CN103391924A - 抗病毒的缩合杂环化合物 - Google Patents

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A.马尔尚
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Abstract

本发明涉及具有抗病毒活性，更具体而言HIV(人免疫缺陷病毒)复制抑制5活性的如本文进一步定义的式(A)的化合物。本发明还涉及包含有效量的此类化合物作为活性成分的药物组合物。本发明还涉及此类化合物(任选与一种或多种具有抗病毒活性的其他药物组合)用于治疗患有病毒感染，尤其是HIV感染的动物的用途。

Description

抗病毒的缩合杂环化合物
发明领域
本发明涉及具有抗病毒活性，更具体而言HIV(人免疫缺陷病毒)复制抑制活性的一系列新型化合物。本发明还涉及包含有效量的此类化合物作为活性成分的药物组合物。本发明还涉及用作药物的化合物，此类化合物作为药物或者在制备用于治疗患有病毒感染特别是HIV感染的动物(包括哺乳动物和人类)的药物中的用途。本发明还涉及通过施用任选与一种或多种具有抗病毒活性的其他药物组合的治疗有效量的此类化合物，治疗动物(包括哺乳动物和人类)中的病毒感染的方法。
发明背景
被称为人免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒是包括免疫系统的渐进性破坏(获得性免疫缺陷综合征，下文称AIDS)和中枢及外周神经系统变性在内的复杂疾病的病原。有两种类型的HIV，HIV-1和HIV-2，后者所产生的疾病的严重程度低于前者。作为逆转录病毒，其遗传物质是由两个单RNA链组成的RNA(核糖核酸)形式。与RNA共存的是逆转录酶(具有聚合酶和核糖核酸酶活性)、整合酶、蛋白酶和其他蛋白质。
本领域中已知一些作为HIV复制抑制剂的抗病毒化合物在治疗AIDS和类似疾病中是有效的药剂。已知并已被批准用于治疗感染HIV患者的药物属于下述类别之一：
-核苷逆转录酶(RT)抑制剂，例如但不限于叠氮胸苷(AZT)和拉米夫定(3TC)，
-核苷酸逆转录酶抑制剂，例如但不限于替诺福韦(R-PMPA)，
-非核苷酸逆转录酶抑制剂，例如但不限于奈韦拉平、依法韦仑、依曲韦林和来司韦林(lersivirine)，
-蛋白酶抑制剂，例如但不限于那非那韦、沙奎那韦、利托那韦、阿扎那韦(atazanivir)、地瑞那韦和安泼那韦，
-融合抑制剂，例如恩夫韦地，
-CCR5拮抗剂，例如马拉韦罗，和
-整合酶抑制剂，例如雷特格韦或埃替拉韦。
HIV-1的复制可通过结合靶向多种病毒靶标的有效抗病毒药物而在感染患者中大幅度降低，如Vandamme等人在Antiviral Chem. Chemother. (1998) 9:187-203中所综述的。
多药物组合方案可将病毒负荷降低至最灵敏试验的检测限之下。然而，根据Perelson等人，Nature (1997) 387:123-124，已显示了可能在隐蔽位点(sanctuary sites)发生低水平的进行性复制(ongoing replication)，导致抗药性菌株的出现。此外，许多抗病毒剂的选择性相当低，有可能使其导致副作用和毒性。而且，根据Schmit等人，J. Infect. Dis. (1996) 174:962-968，HIV可对大部分(如果不是全部)目前已获批准的抗病毒药物产生抗性。已经充分证明，HIV迅速发展产生抗药性的能力以及由已知药物引起的毒性问题需要开发其他种类的抗病毒药物。
因此，在本领域中仍迫切需要有效的HIV抑制剂。因此，本发明的目的是通过鉴定有效的药物活性成分来满足这种迫切需要，所述药物活性成分具有抗HIV的活性、毒性较小、更稳定(即，化学稳定、代谢稳定)、有效抵抗对目前可用药物有抗性的病毒，和/或其相比现有的抗病毒药物更抗病毒突变，并且其可单独或与其他活性成分组合用于治疗在哺乳动物且更具体而言在人类中的逆转录病毒感染，特别是慢病毒属感染，更具体而言HIV感染。本领域技术人员还已知的是，已知药物的物理化学性质及其ADME-Tox (施用、分布、代谢、排泄和毒理学)性质可限制或阻止其在疾病治疗中的应用。因此，可用本发明化合物克服的现有药物的问题可选自较差或不适当的物理化学或ADME-Tox性质，例如溶解度、LogP、CYP抑制、肝稳定性、血浆稳定性以及在本发明化合物的设计和合成中已经被考虑的其他性质。此外，本发明的另一目的是以下述方式补充现有的抗病毒药物，该方式使所得到的药物组合相比每一种单独的化合物具有改进的活性或改进的抗病毒突变性。
发明概述
本发明提供新的抗病毒剂，特别是抗逆转录病毒剂，且更具体而言是抗-HIV化合物。这些化合物显示具有抗病毒活性，更具体而言具有抗HIV活性。本发明证实这些化合物有效抑制HIV复制。因此，这些化合物构成一类有用的新的有效抗病毒化合物，其可用于治疗和/或预防动物、哺乳动物和人类中的病毒感染，更具体而言治疗和/或预防人类中的HIV。
本发明还涉及用作药物的所述化合物，此类化合物作为药物的用途，更具体而言作为抗病毒剂的用途，以及其在制备用于治疗和/或预防人类中的病毒感染、特别是逆转录病毒感染(例如但不限于HIV)的药物中的用途。本发明还涉及包含抗病毒有效量的此类化合物的药物组合物。本发明还涉及治疗或预防人类中的病毒感染，特别是逆转录病毒感染例如但不限于HIV的方法，通过向需要其的患者施用任选与一种或多种其他抗病毒剂相结合的一种或多种此类化合物。
本发明的一个方面是提供新型化合物，所述化合物具有式(A)的结构：
Figure 2011800650396100002DEST_PATH_IMAGE001
其中，
-每条虚线表示任选的双键，由此如果虚线“a”形成双键，则虚线“b”不形成双键且由此如果虚线“b”形成双键，则虚线“a”不形成双键；
-R1独立地选自烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；环炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基；
*其中在所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的环烷基、环烯基、环炔基、烷基、烯基、或炔基部分中，一个或多个-CH3、-CH2-、-CH=和/或≡CH任选被一个或多个-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=和/或≡N代替；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被一个或多个Z1取代；
*且其中任选所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2；
-R2a和R2b中的每个独立地选自氢；氰基；烷基；烯基；炔基；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基，或者R2a和R2b共同形成乙烯基或乙烯基烷基；条件是R2a和R2b中的至少一个不是氢；
*其中在所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基或乙烯基烷基的烷基、烯基、或炔基部分中，一个或多个-CH3、-CH2-、-CH=和/或≡CH任选被一个或多个-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=和/或≡N代替；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、乙烯基或乙烯基烷基可以是未取代的或者被一个或多个Z1取代；
*且其中任选所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基或乙烯基烷基的碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2；
-R2c独立地选自-CN；-CONH2；-COOR3；-C(O)NHCN；-C(O)NHOH；-S(O)2OH；-S(O)2NHZ4；-P(O)(OH)NH2；-P(O)(OH)O-烷基；-P(O)(O-烷基)2；-P(O)OH2；-NHC(O)NHS(O)2-芳基；-NHC(O)NHS(O)2-杂芳基；-C(O)NHS(O)2-芳基；-C(O)NHS(O)2-杂芳基；-S(O)2NHS(O)2-芳基；-S(O)2NHS(O)2-杂芳基；或选自以下结构：
Figure 2011800650396100002DEST_PATH_IMAGE002
或者
-R2a和R2c或者R2b和R2c可共同形成4、5、6或7元内酯；
-R3选自氢；烷基；烯基、炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基或杂环-炔基；
*其中在所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基中，一个或多个-CH3、-CH2-、-CH=和/或≡CH任选被一个或多个-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=和/或≡N代替；和
*其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2取代；和
*其中任选所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2；
-当虚线“a”形成双键时，R4独立地选自氢；卤素；氰基；羟基；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；和杂环-炔基；且当虚线“b”形成双键时，R4独立地选自O和S；
*其中在所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的烷基、烯基或炔基部分中，一个或多个-CH3、-CH2-、-CH=和/或≡CH任选被一个或多个-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=和/或≡N代替；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被一个或多个Z1取代；
*且其中任选所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2；
-当虚线“a”形成双键时，R5不存在且当虚线“b”形成双键时，R5独立地选自氢；烷基；烯基、炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基；
*其中在所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的烷基、烯基或炔基部分中，一个或多个-CH3、-CH2-、-CH=和/或≡CH任选被一个或多个-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=和/或≡N代替；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或被一个或多个Z1取代；
*且其中任选所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2；
-X1和X2中的每个独立地选自C或N；
-环B与X1和X2共同形成5、6、7或8-元不饱和的单环环烷基部分；5、6、7或8-元单环芳基部分；或者5、6、7或8-元单环不饱和的或芳香族的含O、S和/或N的杂环；
*其中所述5、6、7或8-元单环不饱和的环烷基部分，5、6、7或8-元单环芳基部分，或者5、6、7或8-元单环单不饱和的、多不饱和的或芳香族的含O、S和/或N的杂环可以是未取代的或被一个或多个R7取代；
*且其中所述5、6、7或8-元单环不饱和环烷基部分，5、6、7或8-元单环芳基部分，或者5、6、7或8-元单环单不饱和的、多不饱和的或芳香族的含O、S和/或N的杂环的碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2；
-环A稠合到环B中且与他们所连接的碳或氮原子一起表示4、5、6、7或8-元不饱和单环环烷基部分；4、5、6、7或8-元单环芳基部分；或者4、5、6、7或8-元单环饱和的、单不饱和的、多不饱和的或芳香族的含O、S和/或N的杂环；
*其中所述4、5、6、7或8-元单环不饱和环烷基部分，4、5、6、7或8-元单环芳基部分，或者4、5、6、7或8-元单环单不饱和的、多不饱和的或芳香族的含O、S和/或N的杂环可以是未取代的或被一个或多个R6取代；
*且其中所述4、5、6、7或8-元单环不饱和环烷基部分，4、5、6、7或8-元单环芳基部分，或者4、5、6、7或8-元单环单不饱和的、多不饱和的或芳香族的含O、S和/或N的杂环的碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2；
-R6独立地选自R10；R11；和R12；
-R7独立地选自R10；和R12；
-R10、R11和R12中的每个独立地选自卤素；-OZ2；-SZ2；-S(O)Z3；-S(O)2Z3；-SO2NZ4Z5；三氟甲基；硝基；-NZ4Z5；-NZ2S(O)2Z3；氰基；-COOZ2；-C(O)NZ4Z5；-C(O)Z3；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自原子O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或被烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2取代；
*且其中任选所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2；
-同一个碳原子上的R10和R11可与他们所连接的环A共同形成5、6或7-元螺-环烷基、螺-环烯基、螺-环炔基或者饱和的或不饱和的螺-杂环；或
-相邻原子上的R10和另一R10、R11或R12可与他们所连接的环A或环B稠合共同形成5、6或7-元环烷基、环烯基、环炔基、芳基或杂环；
-每个Z1独立地选自卤素；-OZ2；-SZ2；-S(O)Z3；-S(O)2Z3；-SO2NZ4Z5；三氟甲基；硝基；-NZ4Z5；-NZ2S(O)2Z3；氰基；-COOZ2；-C(O)NZ4Z5；-C(O)Z3；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；和杂环-炔基；
*且其中在所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的烷基、烯基或炔基部分中，一个或多个-CH3、-CH2-、-CH=和/或≡CH任选被一个或多个-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=和/或≡N代替；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或被一个或多个Z11取代；
*且其中任选所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2；或
-同一个碳原子上的两个Z1可与他们所连接的(4、5、6、7或8-元不饱和的)环共同形成5、6或7-元螺-环烷基、螺-环烯基、螺-环炔基或饱和的或不饱和的螺-杂环；或
-相邻原子上的两个Z1可与他们所连接的(4、5、6、7或8-元不饱和的)环稠合共同形成5、6或7-元环烷基、环烯基、环炔基、芳基或杂环；
-每个Z11独立地选自卤素；-OZ12；-SZ12；-S(O)Z13；-S(O)2Z13；-SO2NZ14Z15；三氟甲基；硝基；-NZ14Z15；-NZ12S(O)2Z13；氰基；-COOZ12；-C(O)NZ14Z15；-C(O)Z13；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；和杂环-炔基；
-每个Z2和Z12独立地选自氢；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基或杂环-炔基；且其中在所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基中，一个或多个-CH3、-CH2-、-CH=和/或≡CH任选被一个或多个-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=和/或≡N代替；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或被烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2取代；且其中任选所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2；
-每个Z3和Z13独立地选自羟基；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基或杂环-炔基；且其中在所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基中，一个或多个-CH3、-CH2-、-CH=和/或≡CH任选被一个或多个-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=和/或≡N代替；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或被烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2取代；且其中任选所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2；
-每个Z4、Z5、Z14和Z15独立地选自氢；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基或杂环-炔基；且其中在所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基中，一个或多个-CH3、-CH2-、-CH=和/或≡CH任选被一个或多个-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=和/或≡N代替；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或被烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2取代；且其中任选所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2；且其中Z4和Z5，以及Z14和Z15可分别共同形成(5-、6-或7-元)杂环，该杂环可以是未取代的或被烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或-NH2取代；
及其药学上可接受的盐，
条件是所述化合物不具有式(N)的结构
Figure 2011800650396100002DEST_PATH_IMAGE003
。
在本发明的这方面的特定的实施方案中，所述化合物具有式(A1)的结构，
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中，
-每个R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、X1、X2、环A、Z1、Z11、Z2、Z12、Z3、Z13、Z4、Z5、Z14和Z15如在式(A)中；
-每条虚线表示任选的双键，由此最多五条不相邻的虚线可形成双键；
-X3和X6中的每个独立地选自CH；CR10；N；NR12；O和S；
-X4和X5中的每个独立地选自C；和N；
-n选自0；1；2；3；和4；
-m选自0；1；2；3和4；且
-由此m+n至少是1且最大是4；
条件是所述化合物不具有式(N)的结构
Figure 73010DEST_PATH_IMAGE003
。
在本发明的这方面的另一个特定的实施方案中，所述化合物具有式(A2)的结构，
Figure 2011800650396100002DEST_PATH_IMAGE005
其中，
-每个R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、X1、X2、Z1、Z11、Z2、Z12、Z3、Z13、Z4、Z5、Z14、Z15、X3、X6、X4、X5、m和n如在式(A1)中；
-每条虚线表示任选的双键，由此最多九条不相邻的虚线可形成双键；
-W、X、Y和Z独立地选自CR10；CR10R11；N；NR12；O和S，取决于他们是否与双键或单键相邻；
-p选自0；1；2；和3；且
-q选自0；和1；
条件是所述化合物不具有式(N)的结构
Figure 429298DEST_PATH_IMAGE003
。
在本方面的特定的实施方案中，本发明提供具有式(B)、(B1)或(B2)结构的化合物，
其中
-每个R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、X1、X2、Z1、Z11、Z2、Z12、Z3、Z13、Z4、Z5、Z14、Z15、X3、X6、X4、X5、m、n、虚线、W、X、Y、Z、p和q分别如在式(A)、(A1)和(A2)中；
条件是所述化合物不具有式(N)的结构
其中R2c是COOR3。
在本方面的另一个特定的实施方案中，本发明提供具有式(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C6)、(C7)、(C8)、(C9)或(C10)结构的化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE008
其中
-每个R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、X1、X2、Z1、Z11、Z2、Z12、Z3、Z13、Z4、Z5、Z14、Z15、X3、X6、X4、X5、虚线、W、X、Y、Z、p和q对于(C1)、(C3)、(C5)、(C5a)、(C7)和(C9)如在式(A1)中和对于(C2)、(C4)、(C6)、(C6a)、(C8)和(C10)如在式(A2)中；
-环B是芳香族的；
-m选自0；1；和2；且
-n选自0；1和2；由此m+n是2。
在本方面的另一个特定的实施方案中，本发明提供具有式(D1)或(D2)结构的化合物，
Figure DEST_PATH_IMAGE010
其中
-每个R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、X1、X2、Z1、Z11、Z2、Z12、Z3、Z13、Z4、Z5、Z14、Z15、X3、X6、X4、X5、虚线、W、X、Y、Z、p和q对于(D1)如在式(A1)中和对于(D2)如在式(A2)中；
-m选自0；和1；且
-n选自0；和1；由此m+n是1，
条件是所述化合物不具有式(N)的结构
Figure 2011800650396100002DEST_PATH_IMAGE011
。
在本方面的另一个特定的实施方案中，本发明提供具有式(E1)或(E2)结构的化合物，
Figure DEST_PATH_IMAGE012
其中，
-每个R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R10、R11、R12、Z1、Z11、Z2、Z12、Z3、Z13、Z4、Z5、Z14、Z15、虚线、W、X、Y、Z、p和q对于(E1)如在式(A1)中和对于(E2)如在式(A2)中。
在本方面的另一个特定的实施方案中，本发明提供具有式(F1)、(F2)、(F3)或(F4)结构的化合物，
其中，
-每个R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R10、R11、R12、Z1、Z11、Z2、Z12、Z3、Z13、Z4、Z5、Z14、Z15、虚线、W、X、Y、Z、p和q对于(F1)和(F3)如在式(A1)中和对于(F2)和(F4)如在式(A2)中。
在本方面的另一个特定的实施方案中，本发明提供具有式(G1)或(G2)结构的化合物，
Figure DEST_PATH_IMAGE014
其中，
-每个R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R10、R11、R12、Z1、Z11、Z2、Z12、Z3、Z13、Z4、Z5、Z14、Z15、虚线、W、X、Y、Z、p和q对于(G1)如在式(A1)中和对于(G2)如在式(A2)中。
在本方面的另一个特定的实施方案中，本发明提供具有式(H1)或(H2)结构的化合物，
Figure 2011800650396100002DEST_PATH_IMAGE015
其中，
-每个R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R10、R11、R12、Z1、Z11、Z2、Z12、Z3、Z13、Z4、Z5、Z14、Z15、虚线、W、X、Y、Z、p和q对于(H1)如在式(A1)中和对于(H2)如在式(A2)中。
在本方面的另一个特定的实施方案中，本发明提供具有式(I1)或(I2)结构的化合物，
Figure DEST_PATH_IMAGE016
其中
-每个R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R10、R11、R12、Z1、Z11、Z2、Z12、Z3、Z13、Z4、Z5、Z14、Z15、虚线、W、X、Y、Z、p和q对于(I1)如在式(A1)中和对于(I2)如在式(A2)中。
在本方面的另一个特定的实施方案中，本发明提供具有式(J1)、(J2)、(J3)或(J4)结构的化合物
Figure 2011800650396100002DEST_PATH_IMAGE017
Figure DEST_PATH_IMAGE018
其中，
-每个R1、R2a、R2b、R2c、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12、Z1、Z11、Z2、Z12、Z3、Z13、Z4、Z5、Z14、Z15、虚线、W、X、Y、Z、p和q对于(J1)和(J3)如在式(A1)中和对于(J2)和(J4)如在式(A2)中。
在一个特定的实施方案中，以及在每个实施方案(A)、(A1)、(A2)、(B)、(B1)、(B2)、(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C5a)、(C6)、(C6a)、(C7)、(C8)、(C9)、(C10)、(D1)、(D2)、(E1)、(E2)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(G1)、(G2)、(H1)、(H2)、(I1)、(I2)、(J1)、(J2)、(J3)和(J4)中，R1选自取代的或未取代的芳基、杂芳基、C1-C6烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NH-芳基、-O-杂环、-S-杂环和-NH-杂环，(优选选自芳基或杂芳基)，并且在又一更特定的实施方案中，选自苯基、-O-苯基、-S-苯基、-NH-苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、叔丁基和苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基(dioxolyl)(优选苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)，R1优选选自苯基，其中所述芳基、杂芳基、C1-C6烷基、-O-芳基、-S-芳基、-NH-芳基、-O-杂环、-S-杂环和-NH-杂环(优选选自芳基或杂芳基)，或更特定地苯基、-O-苯基、-S-苯基、-NH-苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、叔丁基和苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基(优选苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)，优选苯基，可以是未取代的或取代的，在一个特定的实施方案中被一个或多个Z1取代。优选地，R1选自苯基、甲苯基、氯苯基、二氯苯基、氟苯基、三氟甲基苯基、乙基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三氟甲氧基苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、叔丁基、苯并[d]间二氧杂环戊烯基(优选苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)、2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉基、色满基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、1,2,3,4-四氢喹啉基和2,3-二氢苯并呋喃基。在另一个特定的实施方案中，R1是取代的苯基，在一个特定的实施方案中被一个或多个Z1取代。R1优选是被一个或多个选自甲基、乙基、氯、氟、三氟甲基、羟基和甲氧基的基团取代的苯基。更优选地，R1是对甲苯基，未取代的或被一个或多个Z1取代的。更优选地，R1是邻羟基-对甲苯基。
