HUT77348A - Tienopiridin- és tienopirimidinszármazékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Description

Tienopiridin- vágy tienopirimidirvszármazékok és alkalmazásuk <

A találmány tárgyát új tienopiridin- vagy tienopirimidin-származékok vagy sóik képezik, amelyek hatásos gyulladásgátló szerek, különösen artritisz kezelésére és oszteoporózis megelőzésére vagy kezelésére alkalmasak.

Az artritisz az ízület gyulladásos megbetegedése, és mint lényeges megbetegedéseket, a reumatoid artritiszt és az ízület gyulladásával járó rokon megbetegedéseket említjük.

Ezek között különösen a reumatoid artritisz, amelyet krónikus artroreumatizmusnak is neveznek, krónikus artritisz, amelyre a belső izületi tok réteg szinoviális membránjában bekövetkező gyulladásos elváltozások jellemzőek. Az izületi gyulladásos megbetegedések, mint a reumatoid artritisz, az idő előrehaladásával romlanak, és izületi rendellenességeket, például defomnálódást és izületmerevséget okoznak, ami hatékony kezelés és az annak folytán bekövetkező jobbulás hiányában gyakran súlyos fizikai rendellenességekhez vezet.

Szokásosan az izületi gyulladás ezen formáit kemoterápiás úton kezelik különféle szerekkel, köztük szteroidokkal, mint a kortizon és más adrenokortikoid hormonok; nem-szteroid gyulladásgátló szerekkel, például aszpirinnel, piroxikammal és indometacinnal; aranytartalmú szerekkel, például aurotiomaláttal; reumaellenes szerekkel, például klorokin-készítményekkel és D-penicillaminnal; köszvényellenes szerekkel, például kolicinnel, immunszuppresszorokkal, például ciklofoszfamiddal, azatiopurinnal, metotrexáttal és levamizollal.

Ezek a hatóanyagok azonban azzal a hátránnyal bírnak, hogy súlyos mellékreakciókat okoznak, olyan mellékreakciókat, amelyek gátolják a hatóanyag tartós alkalmazását, nem kielégítően hatásosak és nem hatnak a már meglévő artritisz ellen.

Aktaszám: 85600-5372A-GÁ/KmO

-2 Ennek folytán klinikai szempontból továbbra is kívánatos volt egy olyan új hatóanyag kifejlesztése, amely izületi gyulladással szemben kiváló megelőző/terápiás hatású, és alacsony toxicitású.

Hagyományosan különféle vegyületeket szintetizáltak, mint például a tieno[2,3-b]piridin-származékokat, amelyeket például a Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 4431 (1988), Chem. Pharm. Bull., 36, 4389 (1988); Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 73, 127 (1992); Chem. Pharm. Bull., 40, 1376 (1992) és a Khim. Geterotsikl. Soedin., 1, 124 (1987) szakirodalmi helyeken ismertetnek. Ezekben a vegyületekben a tieno[2,3-b]piridin váz 6-helyzetű helyettesítője kizárólag metilcsoport. Nem található kitanítás ezen ismert tienopiridin-származékok gyulladásgátló hatására vonatkozóan. A Journal für praktische Chemie, 317, 705 (1975) szakirodalmi helyen olyan tieno[2,3-d]pirimidin-származékok szintézisét ismertetik, amelyek a 2-helyzetben metil- vagy acetoxi-metil-csoporttal bírnak. A 43 796/1976 számú, vizsgálat nélkül közzétett japán szabadalmi leírásban (Kokai tokkyo koho) [referálja a Chemical Abstracts, 85, 94398r (1976)] a 2-helyzetben karboxi-etil-csoportot tartalmazó tieno[2,3-d]pirimidin-származékokat ismertetnek. Nem ismertetnek azonban semmiféle olyan származékot, amely a tieno[2,3-d]pirimidin-váz 2-helyzetében egy heterogyűrűs csoporttal vagy aminocsoporttal helyettesített szénlánccal bírna. Továbbá, nem írnak le az ismert tienopiridin- vagy tienopirimidin-származékokról csontreszorpciót gátló hatást.

A következőkben a találmányt ismertetjük.

Arra a felismerésre jutottunk, hogy az (I) általános képletű új tienopiridinvagy tienopirimidin-származékok artritisz ellenes (izületi gyulladás ellenes) aktivitással bírnak, és hasznosak az ízületek roncsolódásának visszaszorítójaként, gátló hatással bírnak csontreszorpcióra, és hasznosak oszteoporózis megelőzésére vagy kezelésére szolgáló szerekként.

Közelebbről, a találmány tárgyát képezik az

-3(1) (I) általános képletű vegyületek - a képletben

R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport, vagy R¹ és R² együtt egy 5-7 tagú gyűrűt alkothat; Y jelentése nitrogénatom vagy -C-G csoport, G jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport, X jelentése oxigénatom, adott esetben oxidált kénatom vagy -(CH₂)_q- általános képletű csoport, ahol q 0 és 5 közötti egész szám; R jelentése adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport vagy adott esetben helyettesített aminocsoport; és az A gyűrű adott esetben helyettesített; valamint a fenti vegyületek sói;

(2) az olyan, az (1) pontban leírt vegyületek, amelyekben az R¹ vagy R² helyettesítőként álló, adott esetben helyettesített alkilcsoport jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú 1 - 6 szénatomos alkilcsoport; az R¹ és R² helyettesítő által együttesen alkotott, adott esetben helyettesített 5 - 7 tagú gyűrű (i) egy 5-7 szénatomos aliciklusos szénhidrogéncsoport, vagy (ii) egy olyan heterogyűrűs csoport, amely 1-4 oxigénatomot, 1 - 4 adott esetben oxidált kénatomot vagy egy adott esetben 1-10 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített nitrogénatomot tartalmaz; az R helyettesítőként álló adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport (i) egy 5-7 tagú, egy kénatomot, egy nitrogénatomot vagy egy oxigénatomot tartalmazó heterogyűrűs csoport, (ii) 5 - 6 tagú, 2-4 nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrűs csoport, (iii) 5-6 tagú, 1 - 2 nitrogénatomot és egy kénatomot vagy egy oxigénatomot tartalmazó heterogyűrűs csoport, vagy (iv) a fenti három csoport bármelyikének egy legfeljebb 2 nitrogénatomot tartalmazó 6 tagú gyűrűvel, egy benzolgyűrűvel vagy egy 1 kénatomot tartalmazó 5 tagú gyűrűvel alkotott kondenzált gyűrűje; vagy az R csoportként álló adott esetben helyettesített aminocsoport az -N(R³)(R⁴) általános képlettel írható le, amelyben R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben helyettesített szénhidrogén egység vagy adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport, vagy R³ és R⁴ együttesen egy nitrogén-4tartalmú gyűrűs csoportot alkot; és az A gyűrű helyettesítője egy halogénatommal, nitrocsoporttal, adott esetben helyettesített alkilcsoporttal, adott esetben helyettesített hidroxilcsoporttal, adott esetben helyettesített tiolcsoporttal, adott esetben helyettesített aminocsoporttal, acilcsoporttal, adott esetben észterezett karboxilcsoporttal vagy adott esetben helyettesített aromás gyűrűs csoporttal helyettesített;

(3) egy a fenti (2) pontban leírt vegyület, amelyben az R¹ és R² által alkotott, adott esetben helyettesített 5-7 tagú gyűrű az -R¹-R²- általános képletnek megfelelő, amelynek jelentése -(CH2)3-, -(CH2)4- -(CH2)5-, -CH2-N(R⁵)-CH2-CH₂(ahol R⁵ jelentése adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport), -CH₂-S-CH₂-CH₂-, -CH₂-SO-CH₂-CH₂-, -CH₂-SO₂-CH₂-CH₂- vagy -CH₂-O-CH₂-CH₂-;

(4) egy a fenti (2) pont szerinti vegyület, amelyben az R³ vagy R⁴ helyettesítőként álló adott esetben helyettesített szénhidrogén egység egymástól függetlenül

-1 - 8 szénatomos telített alifás szénhidrogén egység,

- 2 - 8 szénatomos telítetlen alifás szénhidrogén egység,

- 3 - 7 szénatomos telített aliciklusos szénhidrogén egység,

- 5 - 7 szénatomos telítetlen aliciklusos szénhidrogén egység,

- 4 - 9 szénatomos aliciklusos-alifás szénhidrogén egység,

-7-9 szénatomos fenil-alkil-csoport, egy 11-13 szénatomos naftil-alkil-csoport, fenilcsoport vagy naftilcsoport;

- az R³ vagy R⁴ helyettesítőként szereplő, adott esetben helyettesített heterogyűrüs csoport jelentése egymástól függetlenül (i) 5-7 tagú, egy kénatomot, egy nitrogénatomot vagy egy oxigénatomot tartalmazó heterogyűrüs csoport, (ii) 2-4 nitrogénatomot tartalmazó 5-6 tagú heterogyűrüs csoport, vagy (iii) 5-6 tagú, egy vagy két nitrogénatomot és egy kénatomot vagy egy oxigénatomot tartalmazó heterogyűrüs csoport, amely adott esetben egy 6 tagú, ί

-5egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó gyűrűvel, egy benzolgyűrűvel vagy egy kénatomot tartalmazó 5 tagú gyűrűvel kondenzált; és az R³ és R⁴ csoportot tartalmazó 5-7 tagú nitrogéntartalmú gyűrűs csoport.

(5) az R³ vagy R⁴ helyettesítőként álló, adott esetben helyettesített heterogyűrüs csoport jelentése egymástól függetlenül aromás monociklusos heterogyűrüs csoport, aromás kondenzált heterogyűrüs csoport vagy nem-aromás heterogyűrüs csoport;

(6) az (5) pont szerinti vegyületek, amelyekben (i) az R³ vagy R⁴ helyettesítőként álló aromás monociklusos heterogyűrüs csoport egymástól függetlenül furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil- imidazolilpirazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, furazanil-, 1,2,3-tiadiazolil- 1,3,4-tiadiazolil- 1,2,3-triazolil-, 1,2,4-triazolil-, tetrazolilpiridil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil- vagy triazinilcsoport;

(ii) az R³ vagy R⁴ helyettesítőként álló aromás kondenzált heterogyűrüs csoport jelentése egymástól függetlenül benzofuranil-, izobenzofuranil-, benzo[b]tienil-, indolil-, izoindolil-, 1H-indazolil-, benzimidazolil-, benzoxazolil-, 1,2-benzizotiazolil-, 1H-benzotriazolil- kinolil-, izokinolil-, cinnolinil-, kinazolinil-, kinoxalinil-, ftalazinil-, naftiridinil-, purinil-, pteridinil-, karbazolil-, α-karbolinil-, β-karbolinil-, γ-karbolinil-, akridinil-, fenoxazinil-, fenotiazinil-, fenazinil-, fenoxatinil- tiantrenil-, fenantridinil, fenantrolinil-, indolizinil-, pirrolo[1,2-b]piridazinil-, pirazolo[1,5-a]piridil-, imidazo[1,2-a]piridil- imidazo[1,2-bjpiridazinil-, imidazo[1,2-a]piridil-, imidazo[1,5-a]piridil-, imidazo[1,2-b]piridazinil- imidazo[1,2-ajpirimidinil-, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridil- vagy 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinil-csoport; vagy (iii) az R³ vagy R⁴ helyettesítőként álló nem-aromás heterogyűrüs csoport jelentése egymástól függetlenül oxiranil-, azetidinil-, oxetanil-, tietanil-, pirrolidinil- tetrahidrofuril-, tiolanil-, piperidil-, tetrahidropiranil-, morfolinil-, tiomorfolinil- vagy piperazinilcsoport;

-6(7) a fenti (4) pontba tartozó vegyületek köréből azok, amelyekben az R³ és R⁴ helyettesítőként álló 5-7 tagú nitrogéntartalmú gyűrűs csoport egymástól függetlenül 1 -pirrolidinil-, 1 -imidazolidinil-, 1 -pirazolidinil-, 1 -piperidinil-, 1-piperazinil-, 4-morfolinil-, 4-tiomorfolinil-, homopiperazin-1-il-, pirazol-1 -il-, imidazol-1 -il-, 1,2,4-triazol-1 -il-, 1,3,4-triazol-1 -il-, 1,2,3-triazol-1 -il-, 1,2,3-triazol-2-il-, tetrazol-1-il-, benzimidazol-1-il-, indol-1-il- vagy indazol-1-il-csoport;

(8) a fenti (2) pontba tartozó vegyület, amelyben az R³ vagy R⁴ helyettesítőként álló, adott esetben helyettesített szénhidrogén egységek egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportok;

(9) a fenti (2) pontban leírt vegyületek körén belül azok, amelyeken az A gyűrű helyettesítője (i) halogénatom, amely fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom; (ii) az adott esetben helyettesített alkilcsoport 1-10 szénatomos egyenes láncú,

3-10 szénatomos elágazó láncú vagy 3-10 szénatomos gyűrűs alkilcsoport; (iii) az adott esetben helyettesített hidroxilcsoport jelentése hidroxil-, 1-10 szénatomos alkoxi-, 2-10 szénatomos alkenil-oxi-, 2-10 szénatomos alkinil-oxi-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-oxi-, 2-4 szénatomos alkanoil-oxi-, fenoxivagy 4-klór-fenoxi-csoport; (iv) az adott esetben helyettesített tiolcsoport jelentése tiolcsoport, 1-10 szénatomos alkil-tio-, 2-10 szénatomos alkenil-tio2-10 szénatomos alkinil-tio-, fenil-(1 -4 szénatomos alkil)-tio-, 2-4 szénatomos alkanoil-tio- vagy fenil-tio-csoport; (v) az adott esetben helyettesített aminocsoport jelentése adott esetben 1-10 szénatomos alkilcsoporttal, 2-10 szénatomos alkenilcsoporttal, 2-10 szénatomos alkinilcsoporttal, aromás csoporttal, heterogyűrűs csoporttal vagy 1-10 szénatomos acilcsoporttal helyettesített aminocsoport; (vi) az acilcsoport jelentése formilcsoport vagy egy 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-10 szénatomos alkenilcsoport, 2-10 szénatomos alkinilcsoport vagy aromás csoport karbonilcsoporttal alkotott egysége; (vii) az adott esetben észterezett karboxilcsoport jelentése egy -COOR⁶ általános kép-

letű csoport, ahol R⁶ jelentése hidrogénatom, 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, áriI-(1-6 szénatomos aralkil)-csoport vagy arilcsoport; (viii) az adott esetben helyettesített aromás gyűrűs csoport jelentése 6-14 szénatomos aromás szénhidrogéncsoport vagy aromás heterogyűrüs csoport;

(10) a fenti (1) pontba tartozó vegyület, amelyben G jelentése -COOR⁶ általános képletű csoport, ahol R⁶ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, aril-(1 -6 szénatomos alkil)-csoport vagy arilcsoport.

(11) a fenti (1) pontba tartozó vegyület, amelyben X jelentése -(CH₂)q- általános képletű csoport, ahol q 0 és 3 közötti egész szám.

(12) a fenti (11) pontban leírt vegyület, amelyben q értéke 0.

(13) a fenti (1) pontban leírt vegyület, amelyben az A gyűrű legalább egy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített.

