DE69528470T2

DE69528470T2 - Thienopyridin und thienopyrimidinderivate und ihre verwendung als entzündungshemmende mittel

Info

Publication number: DE69528470T2
Application number: DE69528470T
Authority: DE
Inventors: Atsuo Baba; Haruhiko Makino; Takashi Sohda
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-11-08
Filing date: 1995-11-07
Publication date: 2003-08-21
Anticipated expiration: 2015-11-08
Also published as: NO972043L; AU699354B2; FI971974A; US5747486A; DE69528470D1; EP0791000A1; AU3815895A; NZ294933A; HUT77348A; KR970707131A; CA2202985A1; EP0791000B1; ATE225351T1; FI971974A0; NO972043D0; WO1996014319A1

Description

TECHNISCHES GEBIET

Diese Erfindung bezieht sich auf ein neues Thienopyridin- oder ein neues Thienopyrimidinderivat oder ein Salz davon, das als entzündungshemmendes Mittel, insbesondere ein therapeutisches Mittel für Arthritis brauchbar ist und das als prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Osteoporose brauchbar ist.

STAND DER TECHNIK

Arthritis ist eine Gelenkentzündungskrankheit und als Haupterkrankungen werden rheumatoide Arthritis und verwandte Krankheiten mit einer Gelenkentzündung angeführt.
Unter diesen ist insbesondere rheumatoide Arthritis, auch chronischer Arthrorheumatismus genannt, eine chronische multiple Arthritis, die durch entzündliche Änderungen bei der Synovialismembran der Gelenkkapselinnenschicht gekennzeichnet ist. Arthritische Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis, sind fortschreitend und verursachen Gelenkfunktionsstörungen wie etwa Deformation und Ankylose, was oft zu einer schweren physischen Störung aufgrund des Fehlens einer wirkungsvollen Behandlung und einer nachfolgenden Schädigung führt.
Traditionell werden diese Formen von Arthritis chemotherapeutisch mit verschiedenen Mitteln einschließlich Steroiden wie etwa Cortison und andere Nebennierenrindenhormone, nicht-steroidalen entzündungshemmenden Mitteln wie etwa Aspirin, Piroxicam und Indomethacin, Goldmitteln wie etwa Aurothiomalat, Antirheumatika wie etwa Chloroquinzubereitungen und D- Penicillamin, Antigichtmitteln wie etwa Colchicin und Immunsuppressiva wie etwa Cyclophosphamid, Azathiopurin, Methotrexat und Levamisol behandelt.
Diese Wirkstoffe weisen jedoch Nachteile wie etwa schwere Nebenwirkungen, die Langzeitverwendung des Wirkstoffs erschwerende, schwere Nebenwirkungen, ein Mangel an ausreichender Wirksamkeit und ein Versagen, gegen bereits auftretende Arthritis wirksam zu sein, auf.
Demgemäß ist unter klinischem Gesichtspunkt die Entwicklung eines Wirkstoffs, der eine ausgezeichnete prophylaktische/therapeutische Wirkung auf Arthritis bei niedriger Toxizität zeigt, noch immer erwünscht.
Bisher sind verschiedene Verbindungen als Thieno[2,3-b]pyridinderivate synthetisiert worden, die zum Beispiel in Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 4431 (1988), Chem. Pharm. Bull., 36, 4389 (1988), Phosphorus, Sulfur, and Silicon, 73, 127 (1992), Chem. Pharm. Bull., 40, 1376 (1992), und Khim. Geterotsikl. Soedin., 1, 124 (1987) offenbart werden. Bei diesen Verbindungen ist der Substituent in 6- Stellung des Thieno[2,3-b]pyridinskeletts auf eine Methylgruppe beschränkt. Weiter wird keine Beschreibung entzündungshemmender Aktivitäten bei diesen bekannten Thienopyridinderivaten gegeben. In Journal für praktische Chemie, 317, 705 (1975), wird die Synthese von Thieno[2,3-d]pyrimidinderivaten mit einer Methylgruppe oder Acetoxymethylgruppe in 2-Stellung beschrieben. Weiter werden in der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung (Kokai tokkyo koho) Nr. 43796/1976 [Chemical Abstracts, 85, 94398r (1976)] Thieno[2,3- d]pyridinderivate mit einer Carboxyethylgruppe in 2-Stellung beschrieben. Es gibt jedoch keine Mitteilung über irgendein Derivat mit einer Kohlenstoffkette in 2- Stellung dieses Thieno[2,3-d]pyrimidinskeletts, die mit einer heterocyclischen Gruppe oder Aminogruppe substituiert ist. Weiter gibt es bei diesen bekannten Thienopyridin- oder Thienopyrimidinderivaten keine Beschreibung einer Hemmaktivität auf die Knochenresorption.

OFFENBARUNG DER ERFINDUNG

Die Erfinder fanden, daß die durch die Formel (I)
dargestellten neuen Thienopyridin- oder Thienopyrimidinderivate eine Antiarthritiswirkung aufweisen und als Suppressoren der Knochenzerstörung brauchbar sind und eine Hemmwirkung auf die Knochenresorption aufweisen und als prophylaktisches oder therapeutisches Mittel gegen Osteoporose brauchbar sind und vervollständigten diese Erfindung.
Genauer bezieht sich die vorliegende Erfindung auf
(1) eine Verbindung dargestellt durch die Formel (I)
worin
R¹ und R² unabhängig für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe stehen oder
R¹ und R² unter Bilden eines 5- bis 7gliedrigen Ringes verbunden sein können, der aus
(i) einer alicyclischen C&sub5;&submin;&sub7;-Kohlenwasserstoffgruppe oder
(ii) einer heterocyclischen Gruppe ausgewählt ist, die 1 bis 4 Sauerstoffatome, 1 bis 4 Schwefelatome, die oxidiert sein können, oder 1 Stickstoffatom enthält, das durch C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Benzyl, Phenethyl oder 4-Methoxybenzyl substituiert sein kann;
Y für ein Stickstoffatom oder C-G steht;
G für eine durch die Formel -COOR&sup6; dargestellte Gruppe steht, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Aryl ist;
X für ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder -(CH&sub2;)q- (q bezeichnet eine ganze Zahl von 0 bis 5) steht;
R für
(i) eine 5- bis 7gliedrige, ein Schwefelatom, ein Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthaltende heterocyclische Gruppe,
(ii) eine 5- bis 6gliedrige, 2 bis 4 Stickstoffatome enthaltende heterocyclische Gruppe,
(iii) eine 5- bis 6gliedrige, 1 bis 2 Stickstoffatome und ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom enthaltende heterocyclische Gruppe oder
(iv) eine durch Kondensation jeweils einer der vorstehenden drei Gruppen mit einer 6gliedrigen, zwei oder weniger Stickstoffatome enthaltenden Gruppe, einem Benzolring oder einem 5gliedrigen, ein Schwefelatom enthaltenden Ring gebildete Gruppe steht oder
(v) R durch -N(R³)(R&sup4;) dargestellt wird, worin R³ und R&sup4; unabhängig für ein Wasserstoffatom, einen gesättigten, aliphatischen C&sub1;&submin;&sub8;-Kohlenwasserstoffrest, einen ungesättigten, aliphatischen C&sub2;&submin;&sub8;-Kohlenwasserstoffrest, einen gesättigten, alicyclischen C&sub3;&submin;&sub7;-Kohlenwasserstoffrest, einen ungesättigten, alicyclischen C&sub5;&submin;&sub7;-Kohlenwasserstoffrest, einen alicyclisch-aliphatischen C&sub4;&submin;&sub9;-Kohlenwasserstoffrest, C&sub7;&submin;&sub9;-Phenylalkyl, C&sub1;&sub1;&submin;&sub1;&sub3;- Naphthylalkyl, Phenyl und Naphthyl oder
(a) eine 5-7gliedrige, 1 Schwefelatom, 1 Stickstoffatom oder 1 Sauerstoff enthaltende heterocyclische Gruppe,
(b) eine 5-6gliedrige, 2-4 Stickstoffatome enthaltende heterocyclische Gruppe oder
(c) eine 5- oder 6gliedrige, 1 bis 2 Stickstoffatome und 1 Schwefelatom oder 1 Sauerstoffatom enthaltende heterocyclische Gruppe oder
(d) eine heterocyclische Gruppe (a), (b) oder (c) stehen, die mit einem 6gliedrigen, 1 oder 2 Stickstoffatome enthaltenden Ring, einem Benzolring oder einem 1 Schwefelatom enthaltenden 5gliedrigen Ring kondensiert ist,
wobei die Kohlenwasserstoffreste (v) oder die heterocyclischen Gruppen (i), (ii), (iii), (iv), (v(a)), (v(b)), (v(c)) oder (v(d)) mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus
(i) gerad- oder verzweigtkettigen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppen, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;- Alkenylgruppen oder C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinylgruppen,
(ii) C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppen, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkenylgruppen und
(iii) C&sub4;&submin;&sub8;-Cycloalkadienylgruppen,
(iv) Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl und Acenaphthylenyl,
(v) Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4- Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Furanzanyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4- Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl und Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzo[b]thienyl, Indolyl, Isoindolyl, 1H-Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, 1,2-Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, 1,2-Benzisothiazolyl, 1H-Benzotriazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Purinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, α-Carbolinyl, β-Carbolinyl, γ-Carbolinyl, Acridinyl, Phenoxazinyl, Phenothiazinyl, Phenazinyl, Phenoxathiinyl, Thianthrenyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Indolizinyl, Pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl, Pyrazolo[1,5-a]pyridyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Imidazo[1,2-b]pyridazinyl, Imidazo[1,2-a]pyrimidinyl, 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridyl und 1,2,4- Triazolo[4,3-b]pyridazinyl,
(vi) Oxiranyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Thiolanyl, Piperidyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Piperazinyl,
(vii) Fluor, Chlor, Brom und Iod,
(viii) Nitro, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Dibutylamino, Diallylamino, Cyclohexylamino, Phenylamino, N-Methyl-N-phenylamino, Acetylamino, Propionylamino, Benzoylamino oder Nicotinoylamino oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Acylgruppen,
(ix) Formyl oder durch Binden einer C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;- Alkenylgruppe, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinylgruppe oder aromatischen Gruppe mit einer Carbonylgruppe gebildete Gruppen,
