KR20100108337A - 사람 면역결핍 바이러스 복제의 억제제 - Google Patents

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KR20100108337A
KR20100108337A KR1020107013084A KR20107013084A KR20100108337A KR 20100108337 A KR20100108337 A KR 20100108337A KR 1020107013084 A KR1020107013084 A KR 1020107013084A KR 20107013084 A KR20107013084 A KR 20107013084A KR 20100108337 A KR20100108337 A KR 20100108337A
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세바스티앙 모린
마티외 파리지앙
브루노 시모노
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베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
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Abstract

본 발명은 사람 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus, HIV) 감염을 치료하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 조성물 및 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 HIV 인테그라제의 신규한 억제제, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 HIV 감염의 치료에 있어서 이들 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00147

위의 화학식 I에서, c, X, Y, R2, R3, R4 및 R6은 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

사람 면역결핍 바이러스 복제의 억제제{Inhibitors of human immunodeficiency virus replication}
관련출원
본 출원은 2007년 11월 15일자로 출원된 미국 특허원 제60/988342호를 우선권으로 주장하며, 상기 특허원은 본 명세서에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 사람 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus, HIV) 감염을 치료하기 위한 화합물, 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 HIV 복제의 신규한 억제제, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 HIV 감염의 치료에 있어서 이들 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 더 구체적으로는, 본 발명은 HIV 인테그라제 효소의 신규한 억제제, 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 HIV 복제를 감소시키기 위해서, 그리고 HIV 감염의 치료에 있어서 이들 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
후천성 면역결핍 증후군(acquired immune deficiency syndrome, AIDS)은 사람 면역결핍 바이러스(HIV), 특히 HIV-1 균주에 의해 유발된다. 대부분의 현재 승인된 HIV 감염에 대한 요법은 바이러스 역전사효사 및 프로테아제 효소를 표적으로 한다. 추가로, 바이러스 진입을 억제하기 위한 gp41을 표적으로 하는 한 가지 승인된 약물 및 인테그라제 효소를 표적으로 하는 한 가지 승인된 약물이 있다. 역전사효소 억제제 및 프로테아제 억제제 부류 내에서는, 기존의 약물에 대한 HIV의 내성이라는 문제가 있다. 따라서, 새로운 항레트로바이러스 화합물을 발견하고 개발하는 것이 중요하다.
본 발명은 HIV 복제에 대하여 억제 활성을 갖는 신규한 일련의 화합물을 제공한다. 더욱이, 본 발명의 대표적인 화합물은 세포-기반 HIV 복제 분석에서 억제제로서의 활성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 HIV 인테그라제 효소에 대하여 친화성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HIV 인테그라제의 활성을 억제하는 데 사용될 수 있으며, HIV 복제를 감소시키는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 추가의 목적이 하기 설명 및 실시예로부터 당업자에게 발생된다.
본 발명의 한 측면은 화학식 I의 화합물의 이성체, 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체; 또는 이의 염 또는 에스테르를 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
위의 화학식 I에서,
-------는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
X는 S 또는 CR5이고;
Y는 S 또는 CR7이고;
여기서, X 또는 Y 중 하나는 S이고;
R2, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로
a) 할로;
b) R8, -C(=O)-R8, -C(=O)-O-R8, -O-R8, -S-R8, SO-R8, -SO2-R8, -(C1 -6)알킬렌-R8, -(C1-6)알킬렌-C(=O)-R8, -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-O-R8, -(C1 -6)알킬렌-SO-R8 또는 -(C1 -6)알킬렌-SO2-R8, -(C1 -6)알킬렌-O-R8 또는 -(C1 -6)알킬렌-S-R8
[여기서, R8은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C1-6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, 아릴 및 Het로부터 선택되고;
여기서, 각각의 아릴 및 Het는
i) 할로, 옥소, 티옥소, (C2 -6)알케닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3-7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, -OH, -O(C1 -6)알킬, -O(C1 -6)할로알킬, -SH, -S(C1 -6)알킬, -SO(C1 -6)알킬, -SO2(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -6)알킬 및 -N((C1 -6)알킬)2;
ii) -OH, -O-(C1 -6)할로알킬 또는 -O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된 (C1 -6)알킬; 및
iii) 아릴 또는 Het[여기서, 각각의 아릴 및 Het는 할로 또는 (C1 -6)알킬로 임의로 치환된다]로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다]; 및
c) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1 -6)알킬렌-N(R9)R10, -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-N(R9)R10, -(C1 -6)알킬렌-O-C(=O)-N(R9)R10 또는 -(C1 -6)알킬렌-SO2-N(R9)R10
[여기서,
R9는 각각의 경우에 독립적으로 H, (C1 -6)알킬 및 (C3 -7)사이클로알킬로부터 선택되고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로 R8, -(C1 -6)알킬렌-R8, -SO2-R8, -C(=O)-R8, -C(=O)OR8 및 -C(=O)N(R9)R8[여기서, R8 및 R9는 위에 정의된 바와 같다]로부터 선택된다]로부터 선택되고;
R3은 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het-(C1 -6)알킬- 또는 -W-R31이고, 결합 c는 단일 결합이거나; 또는
R3은 (C1 -6)알킬리덴이고, 결합 c는 이중 결합이고;
여기서, W는 O 또는 S이고, R31은 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C2 -6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C3 -7)사이클로알킬, 아릴, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴-(C1 -6)알킬- 또는 Het-(C1 -6)알킬-이고;
여기서, 각각의 (C1 -6)알킬리덴, (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het-(C1 -6)알킬- 및 -W-R31은 (C1 -6)알킬, 할로, 시아노, 옥소 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
R4는 아릴 또는 Het이고, 여기서, 각각의 아릴 및 Het는 할로, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, -OH, -O(C1 -6)알킬, -SH, -S(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -6)알킬 및 -N((C1 -6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, (C1 -6)알킬은 하이드록시, -O(C1 -6)알킬, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환되고;
여기서, Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 가능한 곳 어디에나 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이고; 여기서, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 및 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 산소 원자에 추가로 결합되어 N-옥사이드 결합을 형성할 수 있고, 여기서, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 및 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 1 또는 2개의 산소 원자에 추가로 결합되어 그룹 SO 또는 SO2를 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 약제로서의, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
이 측면의 양태에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 하나 이상의 다른 항바이러스제를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 HIV에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물에서 HIV 감염을 치료하기 위한, 위에 기재된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 포유동물에게 위에 기재된 화학식 I 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 이의 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, HIV에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물에서 HIV 감염을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 포유동물에게 화학식 I 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 및 하나 이상의 다른 항바이러스제의 조합; 또는 이의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, HIV에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물에서 HIV 감염을 치료하는 방법을 포함한다.
또한, HIV에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물에서 HIV 감염을 치료하기 위한, 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 용도가 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 HIV에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물에서 HIV 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 본 명세서에 기재된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 HIV 감염을 치료하기에 유효한 조성물; 및 당해 조성물이 HIV에 의한 감염을 치료하는데 사용될 수 있음을 표시하는 라벨을 포함하는 포장 재료를 포함하고; 여기서 당해 조성물은 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는, 제조품에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 HIV의 복제가 억제되는 조건 하에서, 당해 바이러스를 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 에스테르의 유효량에 노출시키는 것을 포함하는, HIV의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다.
HIV 인테그라제 효소의 활성을 억제하기 위한, 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 범주 내에 추가로 포함된다.
HIV의 복제를 억제하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 에스테르의 용도가 본 발명의 범주 내에 추가로 포함된다.
정의
본 명세서에서 사용될 때, 달리 기재되지 않는다면 하기 정의가 적용된다:
본 명세서에서 사용될 때, 그리고 달리 명시되지 않는다면, 용어 "치환체"는, 그렇지 않으면 하나 이상의 수소 원자에 결합될, 분자나 이의 단편의 일부를 형성할 수 있는, 탄소 원자, 헤테로원자 또는 임의의 다른 원자에 결합될 수 있는 원자, 라디칼 또는 그룹을 의미하는 것으로 의도된다. 특정 분자 또는 이의 단편와 관련하여 고려되는 치환체는, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 화학적으로 안정한 화합물을 생성하는 것들이다.
본 명세서에서 사용될 때, n이 정수이고, 단독으로의 또는 또 다른 라디칼과 조합된 상태의 용어 "(C1 -n)알킬"은 1 내지 n개의 탄소 원자를 함유하는 비사이클릭, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. "(C1 -6)알킬"은 제한 없이, 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필), 부틸(n-부틸), 1-메틸에틸(이소-프로필), 1-메틸프로필(2급-부틸), 2-메틸프로필(이소-부틸), 1,1-디메틸에틸(3급-부틸), 펜틸 및 헥실을 포함한다. 약어 Me는 메틸 그룹을 나타내고; Et는 에틸 그룹을 나타내고, Pr은 프로필 그룹을 나타내고, iPr은 1-메틸에틸 그룹을 나타내고, Bu는 부틸 그룹을 나타내고, tBu는 1,1-디메틸에틸 그룹을 나타낸다.
본 명세서에서 사용될 때, n이 정수이고, 단독으로의 또는 또 다른 라디칼과 조합된 상태의 용어 "(C1 -n)알킬렌"은 1 내지 n개의 탄소 원자를 함유하는 비사이클릭, 직쇄 또는 분지쇄 2가 알킬 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. "(C1 -6)알킬렌"은 제한 없이, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure pct00002
,
Figure pct00003
및
Figure pct00004
를 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, n이 정수이고, 단독으로의 또는 또 다른 라디칼과 조합된 상태의 용어 "(C1 -n)알킬리덴"은, 분자 또는 이의 단편에, 이의 치환체로서, 이중 결합에 의해 결합된, 1 내지 n개의 탄소 원자를 함유하는 비사이클릭, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. "(C1-6)알킬리덴"은 제한 없이, CH2=, CH3CH=, CH3CH2CH=,
Figure pct00005
및
Figure pct00006
그룹을 포함한다. 달리 명시되지 않는다면, 용어 "(C2 -n)알킬리덴"은 가능하다면 개별 입체 이성체 - 제한 없이, (E) 및 (Z) 이성체, 및 이의 혼합물을 포함함 - 를 포함하는 것으로 이해된다. (C2 -n) 알킬리덴 그룹이 치환될 경우, 달리 명시되지 않는다면, 그렇지 않으면 수소 원자를 갖게 될, 이의 임의의 탄소 원자 상에서 치환되어, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 이 치환이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하게 될 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용될 때, n이 정수이고, 단독으로의 또는 또 다른 라디칼과 조합된 상태의 용어 "(C2 -n)알케닐"은, 2 내지 n개의 탄소 원자를 함유하며, 이들 중 2개 이상은 이중 결합에 의해 서로 결합된, 불포화, 비사이클릭 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 라디칼의 예는 제한 없이, 에테닐(비닐), 1-프로페닐, 2-프로페닐 및 1-부테닐을 포함한다. 달리 명시되지 않는다면, 용어 "(C2 -n)알케닐"은 가능하다면 개별 입체 이성체 - 제한 없이, (E) 및 (Z) 이성체, 및 이의 혼합물을 포함함 - 를 포함하는 것으로 이해된다. (C2 -n)알케닐 그룹이 치환될 경우, 달리 명시되지 않는다면, 그렇지 않으면 수소 원자를 갖게 될, 이의 임의의 탄소 원자 상에서 치환되어, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 이 치환이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하게 될 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용될 때, n이 정수이고, 단독으로의 또는 또 다른 라디칼과 조합된 상태의 용어 "(C2 -n)알키닐"은, 2 내지 n개의 탄소 원자를 함유하며, 이들 중 2개 이상은 삼중 결합에 의해 서로 결합된, 불포화, 비사이클릭 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 라디칼의 예는 제한 없이, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 1-부티닐을 포함한다. (C2 -n)알키닐 그룹이 치환될 경우, 달리 명시되지 않는다면, 그렇지 않으면 수소 원자를 갖게 될, 이의 임의의 탄소 원자 상에서 치환되어, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 이 치환이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하게 될 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용될 때, m이 정수이고, 단독으로의 또는 또 다른 라디칼과 조합된 상태의 용어 "(C3 -m)사이클로알킬"은 3 내지 m개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 치환체를 의미하는 것으로 의도되며, 제한 없이, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, n 및 m이 둘 모두 정수이고, 단독으로의 또는 또 다른 라디칼과 조합된 상태의 용어 "(C3 -m)사이클로알킬-(C1 -n)알킬-"은, 그 자체가, 위에 정의된 3 내지 m개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 라디칼로 치환된, 위에 정의된 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-의 예는 제한 없이, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 1-사이클로프로필에틸, 2-사이클로프로필에틸, 1-사이클로부틸에틸, 2-사이클로부틸에틸, 1-사이클로펜틸에틸, 2-사이클로펜틸에틸, 1-사이클로헥실에틸 및 2-사이클로헥실에틸을 포함한다. (C3 -m)사이클로알킬-(C1 -n)알킬- 그룹이 치환될 경우, 달리 명시되지 않는다면, 치환체가 사이클로알킬 또는 이의 알킬 부분, 또는 둘 모두에 결합될 수 있어, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 이 치환이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하게 될 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용될 때, 단독으로의 또는 또 다른 라디칼과 조합된 상태의 용어 "아릴"은 6개의 탄소 원자를 함유하는 카보사이클릭 방향족 모노사이클릭 그룹을 의미하는 것으로 의도되며, 이것은 방향족, 포화 또는 불포화일 수 있는 제2의 5원 또는 6원 카보사이클릭 그룹에 추가로 융합될 수 있다. 아릴은 제한 없이, 페닐, 인다닐, 인데닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로나프틸을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, n이 정수이고, 단독으로의 또는 또 다른 라디칼과 조합된 상태의 용어 "아릴-(C1 -n)알킬-"은, 그 자체가, 위에 정의된 아릴 라디칼로 치환된, 위에 정의된 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. 아릴-(C1-n)알킬-의 예는 제한 없이, 페닐메틸 (벤질), 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 및 페닐프로필을 포함한다. 아릴-(C1 -n)알킬- 그룹이 치환될 경우, 달리 명시되지 않는다면, 치환체가 아릴 또는 이의 알킬 부분, 또는 둘 모두에 결합될 수 있어, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 이 치환이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하게 될 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용될 때, 단독으로의 또는 또 다른 라디칼과 조합된 상태의 용어 "카보사이클"은 환 구성원 모두가 탄소 원자인, 방향족 또는 비-방향족, 포화 또는 불포화인 사이클릭 화합물을 의미하는 것으로 의도된다. 카보사이클 그룹은 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하고 있을 수 있으며, 방향족, 포화 또는 불포화일 수 있는 제2의 5원 또는 6원 카보사이클릭 그룹에 추가로 융합될 수 있다. 카보사이클은 치환될 수 있다. 카보사이클이 치환될 경우, 달리 명시되지 않는다면, 그렇지 않으면 수소 원자를 갖게 될, 임의의 탄소 원자에 치환체가 결합될 수 있어, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 이 치환이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하게 될 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용될 때, 단독으로의 또는 또 다른 라디칼과 조합된 상태의 용어 "Het"는 달리 명시되지 않는다면, O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 가능한 곳 어디에나 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이고; 여기서, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 및 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 산소 원자에 추가로 결합되어 N-옥사이드 결합을 형성할 수 있고, 여기서, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 및 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 1 또는 2개의 산소 원자에 추가로 결합되어 그룹 SO 또는 SO2를 형성할 수 있다. Het 그룹이 치환될 경우, 달리 명시되지 않는다면, 그렇지 않으면 수소 원자를 갖게 될, 이의 임의의 탄소 원자 또는 헤테로원자에 치환체가 결합될 수 있어, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 이 치환이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하게 될 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용될 때, 그리고 달리 명시되지 않는다면, n이 정수이고, 단독으로의 또는 또 다른 라디칼과 조합된 상태의 용어 "Het-(C1 -n)알킬-"은, 그 자체가, 위에 정의된 Het 치환체로 치환된, 위에 정의된 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. Het-(C1 -n)알킬-의 예는 제한 없이, 티에닐메틸, 푸릴메틸, 피페리디닐에틸, 2-피리디닐메틸, 3-피리디닐메틸, 4-피리디닐메틸, 퀴놀리닐프로필 등을 포함한다. Het-(C1 -n)알킬- 그룹이 치환될 경우, 달리 명시되지 않는다면, 치환체가 Het 또는 이의 알킬 부분, 또는 둘 모두에 결합될 수 있어, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 이 치환이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하게 될 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "헤테로원자"는 O, S 또는 N을 의미하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용될 때, 그리고 달리 명시되지 않는다면, 단독으로의 또는 또 다른 라디칼과 조합된 상태의 용어 "헤테로사이클"은 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클; 또는 이로부터 수소 원자의 제거에 의해 유도되는 1가 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 헤테로사이클의 예는 제한 없이, 아제티딘, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 티아졸리딘, 옥사졸리딘, 피롤, 티오펜, 푸란, 피라졸, 이미다졸, 이속사솔, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 트리아졸, 테트라졸, 피페리딘, 피페라진, 아제핀, 디아제핀, 피란, 1,4-디옥산, 4-모르폴린, 4-티오모르폴린, 피리딘, 피리딘-N-옥사이드, 피리다진, 피라진 및 피리미딘, 및 이의 포화, 불포화 및 방향족 유도체를 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 그리고 달리 명시되지 않는다면, 단독으로의 또는 또 다른 라디칼과 조합된 상태의 용어 "헤테로폴리사이클"은, 카보사이클, 헤테로사이클 또는 임의의 다른 사이클을 포함한 하나 이상의 다른 사이클에 융합된 위에 정의된 헤테로사이클; 또는 이로부터 수소 원자의 제거에 의해 유도되는 1가 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. 이러한 헤테로폴리사이클의 예는 제한 없이, 인돌, 이소인돌, 벤즈이미다졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤조피란, 벤조디옥솔, 벤조디옥산, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 나프티리딘, 및 이의 포화, 불포화 및 방향족 유도체를 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도로부터 선택되는 할로겐 치환체를 의미하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용될 때, n이 정수이고, 단독으로의 또는 또 다른 라디칼과 조합된 상태의 용어 "(C1 -n)할로알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 각각 할로 치환체로 대체된, 위에 정의된 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 의미하는 것으로 의도된다. (C1 -n)할로알킬의 예는 제한 없이, 클로로메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸, 브로모메틸, 브로모에틸, 디브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸 및 디플루오로에틸을 포함한다.
본 명세서에서 상호교환적으로 사용될 때, n이 정수이고, 단독으로의 또는 또 다른 라디칼과 조합된 상태의 용어 "-O-(C1 -n)알킬" 또는 "(C1 -n)알콕시"는 위에 정의된 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼에 추가로 결합된 산소 원자를 의미하는 것으로 의도된다. -O-(C1 -n)알킬의 예는 제한 없이, 메톡시(CH3O-), 에톡시(CH3CH2O-), 프로폭시(CH3CH2CH2O-), 1-메틸에톡시(이소-프로폭시; (CH3)2CH-O-) 및 1,1-디메틸에톡시(3급-부톡시; (CH3)3C-O-)를 포함한다. -O-(C1 -n)알킬 라디칼이 치환될 경우, 이의 (C1 -n)알킬 부분 상에 치환되어, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 이 치환이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하게 될 것으로 이해된다.
n이 정수이고, 단독으로의 또는 또 다른 라디칼과 조합된 상태의 용어 "-O-(C1 -n)할로알킬"은 위에 정의된 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬 라디칼에 추가로 결합된 산소 원자를 의미하는 것으로 의도된다. -O-(C1 -n)할로알킬 라디칼이 치환될 경우, 이의 (C1 -n)알킬 부분 상에 치환되는 것으로 이해된다.
본 명세서에서 상호교환적으로 사용될 때, n이 정수이고, 단독으로의 또는 또 다른 라디칼과 조합된 상태의 용어 "-S-(C1 -n)알킬" 또는 "(C1 -n)알킬티오"는 위에 정의된 1 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼에 추가로 결합된 황 원자를 의미하는 것으로 의도된다. -S-(C1 -n)알킬의 예는 제한 없이, 메틸티오(CH3S-), 에틸티오(CH3CH2S-), 프로필티오(CH3CH2CH2S-), 1-메틸에틸티오(이소프로필티오; (CH3)2CH-S-) 및 1,1-디메틸에틸티오(3급-부틸티오; (CH3)3C-S-)를 포함한다. -S-(C1-n)알킬 라디칼 또는 이의 산화된 유도체, 예를 들면, SO-(C1 -n)알킬 라디칼 또는 -SO2-(C1-n)알킬 라디칼이 치환될 경우, 각각은 이의 (C1 -n)알킬 부분 상에 치환되어, 당업자에 의해 인식되는 바와 같이, 이 치환이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하게 될 것으로 이해된다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "옥소"는 치환체로서 이중 결합에 의해 탄소 원자에 결합된 산소 원자(=O)를 의미하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용될 때, 용어 "티옥소"는, 치환체로서 이중 결합(=S)에 의해 탄소 원자에 결합된 황 원자를 의미하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "시아노"는 치환체로서 삼중 결합에 의해 질소 원자에 결합된 탄소 원자를 의미하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용될 때, 용어 "COOH"는 카르복실 그룹(-C(=O)-OH)을 의미하는 것으로 의도된다. 카르복실 그룹이 작용성 그룹 등가물에 의해 치환될 수 있음은 당업자에게 익히 공지되어 있다. 본 발명에서 고려되는 이러한 작용성 그룹 등가물의 예는 제한 없이, 에스테르, 아미드, 이미드, 보론산, 포스폰산, 인산, 테트라졸, 트리아졸, N-아실설파미드(RCONHSO2NR2) 및 N-아실설폰아미드(RCONHSO2R)를 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "작용성 그룹 등가물"은 유사한 전자적, 혼성화 또는 결합 특성을 갖는 또 다른 원자 또는 그룹을 대체할 수 있는 원자 또는 그룹을 의미하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "보호 그룹"은 합성 변환 동안 사용될 수 있는 보호 그룹을 의미하는 것으로 의도되며, 제한 없이, 문헌[Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1981)] 및 이의 더욱 최근호에 열거된 예를 포함하며, 이들 문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다.
다음 표시
Figure pct00007
는 하위-화학식에서, 정의된 분자의 나머지에 연결되는 결합을 나타내는데 사용된다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "이의 염"은 본 발명에 따른 화합물의 임의의 산 및/또는 염기 부가 염을 의미하는 것으로 의도되며, 제한 없이, 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 올바른 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등 없이 사람 및 하등 동물과 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비에 부합되고, 이들의 의도된 목적에 유효한 본 발명에 따른 화합물의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 이 용어는 약제학적으로 허용되는 산 부가 염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염을 포함한다. 적합한 염의 목록이, 예를 들면, 문헌[S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19]에서 찾아지며, 이 문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "약제학적으로 허용되는 산 부가 염"은 유리 염기의 생물학적 효과 및 특성을 유지하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 염을 의미하는 것으로 의도되며, 무기 산(제한 없이, 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 인산 등을 포함함) 및 유기 산(제한 없이, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 아디프산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 부티르산, 캄포산, 캄포설폰산, 신남산, 시트르산, 디글루콘산, 에탄설폰산, 글루탐산, 글리콜산, 글리세로인산, 헤미황산, 헥산산, 포름산, 푸마르산, 2-하이드록시에탄설폰산(이세티온산), 락트산, 하이드록시말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메시틸렌설폰산, 메탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 니코틴산, 2-나프탈렌설폰산, 옥살산, 파모산, 펙틴산, 페닐아세트산, 3-페닐프로피온산, 피발산, 프로피온산, 피루브산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설파닐산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 운데칸산 등을 포함함)에 의해 형성된다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "약제학적으로 허용되는 염기 부가 염"은 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 유지하고, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 염을 의미하는 것으로 의도되며, 무기 염기(제한 없이, 암모니아 또는, 암모늄이나 금속 양이온, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염을 포함함)에 의해 형성된다. 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염은 제한 없이, 1급, 2급 및 3급 아민, 4급 아민 화합물, 천연적으로 발생되는 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온-교환 수지, 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 이소프로필아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 테트라메틸암모늄 화합물, 테트라에틸암모늄 화합물, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디사이클로헥실아민, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 폴리아민 수지 등의 염을 포함한다. 특히 바람직한 유기 비독성 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디사이클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "이의 에스테르"는 본 발명에 따른 화합물의 임의의 에스테르를 의미하는 것으로 의도되며, 여기서, 당해 분자의 -COOH 치환체의 임의의 것은 -COOR 치환체로 대체되며, 여기서, 당해 에스테르의 R 부분은 안정한 에스테르 부분을 형성하는 임의의 탄소-함유 그룹이며, 제한 없이, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬을 포함하며, 이들 각각은 임의로 추가로 치환된다. 용어 "이의 에스테르"는 제한 없이, 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르를 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "약제학적으로 허용되는 에스테르"는 본 발명에 따른 화합물의 에스테르를 의미하는 것으로 의도되며, 여기서, 당해 분자의 COOH 치환체의 임의의 것은 -COOR로 대체로 대체되며, 여기서 당해 에스테르의 R 부분은 알킬(제한 없이, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 부틸을 포함함); 알콕시알킬(제한 없이, 메톡시메틸을 포함함); 아실옥시알킬(제한 없이, 아세톡시메틸을 포함함); 아릴알킬(제한 없이, 벤질을 포함함); 아릴옥시알킬(제한 없이, 페톡시메틸을 포함함); 및 아릴(제한 없이, 페닐을 포함함)로부터 선택되며, 이들은 할로겐, (C1 -4)알킬 또는 (C1 -4)알콕시로 임의로 치환된다. 다른 적합한 에스테르가 문헌[Design of Prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985)]에서 찾아질 수 있으며, 이 문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다. 이러한 약제학적으로 허용되는 에스테르는 포유동물에 주입될 경우 통상적으로 생체내에서 가수분해되고, 본 발명에 따른 화합물의 산 형태로 변환된다. 달리 명시되지 않는다면, 위에 기재된 에스테르에 관하여, 존재하는 임의의 알킬 부분은 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 이러한 에스테르 내에 존재하는 임의의 아릴 부분은 바람직하게는 페닐 그룹을 포함한다. 특히, 이들 에스테르는 (C1 -16)알킬 에스테르, 치환되지 않은 벤질 에스테르 또는 하나 이상의 할로겐, (C1 -6)알킬, (C1 -6)알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸로 치환된 벤질 에스테르일 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "포유동물"은 HIV에 감염되기 쉬운 사람 및 사람이 아닌 포유동물을 포함하는 것으로 의도된다. 사람이 아닌 포유동물은 제한 없이, 가축, 예를 들면, 소, 돼지, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트 및 마우스, 및 가축이 아닌 동물을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "치료"는 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하여, HIV 감염의 증상을 경감 또는 제거하고/하거나 환자에서 바이러스 부하를 감소시키는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "치료"는 또한, 바이러스에의 개체의 노출 후이지만, 질환의 증상의 발현 전 및/또는 혈액 내 바이러스의 감염 전에, 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을 투여하여 질환의 증상의 발현을 예방하고/하거나 바이러스가 혈액 내 검출가능한 수준에 도달하는 것을 예방하는 것, 및 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물을, 출산 전에 산모에게, 그리고 생후 수 일 이내에 아기에게 투여함에 의해 투여하여, 산모로부터 아기에게의 HIV의 주산기 전파(perinatal transmission)를 예방하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, "항바이러스제"는 포유동물에서 바이러스의 형성 및/또는 복제를 억제하는데 유효한 약제를 의미하는 것으로 의도되며, 제한 없이, 포유동물에서 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기전을 방해하는 약제를 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "HIV 복제의 억제제"는 시험관내, 생체외 또는 생체내이든, 숙주 세포 내에서 HIV가 복제하는 능력을 감소 또는 제거할 수 있는 약제를 의미하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 상호교환적으로 사용되는, 용어 "HIV 인테그라제" 또는 "인테그라제"는 사람 면역결핍 바이러스 타입 1에 의해 암호화되는 인테그라제 효소를 의미한다.
용어 "치료학적 유효량"은, 본 발명에 따른 화합물을 필요로 하는 환자에게 투여될 때, 당해 화합물이 유용성을 나타내는 질환-상태, 병태 또는 장애에 대한 치료를 달성하기에 충분한 본 발명에 따른 화합물의 양을 의미한다. 이러한 양은 연구자 또는 임상의가 지향하는, 조직 시스템 또는 환자의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내기에 충분할 것이다. 치료학적 유효량을 구성하는 본 발명에 따른 화합물의 양은 투여에 사용되는 화합물 및 이의 생물학적 활성, 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 배출 속도, 치료의 지속시간, 치료되는 질환-상태 또는 장애의 유형 및 이의 중증도, 본 발명의 화합물과 조합하거나 동시에 사용되는 약물, 그리고 환자의 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별 및 식이와 같은 인자들에 따라 달라질 것이다. 이러한 치료학적 유효량은 당업자의 지식, 당업계의 최신 기술 및 본 개시 내용을 고려하여 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
바람직한 양태
하기의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 그룹 및 치환체가 상세히 기재된다:
[화학식 I]
Figure pct00008