在另一个特定的实施方案中，以及在每个实施方案(A)、(A1)、(A2)、(B)、(B1)、(B2)、(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C5a)、(C6)、(C6a)、(C7)、(C8)、(C9)、(C10)、(D1)、(D2)、(E1)、(E2)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(G1)、(G2)、(H1)、(H2)、(I1)、(I2)、(J1)、(J2)、(J3)和(J4)中，R2a和R2b之一是氢且另一个选自C1-C6烷基和C1-C6-烷氧基，更优选选自C1-C4烷基和C1-C4-烷氧基，优选正丙基和丁氧基，或R2a和R2b之一是氢且另一个与R3共同形成γ-内酯基团(radical)，优选为二氢呋喃-2(3H)-酮基。
在又一个特定的实施方案中，以及在每个实施方案(A)、(A1)、(A2)、(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C5a)、(C6)、(C6a)、(C7)、(C8)、(C9)、(C10)、(D1)、(D2)、(E1)、(E2)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(G1)、(G2)、(H1)、(H2)、(I1)、(I2)、(J1)、(J2)、(J3)和(J4)中，R2c选自-COOH、COO烷基(优选-COOMe或-COOEt，更优选-COOMe)、-CN、-C(O)NH2、-C(O)NH(CN)、-P(O)OH2；
Figure 2011800650396100002DEST_PATH_IMAGE019
；
优选R2c是-COOH或-COO烷基(优选-COOMe或-COOEt，更优选-COOMe)，更优选R2c是-COOH。
在又一个特定的实施方案中，以及在每个实施方案(A)、(A1)、(A2)、(B)、(B1)、(B2)、(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C5a)、(C6)、(C6a)、(C7)、(C8)、(C9)、(C10)、(D1)、(D2)、(E1)、(E2)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(G1)、(G2)、(I1)、(I2)、(J1)、(J2)、(J3)和(J4)中，虚线a形成双键，虚线b不形成双键，R5不存在且R4选自氢、羟基、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基可以是未取代的或取代的，在一个特定的实施方案中被一个或多个Z1取代。优选地，R4选自氢、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基可以是未取代的或取代的，在一个特定的实施方案中被一个或多个Z1取代。更优选地，R4选自C1-C4烷基，还更优选R4是甲基。
在又一个特定的实施方案中，以及在每个实施方案(A)、(A1)、(A2)、(B)、(B1)、(B2)、(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C6)、(C7)、(C8)、(C9)、(C10)、(D1)、(D2)、(E1)、(E2)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(G1)、(G2)、(H1)、(H2)、(I1)、(I2)、(J1)、(J2)、(J3)和(J4)中，虚线a不形成双键，虚线b形成双键，R4选自氧，且R5选自氢、烷基、芳基和芳基烷基，其中所述烷基和芳基可以是未取代的或取代的，在一个特定的实施方案中被一个或多个Z1取代。优选地，R5选自氢、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基可以是未取代的或取代的，在一个特定的实施方案中被一个或多个Z1取代。更优选地，R5选自氢和C1-C4烷基。
在本发明的另一个特定的实施方案中，以及在每个实施方案(A)、(A1)、(B)、(B1)、(C1)、(C3)、(C5)、(C5a)、(C7)、(C9)、(D1)、(E1)、(F1)、(F3)、(G1)、(H1)、(I1)、(J1)和(J3)中，环A选自4、5、6、7或8-元不饱和单环环烷基部分；和4、5、6、7或8-元单环芳基部分。在又一个特定的实施方案中，环A选自5或6-元不饱和单环环烷基部分；和6-元单环芳基部分。在又一个特定的实施方案中，环A选自环戊烯基、环己烯基和苯基。
在另一个特定的实施方案中，以及在每个实施方案(A2)、(B2)、(C2)、(C4)、(C6)、(C8)、(C10)、(D2)、(E2)、(F2)、(F4)、(G2)、(H2)、(I2)、(J2)和(J4)中，q是1且p选自0和1。
在本发明的又一个特定的实施方案中，以及在每个实施方案(A2)、(B2)、(C2)、(C4)、(C6)、(C8)、(C10)、(D2)、(E2)、(F2)、(F4)、(G2)、(H2)、(I2)、(J2)和(J4)中，W、X、Y和Z中的每个选自CR10和CR10R11，取决于他们是否邻近双键或单键。在一个特定的实施方案中，W、X、Y和Z中的每个选自CR10和CR10R11，取决于他们是否邻近双键或单键，其中R10和R11独立地选自氢和烷基。在本发明的又一个特定的实施方案中，W、X、Y和Z中的每个选自CH和CH2，取决于他们是否邻近双键或单键。
在还更特定的实施方案中，所述化合物选自：
2-(2-甲基-4-对甲苯基-6,7,8,9-四氢苯并[g]喹啉-3-基)戊酸
2-叔丁氧基-2-(2-甲基-4-对甲苯基-6,7,8,9-四氢苯并[g]喹啉-3-基)乙酸
2-(3-甲基-1-对甲苯基-7,8,9,10-四氢苯并[f]喹啉-2-基)戊酸
2-叔丁氧基-2-(2-甲基-4-对甲苯基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]喹啉-3-基)乙酸
2-叔丁氧基-2-(3-甲基-1-对甲苯基-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[f]喹啉-2-基)乙酸
2-(1-甲基-2-氧代-4-对甲苯基-2,6,7,8-四氢-1H-环戊二烯并[g]喹啉-3-基)戊酸
2-(4-甲基-3-氧代-1-对甲苯基-4,7,8,9-四氢-3H-环戊二烯并[f]喹啉-2-基)戊酸
2-(1-(苯并[d]噻唑-6-基)-3-甲基-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[f]喹啉-2-基)戊酸
2-(2-甲基-4-(苯基氨基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]喹啉-3-基)戊酸
2-(2-甲基-4-(苯基硫基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]喹啉-3-基)戊酸
2-(3-甲基-1-苯氧基-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[f]喹啉-2-基)戊酸
2-(2-甲基-4-对甲苯基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]喹啉-3-基)戊酸
2-(2-羟基-4-对甲苯基-6,7,8,9-四氢苯并[g]喹啉-3-基)戊酸
2-(3-羟基-1-对甲苯基-7,8,9,10-四氢苯并[f]喹啉-2-基)戊酸
2-(3-乙基-1-对甲苯基-7,8,9,10-四氢苯并[f]喹啉-2-基)戊酸
2-(2-乙基-4-对甲苯基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]喹啉-3-基)戊酸
2-叔丁氧基-2-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]喹啉-3-基)乙酸
2-(4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]喹啉-3-基)-6,6,6-三氟己酸
6,6,6-三氟-2-(3-甲基-1-对甲苯基-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[f]喹啉-2-基)己酸
2-(1-(苯并[d]噻唑-6-基)-3-甲基-7,8,9,10-四氢苯并[f]喹啉-2-基)-4-甲氧基丁酸
2-(1-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-3-甲基-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[f]喹啉-2-基)戊酸
3-环丙基-2-(2-甲基-4-对甲苯基-6,7,8,9-四氢苯并[g]喹啉-3-基)丙酸
2-(3-甲基-1-对甲苯基-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[f]喹啉-2-基)戊酸
2-(3-甲基-1-对甲苯基-7,8,9,10-四氢苯并[f]喹啉-2-基)-3-苯基丙酸
2-(2-甲基-4-对甲苯基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]喹啉-3-基)-3-苯基丙酸
2-(2-氧代-1-丙基-4-对甲苯基-2,6,7,8-四氢-1H-环戊二烯并[g]喹啉-3-基)戊酸
2-(3-氧代-4-丙基-1-对甲苯基-4,7,8,9-四氢-3H-环戊二烯并[f]喹啉-2-基)戊酸
4-甲氧基-2-(2-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]喹啉-3-基)丁酸
2-叔丁氧基-2-[4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-6,8-二氢呋喃并[3,4-g]喹啉-3-基]乙酸
2-(4-(2-羟基-4-甲基苯基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]喹啉-3-基)戊酸
2-(2-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]喹啉-3-基)戊酸
2-(4-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]喹啉-3-基)戊酸
2-(4-(苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]喹啉-3-基)戊酸
2-(2-羟基-4-对甲苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)戊酸
2-(4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2-甲基嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)戊酸
2-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)戊酸
2-(4-(2-羟基-4-甲基苯基)-2-甲基嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)戊酸
2-(2-甲基-4-(哌啶-1-基)嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)戊酸
2-(2-苯基-4-对甲苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)戊酸
2-(1-苄基-2-氧代-4-对甲苯基-1,2-二氢嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)戊酸
2-叔丁氧基-2-(2-甲基-4-对甲苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)乙酸
2-(2-氧代-1-丙基-4-对甲苯基-1,2-二氢嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)戊酸
2-(4-(苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)戊酸
2-(2-甲基-4-对甲苯基-7,8,9,10-四氢嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)戊酸
2-(2-甲基-4-(苯基氨基)嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)戊酸
6,6,6-三氟-2-(2-甲基-4-(苯基硫基)嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)己酸
2-(2-甲基-4-对甲苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)戊酸
2-(4-(4-氯-2-氟苯基)-2-乙基嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)戊酸
2-(1-甲基-2-氧代-4-对甲苯基-1,2-二氢嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)戊酸
2-叔丁氧基-2-(4-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-甲基嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)乙酸
2-(7-氟-2-甲基-4-对甲苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)戊酸
2-(2-甲基-4-苯氧基嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)戊酸
3-环丙基-2-(9-甲氧基-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)丙酸
2-(2-甲基-4-对甲苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)-3-苯基丙酸
2-叔丁氧基-2-(2-甲基-4-对甲苯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)乙酸
2-(4-(苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸
2-(2-甲基-4-苯氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸
2-(2-甲基-4-对甲苯基-吡咯烷并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-3-苯基丙酸
2-(2-甲基-4-(哌啶-1-基)-吡咯烷并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸
2-(1-苄基-2-氧代-4-对甲苯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基
)戊酸
2-(2-甲基-4-苯基氨基-吡咯烷并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸
2-(1-甲基-2-氧代-4-对甲苯基-吡咯烷并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸
2-(2-甲基-4-苯氧基-吡咯烷并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸
2-(2-氧代-1-丙基-4-对甲苯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸
2-(4-(4-氯-2-氟苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸
2-(1-苄基-2-氧代-4-对甲苯基-吡咯烷并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸
2-(4-(2-羟基-4-甲基苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸
2-(2-甲基-4-(2-甲基吡啶-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸
2-(2-甲基-4-对甲苯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸
2-(4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸
2-(2-羟基-4-对甲苯基-吡咯烷并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸
2-(2-甲基-4-对甲苯基-吡咯烷并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸
2-(4-对甲苯基-2-三氟甲基-吡咯烷并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸
2-(4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2-甲基-吡咯烷并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸
2-(2-甲基-4-(哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸
2-(2-甲基-4-苯基氨基-5,6,7,8-四氢吡啶并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸
2-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡咯烷并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸
2-(2-甲基-4-苯基硫基-吡咯烷并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸
2-((3,4-二甲基苯基)-2-甲基-吡咯烷并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸
2-(4-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-甲基-吡咯烷并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸
2-(2-苯基-4-对甲苯基-吡咯烷并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸
5,5,5-三氟-[4-(苯并[d]噻唑-6-基)-2氧代-1-丙基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸
[1-丙基-2-氧代-4-(2-甲基吡啶-5-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]-4-甲氧基丁酸
[1-甲基-2-氧代-4-对甲苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸
[4-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-1-甲基-2-氧代-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸
[2-氧代-1-丙基-4-对甲苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸
2-叔丁氧基-[1-苄基-2-氧代-4-对甲苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸
[1-苄基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸
[1-乙基-4-(2-羟基-4-甲基苯基)-2-氧代-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]丁酸
2-叔丁氧基-[2-氧代-1-丙基-4-对甲苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸
[1-苄基-2-氧代-4-对甲苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸
[4-(苯并呋喃-2-基)-1-甲基-2-氧代-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸
2-乙氧基-[1-甲基-2-氧代-4-对甲苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸
2-[2-氧代-1-丙基-4-对甲苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸
2-[1-甲基-2-氧代-4-(对甲苯基)-5,8-二氢-6H-7-氧杂-9-硫杂-1-氮杂-芴-3-基]戊-4,5-烯酸
4-甲氧基-2-[1-甲基-2-氧代-4-(2-甲基吡啶-5-基)苯并[4,5]噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]丁酸
2-(4-(2-氟-4-甲基苯基)-2-氧代-1-丙基-1,2,6,7,8,9-六氢苯并[b][1,8]萘啶-3-基)戊酸
6,6,6-三氟-2-(2-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)-6,7,8,9-四氢苯并[b][1,8]萘啶-3-基)己酸
2-(1-苄基-2-氧代-4-对甲苯基-1,2,6,7,8,9-六氢苯并[b][1,8]萘啶-3-基)戊酸
2-(7-氟-2-氧代-1-丙基-4-对甲苯基-1,2-二氢苯并[b][1,8]萘啶-3-基)戊酸
6,6,6-三氟-2-(2-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)苯并[b][1,8]萘啶-3-基)己酸
2-(2-羟基-4-对甲苯基-6,7,8,9-四氢苯并[b][1,8]萘啶-3-基)戊酸
2-(1-甲基-2-氧代-4-对甲苯基-1,2,6,7,8,9-六氢苯并[b][1,8]萘啶-3-基)戊酸
2-叔丁氧基-2-(4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢苯并[b][1,8]萘啶-3-基)乙酸
2-叔丁氧基-2-(7,8-二甲氧基-2-甲基-4-对甲苯基苯并[b][1,8]萘啶-3-基)乙酸
2-(1-甲基-2-氧代-4-对甲苯基-1,2-二氢苯并[b][1,8]萘啶-3-基)戊酸
2-(2-乙基-4-对甲苯基苯并[b][1,8]萘啶-3-基)戊酸
4-甲氧基-2-(2-甲基-4-对甲苯基苯并[b][1,8]萘啶-3-基)丁酸
4-甲氧基-2-(2-甲基-4-对甲苯基-6,7,8,9-四氢苯并[b][1,8]萘啶-3-基)丁酸
2-(2-羟基-4-对甲苯基苯并[b][1,8]萘啶-3-基)戊酸
2-(4-(苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基苯并[b][1,8]萘啶-3-基)-2-叔丁氧基乙酸
[2-氧代-1-丙基-4-对甲苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]戊酸
[1-苄基-2-氧代-4-对甲苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]戊酸
[2-甲基-4-(2-甲基吡啶-5-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]戊酸
[2-羟基-4-对甲苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]戊酸
6,6,6-三氟-[4-(4-氯苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]己酸
[2-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]戊酸
[4-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]戊酸
[2-甲基-4-苯基硫基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]戊酸
[2-甲基-4-苯氧基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]戊酸
4-甲氧基-2-[1-(3,4-二甲基苯基)-3-甲基-5,8-二氢-7H-9-硫杂-4,6-二氮杂-芴-2-基]丁酸
[2-甲基-4-(1-哌啶基)-甲苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]戊酸
[1-甲基-2-氧代-4-对甲苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]戊酸
[4-(苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]戊酸
[4-(2-氟-4-甲基苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]戊酸
2-叔丁氧基-[4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]乙酸
2-叔丁氧基-2-[2甲基-4-对甲苯基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]戊酸
2-[2-甲基-4-(2-氟-4-甲基苯基)苯并[4,5]噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]戊酸
2-[3-甲基-1-对甲苯基-5,8-二氢-7H-9-硫杂-6-氧杂-4-氮杂-芴-2-基]戊-4,5-烯酸
2-叔丁氧基-[2-甲基-4-对甲苯基-苯并咪唑并[3,2-b]嘧啶-3-基]乙酸
[7-甲氧基-1-甲基-2-氧代-4-对甲苯基-苯并咪唑并[3,2-b]嘧啶-3-基]戊酸
2-叔丁氧基-[4-(苯并[d]噻唑-6-基)-2-甲基-苯并咪唑并[3,2-b]嘧啶-3-基]乙酸
[4-(2-氟-4-甲基苯基)-2-甲基-苯并咪唑并[3,2-b]嘧啶-3-基]戊酸
[2-甲基-4-苯基氨基-苯并咪唑并[3,2-b]嘧啶-3-基]戊酸
4-甲氧基-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-5-基)-苯并咪唑并[3,2-b]嘧啶-3-基]丁酸
[2-羟基-4-对甲苯基-7-三氟甲基-苯并咪唑并[3,2-b]嘧啶-3-基]戊酸
[2-乙基-4-对甲苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并咪唑并[3,2-b]嘧啶-3-基]戊酸
[4-(2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉-7-基)-2-甲基-苯并咪唑并[3,2-b]嘧啶-3-基]戊酸
[2-甲基-4-苯氧基-苯并咪唑并[3,2-b]嘧啶-3-基]戊酸
[2-苯基-4-对甲苯基-苯并咪唑并[3,2-b]嘧啶-3-基]戊酸
[4-(8-氟-5-甲基色满-6-基)-2-甲基-苯并咪唑并[3,2-b]嘧啶-3-基]戊酸
[2-羟基-1-丙基-4-对甲苯基-苯并咪唑并[3,2-b]嘧啶-3-基]戊酸
[4-(2-羟基-4-甲基苯基)-2,6,7-三甲基-苯并咪唑并[3,2-b]嘧啶-3-基]戊酸
6,6,6-三氟-[2-甲基-4-对甲苯基-5,6,7,8-四氢[1]苯并咪唑并[3,2-b]嘧啶-3-基]己酸
[4-对甲苯基-2-三氟甲基-苯并咪唑并[3,2-b]嘧啶-3-基]戊酸
[2-甲基-4-(哌啶-1基)-苯并咪唑并[3,2-b]嘧啶-3-基]戊酸
[2-甲基-4-苯基硫基-苯并咪唑并[3,2-b]嘧啶-3-基]戊酸
2-(2-氧代-1-丙基-4-对甲苯基-2,5,6,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)戊酸