(x) Hydroxygruppe, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxygruppen, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyloxygruppen, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyloxygruppen, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyloxygruppen, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoyloxygruppen, Phenoxy, 4-Chlorphenoxy,
(xi) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthiogruppen, C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenylthiogruppen, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;- Alkinylthiogruppen, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylthiogruppen, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoylthiogruppen, Phenylthio, 4-Chlorphenylthio,
(xii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonylgruppen, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxycarbonylgruppen, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyloxycarbonylgruppen, Phenyl- oder Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyloxycarbonylgruppen,
(xiii) Formyloxycarbonyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoyloxycarbonyl, C&sub3;&submin;&sub4;-Alkenoyloxycarbonyl, C&sub3;&submin;&sub4;-Alkinoyloxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl ausgewählt sind und
Ring A gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Thiolgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische, cyclische Gruppe substituiert sein kann, wobei die Substituenten für Ring A wie folgt definiert sind:
i) das Halogenatom ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod,
(ii) die gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe ist geradkettiges C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, verzweigtkettiges C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder cyclisches C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,
(iii) die gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe ist Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyloxy, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyloxy, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyloxy, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoyloxy, Phenoxy oder 4-Chlorphenoxy,
(iv) die gegebenenfalls substituierte Thiolgruppe ist eine Thiolgruppe, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenylthio, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinylthio, Phenyl- C&sub1;&submin;&sub4;-alkylthio, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoylthio oder Phenylthio,
(v) die gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist eine Aminogruppe, die durch C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyl, eine aromatische Gruppe, heterocyclische Gruppe oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Acylgruppe substituiert sein kann,
(vi) die Acylgruppe ist Formyl oder durch Binden von C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyl oder einer aromatischen Gruppe mit einer Carbonylgruppe gebildete,
(vii) die gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe ist eine durch die Formel -COOR&sup6; dargestellte Gruppe, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe oder Arylgruppe ist,
(viii) die gegebenenfalls substituierte aromatische cyclische Gruppe ist eine aromatische C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Kohlenwasserstoffgruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe,
oder ein Salz davon;
(2) die Verbindung unter vorstehend (1), wobei der gegebenenfalls substituierte, 5- bis 7gliedrige Ring für R¹ und R² durch die Formel -R¹-R²- dargestellt wird, die -(CH&sub2;)&sub3;-, -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -CH&sub2;-N(R&sup5;)-CH&sub2;-CH&sub2;- (R&sup5; ist C&sub1;&submin; &sub4;-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann), -CH&sub2;-S-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-SO-CH&sub2;- CH&sub2;-, -CH&sub2;-SO&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;- ist;
(3) die Verbindung unter vorstehend (1), wobei die heterocyclische Gruppe (v(a)) für R³ und R&sup4; unabhängig 1-Pyrrolidinyl, 1-Imidazolidinyl, 1-Pyrazolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Piperazinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiomorpholinyl, Homopiperazin-1- yl, Pyrazol-1-yl, Imidazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 1,3,4-Triazol-1-yl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,3-Triazol-2-yl, Tetrazol-1-yl, Benzimidazol-1-yl, Indol-1-yl oder Indazol-1-yl ist;
(4) die Verbindung unter vorstehend (1), wobei der gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffrest für R³ oder R&sup4; unabhängig ein gerad- oder ein verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist;
(5) die Verbindung unter vorstehend (1), wobei X -(CH&sub2;)q- (q ist eine ganze Zahl von 0 bis 3) ist;
(6) die Verbindung unter vorstehend (11), wobei q 0 ist;
(7) die Verbindung unter vorstehend (1), wobei der Ring A durch wenigstens ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy substituiert ist;
(8) die Verbindung unter vorstehend (1), die
Ethyl-6-(N,N-diethylaminomethyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dimethylthieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat,
4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(N,N-diethylaminomethyl)-5,6-dimethylthieno[2,3- d]pyrimidin,
Ethyl-2-(N,N-diethylaminomethyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,6-dihydro-8H- thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-3-carboxylat,
Ethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,6-dihydro-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-8H- thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-3-carboxylat,
Ethyl-2-(N,N-diethylaminomethyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,6-dihydro-8H- pyrano[4',3':4;5]thieno[2,3-b]pyridin-3-carboxylat,
Ethyl-2-(N,N-diethylaminomethyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-methyl-5,6,7,8- tetrahydrothieno[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-carboxylat,
Ethyl-7-benzyl-2-(N,N-diethylaminomethyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,6,7,8- tetrahydrothieno[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-carboxylat,
Ethyl-7-benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-(1,2,4-triazol-1- ylmethyl)thieno[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-carboxylat,
Ethyl-7-benzyl-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-(1-methylimidazol-2-ylthiomethyl)thieno[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-carboxylat,
Ethyl-2-(N,N-diethylaminomethyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-propyl-5,6,7,8- tetrahydrothieno[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-carboxylat oder
Ethyl-7-(4-methoxybenzyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-pyrrolidinomethyl- 5,6,7,8-tetrahydrothieno[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-carboxylat ist;
(9) ein Verfahren zum Herstellen einer durch die Formel (I-2) dargestellten Verbindung
worin R¹, R² R und Ring A von derselben Bedeutung wie in Anspruch 1 definiert sind, X' ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist und Y' ein Stickstoffatom oder C-G' (G' ist wie vorstehend definiertes G) ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine durch die Formel (II-1) dargestellte Verbindung
worin Q eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind, mit einer durch die Formel (III) dargestellten Verbindung
R-X'H (III)
worin X' und R von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind, reagieren läßt;
(10) Verfahren zum Herstellen einer durch die Formel (I-2) dargestellten Verbindung
worin R¹, R², R³ und R&sup4; und Ring A von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind,
Y' für ein Stickstoffatom oder C-G' (G' ist wie vorstehend definiertes G) steht und p eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine durch die Formel (II-2) dargestellte Verbindung
worin Q eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind, mit einer durch die Formel (IV) dargestellten Verbindung
HNR³R&sup4; (IV)
worin R³ und R&sup4; von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind, reagieren läßt;
(11) ein Verfahren zum Herstellen einer durch die Formel (I-2) dargestellten Verbindung
worin R¹, R², X, R und Ring A von derselben Bedeutung wie in Anspruch 1 definiert sind und G' vorstehend definiertes G ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine durch die Formel (VIII) dargestellte Verbindung
worin R¹, R² und Ring A von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind, mit einer durch die Formel (IX) dargestellten Verbindung
R-X-CH&sub2;COCH&sub2;-G' (IX)
worin R, X und G' von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind, reagieren läßt;
(12) eine Zusammensetzung, die eine durch die vorstehend definierte Formel (I) dargestellte Verbindung umfaßt;
(13) die pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wie vorstehend definierte Verbindung umfaßt;
(14) die pharmazeutische Zusammensetzung aus vorstehend (13) zur Prophylaxe oder Behandlung einer Entzündungskrankheit;
(15) die pharmazeutische Zusammensetzung aus vorstehend (13) zum Fördern einer antipyretischen, analgetischen Wirkung;
(16) die pharmazeutische Zusammensetzung aus vorstehend (13) zur Prophylaxe oder Behandlung von Arthritis;
(17) die pharmazeutische Zusammensetzung aus vorstehend (13) zum Hemmen der Knochenresorption;
(18) die pharmazeutische Zusammensetzung aus vorstehend (13) zur Prophylaxe oder Behandlung von Osteoporose;
(19) die pharmazeutische Zusammensetzung aus vorstehend (13) zum Unterdrückender Cytokinproduktion in einem Säuger;
(20) Verwendung einer Verbindung aus vorstehend (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines als entzündungshemmendes Mittel zu verwendenden Arzneimittels;
(21) Verwendung einer Verbindung aus vorstehend (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines zum Hemmen der Knochenresorption zu verwendenden Arzneimittels.