코어:
코어-A: 이 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ia로 나타난다:
[화학식 Ia]
Figure pct00009
위의 화학식 Ia에서, c, X, Y, R2, R3, R4 및 R6은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
결합 c가 단일 결합일 경우, -COOH 및 R3 치환체에 결합된 탄소 원자는 하기 화학식 Ib 및 Ic에 나타낸 바와 같이, 2개의 가능한 입체화학 배치로 존재할 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다:
[화학식 Ib]
Figure pct00010
[화학식 Ic]
Figure pct00011
위의 화학식 Ib 및 Ic에서, X, Y, R2, R3, R4 및 R6은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
화학식 Ib의 화합물이 화학식 Ic의 화합물보다 개선된 활성을 가짐이 밝혀졌다.
코어-B: 따라서, 한 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ib로 나타난다:
[화학식 Ib]
Figure pct00012
위의 화학식 Ib에서, X, Y, R2, R3, R4 및 R6은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
코어-C: 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ic로 나타난다:
[화학식 Ic]
Figure pct00013
위의 화학식 Ic에서, X, Y, R2, R3, R4 및 R6은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
코어-D: 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Id로 나타난다:
[화학식 Id]
Figure pct00014
위의 화학식 Id에서, c, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
결합 c가 단일 결합일 경우, -COOH 및 R3 치환체에 결합된 탄소 원자는 하기 화학식 Ie 및 If에 나타낸 바와 같이, 2개의 가능한 입체화학 배치로 존재할 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다:
[화학식 Ie]
Figure pct00015
[화학식 If]
Figure pct00016
위의 화학식 Ie 및 If에서, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
코어-E: 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ie로 나타난다:
[화학식 Ie]
Figure pct00017
위의 화학식 Ie에서, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
코어-F: 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 If로 나타난다:
[화학식 If]
Figure pct00018
위의 화학식 If에서, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
코어-G: 또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ig로 나타난다:
[화학식 Ig]
Figure pct00019
위의 화학식 Ig에서, c, R2, R3, R4, R6 및 R7은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
결합 c가 단일 결합일 경우, -COOH 및 R3 치환체에 결합된 탄소 원자는 하기 화학식 Ih 및 Ii에 나타낸 바와 같이, 2개의 가능한 입체화학 배치로 존재할 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다:
[화학식 Ih]
Figure pct00020
[화학식 Ii]
Figure pct00021
위의 화학식 Ih 및 Ii에서, R2, R3, R4, R6 및 R7은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
코어-H: 한 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ih로 나타난다:
[화학식 Ih]
Figure pct00022
위의 화학식 Ih에서, R2, R3, R4, R6 및 R7은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
코어-I: 대안적인 양태에서, 본 발명의 화합물은 화학식 Ii로 나타난다:
[화학식 Ii]
Figure pct00023
위의 화학식 Ii에서, R2, R3, R4, R6 및 R7은 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 명세서에 기재된 코어의 임의의 및 각각의 개별 정의는 본 명세서에 기재된 c, X, Y, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7의 임의의 및 각각의 개별 정의와 조합될 수 있다.
R 2 :
R2-A: 한 양태에서, R2는 하기로부터 선택된다:
a) 할로;
b) R8, -C(=O)-R8, -C(=O)-O-R8, -O-R8, -S-R8, SO-R8, -SO2-R8, -(C1 -6)알킬렌-R8, -(C1-6)알킬렌-C(=O)-R8, -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-O-R8, -(C1 -6)알킬렌-SO-R8 또는 -(C1 -6)알킬렌-SO2-R8, -(C1 -6)알킬렌-O-R8 또는 -(C1 -6)알킬렌-S-R8
[여기서, R8은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C1-6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, 아릴 및 Het로부터 선택되고;
여기서, 각각의 아릴 및 Het는
i) 할로, 옥소, 티옥소, (C2 -6)알케닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3-7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, -OH, -O(C1 -6)알킬, -O(C1 -6)할로알킬, -SH, -S(C1 -6)알킬, -SO(C1 -6)알킬, -SO2(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -6)알킬 및 -N((C1 -6)알킬)2;
ii) -OH, -O-(C1 -6)할로알킬 또는 -O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된 (C1 -6)알킬; 및
iii) 아릴 또는 Het[여기서, 각각의 아릴 및 Het는 할로 또는 (C1 -6)알킬로 임의로 치환된다]로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다]; 및
c) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1 -6)알킬렌-N(R9)R10, -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-N(R9)R10, -(C1 -6)알킬렌-O-C(=O)-N(R9)R10 또는 -(C1 -6)알킬렌-SO2-N(R9)R10
[여기서,
R9는 각각의 경우에 독립적으로 H, (C1 -6)알킬 및 (C3 -7)사이클로알킬로부터 선택되고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로 R8, -(C1 -6)알킬렌-R8, -SO2-R8, -C(=O)-R8, -C(=O)OR8 및 -C(=O)N(R9)R8[여기서, R8 및 R9는 위에 정의된 바와 같다]로부터 선택된다].
R2-B: 대안적인 양태에서, R2는 (C1 -6)알킬 또는 -O(C1 -6)알킬이다.
R2-C: 또 다른 양태에서, R2는 (C1 -4)알킬이다.
R2-D: 또 다른 양태에서, R2는 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬, Het, 아릴, (C1 -6)알킬-Het 및 (C1 -6)알킬-아릴로부터 선택된다.
R2-E: 또 다른 양태에서, R2는 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C1 -6)알킬-(C3 -7)사이클로알킬, -S(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -6)알킬, -N((C1 -6)알킬)2, Het, 아릴, (C1 -6)알킬-Het 및 (C1 -6)알킬-아릴로부터 선택된다.
R2-F: 또 다른 양태에서, R2는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 또는 -OCH3이다.
R2-G: 또 다른 양태에서, R2는 -CH3 또는 -CH2CH3이다.
R2-H: 또 다른 양태에서, R2는 -CH3이다.
본 명세서에 기재된 R2의 임의의 및 각각의 개별 정의는 본 명세서에 기재된 코어, c, X, Y, R3, R4, R5, R6 및 R7의 임의의 및 각각의 개별 정의와 조합될 수 있다.
R3:
R3-A: 한 양태에서, R3은 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het-(C1 -6)알킬- 또는 -W-R31이고, 결합 c는 단일 결합이거나; 또는
R3은 (C1 -6)알킬리덴이고, 결합 c는 이중 결합이고;
여기서, W는 O 또는 S이고, R31은 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C2 -6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C3 -7)사이클로알킬, 아릴, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴-(C1 -6)알킬- 또는 Het-(C1 -6)알킬-이고;
여기서, 각각의 (C1 -6)알킬리덴, (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het-(C1 -6)알킬- 및 -W-R31은 (C1 -6)알킬, 할로, 시아노, 옥소 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
R3-B: 한 양태에서, R3은 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴-(C1 -6)알킬- 또는 Het-(C1 -6)알킬-이고; 여기서, 각각의 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴-(C1 -6)알킬- 및 Het-(C1 -6)알킬-은 (C1 -6)알킬, 할로, 시아노, 옥소 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
결합 c는 단일 결합이다.
R3-C: 또 다른 양태에서, R3은 (C1 -6)알킬 또는 (C2 -6)알케닐이고; 결합 c는 단일 결합이다.
R3-D: 대안적인 양태에서, R3은 -W-(C1 -6)알킬, -W-(C1 -6)할로알킬, -W-(C2 -6)알케닐, -W-(C2-6)알키닐, -W-(C3 -7)사이클로알킬, -W-아릴, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-W-, 아릴-(C1 -6)알킬-W- 또는 Het-(C1 -6)알킬-W-이고;
여기서, W는 O 또는 S이고;
여기서, 각각의 -W-(C1 -6)알킬, -W-(C2 -6)알케닐, -W-(C2 -6)알키닐, -W-(C3 -7)사이클로알킬, -W-아릴, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-W-, 아릴-(C1 -6)알킬-W- 및 Het-(C1 -6)알킬-W-는 (C1 -6)알킬, 할로, 시아노, 옥소 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
결합 c는 단일 결합이다.
R3-E: 또 다른 양태에서, R3은 -O-(C1 -6)알킬, -O-(C1 -6)할로알킬, -O-(C2 -6)알케닐, -O-(C2-6)알키닐, -O-(C3 -7)사이클로알킬, -O-아릴, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-O-, 아릴-(C1 -6)알킬-O- 또는 Het-(C1 -6)알킬-O-이고;
여기서, 각각의 -O-(C1 -6)알킬, -O-(C2 -6)알케닐, -O-(C2 -6)알키닐, -O-(C3 -7)사이클로알킬, -O-아릴, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-O-, 아릴-(C1 -6)알킬-O- 및 Het-(C1 -6)알킬-O-는 (C1 -6)알킬, 할로, 시아노, 옥소 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
결합 c는 단일 결합이다.
R3-F: 또 다른 양태에서, R3은 -O(C1 -6)알킬, -O-(C1 -6)할로알킬, -O-(C2 -6)알케닐, -O(C2-6)알키닐, -O-(C3 -7)사이클로알킬, -O-아릴, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -3)알킬-O- 또는 Het-(C1 -3)알킬-O-이고;
여기서, Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고;
여기서, 각각의 -O(C1 -6)알킬, -O-(C3 -7)사이클로알킬 및 Het-(C1 -3)알킬-O-는 (C1-3)알킬, 시아노, 옥소 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
결합 c는 단일 결합이다.
R3-G: 또 다른 양태에서, R3은 -O(C1 -6)알킬, -O-(C1 -6)할로알킬, -O(C2 -6)알케닐, -O(C2 -6)알키닐 또는 -O-(C3 -7)사이클로알킬이고;
여기서, 각각의 -O(C1 -6)알킬 및 -O-(C3 -7)사이클로알킬은 (C1 -3)알킬, 시아노, 옥소 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
결합 c는 단일 결합이다.
R3-H: 또 다른 양태에서, R3은 -O(C1 -4)알킬이고; 여기서, -O(C1 -4)알킬은 시아노, 옥소 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
결합 c는 단일 결합이다.
R3-I: 또 다른 양태에서, R3은 -OC(CH3)3이고; 결합 c는 단일 결합이다.
R3-J: 또 다른 양태에서, R3은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00024
본 명세서에 기재된 c 및 R3의 임의의 및 각각의 개별 정의는 본 명세서에 기재된 코어, X, Y, R2, R4, R5, R6 및 R7의 임의의 및 각각의 개별 정의와 조합될 수 있다.
R4:
R4-A: 한 양태에서, R4는 아릴 또는 Het이고, 여기서, 각각의 아릴 및 Het는 할로, (C1-6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, -OH, -O(C1 -6)알킬, -SH, -S(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -6)알킬 및 -N((C1 -6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, (C1 -6)알킬은 하이드록시, -O(C1 -6)알킬, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환된다.
R4-B: 한 양태에서, R4는 할로, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, -OH, -O(C1 -6)알킬, -SH, -S(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1-6)알킬 및 -N((C1 -6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 아릴이고; 여기서, (C1 -6)알킬은 하이드록시, -O(C1 -6)알킬, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환된다.
R4-C: 또 다른 양태에서, R4는 할로, (C1 -4)알킬, (C2 -4)알케닐, (C1 -4)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -OH, -O(C1 -4)알킬, -SH, -S(C1 -4)알킬, -NH2, -NH(C1 -4)알킬 및 -N((C1 -4)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
R4-D: 또 다른 양태에서, R4는 F, Cl, Br, NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, CH2F, CF3 및 -CH2CH2F로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이다.
R4-E: 또 다른 양태에서, R4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00025
R4-F: 대안적인 양태에서, R4는 할로, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -OH, -O(C1 -6)알킬, -SH, -S(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -6)알킬 및 -N((C1 -6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 Het이고; 여기서, (C1 -6)알킬은 하이드록실 또는 -O(C1 -6)알킬로 임의로 치환된다.
R4-G: 또 다른 대안적인 양태에서, R4는 할로, (C1 -6)알킬 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 Het이고;
여기서, Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클이거나; 또는 Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원 헤테로폴리사이클이다.
R4-H: 또 다른 대안적인 양태에서, R4는 할로, (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, NH2 및 -O(C1-6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 아릴 또는 Het이고;
여기서, 아릴은
Figure pct00026
로부터 선택되고;
Het는
Figure pct00027
로부터 선택된다.
R4-I: 또 다른 대안적인 양태에서, R4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00028
당업자는 R4 치환체가 R4를 코어에 결합시키는 결합의 회전축에 대하여 대칭적으로 치환되지 않을 경우, 회전 이성체 또는 회전장애이성체(atropisomer)가 가능함을 인식할 것이다. 위에 기재된 바와 같이, R4 치환체가 R4를 코어에 결합시키는 결합의 회전축에 대하여 대칭적으로 치환되지 않고, -COOH 및 R3 치환체들에 결합된 탄소 원자가 키랄인 본 발명의 화합물은 2개의 키랄 중심, 키랄 탄소 원소 및 비대칭의 회전축을 가질 것이며, 따라서, 회전장애이성체가 부분입체이성체로서 존재할 것이다. 그러나, 개별 부분입체이성체성 회전장애이성체들은 평형 상태로 존재하는, 합성 동안 형성된 각 회전장애이성체의 상대량 및 C-4 키랄 축 둘레의 회전에 대한 입체 방해의 정도, 그리고 따라서, 이들 회전장애이성체들 사이의 상호전환이 일어나는 속도에 따라 검출가능 및/또는 분리가능할 수도 있고 하지 않을 수도 있다. 일단 분리되면, 개별 회전장애이성체들은 매우 안정하거나, 또는 빠르게 또는 느리게, 서로 상호변환되어 회전장애이성체들의 평형 혼합물을 형성할 수 있다.
R4-J: 또 다른 대안적인 양태에서, R4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00029
R4-K: 또 다른 대안적인 양태에서, R4는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
본 명세서에 기재된 R4의 임의의 및 각각의 개별 정의는 본 명세서에 기재된 코어, c, X, Y, R2, R3, R5, R6 및 R7의 임의의 및 각각의 개별 정의와 조합될 수 있다.
R5:
R5-A: 한 양태에서, R5는 하기로부터 선택된다:
a) 할로;
b) R8, -C(=O)-R8, -C(=O)-O-R8, -O-R8, -S-R8, SO-R8, -SO2-R8, -(C1 -6)알킬렌-R8, -(C1-6)알킬렌-C(=O)-R8, -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-O-R8, -(C1 -6)알킬렌-SO-R8 또는 -(C1 -6)알킬렌-SO2-R8, -(C1 -6)알킬렌-O-R8 또는 -(C1 -6)알킬렌-S-R8
[여기서, R8은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C1-6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, 아릴 및 Het로부터 선택되고;
여기서, 각각의 아릴 및 Het는
i) 할로, 옥소, 티옥소, (C2 -6)알케닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3-7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, -OH, -O(C1 -6)알킬, -O(C1 -6)할로알킬, -SH, -S(C1 -6)알킬, -SO(C1 -6)알킬, -SO2(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -6)알킬 및 -N((C1 -6)알킬)2;
ii) -OH, -O-(C1 -6)할로알킬 또는 -O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된 (C1 -6)알킬; 및
iii) 아릴 또는 Het[여기서, 각각의 아릴 및 Het는 할로 또는 (C1 -6)알킬로 임의로 치환된다]로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다]; 및
c) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1 -6)알킬렌-N(R9)R10, -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-N(R9)R10, -(C1 -6)알킬렌-O-C(=O)-N(R9)R10 또는 -(C1 -6)알킬렌-SO2-N(R9)R10
[여기서,
R9는 각각의 경우에 독립적으로 H, (C1 -6)알킬 및 (C3 -7)사이클로알킬로부터 선택되고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로 R8, -(C1 -6)알킬렌-R8, -SO2-R8, -C(=O)-R8, -C(=O)OR8 및 -C(=O)N(R9)R8[여기서, R8 및 R9는 위에 정의된 바와 같다]로부터 선택된다].
R5-C: 또 다른 양태에서, R5는 (C1 -4)알킬이다.
R5-D: 또 다른 양태에서, R5는 H 또는 (C1 -4)알킬이다.
R5-E: 또 다른 양태에서, R5는 H 또는 CH3이다.
R5-F: 또 다른 양태에서, R5는 H, (C1 -6)알킬 또는 (C1 -6)할로알킬이다.
본 명세서에 기재된 R5의 임의의 및 각각의 개별 정의는 본 명세서에 기재된 코어, c, X, Y, R2, R3, R4 및 R6의 임의의 및 각각의 개별 정의와 조합될 수 있다.
R6:
R6-A: 한 양태에서, R6은 하기로부터 선택된다:
a) 할로;
b) R8, -C(=O)-R8, -C(=O)-O-R8, -O-R8, -S-R8, SO-R8, -SO2-R8, -(C1 -6)알킬렌-R8, -(C1-6)알킬렌-C(=O)-R8, -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-O-R8, -(C1 -6)알킬렌-SO-R8 또는 -(C1 -6)알킬렌-SO2-R8, -(C1 -6)알킬렌-O-R8 또는 -(C1 -6)알킬렌-S-R8
[여기서, R8은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C1-6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, 아릴 및 Het로부터 선택되고;
여기서, 각각의 아릴 및 Het는
i) 할로, 옥소, 티옥소, (C2 -6)알케닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3-7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, -OH, -O(C1 -6)알킬, -O(C1 -6)할로알킬, -SH, -S(C1 -6)알킬, -SO(C1 -6)알킬, -SO2(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -6)알킬 및 -N((C1 -6)알킬)2;
ii) -OH, -O-(C1 -6)할로알킬 또는 -O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된 (C1 -6)알킬; 및
iii) 아릴 또는 Het[여기서, 각각의 아릴 및 Het는 할로 또는 (C1 -6)알킬로 임의로 치환된다]로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다]; 및
c) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1 -6)알킬렌-N(R9)R10, -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-N(R9)R10, -(C1 -6)알킬렌-O-C(=O)-N(R9)R10 또는 -(C1 -6)알킬렌-SO2-N(R9)R10
[여기서,
R9는 각각의 경우에 독립적으로 H, (C1 -6)알킬 및 (C3 -7)사이클로알킬로부터 선택되고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로 R8, -(C1 -6)알킬렌-R8, -SO2-R8, -C(=O)-R8, -C(=O)OR8 및 -C(=O)N(R9)R8[여기서, R8 및 R9는 위에 정의된 바와 같다]로부터 선택된다].
R6-B: 또 다른 양태에서, R6은 H, (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 -O(C1 -6)알킬이다.
R6-C: 또 다른 양태에서, R6은 (C1 -4)알킬이다.
R6-D: 또 다른 양태에서, R6은 H 또는 (C1 -4)알킬이다.
R6-E: 또 다른 양태에서, R6은 H 또는 CH3이다.
R6-F: 또 다른 양태에서, R6은 H, (C1 -6)알킬 또는 (C1 -6)할로알킬이다.
본 명세서에 기재된 R6의 임의의 및 각각의 개별 정의는 본 명세서에 기재된 코어, c, X, Y, R2, R3, R4, R5 및 R7의 임의의 및 각각의 개별 정의와 조합될 수 있다.
R7:
R7-A: 한 양태에서, R7은 하기로부터 선택된다:
a) 할로;
b) R8, -C(=O)-R8, -C(=O)-O-R8, -O-R8, -S-R8, SO-R8, -SO2-R8, -(C1 -6)알킬렌-R8, -(C1-6)알킬렌-C(=O)-R8, -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-O-R8, -(C1 -6)알킬렌-SO-R8 또는 -(C1 -6)알킬렌-SO2-R8, -(C1 -6)알킬렌-O-R8 또는 -(C1 -6)알킬렌-S-R8
[여기서, R8은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C1-6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, 아릴 및 Het로부터 선택되고;
여기서, 각각의 아릴 및 Het는
i) 할로, 옥소, 티옥소, (C2 -6)알케닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3-7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, -OH, -O(C1 -6)알킬, -O(C1 -6)할로알킬, -SH, -S(C1 -6)알킬, -SO(C1 -6)알킬, -SO2(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -6)알킬 및 -N((C1 -6)알킬)2;
ii) -OH, -O-(C1 -6)할로알킬 또는 -O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된 (C1 -6)알킬; 및
iii) 아릴 또는 Het[여기서, 각각의 아릴 및 Het는 할로 또는 (C1 -6)알킬로 임의로 치환된다]로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다]; 및
c) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1 -6)알킬렌-N(R9)R10, -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-N(R9)R10, -(C1 -6)알킬렌-O-C(=O)-N(R9)R10 또는 -(C1 -6)알킬렌-SO2-N(R9)R10
[여기서,
R9는 각각의 경우에 독립적으로 H, (C1 -6)알킬 및 (C3 -7)사이클로알킬로부터 선택되고;
R10은 각각의 경우에 독립적으로 R8, -(C1 -6)알킬렌-R8, -SO2-R8, -C(=O)-R8, -C(=O)OR8 및 -C(=O)N(R9)R8[여기서, R8 및 R9는 위에 정의된 바와 같다]로부터 선택된다].
R7-B: 또 다른 양태에서, R7은 H, (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 -O(C1 -6)알킬이다.
R7-C: 또 다른 양태에서, R7은 (C1 -4)알킬이다.
R7-D: 또 다른 양태에서, R7은 H 또는 (C1 -4)알킬이다.
R7-E: 또 다른 양태에서, R7은 H 또는 CH3이다.
R7-F: 또 다른 양태에서, R7은 H, (C1 -6)알킬 또는 (C1 -6)할로알킬이다.
본 명세서에 기재된 R7의 임의의 및 각각의 개별 정의는 본 명세서에 기재된 코어, c, X, Y, R2, R3, R4 및 R6의 임의의 및 각각의 개별 정의와 조합될 수 있다.
본 발명의 바람직한 하위일반적(subgeneric) 양태의 예가 하기 표에 개시되어 있으며, 여기서, 각 양태의 각 치환체 그룹은 위에 기재된 정의에 따라 정의된다.
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
본 발명에 따른 가장 바람직한 화합물의 예는 하기 표 1 내지 4에 열거된 각각의 단일 화합물이다.
일반적으로, 특정 입체화학 또는 이성체 형태가 화합물 명칭 또는 구조 내에 구체적으로 나타나 있지 않다면, 모든 호변이성체 및 이성체 형태 및 이들의 혼합물, 예를 들면, 개별 호변이성체, 기하 이성체, 입체 이성체, 회전장애이성체, 에난티오머, 부분입체이성체, 라세미체, 입체 이성체의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 부분입체이성체의 혼합물, 또는 전술된 형태의 화학 구조 또는 화합물의 임의의 것의 혼합물이 의도된다.
화합물의 생물학적 및 약리학적 활성이 화합물의 입체 화학에 민감하다는 것은 당업계에 익히 공지되어 있다. 따라서, 예를 들면, 에난티오머는 약동학적 특성(대사 작용, 단백질 결합 등을 포함함) 및 약리학적 특성(발현될 활성의 유형, 활성, 독성의 정도 등을 포함함)의 차이를 포함하여, 흔히 현저하게 상이한 생물학적 활성을 나타낸다. 따라서, 당업자는 한 에난티오머가 나머지 다른 한 에난티오머에 비하여 농축될 경우, 또는 나머지 다른 한 에난티오머로부터 분리될 경우, 더욱 활성일 수 있거나 유익한 효과를 나타낼 있음을 이해할 것이다. 추가로, 당업자는 본 개시 내용 및 본 기술 분야의 지식으로부터 본 발명의 화합물의 에난티오머를 분리, 농축, 또는 선택적으로 제조하는 방법을 알 수 있을 것이다.
순수한 입체 이성체, 예를 들면, 에난티오머 및 부분입체이성체, 또는 원하는 에난티오머 과잉률(ee) 또는 에난티오머 순도를 가진 혼합물의 제조는 (a) 에난티오머의 분리 및 분해, 또는 (b) 당업자에게 공지된 에난티오선택적 합성, 또는 이들의 조합의 많은 방법 중 하나 이상에 의해 달성된다. 이러한 분해 방법은 일반적으로 키랄 인식에 의지하며, 예를 들면, 키랄 정지상을 사용하는 크로마토그래피, 에난티오선택적 호스트-게스트 복합체화, 키랄 보조제를 이용한 분해 또는 합성, 에난티오선택적 합성, 효소적 및 비효소적 속도론적 분해, 또는 자발적 에난티오선택적 결정화를 포함한다. 이러한 방법은 문헌 [Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000]; 문헌[T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999]; 및 문헌[Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000]에 전반적으로 개시되어 있으며, 이들 문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다. 더욱이, 에난티오머 과잉률 또는 순도의 정량화에 대해서도 마찬가지로 익히 공지된 방법, 예를 들면, GC, HPLC, CE 또는 NMR이 있으며, 절대 배치 및 형태의 배정에 대해서는, 예를 들면, CD, ORD, X-선 결정학 또는 NMR이 있다.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량; 및 하나 이상의 통상의 비-독성 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물로서 HIV 감염에 대한 치료를 포유동물에 투여될 수 있다. 이러한 조성물의 특정 제형은 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 투여의 선택 경로 및 표준 약제 실무에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구 또는 전신 투여될 수 있다.
키랄 활성 성분의 한 에난티오머가 나머지 다른 하나와 상이한 생물학적 활성을 가질 경우, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 활성 성분의 라세미 혼합물, 활성 성분의 한 에난티오머가 농축된 혼합물 또는 활성 성분의 순수한 에난티오머를 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 활성 성분의 한 에난티오머가 농축된 혼합물은 50% 초과 내지 약 100%의 활성 성분의 한 에난티오머 및 약 0% 내지 50% 미만의 활성 성분의 나머지 다른 한 에난티오머를 함유하는 것으로 고려된다. 바람직하게는, 조성물이 활성 성분의 한 에난티오머 또는 활성 성분의 순수한 에난티오머가 농축된 혼합물을 포함할 경우, 조성물은 더 생리학적으로 활성인 에난티오머 및/또는 덜 독성인 에난티오머를 50% 초과 내지 약 100%로 포함하거나, 또는 이들 에난티오머만을 포함한다. 활성 성분의 한 에난티오머가 한 치료학적 지표에 대하여 더 생리학적으로 활성일 수 있으며, 한편, 활성 성분의 나머지 다른 한 에난티오머가 상이한 치료학적 지표에 대하여 더 생리학적으로 활성일 수 있음은 익히 공지되어 있으며; 따라서, 약제학적 조성물의 바람직한 에난티오머 구성은 상이한 치료학적 지표를 치료하는데 있어서의 조성물의 사용에 따라 상이할 수 있다.
경구 투여의 경우, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 임의의 경구적으로 허용되는 투여형으로 제형화될 수 있으며, 이러한 투여형은 제한 없이, 수성 현탁제 및 용액제, 캡슐제, 분말제, 시럽제, 엘릭서제 또는 정제를 포함한다. 전신 투여 - 제한 없이, 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활액낭내, 흉골내 및 병변내 주사 또는 주입 기술에 의한 투여를 포함함 - 의 경우, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 약제학적으로 허용되는 멸균 수성 비히클 중 용액을 사용하는 것이 바람직하다.
약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 비히클, 희석제, 부형제 및 첨가제, 그리고 각종 투여 방식에 대하여 약제학적 조성물을 제형화하는 방법은 당업자에게 익히 공지되어 있으며, 제약 교재, 예를 들면, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005]; 및 문헌[L.V. Allen, N.G. Popovish and H.C. Ansel, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2004]에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다.
투여되는 투여량은 공지된 인자들에 따라 달라질 것이며, 이러한 인자들은 제한 없이, 사용되는 특정 화합물의 활성 및 약동학적 특성 및 이의 투여 방식, 투여 시간 및 투여 경로; 수용자의 연령, 식이, 성별, 체중 및 전반적인 건강 상태; 증상의 성질 및 범위; 감염의 중증도 및 경과; 동시 치료의 종류; 치료의 빈도; 원하는 결과; 및 치료 의사의 판단을 포함한다. 일반적으로, 화합물은 가장 바람직하게는 일반적으로 어떠한 해롭거나 유해한 부작용을 야기함 없이 항바이러스적으로 유효한 결과를 제공하게 될 투여량 수준에서 투여된다.
활성 성분의 일일 투여량은 약 0.001 내지 약 100 mg/kg 체중일 것으로 예상될 수 있으며, 바람직한 용량은 약 0.01 내지 약 50 mg/kg이다. 통상적으로, 본 발명의 약제학적 조성물은 약 1 내지 약 5회/일 투여되거나, 또는 대안적으로, 연속적인 주입으로 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 치료에 사용될 수 있다. 담체 물질과 조합되어 단일 투여형을 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 통상적인 제제는 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 함유할 것이다. 바람직하게는, 이러한 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 함유한다.
따라서, 한 양태에 따르면, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 라세미 혼합물을 포함한다.
대안적인 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 한 에난티오머가 농축된 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 순수한 에난티오머를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
병용 요법
본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르가 하나 이상의 추가의 항바이러스제와 공동-투여되는 병용 요법이 고려된다. 추가의 약제가 본 발명의 화합물과 조합되어 단일 투여형을 생성할 수 있다. 대안적으로, 이들 추가의 약제는 다중 투여형의 일부로서, 동시적으로 또는 순차적으로, 별도로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르와, 하나 이상의 추가의 항바이러스의 조합을 포함할 경우, 화합물 및 추가의 약제 둘 모두는 단독요법 처방에서 통상적으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 100%, 그리고 더 바람직하게는 약 10 내지 80%의 투여량 수준으로 존재해야 한다. 본 발명의 화합물과 추가의 항바이러스제(들) 사이의 상승적 상호작용의 경우, 조합 내의 임의의 또는 모든 활성제의 투여량은 단독요법 처방에서 통상적으로 투여되는 투여량과 비교하여 감소될 수 있다.
이러한 병용 요법에의 사용에 고려되는 항바이러스제는 포유동물에서 바이러스의 형성 및/또는 복제를 억제하는데 유효한 약제(화합물 또는 생물학적 제제)를 포함하며, 제한 없이, 포유동물에서의 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 기전을 방해하는 약제를 포함한다. 이러한 약제는 하기로부터 선택될 수 있다:
● NRTI(뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제(nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitor)) - 제한 없이, 지도부딘(AZT), 디다노신(ddI), 잘시타빈(ddC), 스타부딘(d4T), 라미부딘(3TC), 엠트리시타빈, 아바카비르 석시네이트, 엘부시타빈, 아데포비르 디피복실, 로부카비르(BMS-180194), 로데노신(FddA) 및 테노포비르(테노포비르 디소프록실 및 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 염을 포함함), COMBIVIR™(3TC 및 AZT를 함유함), TRIZIVIR™(아바카비르, 3TC 및 AZT를 함유함), TRUVADA™(테노포비르 및 엠트리시타빈을 함유함), EPZICOM™(아바카비르 및 3TC를 함유함)을 포함함;
● NNRTI(비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor)) - 제한 없이, 네비라핀, 델라비라딘, 에파비렌즈, 에트라비린 및 릴피비린을 포함함;
● 프로테아제 억제제 - 제한 없이, 리토나비르, 티프라나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 인디나비르, 암프레나비르, 포스암프레나비르, 아타자나비르, 로피나비르, 다루나비르(TMC-114), 라시나비르 및 브레카나비르(VX-385)를 포함함;
● 제한 없이, 하기를 포함한 진입 억제제:
● CCR5 길항제(제한 없이, 마라비록, 비크리비록, INCB9471 및 TAK-652를 포함함),
● CXCR4 길항제(제한 없이, AMD-11070를 포함함),
● 융합 억제제(제한 없이, 엔푸비르티드(T-20), TR1-1144 및 TR1-999를 포함함) 및
● 기타 물질(제한 없이, BMS-488043을 포함함);
● 인테그라제 억제제(제한 없이, 랄테그라비르(MK-0518), BMS-707035 및 엘비테그라비르(GS 9137)를 포함함);
● TAT 억제제;
● 성숙 억제제(제한 없이, 베리비마트(PA-457)를 포함함);
● 면역조절제(제한 없이, 레바미솔을 포함함); 및
● 기타 항바이러스제 - 하이드록시우레아, 리바비린, IL-2, IL-12 및 펜사푸시드를 포함함.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 본 발명에 따른 하나 이상의 다른 화합물과 함께 사용되거나, 하나 이상의 항진균제 또는 항균제(제한 없이, 플루코나졸을 포함함)와 함께 사용될 수 있다.
따라서, 한 양태에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 항바이러스제를 추가로 포함한다.
추가의 양태는 하나 이상의 항바이러스제가 하나 이상의 NNRTI를 포함하는 본 발명의 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 또 다른 양태에 따르면, 하나 이상의 항바이러스제는 하나 이상의 NRTI를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 또 다른 양태에 따르면, 하나 이상의 항바이러스제는 하나 이상의 프로테아제 억제제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 또 다른 양태에 따르면, 하나 이상의 항바이러스제는 하나 이상의 진입 억제제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 추가의 양태에 따르면, 하나 이상의 항바이러스제는 하나 이상의 인테그라제 억제제를 포함한다.
본 발명에 다른 화합물은 또한 실험용 시약 또는 연구용 시약으로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 분석 - 제한 없이, 대용물 세포-기반 분석 및 시험관내 또는 생체내 바이러스 복제 분석을 포함함 - 을 입증하기 위한 양성 대조로서 사용될 수 있다.
더욱이, 본 발명에 따른 화합물은 자재의 바이러스 오염을 치료 또는 예방하고, 따라서 이러한 자재(예를 들면, 혈액, 조직, 수술 기구 및 수술복, 실험 기구 및 실험복, 및 채혈 장치 및 재료)와 접촉하게 되는 실험 또는 의료 관계자 또는 환자의 바이러스 감염 위험을 감소시키는데 사용될 수 있다.
검출가능한 표지를 포함하는 유도체
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물의 유도체를 제공하며, 상기 유도체는 검출가능한 표지를 포함한다. 이러한 표지는 직접적으로 또는 간접적으로 유도체의 인식을 가능하게 하여, 당해 유도체가 검출, 측정, 또는 정량화될 수 있게 한다. 이러한 검출가능한 표지는 이 자체가 검출가능, 측정가능 또는 정량화가능할 수 있거나, 또는 이것은 이들 자체가 하나 이상의 검출가능한 표지를 포함하는 하나 이상의 다른 부분들과 상호작용하여, 이들 사이의 상호작용이 당해 유도체를 검출, 측정 또는 정량화될 수 있게 한다.
이러한 유도체는 HIV 복제를 연구하기 위한 프로브로서 사용될 수 있으며, 이러한 연구는 제한 없이, HIV 복제에 관여하는 바이러스 및 숙주 단백질의 작용 기전의 연구, 각종 조건 하에서 이러한 바이러스 및 숙주 단백질에 의해 겪게 되는 입체형태 변화의 연구 및 이들 바이러스 및 숙주 단백질에 결합하거나 또는 이들과 달리 상호작용하는 실체들과의 상호작용의 연구를 포함한다. 본 발명의 이 측면에 따른 유도체는 바이러스 및 숙주 단백질과 상호작용하는 화합물을 확인하기 위한 분석에 사용될 수 있으며, 이러한 분석은 제한 없이, 유도체가 바이러스 및 숙주 단백질과의 상호작용으로부터 전위되는 범위를 측정하는 전위 분석(displacement assay)을 포함한다. 본 발명의 본 측면에 따른 유도체는 바람직하게는 전위 분석에서 HIV 인테그라제 억제제를 확인하는데 사용된다. 이러한 유도체는 또한 바이러스 및 숙주 단백질과의 공유 또는 비-공유 상호작용을 형성하는데, 또는 본 발명의 화합물과 상호작용하는 바이러스 및 숙주 단백질의 잔기를 확인하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 유도체와 함께 사용하기 위해 고려되는 검출가능한 표지는 제한 없이, 형광 표지, 화학발광 표지, 발색단, 항체, 효소 마커, 방사성 동위원소, 친화성 태그 및 광반응성 그룹을 포함한다.
형광 표지는 형광을 내는 표지로서, 한 파장의 광을, 상이한 파장의 광의 흡수시에 방출한다. 형광 표지는 제한 없이, 플루오레세인; 텍사스 레드(Texas Red); 아미노메틸쿠마린; 로다민 염료(제한 없이, 테트라메틸로다민(TAMRA)을 포함함); 알렉사(Alexa) 염료(제한 없이, Alexa Fluor® 555를 포함함); 시아닌 염료(제한 없이, Cy3을 포함함); 유로퓸 또는 란탄족 원소 계열 기재의 형광 분자 등을 포함한다.
화학발광 표지는 광을 생성하는 화학 반응을 겪을 수 있는 표지이다. 화학발광 표지는 제한 없이, 루미놀, 루시페린, 루시게닌 등을 포함한다.
발색단은 가시광의 특정 파장은 선택적으로 흡수함과 동시에, 다른 파장들은 투과 또는 반사하여, 발색단을 함유하는 화합물이 착색되게 보이게 하는 표지이다. 발색단은 제한 없이, 천염 및 합성 염료를 포함한다.
항체는 특정 항원에 반응하여 포유동물 면역 시스템에 의해 생성되는 단백질이며, 이것은 당해 항원에 특이적으로 결합한다. 본 발명에 따른 검출가능한 표지로서의 사용을 위해 고려되는 항체는 제한 없이, 하기에 대한 항체를 포함한다: 폴리히스티딘 태그, 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST), 적혈구 응집소(HA), FLAG® 에피토프 태그, Myc 태그, 말토스 결합 단백질(MBP), 녹색 형광 단백질(GFP) 등을 포함한다.
효소 마커는 효소로서, 당해 효소의 촉매 활성에 특이적인 분석에 의해 효소의 존재가 검출될 수 있다. 본 발명에 따른 검출가능한 표지로서의 사용을 위해 고려되는 효소 마커는 제한 없이, 루시퍼라제, 서양고추냉이 퍼옥시다제(HRP), β-갈락토시다제 등을 포함한다.
방사성 동위원소는 방사성 붕괴시에 방사선을 생성하는 원소의 동위원소이다. 방사성 동위원소는 제한 없이, 14C, 3H, 31P, 121I, 125I 등을 포함한다.
친화성 태그는 본 명세서에서 결합 파트너로서 지정된, 또 다른 부분에 대하여 강한 친화성을 갖는 표지이다. 이러한 친화성 태그는 결합 파트너와의 복합체를 형성하는데 사용될 수 있어, 당해 복합체가 혼합물로부터 선택적으로 검출 또는 분리될 수 있게 한다. 친화성 태그는 제한 없이, 비오틴 또는 이의 유도체, 히스디틴 폴리펩티드, 폴리아르기닌, 아밀로스 당 부분 또는 특정 항체에 의해 인식가능한 한정된 에피토프이며; 적합한 에피토프는 제한 없이, 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST), 적혈구 응집소(HA), FLAG® 에피토프 태그, Myc 태그, 말토스 결합 단백질(MBP), 녹색 형광 단백질(GFP) 등을 포함한다.
더욱이, 프로브로서 사용되는 본 발명의 화합물은 광에 의한 활성화시에, 불활성 그룹으로부터 반응성 화학종, 예를 들면, 자유 라디칼로 변환되는 광반응성 그룹으로 표지될 수 있다. 이러한 그룹은 유도체를 활성화하는데 사용될 수 있어, 이것은 바이러스 또는 숙주 단백질의 하나 이상의 잔기와의 공유 결합을 형성할 수 있게 한다. 광반응성 그룹은 제한 없이, 광친화성 표지, 예를 들면, 벤조페논 및 아지드 그룹을 포함한다.
방법론 및 합성
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 합성은 하기 반응식에 개략적으로 나타낸 일반적 절차에 따라 편리하게 달성되며, 여기서, c, X, Y, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 본 명세서에 정의된 바와 같다. 본 명세서에서 하기에 기재되는 구체적인 실시예에 의해 당업자에게 추가의 지시가 제공된다.
반응식 1: 억제제의 조립
Figure pct00036
위의 화학식에서, R42, R43, R44, R45 및 R46은 페닐 부분 상의 치환체이거나, 또는 (R42와 R43), (R43과 R44), (R44와 R45) 또는 (R45와 R46)은 결합되어 카보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고, W는 요오도, 브로모, 클로로 또는 OTf이고, V는 B(OH)2 또는 보로네이트 에스테르, 예를 들면, B(OCH3)2 및 B(OC(CH3)2C(CH3)2O), 요오도, SnR3(여기서, R은 (C1 -6)알킬이다), ZnX(여기서, X는 할로이다)이고, P는 보호 그룹, 예를 들면, 카복실산에 일반적으로 사용되는 보호 그룹이며, 제한 없이, 메틸 또는 에틸 에스테르를 포함한다.
중간체 I(즉, 티에노피리딘 골격(scaffold))과 중간체 II(즉, R4 치환체) 사이의 몇몇 커플링 방법이 당업자에 의해 고려될 수 있다. 예를 들어, 그러나 제한 없이, 중간체 II의 보론산 또는 보로네이트 에스테르 유도체와 중간체 I의 할로 또는 트리플레이트 유도체 사이의 스즈키(Suzuki) 가교-커플링, 중간체 I과 II의 요오도 유도체들 사이의 구리 촉매 울만(Ullmann) 가교-커플링, 중간체 II의 아릴아연 시약과 중간체 I의 요오도 또는 트리플레이트 유도체 사이의 네기시(Negishi) 가교-커플링, 및 중간체 II의 아릴주석 시약과 중간체 I의 브로모 또는 요오도 유도체 사이의 스틸레(Stille) 커플링은 위에 나타낸 바와 같이, 비누화 후에, 화학식 I의 본 발명의 화합물로 될 수 있다.
대안적으로, 하기에 나타낸 바와 같이 커플링 파트너들을 상호교환함으로써 동일한 가교-결합 방법이 이용될 수 있다. 예를 들면, 퀴놀린 중간체 III의 보론산 또는 보로네이트 에스테르 유도체, 아릴아연 시약 또는 아릴주석 시약과 중간체 IV의 필요한 요오도, 브로모, 클로로 또는 트리플레이트 유도체 사이의 스즈키, 네기시 및 스틸레 타입 가교-결합이 또한, 비누화 후에, 화학식 I의 화합물로 이어질 수 있다.
Figure pct00037