2-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-9-苯基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)戊酸
4-甲氧基-2-(2-甲基-4-对甲苯基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)丁酸2-(1,9-二甲基-2-氧代-4-对甲苯基-2,5,6,7,8,9-六氢-1H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)戊酸
2-(2-苯基-4-对甲苯基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)戊酸
2-叔丁氧基-2-(2-甲基-4-(6-甲基吡啶-3-基)-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)乙酸
2-(2-羟基-4-对甲苯基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)戊酸
2-(2-乙基-4-对甲苯基-6,7,8,9-四氢-5H-吡啶并[2,3-b]吲哚-3-基)戊酸
2-叔丁氧基-(2-甲基-4-对甲苯基-6,7,8,9-四氢-苯并[b][1,8]萘啶-3-基)-乙酸
2-叔丁氧基-(2-甲基-4-对甲苯基-苯并[b][1,8]萘啶-3-基)-乙酸
2-(2-甲基-4-对甲苯基-6,7,8,9-四氢-二吡啶并[1,2-a;3',2'-d]咪唑-3-基)-戊酸，和
2-(2-甲基-4-对甲苯基-6,7,8,9-四氢-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-戊酸
及其药学上可接受的盐。
根据第二方面，本发明涉及用作药物或药品的如本文所述的化合物，更具体而言用作抗病毒药物并且用于预防或治疗受试者(动物、哺乳动物或人类)的病毒感染。本发明还涉及本文所述的式和实施方案(包括但不限于式(A)、(A1)、(A2)、(B)、(B1)、(B2)、(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C6)、(C7)、(C8)、(C9)、(C10)、(D1)、(D2)、(E1)、(E2)、(F1)、(F2)、(F3)、(F4)、(G1)、(G2)、(H1)、(H2)、(I1)、(I2)、(J1)、(J2)、(J3)和(J4)以及本文中的权利要求的化合物作为抗病毒化合物的用途，更具体而言作为对逆转录病毒有活性的化合物的用途，仍更具体而言作为对HIV有活性的化合物的用途。本发明还涉及本发明的化合物在制备药物或作为药物活性成分的用途，特别是作为病毒复制抑制剂，例如其在制备通常用于预防和/或治疗人类、哺乳动物和动物中的病毒感染的具有抗病毒活性的药物或药物组合物中的用途。本发明进一步涉及预防或治疗动物(包括哺乳动物，包括人类)中的病毒感染、优选逆转录病毒感染的方法，包括向需要此类治疗的动物施用治疗有效量的作为活性成分的本发明化合物，优选与至少一种药学上可接受的载体混合。
本发明的又一方面涉及包含与至少一种药学上可接受的载体混合的本文所述式和权利要求的本发明化合物的药物组合物和涉及这些组合物用于治疗患有病毒感染，尤其是逆转录病毒感染，特别是HIV感染的受试者(为动物、哺乳动物或人类)的用途。
本发明进一步涉及(a)一种或多种本发明的化合物(本文的式、实施方案和权利要求的化合物)，和(b)一种或多种其他的病毒抑制剂以组合制剂的形式用于在病毒感染的治疗中同时、单独或顺序使用。在本发明这种实施方案的框架内，用作治疗活性成分的病毒抑制剂(b)可属于本领域中已知的类别。在一个特定的实施方案中，本发明的化合物可与一种或多种下述化合物组合：
-核苷逆转录酶(RT)抑制剂，例如但不限于叠氮胸苷(AZT)和拉米夫定(3TC)；
-核苷酸逆转录酶抑制剂，例如但不限于替诺福韦(R-PMPA)；
-非核苷酸逆转录酶抑制剂，例如但不限于奈韦拉平、依法韦仑和来司韦林；
-蛋白酶抑制剂，例如但不限于那非那韦、沙奎那韦、利托那韦和安泼那韦；
-融合抑制剂，例如但不限于恩夫韦地；或
-整合酶抑制剂，例如但不限于雷特格韦或埃替拉韦。
更一般地，本发明涉及可作为具有生物活性的药剂或作为诊断剂的本文的式、实施方案和权利要求的化合物。对于本发明所提及的任何用途可限于非-医药用途、非-治疗用途、非-诊断用途或仅为体外用途，或者与脱离动物的细胞相关的用途。
本发明进一步涉及本发明的化合物作为用于病毒学和生物化学的化学工具的用途。特别是，他们可用作研究HIV生物学的研究工具。
发明详述
本文所用的术语“一个或多个-CH3、-CH2-、-CH=和/或≡CH任选被一个或多个-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=和/或≡N代替”意指-CH3可被NH2代替；-CH2-可被-NH-、-O-或-S-代替；-CH=可被-N=代替；和≡CH可被≡N代替。取决于所提到的基团，该术语因此包括作为实例的烷氧基、烯氧基、炔氧基、烷基-O-亚烷基、烯基-O-亚烷基、芳基烷氧基、苄氧基、杂环-杂烷基、杂环-烷氧基等。该术语因此是指杂烷基，意指在烃链中包括一个或多个杂原子的烷基，而杂原子可以位于烃链的起始端、烃链中或烃链的末端。杂烷基的实例包括甲氧基、甲硫基、乙氧基、丙氧基、CH3-O-CH2-、CH3-S-CH2-、CH3-CH2-O-CH2-、CH3-NH-、(CH3)2-N-、(CH3)2-CH2-NH-CH2-CH2-以及很多其他实例。作为实例，术语“其中一个或多个-CH3、-CH2-、-CH=和/或≡CH任选被一个或多个-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=和/或≡N代替的芳基烷基”因此是指芳基杂烷基，意指在烃链中包括一个或多个杂原子的芳基烷基，而杂原子可以位于烃链的起始端、烃链中或烃链的末端。“芳基杂烷基”因此包括芳氧基、芳基烷氧基、芳基-烷基-NH-等，且实例是苯氧基、苄氧基、芳基-CH2-S-CH2-、芳基-CH2-O-CH2-、芳基-NH-CH2-以及很多其他实例。当提及“其中一个或多个-CH3、-CH2-、-CH=和/或≡CH任选被一个或多个-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=和/或≡N代替”时，可同样解释“杂烯基”，“杂炔基”及本文使用的其他术语。
如本文所用的且除非另外说明，表述“其中所述5、6或7-元不饱和环任选包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自原子O、S和N”意指任何5、6或7-元不饱和的环烷基部分、任何5、6或7-元芳基部分和任何5、6或7-元单不饱和的、多不饱和的或芳香族的含O、S和/或N杂环。
本文所用的关于化学基团的术语“其中任选碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2”是指如下基团，其中所述基团的碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2。作为实例，当提及烷基时，该术语包括CH3-C(O)-CH2-、CH3-C(O)-、CH3-C(S)-CH2-和(CH3)2-CH2-C(O)-CH2-CH2-。
其中“一个或多个-CH3、-CH2-、-CH=和/或≡CH任选被一个或多个-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=和/或≡N代替”和“其中任选碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2”的基团的组合可将本文上述的两个方面相结合，并且包括(如果所提到的基团是烷基)CH3-COO-、CH3-COO-CH2-、CH3-NH-CO-、CH3-NH-CO-CH2-、CH3-NH-CS-CH2-、CH3-NH-CS-NH-CH2-、CH3-NH-S(O)2-和CH3-NH-S(O)2-NH-CH2-以及其他实例。
本文所用的术语“离去基团”(LG)意指易于被亲核试剂置换，或者在碱性或酸性条件下解离或水解的化学基团。在特定的实施方案中，离去基团选自卤素原子(例如，Cl、Br、I)或磺酸盐(例如，甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐)。
本文所用的术语“烷基”意指不具有不饱和位点的线性或环状、支链或直链的C1-C18正、仲或叔烃。实例是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基(i-Bu)、2-丁基(s-Bu)、2-甲基-2-丙基(t-Bu)、1-戊基(n-戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。在特定的实施方案中，术语烷基是指C1-12烃，仍更特别地是指如本文上述进一步定义的C1-6烃。
本文所用的“线性烷基”意指不具有不饱和位点的线性、支链或直链的C1-C18正、仲或叔烃。实例是甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基(i-Bu)、2-丁基(s-Bu)、2-甲基-2-丙基(t-Bu)、1-戊基(n-戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基。
如本文所用的且除非另外说明，术语“环烷基”意指具有3-10个碳原子的单环饱和一价烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，或者具有7-10个碳原子的C7-10多环饱和一价烃基，例如，降冰片基、葑基、三甲基三环庚基或金刚烷基。
本文所用的术语“烯基”是具有至少一个(通常1-3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳sp2双键)的线性或环状、支链或直链的C2-C18正、仲或叔烃。实例包括但不限于：乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)、环己烯基(-C6H9)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。双键可以为顺式或反式构型。在特定的实施方案中，术语烯基是指C1-12烃，仍更特别地是指如本文上述进一步定义的C1-6烃。
本文所用的术语“线性烯基”是指具有至少一个(通常1-3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳sp2双键)的线性的支链或直链的C2-C18正、仲或叔烃。实例包括但不限于乙烯或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。双键可以为顺式或反式构型。
本文所用的术语“环烯基”是指具有至少一个(通常为1-3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳sp2双键)的环状C4-C18正、仲或叔烃。实例包括但不限于：环戊烯基(-C5H7)和环己烯基(-C6H9)。双键可以为顺式或反式构型。
本文所用的术语“炔基”是指具有至少一个(通常1-3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳sp三键)的线性或环状的支链或直链的C2-C18正、仲、叔烃。实例包括但不限于：乙炔基(-C≡CH)和丙炔基(-CH2C≡CH)。在特定的实施方案中，术语烯基是指C1-12烃，仍更特别地是指如本文上述进一步定义的C1-6烃。
本文所用的术语“线性炔基”是指具有至少一个(通常1-3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳sp三键)的线性的支链或直链的C2-C18正、仲、叔烃。实例包括但不限于：乙炔基(-C≡CH)和丙炔基(-CH2C≡CH)。
本文所用的术语“环炔基”是指具有至少一个(通常1-3个，优选1个)不饱和位点(即，碳-碳sp三键)的环状的C5-C18正、仲、叔烃。实例包括但不限于：环己-1-炔和乙烯-环己-1-炔。
本文所用的术语“亚烷基”各自是指支链或直链的饱和烃基：其具有1-18个碳原子(更特别地，1-12或1-6个碳原子)，并且具有通过从母体烷上的同一个碳原子或两个不同碳原子上去除两个氢原子得到的两个一价基中心。典型的亚烷基基团包括但不限于：亚甲基(-CH2-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
本文所用的术语“芳基”意指通过从母体芳环系统的碳原子中去除氢得到的具有6-20个碳原子的芳香族烃基。典型的芳基基团包括但不限于1个环、或者稠合在一起的2或3个环、由苯、萘、蒽、联苯等得到的基团。在特定的实施方案中，术语“母体芳环系统”意指单环芳环系统或者其中至少一个环是芳香族的双环或三环系统。因此，在本实施方案中，典型的芳基基团包括但不限于1个环，或者稠合在一起的2或3个环，由下列得到的基团：苯、萘、蒽、联苯、2,3-二氢-1H-茚基、5,6,7,8-四氢萘基、1,2,6,7,8,8a-六氢苊基、1,2-二氢苊基等。特定的芳基基团是苯基和萘基，尤其是苯基。
本文所用的“芳基烷基”是指如下的烷基基团：其中与碳原子(通常为末端碳原子或sp3碳原子)连接的氢原子之一被芳基基团代替。典型的芳基烷基基团包括但不限于苄基、2-苯乙-1-基、2-苯乙烯-1-基、萘甲基、2-萘乙-1-基、2-萘乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯乙-1-基等。芳基烷基基团包括6-20个碳原子，例如，芳基烷基基团的烷基部分是1-6个碳原子并且芳基部分是5-14个碳原子。
本文所用的“芳基烯基”是指如下的烯基基团：其中与碳原子相连的氢原子之一被芳基基团代替。芳基烯基基团包括6-20碳原子，例如，芳基烯基基团的烯基部分是1-6个碳原子并且芳基部分是5-14个碳原子。
本文所用的“芳基炔基”是指如下的炔基基团：其中与碳原子相连的氢原子之一被芳基基团代替。芳基炔基基团包括6-20碳原子，例如，芳基炔基基团的炔基部分是1-6个碳原子并且芳基部分是5-14个碳原子。
本文所用的术语“杂环”意指包括至少一个N、O、S或P的饱和、不饱和或芳香族的环系统。杂环因此包括杂芳基基团。通过举例的方式而并非限制，本文所用的杂环包括在以下文献中描述的那些杂环：Paquette，Leo A. “Principles of Modern hetecocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin，New York，1968)，尤其是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of Hetecocyclic Compounds，A series of Monographs”(John Wiley & Sons，NewYork，1950至今)，特别是第13、14、16、19和28卷；Katritzky，Alan R.，Rees，C.W.和Scriven，E.“Comprehensive hetecocyclic Chemistry”(Pergamon Press，1996)；和J. Am. Chem. Soc. (1960) 82：5566。在特定的实施方案中，该术语意指吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、thianaphthalenyl、吲哚基、indolenyl、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双-四氢呋喃基、四氢吡喃基、双-四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛基(azocinyl)、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、吩噁噻基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基(cinnolinyl)、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、邻二氮杂菲基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、靛红酰基(isatinoyl)、2,3-二氢吡喃并[4,3,2-de]喹啉基、色满基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪基、1,2,3,4-四氢喹啉基和2,3-二氢苯并呋喃基，优选其意指吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、thianaphthalenyl、吲哚基、indolenyl、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氢呋喃基、双-四氢呋喃基、四氢吡喃基、双-四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、吖辛基、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻蒽基、吡喃基、异苯并呋喃基、色烯基、呫吨基、吩噁噻基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、异噻唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、邻二氮杂菲基、吩嗪基、吩噻嗪基、呋咱基、吩噁嗪基、异色满基、色满基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉、奎宁环基、吗啉基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻吩基、苯并噻唑基或靛红酰基(isatinoyl)。
本文所用的“杂环-烷基”是指如下的烷基基团：其中与碳原子(通常为末端碳原子或sp3碳原子)相连的氢原子之一被杂环基团代替。杂环-烷基基团的实例是2-吡啶基-亚甲基。杂环-烷基基团包括6-20个碳原子，例如，杂环-烷基基团的烷基部分是1-6个碳原子并且杂环部分是5-14个碳原子。
本文所用的“杂环-烯基”是指如下的烯基基团：其中与碳原子相连的氢原子之一被杂环基团代替。杂环-烯基基团包括6-20个碳原子，例如，杂环-烯基基团的烯基部分是1-6个碳原子并且杂环部分是5-14个碳原子。
本文所用的“杂环-炔基”是指如下的炔基基团：其中与碳原子相连的氢原子之一被杂环基团代替。杂环-炔基基团包括6-20个碳原子，例如，杂环-炔基基团的炔基部分是1-6个碳原子并且杂环部分是5-14个碳原子。
“杂芳基”意指包括至少一个N、O、S或P的芳环系统。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、s-三嗪基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噁唑基、吡唑基、异噻唑基、呋喃基、硫代呋喃基、噻吩基和吡咯基。
本文所用的“杂芳基-烷基”是指如下的烷基基团：其中与碳原子(通常为末端碳原子或sp3碳原子)相连的氢原子之一被杂环基团代替。杂芳基-烷基基团的实例是2-吡啶基-亚甲基。杂芳基-烷基基团包括6-20个碳原子，例如，杂芳基-烷基基团的烷基部分是1-6个碳原子并且杂芳基部分是5-14个碳原子。
本文所用的“杂芳基-烯基”是指如下的烯基基团：其中与碳原子相连的氢原子之一被杂芳基基团代替。杂芳基-烯基基团包括6-20个碳原子，例如，杂芳基-烯基基团的烯基部分是1-6个碳原子并且杂芳基部分是5-14个碳原子。
本文所用的“杂芳基-炔基”是指如下的炔基基团：其中与碳原子相连的氢原子之一被杂芳基基团代替。杂芳基-炔基基团包括6-20个碳原子，例如，杂芳基-炔基基团的炔基部分是1-6个碳原子并且杂芳基部分是5-14个碳原子。
通过举例的方式，与碳相连的杂环在以下位置结合：吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，异噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，氮杂环丙烷的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位，或者异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。仍然更典型地，与碳相连的杂环包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基、6-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
通过举例的方式，与氮相连的杂环在以下位置结合：氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑的1位，异吲哚或异吲哚啉的2位，吗啉的4位，以及咔唑或β-咔啉的9位。仍然更典型地，与氮相连的杂环包括1-氮杂环丙烷基(1-aziridyl)、1-氮杂环丁烷基(1-azetedyl)、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基和1-哌啶基。
如本文所用的且除非另外说明，术语“烷氧基”、“环烷氧基”、“芳氧基”、“芳基烷氧基”、“氧基杂环”、“硫代-烷基”、“硫代-环烷基”、“芳硫基”、“芳基烷硫基”和“硫代杂环”是指如下的取代基：其中烷基基团、环烷基、芳基、芳基烷基或杂环基(它们中的每个如本文所定义)分别通过单键与氧原子或硫原子相连，例如但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、硫代乙基、硫代甲基、苯氧基、苄氧基、巯基苄基等。相同的定义适用于非烷基的烯基和炔基基团。
如本文所用的且除非另外说明，术语卤素意指选自氟、氯、溴和碘的任何原子。
在本发明化合物中的多于一个位置中发现的任何取代基指示应独立地选择。
取代基任选地指明具有或不具有键。无论是否有键标示，如果取代基是多价的(基于其在所提到的结构中的位置)，则意味着该取代基的任何和所有可能的取向。
本发明的化合物用于治疗或预防病毒感染，更具体而言逆转录病毒感染，特别是HIV感染。当使用一种或多种本发明化合物和如本文定义的式的化合物时：
-所述化合物可通过本领域公知的任何手段施用于待治疗的动物或哺乳动物(包括人类)，即，口服、鼻内、皮下、肌内、皮内、静脉内、动脉内、肠胃外或通过导管插入。
-化合物制剂(尤其是用于治疗人类和其他哺乳动物的病毒感染)的治疗有效量优选为抑制逆转录病毒复制的量的如本文定义的式，并且对应于可确保血浆水平在1μg/ml至100mg/ml之间，任选10mg/ml的量。
本发明进一步涉及预防或治疗受试者或患者的病毒感染的方法，包括对需要其的患者施用治疗有效量的本发明化合物。治疗有效量的所述化合物(尤其是用于治疗人类和其他哺乳动物的病毒感染)优选为抑制逆转录病毒复制的量。对人来说，合适的剂量通常在0.001mg/天/千克体重-60mg/天/千克体重的范围内，任选地为0.01mg/天/千克体重-10mg/天/千克体重，任选地为0.1mg/天/千克体重-1mg/天/千克体重。根据待治疗的病原状况和患者状况，所述有效量可以被分为每天若干个亚单位或可以多于1天的时间间隔施用。
如在本领域中常规的，通过利用Chou等在Adv. Enzyme Reg.(1984)22:27中所述的中效原理来分析单独药物之间的相互作用的量化，可对药物组合中协同效应进行评价。简言之，该原理描述了两种药物之间的相互作用(协同作用、加合作用、拮抗作用)可利用通过下述方程式定义的组合系数(下文称为CI)来量化：
其中EDx是单独使用的第一或相应第二药物的剂量(1a，2a)，或与第二药物相组合或与相应第一药物相组合的剂量(1c，2c)，这是产生给定效果所必需的。所述第一和第二药物根据CI<1、CI=1或CI>1分别具有协同效应或加合效应或拮抗效应。
本发明的药物组合物或组合制剂抗病毒感染的协同活性还可通过一种或多种实验而容易地测定，所述实验例如但不限于：等效线图解法，如先前由Elion等在J. Biol. Chem. (1954) 208:477-488中以及由Baba等在Antimicrob. Agents Chemother. (1984) 25:515-517中所述，该方法利用EC50来计算分级抑制浓度(下文称为FIC)。当对应于组合化合物的FIC(例如，FICx+FICy)的最小FIC指数等于1.0时，该组合称为是加合性的；当其在1.0至0.5之间时，该组合定义为亚协同的(subsynergistic)，而当其低于0.5时，该组合被定义为协同的。当最小FIC指数在1.0至2.0之间时，组合被定义为亚拮抗的(subantagonistic)，而当其高于2.0时，该组合被定义为拮抗的。
该原理可适用于不同的本发明的抗病毒药物的组合或者适用于本发明的抗病毒药物与表现出抗HIV活性的其他药物的组合。
本发明因此涉及药物组合物或组合制剂，其具有对抗病毒感染的协同效应并且包含：
A)
(a)两种或更多种本发明化合物的组合，和
(b)任选地一种或多种药用赋形剂或药学上可接受的载体，
用于在逆转录病毒感染的治疗或预防中同时、单独或顺序使用
或
B)
(c)一种或多种抗病毒剂，和
(d)至少一种本发明的化合物，和
(e)任选地一种或多种药用赋形剂或药学上可接受的载体，
用于在逆转录病毒感染的治疗或预防中同时、单独或顺序使用。
可与本发明化合物组合使用的药剂包括但不限于那些用作HIV蛋白酶抑制剂、HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、CCR5抑制剂、HIV融合抑制剂或其他HIV进入抑制剂、成熟抑制剂、作用是扰乱HIV衣壳多聚化或病毒核稳定性的药剂、靶向病毒复制或免疫逃避所需的宿主蛋白(例如但不限于PSIP1)的化合物、用作免疫调节剂的化合物、通过未知机制抑制HIV病毒的化合物、用于治疗疱疹病毒的化合物、用作抗感染药的化合物以及如下所述的其他化合物。
可与本发明化合物组合使用的用作HIV蛋白酶抑制剂的化合物包括但不限于141W94(安泼那韦)、CGP-73547、CGP-61755、DMP-450(mozenavir)、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦(invirase)、洛匹那韦、TMC-126、阿扎那韦、帕利那韦、GS-3333、KN I-413、KNI-272、LG-71350、CGP-61755、PD 173606、PD 177298、PD 178390、PD 178392、U-140690、ABT-378、DMP-450、AG-1776、MK-944、VX-478、印地那韦、替拉那韦、TMC-114(地瑞那韦)、DPC-681、DPC-684、福沙那韦钙(Lexiva)、WO 03053435中公开的苯磺酰胺衍生物、R-944、Ro-03-34649、VX-385(brecanavir)、GS-224338、OPT-TL3、PL-100、SM-309515、AG-148、DG-35-VIII、DMP-850、GW-5950X、KNI-1039、L-756423、LB-71262、LP-130、RS-344、SE-063、UIC-94-003、Vb-19038、A-77003、BMS-182193、BMS-186318、SM-309515、JE-2147、GS-9005、替利那韦(SC-52151)、BILA-2185BS、DG-17、PPL-100、A-80987、GS-8374、DMP-323、U-103017、CGP-57813和CGP-53437。
可与本发明化合物组合使用的用作HIV逆转录酶抑制剂的化合物包括但不限于阿巴卡韦、恩曲他滨(FTC)、GS-840(阿德福韦)、拉米夫定、阿德福韦酯、β-氟-ddA、扎西他宾、地达诺新、司他夫定、齐多夫定、替诺福韦、富马酸替诺福韦酯、安多索韦、SPD-754(阿普瑞西他滨)、SPD-756、racivir、reverset(DPC-817)、MIV-210(FLG)、β-L-Fd4C(ACH-126443、elvucitabine)、MIV-310(阿洛夫定、FLT)、dOTC、DAPD、恩替卡韦、GS-7340、stampidine、D-d4FC(dexelvucitabine)、phospahzide、福齐夫定替酯和fosalvudine tidoxil。
可与本发明化合物组合使用的用作HIV逆转录酶的非核苷抑制剂的化合物包括但不限于依法韦仑、HBY-097、奈韦拉平、dapivirine(TMC-120)、TMC-125、依曲韦林、地拉夫定(delavirdine)、DPC-083、DPC-961、TMC-120、卡普韦林(capravirine)、GW-678248、GW-695634、calanolide、利匹韦林(TMC-278)、洛韦胺、乙米韦林(MKC-442)、DPC-963、MIV-150、BILR 355BS、VRX-840773、来司韦林(lersivirine)(UK-453061)、RDEA806以及如在WO 03062238中公开的三环嘧啶酮衍生物。