BESTE AUSFÜHRUNGSWEISE DER ERFINDUNG

Verschiedene, in den vorstehenden allgemeinen Formeln und im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossene Definitionen werden hierin nachstehend genau mit bevorzugten Beispielen davon beschrieben.
In der vorstehend angeführten Formel (I) wird R durch -N(R³)(R&sup4;) dargestellt, worin R³ beziehungsweise R&sup4; für ein Wasserstoffatom, gesättigte, aliphatische C&sub1;&submin;&sub8;-Kohlenwasserstoffreste (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Octyl), ungesättigte, aliphatische C&sub2;&submin;&sub8;-Kohlenwasserstoffreste (z. B. Ethenyl,1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Hexenyl, 3-Hexenyl, 2,4-Hexadienyl, 5-Hexenyl, 1-Heptenyl, 1-Octenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Hexinyl, 3-Hexinyl, 2,4-Hexadiinyl, 5-Hexinyl, 1- Heptinyl, 1-Octinyl), gesättigte, alicyclische C&sub3;&submin;&sub7;-Kohlenwasserstoffreste (z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl), ungesättigte, alicyclische C&sub5;&submin;&sub7;-Kohlenwasserstoffreste (z. B. 1-Cyclopentenyl, 2-Cyclopentenyl, 3- Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl, 2-Cycloheptenyl, 3-Cycloheptenyl, 2,4-Cycloheptadienyl), solche mit C&sub4;&submin;&sub9; wie etwa Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, 2-Cyclopentenylmethyl, 3-Cyclopentenylmethyl, Cyclohexylmethyl, 2-Cyclohexenylmethyl, 3-Cyclohexenylmethyl, Cyclohexylethyl, Cyclohexylpropyl, Cycloheptylmethyl und Cycloheptylethyl, C&sub7;&submin;&sub9;-Phenylalkyl wie etwa Benzyl, Phenethyl, 1-Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, 2-Phenylpropyl und 1-Phenylpropyl, C&sub1;&sub1;&submin;&sub1;&sub3;-Naphthylalkyl wie etwa α-Naphthylmethyl, α-Naphthylethyl, β- Naphthylmethyl und β-Naphthylethyl, Phenyl und Naphthyl (z. B. α-Naphthyl, β- Naphthyl) stehen oder R³ und R&sup4; unabhängig (a) 5- bis 7gliedrige heterocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom, ein Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthalten, (b) 5- bis 6gliedrige heterocyclische Gruppen, die 2 bis 4 Stickstoffatome enthalten, (c) 5- bis 6gliedrige heterocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Stickstoffatome und ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom enthalten, oder (d) diese heterocyclischen Gruppen einschließen, die mit einem 6gliedrigen Ring, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, einem Benzolring oder einem ein Schwefelatom enthaltenden, 5gliedrigen Ring kondensiert sein können. Diese werden durch eine aromatische, monocyclische, heterocyclische Gruppe, aromatische, kondensierte, heterocyclische Gruppe und nichtaromatische, heterocyclische Gruppe veranschaulicht.
Praktische Beispiele der heterocyclischen Gruppe R&sup4; schließen unabhängig (i) aromatische, monocyclische, heterocyclische Gruppen wie etwa Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3- Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Furazanyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl und Triazinyl, (ii) aromatische, kondensierte, heterocyclische Gruppen wie etwa Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzo[b]thienyl, Indolyl, Isoindolyl, 1H-Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, 1,2-Benzisothiazolyl, 1H- Benzotriazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Purinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, α-Carbolinyl, β-Carbolinyl, γ-Carbolinyl, Acridinyl, Phenoxazinyl, Phenothiazinyl, Phenazinyl, Phenoxathiinyl, Thianthrenyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Indolizinyl, Pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl, Pyrazolo[1,5-a]pyridyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Imidazo[1,2-b]pyridazinyl, Imidazo[1,2-b]pyridazinyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Imidazo[1,5-a]pyridyl, Imidazo[1,2-b]pyridazinyl, Imidazo[1,2-a]pyrimidinyl, 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridyl und 1,2,4-Triazolo[4,3-b]pyridazinyl und (iii) nichtaromatische heterocyclische Gruppen wie etwa Oxiranyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Thiolanyl, Piperidyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Piperazinyl ein.
R³ und R&sup4; können sich in einigen Fällen miteinander unter Bilden eines Ringes, insbesondere stickstoffhaltigen, 5- bis 7gliedrigen Ringes verbinden. Beispiele eines derartigen -N(R³)(R&sup4;) schließen 1-Pyrrolidinyl, 1-Imidazolidinyl, 1-Pyrazolidinyl, 1-Piperidyl (Piperidino), 1-Piperazinyl, 4-Morpholinyl (Morpholino), 4-Thiomorpholinyl, Homopiperazin-1-yl, Pyrazol-1-yl, Imidazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-4-yl, 1,2,3-Triazol-1-yl, 1,2,3-Triazol-2-yl, Tetrazol-1-yl, Benzimidazol-1-yl, Indol-1-yl und 1H-Indazol-1-yl ein.
Als Kohlenwasserstoffrest für R³ oder R&sup4; ist gerad- oder verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub6;-, insbesondere C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl bevorzugt. Unter diesen schließen bevorzugtere Beispiele Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl ein.
Der Kohlenwasserstoffrest und die heterocyclische Gruppe für R³ und R&sup4; können 1 bis 3 Substituenten an wahlfreien Substitutionsstellungen deren Kette oder Ring aufweisen.
Beispiele derartiger Substituenten am Kohlenwasserstoffrest und der heterocyclischen Gruppe für R³ und R&sup4; schließen eine gerad- oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe und C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinylgruppe ein. Bevorzugte Beispiele der Alkylgruppe schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, tert-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, Isohexyl, 1,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 2-Ethylbutyl, Hexyl, Pentyl, Octyl, Nonyl und Decyl ein. Bevorzugte Beispiele der Alkenylgruppe schließen Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 1- Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Ethyl-1- butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Pentenyl, 2-Pehtenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 4- Methyl-3-pentenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl und 5-Hexenyl ein. Bevorzugte Beispiele der Alkinylgruppe schließen Ethinyl, 1-Propinyl, 2- Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4- Pentinyl, 1-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl und 5-Hexinyl ein, Beispiele des Substituenten des Kohlenwasserstoffrestes und der heterocyclischen Gruppe für R³ und R&sup4; schließen ferner eine C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkylgruppe, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkenylgruppe und C&sub4;&submin;&sub8;-Cycloalkadienylgruppe ein. Bevorzugte Beispiele der C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppe schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Bicyclo[2.2.1]heptyl, Bicyclo[2.2.2]octyl und Bicyclo[3.2.1]octyl ein. Bevorzugte Beispiele der C&sub3;&submin;&sub8;- Cycloalkenylgruppe schließen 2-Cyclopenten-1-yl, 3-Cyclopenten-1-yl, 2- Cyclohexen-1-yl und 3-Cyclohexen-1-yl ein. Bevorzugte Beispiele der C&sub4;&submin;&sub8;- Cycloalkadienylgruppe schließen 2,4-Cyclopentadien-1-yl, 2,4-Cyclohexadien-1-yl und 2,5-Cyclohexadien-1-yl ein.
Die Beispiele der Substituenten am Kohlenwasserstoffrest und der heterocyclischen Gruppe für R³ oder R&sup4; schließen ferner Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl und Acenaphthylenyl ein. Unter diesen sind Phenyl, 1- Naphthyl und 2-Naphthyl bevorzugter.
Beispiele des Substituenten des Kohlenwasserstoffrestes und der heterocylischen Gruppe für R³ oder R&sup4; schließen ferner Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Furazanyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl und aromatische kondensierte heterocyclische Gruppen wie etwa Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzo[b]thienyl, Indolyl, Isoindolyl, 1H- Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, 1,2-Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, 1,2- Benzisothiazolyl, 1H-Benzotriazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Purinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, α- Carbolinyl, β-Carbolinyl, γ-Carbolinyl, Acridinyl, Phenoxazinyl, Phenothiazinyl, Phenazinyl, Phenoxathiinyl, Thianthrenyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Indolizinyl, Pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl, Pyrazolo[1,5-a]pyridyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Imidazo[1,5-a]pyridyl, Imidazo[1,2-b]pyridazinyl, Imidazo[1,2-a]pyrimidinyl, 1,2,4- Triazolo[4,3-a]pyridyl und 1,2,4-Triazolo[4,3-b]pyridazinyl ein.
