CN102459280B - 作为病毒复制抑制剂的噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一系列具有抗病毒活性、更具体地说具有HIV(人免疫缺陷病毒)复制抑制特性的式(A)的化合物。本发明还涉及这种化合物的制备方法，以及涉及可用于此合成的一个或多个步骤中的新型中间体。本发明还涉及包括治疗有效量的作为活性成分的此化合物的药物组合物。本发明进一步涉及此化合物作为药物的应用或者此化合物在制备可用于治疗患有病毒感染、特别是HIV感染的动物的药物中的应用。本发明进一步涉及通过施用任选地与一种或多种具有抗-病毒活性的其它药物组合的治疗有效量的此化合物来治疗动物的病毒感染的方法。

Description

作为病毒复制抑制剂的噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物
发明领域
本发明涉及一系列具有抗病毒活性、更具体而言具有HIV(人免疫缺陷病毒)复制抑制特性的新型化合物。本发明还涉及制备这种化合物的方法以及可用于这种合成的一个或多个步骤中的新型中间体。本发明还涉及包含有效量的这种化合物作为有效成分的药物组合物。本发明进一步涉及用作药物的该化合物，这种化合物作为药物的应用，或者这种化合物在制备可用于治疗患有病毒感染、特别是HIV感染的动物的药物中的应用。本发明进一步涉及通过施用任选与一种或多种具有抗病毒活性的其它药物组合的治疗有效量的这种化合物而在治疗动物的病毒感染的方法。
背景技术
逆转录病毒指定(retrovirus designated)的人免疫缺陷病毒(HIV)是包括免疫系统进行性破坏(获得性免疫缺陷综合征，下文中称为AIDS)以及中枢和周围神经系统变性在内的复杂疾病的病原。存在两种类型的HIV，HIV-1和HIV-2，后者所产生的疾病的严重程度低于前者。作为逆转录病毒，其遗传物质具有由两个RNA单股组成的RNA(核糖核酸)的形式。与RNA共同存在的是逆转录酶(具有聚合酶和核糖核酸酶活性)、整合酶、蛋白酶及其它蛋白质。
本领域中已知一些用作HIV复制抑制剂的抗病毒化合物在AIDS及类似疾病的治疗中是有效的药剂。已知并已被批准用于治疗受HIV感染的患者的药物属于以下类别：
-核苷逆转录酶(RT)抑制剂，诸如，但不限于，叠氮胸苷(AZT)和拉米夫定(lamivudine)(3TC)，
-核苷酸逆转录酶抑制剂，诸如，但不限于，替诺福韦(tenofovir)(R-PMPA)，
-非-核苷逆转录酶抑制剂，诸如，但不限于，奈韦拉平(nevirapine)、依法韦仑(efavirenz)，
-蛋白酶抑制剂，诸如，但不限于，那非那韦(nelfinavir)、沙奎那韦(saquinavir)、利托那韦(ritonavir)和安泼那韦(amprenavir)，
-融合抑制剂，诸如恩夫韦地(enfuvirtide)，和
-整合酶抑制剂，诸如雷特格韦(raltegravir)或埃替格韦(elvitegravir)。
1-型人免疫缺陷病毒(在下文中称为HIV-1)的复制可通过结合靶向多种病毒目标的强效抗病毒药物而在受感染的患者中大幅度降低，如Vandamme等人在Antiviral Chem.Chemother.(1998)9：187-203中所综述的。
多药物组合治疗方案可将病毒负荷降低到最灵敏实验的检测限之下。尽管如此，根据Perelson et al.in Nature(1997)387：123-124，已显示了在保护区部位(sanctuary sites)有可能发生了低水平的进行性复制(ongoing replication)，导致耐药性菌株的出现。此外，许多抗病毒药剂的选择性相当低，有可能使它们导致副作用和毒性。另外，根据Schmitet al.in J.Infect.Dis.(1996)174：962-968，HIV可发展出对大部分(如果不是全部)目前已获批准的抗病毒药物的耐性。已有文献称HIV迅速发展耐药性的能力连同已知药物导致的毒性问题需要开发额外类别的抗病毒药物。
概要来说，在本领域中仍迫切需要强效的HIV抑制剂。因此本发明的目的是通过鉴定以下药学活性成分来满足这一迫切需要：所述药学活性成分具有对抗HIV的活性，毒性更低，更稳定(即，化学稳定、代谢稳定)，有效对抗耐受目前可用药物的病毒，和/或与现有抗病毒药物相比对病毒突变的耐性更好，并且可单独后与其它活性成分组合用于治疗哺乳动物(更具体而言，人类)的逆转录病毒感染，特别是慢病毒(lentiviral)感染，更特别地是HIV感染。本领域技术人员还已知，已知药物的物理化学特性以及它们的ADME-Tox(施用、分配、代谢、排泄)特性可能限制或已知它们在疾病治疗中的使用。因此，可用本发明化合物克服的现有药物的问题可选自差或不适当的物理化学或ADME-Tox特性，诸如溶解度、LogP、CYP抑制、肝稳定性、血浆稳定性等，其在本发明化合物的开发和合成中已被考虑。此外，本发明的另一个目的是以如下方式来对现有的抗病毒药物进行补充：使所得的药物组合与单个化合物中的每一种相比对病毒突变具有改进的活性或改进的耐性。
现有技术描述了具有类似于本发明的噻吩并[2，3-b]吡啶的结构的少量噻吩并[2，3-b]吡啶，但这些化合物的医药用途尚未为人所知。
发明内容
本发明基于以下出乎意料的发现：至少一个上述问题可通过新类型的噻吩并[2，3-b]吡啶及其衍生物来解决。
本发明提供了新颖的抗-病毒药剂，尤其是抗-逆转录病毒药剂，更具体而言是抗-HIV化合物。这些化合物是噻吩并[2，3-b]吡啶或者其类似物或衍生物，其以显示具有抗-病毒活性，更具体而言具有对抗HIV的活性。本发明例证了这些化合物有效地抑制HIV的复制。因此，这些噻吩并[2，3-b]吡啶构成了一类有用的新型强效抗-病毒化合物，其可用于治疗和/或预防动物、哺乳动物和人类的病毒感染，更具体而言用于预防人类的HIV感染。
此外，本发明涉及用作药物的所述化合物，这种化合物作为药物的应用，更具体而言作为抗-病毒药剂的应用，并且涉及其在制备治疗和/或预防病毒感染(特别是逆转录病毒感染，诸如，但不限于，人的HIV感染)的药物中的应用。本发明还涉及所有这些化合物的制备方法以及包含抗病毒有效量的所述化合物的药物组合物。
本发明还涉及通过对有需要的患者施用任选与一种或多种其它抗病毒药剂组合的一种或多种所述化合物来治疗或预防病毒感染、特别是逆转录病毒感染、诸如但不限于人的HIV感染的方法。
本发明的一个方面提供了新型的噻吩并[2，3-b]吡啶化合物，所述化合物具有式(A)的结构：
其中，
-R1独立地选自烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；环炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基；
*其中所述环烷基、环烯基、环炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有在环烷基、环烯基、环炔基、烷基、烯基或炔基部分中的一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者呗一个或多个Z1取代；
*且其中所述环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可以共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2。
-R2a和R2b中的每一个独立地选自氢；氰基；烷基；烯基；炔基；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基，或者当R2a和R2b共同形成乙烯基或乙烯基烷基时；
*其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基或乙烯基烷基任选地包含一种或多种杂原子，所述烷基、烯基或炔基部分中的所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、乙烯基或乙烯基烷基可以是未取代的或者被一个或多个Z1取代；
*且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基或乙烯基烷基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2。
-R3独立地选自-COOH；-CN；-CONH2；-COOZ2；-C(O)NHCN；-C(O)NHOH；-S(O)2OH；-S(O)2NHZ4；-P(O)(OH)NH2；-P(O)(O-烷基)2；-P(O)(OH)O-烷基；-P(O)OH2；-NHC(O)NHS(O)2-芳基；-NHC(O)NHS(O)2-杂芳基；-C(O)NHS(O)2-芳基；C(O)NHS(O)2-杂芳基；-S(O)2NHS(O)2-芳基；-S(O)2NHS(O)2-杂芳基；或选自以下结构：
或
-R2a和R3或者R2b和R3可共同形成4、5、6或7元内酯；
-R4独立地选自氢；卤素；氰基；羟基；烷基；烯基、炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；杂环-炔基；
*其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有在烷基、烯基或炔基部分中的一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被一个或多个Z1取代；
*且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-R5和R6中的每一个独立地选自氢；卤素；氰基；-S(O)Z3；-S(O)2Z3；-SO2NZ4Z5；硝基；-NZ4Z5；-NZ2S(O)2Z3；-COOZ2；-C(O)NZ4Z5；-C(O)Z3；烷基；烯基、炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基；
*其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有在烷基、烯基或炔基部分中的一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被一个或多个Z1取代；
*且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；或
R5和R6与它们所连接的碳原子一起共同形成4、5、6、7或8-元不饱和环；
*其中所述4、5、6、7或8-元不饱和环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述4、5、6、7或8-元不饱和环可以是未取代的或者被一个或多个Z1取代；
*且其中所述4、5、6、7或8-元不饱和环的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z1独立地选自氢；卤素；-OZ2；-SZ2；-S(O)Z3；-S(O)2Z3；-SO2NZ4Z5；三氟甲基；硝基；-NZ4Z5；-NZ2S(O)2Z3氰基；-COOZ2；-C(O)NZ4Z5；-C(O)Z3；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；杂环-炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被一个或多个Z11取代；
*且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；或
-同一个碳原子上的两个Z1可与它们所连接的(4、5、6、7或8-元)环共同形成5、6或7-元螺-环烷基、螺-环烯基、螺-环炔基或者饱和或不饱和的螺-杂环；或
-相邻原子上的两个Z1可共同形成与它们所连接的(4、5、6、7或8-元)元稠合的5、6或7-元环烷基、环烯基、环炔基、芳基或杂环；
-每个Z11独立地选自氢；卤素；-OZ12；-SZ12；-S(O)Z13；-S(O)2Z13；-SO2NZ14Z15；三氟甲基；硝基；-NZ14Z15；-NZ12S(O)2Z13；氰基；-COOZ12；-C(O)NZ14Z15；-C(O)Z13；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；杂环-炔基；
-每个Z2和Z12独立地选自氢；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基或杂环-炔基；且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2；且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z3和Z13独立地选自羟基；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基或杂环-炔基；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2；且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z4、Z5、Z14和Z15独立地选自氢；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基或杂环-炔基；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2；且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；且其中Z4和Z5以及Z14和Z15分别共同形成(5-、6-或7-元)杂环，所述杂环可以是未取代的或者被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或-NH2；
及其异构体(特别是立体-异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(特别是可药用盐)或前药。
在特定实施方式中，R5和R6与它们所连接的碳原子共同形成5、6或7-元不饱和环。
在本方面的特定实施方式中，本发明的化合物不选自：
*[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸-5，6，7，8-四氢-2-(2-甲氧基-5-甲苯基)-4-苯基-，或者也称为[2-(2-甲氧基-5-甲苯基)-4-苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
*[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸-4-(2-呋喃基)-5，6，7，8-四氢-2，7-二甲基-，或者也称为[2，7-二甲基-4-(2-呋喃基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
*[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸-5，6，7，8-四氢-2-甲基-4-(2-噻吩基)-，或者也称为[4-(2-噻吩基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
*[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸-5，6，7，8-四氢-2，7-二甲基-4-苯基-，或者也称为[2，7-二甲基-4-苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
*[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸-5，6，7，8-四氢-2，7-二甲基-4-(3-甲苯基)-，或者也称为[2，7-二甲基-4-(间-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
*[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸-5，6，7，8-四氢-2-甲基-4-(3-甲苯基)-，或者也称为[2-甲基-4-(间-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
*[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸-4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢-2-甲基-，或者也称为[4-(4-氯苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
*5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸-4-(4-氯苯基)-6，7-二氢-2-甲基-，或者也称为[4-(4-氯苯基)-2-甲基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
*[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-，或者也称为[4-(对-茴香基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
*[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸-5，6，7，8-四氢-4-苯基-2-(2-噻吩基)-乙基酯，或者也称为[4-苯基-2-(2-噻吩基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸酯；
*5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸-6，7-二氢-4-(4-甲苯基)-2-(2-噻吩基)-乙基酯，或者也称为[2-(2-噻吩基)-4-(对-甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸乙酯；
*[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸-5，6，7，8-四氢-2-甲基-4-(4-甲苯基)-，或者也称为[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
*[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸-5，6，7，8-四氢-4-苯基-2-(2-噻吩基)-，或者也称为[4-苯基-2-(2-噻吩基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
*5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸-2-(4-乙氧基苯基)-6，7-二氢-4-(4-甲苯基)-，或者也称为[2-(4-乙氧基苯基)-4-(对-甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
*[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸-5，6，7，8-四氢-2-(4-碘苯基)-4-苯基-，或者也称为[2-(4-碘苯基)-4-苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
*5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸-6，7-二氢-4-(4-甲苯基)-2-(4-丙氧基苯基)-，或者也称为[2-(4-丙氧基苯基)-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
*5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸-2-(3，4-二丙氧基苯基)-6，7-二氢-4-(4-甲苯基)-，或者也称为[2-(3，4-二丙氧基苯基)-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
*[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲苯基)-2-(2-噻吩基)-，或者也称为[2-(2-噻吩基)-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
*5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸-6，7-二氢-4-(4-甲苯基)-2-[4-(戊氧基)苯基]-，或者也称为[2-(4-戊氧基苯基)-4-(对-甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
*5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸-6，7-二氢-4-(4-甲苯基)-2-(2-噻吩基)-乙基酯，或者也称为[4-(对-甲苯基)-2-(2-噻吩基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸乙酯；
*[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸-5，6，7，8-四氢-4-苯基-2-(2-噻吩基)-乙基酯，或者也称为[4-苯基-2-(2-噻吩基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸乙酯；
*[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸，4-(3-氟苯基)-5，6，7，8-四氢-2-甲基-，或者也称为[4-(3-氟苯基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
*5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸-6，7-二氢-2-甲基-4-(4-甲苯基)-，或者也称为[2-甲基-4-(对-甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
*[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸，5，6，7，8-四氢-2-甲基-4-苯基-，或者也称为[2-甲基-4-苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
*[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸，5，6，7，8-四氢-4-(4-甲苯基)-2-(2-噻吩基)-，或者也称为[2-(2-噻吩基)-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
*[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-乙酸，5，6，7，8-四氢-2-甲基-4-(4-甲苯基)-，或者也称为[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸。
在特定实施方式中，R1选自取代或未取代的芳基、杂芳基、C1-C6烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NH-芳基、-O-杂环、-S-杂环和-NH-杂环，(优选选自芳基或杂芳基)，但是在更特别的实施方式中，其选自苯基、-O-苯基、-S-苯基、-NH-苯基、吡啶基、呋喃基、硫代苯基、吲哚基、苯并呋喃基、叔丁基和苯并[d][1，3]二氧戊环基(优选苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)，优选R1选自苯基，其中所述芳基、杂芳基、C1-C6烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NH-芳基、-O-杂环、-S-杂环和-NH-杂环(优选选自芳基或杂芳基)，或更具体地，苯基、-O-苯基、-S-苯基、-NH-苯基、吡啶基、呋喃基、硫代苯基、吲哚基、苯并呋喃基、叔丁基和苯并[d][1，3]二氧戊环基(优选苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)(优选苯基)可以是未取代的或经取代的，用特定实施方式中，用Z1取代。优选地，R1选自苯基、甲苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基、三氟甲苯基、乙苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、吡啶基、呋喃基、硫代苯基、吲哚基、苯并呋喃基、叔丁基、苯并[d]二氧戊环基(优选苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)、2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉基、色满基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、1，2，3，4-四氢喹啉基和2，3-二氢苯并呋喃基。
在另一个特定实施方式中，R1是取代苯基，在特定实施方式中，被一个或多个Z1取代。优选R1是被一个或多个选自以下的基团取代的苯基：甲基、乙基、氯、氟、三氟甲基、羟基和甲氧基。更优选地，R1是未取代或者被一个或多个Z1取代的对-甲苯基。更具体地，R1是邻-羟基-对-甲苯基。
在另一个特定实施方式中，R2a和R2b之一不是氢。优选地，R2a和R2b之一是氢，且另一个选自C1-C6烷基和C1-C6-烷氧基，更优选选自C1-C4烷基和C1-C4-烷氧基，优选正-丙基和丁氧基，或者R2a和R2b之一是氢，且另一个与R3共同形成γ-内酯基，优选二氢呋喃-2(3H)-酮基。
在仍然另一个特定实施方式中，R3选自-COOH、COO烷基(优选-COOMe或-COOEt，更优选-COOMe)、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(CN)、-P(O)OH2；
优选R3是-COOH或-COO烷基(优选-COOMe或-COOEt，更优选-COOMe)，更优选R3是-COOH。
在仍然另一个特定实施方式中，R4选自氢、羟基、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基可以是未取代的或经取代的，在特定实施方式中被Z1取代。优选地，R4选自优选氢、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基可以是未取代的或经取代的，在特定实施方式中被Z1取代。更优选地，R4选自C1-C4烷基，甚至更优选R4是甲基。
在仍然另一个实施方式中，R5和R6与它们所连接的碳原子共同形成5、6或7-元不饱和环；
*其中所述5、6或7-元不饱和环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述5、6或7-元不饱和环可以是未取代的或者被一个或多个如本文所定义的Z1取代；
*且其中所述5、6或7-元不饱和环的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2，优选地，条件是C＝O不与6-元环中的N原子相邻，更具体地，所述5、6或7-元不饱和环的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2。
换言之，在该特定实施方式中，R5和R6共同形成5、6或7-元环烯基或芳基部分或者任何5、6或7-元单-不饱和、多-不饱和或芳香性的含O、S和/或N杂环，其中所述5、6或7-元环烯基或芳基部分或任何5、6或7-元单-不饱和、多-不饱和或芳香性的含O、S和/或N杂环可以是未取代的或者被一个或多个如本文所定义的Z1取代，且其中所述5、6或7-元环烯基或芳基部分或任何5、6或7-元单-不饱和、多-不饱和或芳香性的含O、S和/或N杂环的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2，优选地，条件是C＝O不与6-元环中的N原子相邻，更具体地，所述5、6或7-元不饱和环的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2。在仍然另一个特定实施方式中，每个Z1独立地选自氢；卤素；-OZ2；-SZ2；-S(O)Z3；-S(O)2Z3；-SO2NZ4Z5；三氟甲基；硝基；-NZ4Z5；-NZ2S(O)2Z3氰基；-COOZ2；-C(O)NZ4Z5；-C(O)Z3；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；杂环-炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O烷基O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2；
*且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基
烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；或
-同一个碳原子上的两个Z1可与它们所连接的5、6或7-元不饱和环共同形成5、6或7-元螺-环烷基、螺-环烯基、螺-环炔基或饱和或不饱和的螺-杂环；或
-相邻原子上的两个Z1可与它们所连接的5、6或7-元不饱和环稠合共同形成5、6或7-元环烷基、环烯基、环炔基、芳基或杂环。
优选每个Z1独立地选自氢；卤素；-OZ2；-SZ2；-S(O)Z3；-S(O)2Z3；-SO2NZ4Z5；三氟甲基；硝基；-NZ4Z5；-NZ2S(O)2Z3氰基；-COOZ2；-C(O)NZ4Z5；-C(O)Z3；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；杂环-炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O烷基O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2；
*且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
在一个实施方式中，本发明涉及式A的化合物，其中
-R1独立地选自环烷基；环烯基；环炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基；
*其中所述环烷基、环烯基、环炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有在环烷基、环烯基、环炔基、烷基、烯基或炔基部分中的一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被一个或多个Z1取代；
*且其中所述环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-R2a和R2b中的每一个独立地选自氢；氰基；烷基；烯基；炔基；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基，或当R2a和R2b共同形成乙烯基或乙烯基烷基；
*其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基或乙烯基烷基任选地含有在烷基、烯基或炔基部分中的一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、乙烯基或乙烯基烷基可以是未取代的或者被一个或多个Z1取代；
*且其中任选地，所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基或乙烯基烷基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2。
-R3独立地选自-COOH；-COOZ2；-C(O)NHCN；-S(O)2OH；-S(O)2NHZ4；-P(O)(OH)NH2；-P(O)(OH)O-烷基；-NHC(O)NHS(O)2-芳基；-NHC(O)NHS(O)2-杂芳基；-C(O)NHS(O)2-芳基；C(O)NHS(O)2-杂芳基；-S(O)2NHS(O)2-芳基；-S(O)2NHS(O)2-杂芳基；或选自以下结构：
-R4独立地选自氢；卤素；氰基；氧；烷基；烯基、炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；杂环-炔基；
*其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有在烷基、烯基或炔基部分中的一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被一个或多个Z1取代；
*且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R5和R6独立地选自氢；卤素；氰基；-S(O)Z3；-S(O)2Z3；-SO2NZ4Z5；硝基；-NZ4Z5；-NZ2S(O)2Z3；-COOZ2；-C(O)NZ4Z5；-C(O)Z3；烷基；烯基、炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基；
*其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有在烷基、烯基或炔基部分中的一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被一个或多个Z1取代；
*且其中任选地，所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；或
R5和R6与它们所连接的碳原子共同形成5、6或7-元不饱和或饱和环；
*其中所述5、6或7-元不饱和或饱和环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述5、6或7-元不饱和或饱和环可以是未取代的或者被一个或多个Z1取代；
*且其中所述5、6或7-元不饱和或饱和环的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2。
-每个Z1独立地选自氢；卤素；-OZ2；-SZ2；-S(O)Z3；-S(O)2Z3；-SO2NZ4Z5；三氟甲基；硝基；-NZ4Z5；-NZ2S(O)2Z3氰基；-COOZ2；-C(O)NZ4Z5；-C(O)Z3；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；杂环-炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2；
*且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z2独立地选自氢；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基或杂环-炔基；且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2；且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z3独立地选自羟基；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基或杂环-炔基；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2；且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z4和Z5独立地选自氢；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基或杂环-炔基；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2；且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；且其中Z4和Z5可共同形成(5-、6-或7-元)杂环，其可以是未取代的或者被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或-NH2；
及其异构体(特别是立体-异构体或互变异构体)、溶剂合物、水合物、盐(特别是可药用盐)或前药。
在另一个特定实施方式中，本发明提供了式A的化合物及其实施方式，其中，
-R1独立地选自芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基；
*其中所述芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有在烷基、烯基或炔基部分中的一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被一个或多个Z1取代；
*且其中所述芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个R5和R6独立地选自氢；卤素；氰基；-S(O)Z3；-S(O)2Z3；-SO2NZ4Z5；硝基；-NZ4Z5；-NZ2S(O)2Z3；-COOZ2；-C(O)NZ4Z5；-C(O)Z3；烷基；烯基、炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基；
*其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有在烷基、烯基或炔基部分中的一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被一个或多个Z1取代；
*且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；且其中
-所有其它取代基(诸如每个R2a、R2b、R3、R4等)均提供用于式A或其实施方式。
应清楚本文所述的所有实施方式都是可用于本申请中所述的所有结构式、权利要求以及它们的其它实施方式的实施方式。
在一个特定实施方式中，本发明的化合物不选自具有式(D)的化合物：
其中每个R1、R2a、R2b、R3和R4是如本文所述，且点划线代表任选的双键；且
-每个Z1’独立地选自氢；-OZ2；-SZ2；-S(O)2Z3；-SO2NZ4Z5；硝基；-NZ4Z5；-NZ2S(O)2Z3氰基；-COOZ2；-C(O)NZ4Z5；-C(O)Z3；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基炔基；杂环-烷基；且
-R’选自氢；-OZ2；-SZ2；-SO2NZ4Z5；-NZ4Z5；-NZ2S(O)2Z3氰基；-COOZ2；-C(O)NZ4Z5；-C(O)Z3；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；杂环-烷基。
在一个实施方式中，本发明的化合物具有式(A-1)的结构：
其中每个R1、R2a、R2b、R3和R4如本文所述，且
-每条点划线表示任选的双键，由此最多两条不相邻的点划线可形成双键；
-W、X、Y和Z独立地选自CR’、CR’R”、N、NR”’、O和S，这取决于它们是否与双键或单键相邻，其中R’、R”和R”’独立地选自氢；卤素；-OZ2；-SZ2；-S(O)Z3；-S(O)2Z3；-SO2NZ4Z5；三氟甲基；硝基；-NZ4Z5；-NZ2S(O)2Z3氰基；-COOZ2；-C(O)NZ4Z5；-C(O)Z3；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；杂环-炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被以下基团取代：Z11；
*且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2，
优选地，条件是C＝O不与6-元环中的N原子相邻，更具体地，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢可共同形成C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-同一个碳原子上的R’或R”可与它们所连接的5、6或7-元不饱和环共同形成5、6或7-元螺-环烷基、螺-环烯基、螺-环炔基或a饱和或不饱和的螺-杂环；或
-相邻碳上的R’和另一个R’、R”或R”’可与它们所连接的5、6或7-元不饱和环稠合共同形成5、6或7-元环烷基、环烯基、环炔基、芳基或杂环；
-每个Z11独立地选自氢；卤素；-OZ12；-SZ12；-S(O)Z13；-S(O)2Z13；-SO2NZ14Z15；三氟甲基；硝基；-NZ14Z15；-NZ12S(O)2Z13；氰基；-COOZ12；-C(O)NZ14Z15；-C(O)Z13；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；杂环-炔基；
-每个Z2和Z12独立地选自氢；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基或杂环-炔基；且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2；且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z3和Z13独立地选自羟基；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基或杂环-炔基；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2；且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z4、Z5、Z14和Z15独立地选自氢；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基或杂环-炔基；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2；且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；且其中Z4和Z5以及Z14和Z15分别可共同形成(5-、6-或7-元)杂环，其可以是未取代的或者被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或-NH2；且
-n选自0；1；或2。
在一个实施方式中，本发明的化合物具有式(A-1’)的结构：
其中每个R1、R2a、R2b、R3和R4如本文所述，且
-每条点划线表示任选的双键，由此最多两条不相邻的点划线可形成双键；
-W、X、Y和Z独立地选自CR’、CR’R”、N、NR”’、O和S，这取决于它们是否与双键或单键相邻，其中R’、R”和R”’独立地选自氢；卤素；-OZ2；-SZ2；-S(O)Z3；-S(O)2Z3；-SO2NZ4Z5；三氟甲基；硝基；-NZ4Z5；-NZ2S(O)2Z3氰基；-COOZ2；-C(O)NZ4Z5；-C(O)Z3；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；杂环-炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2；
*且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2，优选地，条件是C＝O不与6-元环中的N原子相邻，更具体地，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢可共同形成C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z2独立地选自氢；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基或杂环-炔基；且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2；且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z3独立地选自羟基；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基或杂环-炔基；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2；且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
-每个Z4和Z5独立地选自氢；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基或杂环-炔基；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2；且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；且其中Z4和Z5可共同形成(5-、6-或7-元)杂环，其可以是未取代的或者被以下基团取代：烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或-NH2；且
-n选自0；1；或2.
在特定实施方式中，R”’选自氢；-S(O)Z3；-S(O)2Z3；-SO2NZ4Z5；三氟甲基；-NZ4Z5；-NZ2S(O)2Z3；氰基；-COOZ2；-C(O)NZ4Z5；-C(O)Z3；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；杂环-炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被以下基团取代：Z11；
*且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2，
优选地，条件是C＝O不与6-元环中的N原子相邻，更具体地，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢可共同形成C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2；
或者R”’可与相邻原子上的R’、R”共同形成与它们所连接的5、6或7-元不饱和环稠合的5、6或7-元环烷基、环烯基、环炔基、芳基或杂环。
在特定实施方式中，所述化合物具有式A-1或A-1’的结构，其中：
-W选自CH、CH2和NH；
-X选自CR’、CR’R”、N、NR”’、O和S，这取决于其是否与双键或单键相邻，其中R’、R”和R”’独立地选自氢；C(O)Z3；和烷基；
-Y选自CR’、CR’R”、N、NR’、O和S，这取决于其是否与双键或单键相邻，其中R’、R”和R”’独立地选自氢；C(O)Z3；和烷基；
-Z选自CH和CH2。
在另一个实施方式中，本发明的化合物具有式(A-2)的结构：
其中每个R1、R2a、R2b、R3、R4和Z1如本文所述，且
-每条点划线表示任选的双键，由此最多两条不相邻的点划线可形成双键；
-X如对于式A-1中的定义，优选X选自CH2、O、N和NR”’，其中R”’如对于式(A)或(A-1)中的定义；且
-m选自0；1；2；3；4；5；和6。
优选的式(A-2)的化合物是具有式(A-3)的那些化合物：
其中每个R1、R2a、R2b、R3和R4如本文所述，且
-每条点划线表示任选的双键，由此最多两条不相邻的点划线可形成双键；
-X如对于式(A-1)中的定义，优选X选自CH2、O、N和NR”’，其中R”’如对于式(A-1)中的定义。
优选的式(A-2)和(A-3)的化合物是如下的那些化合物：其中每个R1、R2a、R2b、R3、R4和Z1如本文所定义，点划线不存在，且X选自CH2、O和NR”’，其中R”’选自氢、烷基和芳基烷基、优选R”’选自氢、甲基、乙酰基和苄基。
在另一个实施方式中，本发明的化合物具有式(B)的结构，
其中每个R1、R2a、R2b、R3、R4和Z1如本文所述，且
-每条点划线表示任选的双键由此最多两条不相邻的点划线可形成双键；
-n选自0；1；或2；且
-m选自0；1；2；3；4；5；6；7；8；9或10。
在特定实施方式中，m选自0；1；2；3；4；5或6。
在另一个实施方式中，本发明的化合物具有式(B-1)的结构，
其中每个R1、R2a、R2b、R3、R4和Z1如本文所述，且
-每条点划线表示任选的双键，由此最多一条点划线可形成双键；且
-m选自0；1；2；3；4；5或6。
在又另一个实施方式中，本发明的化合物具有式(B-2)的结构，
其中每个R1、R2a、R2b、R3、R4和Z1如本文所述，且
-每条点划线表示任选的双键由此最多两条不相邻的点划线可形成双键；且
-m选自0；1；2；3；4；5；6；7；或8。
在特定实施方式中，m选自0；1；2；3；和4。
优选的式B-2的化合物是如下的那些化合物：其中每个R1、R2a、R2b、R3、R4和Z1如本文所定义，m是0，且点划线不存在。
在仍然另一个实施方式中，本发明的化合物具有式(B-3)的结构，
其中每个R1、R2a、R2b、R3、R4和Z1如本文所述，且
-每条点划线表示任选的双键，由此最多两条不相邻的点划线可形成双键；且
-m选自0；1；2；3；4；5；6；7；8；9或10。
在特定实施方式中，m选自0；1；2；3；4；5或6。
优选的式B-3的化合物是如下的那些化合物：其中每个R1、R2a、R2b、R3、R4和Z1如本文所定义，m是0，且点划线不存在。
优选的式B、B-1、B-2和B-3的化合物是如下的那些化合物：其中每个R1、R2a、R2b、R3、R4和Z1如本文所定义，m是0，且点划线不存在。其它式B、B-1、B-2和B-3的特定化合物是如下的那些化合物：其中R1选自-O-芳基、-S-芳基和-NH-芳基、优选-O-苯基、-S-苯基、-NH-苯基，
-每个R2a、R2b、R3、R4和Z1如本文所述，且
-每条点划线表示任选的双键，由此最多一条点划线可形成双键，优选点划线不存在；且
-m选自0；1；2；3；4；5或6，优选m是0.
式B、B-1、B-2和B-3的仍然其它优选的化合物是如下的那些：其中每个R1、R2a、R2b、R4和Z1如本文所述，且
-R3选自-COOH、COO烷基(优选-COOMe或-COOEt，更优选-COOMe)、-CN、-C(O)H2、-C(O)NH(CN)、-P(O)OH2；
优选选自-CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(CN)、-P(O)OH2；
-每条点划线表示任选的双键，由此最多-条点划线可形成双键，优选点划线不存在；且
-m选自0；1；2；3；4；5或6，优选m是0。
在另一个实施方式中，本发明的化合物具有式(C)或(C’)的结构，
其中每个R1、R4、R5、R6，Z1和Z2如本文所定义，包括实施方式中的定义，且
-R2a选自氰基；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；环炔基；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基；
*其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基任选地含有在环烷基、环烯基、环炔基、烷基、烯基或炔基部分中的一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基乙烯基或乙烯基烷基可以是未取代的或者被一个或多个Z1取代；
*且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2。
在更特别的实施方式中，本发明的化合物具有式(C-1)或(C-1’)的结构，
其中每个R1、R4、W、X、Y、Z、点划线、n、Z1和Z2如本文所定义，包括实施方式中的定义，且
-R2a选自氰基；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；环炔基；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基；
*其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基任选地含有在环烷基、环烯基、环炔基、烷基、烯基或炔基部分中的一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基乙烯基或乙烯基烷基可以是未取代的或者被一个或多个Z1取代；
*且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2。
在仍然更具体的实施方式中，本发明的化合物具有式(C-2)或(C-2’)的结构，
其中每个R1、R2a、R4、R5、R6、X、点划线、m、Z1和Z2如本文中对于式C-1和C-1’中的定义。
在又另一个实施方式中，本发明的化合物具有式(C-3)的结构，
其中每个R4、R5、R6和Z1如本文所定义，包括实施方式中的定义，且
-R2a选自氰基；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；环炔基；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基；
*其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基任选地含有在环烷基、环烯基、环炔基、烷基、烯基或炔基部分中的一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基乙烯基或乙烯基烷基可以是未取代的或者被一个或多个Z1取代；
*且其中任选地所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2.
