(轩尼诗等人，自然综述药物发现4：988-1004(2005)；综述于巴德(Bader)等人，自然综述癌症(Nature Reviews Cancer)5：921-9(2005)中)、RAS(综述于道恩沃德(Downward)自然综述癌症3：11-22(2003)中)和上游受体酪氨酸激酶(综述于兹维克(Zwick)等人，分子医学趋势(Trends in Molecular Medicine)8：17-23(2002)中)，以及肿瘤抑制因子PTEN的失活突变(综述于卡利(Cully)等人，自然综述癌症6：184-92(2006)中)。这些基因类别中每一种的突变已被证明会致癌并且常见于多种癌症中。
本发明中所界定的分子抑制PI3K的活性，并且因此可用于治疗增殖性、炎性或心血管病症。PI3K通路突变与本发明中所界定的分子可能具有治疗益处的增殖性病症有关的病例包括来自不同谱系的良性和恶性肿瘤和癌症，包括(但不限于)来源于以下的良性和恶性肿瘤和癌症：结肠(塞缪尔斯(Samuels)等人，科学304：554(2004)；综述于卡拉卡什(Karakas)等人，英国癌症杂志(British Journal of Cancer)94：455-59(2006)中)、肝(综述于卡拉卡什等人，英国癌症杂志94：455-59(2006)中)、肠道(综述于轩尼诗等人，自然综述药物发现4：988-1004(2005)中)、胃(塞缪尔斯等人，科学304：554(2004)；综述于卡拉卡什等人，英国癌症杂志94：455-59(2006)中)、食道(菲利普斯(Phillips)等人，国际癌症杂志(International Journal of Cancer)118：2644-6(2006))；胰脏(综述于道恩沃德自然综述癌症3：11-22(2003)中)；皮肤(综述于轩尼诗等人，自然综述药物发现4：988-1004(2005)中)、前列腺(综述于轩尼诗等人，自然综述药物发现4：988-1004(2005)中)、肺(塞缪尔斯等人，科学304：554(2004)；综述于卡拉卡什等人，英国癌症杂志94：455-59(2006)中)、乳房(塞缪尔斯等人，科学304：554(2004)；伊萨科夫(Isakoff)等人，癌症研究(Can Res)65：10992-1000(2005)；综述于卡拉卡什等人，英国癌症杂志94：455-59(2006)中)、子宫内膜(欧达(Oda)等人，癌症研究65：10669-73(2005)；综述于轩尼诗等人，自然综述药物发现4：988-1004(2005)中)、子宫颈(综述于轩尼诗等人，自然综述药物发现4：988-1004(2005)中)；卵巢(沙耶斯提(Shayesteh)等人，自然遗传学(Nature Genetics)21：99-102(1999)；综述于卡拉卡什等人，英国癌症杂志94：455-59(2006)中)、睾丸(莫尔(Moul)等人，基因染色体癌症(Genes Chromosomes Cancer)5：109-18(1992)；迪维佐(Di Vizio)等人，致癌基因(Oncogene)24：1882-94(2005))、血液细胞(综述于卡拉卡什等人，英国癌症杂志94：455-59(2006)；轩尼诗等人，自然综述药物发现4：988-1004(2005)中)、胰脏(综述于道恩沃德自然综述癌症3：11-22(2003)中)、甲状腺(综述于道恩沃德自然综述癌症3：11-22(2003)中；综述于轩尼诗等人，自然综述药物发现4：988-1004(2005)中)；脑(塞缪尔斯等人，科学304：554(2004)；综述于卡拉卡什等人，英国癌症杂志94：455-59(2006)中)、膀胱(洛佩斯-诺尔斯(Lopez-Knowles)等人，癌症研究(Cancer Research)66：7401-7404(2006)；轩尼诗等人，自然综述药物发现4：988-1004(2005))；肾(综述于道恩沃德自然综述癌症3：11-22(2003)中)和头颈部(综述于恩格尔曼等人，自然综述遗传学7：606-619(2006)中)。
本发明中所界定的分子可能具有治疗益处的伴有异常PI3K通路信号传导的病症的其它类别包括炎性和心血管疾病，包括(但不限于)变态反应/过敏反应(综述于隆美尔(Rommel)等人，自然综述免疫学(Nature Reviews Immunology)7：191-201(2007)中)、急性和慢性炎症(综述于拉克尔(Ruckle)等人，自然综述药物发现5：903-12(2006)中；综述于隆美尔等人，自然综述免疫学7：191-201(2007)中)、类风湿性关节炎(综述于隆美尔等人，自然综述免疫学7：191-201(2007)中)；自体免疫病症(综述于拉克尔等人，自然综述药物发现5：903-12(2006)中)、血栓形成(杰克森(Jackson)等人，自然医学(Nature Medicine)11：507-14(2005)；综述于拉克尔等人，自然综述药物发现5：903-12(2006)中)、高血压(综述于拉克尔等人，自然综述药物发现5：903-12(2006)中)、心肥大(综述于普劳德(Proud)等人，心血管研究(Cardiovascular Research)63：403-13(2004)中)和心力衰竭(综述于莫卡努(Mocanu)等人，英国药理学杂志(British Journal of Pharmacology)150：833-8(2007)中)。
空泡分选蛋白34(VPS34)是唯一的III类PI3K家族成员。VPS34在包括空泡、内涵体、多囊体、溶酶体和自噬体在内的多种细胞内囊泡的形成和转运中起作用(综述于巴克尔(Backer)生物化学杂志(Biochem J)2008；严(Yan)和巴克尔生物化学杂志2007中)。VPS34通过使形成PtdIns3P的PtdIns磷酸化来进行这些活动，从而引起促进囊泡形成、伸长和移动的多种含有FYVE和PX域的效应蛋白的募集和定位。在细胞层面上，VPS34的抑制导致蛋白质分选和自噬存在缺陷。从广义上界定，自噬是一种受调控过程，细胞借此通过将被靶向用于降解的亚细胞组分封闭在双膜囊泡中而使所述亚细胞组分异化，所述双膜囊泡然后与溶酶体融合。自噬已被最佳地表征为在营养物缺乏的时候发生，但也在正常细胞和组织稳态和功能(包括多种组织类型的发育、免疫反应、神经元聚集体的清除和肿瘤抑制)中起作用。除了在囊泡形成和移动中起作用之外，VPS34还参与数种信号转导通路(综述于巴克尔生物化学杂志2008)。鉴于VPS34在包括自噬的许多关键细胞过程中起重要作用，VPS34的抑制剂可在许多疾病中具有治疗应用，所述疾病包括(但不限于)癌症、肌肉病症、神经退行性疾病、炎性疾病、传染病和其它与年龄有关的疾病(综述于新谷(Shintani)和克林斯基(Klionshy)科学2004；康多(Kondo)等人自然综述癌症(Nat Rev Cancer)2005；德尔加多(Delgato)等人免疫学研究(Immunol Rev)2009中)。
显然，提供具有良好治疗性质，尤其用于治疗增殖性、炎性或心血管病症的新颖PI3K抑制剂将有益处。
发明内容
1.本发明化合物的一般描述：
本发明提供了作为PI3K抑制剂并且因此适用于治疗增殖性、炎性或心血管病症的化合物。本发明化合物由式I-A或I-B表示：
Figure BDA00003307797800041
或其药学上可接受的盐，其中：
G1为N或CR1，其中R1为H、-CN、卤素或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基或-Z-R11，其中：
Z是选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；
R1a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，且
R11为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
G2为S、O或NR3，其中R3为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
A环为选自以下的任选被取代的基团：6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R2每次出现时独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：
R12a每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或两个出现的R12b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R12b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
V2每次出现时独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且
T2为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分，其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基；
n为0到4；
R12为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、-C(O)N(R5a)2、3-10元脂环族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；
或R2与R12形成任选被取代的3-10元脂环族基；
W1是选自-C(O)C(R4)2-、-C(R4)2C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR4a-、-NR4aC(O)-、-C(＝NR4b)C(R4)2-、-C(R4)2C(＝NR4b)-、-C(＝NR4b)O-、-OC(＝NR4b)-、-C(＝NR4b)NR4a-、-NR4aC(＝NR4b)-、-S(O)C(R4)2-、-C(R4)2S(O)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)NR4a-、-NR4aS(O)-、-S(O)2C(R4)2-、-C(R4)2S(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2NR4a-、-NR4aS(O)2-、-C(S)C(R4)2-、-C(R4)2C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)NR4a-或-NR4aC(S)-，其中：
W2为-(C-W3)r或任何两个出现的W2独立地为-C(R5)＝C(R5)-；
其中W3每次出现时独立地为-(R5)2或＝O；
r为0到3；
R4每次出现时独立地为氢、卤基或任选被取代的C1-6脂肪族基或-C(O)OR4c；
R4a每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
R4b每次出现时独立地为氢或选自以下的基团：任选被取代的C1-6脂肪族基、-OR4c或-N(R4a)2；
R4c每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
R5每次出现时独立地为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、-C(O)N(R5a)2、3-10元脂环族基、6-10元芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；
R5a每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
HY为选自以下的任选被取代的基团：
Figure BDA00003307797800061
其中X4、X5、X6和X7每次出现时独立地为-CR10或N，其限制条件为不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
Q1和Q2每次出现时独立地为S、O或-NR6；
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5每次出现时独立地为-CR10或N；
或其中两个相邻地出现的X4与X5、X6与X7、Y1与Q1、Y3与Q2或Y4与Y5连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：
V1为-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；
R10a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分；
R10b每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2、或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R10c每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或
R7与R10c连同其所结合的氮原子一起形成具有另外0-1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R7每次出现时独立地为氢、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R7a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R6每次出现时独立地为氢、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R6a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
其中R6b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或两个出现的R6b连同其所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或HY为
Figure BDA00003307797800071
其中R14每次出现时独立地为-R14a或-T1-R14d，其中：
R14a每次出现时在价数和稳定性容许时独立地为氟、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或两个出现的R14b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R14b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；且
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分；
q为0-6；
m为1或2；且
p为0、1或2，
其限制条件为对于式I-B化合物，化合物不为：
在另一方面中，本发明化合物是由式I-A或I-B表示：
Figure BDA00003307797800092
或其药学上可接受的盐，其中：
G1为N或CR1，其中R1为H、-CN、卤素或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基或-Z-R11，其中：
Z是选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；
R1a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，且
R11为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
G2为S、O或NR3，其中R3为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
A环为选自以下的任选被取代的基团：6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R2每次出现时独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：
R12a每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或两个出现的R12b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R12b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
V2每次出现时独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且
T2为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分，其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基；
n为0到4；
R12为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、-C(O)N(R5a)2、3-10元脂环族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；
或R2与R12形成任选被取代的3-10元脂环族基；
W1是选自-C(O)C(R4)2-、-C(R4)2C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR4a-、-NR4aC(O)-、-C(＝NR4b)C(R4)2-、-C(R4)2C(＝NR4b)-、-C(＝NR4b)O-、-OC(＝NR4b)-、-C(＝NR4b)NR4a-、-NR4aC(＝NR4b)-、-S(O)C(R4)2-、-C(R4)2S(O)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)NR4a-、-NR4aS(O)-、-S(O)2C(R4)2-、-C(R4)2S(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2NR4a-、-NR4aS(O)2-、-C(S)C(R4)2-、-C(R4)2C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)NR4a-或-NR4aC(S)-，其中：
W2为-(C-W3)r或任何两个出现的W2独立地为-C(R5)＝C(R5)-；
其中W3每次出现时独立地为-(R5)2或＝O；
r为0到3；
R4每次出现时独立地为氢、卤基或任选被取代的C1-6脂肪族基或-C(O)OR4c；
R4a每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
R4b每次出现时独立地为氢或选自以下的基团：任选被取代的C1-6脂肪族基、-OR4c或-N(R4a)2；
R4c每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
R5每次出现时独立地为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、-C(O)N(R5a)2、3-10元脂环族基、6-10元芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；
R5a每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
HY为选自以下的任选被取代的基团：
其中X4、X5、X6和X7每次出现时独立地为-CR10或N，其限制条件为不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
Q1和Q2每次出现时独立地为S、O或-NR6；
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5每次出现时独立地为-CR10或N；
或其中两个相邻地出现的X4与X5、X6与X7、Y1与Q1、Y3与Q2或Y4与Y5连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：
V1为-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；
R10a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分；
R10b每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2、或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R10c每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或
R7与R10c连同其所结合的氮原子一起形成具有另外0-1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R7每次出现时独立地为氢、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R7a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R6每次出现时独立地为氢、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R6a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
其中R6b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或两个出现的R6b连同其所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或HY为
Figure BDA00003307797800131
其中R14每次出现时独立地为-R14a或-T1-R14d，其中：
R14a每次出现时在价数和稳定性容许时独立地为氟、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14 e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或两个出现的R14b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R14b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；且
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元环脂环族或杂环基环的一部分；
q为0-6；
m为1或2；且
p为0、1或2，
其限制条件为对于式I-B化合物，化合物不为：
Figure BDA00003307797800151
在另一方面中，本发明化合物是由式I-A或I-C表示：
Figure BDA00003307797800152
或其药学上可接受的盐，其中：
G1为N或CR1，其中R1为H、-CN、卤素或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基或-Z-R11，其中：
Z是选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；
R1a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，且
R11为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
G2为S、O或NR3，其中R3为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
G3为S或O。
A环为选自以下的任选被取代的基团：6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R2每次出现时独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：
R12a每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或两个出现的R12b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R12b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
V2每次出现时独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且
T2为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分，其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基；
n为0到4；
R12为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、-C(O)N(R5a)2、3-10元脂环族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；
或R2与R12形成任选被取代的3-10元脂环族基；
W1是选自-C(O)C(R4)2-、-C(R4)2C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR4a-、-NR4aC(O)-、-C(＝NR4b)C(R4)2-、-C(R4)2C(＝NR4b)-、-C(＝NR4b)O-、-OC(＝NR4b)-、-C(＝NR4b)NR4a-、-NR4aC(＝NR4b)-、-S(O)C(R4)2-、-C(R4)2S(O)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)NR4a-、-NR4aS(O)-、-S(O)2C(R4)2-、-C(R4)2S(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2NR4a-、-NR4aS(O)2-、-C(S)C(R4)2-、-C(R4)2C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)NR4a-或-NR4aC(S)-，其中：
W2为-(C-W3)r或任何两个出现的W2独立地为-C(R5)＝C(R5)-；
其中W3每次出现时独立地为-(R5)2或＝O；
r为0到3；
R4每次出现时独立地为氢、卤基或任选被取代的C1-6脂肪族基或-C(O)OR4c；
R4a每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
R4b每次出现时独立地为氢或选自以下的基团：任选被取代的C1-6脂肪族基、-OR4c或-N(R4a)2；
R4c每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
R5每次出现时独立地为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、-C(O)N(R5a)2、3-10元脂环族基、6-10元芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；
R5a每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
HY为选自以下的任选被取代的基团：
其中X4、X5、X6和X7每次出现时独立地为-CR10或N，其限制条件为不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
Q1和Q2每次出现时独立地为S、O或-NR6；
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5每次出现时独立地为-CR10或N；
或其中两个相邻地出现的X4与X5、X6与X7、Y1与Q1、Y3与Q2或Y4与Y5连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：
V1为-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；
R10a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分；
R10b每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2、或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R10c每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或
R7与R10c连同其所结合的氮原子一起形成具有另外0-1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R7每次出现时独立地为氢、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R7a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R6每次出现时独立地为氢、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R6a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
其中R6b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或两个出现的R6b连同其所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或HY为
Figure BDA00003307797800191
其中R14每次出现时独立地为-R14a或-T1-R14d，其中：
R14a每次出现时在价数和稳定性容许时独立地为氟、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或两个出现的R14b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R14b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；且
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分；
q为0-6；
m为1或2；且
p为0、1或2。
在另一方面中，本发明化合物是由式II-A或II-B表示：
Figure BDA00003307797800201
或其药学上可接受的盐，其中：
G1为N或CR1，其中R1为H、-CN、卤素或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基或-Z-R11，其中：
Z是选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；
R1a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，且
R11为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
A环为选自以下的任选被取代的基团：6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R2每次出现时独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：
R12a每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或两个出现的R12b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R12b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
V2每次出现时独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且
T2为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分，其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基；
n为0到4；
R12为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、-C(O)N(R5a)2、3-10元脂环族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；
或R2与R12形成任选被取代的3-10元脂环族基；
W1是选自-C(O)C(R4)2-、-C(R4)2C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR4a-、-NR4aC(O)-、-C(＝NR4b)C(R4)2-、-C(R4)2C(＝NR4b)-、-C(＝NR4b)O-、-OC(＝NR4b)-、-C(＝NR4b)NR4a-、-NR4aC(＝NR4b)-、-S(O)C(R4)2-、-C(R4)2S(O)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)NR4a-、-NR4aS(O)-、-S(O)2C(R4)2-、-C(R4)2S(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2NR4a-、-NR4aS(O)2-、-C(S)C(R4)2-、-C(R4)2C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)NR4a-或-NR4aC(S)-，其中：
W2为-(C-W3)r或任何两个出现的W2独立地为-C(R5)＝C(R5)-；
其中W3每次出现时独立地为-(R5)2或＝O；
r为0到3；
R4每次出现时独立地为氢、卤基或任选被取代的C1-6脂肪族基或-C(O)OR4c；
R4a每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
R4b每次出现时独立地为氢或选自以下的基团：任选被取代的C1-6脂肪族基、-OR4c或-N(R4a)2；
R4c每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
R5每次出现时独立地为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、-C(O)N(R5a)2、3-10元脂环族基、6-10元芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；
R5a每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
HY为选自以下的任选被取代的基团：
Figure BDA00003307797800221
其中X4、X5、X6和X7每次出现时独立地为-CR10或N，其限制条件为不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
Q1和Q2每次出现时独立地为S、O或-NR6；
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5每次出现时独立地为-CR10或N；
或其中两个相邻地出现的X4与X5、X6与X7、Y1与Q1、Y3与Q2或Y4与Y5连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：
V1为-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；
R10a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分；
R10b每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2、或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R10c每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或
R7与R10c连同其所结合的氮原子一起形成具有另外0-1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R7每次出现时独立地为氢、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R7a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R6每次出现时独立地为氢、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R6a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
其中R6b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或两个出现的R6b连同其所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或HY为
Figure BDA00003307797800231
其中R14每次出现时独立地为-R14a或-T1-R14d，其中：
R14a每次出现时在价数和稳定性容许时独立地为氟、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或两个出现的R14b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R14b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；且
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分；
q为0-6；
m为1或2；且
p为0、1或2。
在另一方面中，本发明化合物是由式III-A或III-B表示：
或其药学上可接受的盐，其中：
G2为S、O或NR3，其中R3为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
A环为选自以下的任选被取代的基团：6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R2每次出现时独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：
R12a每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或两个出现的R12b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R12b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
V2每次出现时独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且
T2为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分，其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基；
n为0到4；
R12为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、-C(O)N(R5a)2、3-10元脂环族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；
或R2与R12形成任选被取代的3-10元脂环族基；
W1是选自-C(O)C(R4)2-、-C(R4)2C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR4a-、-NR4aC(O)-、-C(＝NR4b)C(R4)2-、-C(R4)2C(＝NR4b)-、-C(＝NR4b)O-、-OC(＝NR4b)-、-C(＝NR4b)NR4a-、-NR4aC(＝NR4b)-、-S(O)C(R4)2-、-C(R4)2S(O)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)NR4a-、-NR4aS(O)-、-S(O)2C(R4)2-、-C(R4)2S(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2NR4a-、-NR4aS(O)2-、-C(S)C(R4)2-、-C(R4)2C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)NR4a-或-NR4aC(S)-，其中：
W2为-(C-W3)r或任何两个出现的W2独立地为-C(R5)＝C(R5)-；
其中W3每次出现时独立地为-(R5)2或＝O；
r为0到3；
R4每次出现时独立地为氢、卤基或任选被取代的C1-6脂肪族基或-C(O)OR4c；
R4a每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
R4b每次出现时独立地为氢或选自以下的基团：任选被取代的C1-6脂肪族基、-OR4c或-N(R4a)2；
R4c每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
R5每次出现时独立地为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、-C(O)N(R5a)2、3-10元脂环族基、6-10元芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；
R5a每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
HY为选自以下的任选被取代的基团：
Figure BDA00003307797800261
其中X4、X5、X6和X7每次出现时独立地为-CR10或N，其限制条件为不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
Q1和Q2每次出现时独立地为S、O或-NR6；
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5每次出现时独立地为-CR10或N；
或其中两个相邻地出现的X4与X5、X6与X7、Y1与Q1、Y3与Q2或Y4与Y5连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：
V1为-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；
R10a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分；
R10b每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2、或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R10c每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或
R7与R10c连同其所结合的氮原子一起形成具有另外0-1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R7每次出现时独立地为氢、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R7a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R6每次出现时独立地为氢、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R6a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
其中R6b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或两个出现的R6b连同其所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或HY为
Figure BDA00003307797800281
其中R14每次出现时独立地为-R14a或-T1-R14d，其中：
R14a每次出现时在价数和稳定性容许时独立地为氟、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或两个出现的R14b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R14b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；且
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分；
q为0-6；
m为1或2；且
p为0、1或2。
在另一方面中，本发明化合物是由式VI-A或VI-B表示：
Figure BDA00003307797800291
或其药学上可接受的盐，其中：
G1为N或CR1，其中R1为H、-CN、卤素或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基或-Z-R11，其中：
Z是选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；
R1a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，且
R11为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
G2为S、O或NR3，其中R3为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
A环为选自以下的任选被取代的基团：6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
B环为选自以下的任选被取代的基团：具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元杂环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元杂芳基，其限制条件为B环具有不超过一个出现的氧或硫；
t为1到3；
R2每次出现时独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：
R12a每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或两个出现的R12b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R12b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
V2每次出现时独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且
T2为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分，其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基；
n为0到4；
R12为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、-C(O)N(R5a)2、3-10元脂环族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；
或R2与R12形成任选被取代的3-10元脂环族基；
R4a每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
R4b每次出现时独立地为氢或选自以下的基团：任选被取代的C1-6脂肪族基、-OR4c或-N(R4a)2；
R4c每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
HY为选自以下的任选被取代的基团：
Figure BDA00003307797800311
其中X4、X5、X6和X7每次出现时独立地为-CR10或N，其限制条件为不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
Q1和Q2每次出现时独立地为S、O或-NR6；
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5每次出现时独立地为-CR10或N；
或其中两个相邻地出现的X4与X5、X6与X7、Y1与Q1、Y3与Q2或Y4与Y5连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：
V1为-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；
R10a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分；
R10b每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2、或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R10c每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或
R7与R10c连同其所结合的氮原子一起形成具有另外0-1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R7每次出现时独立地为氢、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R7a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R6每次出现时独立地为氢、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R6a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
其中R6b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或两个出现的R6b连同其所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或HY为
Figure BDA00003307797800331
其中R14每次出现时独立地为-R14a或-T1-R14d，其中：
R14a每次出现时在价数和稳定性容许时独立地为氟、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或两个出现的R14b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R14b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；且
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分；
q为0-6；
m为1或2；且
p为0、1或2。
在另一方面中，本发明化合物是由式VII-A或VII-B表示：
Figure BDA00003307797800341
或其药学上可接受的盐，其中：
G1为N或CR1，其中R1为H、-CN、卤素或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基或-Z-R11，其中：
Z是选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；
R1a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，且
R11为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
A环为选自以下的任选被取代的基团：6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
B环为选自以下的任选被取代的基团：具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元杂环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元杂芳基，其限制条件为B环具有不超过一个出现的氧或硫；
t为1到3；
R2每次出现时独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：
R12a每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或两个出现的R12b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R12b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
V2每次出现时独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且
T2为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分，其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基；
n为0到4；
R12为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、-C(O)N(R5a)2、3-10元脂环族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；
或R2与R12形成任选被取代的3-10元脂环族基；
R4a每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
R4b每次出现时独立地为氢或选自以下的基团：任选被取代的C1-6脂肪族基、-OR4c或-N(R4a)2；
R4c每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
HY为选自以下的任选被取代的基团：
Figure BDA00003307797800351
其中X4、X5、X6和X7每次出现时独立地为-CR10或N，其限制条件为不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
Q1和Q2每次出现时独立地为S、O或-NR6；
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5每次出现时独立地为-CR10或N；
或其中两个相邻地出现的X4与X5、X6与X7、Y1与Q1、Y3与Q2或Y4与Y5连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：
V1为-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；
R10a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分；
R10b每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2、或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R10c每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或
R7与R10c连同其所结合的氮原子一起形成具有另外0-1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R7每次出现时独立地为氢、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R7a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R6每次出现时独立地为氢、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R6a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
其中R6b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或两个出现的R6b连同其所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或HY为
Figure BDA00003307797800371
其中R14每次出现时独立地为-R14a或-T1-R14d，其中：
R14a每次出现时在价数和稳定性容许时独立地为氟、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或两个出现的R14b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R14b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R4e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；且
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分；
q为0-6；
p为0、1或2。
在另一方面中，本发明提供具有结构VIII-A或VIII-B的化合物：
Figure BDA00003307797800381
或其药学上可接受的盐，其中：
G1为N或CR1，其中R1为H、-CN、卤素或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基或-Z-R11，其中：
Z是选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；
R1a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，且
R11为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
G2为S、Se、O或NR3，其中R3为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
G3为C＝O或SO2；
G4为O或NR4a，其中R4a为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
A环为选自以下的任选被取代的基团：6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R2每次出现时独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：
R12a每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或两个出现的R12b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R12b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
V2每次出现时独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且
T2为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分，其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基；
n为0到4；
R12为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、-C(O)N(R5a)2、3-10元脂环族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；
或R2与R12形成任选被取代的3-10元脂环族基；
HY为选自以下的任选被取代的基团：
Figure BDA00003307797800401
其中X4、X5、X6和X7每次出现时独立地为-CR10或N，其限制条件为不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
Q1和Q2每次出现时独立地为S、O或-NR6；
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5每次出现时独立地为-CR10或N；
或其中两个相邻地出现的X4与X5、X6与X7、Y1与Q1、Y3与Q2或Y4与Y5连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：
V1为-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；
R10a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分；
R10b每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2、或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R10c每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或
R7与R10c连同其所结合的氮原子一起形成具有另外0-1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R7每次出现时独立地为氢、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R7a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R6每次出现时独立地为氢、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R6a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
其中R6b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或两个出现的R6b连同其所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或HY为
Figure BDA00003307797800411
