JP2018519349A

JP2018519349A - ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤としてのピリジン−３−イル酢酸誘導体

Info

Publication number: JP2018519349A
Application number: JP2018500398A
Authority: JP
Inventors: ジェイ．イーストマン，カイル; エフ．カドウ，ジョン; ナイドゥ，ビー．ナラシムフル; イー．パーセッラ，カイル; パテル，マノ; トゥ，ヨン
Original assignee: ヴィーブヘルスケアユーケー（ナンバー５）リミテッド
Priority date: 2015-07-09
Filing date: 2016-07-07
Publication date: 2018-07-19
Also published as: AU2016290205A1; RU2018103031A; WO2017006280A1; CA2991464A1; KR20180025916A; EP3319953A1; CN107771177A; IL256450A; BR112018000253A2; US20180147196A1

Abstract

薬学的に許容される塩を含む、式Iの化合物、本化合物を含む医薬組成物、本化合物の製造方法並びにHIVインテグラーゼの阻害及びHIV又はAIDSに感染したものの処置におけるそれらの使用、が開示されている。
【化１】

【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、2015年7月8日に出願された米国仮特許出願第62/190,598号の利益を主張するものである。

本発明は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)感染の処置のための化合物、組成物及び方法に関する。より詳細には、本発明は、HIVの新規阻害剤、そのような化合物を含有する医薬組成物及びHIV感染の処置におけるこれらの化合物の使用方法を提供する。本発明はまた、後述する化合物の製造方法にも関する。

ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、免疫系が破壊されること及び生命を脅かす日和見感染を撃退することができないことを特徴とする致死性の疾患である、後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因となる病原体であると判明している。最近の統計では、世界中で推定3530万人もの人々が、そのウイルスに感染していることが示されている(UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic、2013)。すでに感染している多数の個体に加えて、ウイルスは拡散し続けている。2013年からの概算値は、その年だけで340万人に近い新たな感染者が指摘されている。同年には、HIV及びAIDSに関連したおよそ160万人の死亡者が出た。

HIV感染個体に対する現在の治療法は、承認抗レトロウイルス剤の組合せからなる。24を超える薬物が、単剤として又は合剤（fixed dose combination）として若しくは単回錠剤レジメンとしてのいずれかで、HIV感染に対して現在承認されているが、後者の二剤は2〜4の承認薬剤を含有する。これらの薬剤は、幾つかの異なるクラスに属するが、ウイルス複製サイクル時のウイルス酵素又はウイルスタンパク質の機能のいずれかを標的とする。したがって、薬剤は、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、非ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、プロテアーゼ阻害剤(PI)、インテグラーゼ阻害剤(INI)、侵入阻害剤(一方のマラビロクは宿主CCR5タンパク質を標的とし、他方のエンフュービルタイドは、ウイルスgp160タンパク質のgp41領域を標的とするペプチドである)のいずれかとして分類される。加えて、抗ウイルス活性を有さない薬物動態エンハンサーが、すなわち、コビシスタット、商品名TYBOST(商標)(コビシスタット)錠剤の商品名でGilead Sciences, Inc.から入手可能であり、ブースティングの利点を受けることが可能なある特定の抗レトロウイルス剤(ARV)との組合せでの使用が最近承認された。

米国において、組合せ治療は広く利用可能であり、HIVに関連した死者数は劇的に減少した(Palella、F. J.; Delany、K. M.; Moorman、A. C.; Loveless、M. O.; Furher、J.; Satten、G. A.; Aschman、D. J.; Holmberg、S. D. N. Engl. J. Med. 1998、338、853〜860)。

残念なことに、全ての患者が応答する訳ではなく、この療法に多くが失敗している。実際に、当初の試験では、およそ30〜50%の患者が、抑制的組合せにおける少なくとも1つの薬物に最終的に失敗することが示唆されている。ほとんどの症例における治療の失敗は、ウイルスの抵抗性の出現により引き起こされる。ウイルスの抵抗性は、ウイルスポリメラーゼに関係する比較的高いウイルス変異率とあいまった、感染経過中のHIV-1の複製速度によって、及びHIV感染個体による処方薬の服用遵守の欠落によって、引き起こされる。明らかに、新規抗ウイルス剤には、好ましくは現在の承認薬物にすでに耐性であるウイルスに対して活性を有するものが必要である。他の重要な要素としては、改善された安全性及び多くの現在の承認薬物よりも利便性のある用法が挙げられる。

HIV複製を阻害する化合物が開示されている。例えば、以下の特許出願を参照されたい: WO2007131350、WO2009062285、WO2009062288、WO2009062289、WO2009062308、WO2010130034、WO2010130842、WO2011015641、WO2011076765、WO2012033735、WO2013123148、WO2013134113、WO2014164467、WO2014159959、及びWO2015126726。

WO2007131350 WO2009062285 WO2009062288 WO2009062289 WO2009062308 WO2010130034 WO2010130842 WO2011015641 WO2011076765 WO2012033735 WO2013123148 WO2013134113 WO2014164467 WO2014159959 WO2015126726

UNAIDS: Report on the Global HIV/AIDS Epidemic、2013Palella、F. J.; Delany、K. M.; Moorman、A. C.; Loveless、M. O.; Furher、J.; Satten、G. A.; Aschman、D. J.; Holmberg、S. D. N. Engl. J. Med. 1998、338、853〜860

当技術分野において現在必要とされるものは、新規であり且つHIVの処置において有用であるさらなる化合物である。さらに、このような化合物は、例えば、それらの作用機序、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、又はバイオアベイラビリティーのうちの1つ以上に関して医薬的使用に有利性を提供し得ることが望ましい。このような化合物を利用する新しい製剤及び処置方法も必要である。

本発明は、それらの薬学的に許容される塩を含む式Iの化合物、さらに医薬組成物、並びにHIVの阻害及びHIV又はAIDSに感染したものの処置におけるそれらの使用を包含する。

本発明によって、新規であり且つHIVの処置において有用である化合物を提供することが今後可能である。さらに、本発明の化合物は、例えば、それらの作用機序、結合、阻害効力、標的選択性、溶解性、安全性プロファイル、又はバイオアベイラビリティーのうちの1つ以上に関して医薬的使用に有利性を提供し得る。

本発明はまた、それらの薬学的に許容される塩を含む、本発明の化合物、並びに薬学的に許容される担体、賦形剤、及び/又は希釈剤を含む医薬組成物も提供する。

加えて、本発明は、治療有効量の本発明の化合物を患者に投与するステップを含むHIV感染の処置方法を提供する。

加えて、本発明はHIVインテグラーゼの阻害方法を提供する。

また、本発明による、本発明の化合物の製造方法も提供される。

本発明は、これら並びに、後述するその他の重要な目標を対象とする。

他に特に規定がなければ、これらの用語は、以下の意味を有する。

「アルキル」とは、1〜10個の炭素、好ましくは1〜6個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素を意味する。

「アルケニル」とは、少なくとも1つの二重結合を有し且つ0〜3個のハロ基又はアルコキシ基で場合により置換されている、2〜10個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。

「アルキニル」とは、少なくとも1つの三重結合を含有し且つ0〜3個のハロ基又はアルコキシ基で場合により置換されている、2〜10個の炭素、好ましくは2〜6個の炭素で構成される直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。

「アリール」とは、縮合しているか及び/又は結合しているか並びにその少なくとも1つ又は組合せが芳香族である1〜3環で構成される炭素環式基を意味する。非芳香族炭素環式部分は、存在するとき、C₃〜C₇アルキル基で構成されることになる。芳香族基の例としては、それらに限定されないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、テトラヒドロナフチル及びシクロプロピルフェニルが挙げられる。アリール基は、この基中の置換可能な任意の炭素原子を介して親構造に結合することができる。

「アリールアルキル」とは、1〜2個のアリール基に結合し且つアルキル基部分を介して親構造に連結しているC₁〜C₅アルキル基である。例としては、それらに限定されないが、n=1〜5である-(CH₂)_nPh、-CH(CH₃)Ph、-CH(Ph)₂が挙げられる。

「アリールオキシ」とは酸素により親構造に結合しているアリール基である。

「シクロアルキル」とは、3〜7個の炭素で構成される単環式環系を意味する。

「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。

「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」には、モノハロからペルハロ(perhalo)までの全てのハロゲン化異性体が含まれる。

「ヘテロアリール」とは、以下に定義する複素環式基のサブセットであり、1〜3環で構成され、この場合、それの少なくとも1つ又は組合せが芳香族であり、当該芳香族基が酸素、窒素又は硫黄から選択される少なくとも1個の原子を含有する。

「ヘテロシクリル又は複素環式」とは、炭素、並びに酸素、窒素及び硫黄から独立して選択される少なくとも1つの他の原子で構成される1〜3個の環の環式基を意味する。当該環は、それらの1つ又はそれらの組合せが芳香族であるという選択肢とともに、直接の結合又はスピロ結合を介して架橋、縮合及び/又は結合することができる。例としては、それらに限定されないが、アザインドール、アザインドリン、アゼチジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾジオキソリル(bezodioxolyl)、ベンゾイソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、カルバゾール、クロマン、ジハロベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジン、1-3-ジヒドロベンゾ[c]チオフェン2,2-ジオキシド、2,3-ジヒドロベンゾ[d]イソチアゾール1,1-ジオキシド、3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン、2,3-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン及びその位置異性体変異体、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体、フラニルフェニル、イミダゾール、イミダゾ[1,2-a]ピリジン、インダゾール、インドール、インドリン、イソキノリン、イソキノリノン、イソチアゾリジン、1,1-ジオキシド、モルホリン、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、オキサジアゾール-フェニル、オキサゾール、フェニルアズチジン(phenylaztidine)、フェニルインダゾール、フェニルピペリジン、フェニルピペリジン、フェニルオキサゾール、フェニルピロリジン、ピペリジン、ピリジン、ピリジニルフェニル、ピリジニルピロリジン(pyridinylpyrrolidine)、ピリミジン、ピリミジニルフェニル、ピラゾール-フェニル、ピロリジン、ピロリジン-2-オン、1H-ピラゾロ[4,3-c]ピリジン及びその位置異性体変異体、ピロール、5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン及びその位置異性体変異体、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラヒドロイソキノリン、1,2,3,4-テトラヒドロ-1,8-ナフチリジン、テトラヒドロキノリン、4,5,6,7-テトラヒドロチエノ[3,2-c]ピリジン、
1,2,5-チアジアゾリジン1,1-ジオキシド、チオフェン、チオフェニルフェニル、トリアゾール又はトリアゾロンである。特に明記しない限り、複素環式基は、安定な化合物をもたらす、当該基中の適切な任意の原子を介して親構造に結合することができる。

留意されたい複素環式の例のサブセットには位置異性体が包含されることが理解される。例えば、「アザインドール」とは、以下の位置異性体のいずれかを指す:1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン、1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン、1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン、及び1H-ピロロ[3,2-b]ピリジンである。加えて、例えば、「5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体」におけるような「位置異性体変異体」表記はまた、7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、7H-ピロロ[2,3-c]ピリダジン、1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン、5H-ピロロ[3,2-c]ピリダジン、及び5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンを包含することになる。同様に、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-b]ピラジン及びその位置異性体変異体は、6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン及び6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-c]ピリダジンを包含することになる。「位置異性体変異体」表記を欠いていても、本特許請求の範囲の範囲を記載された例のみにいかようにも限定するものではないということも理解されよう。

「ヘテロシクリルアルキル」とは、C₁〜C₅アルキル基を介して親構造に結合しているヘテロシクリル部分である。例としては、それらに限定されないが、-(CH₂)_n-R^Z又は-CH(CH₃)-(R^Z)(式中、n=1〜5であり、R^zはベンゾイミダゾール、イミダゾール、インダゾール、イソオキサゾール、フェニル-ピラゾール、ピリジン、キノリン、チアゾール、トリアゾール、トリアゾロン、オキサジアゾールから選択される)が挙げられる。

炭化水素部分(例えばアルコキシ)をともなう用語には、示された数の炭素原子を有する炭化水素部分について直鎖及び分枝鎖異性体が含まれる。

結合及び位置的結合関係は、有機化学の当業者によって理解される通り、安定である。

括弧でくくられた用語(Parenthetic term)、及び複数の括弧でくくられた用語(multiparenthetic term)は、当業者に対して結合関係を明確化するように意図されている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されているアルキル置換基を意味する。

複数環系(例えば二環式環系)上の様々な位置で結合するように化学的に描かれることにより図示されている置換基は、その置換基が付加するように描かれる環に結合すると意図されている。括弧でくくられた用語、及び複数の括弧でくくられた用語は、当業者に対して結合関係を明確化するように意図されている。例えば、((R)アルキル)のような用語は、置換基Rでさらに置換されているアルキル置換基を意味する。