위의 화학식에서, R42, R43, R44, R45 및, R46 및 P는 위에 정의된 바와 같고, W는 요오도, 브로모, 클로로 또는 OTf이고, V는 B(OH)2 또는 보로네이트 에스테르, 예를 들면, B(OCH3)2 및 B(OC(CH3)2C(CH3)2O), SnR3(여기서, R은 (C1 -6)알킬이다) 및 ZnX(여기서, X는 할로이다)이다.
더욱이, 생성물에 대한 하류 개질(downstream modification)이 고려될 수 있으며, 예를 들면, 샌드마이어(Sandmeyer) 반응 또는 알킬화에 의한, 아닐린-타입 아민의 클로로 또는 브로모 치환체로의 전환이나, 또는 환원을 통한 탈할로겐화이다.
반응식 2: 티에노피리딘 골격의 합성
Figure pct00038
일반식 I의 화합물에 대한 대안적인 경로에서, 화합물 Ia로 예시되는, 아미노 그룹 및 보호된 카르복실레이트로 1,2-이치환된 티오펜이 에틸-3-에톡시부트-2-에노에이트와 축합되어 이민을 제공하며, 이어서, 이것이 환 고리화(ring annulation)를 겪어 티에노피리딘 Ib를 제공한다. 매우 대다수의 가능한 반응 조건이 이 축합-고리화 과정을 달성하는 데 사용될 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다. 이어서, 페놀 부분이 POCl3에 의한 처리에 의해 클로로 그룹과 교환되고, 이후에 이어서, 클로로가 NaI의 존재 하에 산성 조건 하에서 요오도 그룹으로 교환되어 아릴 요오다이드 Id를 제공한다. 당업자는 페놀 작용체가, 제한 없이, Cl, Br, I 및 OTf를 포함한 다수의 상이한 작용체로 변환되어, 중간체 II에의 접근을 허용할 수 있음을 인식할 것이다. 이어서, Id의 에스테르 그룹이, 바람직하게는 제한 없이, DIBAL에 의한 처리에 의해, 상응하는 벤질 알코올 Ie로 환원된다. 당업자는 이러한 일상 변환이 대다수의 반응 조건 하에서 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 알코올 Ie의 알데히드 If로의 산화에 이어, 이후, TMSCN의 부가는 시아노히드린 유도체 Ig를 제공한다. Ie의 If로의 산화 및 알데히드의 Ig로의 변환은 다수의 상이한, 충분히 선례가 있는 합성 단계에 의해 수행될 있음이 자명할 것이다. 바람직한 양태에서, DMSO의 존재 하에 SO3-피리딘 복합체에 의한 처리에 의한 산화에 이어, 이후, TMSCN의 요오드화아연 매개된 부가는 Ie로부터 Ig를 제공한다. Ig의 산 촉매 메탄올 분해는 에스테르 Ih를 제공한다. 이어서, 2급 알코올이 R3 그룹으로 유도체화되어 화합물 Ii를 제공한다. 당업자는 이것이, 에테르 결합을 구성하는 데 사용될 수 있는 것들 - 제한 없이, 알켄에의 SN1 또는 SN2 반응 또는 산 촉매 부가 - 을 포함한 매우 대다수의 방법으로 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 메틸 에스테르의 비누화는 산 Ij를 제공하고, 이어서, 이것이 에난티오퓨어(enantiopure) 키랄 보조제, 예를 들면, Ik로 유도체화되어 부분입체이성체들의 혼합물을 제공하고, 이 혼합물이 분리되어 Im을 제공할 수 있다. 당업자는 많은 다양한 키랄 보조제가 라세미산 Ij의 부분입체이성체들로의 전환에 이용될 수 있음을 인식할 것이며, 이것이 입체 이성체의 화학적 분해를 위한 충분히 선례가 있는 방법임이 명백할 것이다. 바람직한 양태에서, 산 Ij는 상응하는 산 염화물로의 전환에 의해 활성화되고, 이어서, 이것이 동일계내에서 이미드 Im으로 전환된다. 또한, 이 특정 변환이 다양한 공지된 방법 - 제한 없이, 당업자에게 공지된 다른 수단에 의한 산 Ij의 동일한 공정 및 활성화의 순차적 버전을 포함함 - 에 의해 수행될 수 있음이 명백할 것이다. 이미드 Im은, 일단 이의 부분입체이성체로부터 분리되면, 이어서 가수분해되고, 수득된 카복실레이트가 에스테르 I로 전환되는데, 바람직한 양태에서는, 표준 2단계 공정에 의한다.
대안적으로, 이러한 접근법의 변경이 또한, 반응식 3에 개략적으로 나타낸 바와 같이 티에노피리딘 골격을 제조하는 데 사용될 수 있다.
반응식 3: 티에노피리딘 골격의 대안적인 합성
Figure pct00039
이 방법에서, 적절하게 치환된 벤조일아세토니트릴은 황의 존재 하에 문헌에 공지된 표준 방법에 의해 적절한 케톤 또는 알데히드와 축합될 수 있다. 당업자에게 공지되거나 하기의 실시예에 기재된 절차에 의한, 중간체 IIIb의 적절한 α,γ-디케토에스테르 시약과의 축합은 화학식 IIIc의 중간체를 제공하며, 여기서, P는 메틸 또는 에틸과 같은 에스테르 보호 그룹이다. 당업자에게 공지되거나 하기의 실시예에 기재된 절차에 의한 중간체 IIIc의 환원은 화학식 IIId의 중간체를 제공한다. 당업자에게 익히 공지된 바와 같이, 이러한 환원은 문헌에 공지된 절차를 이용하여 에난티오선택적 방법으로 달성될 수 있다. 이어서, 3급-부틸 아세테이트를 사용하여 2급 알코올이 3급-부틸 에테르로 유도체화된다. 당업자는 이것이 하나보다 많은 방법으로 수행될 수 있음을 인식할 것이며, 이러한 방법은 이소부틸렌에의 SN1 반응 또는 산 촉매 부가를 포함한다. 당업자에게 공지되거나 하기의 실시예에 기재된 절차에 의한 중간체 IIIe의 에스테르 보호 그룹의 가수분해는 화학식 IIIf의 화합물을 제공한다. 더욱이, 티에노피리딘 골격은 반응식 2에 개략적으로 나타낸 바와 같이 에난티오선택적 방법으로 접근될 수 있다.
반응식 4: 티에노피리딘 골격의 대안적인 합성
Figure pct00040
일반식 I의 화합물에 대한 대안적인 경로에서, 공지된 알데히드 VIa가 말단 알킨 VIb로 변환된다. 당업자는 이러한 변형을 수행하는 다수의 방법이 있음을 인식할 것이며, 예를 들면 제한 없이, 베스트만-오히라(Bestmann-Ohira) 반응 또는 코레이-푹스(Corey-Fuchs) 반응이 있다. 이어서, 당업자에게 익히 공지된 조건을 사용하여, 우선적으로는 알킨과 R4 그룹의 아릴 요오다이드 유도체 사이의 소노가시라 커플링을 통해, R4 그룹이 알킨에 결합되어 내부 알킨 VIc를 제공한다. 다른 방법은, 내부 알킬 VIc를 제공하기 위한, 카스트로-스티븐스(Castro-Stevens) 반응, 또는 Zou와 동료들(Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8709-8711)에 의해 보고된 알킨 VIb와 R4 단편의 보론산 또는 에스테르 유도체의 은 매개, 팔라듐 촉매 커플링을 포함할 수 있다. 이어서, 내부 알킨 VIc는 아미드 VId와 축합폐환(cyclocondensation)을 겪어 티에노피리딘 VIe를 제공한다. 당업자는 이것이 아미드 VId의 활성을 수반하여 전체 축합을 촉진시킬 수 있음을 인식할 것이다. 이것은 우선적으로는 Movassaghi (J. Am . Chem . Soc ., 129 (33), 10096-10097)에 의해 기재된 바와 같이, 트리플릭산 무수물의 작용에 의해, 그리고 2-클로로피리딘의 존재 하에 달성되지만, 또한 다른 방법으로 달성될 수도 있다. 아미드 VId는 통상적으로 구매 가능하지만, 당업자는 이것들이 또한 구매 가능한 아닐린 또는 니트로 아렌 전구체로부터 용이하게 획득될 수 있음을 인식할 것이다. 이어서, 사이클릭 디케탈이 가수분해되어 산성 조건 하에서 디올 VIf를 제공한다. 이어서, 말단 알코올이 보호되어 VIg를 제공하는데, 여기서 P는, 제한 없이, 트리메틸아세틸 그룹을 포함한, 다수의 상이한 보호 그룹일 수 있다. 이어서, 2급 알코올이 3급-부틸 그룹으로 유도체화되어 화합물 VIh를 제공한다. 당업자는 이것이 하나보다 많은 방법으로 수행될 수 있음을 인식할 것이며, 이러한 방법은 이소부틸렌에의 SN1 반응 또는 산 촉매 부가를 포함한다. 이어서, 보호 그룹이 제거되어 1급 알코올 VIj를 제공하고, 이 1급 알코올 VIj는 또한 산화되어 카르복시산 VIk로 산화된다. VIj의 VIk로의 산화는 1단계 또는 2단계의 합성 단계로 수행될 수 있음은 자명할 것이다. 바람직한 방법으로, 중간체 알데히드로의 데스-마틴(Dess-Martin) 산화에 이어, 이후, 린드그렌 산화가 사용된다.
반응식 5: 티에노피리딘 골격의 대안적인 합성
Figure pct00041
일반식 I의 화합물에 대한 또 다른 경로에서, 중간체 VIh의 합성이 또한, 말단 알킨 VIb의 사이클릭 디케탈의 산 촉매 가수분해로 시작되어 디올 VIIa를 제공하는 경로를 따라 수행될 수 있다. 이어서, 말단 알코올이 보호되어 VIIb를 제공하는데, 여기서 P는, 제한 없이, 트리메틸아세틸 그룹을 포함한, 다수의 상이한 보호 그룹일 수 있다. 이어서, 2급 알코올이 3급-부틸 그룹으로 유도체화되어 화합물 VIIc를 제공한다. 당업자는 이것이 하나보다 많은 방법으로 수행될 수 있음을 인식할 것이며, 이러한 방법은 이소부틸렌에의 SN1 반응 또는 산 촉매 반응을 포함한다. 이어서, R4 그룹이 당업자에게 익히 공지된 조건을 사용하여, 우선적으로는 알킨과 R4 그룹의 아릴 요오다이드 유도체 사이의 소노가시라 커플링을 통해, R4 그룹이 알킨에 결합되어 내부 알킨 VIId를 제공한다. 이어서, 내부 알킨 VIId는 아미드 VId와 축합폐환을 겪어 퀴놀린 VIh를 제공하는데, 우선적으로는 반응식 4의 단계 3에 기재된 바돠 같이, 트리플릭산 무수물의 작용에 의해, 그리고 2-클로로피리딘의 존재 하에 달성된다. 이어서, 중간체 VIh로부터, 일반식 I의 본 발명의 화합물의 합성이 반응식 4의 단계 7 및 단계 8을 따라 수행된다.
실시예
본 발명의 다른 특징은 본 발명의 원리를 예로서 예시하는 하기의 비-제한적인 실시예로부터 자명해질 것이다. 하기에 예시되는 절차가 적절히 변경되어 사용되어 본 명세서에 기재된 본 발명의 다른 화합물을 제조할 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다.
당업자에게 익히 공지된 바와 같이, 반응은 반응 성분들을 공기 또는 수분으로부터 보호하기 위해서, 필요에 따라, 불활성 분위기(제한 없이, 질소 또는 아르곤을 포함함)에서 수행한다. 온도는 섭씨 온도(℃)로 주어진다. 용액 백분율 및 비는 달리 언급되지 않는다면 용적 대 용적 관계를 표현한다. 플래시 크로마토그래피는 문헌[W.C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923]의 절차에 따라 실리카 겔(SiO2) 상에서 수행한다. 질량 스펙트럼 분석은 전자분사 질량 분석법을 이용하여 기록한다.
다수의 중간체 및 최종 생성물은 사전-충전된 실리카 겔 카트리지 및 용매로서 EtOAc 및 헥산을 이용하여, Teledyne Isco Inc로부터 구매되는 CombiFlash® Companion 장치를 사용하여 정제한다. 이들 카트리지는 Silicycle Inc(SiliaFlash, 40 내지 63 마이크로미터의 실리카) 또는 Teledyne Isco(RediSep, 40 내지 63 마이크로미터의 실리카)로부터 입수 가능하다. 분취용 HPLC는 SunFire™ Prep C18 OBD 5μM 역상 컬럼, 19 x 50 mm 및 용매로서 선형 구배를 이용하는 0.1% TFA/아세토니트릴 및 0.1% TFA/물을 사용하여 표준 조건 하에서 수행한다. 적용가능할 경우, 화합물을 TFA 염으로서 분리한다.
분석용 HPLC는 Combiscreen ODS-AQ C18 역상 컬럼, YMC, 50 x 4.6 mm의 내경, 5μM, 220 nM에서 120Å, 하기 표에 기재된 바와 같은 선형 구배를 갖는 용출액(용매 A는 H2O 중 0.06% TFA이고; 용매 B는 CH3CN 중 0.06% TFA이다)을 사용하여 표준 조건 하에서 수행한다:
Figure pct00042
본 명세서에 사용되는 약어 또는 기호는 하기를 포함한다:
Ac: 아세틸;
AcOH: 아세트산;
Ac2O: 아세트산 무수물;
BOC 또는 Boc: 3급-부틸옥시카르보닐;
Bu: 부틸;
CD: 원편광 이색성
DABCO: 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄
DBU: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔;
DCE: 디클로로에탄;
DCM: 디클로로메탄;
DEAD: 디에틸 아조디카복실레이트;
DIAD: 디이소프로필 아조디카복실레이트;
DIBAL: 디이소부틸 알루미늄 하이드리드;
DMAP: N,N-디메틸-4-아미노피리딘;
DME: 1,2-디메톡시에탄;
DMF: N,N-디메틸포름아미드;
DMSO: 디메틸설폭사이드;
Dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센;
EC50: 50% 유효 농도;
Eq: 당량;
Et: 에틸;
Et3N　: 트리에틸아민;
Et2O: 디에틸 에테르;
EtOAc: 에틸 아세테이트;
EtOH: 에탄올;
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피;
IC50: 50% 억제 농도;
i Pr 또는 i-Pr: 1-메틸에틸(이소-프로필);
LiHMDS: 리튬 헥사메틸디실라지드;
Me: 메틸;
MeCN: 아세토니트릴;
MeOH: 메탄올;
MOI: 감염 다중도;
MS: 질량 분석법(ES: 전자분사);
n-BuONa: 나트륨 n-부톡사이드
n-BuOH: n-부탄올;
n-BuLi: n-부틸 리튬;
NMR: 핵자기 공명 분광법;
ORD: 광 회전 분산;
Ph: 페닐;
PhMe: 톨루엔;
PG: 보호 그룹;
Pr: 프로필;
RPMI: Roswell Park Memorial Institute(세포 배양 배지);
RT: 실온(약 18℃내지 25℃);
SM: 출발 물질;
3급-부틸 또는 t-부틸: 1,1-디메틸에틸;
Tf: 트리플루오로메탄설포닐;
Tf2O: 트리플루오로메탄설폰산 무수물;
TFA: 트리플루오로아세트산;
THF: 테트라하이드로푸란;
TLC: 박층 크로마토그래피;
TsOH: p-톨루엔설폰산; 및
TMSCN: 트리메틸실릴 시아나이드.
실시예 1: 티에노피리딘 골격 IA의 합성
Figure pct00043
단계 1:
티오펜 1a(11.2 g, 65.3 mmol)을 무수 자일렌(250 mL)에 용해시킨 후, 에틸-3-에톡시부트-2-에노에이트(10.84 g, 68.5 mmol) 및 촉매 TsOH(30 mg, 0.16 mmol)로 처리한다. 수득된 용액을 딘-스타크 컬럼 및 응축기를 구비하여 환류에서 가열하여(조(bath) 온도: 158℃) 에탄올을 수집한다. 5시간 후, 용액을 냉각시키고(냉수조), 적하 깔때기로 옮기고, 이어서, 나트륨 에톡사이드의 에탄올 중 교반된 용액(25.6 mL의 21중량% NaOEt 에탄올 중 용액(68.5 mmol이 150 mL의 무수 에탄올에 희석됨)에 적가한다(약 15분에 걸쳐). 수득한 용액을 질소 분위기 하에서 가열 환류한다. 16시간 후, 반응을 냉각시키고, 에탄올 및 자일렌을 감압 하에서 제거하여 황토색 반고체를 수득한다. 이 물질을 물(500 mL)에 용해/현탁시키고, 에틸 에테르(2 x 500 mL)로 세정한다. 수성상을 분리하고, 0℃로 냉각시키고, 급속히 교반하면서 1 N HCl(65 mL)을 사용하여 pH 약 4로 서서히 산성화한다. 수득된 침전물을 여과하고, 묽은 HCl(pH 4, 50 mL)로 세정하고, 공기 건조시켜 오렌지색 분말 1b(11.85 g, 72% 수율)를 수득하고, 이것을 다음 단계에 그대로 사용한다.
단계 2:
티에노피리딘 1b(11.85 g, 47.15 mmol)를 POCl3(100 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 20분 동안 100℃로 가열한 후, 진공 하에서 농축시킨다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 수성 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세정한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시킨다. 조 생성물을 헥산/EtOAc 8/2를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일(10.50 g, 82.5% 수율)로서 4-클로로 유사체 1c를 수득한다.
단계 3:
RT에서 4-클로로 유사체 1c(10.5 g, 38.9 mmol)의 THF(100 mL) 중 용액에, 디옥산 중 4 M HCl(97 mL, 389 mmol)을 서서히 첨가한다. 수득된 혼합물을 RT에서 10분 동안 교반한 후, 용매를 증발시킨다. 침전물을 CH3CN(300 mL)에 현탁시키고, NaI(46.7 g, 311 mmol)로 처리한다. 수득된 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열한다. 이어서, 혼합물을 농축시킨 후, EtOAc(300 mL)에 용해시키고, 이어서, 1.0 N NaOH(100 mL), 물(2x), 10% Na2S2O3(2x), 물 및 포화 염수로 세정한다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 황색 고체 1d(12.88 g, 91.6% 수율)를 수득한다.
단계 4:
-78℃에서 4-요오도 중간체 1d(12.88 g, 35.66 mmol)의 DCM(100 ml) 중 용액에 DIBAL/DCM 용액(DCM 중 1M, 82 mL, 82 mmol)을 5분에 걸쳐 적가한다. 수득된 용액을 1.5시간 동안, 그리고 이어서, 0℃에서 30분 동안 교반한다. 반응물을 느린 첨가에 의해 100 ml의 1 N HCl로 급랭시키고, 수득된 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 로셸 용액, 물 및 염수로 세정한 후, 건조시킨다(MgSO4). 유기상을 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 옅은 베이지색 고체 1e(10 g, 88% 수율)를 수득한다.
단계 5:
알코올 1e(10.05 g, 31.5 mmol)의 DMSO(50 mL) 중 차가운(15℃) 용액에 Et3N(13.2 ml, 94.5 mmol)에 이어, 이후, Py.SO3 복합체(12.5 g, 78.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 물(200 mL)에 부었다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에서 건조시켜 회색 고체로서 화합물 1f(8.8 g, 88% 수율)를 수득하였다.
단계 6:
알데히드 1f(8.8 g, 27.8 mmol)의 DCM(150 mL) 중 차가운(0℃) 혼합물에, ZnI2(4.43 g, 13.9 mmol, 0.5 eq)에 이어, 이후, TMSCN(11.1 mL, 83.3 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, DCM(150 mL)으로 희석하고, 물(200 mL)로 급랭시킨다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세정한 후, 건조시키고(MgSO4), 여과한다. 진공 하에서의 추출물을 농축시켜 회색 고체(11.02 g, 95% 수율)로서 화합물 1g를 수득한다.
단계 7:
진한 H2SO4(20 mL, 375 mmol)를 차가운(0℃) MeOH(104 mL)에 조심스럽게 첨가하고, 이어서, 수득된 따뜻한 용액을 TMS 보호된 시아노히드린 1g(5.52 g, 13.7 mmol)에 첨가한다. 반응 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고, 물(200 mL)로 희석하고, 고체 NaOH를 사용하여 중화한다. 수득된 침전물을 여과하고, 진공 하에서 하룻밤 건조시켜 회색 고체(7.97 g, 85% 수율)로서 화합물 1h를 수득한다.
단계 8:
RT에서 알파 하이드록시에스테르 1h(7.97 g, 21.1 mmol)의 3급-부틸 아세테이트(100 mL) 중 혼합물에 과염소산(70%, 3.33 mL, 23.2 mmol)을 첨가한다. 수득된 용액을 RT에서 4시간 동안 교반한다. 포화 NaHCO3 용액을 pH가 약 8에 도달될 때까지 첨가하고, 이어서, 용액을 DCM(3x)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산/EtOAc 8/2를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 화합물 1i(7.34 g, 80% 수율)를 수득한다.
단계 9:
RT에서 t-부틸 에테르 1i(5.34 g, 12.3 mmol)의 THF(150 mL) 및 MeOH(75 mL) 중 용액에 5 N NaOH(12.3 mL, 61.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 교반한다. 이어서, 혼합물을 1.0 N HCl(수성)로 처리하고(이것을 약한 산성으로 하기 위해서), 혼합물을 DCM으로 추출한다. 합한 추출물을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시킨다. 조 생성물 1j를 다음 반응 단계에 사용한다(5.1 g, 98% 수율).
단계 10:
산 1j(5.1 g)를 0℃에서 무수 DCM(100 mL)에 용해시킨 후, 무수 DMF(50μL)를 첨가한다. 이 용액에, 염화옥살릴(1.62 mL, 17 mmol)을 서서히 첨가한다. 용액을 RT로 가온되게 하고, 20분 후; 반응 혼합물을 농축시켜 포말 고체를 수득하고, 이것을 후속 단계에 직접 사용한다.
(R-(+)-4-벤질-2-옥사졸리디논(6.46 g, 36.4 mmol)의 75 mL의 무수 THF 중 용액을 -78℃로 냉각시키고, 이어서, n-BuLi(헥산 중 2.5 M, 13.6 mL, 34 mmol)를 적가하였다. 수득된 용액을 20분 동안 교반한 후, THF(75 mL) 중 산 염화물(위에 제조됨)로 처리한다. 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서, 서서히 RT로 가온되게 하고, 이어서, 추가 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 이어, 이후, 물로 급랭시킨다. 혼합물을 DCM(3x)으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시킨다. 부분입체이성체들의 혼합물을 벤젠/EtOAc 95/5를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 원하는 화합물1k(2.99 g, 43% 수율, 두 번째 용출물) + 부분입체이성체(2.88 g, 41% 수율, 첫 번째 용출물)를 수득한다.
단계 11:
0℃에서 화합물 1k(2.99 g, 5.18 mmol)의 THF(50 mL)/물(15 mL) 중 용액에, 물(10 mL) 중 사전-혼합된 H2O2(1.6 mL, 15.5 mmol)/LiOH-H2O(261 mg, 6.21 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 Na2SO3(10 mL)로 0℃에서 급랭시키고, 10분 동안 교반되게 한다. pH를 1 N HCl(aq)을 사용하여 pH 약 4 내지 5로 조정한 후, DCM(3x)으로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시킨다. 조 생성물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 에스테르로 완전 전환될 때까지, RT에서 디아조메탄/에테르 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 실리카 겔로 급랭시키고, 이어서, 진공 하에서 조심스럽게 농축시킨다. 이 물질을 건조 고화하고(dry pack), DCM/아세톤 9/1를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(2.13 g, 95% 수율)로서 열쇠 티에노피리딘 단편 IA를 수득한다.
실시예 2: 티에노피리딘 골격 IB의 합성
실시예 1에 대하여 나타낸 것과 동일한 합성 프로토콜을 이용하여, 구매 가능한 티오펜 2a로부터 출발하여 열쇠 티에노피리딘 단편 IB를 제조하였다.
Figure pct00044
실시예 3: 단편 3f의 합성
Figure pct00045
단계 1:
알데히드 3a(5.85 g, 28.6 mmol, 제조에 대해서는 문헌[Michel, P. and Ley, S. V. Synthesis 2003, 10, 1598-1602]을 참조하며, 이 문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다), 포스포네이트 3b(6.6 g, 34 mmol) 및 K2CO3(8.8 g, 64 mmol)를 MeOH(125 mL) 중에서 배합하고, 반응물을 RT에서 하룻밤 교반한다. 반응물을 증발시켜 거의 건조되게 하고, 잔류물을 H2O(250 mL)와 EtOAc(500 mL) 사이에 분배시킨다. 수층을 EtOAc(2 x 250 mL)로 세정하고, 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 알킨 3c(5.55 g, 97% 수율)를 수득한다.
단계 2:
알킨 3c(5.0 g, 25 mmol)를 TFA(35 mL) 및 물(3.6 mL)에 용해시키고, 용액을 RT에서 교반한다. 30분 후, 반응물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 디올 3d(1.8 g, 84% 수율)를 수득한다.
단계 3:
디올 3d(1.2 g, 14 mmol) 및 트리에틸아민(1.7 mL, 12 mmol)의 DCM(80 mL) 중 용액을 N2 하에서 0℃로 냉각시킨다. 트리메틸아세틸클로라이드를 적가하고, 수득된 혼합물을 RT로 되게 하고, 하룻밤 교반한다. 이어서, 반응물을 MeOH(100 mL)로 켄칭시키고, 교반을 20분 동안 계속한다. 이어서, 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여, 원하는 모노 에스테르 3e(550 mg, 40% 수율)를 원하지 않는 위치 이성체성 모노 에스테르(378 mg, 27% 수율)와 함께 수득한다.
단계 4:
밀봉형 반응 플라스크 내에, 프로파르길 알코올 3e(375 mg, 2.20 mmol) 및 Amberlyst® H-15 수지(150 mg)의 헥산(3 mL) 중 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 이어서, 이소부탄을 용적이 약 2배로 될 때까지 용액을 통해 버블링시킨다. 이어서, 관(tube)을 밀봉하고, RT로 되게 하고, 하룻밤 교반한다. 이어서, 관을 -78℃로 냉각시키고, 개방하고, 다시 RT로 되게 한다. 이어서, 혼합물을 SiO2의 플러그를 통해 여과하고(EtOAc 세정), 감압 하에서 농축시켜 순수한 3급-부틸 에테르 3f(390 mg, 78% 수율)를 수득한다.
실시예 4: 보로네이트 단편 4f(본 발명의 화합물을 수득하기 위해 티에노피리딘 골격에 커플링될 수 있음)의 합성
Figure pct00046
단계 1:
4a(6 g, 37 mmol)의 니트로벤젠(12 mL) 중 용액에, 클로로아세틸 클로라이드(4.6 mL, 57.5 mmol)를 첨가하고, 이후, AlCl3(20.4 g, 152 mmol)를 첨가한다. AlCl3를 첨가함에 따라, 혼합물이 점성으로 되고 되고, 가스 방출이 관찰된다. 수득된 갈색 시럽 혼합물을 RT에서 하룻밤 교반되게 둔다. (참고문헌: Y. Takeuchi et.al., Chem . Pharm . Bull. 1997, 45(12), 2011-2015.) 농후한 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수를 일시에 몇 방울 매우 조심스럽게(발열함) 첨가한다. 일단 가스 방출 및 버블링이 가라앉으면, 냉수를 추가로 첨가하고, 이후 EtOAc를 첨가한다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 생성물을 EtOAc(3x)로 추출한다. 합한 유기층을 염수(1x)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 담황색 고체로서 비폐환된 클로로케톤(24 g의 조 물질; 약간의 니트로벤젠으로 오염됨)을 수득한다. 이어서, 이 중간체를 EtOH(100 mL)에 흡수시키고, NaOAc를 첨가하고(20.4 g, 248 mmol), 반응물을 40분 동안 환류되게 한다. EtOH를 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(약 300 mL)에 흡수시키고, 5% K2CO3(2 x 200 mL)로 세정하고, 이어서, 수층을 수성 HCl(1 N)로 산성화한다(pH = 약 5). 이 산성 층을 EtOAc(2 x 250 mL)로 추출하고, 염수(1x)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 이 물질을 CombiFlash® Companion(120 g)으로 정제하여 황색 고체(4.7 g)로서 중간체 4b를 수득한다.
단계 2:
케톤 4b(127 mg, 0.64 mmol)를 EtOH(2 mL)에 용해시키고, 히드라진 수화물(500μL, 16 mmol)로 처리한다. 혼합물을 45분 동안 가열 환류한 후, 이것을 RT로 냉각되게 한다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 디에틸렌 글리콜(1 mL)에 용해시킨 후, KOH(108 mg, 1.92 mmol)로 처리하고, 이어서, 2.5시간 동안 110 내지 120℃로 가열한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, pH를 1 N HCl을 사용하여 pH 4 미만으로 조정한다. 유기상을 분리하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 물질을 CombiFlash® Companion(용출액: 0 내지 50% EtOAc/헥산)으로 정제하여 황색 오일(62 mg)로서 중간체 4c를 수득한다.
단계 3:
DCM(2 mL) 중에서 4c(61 mg, 0.33 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 이어서, BBr3(DCM 중 1 M, 825μL, 0.82 mmol)로 처리한다. 15분 후, 조(bath)를 제거하고, 반응물을 RT에 도달하게 한다. 이어서, 반응물을 1.5시간 동안 교반한다. 반응물을 0℃로 냉각시킨 후, 물을 조심스럽게 적가하여 켄칭시킨다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 처리하고(pH 약 8로), 상들을 분리한다. 유기상을 포화 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조한다. 생성물을 CombiFlash® Companion(0 내지 50% EtOAc/헥산)으로 정제하여 무색 오일로서 중간체 4d를 수득하며, 이것은 그대로 둘 때 고화한다(40 mg, 71% 수율).
단계 4:
페놀 4d(40 mg, 0.23 mmol)를 DCM(2 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 피리딘(95μL, 1.17 mmol)에 이어, 이후, Tf2O(44μL, 0.26 mmol)로 처리한다. 반응물을 이 온도에서 10분 동안 교반되게 한 후, 1시간에 걸쳐 RT로 가온한다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기상을 10% 시트르산, 그리고 이어서 염수로 세정한다. 유기상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 CombiFlash® Companion(0 내지 50% EtOAc/헥산)으로 정제하여 황색 오일(67 mg, 94% 수율)로서 4e를 수득한다.
단계 5:
트리플레이트 4e(66 mg, 0.22 mmol)의 DMF(2 mL) 중 용액에, 비스-(피나콜라토)디보론(72 mg, 0.28 mmol) 및 아세트산칼륨(64 mg, 0.65 mmol)을 첨가한다. 이 용액을 10분 동안(Ar을 버블링하여) 탈기한 후, PdCl2(dppf)-CH2Cl2(27 mg, 0.03 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 추가 5분 탈기한 후, 16시간 동안 90℃로 가열한다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, EtOAc/물로 희석한다. 유기상을 포화 염수(3x)로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 물질을 CombiFlash® Companion(헥산 중 0 내지 70% EtOAc)으로 정제하여 백색 고체(41 mg, 67% 수율)로서 보로네이트 4f를 수득한다.
실시예 5: 보로네이트 단편 5f(1037, 1041, 1042, 2020, 2021의 제조시에 사용됨)의 합성
Figure pct00047
단계 1:
니트로페놀 5a(5.23 g, 34.1 mmol)를 아세트산(20 mL)에 용해시키고, 용액을 빙조 중에서 냉각시킨다. 5 mL의 아세트산에 용해된 브롬(1.75 mL, 34.15 mmol)을 교반하면서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 빙수(250 mL)에 붓는다. 혼합물을 EtOAc(2 X 100 mL)로 추출하고, 이어서, 5% NaHCO3(2 X 50 mL)로 세정한 후, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 오렌지색 고체(8.2 g, 정량적 수율)로서 원하는 조 생성물 5b를 수득한다. 이 물질을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
단계 2:
5b(8.1 g, 34.9 mmol)의 잘 교반된 에탄올 용액(75 mL)에, SnCl2(20 g, 105 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 환류에서 교반한다. 이 기간 후, 변환이 미완성이며, 따라서 추가의 SnCl2(2g, 10 mmol)를 첨가한다. 1시간 동안 환류를 계속한 후, RT로 냉각시킨다. 혼합물을 250 g의 얼음에 붓고, pH를 수성 5% NaHCO3를 사용하여 약 7.5로 조정한다. 생성물을 EtOAc(3 X 100 mL)로 추출한 후, 포화 염수(2 X 100 mL)로 세정한다. 유기상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 회색 고체(8.25 g, 약 100% 수율)로서 아닐린 중간체 5c를 수득한다(이 물질은 약간의 주석 잔류물을 함유하고 있지만, 이것은 다음 단계에 그대로 사용한다).
단계 3:
질소 하에서 탄산칼륨(2.05 g, 14.8 mmol) 및 아닐린 5c(750 mg, 3.71 mmol)의 교반 중인 빙냉 DMF(5 mL) 현탁액에, 클로로아세틸 클로라이드(355μL, 4.45 mmol)를 적가한다. 혼합물을 15분에 걸쳐 RT로 가온되게 하고, 이어서, 1시간 동안 약 60℃로 가열한다. 혼합물을 RT로 냉각되게 하고, 빙수(250 mL)의 혼합물에 붓고, 15분 동안 교반한다. 현탁액을 원심분리하고, 상청액을 폐기한다. 고체 물질을 흡인 하에서 하룻밤 건조되게 그대로 두어 중간체 5d(280 mg, 31% 수율)를 수득한다.
단계 4:
질소 하에서 사이클릭 아미드 5d(280 mg, 1.16 mmol)의 빙냉 THF(6 mL) 용액에, 보란-THF 용액(THF 중 1 M, 1.74 mL, 1.74 mmol)을 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 RT로 서서히 가온되게 하고, 이어서, RT에서 약 1.5시간 동안 교반하고, 이어서, 1시간 동안 온화하게 가열 환류하여 전환을 완료시킨다. 혼합물을 빙조 내에서 냉각시키고, 10분에 걸쳐 수성 1 M NaOH(4 mL)로 조심스럽게 켄칭시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc(150 mL)와 물(25 mL) 사이에 분배시킨다. 유기층을 수성 1 N NaOH(20 mL) 및 염수로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 호박색 오일(212 mg, 81% 수율)로서 조 5e를 수득한다. 이 생성물을 다음 변환에 그대로 사용한다.
단계 5:
아릴브로마이드 5e(0.50 g, 2.19 mmol), 아세트산칼륨(0.728 g, 7.67 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보란(0.83 g, 3.3 mmol)의 잘 교반된 DMF(15 mL) 용액을 Ar을 20분 동안 당해 용액을 통해 버블링하여 탈기한다. PdCl2(dppf)-DCM(320 mg, 0.44 mmol)를 첨가하고, 탈기를 15분 동안 계속한다. 시스템을 Ar 하에서 밀봉하고(테플론 스크류 캡 용기), 5시간 동안 약 90℃로 가열한다. 반응 혼합물을 RT로 냉각되게 하고, EtOAc(150 mL)를 희석하고, 염수(3 x 100 mL) 및 물(2 x 100 mL)로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조한다. 잔류물을 CombiFlash® Companion(EtOAc/헥산)으로 정제하여 황색을 띤 왁스질 고체로서 원하는 보로네이트 5f(389 mg, 65% 수율)를 수득한다.
실시예 6: 보로네이트 단편 6i(1027, 1028, 2007, 2008의 제조시에 사용됨)의 합성
Figure pct00048
단계 1:
수소화나트륨(60%, 7.78 g, 194 mmol)을 6a(12.5 g, 97.2 mmol)의 THF(100 mL) 중 잘 교반된 현탁액에 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반 후, N,N-디에틸카바모일 클로라이드(24.64 mL, 194 mmol)를 RT에서 첨가한다. 반응물을 하룻밤 교반 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)로 켄칭시키고, EtOAc(3 X 50 mL)로 추출하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 고순도로 6b(33 g, 75% 수율)를 수득한다.
단계 2:
THF(330 mL) 중 디이소프로필아민(21.0 mL, 121 mmol)을 0℃에서 n-BuLi의 용액(헥산 중 2.5 M, 48.2 mL, 121 mmol)으로 처리한다. 이 온도에서 30분 후, 용액을 -78℃로 냉각시키고, 카바메이트 6b(33.29 g, 109.7 mmol, 75% 순도)를 첨가한다. 반응물을 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서, 요오드(33.4 g, 132 mmol)를 첨가한다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서, RT로 가온한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물(250 mL)로 켄칭시키고, 휘발성 유기 용매를 감압 하에서 제거한다. 이어서, 수성상을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하고, 1 N HCl(200 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 6c(18.6 g, 39% 수율)를 수득한다.
단계 3:
요오도카바메이트 6c(10 g, 28 mmol), 프로파르길 알코올(3.3 mL, 56 mmol), Pd(PPh3)4(3.27 g, 2.83 mmol) 및 요오드화구리(1.08 g, 5.66 mmol)를 Ar 하에서 밀봉형 관 내에서 디이소프로필아민(39 mL, 39 mmol) 중에서 배합하고, 100℃에서 가열한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, EtOAc(100mL)에 붓고, 이 혼합물을 10% HCl(2 x 100 mL)로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축 건조한다. 조 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 6d(3.65 g, 46% 수율)를 수득한다.
단계 4:
알킨 6d(3.63 g, 12.9 mmol)를 EtOAc(81 mL)에 용해시키고, Rh-Al2O3(5% w/w, 3.45 g, 1.68 mmol)로 처리한다. 플라스크를 진공화하고, 1기압의 H2(벌룬)로 충전하고, 반응물을 RT에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고(EtOAc 세정), 여과액을 감압 하에서 농축시킨다. 이어서, 잔류물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 6e(3.7 g, 71% 수율)를 수득한다.
단계 5:
고체 NaOH(920 mg, 23 mmol)를 카바메이트 6e(2.63 g, 9.20 mmoL)의 EtOH(93 mL) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 가열 환류하고, 하룻밤 교반한다. 이어서, 혼합물을 RT로 냉각시키고, 유기 용매를 감압 하에서 제거한다. 물을 첨가하고(100 mL), 혼합물을 Et2O(3 x 100 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 증발시켜 페놀 6f(869 mg, 51% 수율)를 수득한다.
단계 6:
디에틸 아조디카복실레이트(953μL, 6.05 mmol)를 페놀 6f(869 mg, 4.66 mmol) 및 PPh3(1.59 g, 6.053 mmol)의 THF(65 mL) 중 용액에 적가하고, 반응물을 RT에서 교반한다. 4시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시킨다. 이어서, 잔류물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 크로만 중간체 6g(387 mg, 49% 수율)를 수득한다.
단계 7:
요오드(583 mg, 2.295 mmol)를 크로만 6g(387 mg, 2.29 mmol) 및 AgNO3(429 mg, 2.52 mmol)의 MeOH(23 mL) 중 용액에 첨가한다. 20분 후, 티오황산나트륨(10 mL)의 0.5 M 용액을 첨가하고, 수성상을 EtOAc(3 x 25 mL)로 추출한다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, 이어서, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 증발시켜 아릴 요오다이드 6h(647 mg, 96% 수율)를 수득한다.
단계 8:
요오도 중간체 6h(647 mg, 2.20 mmol), 비스(피노콜라토)디보란(0.725 g, 2.86 mmol) 및 아세트산칼륨(0.626 g, 6.59 mmol)의 DMF(17 mL) 중 용액을 Ar로 10분 동안 탈기한다. 이어서, PdCl2(dppf)-DCM 착물(179 mg, 0.22 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 Ar로 약 추가 5분 동안 탈기한다. 이어서, 반응물을 밀봉형 관 내에서 95℃로 가열하고, 하룻밤 교반한다. 반응물을 RT로 냉각시키고, EtOAc(100 mL)를 첨가한다. 용액을 염수(3 x 150 mL), 물(1 x 150 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거한다. 잔류물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 보로네이트 에스테르 6i(260 mg, 40% 수율)를 수득한다.
실시예 7: 보로네이트 단편 7d(1038, 1039, 1043, 1044, 2026, 2027의 제조시에 사용됨)의 합성
Figure pct00049
단계 1:
페놀 7a(0.91 g, 5.74 mmol)의 무수 DMF(1 mL) 중 용액을 NaH(오일 중 60%, 0.60 g, 15 mmol)의 무수 DMF(1 mL) 중 슬러리에 적가하고, 10 내지 15℃(차가운 수조)로 냉각시키고, 혼합물을 20분 동안 교반한다. 이에 의해 농후한, 거품이 있는 백색 혼합물로 된다. 이어서, 3-브로모프로피온산(1.1 g, 6.9 mmol)의 무수 DMF(0.5 mL) 중 용액을 적가하고, 반응물을 RT에서 하룻밤 교반한다. 16시간 후, 메탄올(1.2 mL)을 첨가하여 농후한, 백색 혼합물의 파쇄를 도우며, 이어서, 이것을 묽은 HCl(약 12 mL, 100 mL의 물 중 1 N HCl)에 첨가하고, EtOAc(80 mL; 수성상의 pH는 pH 3 미만으로 조정된다)로 추출한다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜, 약간의 미반응된 SM(1.29g의 조 물질)으로 오염된 백색 고체 물질로서 7b를 수득한다. 이 물질을 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
단계 2:
조 화합물 7b(1.53 g, 6.63 mmol)를 폴리인산(약 7 g)과 배합하고, 75℃로 가열하여 체리 적색으로 착색된 용액을 수득한다. 반응 시간 동안, 반응 혼합물은 점성으로 되고, 교반하기가 어려워진다. 4시간 후, 얼음 및 물을 급속 교반하면서 서서히 첨가하여 농후한 현택액을 수득한다. 이 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 여기서, 생성물을 EtOAc(100 mL)로 추출하고, 물(100 mL), 포화 NaHCO3(2 x 100 mL) 및 염수(75 mL)로 세정한다. 유기상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 끈적끈적한 자색 고체 7c를 수득하고, 이것을 그대로 사용한다(1.29 g 조 생성물).
단계 3:
중간체 7c는 실시예 4의 중간체 4b와 유사하며; 당업자는 4b를 보로네이트 4f로 전환시키는데 사용되는 동일한 합성 방법론이 7c의 상응하는 보로네이트 7d로의 전환에 적용될 수 있음을 인식할 것이다.
실시예 8: 보로네이트 단편 8h(본 발명의 화합물을 수득하기 위해 티에노피리딘 골격에 커플링될 수 있음)의 합성
Figure pct00050
단계 1
2-아미노-m-크레졸 8a(5.7 g, 46.3 mmol)를 H2O(30 mL) 및 1,4-디옥산(15 mL)에 용해시킨다. 혼합물을 가열 환류하고, 이어서, HBr(48%, 17 mL, 310 mmol)을 20분에 걸쳐 적가한다. 첨가가 완료된 후 추가 15분 동안 환류를 유지한다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, H2O(20 mL) 중 NaNO2를 30분에 걸쳐 첨가한다. 교반을 0℃에서 15분 동안 계속하고, 이어서, 혼합물을 0℃에서 H2O(20 mL) 중 Cu(I)Br(7.64 g, 53.2 mmol) 및 HBr(48%, 17 mL, 310 mmol)의 교반 중인 혼합물에 한꺼번에 옮긴다(광으로부터 보호됨). 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 60℃로 가온하고, 추가 15분 동안 교반하고, RT로 냉각시키고, 이어서, 하룻밤 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 분별 깔때기에 옮기고, EtOAc(3x)로 추출한다. 유기층을 합하고, 염수로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 실리카에서 농축시켜 혼합물을 수득하고, 이것을 CombiFlash® Companion(20% EtOAc/헥산)을 사용하여 정제하여 적갈색 오일로서 원하는 브로마이드 8b(1.46 g, 17% 수율)를 수득한다.
단계 2:
브로마이드 8b(1.36 g; 7.27 mmol) 및 (PPh3)2PdCl2(766 mg, 1.09 mmol)의 DMF(12 mL) 중 용액에, 1-에톡시비닐-트리-n-부틸주석(2.7 mL, 8.0 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 캐핑하고, 마이크로파에서 160℃에서 15분 동안 가열한다. HPLC 및 LC-MS 분석은 약 70% 전환율을 나타낸다. 추가의 1-에톡시비닐-트리-n-부틸주석(2.7 mL; 8.0 mmol) 및 촉매 (PPh3)2PdCl2(380 mg, 0.05 mol%)를 첨가하고, 용액을 동일한 마이크로파 조건에 다시 처한다. 반응물을 6N HCl(1.5 mL)로 켄칭시키고, RT에서 1시간 동안 교반하여 중간체의 가수분해를 달성한다. 혼합물을 EtOAc(150 mL)에 붓고, 염수(3x)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 실리카에서 농축시켜 혼합물을 수득하고, 이것을 CombiFlash® Companion을 사용하여 정제하여 오렌지색 오일로서 원하는 케톤 8c(947 mg, 87% 수율)를 수득한다.
단계 3:
메틸 케톤 8c(1.02 g, 6.8 mmol)를 EtOAc(15 mL) 및 CHCl3(15 mL)에 용해시킨 후, Cu(II)Br2(3.03 g, 13.6 mmol)로 처리한다. 혼합물을 16시간 동안 가열 환류한다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 생성물을 여과하고, EtOAc(1x)로 세정한다. 용액을 실리카에서 농축시켜 혼합물을 수득하고, 이것을 CombiFlash® Companion(10% EtOAc/헥산)을 사용하여 정제하여 오렌지색 오일로서 α-브로모케톤 8d(710 mg, 46% 수율)를 수득한다. 이 물질은 정제 없이 그대로 다음 단계에 사용된다.
단계 4:
브로모케톤 8d(710 mg, 3.1 mmol)의 무수 DMF(12 mL) 중 용액에, KF(400 mg, 6.95 mmol)를 첨가한다. 반응물을 RT에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc(150 mL)에 흡수시키고, 염수(3x)로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 실리카에서 농축시켜 혼합물을 수득하고, 이것을 CombiFlash® Companion(20% EtOAc/헥산)을 사용하여 정제하여 옅은 오렌지색 고체로서 사이클릭 케톤 8e(280 mg, 61% 수율)를 수득한다.
단계 5:
Zn 더스트 사전-활성화 절차: 아연 더스트(20 g, 350메시)를 둥근바닥 플라스크 안에 넣고, 1 N HCl(50 mL)을 첨가한다. 이 현탁액을 1분 동안 초음파 처리한 후, 액체를 따라낸다. 이 절차를 2회 동안 반복하고, 이후에, 고체를 EtOH(2x), Et2O(2x)로 세정하고, 고진공 하에서 건조시킨다. 케톤 8e(280 mg, 1.89 mmol)의 AcOH(10 mL) 중 용액에, 사전-활성화된 Zn 더스트(1.24 g, 18.9 mmol)를 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 2시간 동안 75℃로 가열한다. 반응 혼합물을 여과한다(고체의 EtOAc 세정과 함께). 용매를 실리카에서 증발시키고, 혼합물을 CombiFlash® Companion(10% EtOAc/헥산)을 사용하여 직접 정제하여 무색 오일로서 원하는 디하이드로벤조푸란 8f(174 mg, 69% 수율)를 수득한다.
단계 6:
디하이드로벤조푸란 8f(240 mg, 1.8 mmol)의 MeOH(5 mL) 중 용액에, AgNO3(304 mg, 1.79 mmol)를 첨가하고, 이후, 요오드(453 mg, 1.79 mmol)를 첨가한다. 황색 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 10% Na2S2O3의 용액을 첨가하고, 혼합물을 RT에서 15분 동안 교반한다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 유기층을 염수(3x) 및 10% Na2S2O3(2x)로 세정한다. 유기상을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 실리카에서 농축시켜 혼합물을 수득한다. 이 혼합물을 CombiFlash® Companion(10% EtOAc/헥산)을 사용하여 정제하여 백색 무정형 고체로서 요오도 유도체 8g(400 mg, 86% 수율)를 수득한다.
단계 7:
요오도 유도체 8g(400 mg, 1.54 mmol), 비스(피노콜라토)디보란(585 mg, 2.31 mmol), 아세트산칼륨(511 mg, 5.4 mmol)의 DMF(20 mL) 중 혼합물을 탈산소화하고(Ar 벌룬 및 5분 동안 초음파 처리); 이어서, 촉매(PdCl2dppf, 188 mg, 0.23 mmol)를 추가로 탈기하면서(Ar 벌룬 및 2분 동안 초음파 처리) 첨가한다. 이어서, 혼합물을 4시간 동안 약 95℃로 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(200 mL)를 첨가하고, 염수(3x), 물(2x)로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 실리카에서 용매를 증발시켜 혼합물을 수득하고, 이것을 CombiFlash® Companion(10% EtOAc/헥산)을 사용하여 정제하여 황색 오일로서 원하는 보로네이트 8h(315 mg, 79% 수율)를 수득한다.