可与本发明化合物组合使用的用作CCR5抑制剂的化合物包括但不限于TAK-779、SC-351125、SCH-D、UK-427857(马拉韦罗)、PRO-140和GW-873140(aplaviroc、Ono-4128、AK-602)、SCH-417690(viciviroc、SCH-D)、INCB-9471、INCB-15050、TBR-220(TAK-220)、CCR5mAb004。可与本发明化合物组合使用的用作CCR5抑制剂的其他化合物包括但不限于(N-{(1S)-3-[3-异丙基-5-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基]-外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-1-苯基丙基)-4,4-二氟环己烷甲酰胺)、1-内-{8-[(3S)-3-(乙酰氨基)-3-(3-氟苯基)丙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羧酸甲酯和N-{(1S)-3-[3-内-(5-异丁酰基-2-甲基-4,5,6,7-四氢-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基]-1-(3-氟苯基)丙基}乙酰胺)。
可与本发明化合物组合使用的用作HIV整合酶抑制剂的化合物包括但不限于雷特格韦、埃替拉韦(GS-9137、JTK-303)、GSK-364735、MK-2048、BMS-707035、S-1360(GW-810781)、L-870810、L-870812、AR-177、BA-011、WO 03062204中公开的1,5-萘啶-3-甲酰胺衍生物、WO 03047564中公开的化合物、WO 03049690中公开的化合物、WO 03035076中公开的5-羟基嘧啶-4-甲酰胺衍生物和L-000810810。
可与本发明化合物组合使用的用于治疗HIV的融合抑制剂包括但不限于恩夫韦地(T-20)、T-1249、AMD-3100、西夫韦肽、FB-006M、TRI-1144、PRO-2000以及JP 2003171381中公开的稠合三环化合物。
可与本发明化合物组合使用的用于治疗HIV的成熟抑制剂包括但不限于bevirimat和vivecon。
可与本发明化合物组合使用的用于治疗HIV的HIV固定药物组合包括但不限于可比韦、atripla、三协唯、特鲁瓦达、kaletra和epzicom。
可与本发明化合物组合使用的用于治疗HIV的CXCR4抑制剂包括但不限于AMD-070。
可与本发明化合物组合使用的用于治疗HIV的进入抑制剂包括但不限于SP-01A。
可与本发明化合物组合使用的用于治疗HIV的Gp 120抑制剂包括但不限于BMS-488043和BMS-378806。
可与本发明化合物组合使用的用于治疗HIV的G6PD和NADH-氧化酶抑制剂包括但不限于immunitin。
可与本发明化合物组合使用的用作HIV抑制剂的其他化合物包括但不限于可溶性CD4、PRO-542、ibalizumab (TNX-355)以及JP2003119137中公开的化合物。
可与本发明化合物组合使用的用于治疗或控制来自非HIV的病毒的感染的化合物包括但不限于阿昔洛韦、福米韦生、喷昔洛韦、HPMPC、奥塔诺新G、AL-721、西多福韦、细胞巨化病毒免疫球蛋白、赛美维、fomivganciclovir、泛昔洛韦、膦甲酸钠、Isis 2922、KNI-272、伐昔洛韦、病毒唑利巴韦林、缬更昔洛韦、ME-609、PCL-016、DES6、ODN-93、ODN-112、VGV-1、聚肌胞、HRG-214、cytolin、VGX-410、KD-247、AMZ-0026、CYT-99007A-221、DEBIO-025、BAY 50-4798、MDX-010(ipilimumab)、PBS-119、ALG-889、PA-1050040(PA-040)和filibuvir(PF-00868554)。
充当免疫调节剂且可与本发明化合物组合使用的化合物包括但不限于AD-439、AD-519、α-干扰素、AS-101、溴匹立明、乙酰吗喃、CL246,738、EL10、FP-21399、γ-干扰素、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、IL-2、静脉内免疫球蛋白(immune globulin intravenous)、IMREG-1、IMREG-2、依木巯二乙基二巯代氨基甲酸酯、α-2干扰素、甲硫氨酸脑啡肽、MTP-PE、粒细胞集落刺激因子、remune、rCD4、重组可溶性人CD4、干扰素α-2、SK&F106528、可溶性T4 yhymopentin、肿瘤坏死因子(TNF)、妥卡雷琐、重组人干扰素β和干扰素α n-3。
可与本发明化合物组合使用的抗感染药包括但不限于阿托伐醌、阿齐红霉素、克拉霉素、甲氧苄氨嘧啶、曲伐沙星、乙胺嘧啶、柔红霉素、克林霉素与伯氨喹、pastill、盐酸依氟鸟氨酸注射剂、依氟鸟氨酸喷他眯、利福布丁、螺旋霉素、intraconazole-R51211、曲美沙特、柔红霉素、氯奎、重组体人红细胞生成素、重组体人生长激素、醋酸甲地孕酮、testerone和完全胃肠内营养。
可与本发明化合物组合使用的抗真菌药包括但不限于阿尼芬净、C31G、卡泊芬净、DB-289、氟康唑、依曲康唑、酮康唑、米卡芬净、泊沙康唑和伏立康唑。
可与本发明化合物组合使用的其他化合物包括但不限于乙酰吗喃、安沙霉素、LM 427、AR177、BMS-232623、BMS-234475、CI-1012、硫酸凝胶多糖、硫酸葡聚糖、STOCRINE EL10、金丝桃素、洛布卡韦、novapren、肽T octabpeptide序列、磷酸三钠甲酸盐、普罗布考和RBC-CD4。
另外，本发明的化合物可以与抗增殖药组合使用，用于治疗疾病状态如卡波西肉瘤。此类药剂包括但不限于金属-基质蛋白酶抑制剂、A-007、贝伐单抗、BMS-275291、溴氯哌喹酮、白介素-12、利妥昔单抗、紫杉醇、卟吩姆钠、rebimastat和COL-3。
根据本发明的特定的实施方案，本发明的化合物可与用于治疗或预防逆转录病毒感染(更优选HIV)的其他治疗剂组合使用。本发明因此涉及组合物的用途，所述组合物包含：
(a)一种或多种本文的式的化合物，和
(b)一种或多种逆转录病毒酶抑制剂，
以各自比例作为生物活性剂，例如以在哺乳动物中提供抗病毒感染，特别是逆转录病毒感染的协同效应，例如以组合制剂形式用于在病毒感染(如HIV)治疗中同时、单独或顺序使用。
更一般地，本发明涉及式(A)的化合物，其可用作具有生物活性(特别是抗病毒活性)的药剂或作为诊断剂。对于本发明所提及的任何用途可限于非-医药用途、非-治疗用途、非-诊断用途或仅为体外用途，或者与脱离动物的细胞相关的用途。
本领域技术人员还应理解，本发明的化合物可以以很多不同的质子化态存在，这取决于其环境的pH以及其他因素。尽管本文提供的结构式仅以若干可能的质子化态之一描述所述化合物，但是应当理解这些结构仅仅是阐述性的，而且本发明并不限于任何具体质子化态-所述化合物的任意和所有质子化形式都意图落在本发明的范围内。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”意指本文式化合物能够形成的治疗活性的无毒盐。因此，本发明的化合物任选地包括本文中化合物的盐，特别是含有例如Na+、Li+、K+、NH4 +、Ca2+和Mg2+的药学上可接受的无毒盐。这样的盐可包括通过合适阳离子与酸性阴离子部分(通常为羧酸)的组合得到的那些，所述阳离子例如碱金属离子和碱土金属离子或者铵离子和季铵离子。本发明的化合物可载有多个正电荷或负电荷。本发明化合物的净电荷可以为正的或负的。任何相关的抗衡离子通常通过获得化合物的合成和/或分离方法来指示。典型的抗衡离子包括但不限于铵、钠、钾、锂、卤离子、乙酸根、三氟乙酸根等及其混合物。应当理解，任意相关抗衡离子的鉴定不是本发明的关键特征，而且本发明包括与任意类型抗衡离子相关的化合物。此外，因为所述化合物能以多种不同形式存在，因此本发明意图不仅包括与抗衡离子相关的化合物形式(例如，干燥盐)，而且包括与抗衡离子无关的形式(例如，水溶液或有机溶液)。金属盐通常通过使金属氢氧化物与本发明的化合物反应制得。以此种方式制备的金属盐的实例是含Li+、Na+和K+的盐。较难溶的金属盐可通过加入合适的金属化合物从更易溶解的盐溶液中沉淀出来。另外，盐可以由某些有机和无机酸与碱性中心(通常为胺)或与酸性基团的酸加成形成。此类适当的酸的实例包括例如无机酸，如氢卤酸，例如，盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，如，乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即，乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即，丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸(即，2-羟基苯甲酸)、对氨基水杨酸等。此外，该术语还包括本文通式化合物及其盐能够形成的溶剂合物，如水合物、醇化物等。最后，应当理解，本文的组合物包含非离子化的以及两性离子形式的本发明化合物，以及与化学计量的水的组合，如在水合物中。
同样包括在本发明范围内的是母体化合物与一个或多个氨基酸，特别是作为蛋白质组分发现的天然存在的氨基酸的盐。所述氨基酸通常是具有含碱性或酸性基团(例如，赖氨酸、精氨酸或谷氨酸)或中性基团(例如，甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、丙氨酸、异亮氨酸或亮氨酸)的侧链的氨基酸。
本发明的化合物还包括其生理学上可接受的盐。本发明化合物的生理学上可接受的盐的实例包括得自适当的碱的盐，如碱金属(例如，钠)、碱土金属(例如，镁)、铵和NX4 +(其中X是C1-C4烷基)。氢原子或氨基的生理学上可接受的盐包括：有机羧酸的盐，如乙酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、酒石酸、马来酸、丙二酸、苹果酸、羟乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸；有机磺酸的盐，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸；以及无机酸的盐，如盐酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。含羟基的化合物的生理学上可接受的盐包括所述化合物的阴离子与合适的阳离子如Na+和NX4 +(其中X通常独立地选自H或C1-C4烷基)的组合。然而，不是生理学上可接受的酸或碱的盐也可在例如制备或纯化生理学上可接受的化合物中找到应用。所有盐，无论是否得自生理学上可接受的酸或碱，都在本发明的范围内。
如本文所用的且除非另外说明，术语“对映体”意指本发明化合物的每种单独的光学活性形式，其具有至少80%(即，至少90%的一种对映体和至多10%另一种对映体)，优选至少90%以及更优选至少98%的光学纯度或对映体过量(如通过本领域中的标准方法所测定的)。
本文所用的术语“异构体”意指本文式化合物可能具有的所有可能的异构形式，包括互变异构形式和立体化学形式(包括阻转异构体)，但不包括位置异构体。通常，本文所示的结构仅举例说明所述化合物的一种互变异构或共振形式，但是相应的可选构型也被考虑在内。除非另外说明，化合物的化学命名表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物包含基础分子结构的所有非对映体和对映体(因为本文式化合物可具有至少一个手性中心并可出现阻转异构现象(atropisomerism))以及立体化学纯或富集化合物。更具体而言，立体中心可具有R-构型或S-构型，而且多个键可具有顺式构型或反式构型。
当4-取代基(R1)不对称地环绕4-位处的键平面时，也可出现阻转异构现象。这是因为环绕本发明化合物的三环中心的4-位处的键的旋转可能受限。此类化合物因此可以阻转异构体存在。例如：
Figure 2011800650396100002DEST_PATH_IMAGE021
所述化合物的纯异构形式被定义为基本不含同一基础分子结构的其他对映体或非对映体形式的异构体。具体而言，术语“立体异构纯”或“手性纯”涉及具有至少约80%(即，至少90%的一种异构体和至多10%的另一种可能的异构体)，优选至少90%，更优选至少94%以及最优选至少97%的立体异构过量的化合物。术语“对映体纯”和“非对映体纯”应当以类似的方式理解，针对所讨论的混合物中的对映体过量，或者相应的非对映体过量。
立体异构体的分离通过本领域技术人员已知的标准方法来实现。本发明化合物的一个对映体可通过例如使用光学活性的拆分试剂来形成非对映体的方法而被分离为基本不含其相反的对映体(“Stereochemistry of Carbon Compound，”(1962) E. L. Eliel，McGraw Hill；Lochmuller，C.H.，(1975) J. Chromatogr.，113：(3)283-302)。混合物中异构体的分离可通过任何合适的方法实现，包括：(1)与手性化合物形成离子性的非对映体盐，并通过分级结晶或其他方法分离，(2)与手性衍生试剂形成非对映体化合物，分离该非对映体，并转化为纯对映体，或(3)对映体可在手性条件下直接分离。在方法(1)中，非对映体盐可通过对映体纯的手性碱(如番木鳖碱、奎宁、麻黄碱、马钱子碱、a-甲基-b-苯基乙胺(安非他明)等)与带有酸性官能团(如羧酸和磺酸)的不对称化合物反应来形成。非对映体盐可通过分级结晶或离子色谱来诱导分离。为分离氨基化合物的光学异构体，加入手性羧酸或磺酸(如樟脑磺酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸)能导致形成非对映体盐。可选地，通过方法(2)，待拆分的基质可与手性化合物的一种对映体反应以形成一对非对映体(Eliel，E.和Wilen，S. (1994) Stereochemistry of Organic Compounds，John Wiley & Sons，Inc.，p.322)。非对映体化合物可通过将不对称化合物与对映体纯的手性衍生试剂(如薄荷基衍生物)反应，随后分离非对映体并水解以得到游离的富含对映体的呫吨。测定光学纯度的方法包括制备外消旋混合物的手性酯，如薄荷酯或Mosher酯，a-甲氧基-a-(三氟甲基)苯基乙酸酯(Jacob III. (1982) J. Org. Chem. 47:4165)，并分析NMR谱以确定存在两种阻转异构的非对映体。稳定的非对映体可通过正相和反相色谱遵循分离阻转异构的萘基异喹啉的方法来进行分离和分隔(Hoye，T.，WO 96/15111)。对于方法(3)，两种不对称对映体的外消旋混合物通过色谱使用手性固定相来分离。合适的手性固定相是，例如，多糖，特别是纤维素或直链淀粉衍生物。市售的多糖类手性固定相是ChiralCeI™ CA、OA、OB5、OC5、OD、OF、OG、OJ和OK，以及Chiralpak™ AD、AS、OP(+)和OT(+)。适合与所述多糖手性固定相组合使用的洗脱液或移动相是用醇如乙醇、异丙醇等改性的己烷等。(“Chiral Liquid Chromatography” (1989) W. J. Lough，Ed. Chapman and Hall，New York；Okamoto，(1990)“Optical resolution of dihydropyridine enantiomers by High-performance liquid chromatography using phenylcarbamates of polysaccharides as achiral stationary phase”，J. of Chromatogr. 513：375-378)。
本文术语“顺式”和“反式”按照化学文摘命名法使用，且包括对环部分上的取代基位置的提及。式(1)化合物的绝对立体化学构型可由本领域技术人员利用如X射线衍射的熟知方法容易地确定。
本发明的化合物可用常规的载体和赋形剂来配制，所述载体和赋形剂按照标准实践选择。片剂含赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂以无菌形式制备，且当意图通过不同于口服施用的方式递送时其通常是等渗的。制剂任选含有如在“Handbook of Pharmaceutical Excipients”(1986)中所述的那些的赋形剂且包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂如EDTA、碳水化合物如糊精、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。
其后，本文所用的术语“药学上可接受的载体”意指任意材料或物质，活性成分借助所述材料或物质进行配制，以便通过例如溶解、分散或扩散所述组合物而促进其施用或散布到待被治疗的位置，和/或在不损害其效力的情况下便于其贮存、运输或处理。药学上可接受的载体可以是固体或液体或已被压缩而形成液体的气体，即，本发明的组合物可被适宜地用作浓缩物、乳液、溶液、颗粒、粉尘、喷雾、气雾剂、混悬液、软膏、乳膏、片、丸或粉末。
用于所述药物组合物及其制剂中的合适的药物载体是本领域技术人员所熟知的，而且在本发明内对其选择没有具体限制。其还可以包括添加剂，如湿润剂、分散剂、粘着剂、粘合剂、乳化剂、溶剂、包衣剂、抗菌剂和抗真菌剂(如，苯酚、山梨酸、氯丁醇)、等渗剂(如糖或氯化钠)等，只要所述添加剂与药学实践一致，即，载体和添加剂不会对哺乳动物产生永久损伤。本发明的药物组合物可以任意已知的方式制备，例如通过在一步式或多步式方法中与所选载体物质一起均匀混合、包衣和/或磨碎活性成分，以及在适宜的情况下，还可通过微粉化制备其他添加剂如表面活性剂，例如目的是使其以通常具有约1至10gm的直径的微球形式获得，即，制造用于控制释放或缓释活性成分的微囊。
被用于本发明的药物组合物中的合适的表面活性剂(还称为乳化剂(emulgent或emulsifier))是具有优良的乳化、分散和/或润湿性质的非离子、阳离子和/或阴离子物质。合适的阴离子表面活性剂包括水溶性脂肪酸盐和水溶性合成表面活性剂。合适的脂肪酸盐为碱金属盐或碱土金属盐、高级脂肪酸(C10-C22)的未取代或取代铵盐，例如，油酸或硬脂酸的钠盐或钾盐，或者可得自椰子油或动物脂油的天然脂肪酸混合物的钠盐或钾盐。合成的表面活性剂包括聚丙烯酸的钠盐或钙盐；脂肪磺酸盐和硫酸盐；磺酸化的苯并咪唑衍生物和烷基芳基磺酸盐。脂肪磺酸盐或硫酸盐通常为下述形式：碱金属盐或碱土金属盐；未取代铵盐或被具有8-22个碳原子的烷基或酰基取代的铵盐，例如，木素磺酸或十二烷基磺酸的钠盐或钙盐；或得自天然脂肪酸的脂肪醇硫酸盐混合物；硫酸或磺酸酯的碱金属盐或碱土金属盐(如十二烷基硫酸钠)；以及脂肪醇/环氧乙烷加合物的磺酸。合适的磺酸化苯并咪唑衍生物优选含8-22个碳原子。烷基芳基磺酸盐的实例为十二烷基苯磺酸或二丁基-萘磺酸或萘磺酸/甲醛缩合产物的钠盐、钙盐或醇胺盐。同样合适的是相应的磷酸盐，例如，磷酸酯以及对壬基苯酚与环氧乙烷和/或环氧丙烷的加合物的盐，或者磷脂。用于该目的的合适的磷脂为天然(起源于动物或植物细胞)或合成的脑磷脂或卵磷脂类型的磷脂，例如，磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰丙三醇、溶血卵磷脂、心磷脂、二辛基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱及其混合物。
合适的非离子表面活性剂包括烷基苯酚、脂肪醇、脂肪酸、分子中含至少12个碳原子的脂族胺或酰胺、烷基芳烃磺酸盐和二烷基磺基琥珀酸盐的聚乙氧基化和聚丙氧基化衍生物，例如，脂族醇和脂环醇、饱和与不饱和脂肪酸和烷基苯酚的聚二醇醚衍生物，所述衍生物优选含3-10个二醇醚基团以及在(脂族)烃部分含8-20个碳原子和在烷基苯酚的烷基部分含6-18个碳原子。其他合适的非离子表面活性剂为聚环氧乙烷与聚丙二醇、烷基链中含1-10个碳原子的乙二胺聚丙二醇的水溶性加合物，该加合物含20-250个乙二醇醚基团和/或10-100个丙二醇醚基团。此类化合物通常含1-5个乙二醇单元/丙二醇单元。非离子表面活性剂的代表性实例是壬基苯酚-聚乙氧基乙醇、蓖麻油聚乙二醇醚、聚环氧丙烷/聚环氧乙烷加合物、三丁基苯氧基聚乙氧基乙醇、聚乙二醇和辛基苯氧基聚乙氧基乙醇。聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸脂(如聚氧乙烯脱水山梨醇三油酸酯)、甘油、山梨聚糖、蔗糖和季戊四醇也是合适的非离子表面活性剂。
合适的阳离子表面活性剂包括：季铵盐，特别是卤化物，其具有四个任选被卤素、苯基、取代苯基或羟基取代的烃基；例如含至少一个C8-C22烷基(例如，十六烷基、月桂基、棕榈基、肉豆蔻基、油基等)作为N-取代基以及含未取代或卤化低级烷基、苄基和/或羟基-低级烷基作为其他取代基的季铵盐。
关于适合该目的的表面活性剂的更详细描述可见于例如“McCutcheon's Detergents and Emulsifiers Annual”(MC Publishing Crop.，Ridgewood，New Jersey，1981)、“Tensid-Taschenbucw”，2 d ed. (Hanser Verlag，Vienna，1981)和“Encyclopaedia of Surfactants，(Chemical Publishing Co.，New York，1981)中。
本发明的化合物及其生理学上可接受的盐(下文统称为活性成分)可通过适于待治疗的疾病状态的任意途径施用，合适的途径包括经口、直肠、经鼻、局部(包括经眼、口腔和舌下)、经阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)。优选的施用途径可随例如接受者的状况而变。
尽管活性成分可单独施用，但是优选使其作为药物制剂呈现。因此，用于兽医和人类用途的本发明的制剂包含至少一种如上所述的活性成分以及一种或多种药学上可接受的载体和任选其他治疗成分。所述载体在与制剂的其他成分相容且对其接受者无害的意义上最佳是“可接受的”。所述制剂包括适合经口、直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、经阴道或肠胃外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)施用的那些制剂。所述制剂可便利地以单位剂型呈现，而且可以通过药学领域熟知的任意方法制备。此类方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体相缔合的步骤。一般而言，制剂通过使活性成分与液体载体或磨碎的固体载体或二者均匀且充分缔合，然后，如果必要使产物成型来制备。
适合口服施用的本发明的制剂可以下述呈现：分散的单位，如每个含预定量的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂；如粉剂或颗粒剂；如水性液体或非水性液体形式的溶液剂或混悬剂；或者如水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分还可以以大药丸剂、药糖剂或糊剂呈现。
片剂可通过任选与一种或多种辅助成分压制或模制制备。压制片剂可通过在合适的机器中压制自由流动形式（如粉末或颗粒）且任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的活性成分来制备。模制片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物混合物来制得。片剂可任选被包衣或刻痕(scored)，并且可被配制成提供其中的活性成分的缓慢或控制释放。对于眼睛或其他外部组织例如口腔和皮肤的感染，所述制剂任选作为含活性成分的局部软膏或乳膏来应用，其所含的活性成分的量例如为0.075-20%w/w(包括范围在0.1%至20%之间且增量为0.1%w/w如0.6%w/w、0.7%w/w等的活性成分)、优选0.2至15%w/w以及最优选0.5至10%w/w。当以软膏配制时，活性成分可与石蜡或水混溶性软膏基质一起使用。可选地，活性成分可以以乳膏形式与水包油乳膏基质一起配制。如果需要，乳膏基质的水相可包括例如至少30%w/w多羟基醇，即，具有两个或多个羟基的醇，如丙二醇、1,3-丁二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部制剂可需要包括增强活性成分经皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。此类皮肤促渗剂的实例包括二甲亚砜和相关类似物。
本发明乳剂的油相可从已知的成分以已知的方式构成。尽管该相可仅包含乳化剂(另外称为乳化剂(emulgent))，其需要包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者与脂肪和油两者的混合物。任选地，亲水性乳化剂可与充当稳定剂的亲脂性乳化剂一起包括。同时包含油和脂肪也是优选的。含或不含稳定剂的乳化剂一起构成所谓的乳化蜡，而且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。
合适的制剂用油或脂肪的选择基于实现所期望的美容性质，因为活性化合物在大部分可能被用在药物乳液制剂中的油中的溶解度非常低。因此，乳膏应当任选是非油脂的、不着色的可洗产物，并具有适当的稠度，以避免从管或其他容器渗漏。可以使用直链或支链、一元或二元烷基酯，如二异己二酸酯、异鲸蜡醇硬脂酸酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或者被称为Crodamol CAP的支链酯的掺合物，最后三种是优选的酯。取决于所需的性质，这些可以单独或结合使用。可选地，可以使用高熔点脂质，如白软石蜡和/或液体石蜡或者其他矿物油。
适于局部施用于眼睛的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分被溶解或悬浮在合适的载体中，特别是用于活性成分的水性溶剂。活性成分任选以0.5-20%，有利地0.5-10%，特别是约1.5%w/w的浓度存在于此类制剂中。适合在口腔中局部施用的制剂包括：包含在风味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中的活性成分的锭剂(lozenges)；包含在惰性基质如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的糖锭剂(pastilles)；以及包含在合适的液体载体中的活性成分的漱口剂。
用于直肠施用的制剂可以栓剂呈现，该栓剂具有包括例如可可脂或水杨酸酯的合适的基质。其中载体是固体的适于经鼻施用的制剂包括粒度例如在20至500微米范围内的(包括粒度在20至500微米的范围内，增量为5微米，如30微米、35微米等)的粗粉，其以采用鼻吸药的方式被施用，即，经鼻腔通道从保持紧挨鼻子的粉末容器迅速吸入。其中载体是液体、用于例如作为喷鼻剂或作为滴鼻剂施用的合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适于气雾剂施用的制剂可按常规方法制备并且可与其他治疗剂一起递送。
适合阴道施用的制剂可以阴道栓、卫生棉条、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂呈现，所述制剂除活性成分之外含有如本领域中适宜的那些载体。
适于肠胃外施用的制剂包括：水性与非水性无菌注射液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使该制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性与非水性无菌混悬剂，其可包括悬浮剂和增稠剂。所述制剂可在单位剂量或多剂量容器中呈现，例如，密封的安瓿和小瓶，并且其可以存贮在冷冻干燥(冻干)条件下，其仅需要在使用之前即刻加入无菌液体载体，例如注射用水。临时注射液和混悬剂可从前面所述种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。
优选的单位剂量制剂是那些含有每日剂量或单位每日亚计量活性成分的制剂，如本文上面所述，或者其适宜的部分。
应当理解，除上面具体提到的成分外，本发明的制剂可包括与正在讨论的制剂类型相关的领域中常规的其他物质，例如，适合口服施用的那些可包括调味剂。
本发明的化合物可用于提供控制释放的药物组合物，其含有作为活性成分的一种或多种本发明化合物(“控制释放制剂”)，其中活性成分的释放可被控制和调节，以允许较小频率的定量给药，或者改进给定的本发明化合物的药代动力学或毒性特性。可按照常规方法制备适于口服施用的控制释放制剂，其中分散单位包含一种或多种本发明化合物。
为了控制组合物中的活性成分的作用持续时间，可包括其他成分。控制释放组合物因此可通过选择适宜的聚合物载体如聚酯、聚氨基酸、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、甲基纤维素、羧甲基纤维素、硫酸鱼精蛋白等而获得。通过将活性成分引入聚合物的颗粒中(例如，微囊剂)，还可以控制药物释放速率和作用持续时间，所述聚合物例如水凝胶、聚乳酸、羟甲基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯和其他上述聚合物。此类方法包括胶体药物递送系统，如脂质体、微球、微乳液、纳米颗粒、纳米胶囊等。取决于施用途径，药物组合物可需要保护包衣。适于注射用途的药物形式包括无菌水溶液剂或分散剂和用于其临时制备的无菌粉剂。因此用于该目的的典型载体包括生物相容性水性缓冲剂、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等及其混合物。