式Iの化合物を少なくとも1種の抗HIV剤とともに投与することをいう「組合せ」、「同時投与」、「併用」及び類似の用語は、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解される通り、構成成分が組合せ抗レトロウイルス療法又は高活性抗レトロウイルス療法(「HAART」)の一部であることを意味する。

「治療上有効」とは、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り、患者に効果をもたらすのに必要とされる薬剤の量を意味する。一般に、処置の目標は、ウイルス量の抑制、免疫機能の回復及び保存、生活の質の改善、並びにHIV関連の罹患率及び死亡率の低下である。

「患者」とは、HIVウイルスに感染したヒトを意味する。

「処置」、「療法」、「レジメン」、「HIV感染」、「ARC」、「AIDS」、及び関連用語は、AIDS及びHIV感染の分野における当業者によって理解されている通り使用される。

本明細書において特記されていない用語は、通常当技術分野で理解され及び受け入れられる意味を有するものとする。

本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される全ての塩形態を含む。薬学的に許容される塩とは、対イオンが化合物の生理学的活性又は毒性に顕著に寄与せず、したがって薬理学的等価物として機能する。これらの塩は、市販の試薬を用いる通常の有機学的技法に従って製造することができる。一部のアニオン性塩形態としては、酢酸塩、アシストレート(acistrate)、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコウロン酸塩(glucouronate)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシレート、及びキシナホ酸塩(xinofoate)が挙げられる。一部のカチオン性塩の形態としては、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、4-フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、及び亜鉛が挙げられる。

本発明の一部の化合物は、立体異性体形態で存在する。本発明は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む化合物の全ての立体異性体形態を含む。立体異性体を製造及び分離する方法は、当技術分野において知られている。本発明は化合物の全ての互変異性体形態を含む。本発明はアトロプ異性体及び回転異性体を含む。

本発明は本発明の化合物中に存在する原子の全ての同位体を含むものとする。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数の異なる原子を含む。一般的な例によれば、限定されないが、水素の同位体は重水素及びトリチウムを含む。炭素の同位体は¹³C及び¹⁴Cを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に、当業者に知られる従来技法により又は本明細書に記載のものに類似の方法により、普通に用いられる非標識の試薬の代わりに適当な同位体標識した試薬を使用して、調製することができる。このような化合物は、例えば生物学的活性を決定する際の標準物質及び試薬として、多様な潜在的用途を有することができる。安定同位体の場合、このような化合物は生物学的、薬理学的又は薬物動態学的な特性を好都合に改変する可能性を有することができる。

本発明の一態様では、式I

[式中:
R¹は水素又はアルキルから選択され、
R²は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、(R⁶)アルキル、アルケニル、(R⁶)アルケニル、アルキニル、(R⁶)アルキニル、シクロアルキル、(アルキル)シクロアルキル、シクロアルケニル、(アルキル)シクロアルケニル、(R⁶)シクロアルケニル、(R⁷)NHCH₂CH=CH-、(R⁷)テトラヒドロピリジニル、又は((N-ベンジル-4-ヒドロキシ)ピペリジン-4-イル)エチニルから選択され、
R³は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、又はホモモルホリニルから選択され、且つ、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
R⁴はアルキル又はハロアルキルから選択され、
R⁵はアルキルであり、
R⁶は、Ar¹、(Ar¹)アルキル、(Ar¹O)アルキル又はベンジルオキシから選択され、
R⁷は、水素、(Ar¹)アルキル、アルコキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルから選択され、及び
Ar¹は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである]
の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩が提供される。

本発明の一態様では、R³は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルである。本発明の一態様では、R²は、アルキル、(R⁶)アルキル、アルケニル、(R⁶)アルケニル、アルキニル、又は(R⁶)アルキニルから選択される。本発明の一態様では、R²は、シクロアルキル、(アルキル)シクロアルキル、シクロアルケニル、(アルキル)シクロアルケニル、又は(R⁶)シクロアルケニルから選択される。本発明の一態様では、R²は、(R⁷)NHCH₂CH=CH-又は(R⁷)テトラヒドロピリジニルである。

本発明の一態様では、式I

[式中:
R¹は水素又はアルキルから選択され、
R²は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、(R⁶)アルキル、アルケニル、(R⁶)アルケニル、アルキニル、(R⁶)アルキニル、シクロアルキル、(アルキル)シクロアルキル、シクロアルケニル、(アルキル)シクロアルケニル、(R⁶)シクロアルケニル、(R⁷)NHCH₂CH=CH-、(R⁷)テトラヒドロピリジニル、又は((N-ベンジル-4-ヒドロキシ)ピペリジン-4-イル)エチニルから選択され、
R³は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルであり、
R⁴はアルキル又はハロアルキルから選択され、
R⁵はアルキルであり、
R⁶は、Ar¹、(Ar¹)アルキル、(Ar¹O)アルキル又はベンジルオキシから選択され、
R⁷は、水素、(Ar¹)アルキル、アルコキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルから選択され、及び
Ar¹は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである]
の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩が提供される。

本発明の一態様では、式I

[式中:
R¹は水素又はアルキルから選択され、
R²は、アルキル、(R⁶)アルキル、アルケニル、(R⁶)アルケニル、アルキニル、又は(R⁶)アルキニルから選択され、
R³は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、又はホモモルホリニルから選択され、且つ、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
R⁴はアルキル又はハロアルキルから選択され、
R⁵はアルキルであり、
R⁶は、Ar¹、(Ar¹)アルキル、(Ar¹O)アルキル又はベンジルオキシから選択され、
R⁷は、水素、(Ar¹)アルキル、アルコキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルから選択され、及び
Ar¹は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである]
の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩が提供される。

本発明の一態様では、式I

[式中:
R¹は水素又はアルキルから選択され、
R²は、シクロアルキル、(アルキル)シクロアルキル、シクロアルケニル、(アルキル)シクロアルケニル、又は(R⁶)シクロアルケニルから選択され、
R³は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、又はホモモルホリニルから選択され、且つ、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
R⁴はアルキル又はハロアルキルから選択され、
R⁵はアルキルであり、
R⁶は、Ar¹、(Ar¹)アルキル、(Ar¹O)アルキル又はベンジルオキシから選択され、
R⁷は、水素、(Ar¹)アルキル、アルコキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルから選択され、及び
Ar¹は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである]
の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩が提供される。

本発明の一態様では、式I

[式中:
R¹は水素又はアルキルから選択され、
R²は、(R⁷)NHCH₂CH=CH-又は(R⁷)テトラヒドロピリジニルから選択され、
R³は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、又はホモモルホリニルから選択され、且つ、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
R⁴はアルキル又はハロアルキルから選択され、
R⁵はアルキルであり、
R⁶は、Ar¹、(Ar¹)アルキル、(Ar¹O)アルキル又はベンジルオキシから選択され、
R⁷は、水素、(Ar¹)アルキル、アルコキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルから選択され、及び
Ar¹は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである]
の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩が提供される。

式Iの特定の化合物について、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及びAr¹を含む、可変置換基の任意の例の範囲は、可変置換基の他の任意の例の範囲とは独立して使用することができる。したがって、本発明は様々な態様の組合せを含む。

本発明の一態様では、治療量の式Iの化合物及び薬学的に許容される担体を含む、HIV感染を処置するのに有用な組成物が提供される。本発明の一態様では、組成物は、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量、並びに薬学的に許容される担体をさらに含む。本発明の一態様では、他の薬剤はドルテグラビルである。

本発明の一態様では、その必要のある患者に、治療有効量の式Iの化合物、又はそれの薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、HIV感染を処置する方法が提供される。本発明の一態様では、方法は、ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む。本発明の一態様では、他の薬剤はドルテグラビルである。本発明の一態様では、他の薬剤は式Iの化合物に先立って、これと同時に、又はこれに続いて患者に投与される。

本発明による好ましい化合物としては以下が挙げられる:
(S)-2-(5-(3-(ベンジルオキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(5-((1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)エチニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネチル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S,E)-2-(5-(2-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ビニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(5-(2-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェネチル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(3-フェニルプロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(3-フェニルプロピル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-スチリルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-フェネチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(tert-ブチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1'-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)酢酸;
(S,E)-2-(5-(3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパ-1-エン-1-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-((メトキシカルボニル)アミノ)プロパ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(1'-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-1'-(メトキシカルボニル)-2,6-ジメチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-1'-(4-フルオロフェネチル)-2,6-ジメチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-1'-(3-(4-フルオロフェニル)プロピル)-2,6-ジメチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)シクロブタ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,5,6-トリメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-ビニルピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-エチル-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;
(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(プロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸;
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-1'-(3-(4-フルオロフェニル)プロピル)-6-メチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)酢酸;及び
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-シクロプロピル-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸;及び
(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-1'-(3-(4-フルオロフェニル)プロピル)-6-メチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)酢酸;及び
それらの薬学的に許容される塩。

本明細書に記載の本発明の化合物は、医薬組成物として通常は投与することができる。これらの化合物は、治療有効量の式Iの化合物又はそれの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体で構成されるとともに、従来の賦形剤及び/又は希釈剤を含有してもよい。治療有効量とは、意味のある患者利益を提供するのに必要な量である。薬学的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する従来知られる担体である。組成物には、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤、及び散剤、並びに液体懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び液剤を含む、全ての通常の固体形態及び液体形態が包含される。組成物は、利用可能な製剤技法、並びに組成物に一般に使用される賦形剤(例えば結合剤及び湿潤剤)及びビヒクル(例えば水及びアルコール)を使用して製造される。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、17版、Mack Publishing Company、Easton、PA(1985)を参照されたい。

投与単位で通常製剤される固体組成物、及び用量あたり有効成分を約1〜1000ミリグラム(「mg」)供給する組成物が、典型的である。用量の一部の例としては、1mg、10mg、100mg、250mg、500mg及び1000mgである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と類似の単位範囲に存在する。通常は、これは約0.25〜1000mg/単位である。

液体組成物は、通常、用量単位範囲にある。一般に、液体組成物は、約1〜100ミリグラム毎ミリリットル(「mg/mL」)の単位用量範囲にある。用量の一部の例としては、1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL、及び100mg/mLである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、臨床的に使用されるそのクラスの薬剤と類似の単位範囲に存在する。通常は、これは約1〜100mg/mLである。

本発明は、従来の全ての投与方法を包含し、経口及び非経口の方法が好ましい。一般に、用法は、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤に類似する。通常は、1日用量は1日体重1キログラム当たり約1〜100ミリグラム(「mg/kg」)である。一般に、より多くの化合物が経口で必要であり、より少ない化合物が非経口で必要である。しかしながら、特定の用法は妥当な医療上の判断を使用して医師により決定される。

本発明の化合物はHIVに対して活性を有することが望ましい。したがって、本発明の別の態様は、薬学的に許容される担体、賦形剤及び/又は希釈剤とともに、治療有効量の式Iの化合物、又はそれの薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、ヒト患者においてHIV感染を処置する方法である。

本発明はまた、本発明の化合物が、組合せ療法で与えられる方法も包含する。すなわち、化合物は、AIDS及びHIV感染を処置する上で有用な他の薬剤と併せて、しかしそれとは別に、使用できる。化合物はまた、化合物と1種以上の他の薬剤とが合剤(FDC)中に物理的に一緒に存在している、組合せ療法で使用できる。このような薬剤の一部として、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV細胞融合阻害剤、HIVインテグラーゼ阻害剤、HIVヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIV非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、出芽及び成熟阻害剤、HIVキャプシド阻害剤、抗感染剤、及び例えばPD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、抗体等などの免疫調節剤、が挙げられる。これらの組合せ方法では、式Iの化合物は、一般に、他の薬剤と併せて1日当たり約1〜100mg/kg体重の1日用量で与えられる。他の薬剤は、通常は治療的に使用される量で与えられる。しかしながら、特定の用法は妥当な医療上の判断を使用して医師により決定される。

ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤の例として、アバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン(emtricitabine)、ラミブジン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビン、及びジドブジンが挙げられる。

非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤の例として、デラビルジン、エファビレンツ、エトラビリン(etrivirine)、ネビラピン、及びリルピビリン(rilpivirine)が挙げられる。

HIVプロテアーゼ阻害剤の例として、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、及びチプラナビルが挙げられる。

HIV融合阻害剤の例はエンフビルチド又はT-1249である。

HIV侵入阻害剤がマラビロクである。

HIVインテグラーゼ阻害剤の例として、ドルテグラビル(dolutegravir)、エルビテグラビル(elvitegravir)、又はラルテグラビル(raltegravir)が挙げられる。

HIV付着阻害剤の例はホステムサビル(fostemsavir)である。

HIV成熟阻害剤の例はBMS-955176であり、以下の構造

を有する。

したがって、上に記載のように、本明細書で企画されているのは、AIDS処置に有用な1種以上の薬剤と一緒に式Iの化合物を組み合わせることである。例えば、本発明の化合物は、曝露前の時期及び/又は曝露後の時期のいずれにせよ、有効量のAIDS抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、又はワクチン、例えば以下の非限定的表にあるものと組合せで、効果的に投与することができる。