Beispiele des Substituenten des Kohlenwasserstoffrestes und der heterocyclischen Gruppe für R³ oder R&sup4; schließen weiter Oxiranyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Thiolanyl, Piperidyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Piperazinyl ein.
Beispiele des Substituenten des Kohlenwasserstoffrestes und der heterocylischen Gruppe für R³ oder R&sup4; schließen weiter Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Unter diesen sind Fluor und Chlor besonders bevorzugt.
Beispiele des Substituenten des Kohlenwasserstoffrestes und der heterocylischen Gruppe für R³ oder R&sup4; schließen weiter Nitro-, Amino-, Methylamino-, Dimethylamino-, Ethylamino-, Diethylamino-, Dibutylamino-, Diallylamino-, Cyclohexylamino-, Phenylamino-, N-Methyl-N-phenylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Benzoylamino-, Nicotinoylamino- oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Acylgruppen ein.
Beispiele der Acylgruppe als Substituent des Kohlenwasserstoffrestes und der heterocyclischen Gruppe für R³ oder R&sup4; schließen Formyl oder durch Binden einer C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenylgruppe, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinylgruppe oder aromatischen Gruppe mit einer Carbonylgruppe gebildete Gruppen (z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Heptanoyl, Octanoyl, Cyclobutancarbonyl, Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Cycloheptancarbonyl, Crotonyl, 2-Cyclohexencarbonyl, Benzoyl, Nicotinoyl) ein.
Beispiele des Substituenten des Kohlenwasserstoffrestes und der heterocylischen Gruppe für R³ oder R&sup4; schließen ferner eine Hydroxygruppe, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxygruppen (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Neopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Nonyloxy, Cyclobutoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy), C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyloxygruppen (z. B. Allyloxy, Crotyloxy, 2-Pentenyloxy, 3-Hexenyloxy, 2-Cyclopentenylmethoxy, 2- Cyclohexenylmethoxy), C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyloxygruppen (z. B. Ethinyloxy, 2-Propinyloxy), Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyloxygruppen (z. B. Benzyloxy, Phenethyloxy), C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoyloxygruppen (z. B. Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy), Phenoxy und 4-Chlorphenoxy ein.
Beispiele des Substituenten des Kohlenwasserstoffrestes und der heterocylischen Gruppe für R³ oder R&sup4; schließen ferner C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthiogruppen (z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio, tert- Butylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Neopentylthio, Hexylthio, Heptylthio, Nonylthio, Cyclobutylthio, Cyclopentylthio, Cyclohexylthio), C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenylthiogruppen (z. B. Allylthio, Crotylthio, 2-Pentenylthio, 3-Hexenylthio, 2-Cyclopentenylmethylthio, 2-Cyclohexenylmethylthio), C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinylthiogruppen (z. B. Ethinylthio, 2- Propinylthio), Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylthiogruppen (z. B. Benzylthio, Phenethylthio), C&sub2;&submin;&sub4;- Alkanoylthiogruppen (z. B. Acetylthio, Propionylthio, Butyrylthio, Isobutyrylthio), Phenylthio und 4-Chlorphenylthio ein.
Beispiele des Substituenten des Kohlenwasserstoffrestes und der heterocyclischen Gruppe für R³ oder R&sup4; schließen auch eine Alkyloxycarbonylgruppe, Alkenyloxycarbonylgruppe, Alkinyloxycarbonylgruppe, Aralkyloxycarbonylgruppe, Acyloxycarbonylgruppe und Aryloxycarbonylgruppe ein.
Die Alkylgruppe in der Alkyloxycarbonylgruppe ist eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl).
Die Alkenylgruppe in der Alkenyloxycarbonylgruppe ist eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenylgruppe (z. B. Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, Isopropenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 2-Methylallyl).
Die Alkinylgruppe in der Alkinyloxycarbonylgruppe ist eine C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinylgruppe (z. B. Ethinyl, 2-Propinyl).
Die Aralkylgruppe in der Aralkyloxycarbonylgruppe bedeutet eine Arylalkylgruppe. Die Arylgruppe ist Phenyl oder Naphthyl, die gegebenenfalls ähnliche Substituenten aufweisen kann, wie die der Arylgruppe, die durch die durch R³ oder R&sup4; dargestellte Kohlenwasserstoffgruppe veranschaulicht wird.
Als Alkylgruppe sind C&sub1;&submin;&sub6;-Niederalkylgruppen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und so weiter) bevorzugt. Bevorzugte Beispiele der Aralkylgruppe schließen Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, (1-Naphthyl)methyl und (2-Naphthyl)methyl ein und unter diesen sind Benzyl und Phenethyl bevorzugt.
Beispiele der Acylgruppe in der Acyloxycarbonylgruppe schließen Formyl, C&sub2;&submin;&sub4;- Alkanoyl, C&sub3;&submin;&sub4;-Alkenoyl und C&sub3;&submin;&sub4;-Alkinoyl ein.
Die Arylgruppe in der Aryloxycarbonylgruppe ist Naphthyl.
Der Substituent an dem Kohlenwasserstoffrest und der heterocyclischen Gruppe für R³ oder R&sup4; kann gegebenenfalls weiter einen oder mehr, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten in geeigneten Stellungen aufweisen. Als Substituenten werden ähnliche wie die Substituenten an dem Kohlenwasserstoffrest und der heterocyclischen Gruppe für R³ oder R&sup4; angeführt, die durch eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Niederalkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Niederalkenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;- Niederalkinylgruppe, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkenylgruppe, C&sub4;&submin;&sub8;- Cycloalkadienylgruppe, Arylgruppe, aromatische, heterocyclische Gruppe, nichtaromatische, heterocyclische Gruppe, Aralkylgruppe (z. B. Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl), Aminogruppe, eine N-monosubstituierte Aminogruppe, eine N,N-disubstituierte Aminogruppe, Amidinogruppe, Acylgruppe, Carbamoylgruppe, eine N- monosubstituierte Carbamoylgruppe (z. B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl), eine N,N-disubstituierte Carbamoylgruppe (z. B. N,N- Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, Piperidinocarbamoyl, Morpholinocarbamoyl), Sulfamoylgruppe, eine N-monosubstituierte Sulfamoylgruppe (z. B. Methylsulfamoyl, Ethylsulfamoyl, Phenylsulfamoyl, p-Toluolsulfamoyl), eine N,N-disubstituierte Sulfamoylgruppe (z. B. N,N-Dimethylsulfamoyl, N-Methyl-N-phenylsulfamoyl, Piperidinosulfamoyl, Morpholinosulfamoyl), Carboxygruppe, eine Nieder-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkoxycarbonylgruppe (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl), Hydroxygruppe, eine Nieder-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkoxygruppe, eine Nieder-C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-alkenyloxygruppe, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyloxygruppe, Aralkyloxygruppe, Aryloxygruppe, Mercaptogruppe, eine Nieder-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthiogruppe, Aralkylthiogruppe, Arylthiogruppe, Sulfogruppe, Cyangruppe, Azidogruppe, Nitrogruppe, Nitrosogruppe und Halogen veranschaulicht wird.
Weiter ist in der vorstehend angeführten Formeln (I) R (i) 5- bis 7gliedrige, heterocyclische Gruppen, die ein Schwefelatom, ein Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthalten, (ii) 5- bis 6gliedrige heterocyclische Gruppen, die 2 bis 4 Stickstoffatome enthalten, (iii) 5- bis 6gliedrige heterocyclische Gruppen, die 1 bis 2 Stickstoffatome und ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom enthalten, oder (iv) Gruppen, die durch Kondensation einer derartigen Gruppe mit einer zwei oder weniger Stickstoffatome enthaltenden 6gliedrigen Gruppe, einem Benzolring oder einem ein Schwefelatom enthaltenden 5gliedrigen Ring gebildet werden.
Diese heterocyclischen Gruppen sind den vorstehend in Bezug auf R³ oder R&sup4; definierten ähnliche und können 1 bis 3 Substituenten in wahlfreien Substitutionsstellungen des Rings aufweisen. Als derartige Substituenten werden ähnliche wie die als Substituenten an dem Kohlenwasserstoffrest oder der heterocyclischen Gruppe für R³ oder R&sup4; dargestellten angeführt. Diese werden durch aliphatische C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Kohlenwasserstoffgruppen, alicyclische C&sub3;&submin;&sub7;- Kohlenwasserstoffgruppen, eine Arylgruppe, aromatische heterocyclische Gruppen, nichtaromatische heterocyclische Gruppen, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, Acylgruppe, gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe, gegebenenfalls substituierte Thiolgruppe und gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe veranschaulicht.