其中R14每次出现时独立地为-R14a或-T1-R14d，其中：
R14a每次出现时在价数和稳定性容许时独立地为氟、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或两个出现的R14b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R14b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；且
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分；
q为0-6；
m为1或2；
p为0、1或2；
t为1或2；
R5每次出现时独立地为-R15a或-T5-R15d，其中：
R15a每次出现时在价数和稳定性容许时独立地为氢、氟、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R15c、-N(R15b)2、-OR15b、-SR15c、-S(O)2R15c、-C(O)R15b、-C(O)OR15b、-C(O)N(R15b)2、-S(O)2N(R15b)2、-OC(O)N(R15b)2、-N(R15e)C(O)R15b、-N(R15e)SO2R15c、-N(R15e)C(O)OR15b、-N(R15e)C(O)N(R15b)2或-N(R15e)SO2N(R15b)2，或两个出现的R15b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R15b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R15c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R15d每次出现时独立地为氢、-N(R15b)2、-OR15b、-SR15c、-S(O)2R15c、-C(O)R15b、-C(O)OR15b、-C(O)N(R15b)2、-S(O)2N(R15b)2、-OC(O)N(R15b)2、-N(R15e)C(O)R15b、-N(R15e)SO2R15c、-N(R15e)C(O)OR15b、-N(R15e)C(O)N(R15b)2、-N(R15e)SO2N(R15b)2、或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R15e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；且
T5为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R15b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R15b)-、-S(O)2N(R15b)-、-OC(O)N(R15b)-、-N(R15b)C(O)-、-N(R15b)SO2-、-N(R15b)C(O)O-、-NR15bC(O)N(R15b)-、-N(R15b)S(O)2N(R15b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R15b)-O-，或其中T5或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分。
附图说明
具体实施方式
2.化合物和定义：
本发明化合物包括对于以上式I-A、I-B、I-C、II-A、II-B、III-A、III-B、VI-A、VI-B、VII-A、VII-B、VIII-A和VIII-B一般描述的化合物，且进一步由本文所公开的类别、子类和种类说明。应了解，在本文中对于每个变量所述的优选子集也可用于任何结构子集。如本文中所用，除非另外指出，否则以下定义应适用。
如本文所述，本发明化合物可任选地被一个或一个以上如上文一般说明或如由本发明的特定类别、子类和种类所例示的取代基取代。应了解，短语“任选被取代”可与短语“经取代或未经取代”互换使用。一般来说，术语“经取代”无论之前有无术语“任选地”意思都是指定部分的氢基被指定取代基的基团置换，其限制条件为取代产生稳定或化学上可行的化合物。术语“可取代”当参考指定原子使用时意思是连接到所述原子的为氢基，所述氢原子可被适合的取代基的基团置换。除非另外指出，否则“任选被取代”的基团可在所述基团的每个可取代位置处具有取代基，且当任何既定结构中的一个以上位置可被一个以上选自指定群组的取代基取代时，每一位置处的取代基可相同或不同。本发明预想的取代基组合优选为引起稳定或化学上可行的化合物形成的组合。
稳定化合物或化学上可行的化合物是当在约-80℃到约+40℃的温度下、在无水分或其它化学反应性条件存在下保持至少一周时，化学结构实质上不改变的化合物，或维持完整性足够长时间以便适用于治疗性或预防性投与患者的化合物。
如本文所用，短语“一个或一个以上取代基”是指取代基数目，其等于一到基于可用结合位点的数目可能的最大取代基数目，其限制条件为满足上述稳定性和化学可行性条件。
如本文所用，术语“独立地选择”意思是对于单一化合物中既定变量的多个实例可选择相同或不同含义。
如本文所用，“具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和或芳香族单环，或具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元部分不饱和或芳香族双环系统”包括脂环族、杂环、芳基和杂芳基环。
如本文所用，术语“芳香族”包括如下文和本文一般描述的芳基和杂芳基。
如本文所用，术语“脂肪族”或“脂肪族基”意思是任选被取代的直链或支链C1-12烃；或环状C1-12烃，其为完全饱和的或含有一个或一个以上不饱和单元，但不为芳香族(在本文中也称作“碳环”、“脂环族”、“环烷基”或“环烯基”)。举例来说，适合的脂肪族基包括任选被取代的直链、支链或环状烷基、烯基、炔基和其杂合物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。除非另有规定，否则在各种实施例中，脂肪族基具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2个碳原子。
单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“烷基”是指具有1-12、1-10、1-8、1-6、1-4、1-3或1-2个碳原子的任选被取代的直链或支链烃基。
单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“烯基”是指具有至少一个双键且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3个碳原子的任选被取代的直链或支链烃基。
单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“炔基”是指具有至少一个三键且具有2-12、2-10、2-8、2-6、2-4或2-3个碳原子的任选被取代的直链或支链烃基。
单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“脂环族”、“碳环”、“碳环基”、“碳环并”或“碳环的”是指具有3到约14个环碳原子的任选被取代的饱和或部分不饱和环状脂肪族环系统。在一些实施例中，脂环族基为具有3-8个或3-6个环碳原子的任选被取代的单环烃。脂环族基包括(但不限于)任选被取代的环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基或环辛二烯基。术语“脂环族”、“碳环”、“碳环基”、“碳环并”或“碳环的”还包括具有6-12、6-10或6-8个环碳原子的任选被取代的桥联或稠合双环，其中双环系统中的任何个别环都具有3-8个环碳原子。
术语“环烷基”是指约3到约10个环碳原子的任选被取代的饱和环系统。示例性单环环烷基环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语“环烯基”是指含有至少一个碳碳双键且具有约3到约10个碳原子的任选被取代的非芳香族单环或多环环系统。示例性单环环烯基环包括环戊基、环己烯基和环庚烯基。
术语“卤代脂肪族基”、“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”是指视情况可被一个或一个以上卤素原子取代的脂肪族基、烷基、烯基或烷氧基。如本文所用，术语“卤素”或“卤基”意思是F、Cl、Br或I。术语“氟代脂肪族基”是指卤素为氟的卤代脂肪族基，包括全氟化脂肪族基。氟代脂肪族基的实例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，2-三氟乙基、1，2，2-三氟乙基和五氟乙基。
术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷或硅中的一者或一者以上(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式或；杂环的可取代氮，例如N(如3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N取代的吡咯烷基中))。
单独使用或作为较大部分(例如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”)的一部分使用的术语“芳基”和“芳-(ar-)”是指包含一到三个芳香环的任选被取代的C6-14芳香族烃部分。芳基优选为C6-10芳基。芳基包括(但不限于)任选被取代的苯基、萘基或蒽基。如本文所用，术语“芳基”和“芳-”还包括芳基环与一个或一个以上脂环族环稠合以形成任选被取代的环状结构(如四氢萘基、茚基或二氢茚基环)的基团。术语“芳基(aryl)”可与术语“芳基(aryl group)”、“芳基环”和“芳香环”互换使用。
“芳烷基”或“芳基烷基”包含与烷基共价连接的芳基，其任一者都独立地任选被取代。芳烷基优选为C6-10芳基C1-6烷基，包括(但不限于)苯甲基、苯乙基和萘基甲基。
单独使用或作为较大部分(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-(heteroar-)”是指具有5到14个环原子，优选具有5、6、9或10个环原子；在环状阵列中共享6、10或14个π电子；且除碳原子外还具有1到5个杂原子的基团。杂芳基可为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或三环，更优选为单环或双环。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式，和碱性氮的任何季铵化形式。举例来说，杂芳基的氮原子可为碱性氮原子且也可任选地被氧化为相应N-氧化物。当杂芳基被羟基取代时，其还包括其相应互变异构体。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括杂芳香环与一个或一个以上芳基、脂环族或杂脂环族环稠合的基团。杂芳基的非限制性实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基、喋啶基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。术语“杂芳基(heteroaryl)”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基(heteroarylgroup)”或“杂芳香族”互换使用，任何所述术语都包括任选被取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选被取代。
如本文所用，术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基团”和“杂环(heterocyclic ring)”可互换使用且是指稳定的3到8元单环或7-10元双环杂环部分，其为饱和或部分不饱和的，且除碳原子外还具有一个或一个以上、优选一到四个如上定义的杂原子。当参考杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代的氮。作为实例，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N取代的吡咯烷基中)。
杂环可在能产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接到其侧基，且任何环原子都可任选被取代。这类饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和硫吗啉基(thiamorpholinyl)。杂环基可为单环、双环、三环或多环，优选为单环、双环或三环，更优选为单环或双环。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选被取代。另外，杂环还包括杂环与一个或一个以上芳基环稠合的基团。
如本文所用，术语“部分不饱和”是指在环原子之间包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但不打算包括如本文定义的芳香族(例如芳基或杂芳基)部分。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”为聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。任选被取代的亚烷基链为一个或一个以上亚甲基氢原子任选被取代基置换的聚亚甲基。适合取代基包括下文对于经取代的脂肪族基描述的取代基，并且还包括本说明书中所述的取代基。应了解，亚烷基的两个取代基可一起形成环系统。在某些实施例中，两个取代基可一起形成3-7元环。取代基可在同一或不同原子上。
亚烷基链还可任选地间杂有官能团。当内部亚甲基单元间杂有官能团时，亚烷基链“间杂有”所述官能团。适合“间杂官能团”的实例描述于本说明书和权利要求书中。
出于清楚的目的，本文所述的所有二价基团(包括例如上述亚烷基链连接基团)都打算从左向右阅读，出现所述变量的化学式或结构相应地从左向右阅读。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可含有一个或一个以上取代基，且因此可“任选被取代”。除上文和本文定义的取代基外，芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的适合取代基还包括且一般选自-卤基、-NO2、-CN、-R+、-C(R+)＝C(R+)2、-C≡C-R+、-OR+、-SRo、-S(O)Ro、-SO2Ro、-SO3R+、-SO2N(R+)2、-N(R+)2、-NR+C(O)R+、-NR+C(S)R+、-NR+C(O)N(R+)2、-NR+C(S)N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-Ro、-NR+CO2R+、-NR+SO2Ro、-NR+SO2N(R+)2、-O-C(O)R+、-O-CO2R+、-OC(O)N(R-)2、-C(O)R+、-C(S)Ro、-CO2R+、-C(O)-C(O)R+、-C(O)N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(O)N(R+)-OR+、-C(O)N(R+)C(＝NR+)-N(R+)2、-N(R+)C(＝NR+)-N(R+)-C(O)R+、-C(＝NR+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-OR+、-N(R+)-N(R+)2、-C(＝NR+)-N(R+)-OR+、-C(Ro)＝N-OR+、-P(O)(R+)2、-P(O)(OR+)2、-O-P(O)-OR+和-P(O)(NR+)-N(R+)2，其中R+独立地为氢或任选被取代的脂肪族基、芳基、杂芳基、脂环族基或杂环基，或两个独立出现的R+连同其插入原子一起形成任选被取代的5-7元芳基、杂芳基、脂环族基或杂环基环。每个Ro为任选被取代的脂肪族基、芳基、杂芳基、脂环族基或杂环基。
脂肪族基或杂脂肪族基、或非芳香族碳环或杂环可含有一个或一个以上取代基，且因此可“任选被取代”。除非上文和本文另作定义，否则脂肪族基或杂脂肪族基或非芳香族碳环或杂环的饱和碳上的适合取代基是选自上文对于芳基或杂芳基的不饱和碳所列的取代基且另外包括以下：＝O、＝S、＝C(R*)2、＝N-N(R*)2、＝N-OR*、＝N-NHC(O)R*、＝N-NHCO2Ro、＝N-NHSO2Ro或＝N-R*，其中Ro为上文定义，且每个R*独立地选自氢或任选被取代的C1-6脂肪族基。
除上文和本文定义的取代基外，非芳香族杂环的氮上的任选取代基还包括且一般选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-C(O)OR+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-S(O)2R+、-S(O)2N(R+)2、-C(S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-N(R+)S(O)2R+；其中每个R+为上文定义。杂芳基或非芳香族杂环的环氮原子还可氧化以形成相应N-羟基或N-氧化物化合物。此类具有氧化环氮原子的杂芳基的非限制性实例为N-氧离子基吡啶基。
如上文详述，在一些实施例中，两个独立出现的R+(或在本文说明书和权利要求书中类似定义的任何其它变量)连同其插入原子一起形成选自以下的单环或双环：3-13元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
两个独立出现的R+(或在本文说明书和权利要求书中类似定义的任何其它变量)连同其插入原子一起形成的示例性环包括(但不限于)以下：a)两个独立出现的R+(或在本文说明书和权利要求书中类似定义的任何其它变量)结合于同一原子且连同所述原子一起形成环，例如N(R+)2，其中两个出现的R+连同氮原子一起形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；以及b)两个独立出现的R+(或在本文说明书和权利要求书中类似定义的任何其它变量)结合于不同原子且连同所述原子一起形成环，例如其中苯基被两个出现的取代，这两个出现的R+连同其所结合的氧原子一起形成稠合的6元含氧环：
Figure BDA00003307797800482
应了解，当两个独立出现的R+(或在本文说明书和权利要求书中类似定义的任何其它变量)与其插入原子合在一起时可形成多种其它环(例如螺环和桥环)，且上文详述的实例不打算具有限制性。
除非另外说明，否则本文所描绘的结构还意指包括所述结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何(或构象)混合物在本发明的范围内。除非另作说明，否则本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。另外，除非另作说明，否则本文中所描绘的结构还意指包括仅在一个或一个以上同位素富集原子的存在方面不同的化合物。举例来说，具有氢被氘或氚置换或碳被13C或14C富集碳置换的本发明结构的化合物在本发明的范围内。这类化合物适用作(作为一个非限制性实例)生物学检测中的分析工具或探针。
应理解，当所公开的化合物具有至少一个手性中心时，本发明涵盖抑制剂的不含相应光学异构体的一种对映异构体、抑制剂的外消旋混合物和相对于相应光学异构体富含一种对映异构体的混合物。当混合物相对于光学异构体富含一种对映异构体时，所述混合物含有例如至少50％、75％、90％、95％、99％或99.5％的对映异构过量。
本发明的对映异构体可通过所属领域技术人员已知的方法拆分，例如通过形成可例如通过结晶分离的非对映异构盐；形成可例如通过结晶、气-液或液相色谱分离的非对映异构衍生物或络合物；一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应，例如酶促酯化；或在手性环境中进行气-液或液相色谱分离，例如在结合有手性配体或在手性溶剂存在下的手性支撑物(例如二氧化硅)上进行所述分离。当通过上述一种分离程序将所需对映异构体转化成另一化学实体时，需要另一步骤来释放所需对映异构形式。或者，特定对映异构体可通过不对称合成，使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂，或通过不对称转化将一种对映异构体转化为另一种对映异构体来合成。
当所公开的化合物具有至少两个手性中心时，本发明涵盖不含其它非对映异构体的非对映异构体、不含其它非对映异构体对的非对映异构体对、非对映异构体的混合物、非对映异构体对的混合物、相对于其它非对映异构体富含一种非对映异构体的非对映异构体混合物以及相对于其它非对映异构对富含一种非对映异构对的非对映异构对混合物。当混合物相对于其它非对映异构体或非对映异构对富含一种非对映异构体或非对映异构对时，所述混合物以例如至少50％、75％、90％、95％、99％或99.5％的摩尔浓度过量相对于所述化合物的其它非对映异构体或非对映异构对富含所描述或所提及的非对映异构体或非对映异构对。
非对映异构体对可通过所属领域技术人员已知的方法(例如色谱或结晶)分离，且每一对内的个别对映异构体可如上所述分离。本文实例提供了以色谱方式分离在制备本文所公开的化合物中所用的前体的非对映异构体对的特定程序。
3.示例性化合物的描述：
在某些实施例中，对于通式I-A、I-B、I-C、II-A、II-B、III-A、III-B、VI-A、VI-B、VII-A和VII-B的化合物，HY为
Figure BDA00003307797800491
Figure BDA00003307797800501
其中X4、X5、X6和X7每次出现时独立地为-CR10或N，其限制条件为不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
Q1和Q2每次出现时独立地为S、O或-NR6；
Y1每次出现时独立地为-CR10或N；
或其中两个相邻地出现的X6与X7或Y1与Q1连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R14每次出现时独立地为任选被取代的C1-6脂肪族基；且
其中R10和R11如上所定义。
在某些实施例中，对于通式I-A、I-B、I-C、II-A、II-B、III-A、III-B、VI-A、VI-B、VII-A和VII-B的化合物，HY为：
Figure BDA00003307797800502
其中每个HY基团任选地另外被一个或一个以上出现的R10或R14取代，其中R10、R14和R11如上所定义。
在某些实施例中，对于通式I-A、I-B、I-C、II-A、II-B、VI-A、VI-B、VII-A和VII-B的化合物，G1为N。
在某些实施例中，对于通式I-A、I-B、I-C、II-A、II-B、VI-A、VI-B、VII-A和VII-B的化合物，G1为CR1。
在某些实施例中，对于通式I-A、I-B、I-C、II-A、II-B、III-A、III-B、VI-A、VI-B、VII-A和VII-B的化合物，A环为苯基；R2每次出现时独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；且n为0到3。
在某些实施例中，对于通式I-A、I-B、I-C、II-A、II-B、III-A、III-B、VI-A、VI-B、VII-A和VII-B的化合物，A环为苯基，R2为卤素且n为1或2。
在某些实施例中，对于通式I-A、I-B、I-C、II-A、II-B、III-A、III-B、VI-A、VI-B、VII-A和VII-B的化合物，R12为OH。
在其它实施例中，提供具有式IV结构的化合物：
Figure BDA00003307797800511
其中HY、G1、G2、R2、R12、W1、W2和n如上所定义。
在一些实施例中，对于式IV化合物，G2为S。
在其它实施例中，对于式IV化合物，HY为
Figure BDA00003307797800512
其中X4、X5、X6和X7每次出现时独立地为-CR10或N，其限制条件为不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
Q1和Q2每次出现时独立地为S、O或-NR6；
Y1每次出现时独立地为-CR10或N；
或其中两个相邻地出现的X6与X7或Y1与Q1连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R14每次出现时独立地为任选被取代的C1-6脂肪族基；且
其中R10和R11如上所定义。
在一些实施例中，对于式IV化合物，HY为：
Figure BDA00003307797800521
其中每个HY基团任选地另外被一个或一个以上出现的R10或R14取代，其中R10、R14和R11如上所定义。
在一些实施例中，对于式IV化合物，G1为N。
在一些实施例中，对于式IV化合物，G1为CR1。
在一些实施例中，对于式IV化合物，R2每次出现时独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；且n为0到3。
在一些实施例中，对于式IV化合物，R2为卤素且n为1或2。
在其它实施例中，提供具有式V结构的化合物：
其中HY、G1、G2、R2、R12、A环和n如上所定义。
在一些实施例中，对于式V化合物，G2为S。
在其它实施例中，对于式V化合物，HY为
Figure BDA00003307797800532
其中X4、X5、X6和X7每次出现时独立地为-CR10或N，其限制条件为不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
Q1和Q2每次出现时独立地为S、O或-NR6；
Y1每次出现时独立地为-CR10或N；
或其中两个相邻地出现的X6与X7或Y1与Q1连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R14每次出现时独立地为任选被取代的C1-6脂肪族基；且
其中R10和R11如上所定义。
在一些实施例中，对于式V化合物，HY为：
Figure BDA00003307797800541
其中每个HY基团任选地另外被一个或一个以上出现的R10或R14取代，其中R10、R14和R11如上所定义。
在一些实施例中，对于式V化合物，G1为N。
在一些实施例中，对于式V化合物，G1为CR1。
在一些实施例中，对于式V化合物，A环为苯基；R2每次出现时独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；且n为0到3。
在一些实施例中，对于式V化合物，A环为苯基，R2为卤素且n为1或2。
在一些实施例中，对于式V化合物，R12为OH。
在其它实施例中，化合物具有结构VIII-A或VIII-B：
Figure BDA00003307797800542
或其药学上可接受的盐，其中：
G1为N或CR1，其中R1为H、-CN、卤素或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基或-Z-R11，其中：
Z是选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；
R1a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，且
R11为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
G2为S、Se、O或NR3，其中R3为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
G3为C＝O或SO2；
G4为O或NR4a，其中R4a为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
A环为选自以下的任选被取代的基团：6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R2每次出现时独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：
R12a每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或两个出现的R12b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R12b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
V2每次出现时独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且
T2为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分，其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基；
n为0到4；
R12为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、-C(O)N(R5a)2、3-10元脂环族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；
或R2与R12形成任选被取代的3-10元脂环族基；
HY为选自以下的任选被取代的基团：
Figure BDA00003307797800561
其中X4、X5、X6和X7每次出现时独立地为-CR10或N，其限制条件为不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
Q1和Q2每次出现时独立地为S、O或-NR6；
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5每次出现时独立地为-CR10或N；
或其中两个相邻地出现的X4与X5、X6与X7、Y1与Q1、Y3与Q2或Y4与Y5连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：
V1为-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；
R10a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分；
R10b每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2、或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R10c每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或
R7与R10c连同其所结合的氮原子一起形成具有另外0-1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R7每次出现时独立地为氢、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R7a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R6每次出现时独立地为氢、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R6a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
其中R6b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或两个出现的R6b连同其所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或HY为
Figure BDA00003307797800581
其中R14每次出现时独立地为-R14a或-T1-R14d，其中：
R14a每次出现时在价数和稳定性容许时独立地为氟、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或两个出现的R14b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R14b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；且
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分；
q为0-6；
m为1或2；
p为0、1或2；
t为1或2；
R5每次出现时独立地为-R15a或-T5-R15d，其中：
R15a每次出现时在价数和稳定性容许时独立地为氢、氟、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R15c、-N(R15b)2、-OR15b、-SR15c、-S(O)2R15c、-C(O)R15b、-C(O)OR15b、-C(O)N(R15b)2、-S(O)2N(R15b)2、-OC(O)N(R15b)2、-N(R15e)C(O)R15b、-N(R15e)SO2R15c、-N(R15e)C(O)OR15b、-N(R15e)C(O)N(R15b)2或-N(R15e)SO2N(R15b)2，或两个出现的R15b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R15b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R15c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R15d每次出现时独立地为氢、-N(R15b)2、-OR15b、-SR15c、-S(O)2R15c、-C(O)R15b、-C(O)OR15b、-C(O)N(R15b)2、-S(O)2N(R15b)2、-OC(O)N(R15b)2、-N(R15e)C(O)R15b、-N(R15e)SO2R15c、-N(R15e)C(O)OR15b、-N(R15e)C(O)N(R15b)2、-N(R15e)SO2N(R15b)2、或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R15e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；且
T5为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中亚烷基链任选地间杂有-N(R15b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R15b)-、-S(O)2N(R15b)-、-OC(O)N(R15b)-、-N(R15b)C(O)-、-N(R15b)SO2-、-N(R15b)C(O)O-、-NR15bC(O)N(R15b)-、-N(R15b)S(O)2N(R15b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R15b)-O-，或其中T5或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族或杂环基环的一部分。
在其它实施例中，对于具有结构VIII-A或VIII-B的化合物，G1为CR1或N且G2为S。在其它实施例中，G1为CR1或N且G2为S。在其它实施例中，G1为CR1或N，且G2为Se。在其它实施例中，G1为CR1或N，且G2为O。在其它实施例中，G1为CR1或N，且G2为NR3。在其它实施例中，G1为CR1且G2为S。在其它实施例中，G1为N且G2为S。
在其它实施例中，对于具有结构VIII-A或VIII-B的化合物，当G1为CR1时，R1为氢、CN、任选被取代的C1-6脂肪族基或C3-6脂环族基或任选被取代的炔烃。
在其它实施例中，化合物具有结构VIII-A。
在其它实施例中，化合物具有结构VIII-A-i或VIII-B-i
Figure BDA00003307797800601
在其它实施例中，化合物具有结构VIII-A-ii或VIII-B-ii
Figure BDA00003307797800602
在其它实施例中，化合物具有结构VIII-A-iii或VIII-B-iii
Figure BDA00003307797800603
在其它实施例中，对于具有结构VIII-A、VIII-B、VIII-A-i、VIII-B-i、VIII-A-ii、VIII-B-ii、VIII-A-iii或VIII-B-iii的化合物，HY是选自：
Figure BDA00003307797800604
Figure BDA00003307797800611
其中X4、X5、X6和X7每次出现时独立地为-CR10或N，其限制条件为不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
Q1和Q2每次出现时独立地为S、O或-NR6；
Y1每次出现时独立地为-CR10或N；
或其中两个相邻地出现的X6与X7或Y1与Q1连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R14每次出现时独立地为任选被取代的C1-6脂肪族基。
在其它实施例中，对于具有结构VIII-A、VIII-B、VIII-A-i、VIII-B-i、VIII-A-ii、VIII-B-ii、VIII-A-iii或VIII-B-iii的化合物，HY是选自：
Figure BDA00003307797800612
其中每个HY基团任选地另外被一个或一个以上出现的R10或R14取代。
在其它实施例中，HY是选自任选被取代的N-吗啉基(morpholino)(iv)或二氢吡喃(x)。
在其它实施例中，HY是选自任选被取代的N-吗啉基(iv)。
在其它实施例中，A环为任选被取代的苯基、萘基、喹啉、异喹啉或苯并咪唑环。
在其它实施例中，A环任选地被R2取代且R2每次出现时独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；且n为0到3。
在其它实施例中，A环为苯基；R2每次出现时独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；且n为0到3。
在其它实施例中，A环为苯基，R2为卤素且n为1或2。
在其它实施例中，R4a为任选被取代的脂肪族基。
在其它实施例中，任选被取代的脂肪族基为-(C(R4d)2)1-4R4e，其中R4d为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基，R4e为氢、任选被取代的5元杂芳基、COOR4f或CONR4f，其中R4f为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基。
在其它实施例中，R5每次出现时独立地为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、-C(O)N(R15b)2、-C(O)OR15b、-CH2N(R15b)2、-CH2OR15b、-CH2SR15c、3-10元脂环族基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。在某些实施例中，R15b为任选被取代的脂肪族基且任选被取代的脂肪族基任选地进一步被以下取代：羟基、C1-6烷氧基、氨基或C1-6二烷基氨基。
在其它实施例中，化合物具有结构VIII-A-i或VIII-B-i
Figure BDA00003307797800621
其中G1为N或CR1且G2为S或Se。在某些实施例中，G1为N或CR1且G2为S。在其它实施例中，G1为CR1，其中R1为氢、CN、任选被取代的C1-6脂肪族基或C3-6脂环族基或任选被取代的炔烃且G2为S。在其它实施例中，G1为N且G2为S。HY、R12、A环、R2、n、R5、t和R4a描述于上文和本文的其它实施例和子集也针对化合物VIII-A-i和VIII-B-i涵盖于本发明的范围内。
举例来说，在具有结构VIII-A-i和VIII-B-i的化合物的其它实施例中，HY是选自：
Figure BDA00003307797800631
其中X4、X5、X6和X7每次出现时独立地为-CR10或N，其限制条件为不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
Q1和Q2每次出现时独立地为S、O或-NR6；
Y1每次出现时独立地为-CR10或N；
或其中两个相邻地出现的X6与X7或Y1与Q1连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R14每次出现时独立地为任选被取代的C1-6脂肪族基。
在其它实施例中，对于具有结构VIII-A-i和VIII-B-i的化合物，HY是选自：
Figure BDA00003307797800632
其中每个HY基团任选地另外被一个或一个以上出现的R10或R14取代。
在其它实施例中，HY是选自任选被取代的N-吗啉基(iv)或二氢吡喃(x)。
在其它实施例中，HY是选自任选被取代的N-吗啉基(iv)。
在其它实施例中，A环为任选被取代的苯基、萘基、喹啉、异喹啉或苯并咪唑环。
在其它实施例中，A环任选地被R2取代且R2每次出现时独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；且n为0到3。
在其它实施例中，A环为苯基；R2每次出现时独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤代烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤代烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；且n为0到3。
在其它实施例中，A环为苯基，R2为卤素且n为1或2。
在其它实施例中，R4a为任选被取代的脂肪族基。
在其它实施例中，任选被取代的脂肪族基为-(C(R4d)2)1-4R4e，其中R4d为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基，R4e为氢、任选被取代的5元杂芳基、COOR4f或CONR4f，其中R4f为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基。
在其它实施例中，R5每次出现时独立地为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、-C(O)N(R15b)2、-C(O)OR15b、-CH2N(R15b)2、-CH2OR15b、-CH2SR15c、3-10元脂环族基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。在某些实施例中，R15b为任选被取代的脂肪族基且任选被取代的脂肪族基任选地进一步被以下取代：羟基、C1-6烷氧基、氨基或C1-6二烷基氨基。
4.用途、调配物和投药
如上所论述，本发明提供适用作PI3K酶的抑制剂的化合物，且因此本发明化合物适用于治疗由PI3K介导的增殖性、炎性或心血管病症，如肿瘤和/或癌细胞生长。具体来说，所述化合物适用于治疗个体的癌症，包括(但不限于)肺癌和支气管癌、前列腺癌、乳癌、胰脏癌、结肠癌和直肠癌、甲状腺癌、肝癌和肝内胆管癌、肝细胞癌、胃癌、神经胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌和肾盂癌、膀胱癌、子宫体癌、子宫颈癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、食道癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓白血病、淋巴细胞白血病、骨髓白血病、脑癌、口腔癌和咽癌、小肠癌、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma)和绒毛结肠腺瘤。
在一些实施例中，本发明化合物适用于治疗乳癌、膀胱癌、结肠癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、黑色素瘤、甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌、子宫颈癌、胰脏癌、食道癌、前列腺癌、脑癌或卵巢癌。
在其它实施例中，本发明化合物适用于治疗炎性和心血管病症，包括(但不限于)变态反应/过敏反应、急性和慢性炎症、类风湿性关节炎；自体免疫性病症、血栓形成、高血压、心肥大和心力衰竭。
因此，在本发明的另一方面中，提供了药物组合物，其中这些组合物包含如本文所述的任何化合物，且任选地包含药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂。在某些实施例中，这些组合物任选地进一步包含一种或一种以上其它治疗剂。
还应了解，某些本发明化合物可以用于治疗的游离形式存在，或适当时以其药学上可接受的衍生物形式存在。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括(但不限于)药学上可接受的前药、盐、酯、此类酯的盐或任何其它加成物或衍生物，其在投与有需要的患者后能够直接或间接提供如本文另外描述的化合物或其代谢物或残余物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在正确医学判断的范围内，适合与人类和低等动物的组织接触使用而无不当毒性、刺激、变态反应等，且符合合理的收益/风险比的盐。“药学上可接受的盐”意思是本发明化合物的任何无毒性盐或酯盐，其在投与接受者后能够直接或间接提供本发明化合物或其具抑制活性的代谢物或残余物。如本文所用，术语“其具抑制活性的代谢物或残余物”意思是其代谢物或残余物也是PI3K的抑制剂。
药学上可接受的盐为所属领域中所熟知。举例来说，S.M.伯奇(S.M.Berge)等人在药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)，1977，66，1-19中详述了药学上可接受的盐，所述文献以引用的方式并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐或通过使用所属领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还预想了本文所公开的化合物的任何含碱性氮的基团的季铵化。由此季铵化可获得水或油可溶性或可分散性产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等的盐。其它药学上可接受的盐适当时包括使用如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根的相对离子所形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂，其如本文中所用包括适于所需特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂或其它液体媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。雷明顿氏药学科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第16版，E.W.马丁(E.W.Martin)(宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.)，1980)公开了用于调配药学上可接受的组合物的多种载剂以及用于制备其的已知技术。除非任何常规载剂介质与本发明化合物不相容，如产生任何不合需要的生物作用或另外以有害方式与药学上可接受的组合物的任何其它组分相互作用，否则预期其使用属于本发明的范围内。可充当药学上可接受的载剂的物质的一些实例包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花子油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇或聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原质水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer′s solution)；乙醇；和磷酸盐缓冲液；以及其它无毒相容润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；以及着色剂、释放剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可根据调配者判断而存在于组合物中。
在又一方面中，提供了一种治疗增殖性、炎性或心血管病症的方法，所述方法包含投与有需要的个体有效量的化合物或药物组合物。在本发明的某些实施例中，化合物或药物组合物的“有效量”为有效治疗增殖性、炎性或心血管病症的量，或为有效治疗癌症的量。在其它实施例中，化合物的“有效量”为抑制PI3K的结合，且由此阻断会引起生长因子、受体酪氨酸激酶、蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶、G蛋白偶联受体和磷脂激酶和磷酸酶的异常活性的所得信号传导级联的量。
根据本发明的方法，化合物和组合物可使用有效治疗疾病的任何量和任何投药途径投与。所需精确量将因个体而异，视个体的物种、年龄和一般状况、感染严重度、特定药剂、其投药模式等而定。本发明化合物优选调配成单位剂型以便于投与和剂量均匀性。如本文所用，表述“单位剂型”是指适于待治疗患者的药剂的物理个别单位。然而，应理解，本发明的化合物和组合物的总日用量将由主治医师在正确医学判断的范围内确定。任何特定患者或生物体的特定有效剂量都将视各种因素而定，包括所治疗的疾病和疾病严重度；所用特定化合物的活性；所用特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；投药时间、投药途径和所用特定化合物的排泄速率；治疗持续期间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物，以及医学领域中所熟知的类似因素。如本文所用，术语“患者”意思是动物，优选为哺乳动物，且最优选为人类。
本发明的药学上可接受的组合物可视所治疗感染的严重度而口服、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏或滴剂)、经颊、以经口或经鼻喷雾剂形式等投与人类和其它动物。在某些实施例中，本发明化合物可以每日每千克个体体重约0.01毫克到约50毫克且优选约1毫克到约25毫克的剂量水平，一日一次或一次以上口服或肠胃外投与以获得所需治疗作用。
用于经口投与的液体剂型包括(但不限于)药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含有所属领域中常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂；助溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(具体来说是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯，和其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可注射制剂(例如无菌可注射水性或油性悬浮液)可根据已知技术使用适合分散剂或湿润剂和悬浮剂调配。无菌可注射制剂还可为于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如于1，3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒剂和溶剂为水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可采用任何无刺激性不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，使用如油酸的脂肪酸来制备可注射剂。
可注射调配物可例如通过经由细菌截留过滤器过滤，或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
为延长本发明化合物的作用，常需要减缓从皮下或肌肉内注射的化合物的吸收。这可通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。化合物的吸收速率则视其溶解速率而定，而溶解速率又可视晶体尺寸和结晶形式而定。或者，肠胃外投与的化合物形式的延迟吸收是通过将化合物溶解或悬浮于油性媒剂中来实现。通过形成化合物于可生物降解的聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中的微囊基质来制得可注射储槽形式。视化合物与聚合物的比率以及所用特定聚合物的性质而定，可控制化合物释放速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储槽式可注射调配物还通过将化合物包覆于与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
用于经直肠或经阴道投药的组合物优选为栓剂，其可通过混合本发明化合物与适合无刺激性赋形剂或载剂(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)来制备，所述赋形剂或载剂在环境温度下为固体但在体温下为液体，且因此于直肠或阴道腔中熔融且释放活性化合物。
用于经口投与的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒。在这类固体剂型中，将活性化合物与以下混合：至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，如甘油，d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解延迟剂，如石蜡，f)吸收促进剂，如季铵化合物，g)湿润剂，如十六醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸附剂，如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可在使用如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中用作填充剂。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可制备有包衣和外壳(如肠溶衣和药物调配领域中所熟知的其它包衣)。其可任选地含有乳浊剂且还可为只在或优先在肠道的某一部分任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物也可在使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中用作填充剂。
活性化合物还可与一种或一种以上如上所述的赋形剂一起呈微囊封形式。片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可制备有包衣和外壳(如肠溶衣、释放控制包衣和药物调配领域中所熟知的其它包衣)。在这类固体剂型中，活性化合物可与至少一种如蔗糖、乳糖或淀粉的惰性稀释剂混合。这类剂型按正常实践还可包含除惰性稀释剂外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。其可任选地含有乳浊剂且还可为只在或优先在肠道的某一部分任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或经皮投与本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。在无菌条件下将活性组分与药学上可接受的载剂和任何所需防腐剂或缓冲剂按要求混合。也预期眼科调配物、滴耳剂和滴眼剂属于本发明的范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有提供向身体控制递送化合物的额外优势。这类剂型可通过将化合物溶解或分配于适当介质中来制得。也可使用吸收增强剂来提高化合物穿过皮肤的通量(flux)。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
尽管一种或一种以上本发明化合物可用于单一疗法应用以治疗病症、疾病或症状，但其也可用于组合疗法中，其中使用本发明的化合物或组合物(治疗剂)是与使用一种或一种以上用以治疗相同和/或其它类型的病症、症状和疾病的其它治疗剂组合。组合疗法包括并行或依次投与治疗剂。或者，可将治疗剂组合成投与患者的单一组合物。
在一个实施例中，本发明化合物是与如其它PI3K抑制剂的其它治疗剂组合使用。在一些实施例中，本发明化合物是与选自由细胞毒性剂、放射线疗法和免疫疗法组成的群组的治疗剂结合投与。应理解，可保持处于本发明范围内的情况下进行其它组合。
本发明的另一方面涉及抑制生物样本或患者的PI3K活性，所述方法包含投与患者式I化合物或包含所述化合物的组合物，或使所述生物样本与式I化合物或包含所述化合物的组合物接触。如本文所用，术语“生物样本”一般包括活体内、活体外和离体物质，且还包括(但不限于)细胞培养物或其提取物；获自哺乳动物的活检物质或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、眼泪或其它体液或其提取物。
本发明的又一方面提供了一种试剂盒，其包含单一包装中的个别容器，其中本发明的药物化合物、组合物和/或其盐是与药学上可接受的载剂组合使用以治疗PI3K激酶起作用的病症、症状和疾病。
实验程序
I-A.制备某些示例性化合物：使用下文直接描述的通用方法和特定实例来制备化合物1到214(下表1中所示)。
5.通用合成方法和中间物：
本发明化合物可通过所属领域普通技术人员已知的方法和/或通过参考下文所示的流程和以下合成实例来制备。在下文流程1-29和实例中阐述示例性合成途径。
在下文定义的方法中，X表示卤素(Br、I或Cl)，P为Hy本身或可通过应用一般已知方法转化为Hy的取代基，WR为环状环的一部分，W1、W2或-C(R12)(A)-，或可通过应用一般已知方法转化为W1、W2或-C(R12)(A)-的基团，WA为可环化以变成环系统的一部分的基团，W1、W2或-C(R12)(A)-，或可通过应用一般已知方法转化为W1、W2或-C(R12)(A)-的基团，AR为A环本身或可通过应用一般已知方法转化为A环的取代基，RA为R12本身或可通过应用一般已知方法转化为R12的取代基。R′和R″是指权利要求书内定义的与所进行的反应相容的任何取代基。举例来说，R″相当于如此处权利要求书和说明书中所述的R5。PG为可使用一般已知方法安置或去除的保护基，且EWG表示吸电子基。
下述反应的溶剂的实例包括(但不限于)卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等)、芳香族烃(如苯、甲苯、二甲苯等)、醇(如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、苯酚等)、醚(如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、DME等)、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、六甲磷酰胺、水或其混合溶剂等。
所属领域普通技术人员将认识到，对于每种所述反应，反应条件的众多变化(包括溶剂、试剂、催化剂、反应温度和时间的变化)是可能的。合成步骤和替代性合成途径的顺序变化也是可能的。
在许多情况下，合成可以可商购获得的类似物为起始物以制备目标化合物。在一些情况下，可使用特定方法来构造双环骨架，如流程1-29中所述。
流程1：经由弗瑞德-克来福特环化(Friedel-Craft cyclization)来合成双环类似物的通用方法
Figure BDA00003307797800701
双环酮ii可购自商业来源，或通过羧酸或羧酸卤化物i在酸(如硫酸、聚磷酸(PPA)、AlCl3、其它刘易斯酸(Lewis acid)等)存在下在高温下进行熟知的弗瑞德-克来福特型环化(方法A)来获得。
流程2：经由薗头偶合反应(Sonogashira coupling reaction)来合成双环类似物的替代方法
流程2展示构造双环酮ii的替代方法。可用炔烃，使用一般已知的薗头条件(方法B)，例如Pd(PPh3)2Cl2、CuI作为催化剂，三乙胺作为碱于适合溶剂(如DMF)中处理卤化物iii，得到炔烃iv，其随后可使用水、酸(例如TFA)于适合溶剂(如DCM)中水合(方法C)，得到酮v。需要时，可加入如HgSO4的汞盐以促进所述工艺。接着可使用一般已知的方法，例如酰胺偶合(在一个WA含有羧酸且另一WA含有胺的情况下)，连接官能团WA，得到酮ii。
流程3：合成双环类似物的替代途径
流程3展示合成5元双环类似物xii的替代方法。如流程3中所示，可用碳酸二烷酯vi在适合碱(如氢化钠)存在下于适当溶剂(例如THF)中在高温下处理酮vii(方法D)。接着可使用适当碱(例如哌啶)和适当酸(例如乙酸)使所形成的酮酯viii与醛或酮进行克诺维纳盖尔缩合(Knoevenagel condensation)(方法E)。可使用苯或其它适当溶剂，且可在高温下使用适用于共沸去除水的方法(如迪恩-斯达克分离器(Dean-Stark trap))进行反应。所形成的α，β不饱和酮酯x接着可使用纳扎罗夫反应(Nazarov reaction)，用刘易斯酸(如AlCl3)于适合溶剂(如二氯乙烷)中在高温下环化(方法F)，得到环状b-酮酯xi。接着可在适合溶剂(例如DMSO和水)中在高温下以热学方式进行去羧基(方法G)，得到酮xii。
流程4：合成双环内酰胺的通用方法
Figure BDA00003307797800721
流程4展示合成双环内酰胺的通用途径。可使羧酸xiii与氨基酯xiv在标准条件(例如EDCI、HOBt)下，在适当溶剂(如DCM)中偶合(方法H)，得到酰胺xv。接着可使用标准条件，例如NaOH于THF-水混合物中水解羧酸酯基(方法I)，且可使酸xv进行分子内弗瑞德-克来福特环化，如流程1中所述(方法A)，得到式xvi化合物。
流程5：合成双环噻唑的通用方法
Figure BDA00003307797800722
流程5展示合成双环噻唑的通用途径。可用卤素(例如溴)于适合溶剂(如乙酸)中处理1，3-二酮xvii(方法J)。接着用硫酰胺或硫脲(P＝NH2)于适合溶剂(例如乙酸)中在高温下处理所形成的卤化物xviii(方法K)，得到双环噻唑xix。
流程6：合成双环噻唑的替代方法
Figure BDA00003307797800723
流程6展示合成双环噻唑xxii的通用途径。可用卤素(例如溴)于适合溶剂(如乙酸)中处理1，2-二酮xx(方法J)。接着用硫酰胺或硫脲(P＝NH2)于适合溶剂(例如乙酸)中在高温下处理所形成的卤化物xxi(方法K)，得到双环噻唑xxii。
流程7-13描述进一步转化获自商业来源、依据文献实例或通过流程1-6中所述的方法制备的骨架的特定方法。
流程7：将芳基加入到双环酮中的通用方法
Figure BDA00003307797800731