鉴于下述事实，即当若干种活性成分组合使用时，其在待被治疗的哺乳动物中不必刚好同时产生其组合治疗效果，相应的组合物还可以是含有两种位于分开但相邻的小室或隔间中的成分的医药试剂盒或包的形式。在后一种情况中，每种有效成分因此可以以适于施用途径不同于另一种成分的施用途径的方式来配制，例如，它们中的一种可以是口服或肠胃外制剂的形式，而另一种是静脉内注射用安瓿形式或气雾剂形式。
本发明的另一实施方案涉及本发明化合物的各种前体或“前药”形式。可能期望将本发明的化合物配制成下述化学物种形式，其自身并不是显著生物活性的，但是当递送给动物时其将经历由该动物的正常身体功能尤其是存在于胃或血清中的酶催化的化学反应，所述化学反应具有释放如本文所定义的化合物的作用。术语“前药”因此涉及这些在体内转化为活性药物成分的物种。
本发明的前药可具有适于配制者的任意形式，例如，酯是非限定性的常见前药形式。然而，在目前的情况下，前药可能必需以其中共价键被存在于靶标部位处的酶的作用裂解的形式存在。例如，C-C共价键可被一种或多种位于所述靶标部位的酶选择性裂解，因此，可以使用除易于水解的前体尤其是酯、酰胺等之外的形式的前药。前药中的活性药物成分的等价物可具有不同的结构，如氨基酸或肽结构、烷基链、糖部分以及如本领域已知的其他结构。
为了本发明的目的，术语“治疗合适的前药”在本文被定义为“一种以下述方式进行修饰的化合物，当其与已经施用了前药的动物、哺乳动物或人类组织接触时，其在体内被转化为治疗活性形式，无论是通过单一生物转化还是通过多个生物转化，而且其没有过分的毒性、刺激或过敏反应，并实现预期的治疗结果”。
更具体而言，本文所用的术语“前药”涉及如结构式(I)表示的化合物的无活性或显著较小活性的衍生物，其在体内经历自发的或酶促转化，以便释放所述化合物的药理学活性形式。对于综合评论，参考Rautio J.等(“Prodrugs：design and clinical applications” Nature Reviews Drug Discovery，2008，doi：10.1038/nrd2468)。
具有下式结构的化合物以及本发明的其他化合物，
Figure DEST_PATH_IMAGE022
可按照下述如下所示的一般步骤来制备：
方案 1 ：
Figure 2011800650396100002DEST_PATH_IMAGE023
方案1：所有R1、R2a、R2b、R3、R4、A、B和LG如本发明化合物及其实施方案和式所述。
通式II的衍生物(商购或通过本领域技术人员已知的方法合成)与式III中间体在脱水条件下缩合得到式IV中间体，其可通过热环化转化为式V中间体。然后通过本领域技术人员已知的方法或如下面实施例所述，将中间体V转化为式VI中间体，其中LG是离去基团。通过本领域技术人员已知的方法或如下面实施例所述，使式VI中间体烷基化，得到式VIII的化合物。通过本领域技术人员已知的方法(胺化、Suzuki偶联、Negishi偶联、Stille偶联等)，中间体VIII与适当的R1前体偶联，得到式IX的化合物，利用标准水解条件，其能够转化为期望的式I化合物。另外，通式VI中间体能够与Davis'试剂在碱性条件(例如，KHMDS、n-BuLi等)下在极性非质子溶剂(例如，四氢呋喃、叔丁基甲基醚等)中反应，得到式VII的衍生物。通式VIII中间体可通过使式VII中间体与适当的R2aX和或R2bX(其中X是离去基团如卤素原子(例如，Cl、Br、I)或磺酸盐(例如，甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐))在强碱(例如，NaH、LiHMDS、DBU等)存在下在极性非质子溶剂(例如，THF、二氯甲烷、DMF等)在从-78℃升至80℃(最优选-78℃)的温度下中反应得到。可选地，通式VIII的化合物也可以在酸性条件下通过使式VII中间体与烯烃(例如，乙烯、丙烯、异戊二烯等)或烯烃前体(例如，乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯等)反应得到。在另一个实施方案中，按照本领域技术人员已知的方法或如下面实施例所述，中间体VII的羟基官能团也可以转化为选自磺酸盐(例如，甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等)或卤素原子(例如，氯、溴、碘)的离去基团。然后利用适当的R2a和或R2b前体，按照本领域技术人员已知的反应，该离去基团可发生亲核取代，得到期望的式VIII中间体。可选地，中间体VII的羟基官能团也可以按照本领域技术人员已知的标准氧化反应转化为酮(C=O)官能团。然后利用适当的R2a和或R2b前体，该酮官能团可经受还原胺化条件，得到期望的式VIII中间体。
方案 2 ：
Figure DEST_PATH_IMAGE024
方案2：所有R1、R2a、R2b、R3、R5、LG、A和B如本发明化合物及其实施方案和式所述。
通式XVII的化合物可根据参考文献WO2007/131350来制备。式X的酮(商购或通过本领域技术人员已知的方法合成)与碳酸二甲酯在碱(例如，NaH、K2CO3等)存在下，在非极性非质子溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯等)中，在从80升至140℃的温度下缩合，得到式XI中间体，其与式II的衍生物(商购或通过本领域技术人员已知的方法合成)反应得到中间体XII。式XII中间体与中间体XIII(商购或通过本领域技术人员已知的方法合成)通过本领域技术人员已知的方法发生烷基化，得到式XIV的化合物。式XV的化合物通过在酸性条件下(例如，H2SO4、HCl等)由中间体XIV热环化得到。式XV中间体与适当的R5X(其中X是离去基团如卤素原子(例如，Cl、Br、I)或磺酸盐(例如，甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐))在强碱(例如，NaH、LiHMDS、DBU等)存在下，在极性非质子溶剂(例如，THF、二氯甲烷、DMF等)中发生烷基化，得到式XVI化合物，利用标准水解条件，其可转化为式XVII化合物。
具有式：
Figure 2011800650396100002DEST_PATH_IMAGE025
结构的化合物可按照下述如下所示的一般步骤来制备：
方案 3 ：
方案3：所有R1、R2a、R2b、R3、R4、A和LG如本发明化合物及其实施方案和式所述。
通式XVIII的衍生物(商购或通过本领域技术人员已知的方法合成)与式III中间体(商购或通过本领域技术人员已知的方法合成)在非极性非质子溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯等)或极性质子溶剂(例如，乙醇或乙酸)存在下，在从80升至140℃的温度下缩合，得到期望的式XIX中间体。然后通过本领域技术人员已知的方法或如下面实施例所述，中间体XIX可转化为式XX中间体，其中LG是离去基团。中间体XXI至XXIII可利用如方案1中的中间体VII、VIII和IX所示的相同方案来合成。利用标准水解条件，式XXIII化合物可转化为期望的式XXIV化合物。
具有式：
Figure 2011800650396100002DEST_PATH_IMAGE027
结构的化合物可按照下述如下所示的一般步骤来制备：
方案 4 ：
方案4：所有R1、R2a、R2b、R3、R4和A如本发明化合物及其实施方案和式所述。
通式XXV中间体(商购或通过本领域技术人员已知的方法合成或如下面实施例所述)与式XXVI中间体在三甲基氯硅烷存在下缩合，得到式XXVII中间体。通过本领域技术人员已知的方法或如下面实施例所述，式XXVII中间体的烷基化得到式XXVIII化合物，利用标准水解条件，其可转化为期望的式XXX化合物。可选地，通式XXVIII中间体也可由式XXV中间体与式XXIX中间体(商购或通过本领域技术人员已知的方法合成或如下面实施例所述)的缩合得到。
方案 5 ：
方案5：所有R1、R2、R3、R4和A如本发明化合物及其实施方案和式所述。
通式XXV中间体(商购或通过本领域技术人员已知的方法合成)与式XXXI中间体在三甲基氯硅烷存在下缩合，得到式XXXII中间体。然后利用标准的还原剂(LiAlH4且最优选DIBAL)，在极性非质子溶剂(例如，THF、二氯甲烷等)中，在从-78℃升至0℃(最优选-78℃)的温度下，通过酯官能团(functionality)还原，式XXXII中间体可转化为式XXXIII中间体。然后通过本领域技术人员已知的方法，式XXXIII中间体可氧化为式XXXIV中间体。在碘化锌存在下，三甲基氰硅烷加成到中间体XXXIV上，得到式XXXV中间体，其随即在酸性条件下水解，得到式XXXVI中间体。通式XXVIII中间体可通过使式XXXVI中间体与适当的R2aX和或R2bX(其中X是离去基团如卤素原子(例如，Cl、Br、I)或磺酸盐(例如，甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐)在强碱(例如，NaH、LiHMDS、DBU等)存在下，在极性非质子溶剂(例如，THF、二氯甲烷、DMF等)中，在从-78℃升至80℃(最优选-78℃)的温度下反应得到。可选地，通式XXVIII化合物也可以在酸性条件下通过与烯烃(例如，乙烯、丙烯、异戊二烯等)或烯烃前体(例如，乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯等)反应得到。在另一个实施方案中，通过本领域技术人员已知的方法或如下面实施例所述，中间体XXXVI的羟基官能团也可以转化为选自磺酸盐(例如，甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等)或卤素原子(例如，氯、溴、碘)的离去基团。然后利用适当的R2a和或R2b前体，按照本领域技术人员已知的反应，该离去基团可发生亲核取代，得到期望的式XXVIII中间体。可选地，中间体XXXVI的羟基官能团也可以按照本领域技术人员已知的标准氧化反应转化为酮(C=O)官能团。然后利用适当的R2a和或R2b前体，该酮官能团可经受还原胺化条件，得到期望的式XXVIII中间体。利用标准水解条件，式XXVIII化合物可最终转化为期望的式XXX化合物。
可选地，通式XXX化合物也可以如下面方案6的概述来制备。
方案 6 ：
Figure DEST_PATH_IMAGE030
方案6：所有R1、R2a、R2b、R3、R4、LG和A如本发明化合物及其实施方案和式所述。
通式XXXVII中间体(商购或通过本领域技术人员已知的方法合成)可与式XXXVIII中间体(商购或通过本领域技术人员已知的方法合成)(其中R是烷基如甲基或乙基)在非极性非质子溶剂(例如，苯、甲苯、二甲苯等)中，在从80升至140℃的温度下反应，得到烯胺中间体，其在强碱(例如，氢化钠、甲醇钠、乙醇钠)存在下，在极性质子溶剂(例如，甲醇、乙醇、叔丁醇等)中转化为通式XXXIX中间体。然后通过本领域技术人员已知的方法，中间体XXXIX转化为式XL中间体，其中LG是仅选自卤素的离去基团。本领域技术人员已知，当LG是氯原子，利用本领域技术人员已知的取代反应，可将该原子替换为更加活跃的卤素原子(溴或碘)。然后利用标准的还原剂(LiAlH4且最优选DIBAL)，在极性非质子溶剂(例如，THF、二氯甲烷等)中，在从-78℃升至0℃(最优选-78℃)的温度下，通过酯官能团(functionality)还原，式XL中间体可转化为式XLI中间体。然后通过本领域技术人员已知的方法，式XLI中间体可氧化为式XLII中间体。在碘化锌存在下，三甲基氰硅烷加成到中间体XLII上，得到式XLIII中间体，其随即在酸性条件下水解，得到式XLIV中间体。通式XLV中间体可通过使式XLIV中间体与适当的R2aX和或R2bX(其中X是离去基团如卤素原子(例如，Cl、Br、I)或磺酸盐(例如，甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐)在强碱(例如，NaH、LiHMDS、DBU等)存在下，在极性非质子溶剂(例如，THF、二氯甲烷、DMF等)中，在从-78℃升至80℃(最优选-78℃)的温度下反应得到。可选地，通式XLV化合物也可以在酸性条件下通过与烯烃(例如，乙烯、丙烯、异戊二烯等)或烯烃前体(例如，乙酸异丙酯、乙酸叔丁酯等)反应得到。在另一个实施方案中，按照本领域技术人员已知的方法或如下面实施例所述，中间体XLIV的羟基官能团也可以转化为选自磺酸盐(例如，甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等)或卤素原子(例如，氯、溴、碘)的离去基团。然后利用适当的R2a和或R2b前体，通过本领域技术人员已知的反应，该离去基团可发生亲核取代，得到期望的式XLV中间体。可选地，中间体XLIV的羟基官能团也可以通过本领域技术人员已知的标准氧化反应转化为酮(C=O)官能团。然后利用适当的R2a和或R2b前体，该酮官能团可经受还原胺化条件，得到期望的式XLV中间体。通过本领域技术人员已知的方法(胺化、Suzuki偶联、Negishi偶联、Stille偶联等)，中间体XLV与适当的R1前体偶联，得到式XXVIII化合物，利用标准水解条件，其可转化为期望的式XXX化合物。
方案 7 ：
Figure DEST_PATH_IMAGE031
方案7：所有R1、R2a、R2b、R3、R5、LG和A如本发明化合物及其实施方案和式所述。
式XXV中间体(商购或通过本领域技术人员已知的方法合成)可与式XLVI中间体(商购或通过本领域技术人员已知的方法合成)(其中R是酯保护基(例如，甲基、乙基等))在极性质子溶剂(例如，甲醇、乙醇、叔丁醇等)中，在强碱(例如，氢化钠、叔丁醇钾、乙醇钠)存在下，在从80升至140℃的温度下反应，得到通式XLVII中间体。然后通过本领域技术人员已知的方法，中间体XLVII可转化为式XLVIII中间体，其中LG是仅选自卤素的离去基团。通式XLIX中间体可通过使式XLVIII中间体与适当的R2aX和或R2bX(其中X是离去基团如卤素原子(例如，Cl、Br、I)或磺酸盐(例如，甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐)在强碱(例如，NaH、LiHMDS、DBU等)存在下，在极性非质子溶剂(例如，THF、二氯甲烷、DMF等)中，在从-78℃升至80℃(最优选-78℃)的温度下反应得到。然后利用标准水解条件，式XLIX中间体可转化为期望的式L化合物。通式LI化合物可通过标准酯化条件得到。通式LII化合物可通过使式LI中间体与适当的R5X(其中X是离去基团如卤素原子(例如，Cl、Br、I)或磺酸盐(例如，甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐))在强碱(例如，NaH、LiHMDS、DBU等)存在下，在极性非质子溶剂(例如，THF、二氯甲烷、DMF等)中，在从-78℃升至80℃(最优选-78℃)的温度下反应得到。利用标准水解条件，式LII化合物可转化为期望的式LIII化合物。
具有式：
Figure DEST_PATH_IMAGE032
结构的化合物可按照下述如下所示的一般步骤来制备：
方案 8 ：
Figure DEST_PATH_IMAGE033
方案8：所有R1、R2a、R2b、R3、R5、LG和A如本发明化合物及其实施方案和式所述。
式LIV衍生物(商购或通过本领域技术人员已知的方法合成)可与丙二酸二烷基酯(其中R是酯保护基(例如，甲基、乙基等))在强碱(例如，哌啶、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠)存在下，在极性质子溶剂(例如，甲醇、乙醇、叔丁醇等)中，在从80升至120℃的温度下反应，得到通式LV中间体。通式LVI中间体可以通过使式LV中间体与适当的R5X(其中X是离去基团诸如卤素原子(例如，Cl、Br、I)或磺酸盐(例如，甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐))在强碱(例如，NaH、LiHMDS、DBU等)存在下，在极性非质子溶剂(例如，THF、二氯甲烷、DMF等)中，在从-78℃升至80℃(最优选-78℃)的温度下反应得到。中间体LVII至LXI可利用如方案6中的中间体XLI至XLV所示的相同方案来合成。利用标准水解条件，式LXII化合物可转化为期望的式LXI化合物。
本发明的化合物可按照方案9来合成。作为实例，具有下式的结构的化合物可按照如下所示的一般步骤来制备：
Figure DEST_PATH_IMAGE034
Figure DEST_PATH_IMAGE035
方案 9 ：
Figure DEST_PATH_IMAGE036
方案9：所有R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、LG、A和B如本发明化合物及其实施方案和式所述。
式LXIII中间体(商购或通过本领域技术人员已知的方法合成)可以在极性非质子溶剂(例如，THF、CH2Cl2、二氧杂环己烷)中，在从20℃升到120℃的温度下，与Grignard's试剂通式R1-MgX(其中X选自Cl、Br或I)反应，得到式LXIV中间体。式LXIV中间体可与丙二酸二烷基酯(其中R是酯保护基(例如，甲基、乙基等))在强碱(例如，哌啶、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠)存在下，在极性质子溶剂(例如，醇)中，在从80升至120℃的温度下反应，得到通式LXV中间体。然后通过本领域技术人员已知的方法，中间体LXV可转化为式LXVI中间体，其中LG是仅选自卤素的离去基团。本领域技术人员已知，当LG是氯原子时，利用本领域技术人员已知的取代反应，可将该原子替换为更加活跃的卤素原子(溴或碘)。中间体LXVII至LXXXI可利用如方案6中的中间体XLI至XLV所示的相同方案来合成。通过本领域技术人员已知的方法(胺化、Suzuki偶联、Negishi偶联、Stille偶联等)，中间体LXXI与适当的R4前体偶联，得到式LXXII化合物，利用标准水解条件，其可转化为期望的式LXXIIII化合物。利用标准水解条件，式LXXI化合物可转化为期望的式LXXIV化合物。利用如方案8中的中间体LVI至LXII所示的相同方案，式LXXV化合物可从中间体LXV合成。
具有式：
Figure DEST_PATH_IMAGE037
结构的化合物可按照下述如下所示的一般步骤来制备：
方案 10 ：
Figure DEST_PATH_IMAGE038
方案10：所有R1、R2a、R2b、R4、A和LG如本发明化合物及其实施方案和式所述。
在第一个实例中，式LXXVI衍生物可根据US2009/0075970中公开的方法来制备。化合物LXXVII至LXXXV可利用WO2009/062288中所述的合成方法来合成。
具有式：
结构的化合物可按照下述如下所示的一般步骤来制备。可利用如方案4中所示的相同方案来合成化合物XCII至XCVI。通式III和XCI中间体可商购或中间体XCI通过本领域技术人员已知的方法合成(参见参考文献US2006/099379)。
方案 11 ：
Figure DEST_PATH_IMAGE040
方案11：所有R1、R2a、R2b、R3、R4、R6和LG如本发明化合物及其实施方案和式所述。
具有式：
结构的化合物可按照下述如下所示的一般步骤来制备：
方案 12 ：
Figure DEST_PATH_IMAGE042
方案12：所有R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、R7、LG和A如本发明化合物及其实施方案和式所述。
式XCII中间体(商购或通过本领域技术人员已知的方法合成)可以在极性非质子溶剂(例如，THF、CH2Cl2、二氧杂环己烷)中，在从20℃升到120℃的温度下，与Grignard's试剂通式R1-MgX(其中X选自Cl、Br或I)反应，得到式XCIII中间体。式XCIII中间体可与丙二酸二烷基酯(其中R是酯保护基(例如，甲基、乙基等))在强碱(例如，哌啶、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠)存在下，在极性质子溶剂(例如，醇)中，在从80升至120℃的温度下反应，得到通式XCIV中间体。然后通过本领域技术人员已知的方法，中间体XCIV可转化为式XCV中间体，其中LG是仅选自卤素的离去基团。本领域技术人员已知，当LG是氯原子时，利用本领域技术人员已知的取代反应，可将该原子替换为更加活跃的卤素原子(溴或碘)。中间体XCVII至C可利用如方案6中的中间体XLI至XLV所示的相同方案来合成。通过本领域技术人员已知的方法(胺化、Suzuki偶联、Negishi偶联、Stille偶联等)，中间体C与适当的R4前体偶联，得到式CI化合物，利用标准水解和脱保护条件，其可转化为期望的式CIII和CV化合物。利用标准水解条件，式C化合物可转化为期望的式CII化合物。利用标准脱保护条件，然后通过标准水解条件，式C化合物可转化为期望的式CIV化合物。利用如方案8中的中间体LVI至LXII所示的相同方案，式CVI化合物可从中间体XCIV合成。
具有式：
结构的化合物可按照下述如下所示的一般步骤来制备：
方案 13 ：
Figure DEST_PATH_IMAGE044
方案13：所有R1、R2a、R2b、R3、R4、R5、LG和A如本发明化合物及其实施方案和式所述。
式CVII中间体(商购或通过本领域技术人员已知的方法合成)可以在极性非质子溶剂(例如，THF、CH2Cl2、二氧杂环己烷)中，在从20℃升到120℃的温度下，与Grignard's试剂通式R1-MgX(其中X选自Cl、Br或I)反应，得到式CVIII中间体。式CVIII中间体可与丙二酸二烷基酯(其中R是酯保护基(例如，甲基、乙基等))在强碱(例如，哌啶、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠)存在下，在极性质子溶剂(例如，醇)中，在从80升至120℃的温度下反应，得到通式CIX中间体。然后通过本领域技术人员已知的方法，中间体CIX可转化为式CX中间体，其中LG是仅选自卤素的离去基团。本领域技术人员已知，当LG是氯原子时，利用本领域技术人员已知的取代反应，可将该原子替换为更加活跃的卤素原子(溴或碘)。中间体CXI至CXIV可利用如方案6中的中间体XLI至XLV所示的相同方案来合成。通过本领域技术人员已知的方法(胺化、Suzuki偶联、Negishi偶联、Stille偶联等)，中间体CXIV与适当的R4前体偶联，得到式CXV化合物，利用标准水解条件，其可转化为期望的式CXVI化合物。利用标准水解条件，式CXIV化合物可转化为期望的式CXVII化合物。利用如方案8中的中间体LVI至LXII所示的相同方案，式CXVIII化合物可从中间体CIX合成。
具有式：
结构的化合物可按照下述如下所示的一般步骤来制备：
方案 14
Figure DEST_PATH_IMAGE046
式CXVIII中间体(商购或通过本领域技术人员已知的方法合成)可以在极性非质子溶剂(例如，THF、CH2Cl2、二氧杂环己烷)中，在从20℃升至70℃的温度下，与苯甲酰氯反应，得到式CXIX中间体。式CXIX中间体可以在极性非质子溶剂(例如，THF、CH2Cl2、二氧杂环己烷)中，在从-70℃升至30℃的温度下，与Grignard's试剂通式R1-MgX(其中X选自Cl、Br或I)反应，得到式CXX中间体。式CXX中间体可以在碱如氢氧化钠存在下，在极性溶剂例如乙醇(其在20℃至130℃的温度下易溶于水)中水解，得到式CXXI中间体。然后式CXXI中间体与2,4-二酮烷酸酯(其中R3是酯保护基(例如，甲基，乙基等))在无水酸例如TMSCl、HCl，任选通过溶剂例如乙醇与酰化试剂例如乙酰氯，三氯化磷的反应产生，存在下，在20℃至130℃的温度下反应，得到通式CXXII中间体。然后通过还原方法如金属氢化物还原例如硼氢化钠或氢化，任选在催化剂存在下，中间体CXXII转化为式CXXIII中间体。利用如方案8中的中间体LX至LXII所示的相同方案，式CXXIV化合物可从中间体CXIII合成。
实施例
提供下述实施例，其目的是阐述本发明，而绝不应当被解释为限制本发明的范围。
部分A描述了化合物(中间体和最终化合物)的制备，而部分B描述了本发明化合物的抗病毒活性。
表 1：本发明实施例化合物的结构及其各自代码。
Figure DEST_PATH_IMAGE048
Figure DEST_PATH_IMAGE049
Figure DEST_PATH_IMAGE050
Figure DEST_PATH_IMAGE051
部分A：描述所使用的材料、一般制备方法以及本发明化合物的合成的实施例
本实验部分提到的所有制备型HPLC纯化利用下述系统实施：Waters 2489 UV/Visible Detector、Waters 2545 Binary Gradient Module、Waters Fraction Collector III和Waters Dual Flex Injector。
分离利用装备有SunFire C18保护柱(5μm；19×10mm)的SunFire Prep C18 ODB柱(5μm；19×100mm) 进行。洗脱利用下述表中所述的方法进行，并且检测波长固定在210和254nm。
HPLC方法1
Figure DEST_PATH_IMAGE053
溶剂A：在milliQ水中的0.1%甲酸LC-MS级
溶剂B：乙腈HPLC级。
HPLC方法2
溶剂A：在milliQ水中的0.1%甲酸LC-MS级
溶剂B：乙腈HPLC级。
实施例 1 ： 2-(2- 甲基 -4- 对甲苯基嘧啶并 [1,2-b] 吲唑 -3- 基 ) 戊酸 (Cpd 047) 的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE055
步骤 1 ：
将乙酰琥珀酸二甲酯(1.55g；8.27mmol)和1H-吲唑-3-胺(1g；7.5mmol)的甲苯(7.5mL)混合物利用Dean Stark系统加热至回流，持续48h。滤除沉淀，用甲苯和二乙醚洗涤，得到1.34g(67%)的2-(4-羟基-2-甲基嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)乙酸甲酯，其无需任何进一步的纯化而用于下一步。ESI/APCI(+)：272 (M+H)。
步骤 2 ：
将2-(4-羟基-2-甲基嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)乙酸甲酯(1.34g；4.94mmol)悬浮在三氯氧磷(5.1mL)中并在氮气氛下加入二甲基苯胺(0.96mL)。将充分搅拌的反应混合物在60℃加热3天。减压下去除过量三氯氧磷并将剩下的油状物置于冰浴中。小心加入冷的饱和碳酸氢钠(sodium hydrogenocarbonate)溶液直到中和。水层用乙酸乙酯萃取，合并有机物，经硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶上的快速层析进行纯化，利用梯度的在二氯甲烷中的乙酸乙酯(1-20%)，得到0.659g(46%)的2-(4-氯-2-甲基嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)乙酸甲酯，为浅黄色固体。ESI/APCI(+)：290-292 (M+H)。
步骤 3 ：
在-10℃，向2-(4-氯-2-甲基嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)乙酸甲酯(0.289g；1mmol)的干DMF(4mL)溶液缓慢加入1N的LHMDS的四氢呋喃溶液(1.1mL；1.1mmol)。然后，加入1-碘丙烷(0.146mL；1.5mmol)，并在室温下搅拌反应混合物20h。通过加入饱和氯化铵溶液猝灭反应混合物，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶上的快速层析进行纯化，利用梯度的在二氯甲烷中的乙酸乙酯(2-20%)，得到0.252g(76%)的2-(4-氯-2-甲基嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)戊酸甲酯，为油状物。ESI/APCI(+)：332-334 (M+H)。
步骤 4 ：
向2-(4-氯-2-甲基嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)戊酸甲酯(0.252g；0.74mmol)和4-甲基苯硼酸(0.201mg；1.48mmol)在水/DME(1/3，3mL)混合物中的超声处理溶液加入四(三苯基)膦钯(0.128mg；0.11mmol)和二异丙基乙胺(0.368mL；2.22mmol)。将该溶液在140℃于微波照射下搅拌20分钟。将乙酸乙酯加至反应混合物中，并用1N盐酸溶液、1N碳酸氢钠和盐水洗涤溶液。有机相经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的快速层析进行纯化，利用梯度的在二氯甲烷中的乙酸乙酯(1-40%)，得到0.264g(90%)的2-(2-甲基-4-对甲苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)戊酸甲酯，为油状物。ESI/APCI(+)：388 (M+H)。