合成方法
本発明の化合物は、以下のスキーム及び特定の実施形態のセクションにおける方法を含む、当技術分野で知られる種々の方法により製造することができる。合成スキームにおいて示す構造番号付け及び可変要素の番号付けは、特許請求の範囲又は明細書の他の部分における構造番号付け又は可変要素の番号付けとは異なり、これらと混同してはならない。スキームにおける可変要素は、本発明の化合物の一部をどのように製造するかを単に説明するためのものである。本開示は、前述の説明例に限定されず、実施例は、全ての点で、限定的ではなく例示的とみなすべきであり、前述の実施例よりむしろ添付の特許請求の範囲を参照すべきであり、したがって、特許請求の範囲と等価の意味及び範囲に入る全ての変法が包合されるものとする。

スキーム及び実施例で使用される略語は、一般に、当技術分野で使用される慣例に従う。明細書及び実施例で使用される化学的な略語は、以下の通り定義される:「KHMDS」はカリウムビス(トリメチルシリル)アミド、「DMF」はN,N-ジメチルホルムアミド、「HATU」はO-(t-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、「MeOH」はメタノール、「Ar」はアリール、「TFA」はトリフルオロ酢酸、「DMSO」はジメチルスルホキシド、「h」は時間、「rt」は室温又は保持時間(文脈により決定される)、「min」は分、「EtOAc」は酢酸エチル、「THF」はテトラヒドロフラン、「Et₂O」はジエチルエーテル、「DMAP」は4-ジメチルアミノピリジン、「DCE」は1,2-ジクロロエタン、「ACN」はアセトニトリル、「DME」は1,2-ジメトキシエタン、「HOBt」は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、及び「DIEA」はジイソプロピルエチルアミンである。

本明細書で使用される、ある特定の他の略語は、以下の通り定義される:「1×」は1回、「2×」は2回、「3×」は3回、「℃」は摂氏度、「eq」は当量又は複数の当量、「g」はグラム又は複数のグラム、「mg」はミリグラム又は複数のミリグラム、「L」はリットル又は複数のリットル、「mL」はミリリットル又は複数のミリリットル、「μL」はマイクロリットル又は複数のマイクロリットル、「N」は規定、「M」はモル濃度、「mmol」はミリモル又は複数のミリモル、「atm」は気圧、「psi」は1平方インチ当たりのポンド、「conc.」は濃縮、「sat」又は「sat'd」は飽和、「MW」は分子量、「mp」は融点、「ee」は鏡像体過剰率、「MS」又は「Mass Spec」は質量分析、「ESI」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「HR」は高分解能、「HRMS」は高分解能質量分析、「LCMS」は液体クロマトグラフィー質量分析、「HPLC」は高速液体クロマトグラフィー、「RP HPLC」は逆相HPLC、「TLC」又は「tlc」は薄層クロマトグラフィー、「NMR」は核磁気共鳴スペクトル、「¹H」はプロトン、「δ」はデルタ、「s」は一重項、「d」は二重項、「t」は三重項、「q」は四重項、「m」は多重項、「br」は幅広、「Hz」はヘルツ、及び「α」、「β」、「R」、「S」、「E」、及び「Z」は、当業者によく知られた立体化学的記号である。

一部の化合物は、適切に置換された複素環I-1からスキームIに従い合成でき、化合物I-1及びI-6は市販されているか又は当技術分野でよく知られている反応により合成される。化合物I-1を臭素で処理することによりジブロモ中間体I-2を用意し、これをPOCl₃と反応させることによりクロロピリジンI-3に変換した。中間体I-3は、当業者によく知られた条件を使用してケトエステルI-5に適宜変換したが、その条件としては触媒的臭化銅(I)-ジメチルスルフィド錯体の存在下でグリニャール試薬と、それに続くアルキル2-クロロ-2-オキソアセテートにより、I-3を反応させることが挙げられる。ヒューニッヒ塩基などの有機塩基の存在下でアミン1-5を中間体1-6とカップリングさせることにより中間体I-7を用意した。カテコールボランとともにケトエステルI-7をI-8などのキラルルイス酸媒介還元を行うことでキラルアルコールI-9を供給した。よく知られた条件によってアルコールI-9を第三級のブチル化を行うことによって中間体I-10を得たが、その条件としてはそれらに限定されないがイソブチレン及び過塩素酸が挙げられる。中間体I-10は、当技術分野でよく知られている条件を使用して中間体I-11に適宜変換させたが、その条件としてはそれらに限定されないが中間体I-10とR⁶B(OR)₂との間の鈴木カップリングが挙げられる。ボロネート又はボロン酸カップリング剤は、当該技術分野でよく知られているが、市販されているか又は当業者によく知られた反応により調製する。当業者によく知られた条件を使用することでI-11を加水分解することによって、カルボン酸I-12を供給した。

中間体I-10は、当技術分野でよく知られている条件を使用して中間体II-2に適宜変換させたが、その条件としてはそれらに限定されないが中間体I-10とII-1との間の鈴木カップリングが挙げられる。II-2における保護基の開裂によってアミンII-3を用意した。アミンII-3のアルキル化を、当業者によく知られた条件を使用することによって行うことで中間体II-4を用意したが、その条件としてはそれらに限定されないが還元的アルキル化が挙げられる。文献でよく知られた条件を使用することによって中間体II-4の加水分解を行うことで、カルボン酸II-5を供給した。

本明細書に記載の化合物は、記載されている適切な溶媒系を使用するシリカゲルカラムでの順相カラムクロマトグラフィーにより、当業者によく知られた方法によって精製した。この実験セクションに記載される分取用HPLC精製を、Sunfire Prep C18 ODBカラム(5μm、19又は30×100mm)又はWaters Xbridgeカラム(5μM、19又は30×100mm)のいずれかでの勾配溶出で、以下の移動相を使用して実施した:移動相A:10mMのNH₄OAcを含む9:1のH₂O/アセトニトリル及び移動相B:A:10mMのNH₄OAcを含む9:1のアセトニトリル/H₂O、又は移動相A: 0.1%のTFAを含む9:1のH₂O/アセトニトリル及び移動相B:A: 0.1%のTFA:を含む9:1のアセトニトリル/H₂O、又は移動相A: 20mMのNH₄OAcを含む水及び移動相B:20mMのNH₄OAcを含む95:5のMeOH/H₂O。

3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール:機械式スターラー、滴下ロート及び冷却器を備えた三ツ口R.Bフラスコに、2,6-ジメチルピリジン-4-オール(100g、812mmol)、CH₂Cl₂(1000mL)及びMeOH(120mL)を投入する。生成する明褐色又は黄褐色溶液にtert-BuNH2(176ml、1665mmol)を添加し、5〜10℃(氷水)の間に維持した水浴中で冷却し、70分かけてBr2(84ml、1624mmol)を滴下添加した。添加完了後に、冷浴を取り除いて室温で1.5時間攪拌した。次いで、明橙色スラリーをろ過し、ろ過ケーキをエーテル(250mL)で洗浄し、乾燥して白色固形物として、3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール、臭化水素酸塩(280.75g、776mmol、収率96%)が得られ、これはさらなる精製をせずに次のステップで使用した。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.08 (br. s., 1H), 2.41 (s, 6H). LCMS (M+H) = 281.9.

代替手順:ジクロロメタン(1L)及びメタノール(100mL)中に2,6-ジメチルピリジン-4-オール(87g、706mmol)及び4-メチルモルホリン(156mL、1.4mol)を含む機械的に攪拌した冷却(氷水浴)溶液に、臭素(72.8mL、1.4mol)を滴下ロートを介して60分かけて添加し、次いで室温で2時間攪拌した。追加の臭素(およそ15mL)をLCMSによるモニタリングに基づいて添加した。生成物をろ過し、エーテルで洗浄し、真空中で乾燥して3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール176.8g(88%)を得た。

3,5-ジブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチル-ピリジン:クロロホルム(450mL)中に3,5-ジブロモ-2,6-ジメチルピリジン-4-オール(58g、206mmol)及びオキシ塩化リン(57.7mL、619mmol)を含む窒素でパージした溶液に、トリエチルアミン(28.8mL、206mmol)を添加し、室温で1時間、次いで80℃で3時間攪拌した。反応物を加熱から取り出し、室内排気(house vaccum)中で、次いで高真空中で即座に濃縮した。外観は着色クリーム状固形物であり、これはトルエン(2×100mL)と共沸混合し、氷(200g)で10分間処理し、NaHCO₃(粉末)及び1NのNaOH溶液で注意深く中和し、DCM(2×400mL)で抽出した。合わせた橙色層を脱水し(MgSO₄)、濃縮し、ベージュの固形物が得られ、これをヘキサンで洗浄し、高真空中で乾燥して、3,5-ジブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチル-ピリジン52.74g(85.1%)を得た。ヘキサンを濃縮して純度の低い生成物3.5gを得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 2.59 (s, 6H). LCMS (M+H) = 300.0.

エチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート: THF(50mL)中に3,5-ジブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチル-ピリジン(14.94g、49.9mmol)及びCu(I)Br Me2S(0.513g、2.495mmol)を含む攪拌混合物に、2M iPrMgCl/THF(26.2ml、52.4mmol)を-30℃で5分かけて滴下添加した。次いで、生成するスラリーを30分かけて-10℃に温め、30分間攪拌した。-30℃に維持したTHF(50mL)中にエチル2-クロロ-2-オキソアセテート(6.14ml、54.9mmol、溶液を通してN2をバブリングすることにより5分間脱気した)を含む溶液に、均一な褐色反応混合物をカニューレを通して迅速に移した。0℃に温めながら、生成する反応混合物を攪拌した(1.5時間)。次いで、Et₂O(200mL)に取り、1:1のsat Na₂CO₃/1M NH₄Cl(3×50mL)で洗浄し、脱水し(MgSO₄)、ろ過し、濃縮して、褐色の粘性油状物を得た。2.5、5及び7.5%EtOAc/Hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、白色固形物としてエチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(14.37g、44.8mmol、収率90%)が得られた。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.42 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 322.1.

エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水CH₃CN(40mL)中に4,4-ジメチルピペリジン(1.245g、11.00mmol)及びDIEA(3.49ml、20.00mmol)を含む溶液にエチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(3.21g、10mmol)を室温で添加した。生成する混合物を予熱した油浴(80℃)中に置いた。22時間後、反応混合物を濃縮し、残渣を1リットルのそれぞれ2.5、5、7.5及び10%EtOAc/Hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色固形物としてエチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.846g、7.16mmol、収率71.6%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 4.37 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.67-2.75 (br.s., 4H), 2.71 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.38 (t, J=5.6 Hz, 4H), 1.00 (s, 6H). LCMS (M+H) = 399.4.

(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:トルエン(30mL)中にエチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(2.25g、5.66mmol)及び(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(0.314g、1.133mmol)を含み、-35℃で攪拌した黄色溶液に、50%カテコールボラン(1.819ml、8.49mmol)を10分かけて滴下添加した。反応混合物を-15℃に1時間かけてゆっくりと温め、次いで-15℃で2時間放置した。次いで、EtOAc(100mL)で希釈し、激しく攪拌し且つ水層を分離することによってsat Na₂CO₃(4×25mL)で洗浄した。有機層は脱水し(MgSO₄)、ろ過し、濃縮し、10、20及び25%EtOAc/Hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、約10%の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテートが混入した所望の(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(2.2596g、5.66mmol、収率100%)を得た。さらなる精製をせずに次のステップで使用した。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 5.71 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.54 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.29 (dq, J=10.8, 7.1 Hz, 1H), 4.16 (dq, J=10.8, 7.1 Hz, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 2H), 2.71 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.54 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.71 (td, J=12.7, 4.7 Hz, 1H), 1.62 (td, J=13.0, 4.7 Hz, 1H), 1.42 (dd, J=13.1, 2.2 Hz, 1H), 1.37 (dd, J=12.9, 2.4 Hz, 1H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+H) = 401.3.

(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート: CH₂Cl₂(100mL)中に(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(2.45g、6.14mmol)及び70%HClO₄(1.054ml、12.27mmol)を含む氷冷攪拌黄色混合物を、反応混合物を通してバブリングすることによりイソブチレンガスで飽和させた(10分)。2時間後、冷浴を取り除いて、混濁反応混合物を室温で22時間攪拌した。この時点でLCMSは4:1の生成物対出発物質を示した。そこで、室温でイソブチレンで飽和し(5分)、さらに24時間攪拌した。次いで、sat. Na₂CO₃(30mL)で中和し、有機層を分離させ、水層をCH₂Cl₂(25mL)で抽出した。合わせた有機層を脱水し(MgSO₄)、ろ過し、5、10、15、20及び40%EtOAc/hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、黄色油状物として(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(2.3074g、5.07mmol、収率83%)を得た: ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 6.19 (br. s., 1H), 4.17-4.24 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.04 (dt, J=2.5, 12.1 Hz, 1H), 3.51 (dt, J=2.5, 12.1 Hz, 1H), 2.85-2.91 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.57-2.62 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.41-1.46 (m, 1H), 1.32-1.37 (m, 1H), 1.21 (s, 9H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H). LCMS (M+H) = 457.4. 及び淡黄色ペーストとして(S) -エチル 2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート (0.3 g, 0.751 mmol, 収率12.24%): LCMS (M+H) = 401.3.