실시예 9: 보로네이트 단편 9b(1053, 1054의 제조시에 사용됨)의 합성
Figure pct00051
무수 DMF(60 mL)를 브로마이드 9a(5.00 g, 22.2 mmol), 비스-(피나콜라토)디보론(8.48 g, 33.4 mmol) 및 아세트산칼륨(6.35 g, 66.8 mmol)으로 충전된 플라스크에 첨가하고, 수득된 현탁액을 N2 가스의 스트림을 혼합물을 통해 45분 동안 버블링하여 탈산소화한다. 이어서, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(2.73 g, 3.34 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 약 추가 5분 동안 탈산소화하고, 이어서 95℃로 가열한다. 16시간 후, 짙은색 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(500 mL 및 300 mL)로 추출하고, 1:1 물/염수(600 mL) 및 염수(600 mL)로 세정한다. 합한 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 검정색 시럽으로 되게 하고, 이것을 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 25% 미만의 디보론 시약으로 오염된 백색 고체(4.24 g, 62% 수율)로서 보로네이트 9b를 수득한다.
실시예 10: 보로네이트 단편 10g(1045, 1046, 1051, 1052, 2024, 2025의 제조시에 사용됨)의 합성
Figure pct00052
단계 1:
2-클로로-6-플루오로니트로벤젠 10a(6.62 g, 37.7 mmol) 및 LiOH 1수화물(6.33 g, 151 mmol)를 THF(45 mL) 및 물(65 mL)에 용해시키고, H2O2의 수용액(30%, 8.60 mL, 80.0 mmol)을 첨가한다. 수득된 탁한 용액을 밀봉하고, 급속 교반하면서 60℃로 가열한다. 3일 후, 짙은 오렌지색 혼합물을 냉각시키고, 반-포화 수성 티오황산나트륨(200 mL)에 첨가하고, 분별 깔때기 내에서 격렬하게 진탕시켰다. 이어서, 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 pH 3 미만으로 산성화하고, EtOAc(400 mL + 100 mL)로 추출하고, 염수(400 mL)로 세정한다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 약간의 고체 입자(잔류하는 출발 물질)를 함유하는 심황색 오일(아미노페놀 10b)로 되게 하고, 이것을 그대로 사용한다(6.37 g, 97% 수율).
단계 2:
조 아미노페놀 10b(6.37 g, 36.7 mmol)을 THF(100 mL)에 용해시키고, 주석 분말(17.4 g, 147 mmol)을 첨가하고, 이후, 1 N HCl(220 mL, 220 mmol)을 첨가한다. 수득된 혼합물을 RT에서 격렬하게 교반한다. 16시간 후, 반응을 0℃로 냉각시키고, 산을 10 N NaOH(22 mL)를 사용하여 중화하고, 수득된 우윳빛 현탁액을 15분 동안 격렬하게 교반한다. 이어서, 혼합물을 Celite®의 패드를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc(4 x 200 mL)로 철저하게 세정한다. 여과액을 분별 깔때기로 옮기고, 수성상을 1 N HCl(4 mL)을 사용하여 산성화하고, 염수(400 mL)으로 희석하고, 유기상을 염수(400 mL)로 세정한다. 이어서, 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 왁스질, 담갈색 고체(2.91 g, 55% 수율)로서 아미노페놀 10c를 수득한다.
단계 3:
클로로아세틸 클로라이드(1.94 mL, 24.3 mmol)를 N2 분위기 하에서 아미노페놀 10c(2.91 g, 20.3 mmol) 및 탄산칼륨(8.40 g, 60.8 mmol)의 무수 DMF(200 mL) 중 빙냉 혼합물에 첨가한다. 5분 후, 반응물을 RT로 가온되게 하고, 추가 45분 후, 50℃로 가열한다. 15시간 후, 반응물을 냉각시키고, EtOAc(600 mL)로 추출하고, 물/염수(1 L), 반-포화 중탄산나트륨(1 L) 및 염수(600 mL)로 세정한다. 이어서, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 섬유질, 옅은 올리브색 고체(3.15 g, 85% 수율)로서 락탐 10d를 수득한다.
단계 4:
브로민(1.8 mL; 35 mmol)을 RT에서 락탐 10d(3.15 g; 17.1 mmol)의 무수 DCM(40 mL) 중 교반된 용액에 서서히 적가한다. 3시간 후, 수득된 현탁액을 포화 수성 티오황산나트륨(200 mL)에 서서히 첨가하고, DCM(4 x 100 mL)으로 추출한다. 이어서, 합한 추출물을 염수(200 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 옅은 베이지색 분말(4.00 g, 89% 수율)로서 브로마이드 10e를 수득한다.
단계 5:
보란의 THF 중 용액(1.0 M, 18.5 mL, 18.5 mmol)을 락탐 10e(4.00 g, 15.2 mmol)의 무수 THF(75 mL) 중 빙냉 용액에 적가하고, 반응물을 RT로 가온되게 한다. 30분 후, 용액을 N2 분위기 하에서 가열하여 온화하게 환류시킨다. 2시간 후, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 1 N NaOH(19 mL)로 조심스럽게 켄칭시키고, 15분 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고, THF를 증발시킨다. 이어서, 수성 잔류물을 EtOAc(400 mL + 50 mL)로 추출하고, 물/염수(200 mL), 0.5 N NaOH(200 mL) 및 염수(100 mL)로 세정한다. 합한 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 시럽(3.90 g, 정량적 수율)으로서 모르폴린 유도체 10f를 수득한다.
단계 6:
무수 DMF(30 mL)를 아릴 브로마이드 10f(1.84 g, 7.42 mmol), 비스(피나콜라토)디보란(2.83 g, 11.1 mmol) 및 아세트산칼륨(2.47 g, 26.0 mmol)으로 충전된 플라스크에 첨가하고, 이어서, 수득된 현탁액을 N2 가스의 스트림을 혼합물을 통해 15분 동안 버블링하여 탈산소화한다. 이어서, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(909 mg, 1.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가 5분 동안 탈산소화하고, 이어서, 95℃로 가열한다. 16시간 후, 짙은색 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(300 mL)로 희석하고, 1:1 물/염수(500 mL) 및 염수(200 mL)로 세정한다. 이어서, 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 시럽으로 되게 하고, 이것을 실리카 겔(EtOAc/헥산)에서 크로마토그래피 분석하여 0.8 eq의 디보론 시약으로 오염된 백색 고체(1.52 g, 69% 수율)로서 보로네이트 10g를 수득한다.
실시예 11: 보로네이트 단편 11d(1009, 1011, 1013, 2001, 2014, 2015, 2028, 2033, 2034의 제조시에 사용됨)의 합성
Figure pct00053
단계 1:
AcOH(20 mL)에 용해된 구매 가능한 크로마논 11a(9.78 g, 66.0 mmol)를 아연 더스트(108 g, 1.65 mol)의 AcOH(150 mL) 중 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 하룻밤 기계적으로 교반한다. 이어서, 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고(EtOAc 100mL로 세정함), PhMe(300 mL)로 희석하고, 용액을 증발시켜 크로만 중간체 11b(8.45 g, 95% 수율)를 수득한다.
단계 2:
AgNO3(12.0 g, 70.6 mmol) 및 I2(15.8 g, 62.3 mmol)를 MeOH(225 mL)에 용해된 11b(8.45 g, 63.0 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가한다. 반응물을 1시간 동안 교반되게 하고, Celite® 상에서 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시킨다. 조 혼합물을 EtOAc(250 mL)로 희석하고, 포화 티오황산나트륨(250 mL)으로 세정한다. 유기층을 물(200 mL)로 세정하고, 이어서, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 혼합물을 CombiFlash® Companion으로 추가로 정제하여 6-요오도크로만 11c(12.1 g, 74% 수율)를 수득한다.
단계 3:
6-요오도크로만 11c(1.0 g, 3.85 mmol), 비스[피노콜라토]디보란(1.22 g, 4.81 mmol) 및 아세트산칼륨(1.10 g, 11.5 mmol)의 DMF(36 mL) 중 용액을 Ar로 5분 동안 탈기하고, 이후, PdCl2dppf-DCM 착물(314 mg, 0.38 mmol)을 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 탈기한 후, 5시간 동안 95℃로 가열한다. 이어서, 반응물을 RT로 냉각시킨다. 조 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출한다. 합한 유기물질을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세정한다. 이어서, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 혼합물을 EtOAc/헥산의 구배를 이용하는 CombiFlash® Companion에 의해 추가로 정제하여 보란 단편 11d(840 mg, 84% 수율)를 수득한다.
실시예 12: 보로네이트 단편 12g(1029, 2009, 2010의 제조시에 사용됨)의 합성
Figure pct00054
단계 1:
페놀 12a(6.75 g, 47.3 mmol)를 DMF(270 mL)에 용해시키고, 알릴 브로마이드(6.55 mL, 75.7 mmol)로 처리한다. 이 용액에, NaH(60%, 4 g, 99.4 mmol)를 적가하고, 교반을 하룻밤 계속한다. 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL)로 희석하고, H2O(3 x 500 mL)로 세정한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 원하는 생성물 12b를 수득하고, 이것을 다음 단계에 그대로 사용한다.
단계 2:
에테르 12b(9.67 g)를 교반 막대가 들어 있는 마이크로파 바이알 내에 넣고 20분 동안 240℃로 가열하는데, 이 시점에서 클라이젠 전위 반응이 완료된다. 조 생성물 12c(9.3 g)를 추가의 정제 없이 하기 단계에서 사용한다.
단계 3:
0℃에서 알릴 중간체 12c(9.3 g, 45.8 mmol)의 무수 THF(300 mL) 중 용액에, 보란(THF 중 1 M, 96 mL, 96 mmol)을 첨가한다. 용액을 RT로 가온되게 하고, 이어서, 2.5시간 동안 교반한다. 이어서, 용액을 0℃로 냉각시키고, 10 N NaOH로 적하식으로 처리하고, 이후, 30% H2O2(104 ml, 916 mmol)를 서서히 첨가한다. 수득된 혼합물을 RT로 가온되게 하고, 이어서, RT에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 HCl(10%, 100 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 200 mL)로 추출한다. 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 조 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 12d(7.1g, 77% 수율)를 수득한다.
단계 4:
디올 12d(7.1 g, 35.3 mmol)의 THF(500 mL) 중 용액에, PPh3(12 g, 45.9 mmol)에 이어, 이후, DEAD(7.2 mL, 45.9 mmol)를 첨가한다. 용액을 RT에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, CombiFlash® Companion으로 정제하여 원하는 생성물 12e(5.26 g, 82% 수율)를 수득한다.
단계 5:
크로만 유도체 12e(5.26 g, 28.8 mmol)를 AcOH(70 mL)에 용해시키고, 이어서, AcOH(40 mL) 중 Br2로 처리한다. 반응물을 RT에서 15분 동안 교반하고, 이어서, 톨루엔으로 희석하고, 농축 건조한다. 잔류물을 EtOAc(25 mL)에 흡수시키고, 포화 Na2S2O3(25 mL) 및 포화 NaHCO3(25 mL)로 세정한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시키고, CombiFlash® Companion으로 정제하여 원하는 생성물 12f(2.7 g, 36% 수율)를 수득한다.
단계 6:
브로마이드 12f(2.71 g, 10.4 mmol)를 DMF(120 mL)에 용해시키고, 비스피노콜라토보란(4 g, 15.5 mmol) 및 아세트산칼륨(3.45 g, 36.3 mmol)로 처리한다. 혼합물을(Ar 벌룬을 사용하여) 탈기한 후, 촉매(PdCl2dppf, 845 mg, 1.04 mmol)를 도입한다. 이어서, 혼합물을(Ar 벌룬을 사용하여) 다시 탈기하고, 95℃에서 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, H2O(300 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 300 mL)로 추출한다. 합한 유기층을 물(3 x 300 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 이어서, 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제한다. 이어서, 반-정제된 생성물을 헥산(3x 50 mL)으로 분쇄하여, 과잉량의 디보란을 제거하고, 투명한 화합물 12g(1.74 g, 54% 수율)를 수득한다.
실시예 13: 보로네이트 단편 13a(1030, 1031, 1040, 2011의 제조시에 사용됨)의 합성
Figure pct00055
단계 1:
팔라듐 담지 활성화된 차콜(10 중량% Pd, 0.63 mg, 0.59 mmol)을 MeOH(10 mL)에 용해된 아릴 클로라이드 12g(0.91 g, 2.95 mmol) 및 암모늄 포르메이트(1.92 g, 30.4 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 가열 환류한다. 15분 후, 반응물을 RT로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과한다(MeOH 헹굼). 여과액을 증발 건조시키고, 잔류물을 물과 EtOAc(각각 10 mL씩) 사이에 분배시킨다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 보론산 에스테르 13a(0.78 g, 97% 수율)를 수득한다.
실시예 14: 보로네이트 단편 14g(본 발명의 화합물을 수득하기 위해 티에노피리딘 골격에 커플링될 수 있음)의 합성
Figure pct00056
단계 1:
알릴 브로마이드(9.3 mL, 110 mmol)에 이어, 이후, 탄산칼륨(20 g, 150 mmol)을 DMF(110 mL)에 용해된 14a(10 g, 73 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응물을 Ar 하에서 RT에서 하룻밤 교반되게 한다. 반응물을 물(400 mL)로 희석하고, EtOAc(400 mL)로 추출한다. 유기층을 물(2 x 400 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 이어서, 생성물을 2회분(batch)(120 g 컬럼)으로 CombiFlash® Companion으로 정제하여 알릴 에테르 14b(12g, 92% 수율)를 수득한다.
단계 2:
n-BuLi의 헥산 중 용액(2.5 M, 6.4 mL, 16 mmol)을 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(6.6 g, 19 mmol)의 THF(90 mL) 중 예비냉각된(-78℃) 현탁액에 적가한다. 수득된 담황색 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반하고, 약 5분에 걸쳐 RT로 가온하고, 이어서, -78℃로 재냉각시킨다. THF(10 mL)에 용해된 알데히드 14b(2.4 g, 14 mmol)를 적가하고, 반응을 -78℃에서 10분 동안 진행되게 한 후, RT로 가온되게 하고, 하룻밤 교반한다. 반응물을 염수(100 mL)로 켄칭시키고, 물(100 mL)로 희석하고, EtOAc(100 mL)로 추출한다. 이어서, 유기층을 물(2 x 100 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 이어서, 조(crude) 황색 액체를 EtOAc 1 mL에 흡수시키고, 헥산(약 20 mL)으로 희석하고, 이후에, Ph3PO가 백색 고체로서 침전된다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 1:9 EtOAc/헥산(약 50 mL)으로 세정하고, 여과액을 증발 건조한다. 생성물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 디엔 14c(1.3 g, 54% 수율)를 수득한다.
단계 3:
그루브(Grubb)의 제2 세대 촉매(50 mg, 0.075 mmol)를 디엔 14c(1.3 g, 7.5 mmol)의 탈기된 용액에 첨가한다. Ar 하에서 2.5시간 교반 후, 반응물을 SiO2(2 g) 상에 농축시키고, 생성물을 CombiFlash® Companion에 의해 정제하여 투명한 오일로서 벤조피란 14d(940 mg, 86% 수율)를 수득한다.
단계 4:
고체 Pd-C(10% w/w, 680 mg, 0.64 mmol)를 벤조피란 14d(940 mg, 6.4 mmol)의 EtOH(8.5 mL) 중 용액에 첨가하고, 플라스크를 진공화하고, H2 가스(벌룬)로 채워 넣는다. RT에서 2.5시간 동안 반응물을 교반 후, 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고(EtOAc 세정), 이어서, 여과액을 농축 건조한다. 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 크로만 14e(800 mg, 84% 수율)를 수득한다.
단계 5:
순(neat) Br2(275μL, 5.4 mmol)를 AcOH(25 mL)에 용해된 크로만 14e(800 mg, 5.4 mmol)의 용액에 적가한다. 이어서, 반응물을 물(50 mL) 및 EtOAc(50 mL)로 희석한다. 유기층을 물(2 x 50 mL) 및 포화 NaHCO3(2 x 50 mL)로 세정한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조한다. 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 디브로마이드와의 혼합물(1.3 g, 68 질량% 14f, 51% 수율)로서 브로마이드 14f를 수득한다.
단계 6:
브로마이드 14f(950 mg, 2.8 mmol), 비스[피노콜라토]디보란(840 mg, 3.3 mmol) 및 아세트산칼륨(920 g, 9.6 mmol)의 DMF(30 mL) 중 용액을 Ar로 5분 동안 탈기하고, 이후, PdCl2dppf-DCM 착물(290 mg, 0.36 mmol)을 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 탈기한 후, 3시간 동안 95℃로 가열한다. 이어서, 반응물을 RT로 냉각시킨다. 조 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 3회 추출한다. 합한 유기물질을 물(2 x 20 mL)로 세정한다. 이어서, 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 혼합물을 CombiFlash® Companion으로 추가로 정제하여 담황색 고체로서 보론산 에스테르 14g(403 mg, 53% 수율)를 수득한다.
실시예 15: 보로네이트 단편 15l(본 발명의 화합물을 수득하기 위해 티에노피리딘 골격에 커플링될 수 있음)의 합성
Figure pct00057
단계 1:
디아조메탄의 에테르 용액(0.7 M, 100 mL)을 15a(5.0 g, 30 mmol)의 에테르(20 mL) 중 용액에 첨가한다. SM의 소비 후(TLC 모니터링), 반응물을 SiO2(약 10 g) 상에 농축시키고, 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 에스테르 15b(5.2 g, 95% 수율)를 수득한다.
단계 2:
NaNO2(2.1 g, 30 mmol)의 물(10 mL) 중 용액을 0℃에서 AcOH(50 mL) 및 2 M HCl(75 mL)에 용해된 아닐린 15b(5.0 g, 28 mmol)의 용액에 서서히 첨가한다. 수득된 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 고체 CuCl(8.4 g, 85 mmol)을 분획으로 첨가한다(2분에 걸쳐). 반응물을 RT로 되게 하고, 30분 동안 교반하고, 이어서, 60℃로 40분 동안 가온한다. 혼합물을 물(200 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 200 mL)로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조한다. 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 아릴 클로라이드 15c(3.8 g, 68% 수율)를 수득한다.
단계 3:
DIBAL의 DCM 중 용액(1 M, 42 mL, 42 mmol)을 에스테르 15c(3.8 g, 19 mmol)의 무수 CH2Cl2(100 mL) 중 예비냉각된(-78℃) 용액에 25분에 걸쳐 적가한다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반되게 한다. 1 N HCl(8 mL)의 적가에 의해 반응물을 -78℃에서 켄칭시킨다. 반응물을 RT로 가온되게 하고, 유기상을 로셸 염의 5% 용액(100 mL)으로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜 조 벤질 알코올 15d(3.2 g, 99% 수율)를 수득하고, 이것을 어떠한 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
단계 4:
고체 데스 마틴(Dess Martin) 시약(8.7 g, 20 mmol)을 알코올 15d의 무수 CH2Cl2(100 mL) 중 예비냉각된(0℃) 용액에 첨가한다. 반응물을 2시간 동안 교반되게 함과 동시에, RT로 서서히 가온시킨다. 이 시점에서, 추가 0.5 g의 데스 마틴 페리오디난을 첨가하고, 반응을 추가 1시간 동안 계속한다. 포화 NaHCO3와 0.5 M Na2S2O3(100 mL)의 1:1 혼합물을 첨가하고, 이 혼합물을 상들이 투명해질 때까지(약 30분) 격렬하게 교반한다. 유기상을 분리하고, 수성상을 DCM(100 mL)으로 추출하고, 포화 NaHCO3(100 mL)로 세정한다. 이어서, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시킨다. 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 알데히드 15e(2.9 g, 90% 수율)를 수득한다.
단계 5:
메틸 에테르 15e(720 mg, 4.2 mmol)의 무수 CH2Cl2(20 mL) 중 용액을 BBr3의 예비냉각된(-30℃) 용액(1 M, 8.4 mL, 8.4 mmol)에 서서히 첨가한다. 용액을 0℃로 가온하고, 3시간 동안 교반한다. 반응물을 메탄올(1 mL)로 조심스럽게 켄칭시키고, 포화 NaHCO3, 그리고 이어서, 염수(각각 25 mL씩)로 세정한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 페놀 15f(530 mg, 80% 수율)를 수득한다.
단계 6:
알데히드 15f(1.1 g, 7.2 mmol), 아크릴로니트릴(2.4 mL, 36 mmol) 및 DABCO(190 mg, 1.7 mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, 1 N NaOH(20 mL), 그리고 이어서, 1 N HCl(20 mL)로 세정한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 농축 건조한다. 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 니트릴 15g(650 mg, 47% 수율)을 수득한다.
단계 7:
니트릴 15g(650 mg, 3.4 mmol), 10% NaOH(10 mL, 25 mmol) 및 EtOH(95%, 0.5 mL)의 혼합물을 5일 동안 가열 환류한다. 이어서, 반응물을 RT로 냉각시키고, 이어서, 1 N HCl을 pH가 약 4로 될 때까지 첨가한다. 이어서, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 진공 중에서 건조시켜 산 15h(740 mg, 99% 초과의 수율)를 수득한다.
단계 8:
트리에틸아민(0.56 mL, 4.0 mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(0.75 mL, 3.5 mmol)를 산 15h(714 mg, 3.4 mmol)의 무수 톨루엔(40 mL) 중 용액에 연속적으로 첨가한다. 이 혼합물을 85℃로 2시간 동안 가열하고, 이어서, RT로 냉각시키고, 6 N HCl(6 mL)로 처리한다. 혼합물을 환류되게 하고, 이 온도에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 반응물을 RT로 냉각시키고, EtOAc(100 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3(2 x 100 mL), 물(2 x 100 mL) 및 염수(100 mL)로 세정한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조한다. 이어서, 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 케톤 15i(269 mg, 44% 수율)를 수득한다.
단계 9:
Deoxofluor®(0.54 mL, 2.9 mmol)를 밀봉관 내에서 케톤 15i(270 mg, 1.5 mmol)의 CH2Cl2(0.6 mL) 및 EtOH(17μL) 중 용액에 첨가한다. 밀봉관을 24시간 동안 40℃로 가열한다. 이어서, 관을 개봉하고, 0℃로 냉각시키고, 반응물을 포화 NaHCO3(1 mL)의 느린(발열함) 첨가에 의해 켄칭시킨다. 조 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고, DCM(3 x 20 mL)으로 추출한다. 합한 유기물질을 물(20 mL)로 세정하고, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 디플루오로크로만 15j(225 mg, 71% 수율)를 수득한다.
단계 10:
고체 질산은(187 mg, 1.1 mmol) 및 요오드(279 mg, 1.1 mmol)를 MeOH(7.8 mL)에 용해된 디플루오로크로만 15j(225 mg, 1.1 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가한다. 반응물을 RT에서 90분 동안 교반하고, 이어서, Celite®의 패드를 통해 여과한다. 여과액을 한 방울의 0.5 N Na2S2O3로 처리하고(오렌지색이 사라짐), 이어서, 감압 하에서 농축시킨다. 잔류물을 H2O, 0.5N Na2S2O3와 EtOAc(각각 20 mL씩) 사이에 분배시킨다. 수층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기물질을 염수(20 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 아릴 요오다이드 15k(158 mg, 44% 수율)를 수득한다.
단계 11:
아릴 요오다이드 15k(150 mg, 0.45 mmol), 비스[피노콜라토]디보란(150 mg, 0.59 mmol) 및 아세트산칼륨(130 mg, 1.4 mmol)의 DMF(5 mL) 중 용액을 Ar로 5분 동안 탈기하고, 이후, PdCl2dppf-DCM 착물(44 mg, 0.054 mmol)을 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 탈기한 후, 9시간 85℃로 가열한다. 이어서, 반응물을 RT로 냉각시킨다. 조 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출한다. 합한 유기물질을 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세정한다. 이어서, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 혼합물을 CombiFlash® Companion으로 추가로 정제하여 보론산 에스테르 15l(123 mg, NMR에 의해 70% 순도, 57% 수율)를 수득한다.
실시예 16: 보로네이트 단편 16c(본 발명의 화합물을 수득하기 위해 티에노피리딘 골격에 커플링될 수 있음)의 합성
Figure pct00058
단계 1:
고체 NaBH4(342 mg, 9.0 mmol)를 0℃에서 MeOH(10 mL) 및 THF(25 mL)에 용해된 케톤 4b(1.5 g, 7.5 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응물을 RT로 가온하고, 1시간 동안 교반되게 한다. 반응물을 수성 HCl(1 N, 5 mL)로 켄칭시키고, MeOH를 농축에 의해 제거하고, 생성물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출한다. 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 알코올 16a(1.52 g, 99% 초과의 수율)를 수득한다. 이 물질을 다음 단계에 그대로 사용한다.
단계 2:
TFA(2.9 mL)를 0℃에서 조 알코올 16a(1.5 g; 7.47 mmol)의 CH2Cl2(28 mL) 중 용액에 적가한다. 용액을 30분 동안 교반하고, 이어서, 농축 건조한다. 잔류물을 EtOAc에 흡수시키고, NaHCO3(포화), 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 담황색 검(gum)으로 한다. 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 백색 고체로서 벤조푸란 16b(0.30 g, 22% 수율)를 수득한다.
단계 3:
화합물 16c를 실시예 4의 단계 3 내지 5와 동일한 합성 순서에 따라 16b로부터 제조한다.
실시예 17: 보로네이트 단편 17g(2016, 2017의 제조시에 사용됨)의 합성
Figure pct00059
단계 1:
Zn 더스트(7.89 g, 121 mmol)를 17a(5.0 g, 24 mmol)의 AcOH(100 mL) 중 용액에 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 하룻밤 교반한다. 반응물을 RT로 냉각시키고, 혼합물을 여과하고(EtOAc 세정), 용매를 증발시키고, 잔류물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 황색 고체로서 아닐린 17b(3.06 g, 72% 수율)를 수득한다.
단계 2:
NaNO2(640 mg, 9.3 mmol)의 물(3 mL) 중 용액을 0℃에서 AcOH(12 mL) 및 2 M HCl(25 mL)에 용해된 아닐린 17b(1.5 g, 8.5 mmol)의 용액에 서서히 첨가한다. 수득된 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한다. 고체 CuCl(2.6 g, 26 mmol)을 분획으로 첨가하고(2분에 걸쳐), 반응물을 RT로 되게 하고, 이어서, 30분 동안 교반하고, 이어서, 40분 동안 60℃로 가온한다. 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, EtOAc(2 x 100 mL)로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조한다. 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 담황색 고체로서 아릴 클로라이드 17c(1.11 g, 99% 수율)를 수득한다.
단계 3:
고체 사전-활성화된 Zn 더스트를 케톤 17c의 AcOH 중 용액에 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 이 온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고(EtOAc 세정), 여과액을 증발 건조시키고, 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 백색 결정성 고체로서 인단 17d(902 mg, 88% 수율)를 수득한다.
단계 4:
BBr3의 DCM 중 용액(1 M, 9.9 mL, 9.9 mmol)을 DCM(20 mL)에 용해된 메틸 에테르 17d(902 mg, 4.9 mmol)의 예비냉각된(-78℃) 용액에 적가한다. 반응 용액을 이 온도에서 10분 동안 교반하고, RT로 가온되게 한다. 1.5시간 동안 교반 후, 물(50 mL)을 첨가하고(발열함), 혼합물을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출한다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조한다. 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 회색 고체로서 페놀 17e(700 mg, 84% 수율)를 수득한다.
단계 5:
Tf2O(1.05 mL, 12 mmol)를 페놀 17e(700 mg, 4.1 mmol) 및 Et3N(1.7 mL, 12 mmol)의 DCM(20 mL) 중 예비냉각된(0℃) 용액에 첨가한다. 수득된 짙은색 용액을 RT로 가온되게 한다. 25분 후, 반응을 포화 NaHCO3(10 mL)로 켄칭시키고, DCM으로 희석하고, 유기층을 물, 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 증발 건조한다. 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 황색 오일로서 트리플레이트 17f(1.21 g, 97% 수율)를 수득한다.
단계 6:
트리플레이트 17f(1.2 g, 4.0 mmol), 비스[피노콜라토]디보란(1.5 g, 6.0 mmol) 및 아세트산칼륨(1.3 g, 14 mmol)의 DMF(20 mL) 중 용액을 Ar로 5분 동안 탈기하고, 이후, PdCl2dppf-DCM 착물(490 mg, 0.60 mmol)을 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 탈기한 후, 5시간 동안 95℃로 가열한다. 이어서, 반응물을 RT로 냉각시킨다. 조 반응 혼합물을 물로 희석하고, 생성물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출한다. 합한 유기물질을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세적한다. 이어서, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 혼합물을 CombiFlash® Companion으로 추가로 정제하여 담황색 고체로서 보론산 에스테르 17g(593 mg, 53% 수율)을 수득한다.
실시예 18: 보로네이트 단편 18d(1033의 제조시에 사용됨)의 합성
Figure pct00060
단계 1:
순 Tf2O(0.83 mL, 4.9 mmol)를 페놀 18a(0.50 g, 3.1 mmol) 및 피리딘(1.3 mL, 17 mmol)의 DCM(15 mL) 중 냉각된(0℃) 용액에 적가한다. 반응물을 RT로 가온되게 하고, 하룻밤 교반한다. 반응물을 10% 시트르산 용액(50 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, 혼합물을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출한다. 합한 유기물질을 물(50 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 트리플레이트 18b(500 mg, 94% 수율)를 수득한다.
단계 2:
Deoxofluor®(0.54 mL, 2.9 mmol)에 이어, 이후, EtOH(10 uL, 0.2 mmol)를 밀봉관 내에서 순 트리플레이트 18b(500 mg, 1.7 mmol)에 첨가한다. 관을 밀봉하고, 반응물을 85℃에서 유조 내에서 가열하고, 하룻밤 교반한다. 이어서, 반응물을 0℃로 냉각시키고, NaHCO3의 느린 첨가(100μL, 발열함)에 의해 켄칭시킨다. 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, DCM(3 x 50 mL)으로 추출한다. 합한 유기층을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세정한다. 이어서, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 조 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 디플루오로테트라하이드로나프틸 트리플레이트 18c(175 mg, 33% 수율)를 수득한다.
단계 3:
단계 3을 실시예 17의 단계 6에서대로 정확히 수행하여 보론산 에스테르 18d를 수득한다.
실시예 19: 보로네이트 단편 19d(1063, 1064, 2044, 2045의 제조시에 사용됨)의 합성
Figure pct00061
단계 1:
고체 N-클로로석신이미드(2.2 g, 16 mmol)를 CCl4(150 mL)에 용해된 나프틸아민 19a(2.3 g, 16 mmol)의 용액에 5분에 걸쳐 분획으로 첨가한다. 이어서, 반응물을 50℃로 가열하고, 40분 동안 교반한다. 이어서, 반응물을 RT로 냉가시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 물(100 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 증발 건조시켜 클로로아닐린 19b(2.8 g, 96% 수율)를 수득한다.
단계 2:
NaNO2(1.2 g, 17 mmol)의 물(5 mL) 중 용액을 아닐린 19b(2.8 g, 15 mmol)의 12 N HCl(7 mL) 중 예비냉각된(0℃) 현탁액에 서서히 첨가하고, 온도를 5℃ 미만을 유지하도록 얼음(9.7 g)을 첨가한다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서, KI(8.7 g, 52 mmol)의 물(30 mL) 중 용액에 옮기고, 수득된 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 Et2O(3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 3 N NaOH(2 x 50 mL), 5% NaHSO3(50 mL) 및 염수(100 mL)로 연속적으로 세정한다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조한다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥산)로 정제하여 아릴 요오다이드 19c(2.4 g, 54% 수율)를 수득한다.
단계 3:
단계 3을 실시예 15의 단계 11에 기재된 대로 정확히 수행하여 보론산 에스테르 19d를 수득한다.
실시예 20: 보로네이트 단편 20d(본 발명의 화합물을 수득하기 위해 티에노피리딘 골격에 커플링될 수 있음)의 합성
Figure pct00062
단계 1:
알릴 브로마이드(2.1 mL, 25 mmol)에 이어, 이후, 탄산칼륨(7.2 g, 52 mmol)을 DMF(120 mL)에 용해된 6-클로로레조르시놀 20a(10 g, 69 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응물을 하룻밤 교반하고, EtOAc(500 mL)로 희석하고, 물(3 x 500 mL)로 세정한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축 건조한다. 조 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 알릴 에테르 20b(1.8 g, 40% 수율)를 수득한다.
단계 2:
메틸 요오다이드(1.2 mL, 20 mmol)에 이어, 이후, 탄산칼륨(3.8 g, 27 mmol)을 DMF(12 mL)에 용해된 페놀 20b(1.8 g, 9.8 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(3 x 50 mL)로 세정한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축 건조한다. 조 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 메틸 에테르 20c(1.8 g, 40% 수율)를 수득한다.
단계 3:
단계 3은 실시예 12의 단계 2 내지 단계 6과 동일한 일련의 단계들에 이어, 이후, 실시예 13의 단계 1로 구성되어 보론산 에스테르 20d를 수득한다.
실시예 21: 보로네이트 단편 21g(본 발명의 화합물을 수득하기 위해 티에노피리딘 골격에 커플링될 수 있음)의 합성
Figure pct00063
단계 1:
고체 CuBr2(7.9 g; 35 mmol)를 EtOAc(32 mL) 및 CHCl3(32 mL)에 용해된 21a(4.0 g, 23 mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합무을 가열 환류하고, 8시간 동안 교반한다. 이어서, CuBr2(3.9 g, mmol)를 첨가하고, 혼합물을 환류에서 추가 15시간 동안 계속 교반한다. 혼합물을 RT로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거한다(EtOAc 세정). 여과액을 농축시켜 조 브로모케톤 21b(6.3 g)를 수득하고, 이것을 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 2:
고체 KF(2.5 g, 43 mmol)를 DMF(21 mL)에 용해된 조 브로모케톤 21b(6.3 g, 약 23 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응물을 RT에서 3시간 동안 교반하고, 이어서, 에테르(300 mL)에 흡수시키고, 염수(3 x 100 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조한다. 조 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 에테르 21c(2단계에 걸쳐 2.1 g, 49% 수율)를 수득한다.
단계 3:
고체 NaBH4(270 mg, 7.1 mmol)를 MeOH(20 mL)에 용해된 케톤 21c(1.0 g, 5.9 mmol)의 예비냉각된(0℃) 용액에 첨가한다. 반응물을 1시간 동안 교반되게 하고, 이어서, 수성 HCl(1 N, 1 mL)로 켄칭시킨다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 생성물을 EtOAc(20 mL)로 추출한다. 유기층을 염수(20 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 조 알코올 21d(1.0 g)을 수득하고, 이것을 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 4:
고체 AgNO3(1.0 g, 6.1 mmol)에 이어, 이후, I2(1.6 g, 6.2 mmol)를 MeOH(58 mL)에 용해된 알코올 21d(1.0 g, 6.2 mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, Na2S2O4(0.5 M, 10 mL)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. MeOH를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc(50 mL)에 흡수시키고, 물(1 x 50 mL), 염수(1 x 50 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 아릴 요오다이드 21e(1.6 g)를 수득하고, 이것을 다음 단계에 직접 사용한다.
단계 5:
조 알코올 21e(1.6 g; 약 5 mmol)를 DCM(20 mL) 및 TFA(2.2 mL)의 혼합물에 용해시킨다. 반응물을 45분 동안 교반하고, 이어서, 농축 건조한다. 잔류물을 EtOAc(50 mL)에 흡수시키고, 표준 NaHCO3(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세정한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조한다. 조 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 벤조푸란 21f(3단계에 걸쳐 978 mg, 65% 수율)를 수득한다.
단계 6:
단계 6을 실시예 15의 단계 11에 기재된 대로 정확히 수행하여 보론산 에스테르 21g를 수득한다.
실시예 22: 보로네이트 단편 22d(본 발명의 화합물을 수득하기 위해 티에노피리딘 골격에 커플링될 수 있음)의 합성
Figure pct00064
단계 1:
순 3-브로모-2-메틸프로펜(1.7 mL, 16 mmol)을 페놀 22a(3.0 g, 14 mmol) 및 탄산칼륨(5.6 g, 41 mmol)의 DMF(35 mL) 중 현탁액에 첨가한다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 이어서, 물(100 mL)로 켄칭시키고, 헥산(2 x 100 mL)으로 추출한다. 유기상을 염수(2 x 100 mL)로 세정하고, 농축시켜 에테르 22b(3.3 g, 87% 수율)를 수득한다.
단계 2:
순 트리부틸주석 하이드리드(2.3 mL, 8.8 mmol)를 아릴요오다이드 22b(2.0 g, 7.3 mmol) 및 AIBN(120 mg, 0.73 mmol)의 PhMe(40 mL) 중 용액에 첨가하고, 이어서, 반응물을 N2 하에서 환류에서 교반한다. 1시간 후, 반응물을 농축 건조시키고, 조 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 디하이드로벤조푸란 22c(785 mg, 73% 수율)를 수득한다.
단계 3:
단계 3은 실시예 15의 단계 10 및 단계 11과 동일한 일련의 합성 단계들로 구성되어 보론산 에스테르 22d를 수득한다.
실시예 23: 보로네이트 단편 23c(1025, 1026, 2005, 2006의 제조시에 사용됨)의 합성
Figure pct00065
단계 1:
순 Tf2O(0.56 mL, 3.3 mmol)를 Ar 분위기 하에서 페놀 23a(350 mg, 2.1 mmol; 문헌[Doi et al Bull . Chem . Soc . Jpn . 2004 77, 2257-2263]에 따라 제조됨) 및 피리딘(0.91 mL, 11 mmol)의 DCM(10 mL) 중 냉각된(0℃) 용액에 적가한다. 반응물을 RT로 가온되게 하고, 이어서, 약 2시간 동안 교반한다. 반응물을 10% 시트르산 용액(20 mL)의 첨가에 의해 켄칭시키고, DCM(3 x 20 mL)으로 추출한다. 합한 유기층을 물(20 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조한다. 조 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 트리플레이트 23b(512 mg, 82% 수율)를 수득한다.
단계 2:
트리플레이트 23b(510 mg, 1.7 mmol), 비스[피노콜라토]디보란(560 mg, 2.2 mmol) 및 아세트산칼륨(500 mg, 5.1 mmol)의 DMF(18 mL) 중 용액을 Ar로 5분 동안 탈기하고, 이후, PdCl2dppf-DCM 착물(140 mg, 0.17 mmol)을 첨가한다. 이어서, 반응 혼합물을 추가 5분 동안 탈기한 후, 마이크로파 조사에 의해 10분 동안 100℃로 가열한다. 이어서, 반응물을 RT로 냉각시킨다. 조 반응 혼합물을 EtOAc(60 mL)로 희석하고, 염수(3 x 60 mL)로 세정한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여고하고, 농축시킨다. 조 혼합물을 CombiFlash® Companion으로 추가로 정제하여 보론산 에스테르 23c(200 mg, 42% 수율)를 수득한다.
실시예 24: 보로네이트 단편 24b(본 발명의 화합물을 수득하기 위해 티에노피리딘 골격에 커플링될 수 있음)의 합성
Figure pct00066
단계 1:
화합물 24b를 실시예 12의 단계 1 내지 단계 6과 동일한 합성 순서에 따라 24a로부터 제조한다.
실시예 25: 보로네이트 단편 25b(본 발명의 화합물을 수득하기 위해 티에노피리딘 골격에 커플링될 수 있음)의 합성
Figure pct00067
단계 1:
화합물 25b를 실시예 12의 단계 1 내지 단계 6과 동일한 합성 순서에 따라 25a로부터 제조한다.
실시예 26: 보로네이트 단편 26b(1049, 1050의 제조시에 사용됨)의 합성
Figure pct00068
단계 1:
화합물 26b를 실시예 12의 단계 1 내지 단계 6과 동일한 합성 순서에 따라 26a로부터 제조한다.
실시예 27: 보로네이트 단편 27b(1023, 1024의 제조시에 사용됨)의 합성
Figure pct00069
단계 1:
화합물 27b를 실시예 14의 단계 1 내지 단계 6과 동일한 합성 순서에 따라 27a로부터 제조한다.
실시예 28: 보로네이트 단편 28b(본 발명의 화합물을 수득하기 위해 티에노피리딘 골격에 커플링될 수 있음)의 합성
Figure pct00070
단계 1:
화합물 28b를 실시예 6의 단계 1 내지 단계 8과 동일한 합성 순서에 따라 28a로부터 제조한다.
실시예 29: 보로네이트 단편 29b(본 발명의 화합물을 수득하기 위해 티에노피리딘 골격에 커플링될 수 있음)의 합성
Figure pct00071
단계 1:
화합물 29b를 실시예 14의 단계 1 내지 단계 6과 동일한 합성 순서에 따라 29a로부터 제조한다.
실시예 30: 보로네이트 단편 30b(본 발명의 화합물을 수득하기 위해 티에노피리딘 골격에 커플링될 수 있음)의 합성
Figure pct00072
단계 1:
화합물 30b를 실시예 18의 단계 2 및 단계 3과 동일한 합성 순서에 따라 30a로부터 제조한다.
실시예 31: 보로네이트 단편 31b(본 발명의 화합물을 수득하기 위해 티에노피리딘 골격에 커플링될 수 있음)의 합성
Figure pct00073
단계 1:
화합물 31b를 실시예 15의 단계 9 내지 단계 11과 동일한 합성 순서에 따라 31a로부터 제조한다.
실시예 32: 보로네이트 단편 32b(1020의 제조시에 사용됨)의 합성
Figure pct00074
단계 1:
화합물 32b를 실시예 17의 단계 5 내지 단계 6과 동일한 합성 순서에 따라 32a로부터 제조한다.
실시예 33: 보로네이트 단편 33b(1021의 제조시에 사용됨)의 합성
Figure pct00075
단계 1:
화합물 33b를 실시예 11의 단계 1 및 단계 3과 동일한 합성 순서에 따라 33a로부터 제조한다.
실시예 34: 보로네이트 단편 34f(본 발명의 화합물을 수득하기 위해 티에노피리딘 골격에 커플링될 수 있음)의 합성
Figure pct00076
단계 1:
벤질 브로마이드(25 mL, 210 mmol)에 이어, 이후, 탄산칼륨(44 g, 320 mmol)을 DMF(1 L)에 용해된 2-메틸레조르시놀 34a(38 g, 310 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응물을 하룻밤 교반하고, EtOAc(2 L)로 희석하고, 물(3 x 2 L)로 세정한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조한다. 조 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 벤질 에테르 34b(18.6 g, 39% 수율)를 수득한다.