流程7展示将有机金属剂加入到环酮ii中的通用途径。可用芳基锂或芳基格林纳试剂(Grignard reagent)(如溴化4-氯苯基镁)于适合溶剂(如THF)中在室温下，或在冷却下处理酮ii(方法L)，得到三级醇xxiii。
流程8：苯甲基甲醇消除/脱氧的通用方法
Figure BDA00003307797800732
流程8展示通过还原性去除羟基官能团从羟基化合物xxiii获得饱和类似物的通用方法。在此情况下，必要时可分离烯烃中间物xxiv。举例来说，用酸(如TFA、硫酸、TfOH等)处理羟基化合物xxiii(方法M)得到烯烃化合物xxiv。此反应通常在常见有机溶剂(如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲苯等)中进行，但也可在无任何有机溶剂的情况下进行。通常在室温到回流温度下进行所述反应。烯烃中间物xxiv接着可通过熟知的氢化反应(如加压氢、Pd/C作为催化剂和例如乙醇的适合溶剂)而转化为化合物xxv。(方法N)。此外，烯烃中间物xxvi可通过酸介导型氢化物还原，使用适合酸(如硫酸、TFA、TfOH、BF3-醚络合物或其它刘易斯酸)和氢化物剂(例如Et3SiH、NaBH4、Red-Al等)于适合溶剂(如二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯)中，在室温下或在高温下转化为化合物xxv(方法O)。化合物xxv也可在不分离烯烃中间物xxiv的情况下直接制备。在此情况下，可应用熟知的氢化条件，如H2-Pd/C系统和适合溶剂(如乙酸乙酯、乙醇等)(方法N)。必要时可加入如乙酸、盐酸等酸。也可应用在不分离烯烃中间物xxiv的情况下的直接酸介导型氢化物还原反应，例如使用优选条件：以TfOH作为酸且以Et3SiH作为氢化物剂，在适合溶剂(如二氯乙烷)中，在高温下(方法O)，得到式xxv化合物。
流程9：将亚烷基氧化为醇和酮的通用方法
Figure BDA00003307797800741
流程9展示将xxvi中的亚甲基氧化为酮xxviii的通用方法。K2Cr2O7、KMnO4、SeO2，TBHP与NaClO3的组合、硫酸铜与过硫酸钾的组合等可用作氧化剂(方法P)。其中，硫酸铜-过硫酸钾系统优选。在此反应中，需要时可加入如2，4，6-三甲基吡啶的有机碱作为碱。所述反应通常在如二噁烷、乙腈和水或其混合物的溶剂中进行。通常在室温到回流温度下进行所述反应。在一些情况下，反应可仅得到羟基化合物xxvii，或也得到酮xxviii。在此情况下，羟基化合物xxvii可通过使用戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂、MnO2、斯文氧化系统(Swern oxidation systems)等进一步氧化来转化为目标酮化合物xxviii(方法P′)。第二氧化也可使用羟基化合物xxvii与酮化合物xxviii的混合物来进行。
流程10：从酮制备内酰胺的通用方法
Figure BDA00003307797800742
流程10展示从酮xxviii，经由相应肟xxix，通过熟知的贝克曼重排(Beckmanrearrangement)伴以环扩大来形成内酰胺xxx的通用方法。肟xxix-a和xxix-b可从相应酮ii，使用标准条件，例如通过在适当溶剂(如THF、乙腈、乙醇、DMF、二噁烷等)中以盐酸羟胺和乙酸钠处理(方法R)来制备。反应通常得到肟xxix-a与xxix-b的立体异构混合物，然而在一些情况下，以立体选择性方式制得xxix-a或xxix-b。贝克曼重排反应可使用肟xxix-a与xxix-b的立体异构混合物进行，得到内酰胺xxx-a与xxx-b的区位异构混合物。通常，内酰胺xxx-a与xxx-b的混合物可通过色谱纯化方法分离。对于此反应，可使用强布朗斯特酸(Bronsted acid)，如硫酸、聚磷酸(PPA)、甲烷磺酸等。所述反应可在室温到200℃下进行(方法S)。或者，贝克曼反应可在刘易斯酸(如AlCl3等)存在下在适当溶剂中在室温到200℃下进行。在使用单一肟异构体的情况下，视起始物质的立体化学而定可形成单一内酰胺异构体。
流程11：使5元杂芳族化合物(heteroaromate)卤化的通用方法
Figure BDA00003307797800751
流程11展示使未经取代的5元杂芳族化合物xxxi卤化的通用方法。未经取代的杂芳族化合物xxxi可用卤化剂(如Br2、NBS等)在适合溶剂(如乙酸、DCM或其它)中处理(方法T)，得到式xxxii化合物。作为卤素，Br是最优选的，然而在一些情况下，也可选择Cl或I。
流程12：在5元杂芳族化合物上形成C-C或C-N键的通用方法
Figure BDA00003307797800752
流程12展示在5元杂芳族化合物xxxii上形成C-C或C-N键的通用方法。可用锡烷，使用标准斯蒂尔条件(Stille condition)，例如Pd(PPh3)4、CuI、LiCl，在适合溶剂(如二噁烷)中在高温下处理卤化物xxxii(方法U)，得到化合物xxxiii。或者，可于例如使用Pd催化剂(如Pd(dppf)2Cl2)、碱(如Cs2CO3)和适合溶剂(例如二噁烷-水)在高温下的铃木反应(Suzuki reaction)中使用硼酸或酯(方法V)。对于与胺(如吗啉)形成C-N键的反应，可采用布赫瓦尔德-哈特维希条件(Buchwald-Hartwig condition)。在这些情况下，可在高温下，于适合溶剂(如二噁烷)中，使用Pd催化剂(如Pd(dba)2)与适合配体(如XantPhos)，以及碱(例如Cs2CO3)(方法W)。
流程13：形成环状吡唑(annulated pyrazole)的通用方法
Figure BDA00003307797800753
流程13展示从相应酮xxviii形成环状唑xxxv的通用方法。可使用适合条件，如二甲基甲酰胺-二甲基缩醛(不含溶剂的或含共溶剂，如甲苯)在高温下将酮xxviii转化为适当酮-烯胺xxxiv(方法X)。接着可在适合溶剂(如AcOH)中在高温下用肼处理酮-烯胺xxxiv(方法Y)，得到环状吡咯xxxv。
流程14：环扩大为内酰胺的通用方法
Figure BDA00003307797800761
流程14展示使酮酯xxxvi环扩大为内酰胺xxxvii的通用方法。以适合叠氮化物来源(如NaN3)在酸性条件(如硫酸)中在适当溶剂(例如苯、甲苯或氯仿)中处理酮酯xxxvi，得到内酰胺xxxvii(方法Z)。接着，可使用熟知合成方法(包括本文件中所述的合成方法)将式xxxvii化合物随后转化为xxxviii。
流程15：苯甲基烷基化随后环化的通用方法
Figure BDA00003307797800762
流程15展示苯甲基烷基化随后环化为双环系统的通用方法。可用适合碱(如KOtBu、KHMDS、LiHMDS和NaHMDS)在适合溶剂(例如THF、DMF或溶剂组合)中将基质xxxix(其中AR为芳基)去质子化。去质子化可在一定温度范围下，优选在-78℃与室温之间进行。接着可用带有适用于随后与xxxix中的酯基环化的基团的亲电子剂处理所形成的苯甲基离子(方法AA)。此顺序可为一锅法，或以个别步骤进行。亲电子剂的实例包括(但不限于)受保护的氨基亚烷基卤化物、受保护的羟基亚烷基卤化物、经取代的1，2，3-噁噻唑烷2，2-二氧化物。总反应条件可基于基质和亲电子剂的选择而不同，包括温度、溶剂、试剂化学计量和基质浓度。环化到接近双环(xl)通常在保护基去除之后实现。基于反应官能团的性质，所述工艺可能需要高温和添加剂。接着，可使用熟知的合成方法(包括本文件中所述的合成方法)将式xl化合物随后转化为xxxviii。
流程16：苯甲基烷基化随后环化为6元内酰胺的特定方法
Figure BDA00003307797800771
流程16展示苯甲基烷基化随后环化为6元双环内酰胺环的特定方法。可用适合碱(如KOtBu、KHMDS、LiHMDS、LDA、NaH)在适合溶剂(例如THF、DMF或溶剂组合)中将基质xxxix(其中AR为芳基)去质子化。优选将叔丁醇钾用作碱且在THF与DMF的混合物中在-20℃下，在加入或不加入配位盐(如氯化锂或碘化四丁铵)的情况下进行反应。接着可用受保护的任选被取代的氨基亚甲基卤化物(例如邻苯二甲酰亚胺保护的1-溴甲胺)处理所形成的苯甲基离子，得到式xli化合物(方法AA)。反应温度、试剂化学计量和基质浓度可基于反应搭配物的组合而变。优选用3当量叔丁醇钾于2∶3比率的THF∶DMF中在-20℃下且在0.03M浓度下形成阴离子。在0℃下加入亲电子剂于THF中的溶液且使反应物升温到室温随后进行处理。随后可使用一般已知的方法脱除保护基。举例来说，可在室温或高温下使用肼于适合溶剂(如乙醇)中去除邻苯二甲酰亚胺(方法AB)。随后的环化(方法AD)可自发地进行，或在高温下进行以形成式xlii化合物。
流程17：苯甲基烷基化随后环化为7元内酰胺的特定方法
流程17展示苯甲基烷基化随后环化为7元双环内酰胺环的特定方法。可用适合碱(如KOtBu、KHMDS、LiHMDS、LDA、NaH、(其它))在适合溶剂(例如THF、DMF或溶剂组合)中将基质xxxix(其中AR为芳基)去质子化。接着可用在2-位置具有适合离去基的受保护的任选被取代的乙胺(如经取代的N-Boc-1，2，3-噁噻唑烷2，2-二氧化物)处理所形成的苯甲基离子，得到式xliii化合物(方法AA)。反应温度、试剂化学计量和基质浓度可基于反应搭配物的组合而变。优选条件的实例包括KOtBu(1.2当量)、3.5当量亲电子剂、0℃到室温于DMF或NaHMDS(1.2当量)中，2.0当量亲电子剂、-78℃到0℃于DMF/THF(4∶1)中。随后可使用一般已知的方法脱除保护基。举例来说，可在室温或高温下使用酸(如TFA)，于适合溶剂(如DCM)中去除Boc，得到式xliii化合物(方法AC)。使用适合碱(例如KOMe)，于适当溶剂(如MeOH)中，优选在高温下实现随后的环化，得到式xliv化合物(方法AD)。
流程18：苯甲基烷基化随后环化为6元和7元内酯的通用方法
Figure BDA00003307797800781
流程18展示苯甲基烷基化随后环化为6元或7元双环内酯环的通用方法。可用适合碱(如KOtBu、KHMDS、LiHMDS、NaHMDS)在适合溶剂(例如THF、DMF或溶剂组合)中将基质xxxix(其中AR为芳基)去质子化。优选将KOtBu用作碱且在THF和DMF中在-20℃-0℃下进行所述反应。接着可用受保护的任选被取代的卤基甲醇(如SEMCl、2-卤基-乙醇或3-卤基-丙醇，如TBS保护的2-溴乙醇)处理所形成的苯甲基离子，得到式xlv化合物(方法AA)。反应温度、试剂化学计量和基质浓度可基于反应搭配物的组合而变。优选使用4当量亲电子剂和1.1当量KOtBu，基质浓度为0.1M。随后可使用一般已知的方法脱除保护基。举例来说，可在室温或高温下使用酸(如HCl)，于适合溶剂(如二噁烷)中去除TBS，使得随后环化为式xlvi化合物(方法AE)。
流程19：金属催化加成到烯烃随后环化的通用方法
Figure BDA00003307797800782
流程19展示制备双环系统xxxviii的通用方法。可使可通过一般已知的转化(如烯烃与芳基卤化物的赫克偶合(Heck coupling)，或芳基碳醛的克诺维纳盖尔缩合)制备的烯烃xlvii进行加成反应以形成化合物xlviii。加成反应包括(但不限于)亲核试剂到烯烃xlvii(R″、WR或两者为吸电子基)的迈克尔加成(Michael addition)(方法AF)(于伊P.(Huy，P.)有机化学通讯(Org.Lett.)2011，13，216-219)；金属催化加成到烯烃，如Rh(I)催化加成有机金属物质(方法AG)(林T.(Hayashi，T.)等人，有机化学通讯2008，10，589)，如芳基硼酸或酯；自由基加成，例如Rh催化(方法AH)(帕多瓦A.(Padwa，A.)和王Q.(Wang，Q.)有机化学杂志(J.Org.Chem.)2006，71，7391-7402)。随后通过使用一般已知的方法连接WR与WR′来使化合物xlviii环化，得到式xxxviii化合物。
流程20：金属催化加成到烯烃随后环化的通用方法
Figure BDA00003307797800791
流程20展示制备双环系统xl的通用方法。可使可通过一般已知的转化(如烯烃与芳基卤化物的赫克偶合，或芳基碳醛的克诺维纳盖尔缩合)制备的烯烃il进行加成反应以形成化合物l。加成反应包括(但不限于)亲核试剂到烯烃il(R″、WR或两者为吸电子基)的迈克尔加成(方法AF)(于伊P.有机化学通讯2011，13，216-219)；金属催化加成到烯烃，如Rh(I)催化加成有机金属物质(方法AG)(林等人，有机化学通讯2008，10，589)，如芳基硼酸或酯；自由基加成，例如Rh催化(方法AH)(帕多瓦A.和王Q.有机化学杂志2006，71，7391-7402)。随后通过使用一般已知的方法(其中一些描述于本文件中)连接WR与酯基或羧酸基来使化合物l环化，得到式xl化合物。
流程21：金属催化加成到烯烃随后环化为6元内酰胺的特定方法
Figure BDA00003307797800792
流程21展示制备6元双环内酰胺xlii的通用方法。可通过一般已知的转化，如与芳基碳醛和硝基烷的亨利反应(Henry reaction)，接着去水制备的烯烃li可用作产生双环内酰胺xlii的起始物质。在标准迈克尔加成条件下将亲核试剂(如卤化芳基镁)加成到烯烃li(方法AF)可提供化合物lii。所述反应可如于伊P.有机化学通讯2011，13，216-219中所述来进行。或者，可使用金属催化加成，例如Rh(I)催化加成有机金属化合物，如硼酸或酯(方法AG)。反应可使用适合Rh(I)催化剂，如[RhCl(CH2CH2)2]2和(3，5-二氧杂-4-磷杂环庚烷并[2，1-a:3，4-a′]二萘-4-基)二甲胺，在适合溶剂(例如二噁烷)中在高温下进行，形成式lii化合物。反应也可在自由基条件下进行，例如帕多瓦A.和王Q.有机化学杂志2006，71，7391-7402(方法AH)。随后可使用标准条件，如Zn/AcOH、催化氢化等将化合物lii中的硝基还原为氨基(方法AI)。所形成的胺可与酯基自发地反应，或在高温下反应，形成式xlii内酰胺(方法AD)。当形成氨基酸时，可使用标准偶合条件，如EDCI/HOBt，于适合溶剂(例如DCM)中使其环化(方法AJ)。
流程22：金属催化加成到烯烃随后环化为7元内酰胺的特定方法
流程22展示制备6元双环内酰胺xx的通用方法。可通过一般已知的转化(如硝基烯烃与芳基卤化物的赫克偶合，或芳基碳醛的克诺维纳盖尔缩合)制备的烯烃liii可用作产生双环内酰胺xliv的起始物质。在标准迈克尔加成条件下将亲核试剂(如卤化芳基镁)加成到烯烃liii(方法AF)可提供化合物liv。或者，可使用金属催化加成，例如Rh(I)催化加成有机金属化合物，如硼酸或酯(方法AG)。反应可使用适合Rh(I)催化剂，如[RhCl(CH2CH2)2]2和(1R，4R)-2，5-二苯基双环并[2.2.2]辛-2，5-二烯，在适合溶剂(例如二噁烷/水)中在高温下进行，形成式liv化合物。反应也可在自由基条件下进行(方法AH)。随后可使用标准条件，如NaBH4、催化氢化等将化合物liv中的氰基还原为氨基(方法AK)。所形成的胺可与酯基自发地反应，或在高温下反应，形成式xliv内酰胺(方法AD)。当形成氨基酸时，可使用标准偶合条件，如EDCI/HOBt，于适合溶剂(例如DCM)中使其环化(方法AJ)。
流程23：金属催化加成到环烯烃的通用方法
Figure BDA00003307797800802
流程23展示制备双环类似物lvi的替代方法。可以与流程19-22中所述类似的方式从相应无环化合物制备的环烯胺lv随后可使用类似于流程19-22中所述方法的方法转化为化合物lvi。
流程24：苯甲基烷基化随后环化的通用方法
Figure BDA00003307797800811
流程24展示制备双环类似物xl的通用方法。可用亲核试剂处理可通过使用一般已知的方法(如PBr3的DCM溶液)使相应醇卤化所制备的卤化物lvii，形成式lviii化合物。条件可包括用碱(如NaH)在适合溶剂(例如DMSO)中处理，如科根N.A.(Kogan，N.A.)杂环化合物化学(Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii)，1980，1，59-62中所述(方法AL)。所形成的无环化合物lviii随后可通过使用一般已知的条件连接EWG与酯基或羧酸基来环化。
流程25：苯甲基烷基化随后环化为6元内酰胺的特定方法
流程25展示制备双环6元内酰胺xlii的通用方法。可通过使用一般已知的方法(如PBr3的DCM溶液)使相应醇卤化所制备的卤化物lix可经任选被取代的硝基乙酸酯取代以形成式lx化合物。条件可包括用碱(如NaH)在适合溶剂(例如DMSO)中处理，如科根N.A.杂环化合物化学，1980，1，59-62中所述(方法AL)。可使用一般已知的方法，如Zn/AcOH或催化氢化(方法AI)，接着环化将所形成的硝基酯还原为氨基酯，得到式xlii内酰胺(方法AD)。
流程26：环化为6元内酰胺的通用方法
Figure BDA00003307797800813
流程26展示将N-亚烷基甲酰胺环化为内酰胺的通用方法。在适合条件下，如在分子筛存在下在甲苯中加热，用醛处理酰胺lxi，得到N-亚烷基羧酰胺lxii(方法AM)，或使用以下参考文献中所述的条件逐步进行：普拉尚辛格(Prashant Singh)等人，化学电子杂志(E-Journal of Chemistry)，2009，6(1)，99-105。随后可使用适合碱性处理，例如KotBu的THF溶液将化合物lxii转化为内酰胺xlii(方法AN)(关于酰基席夫碱(Schiff base)的分子间加成，参考：杰齐茨帕维尔(Dziedzic，Pawel)等人，欧洲化学杂志(Chemistry--AEuropean Journal)(2009)，15，(16)，4044-4048；多布雷夫A.(Dobrev，A.)等人，利比希化学年报(Liebigs Annalen der Chemie)，(8)，863-5，1992；凯撒A.(Kaiser，A.)和维格雷贝W.(Wiegrebe，W.)，化学月报(Monatshefte fuer Chemie)，127(4)，397-415；1996)。
流程27：酮与卤基丙二酸酯缩合为6元内酯，随后转化为6元内酰胺的通用方法
Figure BDA00003307797800821
流程27描述合成内酯和内酰胺的通用方法。可在碱性条件下，例如使用K2C03于适合溶剂(如DMF)中，用卤基丙二酸酯处理酮酸lxiii，接着例如使用HCl的AcOH溶液进行酸性处理，得到内酯lxiv(方法AO，类似于四面体通讯(Tetrahedron Lett.)2009，50，2057中所述的程序)。随后以适合胺来源(如胺或氨)在高温下处理(方法AP)可产生内酰胺lxv。
流程28：金属催化氧化性环化加成为6元内酰胺的通用方法
Figure BDA00003307797800822
流程28描述制备6元内酰胺xlii的通用方法。使用适合金属催化剂(如Rh(CpCl2))、氧化剂(例如Cu(OAc)2)于适合溶剂(例如戊醇)中使N-取代的酰胺lxvi与炔烃反应(方法AR，类似于美国化学会志(J.Am.Chem.Soc)2010，132，10565中所述的程序)。当N-取代基为如N-苯甲基的保护基时，其可随后使用标准条件，如使用Pd/C的催化氢化来脱除保护基，同时使内酰胺环饱和(方法AS)，得到式xlii化合物。
流程29：金属催化乙烯基锡烷偶合为7元内酰胺的通用方法
Figure BDA00003307797800831
流程29描述制备7元内酰胺xliv的通用方法。以适合锡烷化试剂(如Bu3SnH)在适当催化剂(例如Pd(PPh3)2Cl2)存在下处理炔烃lxviii。所述反应可在DMF、二噁烷、THF或其它适合溶剂中在室温或高温下进行，得到乙烯基锡烷lxix(方法AT)。可使乙烯基锡烷lxix与卤化物lxx在标准斯蒂尔条件下，例如Pd(PPh3)4、CuI、LiCl，在适合溶剂(如二噁烷)中，在高温下偶合(方法U)，得到化合物lxxi。可使用氢化，例如H2、Pd/C，在适合溶剂(如乙醇)中，在常压或高压氢气下将烯烃lxxi转化为式lxxii的饱和化合物(方法AS)。任选地，可加入如乙酸的酸性添加剂以加速反应。随后使用标准方法，如TFA/DCM，针对Boc基团将化合物lxxii脱除保护基(方法AC)，且随后环化形成式xliv酰胺(方法AD)。
实例
下表1描绘由通式I-A、I-B、I-C、II-A、II-B、III-A、III-B、VI-A、VI-B、VII-A、VII-B、VIII-A和VIII-B和其子集的化合物表示的某些化合物。
Figure BDA00003307797800832
Figure BDA00003307797800841
Figure BDA00003307797800851
Figure BDA00003307797800871
Figure BDA00003307797800881
Figure BDA00003307797800891
Figure BDA00003307797800901
Figure BDA00003307797800921
Figure BDA00003307797800941
Figure BDA00003307797800951
Figure BDA00003307797800961
Figure BDA00003307797800971
Figure BDA00003307797800981
Figure BDA00003307797800991
定义
AcOH  乙酸
ACN   乙腈
ATP   三磷酸腺苷
br  宽峰
BCA   二辛可宁酸(bicinchoninic acid)
BSA   牛血清白蛋白
BOC   叔丁氧羰基
BuLi  丁基锂
m-CPBA  间氯过苯甲酸
d   双重峰
dd  双二重峰
DCE   二氯乙烷
DCM   二氯甲烷
DDQ   2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌
DIPEA 二异丙基乙胺
DMAP N，N-二甲基氨基吡啶
DME   1，2-二甲氧基乙烷
DMEM杜贝可氏改良伊格尔氏培养基(Dulbecco′sModified Eagle′s Medium)
DMF   N，N-二甲基甲酰胺
DMFDMA N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛
DMSO 二甲亚砜
DPPA  二苯基磷酰基叠氮化物
DTT   二硫苏糖醇
dppf  二苯膦基二茂铁
EDCI  N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐
EDTA  乙二胺四乙酸
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH  乙醇
FA 甲酸
FBS   胎牛血清
J   偶合常数
h   小时
Hz：   赫兹
HATU N，N，N′，N′-四甲基-邻(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸盐
HBTU  邻苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲脲鎓六氟磷酸盐HEPES N-(2-羟乙基)哌嗪-N′-(2-乙烷磺酸)
HOBT 水合1-羟基苯并三唑
HRMS 高分辨率质谱
LAH  氢化锂铝
LCMS 液相色谱质谱
LDA  二异丙基氨基锂
LiHMDS  双(三甲基硅烷基)氨基锂
m  多重峰
m/z质荷比
Me甲基
MeOH  甲醇
min分钟
MS质谱
MTT  甲基噻唑四唑鎓
MWI  微波照射
NBS  N-溴琥珀酰亚胺
PBS  磷酸盐缓冲盐水
PKA  cAMP依赖性蛋白质激酶
PPA  聚磷酸
rt  室温
s  单峰
t  三重峰
TEA  三乙胺
TFA：  三氟乙酸
TFFA  三氟乙酸酐
THF  四氢呋喃
TMB  3，3′，5，5′-四甲基联苯胺
TMEDA  四甲基乙二胺
q  四重峰
WST  (4-[3-(4-碘苯基)-2-(4-硝基苯基)-2H-5-四唑鎓]-1，3-苯二磺酸钠盐)
使用以下分析方法：
在Phenominex Luna5μm C1850×4.6mm柱上在Hewlett-Packard HP1100上使用以下梯度进行LCMS谱：
-甲酸(FA)方法：含有0％到100％0.1％甲酸水溶液的乙腈(2.5ml/min，进行3分钟)。
-乙酸铵(AA)方法：含有0％到100％10mM乙酸铵水溶液的乙腈(2.5ml/min，进行3分钟)。
使用手性HPLC，在Chiralpak IC250×25mm5微米柱上，使用己烷/乙醇/二乙胺或己烷/异丙醇/乙醇/二乙胺作为流动相来分离手性异构体。分离的异构体的绝对构型未知，结构是任意指定的。
NMR谱是由质子NMR展示，其以四甲基硅烷作为内标且使用配备有5mm QNP探针的300MHz Bruker Avance光谱仪，和配备有5mm QNP探针的400MHz Bruker AvanceII光谱仪进行测量；δ值用ppm表示。
实例1：合成4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(化合物13)
Figure BDA00003307797801021
步骤1：2-溴-6，7-二氢-1-苯并噻吩-4(5H)-酮
在500mL圆底烧瓶中置放6，7-二氢-4-苯并[b]噻吩酮(8.3g，54mmol)，接着溶解于乙酸(30mL)中。向混合物中加入水(30mL)且在室温下搅拌溶液30分钟。经10分钟向混合物中逐滴加入新鲜制备的溴(9.4g，59mmol)于乙酸(50mL)中的溶液。在加入Br2之后，在相同温度下搅拌混合物1.5小时。在减压下浓缩混合物且以乙醚(150mL)稀释残余物，以1N NaOH水溶液(100mL)洗涤。以乙醚(100mL)萃取水相且以盐水(100mL)洗涤经合并的有机相，经无水MgSO4干燥，接着以活性碳脱色。
经由硅藻上垫过滤来去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。将残余物悬浮于50mLMeOH中，接着搅拌15分钟以供洗涤。通过过滤收集沉淀物，获得呈浅黄色结晶固体状的标题化合物(5.65g；45％)。从母液获得第2批标题化合物(6.66g；53％)。LCMS：(FA)ES+231，233。1H NMR(300MHz，d1-氯仿)δ：7.35(s，1H)，2.95(t，2H)，2.52-2.56(m，2H)，2.17-2.25(m，2H)。
步骤2：2-吡啶-4-基-6，7-二氢-1-苯并噻吩-4(5H)-酮
在250mL圆底烧瓶中置放2-溴-6，7-二氢-1-苯并噻吩-4(5H)-酮(3.69g，16.0mmol)、吡啶-4-硼酸(3.0g，24.5mmol)，接着悬浮于1，4-二噁烷(50mL)中。向混合物中加入碳酸铯(18.7g，57.3mmol)、[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1：1)的络合物(910mg，1.1mmol)和水(50mL)。在剧烈搅拌下回流混合物16小时。使混合物冷却到室温，接着以EtOAc(100mL)稀释，以水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。通过经硅藻土垫过滤来去除不溶物质。以EtOAc(50mL)萃取经合并的水相。经无水MgSO4干燥经合并的有机相且通过过滤去除不溶物质。在减压下浓缩滤液且通过预填充硅胶(120g)柱色谱以50％到100％EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物。浓缩适当洗脱份得到无色结晶固体，将其悬浮于乙醚(50mL)中，接着搅拌15分钟，接着超声波处理。通过过滤收集剩余结晶物质，获得标题化合物(2.6g；71％)。从母液获得第2批标题化合物(760mg；21％)。LCMS：(FA)ES+230。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：8.57(dd，2H)，7.95(s，1H)，7.67(dd，2H)，3.08(2H，t)，2.50-2.54(m，2H)，2.10-2.19(m，2H)。
步骤3：4-[4-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]吡啶
在250mL圆底烧瓶中置放2-吡啶-4-基-6，7-二氢-1-苯并噻吩-4(5H)-酮(1400mg，6.1mmol)，接着溶解于四氢呋喃(50mL)中。向混合物中加入1M溴化4-氯苯基镁的乙醚溶液(10mL，10mmol)且在室温下搅拌混合物1.5小时。向混合物中加入5％NH4Cl的水溶液(100mL)和EtOAc(100mL)。剧烈搅拌所得两相混合物15分钟，接着弃去水相。以盐水(50mL)洗涤有机相，接着经无水MgSO4干燥。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。通过预填充硅胶(40g)柱色谱以20％到80％EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物，获得呈无色泡沫状的4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-醇(2.9g)。
在250mL圆底烧瓶中置放上文制备的4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-醇，接着溶解于1，2-二氯乙烷(30mL，400mmol)中。向搅拌混合物中加入三乙基硅烷(3.5mL，22mmol)且在室温下搅拌混合物15分钟。向混合物中加入三氟乙酸(10mL，100mmol)且在室温下搅拌混合物16小时。在减压下浓缩混合物，接着以CH2Cl2(100mL)稀释残余物，以NaHCO3饱和水溶液(150mL)洗涤。以CH2Cl2(50mL)萃取水相。经无水MgSO4干燥经合并的有机相。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。
将所得褐色糖浆状物溶解于10mL MeOH中，接着以乙醚(100mL)稀释。在剧烈搅拌下向溶液中缓慢加入2N HCl的乙醚溶液(5mL)。出现浅黄色沉淀物。在室温下搅拌混合物15分钟，接着加入乙醚(200mL)。再搅拌所得悬浮液30分钟。通过过滤收集所得沉淀物，接着以乙醚充分洗涤，获得呈浅黄灰白色结晶固体状的4-[4-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]吡啶盐酸盐(2.1g，95％)。
在250mL圆底烧瓶中置放4-[4-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]吡啶盐酸盐(2.1g，5.8mmol)，接着悬浮于1M氢氧化钠的水溶液(50mL，50mmol)中。向混合物中加入乙酸乙酯(50mL)且在室温下剧烈搅拌混合物30分钟。以EtOAc(50mL×2)萃取水相且经无水MgSO4干燥经合并的有机相。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液，获得呈褐色糖浆状的标题化合物(1.85g；98％)，其通过在室温下保持静置3小时而自发地固化。1H NMR(300MHz，d1-氯仿)δ：8.51(d，2H)，7.26-7.35(m，4H)，7.09(d，2H)，6.91(s，1H)，3.98(t，1H)，2.90(t，2H)，1.71-2.21(m，6H)。
步骤4：4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(化合物13)
在100mL圆底烧瓶中置放4-[4-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]吡啶(821mg，2.52mmol)，接着溶解于乙腈(10mL)和1，4-二噁烷(10mL)中。接着加入γ-三甲基吡啶(1.5mL，11mmol)。向混合物中加入新鲜制备的过硫酸钾(2.96g，10.9mmol)和五水合硫酸铜(II)(278mg，1.11mmol)于水(20mL)中的悬浮液。在80℃下搅拌所得混合物6小时。在相同温度下继续再搅拌1.5小时后，未观察到产物形成增加。使混合物冷却到室温，接着以水(50mL)稀释，接着以EtOAc(50mL×2)萃取。以新鲜制备的10％NaHSO3水溶液(50mL)、NaHCO3饱和水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤经合并的有机相，经无水MgSO4干燥。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。通过预填充硅胶(24g)柱色谱以30％到100％EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物，得到呈无色结晶固体状的标题化合物(568mg；66.3％)。
步骤5：对映异构分离为化合物4和22。
在Chiralpak IC20×250柱上使用85/15/0.1己烷-EtOH-TEA混合物(流动速率：20mL/min)将外消旋4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(化合物13)分离成每一对映异构体。较快移动的对映异构体(27.9分钟)被任意指定为(S)，而较慢移动的对映异构体(31.0分钟)被任意指定为(R)。
分离的异构体的绝对构型未知，结构为任意指定的。
LCMS：(FA)ES+，340，342。1H NMR(400MHz，d1-氯仿)δ：8.63(dd，2H)，7.43(dd，2H)，7.35(d，2H)，7.15(d，2H)，6.99(s，1H)，4.20(dd，1H)，2.64-2.80(m，2H)，2.45-2.52(m，1H)，2.24-2.34(m，1H)。
实例2：合成4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[2，3-c]氮杂卓-8-酮(化合物8)
Figure BDA00003307797801051
在100mL圆底烧瓶中置放4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(325mg，0.956mmol)，接着溶解于四氢呋喃(3mL)和乙醇(3mL)中。向溶液中加入乙酸钠(402mg，4.90mmol)和盐酸羟胺(333.6mg，4.801mmol)。在50℃下搅拌所得悬浮液16小时。在减压下浓缩混合物，且将残余物悬浮于水(50mL)中，以CH2Cl2-THF(1∶1；50mL×2)萃取。经无水MgSO4干燥经合并的有机相。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。
残余物为4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1-苯并噻吩-7(4H)-酮肟的立体异构混合物(E/Z)(260mg；77％)且未经进一步纯化便用于下一步骤中。LCMS：(FA)ES+355，357。
在100mL圆底烧瓶中置放上文制备的4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1-苯并噻吩-7(4H)-酮肟的立体异构混合物，接着加入聚磷酸(11g，46mmol)且在130℃下搅拌混合物6小时。在此期间，偶尔手动混合混合物。使混合物冷却到环境温度，接着在趁反应混合物热的时候加入碎冰(约20ml)。在室温下搅拌混合物30分钟。获得深褐色悬浮液，通过加入5N NaOH(30mL，pH值为约12)来碱化。以CH2Cl2与THF的1∶1混合物(30mL×3)萃取混合物。经无水MgSO4干燥经合并的有机相。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液，获得呈浅黄灰白色粉末状的标题化合物(230mg；68％)，其为仅一种异构体。
对映异构分离为化合物21和25。
在Chiralpak AS20×250柱(10微米)上使用80/20/0.1己烷-EtOH-DEA混合物(流动速率：20mL/min)将外消旋4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[2，3-c]氮杂卓-8-酮(化合物8)分离成各对映异构体。
在Chiralpak AS20×250柱(10微米)上使用85/15/0.1己烷-EtOH-DEA混合物(流动速率：20mL/min)再纯化较快移动的对映异构体。
较快移动的对映异构体(16.1分钟)被任意指定为(S)，而较慢移动的对映异构体(29.6分钟)被任意指定为(R)。
分离的异构体的绝对构型未知，结构为任意指定的。
LCMS：(FA)ES+355，357，1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm8.54(dd，2H)，8.34(br t，1H)，7.58(dd，2H)，7.37(d，2H)，7.25(s，1H)，7.17(d，2H)，4.53(dd，1H)，3.15-3.22(m，2H)，2.25-2.35(m，1H)，2.02-2.07(m，1H)。
以类似于实例2的方法从适当起始物质制备下表中的化合物：
30 [085]LCMS：(AA)ES+341，343
31 [086]LCMS：(AA)ES+369，371。
实例3：合成5-(4-氯苯基)-7-吡啶-4-基-4，5-二氢-1H-噻吩并[3，2-g]吲唑(化合物12)
Figure BDA00003307797801061
在100mL圆底烧瓶中置放4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(60mg，0.2mmol)，接着悬浮于1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(3mL，20mmol)中。在120℃下搅拌混合物6小时。使混合物冷却到室温，接着在减压下浓缩。将残余物溶解于乙酸(5mL，90mmol)中，接着加入水合肼(100μL，2mmol)且在50℃下搅拌混合物16小时。使混合物冷却到室温，接着在减压下浓缩。以EtOAc(50mL)稀释残余物且以NaHCO3饱和水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水MgSO4干燥。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。通过预填充硅胶(24g)柱色谱以50％到100％EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的目标化合物(72mg)，其包括一些杂质且通过制备型HPLC进行进一步纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(30mg，50％)。
LCMS：(FA)ES+364，366；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm12.74(br s，1H)，8.50-8.52(m，2H)，7.58-7.59(m，2H)，7.55(s，1H)，7.40(d，2H)，7.25(d，2H)，7.18(s，1H)，4.40(t，1H)，3.13-3.19(m，1H)，2.93(dd，1H)。
实例4：合成(7Z)-4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1-苯并噻吩-7(4H)-酮肟(化合物18)(主要异构体)和(7E)-4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1-苯并噻吩-7(4H)-酮肟(化合物30)(次要异构体)
Figure BDA00003307797801071
在20mL小瓶中置放4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(82mg，0.24mmol)，接着溶解于乙醇(2mL)和THF(1mL)中。向混合物中加入盐酸羟胺(51.5mg，0.741mmol)和乙酸钠(66mg，0.80mmol)。在50℃下搅拌混合物16小时。使混合物冷却到室温，接着以EtOAc(50mL)稀释，以NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤。以EtOAc(50mL)萃取水相。
经无水MgSO4干燥经合并的有机相。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。残余灰白色结晶固体为E/Z立体异构体的约8∶1混合物。通过制备型HPLC(FA)纯化所述混合物。未测定这些分离的异构体的立体化学。
较快洗脱的主要异构体；试验性指定为7Z(18)：(24mg；28％)，浅黄灰白色结晶物质。LCMS：(FA)ES+355，357；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm11.82(br s，1H)，8.51(dd，2H)，7.61(dd，2H)，7.37-7.40(m，2H)，7.26(s，1H)，7.17-7.20(m，2H)，7.30(dd，1H)，2.53-2.65(m，2H)，2.19-2.26(m，1H)，1.92-2.00(m，1H)。
较慢洗脱的次要异构体；试验性指定为7E(30)：(2.4mg；2.8％)，无色结晶物质。
LCMS：(FA)ES+355，357；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm11.31(br s，1H)，8.50-8.55(m，2H)，7.56-7.61(m，2H)，7.38-7.44(m，2H)，7.18-7.30(m，3H)，4.20-4.24(m，1H)，2.62-2.70(m，1H)，2.11-2.21(m，2H)，1.84-2.00(m，1H)。
实例5：合成4-(4-氯苯基)-4-羟基-5，5-二甲基-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(化合物5)
Figure BDA00003307797801081
步骤1：2-溴-5，5-二甲基-6，7-二氢-1-苯并噻吩-4(5H)-酮
在100mL圆底烧瓶中置放2-溴-6，7-二氢-1-苯并噻吩-4(5H)-酮(1.21g，5.24mmol)，接着溶解于甲苯(30mL)中。向混合物中加入叔丁醇钾(1.29g，11.5mmol)且在80℃下搅拌混合物30分钟。趁热向混合物中加入碘代甲烷(3mL，50mmol)且在室温下搅拌混合物16。通过加入NH4Cl饱和水溶液(30mL)来淬灭反应，接着以EtOAc(50ml×2)萃取。经无水MgSO4干燥经合并的有机相，接着通过过滤去除不溶物质。浓缩滤液且通过预填充硅胶(40g)柱色谱以0％到30％EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物，获得呈黄色油状的标题化合物(550mg；40％)。LCMS：(FA)ES+259，261；1H NMR(400MHz，d-氯仿)δppm7.32(s，1H)，2.95(t，2H)，2.04(t，2H)，1.19(s，6H)。
步骤2：5，5-二甲基-2-吡啶-4-基-6，7-二氢-1-苯并噻吩-4(5H)-酮
在100ml圆底烧瓶中置放2-溴-5，5-二甲基-6，7-二氢-1-苯并噻吩-4(5H)-酮(550mg，2.1mmol)、吡啶-4-硼酸(326mg，2.65mmol)和二氯化1，1′-双(二苯膦基)二茂铁钯(II)二氯甲烷(96mg，0.12mmol)，接着悬浮于1，4-二噁烷(30mL，400mmol)中。向混合物中加入碳酸铯(3.08g，9.45mmol)和水(20mL)。在120℃下搅拌混合物16小时。使混合物冷却到室温，接着以EtOAc(100mL)稀释，以水(50mL×2)洗涤。以EtOAc(50mL×2)萃取经合并的水相。经无水MgSO4干燥经合并的有机相。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。通过预填充硅胶(40g)柱色谱以30％到100％EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物，获得呈无色结晶固体状的标题化合物(420mg；77％)。LCMS：(FA)ES+258；1HNMR(400MHz，d-氯仿)δppm8.60(dd，2H)，7.77(s，1H)，7.43(dd，2H)，3.09(t，2H)，2.10(t，2H)，1.24(s，6H)。
步骤3：4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-醇
在100mL圆底烧瓶中置放5，5-二甲基-2-吡啶-4-基-6，7-二氢-1-苯并噻吩-4(5H)-酮(380mg，1.5mmol)，接着溶解于四氢呋喃(30mL)中。向混合物中加入1M溴化4-氯苯基镁的乙醚溶液(3.5mL，3.5mmol)，接着在室温下搅拌3小时。向混合物中加入1M溴化4-氯苯基镁的乙醚溶液(2.5mL，2.5mmol)，接着在室温下搅拌16小时。在70℃下搅拌混合物10小时。使混合物冷却到室温，接着加入1M溴化4-氯苯基镁的乙醚溶液(5mL，5mmol)，且在室温下搅拌混合物16小时。以NH4Cl饱和水溶液(50mL)稀释混合物，以EtOAc(50mL×2)萃取。经无水MgSO4干燥经合并的有机相。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。通过预填充硅胶(24g)柱色谱以30％到100％EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物，获得呈无色泡沫状的标题化合物(530mg；97％)。LCMS：(FA)ES+370，372；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm8.48(dd，2H)，7.45(dd，2H)，7.33(d，2H)，7.23-7.25(m，2H)，5.55(s，1H)，2.87-2.91(m，2H)，1.84-1.90(m，1H)，1.57-1.63(m，1H，0.95(s，3H)，0.62(s，3H)。
步骤4：4-(4-氯苯基)-4-羟基-5，5-二甲基-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(化合物5)
在100mL圆底烧瓶中置放4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-醇(238mg，0.643mmol)，接着溶解于1，4-二噁烷(7mL)和乙腈(7mL)中。向混合物中加入新鲜制备的过硫酸钾(715mg，2.64mmol)于水(7mL)中的悬浮液和新鲜制备的五水合硫酸铜(II)(675mg，2.70mmol)于水(5mL)中的溶液。在90℃下搅拌混合物2日。使反应混合物冷却到室温，接着以水(50mL)稀释，且以EtOAc(50mL)萃取。通过加入NaHCO3饱和水溶液(约20mL)来碱化水相以将pH值调节到约10，接着向所得浅蓝白色悬浮液中加入NH4Cl饱和水溶液(约10mL)。以EtOAc(50mL)萃取所得深蓝色澄清水溶液。
以NH4Cl饱和水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤经合并的有机相，经无水MgSO4干燥。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。残余黄色结晶固体未经进一步纯化便用于下一步骤中。
在100mL圆底烧瓶中置放上文制备的固体，接着溶解于二氯甲烷(15mL，230mmol)中。向混合物中加入戴斯-马丁高碘烷(294.4mg，0.6941mmol)且在室温下搅拌混合物16小时。反应混合物为悬浮液。以CH2Cl2(50mL)稀释混合物，以NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤，接着以新鲜制备的10％NaHSO3水溶液(50mL)洗涤。以CH2Cl2(50mL)萃取各水相且经无水MgSO4干燥经合并的有机相。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。以CH2Cl2处理残余物，得到结晶固体，通过过滤收集所述结晶固体，获得呈浅黄灰白色结晶固体状的标题化合物(110mg；44％)。通过预填充硅胶(24g)柱色谱以30％到100％EtOAc/己烷洗脱来纯化滤液。浓缩适当洗脱份，接着使残余物从CH2Cl2再结晶，得到呈无色结晶固体状的第2批标题化合物(35mg；14％)。LCMS：(FA)ES+384，386；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm8.61(dd，2H)，7.69(dd，2H)，7.56(s，1H)，7.33-7.42(m，4H)，6.24(s，1H)，2.43(br s，1H)，2.39(br s，1H)，1.02(s，3H)，0.77(s，3H)。
实例6：合成4-(4-氯苯基)-4，5-二甲基-2-吡啶-4-基-4，8-二氢-7H-噻吩并[2，3-b]氮杂卓-7-酮(化合物17)
在100mL圆底烧瓶中置放4-(4-氯苯基)-4-羟基-5，5-二甲基-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(170mg，0.44mmol)，接着悬浮于四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)中。在60℃下搅拌悬浮液30分钟。向所得溶液中加入乙酸钠(188mg，2.29mmol)和盐酸羟胺(157mg，2.26mmol)。在室温下搅拌混合物20小时。以NaHCO3饱和水溶液(50mL)稀释混合物，以CH2Cl2(50mL×2)萃取。经无水MgSO4干燥经合并的有机相。
通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液，获得呈无色泡沫状的4-(4-氯苯基)-4-羟基-5，5-二甲基-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1-苯并噻吩-7(4H)-酮肟的立体异构混合物(175mg；99％)。粗物质未经进一步纯化便用于下一步骤中。
在100mL圆底烧瓶中置放上文制备的4-(4-氯苯基)-4-羟基-5，5-二甲基-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1-苯并噻吩-7(4H)-酮肟的立体异构混合物，接着加入PPA(10.5g，43.8mmol)。在130℃下搅拌混合物4小时。
在此期间，偶尔手动振荡混合物。趁热向混合物中加入碎冰(约30g)，接着以冷的5N NaOH(约20mL)中和混合物以将pH值调整到约7.0。以水(50mL)稀释混合物，接着以CH2Cl2(50mL×3)萃取。经无水MgSO4干燥经合并的有机相。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。通过预填充硅胶(24g)柱色谱以10％到80％EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物，得到呈浅黄色非晶固体状的标题化合物(117mg；69％)。LCMS：(FA)ES+381，383；1H NMR(400MHz，d-氯仿)δppm8.58(dd，2H)，7.45(dd，2H)，7.28(d，2H)，7.19(d，2H)，6.99(s，1H)，6.37(s，1H)，1.82(s，3H)，1.69(s，3H)。
实例7：合成4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(化合物10)
步骤1：4-[4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]吡啶
将4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-醇(240mg，0.65mmol)置于100mL圆底烧瓶中且溶解于1，2-二氯乙烷(10mL)中。向溶液中加入三氟乙酸(1mL，10mmol)和三乙基硅烷(1mL，6mmol)。在90℃下搅拌所得黄色溶液16小时。使混合物冷却到室温，接着在减压下浓缩。以EtOAc(50mL)稀释残余物且以NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤所得溶液。分离水相且以EtOAc(50mL)萃取。经无水MgSO4干燥经合并的有机相。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。通过预填充硅胶(24g)柱色谱以30％到100％EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物，获得呈无色糖浆状的产物。LCMS：(FA)ES+354，356；1H NMR(400MHz，d-氯仿)δppm8.49(dd，2H)，7.31(dd，2H)，7.20(d，2H)，7.03(d，2H)，6.84(s，1H)，3.67(s，1H)，2.83-3.00(m，2H)，1.77-1.82(m，1H)，1.63-1.70(m，1H)，1.04(s，3H)，0.74(s，3H)。
步骤2：4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(化合物10)
将上文制备的4-[4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]吡啶(215mg，0.608mmol)置于100mL圆底烧瓶中且溶解于1，4-二噁烷(5mL)和乙腈(5mL)中。向混合物中加入新鲜制备的五水合硫酸铜(II)(672mg，2.69mmol)和过硫酸钾(669mg，2.47mmol)于水(10mL)中的溶液。在90℃下搅拌所得浅蓝灰色悬浮液16小时。使混合物冷却到室温，接着以EtOAc(50mL)稀释。以水(50mL)洗涤所得溶液。分离水相且通过加入NaHCO3饱和水溶液(约50mL，将pH值调整到约12)来碱化，接着以NH4Cl饱和水溶液(约50mL以溶解Cu盐)处理。以EtOAc(50mL×2)萃取所得深蓝色水溶液。依次以新鲜制备的10％NaHSO3水溶液(100mL)、NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤经合并的有机相，接着经无水MgSO4干燥。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。残余物，即4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-7-醇(240mg)与标题化合物(340mg)的混合物，未经进一步纯化便用于下一步骤中。
将4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-7-醇与标题化合物的混合物溶解于二氯甲烷(50mL，800mmol)中，接着加入戴斯-马丁高碘烷(515mg，1.22mmol)。在室温下搅拌混合物3小时。以DCM(50mL)稀释混合物，接着以10％NaHSO3水溶液(50mL)洗涤。分离水相，通过加入NaHCO3饱和水溶液(约100mL)来碱化，接着以DCM(50mL×2)萃取。以NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤经合并的有机相，接着经无水MgSO4干燥。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。通过预填充硅胶(24g)柱色谱以30％到100％EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物，得到呈无色泡沫状的标题化合物(170mg；76％)。LCMS：(FA)ES+368，370；1H NMR(400MHz，d-氯仿)δppm8.62(dd，2H)，7.42(dd，2H)，7.33(d，2H)，7.10(d，2H)，7.05(s，1H)，4.01(s，1H)，2.63(d，1H)，2.53(d，1H)，1.14(s，3H)，0.90(s，3H)。
实例8：合成5-氯-2′-吡啶-4-基-5′，6′-二氢-3H，7′H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-[1]苯并噻吩]-3，7′-二酮(化合物14)
Figure BDA00003307797801121
步骤1：4-[5-氯-N，N-二乙基-2-碘苯甲酰胺
在50mL圆底烧瓶中置放5-氯-2-碘-苯甲酸(2.69g，9.52mmol)。加入甲苯(30mL)以得到悬浮液。向混合物中加入亚硫酰氯(5mL，70mmol)且在剧烈搅拌下回流反应物16小时。使混合物冷却到室温，接着在减压下浓缩。残余黄色油状物未经进一步纯化便用于下一步骤中。
在100mL圆底烧瓶中置放上文制备的5-氯-2-碘苯甲酰氯。接着加入吡啶(50mL，600mmol)和四氢呋喃(10mL，100mmol)。向反应混合物中加入二乙胺(3mL，30mmol)且在室温下搅拌混合物3小时。在50℃下再搅拌混合物3小时。使混合物冷却到室温，接着在减压下浓缩。将残余物溶解于EtOAc(100mL)中，接着以1N HCl(50mL×2)、1NNaOH(50mL)、盐水(50mL)洗涤，且经无水MgSO4干燥。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液，获得呈浅黄色糖浆状的标题化合物(1.96g，61％)。LCMS：(FA)ES+338，340；1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δppm7.86(d，1H)，7.38(d，1H)，7.21(dd，1H)，3.61-3.68(m，1H)，2.91-3.29(m，3H)，1.17(t，3H)，1.01(t，3H)。
步骤2：5-氯-2′-吡啶-4-基-6′，7′-二氢-3H，5′H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-[1]苯并噻吩]-3-酮
在100mL圆底烧瓶中置放5-氯-N，N-二乙基-2-碘苯甲酰胺(840mg，2.5mmol)和四氢呋喃(10mL)。在-78℃下搅拌混合物5分钟，接着加入正丁基锂的己烷溶液(1.6M，1.8mL，2.9mmol)，且在相同温度下再搅拌混合物30分钟。向混合物中加入2-吡啶-4-基-6，7-二氢-1-苯并噻吩-4(5H)-酮(445mg，1.94mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液。再搅拌混合物16小时，在此期间使反应温度从-78℃缓慢升高到室温。接着回流反应混合物4小时，冷却到室温，接着以EtOAc(50mL)稀释。以水(50mL)洗涤所得溶液。分离水相且通过加入1N HCl(约1.21mL，pH值为约7.0)来中和，接着以EtOAc(50mL)萃取。最终，以盐水(30mL)洗涤经合并的有机相，接着经无水MgSO4干燥。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。通过预填充硅胶(40g)柱色谱以30％到100％EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物，得到呈灰白色泡沫状的标题化合物(550mg；77％)，其包括少量2-吡啶-4-基-1-苯并噻吩-4-醇作为杂质。粗物质未经进一步纯化便用于下一步骤中。LCMS：(FA)ES+368，370；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm8.46(dd，2H)，7.98(dd，1H)，7.82(dd，1H)，7.57(d，1H)，7.49(dd，2H)，7.11(s，1H)，3.03-3.09(m，1H)，2.89-2.97(m，1H)，2.29-2.37(m，1H)，2.00-2.16(m，3H)。
步骤3：45-氯-2′-吡啶-4-基-5′，6′-二氢-3H，7′H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-[1]苯并噻吩]-3，7′-二酮(化合物14)
在100mL圆底烧瓶中置放5-氯-2′-吡啶-4-基-6′，7′-二氢-3H，5′H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-[1]苯并噻吩]-3-酮(0.714g，1.94mmol)(包括副产物)以及1，4-二噁烷(20mL)和乙腈(10mL)。向混合物中依序加入过硫酸钾(1.85g，6.84mmol)和五水合硫酸铜(II)(180mg，0.72mmol)于水(20mL)中的悬浮液和γ-三甲基吡啶(0.897mL，6.79mmol)。在80℃下搅拌混合物3.5小时。再次向混合物中依序加入过硫酸钾(1.96g，7.25mmol)和五水合硫酸铜(II)(20mg，0.08mmol)于水(20mL，1000mmol)中的悬浮液以及γ-三甲基吡啶(0.9mL，7mmol)和1，4-二噁烷(10mL，100mmol)。在80℃下再搅拌混合物16小时。使混合物冷却到室温，接着以EtOAc(50mL)稀释。经由硅藻上垫过滤来去除不溶物质且将水相与滤液分离。以EtOAc(50mL)萃取水相。经无水MgSO4干燥经合并的有机相。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。通过HPLC(FA)纯化残余物，获得呈灰白色结晶固体状的标题化合物(22.5mg；3％)。LCMS：(FA)ES+382，384；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm8.59(dd，2H)，8.07(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.77(d，1H)，7.71(dd，2H)，7.46(s，1H)，2.47-3.05(m，4H)。
实例9：合成N-{4-[4-(4-氯苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(化合物7)
Figure BDA00003307797801141
步骤1：2-溴-4-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-醇
在250mL圆底烧瓶中置放2-溴-6，7-二氢-1-苯并噻吩-4(5H)-酮(1.9g，8.2mmol)和四氢呋喃(30mL)。向溶液中加入溴化4-氯苯基镁的乙醚溶液(1M，8.2mL，8.2mmol)且在室温下搅拌混合物30分钟。向混合物中加入10％NH4Cl水溶液(50mL)和EtOAc(50mL)。剧烈搅拌混合物10分钟，接着弃去水相。经无水MgSO4干燥有机相且通过过滤去除不溶物质。在减压下浓缩滤液且通过预填充硅胶(40g)柱色谱以0％到50％EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物，得到呈无色糖浆状的标题化合物(2.4g；85％)。1H NMR(300MHz，d-氯仿)δppm7.26-7.29(m，4H)，6.56(s，1H)，2.68-2.86(m，2H)，1.81-2.17(m，5H)。