[実施例1]

(S)-2-(5-(3-(ベンジルオキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.0615g、0.135mmol)、((プロパ-2-イン-1-イルオキシ)メチル)ベンゼン(0.039g、0.270mmol)、TBAF・3H₂O(0.3152g、1.206mmol)及び(Ph₃P)₂PdCl₂(9.48mg、0.014mmol)の混合物を、N2 atm中で75〜80℃で18時間加熱した。次いで、エーテル(25mL)で希釈し、水(2×5mL)で洗浄し、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、脱水し(MgSO₄)、ろ過し、濃縮して粗生成物を得た。LCMS分析はエステル及びカルボン酸双方の存在を示した。9:1のEtOH/H₂O中に上の粗残渣及びLiOH(0.032g、1.350mmol)を含む混合物を4時間還流した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、無色ペーストとして(S)-2-(5-(3-(ベンジルオキシ)プロパ-1-イン-1-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.0063g、0.013mmol、収率9.47%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.38-7.41 (m, 4H), 7.32-7.36 (m, 1H), 5.48-6.01 (br.s., 1H), 4.71 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.41-1.61 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.04 (s, 6H). ピペリジンの4Hが不明. .LCMS (M+H) = 493.5.

[実施例2]

(S)-2-(5-((1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)エチニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.0629g、0.138mmol)、1-ベンジル-4-エチニルピペリジン-4-オール(0.030g、0.138mmol)、TBAF・3H₂O(0.348g、1.105mmol)及び(Ph₃P)₂PdCl₂(9.69mg、0.014mmol)の混合物をN2中で80〜85℃で18時間加熱した。この時点でLCMSは所望の化合物のカルボン酸の存在を示した。次いで、EtOAc(25mL)で希釈し、水(2×5mL)で洗浄し、飽和食塩水(5mL)で洗浄し、脱水し(MgSO₄)、ろ過し、濃縮して褐色残渣が得られ、これを分取用HPLCにより精製して、固形物として(S)-2-(5-((1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)エチニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸を得た。LCMS (M+H) = 562.6.

(S,E)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:DMF(3mL)中に(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.0555g、0.122mmol)、(E)-(4-フルオロスチリル)ボロン酸(0.030g、0.183mmol)及び2M Na₂CO₃(0.152ml、0.305mmol)を含む混合物を10分間脱気した。次いで、Pd(Ph₃P)₄(0.014g、0.012mmol)を添加し、5分間脱気し、100℃で予熱した油浴中に置いた。110℃で2時間後、反応混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、灰白色固形物/泡状物として(S,E)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0438g、0.088mmol、収率72.4%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.47-7.53 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 3H), 6.48 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.07 (br. S., 1H), 4.13-4.30 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.58-1.71 (m, 4H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 0.94 (br.s., 6H). ピペリジンの4Hが不明. LCMS (M+H) = 497.6.

[実施例3]

(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸: 9:1のEtOH/H₂O(2mL)中に(S,E)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.04g、0.081mmol)及びLiOH(0.019g、0.805mmol)を含む混合物を2.5時間還流した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、白色固形物として(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0336g、0.072mmol、収率89%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.45-7.51 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 6.97 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.79 (br. s., 1H), 3.58-3.69 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.81-2.93 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.41-1.58 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.92 (s, 6H). LCMS (M+H) = 469.5.

[実施例4]

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネチル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:1:1のMeOH/EtOAc(5mL)中に(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロスチリル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.009g、0.019mmol)及び10%Pd/C(2.044mg、1.921μmol)を含む混合物を、バルーン(balloon)H₂雰囲気中に1時間放置した。次いで、セライトのプラグを通してろ過し、濃縮して、無色ペーストとして(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(4-フルオロフェネチル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.009g、0.019mmol、収率99%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.19-7.23 (m, 2H), 7.01-7.07 (m, 2H), 5.89 (br. s., 1H), 3.32-3.60 (m, 2H), 2.74-3.25 (m, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.33-1.79 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.05 (s, 6H). LCMS (M+H) = 471.5.

(S,E)-エチル2-(5-(2-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ビニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:DMF(3mL)中に(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.0494g、0.108mmol)、(E)-(2-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ビニル)ボロン酸(0.036g、0.163mmol)及び2M Na₂CO₃(0.136ml、0.271mmol)を含む混合物を、10分間脱気した。次いで、Pd(Ph₃P)₄(0.013g、10.85μmol)を添加し、5分間脱気し、100℃で予熱した油浴中に置いた。110℃で2時間後、反応混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、灰白色固形物として(S,E)-エチル2-(5-(2-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ビニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)ビニル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.032g、0.058mmol、収率53.2%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.65-7.69 (m, 4H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.22 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.08 (br. s., 1H), 4.13-4.30 (m, 2H), 2.98-3.66 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.55-1.70 (m, 4H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 0.96 (br. s., 6H). LCMS (M+H) = 555.6.

[実施例5]

(S,E)-2-(5-(2-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ビニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:9:1のEtOH/H₂O(2mL)中に(S,E)-エチル2-(5-(2-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ビニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.029g、0.052mmol)及びLiOH(0.013g、0.523mmol)を含む混合物を2.5時間還流した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、白色固形物として(S,E)-2-(5-(2-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ビニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.024g、0.046mmol、収率87%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.63-7.68 (m, 4H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.10 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.80 (br. S., 1H), 3.65-3.74 (m, 2H), 2.81-3.03 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.41-1.61 (m, 4H), 1.25 (s, 9H), 0.95 (s, 6H). LCMS (M+H) = 527.5.

[実施例6]

(S)-2-(5-(2-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:1:1のMeOH/EtOAc(5mL)中に(S,E)-2-(5-(2-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)ビニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.0138g、0.026mmol)及び10%Pd/C(2.79mg、2.62μmol)を含む混合物を、バルーンH₂雰囲気中に1時間放置した。次いで、セライトのプラグを通してろ過し、濃縮して、白色固形物として(S)-2-(5-(2-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)エチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.0126g、0.022mmol、収率83%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.58-7.64 (m, 4H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.34-7.40 (m, 3H), 5.79 (s, 1H), 3.37-3.65 (m, 2H), 2.79-3.26 (m, 6H), 2.68 (s, 6H), 1.32-1.80 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.07 (s, 6H). LCMS (M+H) = 529.5.

(S,E)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)ピリジン-3-イル)アセテート:DMF(3mL)中に(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.0527g、0.116mmol)、(E)-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)ボロン酸(0.037g、0.174mmol)及び2M Na₂CO₃(0.145ml、0.289mmol)を含む混合物を、10分間脱気した。次いで、Pd(Ph₃P)₄(0.013g、0.012mmol)を添加し、5分間脱気し、100℃で予熱した油浴中に置いた。110℃で2時間後、反応混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、白色固形物として(S,E)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.048g、0.088mmol、収率76%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.60-7.70 (m, 4H), 7.29 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.05 (br. s., 1H), 4.13-4.30 (m, 2H), 2.91-3.52 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.52-1.78 (m, 4H), 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 0.94 (br.s., 6H). LCMS (M+H) = 547.6.

[実施例7]

(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)ピリジン-3-イル)酢酸:9:1のEtOH/H₂O(2mL)中に(S,E)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.04g、0.073mmol)及びLiOH(0.018g、0.732mmol)を含む混合物を、2.5時間還流した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、白色固形物として(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0352g、0.068mmol、収率93%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.65-7.69 (m, 2H), 7.59-7.63 (m, 2H), 7.19 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.84 (br. S., 1H), 3.55-3.66 (m, 2H), 2.80-2.96 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.40-1.57 (m, 4H), 1.24 (s, 9H), 0.93 (s, 6H). LCMS (M+H) = 519.5.

[実施例8]

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-トリフルオロメチル)フェネチル)ピリジン-3-イル)酢酸:1:1のMeOH/EtOAc(5mL)中に(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-(トリフルオロメチル)スチリル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0107g、0.021mmol)及び10%Pd/C(2.196mg、2.063μmol)を含む混合物をバルーンH₂雰囲気中に1時間放置した。次いで、セライトのプラグを通してろ過し、濃縮して、無色ペーストとして(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(4-トリフルオロメチル)フェネチル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0106g、0.020mmol、収率96%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 2H), 5.89 (br. s., 1H), 3.31-3.58 (m, 2H), 2.79-3.22 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.36-1.79 (m, 4H), 1.26 (s, 9H), 1.04 (s, 6H). LCMS (M+H) = 521.5.

(S,E)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(3-フェニルプロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:DMF(3mL)中に(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.057g、0.125mmol)、(E)-(3-フェニルプロパ-1-エン-1-イル)ボロン酸(0.030g、0.188mmol)及び2M Na₂CO₃(0.156ml、0.313mmol)を含む混合物を、10分間脱気した。次いで、Pd(Ph₃P)₄(0.014g、0.013mmol)を添加し、5分間脱気し、100℃で予熱した油浴中に置いた。110℃で2時間後、冷却し、分取用HPLCにより精製して、淡黄色ペーストとして(S,E)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(3-フェニルプロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.0384g、0.078mmol、収率62.3%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.32-7.37 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 6.45 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.78 (td, J=6.6, 16.0 Hz, 1H), 4.09-4.25 (m, 2H), 3.57-3.69 (m, 2H), 3.45 (br. s., 1H), 3.11 (br. s., 1H), 2.98 (br. s., 1H), 2.56 (s, 3H), 2.48-2.53 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.26-1.68 (m, 4H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.18 (s, 9H), 0.97 (br.s., 6H). LCMS (M+H) = 493.5.

[実施例9]

(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(3-フェニルプロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:9:1のEtOH/H₂O中に(S,E)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(3-フェニルプロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.038g、0.077mmol)及びLiOH(0.018g、0.771mmol)を含む混合物を、2.5時間還流した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、無色ペーストとして(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(3-フェニルプロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0343g、0.074mmol、収率96%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.31-7.35 (m, 2H), 7.25 (d, J=7.3 Hz, 3H), 6.32 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.79 (td, J=6.6, 16.0 Hz, 1H), 5.68 (br. S., 1H), 3.54-3.67 (m, 4H), 2.70-2.83 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.38-1.57 (m, 4H), 1.19 (s, 9H), 0.95 (s, 6H). LCMS (M+H) = 465.5.

[実施例10]

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(3-フェニルプロピル)ピリジン-3-イル)酢酸:1:1のMeOH/EtOAc(5mL)中に(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(3-フェニルプロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0192g、0.041mmol)及び10%Pd/C(4.40mg、4.13μmol)を含む混合物を、バルーンH₂雰囲気中に1時間放置した。次いで、セライトのプラグを通してろ過し、濃縮して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(3-フェニルプロピル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.019g、0.039mmol、収率96%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.30-7.34 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 3H), 5.78 (br. s., 1H), 3.22-3.47 (m, 2H), 2.55-3.05 (m, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.77-1.94 (m, 2H), 1.26-1.68 (m, 4H), 1.20 (s, 9H), 0.98 (br. s., 6H). LCMS (M+H) = 467.5.

(S,E)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-スチリルピリジン-3-イル)アセテート:DMF(3mL)中に(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.0569g、0.125mmol)、(E)-スチリルボロン酸(0.028g、0.187mmol)及び2M Na₂CO₃(0.156ml、0.312mmol)を含む混合物を、10分間脱気した。次いで、Pd(Ph₃P)₄(0.014g、0.012mmol)を添加し、5分間脱気し、100℃で予熱した油浴中に置いた。110℃で2時間後、冷却し、分取用HPLCにより精製して、淡黄色ペーストとして(S,E)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-スチリルピリジン-3-イル)アセテート(0.0456g、0.095mmol、収率76%)を得た、これは白色泡状物に変化した。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.52-7.57 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.18 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.12-4.29 (m, 2H), 2.94-3.61 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.29-1.68 (m, 4H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.21 (s, 9H), 0.94 (br.s., 6H). LCMS (M+H) = 479.5.

[実施例11]

(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-スチリルピリジン-3-イル)酢酸:9:1のEtOH/H₂O(2mL)中に(S,E)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-スチリルピリジン-3-イル)アセテート(0.0406g、0.085mmol)及びLiOH(0.020g、0.848mmol)を含む混合物を、2.5時間還流した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、白色固形物として(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-スチリルピリジン-3-イル)酢酸(0.035g、0.078mmol、収率92%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.49-7.53 (m, 2H), 7.41 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.31-7.37 (m, 1H), 7.02 (d, J=16.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.73 (br. S., 1H), 3.64-3.76 (m, 2H), 2.84-2.96 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.40-1.59 (m, 4H), 1.23 (s, 9H), 0.92 (s, 6H). LCMS (M+H) = 451.5.