단계 2:
알릴 브로마이드(3.0 mL, 35 mmol)에 이어, 이후, 탄산칼륨(6.5 g, 47 mmol)을 DMF(100 mL)에 용해된 페놀 34b(5 g, 23 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응물을 하룻밤 교반하고, EtOAc(500 mL)로 희석하고, 물(3 x 500 mL)로 세정한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축 건조한다. 조 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 벤질 에테르 34c(4.4 g, 75% 수율)를 수득한다.
단계 3:
화합물 34d를 실시예 12의 단계 2 내지 단계 4와 동일한 합성 순서에 따라 34c로부터 제조한다.
단계 4:
벤질 에테르 34d 및 Pd-C(10% w/w, 100 mg, 0.094 mmol)를 EtOAc(5 mL) 중에서 배합하고, 플라스크를 진공화하고, H2 분위기(벌룬)로 채워 넣는다. 3시간 동안 교반 후, 반응물을 Celite®를 통해 여과하고(EtOAc 세정), 여과액을 농축시켜 페놀 34e(145 mg, 95% 수율)를 수득한다.
단계 5:
화합물 34f를 실시예 17의 단계 5 내지 단계 6과 동일한 합성 순서에 따라 34e로부터 제조한다.
실시예 35: 보로네이트 단편 35e(본 발명의 화합물을 수득하기 위해 티에노피리딘 골격에 커플링될 수 있음)의 합성
Figure pct00077
단계 1 내지 단계 4가 실시예 17로부터의 단계 3 내지 단계 6과 유사하게 행해진다.
실시예 36: 보로네이트 단편 36d(1034, 1035, 2018, 2022의 제조시에 사용됨)의 합성
Figure pct00078
단계 1:
4-브로모-3-니트로톨루엔 36a(5.0 g, 22.9 mmol)를 50 mL 에틸 아세테이트에 용해하고, 고체 염화주석(II) 2수화물(20.0 g, 86.9 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 70℃에서 2시간 동안 가열한다(주의: 100℃로의 일시적 과열이 관찰된다). 혼합물을 냉각시키고, 빙수(200 mL)에 붓는다. 5% 수성 NaHCO3 (50 mL) 용액을 첨가하고(급속한 기포 형성), 이후, 10 N 수성 NaOH를 첨가하여 pH가 약 7 내지 8로 되게 한다. 대용량의 젤라틴상의 황색을 띤 침전물이 형성된다. 이 불균일 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 진탕하고, 혼합물을 50 mL 분량으로 원심분리하고, 그 결과, 황색을 띤 고체가 우수하게 분리된다. 투명한 상청액을 따르고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기상을 염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 오렌지색 오일상 잔류물을 수득한다. 이 잔류물을 100 mL의 에테르에 재-용해시키고, 용액을 10% Na2CO3(20 mL)에 이어, 이후, 2.5 M 수성 NaOH(20 mL)로 세정한다. 이어서, 암갈색 유기 용액을 MgSO4 및 활성 차콜과 함께 교반하고, 여과하여 담황색 용액을 수득하며, 이것은 개방된 플라스크 내에서 그대로 둘 때 급속히 암화된다. 용매를 진공 하에서 제거하여 갈색-적색 오일로서 원하는 화합물 36b를 수득하고, 이것을 추가의 정제(3.31 g, 78% 수율) 없이 다음 단계에 사용한다.
단계 2:
화합물 36b(3.3 g, 17.7 mmol), 글리세린(3.3 g, 35.5 mmol), 니트로벤젠(2.2 g, 17.7 mmol) 및 75% 수성 황산(10 mL, 138 mmol)의 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 교반한다(혼합물이 흑색으로 변하고 점성으로 된다). 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙수(200 mL)에 붓고, 10 N 수성 NaOH를 첨가한다(30 mL, 300 mmol). 이어서, 흑색 혼합물을 EtOAc(100 mL)와 진탕시키고, 50 mL 분량으로 원심분리한다. 상부의 EtOAc 층들을 합하고, 흑색 타르를 함유하는 바닥부의 수층을 EtOAc로 진탕하고, 재-원심분리한다. 모든 EtOAc 추출물을 합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 4.8 g의 갈적색 오일을 수득한다. 이 물질을 80 g의 실리카 겔 컬럼(CombiFlash® Companion 장치, 헥산-EtOAc 구배) 상에서 크로마토그래피 분석한다. 화합물을 함유하는 분획물들을 진공 하에서 농축시켜 백색 고체(3.26 g, 83% 수율)로서 화합물 36c를 수득한다.
단계 3:
화합물 36c(500 mg, 2.25 mmol)의 무수 Et2O(20 mL) 중 냉각된(-78℃) 용액에, n-BuLi의 헥산(3.5 mL, 5.60 mmol) 중 1.6 M 용액을 Ar 분위기 하에서 5분에 걸쳐 첨가한다. 혼합물을 -78℃에서 50분 동안 교반하고, 이어서, 트리이소프로필보레이트(2.00 mL, 8.55 mmol)를 적가하고, 혼합물을 그 온도에서 약 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 2시간에 걸쳐 서서히 RT에 도달되게 하고, 이것을 1 M 수성 HCl(30 mL)에 붓는다. 혼합물을 분별 깔때기 내로 옮기고, 유기층을 분리하고, 수층을 Et2O로 세정한다. 이어서, 수층을 500 mL 에를렌마이어 플라스크 내로 옮기고, NaHCO3의 물(약 25 mL) 중 포화 용액을 서서히 첨가함으로써(주의: 기포 형성) 용액의 pH를 약 6.3(pH 미터로 측정됨)으로 조정한다. 현탁액을 여과하고, 분리된 밝은 베이지색 고체를 물로 세정하고, 고진공 하에서 건조시킨다. 이 조 생성물(383 mg)을 Et2O/헥산으로 분쇄하여 유리 염기(120 mg, 28% 수율)로서 원하는 화합물 36d의 제1 수득물을 수득한다. 모 용액(mother liquor)을 진공 하에서 농축시키고, 0.06% TFA를 함유하는 CH3CN/H2O 구배를 이용하는 역상 HPLC(ODS-AQ, C-18 컬럼, 75 x 30 mm, 5μm 입자 크기)로 정제한다. 동결건조 후, 화합물 36d의 제2 수득물을 TFA 염(102 mg, 15% 수율)으로서 수득한다(총 수율: 43%).
실시예 37: 보로네이트 단편 37d(1036, 2019, 2023의 제조시에 사용됨)의 합성
Figure pct00079
단계 1:
EtOAc 대신에 Et2O가 추출에 사용된다는 사실을 제외하고는, 실시예 36b의 절차를 이용하여 1-브로모-4-클로로-2-니트로벤젠 37a를 화합물 37b로 변환시킨다.
단계 2:
화합물 37b(4.2 g, 20.3 mmol)를 교반 막대가 들어 있는 100 mL 둥근바닥 플라스크 내에서 50℃에서 용융시키고, 유조 내에서 침지시킨다. 염화아연(700 mg, 5.03 mmol) 및 염화제2철(540 mg, 3.25 mmol)의 물(3.3 mL) 중 용액을 1분획으로 첨가하고, 이후, 무수 EtOH(20 mL)를 첨가한다. 플라스크에 고무 셉타로 마개를 하고, 바늘을 끼어넣어 임의의 압력 상승을 피한다. 혼합물을 80℃로 가온하고, 아크롤레인(1.68 mL, 24.4 mmol)을 시린지 펌프를 통해 2시간에 걸쳐 첨가한다. 첨가 후, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하고, 추가량의 고체 염화제2철을 첨가한다(4.1 g, 25.3 mmol). 혼합물을 80℃에서 추가 약 24시간 동안 교반하고, 이어서, 진공 하에서 농축시켜 반-고체 잔류물을 수득한다. 200 mL의 물을 첨가하고, 이후, NaOH의 10 N 수용액(20 mL) 및 200 mL의 DCM을 첨가한다. 혼합물을 수 분 동안 진탕한 후, 고체를 Celite®의 패드로 여과하고, 여과액을 분별 깔때기 내로 옮긴다. 유기층을 분리하고, 수층을 DCM으로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 3.69 g의 갈색 고체를 수득한다. 고체를 고온의 CH3CN 중에 분쇄시키고, 여과한다. 고체를 폐기하고, 여과액을 진공 하에서 농축시켜 2.3g의 갈색 반-고체를 수득한다. 이 물질을 EtOAc/헥산 구배로 용리되는 40 g의 실리카 겔 컬럼 상에서의 CombiFlash® Companion 장치 상에서 정제한다. 진공 하에서 용매의 증발 후, 원하는 화합물 37c를 황색 고체(390 mg, 8% 수율)로서 분리한다.
단계 3:
실시예 36d의 절차를 이용하여 화합물 37c를 화합물 37d로 변환시킨다.
실시예 38: 보로네이트 단편 38c(본 발명의 화합물을 수득하기 위해 티에노피리딘 골격에 커플링될 수 있음)의 합성
Figure pct00080
단계 1:
아크롤레인 대신에 메틸 비닐 케톤을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 37c의 절차를 이용하여 2-브로모아닐린 38a를 화합물 38b로 변환시킨다.
단계 2:
실시예 36d의 절차를 이용하여 화합물 38b를 화합물 38c로 변환시킨다.
실시예 39: 보로네이트 단편 39k(1059, 1060, 2035, 2036의 제조시에 사용됨)의 합성
참고문헌: Feliu, L.; Ajana, W.; Alvarez, M.; Joule, J.A. Tetrahedron 1997, 53, 4511.
단계 1:
멜드럼의 산(Meldrum's acid) 39b(47.04 g, 326 mmol)를 트리메틸 오르토포르메이트(360 mL)에 용해시키고, 2시간 동안 환류하였다. 이어서, 2,5-디메톡시 아닐린 39a(50 g, 326 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 냉각시 형성되는 고체를 여과에 의해 수집한다. 이것은 MeOH로부터 추가로 결정화되어 황색 고체(63 g, 63% 수율)로서 화합물 39c를 수득한다.
단계 2:
화합물 39c(62.00 g, 202 mmol)를 디페닐 에테르(310 mL)에 용해시키고, 240℃에서 30분 동안 환류한다. 이어서, 혼합물을 RT로 냉각시키고, n-헥산을 첨가하는데, 이는 갈색 침전물의 형성을 일으킨다. 이 고체를 여과에 의해 분리하고, n-펜탄 및 n-헥산으로 세정하여 비-극성 불순물을 제거하고, 남아 있는 암갈색 고체(화합물 39d)를 다음 단계에 그대로 사용한다(27 g, 65% 수율).
단계 3:
화합물 39d(30.0 g, 146 mmol), DMAP(3.75 g, 30.7 mmol) 및 2,6-루티딘(24.4 mL; 208 mmol)의 DCM(1.4 L) 중 혼합물을 0℃로 냉각시키고, Tf2O(29.6 mL, 175 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가한다. 수득된 혼합물을 0℃에서 2시간 동안, 그리고 RT에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, CH2Cl2로 희석하고, H2O 및 염수로 세정하고, 건조시킨다(Na2SO4). 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(20% EtOAc/석유 에테르)로 정제한다. 원하는 화합물 39e를 황색 고체(35 g, 71% 수율)로서 분리한다.
단계 4:
디이소프로필에틸 아민(46.5 mL, 267 mmol)의 무수 DMF(250 mL) 중 혼합물을 아르곤으로 30분 동안 탈기하고, 화합물 39e(30.0 g, 89.0 mmol), 트리페닐포스핀(7.70 g, 29.4 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디-팔라듐(0)-클로로포름 부가물(9.21 g, 8.9 mmol)의 혼합물에 첨가한다. 수득된 혼합물을 0℃ 에서 5분 동안 교반하고, TMS 아세틸렌(13.4 g, 136 mmol)을 적가한다. 온도를 RT로 상승시키고, 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 디에틸 에테르 및 물을 첨가하고, 수층을 분리하고, 디에틸 에테르로 세정한다. 합한 유기층을 H2O 및 염수로 세정한다. Na2SO4 상에서 건조 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(30% EtOAc/석유 에테르)로 정제한다. 화합물 39f를 황색 고체(18 g, 70% 수율)로서 분리한다.
단계 5:
질산세륨암모늄(42.3 g, 77.2 mmol)의 H2O(47 mL) 중 용액을 아르곤 분위기 하에서 화합물 39f(11.0 g, 38.3 mmol)의 아세토니트릴(366 mL) 중 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기하고, 혼합물을 RT에서 20분 동안 교반한다. 이어서, 물을 첨가하고, 용액을 CH2Cl2로 추출한다. 유기 추출물을 합하고, H2O, 염수로 세정하고, 건조시킨다(Na2SO4). 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피(40% EtOAc/석유 에테르)로 정제한다. 원하는 화합물 39g를 황색 고체(5.0 g, 52% 수율)로서 분리한다.
단계 6:
화합물 39g(1.80 g, 7.1 mmol)를 아르곤 분위기 하에서, 증류된 아세트산(72 mL)에 흡수시킨다. 염화암모늄(7.55 g, 141 mmol)을 첨가하고, 반응물을 45분 동안 환류한다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, H2O를 첨가하고, 용액을 EtOAc로 세정한다. 수층을 NaHCO3의 포화 수용액으로 중화하고, EtOAc로 추출한다. 합한 유기 추출물을 H2O, 염수로 세정하고, 건조시킨다(Na2SO4). 용매를 감압 하에서 제거하고 갈색 고체(250 mg, 20% 수율)로서 화합물 39h를 수득한다.
단계 7:
화합물 39h(230 mg, 1.24 mmol)를 무수 EtOH(11 mL)에 용해시키고, 10% 팔라듐 담지 탄소를 질소 분위기 하에서 첨가한다(46 mg). 혼합물을 1기압의 수소 하에서 15시간 동안 교반한다. 반응물을 질소로 탈기하고, Celite®를 통해 여과하고, Celite® 베드를 EtOH-CHCl3 혼합물로 세정한다. 용매를 감압 하에서 제거하여 갈색의 끈적끈적한 고체(200 mg, 86% 수율)로서 화합물 39i를 수득한다.
단계 8:
화합물 39i(600 mg, 3.21 mmol)를 질소 분위기 하에서 무수 CH2Cl2(30 mL)에 흡수시킨다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리에틸아민(0.89 mL, 6.42 mmol)을 적가하고, 이후, Tf2O(0.65 mL, 3.87 mmol)를 적가한다. 온도를 RT로 상승시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, H2O, 염수로 세정하고, 건조시킨다(Na2SO4). 용매를 감압 하에서 제거하여 잔류물을 수득하고, 이것을 플래시 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)로 정제한다. 화합물 39j를 갈색 고체(630 mg, 61% 수율)로서 분리한다.
단계 9:
자기 교반 막대가 들어 있는 건조한(30분 동안 오븐-건조됨) 5mL 유리 마이크로파 용기 내에, 화합물 39j(250 mg, 0.078 mmol), 비스(피나콜라토)디보란(250 mg, 0.098 mmol), 무수 아세트산칼륨(150 mg, 1.51 mmol), Pd(PCy3)2(62.0 mg, 0.091 mmol) 및 무수, 탈산소화된(30분 동안 아르곤으로 버블링함) 1,4-디옥산(4 mL)을 첨가한다. 바이알을 셉텀-캡으로 단단히 캐핑하고, 용기를 아르곤으로 플러싱한다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 16시간 동안 95℃(유조 온도)에서 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 갈색의 오일상 잔류물을 7 mL의 빙초산에 용해시키고, 45μm의 막 필터를 통해 여과한다. 암갈색 용액을 5x1.5 mL 분량으로 나누고, 자동 분취용 역상 HPLC-MS 장치(0.06% TFA를 함유하는 CH3CN/H2O 구배, ODS-AQ, C-18 컬럼, 50 x 19 mm, 5μm 입자 크기) 상에 주입한다. 수집한 분획물들을 동결건조시켜 황색 무정형 고체(115 mg, TFA 염에 대하여 45% 수율)로서 원하는 화합물 39k를 수득한다.
실시예 40: 화합물 1030 및 1031의 합성
Figure pct00082
마이크로파에서 사용 가능한 용기에, DMF(2.2 mL) 및 물(0.22 mL) 중 티에노피리딘 골격 1A(69 mg, 0.16 mmol), 탄산칼륨(66 mg, 0.47 mmol) 및 보로네이트 13a(52 mg, 0.19 mmol)를 첨가한다. 이 혼합물에, 촉매 Pd(PPh3)4(18.3 mg, 0.02 mmol)를 첨가한 후, 용기를 밀봉하고, 이어서, 120℃에서 8분 동안 가열한다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시킨다. 유기상을 염수로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조한다. 조 물질을 SiO2 상에 흡수시키고, combi-flash(EtOAc/헥산)로 정제하여 회전장애이성체들의 혼합물(62.4 mg, 0.14 mmol, 87% 수율)을 수득한다. RT에서 이 혼합물(62.4 mg, 0.14 mmol)의 THF(3 mL) 및 MeOH(2 mL) 중 용액에 수성 LiOH(1 N 용액, 0.69 mmol)를 첨가한다. 반응물을 4시간 동안 50℃로 가열한다. 혼합물을 AcOH의 첨가에 의해 급랭시킨 후, 진공 하에서 농축시킨다. 두 화합물(1030 및 1031)을 분취용 역상 HPLC에 의해 분리하고, 이어서, 동결건조시켜 백색 고체로서 억제제 1031(12.9 mg, 21% 수율) 및 1030(1.7 mg, 3% 수율)을 수득한다.
실시예 41: 화합물 1053 및 1054의 합성
Figure pct00083
N,N-디메틸포름아미드(10 mL) 및 증류수(2.0 mL)를 보로네이트 9b(614 mg; 2.26 mmol), 티에노피리딘 골격 1A(700 mg; 1.61 mmol), 탄산칼륨(669 mg; 4.84 mmol) 및 Pd(PPh3)4(280 mg; 0.243 mmol)로 각각 충전된 마이크로파 바이알에 첨가하고, 이어서, 바이알을 밀봉하고, 마이크로파 반응기 내에서 가열한다(10분, 140℃). 수득된 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(200 mL)로 추출하고, 반-포화 수성 중탄산나트륨(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세정한다. 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 적색 시럽이 되게 하고, 이것을 실리카 겔(EtOAc/헥산)에서 크로마토그래피 분석하여 담황색 무정형 고체로서 회전장애이성체성 에스테르 41a 및 41b의 혼합물(504 mg; 69% 수율)을 수득한다. 이 혼합물(120 mg; 0.266 mmol)의 분량을 THF(3.0 mL) 및 MeOH(1.5 mL)에 용해시키고, 1.0 N NaOH 용액을 첨가하고(1.0 mL; 1.0 mmol), 이어서, 반응물을 50℃로 가열한다. 16시간 후, 반응물을 냉각시키고, 1.0 N HCl을 사용하여 pH 약 5로 산성화하고, DCM으로 추출한다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC로 정제하고, 동결건조시켜, 담황색 분말로서 최종 화합물 1053(26 mg; 46% 수율) 및 1054(11 mg; 19% 수율)를 수득하였다.
실시예 42: 알킨 42a의 합성
Figure pct00084
단계 1:
고체 Pd(PPh3)4(444 mg, 0.385 mmol) 및 CuI(146 mg, 0.769 mmol)를 DMF(23 mL) 및 디에틸아민(115 mL)에 용해된 11c(10g, 34 mmol) 및 알킨 3c(11g, 55 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시키고, EtOAc(300 mL)로 희석하고, 염수, 1 N 수성 HCl 및 물(각각 300 mL씩)로 연속적으로 세정한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 잔류물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 알킨 42a(10.8 g, 84% 수율)를 수득한다.
실시예 43: 화합물 2028의 합성
Figure pct00085
단계 1:
THF 중 LiBH4(2 M, 8.7 mL, 17 mmol)를 THF(7.6 mL)에 용해된 43a(379 mg, 1.78 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 RT에서 교반한다. 3시간 후, 과잉량의 시약을 HCl(느린 첨가(주의, 거품 발생), 10 mL)로 급랭시키고, 혼합물을 염수(50 mL)와 EtOAc(50 mL) 사이에 분배시킨다. 수층을 EtOAc(2 x 50 mL)로 세정하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 알코올 43b(164 mg, 50% 수율)를 수득한다.
단계 2:
고체 데스-마틴 페리오디난(434 mg, 1.03 mmol)을 DCM(6 mL)에 용해된 알코올 43b(145 mg, 0.78 mmol)의 용액에 첨가한다. 20분 동안 교반 후, 반응물을 포화 NaHCO3 및 포화 NaS2O3의 20 mL의 1:1 혼합물로 급랭시키고, 이어서, 이 혼합물을 약 15분 동안 교반한다(두 상이 투명해질 때까지). 혼합물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 알데히드 43c(125 mg, 87% 수율)를 수득한다.
단계 3:
페닐 마그네슘 브로마이드(1 M, 1.3 mL, 1.3 mmol)를 RT에서 THF(12 mL)에 용해된 알데히드 43c(125 mg, 0.68 mmol)의 용액에 적가한다. 5분 후, 반응물을 HCl(1 mL, 10%) 및 물(50 mL)의 첨가에 의해 급랭시키고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 알코올 43d(180 mg, 정량적 수율)를 수득한다.
단계 4:
Zn 더스트(875 mg, 13.4 mmol)를 AcOH(2.1 mL)에 용해된 알코올 43d(140 mg, 0.54 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 슈렝크 튜브 내에 밀봉하고, 100℃로 가열하고, 이 온도에서 격렬하게 교반한다. 하룻밤 교반 후, 반응물을 여과하고, RT로 냉각시키고, Celite®를 통해 여과하고(AcOH 세정), 4 용적의 PhMe로 희석하고, 증발 건조한다. 잔류물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 티오펜 43e(69 mg, 53% 수율)를 수득한다.
단계 5:
Tf2O(52μL, 0.31 mmol)를 -78℃에서 아미드 43e(69 mg, 0.28 mmol) 및 2-클로로피리딘(32μL, 0.34 mmol)의 DCM(0.75 mL) 중 교반된 혼합물에, 시린지를 통해 1시간에 걸쳐 첨가한다. 5분 후, 반응 플라스크를 빙수조 내에 넣고, 0℃로 가온한다. DCM(1 mL) 중 알킨 42a(187 mg, 0.56 mmol)를 시린지를 통해 첨가한다. 수득된 용액을 RT로 가온되게 한다. 30분 동안 교반 후, Et3N(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(50 mL)과 염수(50 mL) 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 이어서, 잔류물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 티에노피리딘 43f(105 mg, 87% 순도, 59% 수율)를 수득한다.
단계 6:
티에노피리딘 43f(40 mg, 0.071mmol)를 TFA/물(10:1, 1.1 mL)에 용해시키고, 반응물을 RT에서 교반한다. 30분 후, 반응물을 압력 하에서 감소시키고, 포화 NaHCO3(5 mL)로 희석하고, DCM(3 x 10 mL)으로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 디올 43g(30 mg, 94% 수율)를 수득한다.
단계 7:
트리메틸아세틸 클로라이드(24μL, 0.19 mmol)를 디올 43g(30 mg, 0.067 mmol) 및 Et3N(59μL, 0.43 mmol)의 DCM(240μL) 중 0℃ 용액에 첨가한다. 반응물을 RT로 되게 하고, 하룻밤 교반한다. 반응물을 물(10 mL)로 급랭시키고, EtOAc(10 mL)로 세정한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 혼합물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 에스테르 43h(16 mg, 45% 수율)를 수득한다.
단계 8:
한 방울의 70% 과염소산을 RT에서 3급-부틸 아세테이트(1 mL)에 용해된 알코올 43h(46 mg, 0.087 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 교반한다. 반응물을 포화 NaHCO3(5 mL)의 첨가에 의해 급랭시키고, 혼합물을 EtOAc(5 mL)로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 3급-부틸 에테르 43i(27 mg, 53% 수율)를 수득한다.
단계 9:
THF 중 LiBH4(2 M, 69μL, 0.14 mmol)를 THF(250μL)에 용해된 에스테르 43i(27 mg, 0.046 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 RT에서 하룻밤 교반한다. 과잉량의 시약을 HCl(세 방울, 많은 거품 발생)로 급랭시키고, 혼합물을 NaHCO3(10 mL)로 중화하고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출한다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 알코올 43j(21 mg, 91% 수율)를 수득한다.
단계 10:
데스-마틴 페리오디난(120 mg, 0.28 mmol)을 DCM(1 mL)에 용해된 알코올 43j(21 mg, 0.042 mmol)의 용액에, 20분 간격으로 5분획으로 첨가한다. 이어서, 반응물을 SiO2의 플러그(1.5 x 1 cm)에 적용하고, 생성물을 1:1 헥산/EtOAc(20 mL)로 용출시킨다. 여과액을 증발시켜 조 알데히드(17 mg)를 수득한다. 이어서, 알데히드를 1:1 THF/tBuOH(1 mL)에 용해시키고, 한 방울의 메틸사이클로헥센을 첨가한다. NaClO2(31 mg, 0.34 mmol) 및 NaH2PO4(25 mg, 0.21 mmol)의 물(0.5 mL) 중 별도의 용액을 첫 번째 용액에 첨가하고, 반응물을 RT에서 교반한다. 20분 후, 반응물을 물(5 mL)로 여과하고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출한다. 유기층을 Na2SO4에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 카복실산 2028(3 mg, 14% 수율)을 수득한다.
위의 합성 프로토콜이 또한 다른 억제제의 합성에 사용될 수 있음이 당업자에게 자명할 것이며, 이러한 다른 억제제의 합성에서는 11c가 실시예 42의 단계 1에서 또 다른 방향족 할라이드에 의해 대체되고/되거나 아세트아닐리드가 실시예 43의 단계 5에서 또 다른 아릴-NH-CO-R2 또는 헤테로아릴-NH-CO-R2로 대체된다.
실시예 44: 중간체 44b의 합성
Figure pct00086
단계 1:
에스테르 44a(1.0g, 4.3 mmol)의 1.0 M NaOH(8.5 mL, 8.5 mmol) THF(8.6 mL) 및 MeOH(8.6 mL) 중 용액을 RT에서 72시간 동안, 그리고 이어서, 환류에서 3시간 동안 교반한다. 휘발성 용매를 압력 하에서 감소시키고, 10% HCl(25 mL)을 첨가한다. 백색 고체를 여과에 수집하고, 이소-프로판올(9.1 mL)에 현탁시키고, 고체 옥살산(470 mg, 5.2 mmol)을 첨가한다. 현탁액을 1시간 동안 40℃로 온화하게 가온하고, 이어서, RT로 냉각시키고, Et2O로 희석한다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시킨다. 백색 고체 및 Et3N(1.8 mL, 13 mmol)을 DCM(5 mL)에 용해시키고, 아세틸 클로라이드(0.37 mL, 5.3 mmol)를 매우 서서히 첨가한다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, 이어서, 물(50mL)로 급랭시킨다. 혼합물을 EtOAc(2 x 50mL)로 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 순수한 아미드 44b(473 mg, 83% 수율)를 수득한다.
실시예 45: 화합물 2034의 합성
Figure pct00087
단계 1:
고체 Pd(PPh3)4(9 mg, 0.008 mmol) 및 CuI(3 mg, 0.015 mmol)를 DMF(0.46 mL) 및 디에틸아민(2.3 mL)에 용해된 11c(200 mg, 0.75 mmol) 및 알킨 3f(190 mg, 1.1 mmol)의 용액에 연속적으로 첨가한다. 반응 혼합물을 RT에서 하룻밤 교반하고, 이어서, 농축시키고, EtOAc(10 mL)로 희석하고, 염수, 1 N 수성 HCl 및 물(각각 10 mL씩)로 연속적으로 세정한다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 알킨 45a(126 mg, 46% 수율)를 수득한다.
단계 2:
Tf2O(75μL, 0.45 mmol)를, -78℃에서 아미드 44b(91 mg, 0.42 mmol) 및 2-클로로피리딘(53μL 0.56 mmol)의 DCM(0.8 mL) 중 교반된 혼합물에, 1분에 걸쳐 시린지를 통해 첨가한다. 5분 후, 반응 플라스크를 빙수조 내에 넣고, 0℃로 가온한다. DCM(1 mL) 중 알킨 45a(100 mg, 0.28 mmol)를 시린지를 통해 첨가한다. 수득된 용액을 RT로 가온되게 한다. 30분 교반 후, 트리에틸아민(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(50 mL)과 염수(50 mL) 사이에 분배시킨다. 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시킨다. 이어서, 잔류물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 퀴놀린 45b(25 mg, 16% 수율)를 수득한다.
단계 3:
THF 중 LiBH4(2 M, 225μL, 0.45 mmol)를 THF(180μL)에 용해된 에스테르 45b(25 mg, 0.05 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 RT에서 하룻밤 교반한다. 과잉량의 시약을 HCl(한 방울, 많은 거품 발생)로 급랭시키고, 혼합물을 포화 NaHCO3(10 mL)로 중화하고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출한다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 알코올 45c(21 mg, 99% 초과의 수율)를 수득한다.
단계 4:
데스-마틴 페리오디난(34 mg, 0.08 mmol)을 DCM(0.5 mL)에 용해된 알코올 45c(21 mg, 0.061 mmol)의 용액에 첨가한다. 2시간 후, 반응물을 SiO2의 패드(1.5 x 1 cm)에 적용하고, 반응물을 1:1 헥산/EtOAc(20 mL)로 용출시킨다. 여과액을 증발시켜 조 알데히드를 수득한다. 이어서, 알데히드를 2:2:1 THF/H2O/tBuOH(3 mL)에 용해시키고, 2,3-디메틸-2-부텐(0.3 mL, THF 중 1M)을 첨가한다. NaClO2(45 mg, 0.50 mmol) 및 NaH2PO4(37 mg, 0.31 mmol)를 고체로서 용액에 첨가하고, 반응물을 RT에서 교반한다. 30분 후, 반응물을 H2O(5 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출한다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 2034(3 mg, 10% 수율)를 수득한다.
위의 합성 프로토콜이 또한 다른 억제제의 합성에 사용될 수 있음이 당업자에게 자명할 것이며, 이러한 다른 억제제의 합성에서는 11c가 단계 1에서 또 다른 방향족 할라이드에 의해 대체되고/되거나 아미드 44b가 단계 2에서 또 다른 티에닐-NH-CO-R2로 대체된다.
실시예 46: 보로네이트 단편 46b(2046의 제조에 사용됨)의 합성
Figure pct00088
단계 1:
아릴브로마이드 46e(0.152 g, 0.71 mmol), 아세트산칼륨(0.209 g, 2.1 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보란(0.234 g, 0.92 mmol)의 교반된 DMF(5 mL) 용액을 Ar을 당해 용액을 통해 20분 동안 버블링하여 탈기한다. PdCl2(dppf)-DCM(87 mg, 0.11 mmol)을 첨가하고, 탈기를 15분 동안 계속한다. 시스템을 Ar 하에서 밀봉하고(테플론 스크류 캡 용기), 16시간 동안 90℃로 가열한다. 반응 혼합물을 RT로 냉각되게 하고, EtOAc(150 mL)로 희석하고, 염수(3 x 100 mL) 및 물(2 x 100 mL)로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조한다. 잔류물을 CombiFlash® Companion(EtOAc/헥산)으로 정제하여 황색을 띤 고체로서 원하는 보로네이트 46b(144 mg, 77% 수율)를 수득한다.
실시예 47: 보로네이트 단편 47a(2047의 제조에 사용됨)의 합성
Figure pct00089
단계 1:
이 반응을 10g로 출발하여 실시예 13의 단계 1에서대로 정확히 수행하여 보론산 에스테르 47a를 수득한다.
실시예 48: 보로네이트 단편 48c(1010의 제조에 사용됨)의 합성
Figure pct00090
단계 1:
고체 NaBH4(603 mg, 15.9 mmol)를 0℃에서 MeOH(62 mL)에 용해된 알데히드 48a(4.11 g, 19.92 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응물을 RT로 가온하고, 2시간 동안 교반되게 한다. 반응물을 수성 HCl(1 N, 20 mL)로 급랭시키고, MeOH를 농축에 의해 제거하고, 생성물을 EtOAc(2 x 50 mL)로 추출한다. 유기층을 염수(50 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 알코올 48b(4.1 g, 97% 수율)를 수득한다. 이 물질을 다음 단계에서 그대로 사용한다.
단계 2:
48b(3.96 g, 19.31 mmol)의 DCM(12 mL) 중 차가운 용액(0℃)에 디에틸아미노 삼플루오르화황(2.78 mL, 21.25 mmol)를 첨가한다. 반응물을 RT로 가온하고, 2시간 동안 교반되게 한다. 반응물을 수성 NaHCO3로 급랭시키고, DCM으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조한다. 생성물을 CombiFlash® Companion으로 정제하여 무색 오일로서 48c(2.1 g, 52% 수율)를 수득한다.
단계 3:
단계 3을 실시예 46의 단계 1에서대로 정확히 수행하여 보론산 에스테르 48d를 수득한다.
실시예 49: 보로네이트 단편 49f(1047, 1048의 제조에 사용됨)의 합성
Figure pct00091
단계 1:
3-브로모-2-메틸아닐린 49a(2.44g, 13.11 mmol)의 MeCN(50 mL) 중 용액에 베타-프로피오락톤 49b(1.8 mL, 26.2 mmol, 함량 90%)를 첨가한다. 반응물을 48시간 동안 가열 환류한 후, 용매를 제거한다. 잔류물을 EtOAc에 용해시킨 후, 1N HCl에 이어, 이후, 염수로 세정한다. MgSO4로 건조시킨 후, 용액을 농축 건조하고, Combiflash® Companion(EtOAc/헥산)으로 정제하여 백색 고체로서 원하는 산 49c(1.1 g, 33%)를 수득한다.
단계 2:
산 49c(1.1 g, 4.26 mmol)를 폴리인산(40 g) 중에서 조합하고, 100℃에서 22시간 동안 가열한 후, RT로 냉각시킨다. 잔류물을 EtOAc 및 얼음에 용해시킨 후, 10 N NaOH를 pH = 8이 될 때까지 적가한다. 수성상을 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조한다. 잔류물을 Combiflash® Companion(EtOAc/헥산)으로 정제하여 황색 고체로서 원하는 케톤 49d(0.535 g, 52%)를 수득한다.
단계 3:
케톤 49d(0.49 g, 2.04 mmol)를 디클로로에탄(20 mL)에 용해시킨 후, ZnI2(0.97g, 3.06 mmol), 그리고 이어서, NaBH3CN(0.96g, 15.3 mmol)으로 처리한다. 혼합물을 1.5시간 동안 가열 환류한 후, RT로 냉각시킨다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 산성화된 NH4Cl 용액으로 세정한다. 혼합물을 30분 교반한 후, 상들을 분리하고, 유기상을 염수로 세정한다. 건조시킨(MgSO4) 후, 혼합물을 여과하고, 농축 건조한다. Combiflash® Companion(EtOAc/헥산)으로 정제하여 백색 고체로서 원하는 브로마이드 49e(232 mg, 50%)를 수득한다.
단계 4:
아릴브로마이드 49e(0.26g, 1.15 mmol), 아세트산칼륨(0.339 g, 3.45 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보란(0.38 g, 1.5 mmol)의 잘 교반된 DMF(10 mL) 용액을 Ar을 당해 용액을 통해 20분 동안 버블링하여 탈기한다. PdCl2(dppf)-DCM(141 mg, 0.17 mmol)을 첨가하고, 탈기를 15분 동안 계속한다. 시스템을 Ar 하에서 밀봉하고(테플론 스크류 캡 용기), 16시간 동안 약 90℃로 가열한다. 반응 혼합물을 RT로 냉각되게 하고, EtOAc(150 mL)로 희석하고, 염수(3 x 100 mL) 및 물(2 x 100 mL)로 세정하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축 건조한다. 잔류물을 CombiFlash® Companion(EtOAc/헥산)으로 정제하여 황색을 띤 고체로서 원하는 보로네이트 49f(252 mg, 80% 수율)를 수득한다.
실시예 50: 보로네이트 단편 50a(2041의 제조에 사용됨)의 합성
Figure pct00092
단계 1:
보로네이트 5f(400 mg, 1.45 mmol)의 무수 DMF(8 mL) 중 냉각된 용액(0℃)에 NaH(87.4 mg, 2.18 mmol, 오일 중 60% 분산액)를 첨가한다. 혼합물을 30분 교반한 후, 요오도에탄(233 μL, 2.9 mmol)으로 처리한다. 수득된 혼합물을 18시간 교반한 후, 물로 급랭시키고, EtOAc로 추출한다. 유기상을 염수로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 CombiFlash® Companion(EtOAc/헥산)으로 정제하여 무색 오일(317 mg, 72%)로서 50a를 수득한다.
실시예 51: 보로네이트 단편 51b(1032의 제조에 사용됨)의 합성
Figure pct00093
단계 1:
51a(500 mg, 2.15 mmol)의 DCM(1.4 mL) 중 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노삼플루오르화황(0.84 mL, 4.31 mmol) 및 EtOH(12.2μL, 0.22 mmol)를 첨가한다. 반응물을 바이알 내에 밀봉하고, RT에서 하룻밤 교반한다. 반응물을 수성 NaHCO3로 급랭시키고, DCM으로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조한다. 조 생성물 51b(210 mg, 39% 수율)를 다음 단계에서 사용한다.
단계 2:
반응을 출발 물질로서 51b를 사용하여 실시예 46의 단계 1에 기재된 대로 정확히 수행하여 51c를 수득한다.
실시예 52: 보로네이트 단편 52f(1018, 1019의 제조에 사용됨)의 합성
Figure pct00094
단계 1:
리튬 디이소프로필아미드(43.6 g, 245 mmol)를 THF(400 mL) 중에 준비하고, 사이클로헥사논 52a(21.0 mL, 204 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 1시간 동안 교반한다. 이 용액을 디페닐 디설피드(53.4 g, 244 mmol)의 헥사메틸포스포르아미드(60 mL) 중 용액에 첨가하고, RT에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 NH4Cl 용액으로 급랭시키고, THF를 증류 제거한다. 조 화합물을 EtOAc(3x) 중에 추출시키고, 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시킨다. 황색의 오일상 액체를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 5% 에테르/헥산을 사용하여 용출하여 점성 오일로서 52b(25.0 g, 59% 수율)를 수득한다.
단계 2:
52b(25 g, 12 mmol)의 MeOH(500 mL) 중 용액에, (최소량의 물 중) NaIO4 수용액(31 g, 151 mmol)을 0℃에서 적가하고, RT에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하였으며, 침전물을 MeOH로 세정한다. 여과액을 진공 하에서 농축시키고, DCM으로 추출하였으며; 유기층을 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시킨다. 수득된 황색 고체를 에테르/헥산 시스템(50:50) 중에서 결정화하여 황색 고체로서 52c(17.0 g, 63%)를 수득한다.
단계 3:
52c(5.0 g, 2.25 mmol)의 MeOH(30 mL) 중 교반된 용액에, MeOH(5 mL) 중 NaOMe(1.33 g, 2.5 mmol)를 0℃에서 적가하고, 3-메틸-3-부텐-2-온(2.45g, 2.9 mmol)을 적가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 하룻밤 교반한다. 추가의 NaOMe(1.33 g, 2.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 2일 동안 교반한다. MeOH를 증류 제거하고, 수득된 용액을 5% HCl 용액에 붓는다. 수층을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에서 농축시킨다. 조 화합물을 크로마토그래피 분석하여(5 내지 10% 에테르/헥산 구배 용출) 백색 고체로서 52d(506 mg, 14% 수율)를 수득하였다.
단계 3:
반응을 출발 물질로서 52d를 사용하여 실시예 17의 단계 5에 기재된 대로 정확히 수행하여 52e를 수득한다.
단계 4:
반응을 출발 물질로서 52e를 사용하여 실시예 17의 단계 6에 기재된 대로 정확히 수행하여 보로네이트 52f를 수득한다.
실시예 53: 보로네이트 단편 53c(1061, 1062, 2042, 2043의 제조에 사용됨)의 합성
Figure pct00095
단계 1
3-클로로-2-메틸아니솔 53a의 AcOH(100 mL) 중 용액에 브로민(1.7 ml, 33.5 mmol)을 적가한다. RT에서 2시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 이어서, EtOAc로 희석하고, 1.0 N NaOH, 포화 Na2S2O3, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 무색 오일(5.97 g, 79% 수율)로서 브로마이드 53b를 수득한다.
단계 2:
반응을 출발 물질로서 53b를 사용하여 실시예 46의 단계 1에 기재된 대로 정확히 수행하여 53c를 수득한다.
실시예 54: 화합물 1055 및 1056의 합성
Figure pct00096
단계 1:
RT에서 무수 MeCN(600μL) 중 CuBr2(37.15 mg, 0.166 mmol) 및 3급-부틸 니트라이트(0.253 mmol)에 아닐린 41a 및 41b(60.0 mg, 0.133 mmol)의 MeCN(400μL) 중 혼합물을 아르곤 하에서 서서히 첨가한다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 이어서, 1.0 N HCl로 급랭시키고, EtOAc(3x)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 회전장애이성체들의 혼합물(76.1 mg, 68% 수율)로서 조 54a를 수득하고, 이것을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2:
54a(68.5 mg, 0.133 mmol)의 THF(3 mL) /MeOH(1.5 mL) 중 용액을 RT에서 1.0 N NaOH(1 mL)로 처리한다. 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반한다. 냉각된 반응 혼합물을 1.0 N HCl(pH 약 4 내지 5)로 산성화하고, DCM으로 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축시킨다. 혼합물을 분취용 역상 HPLC로 정제하고, 순수한 분획물들을 모으고, 동결건조시켜 백색 고체로서 억제제 1055(16.7 mg, 25% 수율) 및 1056(4.3 mg, 6.5% 수율)을 수득한다.
실시예 55: 화합물 1057 및 1058의 합성
Figure pct00097
단계 1:
반응을 CuBr2 대신에 CuCl2를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 54의 단계 1에 기재된 대로 정확히 수행하여 회전장애이성체들의 혼합물로서 55a를 수득한다.
단계 2:
반응을 출발 물질로서 55a를 사용하여 실시예 54의 단계 2에 기재된 대로 정확히 수행하여, 분리 후, 백색 고체로서 화합물 1057 및 1058을 수득한다.
실시예 54 및 55에 대한 위의 합성 프로토콜이 또한 요오도 중간체 1B로부터 출발하여 표 2의 다른 억제제의 합성에 사용될 수 있음이 당업자에게 자명할 것이다.
실시예 56: C8166 HIV-1 루시퍼라제 분석(EC50)
C8166 세포는 제대혈 림프구의 사람 T-림프 영양성 바이러스 1형의 무한증식이지만 비발현성인 주(line) (J. Sullivan으로부터 받음)로부터 유래하며, HIV-1 감염에 대해 고도로 허용성이다. 블라스티시딘 내성 유전자가 클로닝된 pGL3 베이직 벡터(Promega 카탈로그 번호 E1751로부터의 무프로모터 루시퍼라제 발현 벡터) 내에 루시퍼라제 유전자의 뉴클레오타이드 -138 내지 +80(Sca1-HindIII) 상류로부터의 HIV-1 HxB2 LTR 서열을 도입하여 pGL3 베이직 LTR/TAR 플라스미드를 제조한다. pGL3 베이직 LTR/TAR을 가진 C8166 세포를 전기천공하고, 블라스티시딘을 가진 양성 클론을 선택하여 리포터 세포를 제조한다. 블라스티시딘 선택 하 한정 희석의 연속적인 3라운드에 의해 클론 C8166-LTRluc #A8-F5-G7을 선택하였다. 배양은 5 μg/mL 블라스티시딘을 함유한 완전 배지(Roswell Park Memorial Institute 배지 (RPMI) 1640 + 10% FBS + 10-5 M β-머캅토에탄올 + 10 μg/mL 젠타마이신으로 이루어짐) 내에서 유지하지만, 블라스티시딘 선택을 세포로부터 제외한 후, 바이러스 복제 분석을 수행한다.
루시퍼라제 분석 프로토콜
화합물의 제조
10 mM DMSO 원액으로부터 완전 배지에서 HIV-1 억제제 화합물의 일련의 희석액을 제조한다. 2.5X의 11개의 일련의 희석액을 1 ml의 딥 웰 타이터 플레이트(96웰) 내에서 8X의 원하는 최종 농도로 제조하였다. 12번째 웰에는 억제제를 함유하지 않은 완전 배지가 들어 있으며, 양성 대조로서의 역할을 한다. 모든 샘플은 동일한 농도의 DMSO(0.1% 이하의 DMSO)를 함유한다. 억제제의 25 μL 분취량을 96웰 조직 배양 처리된 클리어 뷰 블랙 마이크로타이터 플레이트(Corning Costar 카탈로그 번호 3904)의 삼중 웰들에 첨가한다. 웰당 총 용적은 억제제 및 세포를 함유하는 배지가 200 μL이다. 마지막 열은 배경 블랭크 대조로서의 역할을 하기 위해 감염되지 않은 C8166 LTRluc 세포를 위해 남겨두고, 첫 번째 열은 배지 단독이다.
세포의 감염
C8166 LTRluc 세포를 계수하고, 조직 배양 플라스크 내의 최소 용적의 RPMI 1640 내에 넣는다(예. 10 mL 배지/25 cm2 플라스크 내에 30 X 106개의 세포). 세포를 0.005의 moi(molecules of infection)로, 아래에 기재된 바와 같이 HIV-1 또는 변이체 인테그라제를 가진 바이러스로 감염시킨다. 5% CO2 인큐베이터 내의 회전 래크 상에서 37℃에서 1.5시간 동안 세포를 항온배양하고, 완전 RPMI에 재-현탁시켜 25,000개의 세포/175 μL의 최종 농도를 제공한다. 175 μL의 세포 혼합물을 25 μL 8X 억제제가 들어 있는 96웰 마이크로타이터 플레이트의 웰들에 첨가한다. 200 μL 완전 RPMI 내의 25,000개의 감염되지 않은 C8166-LTRluc 세포/웰을 배경 대조를 위한 마지막 열에 첨가한다. 세포를 3일 동안 5% CO2 인큐베이터 내에서 37℃에서 항온배양한다.
루시퍼라제 분석
50 μL Steady Glo(루시퍼라제 기질 T1 /2 = 5시간, Promega 카탈로그 번호 E2520)를 96웰 플레이트의 각각의 웰에 첨가한다. LUMIstar Galaxy 조도계(BMG LabTechnologies)를 사용하여 루시퍼라제의 상대 광 단위(relative light unit, RLU)를 측정한다. 240의 게인(gain)으로 웰당 2초 동안 바닥으로부터 플레이트를 판독한다.
억제제가 들어 있는 각각의 웰의 억제의 수준(% 억제)을 하기와 같이 계산한다:
Figure pct00098
계산된 % 억제 값은, 하기 식을 사용하는 SAS의 비-선형 회귀 경로 NLIN 방법에 의해 EC50, 기울기 인자(n) 및 최대 억제(Imax)를 결정하는데 사용된다:
Figure pct00099
화합물의 표
표 1 내지 4에 제시된 본 발명의 화합물들은 인테그라제 억제제이다. 하기 표 1 내지 2로부터 선택된 대표적인 화합물은 실시예 46의 HIV-1 루시퍼라제 분석에서 시험한 경우 20μM 이하의 EC50 값을 갖는다.
실시예에 기재된 표준 분석용 HPLC 조건을 사용하여 각 화합물에 대한 체류 시간(tR)을 측정한다. 당업자에게 익히 공지된 바와 같이, 체류 시간 값은 특정 측정 조건에 민감하다. 따라서, 동일한 조건의 용매, 유량, 선형 구배 등이 사용되더라도, 체류 시간 값은, 예를 들면, 상이한 HPLC 기기 상에서 측정될 때, 달라질 수 있다. 동일한 기기 상에서 측정되더라도, 값들은, 예를 들면, 상이한 개별 HPLC 컬럼을 사용하여 측정될 때, 달라질 수 있거나, 또는 동일한 기기 및 동일한 개별 컬럼 상에서 측정되더라도, 이들 값은, 예를 들면, 상이한 경우에 취해진 개별 측정값들 간에, 달라질 수 있다.
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 간행물을 포함한 각각의 참고문헌은, 마치 이들 각각이 개별적으로 포함되는 것처럼, 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 또한, 본 발명의 상기 교시 내에서, 당업자는 본 발명에 대한 특정 변화 또는 변경을 만들 수 있을 것이며, 이러한 등가물은 여전히 본 출원의 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 이해될 것이다.