步骤2：2N-{4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
在100mL圆底烧瓶中置放2-溴-4-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-醇(640mg，1.9mmol)和1，4-二噁烷(10mL)。向混合物中加入N-[4-(三甲基锡烷基)吡啶-2-基]乙酰胺(925mg，3.09mmol)和[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(198mg，0.242mmol)。在剧烈搅拌下回流混合物16小时。使混合物冷却到室温，接着以EtOAc(100mL)稀释。以H2O(50mL×2)洗涤所得溶液。以EtOAc(50mL×2)萃取经合并的水相。以盐水(50mL)洗涤经合并的有机相且经MgSO4干燥。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。通过预填充硅胶(40g)柱色谱以30％到100％EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物，获得粗标题化合物(约500mg)。通过HPLC(AA)纯化约100mg此物质，获得纯标题化合物(74mg；10％)。LCMS：(AA)ES+399，401；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm10.51(br s，1H)，8.23(s，1H)，8.20(d，1H)，7.36(d，2H)，7.30(d，2H)，7.19(dd，1H)，7.14(s，1H)，5.85(s，1H)，2.83-2.90(m，2H)，2.07(s，3H)，1.85-2.01(m，3H)，1.65-1.70(m，1H)。
步骤3：N-{4-[4-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺
在100mL圆底烧瓶中置放上文制备的粗N-{4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(410mg，1.0mmol)和1，2-二氯乙烷(10mL)。回流混合物30分钟，获得黄色溶液。向回流混合物中加入三乙基硅烷(1mL，6mmol)和三氟乙酸(2mL，20mmol)，且继续再回流3小时。使混合物冷却到室温，接着在减压下浓缩。以EtOAc(50mL)稀释残余物，接着以NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤。以EtOAc(50mL)萃取水相。经无水MgSO4干燥经合并的有机相。
通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。通过预填充硅胶(24g)柱色谱以20％到100％EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物，得到呈无色泡沫状的标题化合物(230mg，58％)。LCMS：(FA)ES+383，385；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm10.49(br s，1H)，8.18-8.20(m，2H)，7.36(d，2H)，7.22(dd，1H)，7.15-7.19(m，2H)，7.00(s，1H)，4.08(t，1H)，2.81-2.91(m，2H)，2.07(s，3H)，1.67-1.88(m，4H)。
步骤4：N-{4-[4-(4-氯苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(化合物7)
在100mL圆底烧瓶中置放N-{4-[4-(4-氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(229.6mg，0.5996mmol)、1，4-二噁烷(15mL)和乙腈(15mL)。向混合物中加入过硫酸钾(665.0mg，2.460mmol)和五水合硫酸铜(II)(68.9mg，0.276mmol)于水(30mL)中的溶液和γ-三甲基吡啶(320μL，2.4mmol)。在90℃下搅拌所得蓝白色悬浮液16小时。使混合物冷却到室温，接着在减压下浓缩以去除1，4-二噁烷和乙腈。以EtOAc(50mL×2)萃取水性残余物。以10％NaHSO3水溶液(30mL)、NaHCO3饱和水溶液(30mL)、氯化铵饱和水溶液(30mL)洗涤经合并的有机相，且经无水MgSO4干燥。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。通过预填充硅胶(24g)柱色谱以20％到100％EtOA/己烷洗脱来纯化残余物，得到呈无色泡沫状的标题化合物(95mg；40％)，使其从EtOAc和乙醚中再结晶，获得无色结晶固体。LCMS：(FA)ES+397，399；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm10.64(br s，1H)，8.30-8.34(m，2H)，7.40-7.45(m，3H)，7.29(d，2H)，7.21(s，1H)，4.39(dd，1H)，2.59-2.75(m，1H)，2.20-2.52(m，3H)，2.09(s，3H)。
实例10：合成N-{4-[4-(4-氯苯基)-8-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[2，3-c]氮杂卓-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(化合物1)
Figure BDA00003307797801161
在100mL圆底烧瓶中置放N-{4-[4-(4-氯苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺(42mg，0.10mmol)以及乙醇(5mL)和四氢呋喃(3mL)。向溶液中加入乙酸钠(143.1mg，1.744mmol)和盐酸羟胺(111.8mg，1.609mmol)且在50℃下搅拌混合物16小时。使混合物冷却到室温，接着在减压下浓缩。以DCM(50mL)稀释残余物，接着以NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤。分离水相且以DCM(50mL)萃取。
经无水MgSO4干燥经合并的有机相。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液，得到呈灰白色结晶固体状的N-{4-[4-(4-氯苯基)-7-(羟亚氨基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺的异构混合物(48mg；110％)。粗产物未经进一步纯化便用于下一步骤中。
在100mL圆底烧瓶中置放上文制备的N-{4-[4-(4-氯苯基)-7-(羟亚氨基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]吡啶-2-基}乙酰胺。向其中加入PPA(8.5g，35mmol)。在130℃下搅拌混合物16小时。使混合物冷却到约50℃，接着加入1N NaOH水溶液(120mL)(pH值为约10)。在室温下搅拌混合物2小时，接着以DCM(50ml×3)萃取水性混合物。经无水MgSO4干燥经合并的有机相，接着通过过滤去除不溶物质。在减压下浓缩滤液。
将所得固体置于100mL圆底烧瓶中，接着加入乙酸酐(5mL，50mmol)和硫酸(100μL，2mmol)。在100℃下搅拌混合物2小时，接着使其冷却到室温，接着在减压下浓缩。
将残余物溶解于THF(10mL)中，接着以NaHCO3饱和水溶液(10mL)处理。在室温下搅拌混合物16小时。向混合物中加入水(30mL)且以DCM(30mL×3)萃取混合物。经无水MgSO4干燥经合并的有机相。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。通过HPLC(AA)纯化粗物质(20mg)，获得呈灰白色固体状的标题化合物(4.7mg，11％)。LCMS：(FA)ES+412，414；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm10.59(br s，1H)，8.34(t，1H)，8.26-8.27(m，2H)，7.38(d，2H)，7.16-7.31(m，3H)，7.12(s，1H)，4.54(dd，1H)，3.15-3.22(m，2H)，2.24-2.33(m，1H)，2.01--2.09(m，4H)。
实例11：合成4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5，6-二氢-1，3-苯并噻唑-7(4H)-酮(化合物20)
Figure BDA00003307797801171
步骤1：2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-6，7-二氢-1，3-苯并噻唑-4(5H)-酮
在250mL圆底烧瓶中置放1，2-环己二酮(1.32g，11.8mmol)和乙酸(30mL)。向溶液中逐滴加入溴(1.67g，10.4mmol)于乙酸(20mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物30分钟。向混合物中加入2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-硫代碳酰胺(1.92g，10.0mmol)且在120℃下搅拌所得悬浮液1小时。30分钟后，悬浮液变成澄清褐色溶液。1小时后，使混合物冷却到室温，在此期间灰白色固体沉淀。在减压下浓缩混合物，且以EtOAc(100mL)和NaHCO3饱和水溶液(100mL)稀释残余物。在室温下剧烈搅拌所得两相混合物30分钟。分离水相且依次以10％NaHSO3水溶液(50mL)、NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤有机相。经无水MgSO4干燥有机相。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。使残余物从EtOAc和乙醚中再结晶，得到呈浅黄灰白色结晶固体状的标题化合物(1.0g；35％)。从母液获得第2批标题化合物(1.5g；53％)。LCMS：(FA)ES+284；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm8.75(dt，1H)，8.29(dt，1H)，7.54(dd，1H)，7.07(td，1H)，3.16(t，2H)，2.65(s，3H)，2.60(dd，2H)，2.14-2.21(m，2H)。
步骤2：4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑
在250mL圆底烧瓶中置放2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-6，7-二氢-1，3-苯并噻唑-4(5H)-酮(505.1mg，1.783mmol)和四氢呋喃(50mL)。向混合物中加入溴化4-氯苯基镁的乙醚溶液(1M，3.0mL，3.0mmol)且在室温下搅拌混合物4小时。向混合物中加入NH4Cl饱和水溶液(50mL)和水(50mL)且以EtOAc(50mL×2)萃取所得混合物。经无水MgSO4干燥经合并的有机相。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液，获得呈浅黄灰白色结晶固体状的粗4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-4-醇，其未经进一步纯化便用于下一步骤中。
在500mL圆底烧瓶中置放上文制备的4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-4-醇。将物质悬浮于1，2-二氯乙烷(50mL)中且在90℃下搅拌悬浮液60分钟。向热溶液中加入三乙基硅烷(2mL，10mmol)和三氟乙酸(3mL，40mmol)。在相同温度下搅拌混合物2日。使混合物冷却到室温，接着在减压下浓缩。以EtOAc(100mL)稀释残余物，接着以NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤。以EtOAc(50mL)萃取水相。经无水MgSO4干燥经合并的有机相。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。通过预填充硅胶(40g)柱色谱以30％到100％EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物，得到呈黄色结晶固体状的标题化合物(622mg；91.8％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm8.66(dt，1H)，7.95(dt，1H)，7.33-7.37(m，3H)，7.16(d，2H)，6.96(td，1H)，4.27(t，1H)，2.84-2.93(m，2H)，2.56(s，3H)，2.15-2.21(m，1H)，1.77-1.88(m，3H)。
步骤3：4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5，6-二氢-1，3-苯并噻唑-7(4H)-酮(化合物20)
在100mL圆底烧瓶中置放4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑(250mg，0.66mmol)以及1，4-二噁烷(15mL)和乙腈(15mL)。向混合物中加入五水合硫酸铜(II)(670mg，2.7mmol)于水(10mL)中的溶液和过硫酸钾(770mg，2.8mmol)于水(10mL)中的溶液。在90℃下搅拌混合物6小时。使混合物冷却到室温，接着经由硅藻土垫过滤来去除不溶物质。以水和EtOAc洗涤硅藻土垫。从滤液分离水相，接着以EtOAc(50mL×2)萃取。依序以10％NaHSO3水溶液(50mL)、NaHCO3饱和水溶液(50mL)、NH4Cl饱和水溶液(50mL)洗涤经合并的有机相，接着经无水MgSO4干燥。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。通过预填充硅胶(12g)柱色谱以0％到50％EtOAc/己烷洗脱来纯化残余物，得到呈黄色结晶固体状的标题化合物(100mg；40％)。LCMS：(FA)ES+394，396；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm8.42(dt，1H)，8.15(dt，1H)，7.32-7.35(m，3H)，7.17(d，2H)，6.90(td，1H)，4.45(dd，1H)，2.57-2.75(m，5H)，2.29-2.37(m，1H)，2.00-2.15(m，1H)。
实例12：合成8-(4-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-4，6，7，8-四氢-5H-[1，3]噻唑并[5，4-b]氮杂卓-5-酮(化合物11)
Figure BDA00003307797801181
在100mL圆底烧瓶中依序置放4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5，6-二氢-1，3-苯并噻唑-7(4H)-酮(150mg，0.38mmol)以及四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)。向混合物中加入乙酸钠(132.7mg，1.618mmol)和盐酸羟胺(120.1mg，1.728mmol)且在50℃下搅拌混合物16小时。使反应混合物冷却到室温，接着在减压下浓缩。以DCM(50mL)稀释残余物，接着以NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤。以DCM(50mL)萃取水相。经无水MgSO4干燥经合并的有机相。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液，获得呈黄色固体状的4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5，6-二氢-1，3-苯并噻唑-7(4H)-酮肟的异构混合物(150mg；96％)。粗产物为基本上纯的且未经进一步纯化便用于下一步骤中。
在100mL圆底烧瓶中置放上文制备的粗4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)-5，6-二氢-1，3-苯并噻唑-7(4H)-酮肟，接着加入PPA(10g，40mmol)。在130℃下搅拌混合物2小时。在此期间，偶尔手动混合混合物。2小时后将碎冰(约30mL)加入到热混合物中，将其搅拌10分钟。
混合物颜色从褐色变为黄色。向混合物中加入1N NaOH水溶液(约200mL)和碎冰(约50mL)且在室温下搅拌混合物10分钟。以DCM(50mL×3)萃取水性混合物。经无水MgSO4干燥经合并的有机相。通过过滤去除不溶物质且浓缩滤液，获得黄色泡沫状物，其通过HPLC纯化，获得呈浅黄灰白色固体状的标题化合物(123mg；79％)。LCMS：(FA)ES+409，4l1；1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δppm11.60(s，1H)，8.71(d，1H)，8.02(d，1H)，7.37-7.43(m，3H)，7.19(d，2H)，7.00(td，1H)，4.50(t，1H)，2.53-2.66(m，5H)，2.30-2.37(m，1H)，2.03-2.11(m，1H)。
实例13：合成4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)-4H-环戊烷并[b]噻吩-6(5H)-酮(化合物23)
Figure BDA00003307797801201
步骤1：制备3-(5-溴噻吩-2-基)-3-氧代丙酸甲酯
向500mL圆底烧瓶中加入氢化钠(1.950g，48.76mmol)于四氢呋喃(250.00mL，3082.3mmol)中的悬浮液。依次加入碳酸二甲酯(8.218mL，97.53mmol)、2-溴-5-乙酰基噻吩(5.000g，24.382mmol)(逐份加入)。将反应混合物加热到60℃且搅拌18小时。将反应物冷却到环境温度且通过逐滴加入水(100.0mL)来淬灭。以6N HCl(8.00mL)将混合物酸化到pH2且以乙醚(150.00mL×3)萃取。经无水MgSO4干燥经合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。将粗物质分成两半且干式装载于硅胶上，接着使用ISCO(40g柱体，梯度为己烷到25％EtOAc，经30分钟)纯化，得到呈褐色油状的标题化合物(5.547g，82％)。LC/MS(AA)ES+263，265。1H NMR(dmso-d6，400MHz)：δ7.87(d，1H)，7.45(d，1H)，4.13(s，2H)，3.65(s，3H)。
步骤2：制备(Z)-2-(5-溴噻吩-2-羰基)-3-(4-氯苯基)丙烯酸甲酯
向500mL圆底烧瓶中加入3-(5-溴-2-噻吩基)-3-氧代丙酸甲酯(4.402g，16.73mmol)、4-氯苯甲醛(2.822g，20.08mmol)和哌啶(0.165mL，1.673mmol)于无水苯(200.0mL，2238mmol)中的溶液。加入乙酸(0.665mL，11.712mmol)且对反应混合物装配迪恩-斯达克分离器且将浴加热到92℃，且允许回流18小时。将反应物冷却到环境温度且在减压下浓缩。将粗物质分成两半且干式装载于硅胶上，接着使用ISCO(40g柱体，梯度为己烷到40％EtOAc，经30分钟)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(6.26g，92％)。LC/MS(AA)ES-385，387，389(dmso-d6，400MHz)：δ7.89(s，1H)，7.34-7.24(m，5H)，7.00(d，1H)，3.71(s，3H)。
步骤3：制备反式2-溴-4-(4-氯苯基)-6-氧代-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-5-甲酸甲酯。
向500mL圆底烧瓶中加入(2Z)-2-[(5-溴-2-噻吩基)羰基]-3-(4-氯苯基)丙烯酸甲酯(6.26g，16.2mmol)于1，2-二氯乙烷(210.0mL，2665.4mmol)中的溶液。加入三氯化铝(2.164g，16.23mmol)且将反应混合物加热到80℃且搅拌18小时。将反应物冷却到环境温度且在减压下浓缩。将粗物质干式装载于硅胶上，接着使用ISCO(40g柱体，梯度为己烷到30％EtOAc，经30分钟)纯化，得到呈褐色油状的标题化合物(3.96g，60％)。LC/MS(AA)ES-385，387，389。1H NMR(dmso-d6，400MHz)：δ7.43-7.29(m，5H)，4.91(d，1H)，4.04(d，1H)，3.71(s，3H)。
步骤4：制备2-溴-4-(4-氯苯基)-4H-环戊烷并[b]噻吩-6(5H)-酮。
向500mL圆底烧瓶中加入2-溴-4-(4-氯苯基)-6-氧代-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-5-甲酸甲酯(3.96g，10.3mmol)于二甲亚砜(88.393mL，1245.6mmol)中的溶液。加入水(4.420mL，245.3mmol)且将反应混合物加热到150℃，且搅拌3小时。将反应物冷却到环境温度且通过加入碳酸氢钠饱和水溶液(500mL)来淬灭且以EtOAc(300mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥经合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。将粗物质干式装载于硅胶上，接着使用ISCO(40g柱体，梯度为己烷到100％EtOAc，经30分钟)纯化，得到呈褐色油状的标题化合物(2.91g，82％)。LC/MS(AA)ES-327，329，331。1H NMR(dmso-d6，400MHz)：δ7.40-7.38(m，2H)，7.31(s，1H)。7.24-7.22(m，2H)，4.67(dd，1H)，3.40(dd，1H)，2.72(dd，1H)。
步骤5：制备4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)-4H-环戊烷并[b]噻吩-6(5H)-酮(化合物23)。
向40mL小瓶中加入2-溴-4-(4-氯苯基)-4，5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮(0.150g，0.458mmol)和吡啶-4-硼酸(0.105g，0.855mmol)于1，4-二噁烷(8.000mL，102.5mmol)和水(0.800mL，44.4mmol)溶液中的溶液。依次加入碳酸铯(0.448g，1.374mmol)、二氯化[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)(0.045g，0.055mmol)。将反应混合物加热到90℃且搅拌18小时。将反应物冷却到环境温度且通过加入碳酸氢钠饱和水溶液(10.0mL)来淬灭且以EtOAc(10.0mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥经合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。将粗物质干式装载于硅胶上，接着使用ISCO(12g柱体，梯度为己烷到100％EtOAc，经30分钟)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.132g，84％)。LC/MS(AA)ES+326，328。1H NMR(dmso-d6，400MHz)：δ8.65-8.63(m，2H)，7.79(s，1H)。7.77-7.76(m，2H)，7.42-7.40(m，2H)，7.30-7.28(m，2H)，4.72(dd，1H)，3.49(dd，1H)，2.81(dd，1H)。
实例14：合成4-(4-氯苯基)-2-(N-吗啉基)-4H-环戊烷并[b]噻吩-6(5H)-酮(化合物28)
Figure BDA00003307797801221
向10-20mL微波小瓶中加入2-溴-4-(4-氯苯基)-4，5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮(0.150g，0.458mmol)和吗啉(0.120mL，1.374mmol)于无水1，4-二噁烷(8.00mL，102.5mmol)中的溶液且在氮气下脱气10分钟。依序加入碳酸铯(0.694g，2.130mmol)和4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并吡喃(0.080g，0.137mmol)以及三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(0.042g，0.046mmol)。密封反应混合物且经由微波加热到140℃且搅拌1小时。将反应物冷却到环境温度且通过加入碳酸氢钠饱和水溶液(10.0mL)来淬灭且以EtOAc(10.0mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥经合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。将粗物质干式装载于硅胶上，接着使用ISCO(12g柱体，梯度为己烷到100％EtOAc，经30分钟)纯化，得到呈褐色油状的标题化合物(0.088g，49％)。LC/MS(AA)ES+334，336。1H NMR(dmso-d6，400MHz)：δ7.38(d，2H)，7.19(d，2H)，6.04(s，1H)，4.48(dd，1H)，3.69-3.68(m，4H)，3.27-3.19(m，6H)。
以类似于实例13和14的方法从适当起始物质制备下表中的化合物。
117 LC/MS：(AA)ES+352，354
119 LC/MS：(AA)ES+350
145 LC/MS：(AA)ES+334，336
158 LC/MS：(AA)ES+364，366
171 LC/MS：(AA)ES+368，370，372
183 LC/MS：(AA)ES+351
186 LC/MS：(FA)ES+334，336
实例15：合成N-(4-(4-(4-氯苯基)-6-氧代-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(化合物16)
Figure BDA00003307797801231
向20mL小瓶中加入2-溴-4-(4-氯苯基)-4，5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮(0.046g，0.141mmol)和N-[4-(三甲基锡烷基)-2-基]乙酰胺(0.063g，0.211mmol)于无水1，4-二噁烷(2.00mL，25.63mmol)中的溶液，脱气10分钟。依序加入氯化锂(0.018g，0.42mmol)和碘化铜(I)(0.008g，0.043mmol)以及四(三苯膦)钯(0)(0.008g，0.007mmol)。将反应混合物加热到90℃且搅拌18小时。将反应物冷却到环境温度且通过加入碳酸氢钠饱和水溶液(2.00mL)来淬灭且以EtOAc(2.00mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥经合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。将粗物质干式装载于硅胶上，接着使用ISCO(12g柱体，梯度为己烷到100％EtOAc，经30分钟)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(0.044g，78％)。LC/MS(AA)ES+383，385。1H NMR(dmso-d6，400MHz)：δ10.68(s，1H)，8.40(s，1H)，8.36(d，1H)，7.66(s，1H)，7.50(dd，1H)，7.42-7.40(m，2H)，7.30-7.28(m，2H)，4.72(dd，1H)，3.48(dd，1H)，2.82(dd，1H)，2.11(s，3H)。
实例16：合成反式4-(4-氯苯基)-6-氧代-2-(吡啶-4-基)-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-5-甲酸甲酯(化合物29)
Figure BDA00003307797801232
步骤1：制备1-(5-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)乙酮。
向100mL圆底烧瓶中加入2-溴-5-乙酰基噻吩(0.500g，2.438mmol)和吡啶-4-硼酸(0.560g，4.555mmol)于1，4-二噁烷(20.00mL，256.3mmol)和水(4.00mL，222mmol)溶液中的溶液。依次加入碳酸铯(2.383g，7.314mmol)、二氯化[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)(0.2407g，0.293mmol)。对反应混合物装配空气冷凝器且加热到90℃且搅拌18小时。将反应物冷却到环境温度且通过加入碳酸氢钠饱和水溶液(10.00mL)来淬灭且以EtOAc(10.00mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥经合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。将粗物质干式装载于硅胶上，接着使用ISCO(24g柱体，梯度为己烷到100％EtOAc，经30分钟)纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.423g，81％)。LC/MS(AA)ES+204。1H NMR(dmso-d6，400MHz)：δ8.65-8.64(m，2H)，8.02(d，1H)，7.92(d，1H)，7.76-7.75(m，2H)，2.58(s，3H)。
步骤2：制备3-氧代-3-(5-(吡啶-4-基)噻吩-2-基)丙酸甲酯
向100mL圆底烧瓶中加入氢化钠(0.1574g，3.936mmol)于四氢呋喃(16.000mL，197.26mmol)中的悬浮液。依次加入碳酸二甲酯(0.663mL，7.872mmol)、1-(5-吡啶-4-基-2-噻吩基)乙酮(0.400g，1.968mmol)(逐份加入)。将红色反应混合物加热到60℃且搅拌18小时。将反应物冷却到环境温度且通过逐滴加入水(5.00mL)来淬灭。通过加入氯化铵饱和水溶液(10.00mL)将混合物中和到pH7且以EtOAc(70.00mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥经合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。将粗物质干式装载于硅胶上，接着使用ISCO(12g柱体，梯度为己烷到100％EtOH，经30分钟)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(0.197g，36％)。LC/MS(AA)ES+262。1H NMR(dmso-d6，400MHz)：δ8.67-8.65(m，2H)，8.08(d，1H)，7.94(d，1H)，7.78-7.77(m，2H)，4.20(s，2H)，3.67(s，3H)。
步骤3：制备(Z)-3-(4-氯苯基)-2-(5-(吡啶-4-基)噻吩-2-羰基)丙烯酸甲酯
向100mL圆底烧瓶中加入3-氧代-3-(5-吡啶-4-基-2-噻吩基)丙酸甲酯(0.150g，0.574mmol)、4-氯苯甲醛(0.097g，0.689mmol)和哌啶(0.006mL，0.057mmol)于无水苯(10.00mL，111.9mmol)中的溶液。加入乙酸(0.023mL，0.401mmol)且对反应混合物装配迪恩-斯达克分离器且将浴加热到92℃，且回流18小时。将反应物冷却到环境温度且在减压下浓缩。将粗物质干式装载于硅胶上，接着使用ISCO(12g柱体，梯度为己烷到100％EtOAc，经30分钟)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(0.145g，63％)。LC/MS(AA)ES+384，386。1H NMR(dmso-d6，400MHz)：δ8.66-8.65(m，2H)，8.00(d，1H)，7.84-7.75(m，4H)，7.47-7.46(m，4H)，3.76(s，3H)。
步骤4：制备反式4-(4-氯苯基)-6-氧代-2-(吡啶-4-基)-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-5-甲酸甲酯(化合物29)
向20mL小瓶中加入(2Z)-3-(4-氯苯基)-2-[(5-吡啶-4-基-2-噻吩基)羰基]丙烯酸甲酯(0.049g，0.128mmol)于1，2-二氯乙烷(4.000mL，50.77mmol)中的溶液。加入三氯化铝(0.0340g，0.255mmol)且将反应混合物加热到80℃且搅拌2日。将反应物冷却到环境温度且通过加入碳酸氢钠饱和水溶液(5.00mL)来淬灭且以EtOAc(10.00mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥经合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。将粗物质干式装载于硅胶上，接着使用ISCO(12g柱体，梯度为己烷到100％EtOAc，经30分钟)纯化，得到呈黄色油状的标题化合物(0.022g，43％)。LC/MS(AA)ES+384，386。1H NMR(dmso-d6，400MHz)：δ8.66-8.65(m，2H)，7.81-7.78(m，3H)，7.45-7.34(m，4H)，4.96(d，1H)，4.13(d，1H)，3.72(s，3H)。
实例17：合成4-(4-氯苯基)-2-吗啉-4-基-6-氧代-4，6-二氢噻吩并[2，3-c]呋喃-3-甲腈(化合物3)
Figure BDA00003307797801251
步骤1：3-吗啉-4-基-2-(吗啉-4-基硫羰基)丙烯腈
向3-吗啉-4-基-3-硫酮基丙腈(0.1g，0.59mmol)于原甲酸三乙酯(0.245mL，1.48mmol)中的溶液中加入吗啉(0.064mL，0.73mmol)。在150℃下对反应混合物进行微波照射持续10分钟。将反应混合物浓缩到较小体积直到产物沉淀为止。滤出沉淀物，以MeOH和己烷洗涤，得到标题化合物(0.13g，83％)。LCMS：(AA)ES+268.2。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：3.96(m，4H)和3.67-3.78(m，12H)。
步骤2：4-氰基-5-吗啉-4-基噻吩-2-甲酸乙酯
在120℃下对3-吗啉-4-基-2-(吗啉-4-基硫羰基)丙烯腈(0.07g，0.26mmol)、碘乙酸乙酯(0.034mL，0.29mmol)和DIPEA(0.091mL，0.52mmol)于ACN(0.55mL)中的混合物进行微波照射持续10分钟。过滤冷却时形成的晶体，以冷MeOH和乙醚洗涤，得到标题化合物(0.06g，87％)。LCMS：(AA)ES+267.1。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.62(s，1H)，4.30(q，2H)，3.85-3.87(m，4H)，3.58-3.60(m，4H)和1.34(t，3H)。
步骤3：4-氰基-5-吗啉-4-基噻吩-2-甲酸
向4-氰基-5-吗啉-4-基噻吩-2-甲酸乙酯(0.06g，0.23mmol)于THF/MeOH/水(3∶1∶1)(5mL)中的溶液中加入氢氧化钠(0.095g，2.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物20小时且浓缩。以1N HCl将残余物酸化到pH1-2且以EtOAc萃取。合并有机溶液，以盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到标题化合物(0.048g，88％)。LCMS：(FA)ES+239.1。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：7.67(s，1H)，3.72-3.75(m，4H)和3.52-3.55(m，4H)。
步骤4：4-(4-氯苯基)-2-吗啉-4-基-6-氧代-4，6-二氢噻吩并[2，3-c]呋喃-3-甲腈(化合物3)
将4-氰基-5-吗啉-4-基噻吩-2-甲酸(0.1g，0.42mmol)于无水THF(1.5mL)中的溶液冷却到-70℃。在氮气下向此冷却溶液中逐滴加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(0.672mL，1.68mmol)。在-70℃下搅拌所得溶液2小时且加入4-氯苯甲醛(0.142mL，1.26mmol)。在-70℃下再搅拌反应混合物2小时且以水淬灭。将混合物浓缩到较小体积且以EtOAc洗涤水性残余物。分离水溶液，以1N HCl酸化且以EtOAc萃取。合并有机溶液，以盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱纯化粗物质，得到标题化合物(0.020g，13％)，LCMS：(FA)ES+361，363。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：7.54(d，J＝8.48Hz，2H)，7.38(d，J＝8.48Hz，2H)，6.72(s，1H)，3.77-3.73(m，4H)，3.65-3.60(m，4H)。
实例18：合成4-(4-氯苯基)-6-吡啶-4-基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-4-醇1，1-二氧化物(化合物26)
Figure BDA00003307797801261
步骤1：6-氯-2，3-二氢-4H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-4-酮1，1-二氧化物
将(4-S)-6-氯-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-4-醇1，1-二氧化物(1.50g，6.26mmol；购自水石科技公司(Waterstone Technology))悬浮于DCM(100mL)中且在0℃下冷却所述悬浮液。加入戴斯-马丁高碘烷(3.54g，8.34mmol)且在0℃下搅拌混合物1小时。此时，TLC指示几乎完全转化。以饱和NaHCO3(50mL)淬灭混合物且以DCM(3×50mL)萃取。以MgSO4干燥DCM层，过滤且蒸发。使用硅胶柱色谱(80g Analogix柱，梯度为5％EA/己烷到50％EA/己烷，经20分钟)纯化残余物，得到标题化合物(0.82g，53％)。LCMS：(FA)ES-236，238。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：9.06(t，J＝7.05，1H)，7.57(s，1H)，4.27(d，J＝7.05Hz，2H)。
步骤2：6-氯-4-(4-氯苯基)-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-4-醇1，1-二氧化物
将6-氯-2，3-二氢-4H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(0.820g，3.45mmol)溶解于THF(31mL)中且加入1M溴化4-氯苯基镁的乙醚溶液(8.2mL，8.2mmol)。在室温下搅拌溶液过夜。此时，TLC指示良好转化。通过加入饱和NaHCO3(20mL)来淬灭反应且以EA(3×50mL)萃取。以盐水(20mL)洗涤经合并的有机萃取物，以MgSO4干燥，过滤并蒸发。使用硅胶柱色谱(80g Analogix柱，梯度为10％EA/己烷到40％EA/己烷，经20分钟)纯化残余物，得到产物(0.34g，26％)。LCMS：(FA)ES-348，350，352。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.41(dd，J＝8.75，5.76Hz，1H)，7.49-7.42(m，2H)，7.33-7.25(m，2H)，6.74(s，1H)，6.57(s，1H)，3.70-3.60(m，2H)。
步骤3：4-(4-氯苯基)-6-吡啶-4-基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-4-醇1，1-二氧化物(化合物26)
在微波小瓶中合并6-氯-4-(4-氯苯基)-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-4-醇1，1-二氧化物(0.180g，0.514mmol)、吡啶-4-硼酸(0.126g，1.03mmol)、双(二亚苯甲基丙酮)钯(0)(0.0296g，0.0514mmol)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(0.0980g，0.206mmol)和磷酸钾(0.327g，1.54mmol)且以氩气冲洗。加入1-丁醇(10mL)且以150瓦、120℃微波处理反应物30分钟。LCMS指示偶合产物。蒸发溶剂且使用硅胶柱色谱(40gAnalogix柱，梯度为10％EA/己烷到100％EA/己烷，经25分钟)来纯化残余物，得到标题化合物(110mg，52％)。LCMS：(FA)ES+393，395。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.59(dd，J＝4.54，1.64Hz，2H)，8.36(d，J＝0.94Hz，1H)，7.68(dd，J＝4.52，1.68Hz，2H)，7.50-7.41(m，3H)，6.57(s，1H)，7.39-7.27(m，2H)，3.75-3.59(m，2H)。
步骤4：对映异构分离为化合物2和9。
在Chiralpak OJ4.6×250柱上使用75/25/0.1己烷-EtOH-DEA混合物将外消旋4-(4-氯苯基)-6-吡啶-4-基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-4-醇1，1-二氧化物分离成对映异构体。较快移动的对映异构体(21.8分钟)被任意指定为(R)，而较慢移动的对映异构体(30.2分钟)被任意指定为(S)。
实例19：合成4-(4-氯苯基)-6-吡啶-4-基-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪1，1-二氧化物(化合物27)
Figure BDA00003307797801281
将4-(4-氯苯基)-6-吡啶-4-基-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-4-醇1，1-二氧化物(25mg，0.064mmol)悬浮于1，2-二氯乙烷(1.0mL)中且将三乙基硅烷(0.1016mL，0.6363mmol)和三氟甲烷磺酸(0.02815mL，0.3182mmol)加入到压力管中且在90℃下加热所得浅黄色溶液过夜。此时，LCMS指示主要为消除产物。将混合物冷却到室温，加入固体NaHCO3(20mg)，过滤混合物且使滤液吸收于硅胶(1g)上。通过ISCO使用经10分钟DCM到10％MeOH/DCM纯化物质，得到标题化合物(10mg，42％)。LCMS：(FA)ES+375，377。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.63(dd，J＝4.60，1.62Hz，2H)，7.79(dd，J＝4.58，1.63Hz，2H)，7.64(s，1H)，7.51(s，4H)，7.06(s，1H)。
实例20：合成4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-8H-环庚烷并[b]噻吩-8-酮(化合物19)。
步骤1：制备5，6，7，8-四氢-4H-环庚烷并[b]噻吩-4-酮。
将5-(2-噻吩基)戊酸(8.9g，48.0mmol)、五氧化二磷(24.7g，86.9mmol)和硅藻土(16.0g)于甲苯(338mL，3170mmol)中的混合物加热到回流持续2小时。使所得黑色混合物冷却到室温且过滤。以乙酸乙酯充分洗涤固体饼，接着以饱和NaHCO3洗涤滤液，经MgSO4干燥，在高真空下浓缩并干燥，得到6.0g呈褐色油状的产物(74.0％产率)。LCMS：(FA)ES+，167。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.40-7.42(d，J＝5.3，2H)，6.98-7.00(d，J＝5.3，2H)，3.0-3.12(m，2H)，2.72-2.76(m，2H)，1.85-2.0(m，4H)。
步骤2：制备2-溴-5，6，7，8-四氢-4H-环庚烷并[b]噻吩-4-酮。
在-5℃下向5，6，7，8-四氢-4H-环庚烷并[b]噻吩-4-酮(4.96g，29.8mmol)于水(23.0mL，1200mmol)和乙酸(23.0mL，4000mmol)中的溶液中逐滴加入溴(1.6mL，31mmol)于乙酸(3.2mL，56mmol)中的溶液且在-5℃下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物淬灭到乙酸钠水溶液中，加入乙酸乙酯(30mL)，分离有机层，且以乙酸乙酯(3×10mL)萃取水层。以盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤，在高真空下浓缩并干燥，得到7.3g呈浅褐色固体状的产物(99.0％产率)。LCMS：(FA)ES+，246。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.35-7.36(br s，1H)，2.98-3.0(m，2H)，2.68-2.73(m，2H)，1.85-2.0(m，4H)。
步骤3：制备[2-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-环庚烷并[b]噻吩-4-酮。
向压力管中加入2-溴-5，6，7，8-四氢-4H-环庚烷并[b]噻吩-4-酮(2.15g，8.77mmol)、1，4-二噁烷(54.8mL，702mmol)、吡啶-4-硼酸(1.40g，11.4mmol)、碳酸铯(8.50g，26.0mmol)、[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(1∶1)的络合物(380mg，0.460mmol)和水(7.90mL，439mmol)。密封所述管且在110℃下加热混合物16小时。使反应混合物冷却到室温，接着以乙酸乙酯(15mL)和水(10mL)稀释，且转移到分液漏斗。分离有机层且以乙酸乙酯(3×10mL)萃取水相。以盐水(10mL)洗涤经合并的有机相，接着经无水MgSO4干燥。通过过滤去除不溶物质，浓缩滤液且通过柱色谱(SiO2，以0-100％EA/DCM洗脱)纯化所得残余物，得到呈黄色泡沫状的标题化合物(1.44g，68％产率)。LCMS：(FA)ES+，244。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.55-8.57(dd，J＝1.7Hz，J＝4.9Hz，2H)，7.91-7.92(br s，1H)，7.62-7.64(dd，J＝1.5Hz，J＝4.9Hz，2H)，3.15-3.20(m，2H)，2.69-2.73(m，2H)，1.80-1.90(m，4H)。
步骤4：制备4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-环庚烷并[b]噻吩-4-醇。
向[2-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-环庚烷并[b]噻吩-4-酮(1.44g，5.92mmol)于四氢呋喃(30.0mL，400mmol)中的溶液中加入溴化4-氯苯基镁的乙醚溶液(1M，8.00mL，8.00mmol)，且在室温下搅拌混合物40分钟。向混合物中加入NH4Cl饱和水溶液(10mL)和乙酸乙酯(10mL)。剧烈搅拌所得两相混合物15分钟，接着分离有机层。以盐水(10mL)洗涤有机相，接着经无水MgSO4干燥。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。通过柱色谱(SiO2，以0-100％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)纯化所得残余物，得到呈黄色泡沫状的标题化合物(1.76g，83.6％产率)。LCMS：(FA)ES+，356。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.47-8.57(dd，J＝1.7Hz，J＝4.5Hz，2H)，7.43-7.46(m，3H)，7.34-7.40(m，2H)，7.21-7.28(m，2H)，5.88-5.90(br s，1H)，2.86-3.0(m，1H)，2.65-2.80(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，1.95-2.10(m，1H)，1.55-1.80(m，3H)，1.20-1.40(m，1H)。
步骤5：制备4-[4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-环庚烷并[b]噻吩-2-基]吡啶。
向4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-环庚烷并[b]噻吩-4-醇(745.8mg，2.10mmol)于1，2-二氯乙烷(11.0mL，140mmol)中的溶液中加入三乙基硅烷(3.35mL，20.9mmol)和三氟甲烷磺酸(0.927mL，10.5mmol)，且在100℃下加热所得红色溶液16小时。使反应混合物冷却到室温，接着通过加入NaHCO3饱和溶液中和到pH7。分离有机层且以乙酸乙酯(3×10mL)萃取水相。合并有机层，以盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩且通过柱色谱(SiO2，以0-100％EA/DCM洗脱)纯化所得残余物，得到呈白色泡沫状的标题化合物(587.4mg，95％产率)。LCMS：(FA)ES+，354。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.45-8.49(dd，J＝1.5Hz，J＝4.7Hz，2H)，7.36-7.44(m，4H)，7.16-7.20(dd，J＝8.2Hz，2H)，7.10-7.12(br s，1H)，4.28-4.33(m，1H)，2.75-3.0(m，2H)，2.10-2.20(m，1H)，1.88-1.95(m，1H)，1.60-1.80(m，4H)。
步骤6：制备4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-8H-环庚烷并[b]噻吩-8-酮(化合物19)。
向4-[4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢-4H-环庚烷并[b]噻吩-2-基]吡啶(2.20g，6.50mmol)于1，4-二噁烷(52.0mL，670mmol)、乙腈(52.0mL，1000.0mmol)和水(56.0mL，3120mmol)中的溶液中加入五水合硫酸铜(II)(6.46g，25.9mmol)和过硫酸钾(6.99g，25.9mmol)。在95℃下搅拌反应混合物16小时，在此期间获得浅黄绿色悬浮液且反应物的蓝色消失。
以饱和亚硫酸氢钠淬灭反应混合物，接着冷却到室温，且通过过滤去除不溶物质。通过加入NaHCO3饱和溶液将滤液的pH值调整到9，且分离有机层。向水层中加入NH4Cl饱和溶液(5mL)且其接着以DCM(3×20mL)萃取。经无水MgSO4干燥经合并的有机层，过滤且浓缩。将所得残余物4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-环庚烷并[b]噻吩-8-醇(3.17g，8.30mmol)溶解于二氯甲烷(1217mL，580mmol)中且加入戴斯-马丁高碘烷(3.9g，9.20mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时。通过加入NaHCO3将反应混合物中和到pH值约7，分离有机层，且以DCM(3×20mL)萃取水层。经无水MgSO4干燥经合并的有机层，过滤且浓缩。通过柱色谱(SiO2，以0-100％EA/己烷洗脱)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(1.34g，50％产率)。LCMS：(AA)ES+，354。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.51-8.54(dd，J＝1.5Hz，J＝4.5Hz，2H)，8.12-8.18(m，1H)，7.51-7.54(dd，J＝1.5Hz，J＝4.5Hz，2H)，7.34-7.38(m，2H)，7.15-7.17(br s，2H)，7.13-7.14(br s，1H)，4.26-4.31(m，1H)，3.10-3.28(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，1.80-1.90(m，2H)，1.50-1.72(m，2H)。
实例21：合成6-(4-氯苯基)-8-吡啶-4-基-1，4，5，6-四氢噻吩并[3′，2′：6，7]环庚烷并[1，2-c]吡唑(化合物6)
Figure BDA00003307797801311
在氩气下回流4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-8H-环庚烷并[b]噻吩-8-酮(81.5mg，0.230mmol)和1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(0.514mL，3.87mmol)于四氢呋喃(9.27mL，114mmol)中的溶液持续6小时。将反应物冷却到室温且在减压下浓缩。将所得残余物(81.0mg，0.212mmol)(7E)-4-(4-氯苯基)-7-[(二甲氨基)亚甲基]-2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-8H-环庚烷并噻吩-8-酮溶解于乙酸(6.55mL，115mmol)中，接着加入水合肼(0.112mL，2.30mmol)且在50℃下加热反应混合物16小时。使混合物冷却到室温且在减压下浓缩。以乙酸乙酯(5mL)稀释残余物，接着依次以NaHCO3饱和水溶液(5mL)、盐水(5mL)洗涤，接着经无水MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到7.4mg呈白色固体状的产物(9.0％产率)。LCMS：(AA)ES+，378。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.8(br s，1H)，8.49-8.52(dd，J＝1.7Hz，J＝4.7Hz，2H)，7.53-7.55(dd，J＝1.7Hz，J＝4.7Hz，2H)，7.34-7.39(m，3H)，7.04-7.08(m，2H)，4.65-4.70(m，1H)，2.63-2.75(m，1H)，2.20-2.32(m，2H)，2.0-2.10(m，1H)。
实例22：合成4-(4-氯苯基)-4-羟基-2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-8H-环庚烷并[b]噻吩-8-酮(化合物15)。
Figure BDA00003307797801321
向4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-环庚烷并[b]噻吩-4-醇(46.3mg，0.130mmol)于1，4-二噁烷(3.0mL，38.0mmol)、乙腈(3.0mL，57mmol)和水(2mL，100mmol)中的溶液中加入五水合硫酸铜(II)(145.0mg，0.580mmol)和过硫酸钾(180.0mg，0.666mmol)。在90℃下搅拌反应混合物16小时，在此期间获得浅黄绿色悬浮液且反应物的蓝色消失。
以饱和亚硫酸氢钠淬灭反应，冷却到室温，且通过过滤去除不溶物质。通过加入饱和NaHCO3将滤液的pH值调整到9。分离有机层。向水层中加入饱和NH4Cl，接着以DCM(10mL)萃取。经无水MgSO4干燥经合并的有机层，过滤且浓缩。通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到4.5mg呈白色固体状的产物(8.0％产率)。LCMS：(AA)ES+，370。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.55-8.65(m，2H)，7.59-7.62(m，2H)，7.40-7.44(br s，1H)，7.30-7.40(m，4H)，6.36-6.38(br s，1H)，2.75-2.85(m，2H)，2.19-2.30(m，2H)，1.90-2.0(m，1H)，1.50-1.62(m，1H)。
实例23：合成4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮(化合物156)和4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)-4，5-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮(化合物182)
步骤1，制备4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮和4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)-4，5-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮。
向20mL小瓶中加入4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-4，5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮(0.0200g，0.0614mmol)于四氢呋喃(1.00mL，12.3mmol)和乙醇(1.00mL，17.1mmol)中的溶液。加入盐酸羟胺(0.0214g，0.308mmol)和乙酸钠(0.0246g，0.300mmol)且搅拌所得黄色悬浮液18小时。通过加入碳酸氢钠饱和水溶液(1.00mL)来淬灭反应。加入EtOAc(1.00mL)且剧烈搅拌混合物30分钟。分离有机层且以EtOAc(10.00mL×3)萃取水相。经无水Na2SO4干燥经合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。粗物质未经进一步纯化便使用。向20mL小瓶中馈入粗(6Z)-4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-4，5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮肟。加入聚磷酸(0.8600g，3.584mmol)且将混合物加热到130℃且搅拌4小时。将黑色反应物冷却到环境温度且以水(20.0mL)稀释。通过加入K2CO3(8.0g)(逐份加入)将混合物碱化到pH9。以EtOAc(10.00mL×3)萃取混合物且经无水Na2SO4干燥经合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。使用制备型HPLC纯化粗物质以得到产物。1号峰，RT7.73分钟＝呈白色固体状的4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮(0.0040g，18.0％)。LC/MS(AA)ES+341，343。1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.60-8.58(2H，m)，7.94(1H，br s)，7.69-7.68(2H，m)，7.55(1H，s)，7.43-7.41(2H，m)，7.28-7.26(2H，m)，4.42(1H，J＝4.00Hz，t)，3.80-3.75(1H，m)，3.53-3.48(1H，m)。2号峰，RT7.90分钟＝呈白色固体状的4-(4-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)-4，5-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮(0.0030g，14.0％)。LC/MS(AA)ES+341，343，344。1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.62-8.61(2H，m)，8.31(1H，br s)，7.71(1H，s)，7.68-7.67(2H，m)，7.42-7.41(4H，m)，4.95(1H，J＝6.40，2.40Hz，dt)，3.30-3.27(1H，m)，3.06-3.00(1H，m)。
实例24：合成4-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(吡啶-4-基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮(化合物163)
步骤1，制备4-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(吡啶-4-基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮。