步骤 5 ：
向2-(2-甲基-4-对甲苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)戊酸甲酯(0.264g；0.68mmol)在混合物甲醇-乙醇(2:1)(21mL)中的溶液加入5%氢氧化钠溶液(16.3mL；20.4mmol)，并将反应混合物加热至60℃，持续18h。减压下去除有机挥发物，并将剩下的碱性溶液用1N盐酸溶液酸化至pH为2，并将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机物，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶上的快速层析进行纯化，利用梯度的在二氯甲烷中的甲醇(1-20%)，并通过制备型HPLC纯化(方法2)，得到0.076g(30%)的2-(2-甲基-4-对甲苯基嘧啶并[1,2-b]吲唑-3-基)戊酸，为白色固体。ESI/APCI(+)：374 (M+H)。ESI/APCI(-)：372 (M-H)。
实施例 2 ： 2-(2- 甲基 -4- 对甲苯基 -6,7,8,9- 四氢苯并 [g] 喹啉 -3- 基 ) 戊酸和 2-(3- 甲基 -1-4- 对甲苯基 -7,8,9,10- 四氢苯并 [f] 喹啉 -2- 基 ) 戊酸 (Cpd 001 和 Cpd 003) 的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE056
步骤 1 ：
将5,6,7,8-四氢萘-2-胺(10g；68mmol)和乙酰琥珀酸二甲酯(11.6g；62mmol)混合在一起，置于水提取器中并将该均质混合物在真空(3mbars)下搅拌3天。通过硅胶上的快速层析进行纯化，利用梯度的乙酸乙酯/庚烷(1-20%)，得到12.9g(60%)的2-(1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基胺)亚乙基)琥珀酸二甲酯，为深橙色油状物。
步骤 2 ：
将2-(1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基氨基)亚乙基)琥珀酸二甲酯(12.9g；40mmol)的二苯醚(40mL)溶液分成10mL的4部分，并将每部分在微波炉(20mL Biotage反应器)中在250℃加热15分钟。合并该4部分并加入乙醇(120mL)。将混合物置于超声处理池中10分钟，并且然后在室温下静置15分钟。滤除形成的沉淀，相继用乙醇、庚烷、乙酸乙酯、二异丙基醚洗涤，并在减压下经五氧化二磷干燥，得到4.9g(39%)的2-(4-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢苯并[g]喹啉-3-基)乙酸甲酯和2-(1-羟基-3-甲基-7,8,9,10-四氢苯并[f]喹啉-2-基)乙酸甲酯的混合物，为黄色固体。ESI/APCI(+)：286 (M+H)。
步骤 3 ：
将2-(4-氯-2-甲基-6,7,8,9-四氢苯并[g]喹啉-3-基)乙酸甲酯和2-(1-氯-3-甲基-7,8,9,10-四氢苯并[f]喹啉-2-基)乙酸甲酯的混合物(4.9g；17.1mmol)在氮气氛下溶解在三氯氧磷(17mL)中，并将该反应混合物在回流下加热4h。冷却之后，减压下去除挥发物，并通过加入碎冰淬灭反应混合物，并用碳酸氢钠的饱和溶液调节pH为7。产物用乙酸乙酯萃取，并收集有机层，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶上的快速层析进行纯化，利用梯度的在二氯甲烷中的乙酸乙酯(10-75%)，得到4.49g(86%)的2-(4-氯-2-甲基-6,7,8,9-四氢苯并[g]喹啉-3-基)乙酸甲酯和2-(1-氯-3-甲基-7,8,9,10-四氢苯并[f]喹啉-2-基)乙酸甲酯的混合物，为黄色固体。ESI/APCI(+)：304-306 (M+H)。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.78-7.41 (m, 4H, 4 H芳香族)；4.07 (s, 4H, 2×CH2)；3.66 (s, 6H, 2×CO2CH3)；3.34 (m, 3H, H环己基)；2.95-2.91 (m, 5H, H环己基)；2.61 (s, 6H, 2×CH3)；1.81 -1.73 (m, 8H, H环己基)。
步骤 4 ：
在-10℃，向2-(4-氯-2-甲基-6,7,8,9-四氢苯并[g]喹啉-3-基)乙酸甲酯和2-(1-氯-3-甲基-7,8,9,10-四氢苯并[f]喹啉-2-基)乙酸甲酯的混合物(0.911g；3mmol)的干DMF(12mL)溶液加入LHMDS(1M在THF中)(3.3mL；3.3mmol)和1-碘丙烷(0.439mL；4.5mmol)。让反应混合物升至室温，并将反应混合物搅拌20h。加入饱和氯化铵溶液(12mL)，并且用乙酸乙酯萃取该混合物。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶上的快速层析进行纯化，利用梯度的在二氯甲烷中的乙酸乙酯(2-30%)，得到0.544g(52%)的2-(4-氯-2-甲基-6,7,8,9-四氢苯并[g]喹啉-3-基)戊酸甲酯和2-(1-氯-3-甲基-7,8,9,10-四氢苯并[f]喹啉-2-基)戊酸甲酯的混合物，为浅米色固体。ESI/APCI(+)：346-348 (M+H)。
步骤 5 ：
向溶解在1,2-二甲氧基乙烷-水(3:1)(4.8mL)的混合物中的2-(4-氯-2-甲基-6,7,8,9-四氢苯并[g]喹啉-3-基)戊酸甲酯和2-(1-氯-3-甲基-7,8,9,10-四氢苯并[f]喹啉-2-基)戊酸甲酯的混合物(0.207g；0.6mmol)加入4-甲基硼酸(0.163g；1.2mmol)、四(三苯基膦)钯(0.104g；0.09mmol)和二异丙基乙胺(0.298mL；1.8mmol)，并将反应混合物在100℃加热48h。冷却之后，加入盐水，并用乙酸乙酯萃取该反应混合物。合并有机层，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶上的快速层析进行纯化，利用梯度的在二氯甲烷中的乙酸乙酯(1-25%)，得到0.208g(86%)的2-(-2-甲基-4-对甲苯基-6,7,8,9-四氢苯并[g]喹啉-3-基)戊酸甲酯和2-(3-甲基-1-4-对甲苯基-7,8,9,10-四氢苯并[f]喹啉-2-基)戊酸甲酯的混合物，为浅黄色固体。ESI/APCI(+)：402 (M+H)。
步骤 6 ：
向2-(2-甲基-4-对甲苯基-6,7,8,9-四氢苯并[g]喹啉-3-基)戊酸甲酯和2-(3-甲基-1-对甲苯基-7,8,9,10-四氢苯并[f]喹啉-2-基)戊酸甲酯(0.208g；0.518mmol)在甲醇和乙醇的混合物(2:1)(15mL)中的悬浮液加入5%氢氧化钠溶液(15,54mmol；12,4mL)，并将反应混合物在回流下加热18h。减压下去除有机挥发物，并将剩下的碱性溶液用1N盐酸溶液酸化至pH为2。过滤沉淀并干燥。通过制备型HPLC进行纯化(方法2)，得到0.066g(33%)的2-(-2-甲基-4-对甲苯基-6,7,8,9-四氢苯并[g]喹啉-3-基)戊酸和2-(3-甲基-1-4-对甲苯基-7,8,9,10-四氢苯并[f]喹啉-2-基)戊酸混合物，为米色固体。ESI/APCI(+)：388 (M+H)。
实施例 3 ： 2-(3- 甲基 -1- 对甲苯基 -8,9- 二氢 -7H- 环戊二烯并 [f] 喹啉 -2- 基 ) 戊酸和 2-(2- 甲基 -4- 对甲苯基 -7,8- 二氢 -6H- 环戊二烯并 [g] 喹啉 -3- 基 ) 戊酸 (Cpd 012 和 Cpd 023) 的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE057
步骤 1 ：
将2,3-二氢-1H-茚-5-胺(10g；75mmol)和乙酰琥珀酸二甲酯(12.82g；68mmol)在置于水提取器中的烧瓶中混合，并将该均质混合物在真空(3mbars)下搅拌3天。通过硅胶上的快速层析进行纯化，利用梯度的在庚烷中的乙酸乙酯(0-20%)，得到11.1g(48%)的2-(1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基氨基)亚乙基)琥珀酸二甲酯，为深橙色的油状物。
步骤 2 ：
将2-(1-(2,3-二氢-1H-茚-5-基氨基)亚乙基)琥珀酸二甲酯(11g；36mmol)的二苯醚(36mL)溶液分成9mL的4部分，并将每部分在微波炉(20mL Biotage反应器)中在250℃加热15分钟。合并该4部分并加入乙醇(120mL)。将混合物置于超声处理池中10分钟，并且然后在室温下静置15分钟。滤除形成的沉淀，相继用乙醇、庚烷、乙酸乙酯和二异丙基醚洗涤，然后在减压下经五氧化二磷干燥，得到4.5g(46%)的2-(4-羟基-2-甲基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]喹啉-3-基)乙酸甲酯和2-(1-羟基-3-甲基-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[f]喹啉-2-基)乙酸甲酯的混合物，为黄色固体。ESI/APCI(+)：272 (M+H)。
步骤 3 ：
将2-(4-羟基-2-甲基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]喹啉-3-基)乙酸甲酯和2-(1-羟基-3-甲基-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[f]喹啉-2-基)乙酸甲酯的混合物(4.4g；16.2mmol)在氮气氛下溶解在三氯氧磷(17mL)中，并将该反应混合物在回流下加热4h。冷却之后，减压下去除挥发物，并通过加入碎冰淬灭反应混合物，并用碳酸氢钠的饱和溶液调节pH为7。产物用乙酸乙酯萃取，并收集有机层，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶上的快速层析进行纯化，利用梯度的在二氯甲烷中的乙酸乙酯(10-75%)，得到4.41g(94%)的2-(4-氯-2-甲基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]喹啉-3-基)乙酸甲酯和2-(1-氯-3-甲基-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[f]喹啉-2-基)乙酸甲酯的混合物，为黄色固体。ESI/APCI(+)：290-292 (M+H)。1H NMR (DMSO-d6 ) δ 7.92 (s, 1 H, 1 H芳香族)；7.77 (m, 2H, 2 H芳香族)；7.64 (m, 1 H, 1 H芳香族)；4.09 (s, 4H, 2×CH2)；3.66 (s, 6H, 2×CO2CH3)；3.66-3.58 (m, 2H, H环己基)；3.08-2.97 (m, 6H, H环己基)；2.62 (s, 6H, 2×CH3)；2.14-2.07 (m, 4H, H环己基)。
步骤 4 ：
在-10℃，向2-(4-氯-2-甲基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]喹啉-3-基)乙酸甲酯和2-(1-氯-3-甲基-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[f]喹啉-2-基)乙酸甲酯的混合物(1.45g；5mmol)的干DMF(20mL)溶液加入LHMDS(1M在THF中)(5.5mL；5.5mmol)和1-碘丙烷(0.733mL；7.5mmol)。让反应混合物升至室温，并将反应混合物搅拌20h。加入饱和氯化铵溶液(12mL)，并且用乙酸乙酯萃取该混合物。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶上的快速层析进行纯化，利用梯度的在二氯甲烷中的乙酸乙酯(2-30%)，得到1.59 g(96%)的2-(4-氯-2-甲基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]喹啉-3-基)戊酸甲酯和2-(1-氯-3-甲基-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[f]喹啉-2-基)戊酸甲酯的混合物，为浅米色固体。ESI/APCI(+)：332 (M+H)。
步骤 5 ：
向溶解在1,2-二甲氧基乙烷-水(3:1)(4.8mL)的混合物中的2-(2-甲基-4-对甲苯基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]喹啉-3-基)戊酸酯和2-(3-甲基-4-对甲苯基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]喹啉-2-基)戊酸甲酯的混合物(0.207g；0.6mmol)加入4-甲基硼酸(0.272g；2mmol)、四(三苯基膦)钯(0.173g；0.15mmol)和二异丙基乙胺(0.538mL；3mmol)，并将反应混合物在微波炉中在140℃加热20分钟。冷却之后，加入盐水，并用乙酸乙酯萃取该反应混合物。合并有机层，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶上的快速层析进行纯化，利用梯度的在二氯甲烷中的乙酸乙酯(1-30%)，得到0.316g(81%)的2-(2-甲基-4-对甲苯基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]喹啉-3-基)戊酸甲酯和2-(3-甲基-1-对甲苯基-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[f]喹啉-2-基)戊酸甲酯的混合物，为浅米色固体。
ESI/APCI(+)：388 (M+H)。
步骤 6 ：
向2-(2-甲基-4-对甲苯基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]喹啉-3-基)戊酸甲酯和2-(3-甲基-4-对甲苯基-8,9-二氢-6H-环戊二烯并[g]喹啉-3-基)戊酸甲酯(0.316g；0.81mmol)的甲醇-乙醇(2:1)(24mL)混合物溶液加入5%氢氧化钠溶液(24.46mmol；19.5mL)，并将反应混合物加热至60℃达18h。减压下去除有机挥发物，并将剩下的碱性溶液用1N盐酸溶液酸化至pH为2，并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机物，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC进行纯化(方法1)，得到0.003g(1%)的2-(3-甲基-1-对甲苯基-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[f]喹啉-2-基)戊酸ESI/APCI(+)：374 (M+H)。1H NMR (CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.35 Hz, 1 H, H-9)；7.53 (d, J= 8.35 Hz, 1 H, H-8)；7.27 (bs, 1 H, H-6')；7.26 (bs, 1 H, H-5')；7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1 H, H-3')；7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1 H, H-2')；3.83 (t, J = 6.7 Hz, 1 H, H-12)；2.89, (m, 2H, H-7)；2.72 (s, 3H, H-10)；2.47 (s, 3H, H-7')；2.22 (m, 1 H, H-5)；2.18 (m, 1 H, H-13)；2.02 (m, 1 H, H-5)；1.84 (m, 1 H, H-6)；1.76 (m, 1 H, H-6)；1.63 (m, 1 H, H-13)；1.19 (m, 1 H, H-14)；0.97 (m, 1 H, H-14)；0.737 (t, J= 7.3 Hz, 3H, H-15)。13C NMR (CDCL3) δ 177.4 (C-11)；155.7 (C-2)；148.1 (C-4)；145.4 (C-9a)；143.1 (C-7a)；139.8 (C-4b)；137.9 (C-4')；136.6 (C-r)；131.5 (C-3)；129.8 (C-2')；129.7 (C-3')；128.9 (C-6')；128.5 (C-5')；126.7 (C-9)；126.6 (C-8)；124.1 (C-4a)；46.04 (C-12)；34.12 (C-5)；33.12 (C-7)；32.77 (C-13)；25.25 (C-6)；23.50 (C-10)；21.44 (C-14)；21.40 (C-7')；14.14 (C-15)；
以及0.011g(3.6%)的2-(2-甲基-4-对甲苯基-7,8-二氢-6H-环戊二烯并[g]喹啉-3-基)戊酸和2-(3-甲基-1-对甲苯基-8,9-二氢-7H-环戊二烯并[f]喹啉-2-基)戊酸，为(8/2)的混合物。ESI/APCI(+)：374 (M+H)。
实施例 4 ： 4- 氧代 -2- 丙基戊酸乙酯的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE058
步骤 1 ：
将乙酰丙酸乙酯(28.83g；200mmol)、乙二醇(37.24g；600mmol)和催化量的吡啶鎓对甲苯磺酸盐在甲苯中(200mL)的混合物在装备有Dean-Stark疏水器(trap)的烧瓶中在回流下加热，直至理论量的水被馏出。冷却之后，该混合物用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。碱性层用二乙醚萃取，并合并有机物，随后用盐水和水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到3-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙酸乙酯，为无色油状物。ESI/APCI(+)：189 (M+H)。1H NMR (CDCl3)：δ4.12 (q, J = 7.14和14.25 Hz, 2H, CO2CH2CH3)；3.93 (m, 4H, OCH2CH2O)；2.37 (m, 2H, CH2)；2.02 (m, 2H, CH2)；1.32 (s, 3H, CH3)；1.25 (t, J = 7.14 Hz, 3H, CO2CH2CH3)。
步骤 2 ：
向冷却(-78℃)的二异丙基胺锂(lithium diisopropylamine)(30mL；60mmol；2N在THF中)的THF(8mL)溶液加入六甲基磷酸酰胺(12mL)，并将溶液搅拌30min。经30min加入3-(2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)丙酸乙酯(9.4g；50mmol)的四氢呋喃(9mL)溶液，并继续搅拌1h。缓慢加入碘丙烷(6.84mL；70mmol)，并让溶液升至室温，持续4h。通过加入氯化铵的饱和水溶液淬灭反应。两相分离，并用乙酸乙酯(50mL)萃取水层，并用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过硅胶上的快速层析进行纯化，利用梯度的在庚烷中的乙酸乙酯(0-40%)，得到9.8g(85%)的2-((2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)戊酸乙酯，为油状物。
ESI/APCI(+)：231 (M+H)。
步骤 3 ：
在-78℃氮气氛下，向2-((2-甲基-1,3-二氧杂环戊烷-2-基)甲基)戊酸乙酯(9.8g；42.55mmol)的己烷(106mL)溶液加入三溴化硼(55mL；55mmol；1M在二氯甲烷中)，并将反应混合物在-20℃搅拌2h。将水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)加入到反应混合物中，并分层。用乙酸乙酯萃取水层，并用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的快速层析进行纯化，利用梯度的在庚烷中的乙酸乙酯(1-40%)，得到6.41g(81%)的4-氧代-2-丙基戊酸乙酯，为浅黄色油状物。ESI/APCI(+)：187 (M+H). 1H NMR (CDCl3)：δ4.15 (q, J = 7.14和14.25 Hz, 2H, CO2CH2CH3)；2.88 (m, 2H, CH2)；2.51 (m, 1 H, CH)；2.16 (s, 3H, CH3)；1.62-1.23 (m, 7H, CH2CH2CH3)；0.90 (t, J = 7.14 Hz, 3H, CO2CH2CH3)。
实施例 5 ： 2-(2- 甲基 -4- 对甲苯基 - 吡咯烷并 [1,2-b] 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 戊酸 (Cpd 072) 的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE059
步骤 1 ：
向5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(1.98g；20mmol)的甲醇(20mL)溶液中缓慢加入氨基氰(0.882g；21mmol)。5分钟之后，出现悬浮液，并将反应混合物在室温下搅拌8天。减压下去除挥发物，得到2.18g(100%)的N-(吡咯烷-2-亚基)氨基氰，为白色固体，使用时无需进一步的纯化。ESI/APCI(+)：110 (M+H)。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.50-8.60 (bs, 1H, NH)；3.44 (m, 2H, CH2)；2.66 (m, 2H, CH2)；2.02 (m, 2H, CH2)。
步骤 2 ：
将N-(吡咯烷-2-亚基)氨基氰(1.09g；10mmol)的乙腈(20mL)悬浮液慢慢加热直至溶解，然后加入碳酸氢钾(1.66g；12mmol)和2-溴-1-对甲苯基乙酮(2.98g；14mmol)。将充分搅拌的混合物在回流下加热21h，并加入额外量的2-溴-1-对甲苯基乙酮(0.426g；2mmol)。将反应混合物再加热6小时。冷却之后，过滤沉淀，用二氯甲烷洗涤，并在减压下浓缩滤液。粗产物通过硅胶上的快速层析进行纯化，利用梯度的在二氯甲烷中的乙酸乙酯(1-20%)，得到2.02g(84%)的N-(1-(2-氧代-2-对甲苯基乙基)吡咯烷-2-亚基)氨基氰，为橙色固体。ESI/APCI(+)：242 (M+H)。1H NMR (CDI3) δ 7.83 (d, J = 8.22 Hz, 2H, H芳香族)；7.29 (d, J = 8.04 Hz, 2H, H芳香族)；4.81 (s, 2H, COCH2)；3.69 (m, 2H, CH2)；3.03 (m, 2H, CH2)；2.43 (s, 3H, CH3)；2.24 (m, 2H, CH2)。
步骤 3 ：
将乙醇钠(3.4mL；9.12mmol)在氮气氛下加入到N-(1-(2-氧代-2-对甲苯基乙基)吡咯烷-2-亚基)氨基氰磺酸盐(2g；8.29mmol)的干乙醇(50mL)溶液中，并将反应混合物在回流下加热30min。冷却之后，减压下去除挥发物，并将粗产物通过硅胶上的快速层析进行纯化，利用梯度的在二氯甲烷中的甲醇(1-10%)，得到1.23g(61%)的(2-氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)(对甲苯基)甲酮，为褐色固体。ESI/APCI(+)：242 (M+H)。1H NMR (DMSO-d6 )：δ 7.33 (m, 4H, H芳香族)；6.40 (bs, 2H, NH2)；3.45 (m, 2H, CH2)；2.67 (m, 2H, CH2)；2.36 (s, 3H, CH3)；2.30 (m, 2H, CH2)。
步骤 4 ：
在氮气氛下，向(2-氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-a]咪唑-3-基)(对甲苯基)甲酮(0.280g；1.16mmol)和4-氧代-2-丙基戊酸乙酯(0.432g；2.32mmol)的干DMF(9mL)溶液加入三甲基氯硅烷(1.19mL；9.28mmol)。将该混合物在封闭管中搅拌，并在100℃加热24h。TLC上检测到起始的氨基-咪唑为主要化合物，因此加入额外量的4-氧代-2-丙基戊酸乙酯(0.308g；1.66mmol)和三甲基氯硅烷(0.6mL；4.64mmol)，并将混合物在100℃再搅拌48小时。冷却之后，将混合物倒入水中，并将悬浮液剧烈搅拌10min。用乙酸乙酯萃取水层，并用硫酸钠干燥合并的有机层，并在减压下浓缩。通过硅胶上的快速层析进行纯化，利用梯度的在二氯甲烷中的甲醇(0-20%)作为洗脱液，得到0.228g(50%)的2-(2-甲基-4-对甲苯基-吡咯烷并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸乙酯，为棕色油状物。ESI/APCI(+)：229 (M+H)。
步骤 5 ：
向2-(2-甲基-4-对甲苯基-吡咯烷并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸乙酯(0.228g；0.582mmol)的甲醇和乙醇(2:1)(18mL)混合物的悬浮液加入5%氢氧化钠溶液(17.47mmol；14mL)，并将反应混合物在60℃加热18h。减压下去除有机挥发物，并将剩下的碱性溶液用盐酸溶液(1N)酸化至pH为2，并用乙酸乙酯萃取两次。合并有机物，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC进行纯化(方法1)，得到0.015g(7%)的2-(2-甲基-4-对甲苯基-吡咯烷并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸，为米色固体。ESI/APCI(+)：364 (M+H)。
实施例 6 ： 2-(2- 甲基 -4- 对甲苯基 -5,6,7,8- 四氢吡啶并 [1,2-b] 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -3- 基 ) 戊酸 (Cpd 069) 的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE060
步骤 1 ：
向6-甲氧基-2,3,4-5-四氢吡啶(2.26g；20mmol)的甲醇(20mL)溶液中缓慢加入氨基氰(0.882g；21mmol)。5分钟之后，出现悬浮液，并将反应混合物在室温下搅拌8天。减压下去除挥发物，得到2.46g(100%)的N-(哌啶-2-亚基)氨基氰，为白色固体，使用时无需进一步的纯化。ESI/APCI(+)：124 (M+H)。1H NMR (DMSO-d6 ) δ 8.99 (bs, 1H, NH)；3.18 (m, 2H, CH2)；2.53 (m, 2H, CH2)；1.66 (m, 4H, 2×CH2)。
步骤 2 ：
将N-(哌啶-2-亚基)氨基氰(1.23g；10mmol)的乙腈(20mL)悬浮液慢慢加热直至溶解，然后加入碳酸氢钾(1.66g；12mmol)和2-溴-1-对甲苯基乙酮(2.98g；14mmol)。将充分搅拌的混合物在回流下加热21h，然后加入额外量的2-溴-1-对甲苯基乙酮(0.426g；2mmol)。将反应混合物再加热6小时。冷却之后，过滤沉淀，用二氯甲烷洗涤，并在减压下浓缩滤液。粗产物通过硅胶上的快速层析进行纯化，利用梯度的在二氯甲烷中的乙酸乙酯(1-20%)，得到1.52g(59%)的N-(1-(2-氧代-2-对甲苯基乙基)哌啶-2-亚基)氨基氰，为橙色固体。ESI/APCI(+)：256 (M+H)。1H NMR (CDI3) δ 7.83 (d, J = 8.22 Hz, 2H, H芳香族)；7.29 (d, J = 8.04 Hz, 2H, H芳香族)；4.89 (s, 2H, COCH2)；3.43 (m, 2H, CH2) ；2.89 (m, 2H, CH2)；2.43 (s, 3H, CH3)；1.92 (m, 4H, 2×CH2)。
步骤 3 ：