Claims (46)

  1. 화학식 I의 화합물의 이성체, 라세미체, 에난티오머 또는 부분입체이성체; 또는 이의 염 또는 에스테르:
    [화학식 I]
    Figure pct00120

    위의 화학식 I에서,
    -------는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    X는 S 또는 CR5이고;
    Y는 S 또는 CR7이고;
    여기서, X 또는 Y 중 하나는 S이고;
    R2, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로
    a) 할로;
    b) R8, -C(=O)-R8, -C(=O)-O-R8, -O-R8, -S-R8, SO-R8, -SO2-R8, -(C1 -6)알킬렌-R8, -(C1-6)알킬렌-C(=O)-R8, -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-O-R8, -(C1 -6)알킬렌-SO-R8 또는 -(C1 -6)알킬렌-SO2-R8, -(C1 -6)알킬렌-O-R8 또는 -(C1 -6)알킬렌-S-R8
    [여기서, R8은 각각의 경우에 독립적으로 H, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C1-6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, 아릴 및 Het로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 아릴 및 Het는
    i) 할로, 옥소, 티옥소, (C2 -6)알케닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3-7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, -OH, -O(C1 -6)알킬, -O(C1 -6)할로알킬, -SH, -S(C1 -6)알킬, -SO(C1 -6)알킬, -SO2(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -6)알킬 및 -N((C1 -6)알킬)2;
    ii) -OH, -O-(C1 -6)할로알킬 또는 -O-(C1 -6)알킬로 임의로 치환된 (C1 -6)알킬; 및
    iii) 아릴 또는 Het[여기서, 각각의 아릴 및 Het는 할로 또는 (C1 -6)알킬로 임의로 치환된다]로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다]; 및
    c) -N(R9)R10, -C(=O)-N(R9)R10, -O-C(=O)-N(R9)R10, -SO2-N(R9)R10, -(C1 -6)알킬렌-N(R9)R10, -(C1 -6)알킬렌-C(=O)-N(R9)R10, -(C1 -6)알킬렌-O-C(=O)-N(R9)R10 또는 -(C1 -6)알킬렌-SO2-N(R9)R10
    [여기서,
    R9는 각각의 경우에 독립적으로 H, (C1 -6)알킬 및 (C3 -7)사이클로알킬로부터 선택되고;
    R10은 각각의 경우에 독립적으로 R8, -(C1 -6)알킬렌-R8, -SO2-R8, -C(=O)-R8, -C(=O)OR8 및 -C(=O)N(R9)R8[여기서, R8 및 R9는 위에 정의된 바와 같다]로부터 선택된다]로부터 선택되고;
    R3은 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het-(C1 -6)알킬- 또는 -W-R31이고, 결합 c는 단일 결합이거나; 또는
    R3은 (C1 -6)알킬리덴이고, 결합 c는 이중 결합이고;
    여기서, W는 O 또는 S이고, R31은 (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C2 -6)알케닐, (C2-6)알키닐, (C3 -7)사이클로알킬, 아릴, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴-(C1 -6)알킬- 또는 Het-(C1 -6)알킬-이고;
    여기서, 각각의 (C1 -6)알킬리덴, (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, (C2 -6)알케닐, (C2 -6)알키닐, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, 아릴-(C1 -6)알킬-, Het-(C1 -6)알킬- 및 -W-R31은 (C1 -6)알킬, 할로, 시아노, 옥소 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R4는 아릴 또는 Het이고, 여기서, 각각의 아릴 및 Het는 할로, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, -OH, -O(C1 -6)알킬, -SH, -S(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -6)알킬 및 -N((C1 -6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, (C1 -6)알킬은 하이드록시, -O(C1 -6)알킬, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환되고;
    여기서, Het는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클이거나, 또는 O, N 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 가능한 곳 어디에나 갖는 7원 내지 14원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로폴리사이클이고; 여기서, 각각의 N 헤테로원자는, 독립적으로 및 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 산소 원자에 추가로 결합되어 N-옥사이드 결합을 형성할 수 있고, 여기서, 각각의 S 헤테로원자는, 독립적으로 및 가능하다면, 산화된 상태로 존재하여, 이것이 1 또는 2개의 산소 원자에 추가로 결합되어 그룹 SO 또는 SO2를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 Ie의 화합물:
    [화학식 Ie]
    Figure pct00121