将2-溴-4-(4-氯苯基)-6-甲基-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮(0.0400g，0.112mmol)和吡啶-4-硼酸(0.02575g，0.2095mmol)溶解于1，4-二噁烷(2mL)与水(0.2mL)的混合物中。依次加入碳酸铯(0.1096g，0.3364mmol)、二氯化[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)(0.0111g，0.0134mmol)。将反应混合物加热到90℃且搅拌18小时。将反应物冷却到环境温度且通过加入碳酸氢钠饱和水溶液(10.00mL)来淬灭且以EtOAc(10.00mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥经合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。使用制备型HPLC纯化粗物质，得到呈白色固体状的产物(0.0080g，19.0％)。LC/MS(AA)ES+355，357，358，359。1H NMR(DMSO，400MHz)：δ8.59-8.58(2H，m)，7.69-7.67(2H，m)，7.51(1H，s)，7.44-7.42(2H，m)，7.31-7.29(2H，m)，5.00(1H，J＝6.40，Hz，t)，3.95-3.91(1H，m)，3.71-3.66(1H，m)，2.50(3H，s)。
实例25：合成4-(4-氯苯基)-5-羟基-2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-8H-环庚烷并[b]噻吩-8-酮(化合物210)
步骤1，制备4-[4-(4-氯苯基)-7，8-二氢-6H-环庚烷并[b]噻吩-2-基]吡啶。
在0℃下向4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-环庚烷并噻吩-4-醇(500.0mg，1.405mmol)于1，2-二氯乙烷(6.0mL，76mmol)中的溶液中加入三氟乙酸(1.082mL，14.05mmol)，且在60℃下加热所得浅褐色溶液16小时。使反应混合物冷却到室温，蒸发溶剂，加入饱和NaHCO3(5mL)和乙酸乙酯(5mL)，且搅拌混合物30分钟，分离有机层，以乙酸乙酯(3×5mL)萃取水层，经MgSO4干燥经合并的有机层，过滤，浓缩且通过柱色谱(SiO2，以0-100％EA/DCM洗脱)纯化所得残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(428.7mg，91.2％产率)。LCMS：(FA)ES+，338/340。1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.64(d，J＝6.7Hz，2H)，7.92(d，J＝6.6Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.47-7.37(m，2H)，7.37-7.21(m，2H)，6.49(t，J＝6.5Hz，1H)，2.91(t，J＝6.4Hz，2H)，2.31-2.07(m，4H)。
步骤2，制备4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-环庚烷并噻吩-4，5-二醇。
向4-[4-(4-氯苯基)-7，8-二氢-6H-环庚烷并[b]噻吩-2-基]吡啶(304.0mg，0.899mmol)于叔丁醇(2.06mL，21.5mmol)中的溶液中加入水(3.43mL)和丙酮(20.56mL)。加入N-甲基吗啉N-氧化物(210.8mg，1.79mmol)和4％四氧化锇水溶液(0.164mL，0.0269mmol)，且在50℃下加热所得浅粉色悬浮液持续3小时。使反应混合物冷却到室温，接着以乙酸乙酯(15mL)和水(10mL)稀释，分离有机层且以乙酸乙酯(3×10mL)萃取水相。以盐水(10mL)洗涤经合并的有机相，接着经无水MgSO4干燥。通过过滤去除不溶物质，接着浓缩滤液且通过柱色谱(SiO2，以0-20％MeOH/DCM洗脱)纯化所得残余物，得到呈黄色泡沫状的标题化合物(241.8mg，72％产率)。LCMS：(FA)ES+，372/374。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.50(dd，J＝4.6，1.6Hz，2H)，7.49(d，J＝13.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝4.6，1.6Hz，2H)，7.38(d，J＝8.6Hz，2H)，7.25(d，J＝8.6Hz，2H)，5.75(s，1H)，5.71(s，1H)，4.83(d，J＝4.8Hz，1H)，4.14(t，J＝5.1Hz，1H)，2.93(dd，J＝15.7，3.9Hz，1H)，2.75-2.55(m，1H)，2.05-1.73(m，2H)，1.52(d，J＝3.7Hz，1H)，1.38(t，J＝12.9Hz，1H)。
步骤3，制备4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-环庚烷并[b]噻吩-5-醇。
向4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-环庚烷并噻吩-4，5-二醇(197.5mg，0.531mmol)于1，2-二氯乙烷(2.9mL，37mmol)中的溶液中加入三乙基硅烷(0.848mL，5.31mmol)和三氟甲烷磺酸(47.00μL，0.531mmol)。在50℃下加热所得红色溶液持续16小时。接着使反应混合物冷却到室温，且通过加入饱和NaHCO3中和到pH7。分离有机层且以乙酸乙酯(3×10mL)萃取水相。以盐水(10mL)洗涤经合并的有机相，接着经无水MgSO4干燥。通过过滤去除不溶物质，接着浓缩滤液且通过柱色谱(SiO2，以0-100％EA/己烷洗脱)纯化所得残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(145.6mg，77％产率)。LCMS：(AA)ES+，356/358。1H NMR(300MHz，DMSO)δ，8.48(dd，J＝4.5，1.6Hz，2H)，7.45(td，J＝4.4，1.7Hz，2H)，7.42-7.20(m，4H)，5.75(d，J＝1.8Hz，1H)，5.03(d，J＝3.6Hz，1H)，4.45(d，J＝2.5Hz，1H)，4.01(s，1H)，3.05-2.61(m，2H)，2.02-1.43(m，4H)。
步骤4，制备4-(4-氯苯基)-5-羟基-2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-8H-环庚烷并[b]噻吩-8-酮。
向4-(4-氯苯基)-2-吡啶-4-基-5，6，7，8-四氢-4H-环庚烷并噻吩-5-醇(120.0mg，0.337mmol)于1，4-二噁烷(7.7mL，98mmol)和乙腈(7.7mL，150mmol)中的溶液中加入五水合硫酸铜(II)(375.8mg，1.505mmol)于水(5mL，300mmol)中的溶液和过硫酸钾(466.5mg，1.73mmol)于水(5mL，300mmol)中的溶液。在95℃下搅拌反应混合物16小时，在此期间获得浅黄绿色悬浮液且反应物的蓝色消失。以饱和亚硫酸氢钠淬灭反应物，冷却到室温，且通过过滤去除不溶物质。通过加入饱和NaHCO3将滤液的pH值调整到9。分离有机层。向水层中加入饱和NH4Cl，接着以DCM(10mL)萃取。经无水MgSO4干燥经合并的有机层，过滤且浓缩。通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到两组异构体，呈白色固体状的化合物A(2.3mg，1.8％产率)。LCMS：(AA)ES+，369.9/371.9，Rt7.7分钟。1HNMR(300MHz，DMSO)δ8.57(d，J＝6.1Hz，2H)，7.59(d，J＝6.1Hz，2H)，7.48-7.33(m，2H)，7.32-7.14(m，2H)，5.27(d，J＝4.1Hz，1H)，4.56(d，J＝5.9Hz，1H)，4.24(s，1H)，2.99(m，2H)，1.91(m，2H)，和呈白色固体状的化合物B(2.3mg，1.8％产率)。LCMS：(AA)ES+，369.9/371.9，Rt，8.1分钟，1H NMR(300MHz，DMSO)δ8.58(d，J＝4.6Hz，2H)，7.72-7.56(m，2H)，7.32(dd，J＝36.3，7.6Hz，4H)，5.24(s，1H)，4.64(s，1H)，4.26(s，1H)，2.76(dt，J＝44.4，18.5Hz，2H)，2.08-1.65(m，2H)。
以类似于实例25的方法从适当起始物质制备下表中的化合物：
129 LC/MS：(FA)ES+370，372
实例26：合成4-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(N-吗啉基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮(化合物198)
步骤1，制备2-溴-4-(4-氯苯基)-6-甲基-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮。
向20mL小瓶中加入2-溴-4-(4-氯苯基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮(0.0800g，0.233mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(3.00mL，38.7mmol)中的溶液且冷却到0℃。逐份加入含60％NaH的矿物油(60∶40，氢化钠∶矿物油，0.0500g，1.25mmol)且搅拌10分钟。加入碘代甲烷(0.0876mL，1.41mmol)且将反应混合物缓慢升温到室温且搅拌1小时。通过加入氯化铵饱和水溶液(5.00mL)来淬灭反应且以EtOAc(10.00mL)稀释。依次以水(10.0mL×2)和盐水(10.0mL)洗涤混合物。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤且在减压下浓缩。将粗物质湿式装载于硅胶上，接着使用ISCO(4g柱体，梯度为己烷到75％EtOAc，经30分钟)纯化，得到呈黄色油状的产物(0.0812g，78％)。LC/MS(AA)ES+356，358，360。1H NMR(dmso-d6，400MHz)：d7.43-7.37(2H，m)，7.25-7.19(2H，m)，6.98(1H，s)，3.81-3.73(1H，m)，3.66-3.58(1H，m)，2.85(3H，s)。
步骤2，制备4-(4-氯苯基)-6-甲基-2-(N-吗啉基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮。
向2.0-5.0mL微波小瓶中加入2-溴-4-(4-氯苯基)-6-甲基-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮(0.0400g，0.112mmol)和吗啉(0.02934mL，0.3364mmol)于无水1，4-二噁烷(1.500mL，19.22mmol)中的溶液且在氮气下脱气10分钟。依序加入碳酸铯(0.1700g，0.5216mmol)和4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并吡喃(0.0195g，0.0336mmol)以及三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(0.0103g，0.0112mmol)。密封反应混合物且经由微波加热到140℃且搅拌40分钟。将反应物冷却到环境温度且通过加入碳酸氢钠饱和水溶液(10.0mL)来淬灭且以EtOAc(10.0mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥经合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。对粗物质进行HPLC纯化，得到呈白色固体状的产物(0.0080g，19.0％)。LC/MS(AA)ES+361，363，365。1H NMR(dmso-d6，400MHz)：d7.51(1H，s)，7.41-7.39(2H，m)，7.25-7.23(2H，m)，5.03(1H，J＝4.80，Hz，t)，3.80-3.66(5H，m)，3.46-3.40(1H，m)，3.11-3.09(4H，m)，2.84(3H，s)。
实例27：合成4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-2-(吡啶-4-基)-4H-环戊烷并[b]噻吩-6(5H)-酮(化合物147)
Figure BDA00003307797801371
步骤1：制备4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-2-(吡啶-4-基)-4H-环戊烷并[b]噻吩-6(5H)-酮。
向20mL小瓶中加入2-溴-4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮(0.0434g，0.122mmol)和吡啶-4-硼酸(0.02802g，0.2280mmol)于1，4-二噁烷(2mL)和水(0.200mL)中的溶液。依序加入碳酸铯(0.1193g，0.3661mmol)和二氯化[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)(0.0120g，0.0146mmol)。将反应混合物加热到90℃且搅拌18小时。将反应物冷却到环境温度且通过加入碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)来淬灭且以EtOAc(10mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥经合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。纯化粗物质且在Chiralpak IC20×250柱上使用90/10/01％己烷/EtOH/DEA(1.0毫升/分钟)持续40分钟分离对映异构体。1号峰RT＝23.9分钟(0.0050g，11％)与2号峰RT＝39.4分钟(0.0048g，11％)都以白色固体形式分离出。所得对映异构体的绝对构型未知。LC/MS(AA)ES+354，356，357，358。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.67-8.65(2H，m)，7.88(1H，s)，7.80-7.79(2H，m)，7.43-7.42(2H，m)，7.16-7.14(2H，m)，4.48(1H，s)，1.34(3H，s)，0.63(3H，s)。
实例28：合成4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[2，3-c]氮杂卓-8-酮(化合物140)
Figure BDA00003307797801381
步骤1：2-溴-5，5-二甲基-6，7-二氢-1-苯并噻吩-4(5H)-酮
在100mL圆底烧瓶中置放2-溴-6，7-二氢-1-苯并噻吩-4(5H)-酮(1.21g，5.24mmol)和甲苯(30mL)。向混合物中加入叔丁醇钾(1.29g，11.5mmol)且在80℃下搅拌混合物30分钟。将碘代甲烷(3mL，50mmol)加入到混合物中，接着在室温下搅拌混合物16。通过加入NH4Cl饱和水溶液(30mL)来淬灭反应，接着以EtOAc(50mL×2)萃取。经无水MgSO4干燥经合并的有机相，接着通过过滤去除不溶物质。浓缩滤液且使用硅胶柱色谱(40g RediSep柱，梯度为0％EA/己烷到30％EA/己烷)来纯化残余物，得到呈黄色油状的产物(550mg；40％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.32(s，1H)，2.95(t，2H)，2.04(t，2H)，1.19(s，6H)。
步骤2：5，5-二甲基-2-吡啶-4-基-6，7-二氢-1-苯并噻吩-4(5H)-酮
在100mL圆底烧瓶中置放2-溴-5，5-二甲基-6，7-二氢-1-苯并噻吩-4(5H)-酮(550mg，2.1mmol)、吡啶-4-硼酸(326mg，2.65mmol)、二氯化1，1′-双(二苯膦基)二茂铁钯(II)、二氯甲烷(96mg，0.12mmol)和1，4-二噁烷(30mL)。向混合物中加入碳酸铯(3.08g，9.45mmol)和水(20mL)。在120℃下搅拌混合物16小时。使混合物冷却到室温，接着以EtOAc(100mL)稀释。将混合物转移到分液漏斗中且以水(50mL×2)洗涤。以EtOAc(50mL×2)萃取经合并的水相。经无水MgSO4干燥经合并的有机相。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。使用硅胶柱色谱(40g RediSep柱，梯度为30％EA/己烷到100％EA/己烷)来纯化残余物，得到呈无色结晶固体状的产物(420mg；77％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(dd，2H)，7.77(s，1H)，7.43(dd，2H)，3.09(t，2H)，2.10(t，2H)，1.24(s，6H)。
步骤3：4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-醇
在100mL圆底烧瓶中置放5，5-二甲基-2-吡啶-4-基-6，7-二氢-1-苯并噻吩-4(5H)-酮(380mg，1.5mmol)和THF(30mL)。向混合物中加入溴化4-氯苯基镁的乙醚溶液(1.0M，3.5mL，3.5mmol)，接着在室温下搅拌反应物3小时。LCMS指示起始物质仍剩余，因此再加入溴化4-氯苯基镁的乙醚溶液(1.0M，2.5mL，2.5mmol)，且在室温下搅拌反应物16小时，接着在70℃下搅拌10小时。使混合物冷却到室温，接着再加入溴化4-氯苯基镁的乙醚溶液(1.0M，5mL，5mmol)，且在室温下搅拌混合物16小时。以NH4Cl饱和水溶液(50mL)稀释混合物且以EtOAc(50mL×2)萃取。经无水MgSO4干燥经合并的有机相。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。使用硅胶柱色谱(24g RediSep柱，梯度为30％EA/己烷到100％EA/己烷)来纯化残余物，得到呈无色泡沫状的产物(530mg；97％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.48(dd，2H)，7.45(dd，2H)，7.32-7.35(m，2H)，7.23-7.25(m，3H)，5.55(s，1H)，2.87-2.91(m，2H)，1.84-1.90(m，1H)，1.57-1.63(m，1H)，0.91(s，3H)，0.63(s，3H)。
步骤4：4-[4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]吡啶
在100mL圆底烧瓶中置放4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-醇(240mg，0.65mmol)和1，2-二氯乙烷(10mL)。向溶液中加入三氟乙酸(1mL，10mmol)和三乙基硅烷(1mL，6mmol)。在90℃下搅拌所得黄色溶液16小时。使混合物冷却到室温，接着在减压下浓缩。以EtOAc稀释残余物，接着以NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤。以EtOAc(50mL)萃取水相。经无水MgSO4干燥经合并的有机相。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。使用硅胶柱色谱(24g RediSep柱，梯度为30％EA/己烷到100％EA/己烷)来纯化残余物，得到呈无色糖浆状的产物(215mg，94％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.49(dd，2H)，7.31(dd，2H)，7.25-7.27(m，2H)，7.03(br d，2H)，6.84(s，1H)，3.67(s，1H)，1.77-1.83(m，1H)，1.63-1.70(m，1H)，1.03(s，3H)，0.74(s，3H)。
步骤5：4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1-苯并噻吩-7(4H)-酮
在100mL圆底烧瓶中置放4-[4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-2-基]吡啶(215mg，0.608mmol)、1，4-二噁烷(5mL)和乙腈(5mL)。向混合物中加入新鲜制备的五水合硫酸铜(II)(672mg，2.69mmol)和过硫酸钾(669mg，2.47mmol)于水(10mL)中的溶液。在90℃下搅拌所得浅蓝灰色悬浮液16小时。使混合物冷却到室温，以EtOAc(50mL)稀释，接着以水(50mL)洗涤。通过加入NaHCO3饱和水溶液(约50mL，将pH值调整到约12)来碱化水相，接着加入NH4Cl饱和水溶液(约50mL以溶解Cu盐)。以EtOAc(50mL×2)萃取所得深蓝色水溶液。依次以新鲜制备的10％NaHSO3水溶液(100mL)、NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤经合并的有机相，接着经无水MgSO4干燥。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。残余物未经进一步纯化便用于下一步骤中。
将上文制备的残余物溶解于二氯甲烷(50mL)中，接着加入戴斯-马丁高碘烷(515mg，1.22mmol)。在室温下搅拌混合物3小时，接着以CH2Cl2(50mL)稀释，接着以10％NaHSO3水溶液(50mL)洗涤。通过加入NaHCO3饱和水溶液(约100mL)来碱化水相，接着以CH2Cl2(50mL×2)萃取。以NaHCO3饱和水溶液(50mL)洗涤经合并的有机相，接着经无水MgSO4干燥。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。使用硅胶柱色谱(24gRediSep柱，梯度为30％EA/己烷到100％EA/己烷)来纯化残余物，得到呈无色泡沫状的产物(170mg；76％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.62(dd，2H)，7.42(dd，2H)，7.32-7.35(m，2H)，7.08-7.10(m，2H)，7.05(s，1H)，4.01(s，1H)，2.63(d，1H)，2.53(d，1H)，1.14(s，3H)，0.90(d，3H)。
步骤6：4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-2-吡啶-4-基-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[2，3-c]氮杂卓-8-酮
在100mL圆底烧瓶中置放4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-2-吡啶-4-基-5，6-二氢-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(160mg，0.43mmol)、THF(5mL)和乙醇(5mL)。向混合物中加入乙酸钠(183.4mg，2.236mmol)和盐酸羟胺(160.3mg，2.307mmol)。
在50℃下搅拌混合物16小时。使混合物冷却到室温，接着在减压下浓缩。将残余物悬浮于NaHCO3饱和水溶液(50mL)中，接着以CH2Cl2(50mL×2)萃取。合并萃取物且经无水MgSO4干燥。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。肟中间物未经进一步纯化便用于下一步骤(150mg；90％)中。
在100mL圆底烧瓶中置放上文制备的肟中间物和聚磷酸(7.60g，31.7mmol)。在130℃下搅拌混合物4小时，在此期间偶而手动混合混合物。接着趁反应物热的时候加入碎冰(约30g)。在冰融化之后，通过加入5N NaOH水溶液来中和混合物，接着以CH2Cl2(50mL×2)萃取。经无水MgSO4干燥经合并的有机相。通过过滤去除不溶物质且在减压下浓缩滤液。通过HPLC纯化残余物(144mg)，得到呈浅黄灰白色固体状的标题化合物(70mg；40％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54(dd，2H)，8.24(t，1H)，7.55(dd，2H)，7.37(d，2H)，7.20(s，1H)，7.14(d，2H)，4.23(s，1H)，3.12(dd，1H)，2.85(dd，1H)，1.05(s，3H)，0.75(s，3H)。
实例29：合成4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-2-(N-吗啉基)-4H-环戊烷并[b]噻吩-6(5H)-酮(化合物161)和4-(4-氯苯基)-4，5，5-三甲基-2-(N-吗啉基)-4H-环戊烷并[b]噻吩-6(5H)-酮(化合物118)
Figure BDA00003307797801411
步骤1：制备2-溴-4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-4H-环戊烷并[b]噻吩-6(5H)-酮和2-溴-4-(4-氯苯基)-4，5，5-三甲基-4H-环戊烷并[b]噻吩-6(5H)-酮。
向20mL小瓶中加入2-溴-4-(4-氯苯基)-4，5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮(0.1350g，0.4120mmol)于四氢呋喃(4.00mL，49.3mmol)中的溶液且冷却到0℃。加入含60％NaH的矿物油(60∶40，氢化钠∶矿物油，0.09888g，2.472mmol)且经30分钟使橙色悬浮液缓慢升温到环境温度。加入碘代甲烷(0.2565mL，4.120mmol)且继续搅拌反应混合物4小时。通过逐滴加入氯化铵饱和水溶液(5.0mL)来淬灭反应且以EtOAc(10.00mL)稀释。以盐水(10.0mL)洗涤有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩。将粗物质干式装载于硅胶上，接着使用ISCO(12g柱体，梯度为己烷到30％EtOAc，经30分钟)纯化，得到呈黄色油状的不可分离混合物(1∶2产物∶副产物)的产物(0.0780g，53％)且未经进一步分离便使用。LC/MS(AA)ES+355，357，359和369，371，373。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：d7.55(1H，s)，7.42-7.38(2H，m)，7.15-7.07(2H，m)，4.42(0.5H，s)，1.61(2H，s)，1.30(1H，s)，0.52(1H，s)。
步骤2：制备4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-2-(N-吗啉基)-4H-环戊烷并[b]噻吩-6(5H)-酮和4-(4-氯苯基)-4，5，5-三甲基-2-(N-吗啉基)-4H-环戊烷并[b]噻吩-6(5H)-酮。
向10-20mL微波小瓶中加入2-溴-4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮(1.2610g，3.5453mmol)和吗啉(1.546mL，17.73mmol)于无水1，4-二噁烷(20.00mL，256.3mmol)中的溶液且使所得溶液在氮气下脱气10分钟。依序加入碳酸铯(4.100g，12.58mmol)和4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并吡喃(0.615g，1.06mmol)以及三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(0.325g，0.354mmol)。密封反应混合物且经由微波加热到140℃且搅拌45分钟。将反应物冷却到环境温度且通过加入碳酸氢钠饱和水溶液(50.00mL)来淬灭且以EtOAc(50.00mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥经合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。对粗物质进行纯化，得到呈白色粉末状的外消旋三甲基产物(0.0300g，6％)，且在Chiralpak IC20×250柱上使用90/10/01％己烷/EtOH/DEA(1.0毫升/分钟)持续60分钟分离二甲基产物，得到对映异构体。1号峰RT＝13.84分钟(0.0600g，4％)与2号峰RT＝14.28分钟(0.0300g，2％)都呈白色固体状。所得对映异构体的绝对构型未知。二甲基产物：LC/MS(AA)ES+362，364，365，366。1H NMR(dmso-d6，400MHz)：d7.40-7.38(2H，m)，7.09-7.07(2H，m)，6.11(1H，s)，4.22(1H，s)，3.72-3.70(4H，m)，3.33-3.29(4H，m)，1.24(3H，s)，0.53(3H，s)。三甲基产物：LC/MS(AA)ES+376，378，379。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：d7.38-7.36(2H，m)，7.17-7.15(2H，m)，6.25(1H，s)，3.74-3.72(4H，m)，3.33-3.30(4H，m)，1.58(3H，s)，1.14(3H，s)，0.47(3H，s)。
实例30：合成2-氯-5-[2-(吗啉-4-基)-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[5，4-c]氮杂卓-8-基]苯甲酸甲酯(化合物174)
Figure BDA00003307797801431
步骤1：Z-3-(三丁基锡烷基)-2-丙烯-1-胺
在0℃下在氮气气氛下向N-三甲基硅烷基烯丙胺(21.0mL，125.mmol)于乙醚(323mL)中的溶液中加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(100.mL，250.mmol)。在0℃下搅拌溶液15分钟，接着使反应物升温到室温且搅拌16小时。在0℃下向反应混合物中缓慢加入氯化三丁基锡(33.6mL，124.mmol)于乙醚(158mL)中的溶液，接着使反应物升温到室温且搅拌16小时。以氯化铵饱和溶液淬灭反应混合物，接着以乙醚萃取两次。经无水硫酸钠干燥有机层，接着浓缩。使用硅胶柱色谱(400gr Analogix柱，梯度为DCM到10％MeOH/DCM，经30分钟)纯化残余物，得到产物(30.6g，71％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：6.81-6.37(m，1H)，6.03-5.76(m，1H)，3.31-3.17(m，2H)，1.60-1.22(m，12H)，1.00-0.79(m，15H)。
步骤2：2-(吗啉-4-基)-5，6-二氢-4H-[1，3]噻唑并[5，4-c]氮杂卓-4-酮
以氩气净化Z-3-(三丁基锡烷基)-2-丙烯-1-胺(30.0g，86.7mmol)和4-溴-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-5-甲酸酯(27.8g，86.7mmol)于甲苯(136mL)中的溶液，接着加入四(三苯膦钯(0)(5.01g，4.33mmol)。在120℃下在氩气气氛下搅拌反应混合物5日。蒸发溶剂，接着使残余物吸附于硅胶上，接着使用硅胶柱色谱(600gr Analogix柱，梯度为DCM到5％MeOH/DCM，经40分钟)纯化，得到产物(3.44g，16％)。LCMS：(AA)ES+252。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：7.73(s，1H)，6.63(d，J＝10.3Hz，1H)，6.24(dt，J＝10.3，6.6Hz，1H)，3.74-3.63(m，4H)，3.54-3.47(m，2H)，3.47-3.40(m，4H)。
步骤3：8-溴-2-(吗啉-4-基)-5，6-二氢-4H-[1，3]噻唑并[5，4-c]氮杂卓-4-酮
在0℃下向2-(吗啉-4-基)-5，6-二氢-4H-[1，3]噻唑并[5，4-c]氮杂卓-4-酮(3.41g，13.6mmol)于DCM(42.0mL)中的溶液中加入三乙胺(1.02mL，7.33mmol)，接着逐滴加入溴(1.15mL，22.4mmol)于DCM(21.0mL)中的溶液，且在0℃下搅拌反应混合物3小时。蒸发溶剂且将残余物溶解于苯(80.0mL)中，接着加入1，8-二氮双环并[5.4.0]十一碳-7-烯(6.09mL，40.7mmol)且在室温下搅拌溶液16小时。以EA和水稀释反应混合物，且形成沉淀物，过滤并干燥，得到产物(2.90g)。为获得其它产物，分离各层且以EA再萃取水层两次。接着以盐水洗涤经合并的有机层，接着经无水硫酸钠干燥且浓缩。使残余物吸附于硅胶上，接着使用硅胶柱色谱(40gr Analogix柱，梯度为DCM到5％MeOH/DCM，经15分钟)纯化，得到0.223g其它产物(总产物：3.02g，67％)。LCMS：(AA)ES+331，333。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：8.14-7.89(m，1H)，6.69(t，J＝7.3Hz，1H)，3.81-3.62(m，4H)，3.55-3.38(m，6H)。
步骤4：2-(吗啉-4-基)-8-(三甲基锡烷基)-5，6-二氢-4H-[1，3]噻唑并[5，4-c]氮杂卓-4-酮
在氩气气氛下向8-溴-2-(吗啉-4-基)-5，6-二氢-4H-[1，3]噻唑并[5，4-c]氮杂卓-4-酮(2.02g，6.12mmol)于1，4-二噁烷(46mL)中的溶液中加入六甲基二锡(1.52mL，7.34mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.353g，0.306mmol)且在95℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温且蒸发溶剂。使残余物吸附于硅胶上，接着使用硅胶柱色谱(120gr Analogix柱，梯度为DCM到5％MeOH/DCM，经25分钟)纯化，得到产物(1.90g，75％)。LCMS：(AA)ES+415。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：7.79-7.64(m，1H)，6.43-6.17(m，1H)，3.79-3.62(m，4H)，3.56-3.36(m，6H)，0.31-0.01(m，9H)。
步骤5：2-氯-5-[2-(吗啉-4-基)-4-氧代-5，6-二氢-4H-[1，3]噻唑并[5，4-c]氮杂卓-8-基]苯甲酸甲酯
以氩气净化2-(吗啉-4-基)-8-(三甲基锡烷基)-5，6-二氢-4H-[1，3]噻唑并[5，4-c]氮杂卓-4-酮(0.160g，0.386mmol)和5-溴-2-氯苯甲酸甲酯(0.116g，0.464mmol)于DMF(3.74mL)中的溶液，接着加入氟化铯(0.205g，1.35mmol)、碘化铜(I)(0.0184g，0.0966mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.0446g，0.0386mmol)。在80℃下搅拌混合物2小时。将溶液冷却到室温且在真空中去除一些溶剂。以EA和水稀释残余物。分离各层且以EA再萃取水层两次。接着以水和盐水洗涤经合并的有机层，接着经无水硫酸钠干燥且浓缩。使用硅胶柱色谱(12gr Analogix柱，梯度为DCM到60％EA/DCM，经15分钟)纯化残余物，得到产物(0.129g，80％)。LCMS：(AA)ES+420，422。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.05(t，J＝5.0Hz，1H)，7.80(d，J＝2.1Hz，1H)，7.61-7.44(m，2H)，6.48(t，J＝7.1Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.70-3.62(m，4H)，3.61-3.53(m，2H)，3.42-3.34(m，4H)。
步骤6：2-氯-5-[2-(吗啉-4-基)-4-氧代-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[5，4-c]氮杂卓-8-基]苯甲酸甲酯
在氩气气氛下向帕尔瓶(Parr bottle)中2-氯-5-[2-(吗啉-4-基)-4-氧代-5，6-二氢-4H-[1，3]噻唑并[5，4-c]氮杂卓-8-基]苯甲酸甲酯(0.130g，0.310mmol)于乙醇(8mL)中的溶液中加入氢氧化钯(0.073g，0.52mmol)。将烧瓶置于帕尔装置上，接着以氩气净化烧瓶若干次且以60磅/平方英寸氢气填充。在室温下搅拌16小时，依据LC/MS，反应不完全。加入另一份氢氧化钯(0.025g，0.18mmol)且在帕尔装置上在室温下在60磅/平方英寸氢气下搅拌16小时。依据LC/MS，有进一步进展，但仍不完全反应，因此加入另一份氢氧化钯(0.025g，0.18mmol)，且在帕尔装置上在室温下在60磅/平方英寸氢气下继续搅拌2小时。经由硅藻土(以甲醇洗涤硅藻土)过滤混合物，接着浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到产物(0.070g，54％)。LCMS：(AA)ES+422，424。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：7.97(t，J＝4.3Hz，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，1H)，7.28-7.19(m，1H)，4.51-4.28(m，1H)，3.83(s，3H)，3.71-3.51(m，4H)，3.40-3.20(m，4H)，3.18-3.02(m，2H)，2.27-2.13(m，1H)，2.00-1.84(m，1H)。
实例31：合成4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-2-(吡啶-4-基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮(化合物191)
Figure BDA00003307797801461
步骤1：制备2-溴-4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮。
向50mL圆底烧瓶中加入2-溴-4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-4，5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮(0.277g，0.779mmol)于四氢呋喃(4.00mL，49.3mmol)和乙醇(4.00mL，68.5mmol)中的溶液。加入盐酸羟胺(0.274g，3.94mmol)和乙酸钠(0.314g，3.83mmol)且在室温下搅拌所得浅黄色悬浮液18小时。将反应混合物加热到50℃且搅拌18小时。通过加入碳酸氢钠饱和水溶液(5.00mL)来淬灭反应。加入EtOAc(5.00mL)且剧烈搅拌混合物30分钟。分离有机层且以EtOAc(10mL×3)萃取水相。经无水Na2SO4干燥经合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。粗物质未经进一步纯化便使用。向20mL小瓶中馈入粗(6Z)-2-溴-4-(4-氯苯基)-N-羟基-5，5-二甲基-4，5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-亚胺。加入聚磷酸(4.0g，16.67mmol)且将混合物加热到130℃且搅拌4小时。将黑色反应物冷却到环境温度且以水(20mL)稀释。通过加入K2CO3(20.0g)(逐份加入)将混合物碱化到pH9。以EtOAc(10mL×3)萃取混合物且经无水Na2SO4干燥经合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。将粗物质干式装载于硅胶上，接着使用硅胶柱色谱(12g Isco柱，梯度为0％到75％EtOAc/己烷，经30分钟)纯化，得到呈褐色油状的产物(0.0440g，14.4％)。LC/MS(AA)ES+370，372，374，375。1H NMR(dmso-d6，400MHz)：d9.59(1H，s)，7.40-7.38(2H，m)，7.21-7.18(2H，m)，6.29(1H，s)，1.74(3H，s)，1.62(3H，s)。
步骤2：制备4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-2-(吡啶-4-基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮。
向20mL小瓶中加入2-溴-4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮(0.0440g，0.119mmol)和吡啶-4-硼酸(0.02726g，0.2218mmol)于1，4-二噁烷(3.0mL)和水(0.300mL)中的溶液。依次加入碳酸铯(0.1160g，0.3561mmol)、二氯化[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)(0.0117g，0.0142mmol)。将反应混合物加热到90℃且搅拌18小时。将反应物冷却到环境温度且通过加入碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)来淬灭且以EtOAc(10mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥经合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。如通过制备型HPLC纯化粗物质，得到呈黄色固体状的产物(0.0060g，13％)。LC/MS(AA)ES+369，371，373。1H NMR(dmso-d6，400MHz)：d8.59-8.57(2H，m)，7.91(1H，s)，7.68-7.66(2H，m)，7.60(1H，s)，7.40-7.38(2H，m)，7.19-7.17(2H，m)，4.21(1H，s)，1.36(3H，s)，0.94(3H，s)。
实例32：合成8-(4-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[5，4-c]氮杂卓-4-酮(化合物180)
Figure BDA00003307797801471
步骤1：[3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯
向1-氯-4-碘苯(6.40g，26.8mmol)和N-Boc炔丙基胺(5.00g，32.2mmol)于二氯甲烷(117mL)中的溶液中加入碘化铜(I)(0.204g，1.07mmol)和氯化双(三苯膦)钯(II)(0.754g，1.07mmol)。以氩气使溶液脱气10分钟，接着加入N，N-二异丙基乙胺(14.3mL，81.9mmol)且在室温下搅拌混合物16小时。蒸发溶剂，接着以EA和水稀释残余物。分离各层且以EA再萃取水层两次。经无水硫酸钠干燥经合并的有机层，过滤，接着浓缩。使用硅胶柱色谱(80g Analogix柱，梯度为己烷到20％EA/己烷，经20分钟)纯化残余物，得到产物(5.97g，84％)。LCMS：(AA)ES+210，212(Boc基团断裂)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：7.47-7.39(m，4H)，7.35(s，1H)，3.97(d，J＝5.6Hz，2H)，1.39(s，9H)。
步骤2：[(2E)-3-(4-氯苯基)-3-(三丁基锡烷基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯
在氩气气氛下向[3-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-基]氨基甲酸叔丁酯(5.97g，22.5mmol)于THF(240mL)中的溶液中加入氯化双(三苯膦)钯(II)(0.788g，1.12mmol)和氢化三正丁基锡(9.55mL，35.5mmol)。在室温下搅拌溶液90分钟。蒸发溶剂且使用硅胶柱色谱(220gAnalogix柱，梯度为己烷到20％EA/己烷，经30分钟)来纯化残余物，得到产物(11.2g，90％)。LCMS：(AA)ES+556，558。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：7.37-7.31(m，2H)，6.96(m，2H)，5.83-5.60(m，1H)，3.60-3.37(m，2H)，1.44-1.36(m，6H)，1.34(m，9H)，1.26-1.15(m，6H)，0.89-0.77(m，15H)。
步骤3：4-[(1E)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(4-氯苯基)丙-1-烯-1-基]-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯
以氩气净化[(2E)-3-(4-氯苯基)-3-(三丁基锡烷基)丙-2-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯(2.17g，3.89mmol)和4-溴-2-吗啉-4-基-1，3-噻唑-5-甲酸酯(1.50g，4.67mmol)于DMF(38mL)中的溶液，接着加入氟化铯(2.07g，13.6mmol)、碘化铜(I)(0.185g，0.973mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.450g，0.389mmol)。在80℃下搅拌混合物4小时。将溶液冷却到室温，接着蒸发溶剂的一部分。以EA和水稀释残余物。分离各层且以EA再萃取水层两次。以水和盐水洗涤经合并的有机层，接着经无水硫酸钠干燥且浓缩。使用硅胶柱色谱(80gAnalogix柱，梯度为己烷到40％EA/己烷，经20分钟)纯化残余物，得到产物(0.743g，38％)。LCMS：(AA)ES+508，510。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：7.45-7.31(m，2H)，7.30-7.17(m，2H)，7.12(t，J＝5.6Hz，1H)，5.84(m，1H)，4.12-3.92(m，2H)，3.81-3.60(m，6H)，3.57-3.39(m，4H)，1.36(s，9H)，1.14-1.03(m，3H)。
步骤4：4-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(4-氯苯基)丙基}-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯
在氩气气氛下向帕尔瓶中4-[(1E)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(4-氯苯基)丙-1-烯-1-基]-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.328g，0.646mmol)于乙醇(8mL)中的溶液中加入氢氧化钯(0.0323g，0.230mmol)。以氩气净化烧瓶若干次，接着以氢气填充到60磅/平方英寸，且在室温下快速搅拌3小时。依据LCMS，反应不完全。加入另一份氢氧化钯(0.0300g，0.214mmol)且在室温下在60磅/平方英寸氢气下搅拌反应物16小时。依据LCMS，有进一步进展，但仍不完全反应，因此加入另一份氢氧化钯(0.0300g，0.214mmol)，且在室温下在60磅/平方英寸氢气下搅拌反应物3日。经由硅藻土过滤混合物，以甲醇洗涤硅藻土以萃取所有产物，且浓缩滤液。使用硅胶柱色谱(24g Analogix柱，梯度为己烷到40％EA/己烷，经15分钟)纯化残余物，得到产物(0.286g，87％)。LCMS：(AA)ES+510，512。1H NMR(300MHz，d4-MeOH)δ：7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，5.02(dd，J＝8.9，6.6Hz，1H)，4.24(q，J＝6.8Hz，2H)，3.86-3.70(m，4H)，3.61-3.45(m，4H)，3.02-2.85(m，2H)，2.42-2.21(m，1H)，2.18-2.01(m，1H)，1.40(s，9H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤5：4-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(4-氯苯基)丙基}-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸
向4-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(4-氯苯基)丙基}-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(0.322g，0.631mmol)于THF(7.8mL)和MeOH(2.6mL)中的溶液中加入氢氧化钠水溶液(1M，7.76mL，7.76mmol)。在室温下搅拌溶液3日。蒸发溶剂且以水稀释残余物，接着加入1N氯化氢水溶液直到达到pH7为止。以EA萃取混合物两次且以盐水洗涤经合并的有机层，接着经无水硫酸钠干燥，且浓缩得到产物(0.321g，105％)，将其直接用于下一步骤中。LCMS：(AA)ES+482，484。
步骤6：4-[3-氨基-1-(4-氯苯基)丙基]-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸盐酸盐
向4-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(4-氯苯基)丙基}-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸(0.304g，0.631mmol)于DCM(5.9mL)中的溶液中加入氯化氢的二噁烷溶液(4M，3.1mL，12mmol)，且在室温下搅拌混合物1小时。蒸发溶剂，接着使残余物与甲苯共沸且在真空下干燥，得到产物(0.284g，108％)，将其直接用于下一步骤中。LCMS：(AA)ES+382，384。
步骤7：8-(4-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-5，6，7，8-四氢-4H-[1，3]噻唑并[5，4-c]氮杂卓-4-酮
向4-[3-氨基-1-(4-氯苯基)丙基]-2-(吗啉-4-基)-1，3-噻唑-5-甲酸盐酸盐(0.264g，0.631mmol)于DCM(12.7mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.103g，0.763mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.239g，1.24mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.320mL，1.84mmol)，且在室温下搅拌混合物16小时。以DCM稀释反应混合物，接着分离各层且依次以水、盐水洗涤有机层，且经无水硫酸钠干燥，接着浓缩。使用硅胶柱色谱(12gr Analogix柱，梯度为DCM到10％MeOH/DCM，经15分钟)纯化残余物，得到产物。接着在Chiralpak IA20×250mm柱上使用70/10/20己烷/IPA/EtOH混合物将外消旋产物分离成对映异构体，其中1号峰的保留时间为10.4分钟(53mg，23％)且2号峰的保留时间为14.5分钟(53mg，23％)。所得对映异构体的绝对构型未知。LCMS：(AA)ES+364，366。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：7.95(t，J＝4.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.4Hz，2H)，4.34(dd，J＝7.1，5.3Hz，1H)，3.64-3.57(m，4H)，3.31-3.24(m，4H)，3.14-3.01(m，2H)，2.28-2.13(m，1H)，2.04-1.84(m，1H)。
以类似于实例32的方法从适当起始物质制备下表中的化合物。
152 LC/MS：(AA)ES+371，373
165 LC/MS：(FA)ES+381
167 LC/MS：(AA)ES+407，409
173 LC/MS：(AA)ES+398，400
195 LC/MS：(AA)ES+379，381
实例33：合成4-(4-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-6-氧代-5，6-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-3-甲腈(化合物134)
步骤1：4-(4-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-6-氧代-5，6-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-3-甲腈
向3-[氨基(4-氯苯基)甲基]-4-氰基-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸盐酸盐(0.206g，0.497mmol)、水合1-羟基苯并三唑(92.1mg，0.601mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(188mg，0.981mmol)于无水二氯甲烷(10.0mL，156mmol)中的混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(0.252mL，1.45mmol)。在室温下搅拌所得澄清溶液21小时。以DCM(约30mL)稀释反应溶液，以水(3次)、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且旋转蒸发，得到粗产物。使用MeOH/DCM(0/100到3/97)进行硅胶柱色谱，得到外消旋产物(0.138g，产率74.8％)。
步骤2：对映异构分离为4-(4-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-6-氧代-5，6-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-3-甲腈
在Chiralpak IA5μ20×250柱上使用70/10/20己烷-iPrOH-EtOH混合物在室温下将外消旋4-(4-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-6-氧代-5，6-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯-3-甲腈分离成对映异构体。在4.6×250mm柱上相同条件下的保留时间为21.1分钟(45.1mg，32.7％)和27.1分钟(53.6mg，38.4％)。所得对映异构体的绝对构型未知。LCMS：(FA)ES+360，362。1H NMR(400MHz，d-氯仿)δ：7.36(m，2H)，7.26(m，2H)，6.14(s，1H)，5.53(s，1H)，3.85-3.82(m，4H)，3.57-3.54(m，4H)。
以类似于实例33的方法从适当起始物质制备下表中的化合物。
134 LC/MS：(FA)ES+360，362
169 LC/MS：(FA)ES+376
187 LC/MS：(FA)ES+392，394
实例34：合成4-(3，4-二氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[2，3-c]氮杂卓-8-酮(化合物185)
Figure BDA00003307797801511
步骤1：4-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-醇
在配备有搅拌棒的500mL圆底烧瓶中置放6，7-二氢-4-苯并[b]噻吩酮(3.17g，20.8mmol)和无水四氢呋喃(100mL，2000mmol)。在氮气气氛下搅拌所得溶液，同时经约10分钟以慢流形式加入溴化3，4-二氯苯基镁的四氢呋喃溶液(0.50M，0.0mL，25.0mmol)(观察到极轻微放热)。在室温下搅拌反应物2.5小时，接着通过缓慢加入NH4Cl饱和溶液来淬灭。短暂搅拌所得混合物，接着加入乙酸乙酯且将混合物转移到分液漏斗。分离各层且再以乙酸乙酯萃取水层。合并有机萃取物，以盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发，留下呈浅紫色油状的粗产物。使用硅胶柱色谱(120g RediSep柱，梯度为0％EA/己烷到20％EA/己烷，经30分钟)纯化残余物，得到呈澄清油状的产物(4.53g，73％产率)。LCMS：(FA)ES+281，283(产物-H2O)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.56-7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50-7.45(d，J＝1.8Hz，1H)，7.24-7.18(d，J＝5.2Hz，1H)，7.16-7.08(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.59-6.51(d，J＝5.2Hz，1H)，5.86-5.74(s，1H)，2.88-2.74(t，J＝5.9Hz，2H)，1.97-1.81(m，3H)，1.74-1.59(m，1H)。
步骤2：4-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩
向搅拌的4-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩-4-醇(4.50g，15.0mmol)于二氯甲烷(75mL)中的溶液中加入三乙基硅烷(11mL，69mmol)和三氟乙酸(12.0mL，156mmol)。溶液变成浅红橙色，但未观察到放热。在室温下在氮气气氛下搅拌反应物2.5小时。在旋转蒸发器上浓缩所得略显荧光的浅红橙色溶液。加入乙酸乙酯和水(各约100mL)，搅拌混合物，且缓慢加入NaHCO3饱和溶液直到混合物变成碱性为止。将混合物转移到分液漏斗，分离有机层，且再次以乙酸乙酯萃取水层。以盐水洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，留下呈浅褐色油状的粗产物。使用硅胶柱色谱(80gRediSep柱，洗脱剂为100％己烷)纯化残余物，得到呈澄清油状的产物(3.25g，76％产率)。LCMS：(FA)产物未得到电离峰。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.59-7.50(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37-7.31(d，J＝2.1Hz，1H)，7.26-7.19(d，J＝5.2Hz，1H)，7.12-7.01(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，6.48-6.40(d，J＝5.2Hz，1H)，4.11-4.00(t，J＝6.2Hz，1H)，2.91-2.71(m，2H)，2.14-2.00(m，1H)，1.91-1.62(m，3H)。
步骤3：4-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢-1-苯并噻吩-7(4H)-酮
在配备有搅拌棒的圆底烧瓶中合并4-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-1-苯并噻吩(3.25g，11.5mmol)、1，4-二噁烷(93mL)、乙腈(93mL)、水(100mL)、五水合硫酸铜(II)(11.46g，45.90mmol)和过硫酸钾(12.41g，45.90mmol)。在90℃下在氮气气氛下搅拌混合物过夜，在此期间，反应物的蓝色消失，留下含一些浅绿色固体的浅褐色溶液。将反应物冷却到室温，接着再加入五水合硫酸铜(II)(11.46g，45.90mmol)和过硫酸钾(12.41g，45.91mmol)，且在90℃下在氮气气氛下再搅拌反应物5小时。将反应物冷却到室温且以亚硫酸氢钠饱和溶液淬灭。加入NaHCO3饱和溶液直到混合物为碱性为止，接着加入乙酸乙酯，将两相混合物转移到分液漏斗中且分离有机层。再以乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，留下呈浅黑橙色油状的粗产物。使用硅胶柱色谱(330g RediSep柱，梯度为0％EA/己烷到25％EA/己烷，经30分钟)纯化残余物，得到呈浅棕褐色固体状的产物(1.29g，38％产率)。LCMS：(FA)ES+297，299。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.00-7.93(d，J＝5.0Hz，1H)，7.64-7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.55-7.49(d，J＝2.1Hz，1H)，7.22-7.14(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，6.72-6.65(d，J＝5.0Hz，1H)，4.41-4.32(dd，J＝9.2，4.8Hz，1H)，2.72-2.59(m，1H)，2.57-2.51(m，1H)，2.39-2.19(m，2H)。
步骤4：4-(3，4-二氯苯基)-N-羟基-5，6-二氢-1-苯并噻吩-7(4H)-亚胺
向100mL圆底烧瓶中馈入4-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢-1-苯并噻吩-7(4H)-酮(1.29g，4.34mmol)、四氢呋喃(11.0mL)和乙醇(12.5mL)。搅拌混合物且加入乙酸钠(1.117g，13.62mmol)和盐酸羟胺(0.9242g，13.30mmol)。在50℃下在氮气气氛下搅拌混合物16小时。接着将反应物冷却到室温，得到含大量白色沉淀物的浅黄色溶液。在搅拌下将反应物淬灭到约75ml盐水溶液中，且将所得混合物转移到分液漏斗中且以乙酸乙酯萃取(2次)。合并萃取物，以盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤且蒸发，留下1.27g(94％产率)呈浅黄色粉末状的产物。LCMS：(FA)ES+312，314。1H NMR指示产物为肟几何异构体的约3∶1混合物。