(14) a fenti (1) pontban leírt vegyület, amely etil-6-(N,N-dietil-amino-metil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-dimetil-tieno[2₁3-b]piridin-5-karboxilát,

4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(N,N-dietil-amino-metil)-5,6-dimetil-tieno[2,3-d]pirimidin, etil-2-(N,N-dietil-amino-metil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-5,6-dihidro-8H-tiopirano[4',3'-:4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-karboxilát, etil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-5,6-dihidro-2-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-8H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-karboxilát, etil-2-(N,N-dietil-amino-metil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-5,6-dihidro-8H-pirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-karboxilát, etil-2-(N,N-dietil-amino-metil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidrotieno[2,3-b:5,4-c']dipiridin-3-karboxilát, etil-7-benzil-2-(N,N-dietil-amino-metil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno[2,3-b:5,4-c']dipiridin-3-karboxilát, etil-7-benzil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-tieno^.S-b^^-c'jdipiridin-S-karboxilát, ( L

-8 etil-7-benzil-4-(3,5-dimetoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-(1-metil-imidazol-2-il-tiometil)-tieno[2,3-b:5,4-c']dipiridin-3-karboxilát, etil-2-(N,N-dietil-amÍno-metil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-propil-5,6,7,8-tetrahidrotieno[2,3-b:5,4-c3dipiridin-3-karboxilát, etil-7-(4-metoxi-benzil)-4-(3_l4-dimetoxi-fenil)-2-pirrolidino-metil-5,6,7,8-tetrahidrotieno[2,3-b:5,4-c]dipiridin-3-karboxilát;

(15) eljárás az (1-1) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R¹, R², R és az A gyűrű jelentése az előzőekben megadott, X' jelentése oxigénvagy kénatom és Y jelentése nitrogénatom vagy C-G' csoport, ahol G' jelentése észterezett karboxilcsoport; az eljárás abban áll, hogy egy (11-1) általános képletű vegyületet - a képletben Q jelentése kilépőcsoport, a többi helyettesítő jelentése az előzőekben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben X' és R jelentése az előzőekben megadott;

(16) eljárás az (I-2) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R¹, R² és az A gyűrű jelentése az előzőekben megadott; R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben helyettesített szénhidrogén egység vagy adott esetben helyettesített heterogyűrüs csoport, vagy R³ és R⁴ egy nitrogéntartalmú gyűrűt alkot; Y jelentése nitrogénatom vagy C-G' általános képletű csoport, ahol G' jelentése észterezett karboxilcsoport; és p 1 és 6 közötti egész szám; az eljárás abban áll, hogy egy (II-2) általános képletű vegyületet - ahol Q jelentése kilépőcsoport, a többi helyettesítő jelentése az előzőekben megadott - egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R³ és R⁴ jelentése az előzőekben megadott;

(17) eljárás az (I-4) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R , R , X, R és az A gyűrű jelentése az előzőekben megadott; G' jelentése észterezett karboxilcsoport, amely eljárás abban áll, hogy egy (Vili) általános képletű vegyületet - ahol R¹, R² és az A gyűrű jelentése az előzőekben meg-Síadott - egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R, X és G' jelentése az előzőekben megadott;

(18) egy kompozíció, amely egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaz - a képletben R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport, vagy R¹ és R² együtt egy adott esetben helyettesített 5-7 tagú gyűrűt alkot; Y jelentése nitrogénatom vagy C-G általános képletű csoport, ahol G jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport; X jelentése oxigénatom, adott esetben oxidált kénatom vagy -(CH₂)_q-, ahol q 0 és 5 közötti egész szám; R jelentése adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport vagy adott esetben helyettesített aminocsoport; és az A gyűrű adott esetben helyettesített lehet; valamint a fenti vegyületek sói.

(19) a fenti (18) pont szerinti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény;

(20) a fenti (19) pont szerinti gyógyászati készítmény gyulladásos megbetegedés megelőzésére vagy kezelésére;

(21) a fenti (19) pont szerinti gyógyászati készítmény lázcsillapító analgetikus hatás elősegítésére;

(22) a fenti (19) pont szerinti gyógyászati készítmény artritisz megelőzésére vagy kezelésére;

(23) a fenti (19) pont szerinti gyógyászati készítmény csontreszorpció gátlására;

(24) a fenti (19) pont szerinti gyógyászati készítmény oszteoporózis megelőzésére vagy kezelésére;

(25) a fenti (19) pont szerinti gyógyászati készítmény citokin termelés viszszaszorítására emlősökben;

(26) egy a fenti (1) pont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója alkalmazása gyulladásgátló szerként szolgáló gyógyszer előállítására;

-10(27) egy a fenti (1) pont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója alkalmazása csontreszorpció gátlására szolgáló gyógyszer előállítására.

A fenti találmány szerinti vegyületek és gyógyászati készítmények emlősöknek gyógyászati szempontból hatásos mennyiségben adagolva gyulladásos megbetegedések és oszteoporózis megelőzésére vagy kezelésére alkalmasak.

A következőkben a találmány legjobb megvalósítási módját mutatjuk be.

A fenti általános képletekben szereplő, és a találmány oltalmi körébe tartozó különféle meghatározásokat az alábbiakban előnyös példákban mutatjuk be részleteiben.

Az előzőekben szereplő (I) általános képletben az R helyettesítőként álló, adott esetben aminocsoport az -N(R³)(R⁴) általános képlettel írható le, ahol R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom, adott esetben helyettesített szénhidrogén egység vagy adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport, vagy R³ és R⁴ együtt egy nitrogéntartalmú gyűrűs csoportot alkot.

Az R³ vagy R⁴ helyettesítőként előforduló adott esetben helyettesített szénhidrogén egység szénhidrogén része egymástól függetlenül lehet például alifás szénhidrogén egység, aliciklusos szénhidrogén egység, aliciklusos-alifás szénhidrogén egység, aromás-alifás szénhidrogén egység vagy aromás szénhidrogén egység.

Az alifás szénhidrogén egységek példáiként említjük az 1 - 8 szénatomos telített alifás szénhidrogén egységeket (például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, hexil-, izohexil-, heptil- és oktilcsoportot), valamint a 2 - 8 szénatomos telítetlen alifás szénhidrogén egységeket (például az etenil-, 1-propenil- 2-propenil-, 1-butenil-, 2-butenil-, 3-butenil- 2-metil-1-propenil-, 1-pentenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil-, 4-pentenil-, 3-metil-2-butenil-, 1-hexenil-, 3-hexenil-, 2,4-hexadienil-,

5-hexenil-, 1-heptenil-, 1-oktenil-, etinil-, 1-propinil-, 2-propinil-, 1-butinil-, 2-11-butinil- 3-butinil- 1-pentinil-, 2-pentinil-, 3-pentinil- 4-pentinil-, 1-hexinil-, 3-hexinil-, 2,4-hexadiinil-, 5-hexinil-, 1-heptinil- és 1-oktinil-csoportot).

Az aliciklusos szénhidrogén egységek példái körébe tartoznak 3-7 szénatomos telített aliciklusos szénhidrogén egységek (például ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexii- és cikloheptilcsoport) valamint 5-7 szénatomos telítetlen aliciklusos szénhidrogén egységek (például 1-ciklopentenil-, 2-ciklopentenil-, 3-ciklopentenil-, 1-ciklohexenil-, 2-ciklohexenil-, 3-ciklohexenil1-cikloheptenil-, 2-cikloheptenil-, 3-cikloheptenil- és 2,4-cikloheptadienil-csoport).

Az aliciklusos alifás szénhidrogén egységek példái körébe tartoznak azok közül, amelyek az előzőekben említett aliciklusos szénhidrogén egységek és az előzőekben említett alifás szénhidrogén egységek kötődéséből származnak, a

4-9 szénatomos egységek, például a ciklopropil-metil-, ciklopropil-etilciklobutil-metil-, ciklopentil-metil-, 2-ciklopentenil-metil- 3-ciklopentenil-metil-, ciklohexil-metil- 2-ciklohexenil-metil- 3-ciklohexenil-metil-, ciklohexil-etil-, ciklohexil-propil-, cikloheptil-metil- és cikloheptil-etil-csoport.

Az aromás-alifás szénhidrogén egységek példái körébe tartoznak a 7 - 9 szénatomos fenil-alkil-csoportok, például a benzil-, fenetil-, 1 -fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 2-fenil-propil- és 1-fenil-propil-csoport; valamint a 11 -13 szénatomos naftil-alkil-csoportok, például az α-naftil-metil-, α-naftil-etil-, β-naftil-metil- és β-naftil-etil-csoport.

Az aromás szénhidrogén egységek körébe tartoznak például a fenil- és a naftilcsoport (például az α-naftil-, β-naftil-csoport és hasonlók).

Az R³ vagy R⁴ helyettesítőként álló, adott esetben helyettesített heterogyűrüs csoport heterogyűrüs része lehet például egymástól függetlenül (i) 5 - 7 tagú, egy kénatomot, egy nitrogénatomot vagy egy oxigénatomot tartalmazó heterogyűrüs csoport; (ii) 5-6 tagú, 2 - 4 nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrüs csoport, vagy (iii) 5-6 tagú, egy vagy két nitrogénatomot és egy • 4

-12kénatomot vagy egy oxigénatomot tartalmazó heterogyűrüs csoport. Ezek a heterogyűrüs csoportok kondenzáltak lehetnek egy 6 tagú, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó gyűrűvel, benzolgyűrűvel vagy egy 5 tagú, egy kénatomot tartalmazó gyűrűvel. Ilyen csoportok például az aromás monociklusos-heterogyűrűs csoportok, aromás kondenzált heterogyűrüs csoportok, nem-aromás heterogyűrüs csoportok, stb.

Az R³ vagy R⁴ helyettesítőként álló, adott esetben helyettesített heterogyűrüs csoportok heterogyűrüs egységének gyakorlati példái körébe tartoznak többek között egymástól függetlenül (i) aromás monociklusos heterogyűrüs csoportok, például a furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazoliltiazolil-, izotiazolil-, imidazolil-, pirazolil-, 1,2,3-oxadiazolil-, 1,2,4-oxadiazolil-,

1.3.4- oxadiazolil-, furazanil- 1,2,3-tiadiazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-, 1,2,3-triazolil-,

1.2.4- triazolil-, tetrazolil-, piridil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil- és triazinilcsoport;

(ii) aromás kondenzált heterogyűrüs csoportok, például a benzofuranil-, izobenzofuranil-, benzo[b]tienil-, indolil-, izoindolil-, 1 Η-indazolil-, benzimidazolil-, benzoxazolil-, 1,2-benzizotiazolil-, 1 Η-benzotriazolil-, kinolil-, izokinolil-, cinnolinil-, kinazolinil-, kinoxalinil-, ftalazinil-, naftiridinil-, purinil-, pteridinil-, karbazolil- α-karbolinil-, β-karbolinil-, γ-karbol inil-, akridinil-, fenoxazinilfenotiazinil-, fenazinil-, fenoxatiinil-, tiantrenil-, fenantridinil-, fenantrolinil-, indolizinil-, pirrolo[1,2-b]piridazinil- pirazolo[1,5-a]piridil-, imidazo[1,2-a]piridil-, imidazo[1,2-b]piridazinil- imidazo[1,5-a]piridil- imidazo[1,2-b]piridazinil-, imidazo[1,2-a]pirimidinil-, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridil- és 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinil-csoport; és (iii) nem-aromás heterogyűrüs csoportok, például oxiranil-, azetidinil-, oxetanil-, tietanil-, pirrolidinil-, tetrahidrofuril-, tiolanil-, piperidil-, tetrahidropiranil-, morfolinil-, tiomorfolinil- és piperazinilcsoport.

-13Egyes esetekben R³ és R⁴ egymással összekapcsolódva gyűrűt alkothat, különösen nitrogéntartalmú 5-7 tagú gyűrűt. Az -N(R³)(R⁴) csoport példái körébe tartoznak az 1-pirrolidinil-, 1 -imidazolidinil-, 1 -pirazolidinil-, 1-piperidil (piperidino), 1 -piperazinil-, 4-morfolinil- (morfolino), 4-tiomorfolinil-, homopiperazin-1-il-, pirazol-1 -il-, imidazol-1 -il-, 1,2,4-triazol-1 -il-, 1,2,4-triazol-4-il-, 1,2,3-triazol-1-il-, 1,2,3-triazol-2-il-, tetrazol-1-il-, benzimidazol-1-il-, indol-1-il- és 1H-indazol-1 -il-csoport.

Az R³ vagy R⁴ helyettesítőként álló, adott esetben helyettesített szénhidrogén egység szénhidrogén része egyenes vagy elágazó láncú 1 - 6 szénatomos, különösen 1-4 szénatomos csoport, előnyös az alkilcsoport. Ezen belül különösen előnyös példaként említjük a metil-, etil-, propil-, izopropil- és butilcsoportot, stb.

Az -N(R³)(R⁴) általános képletű csoport azon körén belül, amelyben R³ és R⁴ egymással összekapcsolódva egy nitrogéntartalmú gyűrűt alkotnak, előnyös példaként említjük az 1,2,4-triazol-1 -il-, az imidazol-1-il- a morfolino-, a piperidino- és a pirrolidinocsoportot.

Az R³ vagy R⁴ helyettesítőként álló szénhidrogén egység és heterogyűrűs csoport 1 - 3 helyettesítőt hordozhat a lánc vagy a gyűrű helyettesítésre alkalmas kívánt helyén.

Az R³ vagy R⁴ helyén álló szénhidrogén egységen vagy heterogyűrűs csoporton előforduló ilyen helyettesítők lehetnek például alifás szénhidrogéncsoportok, aliciklusos szénhidrogéncsoportok, ári lesöpörtök, aromás heterogyűrűs csoportok, nem aromás heterogyűrűs csoportok, halogénatomok, nitrocsoport, adott esetben helyettesített aminocsoport, acilcsoport, adott esetben helyettesített hidroxilcsoport, adott esetben helyettesített tiolcsoport és adott esetben észterezett karboxilcsoport.

Az R³ vagy R⁴ helyettesítőként álló szénhidrogéncsoportok és heterogyűrűs csoportok helyettesítőiként álló alifás szénhidrogéncsoportok körébe

-14tartoznak például egyenes vagy elágazó láncú alifás szénhidrogéncsoportok, például alkilcsoport, előnyösen 1-10 szénatomos alkilcsoport, alkenilcsoport, előnyösen 2-10 szénatomos alkenilcsoport és alkinilcsoport, előnyösen 2-10 szénatomos alkinilcsoport. Az alkilcsoport előnyös példái körébe tartoznak a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, 1-etil-propil-, hexil-, izohexil-, 1,1-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 2-etil-butil-, hexil-, pentil-, oktil-, nonilés decilcsoport. Az alkenilcsoportok előnyös példáiként említjük meg a vinil-, allil-, izopropenil-, 1-propenil-, 2-metil-1-propenil-, 1-butenil-, 2-butenil-, 3-butenil- 2-etil-1 -butenil-, 3-metil-2-butenil-, 1-pentenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil-,

4- pentenil-, 4-metil-3-pentenil-, 1-hexenil-, 2-hexenil-, 3-hexenil-, 4-hexenil- és

5- hexenil-csoportot. Az alkinilcsoportok előnyös példái körébe tartoznak az etinil-, 1-propinil-, 2-propinil- 1-butinil-, 2-butinil-, 3-butinil-, 1-pentinil-, 2-pentinil-, 3-pentinil-, 4-pentinil-, 1-hexinil-, 3-hexinil-, 4-hexinil-és 5-hexinil-csoportok.

Az R³ vagy R⁴ helyettesítőként álló szénhidrogén egység vagy heterogyűrüs egység aliciklusos szénhidrogéncsoport helyettesítőinek példái körébe tartoznak a telített vagy telítetlen 3-8 szénatomos aliciklusos szénhidrogéncsoportok, például a 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, a 3 - 8 szénatomos cikloalkenilcsoport és a 4 - 8 szénatomos cikloalkadienilcsoport. A 3 - 8 szénatomos cikloalkilcsoportok előnyös példái közé tartozik a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktil-, biciklo[2.2.1 Jheptil-, biciklo[2.2.2]oktil- és biciklo[3.2.1 joktil-csoport. A 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport előnyös példái körébe tartozik a 2-ciklopenten-1-il-, 3-ciklopenten-1-il-, 2-ciklohexen-1-il- és 3-ciklohexen-1-il-csoport. A 4-8 szénatomos cikloalkadienilcsoportok előnyös példái körébe tartozik a 2,4-ciklopentadien-1-il- 2,4-ciklohexadien-1-il- és 2,5-ciklohexadien-1-il-csoport.

··· ·

-15Az R³ vagy R⁴ helyettesítőként álló szénhidrogén és heterogyűrűs csoport arilcsoport helyettesítője egy monociklusos vagy kondenzált policiklusos aromás szénhidrogéncsoport. Az ilyen csoportok előnyös példái körébe tartoznak a fenil-, naftil-, antril-, fenantril- és acenafti leni lesöpört. Ezek közül a fenil-, az 1-naftil- és a 2-naftil-csoport előnyösek.