[実施例12]

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-フェネチルピリジン-3-イル)酢酸: 1:1のMeOH/EtOAc(5mL)中に(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-スチリルピリジン-3-イル)酢酸(0.0182g、0.040mmol)及び10%Pd/C(4.30mg、4.04μmol)を含む混合物をバルーンH₂雰囲気中に1時間放置した。次いで、セライトのプラグを通してろ過し、濃縮して、白色固形物として(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-フェネチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0182g、0.039mmol、収率97%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 7.33-7.38 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 3H), 5.84 (br. s., 1H), 3.51-3.63 (m, 2H), 2.77-3.20 (m, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.48-1.79 (m, 4H), 1.25 (s, 9H), 1.06 (s, 6H). LCMS (M+H) = 453.5.

[実施例13]

(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸:9:1のEtOH/H₂O(2mL)中に(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.02g、0.044mmol)及びLiOH(10.52mg、0.439mmol)を含む混合物を4時間還流した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、無色ペーストとして(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(0.0157g、0.037mmol、収率84%)を得た。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 5.97 (br. s., 1H), 4.10 (t, J=11.3 Hz, 1H), 3.54 (br. s., 1H), 3.09 (br. s., 1H), 2.66 (s, 3H), 2.56 (br. s., 4H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.40 (t, J=15.2 Hz, 2H), 1.26 (br. s., 9H), 1.09 (s, 3H), 1.02 (s, 3H). LCMS (M+H) = 429.2.

[実施例14]

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:1,4-ジオキサン(2mL)/水(0.400mL)中に(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.044mmol)、1-シクロヘキセン-1-イルボロン酸(6.64mg、0.053mmol)と及びCs₂CO₃(28.6mg、0.088mmol)を含む混合物にPd(PPh₃)₄(5.07mg、4.39μmol)を添加した。混合物を窒素でフラッシュし、次いで85℃で3時間加熱した。混合物を水で希釈し、次いでEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテートの粗化合物を得た。

残渣をMeOH(1mL)で希釈し、1mLの1N NaOHを添加した。混合物を85℃で2時間加熱した。真空中で全ての溶媒を除去し、残渣を分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(7.1mg、0.017mmol、収率37.7%)を得た。LCMS (M+H) = 429.5.

[実施例15]

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(tert-ブチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:1,4-ジオキサン(2mL)/水(0.400mL)中に(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(20mg、0.044mmol)、4-tert-ブチル-1-シクロヘキセン-1-イルボロン酸(8.00mg、0.044mmol)及びCs₂CO₃(28.6mg、0.088mmol)を含む混合物にPd(PPh₃)₄(5.07mg、4.39μmol)を添加した。混合物を窒素でフラッシュし、次いで85℃で3時間加熱した。混合物を水で希釈し、次いでEtOAc(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮して、(2S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(tert-ブチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテートの粗化合物を得た。

残渣をMeOH(1mL)で希釈し、1mLの1N NaOHを添加した。混合物を85℃で2時間加熱した。真空中で全ての溶媒を除去し、残渣を分取用HPLCにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-(4-(tert-ブチル)シクロヘキサ-1-エン-1-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(6.1mg、0.013mmol、収率28.7%)を得た。LCMS (M+H) = 485.5.

[実施例16]

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1'-(tert-ブトキシカルボニル-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)酢酸: 1,4-ジオキサン(2mL)中に(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.110mmol)、(1-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ボロン酸(49.9mg、0.220mmol)及び2M Na₂CO₃(0.137mL、0.274mmol)を含む混合物を、10分間脱気した。次いで、Pd(Ph₃P)₄(6.34mg、5.49μmol)を添加し、5分間脱気し、90℃で予熱した油浴中に置いた。3時間後、冷却し、濃縮し、分取用HPLCにより精製して所望のエステルが得られ、これを、MeOH(2mL)中の1N NaOH(0.329mL、0.329mmol)で75℃で5時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(1'-(tert-ブトキシカルボニル-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(17mg、0.032mmol、収率29.2%)を得た。¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 5.87 (br. s., 0.7H), 5.73 (br. s., 0.3H), 5.63 - 5.49 (m, 1H), 4.18 (d, J=18.3 Hz, 1H), 3.98 (d, J=15.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.82 (br. s., 1H), 3.72 (br. s., 1H), 3.29 (br. s., 1H), 3.19 (d, J=13.2 Hz, 2H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.46 (br. s., 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (br. s., 1H), 2.26 (s, 3H), 1.54 (br. s., 1H), 1.47 (br. s., 1H), 1.43 (s, 9H), 1.34 - 1.18 (m, 2H), 1.12 (s, 9H), 0.94 (br. s., 6H). LCMS (M+H) = 530.7.

(S)-ベンジル5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート:1,4-ジオキサン(10mL)中に(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(500mg、1.098mmol)、(1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ボロン酸(573mg、2.196mmol)及び2M Na₂CO₃(1.372mL、2.74mmol)を含む混合物を、10分間脱気した。次いで、Pd(Ph₃P)₄(63.4mg、0.055mmol)を添加し、5分間脱気し、90℃で予熱した油浴中に置いた。3時間後、冷却し、エーテル(50mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、ろ過し、濃縮し、5〜40%EtOAc/Hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、粘性黄色油状物として(S)-ベンジル5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(440mg、0.744mmol、収率67.7%)を得た。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 7.48 - 7.30 (m, 5H), 6.09 (br. s., 0.6H), 5.97 (s., 0.4H), 5.85 (s., 0.4H), 5.58 (br. s., 0.6H), 5.27 - 5.13 (m, 2H), 4.32 - 4.08 (m, 3H), 3.86 - 3.76 (m, 1H), 3.35 (t, J=11.3 Hz, 1H), 3.15 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.95 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.52 (br. s., 1H), 2.50 - 2.41 (m, 1H), 2.38 (d, J=2.7 Hz, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.38 - 1.32 (m, 1H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.00 (s, 3H), 0.97 - 0.89 (m, 3H). LCMS (M+H) = 592.8.

[実施例17及び18]

(S,E)-2-(5-(3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパ-1-エン-1-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(17)及び(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-((メトキシカルボニル)アミノ)プロパ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(18): 1,4-ジオキサン(2mL)中に(S)-エチル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(50mg、0.110mmol)、(E)-(3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパ-1-エン-1-イル)ボロン酸(51.6mg、0.220mmol)及び2M Na2CO3(0.137mL、0.274mmol)を含む混合物を、10分間脱気した。次いで、Pd(Ph₃P)₄(6.34mg、5.49μmol)を添加し、5分間脱気し、90℃で予熱した油浴中に置いた。3時間後、冷却し、エーテル(50mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄し、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、ろ過し、濃縮し、粗化合物が得られ、これを、MeOH(2mL)中の1N NaOH(0.549mL、0.549mmol)で75℃で5時間処理した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、2種類の生成物を得た。生成物1: (S,E)-2-(5-(3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)プロパ-1-エン-1-イル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(12mg、0.022mmol、収率20.33%)を得た: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 7.62 (br. s., 1H), 7.43 - 7.21 (m, 5H), 6.55 (d, J=16.5 Hz, 1H), 5.82 (br. s., 1H), 5.54 (d, J=15.8 Hz, 1H), 5.16 - 4.94 (m, 2H), 3.84 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.54 (br. s., 1H), 1.43 (br. s., 1H), 1.23 (br. s., 2H), 1.11 (s, 9H), 0.94 (br. s., 6H). LCMS (M+H) = 538.3; 及び(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-((メトキシカルボニル)アミノ)プロパ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(16.5 mg, 0.036 mmol, 32.6%収率): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 7.47 (br. s., 1H), 6.55 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.81 (br. s., 1H), 5.54 (dt, J=16.0, 5.4 Hz, 1H), 3.82 (q, J=15.9 Hz, 2H), 3.53-3.33 (m, 5H), 2.90 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.55 (br. s., 1H), 1.46 (br. s., 1H), 1.33 (br. s., 1H), 1.27 (br. s., 1H), 1.11 (s, 9H), 0.95 (s, 6H). LCMS (M+H) = 462.3.

[実施例19及び20]

(S)-2-(1'-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(19)及び(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-1'-(メトキシカルボニル)-2,6-ジメチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(20):MeOH(1mL)中に(S)-ベンジル5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(30mg、0.051mmol)を含む溶液に、1N NaOH(0.253mL、0.253mmol)を添加し、生成する混合物を75℃で5時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、2種類の化合物を得た。(S)-2-(1'-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)酢酸(12.9mg、0.023mmol、収率45.1%)を得た: ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 7.45 - 7.25 (m, 5H), 5.86 (br. s., 0.7H), 5.72 (br. s., 0.3H), 5.59 (br. s., 1H), 5.13 (br. s., 2H), 4.20 (br. s., 1H), 4.05 (br. s., 1H), 3.83 (br. s., 1H), 3.43-3.18 (m, 4H), 2.88 - 2.82 (m, 1H), 2.46 (br. s., 1H), 2.40 - 2.30 (m, 4H), 2.25 (br. s., 3H), 1.53 (br. s., 1H), 1.44 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 2H), 1.11 (s, 9H), 0.93 (br. s., 3H), 0.85 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 564.3; 及び(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-1'-(メトキシカルボニル)-2,6-ジメチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(7.6 mg, 0.016 mmol, 30.7%収率): ¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 5.84 (br. s., 0.7H), 5.69 (br. s., 0.3H), 5.58 (br. s., 1H), 4.11 (br. s., 1H), 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.73 (br. s., 1H), 3.31 - 3.20 (m, 3H), 3.18 (br. s., 1H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.47 (br. s., 1H), 2.42 - 2.36 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.54 (br. s., 1H), 1.45 (d, J=10.6 Hz, 1H), 1.33 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.11 (s, 9H), 0.97 - 0.89 (m, 6H). LCMS (M+H) = 488.3.

(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:メタノール(2mL)/酢酸エチル(2mL)中に(S)-ベンジル5-(1-(tert-ブトキシ)-2-エトキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5',6'-ジヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-1'(2'H)-カルボキシレート(200mg、0.338mmol)を含む溶液が、添加されたPd(OH)₂(83mg、0.118mmol)であり、生成する混合物をH₂の雰囲気中で16時間攪拌した。この時点で混合物をセライトのパッドを通してろ過し、濃縮して粘性油状物として(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(150mg、0.328mmol、収率97%)を得た。さらなる精製をせずに次のステップでシス(sis)を使用した。LCMS (M+H) = 458.6.

[実施例21]

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:MeOH(1mL)中に(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(10mg、0.022mmol)を含む溶液に、1N NaOH(0.219mL、0.219mmol)を添加し、生成する混合物を75℃で5時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(3.8mg、8.85μmol、収率40.5%)を得た。¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 5.85 (br. s., 0.7H), 5.67 (br. s., 0.3H), 5.55 (br. s., 1H), 3.55-3.40 (m, 6H), 3.33 - 3.15 (m, 2H), 3.12 (br. s., 1H), 3.01 (d, J=7.3 Hz, 1H), 2.85 (br. s., 1H), 2.40 - 2.34 (m, 3H), 2.31 - 2.24 (m, 3H), 1.54 (br. s., 1H), 1.47 (br. s., 1H), 1.36 (br. s., 1H), 1.24 (br. s., 1H), 1.16 - 1.03 (m, 9H), 0.95 (br. s., 6H). LCMS (M+H) = 430.7.

[実施例22]

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-1'-(4-フルオロフェネチル)-2,6-ジメチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:MeOH(2mL)中に(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(40mg、0.087mmol)及び2-(4-フルオロフェニル)アセトアルデヒド(24.15mg、0.175mmol)を含む攪拌溶液に、NaCNBH₄(8.24mg、0.131mmol)とZnCl₂(8.93mg、0.066mmol)とを室温で一度に添加し、混合物を3時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、1N NaOH(0.874mL、0.874mmol)を添加し、混合物を75℃で5時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-1'-(4-フルオロフェネチル)-2,6-ジメチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(35mg、0.063mmol、収率72.6%)を得た。¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.09 (t, J=8.8 Hz, 2H), 5.90 (br. s., 0.6H), 5.75 (br. s., 0.3H), 5.54 (br. s., 1H), 3.45-3.40 (m, 2H), 3.16 (br. s., 3H), 2.90 (s, 1H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 2.72 - 2.57 (m, 4H), 2.49 - 2.43 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.21 (br. s., 1H), 1.59 - 1.41 (m, 2H), 1.35 (br. s., 1H), 1.23 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.95 (br. s., 3H), 0.89 (s, 3H). LCMS (M+H) = 552.4.