将乙醇钠(2.44mL；6.55mmol)在氮气氛下加入到N-(1-(2-氧代-2-对甲苯基乙基)哌啶-2-亚基)氨基氰(1.52g；5.95mmol)的干乙醇(36mL)溶液中，并将反应混合物在回流下加热30min。冷却之后，减压下去除挥发物，并将粗产物通过硅胶上的快速层析进行纯化，利用梯度的在二氯甲烷中的甲醇(1-10%)，得到1.04g(68%)的(2-氨基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(对甲苯基)甲酮，为褐色固体。ESI/APCI(+)：256 (M+H)。1H NMR (DMSO-d6 )：δ 7.35 (m, 4H, H芳香族)；5.63 (bs, 2H, NH2)；3.64 (m, 2H, CH2)；2.66 (m, 2H, CH2)；2.36 (s, 3H, CH3)；1.74 (m, 4H, 2×CH2)。
步骤 4 ：
在氮气氛下，向(2-氨基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)(对甲苯基)甲酮(0.510g；2mmol)和4-氧代-2-丙基戊酸乙酯(0.745g；4mmol)的干DMF(16mL)溶液加入三甲基氯硅烷(3mL；12mmol)。将该混合物在封闭管中搅拌，并在100℃加热24h。TLC上检测到起始的氨基-咪唑为主要化合物，因此加入额外量的4-氧代-2-丙基戊酸乙酯(0.372g；2mmol)和三甲基氯硅烷(1mL；4mmol)，并将混合物在100℃再搅拌48小时。冷却之后，将混合物倒入水中，并将悬浮液剧烈搅拌10min。用乙酸乙酯萃取水层，并用硫酸钠干燥合并的有机层，并在减压下浓缩。通过硅胶上的快速层析进行纯化，利用梯度的在二氯甲烷中的甲醇(0-20%)作为洗脱液，得到0.370g(45%)的2-(2-甲基-4-对甲苯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸乙酯，为棕色油状物。ESI/APCI(+)：406 (M+H)。
步骤 5 ：
向2-(2-甲基-4-对甲苯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸乙酯(0.370g；0.912mmol)的甲醇和乙醇(2:1)(30mL)混合物的悬浮液加入5%氢氧化钠溶液(27.37mmol；21.9mL)，并将反应混合物在60℃加热18h。减压下去除有机挥发物，并将剩下的碱性溶液用盐酸溶液(1N)酸化至pH为2，并用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过制备型HPLC进行纯化(方法1)，得到0.07g(2%)的2-(2-甲基-4-对甲苯基-5,6,7,8-四氢吡啶并[1,2-b]咪唑并[4,5-b]吡啶-3-基)戊酸，为米色固体。ESI/APCI(+)：378 (M+H)。
实施例 7 ： 2-[2- 氧代 -1- 丙基 -4-( 对甲苯基 )-5,6,7,8- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [2,3-b] 吡啶 -3- 基 ] 戊酸 (Cpd 086) 的制备
步骤 1 ：
在氮气氛下，向21%乙醇钠的乙醇溶液(1.8mL；4.8mmol)在干乙醇(30mL)中的溶液加入(2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-3-基)(对甲苯基)甲酮(1.09g；4mmol)和琥珀酸二乙酯(0.929mL；5.6mmol)。将混合物加热至100℃，持续24h。将反应混合物用水(8mL)溶解，并用1N盐酸溶液酸化至pH为1，并用乙酸乙酯萃取水层。合并有机物，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗产物悬浮在干乙醇(30mL)中，并小心地加入催化量的浓硫酸(10滴)。将反应混合物加热至回流，持续21h。减压下去除挥发物，并将剩下的残留物通过硅胶上的快速层析进行纯化，利用梯度的在乙酸乙酯中的甲醇(1-20%)作为洗脱液，得到0.358g(19.6%)的[2-羟基-4-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸乙酯，为赭色固体。ESI/APCI(+)：382 (M+H)。
步骤 2 ：
在-10℃，向[2-羟基-4-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]乙酸乙酯(0.074g；0.193mmol)的干DMF(1mL)溶液加入LHMDS (1M在THF中)(0.485mL；0.485mmol)和1-碘丙烷(0.076mL；0.776mmol)。让反应混合物升至室温，并将反应混合物搅拌18h。加入饱和氯化铵溶液(2mL)，并且用乙酸乙酯萃取该混合物。合并有机物，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。通过硅胶柱上的快速层析纯化粗物质，利用梯度的在二氯甲烷中的甲醇(1-10%)作为洗脱液，得到0.075g(83%)的[2-氧代-1-丙基-4-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸乙酯，为油状物。ESI/APCI(+)：466 (M+H)。
步骤 3 ：
向[2-氧代-1-丙基-4-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸乙酯(0.071g；0.152mmol)在甲醇和乙醇(2:1)(4.5mL)混合物中的悬浮液加入5%氢氧化钠溶液(3.66mL；4.57mmol)，并将反应混合物加热至90℃达7h。减压下去除有机挥发物，并将剩下的碱性溶液用1N盐酸溶液酸化至pH为2。用乙酸乙酯萃取水层，并合并有机物，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。通过制备型HPLC进行纯化(方法2)，得到0.015g(22.7%)的2-[2-氧代-1-丙基-4-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶-3-基]戊酸，为白色固体。ESI/APCI(+)：438 (M+H)。
实施例 8 ： 2-[2- 乙基 -4- 对甲苯基苯并 [b][1,8] 萘啶 -3- 基 ] 戊酸 (Cpd 110) 的制备
步骤 1 ：
将铁粉(39g；700mmol)和浓盐酸(0.583mL；7mmol)加入到2-硝基苯甲醛(10.58g；70mmol)的乙醇(210mL)-水(52mL)混合物溶液中。将充分搅拌的反应混合物加热至回流，持续5h。冷却之后，将悬浮液在硅藻土垫上过滤，用乙醇洗涤，并将滤液在减压下浓缩，直至去除有机物。将剩下的水层用乙酸乙酯萃取，合并有机物，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩，得到8.2g(96%)的2-氨基苯甲醛，为黄色油状物，其缓慢结晶。ESI/APCI(+)：122 (M+H)。NMR 1H (CDCl3) (ppm)：δ9.87 (s, 1 H, CHO)；7.48 (dd, 1 H, H芳香族)；7.31 (td, 1 H, H芳香族)；6.75 (td, 1 H, H芳香族)；6.51 (dd, 1 H, H芳香族)；6.11 (bs, 2 H, NH2)。
步骤 2 ：
向2-氨基苯甲醛(2.42g；20mmol)的干乙醇(60mL)溶液加入丙二腈(malonitrile)(1.89mL；30mmol)和哌啶(0.988mL；10mmol)。将反应混合物分装到四个封闭管中，并在100℃加热24h。减压下去除挥发物，并将剩下的粗产物通过快速层析进行纯化，利用梯度的在二氯甲烷中的乙酸乙酯(5-80%)作为洗脱液，得到1.94g(57%)的2-氨基喹啉-3-甲腈，为赭色固体。
ESI/APCI：170 (M+H)。
步骤 3 ：
在氮气氛下，向2-氨基喹啉-3-甲腈(1.86g；11mmol)的干四氢呋喃(110mL)溶液缓慢加入对甲苯基溴化镁(1M在THF中)(55mL；55mmol)溶液。将得到的溶液在室温下搅拌4h。加入3N盐酸溶液(220mL)以水解中间体亚胺，并将反应混合物加热至回流，持续2h，然后在室温下搅拌18h。冷却至0℃之后，将反应混合物用6N氢氧化钠溶液碱化。产物用乙酸乙酯(160mL)萃取，并将有机物用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的快速层析进行纯化，利用梯度的在二氯甲烷中的乙酸乙酯(5-100%)作为洗脱液，得到2.6g(90%)的(2-氨基喹啉-3-基)(对甲苯基)甲酮，为赭色固体。ESI/APCI(+)：263 (M+H)。
步骤 4 ：
在氮气氛下，向(2-氨基喹啉-3-基)(对甲苯基)甲酮(0.525g；2mmol)和丙二酸二乙酯(1.22mL；8mmol)的乙醇(10mL)溶液加入21%(w/w)乙醇钠的乙醇(2.24mL；6mmol)溶液。将混合物在封闭管中搅拌，并加热至100℃，持续48h。减压下去除挥发物，并将剩下的残留物通过硅胶柱上的快速层析进行纯化，利用梯度的在二氯甲烷中的乙酸乙酯(1-60%)作为洗脱液，得到0.217g(30%)的2-羟基-4-对甲苯基苯并[b][1,8]萘啶-3-甲酸乙酯，为浅黄色固体。ESI/APCI(+)：359 (M+H)。NMR 1 H (DMSO- d6 ) (ppm)：δ 12.54 (s, 1 H, NH)；8.21 (s, 1 H, H芳香族)；8.03 (d, 1 H, H芳香族)；7.93-7.80 (m, 2H, 2×H芳香族)；7.51-7.46 (m, 1 H, H芳香族)；7.41-7.32 (m, 4H, 4×H芳香族)；4.02 (q, 2H, OCH2CH3)；2.43 (s, 3H, CH3)；0.94 (t, 3H, OCH2CH3)。
其余的合成可根据方案13完成，得到2-[2-乙基-4-对甲苯基苯并[b][1,8]萘啶-3-基]戊酸。
实施例 9 ： 2-[2- 羟基 -4-( 对甲苯基 )-6,7,8,9- 四氢苯并 [b][1,8] 萘啶 -3- 基 ] 戊酸 (cpd 102) 的制备
步骤 1 ：
在-35℃氮气氛下，向乙氧基亚甲基丙二睛(6.11g；50mmol)的干四氢呋喃(170mL)溶液少量多次小心加入1-(吡咯烷子基)-1-环己烯(8.45mL；52.5mmol)的干四氢呋喃(120mL)混合物。搅拌1.5h之后，让反应混合物缓慢升至0℃，并再搅拌1h。缓慢加入7N氨水的甲醇(120mL)溶液，并将得到的混合物在室温下搅拌18h。将混合物在水中稀释，并加入二氯甲烷；有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。使粗残留物在乙醇中结晶(2次)，得到1.22g(14%)的2-氨基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-甲腈，为白色固体。ESI/APCI(+)：174 (M+H)。
步骤 2 ：
在氮气氛下，向2-氨基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-甲腈(1.2g；6.93mmol)的干四氢呋喃(70mL)溶液缓慢加入对甲苯基溴化镁(1M在THF中) (35mL；35mmol)溶液。将得到的溶液在室温下搅拌3h，并在50℃加热3h。加入3N盐酸溶液(140mL)以水解中间体亚胺，并将反应混合物加热至回流，持续3h。在0℃冷却之后，将反应混合物用6N氢氧化钠溶液碱化。产物用二氯甲烷(200mL)萃取，并将有机物用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶上的快速层析进行纯化，利用梯度的在二氯甲烷中的乙酸乙酯(10-100%)作为洗脱液，得到1.51g(82%)的(2-氨基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)(对甲苯基)甲酮，为浅黄色固体。ESI/APCI(+)：267 (M+H)。
步骤 3 ：
在氮气氛下，向(2-氨基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)(对甲苯基)甲酮(0.533g；2mmol)和丙二酸二乙酯(1.22mL；8mmol)的乙醇(10mL)溶液加入21%(w/w)乙醇钠的乙醇(2.24mL；6mmol)溶液。将混合物在封闭管中搅拌，并加热至100℃，持续48h。减压下去除挥发物，并将剩下的残留物通过硅胶柱上的快速层析进行纯化，利用梯度的在二氯甲烷中的乙酸乙酯(1-60%)作为洗脱液，得到0.186g (25%)的2-羟基-4-(对甲苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[b][1,8]萘啶-3-甲酸乙酯，为白色固体。ESI/APCI(+)：363 (M+H)。NMR 1 H (DMSO-d6 ) (ppm) ：δ 12.37 (s, 1 H, NH)；7.35-7.19 (m, 5H, 5×H芳香族)；4.00 (q, 2H, OCH2CH3)；2.88 (m, 2H, CH2)；2.66 (m, 2H, CH2)；2.35 (s, 3H, CH3)；1.86-1.79 (m, 2H, CH2)；1.74-1.69 (m, 2H, CH2)；0.90 (t, 3H, OCH2CH3)。
接下来的合成步骤可根据方案13进行，得到2-[2-羟基-4-(对甲苯基)-6,7,8,9-四氢苯并[b][1,8]萘啶-3-基]戊酸。
实施例 10 ： 2-[2- 氧代 -1- 丙基 -4-( 对甲苯基 )-5,6,7,8- 四氢 [1] 苯并噻吩并 [3,2-b] 吡啶 -3- 基 ] 戊酸 (Cpd 112) 的制备
步骤 1 ：
将三氯氧磷(11.5mL；124mmol)在冰盐浴中冷却，并经20min的时间加入DMF (10.0mL；130mmol)(形成粘稠的白色固体)。经15min加入环己酮(8.0mL；77mmol) (粘稠固体变成浅黄色溶液)。将该混合物在50℃加热，并分5次以5min的间隔加入盐酸羟胺(30g；432mmol)，其中温度维持在45和55℃之间，如有必要，经过冷却。将反应混合物倒入冰-水(300mL)中，并将该水性混合物搅拌1h。过滤该棕色固体，用水洗涤，并在减压下经五氧化二磷干燥，得到9.06g(83%)的2-氯环己-1-烯甲腈，为铁锈棕色固体。ESI/APCI (+)：160-162 (M+H+H2O)。1H-NMR (400 MHz，DMSO-d6 ) (ppm) δ：2.48 (2H, m)；2.35 (2H, m), 1.74-1.77(2H, M), 1.71-1.66 (2H, M)。
步骤 2 ：
向2-氯环己-1-烯甲腈(3.01g；21.3mmol)的乙醇-四氢呋喃(6:1，42mL)混合物溶液加入碳酸钾(3.12g；22.6mmol)和2-巯基乙酸乙酯(3.5mL；31.9mmol)。将溶液在氮气氛下在90℃加热24h。减压下蒸发溶剂，并将残留物通过硅胶上的快速层析进行纯化，利用梯度的在庚烷中的乙酸乙酯(0-10%)作为洗脱液，得到2.4g(50%)的3-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酸乙酯，为浅黄色固体。ESI/APCI (+)：226 (M+H)。
接下来的合成步骤可根据方案10进行，得到2-[2-氧代-1-丙基-4-(对甲苯基)-5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并[3,2-b]吡啶-3-基]戊酸。
实施例 11 ：叔丁氧基 -(2- 甲基 -4- 对甲苯基 -6,7,8,9- 四氢 - 苯并 [g] 喹啉 -3- 基 )- 乙酸 (Cpd 002) 的制备
LCMS (5min 酸性) A：0.1%甲酸的水溶液 B：0.1%甲酸的乙腈溶液
柱：Agilent Extend C18相50×3mm，具3微米粒径，梯度：在3.5min期间95-0% A，保持1min，再平衡0.4min，流速1.2ml/min，UV：210nm-450nm，DAD温度：50C
LCMS (12min 酸性) A：0.1%甲酸的水溶液 B：0.1%甲酸的乙腈溶液
柱：Agilent SB C18相50×3mm，具3微米粒径，梯度：95% A保持1min，在8min 期间95-0% A，保持2.5min，再平衡0.50min，流速1.2ml/min，UV：210nm-450nm，DAD 温度：50C
HNMR在Varian Gemini 400 MHz上(30C)收集。
步骤 1 ：
根据如Okabe，M.和Sun，R.C.；Tetrahedron 1995，51(7)，1861-1866中所述路线的修饰来制备2-苯基-6,7,8,9-四氢-萘并[2,3-d][1,3]噁嗪-4-酮。将3-氨基-5,6,7,8-四氢-萘-2-甲酸(如WO2007/081572中所述以36%的收率制备)(360mg，1.88mmol)和碳酸钠(399mg，3.77mmol)装入100mL烧瓶，然后抽出真空，并在加入无水四氢呋喃(50mL)之前，回填干燥氮气两次。在冰浴中冷却，并加入苯甲酰氯(662mg，4.71mmol)，并在搅拌过夜下让其升至室温。真空下蒸发，并分配于乙酸乙酯和水(每次20mL)之间。分离有机部分，用疏水性的玻璃料(frit)干燥，蒸发到硅胶上，并利用具有Redisep硅胶12g管柱(cartridge)的ISCO Companion，和梯度的庚烷和乙酸乙酯(0%-50%)进行层析。将不纯的部分合并，并从回流的庚烷溶液(~100mL)结晶。将来自柱的纯物质和通过结晶得到的物质合并，得到2-苯基-6,7,8,9-四氢-萘并[2,3-d][1,3]噁嗪-4-酮，为白色固体，232.3mg(收率44.5%)。 LCMS (5min 酸性) 3.19min 100%纯，根据ELSD，36-100%纯，根据UV，ES+/AP+ 278。HNMR (CDCl3) >95%纯 8.31-8.29 (m, 2H), 7.96 (s, 1 H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.41 (s, 1 H), 2.95-2.92 (m, 4H), 1.89-1.86 (m, 4H)。
步骤 2 ：
根据如Okabe，M.和Sun，R.C.；Tetrahedron 1995，51(7)，1861-1866中所述路线的修饰来制备N-[3-(4-甲基-苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-基]-苯甲酰胺。在氮气下，并冷却至-78C，向含有2-苯基-6,7,8,9-四氢-萘并[2,3-d][1,3]噁嗪-4-酮(220mg，0.793mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液的100mL烧瓶中通过注射器滴加对甲苯基溴化镁的四氢呋喃(1.0M，0.87mL，0.87mmol)溶液，并在搅拌过夜下让该黄色溶液升至室温。反应还未进行完全，并再冷却至-78C，加入更多的对甲苯基溴化镁溶液(0.30mL，0.38eq)，将反应转移至乙腈-CO2浴(-42C)，并搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液(2mL)进行淬灭，并让其升至室温。进一步用水(10mL)稀释，并采用疏水性的玻璃料除去有机部分，蒸发到硅胶上，并利用具有Redisep硅胶4g管柱(cartridge)的ISCO Companion，和梯度的庚烷和乙酸乙酯(0%-20%)进行层析。蒸发得到N-[3-(4-甲基-苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-基]-苯甲酰胺，为淡黄色固体，191.4mg(收率65.3%)。LCMS (5min 酸性) 3.52min 100%纯，根据ELSD和UV ES+ 370。HNMR (CDCl3) >95%纯 11.69 (s, 1 H), 8.08-8.06 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.33-7.29 (m, 3H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.87-1.79 (m, 4H)。
步骤 3 ：
在氮气下，向含有N-[3-(4-甲基-苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢-萘-2-基]-苯甲酰胺(191mg，517μmοl)的四氢呋喃(5mL)、乙醇(5mL)和水(1mL)的搅拌溶液的50mL烧瓶中加入氢氧化钠(340mg，8.5mmol)，并在回流下加热过夜。停止加热，并在真空下去除溶剂。加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机物，并在真空下蒸发，得到3-氨基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-对甲苯基-甲酮，为部分结晶的红色油状物，146mg(收率107%)。LCMS (5min 酸性) 2.99min 100%纯，根据ELSD和UV ES+和AP+ 266。HNMR (CDCl3) >90%纯 7.57-7.55 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.16 (s, 1 H), 6.46 (s, 1 H), 5.63 (br-s, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.59-2.56 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.77-1.73 (m, 4H)。
步骤 4 ：
步骤4A：将含有3-氨基-5,6,7,8-四氢-萘-2-基)-对甲苯基-甲酮(145mg，546μmοl)和2,4-二氧代戊酸乙酯(77.0uL，546μmοl)的50mL烧瓶抽成真空，在加入无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和三甲基氯硅烷(279uL，2.18mmol)之前，回填干燥氮气(3x)。将红-橙色溶液在油浴中在60C加热2小时。真空下蒸发，并分配于二氯甲烷和水(每次10mL)之间。采用疏水性的玻璃料除去有机物，并在真空下蒸发，得到粗产物，为黄色固体(170mg)。利用二氧化硅上的乙酸乙酯-庚烷系统层析两次，但不能分离两组分。组分的75:25混合物(163mg，25%期望的异构体)直接用于下一步。
步骤4B：在氮气下，向含有取自步骤1的异构体混合物的乙醇(10mL)溶液的50mL烧瓶中加入硼氢化钠(55mg，1.44mmol)，并将该黄色悬浮液在室温下搅拌过夜。真空下蒸发，并用盐酸溶液(2N，5mL)酸化，用乙酸乙酯(2×5mL)萃取。有机物采用疏水性的玻璃料干燥，并蒸发到硅胶上。利用具有Redisep硅胶4g管柱(cartridge)的ISCO Companion，以梯度的二氯甲烷开始和以二氯甲烷：甲醇：氨(90：10：1)结束进行层析。得到的产物不纯，并将其再次利用与之前相同的条件进行层析，但采用梯度的庚烷和乙酸乙酯(0-30%)。蒸发得到羟基-(2-甲基-4-对甲苯基-6,7,8,9-四氢-苯并[g]喹啉-3-基)-乙酸乙酯，为白色固体，15.3mg(经两步7.1%)。LCMS(12min 酸性) 4.82min 100%纯，根据ELSD和UV ES+和AP+ 390。HNMR (CDCl3) >95%纯 7.75 (s, 1 H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.01 (s, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 4.23-4.15 (10个峰, 2H), 3.31 (br-s, 1 H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.86-1.79 (m, 4H), 1.19 (t, 3H)。
步骤 5 ：
在氮气下，向含有羟基-(2-甲基-4-对甲苯基-6,7,8,9-四氢-苯并[g]喹啉-3-基)-乙酸乙酯(15.3mg，39.0μmοl)的乙酸叔丁酯的搅拌悬浮液的50mL烧瓶中加入高氯酸(72%，9.80uL，117μmοl)，并将该澄清溶液在室温下搅拌3小时。加入碳酸钠溶液(10%)直至发生中和，并用乙酸乙酯(10mL)萃取。有机物采用疏水性的玻璃料干燥，并蒸发到二氧化硅(silica)上。利用具有Redisep硅胶4g管柱(cartridge)的ISCO Companion，和梯度的庚烷和乙酸乙酯(0-20%)进行层析。蒸发得到叔丁氧基-(2-甲基-4-对甲苯基-6,7,8,9-四氢-苯并[g]喹啉-3-基)-乙酸乙酯，为澄清油状物，11.1mg(收率63.8%)。LCMS(5min 酸性) 2.66min 100%纯，根据ELSD和UV ES+和AP+ 446。HNMR (CDCl3) >95%纯 7.76 (br-s, 1 H), 7.37-7.32 (m, 3H), 7.22-7.20 (m, 1 H), 7.03 (br-s, 1 H), 5.14 (s, 1 H), 4.21-4.15 (m, 2H), 3.00 (br-t, 2H), 2.85-2.73 (m, 5H), 2.50 (s, 3H), 1.88-1.77 (m, 4H), 1.22 (t, 3H), 0.97 (s, 9H)。
步骤 6 ：
在氮气下，将氢氧化钠溶液(1.0M，250μL，250μmοl)加入到含有叔丁氧基-(2-甲基-4-对甲苯基-6,7,8,9-四氢-苯并[g]喹啉-3-基)-乙酸乙酯(11.1mg 25.0μmοl)的乙醇(1mL)和四氢呋喃(1mL)溶液的50mL烧瓶中，并在室温下搅拌过夜。然后通过加热至60C，持续30min来实现完全转化。真空下蒸发，并与甲苯(2×5mL)共沸。将残留物放入水(10mL)中，并用盐酸溶液(2M)酸化至pH=2，然后用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。有机物用硫酸镁干燥，并蒸发到硅胶上。利用具有Redisep硅胶4g管柱(cartridge)的ISCO Companion，和乙酸乙酯：乙酸(90：10)的等度梯度进行层析。蒸发得到叔丁氧基-(2-甲基-4-对甲苯基-6,7,8,9-四氢-苯并[g]喹啉-3-基)-乙酸，为无色固体，7.1mg(收率68%)。LCMS(12min 酸性) 5.32min 100%纯，根据ELSD和UV AP+和ES+ 418。HNMR (CDCl3) >95%纯 7.77 (br-s, 1 H), 7.59 (br-d, 1 H), 7.36-7.32 (br-m, 2H), 7.22 (br-d, 1 H), 7.10 (br-s, 1 H), 5.29 (br-s, 1 H), 2.99 (br-t, 2H), 2.85-2.78 (m, 4H), 2.49 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1 .86-1 .81 (m, 4H), 0.98 (s, 9H)。
部分B：本发明化合物的生物学评价
实施例 12 ：本发明化合物抗 HIV 活性的评价
基于MT4的细胞病变作用试验
使用快速且自动化试验方法来体外评价抗-HIV剂。HTLV-1转化的T4-细胞系MT-4(其先前显示对HIV感染非常敏感而且允许HIV感染)用作靶细胞系。HIV-诱导的细胞病变作用的抑制用作终点。通过原位还原溴化3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide，MTT)，分光光度评价HIV-感染细胞和模拟感染细胞的存活力。50%细胞毒性浓度(CC50，μg/ml)定义为使模拟感染对照样品的吸光度减少50%的化合物浓度。在HIV-感染细胞中通过化合物所实现的保护百分比通过下式计算：
Figure DEST_PATH_IMAGE062
其中(ODT)HIV是在HIV-感染细胞中用给定浓度的测试化合物所测量的光密度；(ODC)HIV是针对未处理的HIV感染细胞对照所测量的光密度；(ODC)MOCK是针对未处理的模拟-感染细胞对照所测量的光密度；所有光密度值均在540nm测量。按照上式实现50%保护的剂量定义为50%抑制浓度(EC50，以μg/ml或μM计)。CC50与EC50之比定义为选择性指数(SI)。关于本发明的具体化合物抑制HIV增殖的EC50、CC50和SI值的实例列举在本文下面的表3中。
通过观察在MT-4细胞系中各CC50值，可发现本发明的具体化合物抑制细胞增殖的实例。
细胞：MT-4细胞(Miyoshi等，1982)在补充有10%热灭活胎牛血清、2mM l-谷氨酰胺、0.1%碳酸氢钠和20 æg庆大霉素/ml的RPMI1640培养基中生长并维持。
病毒：HIV-1(NL4.3)株(Adachi等，1986)是从国家卫生研究院(National Institutes of Health (Bethesda，MD))获得的分子克隆。HIV-2(ROD)(Barr，-Sinoussi等，1983)原种(stock)从HIV-2感染细胞系的培养上清液获得。
基于MT-2的抗病毒试验(S8737E)