-p选自0；1；2；3；4或5.
在更特别的实施方式中，p选自0；1；2或3.
本发明的特定实施方式在权利要求中描述，并且涉及本发明化合物的子类。在特定实施方式中，术语烷基、烯基或炔基可被限制为是指它们的环状或链状亚型(诸如对于烷基来说的链烷基或环烷基)。
在特定实施方式中，本发明的化合物选自下列：
-[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-(2，3，6-三甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯；
-(2，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯；
-(3-乙基-2，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯；
-(2-乙基-3，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯；
-(3，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(4-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-(6-甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(4-三氟甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(4-乙苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-对-甲苯基苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[2-苯基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(2-呋喃基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(2-噻吩基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(对-茴香基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(叔丁基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，8-二氢-6H-7-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-3-基]乙酸甲酯；
-[7-甲基-2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基]乙酸甲酯；
-[7-苄基-2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5H-环庚烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(3-氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(3-三氟甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-(6-甲基-3-苯基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(间-茴香基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(4-乙苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(2-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(苯并呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[2-甲基-4-(2-甲氧基-4-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯；
-[7-苄基-2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基]戊酸乙酯；
-2-[2，7-二甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基]戊酸乙酯；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-螺[[1，3]二氧戊环-2，7]-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1-氮杂-7-氧代-芴-3-基]戊酸乙酯；
-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸乙酯；
-2-[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-(2，3，6-三甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸甲酯；
-2-(3-乙基-2，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸甲酯；
-2-(2，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸甲酯；
-2-(2-乙基-3，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸甲酯；
-2-(3，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(4-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-(6-甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(4-三氟甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(4-乙苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-对-甲苯基苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-O-甲氧基甲醚-丁酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-O-甲氧基-丁酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]丙烯酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-环戊基乙酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-甲氧基丙酸甲酯；
-2-[2-苯基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(2-呋喃基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(2-噻吩基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(对-茴香基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(叔丁基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，8-二氢-6H-7-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-苄氧基丙酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-苯基丙酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5H-环庚烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-甲基戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(3-氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(3-三氟甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(间-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-(6-甲基-3-苯基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(间-茴香基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-6，6，6-三氟己酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(4-乙苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(2-甲基-1-丙基-1H-吲哚-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(2-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(苯并呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-苯基丁酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-甲基丁酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-甲基戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-5，5，5-三氟戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-戊-4-炔-酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(2-甲氧基-4-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-4，4-二甲基戊酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-环丙基丙酸乙酯；
-2-[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
-[2-甲基-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
-(2，3，6-三甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸；
-(3-乙基-2，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸；
-(2-乙基-3，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸；
-2-(2，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸；
-[2-甲基-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-(2，3，6-三甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸；
-2-(3-乙基-2，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸；
-2-(2，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸；
-2-(2-乙基-3，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸；
-2-[2-甲基-4-(4-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-(2S)-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-(2R)-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(4-三氟甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(4-乙苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-(3，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸；
-2-(6-甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸；
-2-[2-甲基-4-对-甲苯基苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-3-[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]二氢呋喃-2(3H)-酮；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-O-甲氧基-丁酸；
-2-[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-环戊基乙酸；
-2-[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]丙烯酸；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-甲氧基丙酸；
-2-[2-苯基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-6-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-7-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(2-呋喃基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(2-噻吩基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(对-茴香基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(叔丁基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，8-二氢-6H-7-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(4-甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-苯基丙酸；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5H-环庚烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-甲基戊酸；
-2-[2-甲基-4-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(3-氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(3-三氟甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(间-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-(6-甲基-3-苯基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸；
-2-[2-甲基-4-(间-茴香基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-6，6，6-三氟己酸；
-2-[2-甲基-4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(4-乙苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(2-甲基-1-丙基-1H-吲哚-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(2-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(苯并呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-苯基丁酸；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-甲基丁酸；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-甲基戊酸；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-5，5，5-三氟戊酸；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-戊-4-炔-酸；
-2-[2-甲基-4-(2-甲氧基-4-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(2-羟基-4-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸铵盐；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-4，4-二甲基戊酸；
-2-[7-苄基-2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基]戊酸；
-2-[2，7-二甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基]戊酸；
-2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-环丙基丙酸；
-N-氰基-2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酰胺；
-2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酰胺；
-2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-乙氧基乙酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；
-2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-乙氧基乙酸；
-2-[2-甲基-4-(吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸
-2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊腈；
-2-甲基-4-(对-甲苯基)-3-[1-(1H-四唑-5-基)丁基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶；
-2-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；
-3-(1-[2-甲基-6-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]丁基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮；
-[2-乙基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸乙酯；
-2-[2-乙基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸乙酯；
-2-[2-乙基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；
-5-[1-(2-乙基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮；
-(4-碘-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)甲酸乙酯；
-2-[2-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；
-2-[2-甲基-4-(苯并[d]噻唑-6-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(苯并[d]噻唑-6-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；
-2-[2-甲基-4-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；
-2-[2-甲基-4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；
-2-[2-甲基-4-(5-氯色满-6-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(5-氯色满-6-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；
-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]甲基磷酸二甲酯；
-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]丁基磷酸二甲酯；
-1-(2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)丁基磷酸；
-2-[2-甲基-4-(苯硫基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(苯硫基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；
-[7-乙酰基-2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基]戊酸乙酯；
-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基]戊酸铵盐；
-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，6-二氮杂-芴-3-基]戊酸铵盐；
-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，8-二氮杂-芴-3-基]戊酸铵盐；
-2-[2-甲基-4-(苯氧基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；
-2-[2-甲基-4-(苯氧基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；
-2-[2-甲基-4-(苯基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；
-[2-羟基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
-[2-甲氧基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸；
-[2-甲氧基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸酯；
-2-[2-甲氧基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
-2-[2-甲氧基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸；和
-2-[2-羟基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸。
在本文中的所有结构式、实施方式和权利要求的特定实施方式中，当可用时，R1选自取代或未取代的芳基、杂芳基、C1-C6烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NH-芳基、-O-杂环、-S-杂环、-NH-杂环(优选选自芳基或杂芳基)，且在仍然更特别的实施方式中，选自苯基、-O-苯基、-S-苯基、-NH-苯基、吡啶基、呋喃基、硫代苯基、吲哚基、苯并呋喃基、叔丁基和苯并[d][1，3]二氧戊环基(优选苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)，优选R1选自苯基，其中所述芳基、杂芳基、C1-C6烷基、-O-芳基、-S-芳基和-NH-芳基(优选选自芳基或杂芳基)，或者更特别地苯基、-O-苯基、-S-苯基、-NH-苯基、吡啶基、呋喃基、硫代苯基、吲哚基、苯并呋喃基、叔丁基和苯并[d][1，3]二氧戊环基(优选苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)(优选苯基)可以是未取代的或经取代的，在特定实施方式中被Z1取代。优选地，R1选自苯基、甲苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基、三氟甲苯基、乙苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、吡啶基、呋喃基、硫代苯基、吲哚基、苯并呋喃基、叔丁基和苯并[d]二氧戊环基(优选苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)。
在本文中的所有结构式、实施方式和权利要求的另一个特定实施方式中，R1是取代苯基，在特定实施方式中被一个或多个Z1取代。优选R1是被一个或多个选自以下的基团取代的苯基：甲基、乙基、氯、氟、三氟甲基、羟基和甲氧基。更优选地，R1是未取代的或被一个或多个Z1取代的。更具体地，R1是邻-羟基-对-甲苯基。
在本文中的所有结构式、实施方式和权利要求的仍然更特别的实施方式中，R1独立地选自芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基；
*其中所述芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选地含有在烷基、烯基或炔基部分中的一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被一个或多个Z1取代；
*且其中所述芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2。
在另一个特定实施方式中，R1选自-O-芳基、-S-芳基、-NH-芳基、-O-杂环、-S-杂环和-NH-杂环.
在本文中的所有结构式、实施方式和权利要求的另一个特定实施方式中，R2a和R2b之一不是氢。优选地，R2a和R2b之一是氢，且另一个选自C1-C6烷基和C1-C6-烷氧基，更优选选自C1-C4烷基和C1-C4-烷氧基、优选正-丙基和氧基，或R2a和R2b之一是氢，且另一个与R3共同形成γ-内酯基，优选二氢呋喃-2(3H)-酮基。
在本文中的所有结构式、权利要求和实施方式的仍然另一个特定实施方式中，R3选自-COOH、COO烷基(优选-COOMe或-COOEt，更优选-COOMe)、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(CN)、-P(O)OH2；
优选R3是-COOH或-COO烷基(优选-COOMe或-COOEt，更优选-COOMe)，更优选R3是-COOH。
在本文中的所有结构式、权利要求和实施方式的仍然另一个特定实施方式中，R4选自氢、羟基，烷基或芳基，其中所述烷基和芳基可以是未取代的或经取代的，在特定实施方式中被Z1取代。优选地，R4选自优选氢、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基可以是未取代的或经取代的，在特定实施方式中被Z1取代。更优选地，R4选自C1-C4烷基，甚至更优选R4是甲基。
在本文中的所有结构式、权利要求和实施方式的仍然另一个实施方式中，R5和R6与它们所连接的碳原子共同形成5、6或7-元不饱和环；
*其中所述5、6或7-元不饱和环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子；
*且其中所述5、6或7-元不饱和环可以是未取代的或者被一个或多个如本文所定义的Z1取代；
*且其中所述5、6或7-元不饱和环的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2，优选地，条件是C＝O不与6-元环中的N原子相邻，更具体地，所述5、6或7-元不饱和环碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2。
根据第二方面，本发明涉及用作药物或药品的如本文所述的化合物，更具体而言用作抗病毒药物并且用于预防或治疗受试者(动物、哺乳动物或人类)的病毒感染。
本发明还涉及本文所述式(包括但不限于A、B和C)和权利要求中的化合物作为抗病毒化合物的应用，更具体地，作为对逆转录病毒有活性的化合物的应用，仍然更特别地是对抗HIV的应用。本发明还涉及本发明的化合物用于制备药物或者作为药学活性成分(尤其是作为病毒复制抑制剂)的应用，例如用于制备大体上具有用于预防或治疗人、哺乳动物和动物的病毒感染的抗病毒活性的药物或药物组合物的应用。本发明进一步涉及预防或治疗动物(包括哺乳动物，包括人类)的病毒感染(优选逆转录病毒感染)的方法，所述方法包括对需要此治疗的动物施用作为活性成分并优选与至少一种可药用载体户混合的治疗有效量的本发明的化合物。
本发明的另一方面涉及用于制备本文所述式和权利要求的化合物的方法。同样，在本文所述制备方法中使用的中间体也是本发明的方面。
一个实施方式涉及本发明化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
-将式R1-C(O)CH2CN的β-酮腈与式R6C(O)CH2R5的化合物在硫和强碱的存在下在极性质子溶剂或在极性疏质子溶剂中于60℃-100℃的温度反应；
-将前一步得到的2-氨基噻吩反应产物与式R4C(O)CH2CH2R3的化合物在三甲基氯硅烷的存在下在极性疏质子溶剂中于50℃-200℃的温度反应；
-任选地，将前一步得到的化合物与具有式R2a-X和/或R2b-X的化合物通过亲核取代反应(其中X是离去基团)。
另一个实施方式涉及本发明化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
-将式ROC(O)CH2CN的氰乙酸酯衍生物与式R6C(O)CH2R5的化合物在硫和强碱的存在下在极性质子溶剂中或在极性疏质子溶剂中于20℃-100℃的温度反应；
-将先前得到的2-氨基-4，5-二取代-噻吩-3-甲酸酯衍生物与式R4C(＝CHCOOZ2)OZ2的化合物在非极性疏质子溶剂中于80℃-140℃的温度反应以得到烯胺中间体，该烯胺中间体在强碱的存在下在极性质子溶剂中经历分子内环化以提供5，6-取代-4-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酸酯衍生物；
-然后可用本领域技术人员已知的标准方法将4-羟基官能团转化为卤素；
-然后可遵循本领域技术人员已知的标准方法将酯官能团还原为伯醇，该伯醇立即被氧化为醛；
-然后使用三甲基甲硅烷氰化物在碘化锌的存在下加成并随后在酸性条件水解将5，6-取代-4-卤代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲醛衍生物转化为2-(5，6-取代-4-卤代噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)-2-羟基乙酸酯衍生物；
-然后遵循本领域技术人员已知的方法引入R2a和/或R2b残基；
-使用合适的化学试剂以特定方式(胺化、烷基化、芳基化)从先前得到的化合物中取代4-卤素以得到所需的化合物；
-将在前一步中得到的酯化合物水解以得到所需的游离羧酸衍生物。
本发明的仍然另一个方面涉及包含与至少一种可药用载体混合的根据本文所述式和权利要求的本发明的化合物，活性成分优选以约0.1-100wt％的浓度范围存在，并且涉及这些衍生物作为可用于治疗患有病毒感染(特别是逆转录病毒感染)的受试者的药物的应用。
本发明进一步涉及例如具有用于同时、单独或顺序使用的组合制剂形式的包括各自比例(诸如在哺乳动物中提供抗病毒感染的协同效应)的(a)一种或多种本发明(本文所述式和权利要求)的化合物以及(b)一种或多种病毒抑制剂作为生物活性药剂的组合物在病毒感染治疗中的应用。在本发明该实施方式的框架中，用作治疗活性成分(b)的病毒酶抑制剂可术语本领域已知的类别。在特定实施方式中，本发明的化合物可与以下化合物组合：
-核苷逆转录酶(RT)抑制剂，诸如，但不限于，叠氮胸苷(AZT)和拉米夫定(3TC)，
-核苷酸逆转录酶抑制剂，诸如，但不限于，替诺福韦(R-PMPA)，
-非-核苷逆转录酶抑制剂，诸如，但不限于，奈韦拉平，依法韦仑，
-蛋白酶抑制剂，诸如，但不限于，那非那韦，沙奎那韦，利托那韦和安泼那韦，
-融合抑制剂诸如恩夫韦地，或
-整合酶抑制剂诸如雷特格韦或埃替格韦。
更一般地，本发明涉及可用于具有生物活性的药剂或作为诊断剂的本文中所述结构式、实施方式和权利要求的化合物。对于本发明所提及的任何应用均被限制为非-医药用途、非-治疗用途、非-诊断用途，或专有地为体外用途，或涉及远离动物的细胞的用途。
本发明进一步涉及本发明的化合物作为用于病毒学和生物化学的化学共聚的应用。特别是，它们可用于研究HIV生物学的研究工具。
具体实施方式
本文所用的技术名词“其任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子”意指其中一个或多个碳原子被氧、氮或硫原子置换的基团，因此根据其所指代的基团，包括杂烷基、杂烯基、杂炔基、环杂烷基、环杂烯基、环杂炔基、杂芳基、芳基杂烷基、杂芳基烷基、杂芳基杂烷基、芳基杂烯基、杂芳基烯基、杂芳基杂烯基、杂芳基杂烯基、芳基杂炔基、杂芳基炔基、杂芳基杂炔基等。换言之，该术语意指-CH3可被NH2置换，-CH2-可被-NH-、-O-或-S-置换，-CH＝可被-N＝置换，且可被置换。因此，根据其所指代的基团，该术语包括，作为例子，烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷基-O-亚烷基、烯基-O-亚烷基、芳基烷氧基、苄氧基、杂环-杂烷基、杂环-烷氧基等。作为例子，技术名词“任选地含有一个或多个杂原子的烷基，所述杂原子选自O、S和N原子”因此是指杂烷基，表示在烃链中包括一个或多个杂原子的烷基，而所述杂原子可位于烃链开始处、烃链中间或烃链结束处。杂烷基的例子包括甲氧基、甲硫基、乙氧基、丙氧基、CH3-O-CH2-、CH3-S-CH2-、CH3-CH2-O-CH2-、CH3-NH-、(CH3)2-N-、(CH3)2-CH2-NH-CH2-CH2-以及许多其它例子。作为例子，技术名词“任选地在烷基链中含有一个或多个杂原子的芳基烷基，所述杂原子选自O、S和N原子”因此是指芳基杂烷基，表示在烃链中包括一个或多个杂原子的芳基烷基而所述杂原子可位于烃链开始处、烃链中间或烃链结束处。“芳基杂烷基”因此包括芳氧基、芳基烷氧基、芳基-烷基-NH-等，且例子是苯氧基、苄氧基、芳基-CH2-S-CH2-、芳基-CH2-O-CH2-、芳基-NH-CH2-以及其它例子。当涉及“其任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子”时，本文所用的“杂烯基”、“杂炔基”及其它术语也是相同。如本文所用的，除非另外述及，表述“其中所述5、6或7-元不饱和环任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子”意指任何5、6或7-元不饱和环烷基部分、任何5、6或7-元芳基部分以及任何5、6或7-元单-不饱和、多-不饱和或芳香性的含O、S和/或N的杂环。
如本文所用的关于下述化学基团：“其中任选地所述基团的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2”的技术名词，意指其中所述基团的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2。换言之，该表述意指所述基团的碳原子或杂原子可被氧化形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2。作为例子，该技术名词是指如下烷基：“其中该烷基的任选地碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子所述烷基可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2”，包括其它例子CH3-C(O)-CH2-、CH3-C(O)-、CH3-C(S)-CH2-和(CH3)2-CH2-C(O)-CH2-CH2-。因此，如本文所用的，除非另外述及，表述“所述5、6或7-元不饱和环碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2”意指所述环的碳原子或杂原子可被氧化形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2。
“其任选地含有一个或多个杂原子，所述杂原子选自O、S和N原子”和“其中任选地所述基团的碳原子或杂原子上的两个或更多个氢原子可共同形成C＝O、C＝S、N＝O、N＝S、S＝O或S(O)2”的基团组合可结合本文中上面所述的两个方面，并且如果所述基团意指烷基，则包括CH3-COO-、CH3-COO-CH2-、CH3-NH-CO-、CH3-NH-CO-CH2-、CH3-NH-CS-CH2-、CH3-NH-CS-NH-CH2-、CH3-NH-S(O)2-和CH3-NH-S(O)2-NH-CH2-等。
本文所用的术语“离去基团”意指以下基团：其易于被亲核试剂取代或者在碱性或酸性条件下解离或水解。在特定实施方式中，离去基团选自卤原子(例如，Cl、Br、I)或磺酸根(例如，甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根)。
本文所用的术语“烷基”意指不具有不饱和位点的环状、支链或直链的C1-C18正、仲或叔烃基。例子是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基(i-Bu)、2-丁基(s-Bu)、2-甲基-2-丙基t-Bu)、1-戊基(n-戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在特定实施方式中，如本文中上面所进一步定义的，术语烷基是指C1-12烃基，仍然更特别地是指C1-6烃基。
本文用的“线性烷基”意指不具有不饱和位点的线性、支链或直链的C1-C18正、仲或叔烃基。例子是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基(i-Bu)、2-丁基(s-Bu)2-甲基-2-丙基(t-Bu)、1-戊基(n-戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基和3，3-二甲基-2-丁基。
如本文所用的，除非另外述及，术语“环烷基”意指具有3-10个碳原子的单环饱和一价烃基，诸如例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷、环辛基等，或者具有7-10个碳原子的C7-10多环饱和一价烃基，诸如，例如，降冰片基、葑基、三甲基三环庚烷基或金刚烷基。
本文所用的术语“烯基”是具有至少一个(通常1-3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳sp双键)的线性或环状、支链或直链的C2-C18正、仲或叔烃基。例子包括但不限于：乙烯基(ethylene或vinyl)(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)、环己烯基(-C6H9)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。双键可以为顺式或反式结构。在特定实施方式中，本文中上面所进一步定义的，术语烯基是指如C1-12烃基，仍然更特别地是指C1-6烃基。
本文所用的术语“线性烯基”是指具有至少一个(通常1-3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳sp2双键)的线性的支链或直链的烃基。例子包括但不限于乙烯基(ethylene或vinyl)(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。双键可以为顺式或反式结构。
本文所用的术语“环烯基”是指具有至少一个(通常为1-3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳sp2双键)的环状C2-C18正、仲或叔烃基。例子包括但不限于：环戊烯基(-C5H7)和环己烯基(-C6H9)。双键可以为顺式或反式结构。
本文所用的术语“炔基”是指具有至少一个(通常1-3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳sp三键)的线性或环状的支链或直链的C2-C18正、仲或叔烃基。例子包括但不限于：乙炔基(-C≡CH)和丙炔基(-CH2C≡CH)。在特定实施方式中，如本文中上面所进一步定义的，术语烯基是指C1-12烃基，更特别地是指C1-6烃基。
本文所用的术语“线性炔基”是指具有至少一个(通常1-3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳sp三键)的线性的支链或直链的C2-C18正、仲或叔烃基。例子包括但不限于：乙炔基(-C≡CH)和丙炔基(-CH2C≡CH)。
本文所用的术语“环炔基”是指具有至少一个(通常1-3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳sp三键)的环状的C2-C18正、仲或叔烃基。例子包括但不限于：环己-1-炔基和乙烯基-环己-1-炔基。
本文所用的术语″亚烷基″各自是指如下的支链或直链的饱和链烃基：其具有1-18个碳原子(更特别地，1-12或1-6个碳原子)，并且具有通过从母体烷上的同一个碳原子或两个不同碳原子上去除两个氢原子得到的2个一价基中心。典型的亚烷基基团包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、1，2-乙基(-CH2CH2-)、1，3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1，4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
本文所用的术语″芳基″意指通过从母体芳环系统中去除氢得到的具有6-20个碳原子的芳烃基。典型的芳基基团包括但不限于1个环、或者稠合在一起的2或3个环、由苯、萘、蒽、联苯等得到的基团。在特定实施方式中，术语“母体芳环系统”意指单环芳环系统或者其中至少一个环是芳香性的双环或三环系统。因此，在本实施方式中，典型的芳基基团包括但不限于1个环，或者稠合在一起的2或3个环，由苯、萘、蒽、联苯得到的基团，2，3-二氢-1H-茚基，5，6，7，8-四氢萘基、1，2，6，7，8，8a-六氢萘基，1，2-二氢苊基等。
本文所用的″芳基烷基″是指如下的烷基基团：其中与碳原子(通常为末端碳原子或sp3碳原子)连接的氢原子之一被芳基基团所置换。典型的芳基烷基基团包括但不限于苄基、2-苯乙-1-基、2-苯乙烯-1-基、萘甲基、2-萘乙-1-基、2-萘乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯乙-1-基等。芳基烷基基团包括6-20个碳原子，例如，芳基烷基基团的烷基部分具有1-6个碳原子，且芳基部分具有5-14个碳原子。
本文所用的″芳基烯基″是指如下的烯基基团：其中与碳原子相连的氢原子之一被芳基基团所置换。芳基烯基基团包括6-20碳原子，例如，芳基烯基基团的烯基部分是1-6个碳原子，且芳基部分是5-14个碳原子。
本文所用的″芳基炔基″是指如下的炔基基团：其中与碳原子相连的氢原子之一被芳基基团所置换。芳基炔基基团包括6-20碳原子，例如，芳基炔基基团的炔基部分是1-6个碳原子，且芳基部分是5-14个碳原子。
本文所用的术语″杂环″意指包括至少一个N、O、S或P的饱和、不饱和或芳香性的环系统。杂环因此包括杂芳基基团。本文所用的杂环包括，通过举例的方式而没有限制，在以下文献中描述的这些杂环：Paquette，Leo A.″Principles of Modern hetecocyclic Chemistry″(W.A.Benjamin，New York，1968)，particularly Chapters 1，3，4，6，7，and 9；″TheChemistry of hetecocyclic compounds，A series of Monographs″(JohnWiley & Sons，NewYork，1950 to present)，特别是Volumes 13，14，16，19，and 28；Katritzky，Alan R.、Rees，C.W. and Scriven，E.″ComprehensivehetecocyclicChemistry″(Pergamon Press，1996)；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82：5566。在特定实施方式中，该术语意指吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢硫代苯基、硫氧化的四氢硫代苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫茚基(thianaphthalenyl)、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双-四氢呋喃基、四氢吡喃基、双-四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛基(azocinyl)、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、吩噁嗪基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹啉嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、间二氮杂萘基、邻二氮杂萘基、蝶啶基、4aH-氮芴基、氮芴基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、邻二氮杂菲基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、靛红酰基(isatinoyl)、2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉基、色满基、3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪基、1，2，3，4-四氢喹啉基和2，3-二氢苯并呋喃基，优选其意指吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢硫代苯基、硫氧化的四氢硫代苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫茚基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双-四氢呋喃基、四氢吡喃基、双-四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛基、三嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、吩噁嗪基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹啉嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、间二氮杂萘基、邻二氮杂萘基、蝶啶基、4aH-氮芴基、氮芴基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、邻二氮杂菲基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基和靛红酰基(isatinoyl)。