    위의 화학식에서, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 Ih의 화합물:
    [화학식 Ih]
    Figure pct00122

    위의 화학식에서, R2, R3, R4, R6 및 R7은 제1항에 정의된 바와 같다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 (C1 -6)알킬 또는 -O(C1 -6)알킬인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2가 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 또는 -OCH3인, 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2가 -CH3인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 -O(C1 -6)알킬, -O-(C1 -6)할로알킬, -O(C2 -6)알케닐, -O(C2 -6)알키닐 또는 -O-(C3 -7)사이클로알킬이고;
    여기서, 각각의 -O(C1 -6)알킬 및 -O-(C3 -7)사이클로알킬은 (C1 -3)알킬, 시아노, 옥소 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    결합 c가 단일 결합인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R3이 -O(C1 -4)알킬이고; 여기서, -O(C1 -4)알킬은 시아노, 옥소 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되고;
    결합 c가 단일 결합인, 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R3이 -OC(CH3)3이고; 결합 c가 단일 결합인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 할로, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, (C3 -7)사이클로알킬-(C1 -6)알킬-, -OH, -O(C1-6)알킬, -SH, -S(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -6)알킬 및 -N((C1 -6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 아릴이고; 여기서, (C1 -6)알킬은 하이드록시, -O(C1 -6)알킬, 시아노 또는 옥소로 임의로 치환된, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R4가 F, Cl, Br, NH2, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, CH2F, CF3 및 -CH2CH2F로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 할로, (C1 -6)알킬, (C2 -6)알케닐, (C1 -6)할로알킬, (C3 -7)사이클로알킬, -OH, -O(C1 -6)알킬, -SH, -S(C1 -6)알킬, -NH2, -NH(C1 -6)알킬 및 -N((C1 -6)알킬)2로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 Het이고; 여기서, (C1 -6)알킬은 하이드록실 또는 -O(C1 -6)알킬로 임의로 치환된, 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R4가 할로, (C1 -6)알킬 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 Het이고;
    여기서, Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 헤테로사이클이거나; 또는 Het는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원 헤테로폴리사이클인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 할로, (C1 -6)알킬, (C1 -6)할로알킬, NH2 및 -O(C1 -6)알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 아릴 또는 Het이고; 여기서, 아릴은
    Figure pct00123