Diese Substituenten an der heterocyclischen Gruppe können gegebenenfalls einen oder mehr, vorzugsweise 1 bis 3 weitere Substituenten in geeigneten Stellungen aufweisen. Als diese Substituenten werden ähnliche wie die vorstehend dargestellten angeführt, nämlich eine Nieder-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Niederalkenylgruppe, eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Niederalkinylgruppe, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkenylgruppe, C&sub4;&submin;&sub8;-Cycloalkadienylgruppe, Arylgruppe, eine aromatische heterocyclische Gruppe, eine nichtaromatische heterocyclische Gruppe, Aralkylgruppe (z. B. Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl), Aminogruppe, eine N- monosubstituierte Aminogruppe, eine N,N-disubstituierte Aminogruppe, Amidinogruppe, Acylgruppe, Carbamoylgruppe, eine N-monosubstituierte Carbamoylgruppe, eine N,N-disubstituierte Carbamoylgruppe, Sulfamoylgruppe, eine N-monosubstituierte Sulfamoylgruppe, eine N,N-disubstituierte Sulfamoylgruppe, Carboxygruppe, eine Nieder-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkoxycarbonylgruppe, Hydroxygruppe, Nieder-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkoxygruppe, eine Nieder-C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-alkenyloxygruppe, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyloxygruppe, Aralkyloxygruppe, Aryloxygruppe, Mercaptogruppe, eine Nieder-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkylthiogruppe, Aralkylthiogruppe, Arylthiogruppe, Sulfogruppe, Cyangruppe, Azidogruppe, Nitrogruppe, Nitrosogruppe, Halogen.
Bevorzugte Beispiele der heterocyclischen Gruppe für R schließen 1-Pyrrolidinyl, 1-Imidazolidinyl, 1-Pyrazolidinyl, 1-Piperidyl (Piperidino), 1-Piperazinyl, 4-Morpholinyl (Morpholino), 4-Thiomorpholinyl, Homopiperazin-1-yl, Pyrazol-1-yl, Imidazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-4-yl, 1,2,3-Triazokl-yl, 1,2,3-Triazol- 2-yl, Tetrazol-1-yl, Benzimidazol-1-yl, Indol-1-yl und 1H-Indazol-1-yl, insbesondere 1,2,4-Triazol-1-yl, Imidazol-1-yl, Morpholino, Piperidino und Pyrrolidino ein.
In der vorstehenden Formel (I) schließen Beispiele der Halogenatome für R¹ oder R² Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Unter diesen sind Fluor und Chlor bevorzugt.
In der vorstehenden Formel (I) schließen Beispiele einer geradkettigen oder verzweigtkettigen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe für R¹ oder R² Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, sec-Pentyl, Hexyl, insbesondere Methyl, Ethyl und Propyl ein.
R¹ und R² können auch unter Bilden eines mit den Kohlenstoffatomen des Thiophenringes gebildeten 5- bis 7gliedrigen Ringes miteinander verbunden sein. Der R¹ und R² umfassende 5- bis 7gliedrige Ring ist (i) eine alicyclische C&sub5;&submin;&sub7;- Kohlenwasserstoffgruppe oder (ii) heterocyclische Gruppe, die ein bis 4 Sauerstoffatome, ein bis 4 Schwefelatome, die oxidiert sein können, oder ein Stickstoffatom enthält, das durch C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, das substituiert sein kann, substituiert sein kann. Der 5- bis 7gliedrige Ring wird durch die Formel -R¹-R²- dargestellt, die zum Beispiel -(CH&sub2;)&sub3;-, -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -CH&sub2;-N(R&sup5;)-CH&sub2;- CH&sub2;- (R&sup5; steht für eine C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, die durch Phenyl substituiert sein kann), -CH&sub2;-S-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-SO-CH&sub2;-CH&sub2;-, CH&sub2;-SO&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-, vorzugsweise -CH&sub2;-N(R&sup5;)-CH&sub2;-CH&sub2;- (R&sup5; steht für Methyl, Ethyl, Propyl, Benzyl usw.) ist. Die C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe für R&sup5; kann eine Phenylgruppe aufweisen, die die Kette an wahlfreien Substitutionspositionen substituieren kann.
Die Phenylgruppe an der C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe für R&sup5; kann gegebenenfalls einen oder mehr, vorzugsweise 1 bis 3 Substituenten an ihren Substitutionspositionen aufweisen. Als Substituenten werden ähnliche wie die als Substituenten an dem Kohlenwasserstoffrest und der heterocyclischen Gruppe für R³ und R&sup4; dargestellten angeführt, wie sie durch eine Nieder-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkylgruppe, eine Nieder- C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-alkenylgruppe, eine Nieder-C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-alkinylgruppe, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkylgruppe, C&sub3;&submin;&sub7;- Cycloalkenylgruppe, C&sub4;&submin;&sub8;-Cycloalkadienylgruppe, Arylgruppe, aromatische heterocyclische Gruppe, nichtaromatische heterocyclische Gruppe, Aralkylgruppe (z. B. Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl), Aminogruppe, eine N-monosubstituierte Aminogruppe, eine N,N-disubstituierte Aminogruppe, Amidinogruppe, Acylgruppe, Carbamoylgruppe, eine N-monosubstituierte Carbamoylgruppe (z. B. Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl), eine N,N-disubstituierte Carbamoylgruppe (z. B. N,N-Dimethylcarbamoyl, N,N-Diethylcarbamoyl, Piperidinocarbamoyl, Morpholinocarbamoyl), Sulfamoylgruppe, eine N-monosubstituierte Sulfamoylgruppe (z. B. Methylsulfamoyl, Ethylsulfamoyl, Phenylsulfamoyl, p- Toluolsulfamoyl), eine N,N-disubstituierte Sulfamoylgruppe (z. B. N,N- Dimethylsulfamoyl, N-Methyl-N-phenylsulfamoyl, Piperidinosufamoyl, Morpholinosulfamoyl), Carboxygruppe, eine Nieder-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkoxycarbonylgruppe (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, sec- Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl), Hydroxygruppe, eine Nieder-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkoxygruppe, eine Nieder-C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-alkenyloxygruppe, C&sub3;&submin;&sub7;-Cycloalkyloxygruppe, Aralkyloxygruppe, Aryloxygruppe, Mercaptogruppe, eine Nieder-C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-alkylthiogruppe, Aralkylthiogruppe, Arylthiogruppe, Sulfogruppe, Cyangruppe, Azidogruppe, Nitrogruppe, Nitrosogruppe und Halogen veranschaulicht werden.
R&sup5; ist vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl (insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl usw.) oder Phenyl-C&sub1;&submin;&sub3;-alkyl (insbesondere Benzyl, Phenethyl, 4-Methoxybenzyl).
Bevorzugte Beispiele eines gegebenenfalls substituierten, 5- bis 7gliedrigen Ringes (-R¹-R²-) schließen
-CH&sub2;-N(CH&sub3;)-CH&sub2;-CH&sub2;-,
ein.
In der vorstehend angeführten Formel (I) ist Y ein Stickstoffatom oder C-G, worin G durch die Formel -COOR&sup6; (R&sup6; ist ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, Aralkylgruppe oder Arylgruppe) dargestellt wird.
Als Alkylgruppe für R&sup6; werden C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl angeführt. Die Aralkylgruppe für R&sup6; bedeutet eine Alkylgruppe mit einer Arylgruppe als Substituent (d. h. Aryl- C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe). Beispiele der Arylgruppe schließen Phenyl, Naphthyl und so weiter ein. Die Aralkylgruppe für R&sup6; schließt zum Beispiel Benzyl, Phenethyl, 3- Phenylpropyl, (1-Naphthyl)methyl und (2-Naphthyl)methyl ein. Als Arylgruppe für R&sup6; werden zum Beispiel Phenyl und Naphthyl angeführt.
Ein bevorzugtes Beispiel von Y ist C-COOR&sup6; (R&sup6; ist C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl), bevorzugter C-COOC&sub2;H&sub5;.
In der vorstehend angeführten Formel (I) ist X ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder -(CH&sub2;)q-, worin q eine ganze Zahl von 0 bis 5, vorzugsweise eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist.
Das gegebenenfalls substituierte Schwefelatom für X ist eine Thiogruppe, Sulfinylgruppe oder Sulfonylgruppe. Unter diesen ist eine Thiogruppe bevorzugt. Die durch X dargestellte Gruppe -(CH&sub2;)q- (worin q 0 ist), ist bevorzugter.
In der Formel (I) kann der Ring A gegebenenfalls einen Substituenten aufweisen, wie er durch ein Halogenatom, Nitrogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Thiolgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe und eine gegebenenfalls substituierte, aromatische, cyclische Gruppe veranschaulicht wird.