Az R³ vagy R⁴ helyettesítők helyettesített szénhidrogéncsoport és heterogyűrűs csoport jelentésében az aromás heterogyűrűs csoport helyettesítő lehet aromás monociklusos heterogyűrűs csoport, például furil-, tienil-, pirrolil-, oxazolil-, izoxazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, imidazolil- pirazolil- 1,2,3-oxadiazolil1,2,4-oxadiazolil-, 1,3,4-oxadiazolil-, furazanil-, 1,2,3-tiadiazolil-, 1,2,4-tiadiazolil-, 1,3,4-tiadiazolil-, 1,2,3-triazolil-, 1,2,4-triazolil-, tetrazolil-, piridil-, piridazinil-, pirimidinil-, pirazinil- és triazinilcsoport; és aromás kondenzált heterogyűrűs csoport, például benzofuranil-, izobenzofuranil, benzo[b]tienil-, indolil-, izoindolil-, 1 Η-indazolil-, benzimidazolil-, benzoxazolil-, 1,2-benzizoxazolil- benzotiazolil-, 1,2-benzizotiazolil-, 1H-benzotriazolil-, kinolil-, izokinolil-, cinnolinil-, kinazolinil-, kinoxalinil-, ftalazinil-, naftiridinil-, purinilpteridinil- karbazolil- α-karbolinil-, β-karbolinil-, γ-karbolinil-, akridinil-, fenoxazinil- fenotiazinil-, fenazinil-, fenoxatiinil-, tiantrenil-, fenantridinil-, fenantrolinil-, indolizinil-, pirrolo[1,2-b]piridazinil- pirazolo[1,5-a]piridil-, imidazo[1,2-a]piridil-, imidazo[1,5-a]piridil-, imidazo[1,2-b]piridazinil-, imidazo[1,2-a]pirimidinil-, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridil- és 1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazinil-csoport.

Az R³ vagy R⁴ helyettesítőként álló helyettesített szénhidrogéncsoport és heterogyűrűs csoport nem aromás heterogyűrűs csoport helyettesítőinek előnyös példái körébe tartozik az oxiranil-, azetidinil-, oxetanil-, tietanilpirrolidinil-, tetrahidrofuril-, tiolanil- piperidil-, tetrahidropiranil-, morfoliniltiomorfolinil- és piperazinilcsoport.

Az R³ vagy R⁴ helyettesítők helyettesített szénhidrogéncsoport és heterogyűrűs csoport halogénatom helyettesítőinek példái körébe tartoznak a

-16··· ··· • · ·· fluor-, klór-, bróm- és jódatom. Ezek közül különösen előnyös a fluor- és a klóratom.

Az R³ vagy R⁴ helyettesítőként álló helyettesített szénhidrogéncsoport és heterogyűrűs csoport adott esetben helyettesített aminocsoport helyettesítőinek példái körébe tartoznak az aminocsoporton kívül helyettesített aminocsoportok, például egy vagy két 1-10 szénatomos alkilcsoporttal, 2-10 szénatomos alkenilcsoporttal, 2-10 szénatomos alkinilcsoporttal, aromás csoporttal, heterogyűrűs csoporttal vagy 1-10 szénatomos acilcsoporttal helyettesített aminocsoport (például metil-amino-, dimetil-amino-, etil-amino-, dietil-aminodibutil-amino- diallil-amino-, ciklohexil-amino-, fenil-amino-, N-metil-N-fenil-amino-, acetil-amino-, propionil-amino-, benzoil-amino- és nikotinoil-amino-csoport).

Az R³ vagy R⁴ helyettesítők helyettesített szénhidrogéncsoport és heterogyűrűs csoport jelentésében álló acilcsoport helyettesítő jelentése formilcsoport vagy egy karbonilcsoport és egy 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-10 szénatomos alkenilcsoport, 2-10 szénatomos alkinilcsoport vagy aromás csoport kötődéséből létrejövő csoportok, például az acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril- valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexanoil-, heptanoil-, oktanoilciklobutánkarbonil-, ciklopentánkarbonil-, ciklohexánkarbonil-, cikloheptánkarbonil-, krotonil-, 2-ciklohexénkarbonil-, benzoil- és nikotinoilcsoport.

Az R³ vagy R⁴ helyettesítők helyettesített szénhidrogéncsoport és heterogyűrűs csoport jelentésében álló, adott esetben helyettesített hidroxilcsoport helyettesítők példái körébe tartozik a hidroxilcsoport és a megfelelő helyettesítővel, különösen hidroxil védőcsoportként alkalmazott csoporttal bíró hidroxilcsoport, például az alkoxi-, alkenil-oxi-, alkinil-oxi-, aralkil-oxi-, acil-oxi-, aril-oxi- és hasonló csoportok.

Az alkoxicsoportok előnyös példái körébe tartoznak az 1 -10 szénatomos alkoxicsoportok, például a metoxi-, etoxi- propoxi-, izopropoxi-, butoxi-,

-17izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentil-οχί-, izopentil-oxi-, neopentil-oxi-, hexil-oxi-, heptil-oxi-, nonil-oxi-, ciklobutoxi- ciklopentil-oxi- és ciklohexil-oxi-csoport.

Az alkenil-oxi-csoportok előnyös példái körébe tartoznak a 2-10 szénatomos alkenil-oxi-csoportok, például az allil-oxi-, krotil-oxi-, 2-pentenil-oxi-, 3-hexenil-oxi-, 2-ciklopentenil-metoxi- és 2-ciklohexenil-metoxi-csoport.

Az alkinil-oxi-csoportok előnyös példái körébe tartoznak a 2 -10 szénatomos alkinil-oxi-csoportok, például az etinil-oxi- és a 2-propinil-oxi-csoport.

Az acil-oxi-csoportok előnyös példái körébe tartoznak a 2 - 4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportok, például az acetil-oxi-, propionil-oxi-, butiril-oxi- és izobutiril-oxi-csoport, a 3 - 4 szénatomos alkenoil-oxi-csoportok és a 3-4 szénatomos alkinoil-oxi-csoportok.

Az aril-oxi-csoportok előnyös példái körébe tartoznak a fenoxi- és a 4-klór-fenoxi-csoport.

Az R³ vagy R⁴ helyettesítőként álló, adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport és heterogyűrűs csoport adott esetben helyettesített tiolcsoport helyettesítőjének példái körébe tartoznak a tiolcsoport és a megfelelően helyettesített tiolcsoportok, különösen a tiol védőcsoportként alkalmazott csoportokkal helyettesítettek, mint például az alkil-tio-, alkenil-tio-, alkinil-tio-, aralkil-tio-, acil-tio- és aril-tio-csoport.

Az alkil-tio-csoportok előnyös példái körébe tartoznak az 1 -10 szénatomos alkil-tio-csoportok, például a metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, izobutil-tio-, szek-butil-tio-, terc-butil-tio-, pentil-tio-, izopentil-tio-, neopentil-tio-, hexil-tio-, heptil-tio-, nonil-tio-, ciklobutil-tio-, ciklopentil-tio- és ciklohexil-tio-csoport.

Az alkenil-tio-csoportok előnyös példái körébe tartoznak a 2 -10 szénatomos alkenil-tio-csoportok, például az allil-tio-, krotil-tio-, 2-pentenil-tio- 3-hexeniΙ-tio-, 2-ciklopentenil-metil-tio- és 2-ciklohexenil-metil-tio-csoport.

•·· ·«· .· ...·

-18Az alkinil-tio-csoportok előnyös példái körébe tartoznak a 2 -10 szénatomos alkinil-tio-csoportok, például az etinil-tio- és a 2-propinil-tio-csoport.

Az aralkil-tio-csoportok példái körébe tartoznak a fenil-(1-4 szénatomos alkil)-tio-csoportok, például a benzil-tio- és a fenetil-tio-csoport.

Az acil-tio-csoportok előnyös példái körébe tartoznak a 2 - 4 szénatomos alkanoil-tio-csoportok, például az acetil-tio-, a propionil-tio-, a butiril-tio- és az izobutiril-tio-csoport.

Az aril-tio-csoportok előnyös példái körébe tartoznak a fenil-tio- és 4-klór-fenil-tio-csoportok.

Az R³ vagy R⁴ helyettesítőként álló szénhidrogéncsoport és heterogyűrűs csoport adott esetben észterezett karboxilcsoport helyettesítője a karboxilcsoport mellett lehet például alkil-oxi-karbonil-csoport, alkenil-oxi-karbonil-csoport, alkinil-oxi-karbonil-csoport, aralkiloxi-karbonil-csoport, aciloxi-karbonil-csoport és aril-oxi-karbonil-csoport.

Az alkil-oxi-karbonil-csoportok alkilcsoport egysége lehet például 1 -6 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil- propil-, izopropil-, butil-, ízobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport.

Az alkenil-oxi-karbonil-csoportok alkenilcsoport egységének példáiként említjük a 2-6 szénatomos alkenilcsoportokat, például a vinil-, allil-, 1-propenil-, izopropenil-, 1-butenil-, 2-butenil- és 2-metil-allil-csoportot.

Az alkinil-oxi-karbonil-csoport alkinil egységének példáiként említjük a 2-6 szénatomos alkinilcsoportot, például az etinil- és 2-propinil-csoportot.

Az aralkil-oxi-karbonil-csoport aralkilcsoport egységének példáiként említjük az aril-alkil-csoportokat. Az arilcsoport előnyösen például fenil- vagy naftilcsoport, amely adott esetben hasonló helyettesítőkkel bír, mint az R³ vagy R⁴ szénhidrogéncsoport jelentésében álló arilcsoport adott esetben előforduló helyettesítői. Az aralkilcsoport alkilcsoport egységeként előnyösek az 1 - 6 szénatomos alkilcsoportok, például a metil-, etil-, propil- és butilcsoport. Az ··♦ _Λ - · · » ·

-19aralkilesöpört előnyös példái körébe tartoznak a benzil-, fenetil-, 3-fenil-propil-, (1 -naftil)-metil- és (2-naftil)-metil-csoport, közülük előnyösek a benzil- és fenetilcsoport.

Az acil-oxi-karbonil-csoport acil egységének példái körébe tartoznak a forrni lesöpört, a 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, a 3-4 szénatomos alkenoilcsoport és a 3 - 4 szénatomos alkinoilcsoport.

Az aril-oxi-karbonil-csoport arilcsoport részének példái körébe tartoznak a fenil- és a naftilcsoport.

Az R³ vagy R⁴ helyettesítőként álló szénhidrogéncsoport és heterogyűrűs csoport helyettesítői adott esetben további egy vagy több, előnyösen 1 - 3 helyettesítővei bírnak a megfelelő helyzetekben. Helyettesítőként az R³ vagy R⁴ helyettesítők szénhidrogéncsoport és heterogyűrűs csoport jelentésében viselt helyettesítőkhöz hasonlókat említhetünk, ilyenek például az 1 -10 szénatomos alkilcsoport, a 2-10 szénatomos alkenilcsoport, a 2-10 szénatomos alkinilcsoport, a 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, a 3-7 szénatomos cikloalkenilcsoport, a 4 - 8 szénatomos cikloalkadienil-csoport, az arilcsoport, az aromás heterogyűrűs csoport, a nem-aromás heterogyűrűs csoport, az aralkilcsoport [például az aril-(1 -6 szénatomos alkil)-csoport], az aminocsoport, az N-monoszubsztituált aminocsoport, az Ν,Ν-diszubsztituált aminocsoport, az amidinocsoport, az acilcsoport, a karbamoilcsoport, az N-monoszubsztituált karbamoilcsoport (például metil-karbamoil-, etil-karbamoil- és fenil-karbamoil-csoport), az Ν,Ν-diszubsztituált karbamoilcsoport (például az N,N-dimetil-karbamoil-, az Ν,Ν-dietil-karbamoil-, a piperidino-karbamoil- és a morfolino-karbamoil-csoport), a szulfamoilcsoport, az N-monoszubsztituált szulfamoilcsoport (például a metil-szulfamoil-, az etil-szulfamoil-, a fenil-szulfamoil- és a p-toluolszulfamoil-csoport), az Ν,Ν-diszubsztituált szulfamoilcsoport (például az Ν,Ν-dimetil-szulfamoil-, az N-metil-N-fenil-szulfamoil- a piperidino-szulfamoilés a morfolino-szulfamoil-csoport), a karboxilcsoport, az (1-10 szénatomos *· ···· * · • · · · · · ♦ · * ···

-20alkoxi)-karbonil-csoport (például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil- izobutoxi-karbonil- és terc-butoxi-karbonil-csoport), a hidroxilcsoport, az 1 -10 szénatomos alkoxicsoport, a 2 -10 szénatomos alkenil-oxi-csoport, a 3 - 7 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport, az aralkil-oxi-csoport, az aril-oxi-csoport, a merkaptocsoport, az 1 -10 szénatomos alkil-tio-csoport, az aralkil-tio-csoport, az aril-tio-csoport, a szulfocsoport, a cianocsoport, az azidocsoport, a nitrocsoport, a nitrozocsoport és a halogénatomok.

A fenti (I) általános képletben az R helyettesítőként álló adott esetben helyettesített heterogyűrús csoport heterogyűrűs csoportja lehet például az előzőekben az R³ vagy R⁴ helyettesítőre megadotthoz hasonló.

Az R helyettesítőként álló, adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport heterogyűrűs egységének példáiként említjük a következőket: (i) 5 - 7 tagú heterogyűrűs csoport, amely egy kénatomot, egy nitrogénatomot vagy egy oxigénatomot tartalmaz; (ii) 5 vagy 6 tagú heterogyűrűs csoport, amely 2-4 nitrogénatomot tartalmaz; (iii) 5 - 6 tagú heterogyűrűs csoport, amely 1 - 2 nitrogénatomot és egy kénatomot vagy egy oxigénatomot tartalmaz; vagy (iv) a fenti csoportok és egy 6 tagú, legfeljebb két nitrogénatomot tartalmazó gyűrű, benzolgyűrű vagy egy 5 tagú, egy kénatomot tartalmazó gyűrű kondenzációjával kapott csoportok.

Ezek a heterogyűrűs csoportok a gyűrű kívánt helyettesítési helyzetében 1 - 3 helyettesítőt hordozhatnak. Ilyen helyettesítők lehetnek az R³ vagy R⁴ helyettesítők szénhidrogéncsoport vagy heterogyűrűs csoport jelentésénél megadott helyettesítőkhöz hasonlóak. Ezek példáiként említjük az 1 -10 szénatomos alifás szénhidrogéncsoportokat, a 3 - 7 szénatomos aliciklusos szénhidrogéncsoportokat, az arilcsoportot, az aromás heterogyűrűs csoportokat, a nem aromás heterogyűrűs csoportokat, a halogénatomokat, a nitrocsoportot, az adott esetben helyettesített aminocsoportot, az acilcsoportot, az adott esetben • 4 * ··· · • · • · · ·· ·· »·

-21helyettesített hidroxilcsoportot, az adott esetben tiolcsoportot, az adott esetben észterezett karboxilcsoportot és hasonlókat.

A heterogyűrüs csoport ezen helyettesítői adott esetben egy vagy több, előnyösen 1-3 további helyettesítővel bírhatnak megfelelő helyzetekben. Ezek a helyettesítők az előzőekben megadottakhoz hasonlóak lehetnek, nevezetesen 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-10 szénatomos alkenilcsoport, 2-10 szénatomos alkinilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkenilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkadienilcsoport, arilcsoport, aromás heterogyűrüs csoport, nem-aromás heterogyűrüs csoport, aralkilcsoport [például aril-(1 -6 szénatomos alkil)-csoport], aminocsoport, N-monoszubsztituált aminocsoport, Ν,Ν-diszubsztituált aminocsoport, amidinocsoport, acilcsoport, karbamoilcsoport, N-monoszubsztituált karbamoilcsoport, Ν,Ν-diszubsztituált karbamoilcsoport, szulfamoilcsoport, N-monoszubsztituált szulfamoilcsoport, Ν,Ν-diszubsztituált szulfamoilcsoport, karboxilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport, 2-10 szénatomos alkenil-oxi-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport, aralkil-oxi-csoport, aril-oxi-csoport, merkaptocsoport, 1-10 szénatomos alkil-tio-csoport, aralkil-tio-csoport, aril-tio-csoport, szulfocsoport, cianocsoport, azidocsoport, nitrocsoport, nitrozocsoport és halogénatom, stb.