本文所用的″杂环-烷基″是指如下的烷基基团：其中与碳原子(通常为末端碳原子或sp3碳原子)相连的氢原子之一被杂环基团所置换。杂环-烷基基团的例子是2-吡啶基-亚甲基。杂环-烷基基团包括6-20个碳原子，例如，杂环-烷基基团的烷基部分是1-6个碳原子，且杂环部分是5-14个碳原子。
本文所用的″杂环-烯基″是指如下的烯基基团：其中与碳原子相连的氢原子之一被杂环基所置换。杂环-烯基基团包括6-20个碳原子，例如，杂环-烯基基团的烯基部分是1-6个碳原子，且杂环部分是5-14个碳原子。
本文所用的″杂环-炔基″是指如下的炔基基团：其中与碳原子相连的氢原子之一被杂环基所置换。杂环-炔基基团包括6-20个碳原子，例如，杂环-炔基基团的炔基部分是1-6个碳原子，且杂环部分是5-14个碳原子。
“杂芳基”意指包括至少一个N、O、S或P的芳环系统。杂芳基的例子包括但不限于吡啶基、二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、s-三嗪基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、呋喃基、硫代呋喃基、噻吩基和吡咯基。
本文所用的″杂芳基-烷基″是指如下的烷基基团：其中与碳原子(通常为末端碳原子或sp3碳原子)相连的氢原子之一被杂环基所置换。杂芳基-烷基基团的例子是2-吡啶基-亚甲基。杂芳基-烷基基团包括6-20个碳原子，例如，杂芳基-烷基基团的烷基部分是1-6个碳原子，且杂芳基部分是5-14个碳原子。
本文所用的″杂芳基-烯基″是指如下的烯基基团：其中与碳原子相连的氢原子之一被杂芳基基团所置换。杂芳基-烯基基团包括6-20个碳原子，例如，杂芳基-烯基基团的烯基部分是1-6个碳原子，且杂芳基部分是5-14个碳原子。
本文所用的″杂芳基-炔基″是指如下的炔基基团：其中与碳原子相连的氢原子之一被杂芳基基团所置换。杂芳基-炔基基团包括6-20个碳原子，例如，杂芳基-炔基基团的炔基部分是1-6个碳原子，且杂芳基部分是5-14个碳原子。
通过举例的方式，与碳相连的杂环在以下位置结合：吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮杂环丙烷的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或者异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。仍然更典型地，碳结合的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基，或5-噻唑基。
通过举例的方式，与氮结合的杂环在以下位置结合：氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑烷(pyrazoline)、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑的1位，异吲哚或异吲哚啉的2位，吗啉的4位，以及咔唑或β-卟啉的9位。仍然更典型地，与氮结合的杂环包括1-氮杂环丙烷基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
如本文所用的，除非另外述及，术语“烷氧基”、“环烷氧基”、“芳氧基”、“芳基烷氧基”、“含氧杂环”、“硫代-烷基”、“硫代-环烷基”、“芳硫基”、“芳基烷硫基”和“含硫杂环”是指如下的取代基：其中烷基基团、环烷基、芳基、芳基烷基或杂环基(它们中的每个如本文所定义)分别为通过单键与氧原子或硫原子相连，诸如但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、硫代乙基、硫代甲基、苯氧基、苄氧基、巯基苄基等。相同的定义也适用于非烷基的烯基和炔基基团。
如本文所用的，除非另外述及，术语卤素意指选自氟、氯、溴和碘的任何原子。
在本发明化合物中的多于一个位置处发现的任何取代基表标志应独立地选择。
取代基任选地指明具有或不具有化学键。无论是否有化学键标示，如果取代基是多价的(根据其在所指结构中的位置)，则意味着该取代基的任何和所有可能的取向。
本发明的化合物任选共价地与不溶性基质结合，并用于亲和色谱(分离，取决于化合物基团的性质)，例如具有侧芳基的化合物可用于疏水性亲和分离。
本发明的化合物用于治疗或预防病毒感染，更具体而言，逆转录病毒感染，特别是HIV感染。当使用一种或多种本发明的和如本文所定义的化合物时：
-所述化合物可通过本领域公知的任何手段施用给待治疗的动物或哺乳动物(包括人类)，即，口服、鼻内、皮下、肌内、皮内、静脉内、动脉内、肠胃外或通过导管插入术。
-治疗有效量的化合物制剂(尤其是用于治疗人类和其它哺乳动物的病毒感染)优选为抑制逆转录病毒复制的量的如本文所定义的化学式，并且对应于确保以下血浆水平的量，所述血浆水平介于1μg/ml到100mg/ml之间，任选地为10mg/ml。
本发明进一步涉及预防或治疗受试者或患者的病毒感染的方法，所述方法包括对有需要的患者施用治疗有效量的本发明的噻吩并[2，3-b]吡啶。治疗有效量的所述化合物(尤其是用于治疗人类和其它哺乳动物的病毒感染)优选为抑制逆转录病毒复制的量。对人来说，合适的剂量通常在0.001mg/天/千克体重-60mg/天/千克体重的范围内，任选地为0.01mg/天/千克体重-10mg/天/千克体重，任选地为0.1mg/天/千克体重to 1mg/天/千克体重。根据待治疗的病原状况和患者状况，所述有效量可以被分为每天若干个亚单位或可以多于1天的时间间隔施用。
如本领域中常规可知的，对药物组合的协同效应的评价可通过分析个体药物之间的相互作用的量化来进行，使用如以下文献中所述的中效原理(median effect principle)：Chou et al.in Adv.Enzyme Reg.(1984)22：27。简言之，该原理陈述了两种药物之间的相互作用(协同效应、加和效应(additivity)、对抗效应)可使用以下方程所定义的组合指数(combination index)(在下文中称为CI)来量化：
CI x = ED x 1 c ED x 1 a + ED x 2 c ED x 2 a
其中EDx是分别仅使用第一种或第二种药物(1a、2a)或分别与第二或第一种药物组合(1c、2c)的剂量，其需要产生指定效果。根据CI＜1、CI＝1或CI＞1，所述第一种和第二种药物具有协同或加和或对抗效应。
本发明的药物组合物或组合制剂对抗病毒感染的协同活性也可通过一种或多种实验而容易地测定，诸如，但不限于，如以下文献先前所述的等效线图解法(isobologram method)：Elion et al.in J.Biol.Chem.(1954)208：477-488和Baba et al.inAntimicrob.Agents Chemother.(1984)25：515-517，使用EC50来计算分级抑制浓度(在下文中称为FIC)。当对应于组合化合物(例如，FICx+FICy)的最小FIC指数等于1.0时，所述组合是加和性的；当其介于1.0和0.5之间时，所述组合物被定义为亚协同性的，且当其低于0.5时，所述组合被定义为协同性的。当最小FIC指数介于1.0-2.0之间时，所述组合被定义为亚对抗性的，且当其大于2.0时，所述组合被定义为对抗性的。
该原理可应用于不同的本发明的抗病毒药物的组合或者应用于本发明的抗病毒药物于显示抗HIV-活性的其它药物的组合。
本发明因此涉及以下药物组合物或组合制剂，其具有对抗病毒感染的协同效应并且包含：
或是：
A)
(a)两种或更多种本发明的噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物的组合，和
(b)任选地一种或多种药用赋形剂或可药用载体，用于在逆转录病毒感染的治疗或预防中同时、单独或顺序使用；或是：
B)
(c)一种或多种抗-病毒剂，和
(d)至少一种本发明的噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物，和
(e)任选地一种或多种药用赋形剂或可药用载体，用于在逆转录病毒感染的治疗或预防中同时、单独或顺序使用。
-用于包含在本发明的协同性抗病毒组合物或组合制剂中的合适的抗-病毒剂包括，例如，替诺福韦、叠氮胸苷(AZT)、拉米夫定(3TC)、奈韦拉平、依法韦仑、那非那韦、沙奎那韦、利托那韦、安泼那韦、恩夫韦地、雷特格韦或埃替格韦。
根据制剂的预期用于和期望效果，根据本发明的具有对抗病毒感染的协同活性的药物组合物或组合制剂可包含大含量范围的本发明的噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物。通常，组合制剂的本发明的噻吩并[2，3-b]吡啶衍生物的含量在0.1-99.9wt％的范围内，优选选自1-99wt％，更优选选自5-95wt％。
根据本发明的特定实施方式，本发明的化合物可与用于治疗或预防逆转录病毒感染(更优选HIV)的其它治疗剂组合使用。本发明因此涉及包含以下的组合物的应用：
(a)一种或多种本文所述化学式的化合物，和
(b)不同比例的一种或多种逆转录病毒酶抑制剂，其用作生物活性药剂，诸如提供对抗病毒感染(特别是哺乳动物的逆转录病毒感染)的协同效应，例如以用于在病毒感染(诸如HIV)治疗中同时、单独或顺序使用的组合制剂形式。
更具体而言，本发明涉及式(A)的化合物，其可用作具有生物活性(特别是抗病毒活性)的药剂或作为诊断剂。本发明的任何被提及的应用可被限制为非-医药用途，非-治疗用途，非-诊断用途，或者专有地为体外用途，或者涉及远离动物的细胞的用途。
本领域技术人员也已意识到本发明的化合物可以许多不同的质子化形式存在，这取决于它们的环境pH等。尽管本文中所提供的结构式描绘了该化合物的若干质子化状态中的仅一种，但应理解这些结构仅是描述行的，且本发明不限于任何特定质子化状态——该化合物的任何和所有质子化形式均意图落入本发明的范围内。
本文所用的术语″可药用盐″意指本文所述式的化合物能够形成的治疗活性的无毒盐。因此，本发明的化合物任选地包括本文中化合物的盐，尤其是含有例如Na+、Li+、K+、NH4+、Ca2+和Mg2+的可药用无毒盐。这样的盐可包括通过与具有酸性阴离子部分(通常为羧酸)的合适阳离子组合得到的那些，所述阳离子诸如碱金属离子和碱土金属离子或者铵离子和季铵离子。本发明的化合物可载有多个正电荷或负电荷。本发明化合物的净电荷可以为正或负的。任何相关的抗衡离子通常通过获得化合物的合成和/或分离方法来确定。典型的抗衡离子包括但不限于铵、钠、钾、锂、氢卤酸根、乙酸根、三氟乙酸根等，以及它们的混合物。应理解任何相关抗衡离子的鉴定不是本发明的管见特征，且本发明涵盖与任何类型的抗衡离子相关的化合物。另外，由于化合物可以各种各样的不同形式存在，本发明不仅意图涵盖与抗衡离子相关的化合物形式(例如，干燥的盐)，还意图涵盖不与抗衡离子相关的形式(例如，水溶液或有机溶液)。金属盐通常通过将金属氢氧化物与本发明的化合物反应来制备。可以此方式制备的金属盐的离子是含有Li+、Na+和K+的盐。通过加入合适的金属化合物，溶解性较差的盐可从溶解性较高的盐的溶液中沉淀物出来。另外，盐可由某些有机和无机酸与碱性中心(通常为胺)或者与酸性基团的酸加成来形成。这种合适的酸的离子包括，例如，无机酸，诸如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者有机酸，诸如，例如，乙酸、丙酸、羟乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乳酸、戊二酸、草酸(即，乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即，丁烯二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸(即，2-羟基苯甲酸)、对-氨基水杨酸等。此外，该术语还包括其中本文所述式的化合物及其盐能狗形成诸如例如水合物、醇合物等的溶剂合物。最后，应理解本文的组合物包括以其非离子化以及两性离子形式的本发明的化合物，以及在水合物中时含有化学计量量的水的组合。
本发明范围内还包括母体化合物与一种或多种氨基酸(尤其是被发现作为蛋白质组分的天然氨基酸)的盐。所述氨基酸通常是载有带有碱性或酸性基团的侧链的氨基酸，例如，赖氨酸、精氨酸或谷氨酸，或者载有带有中性基团的侧链的氨基酸，诸如甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或亮氨酸。
本发明的化合物还包括其生理可接受的盐。本发明化合物的生理可接受的盐的离子包括得自合适的碱的盐，所述合适的碱诸如碱金属(例如，钠)、碱土金属(例如，镁)、铵和NX4 +(其中X是C1-C4烷基)。氢原子或氨基基团的生理可接受的盐包括以下物质的盐：有机羧酸，诸如乙酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟基乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸；有机磺酸，诸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对-甲苯磺酸；以及无机酸，诸如颜色、硫酸、磷酸和氨基磺酸。含有羟基基团的化合物的生理可接受的盐包括所述化合物的阴离子与合适的阳离子诸如Na+和NX4 +(其中X通常独立地选自H或C1-C4烷基基团)的组合。然而，并非生理可接受的酸或碱的盐也可具有在例如生理可接受的化合物的制备或纯化中的用途。所有的盐，无论是否得自生理可接受的盐或碱，均在本发明的范围内。
如本文所用的，除非另外述及，术语“对映体”意指具有光学纯度或至少80％过量(即至少90％的一种对映体和至多10％的其它对映体)(如本领域中标准方法所确定)的本发明化合物的每个单独的光学活性形式，优选至少90％过量，更优选至少98％过量。
本文所用的术语″异构体″意指本文所述式的化合物可能具有的所有可能的异构形式，包括互变异构形式和立体化学异构形式，但不包括立体异构体。通常，本文所示结构仅例示了化合物的一种异构形式或共振形式，但对应的其它可选构造也被预期。除非另外述及，化合物的化学标记表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述化合物包含基本分子结构的所有非对映体和对映体(因为本文所述式的化合物具有至少一个手性中心)，以及立体化学纯或过量的化合物。更具体地，立体几何中心可具有R-或S-构型，并且多重键可具有顺式-或反式-构型。
所述化合物的纯异构体形式定义为基本不含相同基本分子结构的其它对映体或非对映体形式的异构体。特别是，术语″立体异构纯″或″手性纯″涉及具有至少约80％立体异构过量(即，至少90％的一种异构体和至多10％的其它可能的异构体)的化合物，优选至少90％过量，更优选至少94％过量，最优选至少97％过量。术语″对映体纯″和″非对映体纯″应以类似方式理解，分别涉及所讨论的混合物的对映体过量和非对映体过量。
立体异构体的分离通过本领域技术人员已知的标准方法来实现。本发明化合物的一个对映体可通过诸如使用光学活性的拆分试剂来形成非对映体的方法而被分离为基本不含其相反的对映体，(″Stereochemistry of Carbon Compound，″(1962)by E.L.Eliel，McGrawHill；Lochmuller，C.H.，(1975)J.Chromatogr.，113：(3)283-302)。混合物中异构体的分离可通过任何合适的方法进行，包括：(1)与手性化合物形成离子性的非对映体盐，并通过分级结晶或其它方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映体化合物，分离该非对映体，并转化为纯对映体，或(3)对映体可在手性条件下直接拆分。在方法(1)中，非对映体盐可通过对映体纯的手性碱(诸如番木鳖碱、奎宁、麻黄碱、马钱子碱、a-甲基-b-苯基乙胺(安非他明)等)与带有酸性官能团(诸如羧酸和磺酸)的不对称化合物反应来形成。非对映体盐可通过分级结晶或离子色谱来诱导分离。为分离氨基化合物的光学异构体，加入手性羧酸或磺酸(如樟脑磺酸、酒石酸、杏仁酸或乳酸)能导致形成非对映体盐。或者可选地，通过方法(2)，待拆分的基质可与手性化合物的一种对映体反应以形成一对非对映体(Eliel，E。and Wilen，S.(1994)Stereochemistry ofOrganic Compound，John Wiley & Sons，Inc.，p.322)。非对映体化合物可通过将不对称化合物与对映体纯的手性衍生试剂(诸如薄荷基衍生物)反应，随后分离非对映体并水解以得到游离的富含对映体的氧杂蒽(xanthene)。测定光学纯度的方法包括制备外消旋化合物的手性酯，诸如薄荷基酯或或Mosher酯，a-甲氧基-a-(三氟甲基)苯酚乙酸酯(Jacob III.(1982)J.Org.Chem.47：4165)，并分析NMR谱以确定两种阻旋异构的非对映体。稳定的非对映体可通过正相和反相色谱遵循分离阻旋异构的萘基异喹啉的方法来进行分离和离析(Hoye，T.，WO 96/15111)。对于方法(3)，两种不对称对映体的外消旋混合物通过色谱使用手性固定相来分离。合适的手性固定相是，例如，多糖，特别是纤维素或直链淀粉衍生物。市售的多糖类手性固定相是ChiralCeITM CA、OA、OB5、OC5、OD、OF、OG、OJ和OK，以及ChiralpakTM AD、AS、OP(+)和OT(+)。适合与所述多糖手性固定相组合使用的洗脱液或移动相是用诸如乙醇、异丙醇等改性的己烷等。(″Chiral Liquid Chromatography″(1989)W.J.Lough，Ed.Chapman and Hall，New York；Okamoto，(1990)″Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by High-performanceliquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as achiral stationary phase″，J.of Chromatogr.513：375-378)。
术语顺式和反式在本文中根据化学文摘命名法(Chemical Abstractsnomenclature)使用，并且包括涉及环部分上的取代基的位置。式(1)化合物的绝对立体化学构型可由本领域技术人员使用公知方法诸如X-射线散射而容易地测定。
本发明的化合物可与常规载体和赋形剂一起配制，所述载体和赋形剂可根据标准实践来选择。片剂将包含赋形剂、助流剂、填料、粘合剂等。水性制剂以无菌形式制备，并且当意图用于通过非口服施用方式递送时将是等渗的。该制剂任选地包含赋形剂，诸如在″Handbookof Pharmaceutical Excipients″(1986)中阐述的那些，并且包括抗坏血酸及其它抗氧化剂，螯合剂如EDTA，碳水化合物如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。
因此，本文所用的术语″可药用载体″意指任何与活性成分一起配制以促进其应用或向待治疗位点的扩散的材料或物质，例如通过溶解、分配或分散所述组合物和/或促进其存储、输送或加工而不会损害其有效性。可药用载体可以是固体或液体或已被压缩形成液体的气体，即，本发明的组合物可适合用作浓缩液、乳液、溶液、颗粒、粉末、喷雾、气溶胶、悬浮液、油膏、乳膏、片剂、颗粒或粉剂。
适合用于所述药物组合物及其制剂的药物载体对本领域技术人员来说是已知的，并且对其在本发明内的选择没有任何特别限制。它们可以包括添加剂诸如湿润剂、分散剂、增稠剂、粘合剂、乳化剂、溶剂、包衣、抗菌和抗真菌剂(例如苯酚、山梨酸、氯丁醇)、等渗剂(诸如躺或氯化钠)等，条件是其与药物实践相容，即，不会对哺乳动物产生永久性损伤的载体和添加剂。本发明的药物组合物可以任何已知方式制备，例如通过在一步或多步方法中将活性成分与所选载体材料以及(如果合适的话)其它添加剂如表面活性剂均匀混合、用其包被和/或与其一起研磨来制备，也可以通过微粒化来制备，考虑获得通常具有约1-10gm的直径的微球形式的药物组合物，即，为制备用于活性成分的受控或延缓释放的微胶囊。
适合用于本发明的药物组合物中的表面活性剂(也称为利泄剂(emulgent)或乳化剂)是具有良好的乳化、分散和/或湿润特性的非离子、阳离子和/或阴离子材料。合适的阴离子表面活性剂包括水溶性皂类和水溶性合成表面活性剂。合适的皂类是长链脂肪酸(C10-C22)的碱金属或碱土金属盐、未取代或取代的铵盐，例如油酸或硬脂酸或可得自椰子油或牛脂油的天然脂肪酸混合物的钠盐或钾盐。合成表面活性剂包括聚丙烯酸的钠盐或钙盐；脂肪磺酸盐和硫酸盐；磺酸盐化的苯并咪唑衍生物和芳基烷基磺酸盐。脂肪磺酸盐或硫酸盐通常具有碱金属或碱土金属盐、未取代的铵盐或者被具有8-22个碳原子的烷基或酰基取代的铵盐，例如，木素磺酸或月桂基磺酸的钠盐或高眼，或者得自天然脂肪酸的脂肪醇硫酸盐的化合物，硫酸或磺酸酯的碱金属或碱土金属盐(诸如月桂基硫酸钠)，以及脂肪醇/环氧乙烷加合物的磺酸(sulphonic acid)。合适的磺酸盐化苯并咪唑衍生物优选包含8-22个碳原子。烷基芳基磺酸盐的例子是月桂基苯磺酸或二丁基-萘磺酸或萘磺酸的钠盐、钙盐或醇胺盐，或者萘-磺酸/甲醛缩合产物。合适的还有相应的磷酸盐，例如磷酸酯的盐和对-壬基苯酚与环氧乙烷和/环氧丙烷的加合物，或磷脂。对此目的合适的磷脂是脑磷脂或卵磷脂类型的天然(来源于动物或植物细胞)或合成磷脂，诸如，例如，磷脂酰基乙醇胺、磷脂酰基丝氨酸、磷脂酰基甘油、溶血卵磷脂、心磷脂、二辛烷基磷脂酰基-胆碱、二棕榈酰基磷脂酰(phoshatidyl)-胆碱及它们的混合物。
合适的非离子表面活性剂包括以下物质的聚乙氧基化衍生物和聚丙氧基化衍生物：烷基苯酚、分子中含有至少12个碳原子的脂肪醇、脂肪酸、脂族胺或酰胺、芳烃磺酸烷基酯(alkylarenesulphonates)和磺基琥珀酸二烷基酯，诸如以下物质的聚乙二醇醚衍生物：脂族醇和环脂族醇、饱和和不饱和脂肪酸以及烷基苯酚，所述衍生物优选在(脂族)烃部分中包含3-10个乙二醇醚基团和8-20个碳原子，并且在烷基苯酚中的烷基部分中包含6-18个碳原子。进一步适合的非离子表面活性剂是聚氧乙烯与在烷基链中包含1-10个碳原子的聚氧丙烯、乙撑二氨基聚丙二醇的水溶性加合物，该加合物包含20-250个乙二醇醚基团和/或10-100个丙二醇醚基团。这种化合物通常包含1-5个乙二醇单元/个丙二醇单元。非离子表面活性剂的代表性例子是壬酚-聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚乙二醇醚、聚氧丙烯/聚氧乙烯加合物、三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚乙二醇和辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。聚乙烯去水山梨糖醇、甘油、去水山梨糖醇、蔗糖和季戊四醇的脂肪酸酯(诸如聚氧乙烯去水山梨糖醇三油酸酯)也是合适的非离子表面活性剂。
合适的阳离子表面活性剂包括具有任选地被卤素、苯基、取代苯基或羟基取代的四个烃基的季铵盐，特别是卤化物；例如含有作为N-取代基的至少一个C8-C22烷基基团(例如，鲸蜡基、月桂基、棕榈机、肉豆蔻基、油烯基等)以及作为进一步的取代基的未取代或卤化的低级烷基、苄基和/或羟基-低级烷基的季铵盐。
适用于此目的的表面活性剂的更详细的描述可在以下文献中找到：例如，″McCutcheon′s Detergents and Emulsifiers Annual″(MCPublishing Crop.，Ridgewood，New Jersey，1981)，″Tensid-Taschenbucw′，2d ed.(Hanser Verlag，Vienna，1981)和″Encyclopaedia of Surfactants，(Chemical Publishing Co.，New York，1981)。
本发明的化合物及其生理可接受的盐(下文中统称为活性成分)可通过任何适合于待治疗状况的途径来施用，合适的途径包括经口、经直肠、经鼻、据比(包括经眼部、经颊部和舌下)、经阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、少内和硬膜外)。优选的施用途径可根据例如受体的状况而变。
尽管可单独施用活性成分，但优选将其作为药物制剂。用于兽医和人类用途的本发明的制剂包括至少一种如上所述的活性成分制剂，连同一种或多种可药用载体以及任选地其它治疗剂。在与该制剂的其它组分相容的意义上来说，载体最好是“可接受的”，并且不会对其受体造成伤害。所述制剂包括适用于经口、经直肠、经鼻、局部(包括经颊部和舌下)、经阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、动脉内、胸内和硬膜外)施用的那些。所述制剂可方便地作为单位剂型形式，并且可通过制药领域中公知的任何方法来制备。这样的方法包括以下步骤：将活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体相关联。通常，所述制剂通过以下方式制备：均匀和密切地将活性成分与液体载体和/或磨碎的固体载体相关联，随后如果必要的话将产品成形。
适合口服施用的本发明的制剂可呈现为分散剂型，诸如各自包含预定两的活性成分的胶囊、药包或片剂；粉末或颗粒；在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者水包油液体乳液或油包水液体乳液。活性成分也可呈现为大丸药、干药糖剂或糊剂。
片剂可通过压制或模制来制备，任选地含有一种或多种辅助成分。压制片剂可通过将任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂相混合的自由流动形式的活性成分(诸如粉末或颗粒)在合适的机器上压制来制备。模制片剂可通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物在合适的机器上模制来制造。片剂可任选地为带包衣或划痕的，并且可配制为提供其中的活性成分的缓释或受控释放。对于眼部或其它外部组织(例如嘴和皮肤)的感染，所述制剂任选地作为包含以下量的活性成分的局部油膏或乳膏来涂敷：例如，0.075-20％w/w(包括介于0.1％-20％范围内且增量为0.1％w/w的活性成分，诸如0.6％w/w，0.7％w/w等)，优选0.2-15％w/w，且最优选0.5-10％w/w。当配制为油膏时，活性成分可与石蜡油膏基底或可与水混溶的油膏基底一起使用。或者可选地，活性成分可与水包油乳膏基底一起配制为乳膏。如果需要，乳膏基底的水相可包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即，具有两个或更多个羟基基团的醇，丙二醇、丁-1，3-二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)以及它们的混合物。局部制剂可理想地包括增强活性成分透过皮肤或其它受感染区域的吸收或渗透的化合物。这种皮肤渗透增强剂的离子包括二甲亚砜及相关类似物。
本发明的乳液的油相可以已知方式由已知成分构成。尽管该相可仅包括乳化剂(另外也称为利泻剂)，其理想地包括至少一种乳化剂与脂肪和/或油的混合物。任选地，亲水性乳化剂与充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包含。还优选同时包含油和脂肪。共同地，带有或不带有稳定剂地乳化剂组成了所谓的乳化蜡，且该蜡与油和脂肪一起组成了所谓的乳化油膏基底，后者形成了乳膏制剂的油性分散相。
适用于所述制剂的油或脂肪的选择是基于实现所需的化妆品性质，因为活性化合物在大多数易于在药物乳液制剂中使用的油中的溶解度极低。因此，乳膏应任选地为非-油污的、非-沾染的和可洗的产品，并且具有合适的稠度以避免从管子或其它容器中泄漏。可使用直链或支链的、单-或二元烷基酯(诸如二-异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子油脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或被称为Crodamol CAP的支链酯的掺合物)，最后三种是优选的酯。这些可单独使用或者根据所需性质组合使用。或者可选的，诸如白软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油的高熔点脂质可以使用。
适用于局部施用于眼部的制剂包括眼部滴剂，其中活性成分溶解或悬浮于合适的载体中，尤其是活性成分的水性溶剂。活性成分任选地以如下浓度存在于这种制剂中：0.5-20％，有利地为0.5-10％，特别是约1.5％w/w。适用于局部适用于嘴部的制剂包括糖锭(lozenges)，其包括在在调味基质(通常为蔗糖和阿拉伯树胶或黄芪胶)中的活性成分；锭剂，其包括在惰性基质(诸如明胶和甘油，或者蔗糖和阿拉伯树胶)中的活性成分；以及漱口水，其包括在合适的液体载体中的活性成分。
用于直肠施用的制剂可呈现为具有合适基底(包括例如可可油或水杨酸酯)的栓剂。其中载体为固体的适合经鼻施用的制剂包括粗粉，其粒径例如在20-500微米范围内(包括在介于20-500微米范围内且增量为5微米的粒径，诸如30微米，35微米等)，其以用鼻子用力吸入的方式施用，即，从握持于紧靠鼻部的粉末容器经由鼻通道迅速吸入。其中载体是液体的用于作为例如鼻部喷雾或鼻部滴剂来施用的合适制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适合气溶胶施用的制剂可根据常规方法制备并且可以与其它治疗剂一起递送。
适合用于经阴道施用的制剂可以呈现为阴道栓、填塞物(tampon)、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂，其除了活性成分之外还保换诸如本领域已知的合适载体。
适合用于肠胃外施用的制剂包括：水性和非水性无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲机、抑菌剂和使所述制剂与预期受体的血液等渗的溶质；以及无菌悬浮液，其可包含悬浮剂和增稠剂。所述制剂可在单元剂量或多剂量容器中呈现，例如，密封安瓿和小瓶，并且可以存储在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前立即加入无菌液体载体，例如注射用水。即用型注射溶液和悬浮液可从先前描述的类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
优选的单位剂量制剂是如本文上面所述的包含日剂量或单位日亚剂量或者其合适分数的活性成分的那些。
应理解除了上面特别提及的成分之外，本发明的制剂可包含本领域中常规用于所关注制剂类型的其它药剂，例如，那些适合口服施用的制剂可包含调味剂。
本发明的化合物可用于提供包含作为活性成分的一种或多种本发明的化合物的受控释放药物制剂((″受控释放制剂″)，其中所述活性成分的释放可被控制和调节以允许较低频率的给药或改善所指发明化合物的药代动力学或毒性曲线。其中离散单位包括一种或多种本发明的化合物的适用于口服施用的受控释放制剂可根据常规方法制备。
可包含其它成分已控制组合物中活性成分的作用持续时间。因此控制释放组合物可通过选择合适的聚合物载体(诸如，例如聚酯、卷脊索、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、甲基纤维素、羧甲基纤维素、硫酸精蛋白(protamine sulphate)等)来实现。药物释放速率和作用持续时间也可通过将活性成分加入到聚合物质(诸如水凝胶、聚乳酸、羟甲基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯以及其它上述聚合物)的颗粒(例如，微胶囊)中来控制。这样的方法包括胶体药物递送系统，如脂质体、微球、微乳液、纳米颗粒、纳米胶囊等。取决于施用途径，所述药物组合物可以需要保护性包衣。适合可注射用途的药物形式包括无菌水性溶液或分散液以及用于其即时制备的无菌粉末。因此用于此目的的典型载体包括生物可相容的水性缓冲液、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等以及它们的混合物。
考虑到以下事实，即，当若干活性成分组合施用时，它们不必在待治疗的哺乳动物中在同一时间直接发挥其结合疗效，相应的组合物也可具有包含在独立但相邻的储器或隔室中的两种成分的医药试剂盒或包装。在后一种情况中，每种活性成分因此可以适合用于不同于其它组分的施用途径的方式配制，例如，它们中的一种可为口服或肠胃外制剂的形式，而另一种为用于静脉内注射或气溶胶的安瓿形式。
本发明的另一个实施方式涉及本发明化合物的不同前体或“前药”形式。理想地可以是将本发明的化合物配制为以下化学物种的形式：其自身并不具有明显的化学活性，但当递送到动物时其将经历由动物身体的正常官能团等催化的化学反应，例如存在于胃或血清中的酶，所述化学反应具有释放如本文所定义的化合物的效果。因此术语“前药”涉及这些可在体内转化为活性药物成分的物种。
本发明的前药可具有适合配制物(formulator)的任何形式，例如，酯是非限制性的常用前药形式。然而，在这种情况中，前药可能必须以如下形式存在：其中共价键通过目标位置处存在的酶的作用来解离。例如，C-C共价键可选择性地通过所述目标位置处的一种或多种酶来解离，因此，可使用具有不同于易水解的前体形式的前药，如酯、酰胺等。前药中活性药物成分的配对物可具有不同结构，诸如氨基酸或肽结构、烷基链、糖部分以及本领域已知的其它结构。
为本发明的目的，术语“适于治疗的前药”在本文中定义为“以如下方式修饰的化合物，其在与已施用以所述前药的动物、哺乳动物或人接触时，无论其通过单次生物转化还是多次生物转化，在体内被转化为治疗活性形式，并且不具有不适当的毒性、刺激性或变态反应，并且实现预期的治疗成果”。
更具体而言，本发明所用的术语“前药”涉及诸如由式(I)结构所表示的化合物的非活性或活性显著较弱的衍生物，其在体内经受自发或酶促转化以释放出所述化合物的药物活性形式。对于综合性的回顾，参见Rautio J.et al.(“Prodrug：design and clinical applications”NatureReviews Drug Discovery，2008，doi：10.1038/nrd2468)。
本发明的化合物可如下制备：使用本领域技术人员公知的一系列化学反应，完全构成了制备所述和进一步例示的化合物的方法。进一步描述的方法仅表示作为例子，并且不以任何方式表示限制本发明的范围。
所关注的具有通式I的化合物可如一般性化学方案A所概述的制备。
方案A
方案A：所有R1、R2a、R2b，Z2、R4、R5和R6均如对本发明化合物及其实施方式和结构式的描述。
在第一步中，式II的β-酮腈(市售或者通过本领域技术人员已知的方法或如下面的实施例中所述的制备)，可与式III的化合物在硫(或者在具有硫源如对-二噻烷-2，5-二醇和2，5-二甲基-2，5-二羟基-1，4-二噻烷的特定实施方式中)和强碱(例如，DBU、吗啉、三乙胺......)的存在下在极性质子溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙-2-醇......)中或在极性疏质子溶剂如DMF中于60℃-100℃的温度反应，得到预期的式IV的2-氨基噻吩衍生物。更详细的合成方法可在以下文献中找到(Journal ofMedicinal Chemistry，49，(13)，2006，3906-3915)。在更具体的实施方式中，当R5和R6是氢，或者当例如R5和R6之一是氢且R5和R6中的另一个是烷基(诸如甲基)，可分别使用对-二噻烷-2，5-二醇和2，5-二烷基-2，5-二羟基-1，4-二噻烷(诸如2，5-二甲基-2，5-二羟基-1，4-二噻烷)作为硫源。
式IV的中间体随后可与具有式V的γ-酮酯(市售或者通过本领域技术人员已知的方法或如下面的实施例中所述的制备)在三甲基氯硅烷的存在下在极性疏质子溶剂(例如，DMF、DMAc......)中于高温(最优选100℃)反应，得到所需的具有通式VI的化合物。在合成本发明化合物的特定实施方式中，Z2是诸如甲基或以及的烷基(酯保护基团)。对于其中R3不是-COOH或-COOZ2的本发明化合物的合成，可使用如方案A中所提供的相同方法，而式V的化合物替换为R4C(O)CH2CH2R3或R4C(O)CH2CR2aR2bR3(市售或通过本领域技术人员已知的方法制备)。
类似地，具有通式IX的化合物可由化合物IV和化合物VIII遵循等同于制备化合物VI所用者并且如以下参考文献：(Hetercycles 7(11)，2397-2411，2007)所述的方法来制备。通式VII的化合物可从具有式VI的化合物和R2aX和/或R2bX(其中X是离去基团，诸如卤原子(例如，Cl、Br、I)或磺酸根(例如，甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根))遵循本领域技术人员已知的或如下面的实施例中所述的方法得到。类似地，通式VII的化合物也可从式IV的中间体和式X的中间体(市售或者通过本领域技术人员已知的或如下面的实施例所述的方法制备)获得。式VII的化合物最后可通过使用本领域技术人员已知的或如下面的实施例所述的标准碱性水解条件而被转化为所需的具有通式I的羧酸衍生物。
方案B
方案B：所有R1、R2a、R2b、R4、R5、R6和LG如对于本发明的化合物及其实施方式和结构式所述
在第一步中，式XI的氰基乙酸酯衍生物(市售或通过本领域技术人员已知的方法制备)，其中R是酯保护基团(例如，甲基、乙基等)可与式III的化合物在硫(或者在具有硫源如对-二噻烷-2，5-二醇和2，5-二甲基-2，5-二羟基-1，4-二噻烷的特定实施方式中)和强碱(例如，DBU、吗啉、三乙胺......)的存在下在极性质子溶剂(例如，甲醇、乙醇、丙-2-醇......)或在极性疏质子溶剂如DMF中于60℃-100℃的温度反应，得到预期的式II的2-氨基噻吩衍生物。更详细的合成方法可在以下参考文件中找到(Journal of Medicinal Chemistry，49，(13)，2006，3906-3915)。在更具体的实施方式中，当R5和R6是氢，或者当例如R5和R6之一是氢且R5和R6中的另一个是烷基(诸如甲基)，对-二噻烷-2，5-二醇和2，5-二烷基-2，5-二羟基-1，4-二噻烷(诸如2，5-二甲基-2，5-二羟基-1，4-二噻烷)可分别被用作硫源。式II的中间体可与式III的中间体(市售或通过本领域技术人员已知的方法合成)(其中Z2是烷基基团(例如，甲基、乙基等))在非极性疏质子溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯等)中于80℃-140℃的温度反应，以提供烯胺中间体，其在强碱的(例如，氢化钠、甲醇钠、乙醇钠......)的存在下在极性质子溶剂(例如，醇......)中转化为通式XIV的中间体。中间体XIV通过本领域技术人员已知的或如下面的实施例中所述的方法转化为式XV的中间体，且其中LG是仅选自卤素的离去基团。本领域技术人员已知当LG是氯原子时，该原子可使用本领域技术人员已知的或如下面的实施例中所述的取代反应而被交换为更具反应性的卤原子(溴或碘)。式XV的中间体随后可通过酯官能团的还原使用标准还原剂(LiAlH4，最优选DIBAL)在极性疏质子溶剂(例如，THF、二氯甲烷等)在-78℃-0℃(最优选-78℃)的温度转化为式XVI的中间体。式XVI的中间体随后在式XVII的中间体中通过本领域技术人员已知的或在下面的实施例中所阐述的方法氧化。在碘化锌的存在下将三甲基甲硅烷氰化物添加到中间体XVII上提供了式XVIII的中间体，其随后在酸性条件下立即水解以提供式XIX的中间体。通式XX的中间体可通过将式XIX的中间体与合适的R2aX和/或R2bX(其中X是离去基团，诸如卤原子(例如，Cl、Br、I)或磺酸根(例如，甲磺酸根、甲苯磺酸根、三氟甲磺酸根))在强碱(例如，NaH、LiHMDS、DBU等)的存在下在极性疏质子溶剂(例如，THF、二氯甲烷、DMF等)中于-78℃-80℃(最优选-78℃)反应得到。或者可选地，通式XX的化合物也可在酸性条件下通过将烯烃(例如，乙烯、丙烯、异戊二烯等)或烯烃前体(例如，乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯等)反应来得到。在另一个实施方式中，式XIX的羟基官能团也可遵循本领域技术人员已知的或如下面的实施例所阐述的方法而转化为选自磺酸根(例如，甲磺酸根、甲苯磺酸根等)或选自卤原子(例如，氯、溴、碘)的离去基团。随后该离去基团可使用合适的R2a和/或R2b前体遵循本领域技术人员已知的反应经历亲和取代异提供所需的式XX的中间体。或者可选地，中间体XIX的羟基官能团也可遵循本领域技术人员已知的标准氧化反应而转化为酮(C＝O)官能团。该酮官能团随后可经历还原性胺化条件以提供所需的式XX的中间体。另外，该酮官能团可使用合适的R2a和/或R2b前体遵循本领域技术人员已知的反应经受亲核攻击以提供所需的式XX的中间体。通过本领域技术人员已知的方法(胺化、Suzuki偶联、Negishi偶联偶联、Stille偶联等)将中间体XX与合适的R1前体偶联提供了式VII的化合物，其可使用标准水解条件而被转化为所需的式I的化合物。
在更具体的实施方式中，本发明的化合物可遵循下面所描绘的方法制备为纯的对映体形式。
方案C
方案C：所有R1、R2a、R2b、R4、R5、R6如对于本发明的化合物及其实施方式和结构式所述
将通式I的外消旋酸与手性助剂*R反应以形成非对映体XXIa和XXIb的混合物，其随后可使用本领域技术人员已知的不同方法(例如，硅胶色谱、结晶、HPLC等)进行分离。本领域技术人员已知许多不同的手性助剂可用于实现外消旋酸的手性拆分。最优选地，*R将选自对映体纯的醇(例如，L(-)-薄荷醇、L(-)-莰醇、D(-)-泛酰内酯等)或选自对映体纯的噁唑烷酮衍生物(例如，(R)-(+)-4-异丙基-2-噁唑烷酮、R-(+)-4-苄基-2-噁唑烷酮等)。最后可在通过本领域技术人员已知的或在下面的实施例中所阐述的标准水解条件进行手性助剂的解离之后得到纯对映体Ia和Ib。
在特定实施方式中，其中R3不是-COOH或-COOZ2的本发明化合物可遵循本领域技术人员已知的或如以下化学方案(方案D-J)中所描绘的反应来制备。
方案D
方案D：所有R1、R2a、R2b、R4、R5、R6如对于本发明的化合物及其实施方式和结构式所述
通式XXII和XXIII的化合物可由通式I的化合物通过用羰基二咪唑(CDI)和合适的磺酰胺衍生物处理得到。更详细的信息可见J.Med，Chem，2007，50，3984-4002 and J，Med，Chem，2002，45，567-583。通式I的化合物可与亚硫酰氯以得到酰氯中间体，其立即被氰胺或氨取代以分别提供式XXIV和XXV的化合物。式XXV的化合物随后通过用三氟乙酸酐(TFAA)在三乙胺的存在下处理而转化为式XXVI的化合物，如Tetrahedron，2006(62)，11948-11954中所述。式XXVI的化合物随后可遵循在氯化铵的存在下用叠氮化钠进行的标准处理而被转化为通式XXVII的化合物。通式XXVIII的化合物可由式XXVI的化合物遵循用羟胺进行的处理和通过加入羰基二咪唑(CDI)而进行的闭环反应得到。
方案E
方案E：所有R1、R2a、R2b、R4、R5、R6和LG如对于本发明的化合物及其实施方式和结构式所述
在第一步中，将通式XVII的中间体(见方案B)与合适的R1前体通过本领域技术人员已知的方法(Suzuki偶联、Negishi偶联、Stille偶联等)反应以提供式XXIX的中间体，其遵循本领域技术人员已知的标准还原方法而被转化为式XXX的中间体。用叠氮磷酸二苯酯(DPPA)还原提供了叠氮中间体，其立即被还原以提供所需的式XXXI的中间体。式XXXII和XXXIII的化合物可从中间体XXXI遵循如以下文献中所述方法得到：J.heterocyclic Chem.2006，43(2)，405-416。通式XXXIV的化合物可从式XXX的中间体遵循如US 2004/0023921中所述的方法得到。通式XXXV的化合物可从式XXIX的中间体遵循如US2005/084488中所述的方法得到。
方案F
方案F：所有R1、R2a、R2b、R4、R5、R6如对于本发明的化合物及其实施方式和结构式所述
式XXXVI的化合物可从中间体XXX遵循Symthesis，2006，4131-4134中所述的方法得到。式XXXVI的化合物可通过用五氯化磷或亚硫酰氯处理而被转化为磺酰氯衍生物，其通过用氨处理而被立即转化为式XXXVII的化合物。式XXXVIII和XXXIX的化合物可从中间体XXXVII遵循J.Med.Chem.2002，45，567-583中所述的方法得到。
方案G
方案G：所有R1、R2a、R2b、R4、R5、R6如对于本发明的化合物及其实施方式和结构式所述
通式I的化合物遵循本领域技术人员已知的方法被转化为式XL的酰氯衍生物。式XLI和XLII的化合物可从通式I的化合物和Meldrum酸分别遵循如J.Org.Chem.，2000，65，1003-1007和Chemische Berichte，1963，96，944-54中所述的条件得到。
方案H
方案H：所有R1、R2a、R2b、R4、R5、R6和LG如对于本发明的化合物及其实施方式和结构式所述
式XXX的中间体的羟基官能团遵循本领域技术人员已知的方法而被转化为离去基团以提供中间体XLIII，其如Eur.J.Org.Chem.，2008，10，1753-1758中所述地与3，3-二甲氧基丙酸甲酯反应以提供所需的式XLIV的中间体。最后可如Journal ofthe Chemical Society，ChemicalCommunications，1991，5，314-16中所述的通过用羟胺处理而得到式XLV的化合物。
方案I
方案I：所有R1、R2a、R2b、R4、R5、R6如对于本发明的化合物及其实施方式和结构式所述
式VII的化合物的酯官能团可被还原为伯羟基官能团，其随后使用吡啶-SO3复合物而被氧化成醛。醛与三甲基甲硅烷基氢化物在碘化锌的存在下反应，且得到的缩合产物在酸性条件下立即水解以提供式XLVI的中间体。式XLVII和XLVIII的化合物可从式XLVI的中间体遵循如WO2006/014262中所述的方法得到。式IL的化合物可由式XLVI的中间体遵循本领域技术人员已知的和如J.Med.Chem.，1991，34(9)，2906-2916中所述的方法得到。或者可选地，式VII的化合物可与三甲基甲硅烷基氢化物在碘化锌的存在下遵循水解-酯化步骤反应以提供酯中间体，其立即被还原为伯醇并且最终氧化以提供通式L的中间体。式L的中间体到式LI的化合物的最终转化可遵循如J.Med.Chem.，2002，45，19-31中所述的方法进行。
方案J
方案J：所有R1、R2a、R2b、R4、R5、R6如对于本发明的化合物及其实施方式和结构式所述
式XXIX的中间体与1-(苄氧基)-1H-吡唑(市售或根据WO2006/108591中所述的方法制备)在丁基锂的存在下反应以提供式LII中间体。R2a和/或R2b残基随后遵循本领域技术人员已知的反应引入，且苄基保护基团通过用在TFA中的三乙基硅烷处理而被去除，以提供所需的式LIII的化合物。更多细节可见Bioorg.Med.Chem.，2007，15，3524-3538和Tetrahedron，2002，58，2397-2404。类似地，式XXIX的中间体与1-(苄氧基)-1H-咪唑(市售或根据Synthesis，1989，10，773-775中所述的方法制备)在丁基锂的存在下反应以提供式LIV的中间体。R2a和/或R2b残基随后遵循本领域技术人员已知的反应引入，并且苄基保护基团通过用在TFA中的三乙基硅烷处理而被去除。更多细节可见J.Org.Chem.，1998，63，7418-7420。
实施例
以下实施例提供用于解释本发明的目的，并且不应以任何方式解释为限制本发明的范围。
表1：本发明示例化合物的结构及其各自的编号
部分A描绘了化合物(中间体及最终化合物)的制备，而部分B描绘了药理学实施例。
在本实验部分中提及的所有制备HPLC纯化用以下系统进行：Waters 2489UV/Visible Detector，Waters 2545 Binary Gradient Module，Waters Fraction Collector III和Waters Dual Flex Injector.