Das Halogenatom als Substituent am Ring A ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Unter diesen sind Fluor und Chlor besonders bevorzugt.
Die gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe als Substituent am Ring A ist eine geradkettige C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, verzweigtkettige C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe oder cyclische C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, wie sie durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und so weiter veranschaulicht wird.
Die gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe als Substituent des Ringes A ist eine Hydroxygruppe, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Neopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Nonyloxy, Cyclobutoxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy), C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyloxy (z. B. Allyloxy, Crotyloxy, 2-Pentenyloxy, 3-Hexenyloxy, 2- Cyclopentenylmethoxy, 2-Cyclohexenylmethoxy), C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyloxy (z. B. Ethinyloxy, 2-Propinyloxy), Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyloxy (z. B. Benzyloxy, Phenethyloxy), C&sub2;&submin;&sub4;- Alkanoyloxy (z. B. Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy), Phenoxy und 4-Chlorphenoxy.
Die gegebenenfalls substituierte Thiolgruppe als Substituent am Ring A schließt eine Thiolgruppe, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio (z. B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sec-Butylthio, tert-Butylthio, Pentylthio, Isopentylthio, Neopentylthio, Hexylthio, Heptylthio, Nonylthio, Cyclobutylthio, Cyclopentylthio, Cyclohexylthio), C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenylthio (z. B. Allylthio, Crotylthio, 2- Pentenylthio, 3-Hexenylthio, 2-Cyclopentenylmethylthio, 2- Cyclohexenylmethylthio), C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinylthio (z. B. Ethinylthio, 2-Propinylthio), Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylthio (z. B. Benzylthio, Phenethylthio), C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoylthio (z. B. Acetylthio, Propionylthio, Butyrylthio, Isobutyrylthio) und Phenylthio ein.
Die gegebenenfalls substituierte Aminogruppe als Substituent am Ring A ist außer einer Aminogruppe substituierte Aminogruppen, zum Beispiel Aminogruppen mit einem oder zwei C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyl, aromatische Gruppen, heterocyclische Gruppen oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Acylgruppen (z. B. Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Dibutylamino, Diallylamino, Cyclohexylamino, Phenylamino, N-Methyl-N-phenylamino, Acetylamino, Propionylamino, Benzoylamino, Nicotinoylamino).
Acyl als Substituent am Ring A ist Formyl oder die durch Bindung einer C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinylgruppe oder einer aromatischen Gruppe an eine Carbonylgruppe gebildeten Acylgruppen (z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Heptenoyl, Octanoyl, Cyclobutancarbonyl, Cyclopentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Cycloheptancarbonyl, Crotonyl, 2- Hexancarbonyl, Benzoyl, Nicotinoyl).
Die gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe als Substituent am Ring A wird durch die Formel -COOR&sup6; (R&sup6; ist ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;- alkylgruppe oder Arylgruppe) dargestellt. Bevorzugte Beispiele der Alkylgruppe in der Alkyloxycarbonylgruppe schließen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl und tert-Butyl ein. Bevorzugte Beispiele der Aralkylgruppe in der Aralkyloxycarbonylgruppe bedeuten eine Arylalkylgruppe. Als Arylgruppe ist zum Beispiel Phenyl oder Naphthyl bevorzugt, die gegebenenfalls ähnliche Substituenten aufweisen können wie die, die die Arylgruppe gegebenenfalls aufweisen kann, wie sie als der Kohlenwasserstoff für R³ oder R&sup4; veranschaulicht werden. Als Alkylgruppe sind Nieder-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppen (z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl usw.) bevorzugt. Bevorzugte Beispiele der Aralkylgruppe schließen Benzyl, Phenethyl, 3-Phenylpropyl, (1-Naphthyl)methyl und (2-Naphthyl)methyl ein und unter diesen sind Benzyl und Phenethyl bevorzugter.
Beispiele der gegebenenfalls substituierten, aromatischen, cyclischen Gruppe als Substituent am Ring A schließen außer aromatischen C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Kohlenwasserstoffgruppen (z. B. Phenyl, Naphthyl, Anthryl usw.) aromatische, heterocyclische Gruppen (z. B. Pyridyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl usw.) ein.
Derartige, vorstehend angeführte Substituenten am Ring A können jede Substitutionsposition an dem Ring einnehmen. Der Substituent am Ring A befindet sich vorzugsweise in 3- und/oder 4-Stellung des Rings A. Diese Substituenten können gleich oder von einander verschieden sein und die Anzahl reicht von 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2. Wenn die Substituenten am Ring A einander benachbart sind, können sich die benachbarten Gruppen unter Bilden eines durch -(CH&sub2;)m- oder -O-CH&sub2;)l-O-, worin m eine ganze Zahl von 3 bis 5 bezeichnet und I eine ganze Zahl von 1 bis 3 bezeichnet, dargestellten Ringes verbinden und diese Ringe schließen einen zusammen mit den Kohlenstoffatomen am Benzolring gebildeten, 5- bis 7gliedrigen Ring ein.
Vorzugsweise ist der Ring A mit wenigstens einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxygruppe, bevorzugter wenigstens einer Methoxygruppe oder zwei gleichen oder verschiedenen C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxygruppen, vorzugsweise zwei Methoxygruppen substituiert. Bevorzugter ist Ring A mit zwei Methoxygruppen in 3- und 4-Stellung des Rings A substituiert.
Insbesondere ist die Verbindung der Formel (I) bevorzugt, bei der sowohl R¹ und R² Methyl sind oder R¹ und R² miteinander unter Bilden eines 6gliedrigen, stickstoffhaltigen Rings verbunden sind, bei dem -R¹-R²- -CH&sub2;-N(R&sup5;)-CH&sub2;-CH&sub2;- (R&sup5; ist C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl oder Benzyl) ist, Y C-G ist, worin G Ethoxycarbonyl ist, -X-R N,N-Diethylamino, 1,2,4-Triazol-1-yl, 1-Methylimidazol-2-ylthio oder Pyrrolidino ist und der Ring A in dessen 3- und 4-Stellung mit Methoxygruppen substituiert ist.
Das Salz der Zielverbindung der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise ein pharmazeutisch annehmbares Salz, das durch Salze mit anorganischen Basen, Salze mit organischen Basen, Salze mit anorganischen Säuren, Salze organischer Säuren und Salze mit einer basischen oder sauren Aminosäure veranschaulicht wird. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit einer anorganischen Base schließen. Alkalimetallsalze wie etwa ein Natriumsalz und Kaliumsalz, Erdalkalimetallsalze wie etwa ein Calciumsalz und Magnesiumsalz und ein Aluminiumsalz und Ammoniumsalz ein. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit einer organischen Base schließen Salze mit Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin und N,N'-Dibenzylethylendiamin ein. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit einer anorganischen Säure schließen Salze mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure ein. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit einer organischen Säure schließen Salze mit Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure ein. Bevorzugte Beispiele von Salzen mit einer basischen Aminosäure schließen Salze mit Arginin, Lysin und Ornithin ein, während bevorzugte Beispiele mit einer sauren Aminosäure Salze mit Asparaginsäure und Glutaminsäure einschließen.
Die Zielverbindung (I) dieser Erfindung kann zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger in Form fester Zubereitungen wie etwa Tabletten, Kapseln, Granulat und Pulver oder flüssiger Zubereitungen wie etwa Sirupe und Injektionen oral oder nicht-oral verabreicht werden.
Als pharmazeutisch annehmbare Träger wird von verschiedenen organischen oder anorganischen Trägern Gebrauch gemacht, die gemeinhin als pharmazeutische Materialien verwendet werden, wobei Arzneimittelhilfsstoffe, Gleitmittel, Bindemittel und Zerfallhilfsmittel für feste Zubereitungen und Lösungsmittel, Lösungsvermittler, Suspendiermittel, Isotoniemittel, Puffer und schmerzlindernde Mittel für flüssige Zubereitungen eingeschlossen sind. Andere pharmazeutische Additive wie etwa Konservierungsmittel, Antioxidantien, Farbmittel und Süßstoffe können nach Bedarf verwendet werden.
Bevorzugte Arzneimittelhilfsstoffe sind zum Beispiel Lactose, Sucrose, D-Mannit, Stärke, kristalline Cellulose und leichtes Siliziumdioxid.
Bevorzugte Gleitmittel sind zum Beispiel Magnesiumstearat, Calciumstearat, Talkum und kolloidales Siliziumoxid.
Bevorzugte Bindemittel sind zum Beispiel bindende Cellulose, Sucrose, D-Mannit, Dextrin, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
Bevorzugte Zerfallhilfsmittel sind zum Beispiel Stärke, Carboxymethylcellulose, Carboxymethylcellulosecalcium, Crosscarmellosenatrium und Carboxymethylstärkenatrium.