Az R helyettesítő adott esetben helyettesített heterogyűrüs csoport jelentésében a heterogyűrüs csoportok előnyös példái körébe tartoznak az 1-pirrolidinil-, 1-imidazolidinil-, 1 -pirazolidinil-, 1-piperidil- (piperidino), 1-piperazinil-, 4-morfolinil (morfolino), 4-tiomorfolinil-, homopiperazin-1-il-, pirazol-1 -il-, imidazol-1 -il-, 1,2,4-triazol-1 -il-, 1,2,4-triazol-4-il-, 1,2,3-triazol-1 -il-, 1,2,3-triazol-2-il-, tetrazol-1-il-, benzimidazol-1-il-, índol-1-il és 1H-indazol-1-il-csoport, különösen az 1,2,4-triazol-1 -il- imidazol-1-il-, morfolino-, piperidinoés pirrolidinocsoport.

♦ ·· ·

-22A fenti (I) általános képlet R¹ vagy R² helyettesítőinek jelentésében álló halogénatomok fluor-, klór-, bróm- és jódatom lehetnek. Ezek közül előnyös a fluor- és a klóratom.

A fenti (I) általános képlet R¹ vagy R² helyettesítőjeként álló, adott esetben helyettesített alkilcsoport alkil egysége 1-6 szénatomos egyenes láncú vagy 36 szénatomos elágazó láncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, szek-pentil- és hexilcsoport, különösen például a metil-, etil- és propilcsoport.

A fenti (I) általános képletben R¹ vagy R² helyettesítőként álló adott esetben helyettesített alkilcsoport helyettesítőiként említjük az alifás láncú szénhidrogéncsoportokat, aliciklusos szénhidrogéncsoportokat, árucsoportokat, aromás heterogyűrűs csoportokat, nem-aromás heterogyűrűs csoportokat, halogénatomokat, nitrocsoportot, adott esetben helyettesített aminocsoportot, acilcsoportot, adott esetben helyettesített hidroxiIcsoportot, adott esetben helyettesített tiolcsoportot, adott esetben észterezett vagy amidált karboxilcsoportot és hasonlókat. Az ilyen alifás láncú szénhidrogéncsoportok, aliciklusos szénhidrogéncsoportok, ári lesöpörtök, aromás heterogyűrűs csoportok, nem-aromás heterogyűrűs csoportok, halogénatomok, nitrocsoport, adott esetben helyettesített aminocsoportok, aci lesöpörtök, adott esetben helyettesített hidroxilcsoportok, adott esetben helyettesített tiolcsoportok és adott esetben észterezett karboxilcsoportok az előzőekben az R³ és R⁴ helyettesítő helyettesített szénhidrogéncsoport vagy heterogyűrűs csoport jelentésében említett helyettesítőihez hasonlóak. Amidált karboxilesoportként a -CON(R³)(R⁴) általános képlettel jellemezhetőket említjük, a képletben R³ és R⁴ jelentése az előzőekben megadott.

Más módon, R¹ és R² a tioféngyűrű szénatomjával együtt 5-7 tagú gyűrűt alkothatnak. Az R¹ és R² helyettesítőt magában foglaló 5-7 tagú gyűrű lehet (i)

5-7 szénatomos aliciklusos szénhidrogéncsoport, vagy (ii) 1 - 4 oxigénatomot,

-231 - 4 adott esetben oxidált kénatomot vagy egy adott esetben 1-10 szénatomos alkilcsoporttal, előnyösen 1 - 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített nitrogénatomot tartalmazó heterogyűrűs csoport. Az 5 - 7 tagú gyűrű -R¹-R²- egysége lehet például -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2-N(R⁵)-CH2-CH₂- (ahol R⁵ jelentése adott esetben fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport), -CH2-S-CH2-CH2-, -CH2-SO-CH2-CH2-, -CH2-SO2-CH2-CH2- vagy -CH2-0-CH2-CH2-, előnyösen -CH2N(R⁵)-CH2-CH₂- (R⁵ jelentése metil-, etil-, propil- és benzilcsoport, stb.). Az R⁵ helyettesítőként álló 1 -4 szénatomos alkilcsoport fenilcsoporttal helyettesített lehet, amely utóbbi a lánc kívánt helyettesítési pozícióiban foglalhat helyet.

Az R⁵ helyettesítőként álló fenilcsoporttal helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport fenilcsoport egysége adott esetben egy vagy több, előnyösen 1 - 3 helyettesítőt hordozhat, helyettesítőkként az R³ vagy R⁴ helyettesített szénhidrogéncsoport és heterogyűrűs csoport jelentésénél megadott helyettesítőkhöz hasonlóak állhatnak. Ilyenek például az 1 -10 szénatomos alkilcsoport, 2-10 szénatomos alkenilcsoport, 2-10 szénatomos alkinilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkenilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkadienilcsoport, arilcsoport, aromás heterogyűrűs csoport, nem-aromás heterogyűrűs csoport, aralkilcsoport [például aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport], aminocsoport, N-monoszubsztituált aminocsoport, N,N-diszubsztituált aminocsoport, amidinocsoport, acilcsoport, karbamoi lesöpört, N-monoszubsztituált karbamoi lesöpört (például metil-karbamoil-, etil-karbamoilés fenil-karbamoil-csoport), Ν,Ν-diszubsztituált karbamoilcsoport (például N,N-dimetil-karbamoil-, Ν,Ν-dietil-karbamoil-, piperidino-karbamoil- és morfolino-karbamoil-csoport), szulfamoilcsoport, N-monoszubsztituált szulfamoilcsoport (például metil-szulfamoil-, etil-szulfamoil-, fenil-szulfamoil- és p-toluolszulfamoil-csoport), Ν,Ν-diszubsztituált szulfamoilcsoport (például N,N-dimetil-szulfamoilN-metil-N-fenil-szulfamoil-, piperidinoszulfamoil- és morfolinoszulfamoil-cso....

-24port), karboxi lesöpört, 1-10 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonilizobutoxi-karbonil- és terc-butoxi-karbonil-csoport), hidroxilcsoport, 1-10 szénatomos alkoxicsoport, 2-10 szénatomos alkenil-oxi-csoport, 3-7 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport, aralkil-oxi-csoport, aril-oxi-csoport, merkaptocsoport, 1-10 szénatomos alkil-tio-csoport, aralkil-tio-csoport, aril-tio-csoport, szulfocsoport, cianocsoport, azidocsoport, nitrocsoport, nitrozocsoport és halogénatom, stb.

R⁵ jelentése előnyösen 1 - 3 szénatomos alkilcsoport (különösen metil-, etil-, propil- és izopropilesöpört) vagy fenil-(1-3 szénatomos alkil)-csoport (különösen benzil-, fenetil- és 4-metoxi-benzil-csoport).

Az adott esetben helyettesített 5-7 tagú gyűrű (-R¹-R²-) előnyös példái többek között például a -CH2-N(CH₃)-CH2-CH₂-, -CH₂-N(benzil)-CH2-CH₂-, -CH₂-N-(p-metoxi-benzil)-CH₂-CH₂- csoportok.

A fenti (I) általános képletben Y jelentése nitrogénatom vagy C-G általános képletű csoport, ahol G jelentése adott esetben észterezett karboxi lesöpört. Az adott esetben észterezett karboxi lesöpört a -COOR⁶ általános képlettel írható le, ahol R⁶ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, aralkilcsoport vagy arilcsoport.

Az R⁶ helyettesítő alkilcsoport jelentésében megemlítjük az 1 - 6 szénatomos alkilcsoportokat, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoportot. Az R⁶ helyettesítő aralkilcsoport jelentésén olyan csoportokat értünk, amelyekben az alkilcsoport egy arilcsoport helyettesítővei bír [ilyenek például az aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoportok]. Az árucsoportok példái körébe tartoznak a fenil- és nafti lesöpört. Az R⁶ helyettesítőként álló aralkilcsoportok közé tartozik például a benzil-, fenetil-, 3-fenil-propil-, (l-naftil)-metil- és (2-naftil)-metil-csoport. Az R⁶ helyettesítő arilcsoport jelentésében példaként említjük a fenil- és naftiIcsoportot.

··· · • · ·

-25Αζ Υ helyettesítő előnyös jelentése C-COOR⁶ általános képletű csoport (ahol R⁶ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport), még előnyösebb jelentése C-COOC₂H₅.

A fenti (I) általános képletben X jelentése oxigénatom, adott esetben oxidált kénatom vagy -(CH₂)_q- általános képletű csoport, ahol q 0 és 5 közötti egész szám, előnyösen 0 és 3 közötti egész szám.

Az X helyettesítőként álló, adott esetben oxidált kénatom lehet tio-, szulfinil- és szulfonilcsoport. Ezek közül előnyös a tiocsoport. Az X helyettesítőként álló -(CH₂)_q- csoportok köréből előnyösebb az a csoport, amelyben q = 0.

Az (I) általános képletben az A gyűrű adott esetben előforduló helyettesítője lehet például halogénatom, nitrocsoport, adott esetben helyettesített alkilcsoport, adott esetben helyettesített hidroxilcsoport, adott esetben helyettesített tiocsoport, adott esetben helyettesített aminocsoport, acilcsoport, adott esetben észterezett karboxilcsoport és adott esetben helyettesített aromás gyűrűs csoport.

Az A gyűrűn álló halogénatom helyettesítők lehetnek fluor-, klór-, bróm- és jódatom. Ezek közül különösen előnyös a fluor- és a klóratom.

Az A gyűrű helyettesítőjeként előforduló, adott esetben helyettesített alkilcsoportok példáiként említjük az 1-10 szénatomos egyenesláncú alkilcsoportokat, a 3 -10 szénatomos elágazó láncú alkilcsoportokat és a 3 -10 szénatomos gyűrűs alkilcsoportokat, például a metil-, etil-, propil-, izopropil- butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil-, decil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoportot.

Az A gyűrű helyettesítőjeként előforduló adott esetben helyettesített hidroxi lesöpörtök körébe tartozik a hidroxilcsoport és megfelelő helyettesítővel bíró hidroxilcsoport, különösen hidroxil védőcsoportként alkalmazott csoporttal, például alkoxi-, alkenil-oxi-, alkinil-oxi-, aralkil-oxi-, acil-oxi- és aril-oxi-csoporttal ··· · • · ·

-26védett hidroxilcsoport. Az alkoxicsoportok előnyös példái körébe tartoznak az 1-10 szénatomos alkoxicsoportok (például a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi-, izopentil-oxi-, neopentil-oxi-, hexil-oxi-, heptil-oxi-, nonil-oxi-, ciklobutoxi-, ciklopentil-oxiés ciklohexil-oxi-csoport. Az alkenil-oxi-csoportok előnyös példái körébe tartoznak a 2 -10 szénatomos alkenil-oxi-csoportok (például az allil-oxi-, krotil-oxi-, 2-pentenil-oxi- 3-hexenil-oxi-, 2-ciklopentenil-metoxi- és 2-ciklohexenil-metoxicsoport. Az alkinil-oxi-csoportok előnyös példái körébe tartoznak a 2 -10 szénatomos alkinil-oxi-csoportok, például az etinil-oxi- és 2-propinil-oxi-csoport.

Az aralkil-oxi-csoportok előnyös példái körébe tartoznak például a fenil-(1 -4 szénatomos alkil-oxi)-csoportok (például a benzil-oxi- és fenetil-oxi-csoport). Az acil-oxi-csoportok előnyös példái körébe tartoznak a 2 - 4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportok (például az acetil-oxi- propionil-oxi-, butiril-oxi- és izobutiril-oxi-csoportok). Az aril-oxi-csoportok előnyös példái körébe tartozik a fenoxi- és a 4-klór-fenoxi-csoport.

Az A gyűrű helyettesítőjeként álló, adott esetben helyettesített tiolcsoport példájaként említjük a tiolcsoportot és a megfelelő helyettesítővel bíró, különösen tiol védőcsoporttal bíró tiolcsoportot, például az alkil-tio-, alkenil-tio-, alkinil—tio—, aralkil-tio-, acil-tio- és aril-tio-csoportot. Az alkil-tio-csoportok előnyös példái körébe tartoznak az 1 -10 szénatomos alkil-tio-csoportok (például a metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, izopropil-tio-, butil-tio-, izobutil-tio-, szek-butil-tio-, terc-butil-tio- pentil-tio-, izopentil-tio-, neopentil-tio-, hexil-tio-, heptil-tio-, nonil-tio-, ciklobutil-tio-, ciklopentil-tio- és ciklohexil-tio-csoport). Az alkenil-tio-csoportok előnyös példái körébe tartoznak a 2-10 szénatomos alkenil-tio-csoportok (például az allil-tio-, krotil-tio-, 2-pentenil-tio-, 3-hexenil-tio-, 2-ciklopentenil-metil-tio- és 2-ciklohexenil-metil-tio-csoport). Az alkinil-tio-csoportok előnyös példái körébe tartoznak a 2-10 szénatomos alkinil-tio-csoportok (például az etinil-tio- és a 2-propinil-tio-csoport). Az aralkil-tio-csoportok előnyös példái kö.··. ;·· • · · · · ·

-27rébe tartoznak a fenil-(1 -4 szénatomos alkil-tio)-csoportok (például a benzil-tioés fenetil-tio-csoport). Az acil-tio-csoportok előnyös példái körébe tartoznak a 2-4 szénatomos alkanoil-tio-csoportok (például az acetil-tio-, propionil-tio-, butiril-tio- és izobutiril-tio-csoportok). Az aril-tio-csoportok előnyös példái körébe tartoznak a fenil-tio- és 4-klór-fenil-tio-csoport.

Az A gyűrű helyettesítőjeként álló, adott esetben helyettesített aminocsoportok példáiként említjük az aminocsoporton kívül a helyettesített aminocsoportokat, például az egy vagy két 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-10 szénatomos alkenilcsoport, 2-10 szénatomos alkinilcsoport, aromás csoport, heterogyűrűs csoport vagy 1-10 szénatomos acilcsoport, például metil-amino-, dimetil-amino-, etil-amino-, dietil-amino-, dibutil-amino-, diallil-amino-, ciklohexil-amino-, fenil-amino-, N-metil-N-fenil-amino-, acetil-amino-, propionil-amino-, benzoil-amino- és nikotinil-amino-csoport helyettesítőt hordozó aminocsoportokat.

Az A gyűrű helyettesítőjeként álló acilcsoportok példáiként említjük a formilcsoportot és az 1-10 szénatomos alkilcsoport, 2-10 szénatomos alkenilcsoport, 2-10 szénatomos alkinilcsoport vagy egy aromás csoport és karbonilcsoport kötésével képzett csoportokat (például az acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexanoil-, heptenoil-, oktanoil-, ciklobutánkarbonil-, ciklopentánkarbonil-, ciklohexánkarbonil- cikloheptánkarbonil-, krotonil-, 2-hexánkarbonil-, benzoil- és nikotinoilcsoportot).

Az A gyűrű helyettesítőjeként álló, adott esetben észterezett karboxilcsoportok példáiként említjük a karboxilcsoport mellett az alkil-oxi-karbonil-, alkenil-oxi-karbonil-, alkinil-oxi-karbonil-, aralkil-oxi-karbonil- acil-oxi-karbonil- és aril-oxi-karbonil-csoportot. Ezek a csoportok a -COOR⁶ általános képlettel írhatók le, ahol R⁶ jelentése hidrogénatom, 1 - 6 szénatomos alkilcsoport, aril-(1 -6 szénatomos alkil)-csoport vagy arilcsoport. Az alkoxi-karbonil-csoport aikil egységének előnyös példái az 1 6 szénatomos alkilcsoportok, • · · ···

-28például a metil- etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport. Az aralkil-oxi-karbonil-csoport aralkil egységén belül előnyös például az aril-alkil-csoport, arilcsoportokként előnyösek például a fenil- vagy naftilesöpört, amelyek adott esetben az R³ vagy R⁴ szénhidrogéncsoport jelentésében előforduló arilcsoport adott esetben viselt helyettesítőjéhez hasonló jelentésűek. Az alkilcsoportok előnyös körét az 1 - 6 szénatomos alkilcsoportok (például a metil-, etil-, propil- és butilcsoport) jelentik. Az aralkilcsoport előnyös példái közé tartoznak a benzil-, fenetil-, 3-fenil-propil-, (l-naftil)-metil- és (2-naftil)-metil-csoport, ezek közül még előnyösebbek a benzil- és a fenetilcsoport.

Az A gyűrűn helyettesítőként szereplő, adott esetben helyettesített aromás gyűrűs csoportok a 6 -14 szénatomos aromás szénhidrogéncsoportok mellett (amelyek lehetnek például fenil-, naftil- és antrilcsoport) például aromás heterogyűrűs csoportok is lehetnek (például piridil-, furil-, tienil-, imidazolil- és tiazolilcsoport).