步骤5：4-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[2，3-c]氮杂卓-8-酮
在配备有搅拌棒的250ml圆底烧瓶中置放4-(3，4-二氯苯基)-N-羟基-5，6-二氢-1-苯并噻吩-7(4H)-亚胺(1.25g，4.00mmol)和聚磷酸(40g，200mmol)。在130℃下在氮气气氛下在搅拌下加热所得混合物约4小时，留下深褐色混合物。使混合物冷却到室温，接着加入水和乙酸乙酯。短暂搅拌混合物，接着转移到分液漏斗中。分离有机层，接着再以乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，以盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，留下呈褐色油状的粗产物。使用硅胶柱色谱(120g RediSep柱，梯度为0％乙酸乙酯/二氯甲烷到90％乙酸乙酯/二氯甲烷，经20分钟)纯化残余物，得到呈浅棕褐色固体状的产物(1.08g，86％产率)。LCMS：(FA)ES+312，314。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.24-8.12(s，1H)，7.65-7.59(d，J＝5.2Hz，1H)，7.60-7.51(d，J＝8.3Hz，1H)，7.45-7.36(d，J＝2.1Hz，1H)，7.11-7.01(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，6.64-6.51(d，J＝5.2Hz，1H)，4.56-4.42(dd，J＝8.8，5.5Hz，1H)，3.25-3.03(m，2H)，2.34-2.18(m，1H)，2.10-1.95(m，1H)。
步骤6：4-(3，4-二氯苯基)-2-碘-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[2，3-c]氮杂卓-8-酮
在氩气气氛下在-78℃下向搅拌的4-(3，4-二氯苯基)-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[2，3-c]氮杂卓-8-酮(1.05g，3.36mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中快速逐滴加入正丁基锂的己烷溶液(2.5M，6.73mL，16.82mmol)。在加入约2mL之后反应溶液变成浅紫色，且在加入结束时变成深紫色。在-78℃下搅拌反应溶液30分钟，接着在良好搅拌下一次性加入呈固体状的碘(7.95g，31.3mmol)，紫色立即淬灭，得到红褐色混合物。在-78℃下搅拌所得混合物5分钟，接着去除干冰/丙酮浴，且使反应物在搅拌下升温到室温持续一小时。在良好搅拌下将硫酸氢钠饱和溶液(150mL)加入到反应混合物中，大部分颜色褪去，得到柠檬黄色混合物。加入乙酸乙酯且将混合物转移到分液漏斗中。分离有机层，以乙酸乙酯萃取水层，以盐水洗涤经合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤且浓缩，留下呈浅橙色固体状的粗产物。与DCM一起搅拌粗产物，大部分固体不溶解。充分声波处理混合物，以叔丁基甲醚稀释，且在烧结漏斗上分离白色沉淀物。再以TBME洗涤，且风干，留下787mg呈白色粉末状的产物。蒸发滤液，留下橙色残余物，使用硅胶柱色谱(80gRediSep柱，梯度为0％乙酸乙酯/己烷到100％乙酸乙酯/己烷，经30分钟)纯化，得到440mg呈白色固体状的另一产物。总产率1.227g(83％产率)。LCMS：(FA)ES+438，440。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.27-8.20(d，J＝4.5Hz，1H)，7.61-7.53(d，J＝8.3Hz，1H)，7.47-7.42(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09-7.02(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，6.81-6.75(s，1H)，4.51-4.41(dd，J＝8.6，5.3Hz，1H)，3.22-3.05(d，J＝5.5Hz，2H)，2.27-2.14(m，1H)，2.09-1.99(m，J＝7.9Hz，1H)。
步骤7：4-(3，4-二氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[2，3-c]氮杂卓-8-酮
在配备有搅拌棒的圆底烧瓶中合并氯化RuPhos钯(II)苯乙基胺(37.01mg，0.05079mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(23.70mg，0.05079mmol)、4-(3，4-二氯苯基)-2-碘-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[2，3-c]氮杂卓-8-酮(445.0mg，1.016mmol)和四氢呋喃。以膈膜密封烧瓶，接着抽气且以氩气再填充三次。经由注射器依序加入吗啉(155μL，1.78mmol)(所有固体都溶解，得到澄清浅黄色溶液)和双(三甲基硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液(1.0M，2.23mL，2.23mmol)。在40℃下剧烈搅拌密封的反应物。加热2小时之后，反应物为澄清浅红橙色。在50℃下再加热反应物一小时，接着冷却到室温且淬灭到盐水中。以乙酸乙酯萃取混合物(2次)，合并萃取物，以盐水洗涤，干燥且过滤，留下呈浅橙色半固体状的粗产物，使用硅胶柱色谱(80g RediSep柱，梯度为0％乙酸乙酯/二氯甲烷到100％乙酸乙酯/二氯甲烷，经12.5分钟)纯化，得到呈浅黄色粉末状的产物(89mg，22％产率)。LCMS：(FA)ES+397，399。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.86-7.73(t，J＝4.5Hz，1H)，7.60-7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43-7.36(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10-7.01(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，5.66-5.56(s，1H)，4.40-4.28(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，3.73-3.58(t，J＝4.8Hz，4H)，3.16-3.04(m，2H)，3.05-2.95(t，J＝4.9Hz，4H)，2.26-2.10(m，1H)，2.06-1.87(m，1H)。
实例35：合成4-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[2，3-c]氮杂卓-8-酮(化合物141)
Figure BDA00003307797801541
步骤1，制备4-(4-氯苯基)-2-碘-7-甲基-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[2，3-c]氮杂卓-8-酮。
在-78℃下在氩气气氛下向4-(4-氯苯基)-2-碘-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[2，3-c]氮杂卓-8-酮(95.0mg，0.235mmol，以与实例33中所述类似的方式制备)于四氢呋喃(8.6mL)中的溶液中加入LiHMDS的己烷溶液(1M，0.259mL，0.259mmol)。在-78℃下搅拌5分钟之后，加入碘代甲烷(0.293mL，4.70mmol)且在室温下搅拌所得黄色溶液16小时。以NH4Cl饱和水溶液淬灭混合物，去除挥发物且通过硅胶柱色谱(以0-50％EA/己烷洗脱)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(52.8mg，53％产率)。LCMS：(FA)ES+，417/419。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝11.3Hz，1H)，4.36(dt，J＝30.3，15.3Hz，1H)，3.59-3.34(m，2H)，3.03(d，J＝8.8Hz，3H)，2.38-2.15(m，1H)，2.12-1.92(m，1H)。
步骤2，制备4-(4-氯苯基)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[2，3-c]氮杂卓-8-酮。
向4-(4-氯苯基)-2-碘-7-甲基-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[2，3-c]氮杂卓-8-酮(45.6mg，0.109mmol)、1，1′-联二萘-2，2′-二基双(二苯膦)(2.080mg，0.0033mmol)、碳酸二铯(51.4mg，0.158mmol)于甲苯(0.4mL)中的混合物中加入吗啉(0.01mL，0.1mmol)且以N2净化三次。向所述混合物中加入双(二亚苯甲基丙酮)钯(0)(0.96mg，0.0017mmol)且再次以N2净化气氛，接着在100℃下搅拌混合物16小时。使反应混合物冷却到室温，接着以乙酸乙酯(2mL)和水(2mL)稀释。剧烈搅拌所得两相混合物30分钟。分离有机相且以乙酸乙酯(3×5mL)萃取水相。经无水MgSO4干燥经合并的有机层，过滤且浓缩。通过制备型HPLC纯化粗混合物，得到呈白色固体状的标题化合物(7.4mg，17.9％产率)。LCMS：(FA)ES+，376.9/378.8。1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，5.57(s，1H)，4.38-4.16(m，1H)，3.76-3.53(m，4H)，3.38(dd，J＝16.9，11.5Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.06-2.98(m，4H)，2.26(dd，J＝13.8，7.0Hz，1H)，2.10-1.77(m，1H)。
实例36：2-(吗啉-4-基)-4-(2-萘基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲腈(化合物135)
Figure BDA00003307797801551
步骤1：4-氰基-3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-(2-萘基)乙基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯
在氮气下以乙腈-干冰浴将馈有叔丁醇钾(0.110g，0.984mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的混合物的干燥40mL小瓶冷却到-50℃。向小瓶中逐滴加入4-氰基-5-吗啉-4-基-3-(2-萘基甲基)噻吩-2-甲酸乙酯(0.200g，0.492mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的悬浮液。在搅拌所得黑色溶液10分钟之后，逐滴加入N-溴甲基邻苯二甲酰亚胺(0.142g，0.590mmol)于无水N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液且在-52℃到-45℃下搅拌混合物90分钟。以乙酸(0.084mL，1.5mmol)淬灭反应且升温到室温。以水(约30mL)稀释溶液，且通过过滤收集所得浅黄色固体。将粗固体溶解于DCM(30mL)中，以盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩。硅胶柱(0到50％EtOAc/己烷的连续梯度)纯化，得到标题产物(0.126g，产率45.3％)。LCMS：(FA)ES+566。1H NMR(400MHz，d-氯仿)δ：7.95(s，1H)，7.90-7.75(m，5H)，7.73-7.63(m，2H)，7.50-7.40(m，3H)，6.03(m，1H)，4.87-4.73(m，2H)，4.20-4.10(m，2H)，3.82-3.75(m，4H)，3.51-3.42(m，4H)，1.20-1.13(m，3H)。
步骤2：2-(吗啉-4-基)-4-(2-萘基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲腈
向4-氰基-3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-(2-萘基)乙基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(0.126g，0.223mmol)于乙醇(4.0mL)和二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中加入肼(23.3mg，0.727mmol)。在室温下搅拌40小时之后，加入肼(25mg，0.78mmol)且在室温下再搅拌混合物22小时。过滤且浓缩混合物。硅胶柱(0-20％MeOH/DCM的连续梯度)纯化，得到白色固体产物(0.0672g，产率77.1％)。LCMS：(FA)ES+390。1H NMR(400MHz，d-氯仿)δ：7.86-7.71(m，3H)，7.59(s，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.37(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，5.79(d，J＝4.0Hz，1H)，4.32(d，J＝3.5Hz，1H)，4.19-4.07(m，1H)，3.85-3.74(m，4H)，3.62(ddd，J＝12.5，4.5，2.3Hz，1H)，3.59-3.51(m，4H)。
以类似于实例36的方法从适当起始物质制备下表中的化合物。
124 LC/MS：(FA)ES+350，352
135 LC/MS：(FA)ES+390
149 LC/MS：(FA)ES+374，376
159 LC/MS：(FA)ES+408，410
179 LC/MS：(FA)ES+372
189 LC/MS：(FA)ES+367
190 LC/MS：(FA)ES+388，390
194 LC/MS：(FA)ES+363，365
205 LC/MS：(FA)ES+363，365
实例37：合成rel-(4R，5R)-4-(3，4-二氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺(化合物146)
Figure BDA00003307797801571
步骤1：(2Z)-2-[(5-溴-2-噻吩基)羰基]-3-(3，4-二氯苯基)丙烯酸甲酯
向250mL圆底烧瓶中加入3-(5-溴-2-噻吩基)-3-氧代丙酸甲酯(25.11g，95.44mmol)、3，4-二氯-苯甲醛(21.71g，124.1mmol)和哌啶(0.944mL，9.54mmol)于无水苯(682mL)中的溶液。加入乙酸(3.80mL，66.8mmol)且对反应混合物装配迪恩-斯达克分离器。将油浴加热到110℃且在回流下搅拌反应物18小时。将反应物冷却到环境温度且在减压下浓缩。将粗物质干式装载于硅胶上且通过硅胶色谱纯化，得到呈黄色油状的产物(36.7g，91.6％)。LCMS：(AA)ES+：421。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ7.83(s，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.34(t，J＝10.0Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.4，2.7Hz，2H)，7.03(d，J＝4.1Hz，1H)，3.81(s，3H)。
步骤2：2-溴-4-(3，4-二氯苯基)-6-氧代-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-5-甲酸甲酯
在80℃下在氩气下加热(2Z)-2-[(5-溴-2-噻吩基)羰基]-3-(3，4-二氯苯基)丙烯酸甲酯(36.64g，87.22mmol)和三氯化铝(14.0g，105mmol)于1，2-二氯乙烷(687.2mL)中的混合物过夜。接着将混合物冷却到室温且加入水(20.4mL)。搅拌混合物30分钟，接着干式装载于硅胶上。在两根ISCO柱(400g，EtOAc/己烷，0-80％)上纯化，得到呈黄色固体状的产物(31.6g，81.3％)。LCMS：(AA)ES-：417，419。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24(d，J＝2.1Hz，1H)，7.02-6.94(m，2H)，4.88(d，J＝3.5Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.76(d，J＝3.5Hz，1H)。
步骤3：2-溴-4-(3，4-二氯苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯
在剧烈搅拌下在15℃下经3小时向硫酸(5.01mL，94.0mmol)与氯仿(49.6mL，6.20E2mmol)的混合物中依次以小份加入2-溴-4-(3，4-二氯苯基)-6-氧代-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-5-甲酸甲酯(5.01g，11.9mmol)、叠氮化钠(3.72g，57.2mmol)。加入之后，在室温下搅拌混合物过夜。用冰淬灭反应，以碳酸氢钠碱化，且以DCM萃取。依序以盐水以及碳酸氢钠溶液和盐水洗涤DCM层。干燥并蒸发，得到粗产物，通过硅胶色谱纯化，得到呈灰白色固体状的产物(2.50g，48.2％)。LCMS：(AA)ES+：435，437，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.38(m，1H)，7.28(d，J＝2.2Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，6.77(s，1H)，5.92(t，J＝9.3Hz，1H)，4.67(d，J＝3.3Hz，1H)，4.28(t，J＝3.6Hz，1H)，3.76(s，3H)。
步骤4：6-烯丙基-2-溴-4-(3，4-二氯苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯和5-烯丙基-2-溴-4-(3，4-二氯苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯
在-78℃下在氩气下向2-溴-4-(3，4-二氯苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(0.320g，0.735mmol)于四氢呋喃(19mL，230mmol)中的溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(1.103mmol，1.103mmol)于四氢呋喃(0.956mL，11.8mmol)中的溶液。搅拌混合物30分钟，随后加入烯丙溴(1.27mL，14.7mmol)。将反应混合物升温到室温且搅拌3小时。通过加入饱和NH4Cl淬灭混合物，接着以EtOAc萃取。分离有机层，干燥，且在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的第一洗脱份6-烯丙基-2-溴-4-(3，4-二氯苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(58mg，16％)。LCMS：(AA)ES-：474，476，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(dd，J＝8.3，4.1Hz，1H)，7.17(d，J＝2.1Hz，1H)，6.87(dt，J＝9.8，4.9Hz，1H)，6.79(s，1H)，5.36-5.23(m，1H)，5.03-4.93(m，2H)，4.71(ddt，J＝15.2，5.2，1.4Hz，1H)，4.63(s，1H)，4.18(d，J＝1.5Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.46-3.35(m，1H)。
获得呈白色固体状的第二洗脱份5-烯丙基-2-溴-4-(3，4-二氯苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(119mg，34％)。LCMS：(AA)ES+：476，478，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.27(m，1H)，7.24(d，J＝2.1Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.29(s，1H)，5.65(ddt，J＝17.3，10.1，7.4Hz，1H)，5.14(ddd，J＝18.2，13.5，1.2Hz，2H)，4.24(d，J＝14.5Hz，1H)，3.58(s，3H)，2.75(ddd，J＝61.1，13.6，7.4Hz，2H)。
步骤5：6-烯丙基-4-(3，4-二氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(化合物166)
将6-烯丙基-2-溴-4-(3，4-二氯苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(0.63g，1.3mmol)、三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(64.7mg，0.0706mmol)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并吡喃(80.7mg，0.139mmol)和碳酸铯(1.30g，3.98mmol)的混合物抽气且以氩气填充，接着加入1，4-二噁烷(37mL)和吗啉(0.347mL，3.98mmol)。在密封的微波管中在100℃下加热混合物10小时。将混合物干式装载于硅胶上且通过色谱纯化，得到呈白色固体状的产物(0.398g，62％)。LCMS：(AA)ES+：481，483，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，7.20(d，J＝2.1Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，5.71(s，1H)，5.36-5.22(m，1H)，5.00-4.90(m，2H)，4.78(dd，J＝15.2，4.9Hz，1H)，4.55(s，1H)，4.12(t，J＝3.0Hz，1H)，3.85-3.77(m，4H)，3.73(d，J＝8.0Hz，3H)，3.42-3.31(m，1H)，3.18(dd，J＝12.0，7.1Hz，4H)。
步骤6：rel-(4R，5R)-4-(3，4-二氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(化合物127)
在密封管中在氩气下在120℃下加热rel-(4R，5R)-6-烯丙基-4-(3，4-二氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(0.344g，0.714mmol)与氯化铑(III)(22.2mg，0.106mmol)于1-丙醇(9.0mL)中的混合物持续50小时。蒸发反应混合物且通过硅胶色谱纯化，得到呈白色固体状的产物(0.278g，88％)。LCMS：(AA)，ES+：441，443，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝8.3Hz，1H)，7.34-7.25(m，1H)，7.04(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，5.68(s，1H)，5.57(s，1H)，4.59(d，J＝2.9Hz，1H)，4.20-4.19(m，1H)，3.81-3.79(m，4H)，3.74(s，3H)，3.20-3.18(m，4H)。
步骤7：rel-(4R，5R)-4-(3，4-二氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸(化合物142)
在室温下搅拌含rel-(4R，5R)-4-(3，4-二氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(274.0mg，0.6208mmol)的四氢呋喃(10.0mL)与含氢氧化钠(4.50mmol，4.50mmol)的水(4.50g)的混合物。4小时之后，用1N HCl酸化混合物且收集到纯产物的沉淀物(0.250g，94％)。LCMS：(AA)，ES+：425，427。
步骤8：rel-(4R，5R)-4-(3，4-二氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺
向rel-(4R，5R)-4-(3，4-二氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸(0.100g，0.234mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.090g，0.47mmol)、水合1-羟基苯并三唑(0.072g，0.47mmol)于二氯甲烷(4mL)中的混合物中加入33％氢氧化铵的水溶液(0.40mL，4.7mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。浓缩混合物且通过硅胶色谱纯化残余物。最终通过HPLC纯化，得到呈白色固体状的产物。LCMS：(AA)，ES+：426，428，1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.37(d，J＝4.2Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.10(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.00(s，1H)，4.52(s，1H)，3.96(dd，J＝4.3，2.2Hz，1H)，3.73-3.63(m，4H)，3.12(d，J＝5.6Hz，4H)。
以类似于实例37的方法从适当起始物质制备下表中的化合物。
123 LC/MS：(AA)ES+406，408
125 LC/MS：(AA)ES+420，422
126 LC/MS：(FA)ES+393，395
132 LC/MS：(AA)ES+440，442，444
136 LC/MS：(FA)ES+436，438
153 LC/MS：(AA)ES+436，438
157 LC/MS：(AA)ES+406，408
162 LC/MS：(AA)ES+434，436
168 LC/MS：(AA)ES+404，406
170 LC/MS：(AA)ES+450，452
177 LC/MS：(FA)ES+450，452
197 LC/MS：(AA)ES+420，422
200 LC/MS：(AA)ES+450，452
203 LC/MS：(AA)ES+420，422
204 LC/MS：(AA)ES+436，438
212 LC/MS：(AA)ES+406，408
实例38：合成5-烯丙基-4-(3，4-二氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸(化合物196)
Figure BDA00003307797801601
步骤1：5-烯丙基-4-(3，4-二氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(化合物154)
将5-烯丙基-2-溴-4-(3，4-二氯苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(0.51g，1.1mmol)、三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(98.3mg，0.107mmol)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并吡喃(124mg，0.215mmol)和碳酸铯(1.29g，3.97mmol)的混合物抽气且以氩气填充，接着加入1，4-二噁烷(12mL)和吗啉(0.281mL，3.22mmol)。在100℃下加热混合物过夜。接着在真空中浓缩混合物且通过硅胶色谱纯化残余物。最终通过HPLC纯化得到呈白色固体状的纯产物(0.136g，26％)。LCMS(AA)ES+：482，484。1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.07(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，5.98(s，1H)，5.70(dt，J＝17.0，7.2Hz，1H)，5.06(t，J＝13.4Hz，2H)，4.41(s，1H)，3.66(t，J＝4.7Hz，4H)，3.41(s，3H)，3.19-3.05(m，4H)，2.68(ddd，J＝31.0，13.9，7.4Hz，2H)。
步骤2：5-烯丙基-4-(3，4-二氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸
在室温下搅拌5-烯丙基-4-(3，4-二氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(0.118g，0.245mmol)、甲醇(2.0mL)、四氢呋喃(2.0mL)和1.0M氢氧化钠的水溶液(1.50mL，1.50mmol)的混合物过夜。再加入甲醇(2.0mL)和1.0M氢氧化钠的水溶液(1.50mL，1.50mmol)。在室温下搅拌混合物2日。浓缩混合物以去除大部分挥发性溶剂，接着用1M HCl酸化。收集沉淀物且在空气中干燥，得到粗产物。最终通过HPLC纯化得到呈白色固体状的纯产物(43.3mg，23％)。LCMS(FA)ES+：467，469。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.45(d，J＝8.3Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.25(br s，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.04(s，1H)，5.74-5.63(m，1H)，4.99-4.89(m，2H)，4.18(s，1H)，3.68(br s，4H)，3.12(br s，4H)，2.54-2.50(m，2H，与DMSO峰重叠)。
实例39：合成4-(3，4-二氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-6-氧代-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-5-甲酸甲酯(化合物139)
Figure BDA00003307797801611
在80℃下在氩气下加热2-溴-4-(3，4-二氯苯基)-6-氧代-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-5-甲酸甲酯(0.25g，0.59mmol)、吗啉(0.26g，2.94mmol)、三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(26.9mg，0.03mmol)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并吡喃(34.0mg，0.06mmol)和碳酸铯(0.58g，1.76mmol)于1，4-二噁烷(5.96mL)中的混合物持续3小时。且将温度升高到100℃且维持过夜。将混合物干式装载于硅胶上且依次通过柱色谱(12g柱体，梯度为己烷到60％EtOAc/己烷)、制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的产物(0.8mg，0.3％)。LCMS：(FA)ES+426，428，430。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24(d，J＝2.1Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，5.77(s，1H)，4.73(d，J＝3.2Hz，1H)，3.86-3.76(m，7H)，3.67(d，J＝3.2Hz，1H)，3.35-3.26(m，4H)。
实例40：合成4-(3，4-二氯苯基)-2-(N-吗啉基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮(化合物176)
Figure BDA00003307797801621
步骤1，制备2-溴-4-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮。
将2-溴-4-(3，4-二氯苯基)-4，5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-酮(0.65g，1.79mmol)溶解于四氢呋喃(5.00mL，61.6mmol)和乙醇(5.00mL，85.6mmol)中。加入盐酸羟胺(0.63g，9.02mmol)和乙酸钠(0.72g，8.77mmol)且搅拌所得黄色悬浮液18小时。通过加入碳酸氢钠饱和水溶液(10.0mL)淬灭反应。加入EtOAc(5.00mL)且剧烈搅拌混合物30分钟。分离有机层且以EtOAc(10.0mL×3)萃取水相。经无水Na2SO4干燥经合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。粗黄色物质未经进一步纯化便使用。将粗(6Z)-2-溴-4-(3，4-二氯苯基)-N-羟基-4，5-二氢-6H-环戊烷并[b]噻吩-6-亚胺与聚磷酸的混合物(5.00g，20.8mmol)加热到130℃且搅拌2.5小时。将黑色反应物冷却到环境温度且以水(10.0mL)稀释。通过加入K2CO3(15.0g)(逐份加入)将混合物碱化到pH9。以EtOAc(10.0mL×3)萃取混合物且经无水Na2SO4干燥经合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(24g柱体，梯度为己烷到75％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到呈褐色固体状的产物(0.27g，36％两步)。LCMS(AA)：ES-374，376，378，380。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.91(br s，1H，)，7.61(d，J＝8.0Hz1H)，7.53(d，J＝2.0Hz1H)，7.16(dd，J＝8.0，2.0Hz1H)，7.07(s，1H，)，4.37(t，J＝5.6Hz，1H)，3.72(ddd，J＝12.8，5.6，2.8Hz，1H)，3.49(ddd，J＝12.8，5.6，2.8Hz，1H)。
步骤2，制备6-烯丙基-2-溴-4-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮。
将2-溴-4-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮(0.27g，0.72mmol)于无水四氢呋喃(3.00mL，)中的溶液冷却到-78℃。逐滴加入1.0M双(三甲基硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液(0.87mL，0.87mmol)且在-78℃下搅拌混合物30分钟。经由注射器逐滴加入烯丙溴(0.12mL，1.44mmol)且将反应混合物缓慢升温到环境温度且继续搅拌18小时。通过加入氯化铵饱和水溶液(2.00mL)来淬灭反应且以EtOAc(10.0mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥经合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(24g柱体，梯度为己烷到50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到呈橙色油状的所需产物(0.29g，87％)。LCMS(AA)：ES-414，416，418，420。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.05(s，1H)，5.68-5.61(m，1H)，5.13-5.06(m，2H)，4.78(t，J＝6.4Hz，1H)，4.03-3.87(m，2H)，3.82(dd，J＝12.8，6.4Hz，1H)，3.60(dd，J＝12.8，6.4Hz，1H)。
步骤3，制备6-烯丙基-4-(3，4-二氯苯基)-2-(N-吗啉基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮。
使6-烯丙基-2-溴-4-(3，4-二氯苯基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮(0.02g，0.05mmol)和吗啉(0.01mL，0.14mmol)于无水1，4-二噁烷(2.00mL)中的溶液在氮气下脱气10分钟。加入碳酸铯(72.7mg，0.22mmol)和4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并吡喃(8.32mg，0.01mmol)，接着加入三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(4.4mg，0.0048mmol)。通过微波照射将反应混合物加热到140℃持续1小时。将反应物冷却到环境温度且通过加入碳酸氢钠饱和水溶液(10.0mL)来淬灭且以EtOAc(10.0mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥经合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(4g柱体，梯度为己烷到100％EtOAc)纯化粗物质，得到呈黄色油状的产物(22.9mg，68％)。LCMS(AA)：ES+423，425，427。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，5.83(s，1H)，5.66-5.59(m，1H)，5.09-5.05(m，2H)，4.30(t，J＝6.0Hz，1H)，3.99-3.84(m，2H)，3.75-3.68(m，5H)，3.70-3.45(m，1H)，3.13-3.10(m，4H)。
步骤4，制备4-(3，4-二氯苯基)-2-(N-吗啉基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮。
使6-烯丙基-4-(3，4-二氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮(0.26g，0.60mmol)于1-丙醇(10.0mL，134mmol)中的溶液脱气10分钟。加入氯化铑(III)(87.0mg g，0.41mmol)且将反应混合物加热到120℃。18小时之后，加入氯化铑(III)(59.6mg g)且再搅拌混合物18小时。将反应物冷却到环境温度且通过加入碳酸氢钠饱和水溶液(10.0mL)来淬灭且以EtOAc(20.0mL×3)萃取。经无水Na2SO4干燥经合并的有机层，过滤且在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱(12g柱体，梯度为己烷到100％EtOAc)纯化粗物质，得到呈白色固体状的纯产物(114mg g，49％)。在Chiralpak IA4.6×250柱上使用70/15/15/01％己烷/IPA/EtOH/DEA(1.0毫升/分钟)持续40分钟将经纯化的外消旋混合物分离成对映异构体。收集保留时间为14.9分钟的1号峰(13.8mg，43.7％)，且收集保留时间为21.5分钟的2号峰(14.8mg，46.9％)，两者都呈白色固体状。所得对映异构体的绝对构型未知。LCMS(AA)：ES+383，385，387。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.59(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝2.4Hz，1H)，7.35(br s，1H)，5.88(s，1H)，4.19(t，J＝5.6Hz，1H)，3.69-3.63(m，5H)，3.37(ddd，J＝12.4，6.0，3.2Hz，1H)，3.13-3.11(m，4H)。
以类似于实例40的方法从适当起始物质制备下表中的化合物。
128 LC/MS：(AA)ES+349，351
208 LC/MS：(AA)ES+383，385，387
211 LC/MS：(AA)ES+349，351
实例41：合成rel-(4R，5R)-4-(3，4-二氯苯基)-5-(羟甲基)-2-(吗啉-4-基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮(化合物
Figure BDA00003307797801641
向烧瓶中馈入rel-(4R，5R)-4-(3，4-二氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸(0.100g，0.234mmol)且加入硼烷的THF溶液(1M，2.34mmol，2.34mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。通过加入甲醇淬灭反应混合物，接着使用制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的产物(25.7mg，26.3％)。LCMS(AA)ES+：413.4，415.4，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，7.33(d，J＝2.0Hz，1H)，7.08(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，5.82(s，1H)，5.47(s，1H)，3.99(d，J＝8.9Hz，2H)，3.83-3.76(m，4H)，3.18-3.11(m，4H)。
以类似于实例41的方法从适当起始物质制备下表中的化合物。
133 LC/MS：(AA)ES+379，381
实例42：合成5-氯-2′-(吗啉-4-基)-6′，7′-二氢-3H-螺[2-苯并呋喃-1，8′-[1，3]噻唑并[5，4-c]氮杂卓]-3，4′(5′H)-二酮(化合物172)
步骤1：5-氯-2-[2-(吗啉-4-基)-4-氧代-5，6-二氢-4H-[1，3]噻唑并[5，4-c]氮杂卓-8-基]苯甲酸甲酯
以氩气净化2-(吗啉-4-基)-8-(三甲基锡烷基)-5，6-二氢-4H-[1，3]噻唑并[5，4-c]氮杂卓-4-酮(0.160g，0.386mmol)和2-溴-5-氯苯甲酸甲酯(0.116g，0.464mmol)于DMF(3.74mL)中的溶液，接着加入氟化铯(0.205g，1.35mmol)、碘化铜(I)(0.0184g，0.0966mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.0446g，0.0386mmol)。在80℃下搅拌混合物2小时。将溶液冷却到室温，接着蒸发掉一些溶剂。以EA和水稀释残余物。分离各层且以EA再萃取水层两次。接着以水和盐水洗涤经合并的有机层，接着经无水硫酸钠干燥且浓缩。使用硅胶柱色谱(24gr Analogix柱，梯度为DCM到5％MeOH/DCM，经20分钟)纯化残余物，得到产物(0.129g，80％)。LCMS：(AA)ES+420，422。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ：7.95(t，J＝5.0Hz，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.66-7.59(m，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，6.28(t，J＝6.9Hz，1H)，3.66-3.57(m，6H)，3.47(s，3H)，3.30-3.25(m，4H)。
步骤2：5-氯-2-[2-(吗啉-4-基)-4-氧代-5，6-二氢-4H-[1，3]噻唑并[5，4-c]氮杂卓-8-基]苯甲酸
向5-氯-2-[2-(吗啉-4-基)-4-氧代-5，6-二氢-4H-[1，3]噻唑并[5，4-c]氮杂卓-8-基]苯甲酸甲酯(0.125g，0.298mmol)于THF(3.7mL)和MeOH(1.2mL)中的溶液中加入1M氢氧化钠的水溶液(3.66mL，3.66mmol)。在室温下搅拌溶液16小时。蒸发溶剂且以水稀释残余物，接着加入1N氯化氢水溶液直到达到pH7为止。以EA萃取两次，接着以盐水洗涤经合并的有机层，接着经无水硫酸钠干燥，且浓缩得到产物(0.100g，83％)，将其直接用于下一步骤中。LCMS：(AA)ES+406，408。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：12.79(s，1H)，7.86(t，J＝4.9Hz，1H)，7.68(d，J＝2.4Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H)，6.21(t，J＝6.9Hz，1H)，3.65-3.55(m，6H)，3.30-3.26(m，4H)。
步骤3：5-氯-7′-碘-2′-(吗啉-4-基)-6′，7′-二氢-3H-螺[2-苯并呋喃-1，8′-[1，3]噻唑并[5，4-c]氮杂卓]-3，4′(5′H)-二酮
将5-氯-2-[2-(吗啉-4-基)-4-氧代-5，6-二氢-4H-[1，3]噻唑并[5，4-c]氮杂卓-8-基]苯甲酸(0.0500g，0.123mmol)溶解于乙腈(0.50mL)和碳酸氢钠饱和水溶液(2.5mL)中，接着逐滴加入碘化钾(0.102g，0.616mmol)和碘(0.0406g，0.160mmol)于水(1.0mL)中的溶液中，且在室温下搅拌溶液16小时。以EA和15％硫代硫酸钠水溶液稀释反应混合物，且搅拌混合物20分钟。分离各层且以EA再萃取水层两次。接着以水和盐水洗涤经合并的有机层，接着经无水硫酸钠干燥且浓缩。使用硅胶柱色谱(12gr Analogix柱，梯度为DCM到60％EA/DCM，经15分钟)纯化残余物，得到产物(0.0540g，82％)。LCMS：(AA)ES+532，534。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.44(t，J＝4.8Hz，1H)，8.07-7.90(m，1H)，7.92-7.72(m，2H)，5.12-4.91(m，1H)，3.93-3.81(m，1H)，3.77-3.65(m，1H)，3.61-3.48(m，4H)，3.23-3.08(m，4H)。
步骤4：5-氯-2′-(吗啉-4-基)-6′，7′-二氢-3H-螺[2-苯并呋喃-1，8′-[1，3]噻唑并[5，4-c]氮杂卓]-3，4′(5′H)-二酮
在80℃下加热5-氯-7′-碘-2′-(吗啉-4-基)-6′，7′-二氢-3H-螺[2-苯并呋喃-1，8′-[1，3]噻唑并[5，4-c]氮杂卓]-3，4′(5′H)-二酮(0.0430g，0.0809mmol)和2，2′-偶氮基-双异丁腈(0.000664g，0.00404mmol)于甲苯(2.0mL)中的溶液持续10分钟，接着逐滴加入氢化三正丁基锡(0.0644mL，0.239mmol)。在80℃下搅拌溶液16小时。依据LCMS和TLC，反应不完全，因此再加入2，2′-偶氮基-双异丁腈(2mg)和氢化三正丁基锡(0.050mL)且在80℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温且蒸发溶剂。通过制备型HPLC纯化残余物，得到产物(0.0100g，31％)。LCMS：(AA)ES+406，408。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ：8.50-8.28(m，1H)，7.92(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.2Hz，1H)，3.60-3.51(m，4H)，3.52-3.42(m，1H)，3.32(m，1H)，3.23-3.06(m，4H)，2.72-2.60(m，1H)，2.37-2.24(m，1H)。
实例43：合成4-(4-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[2，3-c]氮杂卓-8-酮(化合物201)
Figure BDA00003307797801671
步骤1：3-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(4-氯苯基)丙基}-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯
玻璃器皿在使用之前经火焰干燥。在剧烈搅拌下将3-(4-氯苯甲基)-5-吗啉-4-基噻吩-2-甲酸乙酯(0.872g，2.38mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(16.0mL)和四氢呋喃(4.00mL)中的溶液冷却到-78℃。在高真空下将溶液抽气且以氩气净化(4次)。加入1.00M六甲基二硅氮烷钠的四氢呋喃溶液(2.62mL，2.62mmol)；溶液变深紫色。在-78℃下在氩气下搅拌混合物10分钟。经约1分钟逐滴加入1，2，3-噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯2，2-二氧化物(1.06g，4.77mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(4.00mL)中的溶液。在约1分钟内，溶液变成浅红色，接着变成略深的绿色。在15分钟内，反应物升温到0℃，接着在1小时内，其升温到室温。在室温下搅拌15分钟之后，淬灭反应且在NH4Cl饱和溶液与EtOAc之间分配。以EtOAc萃取水层(2次)。以10％LiCl水溶液(2次)和盐水洗涤经合并的有机层，干燥且浓缩。硅胶柱(5％EtOAc/己烷到25％EtOAc/己烷的连续梯度，经30分钟)纯化，得到776mg3-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(4-氯苯基)丙基}-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(64％产率)和303mg未反应的3-(4-氯苯甲基)-5-吗啉-4-基噻吩-2-甲酸乙酯(35％产率)。LCMS：(AA)ES+510，512；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.21(s，4H)，5.88-5.82(s，1H)，5.21-5.11(t，J＝7.8Hz，1H)，5.06-4.94(s，1H)，4.34-4.22(qd，J＝7.1，2.8Hz，2H)，3.83-3.73(t，J＝4.9Hz，4H)，3.29-3.19(s，1H)，3.22-3.12(t，J＝4.9Hz，4H)，2.99-2.85(m，1H)，2.25-2.12(d，J＝6.6Hz，1H)，2.12-2.06(s，1H)，1.47-1.41(s，9H)，1.36-1.31(m，3H)。
步骤2：3-[3-氨基-1-(4-氯苯基)丙基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯三氟乙酸盐
在室温下向3-{3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(4-氯苯基)丙基}-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯(821mg，1.61mmol)于二氯甲烷(20.0mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2.00mL，26.0mmol)。溶液变成深色。在1小时内，浓缩溶液。分离出呈紫色糖浆状的3-[3-氨基-1-(4-氯苯基)丙基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯三氟乙酸盐且未经进一步纯化便使用。LCMS：(AA)ES+409，411；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(s，br，3H)，7.33-7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23-7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，5.71-5.60(s，1H)，5.19-5.07(dd，J＝11.3，4.8Hz，1H)，4.38-4.27(m，2H)，3.88-3.80(t，J＝4.9Hz，4H)，3.34-3.23(m，1H)，3.22-3.14(t，J＝4.9Hz，4H)，2.99-2.84(s，1H)，2.60-2.41(ddt，J＝15.3，9.4，4.4Hz，1H)，2.40-2.23(td，J＝11.0，4.3Hz，1H)，1.43-1.35(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤3：4-(4-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[2，3-c]氮杂卓-8-酮
向100mL圆底烧瓶中馈入3-[3-氨基-1-(4-氯苯基)丙基]-5-(吗啉-4-基)噻吩-2-甲酸乙酯三氟乙酸盐(842mg，1.61mmol)于乙醇(10.0mL)中的溶液和21％乙醇钠(21∶79，乙醇钠∶乙醇，4.81mL，12.9mmol)。圆底烧瓶配备有回流冷凝器且将反应物加热到80℃。在3小时内，冷却溶液且使其在水与EtOAc之间分配。以EtOAc萃取水层(2次)。以盐水洗涤经合并的有机层(2次)，干燥且浓缩，得到黄色固体。硅胶柱(CH2Cl2到8％MeOH/CH2Cl2的连续梯度)纯化，得到420mg呈黄色固体状的4-(4-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[2，3-c]氮杂卓-8-酮(71.9％产率)。LCMS：(AA)ES+363，365；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81-7.71(s，1H)，7.41-7.32(m，2H)，7.18-7.09(m，2H)，5.64-5.55(s，1H)，4.38-4.27(dd，J＝7.9，5.1Hz，1H)，3.70-3.58(t，J＝4.9Hz，4H)，3.14-3.06(d，J＝4.3Hz，2H)，3.06-2.96(t，J＝4.9Hz，4H)，2.24-2.13(m，1H)，2.03-1.90(m，1H)。在Chiralpak IA30×250mm5微米柱上使用60/40/0.1己烷-EtOH-DEA混合物和35mL/min的流动速率将外消旋4-(4-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[2，3-c]氮杂卓-8-酮(0.42g)分离成对映异构体。收集保留时间为10-18分钟的1号峰(195mg)且收集保留时间为26.5-38.5分钟的2号峰(208mg)。所得对映异构体的绝对构型未知。
以类似于实例43的方法从适当起始物质制备下表中的化合物。
116 LC/MS：(FA)ES+422，424
120 LC/MS：(AA)ES+410
131 LC/MS：(AA)ES+380
150 LC/MS：(FA)ES+388，390
155 LC/MS：(AA)ES+424，426
175 LC/MS：(AA)ES+379
188 LC/MS：(FA)ES+404
199 LC/MS：(FA)ES+422，424
201 LC/MS：(AA)ES+363，365
202 LC/MS：(AA)ES+410
209 LC/MS：(AA)ES+380
实例44：合成4-(4-氯苯基)-2-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[2，3-c]氮杂卓-8-酮(化合物163)
Figure BDA00003307797801691
步骤1：4-(4-氯苯基)-2-[2-(羟甲基)吗啉-4-基]-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[2，3-c]氮杂卓-8-酮
在配备有搅拌棒的圆底烧瓶中合并氯化RuPhos钯(II)苯乙基胺(2.83mg，0.00388mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(1.81mg，0.00388mmol)、4-(4-氯苯基)-2-碘-4，5，6，7-四氢-8H-噻吩并[2，3-c]氮杂卓-8-酮(31.3mg，0.0776mmol)、(2S)-吗啉-2-基甲醇(16.0mg，0.137mmol)和四氢呋喃(0.63mL)。以膈膜密封烧瓶，接着抽气且以氩气再填充三次。向此溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基锂的四氢呋喃溶液(1.0M，0.31mL，0.31mmol)。在40℃下剧烈搅拌密封的反应物持续19小时。将反应物冷却到室温，淬灭到盐水中，萃取到EA中，以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。使用硅胶柱色谱(24g ISCO柱，梯度为100％DCM到100％EA，经50分钟；在未反应的起始物质和去卤起始物质洗脱之后，洗脱剂换为5％MeOH/EA)纯化粗油状物，得到呈非对映异构体混合物形式的标题化合物(4.8mg，16％)。LCMS：(FA)ES+393，395。1HNMR(400MHz，DMSO)δ7.78(t，J＝4.6Hz，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.15-7.11(m，2H)，5.59(s，1H)，4.80-4.75(m，1H)，4.34-4.31(m，1H)，3.91-3.79(m，1H)，3.61-3.35(m，6H)，3.24(d，J＝11.9Hz，1H)，3.11-3.07(m，2H)，2.81-2.69(m，1H)，2.22-2.14(m，1H)，2.02-1.88(m，1H)。
实例45：合成rel-(4R，5R)-4-(4-氯苯基)-N-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺(化合物138)
Figure BDA00003307797801692
步骤1：制备rel-(4R，5R)-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸。
向rel-(4R，5R)-6-烯丙基-2-溴-4-(4-氯苯基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸乙酯(505.0mg，1.11mmol)和2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(486mg，2.22mmol)于1，4-二噁烷(14.6mL，187mmol)和水(1.9mL，110mmol)中的溶液中加入四(三苯膦)钯(0)(64.2mg，0.055mmol)和碳酸铯(1.08g，3.33mmol)。在80℃下搅拌混合物16小时。反应完成之后，蒸发溶剂且通过柱色谱(SiO2，以0-100％[(60/20/20/20)EA/ACN/MeOH/水]/EA洗脱)纯化所得残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物(428.7mg，73％产率)。LCMS：(AA)ES+，399/401。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(d，J＝6.1Hz，1H)，8.45(d，J＝6.6Hz，1H)，8.30(d，J＝4.4Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.43(t，J＝10.0Hz，2H)，7.21(dd，J＝24.7，7.7Hz，3H)，4.98-4.59(m，1H)，4.32(d，J＝2.9Hz，1H)，2.69(s，3H)。
步骤2：制备rel-(4R，5R)-4-(4-氯苯基)-N-甲基-2-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酰胺。