分离用配有X-Bridge C18，5μm，19x 10mm Guard column的X-Bridge Prep C18，100x 19mm，5μm column进行。
洗脱用下表中描述的梯度进行，并且检测波长固定为210和254nm：
HPLC方法1：
溶剂A：甲酸LC-MS级，0.1％，在milliQ水中。
溶剂B：乙腈，HPLC级。
HPLC方法2：
溶剂A：甲酸LC-MS级，0.1％，在milliQ水中。
溶剂B：乙腈HPLC级。
HPLC方法3：
溶剂A：乙酸铵，优级纯，用于HPLC，10mM，在milliQ水中，用羟化胺(Ammonium Hydroxyde)(优级纯，用于HPLC)调节到pH 10。
溶剂B：乙腈，HPLC级。
HPLC方法4：
HPLC设备由以下组成：Waters 2489UV/Visible Detector，Waters2545 Binary Gradient Module，Waters Dual Flex Injector。分析使用配有ChiralPak IC，10x 4mm，5μm，Guard Column的ChiralPak IC 250x4.6mm，5μm column进行。检测波长固定为210和254nm，且洗脱使用恒溶剂模式以75/25/0.1％的正庚烷/异丙醇/TFA作为洗脱液进行。
部分A
除非另有说明，通式IV的化合物已遵循一般方法A制备。
除非另有说明，通式VI的化合物已遵循一般方法B制备。
除非另有说明，通式VII的化合物已遵循一般方法C制备。
一般方法A：
将β-酮腈(1当量)、酮(1-2当量)、硫(1-2当量)和吗啉(1-2当量)在乙醇(1mL/mmol的缺省试剂(default reagent))中的混合物在密封管中物加热至60℃，直到缺省试剂消失。冷却到室温后，将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，得到预期的1-(2-氨基噻吩-3-基)酮衍生物。
一般方法B：
向置于安全压力管内的(1-(2-氨基噻吩-3-基)酮(1当量)和乙酰丙酸甲酯(1-1.1当量)在DMF(4-5mL/mmol)中的溶液中缓慢加入氯三甲基硅烷(4当量)。将管密封并于100℃加热18h或直到限制试剂消失。冷却到室温后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相接连用碳酸氢钠饱和溶液、水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，得到预期的2-(6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯。
一般方法C：
于-10℃向2-(6-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(1当量)在干DMF中的溶液中缓慢加入LHMDS在THF(1.1-2当量)中的1N溶液。然后，加入卤化物衍生物(1.5-2当量)，并将反应混合物于室温搅拌3-18h或直到限制试剂消失。通过加入氯化钠饱和溶液将反应混合物淬灭，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，得到所需的产品。
实施例1-制备中间体(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-基)(对-甲苯基)甲酮
该中间体根据方法A从4-甲苯甲酰基乙腈(0.500g；3.141mmol)、环戊酮(0.278mL；3.136mmol)、硫(0.101g；3.149mmol)、吗啉(0.275mL；3.179mmol)在乙醇(2.5mL)用18h制备。使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10～50％)通过快速色谱在硅胶上纯化，提供了0.524g(65％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：258(M+H)；280(M+Na)。
ESI/APCI(-)：256(M-H)。
实施例2-制备中间体(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-基)苯基甲酮
该中间体根据方法A从苯甲酰基乙腈(0.725g；5mmol)、环戊酮(0.442mL；5mmol)、硫(0.160g；5mmol)、吗啉(0.440mL；5mmol)在乙醇(5mL)经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10-30％)，提供了0.350g(29％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：244(M+H)。
ESI/APCI(-)：242(M-H)。
实施例3-制备中间体(2-氨基-4，5-二甲硫基苯-3-基)(对-甲苯基)甲酮
该中间体根据方法A由4-甲苯甲酰基乙腈(0.200g；1.256mmol)、2-丁酮(0.213mL；2.378mmol)、硫(0.081g；2.527mmol)、吗啉(0.221mL；2.554mmol)在乙醇(1.2mL)中经40h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-25％)，得到0.171g(55％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：246(M+H)；268(M+Na)。
ESI/APCI(-)：244(M-H)。
实施例4-制备中间体(2-氨基-4-乙基-5-甲硫基苯-3-基)(对-甲苯基)甲酮
该中间体根据方法A由4-甲苯甲酰基乙腈(0.300g；1.885mmol)、3-戊酮(0.400mL；3.776mmol)、硫(0.121g；3.773mmol)、吗啉(0.329mL；3.761mmol)在乙醇(1.5mL)中经40h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10-25％)，提供了0.289g(59％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：260(M+H)；272(M+Na)。
ESI/APCI(-)：258(M-H)。
实施例5-制备中间体(2-氨基-5-乙基-4-甲硫基苯-3-基)(对-甲苯基)甲酮
该中间体根据方法A由4-甲苯甲酰基乙腈(0.300g；1.885mmol)、2-戊酮(0.202mL；1.897mmol)、硫(0.066g；2.058mmol)、吗啉(0.187mL；2.138mmol)在乙醇(2mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10-25％)，提供了0.304g(62％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：260(M+H)；282(M+Na)。
ESI/APCI(-)：258(M-H)。
实施例6-制备中间体(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮
该中间体根据方法A由4-氯苯甲酰基乙腈(0.300g；1.670mmol)、环戊酮(0.148mL；1.670mmol)、硫(0.054g；1.684mmol)、吗啉(0.147mL；1.699mmol)在乙醇(1.4mL)中的经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(15-60％)制备，提供了0.207g(45％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：278(M+H)。
ESI/APCI(-)：276(M-H)。
实施例7-制备中间体(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(对-甲苯基)甲酮
该中间体根据方法A由4-甲苯甲酰基乙腈(0.500g；3.141mmol)、环己酮(0.326mL；3.146mmol)、硫(0.101g；3.149mmol)、吗啉(0.275mL；3.179mmol)在乙醇(3.5mL)中经64h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10-20％)，提供了0.776g(91％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：272(M+H)；294(M+Na)。
ESI/APCI(-)：270(M-H)。
实施例8-制备中间体(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-基)(4-三氟甲苯基)甲酮
该中间体根据方法A由4-三氟甲苯甲酰基乙腈(0.300g；1.407mmol)、环戊酮(0.125mL；1.410mmol)、硫(0.064g；1.996mmol)、吗啉(0.124mL；1.433mmol)在乙醇(3mL)中经64h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10-25％)，提供了0.296g(68％)标题化合物，其是棕色固体。
ESI/APCI(+)：312(M+H)。
ESI/APCI(-)：310(M-H)。
实施例9-制备中间体(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-基)(4-乙苯基)甲酮
该中间体根据方法A由4-乙基苯甲酰基乙腈(0.300g；1.732mmol)、环戊酮(0.154mL；1.737mmol)、硫(0.079g；2.463mmol)、吗啉(0.153mL；1.768mmol)在乙醇(3.6mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10-50％)，提供了0.333g(71％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：272(M+H)。
ESI/APCI(-)：270(M-H)。
实施例10-制备中间体(2-氨基-5-甲硫基苯-3-基)(对-甲苯基)甲酮
向于40℃加热的4-甲苯甲酰基乙腈(0.300g；1.885mmol)、硫(0.061g；1.902mmol)和三乙胺(0.288mL；2.078mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入丙醛(0.150mL，2.079mmol)在乙醇(0.5mL)中的溶液。然后将反应混合物于60℃加热4h。冷却到室温后，将反应混合物倒入水，并用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10-25％)，得到标题化合物(0.317g；73％)，其是黄色粉末。
ESI/APCI(+)：232(M+H)；254(M+Na)。
ESI/APCI(-)：230(M-H)。
实施例11-制备中间体(2-氨基-4-甲硫基苯-3-基)(对-甲苯基)甲酮
向于0℃冷却的4-甲苯甲酰基乙腈(0.326g；2.048mmol)和2，5-二甲基-2，5-二羟基-1，4-二噻烷(0.185g；1.026mmol)在乙醇(4.3mL)中的悬浮液中加入三乙胺(0.284mL；2.049mmol)。于室温10min后，将反应混合物回流加热3h。冷却到室温后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10-25％)，得到标题化合物(0.157g；33％)，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：232(M+H)；254(M+Na)。
ESI/APCI(-)：230(M-H)。
实施例12-制备中间体(2-氨基噻吩-3-基)(对-甲苯基)甲酮
向于0℃冷却的4-甲苯甲酰基乙腈(0.325g；2.042mmol)和对-二噻烷-2，5-二醇(0.155g；1.018mmol)在乙醇(4.3mL)中的悬浮液中加入三乙胺(0.283mL；2.042mmol)。于室温10min之后，将反应混合物回流加热2h。冷却到室温后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10-25％)，得到标题化合物(0.288g；65％)，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：218(M+H)。
ESI/APCI(-)：433(2M-H)。
实施例13-制备中间体N-Boc(2-氨基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)(对-甲苯基)甲酮
该中间体根据方法A由4-甲苯甲酰基乙腈(0.477g；3mmol)、N-叔丁氧基羰基-4哌啶酮(0.895g；4.5mmol)、硫(0.144g；4.5mmol)、吗啉(0.382mL；4.5mmol)在乙醇(3mL)中经20h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-40％)，提供了1.1g(99％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：373(M+H)。
实施例14-制备中间体(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-基)(2-呋喃基)甲酮
该中间体根据方法A由2-糠酰基乙腈(0.676g，5mmol)、环戊酮(0.66mL，7.50mmol)、吗啉(0.65mL，7.50mmol)和硫(0.240g，7.50mmol)在乙醇(5mL)中经36h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-40％)，提供了0.440g(38％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：234(M+H)。
ESI/APCI(-)：232(M-H)。
实施例15-制备中间体(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-基)(2-噻吩基)甲酮
该中间体根据方法A由3-氧代-3-(2-噻吩基)丙腈(0.756g，5mmol)、环戊酮(0.66mL，7.50mmol)、吗啉(0.65mL，7.50mmol)和硫(0.240g，7.50mmol)在乙醇(5mL)中经36h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-40％)，提供了0.510g(41％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：250(M+H)。
ESI/APCI(-)：248(M-H)。
实施例16-制备中间体(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-基)(对-茴香基)甲酮
该中间体根据方法A由4-甲氧基苯甲酰基乙腈(0.876g，5mmol)、环戊酮(0.66mL，7.50mmol)、吗啉(0.65mL，7.50mmol)和硫(0.240g，7.50mmol)在乙醇(5mL)中经36h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-40％)，提供了0.320g(23％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：274(M+H)。
ESI/APCI(-)：272(M-H)。
实施例17-制备中间体(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-基)叔丁基甲酮
将三甲基乙酰基乙腈(0.626g，5mmol)、环戊酮(0.66mL，7.50mmol)、吗啉(0.65mL，7.50mmol)和硫(0.240g，7.50mmol)在DMF(5mL)中的混合物在密封管内加热到60℃并保持24h。冷却到室温后，将反应混合物倒入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(2-20％)，得到0.153g(14％)标题化合物，其是棕色固体。
ESI/APCI(+)：224(M+H)。
实施例18-制备中间体(2-氨基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-基)-(对-甲苯基)-甲酮
该中间体根据方法A由4-甲苯甲酰基乙腈(0.795g；5mmol)、4-四氢吡喃酮(1.08mL；7.5mmol)、硫(0.240g；7.5mmol)、吗啉(0.660mL；7.5mmol)在乙醇(5mL)中经20h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-50％)，提供了1.24g(91％)标题化合物，其是橙色固体。
ESI/APCI(+)：274(M+H)。
实施例19-制备中间体(2-氨基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]-N-甲基-吡啶-3-基)(对-甲苯基)甲酮
该中间体根据方法A由4-甲苯甲酰基乙腈(0.795g；5mmol)、N-甲基-4哌啶酮(0.872mL；7.5mmol)、硫(0.240g；7.5mmol)、吗啉(0.660mL；7.5mmol)在乙醇(5mL)中经20h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(20-80％)，提供了1.08g(75％)标题化合物，其是橙色固体。
ESI/APCI(+)：287(M+H)。
实施例20-制备中间体(2-氨基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]-N-苄基-吡啶-3-基)(对-甲苯基)甲酮
该中间体根据方法A由4-甲苯甲酰基乙腈(0.795g；5mmol)、N-苄基-4哌啶酮(1.39mL；7.5mmol)、硫(0.240g；7.5mmol)、吗啉(0.660mL；7.5mmol)在乙醇(5mL)中经20h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(20-80％)，提供了1.48g(81％)标题化合物，其是橙色固体。
ESI/APCI(+)：363(M+H)。
实施例21-制备中间体(2-氨基-5，6，7，8-四氢-4H-环庚烷并[b]噻吩-3-基)(对-甲苯基)甲酮
该中间体根据方法A由4-甲苯甲酰基乙腈(0.795g；5mmol)、环庚酮(0.884mL；7.5mmol)、硫(0.240g；7.5mmol)、吗啉(0.660mL；7.5mmol)在乙醇(5mL)中经24h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10-30％)，提供了0.722g(50％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：286(M+H)。
实施例22-制备中间体(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(2-氯苯基)甲酮
该中间体根据方法A由2-氯苯甲酰基乙腈(0.538g；3mmol)、环己酮(0.53mL；4.5mmol)、硫(0.144g；4.5mmol)、吗啉(0.4mL；4.5mmol)在乙醇(3mL)中经24h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-30％)，提供了0.81g(93％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：292(M+H)。
实施例23-制备中间体(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(3-氯苯基)甲酮
该中间体根据方法A由3-氯苯甲酰基乙腈(0.538g；3mmol)、环己酮(0.53mL；4.5mmol)、硫(0.144g；4.5mmol)、吗啉(0.4mL；4.5mmol)在乙醇(3mL)中经24h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-30％)，提供了0.78g(89％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：292(M+H)。
实施例24-制备中间体(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(3，4-二氯苯基)甲酮
该中间体根据方法A由3，4-二氯苯甲酰基乙腈(0.642g；3mmol)、环己酮(0.53mL；4.5mmol)、硫(0.144g；4.5mmol)、吗啉(0.4mL；4.5mmol)在乙醇(3mL)中经24h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-30％)，提供了0.92g(94％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：327(M+H)。
实施例25-制备中间体(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(3-三氟甲苯基)甲酮
该中间体根据方法A由3-(三氟甲基)苯甲酰基乙腈(0.639g；3mmol)、环己酮(0.53mL；4.5mmol)、硫(0.144g；4.5mmol)、吗啉(0.4mL；4.5mmol)在乙醇(3mL)中经24h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-30％)，提供了0.93g(95％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：326(M+H)。
实施例26-制备中间体(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(间-甲苯基)甲酮
该中间体根据方法A由3-甲苯甲酰基乙腈(0.477g；3mmol)、环己酮(0.53mL；4.5mmol)、硫(0.144g；4.5mmol)、吗啉(0.4mL；4.5mmol)在乙醇(3mL)中经24h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-30％)，提供了0.76g(93％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：272(M+H)。
实施例27-制备中间体(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(4-氟苯基)甲酮
该中间体根据方法A由4-氟苯甲酰基乙腈(0.489g；3mmol)、环己酮(0.53mL；4.5mmol)、硫(0.144g；4.5mmol)、吗啉(0.4mL；4.5mmol)在乙醇(3mL)中经24h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-30％)，提供了0.71g(86％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：276(M+H)。
实施例28-制备中间体(2-氨基-4-苯硫基苯-3-基)(对-甲苯基)甲酮
该中间体根据方法A由4-甲苯甲酰基乙腈(0.477g；3mmol)、乙酰苯(0.526mL；4.5mmol)、硫(0.144g；4.5mmol)、吗啉(0.4mL；4.5mmol)在乙醇(3mL)中经24h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-60％)，提供了0.394g(45％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：294(M+H)。
实施例29-制备中间体(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(间-茴香基)甲酮
该中间体根据方法A由3-甲氧基苯甲酰基乙腈(0.525g；3mmol)、环己酮(0.53mL；4.5mmol)、硫(0.144g；4.5mmol)、吗啉(0.4mL；4.5mmol)在乙醇(3mL)中经24h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-40％)，提供了0.767g(89％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：288(M+H)。
ESI/APCI(-)：286(M-H)。
实施例30-制备中间体(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(3，4-二甲氧基苯基)甲酮
该中间体根据方法A由3，4-二甲氧基苯甲酰基乙腈(0.615g；3mmol)、环己酮(0.53mL；4.5mmol)、硫(0.144g；4.5mmol)、吗啉(0.4mL；4.5mmol)在乙醇(3mL)中经24h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-60％)，提供了0.913g(96％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：318(M+H)。
实施例31-制备中间体(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)甲酮
该中间体根据方法A由33-(苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)-3-氧代丙腈(0.567g；3mmol)、环己酮(0.53mL；4.5mmol)、硫(0.144g；4.5mmol)、吗啉(0.4mL；4.5mmol)在乙醇(3mL)中经24h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-60％)，提供了0.796g(88％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：302(M+H)。
ESI/APCI(-)：300(M-H)。
实施例32-制备中间体(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮
该中间体根据方法A由4-氯苯甲酰基乙腈(0.359g；2mmol)、环己酮(0.31mL；3mmol)、硫(0.096g；3mmol)、吗啉(0.264mL；3mmol)在乙醇(2mL)中经24小时制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-40％)，提供了0.525g(90％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：292(M+H)。
实施例33-制备中间体(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(4-乙苯基)甲酮
该中间体根据方法A由4-乙基苯甲酰基乙腈(0.346g；2mmol)、环己酮(0.31mL；3mmol)、硫(0.096g；3mmol)、吗啉(0.264mL；3mmol)在乙醇(2mL)中经24小时制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-40％)，提供了0.479g(82％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：286(M+H)。
实施例34-制备中间体(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(吡啶-3-基)甲酮
该中间体根据方法A由3-(吡啶-3-基)-3-氧代丙腈(0.438g；3mmol)、环己酮(0.53mL；4.5mmol)、硫(0.144g；4.5mmol)、吗啉(0.4mL；4.5mmol)在乙醇(3mL)中经24h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-100％)，提供了0.628g(81％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：259(M+H)。
ESI/APCI(-)：257(M-H)。
实施例35-制备中间体(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(4-三氟甲氧基苯基)甲酮
该中间体根据方法A由4-(三氟甲氧基)苯甲酰基乙腈(0.687g；3mmol)、环己酮(0.53mL；4.5mmol)、硫(0.144g；4.5mmol)、吗啉(0.4mL；4.5mmol)在乙醇(3mL)中经24h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-40％)，提供了0.818g(80％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：342(M+H)。
ESI/APCI(-)：340(M-H)。
实施例36-制备中间体(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮
该中间体根据方法A由3-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-3-氧代丙腈(0.594g；3mmol)、环己酮(0.53mL；4.5mmol)、硫(0.144g；4.5mmol)、吗啉(0.4mL；4.5mmol)在乙醇(3mL)中经24h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-40％)，提供了0.742g(80％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：311(M+H)。
ESI/APCI(-)：309(M-H)。
实施例37-制备中间体(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(2-氟苯基)甲酮
该中间体根据方法A由2-氟苯甲酰基乙腈(0.489g；3mmol)、环己酮(0.53mL；4.5mmol)、硫(0.144g；4.5mmol)、吗啉(0.4mL；4.5mmol)在乙醇(3mL)中经24h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-60％)，提供了0.756g(92％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：276(M+H)。
ESI/APCI(-)：274(M-H)。
实施例38-制备中间体(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(苯并呋喃-2-基)甲酮
该中间体根据方法A由3-(苯并呋喃-2-基)-3-氧代丙腈(0.555g；3mmol)、环己酮(0.53mL；4.5mmol)、硫(0.144g；4.5mmol)、吗啉(0.4mL；4.5mmol)在乙醇(3mL)中经24h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-50％)，提供了0.489g(55％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：298(M+H)。
ESI/APCI(-)：296(M-H)。
实施例39-制备中间体(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(3-甲氧基-4-甲苯基)甲酮
步骤1：
向3-羟基-4-甲苯甲酸(4.56g；30mmol)在甲醇(60mL)中的溶液中逐滴加入亚硫酰氯(40滴)。然后将反应混合物加热回流18h，并将挥发物减压去除。粗制物质通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(2to 40％)，以提供3.04g的2-羟基-4-甲苯甲酸甲酯(61％)，其是无色的油。
ESI/APCI(+)：167(M-H)。
步骤2：
向2-羟基-4-甲苯甲酸甲酯(3g；18.2mmol)在DMF(36mL)中的溶液中逐滴加入碳酸钾(5g；36.4mmol)和甲基碘(3.35mL；182mmol)。将反应混合物于室温搅拌24h。将不溶物过滤，用乙酸乙酯洗涤，并将挥发物减压去除。粗制物质通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(1-30％)以提供2.78g的2-甲氧基-4-甲苯甲酸甲(85％)，其是无色的油。
步骤3：
于-78℃在氮气氛下向乙腈(3.24mL；61.7mmol)在干THF(31mL)中的溶液中加入正丁基锂2.5M(15.4mL；38.5mmol)，并将反应混合物于-78℃搅拌30min。然后，逐滴加入2-甲氧基-4-甲苯甲酸甲酯(2.78g；15.4mmol)在干THF(18mL)中的溶液，且搅拌继续进行1.5h。通过加入HCl(1N)使反应混合物水解，水层用乙酸乙酯萃取数次。合并有机物，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。粗制物质通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-80％)，以提供2.5g预期的3-(2-甲氧基-4-甲苯基)-3-氧代丙腈(86％)，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：190(M+H)。
ESI/APCI(-)：188(M-H)。
NMR(1H)：7.64(d，J＝7.95Hz，1H，Harom)，7.05(s，1H，Harom)，6.89(d，J＝7.92Hz，1H，Harom)，4.44(s，2H，CH2)，3.89(s，3H，OCH3)，2.37(s，3H，CH3)。
步骤4：
将3-(3-甲氧基-4-甲苯基)-3-氧代丙腈(0.945g；5mmol)、环己酮(0.77mL；7.5mmol)、硫(0.240g；7.5mmol)和吗啉(0.66mL；7.5mmol)在干乙醇(5mL)中的混合物于60℃在密封管内加热18h。冷却到室温后，将反应混合物倒入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-100％)，提供了0.489g(55％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：298(M+H)。
ESI/APCI(-)：296(M-H)。
实施例40-制备中间体(2-氨基-5，7-二氢-4H-螺[苯并[b]噻吩-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-基)(对-甲苯基)甲酮
向3-氧代-3-对-甲苯基丙腈(4.78g；30mmol)在干乙醇(30mL)中的溶液中加入1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(7.03g；45mmol)、吗啉(4mL；45mmol)和硫(1.44g；45mmol)。将搅拌着的反应混合物于60℃在氮气氛下加热18h。于室温冷却后，加入乙酸乙酯(5mL)，并将沉淀物过滤，用小体积的乙酸乙酯洗涤并干燥，以提供8.5g(86％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：330(M+H)。
实施例41-制备[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-基)(对-甲苯基)甲酮(0.300g；1.166mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.145mL；1.170mmol)、氯三甲基硅烷(0.594mL；4.680mmol)在DMF(5.7mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10-20％)，提供了0.260g(64％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：352(M+H)；374(M+Na)。
ESI/APCI(-)：350(M-H)。
实施例42-制备[2-甲基-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-基)(苯基)甲酮(0.079g；0.325mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.041mL；0.331mmol)、氯三甲基硅烷(0.164mL；1.292mmol)在DMF(2mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-10％)，提供了0.061g(56％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：338(M+H)；360(M+Na)。
实施例43-制备甲基2-(2，3，6-三甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4，5-二甲硫基苯-3-基)(对-甲苯基)甲酮(0.165g；0.673mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.083mL；0.670mmol)、氯三甲基硅烷(0.340mL；2.679mmol)在DMF(3.3mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10-25％)，提供了0.162g(71％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：340(M+H)；362(M+Na)。
ESI/APCI(-)：338(M-H)。
实施例44-制备2-(2，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-5-甲硫基苯-3-基)(对-甲苯基)甲酮(0.300g；1.297mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.161mL；1.299mmol)、氯三甲基硅烷(0.660mL；5.200mmol)在DMF(6mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-25％)，提供了0.268g(63％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：326(M+H)；348(M+Na)。
ESI/APCI(-)：324(M-H)。
实施例45-制备2-(3-乙基-2，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4-乙基-5-甲硫基苯-3-基)(对-甲苯基)甲酮(0.279g；1.076mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.134mL；1.081mmol)、氯三甲基硅烷(0.547mL；4.310mmol)在DMF(5.5mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-15％)，提供了0.245g(64％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：354(M+H)；376(M+Na)。
ESI/APCI(-)：352(M-H)。
实施例46-制备2-(2-乙基-3，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-5-乙基-4-甲硫基苯-3-基)(对-甲苯基)甲酮(0.300g；1.157mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.144mL；1.162mmol)、氯三甲基硅烷(0.588mL；4.633mmol)在DMF(5.5mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-15％)，提供了0.273g(67％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：354(M+H)；376(M+Na)。
ESI/APCI(-)：352(M-H)。
实施例47-制备2-(3，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4-甲硫基苯-3-基)(对-甲苯基)甲酮(0.157g；0.679mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.085mL；0.686mmol)、氯三甲基硅烷(0.346mL；2.726mmol)在DMF(3.2mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-15％)，提供了0.129g(58％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：326(M+H)；348(M+Na)。
ESI/APCI(-)：324(M-H)。
实施例48-制备[2-甲基-4-(4-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮(0.200g；0.720mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.090mL；0.726mmol)、氯三甲基硅烷(0.367mL；2.892mmol)在DMF(3.5mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10-25％)，提供了0.150g(56％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：372(M+H)。
实施例49-制备2-(6-甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基噻吩-3-基)(对-甲苯基)甲酮(0.288g；1.325mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.165mL；1.331mmol)、氯三甲基硅烷(0.677mL；5.334mmol)在DMF(6.2mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10-80％)，提供了0.078g(19％)标题化合物，其是棕色固体。
ESI/APCI(+)：312(M+H)；334(M+Na)。
实施例50-制备[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(对-甲苯基)甲酮(0.400g；1.474mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.185mL；1.493mmol)、氯三甲基硅烷(0.752mL；5.925mmol)在DMF(7mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10-25％)，提供了0.403g(75％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：366(M+H)；388(M+Na)。
ESI/APCI(-)：364(M-H)。
实施例51-制备[2-甲基-4-(4-三氟甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-基)(4-三氟甲苯基)甲酮(0.296g；0.951mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.120mL；0.968mmol)、氯三甲基硅烷(0.486mL；3.829mmol)在DMF(4.5mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10-25％)，提供了0.218g(57％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：406(M+H)。
ESI/APCI(-)：404(M-H)。
实施例52-制备[2-甲基-4-(4-乙苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-基)(4-乙苯基)甲酮(0.333g；1.227mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.155mL；1.251mmol)、氯三甲基硅烷(0.627mL；4.940mmol)在DMF(5.8mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10-25％)，提供了0.291g(65％)标题化合物，其是橙色的油。
ESI/APCI(+)：366(M+H)；388(M+Na)。
ESI/APCI(-)：364(M-H)。
实施例53-制备[2-甲基-4-对-甲苯基苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
将[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.225mg；0.616mmol)和2，3-二氯-5，6-二氰基醌(0.351mg；1.546mmol)在1，2-二氯苯(2mL)中的悬浮液置于密封管中，并在微波炉中于190℃照射10min。随后将反应混合物减压蒸发至干。将残余物悬浮于二氯甲烷，并通过硅藻土过滤出固体。将滤液减压浓缩，且残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10-30％)，得到0.125g(56％)标题化合物，其是粉色固体。
ESI/APCI(+)：362(M+H)；384(M+Na)。
ESI/APCI(-)：360(M-H)。
实施例54-制备[2-苯基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-基)-对-甲苯基甲酮(0.257g；1mmol)、3-苯甲酰基丙酸甲酯(0.211g；1.1mmol)、氯三甲基硅烷(0.526mL；4mmol)在DMF(4mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-50％)，提供了0.198g(48％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：414(M+H)。
实施例55-制备[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由N-叔丁氧基羰基(2-氨基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)(对-甲苯基)甲酮(0.744g；2mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.282mL；2.2mmol)、氯三甲基硅烷(1.02mL；8mmol)在DMF(4mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在二氯甲烷(+0.5％三乙胺)中的梯度乙酸乙酯(10-100％)，提供了0.101g(13％)标题化合物，其是橙色的油。
ESI/APCI(+)：367(M+H)。
实施例56-制备[2-甲基-4-(2-呋喃基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-基)(呋喃-2-基)甲酮(0.440g，1.886mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.26mL，1.886mmol)、氯三甲基硅烷(0.964mL，7.54mmol)在DMF(3.7mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(2-50％)，提供了0.385g(62％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：328(M+H)。
实施例57-制备[2-甲基-4-(2-噻吩基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-基)(噻吩-2-基)甲酮(0.510g，2.045mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.291mL，2.045mmol)、氯三甲基硅烷(1.046mL，8.18mmol)在DMF(4mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(2-50％)，提供了0.253g(36％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：344(M+H)。
实施例58-制备[2-甲基-4-(对-茴香基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-基)(4-甲氧基苯基)甲酮(0.320g，1.171mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.166mL，1.171mmol)、氯三甲基硅烷(0.599mL，4.68mmol)在DMF(2.3mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(2-50％)，提供了0.230g(53％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：368(M+H)。
实施例59-制备[2-甲基-4-(叔丁基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-基)叔丁基甲酮(0.180g，0.806mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.114mL，0.806mmol)、氯三甲基硅烷(0.412μl，3.22mmol)在DMF(1.6mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-30％)，提供了0.067g(26％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：318(M+H)。
实施例60-制备[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，8-二氢-6H-7-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡喃-3-基)-(对-甲苯基)-甲酮(0.546g；2mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.282mL；2.2mmol)、氯三甲基硅烷(1mL；8mmol)在DMF(8mL)中经22h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(2-80％)，提供了0.270g(36％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：368(M+H)。
实施例61-制备[7-甲基-2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]-N-甲基-吡啶-3-基)(对-甲苯基)甲酮(0.572g；2mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.282mL；2.2mmol)、氯三甲基硅烷(1mL；8mmol)在DMF(8mL)中经48h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在二氯甲烷中的梯度甲醇(1-20％)，提供了0.187g(24％)标题化合物，其是暗黄色的油。
ESI/APCI(+)：381(M+H)。
实施例62-制备[7-苄基-2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]-N-苄基-吡啶-3-基)(对-甲苯基)甲酮(0.724g；2mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.282mL；2.2mmol)、氯三甲基硅烷(1mL；8mmol)在DMF(8mL)中经22h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(2-90％)，提供了0.160g(17％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：457(M+H)。
实施例63-制备[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5H-环庚烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-5，6，7，8-四氢-4H-环庚烷并[b]噻吩-3-基)(对-甲苯基)甲酮(0.713g；2.5mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.350mL；2.75mmol)、氯三甲基硅烷(1.27mL；10mmol)在DMF(10mL)中经48h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(2-40％)，提供了0.510g(52％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：390(M+H)。
实施例64-制备[2-甲基-4-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(2-氯苯基)甲酮(0.291g；1mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.141mL；1.1mmol)、氯三甲基硅烷(0.511mL；4mmol)在DMF(4mL)中经48h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-50％)，提供了0.302g(78％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：386(M+H)。
实施例65-制备[2-甲基-4-(3-氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(3-氯苯基)甲酮(0.291g；1mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.141mL；1.1mmol)、氯三甲基硅烷(0.511mL；4mmol)在DMF(4mL)中经48h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-50％)，提供了0.296g(76％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：386(M+H)。
实施例66-制备[2-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(3，4-二氯苯基)甲酮(0.228g；0.7mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.099mL；0.77mmol)、氯三甲基硅烷(0.357mL；2.8mmol)在DMF(2.8mL)中经48h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-50％)，提供了0.194g(66％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：421(M+H)。
实施例67-制备[2-甲基-4-(3-三氟甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(3-三氟甲苯基)甲酮(0.325g；1mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.141mL；1.1mmol)、氯三甲基硅烷(0.511mL；4mmol)在DMF(4mL)中经48h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-50％)，提供了0.262g(62％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：420(M+H)。
实施例68-制备[2-甲基-4-(3-三氟甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(间-甲苯基)甲酮(0.271g；1mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.141mL；1.1mmol)、氯三甲基硅烷(0.511mL；4mmol)在DMF(4mL)中经48h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-50％)，提供了0.320g(87％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：366(M+H)。
实施例69-制备[2-甲基-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(4-氟苯基)甲酮(0.275g；1mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.141mL；1.1mmol)、氯三甲基硅烷(0.511mL；4mmol)在DMF(4mL)中经48h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-50％)，提供了0.302g(82％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：370(M+H)。
实施例70-制备2-(6-甲基-3-苯基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4-苯硫基苯-3-基)(对-甲苯基)甲酮(0.264g；0.9mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.127mL；0.99mmol)、氯三甲基硅烷(0.460mL；3.6mmol)在DMF(3.6mL)中经48h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-40％)，提供了0.297g(85％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：388(M+H)。