[実施例23]

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-1'-(3-(4-フルオロフェニル)プロピル)-2,6-ジメチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:MeOH(2mL)中に(S)-エチル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(40mg、0.087mmol)及び3-(4-フルオロフェニル)プロパナール(26.6mg、0.175mmol)を含む攪拌溶液に、NaCNBH₄(8.24mg、0.131mmol)及びZnCl₂(8.93mg、0.066mmol)を室温で一度に添加し、混合物を3時間攪拌した。この時点で、LCMSは反応の完了を示した。次いで、1N NaOH(0.874mL、0.874mmol)を添加し、混合物を75℃で5時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-1'-(3-(4-フルオロフェニル)プロピル)-2,6-ジメチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(16.1mg、0.028mmol、収率32.6%)を得た。¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 7.28 - 7.16 (m, 2H), 7.09 (t, J=8.6 Hz, 2H), 5.85 (br. s., 0.7H), 5.69 (br. s., 0.3H), 5.53 (br. s., 1H), 3.25 (br. s., 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 3.09 - 2.94 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.63 (d, J=4.4 Hz, 4H), 2.51 (br. s., 3H), 2.40 - 2.34 (m, 5H), 2.26 (s, 3H), 1.77 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.62 - 1.40 (m, 2H), 1.35 (br. s., 1H), 1.23 (br. s., 1H), 1.11 (s, 9H), 0.93 (br. s., 6H). LCMS (M+H) = 566.3.

イソプロピル2-クロロ-2-オキソアセテート:プロパン-2-オール(38.2mL、499mmol)を、窒素でパージしたシュウ酸ジクロライド(101g、799mmol)の冷却(0℃)溶液に滴下添加し、反応物を室温で2.5時間攪拌した。次いで、還流冷却器を取り付けて、HClガスが除去されるまで(HClについてはNaHCO₃の飽和溶液によりトラップした)約1時間軽い真空状態を適用した。還流冷却器を取り外し、フラスコにショートパス蒸留ヘッドを取り付けた。過剰の試薬は、室内排気中で蒸留により除去し(65℃に加熱した油浴)、次いで、温度を85〜95℃の間に上昇させ、生成物を蒸留して(注記:およそ5mLの第1次画分は廃棄した)、イソプロピル2-クロロ-2-オキソアセテート52.62g(70%)を用意した。

イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:2Mイソプロピルマグネシウムクロリド(84mL、168mmol)の溶液を、THF(240mL)中に3,5-ジブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン(48g、160mmol)及び臭化銅(I)-ジメチルスルフィド錯体(1.65g、8.02mmol)を含む、窒素でパージした冷却(-70℃)溶液に20分かけて滴下添加し、次いでこれを-10℃に60分かけて温めた。THF(160mL)中にイソプロピル2-クロロ-2-オキソアセテート(26.6g、176mmol)を含有する、-60℃に維持した1LのRB-フラスコに、カニューレを通して反応混合物を移し、反応物を-10℃に温めながら追加の2.5時間攪拌した。反応は、エーテル(320mL)中の10%NH₄Cl溶液(80mL)混合物で希釈することで反応停止させた。有機層を160mLのsat'd NaHCO₃/10%NH₄Cl溶液(1:1)で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水した(Na₂SO₄)。粗生成物をISCOシリカゲルカートリッジ330gにチャージし(DCM溶液)、Isoleraクロマトグラフィーステーションを使用して勾配溶出し(5〜20%EtOAc/ヘキサン)、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート40.38g(76%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 5.28-5.21 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LCMS (M+H) = 336.04.

イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート:無水アセトニトリル(15mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(7.2g、21.52mmol)とDIEA(4.13mL、23.67mmol)とを含む攪拌溶液に、アセトニトリル(15mL)中の4,4-ジメチルピペリジン(2.68g、23.67mmol)を添加した。生成する溶液を75℃で予熱した油浴中に置いた。24時間加熱(75〜78℃)後、温度を85℃に24時間上昇させた。アセトニトリル(3mL)中にDIEA(3.5mL、20.04mmol)及び4,4-ジメチルピペリジン(0.27g、2.4mmol)を含む別の分量を添加し、85℃で1日間加熱した。反応混合物を、エーテル(100mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、脱水し(MgSO₄)、ろ過し、濃縮し、ISCO120gカートリッジ(EtOAc/hex:0〜20%)により精製して、イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(6.8g、16.53mmol、収率77%)を得た。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 5.25 - 5.11 (m, 1H), 3.17 (br. s., 4H), 2.71 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.42 - 1.37 (m, 10H), 1.00 (s, 6H). ). LCMS (M+H) = 413.3.

(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート:無水トルエン(100mL)中にイソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-オキソアセテート(7.7g、18.72mmol)及び(R)-1-メチル-3,3-ジフェニルヘキサヒドロピロロ[1,2-c][1,3,2]オキサザボロール(7.5mL、7.50mmol)を含む黄色溶液に、50%カテコールボラン/トルエン(6mL、28.0mmol)を-50℃で5分かけて滴下添加した。次いで、反応混合物を-30℃に1時間かけてゆっくりと温め、冷蔵庫(-20℃)に3日間放置した。次いで、反応混合物を、EtOAc(100mL)及び1M Na₂CO₃20mLで希釈し、30分間激しく攪拌した。水層を分離し、有機層を各回15回激しく攪拌することによってsat'd Na₂CO₃(2×25mL)で洗浄し、次いで脱水し(MgSO₄)、ろ過し、濃縮し、明紫色ペーストとして粗生成物が得られ、これは0〜40%EtOAc/hexを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色の濃厚なペーストとして(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(6.7g、15.72mmol、収率84%)を得た。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 5.85 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.59 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.08 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.73 (td, J=12.8, 4.8 Hz, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.27 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+H) = 414.6.

(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:ジクロロメタン(400mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセテート(6.7g、16.21mmol)及び70%HClO₄(2.2mL、25.6mmol)を含む攪拌した氷冷黄色混合物を、反応混合物を通してバブリングすることによりイソブチレンガスで飽和させた(10分)。反応混合物は濁って、密封チューブに密封され、室温で24時間攪拌した。反応混合物を-10℃浴中で再冷却し、追加のイソブチレンでバブリングした(およそ15分)。反応混合物はこの時点で透明な溶液となった。チューブを密封し室温で16時間攪拌した。LCMSはこの時点で反応が不完全であることを示した。そこで、反応混合物を-30℃に冷却し、イソブチレンでバブリングした(およそ15分)。24時間後、反応混合物をsat. Na₂CO₃(20mL)で中和し、有機層を分離させ、水層をCH₂Cl₂(25mL)で抽出した。合わせた有機層を脱水し(MgSO₄)、ろ過し、濃縮し、ISCO120gカラム(EtOAc/hex:0〜40%)で精製して、粘性油状物として(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(5.43g、9.83mmol、収率60.7%)を得た。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 6.26 (br. s., 1H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 4.06 (br. s., 1H), 3.51 (br. s., 1H), 2.90 (br. s., 1H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.72 - 1.54 (m, 3H), 1.47 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 1H), 1.23 - 1.20 (m, 12H), 1.15 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.09 (br. s., 3H), 1.04 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 471.3.

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:DMF(6mL)中にCuCN(0.382g、4.26mmol)及び(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1g、2.130mmol)を含む混合物を、160〜165℃中で15時間加熱した。反応混合物を冷却し、固形物をろ取した。ろ過物をEtOAcで希釈し、satd. Na₂CO₃で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO₄)、濃縮し、シリカゲルカートリッジ40gで精製して(EtOAc/hex: 5〜100%)、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.6g、1.444mmol、収率67.8%)を得た。¹H NMR (500MHz,CDCl₃) δ 5.91 (br. s., 1H), 5.07 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.23 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.21 - 1.16 (m, 12H), 1.08 (s, 6H).

[実施例24]

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:エタノール(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.02g、0.048mmol)を含む溶液に、KOH(0.027g、0.481mmol)を添加した。混合物を80℃で4時間攪拌した。反応混合物を冷却し、分取用HPLCによる精製に付して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-シアノ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0139g、0.037mmol、収率77%)を得た。¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 3.57 (br. s., 2H), 2.96 (br. s., 2H), 2.56 (s, 3H), 2.48 (s, 4H), 1.53 (br. s., 2H), 1.43 (br. s., 2H), 1.11 (s, 9H), 1.01 (s, 6H). LCMS (M+H): 374.24.

2-(3-(((トリフルオロメチル)スルフォニル)オキシ)シクロブタ-2-エン-1-イル)エチルベンゾエート:2-(3-オキソシクロブチル)エチルベンゾエート(1g、4.58mmol、Ramnauth、J及びLee-Ruff、E.; Canadian Journal Chemistry 2001、79、114〜120)と1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルフォニル)メタンスルフォンアミド(1.801g、5.04mmol)と、それに続くTHF(10mL)とを、100mLの火炎乾燥したRBフラスコに入れた。溶液を窒素中-78℃に冷却した。これにカリウムビス(トリメチルシリル)アミド/THF(4.8mL、4.80mmol)を滴下添加し、-78℃で3時間攪拌を継続した。冷却反応混合物を、(1)半飽和塩化アンモニウム溶液2mLと0.5N HCl3mLとの溶液で反応停止させた。有機残渣を酢酸エチルへと抽出した。濃縮有機層をBiotage 40-gmシリカゲルカラム(EtOAc/hex: 0〜20%)で精製して、2-(3-(((トリフルオロメチル)スルフォニル)オキシ)シクロブタ-2-エン-1-イル)エチルベンゾエート(0.75g、2.141mmol、収率46.7%)を得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.09 - 8.00 (m, 2H), 7.59 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.7 Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 3.13 (dd, J=13.4, 4.1 Hz, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.58 (d, J=13.6 Hz, 1H), 1.99 (q, J=6.5 Hz, 2H).

2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロブタ-2-エン-1-イル)エチルベンゾエート:2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロブタ-2-エン-1-イル)エチルベンゾエート: 2-(3-(((トリフルオロメチル)スルフォニル)オキシ)シクロブタ-2-エン-1-イル)エチルベンゾエート(0.75g、2.141mmol)を、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.652g、2.57mmol)、酢酸カリウム(0.504g、5.14mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドCH₂Cl₂錯体(0.087g、0.107mmol)と混合した。1,4-ジオキサン(12mL)をその後添加し、明るい橙色の混合物が形成された。これをドライアイス浴へと即座に浸漬し、その結果、内容物は固形物へと瞬間冷凍した。標準的な排気-パージサイクルを室内排気中で4回繰り返し、その後窒素を導入した。固形物を溶解させ、室温で明るい橙色溶液が形成した。これを70℃で油浴に浸漬し、18時間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカートリッジ40gで精製して(EtOAc/ヘキサン:0〜40%)、2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロブタ-2-エン-1-イル)エチルベンゾエート(0.13g、0.396mmol、収率18.50%)を得た。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 8.16 - 8.00 (m, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 6.97 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.84 (dd, J=13.3, 4.3 Hz, 1H), 2.31 (dd, J=13.3, 1.7 Hz, 1H), 2.05 - 1.92 (m, 2H), 1.29 (s, 12H).

(3-(2-(ベンゾイルオキシ)エチル)シクロブタ-1-エン-1-イル)ボロン酸:アセトン(10mL)/水(5.00mL)中に2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)シクロブタ-2-エン-1-イル)エチルベンゾエート(0.13g、0.396mmol)を含む溶液に、NaIO₄(0.424g、1.980mmol)及びNH₄OAc(0.153g、1.980mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。1N HCl(1mL)を添加し、混合物を1時間攪拌した。次いで、混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、ろ過し、濃縮して、黄色固形物として(3-(2-(ベンゾイルオキシ)エチル)シクロブタ-1-エン-1-イル)ボロン酸(0.097g、0.396mmol、収率100%)が得られ、これは精製をせずに次のステップで使用した。

2-(3-(5-((S)-1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)シクロブタ-2-エン-1-イル)エチルベンゾエート:1,4-ジオキサン中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.1g、0.213mmol)、(3-(2-(ベンゾイルオキシ)エチル)シクロブタ-1-エン-1-イル)ボロン酸(0.09g、0.366mmol)及びNa₂CO₃(0.023g、0.213mmol)を含む混合物を、脱気し、N₂を戻し再充填した(3×)。Pd(Ph₃P)₄(0.025g、0.022mmol)を添加し、脱気し、N₂を戻し再充填した。混合物を90℃で18時間攪拌した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水し(MgSO₄)、濃縮し、分取用HPLCにより精製して、2-(3-(5-((S)-1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)シクロブタ-2-エン-1-イル)エチルベンゾエート(0.053g、0.090mmol、収率42.1%)を得た。LCMS (M+H): 591.7.