向rel-(4R，5R)-4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸(326.0mg，0.817mmol)和HATU(435.1mg，1.144mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(4.28mL，55.3mmol)中的混合物中依序加入2M甲胺的四氢呋喃溶液(1.64mL，3.27mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.427mL，2.45mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。以水(4mL)稀释混合物且过滤沉淀物。以DCM(3×6mL)萃取水溶液。合并固体滤饼与DCM层且以水(3mL)和盐水(3mL)洗涤，经硫酸钠干燥，且蒸发。通过制备型HPLC纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(140mg)，接着通过手性制备型HPLC分离外消旋混合物，得到30.6mg(9.0％产率)白色固体(1号峰)。LCMS：(FA)ES+，412/414。1HNMR(400MHz，DMSO)δ8.46(d，J＝5.3Hz，1H)，8.16(d，J＝4.4Hz，1H)，7.94(d，J＝4.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.55(s，1H)，7.49-7.37(m，3H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，4.66(d，J＝1.6Hz，1H)，4.14(dd，J＝4.2，2.3Hz，1H)，2.59(d，J＝4.5Hz，3H)。37.0mg(11％产率)白色固体(2号峰)。LCMS：(FA)ES+，412。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.46(d，J＝5.2Hz，1H)，8.16(d，J＝4.4Hz，1H)，7.95(d，J＝4.3Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.55(s，1H)，7.50-7.35(m，3H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H)，4.66(d，J＝1.8Hz，1H)，4.14(dd，J＝4.3，2.3Hz，1H)，2.59(d，J＝4.5Hz，3H)。
以类似于实例45的方法从适当起始物质制备下表中的化合物。
121 LC/MS：(FA)ES+403，405
160 LC/MS：(FA)ES+398，400
206 LC/MS：(FA)ES+398，400
207 LC/MS：(FA)ES+403，405
实例46：合成3-溴-4-(4-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮(化合物181)
步骤1：3-溴-4-(4-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮
向4-(4-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮(0.478g，1.37mmol，绝对构型未知的单一对映异构体)于DMF(8.9mL，110mmol)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.2561g，1.439mmol)，且在室温下搅拌混合物2小时。经由加入10％硫代硫酸钠水溶液(30mL)来淬灭反应，接着以EtOAc(100mL)和水(10mL)稀释，同时进行声波处理以促进固体完全溶解。分离各层，且以1×EtOAc(50mL)萃取水层。以1×盐水(10mL)洗涤经合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗残余物吸附于硅藻土(15mL)且干式装载于硅胶柱上。柱色谱(洗脱剂：0-100％EtOAc：己烷)接着得到3-溴-4-(4-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮(526mg，90％)。LCMS：(FA)ES+427，429，431。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，7.07(d，J＝8.3Hz，2H)，5.41(d，J＝4.1Hz，1H)，4.20-4.06(m，2H)，3.87(dd，J＝4.6，4.6Hz，4H)，3.52(dt，J＝14.4，3.9Hz，1H)，3.35-3.24(m，2H)，3.24-3.10(m，2H)。
实例47：合成4-(4-氯苯基)-3-(羟甲基)-2-(吗啉-4-基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮(化合物178)
步骤1：4-(4-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-3-乙烯基-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮(化合物143)
在20mL微波处理小瓶中，通过将氩气鼓泡通过3-溴-4-(4-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮(493.0mg，1.152mmol，构型未知的单一对映异构体)、碳酸二铯(1.13g，3.46mmol)、1，4-二噁烷(4.0mL，51mmol)、水(1.41mL，78.4mmol)和乙烯基硼酸二丁酯(381μL，1.73mmol)的混合物10分钟将所述混合物脱气。加入四(三苯膦)钯(0)(66.6mg，0.0576mmol)，密封小瓶，且在100℃下加热反应物15小时。将反应物冷却到室温，以水稀释，且以EA萃取两次。以盐水洗涤经合并的有机物，经无水硫酸钠干燥，过滤且在真空中浓缩。将粗物质干式装载于硅藻土上，且使用硅胶柱色谱(40g ISCO柱，梯度为100％己烷到100％EA，经60分钟)纯化，得到标题化合物(264mg黄色固体，61％)。最终通过HPLC纯化50mg此物质，得到30mg呈白色固体状的纯产物。LCMS：(FA)ES+375，377。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.48(d，J＝4.6Hz，1H)，7.42-7.32(m，2H)，7.09-7.00(m，2H)，6.38(dd，J＝18.0，11.8Hz，1H)，5.37(dd，J＝18.0，1.7Hz，1H)，5.17(dd，J＝11.8，1.6Hz，1H)，4.36(d，J＝4.3Hz，1H)，3.90(dd，J＝12.8，5.0Hz，1H)，3.76-3.69(m，4H)，3.29(dd，J＝11.7，5.1Hz，1H)，3.05-3.00(m，2H)，2.99-2.92(m，2H)。
步骤2：4-(4-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲醛(化合物193)
将4-(4-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-3-乙烯基-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮(209.0mg，0.5575mmol，构型未知的单一对映异构体)于1，4-二噁烷(8.46mL)和水(2.12mL，117mmol)中的悬浮液冷却到0℃。向混合物中加入偏过碘酸钠(0.477g，2.23mmol)、2，6-二甲基吡啶(0.258mL，2.23mmol)和4％四氧化锇的水溶液(68.1μL，0.0112mmol)。在0℃下剧烈搅拌反应物1小时。在1小时后，去除冰-水浴，且在室温下搅拌反应物一小时。经由硅藻土垫过滤反应混合物，且以EtOAc洗涤所述垫。以1N HCl(2次)、盐水洗涤滤液，经Na2SO4干燥，且在真空中浓缩。使用硅胶柱色谱(40g ISCO柱，100％己烷到100％EA的连续梯度，经60分钟)纯化粗混合物，得到标题化合物(176mg橙色油状物，84％)。最终通过HPLC纯化26mg此物质，得到16mg呈白色固体状的纯产物。LCMS：(FA)ES+377，379。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.52(s，1H)，7.59(d，J＝4.5Hz，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.10-7.05(m，2H)，4.67(d，J＝4.4Hz，1H)，3.92(dd，J＝12.9，5.1Hz，1H)，3.81-3.70(m，4H)，3.47-3.36(m，2H)，3.36-3.26(m，3H与H2O峰重叠)。
步骤3：4-(4-氯苯基)-3-(羟甲基)-2-(吗啉-4-基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮
向4-(4-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-氧代-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-甲醛(52.4mg，0.139mmol，构型未知的单一对映异构体)于甲醇(1.30mL，32.0mmol)中的溶液中逐份加入硼氢化钠(10.5mg，0.278mmol)。在室温下搅拌反应混合物1.5小时，接着通过加入1M HCl水溶液将pH值降低到约3-4来谨慎淬灭。以EA萃取混合物两次，合并萃取物，以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。HPLC纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(33mg，62％)。LCMS：(FA)ES+379，381。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.41(d，J＝4.4Hz，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.03-7.01(m，2H)，4.97(t，J＝4.9Hz，1H)，4.36(d，J＝4.5Hz，1H)，4.19(dd，J＝11.9，5.4Hz，1H)，3.91-3.82(m，2H)，3.78-3.66(m，4H)，3.31-3.25(m，1H)，3.20-3.12(m，2H)，3.00-2.92(m，2H)。
实例48：合成4-(4-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-3-(苯基乙炔基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮(化合物137)
Figure BDA00003307797801731
步骤1：4-(4-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-3-(苯基乙炔基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮
在10mL微波小瓶中，通过鼓泡氩气球5-10分钟使3-溴-4-(4-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮(69.5mg，0.162mmol，构型未知的单一对映异构体)、碳酸铯(0.146g，0.448mmol)和苯乙炔(0.107mL，0.975mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(0.750mL)中的悬浮液脱气，接着加入2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(12.6mg，0.0265mmol)和氯化双(乙腈)钯(II)(2.11mg，0.00812mmol)。密封小瓶，且在50℃下加热混合物16小时。将反应物冷却到室温，且与相同规模的先前反应物合并。将反应物转移到含EA的分液漏斗中。加入水，且分离各层。以EA萃取水层。合并有机层，以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。使用硅胶柱色谱(40g ISCO柱，梯度为100％己烷到100％EtOAc，经60分钟)纯化粗混合物，获得不纯产物(51mg)。最终通过HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的标题产物(10mg，7％)。LCMS：(FA)ES+449，451。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.47(d，J＝4.2Hz，1H)，7.40-7.32(m，5H)，7.27-7.23(m，2H)，7.21-7.17(m，2H)，4.31-4.29(m，1H)，3.91(dd，J＝12.9，5.6Hz，1H)，3.79-3.76(m，4H)，3.57-3.52(m，2H)，3.49-3.44(m，2H)，3.30-3.27(m，1H)。
以类似于实例48的方法从适当起始物质制备下表中的化合物。
122 LC/MS：(FA)ES+450，452
130 LC/MS：(FA)ES+430，432
实例49：合成4-(3，4-二氯苯基)-2-(吗啉-4-基)-7-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(化合物184)
Figure BDA00003307797801741
通过微波照射将2-溴-4-(3，4-二氯苯基)-7-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-5-甲酸甲酯(0.081g，0.19mmol)、吗啉(0.0489g，0.561mmol)、三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(17.1mg，0.0187mmol)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并吡喃(21.6mg，0.0374mmol)和碳酸铯(183mg，0.561mmol)于1，4-二噁烷(3.0mL，38mmol)中的混合物加热到140℃持续20分钟，接着加热到150℃再持续90分钟。浓缩混合物且依次通过色谱、制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的产物(5.3mg，6.4％)。LCMS(FA)ES+：439.4，441.4。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.30(s，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(d，J＝1.9Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.09(d，J＝5.1Hz，2H)，3.76-3.63(m，4H)，3.59(s，3H)，3.23-3.06(m，4H)。
实例50：合成6-(吗啉-4-基)-4-(2-萘基)-2-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-4-醇1，1-二氧化物(化合物144)
Figure BDA00003307797801751
步骤1：6-氯-4-(2-萘基)-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-4-醇1，1-二氧化物
将6-氯-2，3-二氢-4H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(0.800g，3.36mmol)溶解于THF(30mL)中且加入溴化2-萘基镁(0.5M于THF中，33.6mL，16.8mmol)。在室温下搅拌溶液过夜。通过加入MeOH(20mL)淬灭反应且蒸发。使用硅胶柱色谱(80gAnalogix柱，梯度为10％EA/己烷到40％EA/己烷，经20分钟)纯化残余物，得到标题化合物(235mg，18％)。LCMS(FA)ES-：364，366。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.46-8.42(m，1H)，7.97-7.89(m，4H)，7.55-7.52(m，2H)，7.35-7.32(m，1H)，6.74(s，1H)，6.63(s，1H)，3.90-3.84(m，1H)，3.69-3.64(m，1H)。
步骤2：6-氯-4-(2-萘基)-2-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-4-醇1，1-二氧化物
在-78℃下向6-氯-4-(2-萘基)-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-4-醇1，1-二氧化物(0.235g，0.642mmol)于THF(5.2mL)中的溶液中加入1.00M双(三甲基硅烷)氨基锂的THF溶液(0.771mL，0.771mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物30分钟，且在相同温度下加入[β-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基氯(0.341mL，1.93mmol)。在-78℃下搅拌混合物1小时且升高到室温。在室温下搅拌30分钟之后，用饱和NH4Cl淬灭混合物，以EA萃取，干燥且蒸发。通过Isco硅胶色谱(24g柱体，EA/己烷，0-30％，使用固体装载)纯化残余物，得到标题化合物(0.140g，42％)。LCMS(FA)ES-：494，496。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.95-7.92(m，4H)，7.55-7.52(m，2H)，7.32-7.29(m，1H)，6.77(s，1H)，6.74(s，1H)，4.91(d，1H)，4.64(d，1H)，4.20(d，1H)，3.95(d，1H)，3.52-3.47(m，2H)，0.85-0.76(m，2H)，-0.05(s，9H)。
步骤3：6-(吗啉-4-基)-4-(2-萘基)-2-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-4-醇1，1-二氧化物
向5mL微波小瓶中馈入6-氯-4-(2-萘基)-2-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-4-醇1，1-二氧化物(0.140g，0.282mmol)、三(二亚苯甲基丙酮)二钯(0)(0.0129g，0.0141mmol)、4，5-双(二苯膦基)-9，9-二甲基二苯并吡喃(0.0163g，0.0282mmol)和碳酸铯(0.2758g，0.8466mmol)。以Ar冲洗小瓶且加入1，4-二噁烷(4.4mL)和吗啉(0.0738mL，0.847mmol)。密封反应混合物且在微波照射下加热到140℃持续1小时。蒸发溶剂，且使用硅胶柱色谱(24g Analogix柱，梯度为己烷到50％EA/己烷，经20分钟)纯化残余物，得到标题化合物(0.030g，18％)。LCMS(FA)ES+：547。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.94-7.88(m，4H)，7.53-7.51(m，2H)，7.30-7.27(m，1H)，6.50(s，1H)，5.69(s，1H)，4.87(d，1H)，4.53(d，1H)，4.11(d，1H)，3.87(d，1H)，3.64-3.61(m，4H)，3.50-3.45(m，2H)，3.06-3.03(m，4H)，0.79-0.74(m，2H)，-0.06(s，9H)。
步骤4：6-(吗啉-4-基)-4-(2-萘基)-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-4-醇1，1-二氧化物
将6-(吗啉-4-基)-4-(2-萘基)-2-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-3，4-二氢-2H-噻吩并[3，2-e][1，2]噻嗪-4-醇1，1-二氧化物(0.030g，0.055mmol)溶解于THF(2.0mL)中且加入1.00M氟化四正丁铵的THF溶液(0.549mL，0.549mmol)。在40℃下搅拌溶液过夜。蒸发溶剂且使用硅胶色谱(12g硅胶柱，梯度为20％EA/己烷到100％EA，经15分钟)纯化残余物，得到产物(14mg，55％)。LCMS(FA)ES+：417。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.94(s，1H)，7.86-7.83(m，3H)，7.50-7.47(m，2H)，7.39-7.36(m，1H)，5.66(s，1H)，5.48(s，1H)，3.96(d，1H)，3.73-3.70(m，4H)，3.62(d，1H)，3.09-3.05(m，4H)。
实例51：合成2-(4-(4-氯苯基)-2-(N-吗啉基)-7-氧代-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6(7H)-基)乙酸(化合物213)和2-(4-(4-氯苯基)-2-(N-吗啉基)-7-氧代-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6(7H)-基)乙酰胺(化合物214)
步骤1，制备2-(4-(4-氯苯基)-2-(N-吗啉基)-7-氧代-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6(7H)-基)乙酸甲酯
向冰浴中4-(4-氯苯基)-2-(N-吗啉基)-5，6-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-7(4H)-酮(451mg，1.29mmol)于THF(7.0mL)中的混合物中加入1.00M叔丁醇钾的THF溶液(1.42mL，1.42mmol)且于冰浴中搅拌所得溶液持续30分钟。加入溴乙酸甲酯(184μL，1.94mmol)且在冰浴中搅拌溶液1小时。以饱和NH4Cl(10mL)淬灭反应且以乙酸乙酯(20mL)稀释。分离各层且以盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(乙酸乙酯/DCM＝0/100→40/60)纯化残余物，得到455mg(84％产率)呈浅黄色油状的标题化合物。LC/MS(FA)ES+421。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.15-7.12(m，2H)，7.03-7.00(m，2H)，5.38(s，1H)，4.09(d，1H，J＝17.2Hz)，4.06-4.01(m，1H)，3.99(d，1H，J＝17.2Hz)，3.63-3.61(m，4H)，3.57-3.53(m，2H)，3.52(s，3H)，2.99-2.97(m，4H)。
步骤2，制备2-(4-(4-氯苯基)-2-(N-吗啉基)-7-氧代-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6(7H)-基)乙酸(化合物213)
向2-(4-(4-氯苯基)-2-(N-吗啉基)-7-氧代-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6(7H)-基)乙酸甲酯(520mg，1.24mmol)于THF(13.7mL)和甲醇(6.9mL)中的溶液中加入1.0M NaOH水溶液(10.3mL，10.3mmol)且在室温下搅拌所得溶液过夜。反应物以1N HCl酸化到pH＝2且以乙酸乙酯(2×30mL)萃取水层。以盐水洗涤经合并的有机层，经MgSO4干燥，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶色谱(甲醇/DCM＝0/100→20/80)纯化残余物，得到299mg黄色固体。通过分析型色谱纯化此物质，得到161mg(32％产率)呈白色固体状的标题化合物。LC/MS(FA)ES+407。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.69(bs，1H)，7.41-7.38(m，2H)，7.29-7.26(m，2H)，5.80(s，1H)，4.30-4.26(m，1H)，4.11(d，1H，J＝17.2Hz)，3.95(d，1H，J＝17.2Hz)，3.89-3.85(m，1H)，3.70-3.67(m，4H)，3.66-3.61(m，1H)，3.14-3.11(m，4H)。
步骤3，制备2-(4-(4-氯苯基)-2-(N-吗啉基)-7-氧代-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6(7H)-基)乙酰胺(化合物214)
向2-(4-(4-氯苯基)-2-(N-吗啉基)-7-氧代-4，5-二氢噻吩并[2，3-c]吡啶-6(7H)-基)乙酸(95.2mg，0.234mmol)于DMF(3.0mL)中的溶液中加入水合1-羟基苯并三唑(39.4mg，0.297mmol)和N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(80.7mg，0.421mmol)且搅拌所得溶液30分钟。加入33％NH4OH(202μL，2.34mmol)且在室温下搅拌所得溶液过夜。以乙酸乙酯(40mL)和水(15mL)稀释反应物。分离各层且以水(3×10mL)洗涤有机层。经MgSO4干燥有机层，过滤且在真空中浓缩，得到77mg粗物质。通过分析型色谱纯化残余物，得到50mg(53％产率)呈白色固体状的标题化合物。LC/MS(FA)ES+406。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.42-7.39(m，2H)，7.28-7.26(m和bs，总共3H)，7.01(bs，1H)，5.78(s，1H)，4.30-4.27(m，1H)，4.04(d，1H，J＝17.2Hz)，3.84-3.79(m，1H)，3.77(d，1H，J＝17.2Hz)，3.70-3.67(m，4H)，3.64-3.59(m，1H)，3.13-3.10(m，4H)。
调配物实例1(每片的量)
Figure BDA00003307797801781
经由1mm网目筛，使用0.03mL10重量％明胶水溶液(3.0mg明胶)，将10.0mg实例1中获得的化合物、60.0mg乳糖和35.0mg玉米淀粉的混合物造粒，之后在40℃下干燥颗粒且再次过滤。将所得颗粒与2.0mg硬脂酸镁混合且压缩。以包含蔗糖、二氧化钛、滑石和阿拉伯胶的悬浮液的糖衣涂布所得核心片剂，且以蜂蜡抛光，得到包覆糖衣的片剂。
调配物实例2(每片的剂量)
Figure BDA00003307797801782
Figure BDA00003307797801791
使用0.07mL可溶性淀粉水溶液(7.0mg可溶性淀粉)，将10.0mg实例1中获得的化合物与3.0mg硬脂酸镁造粒，之后干燥这些颗粒且与70.0mg乳糖和50.0mg玉米淀粉混合。压缩此混合物以得到片剂。
生物数据：
PI3K和VPS34酶检测
PI3K和VPS34的克隆、表达和纯化
PI3K的催化次单元使用Gateway系统(英杰公司(Invitrogen)，目录号11804-010(对于pDEST8)和11806-015(对于pDEST10))以N端His标记的融合蛋白形式克隆于pDEST8(p110α)或pDEST10(p110β、p110δ和p110γ)中。在重组蛋白表达之前使用杆状病毒表达系统(Baculovirus Expression System)，用
Figure BDA00003307797801792
技术(
Figure BDA00003307797801793
Technology)验证序列。次单元的登录号如下：
p110α(GB：U79143)
p110β(GB：S67334)
p110δ(GB：U86453)
p110γ(GB：X83368)
PI3K的调节次单元使用Gateway系统(目录号11804-010)以未经标记的蛋白质形式克隆于pDEST8中。在重组蛋白表达之前使用杆状病毒表达系统，用
Figure BDA00003307797801794
技术验证序列。次单元的登录号如下：
p85α(GB：BC030815)
p101(GB：AB028925)
VPS34(登录号GB：BC033004)使用Gateway系统(英杰公司，目录号11804-013)以N端GST标记的融合蛋白形式克隆于pDEST20-Thombin中。在重组蛋白表达之前使用杆状病毒表达系统，用技术验证序列。
为表达p110复合物，将p85(4MOI)分别与p110α、β和δ(1MOI)在SF9细胞中共感染且在共感染后60小时收集。P110γ以1MOI感染且在感染后60小时收集。
为进行纯化，依次通过Ni-NTA琼脂糖(Qiagen#30250)、Mono Q10/100GL(GeHealthcare#17-5167-01)纯化PI3K。依次通过谷胱甘肽琼脂糖4Fast Flow(GE Healthcare#17-5132-03)、HiTrap Q(GE Healthcare#17-1153-01)纯化VPS34。
为进行表达，VPS34以1MOI在SF9细胞中感染且在感染后72小时收集。
为进行纯化，依次通过谷胱甘肽琼脂糖4Fast Flow(GE Healthcare#17-5132-03)、HiTrap Q(GE Healthcare#17-1153-01)纯化VPS34。
PI3K和VPS34检测条件
1)人类PI3Kα酶检测方法
将0.5μL化合物的DMSO溶液加入到384孔微量滴定板(Corning3575)的孔中。在室温下：加入10μl含有ATP(25μM，普洛麦格公司(Promega))的PI3K反应缓冲液(50mMHepes、5mM DTT、150mM NaCl、10mMβ-甘油磷酸酯、10mM MgCl2、0.25mM胆酸钠和0.001％CHAPS，pH7.00)，接着立即加入10μl含有二-C8PI(4，5)P2(3.5μM，细胞信号公司(CellSignals))和PI3Kα(0.4875nM，千禧蛋白科学集团(Millennium ProteinSciences Group))的PI3K反应缓冲液，且在振荡下在室温下孵育混合物30分钟。接着加入5μl PI3K终止混合物(50mM Hepes、5mM DTT、150mM NaCl、0.01％Tween-20、15mM EDTA和25nM生物素-PI(3，4，5)P3(埃施朗公司(Echelon)))以淬灭反应，接着立即加入5μl HTRF检测混合物(50mM Hepes、5mM DTT、150NaCl、0.01％Tween-20、40mM KF、10nM GST：GRP-1PH域(千禧蛋白科学集团)、15nM抗生蛋白链菌素-XL(Streptavidin-XL)(CisBio公司)和0.375nM抗GST Eu++抗体(CisBio公司)，pH7.00)。接着在室温下在振荡下孵育所述板1小时，接着在BMG PheraStar Plus读取器上读取。
2)使用上文对于PI3Kα所述的程序，但作以下变化来测试人类PI3Kβ、δ和γ同工型：PI3Kβ(5.25nM)、PI3Kδ(0.75nM)和PI3Kγ(5nM)。所有同工型都由千禧蛋白科学集团供应。
3)使用AdaptaTM通用激酶检测试剂盒(AdaptaTM Universal Kinase Assay Kit)(英杰公司)检测VPS34。
4)人VPS34酶检测方法
将100nL化合物的DMSO溶液加入到384孔微量滴定板(Greiner780076)的孔中。在室温下：加入5μl含有ATP(20μM，普洛麦格公司)和200μM PI-PS底物(InvitrogenPV5122)的VPS34反应缓冲液(Invitrogen检测缓冲液Q(用纳米纯水1∶5稀释)加2mMDTT和2mM MnCl2)，接着立即加入5μl含有VPS34(5nM，千禧蛋白科学集团)的VPS34反应缓冲液(如上)，且在振荡下在室温下孵育混合物1小时。接着加入5μl VPS34终止-检测混合物(按照Invitrogen Adapta检测试剂盒(PV5009)说明书(含有激酶淬灭缓冲液、TR-FRET缓冲液、Adapta Eu抗ADP抗体和Alexa Fluor647ADP示踪剂))以淬灭反应。接着在室温下在振荡下孵育所述板30分钟，接着在BMG PheraStar Plus读取器上读取。
PI3K细胞检测
1)细胞内西方检测(In-Cell Western Assay)
pSer473AKT LI-COR细胞内西方检测为一种定量免疫荧光检测，其测量在细胞培养物中生长的WM266.4和SKOV3肿瘤细胞株中的丝氨酸473AKT的磷酸化(pSer473AKT)。
使WM266.4细胞在含有L-谷氨酰胺、10％胎牛血清、1mM MEM丙酮酸钠和0.1MEM非必需氨基酸的最低必需培养基(Minimum Essential Media；MEM)(英杰公司)中繁殖，且使SKOV3细胞在含有L-谷氨酰胺和10％胎牛血清的麦科伊5A培养基(McCoy′s5AMedia)(改良)(英杰公司)中繁殖。两种细胞株都保持于含5％C02的含湿气37℃腔室中。对于pSer473AKT LI-COR细胞内西方检测，在组织培养物处理的黑壁透明底Optilux96孔板(BD生物科学公司(BD Biosciences))中的每孔100μl培养基中培养1.5×104个WM266.4细胞和1.5×104个SKOV3细胞持续16-20小时。在加入化合物之前，去除细胞培养基且更换为75μl新鲜培养基。将DMSO中的测试化合物以1∶100稀释于培养基中。将稀释的测试化合物以3倍稀释度加入到细胞中(每孔25μl)，最终浓度范围为0.0015μM到10μM。在含5％CO2的含湿气37℃腔室中孵育细胞2小时。在化合物孵育之后立即从孔去除所有液体且在室温下用4％三聚甲醛的PBS溶液(每孔150μl)固定细胞持续20分钟。从孔去除三聚甲醛溶液且在室温下用每孔200μl0.1％Triton X-100的PBS溶液渗透细胞持续10分钟×3。在去除PBS+0.1％Triton X-100之后，将150μl Odyssey阻断缓冲液(LI-COR生物科学公司(LI-COR Biosciences))加入到每孔中且将板在室温下孵育1.5小时。从孔去除阻断缓冲液且加入稀释于Odyssey阻断缓冲液中的一抗(磷酸化-AKT(Ser473)(D9E)XpTM兔单抗和AKT(pan)(40D4)小鼠单抗，细胞信号传导科技公司(Cell Signaling Technology))(每孔50μl)。将板在4℃下孵育过夜。以PBS+0.1％Tween-20(每孔200μl)洗涤细胞20分钟×3。将二抗(IRDye680山羊抗兔IgG(H+L)和IRDye800CW山羊抗小鼠IgG(H+L)，LI-COR生物科学公司)稀释于Odyssey阻断缓冲液中，且将其加入到孔中(每孔50μl)，接着在室温下孵育1小时，避光。以PBS+0.1％Tween-20(每孔200μl)洗涤细胞20分钟×3。在最后一次洗涤之后从孔完全去除洗涤缓冲液，使板避光直到用Odyssey红外成像系统(LI-COR生物科学公司)扫描和分析为止。用由红色指示的680nm荧光团和由绿色指示的800nm荧光团同时观测pS473AKT与AKT。源自扫描的相对荧光单位允许定量分析两种经标记的蛋白质且计算pS473AKT与AKT的比率。通过将PI3K抑制剂处理的样本相对于DMSO处理的对照的平均比率绘图来产生浓度反应曲线，从而测定pS473AKT表达的变化百分比。
2)ATPlite生存力检测
ATPLiteTM检测(珀金-埃尔默公司(Perkin-Elmer))经由从ATP依赖性酶萤火虫荧光素酶形成的发光信号的产生来测量细胞三磷酸腺苷(ATP)。发光信号强度可用作细胞增殖的量度，且可用以评估PI3K抑制剂的抗增殖作用。
在384孔组织培养物处理的黑色/透明板(Falcon)中，以1×103个细胞/孔，以75μl的体积，在含5％CO2的含湿气37℃腔室中培养在含有L-谷氨酰胺、10％胎牛血清、1mMMEM丙酮酸钠和0.1mM MEM非必需氨基酸的最低必需培养基(MEM)(英杰公司)中繁殖的WM266.4细胞持续24小时。将测试化合物(2μl于100％DMSO中)稀释于95μl细胞培养基中。将稀释的测试化合物加入(每孔8μl)到384孔板中。化合物3倍连续稀释的最终浓度范围为0.001μM到20μM。将板在含5％CO2的含湿气37℃腔室中孵育72小时。在72小时孵育开始时处理一个未加入化合物的对照板作为“零时刻(Time Zero)”读数以便定量评估检测开始时的细胞生存力。72小时之后，从每孔去除除25μl以外的全部细胞培养基，接着将25μl ATPlite1步试剂(珀金埃尔默公司)加入到每孔中。在LEADSeeker发光计数器(通用电气医疗集团生命科学部(GE Healthcare Life Sciences))上测量发光。通过计算测试化合物处理的样本相对于DMSO处理的对照的发光减少来产生浓度反应曲线，且从所述曲线测定生长抑制(IC50)值。
如上文详述，本发明化合物抑制PI3K。在某些实施例中，化合物抑制PI3K的一种或一种以上同工型。在其它实施例中，本发明化合物抑制PI3Kβ且IC50＞1.0μM。举例来说，这些化合物包括4、5、14。在其它实施例中，本发明化合物的IC50＜1.0μM但＞0.1μM。举例来说，这些化合物包括化合物3、7、9、10、11、12、15、16、19、20、23、25、27、29、31。在其它实施例中，本发明化合物的IC50＜0.1μM。举例来说，这些化合物包括化合物1、2、6、8、13、17、18、21、22、24、26、28、30。表2也描述了本发明某些化合物在1.11μM下的示例性效能数据。
表2：在1.11μM下的效能数据：
化合物 PI3Kα抑制％ PI3Kβ抑制％ PI3Kγ抑制％ PI3Kδ抑制％ VPS34抑制％
1 49.800 100.100 63.400 103.300 29.300
2 3.200 110.400 21.200 63.100 4.300
3 10.800 65.700 -2.500
4 -0.100 14.400
5 -3.800 32.800
6 27.000 97.900 14.000 70.700 10.100
7 20.500 64.600 6.500 91.300 9.600
8 2.050 101.950 21.900 59.200 2.550
9 3.600 67.200 3.300 41.900 -2.200
10 0.200 71.000 6.700 32.400 0.100
11 36.000 71.600 5.200 60.300 -4.200
12 9.400 73.200 31.000 69.000 -6.000
13 3.100 102.100 10.800 55.700 6.600
14 8.700 31.900
15 3.100 65.000 4.000 26.400 2.000
16 24.500 54.550
17 12.400 96.800 8.600 47.900 28.500
18 18.800 104.400 21.500 53.800 -4.100
19 -0.400 86.500 8.100 43.100 -6.800
20 23.600 68.200 6.600 60.400 0.900
21 6.067 111.967 24.700 79.150 9.100
22 0.600 97.500 14.200 44.500 4.400
23 3.100 92.800 10.900 23.000 -2.000
24 13.800 98.100 16.900 54.200 -6.900
25 3.700 69.800 4.500 31.200 10.900
26 6.600 105.000 11.700 37.900 1.200
27 4.900 98.300 12.300 46.000 8.500
28 15.650 104.750 23.550 75.050 8.600
29 6.000 87.800 4.600 20.900 1.400
30 6.300 94.900 11.200 36.000 -0.200
31 16.600 83.300 6.900 50.500 2.000
化合物编号 PI3Kα抑制％ PI3Kβ抑制％ PI3Kγ抑制％ PI3Kδ抑制％ VPS34抑制％
116 36.43 66.61
117 26.64 100.52 35.49 81.15 6.21
118 19.67 62.95 5.03 54.64 9.51
119 42.40 106.60 60.26 99.78
120 12.90 44.05
121 40.77 104.98
122 97.85 127.80
123 32.28 101.46 10.42 49.58
124 12.16 93.50 9.41 59.24
125 22.55 71.83 16.66 44.54 24.38
126 39.72 98.08 36.62 75.35 26.74
127 31.36 75.79
128 18.03 107.54 45.90 86.97 36.29
129 2.32 59.86 3.89 26.46 -2.80
130 58.08 116.45
131 9.87 85.03
132 54.02 114.65
133 35.04 110.07 30.69 102.10
134 33.04 93.80 32.17 76.47 9.44
135 89.78 121.40
136 17.00 87.47 4.11 35.35
137 16.10 80.82
138 7.29 64.59
139 14.38 95.64
140 8.99 98.34 18.05 67.86 19.51
141 4.69 76.97 6.82 47.20 15.11
142 16.73 72.00
143 10.03 82.45
144 41.58 100.66 67.80 110.90 5.73
145 18.36 101.66 50.45 88.59 -1.31
146 40.44 107.09 50.72 99.66
147 3.15 65.70 2.45 9.91 9.65
148 24.59 118.63 13.18 98.18
149 46.13 107.80 29.11 80.94 4.85
150 26.81 108.10 21.48 99.94
151 43.14 102.63 41.05 89.96
152 12.54 101.56 51.77 96.67
153 20.40 87.14 9.08 39.78
154 10.88 75.49
155 64.67 113.45 42.58 104.50 11.64
156 6.34 94.95 11.17 36.03 -0.21
157 30.11 110.65
158 12.95 108.45 65.33 100.04 5.41
159 67.17 118.45
160 11.18 76.80
161 12.09 92.64 19.28 59.27 10.78
162 7.94 70.58 3.59 41.79
163 5.98 99.63 11.94 71.42
164 -2.24 76.85 5.01 14.04 8.39
165 13.35 108.75
166 7.59 69.25
167 5.27 81.18
168 74.55 117.05
169 50.56 99.74 71.33 98.20
170 22.53 83.73 12.47 51.65
171 48.14 105.95 64.41 110.62 16.77
172 16.14 49.29
173 24.12 102.95 41.53 109.53 41.77
174 4.56 82.54
175 66.93 112.20 43.76 112.40
176 28.06 105.20 60.09 107.75
177 29.59 58.45
178 4.71 40.19
179 21.57 107.30
180 13.95 97.40 28.66 87.34 55.81
181 8.59 69.53
182 2.99 61.19 3.51 48.48 14.02
183 26.88 90.44 20.55 60.11 9.00
184 6.62 77.50
185 27.72 106.30 53.39 109.53 47.78
186 15.14 92.30 23.31 74.92 26.79
187 38.40 103.85
188 102.25 117.23 62.33 109.60 12.91
189 25.85 115.90
190 57.47 122.80 35.76 101.40
191 9.58 79.44 6.39 30.34 7.04
192 39.59 105.67 52.88 104.81
193 11.08 79.13
194 38.65 113.05
195 16.47 62.54
196 13.67 84.31
197 19.34 84.06 9.08 47.39
198 8.93 86.62 14.93 62.90 8.01
199 65.98 115.55
200 48.20 53.94
201 16.74 79.38
202 88.75 113.55
203 40.46 66.37
204 51.34 60.14
205 28.04 96.83
206 41.75 58.49
207 42.91 62.94
208 18.37 96.82
209 81.32 114.75 49.45 110.40 42.07
210 5.17 72.97 5.88 34.62 -0.70
211 20.46 62.33
212 54.25 65.59
213 5.63 99.34
214 5.13 110.10
尽管已描述本发明的许多实施例，但显而易见，可改变基本实例以提供利用本发明的化合物和方法的其它实施例。因此应了解，本发明的范围是由随附权利要求书而非由特定实施例(已以实例的方式表示)界定。

Claims (66)

1.一种式I-A或I-B化合物，
Figure FDA00003307797700011
或其药学上可接受的盐，其中：
G1为N或CR1，其中R1为H、-CN、卤素或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基或-Z-R11，其中：
Z是选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；
R1a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，且
R11为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
G2为S、O或NR3，其中R3为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
A环为选自以下的任选被取代的基团：6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R2每次出现时独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：
R12a每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或两个出现的R12b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R12b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
V2每次出现时独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且
T2为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分，其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基；
n为0到4；
R12为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、-C(O)N(R5a)2、3-10元脂环族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；
或R2与R12形成任选被取代的3-10元脂环族基；
W1是选自-C(O)C(R4)2-、-C(R4)2C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR4a-、-NR4aC(O)-、-C(＝NR4b)C(R4)2-、-C(R4)2C(＝NR4b)-、-C(＝NR4b)O-、-OC(＝NR4b)-、-C(＝NR4b)NR4a-、-NR4aC(＝NR4b)-、-S(O)C(R4)2-、-C(R4)2S(O)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)NR4a-、-NR4aS(O)-、-S(O)2C(R4)2-、-C(R4)2S(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2NR4a-、-NR4aS(O)2-、-C(S)C(R4)2-、-C(R4)2C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)NR4a-或-NR4aC(S)-，其中：
W2为-(C-W3)r或任何两个出现的W2独立地为-C(R5)＝C(R5)-；
其中W3每次出现时独立地为-(R5)2或＝O；
r为0到3；
R4每次出现时独立地为氢、卤基或任选被取代的C1-6脂肪族基或-C(O)OR4c；
R4a每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
R4b每次出现时独立地为氢或选自以下的基团：任选被取代的C1-6脂肪族基、-OR4c或-N(R4a)2；
R4c每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
R5每次出现时独立地为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、-C(O)N(R5a)2、3-10元脂环族基、6-10元芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；
R5a每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
HY为选自以下的任选被取代的基团：
Figure FDA00003307797700031
其中X4、X5、X6和X7每次出现时独立地为-CR10或N，其限制条件为不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
Q1和Q2每次出现时独立地为S、O或-NR6；
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5每次出现时独立地为-CR10或N；
或其中两个相邻地出现的X4与X5、X6与X7、Y1与Q1、Y3与Q2或Y4与Y5连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：
V1为-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；
R10a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分；
R10b每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2、或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R10c每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或
R7与R10c连同其所结合的氮原子一起形成具有另外0-1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R7每次出现时独立地为氢、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R7a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R6每次出现时独立地为氢、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R6a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
其中R6b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或两个出现的R6b连同其所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或HY为
Figure FDA00003307797700051
其中R14每次出现时独立地为-R14a或-T1-R14d，其中：
R14a每次出现时在价数和稳定性容许时独立地为氟、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或两个出现的R14b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R14b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；且
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14ab)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分；
q为0-6；
m为1或2；且
p为0、1或2，
其限制条件为对于式I-B化合物，化合物不为：
Figure FDA00003307797700071
2.一种式II-A或II-B化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
G1为N或CR1，其中R1为H、-CN、卤素或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基或-Z-R11，其中：
Z是选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；
R1a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，且
R11为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
A环为选自以下的任选被取代的基团：6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R2每次出现时独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：
R12a每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或两个出现的R12b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R12b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
V2每次出现时独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且
T2为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分，其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基；
n为0到4；
R12为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、-C(O)N(R5a)2、3-10元脂环族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；
或R2与R12形成任选被取代的3-10元脂环族基；
W1是选自-C(O)C(R4)2-、-C(R4)2C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR4a-、-NR4aC(O)-、-C(＝NR4b)C(R4)2-、-C(R4)2C(＝NR4b)-、-C(＝NR4b)O-、-OC(＝NR4b)-、-C(＝NR4b)NR4a-、-NR4aC(＝NR4b)-、-S(O)C(R4)2-、-C(R4)2S(O)-、-S(O)O-、-OS(O)-、-S(O)NR4a-、-NR4aS(O)-、-S(O)2C(R4)2-、-C(R4)2S(O)2-、-S(O)2O-、-OS(O)2-、-S(O)2NR4a-、-NR4aS(O)2-、-C(S)C(R4)2-、-C(R4)2C(S)-、-C(S)O-、-OC(S)-、-C(S)NR4a-或-NR4aC(S)-，其中：
W2为-(C-W3)r或任何两个出现的W2独立地为-C(R5)＝C(R5)-；
其中W3每次出现时独立地为-(R5)2或＝O；
r为0到3；
R4每次出现时独立地为氢、卤基或任选被取代的C1-6脂肪族基或-C(O)OR4c；
R4a每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
R4b每次出现时独立地为氢或选自以下的基团：任选被取代的C1-6脂肪族基、-OR4c或-N(R4a)2；
R4c每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
R5每次出现时独立地为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、-C(O)N(R5a)2、3-10元脂环族基、6-10元芳基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；
R5a每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
HY为选自以下的任选被取代的基团：
Figure FDA00003307797700091
其中X4、X5、X6和X7每次出现时独立地为-CR10或N，其限制条件为不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
Q1和Q2每次出现时独立地为S、O或-NR6；
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5每次出现时独立地为-CR10或N；
或其中两个相邻地出现的X4与X5、X6与X7、Y1与Q1、Y3与Q2或Y4与Y5连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：
V1为-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；
R10a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分；
R10b每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2、或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R10c每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或
R7与R10c连同其所结合的氮原子一起形成具有另外0-1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R7每次出现时独立地为氢、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R7a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R6每次出现时独立地为氢、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R6a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
其中R6b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或两个出现的R6b连同其所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或HY为
Figure FDA00003307797700111
其中R14每次出现时独立地为-R14a或-T1-R14d，其中：
R14a每次出现时在价数和稳定性容许时独立地为氟、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或两个出现的R14b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R14b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；且
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分；
q为0-6；
m为1或2；且
p为0、1或2。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中HY是选自：
Figure FDA00003307797700121
其中X4、X5、X6和X7每次出现时独立地为-CR10或N，其限制条件为不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
Q1和Q2每次出现时独立地为S、O或-NR6；
Y1每次出现时独立地为-CR10或N；
或其中两个相邻地出现的X6与X7或Y1与Q1连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R14每次出现时独立地为任选被取代的C1-6脂肪族基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中HY是选自：
其中每个HY基团任选地另外被一个或一个以上出现的R10或R14取代。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中G1为N。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中G1为CR1。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A环为苯基；R2每次出现时独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；且n为0到3。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中A环为苯基，R2为卤素且n为1或2。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R12为OH。
10.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式IV：
Figure FDA00003307797700141
11.根据权利要求10所述的化合物，其中G2为S。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中HY是选自：
Figure FDA00003307797700142
其中X4、X5、X6和X7每次出现时独立地为-CR10或N，其限制条件为不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
Q1和Q2每次出现时独立地为S、O或-NR6；
Y1每次出现时独立地为-CR10或N；