实施例71-制备[2-甲基-4-(间-茴香基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(间-茴香基)甲酮(0.287g；1mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.141mL；1.1mmol)、氯三甲基硅烷(0.511mL；4mmol)在DMF(4mL)中经48h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-50％)，提供了0.327g(85％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：382(M+H)。
实施例72-制备[2-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(3，4-二甲氧基苯基)甲酮(0.317g；1mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.141mL；1.1mmol)、氯三甲基硅烷(0.511mL；4mmol)在DMF(4mL)中经48h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-50％)，提供了0.330g(80％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：412(M+H)。
实施例73-制备[2-甲基-4-(苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)甲酮(0.301g；1mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.141mL；1.1mmol)、氯三甲基硅烷(0.511mL；4mmol)在DMF(4mL)中经48h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-50％)，提供了0.328g(83％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：396(M+H)。
实施例74-制备[2-甲基-4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(4-氯苯基)甲酮(0.525g；1.8mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.254mL；1.98mmol)、氯三甲基硅烷(0.922mL；7.2mmol)在DMF(7.2mL)中经48h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-40％)，提供了0.509g(73％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：386(M+H)。
实施例75-制备[2-甲基-4-(4-乙苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(4-乙苯基)甲酮(0.471g；1.65mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.233mL；1.81mmol)、氯三甲基硅烷(0.845mL；6.6mmol)在DMF(6.6mL)中经48h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-40％)，提供了0.463g(74％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：380(M+H)。
实施例76-制备[2-甲基-4-(吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(吡啶-3-基)甲酮(0.362g；1.4mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.198mL；1.54mmol)、氯三甲基硅烷(0.717mL；5.6mmol)在DMF(5.6mL)中经48h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-40％)，提供了0.193g(39％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：353(M+H)。
实施例77-制备[2-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(4-三氟甲氧基苯基)甲酮(0.341g；1mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.141mL；1.1mmol)、氯三甲基硅烷(0.511mL；4mmol)在DMF(4mL)中经48h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-40％)，提供了0.340g(78％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：436(M+H)。
实施例78-制备[2-甲基-4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(2-甲基-1H-吲哚-3-基)甲酮(0.310g；1mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.141mL；1.1mmol)、氯三甲基硅烷(0.511mL；4mmol)在DMF(4mL)中经48h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-70％)，提供了0.233g(57％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：405(M+H)。
实施例79-制备[2-甲基-4-(2-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(2-氟苯基)甲酮(0.275g；1mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.141mL；1.1mmol)、氯三甲基硅烷(0.511mL；4mmol)在DMF(4mL)中经48h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-50％)，提供了0.320g(86％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：370(M+H)。
实施例80-制备[2-甲基-4-(苯并呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(苯并呋喃-2-基)甲酮(0.297g；1mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.141mL；1.1mmol)、氯三甲基硅烷(0.511mL；4mmol)在DMF(4mL)中经48h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-50％)，提供了0.335g(85％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：392(M+H)。
实施例81-制备[2-甲基-4-(2-甲氧基-4-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(2-甲氧基-4-甲苯基)甲酮(0.602g；2mmol)、乙酰丙酸甲酯(0.282mL；2.2mmol)、氯三甲基硅烷(1.02mL；8mmol)在DMF(8mL)中经48h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-50％)，提供了0.631g(80％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：396(M+H)。
ESI/APCI(-)：394(M-H)。
实施例82-制备4-氧代-2-丙基戊酸乙酯
步骤1：
在配有Dean-Stark分水器的烧瓶中，将在甲苯(200mL)中的乙酰丙酸乙酯(28.83g；200mmol)、乙二醇(37.24g；600mmol)和催化量的对甲苯磺酸吡啶鎓回流加热直到蒸发除去理论量的水。冷却后，将混合物用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。碱性层(basic layer)用二乙醚萃取，合并有机物，然后用盐水和水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙酸乙酯，其是无色的油。
ESI/APCI(+)：189(M+H)。
1H NMR(CDCl3)：4.12(q，J＝7.14和14.25Hz，2H，CO2CH2CH3)；3.93(m，4H，OCH2CH2O)；2.37(m，2H，CH2)；2.02(m，2H，CH2)；1.32(s，3H，CH3)；1.25(t，J＝7.14Hz，3H，CO2CH2CH3)。
步骤2：
向二异丙胺锂(30mL；60mmol；2N，在THF中)在THF(8mL)中的冷却(-78℃)溶液中加入六甲基磷酰胺(12mL)，并将溶液搅拌30min。将3-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)丙酸乙酯(9.4g；50mmol)在THF(9mL)中的溶液经30分钟加入并继续搅拌1h。缓慢加入丙基碘(6.84mL；70mmol)，使溶液温暖到室温并保持4h。加入氯化铵的饱和水溶液以淬灭反应。分离两相，水层用乙酸乙酯(50mL)萃取，且合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(0-40％)以提供9.8g(85％)的2-((2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)甲基)戊酸乙酯，其是油。
ESI/APCI(+)：231(M+H)。
步骤3：
于-78℃在氮气氛下向2-((2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)甲基)戊酸乙酯(9.8g；42.55mmol)在己烷(106mL)中的溶液中加入三溴化硼(55mL；55mmol；1M，在二氯甲烷中)，反应混合物于-20℃搅拌2h。将水(50mL)和乙酸乙酯(50ml)中的溶液中加入到反应混合物中，并分离各层。水层用乙酸乙酯萃取，且合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(1-40％)，提供了6.41g(81％)的4-氧代-2-丙基戊酸乙酯，其是浅黄色的油。
ESI/APCI(+)：187(M+H)。
1H NMR(CDCl3)：4.15(q，J＝7.14和14.25Hz，2H，CO2CH2CH3)；2.88(m，2H，CH2)；2.51(m，1H，CH)；2.16(s，3H，CH3)；1.62-1.23(m，7H，CH2CH2CH3)；0.90(t，J＝7.14Hz，3H，CO2CH2CH3)。
实施例83-制备2-[7-苄基-2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基]戊酸乙酯
在氮气氛下向(2-氨基-6-苄基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)(对-甲苯基)甲酮(0.286g；1mmol)和4-氧代-2-丙基戊酸乙酯(0.204g；1.1mmol)在干DMF(4mL)中的溶液中逐滴加入氯三甲基硅烷(0.511mL；4mmol)。将混合物在密封管中搅拌，并于100℃加热24h。加入额外体积的氯三甲基硅烷(0.100mL)，并将反应混合物于100℃加热48h。冷却后，将挥发物减压去除。通过快速色谱在硅胶上进行纯化，使用在二氯甲烷中的梯度甲醇(1-20％)，提供了标题化合物，其是暗色的油。
ESI/APCI(+)：513(M+H)。
实施例84-制备2-[2，7-二甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基]戊酸乙酯
在氮气氛下向(2-氨基-6-甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)(对-甲苯基)甲酮(0.286g；1mmol)和4-氧代-2-丙基戊酸乙酯(0.204g；1.1mmol)在干DMF(8mL)中的溶液中逐滴加入氯三甲基硅烷(0.511mL；4mmol)。将混合物在密封管中搅拌，并于100℃加热24h。加入额外量的氯三甲基硅烷(0.100mL)，并将反应混合物于100℃加热48h。减压去除挥发物，将残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在二氯甲烷中的梯度甲醇(1-20％)以提供标题化合物，其是暗色的油。
ESI/APCI(+)：437(M+H)。
实施例85-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-螺[[1，3]二氧戊环-2，7]-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1-氮杂-7-氧代-芴-3-基]戊酸乙酯
在氮气氛下向(2-氨基-5，7-二氢-4H-螺[苯并[b]噻吩-6，2′-[1，3]二氧戊环]-3-基)(对-甲苯基)甲酮(1.98g；6mmol)和4-氧代-2-丙基戊酸乙酯(1.23g；6.6mmol)在干DMF(24mL)中的溶液中逐滴加入氯三甲基硅烷(3.06mL；24mmol)。将混合物在密封管中搅拌，并于100℃加热24h。加入额外量的氯三甲基硅烷(0.500mL)，并将反应混合物于100℃加热48h。冷却后，减压去除挥发物，并将残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在二氯甲烷中的梯度乙酸乙酯(10-100％)，以提供1.86g(64％)标题化合物，其是橙色的油。
ESI/APCI(+)：437(M+H)。
实施例86-制备[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸乙酯
该化合物根据方法B由(2-氨基-4-甲硫基苯-3-基)(对-甲苯基)甲酮(0.814g；3mmol)、乙酰丙酸乙酯(0.469mL；3.3mmol)、氯三甲基硅烷(1.53mL；12mmol)在DMF(12mL)中经24h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(1-30％)，提供了1.02g(89％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：380(M+H)。
实施例87-制备2-[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3基]乙酸甲酯(0.189g；0.538mmol)、在THF(0.594mL；0.594mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.080mL；0.823mmol)在DMF(8mL)中经4h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-15％)，提供了0.124g(59％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：394(M+H)；416(M+Na)。
实施例88-制备2-[2-甲基-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.115g；0.341mmol)、在THF(0.375mL；0.375mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.050mL；0.513mmol)在DMF(5mL)中经3h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-15％)，提供了0.111g(86％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：380(M+H)；402(M+Na)。
实施例89-制备2-(2，3，6-三甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸甲酯
该化合物根据方法C由2-(2，3，6-三甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(0.113g；0.333mmol)、在THF(0.367mL；0.367mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.049mL；0.502mmol)在DMF(5mL)中经3h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-10％)，提供了0.074g(58％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：382(M+H)；404(M+Na)。
ESI/APCI(-)：380(M-H)。
实施例90-制备2-(3-乙基-2，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸甲酯
该化合物根据方法C由2-(3-乙基-2，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(0.200g；0.566mmol)、在THF(0.635mL；0.635mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.090mL；0.923mmol)在DMF(8mL)中经3.5h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-15％)，提供了0.131g(59％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：396(M+H)；418(M+Na)。
实施例91-制备2-(2，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸甲酯
该化合物根据方法C由2-(2，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(0.188g；0.578mmol)、在THF(0.650mL；0.650mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.092mL；0.943mmol)在DMF(8mL)中经4h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-15％)，提供了0.139g(65％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：368(M+H)；390(M+Na)。
实施例92-制备2-(2-乙基-3，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸甲酯
该化合物根据方法C由2-(2-乙基-3，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(0.196g；0.554mmol)、THF(0.635mL；0.635mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.090mL；0.923mmol)在DMF(8mL)中经3.5h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-15％)，提供了0.119g(54％)标题化合物，as a colorless oil.
ESI/APCI(+)：396(M+H)；418(M+Na)。
实施例93-制备2-(3，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸甲酯
该化合物根据方法C由2-(3，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(0.080g；0.246mmol)、在THF(0.280mL；0.280mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.040mL；0.410mmol)在DMF(3.5mL)中经3.5h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-15％)，提供了0.087g(96％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：368(M+H)；390(M+Na)。
实施例94-制备2-[2-甲基-4-(4-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(4-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.100g；0.269mmol)、在THF(0.305mL；0.305mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.044mL；0.451mmol)在DMF(3.8mL)中经4h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-15％)，提供了0.049g(44％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：414(M+H)。
实施例95-制备2-(6-甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸甲酯
该化合物根据方法C由2-(6-甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(0.078g；0.250mmol)、在THF(0.276mL；0.276mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.041mL；0.420mmol)在DMF(3.6mL)中经4h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-15％)，提供了0.052g(59％)标题化合物，其是无色的油。
ESI/APCI(+)：354(M+H)；376(M+Na)。
实施例96-制备2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.120g；0.328mmol)、在THF(0.362mL；0.362mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.054mL；0.554mmol)在DMF(5mL)中经3.5h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-15％)，提供了0.101g(75％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：408(M+H)；430(M+Na)。
ESI/APCI(-)：406(M-H)。
实施例97-制备2-[2-甲基-4-(4-三氟甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(4-三氟甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.114g；0.281mmol)、在THF(0.312mL；0.312mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.046mL；0.472mmol)在DMF(4mL)中经3.5h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-15％)，提供了0.088g(70％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：448(M+H)。
ESI/APCI(-)：446(M-H)。
实施例98-制备2-[2-甲基-4-(4-乙苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(4-乙苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.120g；0.328mmol)、THF(0.365mL；0.365mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.052mL；0.533mmol)在DMF(4.7mL)中经4h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-15％)，提供了0.081g(61％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：408(M+H)；430(M+Na)。
ESI/APCI(-)：406(M-H)。
实施例99-制备2-[2-甲基-4-对-甲苯基苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-对-甲苯基苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.150g；0.415mmol)、在THF(0.462mL；0.462mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.066mL；0.677mmol)在DMF(6mL)中经3h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-30％)，提供了0.126g(75％)标题化合物，其是无色的油。
ESI/APCI(+)：404(M+H)；426(M+Na)。
ESI/APCI(-)：402(M-H)。
实施例100-制备2-[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-O-甲氧基甲醚-丁酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3基]乙酸甲酯(0.386g；1.1mmol)、在THF(1.21mL；1.21mmol)中的1N LHMDS、1-溴-2-(甲氧基甲氧基)乙烷(0.193mL；1.65mmol)在DMF(4mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-30％)，提供了0.361g(75％)标题化合物，其是无色的油。
ESI/APCI(+)：440(M+H)；462(M+Na)。
实施例101-制备2-[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-O-甲氧基-丁酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3基]乙酸甲酯(0.386g；1.1mmol)、在THF(1.21mL；1.21mmol)中的1N LHMDS、1-溴-2-(甲氧基甲氧基)乙烷(0.155mL；1.65mmol)在DMF(4mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-30％)，提供了0.077g(39％)标题化合物，其是无色的油。
ESI/APCI(+)：410(M+H)。
实施例102-制备2-[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]丙烯酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3基]乙酸甲酯(0.386g；1.1mmol)、在THF(1.21mL；1.21mmol)中的1N LHMDS、对-甲醛(0.050g；1.65mmol)在DMF(4mL)中经4h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-100％)，提供了0.154g(36％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：364(M+H)。
实施例103-制备2-[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-环戊基乙酸甲酯
该化合物根据以下方法制备：
于-10℃向[2-甲基-4-(4-甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯在DMF(4mL)中的溶液中加入氢化钠(60％，在矿物油中)(0.048g；1.2mmol)和溴代环戊烷(0.120mL；1.5mmol)。将反应混合物温暖到室温并搅拌18h。然后将反应混合物加热到70℃并保持24h。加入氯化铵饱和溶液(10mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。粗制物质通过快速色谱在硅胶柱上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-30％)，以提供0.077g(18％)标题化合物，其是无色的油。
ESI/APCI(+)：420(M+H)。
实施例104-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-甲氧基丙酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.351g；1mmol)、在THF(1.1mL；1.1mmol)中的1N LHMDS、1-溴甲基甲醚0.122mL；1.5mmol)在DMF(4mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-30％)，提供了0.307g(77％)标题化合物，其是无色的油。
ESI/APCI(+)：396(M+H)。
实施例105-制备2-[2-苯基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-苯基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.185g；0.45mmol)、在THF(0.495mL；0.495mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.066mL；0.675mmol)在DMF(1.3mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-30％)，提供了0.194g(95％)标题化合物，其是黄色的油。
实施例106-制备2-[2-甲基-4-(2-呋喃基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(2-呋喃基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.395g；1.206mmol)、在THF(1.327mL；1.327mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.177mL；1.810mmol)在DMF(4.8mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(2-40％)，提供了0.335g(75％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：370(M+H)。
实施例107-制备2-[2-甲基-4-(2-噻吩基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(2-噻吩基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.261g；0.760mmol)、在THF(0.836mL；0.836mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.111mL；1.140mmol)在DMF(3.0mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(2-40％)，提供了0.249g(85％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：386(M+H)。
实施例108-制备2-[2-甲基-4-(对-茴香基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(对-茴香基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.245g；0.667mmol)、在THF(0.733mL；0.733mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.098mL；1.000mmol)在DMF(2.6mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(2-40％)，提供了0.100g(37％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：410(M+H)。
实施例109-制备2-[2-甲基-4-(叔丁基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(叔丁基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.067g；0.211mmol)、在THF(0.232mL；0.232mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.031mL；0.317mmol)在DMF(0.85mL)中经3h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(2-20％)，提供了0.035g(46％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：360(M+H)。
实施例110-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，8-二氢-6H-7-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，8-二氢-6H-7-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-3-基]乙酸甲酯(0.270g；0.73mmol)、在THF(0.8mL；0.8mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.122mL；1.09mmol)在DMF(3mL)中经19h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-40％)，提供了0.089g(30％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：410(M+H)。
实施例111-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-苄氧基丙酸甲酯
于-10℃向[2-甲基-4-(4-甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.175g；0.5mmol)在干DMF(2mL)中的溶液中加入在THF(0.55mL；0.55mmol)中的1N LHMDS、氯甲基苄基醚(0.138mL；1mmol)和碘化钾(0.166g；1mmol)。将反应混合物温暖到室温并搅拌19h。加入氯化铵饱和溶液(4mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。粗制物质通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5～40％)以提供0.057g(24％)标题化合物，其是无色的油。
ESI/APCI(+)：472(M+H)。
实施例112-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-苯基丙酸甲酯
于-10℃向[2-甲基-4-(4-甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.175g；0.5mmol)在干DMF(2mL)中的溶液中加入在THF(0.55mL；0.55mmol)中的1N LHMDS、苄基溴(0.122mL；1mmol)和碘化钾(0.166g；1mmol)。将反应混合物温暖到室温并搅拌19h。加入氯化铵饱和溶液(4ml)中的溶液中加入并将混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。粗制物质通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5to 40％)以提供0.159g(72％)标题化合物，其是无色的油。
ESI/APCI(+)：442(M+H)。
实施例113-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5H-环庚烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5H-环庚烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.510g；1.3mmol)、在THF(1.44mL；1.44mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.215mL；1.95mmol)在DMF(4mL)中经5h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(2-30％)，提供了0.434g(79％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：422(M+H)。
实施例114-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-甲基戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.183g；0.5mmol)、在THF(0.55mL；0.55mmol)中的1N LHMDS、1-碘-2-甲基丙烷(0.115mL；1mmol)在DMF(4mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-40％)，提供了0.140g(66％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：422(M+H)。
实施例115-制备2-[2-甲基-4-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.300g；0.78mmol)、在THF(0.86mL；0.86mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.114mL；1.17mmol)在DMF(3.1mL)中经4h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(2-30％)，提供了0.244g(74％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：428(M+H)。
实施例116-制备2-[2-甲基-4-(3-氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由2-甲基-4-(3-氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.290g；0.76mmol)、在THF(0.84mL；0.84mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.111mL；1.14mmol)在DMF(3mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(2-30％)，提供了0.281g(88％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：428(M+H)。
实施例117-制备2-[2-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.190g；0.46mmol)、在THF(0.5mL；0.5mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.067mL；0.69mmol)在DMF(1.8mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(2-30％)，提供了0.172g(82％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：463(M+H)。
实施例118-制备2-[2-甲基-4-(3-三氟甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(3-三氟甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.260g；0.62mmol)、在THF(0.7mL；0.7mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.127mL；1.3mmol)在DMF(2.5mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(2-30％)，提供了0.233g(83％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：462(M+H)。
实施例119-制备2-[2-甲基-4-(间-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(间-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.310g；0.87mmol)、在THF(0.96mL；0.96mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.13mL；1.5mmol)在DMF(3.5mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(2-30％)，提供了0.257g(73％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：408(M+H)。
实施例120-制备2-[2-甲基-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.300g；0.82mmol)、在THF(0.9mL；0.9mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.12mL；1.23mmol)在DMF(3.3mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(2-30％)，提供了0.290g(85％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：412(M+H)。
实施例121-制备2-[2-(6-甲基-3-苯基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由2-(6-甲基-3-苯基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(0.297g；0.76mmol)、在THF(1.14mL；1.14mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.148mL；1.52mmol)在DMF(3.8mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-30％)，提供了0.270g(83％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：430(M+H)。
实施例122-制备2-[2-甲基-4-(间-茴香基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(间-茴香基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.327g；0.85mmol)、在THF(1.27mL；1.27mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.166mL；1.7mmol)在DMF(4.2mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(2-30％)，提供了0.213g(59％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：424(M+H)。
实施例123-制备2-[2-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.330g；0.8mmol)、在THF(1.2mL；1.2mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.156mL；1.6mmol)在DMF(4mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-80％)，提供了0.226g(62％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：454(M+H)。
实施例124-制备2-[2-甲基-4-(苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.328g；0.83mmol)、在THF(1.24mL；1.24mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.162mL；1.66mmol)在DMF(4.1mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-40％)，提供了0.300g(83％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：438(M+H)。
实施例125-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-6，6，6-三氟己酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.183g；0.5mmol)、在THF(0.55mL；0.55mmol)、中的1N LHMDS、3-碘-1，1，1-三氟丁烷(0.127mL；1mmol)在DMF(2.5mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-30％)，提供了0.172g(72％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：476(M+H)。
实施例126-制备2-[2-甲基-4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.254g；0.66mmol)、在THF(0.727mL；0.727mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.097mL；0.99mmol)在DMF(2.6mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-30％)，提供了0.196g(69％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：428(M+H)。
实施例127-制备2-[2-甲基-4-(4-乙苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(4-乙苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.231g；0.61mmol)、在THF(0.67mL；0.67mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.089mL；0.913mmol)在DMF(2.4mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-30％)，提供了0.197g(77％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：422(M+H)。
实施例128-制备2-[2-甲基-4-(吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.096g；0.27mmol)、在THF(0.3mL；0.3mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.039mL；0.4mmol)在DMF(1.1mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-30％)，提供了0.197g(77％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：395(M+H)。
实施例129-制备2-[2-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.340g；0.78mmol)、在THF(1.17mL；1.17mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.152mL；1.56mmol)在DMF(3.9mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-40％)，提供了0.271g(73％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：478(M+H)。
实施例130-制备2-[2-甲基-4-(2-甲基-1-丙基-1H-吲哚-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.233g；0.57mmol)、在THF(0.85mL；0.85mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.111mL；1.14mmol)在DMF(2.8mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-50％)，提供了0.129g(50％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：488(M+H)。
实施例131-制备2-[2-甲基-4-(2-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(2-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.320g；0.86mmol)、在THF(1.29mL；1.29mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.168mL；1.72mmol)在DMF(4.3mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(2-40％)，提供了0.266g(75％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：412(M+H)。
实施例132-制备2-[2-甲基-4-(苯并呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(苯并呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.335g；0.85mmol)、在THF(1.27mL；1.27mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.166mL；1.7mmol)在DMF(4.2mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-40％)，提供了0.302g(82％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：434(M+H)。
实施例133-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-苯基丁酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.183g；0.5mmol)、在THF(0.75mL；0.75mmol)中的1N LHMDS、(2-溴乙基)苯(0.136mL；1mmol)在DMF(2.5mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-30％)，提供了0.128g(55％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：470(M+H)。
实施例134-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-甲基丁酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.183g；0.5mmol)、在THF(0.75mL；0.75mmol)中的1N LHMDS、2-碘甲烷(0.100mL；1mmol)在DMF(2.5mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-30％)，提供了0.109g(54％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：408(M+H)。
实施例135-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-甲基戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.183g；0.5mmol)、在THF(0.75mL；0.75mmol)中的1N LHMDS、2-碘丁烷(0.115mL；1mmol)在DMF(2.5mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-30％)，提供了0.108g(51％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：421(M+H)。
实施例136-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-5，5，5-三氟戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.183g；0.5mmol)、在THF(0.75mL；0.75mmol)中的1N LHMDS、1，1，1-三氟-3-碘甲烷(0.117mL；1mmol)在DMF(2.5mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-30％)，提供了0.061g(25％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：462(M+H)。
实施例137-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-戊-4-炔-酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.183g；0.5mmol)、在THF(0.75mL；0.75mmol)中的1N LHMDS、丙炔基溴(0.111mL；1mmol)在DMF(2.5mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(3-30％)，提供了0.061g(25％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：404(M+H)。
实施例138-制备2-[2-甲基-4-(2-甲氧基-4-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-42-甲氧基-4-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.395g；1mmol)、在THF(1.1mL；1.1mmol)中的1N LHMDS、1-碘甲烷(0.146mL；1.5mmol)在DMF(4mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-100％)，提供了0.390g(89％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：438(M+H)。
实施例139-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-4，4-二甲基戊酸甲酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(0.183g；0.5mmol)、在THF(0.55mL；0.55mmol)中的1N LHMDS、1-碘-2，2-二甲基丙烷(0.100mL；0.75mmol)在DMF(2mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-40％)，提供了0.043g(20％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：436(M+H)。
实施例140-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-环丙基丙酸乙酯
该化合物根据方法C由[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸乙酯(0.190g；0.5mmol)、在THF(0.55mL；0.55mmol)中的1N LHMDS、溴甲基环丙烷(0.096mL；1mmol)在DMF(2mL)中经18h制备。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(1-30％)，提供了0.036g(16％)标题化合物，其是无色的油。