Bevorzugte Lösungsmittel sind zum Beispiel Wasser zur Injektion, Alkohol, Propylenglykol, Macrogol, Sesamöl und Maisöl.
Bevorzugte Lösungsvermittler sind zum Beispiel Polyethylenglykol, D-Mannit, Benzylbenzoat, Ethanol, Trisaminomethan, Cholesterin, Triethanolamin, Natriumcarbonat und Natriumcitrat.
Bevorzugte Suspendiermittel schließen zum Beispiel Tenside wie etwa Stearyltriethanolamin, Natriumlaurylsulfat, Laurylaminopropionsäure, Lecithin, Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Monostearylglycerin und hydrophile Polymere wie etwa Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulosenatrium, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose ein.
Bevorzugte Isotoniemittel sind zum Beispiel Natriumchlorid, Glycerin und D- Mannit.
Bevorzugte Puffer sind zum Beispiel Phosphat-, Acetat-, Carbonat- und Citratpufferlösungen.
Ein bevorzugtes schmerzlinderndes Mittel ist zum Beispiel Benzylalkohol.
Bevorzugte Konservierungsmittel sind zum Beispiel p-Oxybenzoesäureester, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Phenethylalkohol, Dehydracetsäure und Sorbinsäure.
Bevorzugte Antioxidantien sind zum Beispiel Sulfite und Ascorbinsäure.
Die vorstehend angeführte Verbindung (I) kann zum Beispiel durch die folgenden Verfahren hergestellt werden, und zwar Verfahren A
[worin Q für eine Abgangsgruppe steht; Y' für ein Stickstoffatom oder C-G' steht; G' für eine veresterte Carboxygruppe steht; X' für ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind].
In der allgemeinen Formel (II-1) schließen Beispiele der durch Q dargestellten Abgangsgruppe Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Iod; eine durch Veresterung aktivierte Hydroxygruppe wie etwa ein Rest einer organischen Sulfonsäuregruppe (z. B. p-Toluolsulfonyloxygruppe und Methansulfonyloxygruppe) oder ein Rest einer organischen Phosphorsäuregruppe wie etwa Diphenylphosphoryloxygruppe, Dibenzylphosphoryloxygruppe und Dimethylphosphoryloxygruppe ein und Beispiele der durch G' dargestellten, veresterten Carboxygruppe schließen der durch G dargestellten, veresterten Carboxygruppe ähnliche Gruppen ein.
Bei diesem Verfahren läßt man (II-1) mit (III) in Gegenwart einer Base unter Herstellen von (I-1) reagieren. Die Reaktion von (II-1) mit (III) wird in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen einen aromatischen Kohlenwasserstoff wie etwa Benzol, Toluol und Xylol; Ether wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan; Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol und Propanol; Ethylacetat, Acetonitril, Pyridin, N,N- Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Aceton, 2-Butanon und ein Gemisch aus diesen Lösungsmitteln ein. Die Reaktion von (II-1) mit (III) wird in Gegenwart einer geeigneten Base, zum Beispiel einem Alkalimetallsalz wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat; Silbercarbonat (Ag&sub2;CO&sub3;), Natriumhydrid und Kaliumhydrid und Aminen wie etwa Pyridin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan und 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en ausgeführt. Die einzusetzende Menge dieser Basen reicht vorzugsweise von etwa 1 bis 5 Moläquivalenten bezüglich (II-1). Diese Reaktion wird bei einer üblicherweise von -20ºC bis 150ºC, vorzugsweise von etwa -10ºC bis 100ºC reichenden Temperatur ausgeführt. Das auf diese Weise erhaltene Thienopyridin- oder Thienopyrimidinderivat (I-1) kann durch ein herkömmliches Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden. Verfahren B
[worin p eine ganze Zahl von 1 bis 6 bezeichnet und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind].
Bei diesem Verfahren läßt man (II-2) mit (IV) in Gegenwart einer Base unter Herstellen von (I-2) reagieren. Die Reaktion von (II-2) mit (IV) wird in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen aromatische Lösungsmittel wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie etwa Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol und Propanol, Ethylacetat, Acetonitril, Pyridin, N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Aceton und 2-Butanon und ein Gemisch dieser Lösungsmittel ein. Die Reaktion von (II-2) mit (IV) wird in Gegenwart einer geeigneten Base ausgeführt, wie sie durch ein Alkalimetallsalz wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, Amine wie etwa Pyridin, Triethylamin und N,N- Dimethylanilin, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid veranschaulicht wird. Die einzusetzende Menge dieser Basen liegt vorzugsweise in einem Bereich von etwa 1 bis etwa 5 Moläquivalenten bezogen auf die Verbindung (II-2). Diese Reaktion wird bei einer üblicherweise von -20ºC bis 150ºC, vorzugsweise von etwa -10ºC bis 100ºC reichenden Temperatur ausgeführt. Diese Reaktion kann auch durch Verwenden einer Überschußmenge von (IV) als Base ausgeführt werden.
Das Thienopyridin- oder Thienopyrimidinderivat (I-2) kann durch ein herkömmliches Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden. Verfahren C
[in Formel (II-3) und (V) steht Q' für ein Halogenatom; in Formel (VI), (VII) und (I-3) bezeichnet t eine ganze Zahl von 0 bis 4; die anderen Symbole sind von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert].
Als durch Q' dargestelltes Halogenatom werden Chlor, Brom und Iod angeführt.
Bei diesem Verfähren wird zuerst die durch die allgemeine Formel (II-3) dargestellte Verbindung mit der äquimolaren Menge Triphenylphosphin unter Herstellen des durch die allgemeine Formel (V) dargestellten Phosphoniumsalzderivats umgesetzt. Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel ausgeführt, wie es durch aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethoxyethan, Acetonitril und ein Gemisch dieser Lösungsmittel veranschaulicht wird. Diese Reaktion wird bei einer von 10ºC bis 200ºC, vorzugsweise von 30ºC bis 150ºC reichenden Temperatur über 0,5 bis 50 Stunden ausgeführt.
Anschließend wird das Phosphoniumsalz (V) einer Kondensationsreaktion mit dem Aldehydderivat (VI) unterzogen. Die Kondensation von (V) mit (VI) wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base ausgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol und Propanol, Ether wie etwa Ethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, N,N-Dimethylformamid (DMF) und Dimethylsulfoxid (DMSO) und ein Gemisch dieser Lösungsmittel ein. Beispiele der Base schließen ein Alkalimetallhydrid wie etwa Natriumhydrid und Kaliumhydrid, Alkoxide wie etwa Natriumethoxid, Natriummethoxid, Kaliumethoxid und Kaliumtert-butoxid, organische Lithiumverbindungen wie etwa Methyllithium und Phenyllithium und Natriumamid ein. Die einzusetzende Menge dieser Basen reicht vorzugsweise von etwa 1 bis 1,5 Moläquivalente bezogen auf die Verbindung (V). Diese Reaktion wird üblicherweise bei einer von -50ºC bis 120ºC, vorzugsweise von -20ºC bis 80ºC reichenden Temperatur ausgeführt. Die Reaktionszeit reicht von 0,5 bis 50 Stunden. Die Verbindung (VII) wird als Gemisch aus dem (E)- Isomer und (Z)-Isomer erhalten. Diese Isomeren werden wie sie sind in Form eines Gemisches beziehungsweise nach dem Isolieren einer Reduktion unter Herstellen von (I-3) unterzogen. Diese Reduktionsreaktion wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren in einem Lösungsmittel in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Katalysators ausgeführt wie er durch einen Palladiumkatalysator (z. B. Palladium-Kohle und Palladiumschwarz), einen Platinkatalysator (z. B. Platinoxid) und Raney-Nickel veranschaulicht wird. Beispiele des Lösungsmittels schließen Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol und Propanol, Ether wie etwa Ethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Ethylacetat, Acetonitril, Aceton, 2- Butanon und N,N-Dimethylformamid (DMF) und ein Gemisch dieser Lösungsmittel ein. Der Druck der Wasserstoffatmosphäre reicht von 1 bis 150 atm, vorzugsweise von 1 bis 20 atm.
Das auf diese Weise erhaltene Thienopyridin- oder Thienopyrimidinderivat (I-3) kann durch ein herkömmliches Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden. Verfahren D
[worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist].