(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-(2-ヒドロキシエチル)シクロブタ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート: MeOH(1mL)中に2-(3-(5-((S)-1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)シクロブタ-2-エン-1-イル)エチルベンゾエート(0.053g、0.090mmol)及びK₂CO₃(0.090mL、0.179mmol)を含む溶液を室温で20時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、1N NaOHで洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、脱水し(Na₂SO_４)、濃縮して固形物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/herx:0〜25%)により精製して、(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-(2-ヒドロキシエチル)シクロブタ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.042g、0.086mmol、収率96%)を得た。LCMS (M+H): 487.6.

(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)シクロブタ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート: THF(2mL)中に4-フルオロフェノール(0.042g、0.378mmol)及び(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-(2-ヒドロキシエチル)シクロブタ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.046g、0.095mmol)を含む溶液に、Ph₃P(0.050g、0.189mmol)を、それに続いて、(Z)-ジエチルジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(0.030mL、0.189mmol)を添加し、生成する混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、水(10mL)を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、飽和食塩水(10mL)で洗浄し、脱水し(Na₂SO_４)、ろ過し、濃縮した。次いで、残渣をBiotage(4gシリカゲルカラム、0〜50%EtOAc/ヘキサン)を介して精製して、(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)シクロブタ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.024g、0.041mmol、収率43.7%)を得た。LCMS (M+H): 581.7.

[実施例25]

(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)シクロブタ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(1mL)中に(2S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)シクロブタ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.024g、0.041mmol)及びKOH(0.025g、0.446mmol)を含む混合物を、82℃で18時間攪拌した。反応混合物をろ過し、分取用HPLCにより精製して、(2S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-(3-(2-(4-フルオロフェノキシ)エチル)シクロブタ-1-エン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0105g、0.018mmol、収率44.3%)を得た。LCMS (M+H): 539.6.

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート及び(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,5,6-トリメチルピリジン-3-イル)アセテート: DMF(3mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.148g、0.315mmol)、メチルボロン酸(0.057g、0.946mmol)及び2M Na₂CO₃(0.473ml、0.946mmol)を含む混合物を、反応混合物を通してN₂をバブリングすることにより10分間脱気した。次いで、Pd(Ph₃P)₄(0.036g、0.032mmol)を添加し、5分間脱気し、100℃で予熱した油浴中に置いた。130℃で3時間後、反応混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテートを得た。LCMS(M+H)=391.50。また褐色ペーストとして、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,5,6-トリメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0484g、0.120mmol、収率37.9%)を得た。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 6.21 (br. s., 1H), 5.04 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.05 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.72 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.67 - 1.58 (m, 2H), 1.42 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.34 (d, J=15.1 Hz, 1H), 1.21 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.14 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). LCMS (M+H) = 405.55

[実施例26]

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,5,6-トリメチルピリジン-3-イル)酢酸:90%EtOH(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,5,6-トリメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0456g、0.113mmol)を含む溶液に、固形KOH(0.063g、1.127mmol)を添加し、3.5時間加熱還流した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、固形物として(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,5,6-トリメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0341g、0.094mmol、収率83%)を得た。¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 5.85 (br. s., 1H), 3.41 (br. s., 2H), 3.12 (br. s., 1H), 2.61 (d, J=12.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.63 - 1.48 (m, 2H), 1.37 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.28 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.02 (br. s., 3H), 0.98 (br. s., 3H). LCMS (M +H) = 363.2.

[実施例27]

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:上記手順に従って(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテートを加水分解し、白色固形物として、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸を用意した。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 6.77 (br. s., 1H), 5.50 (br. s., 1H), 3.54 (br. s., 2H), 2.87 (br. s., 2H), 2.68 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.06 (s, 6H). LCMS (M+H) = 349.3.

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-ビニルピリジン-3-イル)アセテート:DMF(3mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.160g、0.341mmol)、2-(4,6-ジビニル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン-2-イル)エテン-1-イリウム、ピロリジン塩(0.079g、0.341mmol)及び2M Na₂CO₃(0.511ml、1.022mmol)を含む混合物を、反応混合物を通してN₂をバブリングすることにより10分間脱気した。次いで、Pd(Ph₃P)₄(0.020g、0.017mmol)を添加し、5分間脱気し、100℃で予熱した油浴中に置いた。120℃で2時間後、反応混合物を冷却し、分取用HPLCにより精製して、粘性明褐色油状物として(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-ビニルピリジン-3-イル)アセテート(0.1112g、0.267mmol、収率78%)を得た。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 6.84 (dd, J=17.8, 11.2 Hz, 1H), 6.09 (br. s., 1H), 5.58 (dd, J=11.3, 2.0 Hz, 1H), 5.22 (dd, J=17.9, 2.0 Hz, 1H), 5.07 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 1H), 3.16 (br. s., 1H), 3.04 (br. s., 1H), 2.57 (s, 3H), 2.53 (br. s., 1H), 2.46 (s, 3H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.43 - 1.26 (m, 2H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.19 (s, 10H), 1.01 (s, 6H). LCMS (M+H) = 417.55.

[実施例28]

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-ビニルピリジン-3-イル)酢酸:90%EtOH(3mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-ビニルピリジン-3-イル)アセテート(0.1062g、0.255mmol)及び固形KOH(0.143g、2.55mmol)を含む混合物を、4時間還流した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、淡黄色ペーストとして(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-ビニルピリジン-3-イル)酢酸(0.0755g、0.202mmol、収率79%)を得た。¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 6.88 (dd, J=17.8, 11.2 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.56 (d, J=11.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J=18.0 Hz, 1H), 3.51 - 3.29 (m, 2H), 2.95 - 2.85 (br.s., 1H), 3.44 - 3.37 (br.s.' 1H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.61 - 1.42 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 2H), 1.10 (s, 9H), 0.96 (s, 6H). LCMS (M + H) = 375.2.

[実施例29]

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-エチル-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(5mL)中に(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-ビニルピリジン-3-イル)酢酸(0.022g、0.059mmol)及び10%Pd-C(6.25mg、5.87μmol)を含む混合物を、排気し、バルーン水素雰囲気中に3時間放置した。次いで、セライトのプラグを通してろ過し、濃縮して、白色固形物として(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-5-エチル-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0155g、0.041mmol、収率70.1%)を得た。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 5.86 (br. s., 1H), 3.48 (br. s., 2H), 3.01 (br. s., 2H), 2.82 - 2.75 (m, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.68 - 1.43 (m, 4H), 1.25 - 1.20 (m, 13H), 1.05 (s, 6H). LCMS (M+H) = 377.50.

(S,E)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(プロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)アセテート:DMF(3mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.054g、0.115mmol)、(E)-プロパ-1-エン-1-イルボロン酸(0.030g、0.345mmol)及び2M Na₂CO₃(0.173ml、0.345mmol)を含む混合物を、反応混合物を通してN₂をバブリングすることにより10分間脱気した。次いで、Pd(Ph₃P)₄(6.65mg、5.75μmol)を添加し、5分間脱気し、100℃で予熱した油浴中に置いた。120℃で3時間後、反応混合物を冷却し、室温で一晩(21時間)攪拌し、分取用HPLCにより精製して、粘性淡黄色油状物として(S,E)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(プロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.0338g、0.078mmol、収率68.2%)を得た。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 6.44 (d, J=15.9 Hz, 1H), 6.10 (br. s., 1H), 5.57 (dq, J=15.9, 6.5 Hz, 1H), 5.10 - 5.02 (m, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 3.13 (br. s., 1H), 3.03 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.95 (dd, J=6.6, 1.7 Hz, 3H), 1.56 (br. s., 2H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 1.33 - 1.26 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.19 (s, 9H), 1.18 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.01 (s, 6H). LCMS (M+H) = 431.55.

[実施例30]

(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(プロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸:90%EtOH(3mL)中に(S,E)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(プロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)アセテート(0.0315g、0.073mmol)及び固形KOH(0.041g、0.731mmol)を含む混合物を、6時間還流した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、固形物として(S,E)-2-(tert-ブトキシ)-2-(4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチル-5-(プロパ-1-エン-1-イル)ピリジン-3-イル)酢酸(0.0255g、0.066mmol、収率90%)を得た。¹H NMR (500MHz, DMSO-d₆) δ 6.47 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.58 - 5.47 (m, 1H), 3.40 (br.s., 2H), 2.93 (br. s., 1H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.89 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.61 - 1.41 (m, 2H), 1.39 - 1.21 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 0.96 (s, 6H). LCMS (M+H) = 389.20.

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-シクロプロピル-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート:DMF(5mL)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(0.315g、0.671mmol)、シクロプロピルボロン酸(0.1g、1.164mmol)及び2M Na₂CO₃(0.671ml、1.342mmol)を含む混合物を、反応混合物を通してN2をバブリングすることにより10分間脱気した。次いで、Pd(Ph₃P)₄(0.078g、0.067mmol)を添加し、5分間脱気し、100℃で予熱した油浴中に置いた。1Cで時間後、冷却し、分取用HPLCにより精製して、淡黄色ペーストとして(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-シクロプロピル-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.0224g、0.052mmol、収率7.75%)を得た。LCMS (M+H) = 431.55.

[実施例31]

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-シクロプロピル-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸:EtOH(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(5-シクロプロピル-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)アセテート(0.022g、0.051mmol)を含む溶液に、固形KOH(0.029g、0.511mmol)を添加し、時間還流した。次いで、冷却し、分取用HPLCにより精製して、(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(5-シクロプロピル-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)酢酸(0.0186g、0.048mmol、収率94%)を得た。LCMS (M+H) = 389.2.

(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン1-オキシド:DCM(170ml)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(16g、34mmol)を含む攪拌溶液に、77%mCPBA(11.7g、51.1mmol)を室温で5分かけて添加した。4時間後、反応混合物をsat.aq Na₂CO₃(3×50mL)で洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、ろ過し、濃縮して(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン1-オキシド(14.6g、30.1mmol、収率88%)を得た。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 6.28 (br. s., 1H), 5.03 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.00 (t, J=11.4 Hz, 1H), 3.50 (td, J=12.1, 2.4 Hz, 1H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.60 (br. s., 1H), 1.45 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.38 - 1.31 (m, 1H), 1.22 - 1.17 (m, 13H), 1.14 (d, J=6.1 Hz, 3H), 1.10 - 1.05 (m, 3H), 1.04 - 1.00 (m, 3H). LCMS (M+) = 485.10, 487.10.

イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:無水DCM(132ml)中に(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2,6-ジメチルピリジン1-オキシド(12.8g、26.4mmol)を含む攪拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸(7.45ml、52.7mmol)を室温で5分かけて滴下添加した。2時間後、sat NaHCO₃(50mL)をゆっくりと添加し、10分間攪拌し、水層を分離し、有機層を脱水し(Na₂SO₄)、ろ過し、濃縮し、セライトに吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配)で精製した。主たるピークを収集して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(9.7g、20mmol、収率76%)を得た。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 6.24 (br. s., 1H), 5.04 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 4.75 (br. s., 1H), 4.72 - 4.59 (m, 2H), 4.05 (br. s., 1H), 3.48 (t, J=11.0 Hz, 1H), 2.91 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.63 - 1.57 (m, 2H), 1.45 (d, J=15.0 Hz, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 1H), 1.22 - 1.19 (m, 12H), 1.15 - 1.12 (m, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H). LCMS (M+H) = 485.17, 487.17.

イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:CH₂Cl₂(19ml)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(1.0g、2.1mmol)を含む攪拌溶液に、デス-マーチンペルヨージナン(1.3g、3.1mmol)を室温で一度に添加した。16時間後、反応混合物を、エーテルで希釈し、1M NaOHで、それに続いて飽和食塩水で洗浄した。有機層を脱水し(Na₂SO₄)、濃縮し、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100% 10CVにわたる)で精製して、(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(960mg、1.99mmol、収率96%)を得た。¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ 10.29 (s, 1H), 6.26 (br. s., 1H), 5.12 - 4.97 (m, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.54 (t, J=12.1 Hz, 1H), 2.94 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.71 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 3H), 1.59 (br. s., 1H), 1.51 (br. s., 1H), 1.41 - 1.35 (m, 1H), 1.30 - 1.25 (m, 1H), 1.22 - 1.18 (m, 12H), 1.16 - 1.13 (m, 3H), 1.11 - 1.03 (m, 6H). LCMS (M+H) = 483.0, 485.0.

(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸:DMSO(41ml)中に(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-ホルミル-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(2.0g、4.1mmol)を含む溶液に、水中(10mL)の第一リン酸カリウム(1.69g、12.4mmol)を、それに続いて水中(10mL)の塩化ナトリウム(1.12g、12.4mmol)を添加し、混合物を一晩攪拌した。沈殿物が即座に形成された。反応物を攪拌するにつれ、沈殿物が溶液から発生し、フラスコの側面に付着した。一晩攪拌した後、溶液を流し捨て、固形物をEtOAcに取り、次いで飽和食塩水で洗浄し、脱水し(Na₂SO₄)、ろ過し、濃縮して予想される生成物を得た。母液もまた一部の生成物を含有していた。これはEtOAcで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、濃縮し、沈殿物から分離した物質と合わせた。合わせた物質により、定量的量の(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸(定量的)が得られた。LCMS (M+H) = 499.04.