ESI/APCI(+)：434(M+H)。
实施例141-制备2-[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.100g；0.254mmol)在二氧六环(5mL)与水(1.3mL)混合物中的溶液中加入1N氢氧化锂溶液(2.55mL；2.55mmol)。将反应混合物于60℃加热8h。冷却到室温后，反应混合物用1N HCl酸化(pH～2)，并在减压下部分浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶，得到0.039g(40％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：380(M+H)；402(M+Na)。
ESI/APCI(-)：378(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.47(1H，s)；7.30(2H，d)；7.12(2H，d)；3.67(1H，m)；2.89(2H，m)；2.51(3H，s)；2.40(3H，s)；2.13(2H，m)；1.99(2H，m)；1.77(1H，m)；1.54(1H，m)；0.8-1.1(2H，m)；0.66(3H，t，J＝7.1Hz)。
实施例142-制备[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸
向[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3基]乙酸甲酯(0.071g；0.202mmol)在二氧六环(4mL)和水(1mL)中的溶液中加入1N氧化锂溶液(1mL；1mmol)。将反应混合物于60℃加热2h。冷却到室温后，反应混合物用1N HCl酸化(pH～2)，并在减压下部分浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶，得到0.043g(63％)标题化合物，其是米色粉末。
ESI/APCI(+)：338(M+H)；360(M+Na)。
ESI/APCI(-)：336(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.43(1H，brs)；7.29(2H，d)；7.09(2H，d)；3.46(2H，s)；2.90(2H，m)；2.54(3H，s)；2.40(3H，s)；2.11(2H，m)；1.95(2H，m)。
实施例143-制备[2-甲基-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸
向[2-甲基-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3基]乙酸甲酯(0.061g；0.181mmol)在二氧六环(4mL)和水(1mL)中的溶液中加入1N氧化锂溶液(1mL；1mmol)。反应混合物于65℃加热2.5h。冷却到室温后，反应混合物用1N HCl酸化(pH～2)，并在减压下部分浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶，得到0.031g(54％)标题化合物，其是米色粉末。
ESI/APCI(+)：324(M+H)。
ESI/APCI(-)：322(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.44(1H，brs)；7.49(3H，m)；7.21(2H，m)；3.47(2H，s)；2.90(2H，m)；2.55(3H，s)；2.15(2H，m)；1.91(2H，m)。
实施例144-制备2-(2，3，6-三甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸
向2-(2，3，6-三甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(0.049g；0.144mmol)在二氧六环(3.5mL)和水(0.9mL)中的溶液中加入1N氧化锂溶液(0.9mL；0.90mmol)。将反应混合物于60℃加热2h。冷却到室温后，反应混合物用1N HCl酸化(pH～2)，并在减压下部分浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶，得到0.017g(37％)标题化合物，其是白色粉末。
ESI/APCI(+)：326(M+H)。
ESI/APCI(-)：324(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.33(1H，brs)；7.29(2H，d)；7.06(2H，d)；3.37(2H，s)；2.51(3H，s)；2.40(3H，s)；2.36(3H，s)；1.43(3H，s)。
实施例145-制备(3-乙基-2，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸
向2-(3-乙基-2，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(0.045g；0.127mmol)在二氧六环(3mL)和水(0.8mL)中的溶液中加入1N氧化锂溶液(0.8mL；0.80mmol)。将反应混合物于60℃加热2h。冷却到室温后，反应混合物用1N HCl酸化(pH～2)，并在减压下部分浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶，得到0.028g(65％)标题化合物，其是米色固体。
ESI/APCI(+)：340(M+H)；362(M+Na)。
ESI/APCI(-)：338(M-H)。
实施例146-制备(2-乙基-3，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸
向2-(2-乙基-3，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(0.077g；0.218mmol)在二氧六环(5mL)和水(1.4mL)中的溶液中加入1N氧化锂溶液(1.4mL；1.40mmol)。反应混合物于65℃加热2h。冷却到室温后，反应混合物用1N HCl酸化(pH～2)，并在减压下部分浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶，得到0.043g(58％)标题化合物，其是白色粉末。
ESI/APCI(+)：340(M+H)；362(M+Na)。
ESI/APCI(-)：338(M-H)。
实施例147-制备(2，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸
向2-(2，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)乙酸甲酯(0.080g；0.246mmol)在二氧六环(4mL)和水(1.5mL)中的溶液中加入1N氧化锂溶液(1.5mL；1.50mmol)。将反应混合物于60℃加热4h。冷却到室温后，反应混合物用1N HCl酸化(pH～2)，并在减压下部分浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶，得到0.037g(48％)标题化合物，其是米色固体。
ESI/APCI(+)：312(M+H)；334(M+Na)。
ESI/APCI(-)：310(M-H)。
实施例148-制备2-[2-甲基-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.111g；0.292mmol)在二氧六环(4mL)和水(1mL)中的溶液中加入1N氧化锂溶液(1.8mL；1.80mmol)。将反应混合物于60℃加热3h，并再次加入1N氧化锂溶液(0.9mL；0.90mmol)。于60℃反应2.5h之后，反应混合物用1N HCl酸化(pH～2)，并在减压下部分浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶，得到0.051g(48％)标题化合物，其是白色粉末。
ESI/APCI(+)：366(M+H)；388(M+Na)。
ESI/APCI(-)：364(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.49(1H，brs)；7.49(3H，m)；7.26(2H，m)；3.65(1H，m)；2.89(2H，m)；2.53(3H，s)；2.13(2H，m)；1.98(2H，m)；1.75(1H，m)；1.53(1H，m)；0.8-1.1(2H，m)；0.64(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例149-制备2-(2，3，6-三甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸
向2-(2，3，6-三甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸甲酯(0.074g；0.194mmol)在甲醇(4mL)和乙醇(2mL)中的溶液中加入5％氢氧化钠溶液(2mL；2.50mmol)。将反应混合物回流加热2h。再次加入5％氢氧化钠溶液(2mL；2.500mmol)，并保持回流2h。加入5％氢氧化钠溶液(1mL；1.250mmol)。回流3h之后，将反应混合物减压浓缩。将残余物悬浮在水中，用1N HCl酸化(pH～2)，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶，得到0.037g(52％)标题化合物，其是白色粉末。
ESI/APCI(+)：368(M+H)。
ESI/APCI(-)：366(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.42(1H，s)；7.31(2H，d)；7.12(2H，d)；3.55(1H，m)；2.50(3H，s)；2.41(3H，s)；2.35(3H，s)；1.99(1H，m)；1.50(1H，m)；1.39(3H，s)；1.08(1H，m)；0.89(1H，m)；0.67(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例150-制备2-(3-乙基-2，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸
向2-(3-乙基-2，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸甲酯(0.130g；0.329mmol)在甲醇(7mL)和乙醇(3.5mL)中的溶液中加入5％氢氧化钠溶液(9mL；11.25mmol)。将反应混合物回流加热5h。冷却到室温后，将反应混合物减压浓缩。将残余物悬浮在水中，用1NHCl酸化(pH～2)，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶，得到0.068g(54％)标题化合物，其是白色粉末。
ESI/APCI(+)：382(M+H)；404(M+Na)。
ESI/APCI(-)：380(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.42(1H，brs)；7.31(2H，m)；7.16(2H，m)；3.49(1H，m)；2.50(3H，s)；2.41(3H，s)；2.38(3H，s)；2.00(1H，m)；1.86(2H，q)；1.48(1H，m)；1.10(1H，m)；0.90(1H，m)；0.58-0.69(6H，m)。
实施例151-制备2-(2，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸
向2-(2，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸甲酯(0.135g；0.367mmol)在甲醇(8mL)和乙醇(4mL)中的溶液中加入5％氢氧化钠溶液(10.5mL；13.125mmol)。将反应混合物回流加热4.5h。冷却到室温后，将反应混合物减压浓缩。将残余物悬浮在水中，用1N HCl酸化(pH～2)，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶，得到0.107g(82％)标题化合物，其是白色粉末。
ESI/APCI(+)：354(M+H)。
ESI/APCI(-)：352(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.56(1H，brs)；7.35(2H，m)；7.19(2H，m)；6.42(1H，s)；3.75(1H，m)；2.50(3H，s)；2.47(3H，s)；2.40(3H，s)；1.98(1H，m)；1.53(1H，m)；0.92(2H，m)；0.62(3H，t，J＝7.3Hz)。
实施例152-制备2-(2-乙基-3，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸
向2-(2-乙基-3，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸甲酯(0.119g；0.301mmol)在甲醇(6.4mL)和乙醇(3.2mL)中的溶液中加入5％氢氧化钠溶液(8.2mL；10.25mmol)。将反应混合物回流加热5.5h。冷却到室温后，将反应混合物减压浓缩。将残余物悬浮在水中，用1N HCl酸化(pH～2)，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶，得到0.059g(51％)标题化合物，其是白色粉末。
ESI/APCI(+)：382(M+H)；404(M+Na)。
ESI/APCI(-)：380(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.42(1H，brs)；7.31(2H，m)；7.14(2H，m)；3.55(1H，m)；2.78(2H，q)；2.50(3H，s)；2.40(3H，s)；2.00(1H，m)；1.49(1H，m)；1.41(3H，s)；1.17(3H，t，J＝7.4Hz)；1.08(1H，m)；0.91(1H，m)；0.67(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例153-制备2-[2-甲基-4-(4-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-(4-氯苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.049g；0.118mmol)在甲醇(2.5mL)和乙醇(2.6mL)中的溶液中加入5％氢氧化钠溶液(3.3mL；4.125mmol)。将反应混合物回流加热4.5h。冷却到室温后，将反应混合物减压浓缩。将残余物悬浮在水中，用1N HCl酸化(pH～2)，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶，得到0.029g(61％)标题化合物，其是白色粉末。
ESI/APCI(+)：400(M+H)。
ESI/APCI(-)：398(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.55(1H，brs)；7.57(2H，m)；7.27(2H，t)；3.34(1H，m)；2.90(2H，m)；2.51(3H，s)；2.16(2H，m)；1.99(2H，m)；1.81(1H，m)；1.52(1H，m)；0.8-1.1(2H，m)；0.64(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例154-制备2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.100g；0.245mmol)在甲醇(5mL)和乙醇(2.5mL)中的溶液中加入5％氢氧化钠溶液(6.6mL；8.250mmol)。将反应混合物回流加热4h。冷却到室温后，将反应混合物减压浓缩。将残余物悬浮在水中，用1N HCl酸化(pH～2)，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶，得到0.054g(56％)标题化合物，其是白色粉末。
ESI/APCI(+)：394(M+H)。
ESI/APCI(-)：392(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.43(1H，brs)；7.28(2H，m)；7.13(2H，m)；3.54(1H，m)；2.76(2H，m)；2.50(3H，s)；2.40(3H，s)；1.99(1H，m)；1.68(4H，m)；1.47(3H，m)；1.06(1H，m)；0.90(1H，m)；0.66(3H，t，J＝7.1Hz)。
实施例155-制备(2S)-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸和实施例156-制备(2R)-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
步骤1：
向[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸(0.700g；1.78mmol)、二甲基氨基吡啶(0.112g；0.917mmol)、二环己基碳二亚胺(0.406g；1.968mmol)和10-樟脑磺酸(0.042g；0.181mmol)在二氯甲烷(15mL)中的混合物中加入L-薄荷醇(0.698g；4.467mmol)，并将反应于室温搅拌90h。过滤悬浮液，并将滤液用碳酸氢钠饱和水溶液、水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上进行纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-80％)，然后在硅胶上进行第二次纯化，使用在庚烷中的梯度二氯甲烷(20-100％)，提供了两种纯组分A(0.115g，12％)、B(0.140g，15％)以及A和B的混合物(0.407g，43％)。
步骤2A：
向密封管中的组分A(0.054g；0.102mmol)在乙酸(0.880mL)中的溶液中加入硫酸(0.054mL；1.01mmol)，并将混合物于130℃加热3h15。将混合物冷却到室温并倒入冰中。产物用乙酸乙酯萃取，且合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在二氯甲烷中的梯度甲醇(0-20％)，得到棕色的油，其通过HPLC(HPLC方法1)进一步纯化以提供0.024g(60％)of(2S)-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸，其是白色固体(ee：96％)。使用HPLC方法4测定对映体过量(ee)。
ESI/APCI(+)：394(M+H)。
步骤2B：
向密封管中的组分B(0.050g；0.094mmol)在乙酸(1mL)中的溶液中加入硫酸(0.050mL；0.938mmol)，并将混合物于130℃加热3h15。将混合物冷却到室温并倒入冰中。产物用乙酸乙酯萃取，且合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在二氯甲烷中的梯度甲醇(0-20％)，得到棕色的油，其缓慢固化。将产物溶解在最少量的乙腈中，并加入水以沉淀物产物。将溶液于4℃保持3天。过滤出固体，用水洗涤并减压干燥，以提供0.037g(100％)的(2R)-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸，其是白色固体(ee：92％)。使用HPLC方法4.HPLC方法4测定对映体过量(ee)。
ESI/APCI(+)：394(M+H)。
实施例157-制备2-[2-甲基-4-(4-三氟甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-(4-三氟甲苯基)-6，7-二氢-5H-环penta[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.087g；0.194mmol)在甲醇(4mL)和乙醇(2mL)中的溶液中加入5％氢氧化钠溶液(5.2mL；6.500mmol)。将反应混合物回流加热5h。冷却到室温后，将反应混合物减压浓缩。将残余物悬浮在水中，用1N HCl酸化(pH～2)，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶，得到0.039g(46％)标题化合物，其是白色粉末。
ESI/APCI(+)：434(M+H)。
ESI/APCI(-)：432(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.61(1H，brs)；7.89(2H，m)；7.48(2H，m)；3.55(1H，m)；2.90(2H，m)；2.55(3H，s)；2.14(2H，m)；1.96(2H，m)；1.71(1H，m)；1.54(1H，m)；0.8-1.1(2H，m)；0.65(3H，t，J＝7.2Hz)。
实施例158-制备2-[2-甲基-4-(4-乙苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-(4-乙苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.081g；0.199mmol)在甲醇(4mL)和乙醇(2mL)中的溶液中加入5％氢氧化钠溶液(5.3mL；6.625mmol)。将反应混合物回流加热4.5h。冷却到室温后，将反应混合物减压浓缩。将残余物悬浮在水中，用1N HCl酸化(pH～2)，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶，得到0.038g(50％)标题化合物，其是白色粉末。
ESI/APCI(+)：394(M+H)。
ESI/APCI(-)：392(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.50(1H，brs)；7.33(2H，m)；7.15(2H，m)；3.67(1H，m)；2.88(2H，m)；2.74(4H，q)；2.51(3H，s)；2.12(2H，m)；1.99(2H，m)；1.75(1H，m)；1.54(1H，m)；1.24(3H，t，J＝7.2Hz)；0.8-1.1(2H，m)；0.64(3H，t，J＝7.0Hz)。
实施例159-制备2-(3，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸
向2-(3，6-二甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸甲酯(0.087g；0.237mmol)在甲醇(5mL)和乙醇(2.6mL)中的溶液中加入5％氢氧化钠溶液(6.8mL；8.500mmol)。将反应混合物回流加热5h。冷却到室温后，将反应混合物减压浓缩。将残余物悬浮在水中，用1N HCl酸化(pH～2)，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶，得到0.052g(62％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：354(M+H)。
ESI/APCI(-)：352(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.48(1H，brs)；7.31(3H，m)；7.15(2H，t)；3.59(1H，m)；2.51(3H，s)；2.40(3H，s)；2.02(1H，m)；1.53(4H，s)；1.07(1H，m)；0.92(1H，m)；0.68(3H，t，J＝7.3Hz)。
实施例160-制备2-(6-甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸
向2-(6-甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸甲酯(0.051g；0.144mmol)在甲醇(3mL)和乙醇(1.5mL)中的溶液中加入5％氢氧化钠溶液(3.9mL；4.875mmol)。将反应混合物回流加热4h。冷却到室温后，将反应混合物减压浓缩。将残余物悬浮在水中，用1N HCl酸化(pH～2)，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶，得到0.027g(55％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：340(M+H)；362(M+Na)。
ESI/APCI(-)：338(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.60(1H，brs)；7.66(1H，d，J＝5.8Hz)；7.37(2H，m)；7.22(2H，m)；6.71(1H，d，J＝5.8Hz)；3.79(1H，m)；2.50(3H，s)；2.41(3H，s)；1.99(1H，m)；1.54(1H，m)；0.94(2H，m)；0.62(3H，t，J＝7.1Hz)。
实施例161-制备2-[2-甲基-4-对-甲苯基苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-对-甲苯基苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.122g；0.302mmol)在甲醇(6.2mL)和乙醇(3.1mL)中的溶液中加入5％氢氧化钠溶液(8mL；10.00mmol)。将反应混合物回流加热3h。冷却到室温后，将反应混合物减压浓缩。将残余物悬浮在水中，用1N HCl酸化(pH～2)，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶，得到0.031g(26％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：390(M+H)；412(M+Na)。
ESI/APCI(-)：388(M-H)。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.60(1H，brs)；8.00(1H，m)；7.48(3H，m)；7.21(3H，m)；6.41(1H，m)；3.66(1H，m)；2.59(3H，s)；2.50(3H，s)；2.04(1H，m)；1.56(1H，m)；1.54(1H，m)；1.11(1H，m)；0.95(1H，m)；0.69(3H，m)。
实施例162-制备3-[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]二氢呋喃-2(3H)-酮
向2-[2-甲基-4-(4-甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-O-甲氧基甲醚-丁酸甲酯(0.361g；0.82mmol)在甲醇(8.2mL)中的溶液中加入10N氢氧化钠溶液(0.82ml)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，反应混合物用1N HCl酸化(pH～2)，并在减压下部分浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在二氯甲烷中的梯度甲醇(1～20％)(+0.5％AcOH)，得到0.031g(10％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：380(M+H)；402(M+Na)。
ESI/APCI(-)：378(M-H)。
实施例163-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-0-甲氧基-丁酸
向2-[2-甲基-4-(4-甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-O-甲氧基-丁酸甲酯(0.177g；0.43mmol)在甲醇(4.3mL)中的溶液中加入10N氢氧化钠溶液(0.43ml)，并将混合物加热到60℃并保持18h。冷却后，反应混合物用1N HCl酸化(pH～2)，并在减压下部分浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在二氯甲烷中的梯度甲醇(1～20％)(+0.5％AcOH)，得到0.032g(19％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：396(M+H)。
ESI/APCI(-)：394(M-H)。
实施例164-制备2-[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-环戊基乙酸
向2-[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-环戊基乙酸甲酯(0.077g；0.18mmol)在甲醇(1.8ml)中的溶液中加入10N氢氧化钠溶液(0.18ml)，并将混合物加热到60℃并保持18h。冷却后，反应混合物用1N HCl酸化(pH～2)，并在减压下部分浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶，得到0.029g(40％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：406(M+H)。
实施例165-制备2-[2-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]丙烯酸
向2-[2-甲基-4-(4-甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-甲氧基丙酸甲酯(0.307g；0.88mmol)在甲醇(8.8mL)中的溶液中加入10N氢氧化钠溶液(0.88ml)，并将混合物加热到60℃并保持18h。冷却后，反应混合物用1N HCl酸化(pH～2)，并在减压下部分浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶，得到0.175g(68％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：350(M+H)。
ESI/APCI(-)：348(M-H)。
实施例166-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-甲氧基丙酸
向2-[2-甲基-4-(4-甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-甲氧基丙酸甲酯(0.124g；0.31mmol)在甲醇(3.1mL)中的溶液中加入10N氢氧化钠溶液(0.31mL)，并将混合物加热到50℃并保持18h。冷却后，反应混合物小心地用1N HCl酸化(pH～2)，并在减压下部分浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶，得到0.038g(32％)标题化合物，其是米色粉末。
ESI/APCI(+)：382(M+H)。
ESI/APCI(-)：380(M-H)。
实施例167-制备2-[2-苯基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向2-[2-苯基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.194g；0.42mmol)在甲醇(4.2mL)中的溶液中加入10N氢氧化钠溶液(0.42ml)，并将混合物加热到60℃并保持18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩，将粗制固体悬浮在乙酸乙酯中，并将混合物用1N HCl酸化(pH～2)。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过制备薄层色谱二氧化硅纯化，使用乙酸乙酯/庚烷(1/1)+0.5％乙酸的混合物作为洗脱液，得到0.072g(39％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：442(M+H)。
实施例168-制备2-[2-甲基-6-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸和实施例169-制备2-[2-甲基-7-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
将4-甲苯甲酰基乙腈(0.114g；0.716mmol)、3-甲基环戊酮(0.077mL；0.717mmol)、硫(0.025g；1.10mmol)和吗啉(0.063mL；0.723mmol)在乙醇(0.57mL)中的混合物于60℃在密封管中加热，直到缺省混合物消失。冷却到室温后，将反应混合物倒入水，并用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(0-25％)，得到0.148g(76％)的(2-氨基-5-甲基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-基)(4-对-甲苯基)甲酮和(2-氨基-6-甲基-5，6-二氢-4H-环戊烷并[b]噻吩-3-基)(4-对-甲苯基)甲酮的混合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：272(M+H)。
ESI/APCI(-)：270(M-H)。
向置于安全压力管中的先前的混合物(0.148g；0.545mmol)与乙酰丙酸甲酯(0.070mL；0.565mmol)在DMF(2.7mL)中的溶液中缓慢加入氯三甲基硅烷(0.280mL；2.19mmol)。将管密封，并于100℃加热18h。冷却到室温后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用碳酸氢钠饱和溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(0-40％)，得到0.1g噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯(50％)的混合物。
ESI/APCI(+)：366(M+H)。
ESI/APCI(-)：364(M-H)。
向于-10℃冷却的先前混合物(0.100g；0.274mmol)在干DMF(1mL)中的溶液中缓慢加入LHMDS在THF(0.035mL；0.035mmol)中的1N溶液。然后，加入1-碘甲烷(0.045mL；0.462mmol)加入，并将反应混合物于室温搅拌6h。加入氯化铵饱和溶液以将反应淬灭，将反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗残余物直接使用无需进一步纯化。
ESI/APCI(+)：408(M+H)；430(M+Na)。
ESI/APCI(-)：406(M-H)。
向上述粗混合物(0.105g；0.258mmol)在甲醇-水(5mL/0.25ml)混合物中的溶液中加入10N氢氧化钠溶液(0.25ml)，并将混合物于65℃加热12h。冷却后，反应混合物小心地用1N HCl酸化(pH～2)，并在减压下部分浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过制备HPLC纯化，得到0.015g(15％)2-[2-甲基-6-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸(实施例27)和0.020g(20％)2-[2-甲基-7-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸。
ESI/APCI(+)：394(M+H)。
ESI/APCI(-)：392(M-H)。
2-[2-甲基-6-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
1H NMR(CDCl3)δ7.22(3H，m)；7.06(1H，m)；3.88(1H，t)；3.08(1H，m)；2.74-2.63(1H，m)；2.63(3H，s)；2.56-2.40(1H，m)；2.44(3H，s)；2.21-1.96(2H，m)；1.78-1.47(2H，m)；1.37-1.18(1H，m)；1.14-0.94(4H，m)；0.76(3H，m)。
2-[2-甲基-7-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
1H NMR(CDCl3)δ7.22(3H，m)；7.06(1H，m)；3.88(1H，m)；3.32(1H，m)；2.64(3H，s)；2.42(3H，s)；2.43-2.36(1H，m)；2.12-2.06(2H，m)；1.97-1.79(1H，m)；1.74-1.63(2H，m)；1.26(3H，m)；1.14-0.96(2H，m)；0.76(3H，m)。
实施例170-制备2-[2-甲基-4-(2-呋喃基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-(2-呋喃基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.335g，0.907mmol)在甲醇(9ml)中的溶液中加入10N氢氧化钠溶液(0.9ml)，反应混合物在密封管中于100℃加热18h。冷却后，反应混合物用1N HCl酸化(pH～2)，并在减压下部分浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶，得到0.219g(68％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：356(M+H)。
ESI/APCI(-)：354(M-H)。
实施例171-制备2-[2-甲基-4-(2-噻吩基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-(2-噻吩基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.249g，0.646mmol)在甲醇(6.5ml)中的溶液中加入10N氢氧化钠溶液(0.65ml)，混合物在密封管中于100℃加热18h。冷却后，反应混合物用1N HCl酸化(pH～2)，并在减压下部分浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶，得到0.174g(72％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：372(M+H)。
ESI/APCI(-)：370(M-H)。
实施例172-制备2-[2-甲基-4-(对-茴香基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-(对-茴香基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.100g，0.244mmol)在甲醇(2.5ml)中的溶液中加入10N氢氧化钠溶液(0.25ml)，混合物在密封管中于100℃加热18h。冷却后，反应混合物用1N HCl酸化(pH～2)，并在减压下部分浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯/庚烷混合物中结晶，得到0.067g(92％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：396(M+H)。
ESI/APCI(-)：394(M-H)。
实施例173-制备2-[2-甲基-4-(叔丁基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-(叔丁基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.035g，0.097mmol)在乙醇(1.0ml)中的溶液中加入10N氢氧化钠溶液(0.10ml)，反应物在密封管中于100℃加热18h。冷却后，反应混合物用1N HCl酸化(pH～2)，并在减压下部分浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。残余物从乙酸乙酯中结晶，得到0.015g(44％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：346(M+H)。
ESI/APCI(-)：300(M-CO2H)；344(M-H)。
实施例174-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，8-二氢-6H-7-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-3-基]戊酸
向2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，8-二氢-6H-7-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-3-基]戊酸甲酯(0.089g；0.21mmol)在甲醇(2.1ml)中的溶液中加入10N氢氧化钠溶液(0.21ml)，混合物于70℃加热4h。冷却后，将反应混合物减压浓缩，将粗制固体悬浮在乙酸乙酯中，并将混合物用1N HCl酸化(pH～2)。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过制备薄层色谱在二氧化硅上纯化，使用二氯甲烷/甲醇(98/2)+0.5％乙酸混合物作为洗脱液，得到0.029g(35％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：396(M+H)。
实施例175-制备2-[2-甲基-4-(4-甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-苯基丙酸
向2-[2-甲基-4-(4-甲苯基)-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-苯基丙酸甲酯(0.159g；0.36mmol)在甲醇(3.6ml)中的溶液中加入10N氢氧化钠溶液(0.36ml)，混合物于70℃加热4h。冷却后，将反应混合物减压浓缩，将粗制固体悬浮在乙酸乙酯中，并将混合物用1N HCl酸化(pH～2)。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过制备薄层色谱在二氧化硅上纯化，使用乙酸乙酯/庚烷(1/1)+0.5％乙酸混合物作为洗脱液，得到0.056g(38％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：428(M+H)。
实施例176-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5H-环庚烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5H-环庚烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.434g；1.03mmol)在甲醇(10mL)和水(1mL)中的溶液中加入10N氢氧化钠溶液(1mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH 1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。粗残余物从乙酸乙酯-庚烷混合物中结晶，以提供0.38g(90％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：408(M+H)。
实施例177-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-甲基戊酸
向[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-甲基-4-甲基戊酸甲酯(0.114g；0.27mmol)在甲醇(2.7mL)和水(0.27ml)中的溶液中加入10N氢氧化钠溶液(0.27mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH 1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。粗残余物从乙酸乙酯-庚烷混合物中结晶，以提供0.083g(76％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：408(M+H)。
实施例178-制备2-[2-甲基-4-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-(2-氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.244g；0.57mmol)在甲醇(5.7ml)中的溶液中加入5N氢氧化钠溶液(1.14mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH 1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。粗残余物从乙酸乙酯-庚烷混合物中结晶，以提供0.222g(94％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：414(M+H)。
实施例179-制备2-[2-甲基-4-(3-氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-(3-氯苯基)-5H-环庚烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.281g；0.65mmol)在甲醇(6.5ml)中的溶液中加入5N氢氧化钠溶液(1.3mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH 1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。粗残余物从乙酸乙酯-庚烷混合物中结晶，以提供0.220g(82％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：414(M+H)。
实施例180-制备2-[2-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.172g；0.37mmol)在甲醇(3.7ml)中的溶液中加入5N氢氧化钠溶液(0.74mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH 1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。粗残余物从乙酸乙酯-庚烷混合物中结晶，以提供0.121g(73％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：449(M+H)。
实施例181-制备2-[2-甲基-4-(3-三氟甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
[2-甲基-4-(3-三氟甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.233g；0.5mmol)在甲醇(5ml)中的溶液中加入5N氢氧化钠溶液(1mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH 1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。粗残余物从乙酸乙酯-庚烷混合物中结晶，以提供0.125g(56％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：448(M+H)。
实施例182-制备2-[2-甲基-4-(间-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[[2-甲基-4-(间-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.281g；0.65mmol)在甲醇(6.5ml)中的溶液中加入5N氢氧化钠溶液(1.3mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH 1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。粗残余物从乙酸乙酯-庚烷混合物中结晶，以提供0.129g(52％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：394(M+H)。
实施例183-制备2-[2-甲基-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.290g；0.7mmol)在甲醇(7ml)中的溶液中加入5N氢氧化钠溶液(1.4mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。粗残余物从乙酸乙酯-庚烷混合物中结晶，以提供0.276g(99％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：394(M+H)。
实施例184-制备2-[2-(6-甲基-3-苯基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸
向2-(6-甲基-3-苯基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酸甲酯(0.27g；0638mmol)在甲醇(6.3ml)中的溶液中加入5N氢氧化钠溶液(1.3mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH 1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。粗残余物从乙酸乙酯-庚烷混合物中结晶，以提供0.052g(20％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：416(M+H)；
ESI/APCI(-)：414(M-H)，370(M-H-CO2)。
实施例185-制备2-[2-甲基-4-(间-茴香基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.244g；0.577mmol)在甲醇(5.8ml)中的溶液中加入5N氢氧化钠溶液(1.15mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH 1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。粗残余物从乙酸乙酯-庚烷混合物中结晶，以提供0.160g(68％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：410(M+H)；
ESI/APCI(-)：408(M-H)，364(M-H-CO2)。
实施例186-制备2-[2-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.226g；0.499mmol)在甲醇(5ml)中的溶液中加入5N氢氧化钠溶液(1mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH 1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。粗残余物从乙酸乙酯-庚烷混合物中结晶，以提供0.078g(36％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：440(M+H)；
ESI/APCI(-)：438(M-H)。
实施例187-制备2-[2-甲基-4-(苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-(苯并[d][1，3]二氧戊环-5-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.300g；0.686mmol)在甲醇(6.9ml)中的溶液中加入5N氢氧化钠溶液(1.4mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH 1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。粗残余物从乙酸乙酯-庚烷混合物中结晶，以提供0.168g(58％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：424(M+H)；
ESI/APCI(-)：422(M-H)。
实施例188-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-6，6，6-三氟己酸
向[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-5，5，5-三氟己酸甲酯(0.172g；0.362mmol)在甲醇(3.6ml)中的溶液中加入5N氢氧化钠溶液(0.72mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH 1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。粗残余物从乙酸乙酯-庚烷混合物中结晶，以提供0.134g(81％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：462(M+H)；
ESI/APCI(-)：460(M-H)。
实施例189-制备2-[2-甲基-4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-(4-氯苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.196g；0.459mmol)在甲醇(4.6ml)中的溶液中加入5N氢氧化钠溶液(0.95mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH 1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。粗残余物从乙酸乙酯-庚烷混合物中结晶，以提供0.150g(76％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：414(M+H)。
ESI/APCI(-)：412(M-H)。
实施例190-制备2-[2-甲基-4-(4-乙苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-(4-乙苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.197g；0.468mmol)在甲醇(4.6ml)中的溶液中加入5N氢氧化钠溶液(0.95mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH 1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩以提供0.092g(48％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：409(M+H)。
ESI/APCI(-)：407(M-H)。
实施例191-制备2-[2-甲基-4-(吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-(吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.058g；0.147mmol)在甲醇(1.5ml)中的溶液中加入5N氢氧化钠溶液(0.29mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH 1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩以提供0.023g(42％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：381(M+H)。
实施例192-制备2-[2-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.271g；0.568mmol)在甲醇(5.7ml)中的溶液中加入5N氢氧化钠溶液(1.1mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH 1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过制备HPLC(HPLC方法1)纯化，提供了0.010g(4％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(-)：462(M-H)。
实施例193-制备2-[2-甲基-4-(2-甲基-1-丙基-1H-吲哚-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.129g；0.264mmol)在甲醇(2.6ml)中的溶液中加入5N氢氧化钠溶液(0.52mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH 1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过制备TLC纯化，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)+0.5％AcOH混合物，提供了0.006g(5％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：475(M+H)。
ESI/APCI(-)：473(M-H)。
实施例194-制备2-[2-甲基-4-(2-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-(2-氟苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.266g；0.647mmol)在甲醇(6.5ml)中的溶液中加入5N氢氧化钠溶液(1.3mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH 1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过制备HPLC(HPLC方法1)纯化，提供了0.005g(2％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：398(M+H)。