与基于MT4的细胞病变作用试验非常相似，该试验被设计为测定小分子在类淋巴母细胞系(MT2)中对HIV-1复制的效应，且可检测化合物作用于HIV-1复制周期的任何阶段时的抗病毒效应。该试验与其相应的细胞毒性试验一起详细地描述在2005年Cao等的论文中(Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2005；49(9)，p3833-3841)。
简要地；将MT2细胞感染HIV-1病毒(NL4.3株)，并转移至含有待测试化合物的系列稀释液的试验板上。将该试验板培育3天(MT2)以令数回合的病毒复制/感染发生。该时间结束时，将上清液转移至含有JC53BL细胞的新板上。
JC53BL细胞表达CXCR4、CCR5和CD4受体，以及HIV-1-LTR-β-Gal。在正常培养条件下，无法检测β-半乳糖苷酶的表达水平，但在HIV-1存在下，病毒Tat蛋白可将JC53BL细胞内的HIV-1-LTR激活，导致β-Gal酶的表达增加。该表达可使用‘FluorAce β-半乳糖苷酶受体’试验测量。β-Gal的水平正比于Tat水平(最高达阈值)以提供病毒的定量。抑制病毒复制的化合物会导致信号降低，因此可产生每一种化合物的剂量-反应曲线。然后以类似于基于MT-4的细胞病变作用试验的方式，将其用于测定每一种化合物的IC50以测量该化合物的效力。
基于MT-2抗病毒试验需要化合物的单独细胞毒性评估。其是使用如下的3日MT-2细胞毒性试验进行的。
3日MT2细胞毒性试验(S8738E)
该试验被设计为测试化合物在MT2细胞中是否具有细胞毒性作用，其是通过测量这些细胞在化合物存在下的存活力而进行的。该试验通过加入含有待筛检化合物的系列稀释液的MT2试验板而进行。培育3天后，将板中余留的细胞的存活力使用市售的试剂CellTiter-Glo(Promega Ltd)分析。然后将产生的数据用于计算导致50%细胞毒性所需的化合物浓度(CC50)。
参考文献：
Adachi，A.，Gendelman，H.，Koenig，S.，Folks，T.，Willey，R.，Rabson，A. and Martin，M (1986) Production of acquired immunodeficiency syndrome-associated retrovirus in human and nonhuman cells transfected with an infectious molecular clone，J. Virol.，59，284-291。
Barr-Sinoussi，F.，Chermann，J.C.，Rey，F.，Nugeyre，M.T.，Chamaret，S.，Gruest，J.，Dauguet，C.，Axler-Blin，C.，V,zinet-Brun，F.，Rouzioux，C.，Rozenbaum，W.，Montagnier，L. (1983) Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from patient at risk for AIDS，Science (Wash DC) 220，868-871。
Cao J，Isaacson J，Patick AK，Blair WS. (2005) High-throughput human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) full replication assay that includes HIV-1 Vif as an antiviral target. Antimicrobial Agents and Chemotherapy；49(9)，p3833-3841。
Miyoshi，I.，Taguchi，H.，Kobonishi，I.，Yoshimoto，S.，Ohtsuki，Y.，Shiraishi，Y. and Akagi,T. (1982) Type C virus-producing cell lines derived from adult T cell leukemia，Gann mongr，28，219-228。
实施例 13 ：测量本发明化合物的 LEDGF- 整合酶相互作用抑制活性的试验
Alpha Screen相互作用试验
按照制造商的方案(Perkin Elmer，Benelux)进行AlphaScreen试验。反应在384-孔Optiwell™微量滴定板(Perkin Elmer)中以25μl终体积进行。反应缓冲液含有25mM Tris-HCl(pH 7.4)、150mM NaCl、1mM MgCl2、0.01%(v/v)Tween-20和0.1%(w/v)牛血清白蛋白。在4℃，将His6-标记的整合酶(300nM终浓度)用所述化合物温育30分钟。以跨越从0.1高至100μM的宽范围内的不同浓度加入所述化合物。之后，加入100nM flag-LEDGF/p75，并使温育在4℃延长另外一小时。随后，加入5μl Ni-螯合物-涂覆的受体珠(acceptor beads)和5μl抗-flag供体珠(donor beads)，至两种珠的终浓度为20μg/ml。使蛋白质和珠在30℃温育1小时，以便发生缔合。尽可能多得省去使反应暴露于直接光，在EnVision板读数器(Perkin Elmer，Benelux)中测量来自受体珠的光发射并利用EnVision管理软件分析。在类似装置中利用His6-标记的整合酶(1μM终浓度)和模拟IN ELISA寡核苷酸底物的寡聚脱氧核苷酸(30nM终浓度)分析IN/DNA结合。分别利用JPO2或PogZ的反过滤筛选(Counterscreens)基本如前所述进行。
重组蛋白质的表达和纯化：如先前23、25、56所述，纯化His6-标记的HIV-1整合酶、3xflag-标记的LEDGF/p75、MBP-JPO2和MBP-PogZ，用于AlphaScreen应用。
HTRF相互作用试验
均相时间分辨荧光(HTRF)试验是以类似于先前关于Mathis(Clin Chem，2005)论述的HTRF蛋白蛋白试验的报告进行的。该试验步骤进行如下：反应是以20μl终体积，于384-孔黑色低容量微量滴定板(Greiner)中进行。最终反应缓冲液含有29mM磷酸酶(phosphase)缓冲液(pH 7)、10mM HEPES缓冲液(pH 7.4)、68.5mM NaCl、1.4mM KCl、400mM KF 0.05%(w/v)普朗尼克酸(P104，Sigma Aldrich)和1%(v/v) DMSO。将His6-标记整合酶(78nM终浓度)与稠合至LEDGF的Δ325羧基端整合酶结合域上的甘露糖结合蛋白在室温下，在化合物存在下培育2小时。这两种蛋白试剂均由Prof. Zeger Debyser of Katholieke Universiteit Leuven，Leuven，Belgium供应。以跨越从0.1高至100μM的宽范围内的不同浓度加入所述化合物。之后，加入8.3nM铕穴状化合物轭合性抗-MBP单克隆抗体和17nM与受体荧光团d2轭合的抗-His抗体。在室温下培育2小时后，将板在EnVision™微板读数器(Perkin Elmer)上使用320nM激发波长读数。在665nM和620nM下发射的荧光比用于评估蛋白-蛋白相互作用受抑制的程度。
参考文献：
Bartholomeeusen,K.,et al.Differential interaction of HIV-1integrase and JPO2 with the C terminus of LEDGF/p75.J.Mol.Biol.372,407-421(2007)。
Bartholomeeusen,K.,et al.Lens Epithelium Derived Growth Factor/p75interacts with the transposase derived DDE domain of pogZ.J.Biol.Chem.(2009)。
Busschots,K.,et al.The interaction of LEDGF/p75 with integrase is lentivirus-specific and promotes DNA binding.J.Biol.Chem.280,17841-17847(2005)。
Mathis G.，Probing molecular interactions with homogeneous techniques based on rare earth cryptates and fluorescence energy transfer. Clin. Chem. 41(9),1391-7(1995)。
本发明的化合物显示对LEDGF-整合酶相互作用的抑制活性和抗-HIV活性。其实例列在表2中。
表2：根据实施例12和13的方法的化合物活性。
Figure DEST_PATH_IMAGE063
本文引用的所有出版物和专利申请通过参考引入，其程度如同具体且单独地指出每篇单独的出版物或专利申请通过参考引入。

Claims (27)

1. 式(A)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中，
-每条虚线表示任选的双键，由此如果虚线“a”形成双键，则虚线“b”不形成双键且由此如果虚线“b”形成双键，则虚线“a”不形成双键；
-R1独立地选自烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；环炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基；
*其中在所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的环烷基、环烯基、环炔基、烷基、烯基、或炔基部分中，一个或多个-CH3、-CH2-、-CH=和/或≡CH任选被一个或多个-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=和/或≡N代替；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被一个或多个Z1取代；
*且其中任选所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2；
-R2a和R2b中的每个独立地选自氢；氰基；烷基；烯基；炔基；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基，或者R2a和R2b共同形成乙烯基或乙烯基烷基；条件是R2a和R2b中的至少一个不是氢；
*其中在所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基或乙烯基烷基的烷基、烯基、或炔基部分中，一个或多个-CH3、-CH2-、-CH=和/或≡CH任选被一个或多个-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=和/或≡N代替；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基、乙烯基或乙烯基烷基可以是未取代的或者被一个或多个Z1取代；
*且其中任选所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基、杂环-炔基或乙烯基烷基的碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2；
-R2c独立地选自-CN；-CONH2；-COOR3；-C(O)NHCN；-C(O)NHOH；-S(O)2OH；-S(O)2NHZ4；-P(O)(OH)NH2；-P(O)(OH)O-烷基；-P(O)(O-烷基)2；-P(O)OH2；-NHC(O)NHS(O)2-芳基；-NHC(O)NHS(O)2-杂芳基；-C(O)NHS(O)2-芳基；-C(O)NHS(O)2-杂芳基；-S(O)2NHS(O)2-芳基；-S(O)2NHS(O)2-杂芳基；或选自以下结构：
或者
-R2a和R2c或者R2b和R2c可共同形成4、5、6或7元内酯；
-R3选自氢；烷基；烯基、炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基或杂环-炔基；
*其中在所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基中，一个或多个-CH3、-CH2-、-CH=和/或≡CH任选被一个或多个-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=和/或≡N代替；和
*其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2取代；和
*其中任选所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2；
-当虚线“a”形成双键时，R4独立地选自氢；卤素；氰基；羟基；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；和杂环-炔基；且当虚线“b”形成双键时，R4独立地选自O和S；
*其中在所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的烷基、烯基或炔基部分中，一个或多个-CH3、-CH2-、-CH=和/或≡CH任选被一个或多个-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=和/或≡N代替；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或者被一个或多个Z1取代；
*且其中任选所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2；
-当虚线“a”形成双键时，R5不存在且当虚线“b”形成双键时，R5独立地选自氢；烷基；烯基、炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基；
*其中在所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的烷基、烯基或炔基部分中，一个或多个-CH3、-CH2-、-CH=和/或≡CH任选被一个或多个-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=和/或≡N代替；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或被一个或多个Z1取代；
*且其中任选所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2；
-X1和X2中的每个独立地选自C或N；
-环B与X1和X2共同形成5、6、7或8-元不饱和的单环环烷基部分；5、6、7或8-元单环芳基部分；或者5、6、7或8-元单环不饱和的或芳香族的含O、S和/或N的杂环；
*其中所述5、6、7或8-元单环不饱和的环烷基部分，5、6、7或8-元单环芳基部分，或者5、6、7或8-元单环单不饱和的、多不饱和的或芳香族的含O、S和/或N的杂环可以是未取代的或被一个或多个R7取代；
*且其中所述5、6、7或8-元单环不饱和环烷基部分，5、6、7或8-元单环芳基部分，或者5、6、7或8-元单环单不饱和的、多不饱和的或芳香族的含O、S和/或N的杂环的碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2；
-环A稠合到环B中且与他们所连接的碳或氮原子一起表示4、5、6、7或8-元不饱和单环环烷基部分；4、5、6、7或8-元单环芳基部分；或者4、5、6、7或8-元单环饱和的、单不饱和的、多不饱和的或芳香族的含O、S和/或N的杂环；
*其中所述4、5、6、7或8-元单环不饱和环烷基部分，4、5、6、7或8-元单环芳基部分，或者4、5、6、7或8-元单环单不饱和的、多不饱和的或芳香族的含O、S和/或N的杂环可以是未取代的或被一个或多个R6取代；
*且其中所述4、5、6、7或8-元单环不饱和环烷基部分，4、5、6、7或8-元单环芳基部分，或者4、5、6、7或8-元单环单不饱和的、多不饱和的或芳香族的含O、S和/或N的杂环的碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2；
-R6独立地选自R10；R11；和R12；
-R7独立地选自R10；和R12；
-R10、R11和R12中的每个独立地选自卤素；-OZ2；-SZ2；-S(O)Z3；-S(O)2Z3；-SO2NZ4Z5；三氟甲基；硝基；-NZ4Z5；-NZ2S(O)2Z3；氰基；-COOZ2；-C(O)NZ4Z5；-C(O)Z3；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；或杂环-炔基；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基任选包括一个或多个杂原子，所述杂原子选自原子O、S和N；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或被烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2取代；
*且其中任选所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2；
-同一个碳原子上的R10和R11可与他们所连接的环A共同形成5、6或7-元螺-环烷基、螺-环烯基、螺-环炔基或者饱和的或不饱和的螺-杂环；或
-相邻原子上的R10和另一R10、R11或R12可与他们所连接的环A或环B稠合共同形成5、6或7-元环烷基、环烯基、环炔基、芳基或杂环；
-每个Z1独立地选自卤素；-OZ2；-SZ2；-S(O)Z3；-S(O)2Z3；-SO2NZ4Z5；三氟甲基；硝基；-NZ4Z5；-NZ2S(O)2Z3；氰基；-COOZ2；-C(O)NZ4Z5；-C(O)Z3；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；和杂环-炔基；
*且其中在所述烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的烷基、烯基或炔基部分中，一个或多个-CH3、-CH2-、-CH=和/或≡CH任选被一个或多个-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=和/或≡N代替；
*且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或被一个或多个Z11取代；
*且其中任选所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2；或
-同一个碳原子上的两个Z1可与他们所连接的(4、5、6、7或8-元不饱和的)环共同形成5、6或7-元螺-环烷基、螺-环烯基、螺-环炔基或饱和的或不饱和的螺-杂环；或
-相邻原子上的两个Z1可与他们所连接的(4、5、6、7或8-元不饱和的)环稠合共同形成5、6或7-元环烷基、环烯基、环炔基、芳基或杂环；
-每个Z11独立地选自卤素；-OZ12；-SZ12；-S(O)Z13；-S(O)2Z13；-SO2NZ14Z15；三氟甲基；硝基；-NZ14Z15；-NZ12S(O)2Z13；氰基；-COOZ12；-C(O)NZ14Z15；-C(O)Z13；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基；和杂环-炔基；
-每个Z2和Z12独立地选自氢；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基或杂环-炔基；且其中在所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基中，一个或多个-CH3、-CH2-、-CH=和/或≡CH任选被一个或多个-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=和/或≡N代替；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或被烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2取代；且其中任选所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2；
-每个Z3和Z13独立地选自羟基；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基或杂环-炔基；且其中在所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基中，一个或多个-CH3、-CH2-、-CH=和/或≡CH任选被一个或多个-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=和/或≡N代替；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或被烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2取代；且其中任选所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2；
-每个Z4、Z5、Z14和Z15独立地选自氢；烷基；烯基；炔基；芳基；杂环；芳基烷基；芳基烯基；芳基炔基；杂环-烷基；杂环-烯基或杂环-炔基；且其中在所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基中，一个或多个-CH3、-CH2-、-CH=和/或≡CH任选被一个或多个-NH2、-NH-、-O-、-S-、-N=和/或≡N代替；且其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基可以是未取代的或被烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或NH2取代；且其中任选所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂环、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、杂环-烷基、杂环-烯基或杂环-炔基的碳原子或杂原子可以氧化形成C=O、C=S、N=O、N=S、S=O或S(O)2；且其中Z4和Z5，以及Z14和Z15可分别共同形成(5-、6-或7-元)杂环，该杂环可以是未取代的或被烷基、烯基、炔基、羟基、卤素、-SH、三氟甲基、-O-烷基、-OCF3、氰基、硝基、-COOH或-NH2取代；
条件是所述化合物不具有式(N)的结构
Figure DEST_PATH_IMAGE005
。
2. 权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式(A1)的结构，
Figure DEST_PATH_IMAGE006
其中，
-每个R1、R2a、R2b、R2c、R4、R5、X1、X2和环A如在权利要求1中所定义的；
-每条虚线表示任选的双键，由此最多五条不相邻的虚线可形成双键；
-X3和X6中的每个独立地选自CH；CR10；N；NR12；O和S，其中R10和R12如在权利要求1中所定义的；
-X4和X5中的每个独立地选自C；和N；
-n选自0；1；2；3；和4；
-m选自0；1；2；3和4；且
-m+n至少是1且最大是4。
3. 权利要求2的化合物，其中所述化合物具有式(A2)的结构，
其中，
-每个R1、R2a、R2b、R2c、R4、R5、X1、X2、X3、X6、X4、X5、m和n如在权利要求2中；
-每条虚线表示任选的双键，由此最多九条不相邻的虚线可形成双键；
-W、X、Y和Z独立地选自CR10；CR10R11；N；NR12；O和S，取决于他们是否与双键或单键相邻，其中R10、R11和R12如在权利要求1中所定义的；
-p选自0；1；2；和3；且
-q选自0；和1。
4. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(B)、(B1)或(B2)的结构，
Figure DEST_PATH_IMAGE009
其中R3如在权利要求1中所定义的。
5. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(C1)、(C2)、(C3)、(C4)、(C5)、(C5a)、(C6)、(C6a)、(C7)、(C8)、(C9)或(C10)的结构
Figure DEST_PATH_IMAGE011
Figure DEST_PATH_IMAGE013
其中
-环B是芳香族的；
-m选自0；1；和2；
-n选自0；1和2；且
-m+n是2。
6. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(D1)或(D2)的结构，
Figure DEST_PATH_IMAGE015
其中，
-m选自0；和1；
-n选自0；和1；且
-m+n是1。
7. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(E1)或(E2)的结构，
Figure DEST_PATH_IMAGE017
。
8. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(F1)、(F2)、(F3)或(F4)的结构，
Figure DEST_PATH_IMAGE019
。
9. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(G1)或(G2)的结构，
。
10. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(H1)或(H2)的结构， 。
11. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(I1)或(I2)的结构，
Figure DEST_PATH_IMAGE025
。
12. 权利要求1-3中任一项的化合物，其中所述化合物具有式(J1)、(J2)、(J3)或(J4)的结构
Figure DEST_PATH_IMAGE027
。
13. 权利要求1-12中任一项和其中实施方案中任一个的化合物，其中R2c是COOR3，其中R3选自氢和烷基。
14. 权利要求1-13中任一项和其中实施方案中任一个的化合物，其中R2c是COOH。
15. 权利要求1-14中任一项和其中实施方案中任一个的化合物，其中R1选自烷基、芳基；杂环或芳基烷基；其中在所述芳基烷基的烷基部分中，一个-CH2-任选被-NH-、-O-或-S-代替；且其中所述芳基、杂环或芳基烷基可以是未取代的或被一个或多个卤素、OH或烷基取代。
16. 权利要求1-15中任一项和其中实施方案中任一个的化合物，其中R1选自C1-C6烷基、苯基；苯基烷基、杂芳基、O-苯基；S-苯基或NH-苯基且其中所述苯基；苯基烷基、杂芳基、O-苯基；S-苯基或NH-苯基可以是未取代的或被一个或多个卤素、OH或C1-C4烷基取代。
17. 权利要求1-16中任一项和其中实施方案中任一个的化合物，其中R2a和R2b之一是氢且R2a和R2b中另一个选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，所述C1-C6烷基和C1-C6烷氧基任选被至多三个F原子取代。
18. 权利要求1-17中任一项和其中实施方案中任一个的化合物，其中虚线“a”形成双键，虚线“b”不形成双键，R5不存在且R4选自氢、羟基、烷基或芳基，其中所述烷基和芳基可以是未取代的或被一个或多个卤素取代。
19. 权利要求1-17中任一项和其中实施方案中任一个的化合物，其中虚线“b”形成双键，虚线“a”不形成双键，R4是O且R5选自C1-C6烷基或苄基。
20. 权利要求1-19中任一项和其中实施方案中任一个的化合物，其中环A选自与他们所连接的碳或氮原子一起形成的5、6或7-元不饱和单环环烷基部分；6-元单环芳基部分；或5或6-元单环饱和的或单不饱和的含O或N的杂环；其中所述6-元单环芳基部分任选被一个或两个独立地选自卤素、C1-C6烷氧基、三氟甲基和C1-C6烷基的基团取代。
21. 权利要求1-20中任一项和其中实施方案中任一个的化合物，其中环A选自环戊烯基、环己烯基和苯基。
22. 权利要求1至21中任一项的化合物，其用作药品。
23. 权利要求1至21中任一项的化合物，其用于预防或治疗动物中的HIV感染。
24. 权利要求1至21中任一项的化合物用于制备预防或治疗动物中的HIV感染的药物中的用途。
25. 药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的载体混合的作为活性成分的权利要求1-21中任一项的化合物。
26. 权利要求25的药物组合物，其进一步包含一种或多种具有抗病毒活性，尤其是抗-HIV活性的其他化合物。
27. 治疗或预防动物或哺乳动物中的HIV感染的方法，所述方法包括向需要此类治疗的动物或哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1至20中任一项的化合物。
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