或其中两个相邻地出现的X6与X7或Y1与Q1连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R14每次出现时独立地为任选被取代的C1-6脂肪族基。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中HY是选自：
Figure FDA00003307797700151
其中每个HY基团任选地另外被一个或一个以上出现的R10或R14取代。
14.根据权利要求10所述的化合物，其中G1为N。
15.根据权利要求10所述的化合物，其中G1为CR1。
16.根据权利要求10所述的化合物，其中R2每次出现时独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；且n为0到3。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R2为卤素且n为1或2。
18.根据权利要求1所述的化合物，其具有下式V：
Figure FDA00003307797700161
19.根据权利要求18所述的化合物，其中G2为S。
20.根据权利要求18所述的化合物，其中HY是选自：
Figure FDA00003307797700162
其中X4、X5、X6和X7每次出现时独立地为-CR10或N，其限制条件为不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
Q1和Q2每次出现时独立地为S、O或-NR6；
Y1每次出现时独立地为-CR10或N；
或其中两个相邻地出现的X6与X7或Y1与Q1连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R14每次出现时独立地为任选被取代的C1-6脂肪族基。
21.根据权利要求18所述的化合物，其中HY是选自：
其中每个HY基团任选地另外被一个或一个以上出现的R10或R14取代。
22.根据权利要求18所述的化合物，其中G1为N。
23.根据权利要求18所述的化合物，其中G1为CR1。
24.根据权利要求18所述的化合物，其中A环为苯基；R2每次出现时独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；且n为0到3。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中A环为苯基，R2为卤素且n为1或2。
26.根据权利要求18所述的化合物，其中R12为OH。
27.一种式VI-A或VI-B化合物，
Figure FDA00003307797700181
或其药学上可接受的盐，其中：
G1为N或CR1，其中R1为H、-CN、卤素或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基或-Z-R11，其中：
Z是选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；
R1a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，且
R11为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
G2为S、O或NR3，其中R3为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
A环为选自以下的任选被取代的基团：6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
B环为选自以下的任选被取代的基团：具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元杂环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元杂芳基，其限制条件为B环具有不超过一个出现的氧或硫；
t为1到3；
R2每次出现时独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：
R12a每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或两个出现的R12b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R12b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
V2每次出现时独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且
T2为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分，其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基；
n为0到4；
R12为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、-C(O)N(R5a)2、3-10元脂环族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；
或R2与R12形成任选被取代的3-10元脂环族基；
R4a每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
R4b每次出现时独立地为氢或选自以下的基团：任选被取代的C1-6脂肪族基、-OR4c或-N(R4a)2；
R4c每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
HY为选自以下的任选被取代的基团：
其中X4、X5、X6和X7每次出现时独立地为-CR10或N，其限制条件为不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
Q1和Q2每次出现时独立地为S、O或-NR6；
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5每次出现时独立地为-CR10或N；
或其中两个相邻地出现的X4与X5、X6与X7、Y1与Q1、Y3与Q2或Y4与Y5连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：
V1为-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；
R10a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分；
R10b每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2、或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R10c每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或
R7与R10c连同其所结合的氮原子一起形成具有另外0-1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R7每次出现时独立地为氢、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R7a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R6每次出现时独立地为氢、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R6a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
其中R6b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或两个出现的R6b连同其所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或HY为
Figure FDA00003307797700221
其中R14每次出现时独立地为-R14a或-T1-R14d，其中：
R14a每次出现时在价数和稳定性容许时独立地为氟、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或两个出现的R14b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R14b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；且
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分；
q为0-6；
m为1或2；且
p为0、1或2。
28.一种式VII-A或VII-B化合物，
或其药学上可接受的盐，其中：
G1为N或CR1，其中R1为H、-CN、卤素或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基或-Z-R11，其中：
Z是选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；
R1a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，且
R11为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
A环为选自以下的任选被取代的基团：6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
B环为选自以下的任选被取代的基团：具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元杂环基或具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5或6元杂芳基，其限制条件为B环具有不超过一个出现的氧或硫；
t为1到3；
R2每次出现时独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：
R12a每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或两个出现的R12b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R12b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
V2每次出现时独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且
T2为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分，其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基；
n为0到4；
R12为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、-C(O)N(R5a)2、3-10元脂环族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；
或R2与R12形成任选被取代的3-10元脂环族基；
R4a每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
R4b每次出现时独立地为氢或选自以下的基团：任选被取代的C1-6脂肪族基、-OR4c或-N(R4a)2；
R4c每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
HY为选自以下的任选被取代的基团：
Figure FDA00003307797700251
其中X4、X5、X6和X7每次出现时独立地为-CR10或N，其限制条件为不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
Q1和Q2每次出现时独立地为S、O或-NR6；
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5每次出现时独立地为-CR10或N；
或其中两个相邻地出现的X4与X5、X6与X7、Y1与Q1、Y3与Q2或Y4与Y5连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：
V1为-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；
R10a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分；
R10b每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2、或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R10c每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或
R7与R10c连同其所结合的氮原子一起形成具有另外0-1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R7每次出现时独立地为氢、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R7a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R6每次出现时独立地为氢、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R6a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
其中R6b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或两个出现的R6b连同其所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或HY为
其中R14每次出现时独立地为-R14a或-T1-R14d，其中：
R14a每次出现时在价数和稳定性容许时独立地为氟、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或两个出现的R14b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R14b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；且
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分；
q为0-6；
m为1或2；且
p为0、1或2。
29.根据权利要求27或28所述的化合物，其中HY是选自：
Figure FDA00003307797700281
其中X4、X5、X6和X7每次出现时独立地为-CR10或N，其限制条件为不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
Q1和Q2每次出现时独立地为S、O或-NR6；
Y1每次出现时独立地为-CR10或N；
或其中两个相邻地出现的X6与X7或Y1与Q1连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R14每次出现时独立地为任选被取代的C1-6脂肪族基。
30.根据权利要求27或28所述的化合物，其中HY是选自：
Figure FDA00003307797700282
Figure FDA00003307797700291
其中每个HY基团任选地另外被一个或一个以上出现的R10或R14取代。
31.根据权利要求27或28所述的化合物，其中G1为N。
32.根据权利要求27或28所述的化合物，其中G1为CR1。
33.根据权利要求27或28所述的化合物，其中A环为苯基；R2每次出现时独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；且n为0到3。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中A环为苯基，R2为卤素且n为1或2。
35.根据权利要求27或28所述的化合物，其中R12为OH。
36.根据权利要求1或27所述的化合物，其中所述化合物是选自表1中所列的化合物。
37.一种具有结构VIII-A或VIII-B的化合物，
Figure FDA00003307797700292
或其药学上可接受的盐，其中：
G1为N或CR1，其中R1为H、-CN、卤素或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基或-Z-R11，其中：
Z是选自任选被取代的C1-3亚烷基链、-O-、-N(R1a)-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR1a-、-N(R1a)C(O)-、-N(R1a)CO2-、-S(O)2NR1a-、-N(R1a)S(O)2-、-OC(O)N(R1a)-、-N(R1a)C(O)NR1a-、-N(R1a)S(O)2N(R1a)-或-OC(O)-；
R1a为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基，且
R11为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
G2为S、Se、O或NR3，其中R3为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
G3为C＝O或SO2；
G4为O或NR4a，其中R4a为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
A环为选自以下的任选被取代的基团：6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R2每次出现时独立地为-R12a、-T2-R12d或-V2-T2-R12d，且：
R12a每次出现时独立地为卤素、-CN、-NO2、-R12c、-N(R12b)2、-OR12b、-SR12c、-S(O)2R12c、-C(O)R12b、-C(O)OR12b、-C(O)N(R12b)2、-S(O)2N(R12b)2、-OC(O)N(R12b)2、-N(R12e)C(O)R12b、-N(R12e)SO2R12c、-N(R12e)C(O)OR12b、-N(R12e)C(O)N(R12b)2或-N(R12e)SO2N(R12b)2，或两个出现的R12b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R12b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R12e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；
V2每次出现时独立地为-N(R12e)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R12e)-、-S(O)2N(R12e)-、-OC(O)N(R12e)-、-N(R12e)C(O)-、-N(R12e)SO2-、-N(R12e)C(O)O-、-N(R12e)C(O)N(R12e)-、-N(R12e)SO2N(R12e)-、-OC(O)-或-C(O)N(R12e)-O-；且
T2为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R13)-、-S(O)2N(R13)-、-OC(O)N(R13)-、-N(R13)C(O)-、-N(R13)SO2-、-N(R13)C(O)O-、-N(R13)C(O)N(R13)-、-N(R13)S(O)2N(R13)-、-OC(O)-或-C(O)N(R13)-O-，或其中T2或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分，其中R13为氢或任选被取代的C1-4脂肪族基；
n为0到4；
R12为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、-C(O)N(R5a)2、3-10元脂环族基、-N(R4b)2、-OR4a或-SR4a；
或R2与R12形成任选被取代的3-10元脂环族基；
HY为选自以下的任选被取代的基团：
Figure FDA00003307797700311
其中X4、X5、X6和X7每次出现时独立地为-CR10或N，其限制条件为不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
Q1和Q2每次出现时独立地为S、O或-NR6；
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5每次出现时独立地为-CR10或N；
或其中两个相邻地出现的X4与X5、X6与X7、Y1与Q1、Y3与Q2或Y4与Y5连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R10为-R10b、-V1-R10c、-T1-R10b或-V1-T1-R10b，其中：
V1为-NR7-、-NR7-C(O)-、-NR7-C(S)-、-NR7-C(NR7)-、-NR7C(O)OR10a-、-NR7C(O)NR7-、-NR7C(O)SR10a-、-NR7C(S)OR10a-、-NR7C(S)NR7-、-NR7C(S)SR10a-、-NR7C(NR7)OR10a-、-NR7C(NR7)NR7-、-NR7S(O)2-、-NR7S(O)2NR7-、-C(O)-、-CO2-、-C(O)NR7-、-C(O)NR7O-、-SO2-或-SO2NR7-；
R10a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R7)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R7)-、-S(O)2N(R7)-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)SO2-、-N(R10a)C(O)O-、-NR10aC(O)N(R10a)-、-N(R10a)S(O)2N(R10a)-、-OC(O)-或-C(O)N(R7)-O-，或其中T1形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分；
R10b每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO2、-N(R7)2、-OR10a、-SR10a、-S(O)2R10a、-C(O)R10a、-C(O)OR10a、-C(O)N(R7)2、-S(O)2N(R7)2、-OC(O)N(R7)2、-N(R7)C(O)R10a、-N(R7)SO2R10a、-N(R7)C(O)OR10a、-N(R7)C(O)N(R7)2或-N(R7)SO2N(R7)2、或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R10c每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基，或
R7与R10c连同其所结合的氮原子一起形成具有另外0-1个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R7每次出现时独立地为氢、-C(O)R7a、-CO2R7a、-C(O)N(R7a)2、-C(O)N(R7a)-OR7a、-SO2R7a、-SO2N(R7a)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R7a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R6每次出现时独立地为氢、-C(O)R6a、-CO2R6a、-C(O)N(R6b)2、-SO2R6a、-SO2N(R6b)2或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
其中R6a每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；且
其中R6b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；或两个出现的R6b连同其所结合的氮原子一起形成选自以下的任选被取代的基团：具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-6元杂环基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
或HY为
Figure FDA00003307797700331
其中R14每次出现时独立地为-R14a或-T1-R14d，其中：
R14a每次出现时在价数和稳定性容许时独立地为氟、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R14c、-N(R14b)2、-OR14b、-SR14c、-S(O)2R14c、-C(O)R14b、-C(O)OR14b、-C(O)N(R14b)2、-S(O)2N(R14b)2、-OC(O)N(R14b)2、-N(R14e)C(O)R14b、-N(R14e)SO2R14c、-N(R14e)C(O)OR14b、-N(R14e)C(O)N(R14b)2或-N(R14e)SO2N(R14b)2，或两个出现的R14b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R14b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14d每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R14e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；且
T1为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R14b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R14b)-、-S(O)2N(R14b)-、-OC(O)N(R14b)-、-N(R14b)C(O)-、-N(R14b)SO2-、-N(R14b)C(O)O-、-NR14bC(O)N(R14b)-、-N(R14b)S(O)2N(R14b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R14b)-O-，或其中T1或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分；
q为0-6；
m为1或2；
p为0、1或2；
t为1或2；
R5每次出现时独立地为-R15a或-T5-R15d，其中：
R15a每次出现时在价数和稳定性容许时独立地为氢、氟、＝O、＝S、-CN、-NO2、-R15c、-N(R15b)2、-OR15b、-SR15c、-S(O)2R15c、-C(O)R15b、-C(O)OR15b、-C(O)N(R15b)2、-S(O)2N(R15b)2、-OC(O)N(R15b)2、-N(R15e)C(O)R15b、-N(R15e)SO2R15c、-N(R15e)C(O)OR15b、-N(R15e)C(O)N(R15b)2或-N(R15e)SO2N(R15b)2，或两个出现的R15b连同其所结合的氮原子一起形成具有0-1个选自氮、氧或硫的额外杂原子的任选被取代的4-7元杂环基环；
R15b每次出现时独立地为氢或选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R15c每次出现时独立地为选自以下的任选被取代的基团：C1-C6脂肪族基、3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R15d每次出现时独立地为氢、-N(R15b)2、-OR15b、-SR15c、-S(O)2R15c、-C(O)R15b、-C(O)OR15b、-C(O)N(R15b)2、-S(O)2N(R15b)2、-OC(O)N(R15b)2、-N(R15e)C(O)R15b、-N(R15e)SO2R15c、-N(R15e)C(O)OR15b、-N(R15e)C(O)N(R15b)2、-N(R15e)SO2N(R15b)2、或选自以下的任选被取代的基团：3-10元脂环族基、具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-10元杂环基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基；
R15e每次出现时独立地为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基；且
T5为任选被取代的C1-C6亚烷基链，其中所述亚烷基链任选地间杂有-N(R15b)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R15b)-、-S(O)2N(R15b)-、-OC(O)N(R15b)-、-N(R15b)C(O)-、-N(R15b)SO2-、-N(R15b)C(O)O-、-NR15bC(O)N(R15b)-、-N(R15b)S(O)2N(R15b)-、-OC(O)-或-C(O)N(R15b)-O-，或其中T5或其一部分任选地形成任选被取代的3-7元脂环族基或杂环基环的一部分。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中G1为CR1或N，且G2为S。
39.根据权利要求37所述的化合物，其中G1为CR1或N，且G2为Se。
40.根据权利要求37所述的化合物，其中G1为CR1或N，且G2为O。
41.根据权利要求37所述的化合物，其中G1为CR1或N，且G2为NR3。
42.根据权利要求37所述的化合物，其中G1为CR1且G2为S。
43.根据权利要求37所述的化合物，其中G1为N且G2为S。
44.根据权利要求37到43中任一权利要求所述的化合物，其中当G1为CR1时，R1为氢、CN、任选被取代的C1-6脂肪族基或C3-6脂环族基或任选被取代的炔烃。
45.根据权利要求37到43中任一权利要求所述的化合物，其具有结构VIII-A。
46.根据权利要求37到43中任一权利要求所述的化合物，其具有结构VIII-A-i或VIII-B-i
Figure FDA00003307797700351
47.根据权利要求37到43中任一权利要求所述的化合物，其具有结构VIII-A-ii或VIII-B-ii
Figure FDA00003307797700361
48.根据权利要求37到43中任一权利要求所述的化合物，其具有结构VIII-A-iii或VIII-B-iii
Figure FDA00003307797700362
49.根据权利要求37到48中任一权利要求所述的化合物，其中HY是选自：
其中X4、X5、X6和X7每次出现时独立地为-CR10或N，其限制条件为不超过两个出现的X4、X5、X6和X7为N；
Q1和Q2每次出现时独立地为S、O或-NR6；
Y1每次出现时独立地为-CR10或N；
或其中两个相邻地出现的X6与X7或Y1与Q1连同其所结合的原子一起形成选自以下的任选被取代的稠合基团：5-6元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元杂芳基；
其中R14每次出现时独立地为任选被取代的C1-6脂肪族基。
50.根据权利要求37到48中任一权利要求所述的化合物，其中HY是选自：
Figure FDA00003307797700371
其中每个HY基团任选地另外被一个或一个以上出现的R10或R14取代。
51.根据权利要求50所述的化合物，其中HY是选自任选被取代的N-吗啉基(morpholino)(iv)或二氢吡喃(x)。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中HY是选自任选被取代的N-吗啉基(iv)。
53.根据权利要求37到48中任一权利要求所述的化合物，其中A环为任选被取代的苯基、萘基、喹啉、异喹啉或苯并咪唑环。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中A环任选地经R2取代且R2每次出现时独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；且n为0到3。
55.根据权利要求54所述的化合物，其中A环为苯基；R2每次出现时独立地为卤素、C1-3烷基、-CN、C1-3卤烷基、-OC1-3烷基、-OC1-3卤烷基、-NHC(O)C1-3烷基、-NHC(O)NHC1-3烷基、-NHS(O)2C1-3烷基或-C(O)H；且n为0到3。
56.根据权利要求55所述的化合物，其中A环为苯基，R2为卤素且n为1或2。
57.根据权利要求37所述的化合物，其中R4a为任选被取代的脂肪族基。
58.根据权利要求57所述的化合物，其中所述任选被取代的脂肪族基为-(C(R4d)2)1-4R4e，其中R4d为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基，R4e为氢、任选被取代的5元杂芳基、COOR4f或CONR4f，其中R4f为氢或任选被取代的C1-6脂肪族基。
59.根据权利要求37所述的化合物，其中R5每次出现时独立地为氢、卤基或选自以下的任选被取代的基团：C1-6脂肪族基、-C(O)N(R15b)2、-C(O)OR15b、-CH2N(R15b)2、-CH2OR15b、-CH2SR15c、3-10元脂环族基、6-10元芳基或具有1-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-10元杂芳基。
60.根据权利要求59所述的化合物，其中R15b为任选被取代的脂肪族基且所述任选被取代的脂肪族基任选地进一步被以下取代：羟基、C1-6烷氧基、氨基或C1-6二烷基氨基。
61.一种组合物，其包含根据权利要求1、2、10、18、27、28、29或37中任一权利要求所述的化合物和药学上可接受的载剂。
62.一种治疗患者的增殖性病症的方法，所述方法包含向所述患者投与治疗有效量的根据权利要求1、2、10、18、27、28、29或37所述的化合物。
63.根据权利要求64所述的方法，其中所述增殖性病症为乳癌、膀胱癌、结肠癌、神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、肺癌、肝细胞癌、胃癌、黑色素瘤、甲状腺癌、子宫内膜癌、肾癌、子宫颈癌、胰脏癌、食道癌、前列腺癌、脑癌或卵巢癌。
64.一种治疗患者的炎性或心血管病症的方法，所述方法包含向所述患者投与治疗有效量的根据权利要求1、2、10、18、27、28、29或37中任一权利要求所述的化合物。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述炎性或心血管病症是选自变态反应/过敏反应、急性和慢性炎症、类风湿性关节炎、自体免疫性病症、血栓形成、高血压、心肥大和心力衰竭。
66.一种抑制患者的PI3K或mTor活性的方法，所述方法包含投与包含治疗有效量的根据权利要求1、2、10、18、27、28、29或37中任一权利要求所述的化合物的组合物。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009094224A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
CN102395585A (zh) 2009-01-30 2012-03-28 米伦纽姆医药公司 杂芳基化合物和其作为pi3k抑制剂的用途
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
EP2603216A4 (en) 2010-08-11 2013-12-18 Millennium Pharm Inc HETEROARYLE AND USES THEREOF
US9062038B2 (en) 2010-08-11 2015-06-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
CA2807971A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
CN103467481B (zh) * 2012-06-07 2016-08-31 上海汇伦生命科技有限公司 二氢吡啶类化合物、其组合物、制备方法和用途
WO2016130501A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Incyte Corporation Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors
AR106595A1 (es) 2015-11-06 2018-01-31 Incyte Corp COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS COMO INHIBIDORES DE PI3K-g
US20170190689A1 (en) 2016-01-05 2017-07-06 Incyte Corporation Pyridine and pyridimine compounds as pi3k-gamma inhibitors
TW201803871A (zh) 2016-06-24 2018-02-01 英塞特公司 作為ＰＩ３Ｋ-γ抑制劑之雜環化合物
SG11202000864QA (en) 2017-07-31 2020-02-27 Agency Science Tech & Res Method of preparing stapled peptides
JP7244504B2 (ja) 2017-10-18 2023-03-22 インサイト・コーポレイション ＰＩ３Ｋ－γ阻害剤としての三級ヒドロキシ基で置換された縮合イミダゾール誘導体
PT3847175T (pt) 2018-09-05 2024-04-16 Incyte Corp Formas cristalinas de um inibidor da fosfoinositídeo 3-quinase (pi3k)
CN110041349B (zh) * 2019-05-15 2021-06-01 湖南科技大学 一种含螺二氢嘧啶衍生物及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101087794A (zh) * 2004-10-25 2007-12-12 派拉梅德有限公司 药用化合物
US20080306060A1 (en) * 2005-04-26 2008-12-11 Ucb Pharma S.A. Fused Thiazole Derivatives as Kinase Inhibitors
WO2009122148A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Ucb Pharma S.A. Fused thiophene and thiazole derivatives as pi3k kinase inhibitors
WO2010090716A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and their use as pi3k inhibitors

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE581861A (zh) 1958-08-20
US3852293A (en) 1972-06-21 1974-12-03 Uniroyal Inc 4-phenyl-2-(3-pyridyl)-thiazole carboxamides
US3821384A (en) 1972-10-06 1974-06-28 Uniroyal Inc Pharmaceutical compositions containing a4-aryl-2-(3-pyridyl)thiazole and methods of using same
DE3021590A1 (de) 1980-06-09 1981-12-17 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 4-halogen-5-(halogenmethyl-phenyl)-oxazol-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltenden strahlungsempfindliche massen
DD275870A1 (de) 1988-09-27 1990-02-07 Univ Leipzig Verfahren zur herstellung von in 5-position verschiedenartig substituierten 3-aminothiophen-4-carbonitrilen
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
AU6966696A (en) 1995-10-05 1997-04-28 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
AU4618497A (en) 1996-08-27 1998-03-19 Novartis Ag Herbicidal s-substituted 1,2,4,6-thiatriazines
JPH1087490A (ja) 1996-09-10 1998-04-07 Sagami Chem Res Center インターロイキン６生産抑制剤、骨吸収抑制剤、抗骨粗鬆症剤、及びチアゾール化合物
PT853083E (pt) 1997-01-06 2001-12-28 Pfizer Composto de piridilfurano e piridiltiofeno e sua utilizacao farmaceutica
AU730027B2 (en) 1997-04-24 2001-02-22 Dow Agrosciences Llc Pesticidal 3-(substituted phenyl)-5-(thienyl or furyl)-1,2,4-triazoles
WO2000002871A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
DE19858192A1 (de) 1998-12-17 2000-06-21 Aventis Cropscience Gmbh 4-Trifluormethyl-3-oxazolylpyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
CO5170501A1 (es) 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
ES2222336T3 (es) 2000-01-18 2005-02-01 Vertex Pharma Inhibidores de girasas y sus usos.
WO2002083667A2 (en) 2001-04-13 2002-10-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
US7074801B1 (en) 2001-04-26 2006-07-11 Eisai Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof
US7405235B2 (en) 2001-05-04 2008-07-29 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Transcription factor modulating compounds and methods of use thereof
ATE325608T1 (de) 2001-08-13 2006-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv 2,4,5-trisubstituted thiazolyl derivative und deren antiinflammatorische wirkung
ES2309207T3 (es) 2001-09-05 2008-12-16 Smithkline Beecham Plc Derivados furanicos sustituidos con piridina como inhibidores de quinasa raf.
US20040198773A1 (en) 2001-09-26 2004-10-07 Barry Hart Substituted 3-pyridyl oxazoles as c17,20 lyase inhibitors
EP1432706A2 (en) 2001-09-26 2004-06-30 Bayer Pharmaceuticals Corporation 3-pyridyl or 4-isoquinolinyl thiazoles as c17,20 lyase inhibitors
AU2002359376B2 (en) 2001-11-08 2008-01-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. N, N'-substituted-1,3-diamino-2-hydroxypropane derivatives
CA2493908A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Smithkline Beecham Corporation Thiophene compounds
US20050004122A1 (en) 2002-08-14 2005-01-06 Brown Bradley B. Prenylation inhibitors containing dimethylcyclobutane and methods of their synthesis and use
EP1534680B1 (en) 2002-08-14 2012-02-22 Pharmaco Investments, Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
US6984652B2 (en) 2003-09-05 2006-01-10 Warner-Lambert Company Llc Gyrase inhibitors
EP1708697A4 (en) 2004-01-30 2007-11-28 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
WO2005095386A1 (en) 2004-03-30 2005-10-13 Chiron Corporation Substituted thiophene derivatives as anti-cancer agents
CN101031293A (zh) 2004-05-06 2007-09-05 普莱希科公司 Pde4b抑制剂及其应用
CN101084194A (zh) 2004-12-21 2007-12-05 默克公司 有丝分裂驱动蛋白抑制剂
MX2007008781A (es) 2005-01-21 2007-09-11 Astex Therapeutics Ltd Compuestos farmaceuticos.
GB0503962D0 (en) 2005-02-25 2005-04-06 Kudos Pharm Ltd Compounds
CN1834095B (zh) 2005-03-18 2011-04-20 中国科学院上海药物研究所 一类非核苷类抗病毒抑制剂及其制备方法和用途
DK1869049T3 (da) 2005-03-21 2009-05-18 Lilly Co Eli Imidazopyridazinforbindelser
GB0508472D0 (en) 2005-04-26 2005-06-01 Glaxo Group Ltd Compounds
DE102005000046A1 (de) 2005-04-28 2006-11-02 Voith Patent Gmbh Maschine zur Herstellung einer Faserstoffbahn
MX2008000141A (es) 2005-06-27 2008-04-07 Exelixis Inc Moduladores de lxr basados en imidazol.
KR20080066938A (ko) 2005-10-07 2008-07-17 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 질소 함유 복소환 화합물 및 그것을 함유하는 의약 조성물
JP2007197324A (ja) 2006-01-23 2007-08-09 Toray Ind Inc ２，４，５−置換−１，３−アゾール誘導体
JP4912414B2 (ja) 2006-01-24 2012-04-11 イーライ リリー アンド カンパニー インドールスルホンアミド系のプロゲステロン受容体調節物質
US7504513B2 (en) 2006-02-27 2009-03-17 Hoffman-La Roche Inc. Thiazolyl-benzimidazoles
KR101616388B1 (ko) 2006-03-27 2016-04-29 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. 키나제 억제제로서의 피리딜- 및 피리미디닐-치환된 피롤-, 티오펜- 및 푸란-유도체
AU2007246793B2 (en) 2006-04-26 2013-02-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Thieno [3, 2-D] pyrimidine derivative useful as PI3K inhibitor
CN101484452A (zh) 2006-05-03 2009-07-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 噻唑衍生物及其作为抗肿瘤药物的用途
EP2027116A2 (en) 2006-05-23 2009-02-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases
WO2007138110A2 (en) 2006-06-01 2007-12-06 Devgen N.V. Compounds that interact with ion channels, in particular with ion channels from the kv family
ATE510840T1 (de) * 2006-06-26 2011-06-15 Ucb Pharma Sa Kondensierte thiazol-derivate als kinasehemmer
JP2009544625A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 メーメット・カーラマン Ｒｈｏキナーゼのベンゾチオフェン阻害剤
US20100143499A1 (en) 2006-07-24 2010-06-10 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
JP2010500405A (ja) 2006-08-14 2010-01-07 シェーリング コーポレイション ２−（キノリン−５−イル）−４，５ジ置換−アゾール誘導体の合成のための方法および中間体
WO2008024980A2 (en) 2006-08-24 2008-02-28 Serenex, Inc. Pyrrole, thiophene, furan, imidazole, oxazole, and thiazole derivatives
EP2057140B1 (en) 2006-08-24 2012-08-08 AstraZeneca AB Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
MX2009003098A (es) 2006-09-20 2009-04-01 Lilly Co Eli Compuestos de tiofen pirazolopirimidina.
EP2102199B1 (en) 2006-12-04 2011-04-27 AstraZeneca AB Antibacterial polycyclic urea compounds
WO2008083070A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Neurogen Corporation Crf1 receptor ligands comprising fused bicyclic heteroaryl moieties
GB0701426D0 (en) 2007-01-25 2007-03-07 Univ Sheffield Compounds and their use
JP5461197B2 (ja) 2007-02-02 2014-04-02 ベイラー カレッジ オブ メディスン 代謝障害を処置するための組成物および方法
US8420690B2 (en) 2007-02-07 2013-04-16 Glaxosmithkline Llc Inhibitors of Akt activity
UY30892A1 (es) 2007-02-07 2008-09-02 Smithkline Beckman Corp Inhibidores de la actividad akt
US8907092B2 (en) 2007-04-30 2014-12-09 Genentech, Inc. Inhibitors of IAP
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
WO2008157273A1 (en) 2007-06-14 2008-12-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
WO2009006577A2 (en) 2007-07-03 2009-01-08 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for inhibiting ezh2
US8067613B2 (en) 2007-07-16 2011-11-29 Abbott Laboratories Benzimidazole poly(ADP ribose)polymerase inhibitors
CN101932587A (zh) 2007-09-24 2010-12-29 吉宁特有限公司 噻唑并嘧啶pi3k抑制剂化合物及使用方法
US8288411B2 (en) 2007-09-24 2012-10-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Pyrrolidines and piperidines as orexin receptor antagonists
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
WO2009094224A1 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiophenes and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors
TW200940537A (en) 2008-02-26 2009-10-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
MX2010010659A (es) * 2008-03-31 2010-10-26 Genentech Inc Compuestos de benzopirano y benzoxepina, inhibidores de fosfoinoinositida 3-cinasas y metodos para utilizarlos.
BRPI0914223A2 (pt) 2008-06-19 2019-09-24 Millennium Pharm Inc derivados de tiofeno ou tiazol e seus usos como inibidores de p13k
EP2303852A4 (en) 2008-06-26 2011-12-28 Glaxosmithkline Llc ACTIVITY INHIBITORS AKT
GB0812309D0 (en) 2008-07-03 2008-08-13 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2010005841A1 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Merck & Co., Inc. Inhibitors of janus kinases
MX2011001313A (es) 2008-08-04 2011-03-04 Merck Sharp & Dohme Derivados de oxazol utiles como inhibidores de la amida hidrolasa de acidos grasos.
EP2382207B1 (en) 2008-11-11 2015-04-29 Xcovery Holding Company LLC Pi3k/mtor kinase inhibitors
GB0820819D0 (en) 2008-11-13 2008-12-24 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
WO2010080873A1 (en) 2009-01-08 2010-07-15 Glaxo Group Limited Oxazoles as modulators of chemokine receptors
US8796314B2 (en) 2009-01-30 2014-08-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
EP2430013B1 (en) 2009-05-13 2014-10-15 Amgen Inc. Heteroaryl compounds as pikk inhibitors
US20110021531A1 (en) 2009-07-27 2011-01-27 Chobanian Harry Oxazole derivatives useful as inhibitors of faah
JP2012254939A (ja) 2009-10-07 2012-12-27 Astellas Pharma Inc オキサゾール化合物
CA2807971A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
EP2603216A4 (en) 2010-08-11 2013-12-18 Millennium Pharm Inc HETEROARYLE AND USES THEREOF
US9062038B2 (en) 2010-08-11 2015-06-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
JP2015503505A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． ヘテロアリールおよびその使用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101087794A (zh) * 2004-10-25 2007-12-12 派拉梅德有限公司 药用化合物
US20080306060A1 (en) * 2005-04-26 2008-12-11 Ucb Pharma S.A. Fused Thiazole Derivatives as Kinase Inhibitors
WO2009122148A1 (en) * 2008-03-31 2009-10-08 Ucb Pharma S.A. Fused thiophene and thiazole derivatives as pi3k kinase inhibitors
WO2010090716A1 (en) * 2009-01-30 2010-08-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and their use as pi3k inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012051410A2 (en) 2012-04-19
AU2011316016A1 (en) 2013-05-30
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EP2627181A4 (en) 2014-03-19
US20150148334A1 (en) 2015-05-28
DOP2013000082A (es) 2013-10-31
CA2814688A1 (en) 2012-04-19
EP2627181A2 (en) 2013-08-21
ECSP13012621A (es) 2013-07-31
AR083450A1 (es) 2013-02-27
CL2013001009A1 (es) 2013-08-30
TW201307309A (zh) 2013-02-16
UY33671A (es) 2012-04-30
MX2013004003A (es) 2013-10-01
PE20141044A1 (es) 2014-09-07
JP2013542941A (ja) 2013-11-28
US8765746B2 (en) 2014-07-01
MA34652B1 (fr) 2013-11-02
SG189396A1 (en) 2013-05-31
CO6801713A2 (es) 2013-11-29
KR20140091462A (ko) 2014-07-21

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