Az A gyűrű előzőekben említett helyettesítői a gyűrű bármely helyettesíthető helyzetében állhatnak. Az A gyűrűn a helyettesítők előnyösen a 3- és/vagy

4-helyzetben helyezkednek el. Ezek a helyettesítők egymással azonosak vagy egymástól különbözőek, számuk 1-4, előnyösen 1 vagy 2. Ha a helyettesítők az A gyűrűn egymással szomszédos helyzetben fordulnak elő, ezek a szomszédos csoportok egymással összekapcsolódva gyűrűt alkothatnak, amely a -(CH₂)_m- vagy -O-(CH₂)i-O- általános képletekkel jellemezhető, ahol m jelentése 3 és 5 közötti egész szám, I jelentése 1 és 3 közötti egész szám, az ilyen gyűrűk 5 - 7 tagúak, beleértve a benzolgyűrü szénatomját.

Előnyösen az A gyűrű legalább egy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, előnyösen 1 - 3 szénatomos alkoxicsoporttal, még előnyösebben legalább egy metoxicsoporttal helyettesített; vagy két azonos vagy különböző 1 - 3 szénatomos alkoxiesoportot, előnyösen két metoxiesoportot hordoz. Még előnyösebben »· ·· • · »· · · ·

-29az A gyűrű két metoxicsoporttal helyettesített, amelyek a gyűrű 3- és 4-helyzetében kapcsolódnak.

Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹ és R² mindegyike metilcsoport, vagy R¹ és R² egymással összekapcsolódva egy 6-tagú nitrogéntartalmú gyűrűt alkotnak, amelyben az -R¹-R²- általános képletű csoport a -CH2-N(R⁵)-CH2-CH₂- általános képletnek megfelelő, ahol R⁵ jelentése 1 - 3 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport; Y jelentése C-G általános képletű csoport, ahol G jelentése etoxi-karbonil-csoport; -X-R jelentése Ν,Ν-dietil-amino-, 1,2,4-triazol-1-il- 1-metil-imidazol-2-il-tio- vagy pirrolidinocsoport, és az A gyűrű a 3- és 4-helyzetekben metoxicsoporttal helyettesített.

A találmány szerinti vegyületek sói előnyösen gyógyászati szempontból elfogadható sók, amelyek lehetnek szervetlen bázisokkal, szerves bázisokkal, szervetlen savakkal és szerves savakkal alkotott sók, valamint bázikus vagy savas aminosavakkal alkotott sók. A szervetlen bázisokkal alkotott sók előnyös példái körébe tartoznak az alkálifémsók, például a nátriumsó és a káliumsó; az alkáliföldfémsók, például a kalciumsó és a magnéziumsó; továbbá az alumínium- és ammóniumsók. A szerves bázisokkal alkotott sók előnyös példái körébe tartoznak a trimetil-amin-, trietil-amin-, piridin-, pikolin-, etanolamin-, dietanolamin-, trietanolamin-, diciklohexil-amin- és N,N'-dibenzil-etilén-diamin-sók. A szervetlen savakkal alkotott sók előnyös példái körébe tartoznak a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, salétromsavval, kénsavval és foszforsavval alkotott sók. A szerves savakkal alkotott sók előnyös példái körébe tartoznak a hangyasavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval, fumársavval, oxálsavval, borkősavval, maleinsavval, citromsavval, borostyánkősavval, almasavval, metánszulfonsavval, benzolszulfonsawal és p-toluolszulfonsavval alkotott sók. A bázikus aminosavakkal alkotott sók előnyös példái körébe tartoznak az argininnel, lizinnel és ornitinnel alkotott sók, míg a savas aminosavakkal alkotott sók elő-30nyös példái körébe tartoznak az aszparaginsavval és glutaminsavval alkotott sók.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek adagolhatok orálisan vagy nem orálisan, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagokkal, szilárd készítmények, például tabletták, kapszulák, granulumok és porok formájában, vagy folyékony készítményekként, így szirupok vagy injekciók formájában.

Gyógyászati szempontból elfogadható megfelelő hordozóanyagokként különféle szerves és szervetlen, a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott hordozóanyagokat használhatunk, például töltőanyagokat, sikosítószereket, kötőanyagokat és szétesést elősegítő szereket szilárd készítmények esetén, oldószereket, oldódást elősegítő szereket, szuszpendálószereket, izotonicitást biztosító szereket, puffereket és csillapítószereket folyékony készítmények esetén. Kívánt esetben más gyógyászati adalékokat, például tartósítószereket, antioxidánsokat, színezékeket és édesítőszereket is alkalmazhatunk.

Előnyös töltőanyagok például a laktóz, szacharóz, D-mannit, keményítő, kristályos cellulóz és könnyű szilícium-dioxid.

Előnyös sikosítószerek például a magnézium-sztearát, a kalcium-sztearát, a talkum és a kolloidális szilícium-dioxid.

Előnyös kötőanyagok például a kötő-cellulóz, a szacharóz, a D-mannit, a dextrin, a hidroxi-propil-cellulóz, a hidroxi-metil-cellulóz és a poli(vinil-pirrolidon).

Előnyös szétesést elősegítő szerek például a keményítő, a karboxi-metil-cellulóz, a karboxi-metil-cellulóz-kalcium, a croscarmellóz-nátrium és a karboxi-metil-keményító-nátrium.

Előnyös oldószerek például az injekciós minőségű víz, az alkohol, a propilénglikol, a makrogol, a szezámolaj és a kukoricaolaj.

• ·

-31Előnyös oldódást elősegítő szerek például a polietilénglikol, a D-mannit, a benzil-benzoát, az etanol, a triszamino-metán, a koleszterin, a trietanolamin, a nátrium-karbonát és a nátrium-citrát.

Előnyös szuszpendálószerek például a felületaktív szerek, mint a sztearil-trietanolamin, a nátrium-lauril-szulfát, a lauril-amino-propionsav, a lecitin, a benzalkónium-klorid, a benzetonium-klorid és a monosztearil-glicerin; és hidrofil polimerek, például a poli(vinil-alkohol), a poli(vinil-pirrolidon), a karboxi-metil-cellulóz-nátrium, a metil-cellulóz, a hidroxi-metil-cellulóz, a hidroxi-etil-cellulóz és a hidroxi-propil-cellulóz.

Előnyös izotonicitást biztosító szerek például a nátrium-klorid, a glicerin és a D-mannit.

Előnyös pufferolóanyagok például a foszfát-, acetát-, karbonát- és citrátpuffer-oldatok.

Előnyös csillapítószer például a benzil-alkohol.

Előnyös tartósítószerek például a p-oxi-benzoesav-észterek, a klór-butanol, a benzil-alkohol, a fenetil-alkohol, a dehidroecetsav és a szorbinsav.

Előnyös antioxidánsok például a szulfitok és az aszkorbinsav.

A fenti (I) általános képletű vegyületek előállíthatok például az A eljárással, amelynek reakcióvázlatában szereplő képletekben Q jelentése kilépőcsoport, V jelentése nitrogénatom vagy C-G' általános képletű csoport, G'jelentése észterezett karboxilcsoport, X' jelentése oxigén- vagy kénatom, a többi helyettesítő jelentése az előzőekben megadott.

A (11-1) általános képletben szereplő Q kilépő csoport lehet például halogénatom, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, észterezéssel aktivált hidroxilcsoport, például egy szerves szulfonsav maradéka (például p-toluolszulfonil-oxi-csoport vagy metánszulfonil-oxi-csoport) vagy egy szerves foszforsav maradéka, például difenil-foszforil-oxi-csoport, dibenzil-foszforil-oxi-csoport vagy dimetil-foszforil-oxi-csoport; és a G' szimbólummal jelölt észtere-32zett karboxilcsoport lehet például az előzőekben a G jelentésében bemutatott észterezett karboxilcsoportokhoz hasonló.

Az A eljárás szerint a (11-1) általános képletű vegyületet egy bázis jelenlétében egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatva nyerjük az (1-1) általános képletű vegyületeket. A (11-1) és (III) képletű vegyületek reagáltatását megfelelő oldószerben végezzük. Oldószerként alkalmazhatunk például aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt és xilolt; étereket, például dioxánt, tetrahidrofuránt és dimetoxi-etánt; alkoholokat, például metanolt, etanolt és propanolt; etil-acetátot, acetonitrilt, piridint, Ν,Ν-dirnetil-formamidot (DMF), dimetil-szulfoxidot (DMSO), kloroformot, di klór-metánt, 1,2-diklór-etánt, 1,1,2,2-tetraklór-etánt, acetont, 2-butanont és ezek elegyeit. A (11-1) és (III) képletű vegyületek reagáltatását megfelelő bázis jelenlétében végezzük, például egy alkálifémsó jelenlétében, így például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében; ezüst-karbonát (Ag₂CO₃), nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid jelenlétében; vagy egy amin, például piridin, trietil-amin, N,N-dimetil-anilin, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én, 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán és 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én jelenlétében. Az alkalmazott bázis mennyisége előnyösen mintegy 1 -5 mólekvivalens a (11-1) képletű vegyület 1 móljához viszonyítva. Ezt a reakciót általában -20 °C és 150 °C közötti, előnyösen mintegy -10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az így kapott (1-1) általános képletű tienopiridin vagy tienopirimidin-származékokat szokásos elválasztási és tisztítási műveletekkel, például besűrítéssel, vákuumban való bepárlással, oldószeres extrahálással, kristályosítással, átkristályosítással, fázisátvitellel és kromatografálással izolálhatjuk és tisztíthatjuk.

A találmány szerinti vegyületek előállítását végezhetjük a B eljárás szerint is, az eljárás reakcióvázlatában p jelentése 1 és 6 közötti egész szám, a többi helyettesítő jelentése az előzőekben megadott.

-33Α Β eljárás értelmében egy (11-2) általános képletű vegyületet egy (IV) általános képletű vegyülettel bázis jelenlétében reagáltatva nyerjük az (1-2) általános képletű vegyületeket. A (11-2) képletű vegyület és a (IV) képletű vegyület reagáltatását megfelelő oldószerben hajtjuk vége. Oldószerként alkalmazhatunk például aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt és xilolt; étereket, például dioxánt, tetrahidrofuránt és dimetoxi-etánt; alkoholokat, például metanolt, etanolt és propanolt; etil-acetátot, acetonitrilt, piridint, N,N-dimetil-formamidot (DMF), dimetil-szulfoxidot (DMSO), kloroformot, di klór-metánt, 1,2-diklór-etánt, 1,1,2,2-tetraklór-etánt, acetont, 2-butanont és ezek elegyeit. A (II-2) és (IV) képletű vegyületek reagáltatását megfelelő bázis jelenlétében végezzük, például egy alkálifémsó jelenlétében, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében; vagy egy amin, például piridin, trietil-amin, Ν,Ν-dimetil-anilin, továbbá nátrium-hidrid és káliumhidrid jelenlétében. Az alkalmazott bázis mennyisége előnyösen mintegy 1-5 mólekvivalens a (II-2) képletű vegyület 1 móljához viszonyítva. Ezt a reakciót általában -20 °C és 150 °C közötti, előnyösen mintegy -10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A reagáltatást végezhetjük bázisként a (IV) általános képletű vegyület feleslegét alkalmazva is.

Az (I-2) általános képletű tienopiridin- vagy tienopirimidin-származékok szokásos elválasztási és tisztítási eljárásokkal, például besűrítéssel, vákuumban való bepárlással, oldószeres extrahálással, kristályosítással, átkristályosítással, fázisátvitellel és kromatografálással elkülöníthetők és tisztíthatok.

A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk a C eljárással is, az eljárás reakcióvázlatában a (II-3) és (V) általános képletekben Q' jelentése halogénatom, a (VI), (VII) és (I-3) általános képletekben t jelentése 0 és 4 közötti egész szám, a többi helyettesítő jelentése az előzőekben megadott.

A Q’ szimbólummal jelölt halogénatom lehet klór-, bróm- és jódatom.

.··. :·· ··· ··· • ···

-34A C eljárásban először egy a (11-3) általános képletnek megfelelő vegyületet reagáltatunk ekvimoláris mennyiségű trifenil-foszfinnal, így az (V) általános képletnek megfelelő foszfóniumsó-származékot nyerjük. A reagáltatást oldószerben végezzük, például aromás szénhidrogénekben, mint például a benzol, toluol és xilol; éterekben, mint például a tetrahidrofurán, dioxán és dimetoxi-etán; acetonitrilben és a fenti oldószerek elegyeiben. A reagáltatást 10 °C és 200 °C, előnyösen 30 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre 0,5 - 50 óra alatt.

Ezt követően az (V) általános képletű foszfóniumsót a (VI) általános képletű aldehidszármazékkal kondenzációs reakcióba visszük. A kondenzálási reakciót megfelelő oldószerben, bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószerek példáiként megemlítjük az alkoholokat, például metanolt, etanolt és propanolt; étereket, például etil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt és dimetoxi-etánt; aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt és xilolt; diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt, N.N-dimetil-formamidot (DMF) és dimetil-szulfoxidot (DMSO), valamint ezen oldószerek elegyeit. Bázisként alkalmazhatunk például alkálifém-hidridet, például nátrium-hidridet és kálium-hidridet; alkoxidokat, például nátrium-etoxidot, nátrium-metoxidot, kálium-etoxidot és kálium-terc-butoxidot; szerves lítiumvegyületeket, például metil-lítiumot és fenil-lítiumot, továbbá nátrium-amidot. Ezen bázisok alkalmazott mennyisége előnyösen az (V) általános képletű vegyületre vonatkoztatva mintegy 1-1,5 ekvivalens. A reagáltatást szokásosan -50 °C és 120 °C közötti, előnyösen -20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a reakcióidő 0,5 - 50 óra. A kapott (VII) általános képletű vegyület az (E)-izomer és a (Z)-izomer elegye. Ezeket az izomereket elegyeik formájában vagy izolálást követően redukálással alakítjuk az (I-3) általános képletnek megfelelő vegyületekké. A redukálási reakciót a szokásos eljárásnak megfelelően oldószerben, hidrogéngáz atmoszférában egy katalizátor, például palládiumkatalizátor (például szénhordozós palládiumkatalizátor vagy • ··

-35palládiumkorom), platinakatalizátor (például platina-oxid) vagy Raney-nikkel jelenlétében végezzük. Oldószerként alkalmazhatunk például alkoholokat, például metanolt, etanolt és propanolt; étereket, például etil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt és dimetoxi-etánt; aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt és xilolt; diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt, etil-acetátot, acetonitrilt, acetont, 2-butanont és Ν,Ν-dimetil-formamidot (DMF), valamint ezen oldószerek elegyeit. A hidrogénezési reakciót 1x10⁵ - 150 χ 10⁵ Pa, előnyösen 1x10⁵-20 χ 10⁵ Pa hidrogéngáz nyomáson hajtjuk végre.

Az így kapott (I-3) általános képletű tienopiridin- vagy tienopirimidin-származékokat szokásos eljárásokkal, például besűrítéssel, vákuumban való bepárlással, oldószeres extrahálással, kristályosítással, átkristályosítással, fázisátvitellel és kromatografálással izolálhatjuk és tisztíthatjuk.

A találmány szerinti vegyületeket előállíthatjuk a D eljárással is, az eljárás reakcióvázlatában a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott.

A D eljárásban egy (Vili) általános képletű 2-amino-3-benzoil-tiofén-származékot reagáltatunk egy (IX) általános képletű vegyülettel sav jelenlétében, így az (I-4) általános képletű terméket nyerjük. A (Vili) és (IX) általános képletű vegyületek reagáltatását megfelelő oldószerben végezzük egy sav jelenlétében, például egy Lewis-savat, például alumínium-kloridot vagy cink-kloridot, vagy hidrogén-kloridot, kénsavat, trifluor-ecetsavat vagy p-toluolszulfonsavat alkalmazunk. Oldószerként alkalmazhatunk aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt és xilolt; étereket, például tetrahidrofuránt, dioxánt és dimetoxi-etánt; alkoholokat, például metanolt, etanolt és propanolt; N,N-dimetil-formamidot (DMF), dimetil-szulfoxidot (DMSO), kloroformot, diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt és 1,1,2,2-tetraklór-etánt, valamint ezen oldószerek elegyeit. Az alkalmazott (IX) általános képletű vegyület (Vili) általános képletű vegyületre vonatkoztatott mólaránya előnyösen 1,0 és 2,0 közötti. Az alkalmazott sav menynyisége előnyösen a (Vili) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 0,05 - 2,0 • · •·· ·· · • ···

-36mólekvivalens. A reagáltatást általában 0 °C és 200 °C közötti, előnyösen mintegy 20 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő 0,5-20 óra, előnyösen 1-10 óra.