ESI/APCI(-)：396(M-H)。
实施例195-制备2-[2-甲基-4-(苯并呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-(苯并呋喃-2-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.302g；0.697mmol)在甲醇(7ml)中的溶液中加入5N氢氧化钠溶液(1.4mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH 1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。粗残余物从乙酸乙酯-庚烷混合物中结晶，以提供0.093g(32％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：420(M+H)。
实施例196-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-苯基丁酸
向[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-4-苯基丁酸甲酯(0.128g；0.272mmol)在甲醇(2.7ml)中的溶液中加入5N氢氧化钠溶液(0.54mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH 1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过制备TLC纯化，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)+0.5％AcOH混合物，提供了0.003g(2％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：456(M+H)。
ESI/APCI(-)：454(M-H)。
实施例197-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-甲基丁酸
向[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-甲基丁酸甲酯(0.109g；0.267mmol)在甲醇(2.7ml)中的溶液中加入5N氢氧化钠溶液(0.53mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH 1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过制备TLC纯化，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)+0.5％AcOH混合物，提供了0.0013g(12％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：394(M+H)。
ESI/APCI(-)：392(M-H)；348(M-H-CO2)。
实施例198-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-甲基戊酸
向[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-methy戊酸甲酯(0.108g；0.256mmol)在甲醇(2.5ml)中的溶液中加入5N氢氧化钠溶液(0.5mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH 1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过制备TLC纯化，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)+0.5％AcOH混合物，提供了0.038g(36％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：408(M+H)。
ESI/APCI(-)：406(M-H)。
实施例199-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-5，5，5-三氟戊酸
向[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-5，5，5-三氟戊酸甲酯(0.061g；0.132mmol)在甲醇(1.3ml)中的溶液中加入5N氢氧化钠溶液(0.26mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH 1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过制备TLC纯化，使用乙酸乙酯/庚烷(1∶1)+0.5％AcOH混合物，提供了0.0024g(9％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：448(M+H)。
ESI/APCI(-)：446(M-H)。
实施例200-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-戊-4-炔-酸
向[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊-4-炔-酸甲酯(0.146g；0.362mmol)在甲醇(3.6ml)中的溶液中加入5N氢氧化钠溶液(0.72mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH 1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过制备HPLC(HPLC方法1)纯化，提供了0.0023g(2％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：390(M+H)。
ESI/APCI(-)：388(M-H)。
实施例201-制备2-[2-甲基-4-(2-甲氧基-4-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向[2-甲基-4-(2-甲氧基-4-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.108g；0.25mmol)在甲醇(2.5ml)中的溶液中加入5N氢氧化钠溶液(0.5mL)，并将混合物于60℃加热18h。冷却后，将反应混合物减压浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，混合物用HCl(1N)酸化直到pH 1。有机层用盐水、水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。粗残余物从乙酸乙酯-庚烷混合物中结晶，以提供0.077g(76％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：424(M+H)。
ESI/APCI(-)：422(M-H)。
实施例202-制备2-[2-甲基-4-(2-羟基-4-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸铵盐和2-[2-甲基-4-(2-羟基-4-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
于-30℃在氮气氛下向三溴化硼(1M，在二氯甲烷中)(0.75mL；0.75mmol)在干二氯甲烷(0.25mL)中的溶液中缓慢加入[2-甲基-4-(2-甲氧基-4-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯(0.108g；0.25mmol)在干二氯甲烷(1mL)中的溶液。反应混合物于0℃在氮气氛下搅拌直到完成。加入甲醇以淬灭反应，反应混合物用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。分离有机层，并将水相用乙酸乙酯萃取。收集有机物并用HCl(1N)酸化直到pH 2。有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过制备HPLC(HPLC方法3)纯化，提供了0.008g(8％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：410(M+H)。
ESI/APCI(-)：408(M-H)。
2-[2-甲基-4-(2-羟基-4-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸可从2-[2-甲基-4-(2-羟基-4-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸铵盐通过在乙酸乙酯和HCl(1N)之间的简单萃取得到。然后将有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干，以提供所需的混合物(定量)，其是干燥粉末。
ESI/APCI(+)：410(M+H)。
ESI/APCI(-)：408(M-H)。
实施例203-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-4，4-二甲基戊酸
向[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-4，4-二甲基戊酸甲酯(0.039g；0.089mmol)在甲醇(2.7mL)中的溶液中加入5％氢氧化钠溶液(2.68mmol；2.15mL)，反应混合物于60℃加热18h。加入额外体积的5％氢氧化钠溶液(1mL)和乙醇(1mL)，并将反应混合物于60℃再加热12h。冷却后，减压去除挥发物，并将残余物溶解于水。混合物用HCl(1N)酸化直到pH 2，且将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机物，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。白色固体在乙酸乙酯-庚烷混合物中结晶，以提供0.025g(67％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：422(M+H)。
ESI/APCI(-)：420(M-H)。
实施例204-制备2-[7-苄基-2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基]戊酸
[7-苄基-2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基]戊酸乙酯(0.514g；1mmol)在甲醇-乙醇(2∶1)混合物(15mL)中的悬浮液中加入5％氢氧化钠溶液(15mmol；12mL)，并将反应混合物加热回流18h。冷却后，减压去除有机挥发物，将剩余的碱性溶液用HCl(1N)酸化直到pH 2，并将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机物，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过制备HPLC (HPLC方法2)纯化，提供了0.027g(5.5％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：487(M+H)。
实施例205-制备2-[2，7-二甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基]戊酸
向[2，7-二甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基]戊酸乙酯(0.438g；1mmol)在甲醇-乙醇(2∶1)混合物(15mL)中的悬浮液中加入5％氢氧化钠溶液(15mmol；12mL)，并将反应混合物加热回流18h。冷却后，减压去除有机挥发物，剩余的碱性溶液用HCl(1N)酸化直到pH 2，且将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机物，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过制备HPLC(HPLC方法2)纯化，提供了0.024g(5.8％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：411(M+H)。
实施例206-制备2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-环丙基丙酸
向2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-环丙基丙酸乙酯(0.035g；0.080mmol)在甲醇-乙醇(2∶1)混合物(2.4mL)中的悬浮液中加入5％氢氧化钠溶液(1.94mL；2.42mmol)，将反应混合物加热到90℃并保持6h。减压去除有机挥发物，剩余的碱性溶液用HCl(1N)酸化直到pH 2。将白色沉淀物过滤并干燥，以提供0.025g(76％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：406(M+H)。
实施例207-制备N-氰基-2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酰胺
将2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸(0.101g；0.257mmol)在亚硫酰氯(1mL)中的混合物与1滴DMF于65℃加热1h。蒸发去除挥发物，并将残余物溶解在二氯甲烷(2mL)中。加入二异丙基乙胺(0.200mL；1.15mmol)和氰胺(0.0275g；0.654mmol)，并将溶液搅拌20h。将乙酸乙酯加入到反应混合物中，并将溶液用HCl(1N)和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在二氯甲烷中的梯度甲醇(0-7％)，提供了0.104g(46％)标题化合物，其是固体。
ESI/APCI(+)：418(M+H)。
ESI/APCI(-)：416(M-H)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)(ppm)10.9(bs，1H，NH)；7.30(m，3H，Harom.)；7.08(m，1H，Harom.)；3.78(m，1H，CH)；2.63(s，3H，CH3)；)；2.63(s，3H，CH3)；1.8-0.7(m，12H，H环乙基+2xCH2)；0.81(t，3H，CH3)。
实施例208-制备2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酰胺
将2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸(0.106g；0.269mmol)在亚硫酰氯(1.5mL)中的混合物于65℃加热1h。蒸发出去挥发物，将残余物溶解在二氯甲烷(1mL)中并于0℃冷却。加入在THF(3mL；1.50mmol)中的0.5M氨溶液，并将溶液搅拌1h。减压去除挥发物，并将乙酸乙酯和HCl(1N)加入到残余物中。分离两项，有机层碳酸氢钠溶液(1N)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在二氯甲烷中的梯度甲醇(0-5％)，提供了0.084g(79％)标题化合物，其是淡黄色的油。
ESI/APCI(+)：393(M+H)。
ESI/APCI(-)：391(M-H)。
实施例209-制备中间体2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯
向氰基乙酸乙酯(42.68mL；400mmol)在干乙醇(400mL)中的溶液中加入环己酮(62.18mL；600mmol)、吗啉(52.8mL；600mmol)和硫(19.24g；600mmol)。反应混合物于室温搅拌48h，并将得到的悬浮液过滤、用小体积的冷乙醇洗涤并干燥，以提供66g(73％)标题化合物，其是白色粉末。
ESI/APCI(+)：226(M+H)。
实施例210-制备中间体(4-羟基-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)甲酸乙酯
向2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-甲酸乙酯(33.8g；150mmol)和3-乙氧基丁-2-烯酸乙酯(25g；157.5mmol)在二甲苯(600ml)中的溶液中加入催化量的对-甲苯磺酸一水合物。将得到的反应混合物加热至回流(浴温165℃)，配有Dean-Stark分水器和冷凝器以收集乙醇。18h后，将溶液冷却至室温，转移到滴液漏斗中，并随后逐滴加入到在乙醇(350mL)中的搅拌着的乙醇钠溶液(21％，在乙醇中，59mL；157.5mmol)中。将得到的溶液加热回流18h，并且在冷却后，减压去除挥发物以得到黑色的油。将该物质悬浮在水(150mL)中，并用二乙醚(2x 150mL)洗涤。分离水相，于0℃冷却，并边迅速搅拌边用1N HCl缓慢酸化至pH 4。将得到的沉淀物过滤，用稀盐酸溶液洗涤并班子以提供25.5g(58％)标题化合物，其是黑色固体。
ESI/APCI(+)：292(M+H)。
ESI/APCI(-)：290(M-H)。
实施例211-制备中间体(4-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)甲酸乙酯
将(4-羟基-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)甲酸乙酯(2.45g；8.41mmol)悬浮在三氯氧磷(15.7mL；168.17mmol)中，并将混合物于100℃加热40min。冷却后，减压去除过量的三氯氧磷，将残余物在乙酸乙酯中稀释并用碳酸氢钠饱和溶液、盐水和水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上进行纯化，使用在二氯甲烷中的梯度乙酸乙酯(0-40％)，提供了1.79g(68％)标题化合物，其是暗色的油。
ESI/APCI(+)：310-312(M+H)。
实施例212-制备中间体(4-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)甲醇
于-78℃在氮气氛下向(4-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)甲酸乙酯(1.79g；5.78mmol)在干二氯甲烷(18mL)中的溶液中加入二异丁基氢化铝在二氯甲烷中的1M溶液(13.3mL；13.29mmol)。得到的溶液于0℃搅拌1.5h，并再搅拌1h。小心地加入1N HCl(17mL)以淬灭反应混合物，并将得到的混合物剧烈搅拌1h。分离各相，并将水层用二氯甲烷萃取。合并有机物，并用Rochelle’s盐溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩以提供1.2g(77％)标题化合物，其是橙色固体。
ESI/APCI(+)：268-270(M+H)。
实施例213-制备中间体(4-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)甲醛
在氮气氛下向(4-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)甲醇(2.14g；8mmol)在干二甲亚砜(15mL)中的冷(10℃)溶液中加入三乙胺(3.37mL；24mmol)，然后加入Py.SO3复合物(3.20g；20mmol)。得到的混合物于室温搅拌1h并随后倒入水(60mL)中。将混合物过滤，用水洗涤并减压干燥以提供1.95g(92％)标题化合物，其是米色固体。
ESI/APCI(+)：266-268(M+H)。
实施例214-制备中间体2-(4-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙腈
向(4-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)甲醛(1.95g；7.3mmol)在二氯甲烷(40ml)中的冷(10℃)混合物中加入碘化锌(1.17g；3.67mmol)，随后加入三甲基甲硅烷基氰化物(2.94mL；22.01mmol)。反应混合物于室温搅拌1.5h，用二氯甲烷(40mL)稀释，并用水(30mL)淬灭。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供2.5g(93％)标题化合物，其是棕色的油。
ESI/APCI(+)：365-367(M+H)。
实施例215-制备中间体2-[4-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-羟基乙酸甲酯
在氩气氛下向经冷却的(0℃)、搅拌着的甲醇溶液(85ml)中逐滴加入乙酰氯(12.1ml；170mmol)。将溶液温暖至室温，并立即用于溶解2-(4-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-三甲基甲硅烷基氧基)乙腈(6.02g；16.4mmol)。得到的混合物加热回流24h。冷却后，将挥发物减压去除，剩下的残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液之间分配。分离各相，且将水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用氯化钠饱和溶液洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上进行纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10-80％)，提供了3，2g(59.5％)标题化合物，其是浅棕色固体。
ESI/APCI(+)：326(M+H)。
实施例217-制备中间体2-[4-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯
在氮气氛下向2-[4-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-羟基乙酸甲酯(0.100g，0，307mmol)在乙酸叔丁酯(1，5mL；11，23mmol)中的溶液中加入70％的高氯酸(0，029mL；0，338mmol)。反应于室温搅拌5h，并通过加入碳酸氢钠饱和溶液淬灭。混合物用二氯甲烷稀释，并分离各相。有机层经硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上进行纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-40％)，提供了0.069g(59％)标题化合物，其是固体。
ESI/APCI(+)：382(M+H)。
实施例218-制备中间体2-[4-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-乙氧基乙酸甲酯
于-15℃在氮气氛下向2-[4-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-羟基乙酸甲酯(0.100g；0.307mmol)在干DMF(1.5ml)的冷溶液中逐滴加入LHMDS(1M，在THF中)(0.338mL；0.338mmol)，并将混合物于-15℃搅拌15min。然后，加入碘乙烷(0.049mL；0.614mmol)，并将混合物温暖到室温。72h后，加入氯化铵饱和溶液将反应淬灭，用二氯甲烷萃取，并将合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-40％)，提供了0.040g(37％)标题化合物，其是固体。
ESI/APCI(+)：354(M+H)。
实施例219-制备2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯
向2-[4-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯(0.069g；0.181mmol)在DME-水(3∶1)混合物(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.100g；0.723mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.010g；0.009mmol)和4-甲苯基硼酸(0.049g；0.361mmol)。反应混合物在微波照射下于140℃搅拌30min。将乙酸乙酯加入到反应混合物中，并将溶液用盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-40％)，提供了0.043g(44％)标题化合物，其是固体。
ESI/APCI(+)：438(M+H)。
实施例220-制备2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-乙氧基乙酸甲酯
向2-[4-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-乙氧基乙酸甲酯(0.040g；0.113mmol)在DME-水(3∶1)混合物(0.48mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.062g；0.452mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.0065g；0.0056mmol)和4-甲苯基硼酸(0.031g；0.226mmol)。溶液在微波照射下于140℃搅拌30min。将乙酸乙酯加入到反应混合物中，并将溶液用盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-40％)，提供了0.025g(54％)标题化合物，其是固体。
ESI/APCI(+)：410(M+H)。
实施例221-制备2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-，叔-丁氧基乙酸
向2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯(0.043g；0.098mmol)在甲醇(1ml)中的溶液中加入10N氢氧化钠溶液(0.100mL；1mmol)，将混合物加热到60℃并保持18h。减压去除挥发物并将残余物溶解在水中，然后加入1N HCl将混合物酸化直到形成沉淀物。过滤固体，用水洗涤并减压干燥。将粗产物悬浮在乙腈和甲醇的混合物中，过滤，用乙腈洗涤，并减压干燥以提供0.012g(28％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：424(M+H)。
ESI/APCI(-)：422(M-H)。
实施例222-制备2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-乙氧基乙酸
向2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-乙氧基乙酸甲酯(0.025g；0.061mmol)在甲醇(0.75ml)中的溶液中加入10N氢氧化钠溶液(0.075mL；0.750mmol)，并将混合物于60℃加热18h。减压去除挥发物并将残余物溶解在水中，然后加入6N HCl将混合物酸化直至形成沉淀物。过滤固体，用水洗涤并减压干燥以提供0.013g(52％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：396(M+H)。
ESI/APCI(-)：395(M-H)。
实施例223-制备2-[2-甲基-4-(吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯
向2-[4-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯(0.100g；0.262mmol)在DME-水(3∶1)混合物(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.145g；1.047mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.015g；0.0013mmol)和3-吡啶基硼酸(0.064g；0.524mmol)。溶液在微波照射下于140℃搅拌30min。将乙酸乙酯加入到反应混合物中，并将溶液用盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(2-20％)，提供了0.052g(47％)标题化合物，其是固体。
ESI/APCI(+)：425(M+H)。
实施例224-制备2-[2-甲基-4-(吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸
向2-[2-甲基-4-(吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯(0.052g；0.122mmol)在甲醇(1.5ml)中的溶液中加入10N氢氧化钠溶液(0.150mL；1.5mmol)，并将混合物加热到60℃并保持18h。减压去除挥发物并将残余物溶解在水中，然后加入1NHCl将混合物酸化直到形成沉淀物。过滤固体，用水洗涤并减压干燥以提供0.032g(61％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：409(M+H)。
实施例225-制备2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊腈
将三乙胺(0.100mL；0.712mmol)加入到2-(2，3-四亚甲基-6-甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊酰胺(0.080g；0.204mmol)在干二氯甲烷(8mL)中的溶液中。将溶液冷却至0℃，并将三氟乙酸酐(0.050mL；0.359mmol)逐滴加入到冷溶液中。将溶液经3h温暖到室温。反应混合物用HCl溶液(1N)、碳酸氢钠溶液(1N)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。粗制物质用于下一步骤无需进一步纯化。
实施例226-制备2-甲基-4-(对-甲苯基)-3-[1-(1H-四唑-5-基)丁基]-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶
向2-(2，3-四亚甲基-6-甲基-4-对-甲苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-基)戊腈(0.076g；0.203mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入氮化钠(0.042g；0.646mmol)和氯化铵(0.046g；0.860mmol)，并将混合物于110℃加热6天。将反应混合物倒入冰-水(20mL)中，用1N HCl酸化(5mL)，并用乙酸乙酯萃取(2x 15mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。通过制备HPLC(HPLC方法1)掺纯化，提供了0.035g(41％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：418(M+H)。
ESI/APCI(-)：4165M-H)。
实施例227-制备2-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯
向2-[4-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯(0.100g；0.262mmol)在DME-水(3∶1)混合物(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.109g；0.786mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.015g；0.013mmol)和1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.109g；0.524mmol)。溶液在微波照射下于140℃搅拌30min。将乙酸乙酯加入到反应混合物中，并将溶液用盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-80％)，提供了0.065g(58％)标题化合物，其是浅黄色的油。
ESI/APCI(+)：428(M+H)。
实施例228-制备2-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸
向2-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯(0.120g；0.281mmol)在甲醇(3.5ml)中的溶液中加入10N氢氧化钠溶液(0.350mL；3.5mmol)，并将混合物于60℃加热18h。减压去除挥发物并将残余物溶解在水中，然后加入1N HCl将混合物酸化直到形成沉淀物。过滤固体，用水洗涤并减压干燥。将粗产物悬浮在乙腈和甲醇的混合物中，过滤，用乙腈洗涤，并减压干燥以提供0.034g(29％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：411(M+H)。
ESI/APCI(-)：409(M-H)。
实施例229-制备3-(1-[2-甲基-6-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]丁基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮
将2-[2-甲基-6-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊腈(0.082g；0.219mmol)在甲醇(1mL)中的溶液用盐酸羟胺(0.023g；0.331mmol)和碳酸氢钠(0.026mg；0.310mmol)处理，并将混合物于65℃加热18h。蒸发去除挥发物，并将残余物溶解在乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到粗制的N′-羟基-2-[2-甲基-6-甲基-4-对-甲苯基-6，7-二氢-5H-环戊烷并[4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊脒，其与碳二咪唑(0.050g；0.308mmol)在二氧六环(2mL)中混和并于100℃加热45min。减压去除挥发物，并将残余物溶解在乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过制备HPLC(HPLC方法1)纯化，提供了0.023g(25％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：434(M+H)。
ESI/APCI(-)：432(M-H)。
实施例230-制备[2-乙基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸乙酯
在氮气氛下向(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(对-甲苯基)甲酮(0.542g；2mmol)和4-氧代己酸乙酯(0.348g；2.2mmol)在干DMF(8mL)中的溶液中逐滴加入氯三甲基硅烷(1.02mL；8mmol)。将混合物在密封管中搅拌，并于100℃加热24h。冷却到室温后，反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相接连用碳酸氢钠饱和溶液、水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶柱上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(1-30％)，得到0.508g(64％)标题化合物，其是黄色的油。
ESI/APCI(+)：394(M+H)。
实施例231-制备2-[2-乙基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸乙酯
于-10℃向[2-乙基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸乙酯(0.491g；1.25mmol)在干DMF(5mL)中的溶液中LHMDS在THF中的1N溶液(1.38mL；1.38mmol)和1-丙基碘(0.183mL；1.88mmol)。使反应混合物温暖到室温，并将搅拌进行3h。加入氯化铵饱和溶液以淬灭反应混合物，并将混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用水、盐水洗涤经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，得到0.322g(59％)标题化合物，其是浅黄色的油。
ESI/APCI(+)：436(M+H)。
实施例232-制备2-[2-乙基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
向2-[2-乙基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸乙酯(0.322g；0.739mmol)在甲醇-乙醇(2∶1)混合物(22.5ml)中的悬浮液中加入5％氢氧化钠溶液(18mL；22.5mmol)，并将反应混合物于90℃加热4h。减压去除有机挥发物，得到的碱性溶液用1N盐酸溶液酸化直到pH 2。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机物，经硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供0.203g(68％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：408(M+H)。
实施例233-制备中间体5-[1-(2-乙基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮
向(4-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)甲醛(0.102g；0.318mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中加入1，3-噻唑啉-2，4-二酮(0.040g；0.342mmol)和哌啶(0.010mL；0.101mmol)，并将反应混合物于80℃搅拌24h。缓慢冷却后，将溶液倒入水中，用1N盐酸溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩以提供0.083g(62％)标题化合物，其用于下一反应而无需进一步纯化。
ESI/APCI(+)：421(M+H)。
实施例234-制备5-[1-(2-乙基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)丁基]噻唑烷-2，4-二酮
向碘化铜(I)(0.200g；1.05mmol)在无水二乙醚(5ml)中的冷(-15℃)溶液中加入正-丙基氯化镁在二乙醚(1.0mL；2.0mmol)中的2M溶液。将混合物搅拌20，并逐滴加入5-[1-(2-乙基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)亚甲基]噻唑烷-2，4-二酮(0.083g；0.197mmol)在二乙醚-四氢呋喃(2/1，3ml)混合物中的溶液，于-15℃进行2h的搅拌，并于室温进行18h的搅拌。加入氯化铵饱和溶液(50mL)以淬灭反应，并用二乙醚(20mL)稀释。分离两相，水层用二乙醚萃取，合并的有机相用氯化铵饱和溶液萃取，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过制备HPLC(HPLC方法1)纯化，提供了0.008g(9％)标题化合物。
ESI/APCI(+)：465(M+H)。
实施例235-制备中间体(4-碘-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)甲酸乙酯
于室温向(4-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)甲酸乙酯(10g；32.3mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液中缓慢加入盐酸在二氧六环(56.5mL；226mmol)中的4N溶液。混合物于60℃搅拌1h，并随后减压浓缩。将残余物溶解在乙腈(75mL)中，加入碘化钠(38.7g；258mmol)，并将混合物加热回流48h。将挥发物减压去除，残余物溶解在乙酸乙酯中，并接连用水、硫代硫酸钠溶液、水和盐水洗涤。有机物经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到10.83g(71％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：402(M+H)。
实施例236-制备中间体(4-碘-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)甲醇
于-78℃在氮气氛下5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)甲酸乙酯(10.83g；27mmol)在干二氯甲烷(90mL)中的溶液中加入二异丁基氢化铝在二氯甲烷(59.4mL；59.4mmol)中的溶液。将得到的溶液搅拌1h，使其温暖到0℃，并于0℃继续搅拌2h。小心地加入1N盐酸溶液(17mL)以淬灭反应混合物，并将得到的混合物剧烈搅拌1h。分离各相，并将水相用二氯甲烷萃取。合并有机物，并用Rochelle’s盐溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(0-80％)，提供了3.4g(35％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：360(M+H)。
实施例237-制备中间体(4-碘-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)甲醛
在氮气氛下向(4-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)甲醇(3.04g；8.46mmol)在干二甲亚砜(20mL)中的冷(10℃)溶液中加入三乙胺(3.57mL；25.4mmol)，然后加入Py.SO3复合物(3.37g；21.16mmol)。得到的混合物于室温搅拌1h，并随后倒入水(80mL)。将混合物过滤，用水洗涤并减压干燥以提供标题化合物，其是米色固体。粗制物质用于下一反应而无需进一步纯化。
ESI/APCI(+)：358(M+H)。
实施例238-制备中间体2-(4-碘-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙腈
向(4-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)甲醛(3.02g；8.46mmol)在二氯甲烷(42ml)中的冷(0℃)混合物中加入碘化锌(1.35g；4.23mmol)，然后加入三甲基甲硅烷基氰化物(2.27ml；16.92mmol)。反应混合物于室温搅拌1.5h，用二氯甲烷(40mL)稀释，并用水(30mL)淬灭。水层用二氯甲烷萃取，合并的有机物用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩以提供标题化合物，其是棕色固体。粗制物质用于下一反应而无需进一步纯化。
ESI/APCI(+)：457(M+H)。
实施例239-制备中间体2-[4-碘-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-羟基乙酸甲酯
在氩气氛下向经冷却的(0℃)、搅拌着的甲醇溶液(42ml)中逐滴加入硫酸(8mL)。使溶液温暖到室温并立即用于溶解2-(4-碘-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)-2-三甲基甲硅烷基氧基)乙腈(8.46g；3.86mmol)。得到的混合物加热回流24h。冷却后，将挥发物减压去除，剩下的残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和溶液之间分配。分离各相，且将水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上进行纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10-80％)，提供了2.1g(49％)标题化合物，其是浅棕色固体。
ESI/APCI(+)：418(M+H)。
实施例240-制备中间体2-[4-碘-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯
在氮气氛下向2-[4-碘-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-羟基乙酸甲酯(2.1g；5.03mmol)在乙酸叔丁酯(15mL；112mmol)中的溶液中加入70％的高氯酸(0.342mL；5.52mmol)。反应于室温搅拌3天，并加入碳酸氢钠饱和溶液以将其淬灭。混合物用二氯甲烷萃取，并分离各相。有机层经硫酸钠干燥，并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上进行纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(1-40％)，提供了0.776g(32％)标题化合物，其是固体。
ESI/APCI(+)：474(M+H)。
实施例241-制备2-[2-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯
向2-[4-碘-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯(0.050g；0.106mmol)在DME-水(3∶1)混合物(0.480mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.044g；0.317mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.012g；0.010mmol)和2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(0.046g；0.211mmol)。将溶液在微波照射下于140℃搅拌30min。将乙酸乙酯加入到反应混合物中，并将溶液用盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10-80％)，提供了0.025g(54％)标题化合物，其是浅黄色的油。
ESI/APCI(+)：439(M+H)。
实施例242-制备2-[2-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸
向2-[2-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯(0.035g；0.080mmol)在甲醇(1ml)中的溶液中加入10N氢氧化钠溶液(0.100mL；1mmol)，并将混合物于60℃加热18h。减压去除挥发物，并将残余物溶解在水中。然后加入1NHCl将混合物酸化直到形成沉淀物。过滤固体，用水洗涤并减压干燥。将粗产物悬浮在乙腈和甲醇的混合物中，过滤，用乙腈洗涤，并减压干燥以提供0.007g(20％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：425(M+H)。
实施例243-制备2-[2-甲基-4-(苯并[d]噻唑-6-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯
向2-[4-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯(0.100g；0.262mmol)在DME-水(3∶1)混合物(0.480mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.109g；0.786mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.030g；0.026mmol)和6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[d]噻唑(0.137g；0.524mmol)。将溶液在微波照射下于140℃搅拌30min。将乙酸乙酯加入到反应混合物中，并将溶液用盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-80％)，提供了0.024g(18％)标题化合物，其是浅黄色的油。
ESI/APCI(+)：481(M+H)。
实施例244-制备2-[2-甲基-4-(苯并[d]噻唑-6-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸
将2-[2-甲基-4-(苯并[d]噻唑-6-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯(0.024g；0.050mmol)、碘化锂(0.020g；0.150mmol)和吡啶(0.300mL)在管中混和，用氮吹扫，并密封。于125℃加热48h置换，加压去除溶剂。将残余物溶解在水中，并加入2N盐酸溶液酸化直到形成沉淀物。过滤固体，用水洗涤并减压干燥。通过制备HPLC(HPLC方法1)纯化，提供了0.008g(34％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：467(M+H)。
实施例245-制备中间体2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基硼酸
步骤1：
将丙酮-1，3-二甲酸(30g；205mmol)分批加入到乙酸酐(55ml；582mmol)中，并将混合物于35℃搅拌24h。将反应混合物用甲苯(200ml)稀释，并于4℃保持3h。过滤分离沉淀物，用甲苯洗涤，并减压干燥以提供18.91g(54％)2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基乙酸酯，其是浅棕色固体。
ESI/APCI(-)：169(M-H)。
NMR(1H，DMSO-d6).6,35(1H，s，CH)；3,69(2H，s，CH2)；2,30(s，3H，CH3)。
步骤2：
将1-溴-4-甲氧基-2-硝基苯(10g；43.1mmol)、乙醇(100ml)、乙酸(100ml)和铁粉(9,63g；172mmol)的混合物于100℃加热2h。将混合物冷却到室温，宾惯用水(300ml稀释)。将悬浮物用固体碳酸钾中和。将混合物在硅藻土塞上过滤，并用二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到2-溴-5-甲氧基苯胺，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
NMR(1H，DMSO-d6).7,27(d，J＝8,6Hz，1H，Harom.)；6,32(d，J＝2,7Hz，1H，Harom.)；6,22(dd，J1＝8,7Hz，J2＝2,8Hz，1H，Harom.)；4,07(bs，2H，NH2)；3,74(s，3H，OCH3)。
步骤3：
将2-溴-5-甲氧基苯胺(6g；29.7mmol)溶解在乙酸(33.7ml)中，并加入2，6-二氧代-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基乙酸酯(4.59g；27.0mmol)。反应于35℃在砂浴中搅拌2h。加入冰-水(250ml)以淬灭反应，过滤形成的沉淀物，用水洗涤，并经五氧化磷减压干燥，得到8.98g(71％)of1-(2-溴-5-甲氧基苯基氨基)-1，5-二氧代己-3-烯-3-基乙酸酯，其是灰色固体。
ESI/APCI(+)：372-374(M+H)。
步骤4：
将1-(2-溴-5-甲氧基苯基氨基)-1，5-二氧代己-3-烯-3-基乙酸酯(8g；21.50mmol)于室温小批量加入浓硫酸(30ml)中，并将混合物搅拌30min。将冰加入到反应混合物中，过滤形成的沉淀物，用水洗涤并经五氧化磷减压干燥，得到5.97g(89％)2-(8-溴-5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)乙酸，其是灰色固体。
NMR(1H，DMSO-d6).7,76(d，J＝8,8Hz，1H，Harom.)；6,77(d，J＝8,9Hz，1H，Harom.)；6,45(s，1H，COCH)；3,88(s，2H，CH2)；3,80(s，3H，OCH3)。
步骤5：
在氮气氛下向良好搅拌的2-(8-溴-5-甲氧基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-4-基)乙酸(5.5g；17.62mmol)在干THF(90ml)中的冷溶液中缓慢加入硼烷溶液(1M，在THF中)(38.8ml；38.8mmol)。使反应温暖到室温并搅拌24h。反应混合物小心地用氢氧化钠溶液(40ml)淬灭，减压去除有机挥发物，并将剩下的水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩以提供2.7g(51％)8-溴-4-(2-羟基乙基)-5-甲氧基喹啉-2(1H)-酮，其是浅棕色固体。
NMR(1H，DMSO-d6).9,87(s，1H，NH)；7,76(d，J＝8,8Hz，1H，Harom.)；6,79(d，J＝8,9Hz，1H，Harom.)；6,34(s，1H，COCH)；4,63(t，J＝5,6Hz，1H，OH)，3,89(s，3H，OCH3)；3,64(dt，J1＝J2＝5,9Hz，2H，CH2)；3,14(t，J＝6,3Hz，2H，CH2)。
步骤6：
于-78℃向搅拌着的8-溴-4-(2-羟乙基)-5-甲氧基喹啉-2(1H)-酮(2.7g；9.06mmol)溶液中逐滴加入三溴化硼(1M，在DCM中)溶液(55ml；55mmol)。1h后，使反应混合物温暖到室温，并进行20h的搅拌。将反应混合物于冰和水混和，过滤分离形成的固体，并经五氧化磷减压干燥，得到1.56g(45％)8-溴-5-羟基-4-(2-羟基乙基)喹啉-2(1H)-酮。粗固体用于下一步骤而无需进一步纯化。
步骤7：
向搅拌着的8-溴-5-羟基-4-(2-羟乙基)喹啉-2(1H)-酮(0.560g；1.971mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液中加入三苯基膦(0.775g；2.96mmol)，然后逐滴加入叠氮二甲酸二异丙酯(0.582ml；2.96mmol)。反应混合物于室温搅拌2h，减压浓缩，并于室温将剩下的粗残余物缓慢加入到三氯氧磷(2.5ml；26.7mmol)。反应混合物于100℃加热1h，并随后冷却到室温，然后加压去除挥发物。将残余物溶解在二氯甲烷中，用1N氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-40％)，提供了0.220g(39％)7-溴-5-氯-2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：284-286(M+H)。
步骤8：
向7-溴-5-氯-2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉(0.220g；0.773mmol)在三氟乙酸(7.5ml)中的溶液中加入锌尘(0.253g；3.87mmol)，并将反应于室温搅拌16h。将悬浮液过滤，减压浓缩，用1N氢氧化钠溶液稀释，并用二氯甲烷萃取。有机层用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-80％)，提供了0.047g(24％)7-溴-2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：250-252(M+H)。
步骤9：
将7-溴-2.3-二氢吡喃并[4.3.2-de]喹啉(0.170g；0.680mmol)，双(戊酰)二硼(0.207g；0.816mmol)、无水乙酸钾(0.133g；1.36mmol)和双(三环己基膦)钯(0)(0.045g；0.068mmol)在无水1.4-二氧六环(3.1mL)中在管中混和，用氩吹扫并密封。于95℃加热16h后，将混合物于室温冷却，减压浓缩并于3℃存储21h。将棕色的残余物溶解在乙腈中，过滤，并将暗棕色的溶液减压浓缩。通过制备HPLC(HPLC方法1)纯化，提供了0.044g(25％)标题化合物，其是无定形固体。
实施例246-制备2-[2-甲基-4-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯
向2-[4-碘-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯(0.065g；0.136mmol)在DME-水(3∶1)混合物(0.480mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.057g；0.409mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.016g；0.014mmol)和2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基硼酸(0.044g；0.205mmol)。将溶液在微波照射下于140℃搅拌30min。将乙酸乙酯加入到反应混合物中，并将溶液用盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-80％)，提供了0.048g(68％)标题化合物，其是浅黄色的油。
ESI/APCI(+)：517(M+H)。
实施例247-制备2-[2-甲基-4-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸
向2-[2-甲基-4-(2，3-二氢吡喃并[4，3，2-de]喹啉-7-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯(0.040g；0.077mmol)在甲醇(1ml)中的溶液中加入10N氢氧化钠溶液(0.100mL；1mmol)，并将混合物于60℃加热18h。减压去除挥发物并将残余物溶解在水中，然后加入1N HCl将混合物酸化直到形成沉淀物。过滤固体，用水洗涤并减压干燥。通过制备HPLC(HPLC方法1)纯化，提供了0.005g(12％)标题化合物，其是白色固体.