イソプロピル(S)-2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:トルエン(18ml)中に(S)-3-ブロモ-5-(1-(tert-ブトキシ)-2-イソプロポキシ-2-オキソエチル)-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチルピコリン酸(882mg、1.77mmol)を含む攪拌溶液に、水(0.16ml、8.8mmol)を、それに続いてジフェニルホスホリルアジド(0.76ml、3.5mmol)を室温で添加した。反応物を90℃で2時間間攪拌した。次いで、混合物をEtOAcで希釈し、sat aq NaHCO₃で洗浄した。有機層をNa₂SO₄で脱水し、ろ過し、濃縮した。反応物を濃縮し、セライトに吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100% 10CVにわたる)で精製して、予想される生成物(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテートを定量的な単離収率で得た。LCMS (M+H) = 455.20, 457.20.

イソプロピル(S)-2-(1'-ベンジル-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート:(S)-イソプロピル2-(5-ブロモ-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(100mg、0.220mmol)、1-ベンジル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンヒドロクロライド(81mg、0.24mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(18mg、0.044mmol)、Pd(OAc)₂(5mg、0.022mmol)及び第三リン酸カリウム(350mg、1.65mmol)を、N₂中で混合した。1,4-ジオキサン(3.7ml)及び水(0.7ml)をN₂中で添加した。反応物を80℃で1時間加熱した。反応物を濃縮し、セライトに吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100% 10CVにわたる)で精製して、所望の生成物(S)-イソプロピル2-(1'-ベンジル-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(55mg、0.10mmol、収率46%)を得た。LCMS (M+H) = 548.35.

イソプロピル(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:N₂雰囲気中で、エタノール(3.6ml)中に(S)-イソプロピル2-(1'-ベンジル-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)-2-(tert-ブトキシ)アセテート(200mg、0.365mmol)を含む攪拌溶液に、10%Pd-C(78mg、0.073mmol)を室温で添加した。この雰囲気をH₂(g)で置き換え、反応物をバルーンのH₂(g)中で一晩攪拌した。次いで、この雰囲気をN₂で置き換え、反応物をセライトのパッドを通してろ過し、EtOAcで洗浄した。ろ過物を濃縮し、生成物(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(80mg、0.18mmol、収率48%)を得た。LCMS (M+H) = 458.25.

(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-1'-(3-(4-フルオロフェニル)プロピル)-6-メチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)アセテート:MeOH(2mL)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-6-メチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(80mg、0.18mmol)及び3-(4-フルオロフェニル)プロパナール(53mg、0.35mmol)を含む攪拌溶液に、NaCNBH₄(16mg、0.26mmol)及びZnCl₂(18mg、0.13mmol)を室温で一度に添加し、混合物を2時間攪拌した。この時点でLCMSは反応の完了を示す。反応物を濃縮し、セライトに吸着させ、シリカゲル(Biotage、EtOAc/ヘキサン勾配、0〜100% 10CVにわたる)で精製した。生成物は、EtOAc/hexで溶出せず、したがってカラムを10%MeoH/DCMでフラッシュし、生成物を単離し、(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-1'-(3-(4-フルオロフェニル)プロピル)-6-メチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(72mg、0.12mmol、収率69%)を用意した。LCMS (M+H) = 594.4.

[実施例32]

(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-1'-(3-(4-フルオロフェニル)プロピル)-6-メチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)酢酸:EtOH(0.6ml)中に(S)-イソプロピル2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-1'-(3-(4-フルオロフェニル)プロピル)-6-メチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)アセテート(36mg、0.06mmol)を含む攪拌溶液に、5N aq.NaOH(0.1ml、0.6mmol)を80℃で添加した。反応物を80℃で一晩攪拌し、次いで、適切に緩衝化したH₂O/CH₃CN勾配を使用するC18カラムでの分取用逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥により濃縮して、LCMS及びNMRにより一致した、予想される生成物(S)-2-(tert-ブトキシ)-2-(-4-(4,4-ジメチルピペリジン-1-イル)-1'-(3-(4-フルオロフェニル)プロピル)-6-メチル-1',2',3',6'-テトラヒドロ-[3,4'-ビピリジン]-5-イル)酢酸(20mg、0.034mmol、収率57%)を得た。¹H NMR (500MHz, メタノール-d₄) δ 7.90 (s, 1H), 7.25 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 5.71 (br. s., 1H), 5.61 (s, 1H), 3.66 (br. s., 2H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 3.11 (br. s., 2H), 2.93 - 2.81 (m, 4H), 2.71 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.62 (d, J=19.1 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.46 (d, J=19.1 Hz, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.60 (br. s., 2H), 1.49 (br. s., 2H), 1.16 - 1.13 (m, 9H), 1.02 (s, 6H). LCMS (M+H) = 552.4.

生物学的方法
HIV複製の阻害:NL4-3由来のnef遺伝子の断片を、ウミシイタケルシフェラーゼ(Renilla Luciferase)遺伝子に置き換えた組み換えNL-RLucプロウイルスクローンを構築した。このウイルスは完全に感染性であり、細胞培養において多重な複製サイクルが可能である。加えて、ルシフェラーゼレポーターによって、ウイルス増殖の程度、結果として試験化合物の抗ウイルス活性を定量する簡単で容易な方法が可能となる。プラスミドpNLRLucは、PvuII部位でpUC18にクローン化されたプロウイルスNL-Rluc DNAを含有する。NL-RLucウイルスを、プラスミドpNLRLucで293T細胞をトランスフェクションすることにより調製した。トランスフェクションは、Invitrogen(Carlsbad、CA)製のLipofectAMINE PLUSキットを使用して、製造業者に従って実施し、作製したウイルスをMT-2細胞において力価測定した。感受性分析については、力価測定したウイルスを使用して、化合物存在下でMT-2細胞を感染させ、5日間のインキュベーション後、細胞を処理し、発現されたルシフェラーゼの量によりウイルス増殖を定量した。10%の熱不活性化ウシ胎児血清(FBS)、100単位/mlのペニシリンG/100単位/mlストレプトマイシン、10mM HEPES緩衝液pH7.55及び2mM L-グルタミンを補ったRPMI 1640をアッセイ培地とした。少なくとも2回の実験からの結果を使用してEC₅₀値を算出した。Promega(Madison、WI)製のDual Luciferaseキットを使用して、ルシフェラーゼを定量した。化合物に対するウイルスの感受性を、化合物の連続希釈存在下でのインキュベーションにより決定した。50%有効濃度(EC₅₀)を、50%有効式(median effect equation)の指数形式を使用することにより算出した(ここで、(Fa)=1/[1+(ED₅₀/薬物濃度)^m]である)(Johnson VA、Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. Aldovini A編、Walker BD. 71〜76. New York: Stockton Press.1990)。表1に結果が示されている。Aに等しい活性は、EC₅₀≦100nMを有する化合物を指し、一方で、B及びCは、100nMと1μMの間(B)の又は>1μM(C)のEC₅₀を有する化合物を意味する。

本開示が、上記した実施例に限定されるものでなく、その本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形態にて具現化され得ることは当業者に明らかであろう。したがって、それらの実施例は、全ての点で例示的であって、限定的ではないとみなすことが望ましく、前述の実施例より、むしろ添付の特許請求の範囲を参照すべきであり、したがって、特許請求の範囲と等価な意味及び範囲に入る全ての変法は、本発明に含まれるものとする。

Claims

式I

[式中:
R¹は水素又はアルキルから選択され、
R²は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、(R⁶)アルキル、アルケニル、(R⁶)アルケニル、アルキニル、(R⁶)アルキニル、シクロアルキル、(アルキル)シクロアルキル、シクロアルケニル、(アルキル)シクロアルケニル、(R⁶)シクロアルケニル、(R⁷)NHCH₂CH=CH-、(R⁷)テトラヒドロピリジニル、又は((N-ベンジル-4-ヒドロキシ)ピペリジン-4-イル)エチニルから選択され、
R³は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、又はホモモルホリニルから選択され、且つ、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
R⁴はアルキル又はハロアルキルから選択され、
R⁵はアルキルであり、
R⁶は、Ar¹、(Ar¹)アルキル、(Ar¹O)アルキル又はベンジルオキシから選択され、
R⁷は、水素、(Ar¹)アルキル、アルコキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルから選択され、及び
Ar¹は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである]
の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩。
R³は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルである、請求項1に記載の化合物。
R²は、アルキル、(R⁶)アルキル、アルケニル、(R⁶)アルケニル、アルキニル、又は(R⁶)アルキニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
R²は、シクロアルキル、(アルキル)シクロアルキル、シクロアルケニル、(アルキル)シクロアルケニル、又は(R⁶)シクロアルケニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
R²は、(R⁷)NHCH₂CH=CH-又は(R⁷)テトラヒドロピリジニルである、請求項1に記載の化合物。
式I

[式中:
R¹は水素又はアルキルから選択され、
R²は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、(R⁶)アルキル、アルケニル、(R⁶)アルケニル、アルキニル、(R⁶)アルキニル、シクロアルキル、(アルキル)シクロアルキル、シクロアルケニル、(アルキル)シクロアルケニル、(R⁶)シクロアルケニル、(R⁷)NHCH₂CH=CH-、(R⁷)テトラヒドロピリジニル、又は((N-ベンジル-4-ヒドロキシ)ピペリジン-4-イル)エチニルから選択され、
R³は、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されているピペリジニルであり、
R⁴はアルキル又はハロアルキルから選択され、
R⁵はアルキルであり、
R⁶は、Ar¹、(Ar¹)アルキル、(Ar¹O)アルキル又はベンジルオキシから選択され、
R⁷は、水素、(Ar¹)アルキル、アルコキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルから選択され、及び
Ar¹は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである]
の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩。
式I

[式中:
R¹は水素又はアルキルから選択され、
R²は、アルキル、(R⁶)アルキル、アルケニル、(R⁶)アルケニル、アルキニル、又は(R⁶)アルキニルから選択され、
R³は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、又はホモモルホリニルから選択され、且つ、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、又はハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
R⁴はアルキル又はハロアルキルから選択され、
R⁵はアルキルであり、
R⁶は、Ar¹、(Ar¹)アルキル、(Ar¹O)アルキル又はベンジルオキシから選択され、
R⁷は、水素、(Ar¹)アルキル、アルコキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルから選択され、及び
Ar¹は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである]
の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩。
式I

[式中:
R¹は水素又はアルキルから選択され、
R²は、シクロアルキル、(アルキル)シクロアルキル、シクロアルケニル、(アルキル)シクロアルケニル、又は(R⁶)シクロアルケニルから選択され、
R³は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、又はホモモルホリニルから選択され、且つ、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
R⁴はアルキル又はハロアルキルから選択され、
R⁵はアルキルであり、
R⁶は、Ar¹、(Ar¹)アルキル、(Ar¹O)アルキル又はベンジルオキシから選択され、
R⁷は、水素、(Ar¹)アルキル、アルコキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルから選択され、及び
Ar¹は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである]
の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩。
式I

[式中:
R¹は水素又はアルキルから選択され、
R²は、(R⁷)NHCH₂CH=CH-又は(R⁷)テトラヒドロピリジニルから選択され、
R³は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、又はホモモルホリニルから選択され、且つ、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、及びハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており、
R⁴はアルキル又はハロアルキルから選択され、
R⁵はアルキルであり、
R⁶は、Ar¹、(Ar¹)アルキル、(Ar¹O)アルキル又はベンジルオキシから選択され、
R⁷は、水素、(Ar¹)アルキル、アルコキシカルボニル、又はベンジルオキシカルボニルから選択され、及び
Ar¹は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、又はフェニルから選択される0〜3個の置換基で置換されているフェニルである]
の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩。
治療量の請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、HIV感染を処置するのに有用な組成物。
ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量、並びに薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項10に記載の組成物。
他の薬剤はドルテグラビルである、請求項11に記載の組成物。
必要のある患者に、治療有効量の請求項1に記載の化合物、又はそれの薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、HIV感染を処置する方法。
ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドHIV逆転写酵素阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV融合阻害剤、HIV付着阻害剤、CCR5阻害剤、CXCR4阻害剤、HIV出芽又は成熟阻害剤、及びHIVインテグラーゼ阻害剤から選択される、AIDS又はHIV感染の処置に使用される少なくとも1種の他の薬剤の治療有効量を投与するステップをさらに含む、請求項13に記載の方法。
他の薬剤はドルテグラビルである、請求項14に記載の方法。
他の薬剤は請求項1に記載の化合物に先立って、これと同時に、又はこれに続いて患者に投与される、請求項14に記載の方法。