Az így kapott (I-4) általános képletű tienopiridin-származékokat szokásos elválasztási és tisztítási módszerekkel, például besűrítéssel, vákuumban való bepárlással, oldószeres extrahálással, kristályosítással, átkristályosítással, fázisátvitellel és kromatografálással izolálhatjuk és tisztíthatjuk.

A találmány szerinti vegyületek előállíthatók az E eljárással is, az eljárás szerint egy (I-4) általános képletű vegyületet hidrolízissel alakítunk a (I-5) általános képletű karbonsavszármazékká. Az (I-4) általános képletű vegyületek hidrolízisét szokásos módon vízben vagy vizes oldószerben hajtjuk végre. Vizes oldószerként alkalmazhatunk például alkoholokat, például metanolt, etanolt, 2-metoxi-etanolt, etilénglikolt, propanolt és butanolt; étereket, például tetrahidrofuránt és dioxánt; ecetsavat, Ν,Ν-dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, acetonitrilt vagy acetont. A reakciót egy bázis, például kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid és kálium-hidroxid vagy egy sav, például hidrogén-klorid, kénsav, ecetsav vagy hidrogén-bromid jelenlétében hajtjuk végre. Előnyösen a savat vagy bázist az (I-4) általános képletű vegyülethez viszonyított feleslegben alkalmazzuk, a bázist a fenti vegyülethez viszonyított 1,0 -10,0 mólekvivalens, a savat 2 - 50 mólekvivalens mennyiségben. A reagáltatást általában -20 °C és 150 °C közötti, előnyösen -10 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, a reakcióidő 1 - 50 óra.

Az így kapott (I-5) általános képletű tienopiridin-származékokat szokásos elválasztási és tisztítási módszerekkel, például besűrítéssel, vákuumban való bepárlással, oldószeres extrahálással, kristályosítással, átkristályosítással, fázisátvitellel és kromatografálással izolálhatjuk és tisztíthatjuk.

Az A eljárás, a B eljárás és a C eljárás kiindulási vegyületei például a következő eljárásokkal állíthatók elő.

-37F eljárás (Az eljárás reakcióvázlatában szereplő helyettesítők jelentése az előzőekben megadott).

Az F eljárás szerint egy (Vili) általános képletű 2-amino-3-benzoil-tioféns-származékot egy sav jelenlétében egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, így a (11-2) általános képletű vegyületeket nyerjük. Ezt az eljárást lényegében a D eljárásnál leírt körülmények mellett hajtjuk végre.

Az így kapott (11-2) általános képletű tienopiridin-származékokat szokásos elválasztási és tisztítási eljárásokkal, például besűrítéssel, vákuumban való bepárlással, oldószeres extrahálással, kristályosítással, átkristályosítással, fázisátvitellel és kromatografálással izolálhatjuk és tisztíthatjuk.

A D eljárás és az F eljárás kiindulási vegyületéül szolgáló (Vili) általános képletű vegyületet a Journal of Medicinái Chemistry, 16, 214 (1973), Journal of Medicinái Chemistry, 17, 624 (1974) szakirodalmi helyen és a vizsgálat nélkül közzétett 176 591/1986 számú japán szabadalmi leírásban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő. A (Vili) általános képletű vegyület előállítható például lényegében a referencia példákban bemutatott eljárással.

G eljárás (Az eljárást bemutató reakcióvázlatban szereplő helyettesítők jelentése az előzőekben megadott.)

A G eljárás szerint egy (Vili) általános képletű 2-amino-3-benzoil-tiofén-származékot klór-acetonitrillel reagáltatva (II-4) általános képletű 2-klór-metil-származékokat állítunk elő. A (Vili) általános képletű vegyület és a klór-acetonitril reagáltatását sav jelenlétében végezzük, a klór-acetonitrilt feleslegben alkalmazva oldószerként is használjuk. Savként a D eljárásnál említetteket alkalmazzuk. Az alkalmazott sav mennyisége a (Vili) általános képletű vegyületre vonatkoztatott mintegy 1 - 5 mólekvivalens, előnyösen 1 - 3 mólekvivalens. A

-38reakció időtartama 0,5 - 30 óra, előnyösen 1-10 óra. A reagáltatás hőmérséklete általában 20 °C és 200 °C közötti, előnyösen 30 °C és 150 °C közötti.

Az így kapott (II-4) általános képletű tienopirimidin-származékokat szokásos elválasztási és tisztítási eljárásokkal, például besűrítéssel, vákuumban végzett bepárlással, oldószeres extrahálással, kristályosítással, átkristályosítással, fázisátvitellel és kromatografálással izolálhatjuk és tisztíthatjuk.

H eljárás (Az eljárást bemutató reakcióvázlatban szereplő helyettesítők jelentése az előzőekben megadott.)

A H eljárásban a (IX) általános képletű vegyületet redukálva állítjuk elő a (X) általános képletű alkoholszármazékokat, majd a (X) általános képletű vegyületekből nyerjük a (II-5) általános képletű vegyületeket.

A (IX) általános képletű vegyület redukálását önmagában ismert módon valósítjuk meg, például fém-hidrid alkalmazásával, fém-hidrid-komplexszel való redukálással, diboránnal_vagy helyettesített boránnal való redukálással vagy katalitikus hidrogénezéssel. Más szóval ezt a reakciót a (IX) általános képletű vegyület redukálószerrel való kezelésével valósítjuk meg. Redukálószerként alkalmazhatunk például alkálifém-bór-hidridet (például nátrium-bór-hidridet és lítium-bór-hidridet), fém-hidrid-komplexet, például lítium-alumínium-hidridet, fém-hidridet, például nátrium-hidridet, szerves ónvegyületet (például trifenil-ón-hidridet), egy fémet vagy fémsót, például nikkel- vagy cinkvegyűletet, katalitikus redukálószert átmenetifém-katalizátor, például palládium, platina vagy rádium alkalmazása mellett, és hidrogént, valamint diboránt. A reakciót a reakció szempontjából inért szerves oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként alkalmazhatunk aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt és xilolt, halogénezett szénhidrogéneket, például kloroformot, szén-tetrakloridot, diklór-metánt, 1,2-diklór-etánt és 1,1,2,2-tetraklór-etánt; étereket, például dietil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt; alkoholokat, például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt

-39és 2-metoxi-etanolt; amidokat, például Ν,Ν-dimetil-formamidot, valamint ezen oldószerek elegyeit, ezek közül az oldószerek közül a megfelelőt az alkalmazott redukálószer fajtájától függően szelektíven választjuk ki. A reagáltatást -20 °C és 150 °C közötti, különösen előnyösen 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük, a reakcióidő 1 - 24 óra.

Ezután a (X) általános képletű vegyületet egy halogénezőszerrel vagy egy szulfonilezöszerrel reagáltatva nyerjük a (II-5) általános képletű vegyületeket. Halogénezőszerként előnyösen például tionil-kloridot és foszfor-tribromidot alkalmazhatunk, ebben az esetben olyan (II-5) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyekben Q jelentése klóratom vagy brómatom. A reagáltatást megfelelő inért oldószerben, például benzolban, toluolban, xilolban, kloroformban vagy diklór-metánban vagy a halogénezőszer feleslegében végezzük -10 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten. A halogénezőszer mennyisége 1 -20 mólekvivalens a (X) általános képletű vegyülethez viszonyítva. Szulfonilezőszerként előnyösen például mezil-kloridot, tozil-kloridot és benzolszulfonil-kloridot alkalmazhatunk, így olyan (II-5) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyekben Q jelentése mezil-oxi-, tozil-oxi- vagy benzolszulfonil-oxi-csoport. Ezt a reakciót megfelelő inért oldószerben (például benzolban, toluolban, xilolban, etil-éterben, etil-acetátban, tetrahidrofuránban, kloroformban vagy diklór-metánban) végezzük egy bázis, például trietil-amin, N-metil-morfolin, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát és kálium-karbonát jelenlétében, -10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten. A szulfonilezőszer és a bázis mennyisége a (X) általános képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatott 1-1,5 mólekvivalens. Ha az így kapott olyan (II-5) általános képletű vegyületet, amelyben Q jelentése klór- vagy brómatom vagy szulfonil-oxi-csoport 1-1,5 mólekvivalens nátrium-jodiddal vagy kálium-jodiddal reagáltatjuk, olyan (II-5) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben Q jelentése jódatom. Ebben az esetben a reagáltatást oldószerben, például aceton:·»· ··· ··· mohári, metil-etil-ketonban, metanolban vagy etanolban végezhetjük 20 - 80 °C hőmérsékleten.

Az így kapott (11-5) általános képletű tienopiridin- vagy tienopirimidin-származékokat szokásos elválasztási eljárásokkal, például besűrítéssel, vákuumban való bepárlással, oldószeres extrahálással, kristályosítással, átkristályosítással, fázisátvitellel és kromatografálással izolálhatjuk és tisztíthatjuk.

A H eljárásban alkalmazott (IX) általános képletű vegyületet előállíthatjuk például az I vagy J eljárás szerint.

I eljárás (Az eljárást bemutató reakcióvázlat képleteiben a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott).

Az I eljárásban egy (Vili) általános képletű 2-amino-3-benzoil-tiofén-származékot egy (XI) általános képletű ciano-ecetsav-észter-származékkal reagáltatunk, így a (IX-1) általános képletű tienopirimidin-származékot nyerjük. A (Vili) általános képletű vegyület (XI) általános képletű vegyülettel való reagáltatását lényegében a G eljárásban leírt módon hajtjuk végre.

Az így kapott (IX-1) általános képletű tienopirimidin-származékot szokásos elválasztási és tisztítási eljárásokkal, például besűrítéssel, vákuumban való bepárlással, oldószeres extrahálással, kristályosítással, átkristályosítással, fázisátvitellel és kromatografálással izoláljuk és tisztítjuk.

J eljárás (Az eljárást bemutató reakcióvázlat képleteiben szereplő helyettesítők jelentése az előzőekben megadott.)

A J eljárásban a (Vili) általános képletű 2-amino-3-benzoil-tiofén-származékot egy (XII) általános képletű acetondikarbonsav-észter-származékkal reagáltatjuk, így a (IX-2) általános képletű tienopiridin-származékot nyerjük. A (Vili) és (XII) általános képletű vegyületek reagáltatását lényegében a D eljárásnál leírt módon végezzük.

:··· ··· ···

-41Az így kapott (IX-2) általános képletű tienopiridin-származékokat szokásos eljárásokkal, például besűrítéssel, vákuumban végzett bepárlással, oldószeres extrahálással, kristályosítással, fázisátvitellel és kromatografálással izolálhatjuk és tisztíthatjuk.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik kiváló artritisz ellenes aktivitását a humán reumatoid artritiszhez hasonló artritiszt okozó adjuváns artritisz kísérleti modellben igazoltuk. A tárgy szerinti vegyületek citokinek, például az interleukin-2 és az interferon-γ termelésének gátlására képesek. A találmány szerinti vegyületek toxicitása alacsony. Ezért a találmány szerinti vegyületek minden fajta olyan artritisz kezelésére alkalmazhatóak, amelyek emlős állatok, köztük az ember (például ember, marha, ló, sertés, kutya, macska és hasonlók) szinoviális ízületeiben gyulladásos tünetekkel jár.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik kiváló csontreszorpciót gátló hatását az alábbiakban bemutatott vizsgálatban igazoltuk. Igazolt hatásuk révén a találmány szerinti vegyületek csontreszorpciót gátló szerként vagy oszteoporózis megelőzésére vagy kezelésére alkalmazhatók az előzőekben említett emlős állatoknak, köztük embernek való adagolás révén.

A találmány szerinti vegyületek dózisa az adagolás útjától és a kezelendő beteg tüneteitől függően változó, általában orális adagolás esetén 5 mg és 1000 mg közötti felnőtt személy kezelésére, nem-orális adagolás esetén 1-100 mg napi három alkalomra elosztva.

Az alábbiakban bemutatjuk a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek farmakológiai aktivitásának vizsgálatára szolgáló eljárásokat, és a vizsgálat eredményeit.

1. Vizsgálati példa

Patkány adjuváns artritisz elleni hatás hetes hím Lewis-patkányokat (Japan Clea) 0,05 ml Freund-féle komplett adjuvánsnak (folyékony paraffinban készített 0,5 %-os elölt tuberkolózis bacillus :··· ··· ··.

····

-42sejtszuszpenzió) a jobb hátsó mancsba intrakután történő beinjektálásával érzékenyítünk. A vizsgálandó vegyületeket 25 mg/kg vagy 12,5 mg/kg koncentrációban, 0,5 %-os metil-cellulózban készült szuszpenzió formájában naponta egyszer beadjuk az érzékenyítést közvetlen megelőzően (0. napon) kezdve 14 napon át. A 0. és a 14. napon pletizmométerrel (Ugo Basile, Olaszország) és elektromos mérleggel (EB-3200D, Shimazu, Japán) megmérjük az állatok bal hátsó mancsának térfogatát és testtömegüket, illetve meghatározzuk a mancs-duzzadás visszaszorításának százalékos értékét és a testtömeg gyarapodás százalékos értékét a nem-érzékenyített kontroll patkányokéhoz viszonyítva.

Az eredményeket minden csoportban hat állatra átlag ± S.E. értékben fejezzük ki, Dunnett teszttel összehasonlítjuk, és statisztikusan elemezzük. A szignifikancia szintje 5 % alatti. Amint az 1. táblázatból látható, a találmány szerinti vegyület hatásosan szorította vissza a mancs ödémát, és javította a szisztémás állapotot, amit a testtömeg gyarapodása mutat.

1. Táblázat

Vegyület	Dózis	Duzzadás gátlása	Testtömeg gyara-
(A példa száma)	(mg/kg)	(%)	podási arány1 (%)
1.	25,0	66	16
27.	12,5	54	15'
28.	12,5	72	23

(hatóanyaggal kezelt patkányok) - (érzékenyített kontroll patkányok) ' (normál kontroll patkányok) - (érzékenyített kontroll patkányok) * ; p<0,05 **; p<0,01 (a kontrolihoz viszonyítva) • ·

-432. Vizsgálati példa

Csontreszorpciót visszaszorító hatás

A csontreszorpciót Raisz eljárásával mértük [Journal of Clinical Investigation, 44, 103-116 (1965)]. Egy Sprague-Dawley patkánynak a vemhesség 18. napján 50 μθϊ ⁴⁵Ca-t (kalcium izotópot, CaCI₂ oldatban) adtunk be szubkután. A következő napon az állatból hasfelmetszéssel aszeptikusán eltávolítottuk a patkány magzatokat. Az egyes magzatok testéből mindkét alkarcsontot (rádiuszt és ulnát) anatómiai mikroszkóp alatt kivágtuk, és a lehető legteljesebb mértékben eltávolítottuk a kötőszövetet és porcokat, hogy csonttenyészet mintát készítsünk. Az egyes csontfragmentumokat 37 °C hőmérsékleten 24 órán át előtenyésztettük 0,6 ml BGJb tápközegben (Fitton-Jackson szerint módosított, GIBCO Laboratories, US), amelyhez 2 mg/ml végkoncentrációnak megfelelő mennyiségű marha szérum albumint adtunk, majd az előtenyésztett csontanyagot a fentivel azonos, de egy vegyületet 30 μηηόΙ/ml végkoncentrációban tartalmazó tenyészetbe átvittük, és a tenyésztést további 2 napig folytattuk. Ezt követően mértük a ⁴⁵Ca radioaktivitást a tápközegben és a csontban, és a csontból a tápközegbe jutó ⁴⁵Ca százalékos arányát az alábbi egyenlet szerint kiszámítottuk:

A csontból a tápközegbe szabaddá vált ⁴⁵Ca százalékos aránya = [(⁴⁵Ca beütésszám a tápközegben)]_x 100 [(⁴⁵Ca beütésszám a tápközegben) + (⁴⁵Ca beütésszám a csontban)]

Kontrollként azonos tenyészetből származó magzatok csontfrakcióit tenyésztettük 2 napon át a vizsgálandó vegyület hiányában. Az egy csoportban lévő 5 csontfragmentum értékeire vonatkozóan kiszámítottuk az átlagos q standard deviációt és a kontrolihoz viszonyított százalékos arányt. A 27. példa sze• ·

-44rint előállított vegyületre kapott eredmény (csontreszorpciót gátló aktivitás) 76,5 %.