ESI/APCI(+)：503(M+H)。
实施例248-制备中间体2-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
步骤1：
在氮气氛下于室温向2-氟-5-甲酚(5g；39.6mmol)和烯丙基溴(5.48ml；63.4mmol)在DMF(200ml)中的溶液中小批量加入氢化钠(60％，在油中)(3.33g；83mmol)。反应于室温搅拌21h，然后用乙酸乙酯(500ml)稀释，并用水洗涤(3x 500ml)。有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。预期混合物用于下一反应而无需进一步纯化。
步骤2：
将2-(烯丙氧基)-1-氟-4-甲苯(7g；42.1mmol)置微波炉中，并于240℃照射20min。得到的黑色残余物用于下一反应而无需进一步纯化。
步骤3：
向2-烯丙基-6-氟-3-甲酚(1g；6.02mmol)在干四氢呋喃(39ml)中的冷(0℃)溶液中逐滴加入硼烷(1M，在THF中，12ml；12mmol)。使反应混合物温暖至室温并搅拌2.5h。然后将反应混合物冷却到0℃，并用6N氢氧化钠溶液(20ml)小心地处理，然后缓慢加入过氧化氢(12.3ml；120.3mmol)。将得到的混合物温暖至室温，并搅拌1h。将反应混合物用10％盐酸溶液(10ml)稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上进行纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10-80％)，提供了0.864g(78％)的期望化合物。
ESI/APCI(+)：185(M+H)。
NMR(1H，DMSO-d6).6.85(1H，dd，J1＝8.1Hz，J2＝10.9，Harom.)；6.55(1H，dd，J1＝5.2Hz，J2＝8.1Hz，Harom.)；3.42(2H，t，J＝6.03Hz，CH2)；2.59(2H，t，7.9，CH2)；2.19(3H，s，CH3)；1.57(m，2H，CH2)。
步骤4：
向6-氟-2-(3-羟基丙基)-3-甲酚(0.600g；3.26mmol)在四氢呋喃(46ml)中的溶液中加入三苯基膦(1.11g；4.23mmol)和叠氮二甲酸二异丙酯(0.834ml；4.23mmol)，并将溶液于室温搅拌2h。将挥发物减压去除。通过快速色谱在硅胶上进行纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-40％)，提供了0.470g(87％)的期望化合物。
ESI/APCI(+)：167(M+H)。
步骤5：
向8-氟-5-甲基色满(0.300g；1.81mmol)在乙酸(4.4ml)中的溶液中加入溴(0.185mL；3.61mmol))在乙酸(2.5mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌15min，随后用甲苯稀释，并减压浓缩。加入乙酸乙酯，并将溶液用硫代硫酸钠饱和溶液和碳酸氢钠饱和溶液洗涤。合并有机层，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上进行纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-40％)，提供了0.305g(69％)的期望化合物。
ESI/APCI(+)：245-247(M+H)。
NMR(1H，DMSO-d6)7.34(1H，d，J＝10.5Hz)；4.13(2H，t，J＝5.1Hz，)；2.70(2H，t，J＝6.03Hz)；2.20(3H，s)；1.90(2H，m)。
步骤6：
将6-溴-8-氟-5-甲基色满(0.200g；0.816mmol)、双(戊酰)二硼(0.414g；1.63mmol)、无水乙酸钾(0.280g；2.86mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(0.067g；0.082mmol)在无水DMF(9.4mL)中在管中混和，用氩吹扫并密封。于95℃加热16h后，将反应混合物冷却到室温，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-100％)，提供了0.216g(91％)标题化合物。
NMR(1H，DMSO-d6)7.15(1H，d，J＝12Hz，Harom.)；4.15(2H，t，J＝5.1Hz，OCH2)；2.60(2H，t，J＝6Hz，O(CH2)2CH2)；2.12(3H，s，CH3)；1.96(2H，m，OCH2CH2)；1.28‘6H，s，4x CH3)。
实施例249-制备2-[2-甲基-4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯
向2-[4-碘-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯(0.075g；0.158mmol)在DME-水(3∶1)混合物(0.480mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.066g；0.475mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.018g；0.016mmol)和2-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.069g；0.238mmol)。将溶液在微波照射下于140℃搅拌30min。将乙酸乙酯加入到反应混合物中，并将溶液用盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(0-40％)，提供了0.046g(57％)标题化合物，其是浅黄色的油。
ESI/APCI(+)：512(M+H)。
实施例250-制备2-[2-甲基-4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸
向2-[2-甲基-4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯(0.046g；0.090mmol)在甲醇(1.1ml)中的溶液中加入10N氢氧化钠溶液(0.110mL；1.1mmol)，并将混合物于60℃加热18h。减压去除挥发物并将残余物溶解在水中，然后加入1N HCl将混合物酸化直到形成沉淀物。过滤固体，用水洗涤并减压干燥。通过制备HPLC(HPLC方法1)纯化，提供了0.005g(12％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(-)：496(M-H)。
ESI/APCI(+)：498(M+H)。
实施例251-制备中间体2-(5-氯色满-6-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷
步骤1：
在氮气氛下向3-氯苯酚(10g；78mmol)在干四氢呋喃(78ml)中的溶液中小批量加入氢化钠(60％，在油中)(6.22g；156mmol)。反应于室温搅拌1h，并缓慢加入二乙氨基甲酰氯(19.71ml；156mmol)，将反应于室温搅拌21h。用水淬灭反应，减压浓缩，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上进行纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(0-40％)，提供了9.86g(56％)二乙氨基甲酸3-氯苯酯。
ESI/APCI(+)：228(M+H)。
NMR(1H，DMSO-d6)7.41(m，1H，Harom.)；7.31-7.27(m，2H，Harom.)；7.13-7.01(m，1H，Harom.)；3.48-3.13(m，4H，2x CH2)；1.21-1.09(m，6H，2x CH3)。
步骤2：
在氮气氛下于-78℃向二异丙胺锂(2M，在THF中)(21.40ml；42.8mmol)在干四氢呋喃(117ml)中的溶液中加入二乙氨基甲酸3-氯苯酯(8.86g；38.91mmol)。反应混合物于-78℃搅拌30min，并加入碘(0.669g；46.7mmol)。将溶液于0℃搅拌30min，然后温暖到室温并保持2h。加入水乙淬灭反应混合物，并减压去除有机物。水相用乙酸乙酯萃取，用1N盐酸溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩，得到8.32g(55％)二乙氨基甲酸3-氯-2-碘苯酯，其是棕色固体。
NMR(1H，DMSO-d6)7.47-7.38(m，2H，2 Harom.)；7.13(dd，J＝7.44Hz，1.92Hz，1H，Harom.)；3.47(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)；3.37(q，J＝7.2Hz，2H，CH2)；1.28(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)；1.14(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)。
步骤3：
将二乙氨基甲酸3-氯-2-碘苯酯(2.70g；7.64mmol、丙炔醇(0.902mL，15.27mmol)、四(三苯基膦)(0.882g；0.764μmol)、碘化铜(0.292g；1.53mmol)、二异丙胺(1.51mL；10.69mmol)在管中混和，用氩吹扫，并密封。于100℃加热1h后，将反应混合物冷却到室温。将反应混合物倒入乙酸乙酯(27ml)中，并用10％盐酸溶液萃取，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上进行纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10-100％)，提供了0.69g(17％)of所需的3-氯-N，N-二乙基-2-(3-羟基丙-1-炔基)苯甲酰胺。
NMR(1H，DMSO-d6)7.44-7.37(m，2H，2Harom.)；7.13(dd，J＝7.08Hz，2.19Hz，1H，Harom.)；5.41(t，J＝5.98Hz，1H，OH)；4.32(d，J＝5.98Hz，2H，OCH2)；3.42(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)；3.29(q，J＝6.9Hz，2H，CH2)；1.23(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)；1.12(t，J＝6.9Hz，3H，CH3)。
步骤4：
向3-氯-N，N-二乙基-2-(3-羟基丙-1-炔基)苯甲酰胺(0.690g；2.45mmol)在乙酸乙酯(15.4ml)中的溶液中加入Rh-Al2O3(0.655g；0.318mmol)。烧瓶用氮吹赛丙在氢气氛下饱和。反应于室温搅拌21h，然后在硅藻土塞上过滤，并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(10-80％)，提供了0.411g(33％)of所需的二乙氨基甲酸3-氯-2-(3-羟基丙基)苯酯。
步骤5：
向二乙氨基甲酸3-氯-2-(3-羟基丙基)苯酯(0.410g；1.43mmol)在乙醇(14.5ml)中的溶液中加入固体氢氧化钠(0.144g；3.59mmol)，并将反应混合物加热回流21h。冷却后，将挥发物减压去除，加入水，并将反应混合物用二乙醚萃取，合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(15-100％)，提供了0.57g(79％)of所需的3-氯-2-(3-羟基丙基)苯酚。
步骤6：
向3-氯-2-(3-羟基丙基)苯酚(0.56g；3mmol)和三苯基膦(1.02g；3.90mmol)在四氢呋喃(42ml)中的溶液中加入叠氮二甲酸二异丙酯(0.766mL；3.90mmol)，将反应混合物于室温搅拌4h，并将挥发物减压去除。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-80％)，提供了0.121g(24％)of 5-氯色满。
NMR(1H，DMSO-d6).7.09(1H，Harom.)；6.96(1H，Harom.)；6.73(1H，Harom.)；4.11(2H，t，J＝5.1Hz，OCH2)；2.70(2H，t，J＝6.3Hz，O(CH2)2CH2)；1.94(2H，m，OCH2CH2)。
步骤7：
向5-氯色满(0.101g；0.6mmol)和硝酸银(0.112g；0.66mmol)在甲醇(6ml)中的溶液中加入碘(0.153g；0.6mmol)，并将反应混合物搅拌30min。加入硫代硫酸钠溶液0.5M(2.5mL)以淬灭反应，且将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机物，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-80％)，提供了0.088g(50％)of5-氯-4-碘色满。
步骤8：
将5-氯-4-碘色满(0.082g；0.27mmol)、双(戊酰)二硼(0.137g；0.54mmol)、无水乙酸钾(0.093g；0.946mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(0.021g；0.027mmol)在无水DMF(2.7mL)中在管中混和，用氩吹扫，并密封。反应混合物于95℃加热18h，于室温冷却，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用氯化钠饱和溶液、水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-100％)，提供了0.016g(20％)标题化合物。
实施例252-制备2-[2-甲基-4-(5-氯色满-6-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯
向2-[4-碘-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯(0.075g；0.158mmol)在DME-水(3∶1)混合物(0.480mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.066g；0.475mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(0.018g；0.016mmol)和2-(5-氯色满-6-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷(0.070g；0.238mmol)。溶液在微波照射下于140℃搅拌30min。将乙酸乙酯加入到反应混合物中，并将溶液用盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(0-40％)，提供了0.027g(34％)标题化合物，其是浅黄色的油。
ESI/APCI(+)：514-516(M+H)。
实施例253-制备2-[2-甲基-4-(5-氯色满-6-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸
向2-[2-甲基-4-(5-氯色满-6-基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯(0.027g；0.053mmol)在甲醇(0.9ml)中的溶液中加入10N氢氧化钠溶液(0.090mL；0.90mmol)，并将混合物加热到60℃并保持18h。减压去除挥发物并将残余物溶解在水中，然后加入1N HCl将混合物酸化直到形成沉淀物。过滤固体，用水洗涤并减压干燥。通过制备HPLC(HPLC方法1)纯化，提供了0.005g(18％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：500-502(M+H)。
实施例254-制备中间体[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]溴甲烷
向(2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)甲醇(0.323g；1mmol)在干二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三苯基膦(0.314g；1.2mmol)和四溴化碳(0.431g；1.3mmol)。将得到的溶液搅拌21h。减压去除挥发物，剩下的残余物通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(1-30％)，得到0.310g(80％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：387-389(M+H)。
实施例255-制备[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]甲基磷酸二甲酯
将(2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)溴甲烷(0.309g；0.8mmol)在磷酸三甲酯(8mL)中的溶液加热回流18h。减压去除挥发物，剩下的残余物用于下一步骤而无需进一步纯化。
ESI/APCI(+)：416(M+H)。
实施例256-制备[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]丁基磷酸二甲酯
于-10℃向(2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基磷酸二甲酯(0.332g；0.8mmol)在干DMF(3.2mL)中的溶液中加入LHMDS(1M，在THF中)(0.880mL；0.880mmol)和1-丙基碘(0.117mL；1.2mmol)。使反应混合物温暖到室温，并将反应混合物搅拌18h。加入氯化铵饱和溶液(4ml)，并将混合物用乙酸乙酯萃取。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在二氯甲烷中的梯度乙酸乙酯(1-40％)，提供了0.354g(96％)标题化合物，其是浅黄色的油。
ESI/APCI(+)：458(M+H)。
实施例257-制备1-(2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)丁基磷酸
向(2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基)丁基磷酸二甲酯(0.351g；0.767mmol)在干DMF(4mL)中的冷溶液(用铝箔保护)中加入2，6-二甲基吡啶(0.444mL；3.84mmol)，然后非常缓慢地加入三甲基甲硅烷基碘(3.59mL；15.34mmol)。反应混合物于室温搅拌1h。加入氯化铵饱和溶液以淬灭反应混合物。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机物，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。将乙腈加入到有机残余物中，并过滤出白色沉淀物，洗涤并将滤液减压浓缩。将残余物溶解在甲醇-乙腈(1∶1,6mL)混合物中，并加入10mM乙酸胺溶液(2mL)。20min后，形成沉淀物，过滤，用少量乙腈洗涤。固体在乙酸乙酯和1N HCl之间分配，有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，以提供0.034g(10％)标题化合物，其是赭色固体。
ESI/APCI(+)：430(M+H)。
实施例258-制备2-[2-甲基-4-(苯硫基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯
将2-[4-碘-2-甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯(0.050g；0.106mmol)、硫代苯酚(0.013mL；0.127mmol)、三乙胺(0.030mL；0.211mmol)和四氢呋喃(0.211mL)在管中混和，用氮吹扫并密封。于100℃加热18h之后，将混合物冷却下来并用二氯甲烷稀释，用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(1-30％)，提供了0.032g(56％)标题化合物，其是无色的油。
ESI/APCI(+)：456(M+H)。
实施例259-制备2-[2-甲基-4-(苯硫基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸
向2-[2-甲基-4-(苯硫基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯(0.032g；0.070mmol)在甲醇(1ml)中的溶液中加入10N氢氧化钠溶液(0.100mL；1mmol)，混合物于65℃加热18h。冷却后，减压去除有机挥发物，然后用2N盐酸溶液将水相酸化直到形成沉淀物。过滤固体，用水洗涤并减压干燥，得到0.017g(50％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：442(M+H)。
实施例260-制备中间体(6-乙酰基-2-氨基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)(对-甲苯基)甲酮
向3-氧代-3-对-甲苯基丙腈(1.59g；10mmol)在干乙醇(10mL)中的溶液中加入1-乙酰基哌啶-4-酮(2.12g；15mmol)、吗啉(1.32mL；15mmol)和硫(0.480g；15mmol)。反应混合物在氮气氛下于室温搅拌18h。减压去除挥发物，并通过快速色谱在硅胶上进行纯化，使用在二氯甲烷中的梯度乙酸乙酯(2-100％)作为洗脱液，提供了2.6g(82％)标题化合物，其是浅黄色固体。
ESI/APCI(+)：315(M+H)。
实施例261-制备[7-乙酰基-2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基]戊酸乙酯
在氮气氛下向(6-乙酰基-2-氨基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-c]吡啶-3-基)(对-甲苯基)甲酮(2g；6.36mmol)和4-氧代-2-丙基戊酸乙酯(1.3g；7mmol)在干DMF(25mL)的溶液中加入氯三甲基硅烷(3.25mL；25.45mmol)。将混合物在密封管中搅拌，并于100℃加热48h。冷却后，加入水(25ml)，并将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上进行纯化，使用在二氯甲烷中的梯度甲醇(0-20％)，提供了2.79g(94％)标题化合物。
ESI/APCI(+)：465(M+H)。
实施例262-制备[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基]戊酸铵盐
向[7-乙酰基-2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，7-二氮杂-芴-3-基]戊酸乙酯(2.79g；6mmol)在甲醇-乙醇(2∶1)混合物(141ml)中的溶液中加入5％氢氧化钠溶液(144mL；180mmol)，并将反应混合物于90℃加热18h。减压去除有机挥发物，并将剩下的碱性溶液用1N盐酸溶液酸化直到pH 2。将米色沉淀过滤，并减压干燥。通过制备HPLC(HPLC方法3)纯化，提供了0.84g(34％)标题化合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：395(M+H)。
实施例263-制备[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，6-二氮杂-芴-3-基]戊酸铵盐和实施例264-制备[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，8-二氮杂-芴-3-基]戊酸铵盐
步骤1：
向3-氧代-3-对-甲苯基丙腈(0.795g；5mmol)在干乙醇(5mL)中的溶液中加入N-Boc-哌啶-3-酮(1.49g；7.5mmol)、吗啉(0.660mL；7.5mmol)和硫(0.240g；7.5mmol)。将搅拌着的反应混合物在氮气氛下于室温搅拌48h，并随后于60℃加热18h。减压去除挥发物，并将剩下的粗产物通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在二氯甲烷中的梯度乙酸乙酯(1-50％)，得到0.981g(52％)黄色的油。
ESI/APCI(+)：373(M+H)。
步骤2：
将得自步骤1的所述化合物(0.968g；2.6mmol)和4-氧代己酸乙酯(0.726g；3.9mmol)在DMF(10mL)中在氮气氛下混合，并逐滴加入氯三甲基硅烷(1.33mL；10.4mmol)。将混合物在密封管中搅拌，加热到100℃并保持24h。冷却后，将混合物倒入水中，并将挥发物减压去除。通过快速色谱在硅胶柱上纯化，使用在二氯甲烷中的梯度甲醇(1-20％)，提供了0.582g(53％)棕色的油。
ESI/APCI(+)：423(M+H)。
步骤3：
向得自步骤2的产物(0.582g；1.38mmol)在甲醇-乙醇(2∶1)混合物(42ml)中的悬浮液中加入5％氢氧化钠溶液(33mL；41.32mmol)，并将反应混合物于90℃加热5h。减压去除有机挥发物，并将剩下的碱性溶液用1N盐酸溶液洗涤直到pH 2。将米色沉淀过滤，并减压干燥。通过制备HPLC(HPLC方法3)纯化，提供了0.073g(13％)[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，6-二氮杂-芴-3-基]戊酸铵盐和[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢-9-硫杂-1，8-二氮杂-芴-3-基]戊酸铵盐的混合物，其是黄色固体。
ESI/APCI(+)：395(M+H)。
实施例265-制备2-[2-甲基-4-(苯氧基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯
将苯酚(11,93mg，0,127mmol)置于2ml biotage管中，溶解在四氢呋喃(300μl)中，并加入氢化钠(60％，5.07mg，0.127mmol)。将管用氮吹扫并密封。10min后，逐滴加入2-[4-碘-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯(50mg，0,106mmol)在四氢呋喃(300μl)中的溶液，并将混合物在砂浴中于100℃加热过夜。冷却后，将混合物在水和二氯甲烷之间分配，经相分离过滤器(1PS)过滤，并减压浓缩。粗制物质通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-40％)，以提供18mg(39％)标题化合物，其是油。
ESI/APCI(+)：440(M+H)。
实施例266-制备2-[2-甲基-4-(苯氧基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸
向2-[2-甲基-4-(苯氧基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯18mg，0,041mmol)在甲醇(0,5ml)中的溶液中加入10N氢氧化钠溶液(50μl，0,500mmol)，并将混合物于65℃加热18h。冷却后，减压去除有机挥发物，然后将水相用2N盐酸溶液酸化直到形成沉淀物。过滤固体，用水洗涤并减压干燥，得到0.006g(34％)标题化合物，其是白色固体。
ESI/APCI(+)：425(M+H)。
实施例267-制备2-[2-甲基-4-(苯基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸
将苯胺(1当量)置于2ml的biotage管中，并溶解于干DMF(300μl)中，加入氢化钠(1当量)。将该管用氮吹扫，密封并于120℃加热10min。冷却后，逐滴加入2-[4-碘-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯(50mg，0,106mmol)在干DMF(300μl)中的溶液，并将反应混合物于120℃加热过夜。冷却后，将混合物在水和二氯甲烷之间分配，经相分离过滤器(1PS)过滤，并减压浓缩。促产物通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在庚烷中的梯度乙酸乙酯(5-100％)，以提供所需的甲基酯化合物，其遵循本领域技术人员已知的标准水解条件立即水解为2-[2-甲基-4-(苯基氨基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸。
本领域技术人员已知许多不同的亲核试剂(例如伯胺、仲胺、醇、硫醇)可通过置换离去基团(LG)而与碳原子偶联。一些方法如本文中上面的实施例中所阐述或者在文献中公开。更详细的信息可在以下文献中找到：Bioorganic & Medicinal Chemistry 15，(2007)，7809-7829；Bioorganic & Medicinal Chemistry 16，(2008)，7671-7690；Bioorganic &Medicinal Chemistry 16，(2008)，5890-5898；Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 18，(2008)，2850-2853；Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 18，(2008)，4237-4241；Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 18，(2008)，3603-3606；Bioorganic & MedicinalChemistry Letters 19，(2009)，701-705.
实施例268-制备[2-羟基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸
在氮气氛下于50℃向叔丁醇钾(0.269g；2.4mmol)在干叔丁醇(10mL)中的溶液中加入(2-氨基-4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(对-甲苯基)甲酮(0.542g；2mmol)和琥珀酸二乙酯(0.464mL；2.8mmol)。将混合物回流加热24h，并随后冷却到室温。加入水(8ml)，并随后将反应混合物用1N的盐酸溶液酸化直至pH为1。水层用二异丙基醚(3x 10ml)和乙酸乙酯(3x10mL)萃取。合并有机物，并将挥发物减压去除。将剩余的粗品从乙酸中结晶，以提供0.101g(14％)标题化合物。
ESI/APCI(+)：354(M+H)。
实施例269-制备[2-甲氧基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸
向[2-羟基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸(1mmol)在干甲醇(10mL)中的溶液中小心地加入亚硫酰氯(0.725mL；1.19mmol)，并将混合物回流加热48h。冷却后，将挥发性物质减压去除，并将剩下的残余物溶解在乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速色谱在硅胶上纯化，使用在乙酸乙酯中的梯度甲醇(0-20％)，提供了0.352g(95％)标题化合物，其是米色固体。
ESI/APCI(+)：368(M+H)。
实施例270-制备[2-甲氧基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯
所述化合物由[2-甲氧基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸遵循本领域技术人员已知的标准酯化方法来制备。作为例子，使用催化量的在甲醇中的硫酸来进行转化。
实施例271-制备2-[2-甲氧基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯
所述化合物由[2-甲氧基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]乙酸甲酯和1-碘甲烷如一般方法C所述制备。
实施例272-制备2-[2-甲氧基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
所述化合物由2-[2-甲氧基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯通过如本文前面的不同实施例中所述的标准碱性水解条件来制备。
实施例273-制备2-[2-羟基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸
所述化合物从2-[2-甲氧基-4-(对-甲苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯遵循本领域技术人员已知的方法制备。作为例子，使用诸如三甲基甲硅烷氯或碘(Tetrahedron 2010，66(1)，102-110；Tetrahedron Letters 2001，42(32)，5359-5361)、碘化锂(WO2008070908)或三溴化硼(WO 2009035575)的试剂来实现转化。
部分B
测定抗病毒和细胞抑制活性的方法学
实施例274：本发明化合物的抗HIV活性的评价
使用快速自动实验方法来进行抗-HIV药剂的体外评价。HTLV-1转化的T4-细胞系MT-4先前显示高度易感于和容许HIV感染，其用作目标细胞系。使用对HIV-诱导的细菌致病变作用的抑制作为终点。经由3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化鎓(MTT)的原位减少而用色谱来评价HIV-和mock-感染的细胞的存活性。50％细胞毒性浓度(CC50，以μM或μg/ml计)定义为将mock-感染的对比样品的吸收减少50％的化合物浓度。该化合物在HIV-感染细胞中实现的保护百分数通过下式计算：
其中(ODT)HIV是用指定浓度的测试化合物在HIV-感染细胞中测得的光密度；(ODC)HIV是对于对照的未治疗HIV-感染细胞所测得的光密度；(ODC)MOCK是对于对照的未治疗mock-感染细胞所测得的光密度；所有光密度值均在540nm测定。根据上式的实现50％保护的剂量定义为50％抑制浓度(EC50，以μM或μg/ml计)。CC50与EC50之比定义为选择指数(SI)。用本发明的特定化合物已知HIV增殖的EC50、CC50和SI值的例子在本文中的下表2中列出。
本发明的特定化合物对细胞增殖的抑制的实施例可通过在MT-4细胞系中关注若子的CC50值来发现.
细胞：MT-4细胞(Miyoshi et al.，1982)在以下培养基中生长和维持：用10％的热钝化胎牛血清、2mM的l-谷氨酰胺、0.1％碳酸氢钠和20μg/ml的庆大霉素补充的RPMI 1640培养基。或者可选地，MT-4细胞也可在以下培养基中生长：用10％FCS和20μg/ml的庆大霉素补充的RPMI 1640培养基(RPMI-完整)。
病毒：使用HIV-1(IIIB)菌株(Popovic et al.，1984)以及HIV-1(NL4.3)菌株(Adachi et al.，J。Virol。59，284-291(1986))。
参考文献：
Popovic，M，Sarngadharan，M.G.、Read，E.，Gallo、R.C.(1984)，Science，224，497-500
Barr-Sinoussi，F.，Chermann，J.C.、Rey，F.，Nugeyre，M.T.，Chamaret，S.，Gruest，J.，Dauguet，C.，Axler-Blin，C.，V，zinet-Brun，F.、Rouzioux，C.、Rozenbaum，W.，Montagnier，L.(1983)Isolation of a T-lymphotropicretrovirus from patient at risk for AIDS，Science(Wash DC)220，868-871.Miyoshi，I.，Taguchi，H.，Kobonishi，I.，Yoshimoto，S.，Ohtsuki，Y.，Shiraishi，Y.andAkagi，T.(1982)Type C virus-producing cell lines derivedfrom adult T cell leukemia，Gann mongr，28，219-228.
实施例275：测量本发明化合物的LEDGF-整合酶相互作用抑制活性的ALPHASCREEN实验
根据生产商的规则进行AlphaScreen实验(Perkin Elmer，Benelux)。反应在25μl最终体积中在384-孔OptiwellTM微滴定板(Perkin Elmer)中进行。反应缓冲液包含25mM Tris-HCl(pH 7.4)、150mM NaCl、1mMMgCl2、0.01％(v/v)Tween-20和0.1％(w/v)牛血清白蛋白。His6-标记的整合酶(300nM最终浓度)与所述化合物一起于4℃温育30min。将该化合物以在0.1直到100μM的大范围内变化的可变浓度加入。然后加入100nM flag-LEDGF/p75，并将温育于4℃再延长额外的1小时。随后加入5μl的Ni-螯合剂-涂敷的受体珠(acceptor bead)和5μl的抗-flag供体珠，使得两种珠的最终浓度为20μg/ml。蛋白质和珠于30℃温育1h，以使得发生关联。尽可能避免将反应曝露于直射光，并使用EnVision管理软件在EnVision板读数器(Perkin Elmer，Benelux)中测量来自受体珠的光发射。在类似设备中使用His6-标记的整合酶(1μM最终浓度)和寡聚去氧核苷酸模仿IN ELISA寡核苷酸底物(30nM最终浓度)来分析IN/DNA结合。分别具有JPO2或PogZ的配对物基本如前所述的进行。
重组蛋白的表达与纯化：His6-标记的HIV-1整合酶、3xflag-标记的LEDGF/p75、MBP-JPO2和MBP-PogZ如先前的23、25、26所述般纯化以用于AlphaScreen用途。
参考文献：
Bartholomeeusen，K.，et al.Differential interaction of HIV-1 Integraseand JPO2 with the C terminus of LEDGF/p75.J.Mol.Biol.372，407-421(2007)。
Bartholomeeusen，K.，et al.Lens Epithelium Derived GrowthFactor/p75 interacts with the transposase derived DDE domain of pogZ.J.Biol.Chem.(2009)。
Busschots，K.，et al.The interaction of LEDGF/p75with整合酶是lentivirus-specific and promotes DNA binding.J.Biol.Chem.280，17841-17847(2005)。
表2：根据实施例260和261的方法的化合物的活性。
本文所引用的所有公开出版物和专利申请通过引用并入本文，其程度如同每个单独的公开出版物或专利申请被明确和个别地表明通过引用并入一样。所引用的文献的具体引用部分或页通过引用具体并入。本发明描述的详细程度足以使本领域技术人员做出和使用以下实施方式的主题。在实施方式中，许多修改使可能的而不会背离其教导。所有这些修改均意图涵盖在本发明的权利要求内。

Claims (9)

1.下式的化合物，
其中，
m选自0；
R1独立地选自苯基、吡啶基、吡唑基、呋喃基或噻吩基，其中所述苯基、吡啶基、吡唑基、呋喃基或噻吩基能是未取代的或者被一个或多个Z1取代；
R2a和R2b中的一个是氢而另一个选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中所述C1-C6烷基或C1-C6烷氧基能是未取代的或者被一个或多个Z1取代；
R3选自-COOH、-COOCH3、-COOCH2CH3、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(CN)、
R4选自C1-C6烷基；
每个Z1独立地选自氢；卤素；三氟甲基；-OCF3；C1-C6烷基；C1-C6炔基；C1-C6烷氧基；-SCH3；苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是-COOH。
3.一种化合物，所述化合物选自下列：
2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-螺[[1,3]二氧戊环-2,7]-5,6,7,8-四氢-9-硫杂-1-氮杂-7-氧代-芴-3-基]戊酸乙酯；
2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基] 戊酸甲酯；
2-[2-甲基-4-对-甲苯基苯并[4,5]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-4-甲基戊酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(3-三氟甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(间-甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(间-茴香基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(4-乙苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(2-甲基-1-丙基-1H-吲哚-3-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻 吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(苯并呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-甲基丁酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-甲基戊酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(2-甲氧基-4-甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-4,4-二戊酸甲酯；
2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸；
(2S)-[2-甲基-4-对-甲苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸；
(2R)-[2-甲基-4-对-甲苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸；
2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-4-甲基戊酸；
2-[2-甲基-4-(2-氯苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸；
2-[2-甲基-4-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸；
2-[2-甲基-4-(3,4-二氯苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸；
2-[2-甲基-4-(3-三氟甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸；
2-[2-甲基-4-(间-甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸；
2-[2-甲基-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸；
2-[2-甲基-4-(间-茴香基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸；
2-[2-甲基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸；
2-[2-甲基-4-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸；
2-[2-甲基-4-(4-氯苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸；
2-[2-甲基-4-(4-乙苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸；
2-[2-甲基-4-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸；
2-[2-甲基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸；
2-[2-甲基-4-(2-甲基-1-丙基-1H-吲哚-3-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸；
2-[2-甲基-4-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸；
2-[2-甲基-4-(苯并呋喃-2-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸；
2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-甲基丁酸；
2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-3-甲基戊酸；
2-[2-甲基-4-(2-甲氧基-4-甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸；
2-[2-甲基-4-(2-羟基-4-甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸铵盐；
2-[2-甲基-4-(对-甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3- 基]-4,4-二甲基戊酸；
N-氰基-2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酰胺；
2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酰胺；
2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；
2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-乙氧基乙酸甲酯；
2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；
2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-乙氧基乙酸；
2-[2-甲基-4-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸
2-[2-甲基-4-对-甲苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊腈；
2-甲基-4-(对-甲苯基)-3-[1-(1H-四唑-5-基)丁基]-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶；
2-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；
3-(1-[2-甲基-6-甲基-4-对-甲苯基-6,7-二氢-5H-环戊烷并[4,5]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]丁基)-1,2,4-噁二唑-5(4H)-酮；
2-[2-乙基-4-(对-甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸乙酯；
2-[2-乙基-4-(对-甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸；
5-[1-(2-乙基-4-(对-甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)丁基]噻唑烷-2,4-二酮；
(4-碘-2-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)甲酸乙酯；
2-[2-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；
2-[2-甲基-4-(苯并[d]噻唑-6-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(苯并[d]噻唑-6-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；
2-[2-甲基-4-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；
2-[2-甲基-4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；
2-[2-甲基-4-(5-氯色满-6-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸甲酯；
2-[2-甲基-4-(5-氯色满-6-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-2-叔-丁氧基乙酸；
1-(2-甲基-4-(对-甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基)丁基磷酸；和
2-[2-羟基-4-(对-甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸。
4.根据权利要求1所述的化合物在制备抗病毒药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其中所述药物用于预防或治疗动物的病毒感染。
6.根据权利要求5所述的应用，其中所述病毒感染是HIV感染。
7.根据权利要求5所述的应用，其中所述动物是哺乳动物或人。
8.根据权利要求1所述的化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
将式R1-C(O)CH2CN的β-酮腈与式的化合物在硫和强碱的存在下在极性质子溶剂或极性疏质子溶剂中于60℃-100℃的温度反应；
将前一步得到的2-氨基噻吩反应产物与式R4C(O)CH2CH2R3的化合物在三甲基氯硅烷的存在下在极性疏质子溶剂中于50℃-200℃的温度反应；
任选地，将前一步得到的化合物与具有式R2a-离去基团和/或R2b-离去基团的结构的化合物通过亲核取代进行反应。
9.药物组合物，其包括与至少一种可药用载体混合的根据权利要求1所述的化合物，所述化合物用作活性成分。
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