    로부터 선택되고;
    Het는
    Figure pct00124

    로부터 선택되는, 화합물.
  15. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 H 또는 (C1-4)알킬인, 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R5가 (C1 -4)알킬인, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R5가 H 또는 CH3인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H, (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 -O(C1 -6)알킬인, 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R6이 H 또는 (C1 -4)알킬인, 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R6이 (C1 -4)알킬인, 화합물.
  21. 제19항에 있어서, R6이 H 또는 CH3인, 화합물.
  22. 제1항, 제3항 내지 제14항 및 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 H, (C1 -6)알킬, (C3 -7)사이클로알킬 또는 -O(C1 -6)알킬인, 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R7이 H 또는 (C1 -4)알킬인, 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R7이 (C1 -4)알킬인, 화합물.
  25. 제23항에 있어서, R7이 H 또는 CH3인, 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00125

    위의 화학식에서, R3, R4, R5 및 R6은 하기에 정의된 바와 같다:
    Figure pct00126

    Figure pct00127

    Figure pct00128

    Figure pct00129

    Figure pct00130

    Figure pct00131

    Figure pct00132

    Figure pct00133
  27. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00134

    위의 화학식에서, R3, R4, R5 및 R6은 하기에 정의된 바와 같다:
    Figure pct00135
  28. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00136

    위의 화학식에서, R3, R4, R6 및 R7은 하기에 정의된 바와 같다:
    Figure pct00137

    Figure pct00138

    Figure pct00139

    Figure pct00140

    Figure pct00141

    Figure pct00142
  29. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 화합물:
    Figure pct00143

    위의 화학식에서, R3, R4, R6 및 R7은 하기에 정의된 바와 같다:
    Figure pct00144

    Figure pct00145

    Figure pct00146
  30. 약제로서의, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르.
  31. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 하나 이상의 다른 항바이러스제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 상기 하나 이상의 다른 항바이러스제가 하나 이상의 NNRTI를 포함하는, 약제학적 조성물.
  34. 제32항에 있어서, 상기 하나 이상의 다른 항바이러스제가 하나 이상의 NRTI를 포함하는, 약제학적 조성물.
  35. 제32항에 있어서, 상기 하나 이상의 다른 항바이러스제가 하나 이상의 프로테아제 억제제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  36. 제32항에 있어서, 상기 하나 이상의 다른 항바이러스제가 하나 이상의 진입 억제제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  37. 제32항에 있어서, 상기 하나 이상의 다른 항바이러스제가 하나 이상의 인테그라제 억제제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  38. HIV에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물에서 HIV 감염을 치료하기 위한, 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
  39. 포유동물에게 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 또는 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, HIV에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물에서 HIV 감염을 치료하는 방법.
  40. 포유동물에게 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르, 및 하나 이상의 다른 항바이러스제의 병용물; 또는 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 치료학적 유효량을 투여함을 포함하는, HIV에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물에서 HIV 감염을 치료하는 방법.
  41. HIV에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물에서 HIV 감염을 치료하기 위한, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 용도.
  42. HIV에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 포유동물에서 HIV 감염을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르의 용도.
  43. HIV 감염을 치료하기에 유효한 조성물; 및 상기 조성물이 HIV에 의한 감염을 치료하는데 사용될 수 있음을 표시하는 라벨을 포함하는 포장 재료를 포함하고; 여기서 상기 조성물은 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는, 제조품.
  44. HIV의 복제가 억제되는 조건 하에서, 상기 바이러스를 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 에스테르의 유효량에 노출시킴을 포함하는, HIV의 복제를 억제하는 방법.
  45. HIV 인테그라제 효소의 활성을 억제하기 위한, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  46. HIV의 복제를 억제하기 위한, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 염 또는 에스테르의 용도.
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