Példák

A következőkben a találmányt referencia példákban és példákban írjuk le részleteiben, a korlátozás szándéka nélkül.

1. Referencia példa

17,8 g etil-3,4-dimetoxi-benzoát és 7,0 g acetonitril 30 ml toluolban készült oldatát 100 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 6,8 g 60 %-os olajos nátrium-hidrid 170 ml toluolban és 17 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült szuszpenziójához. Az elegyet 100 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist 2 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 80 %-os hozammal 14,0 g co-ciano-3,4-dimetoxi-acetofenont nyerünk. Ezt etil-acetátból átkristályosítva 141-142 °C olvadáspontú színtelen tűkristályokat nyerünk.

2. Referencia példa

Lényegében az 1. referencia példában leírt módon állítunk elő ω-ciano-3,4-metiléndioxi-acetofenont. Ezt etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 135-136 °C olvadáspontú színtelen prizmás anyagot nyerünk.

3. Referencia példa

7,0 g cú-ciano-3,4-dimetoxi-acetofenon, 1,2 g kén, 2,46 g 2-butanon, 3,5 ml morfolin és 20 ml etanol elegyét 2 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, az elegyet 2 n hidrogén-kloriddal, 1 n kálium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban ledesztilláljuk róla az oldószert. 41 %-os hozammal 4,1 g 2-amino-3-(3,4-dimetoxi-benzoil)-4,5-dimetil-tiofént nyerünk. A kapott terméket etil-acetát és • · • ·· • · · ·

-45hexán elegyéből átkristályosítva 172-173 °C olvadáspontú sárga prizmás anyagot nyerünk.

4. és 5. Referencia példa

Lényegében a 3. referencia példában leírt módon állítjuk elő a 2. táblázatban bemutatott vegyületeket.

2. Táblázat

Ref. példa száma	R1	R2		O.p. (°C)	Atkristályosító oldószer
4.	-ch3	-ch3		124-125	etil-acetát/hexán
5.	-(CH2)4-		154-155	etil-acetát/hexán

6. Referencia példa

3,6 g 2-amino-3-(3,4-dimetoxi-benzoil)-4,5-dimetil-tiofén, 2,1 g etil-4-klór-acetoacetát, 0,5 ml tömény kénsav és 50 ml ecetsav elegyét 2 órán át 90-100 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot vízbe öntjük, kálium-karbonáttal semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A 4:1 térfogatarányú kloroform/hexán eleggyel eluált frakcióból 67 %-os hozammal 3,5 g etil-6-klór-metil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-dimetil-tieno[2,3-b]piridin-5-karboxilátot nyerünk. Ezt etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 162-163 °C olvadáspontú színtelen prizmákat kapunk.

··· ·

-467. és 8. Referencia példa

Lényegében a 6. referencia példában leírt módon állítjuk elő a 3. táblázatban bemutatott vegyületeket.

3. Táblázat

Ref. példa száma	R1	R2		O.p. (’C)	Átkristályosító oldószer
7.	-ch3	-ch3		148-149	etil-acetát/hexán
8.	-(CH2)4-		142-143	etil-acetát/hexán

9. Referencia példa

Lényegében a 3. referencia példában leírt módon állítunk elő 2-amino-3-(4-klór-benzoil)-4,5-dimetil-tiofént. A kapott terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 122-123 °C olvadáspontú sárga lemezeket nyerünk.

10. Referencia példa

Lényegében a 3. referencia példában leírt módon állítunk elő 2-amino-3-(4-klór-benzoil)-4-metil-5-propil-tiofént. A terméket etanolból átkristályosítva 94-95 °C olvadáspontú sárga prizmákat nyerünk.

11. Referencia példa

Lényegében a 3. referencia példában leírt módon állítunk elő 2-amino-3-(4-metoxi-benzoil)-4,5-dimetil-tiofént. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 132-133 °C olvadáspontú sárga prizmákat nyerünk.

·· • · · · • ··· ··· * · ·· · ·· ·

-4712. Referencia példa

Lényegében a 6. referencia példában leírt módon állítunk elő etil-6-klór-metil-4-(4-klór-fenil)-2,3-dimetil-tieno[2,3-b]piridin-5-karboxilátot. Ezt etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 132-144 °C olvadáspontú színtelen prizmákat nyerünk.

13. Referencia példa

Lényegében a 6. referencia példában leírt módon állítunk elő etil-6-klór-metil-4-(4-klór-fenil)-3-metil-2-propil-tieno[2,3-b]piridin-5-karboxilátot. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 95-96 °C olvadáspontú színtelen prizmákat nyerünk.

14. Referencia példa

Lényegében a 6. referencia példában leírt módon állítunk elő etil-6-klór-metil-4-(4-metoxi-fenil)-2,3-dimetil-tieno[2,3-b]piridin-5-karboxilátot. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 110-111 °C olvadáspontú színtelen prizmákat nyerünk.

15. Referencia példa

3,0 g 2-amino-3-(3,4-dimetoxi-benzoil)-4,5-dimetil-tiofén és 11 g klór-acetonitril elegyéhez kis részletekben hozzáadunk 2,75 g porított alumínium-kloridot. Az elegyet 2,5 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla a kloroformot. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A diklór-metánnal eluálódó frakcióból 44 %-os hozammal 1,58 g 2-klór-meti!-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-5,6-dimetil-tieno[2,3-djpirimidint nyerünk. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 117-118 °C olvadáspontú színtelen prizmákat nyerünk.

• ·

-4816-31. Referencia példa

Lényegében a 3. referencia példában leírt módon állítjuk elő a 4. táblázatban bemutatott vegyületeket.

Ref. példa száma	R1	R2	Q	o.p. (°C)	Átkristályosító oldószer
16.	-ch2s(ch2)2-	>ŰCH3 -£J-och3	197-198 etil-acetát/hexán
17.	-CH2S(CH2)2-	<;	156-157 etanol
18.	-CH20(CH2)2-	/=<0CH3 AjHch3	118-119 etil-acetát/hexán
19.	-CH20(CH2)2-	^och3 ~^A)CH3	152-153 etanol
20.	-ch3	-ch3	xOCH,	135-136	etil-acetát/hexán
21.	-ch3	-ch3	CH3(k -(^-C)CH3	181-182	etil-acetát/hexán
22.	-ch3	-ch3	<;	154-155	etil-acetát/hexán
23.	-CH2-N(CH3)-(CH2),	zOCH3 <>cch3	180-182	etanol
24.	-CH2-N(CH2CeH5)-(CH2)2- y)CH3 -Q-och	149-150 3	etanol
25.	-ch3	-ch3	.0CH(CH3)	2 162-163	etanol

-Ö°^ch3 • ·· · ·· · • · · ♦ · · · · ·

-494. Táblázat (folytatás)

Ref. példa száma	R1	R7-		o.p. (°C)	Átkristályosító oldószer
26.	-CH2-N(CH2CeH5)-(CH2)2- ^0CH3 -Q~och3 ^OCH,	119-120	etil-acetát/hexán
27.	-CH2-N(CH2C6H5)-(CH2)2- _fOCH3 ^A)CH3	157-159	etil-acetát/hexán
28.	-CH2-N(C2H5)-(CH2)	2 /OCH3 Ooch3	190-192	etanol
29.	-CH2-N(C3H7)-(CH2)	2“ —_zOCB3 V# 0CB3	161-162	etanol
30.	-CH2-N-(CH2)2- ch2-^^-och3	,-ζΟΟΗ, -Oocö3	165-166	etanol
31.	-CH2-N(CH2C6H5)-(CH2)2- _ Áj?	187-188	etanol

32. Referencia példa

511 ml, 1,6 mól/l-es hexános n-butil-lítium és 900 ml tetrahidrofurán elegyéhez -70 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 33,6 g acetonitril-oldatot. Az elegyet 45 percig -70 °C hőmérsékleten keverjük, majd 86,0 g etil-2,4-dimetoxi-benzoát 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük hozzá a fentivel azonos (-70 °C) hőmérsékleten. Az elegyet -70 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 2 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk. Az elegyet további 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, a kristályokat szúrjuk, így 62 %-os hozammal 52,3 g w-ciano-2,4-dimetoxi-acetofenont nyerünk. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 154-155 °C olvadáspontú színtelen prizmákat nyerünk.

-5033. Referencia példa

Lényegében a 32. referencia példában leírt módon állítunk elő ω-ciano-3,5-dimetoxi-acetofenont. 62 %-os hozammal 52,3 g terméket nyerünk, amelyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 118-119 °C olvadáspontú színtelen prizmákat kapunk.

34. Referencia példa

Lényegében a 32. referencia példában leírt módon állítunk elő a>-ciano-3-izopropoxi-4-metoxi-acetofenont. 62 %-os hozammal 52,3 g terméket nyerünk, amelyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 102-104 °C olvadáspontú színtelen prizmákat kapunk.

35-49. Referencia példák

Lényegében a 6. referencia példában leírt módon állítjuk elő az 5. táblázatban bemutatott vegyületeket.

-51·· ··« <

.· :.:.: : ··· ·’··.

5. Táblázat

Vch₂ci

2H5

OOC, H

Ref. példa száma	R1	R2		o.p. (°C)	Átkristályosító oldószer
35.	-CH2S(CH2)2-	._/0CH3 <>och3	187-188	etil-acetát/hexán
36.	-CH2S(CH2)2-	^och3	145-146	etil-acetát/hexán
37.	-CH20(CH2)2-	O<h3	142-143	etanol
38.	-ch3	<h3	/_<och3 <>och3 ^och3	119-120	etil-acetát/hexán
39.	-ch3	-ch3	CH3(X -\jH)CH3	108-109	etanol
40.	~ch3	-ch3	^och3 ~^A)CH3	143-145	etanol
41.	-CH2-N(CH3)-(CH2)2-	<>-och3	98-100	etanol
42.	-CH2-N(CH2C6H5)-(CH2)2- J)CH3 O“0CH3	120-121	etil-acetát/hexán
43.	•ch3	-ch3	x€CH(CH3)2 O0CH3	168-169	etanol
44.	-CH2-N(CH2CeH5)-CCH2	)2- /0ch3 ^AkH.3	135-136	etil-acetát/hexán

·· ··« · • · ·

-525. Táblázat (folytatás)

Ref. példa száma	R1	R2		o.p. (’C)	Átkristályosító oldószer
45.	-CH2-N(CH2CeH5)-(CH2)2-		124-125	etil-acetát/hexán
46.	-CH2-N(C2H5)-(CH2)	2~	_x>ch3 -Q-och3	132-133	etil-acetát/hexán
47.	-CH2-N(C3H7)-(CH2)2-	A/-och3	136-138	etil-acetát/éter
48.	-ch2-	N-(CH2)2- ch2-Odch3		129-130	etil-acetát/hexán
49.	-CH2-N(CH2C6Hs)-(CH2)2-		141-142	etil-acetát/hexán

1. Példa

1,5 g etil-6-klór-metil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-dimeti1-tieno[2,3-b]piridin-5-karboxilát, 1,04 g dietil-amin és 35 ml diklór-metán elegyét 14 órán át keverés mellett visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A kloroformmal eluálódó frakcióból 68 %-os hozammal 1,1 g etil-6-(N,N-dietil-amino-metil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-dimetil-tieno[2,3-b]piridín-5-karboxilátot nyerünk. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 110-111 °C olvadáspontú színtelen prizmákat nyerünk.

2. Példa

0,271 g 1H-1,2,4-triazol 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban készült oldatához 0,171 g 60 %-os olajos nátrium-hidridet adunk. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,5 g etil-6-klór-metil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-dimetil-tieno[2,3-b]piridin-5-karboxilátot adunk hozzá. Az elegyet 35 percig 80 • · ·· ··» • · · · • ······ • · • · · «··

-53°C hőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A 30:1 térfogatarányú kloroform/metanol eluenssel lejövő frakcióból 62 %-os hozammal 1,0 g etil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-dimetil-6-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboxilátot nyerünk. Ezt a terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 136-137 °C olvadáspontú színtelen prizmákat kapunk.

3. Példa

A 2. példa szerinti oszlopkromatográfiás műveletben az etil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-dimetil-6-(1,2,4-triazol-1 -il-metil)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboxilátot követően eluálódó frakcióból 8 %-os hozammal 0,12 g etil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-dimetil-6-(1,2,4-triazol-4-il-metil)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboxilátot nyerünk. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 187-188 °C olvadáspontú színtelen prizmákat nyerünk.

4. Példa

Lényegében a 2. példában leírt módon etil-6-klór-metil-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2,3-dimetil-tieno[2,3-b]piridin-5-karboxilátot 1H-1,2,4-triazollal reagáltatva állítunk elő etil-2,3-dimetil-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-6-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-tieno[2,3-b]piridin-5-kart>oxilátot. Etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 109-110 °C olvadáspontú színtelen prizmákat nyerünk.

5. Példa

A 4. példa szerinti eljárásban az oszlopról az etil-2,3-dimetil-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-6-(1,2,4-triazol-1 -il-metil)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboxi látót követően eluálódó frakcióból etil-2,3-dimetil-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-6-{1,2,4-triazol-4-il-metil)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboxilátot nyerünk. A terméket etil• · ··*·

-54-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 96-98 °C olvadáspontú színtelen prizmákat nyerünk.

6. Példa

1,5 g etil-6-klór-metil-4-(3,4-meti lén-dioxi-feni l)-2,3-dimeti l-tieno[2,3-b]piridin-5-karboxilát, 1,36 g dietil-amin és 35 ml diklór-metán elegyét 14 órán át keverés mellett visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A kloroformmal eluálódó frakcióból etil-6-(N,N-dietil-amino-metil)-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2,3-dimetil-tieno[2,3-b]piridin-5-karboxilátot nyerünk olajos termékként. Ezt az olajos terméket 35 ml etanolban oldjuk, az oldathoz 1,2 g, 23 %-os etanolos hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk, 44 %-os hozammal 0,8 g etil-6-(N,N-dietil-amino-metil)-4-(3,4-metilén-dioxi-fenil)-2,3-dimetil-tieno[2,3-b]piridin-5-karboxilát-hidrogén-kloridot nyerünk amorf, szilárd anyagként.

NMR (δ ppm, CDCI3): 1,03 (3H, t, J = 7 Hz), 1,54 (6H, széles s), 1,71 (3H, s),

2,48 (3H, s), 3,15-3,80 (4H, széles), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,50 (2H, s), 6,04 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,06 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,65-6,80 (1H, d, J = 7,6 Hz). Elemzési eredmények a C24H29CIN2O4S Ί/2Η₂Ο képlet alapján: számított: C % = 59,30; H % = 6,22; N% = 5,76;

talált: C % = 59,28; H % = 6,54; N % = 5,68.

7-9. Példa

Lényegében a 2. példában leírt módon állítjuk elő a 6. táblázatban bemutatott 7. példa szerinti vegyületet. Az oszlopkromatográfiás műveletben a 7. példa szerinti vegyületet követően eluálódó frakcióból nyerjük a 6. táblázatban bemutatott 8. példa szerinti vegyületet. Lényegében a 6. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 6. táblázatban bemutatott 9. példa szerinti vegyületet.

·· * ·

-556. Táblázat R’^S N CH—R

Ύ ^R2Z °°^Ο02^Η5

Cm

Ref. példa száma	R1	R2		R	o.p. (°C)	Átkristályosító oldószer
7.	-ÍCH2)4-	-A°	/= -VJ	129'130 etil-acetát/ hexán
8.	-{CH	2)4”
9.	-{CH2)4-		-N(C2H5)2	-Z)

1) NMR (δ ppm, CDCI₃) 0,95 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,51-2,07 (6H, m), 2,80-2,90 (2H, m), 4,02 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,39 (2H, s), 6,03 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,07 (1H, d, J = 1,2 Hz), 6,68 (1H, dd, J = 8 & 2 Hz), 6,73 (1H, d, J = 2,0 Hz), 6,84 (1H, d,

J = 8 Hz), 8,34 (2H, s).

2) NMR (δ ppm, CDCI₃): 0,94 (3H, t, J = 7 Hz), 0,99 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,50-2,07 (6H, m), 2,52 (4H, q, J = 7,4 Hz), 2,75-2,93 (2H, m), 3,84 (1H, d, J = 13,6 Hz),

3,96 (2H, q, J = 7,4 Hz), 3,98 (1H, d, J = 13,6 Hz), 6,00 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,04 (1H, d, J = 1,4 Hz), 6,71 (1H, dd, J = 8,2 & 1,6 Hz), 6,78 (1H, d, J = 1,6 Hz),

6,82 (1H, d, J = 8,2 Hz).

10. Példa

0,75 g etil-6-klór-metil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-dimetil-tieno[2,3-b]piridin-5-karboxilát, 0,23 g 1-metil-2-merkapto-imidazol, 0,28 g kálium-karbonát és 10 ml N.N-dimetil-formamid elegyét 1 órán át 60 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztil*· ··· • · ··· ··· • · ··

-56láljuk róla. 43 %-os hozammal 0,39 g etil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-dimetil-6-(1-metil-imidazol-2-tio-metil)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboxilátot nyerünk. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 121-122 °C olvadáspontú színtelen tűkristályokat nyerünk.

11. Példa

1,2 ml 2-klór-metil-4-(3₁4-dimetoxi-fenil)-5,6-dimetil-tieno[2,3-d]pirimidin,

1,2 ml dietil-amin és 30 ml diklór-metán elegyét 16 órán át keverés mellett viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet vákuumban besűrítjük, majd a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az etil-acetát és metanol 5:1 térfogatarányú elegyével eluálódó frakcióból 44 %-os hozammal 0,49 g 4-(3,4-dimetoxi-fenil)-5,6-dimetil-2-(N,N-dimetil-amino-metil)-tieno[2,3-d]pirimidint nyerünk. Ezt a terméket izopropil-éterből átkristályosítva 118-120 °C olvadáspontú színtelen prizmákat nyerünk.

12. Példa

Lényegében a 6. példában leírt módon állítunk elő etil-4-(4-klór-fenil)-6-(N,N-dietil-amino-metil)-2,3-dimetil-tieno[2,3-b]piridin-5-karboxilátot. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 98-100 °C olvadáspontú színtelen prizmákat nyerünk.

13. Példa

Lényegében a 6. példában leírt módon állítunk elő etil-4-(4-klór-fenil)-6-(N, N-dietil-amino-metil)-3-metil-2-propil-tieno[2,3-b]piridin-5-karboxilátot. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 82-83 °C olvadáspontú színtelen prizmákat nyerünk.

14. Példa

Lényegében a 6. példában leírt módon állítunk elő etil-6-(N,N-dietil-amino-metil)-4-(4-metoxi-fenil)-2,3-dimetil-tieno[2,3-b]piridin-5-karboxilátot. A terméket

-57• .· · · ·.:·· .· :.:.: : ··· ···

....... .·...

etil-acetát és hexán elegyébol átkristályosítva 116-118 °C olvadáspontú színtelen prizmákat nyerünk.

15. Példa

0,252 g 1H-1,2,4-triazol 15 ml N,N-dimetil-formamidban készült oldatához 0,158 g 60 %-os olajos nátrium-hidridet adunk. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 1,2 g etil-6-klór-metil-4-(4-klór-fenil)-2,3-dimetil-tieno[2,3-b]piridin-5-karboxilátot adunk hozzá. Az elegyet 35 percig 80 °C hőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. A diklór-metán és etil-acetát 20:1 térfogatarányú elegyével eluálódó frakcióból 50 %-os hozammal 0,655 g etil-4-(4-klór-fenil)-2,3-dimetil-6-(1,2,4-triazol-1 -il-metil)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboxilátot nyerünk. A terméket etanolból átkristályosítva 144-145 °C olvadáspontú színtelen prizmákat nyerünk.

16. Példa

A 15. példa szerinti eljárás oszlopkromatográfiás műveletében az etil-4-(4-klór-fenil)-2,3-dimetil-6-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboxilátot követően eluálódó frakcióból 7 %-os hozammal 0,085 g etil-4-(4-klór-fenil)-2,3-dimetil-6-(1,2,4-triazol-4-il-metil)-tieno[2,3-b]piridin-5-karboxilátót nyerünk. Ezt a terméket etil-acetát és hexán elegyébol átkristályosítva 138-139 °C olvadáspontú színtelen prizmákat nyerünk.

17-30. és 35-41. példák

Lényegében az 1. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő a 17-19., 22-28. és 35-41. példák szerinti vegyületeket. Lényegében a 2. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő a 20. példa szerinti vegyületet. A 21. példa szerinti vegyületet a 20. példa oszlopkromatográfiás műveletében a 20. példa szerinti vegyület

-58után eluálódó frakcióból nyerjük. Lényegében a 2. példa szerinti eljárással állítjuk elő a 29. példa szerinti vegyületet. A 30. példa szerinti vegyületet a 29. példa szerinti eljárásban az oszlopkromatográfiás műveletben a 29. példa szerinti vegyület után eluálódó frakcióból nyerjük.

31. Példa

1,2 g, a 42. referencia példa szerint előállított vegyület, 0,170 g 11-1-1,2,4-triazol, 0,308 g kálium-karbonát és 30 ml aceton elegyét 9 órán át keverés mellett visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Az etil-acetáttal eluálódó frakcióból nyerjük a 31. példa szerinti vegyületet.

32. Példa

A 32. példa szerinti vegyületet a 31. példa szerinti eljárás oszlopkromatográfiás műveletében a 31. példa szerinti vegyület után eluálódó frakcióból nyerjük.

33. Példa

1,2 g, a 44. referencia példa szerint előállított vegyület, 0,183 g imidazol, 0,308 g kálium-karbonát és 30 ml aceton elegyét 30 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk róla. A visszamaradó anyag a 33. példa szerinti vegyület.

34. Példa

1,0 g, a 44. referencia példa szerint előállított vegyület, 0,24 g 2-merkapto-1-metil-imidazol, 0,257 g kálium-karbonát és 10 ml N,N-dimetil-formamid elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, magnézium-szul'V ··-* · • ·» · • · ·· ·

-59• *·· • · ··· fáton szárítjuk, majd ledesztilláljuk róla az oldószert. A visszamaradó anyag a

34. példa szerinti vegyület.

Az előzőek szerint előállított 17-41. példák szerinti vegyületeket a 7. táblázatban mutatjuk be.

-60·*-* ί. ’*· !·* ·:·.*·:·^J..⁸ Τ:;

7. Táblázat

			B1^ B2^~	yVCH2Cl ~jvS:ooc2h;
Ref. példa száma	R1	R2		R	o.p. (°C)	Átkristályosító oldószer
17.	-€H2S(CH2)2-	=z0CH3 O<)CH3	-N(C2Hs)2	115-116	izopropil-éter/hexán
18.	-CH2S(CH2)2-	_zOCH3 Ooch3	CH(CH3)CH2CH3 1 -n-ch2ch2ch3	93-94	izopropil-éter/hexán
19.	-CH2S(CH2)2-	^och3	-N(C2Hs)2	128-129	izopropil-éter/hexán
20.	-CH2S(CH2)2-	_zOCH3 Ooch3		160-161	etil-acetát/hexán
21.	-CH2S(CH2)2-	_züch3 Ooch3	/==N -Ν 1 ‘Mi	206-207	etil-acetát/hexán
22.	-CH20(CH2)2-	_zOCH3	-N(C2H5)2	149-150	izopropil-éter

..Λ.............λ.............I......................k........................J.................

Oh <Η₃ ^CH₃ -N(C₂H₅)₂ 117-118

-£>Ό0Η₃ X)CH₃ etil-acetát/hexán

24 <H3	-ch3	=^0CH3	CH(CH3)CH2CH3	79-80	izopropil-éter/hexán
			1
		^OCH3	-fí-CH2CH2CH3
25. ‘C«3	-ch3	-0-och3	-N<C2Hs)2	88-89	etil-acetát/hexán
26. -<»3	-ch3	=/O3 χΆο3	-N(C2Hs)2	87-88	etil-acetát/hexán

-61-- W * · ·· . : · · · ··· ··· ·.·· ·:· ·..· .· ...·

7. Táblázat (folytatás)

Ref. példa száma	R1	R2		R	O.p. (°C)	Átkristályosító oldó szer
27.	-CH2-N(CH,)-(CH2)2-	^och3 Ooch3	-N(C2H5)2	112-114	etil-acetát/hexán
28.	-CH2-N(CH2CeHs)-(CH2)2- /OCH3 -V/“0CH	-N(C2Hs)2 3	133-134	etil-acetát/hexán

29.

-CHj -CH, zOCH(CH₃)_:

O0CH₃ —N.

ír¹

107-108 etil-acetát/hexán

30.

-CH, -CH, z€CH(CH₃)

187-18?

“ff.

etil-acefát/bexán

31.

-CH₂-N(CH₂C_eH₅)-(CH_:?₂- ^_C[}₃

-Ö~och₃

136 137 etil-acetát/hexán

32.

-CH₂-N(CH₂C_eH₅)-(CH₂)₂- DCH₃ ^och₃

-ju;

,N 129-130 etil-acetát/hexán

33.

-CH₂-N(CH₂CeH₅)-(CH₂)₂- _/=3X)CH₃

-o

168-169 etanol

34.

-CH₂-N(CH₂C_sHs)-(CH₂)₂- ^CHa )Cfl₃

35.

-CH₂-N(CH₂C_eH₅)-(CH₂;₂- _X)CH₃ •v#~och₃ ^och₃

36.

-CH₂-N(C₂H₅)-(CH₂)₂- /OCH₃

-_SJh| Π8-119 ch₃

-N(C₂Hs)₂ 105-106

-N(C₂H₅)₂ 91-93 etil-acetát/hexán etil-acetát/hexán etil-acetát/hexán

-CH₂-N(C,H₇)-(CH₂)₂- n_CH₃ -N(C₂H₅)₂ 97-99

-Ö-OCHa

-CH₂-N-(CH₂)₂- _zOCH₃ -NCC₂H₅)₂ 138-139

CH_!-O-0CHj /J-OCH, etil-acetát/hexán etil-acetát/hexán

37.

38.

• ·

-627. Táblázat (folytatás)

Ref. példa száma	R1	R2-	-©	R	O.p. (°C)	Átkristályosító oldószer
39.	-CH2-N-(CH2)2- CH2-^^-0CH3	_zOCH3 -q-och3	-0	133-134	etil-acetát/hexán
40.	-CH2-N(CH2CeHs)-(CH2)2	-0	-0	168-169	etil-acetát/hexán
41.	-CH2-ffCCSrCe»s)-CCH2)2	-Q	0	183-184	etil-acetát/hexán

A találmány szerinti gyulladásgátló szerek, különösen az új tienopiridinvagy tienopirimidin-származékok artritisz kezelésére, csontreszorpció gátlására hasznos terápiás szerek. A találmány tárgyát képezi ezek előállítása is, valamint gyulladásos megbetegedések vagy oszteoporózis megelőzésére vagy kezelésére alkalmas, ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények.

Claims (14)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Egy (I) általános képletű vegyület - a képletben

   R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport, vagy R¹ és R² együtt egy 5 - 7 tagú gyűrűt alkothat; Y jelentése nitrogénatom vagy -C-G csoport, G jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport, X jelentése oxigénatom, adott esetben oxidált kénatom vagy -(CH₂)_q- általános képletű csoport, ahol q 0 és 5 közötti egész szám; R jelentése adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport vagy adott esetben helyettesített aminocsoport; és az A gyűrű adott esetben helyettesített; valamint a fenti vegyületek sói.
2. 2. Egy az 1. igénypont szerinti vegyület, amely etil-6-(N,N-dietil-amino-metil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-dimetil-tieno[2,3-b]-piridin-5-karboxilát,

   4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(N,N-dietil-amino-metil)-5,6-dimetil-tieno[2,3-d]pirimidin, etil-2-(N,N-dietil-amino-metil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-5,6-dihidro-8H-tiopirano[4',3'-:4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-karboxilát, etil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-5,6-dihidro-2-(1,2,4-triazol-1 -il-metil)-8H-tiopirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-karboxilát, etil-2-(N,N-dietil-amino-metil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-5,6-dihidro-8H-pirano[4',3':4,5]tieno[2,3-b]piridin-3-karboxilát, etil-2-(N,N-dietil-amino-metil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidrotieno[2,3-b:5,4-c']dipiridin-3-karboxilát, etil-7-benzil-2-(N,N-dietil-amino-metil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidrotieno[2,3-b:5,4-c']dipiridin-3-karboxilát, etil-7-benzil-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-(1,2,4-triazol-1-il-metil)-tieno[2,3-b:5,4-c']dipiridin-3-karboxilát, • · · · etil-7-benzil-4-(3,5-dimetoxi-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-(1-metil-imidazol-2-il-tiometil)-tieno[2,3-b:5,4-c']dipiridin-3-karboxilát, etil-2-(N,N-dietil-amino-metil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-propil-5,6,7,8-tetrahidrotieno[2,3-b:5,4-c']dipiridin-3-karboxilát, etil-7-(4-metoxi-benzil)-4-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-pirrolidino-metil-5,6,7,8-tetrahidrotieno[2,3-b:5,4-c']dipiridin-3-karboxilát.
3. 3. Eljárás az (1-1) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R¹, R², R és az A gyűrű az előzőekben megadott, X' jelentése oxigén- vagy kénatom és Y* jelentése nitrogénatom vagy C-G' csoport, ahol G' jelentése észterezett karboxilcsoport; azzal jellemezve, hogy egy (11-1) általános képletű vegyületet - a képletben Q jelentése kilépőcsoport, a többi helyettesítő jelentése az előzőekben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben X' és R jelentése az előzőekben megadott.
4. 4. Eljárás egy (I-2) általános képletű vegyület előállítására - a képletben R¹, R² és az A gyűrű jelentése az előzőekben megadott; R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, adott esetben helyettesített szénhidrogén egység vagy adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport, vagy R³ és R⁴ egy nitrogéntartalmú gyűrűt alkot; Y' jelentése nitrogénatom vagy C-G' általános képletű csoport, ahol G' jelentése észterezett karboxilcsoport; és p 1 és 6 közötti egész szám, azzal jellemezve, hogy egy (II-2) általános képletű vegyületet - ahol Q jelentése kilépőcsoport, a többi helyettesítő jelentése az előzőekben megadott - egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R³ és R⁴ jelentése az előzőekben megadott.
5. 5. Eljárás egy (I-4) általános képletű vegyület előállítására - a képletben R¹, R², X, R és az A gyűrű jelentése az előzőekben megadott; G' jelentése észterezett karboxilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (Vili) általános képletű vegyületet - ahol R¹, R² és az A gyűrű jelentése az előzőekben meg• · · · y -65adott - egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R, X és G' jelentése az előzőekben megadott.
6. 6. Egy kompozíció, amely egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaz - a képletben R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy adott esetben helyettesített alkilcsoport, vagy R¹ és R² együtt egy adott esetben helyettesített 5-7 tagú gyűrűt alkot; Y jelentése nitrogénatom vagy C-G általános képletű csoport, ahol G jelentése adott esetben észterezett karboxilcsoport; X jelentése oxigénatom, adott esetben oxidált kénatom vagy ”(CH₂)q“, ahol q 0 és 5 közötti egész szám; R jelentése adott esetben helyettesített heterogyűrűs csoport vagy adott esetben helyettesített aminocsoport; és az A gyűrű adott esetben helyettesített lehet; valamint a fenti vegyületek sói.
7. 7. A 6. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény.
8. 8. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény gyulladásos megbetegedés megelőzésére vagy kezelésére.
9. 9. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény lázcsillapító analgetikus hatás elősegítésére.
10. 10. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény artritisz megelőzésére vagy kezelésére.
11. 11. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény csontreszorpció gátlására.
12. 12. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény oszteoporózis megelőzésére vagy kezelésére.
13. 13. A 7. igénypont szerinti gyógyászati készítmény citokin termelés viszszaszorítására emlősökben.
14. 14. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója alkalmazása gyulladásgátló szerként alkalmas gyógyszer előállítására.

    -6615. Az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója alkalmazása csontreszorpciót gátló gyógyszer előállítására.