Bei diesem Verfahren läßt man das 2-Amino-3-benzoylthiophenderivat (VIII) mit (IX) in Gegenwart einer Säure unter Erzeugen von (I-4) reagieren. Die Reaktion von (VIII) mit (IX) wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure, zum Beispiel einer Lewissäure wie etwa Aluminiumchlorid und Zinkchlorid und Salzsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure und p-Toluolsulfonsäure ausgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, Ether wie etwa Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethoxyethan, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol und Propanol, N,N-Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), Chloroform, Dichlormethan, 1,2- Dichlorethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan und ein Gemisch dieser Lösungsmittel ein. Die einzusetzende Menge der Verbindung (IX) reicht vorzugsweise von 1,0 bis 2,0 Moläquivalente bezogen auf die Verbindung (VIII). Die einzusetzende Säuremenge reicht vorzugsweise von 0,05 bis 2,0 Moläquivalente bezogen auf die Verbindung (VIII). Diese Reaktion wird bei einer üblicherweise von 0ºC bis 200ºC, vorzugsweise von etwa 20ºC bis 120ºC reichenden Temperatur ausgeführt. Die Reaktionszeit reicht von 0,5 bis 20 Stunden, vorzugsweise von 1 bis 10 Stunden.
Das auf diese Weise erhaltene Thienopyridinderivat (I-4) kann durch ein herkömmliches Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden. Verfahren E
Bei diesem Verfahren wird das Esterderivat (I-4) einer Hydrolyse unter Liefern des Carbonsäurederivats (I-5) unterzogen. Die Hydrolyse der Verbindung (I-4) wird gemäß einem herkömmlichen Verfahren in. Wasser oder einem wäßrigen Lösungsmittel ausgeführt. Beispiele des wäßrigen Lösungsmittels schließen Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, 2-Methoxyethanol, Ethylenglykol, Propanol und Butanol, Ether wie etwa Tetrahydrofuran und Dioxan, Essigsäure, N,N- Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Aceton ein. Diese Reaktion wird in Gegenwart einer Base wie etwa Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid oder einer Säure wie etwa Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure oder Bromwasserstoffsäure ausgeführt. Vorzugsweise wird die Säure oder die Base in einer Überschußmenge (Base: 1,0 bis 10 Moläquivalente, Säure: 2 bis 50 Moläquivalente) bezogen auf die Verbindung (I- 4) eingesetzt. Die Reaktionstemperatur reicht üblicherweise von -20ºC bis 150ºC, vorzugsweise von -10ºC bis 100ºC und die Reaktionstemperatur reicht von 1 bis 50 Stunden.
Das auf diese Weise erhaltene Thienopyridinderivat (I-5) kann durch ein herkömmliches Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangsverbindungen bei Verfahren A, Verfahren B und Verfahren C können durch zum Beispiel das folgende Verfahren hergestellt werden. Verfahren F
[worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist].
Bei diesem Verfahren läßt man das 2-Amino-3-benzoylthiophenderivat (VIII) mit (X) in Gegenwart einer Säure unter Liefern von (II-2) reagieren. Dieses Verfahren wird auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Verfahren D ausgeführt.
Das auf diese Weise erhaltene Thienopyridinderivat (II-2) kann durch ein herkömmliches Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Die Ausgangsverbindung (VIII) bei Verfahren D und Verfahren F kann gemäß den in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 16, S. 214 (1973), Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 17, S. 624 (1974), und der ungeprüften japanischen Patentveröffentlichung Nr. 176591/1986 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung (VIII) kann zum Beispiel auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in den Bezugsbeispielen dargestellt hergestellt werden. Verfahren G
[worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist].
Bei diesem Verfahren läßt man das 2-Amino-3-benzoylthiophenderivat (VIII) mit Chloracetonitril unter Liefern der 2-Chlormethylverbindung (II-4) reagieren. Die Reaktion von (VIII) mit Chloracetonitril wird in Gegenwart einer Säure durch Verwenden eines Überschußvolumens Chloracetonitril als Lösungsmittel ausgeführt. Als Säure wird von solchen wie den bei Verfahren D angeführten Gebrauch gemacht. Die einzusetzende Säuremenge reicht von etwa 1 bis etwa 5 Moläquivalenten, vorzugsweise 1 bis 3 Moläquivalenten bezogen auf die Verbindung (VIII). Die Reaktionszeit reicht üblicherweise von 0,5 bis 30 Stunden, vorzugsweise von 1 bis 10 Stunden. Die Reaktionstemperatur reicht üblicherweise von 20ºC bis 200ºC, vorzugsweise von 30ºC bis 150ºC.
Das auf diese Weise erhaltene Thienopyrimidinderivat (II-4) kann durch ein herkömmliches Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden. Verfahren H
[worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist].
Bei diesem Verfahren wird die Verbindung (IX) einer Reduktion unter Lieferndes Alkoholderivats (X) unterzogen, anschließend wird aus der Verbindung (X) die Verbindung (II-5) hergestellt.
Die Reduktion der Verbindung (IX) kann durch an ein sich bekanntes Verfahren, wie es durch eine Reduktion mit einem Metallhydrid, eine Reduktion mit einem Metallhydridkomplex, eine Reduktion mit Diboran oder einem substituierten Boran und eine katalytische Hydrierung veranschaulicht wird, ausgeführt werden. Mit anderen Worten wird diese Reaktion durch Behandeln der Verbindung (IX) mit einem Reduktionsmittel ausgeführt. Beispiele des Reduktionsmittels schließen ein Alkalimetallborhydrid (z. B. Natriumborhydrid und Lithiumborhydrid), einen Metallhydridkomplex wie etwa Lithiumaluminiumhydrid, ein Metallhydrid wie etwa Natriumhydrid, eine zinnorganische Verbindung (z. B. Triphenylzinnhydrid), ein Metall oder Metallsalz wie etwa eine Nickelverbindung und eine Zinkverbindung, ein katalytisches Reduktionsmittel unter Verwenden eines Übergangsmetallkatalysators wie etwa Palladium, Platin oder Rhodium und Wasserstoff und Diboran ein. Diese Reaktion wird in einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel ausgeführt. Beispiele des Lösungsmittels schließen aromatische Kohlenwasserstoffe wie etwa Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie etwa Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und 1,1,2,2- Tetrachlorethan, Ether wie etwa Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, Alkohole wie etwa Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol und 2- Methoxyethanol, Amide wie etwa N,N-Dimethylformamid oder ein Gemisch dieser Lösungsmittel ein und aus diesen Lösungsmitteln wird ein geeignetes in Abhängigkeit von der Art der Reaktionsmittel selektiv eingesetzt. Die Reaktionstemperatur reicht von -20ºC bis 150ºC, insbesondere bevorzugt von 0ºC bis 100ºC, und die Reaktionszeit reicht von etwa 1 bis 24 Stunden.
Anschließend läßt man die Verbindung (X) mit einem Halogenierungsmittel oder einem Sulfonylierungsmittel unter Liefern von (II-5) reagieren. Als Halogenierungsmittel wird vorzugsweise von zum Beispiel Thionylchlorid und Phosphortribromid Gebrauch gemacht und in diesem Fall wird (II-5), worin Q Chlor oder Brom ist, hergestellt. Diese Reaktion wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform und Dichlormethan) oder in einem Überschußvolumen Halogenierungsmittel bei von -10ºC bis 80ºC reichenden Temperaturen ausgeführt. Die Halogenierungsmittelmenge reicht von 1 bis 20 Mol bezogen auf (X). Als Sulfonylierungsmittel wird vorzugsweise von zum Beispiel Mesylchlorid, Tosylchlorid und Benzolsulfonylchlorid unter Liefern von (II-5) Gebrauch gemacht, worin Q Mesyloxy, Tosyloxy oder Benzolsulfonyloxy ist. Diese Reaktion wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel (z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Ethylether, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Chloroform und Dichlormethan) in Gegenwart einer Base (z. B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat) bei von -10ºC bis 50ºC reichenden Temperaturen ausgeführt. Die Mengen an Sulfonylierungsmittel beziehungsweise Base liegen im Bereich von 1 bis 1,5 Moläquivalenten bezogen auf ein Mol (X). Indem man 1 bis 1,5 Mol Natriumiodid oder Kaliumiodid mit der auf diese Weise hergestellten Verbindung (II-5), worin Q Chlor, Brom oder Sulfonyloxy ist, reagieren läßt, kann auch die Verbindung (II- 5) hergestellt werden, bei der Q Iod ist. In diesem Fall kann die Reaktion in einem Lösungsmittel wie etwa Aceton, Methylethylketon, Methanol oder Ethanol bei von 20 bis 80ºC reichenden Temperaturen ausgeführt werden.
Das auf diese Weise erhaltene Thienopyridin- oder Thienopyrimidinderivat (II-5) kann durch ein herkömmliches Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Die in Verfahren H einzusetzende Verbindung (IX) kann zum Beispiel gemäß Verfahren I oder J hergestellt werden: Verfahren I
[worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist].
Bei diesem Verfahren läßt man das 2-Amino-3-benzoylthiophenderivat (VIII) mit dem Cyanessigesterderivat (XI) unter Liefern des Thienopyrimidinderivats (IX-1) reagieren. Die Reaktion von (VIII) mit (XI) wird auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Verfahren G ausgeführt.
Das auf diese Weise erhaltene Thienopyrimidinderivat (IX-1) kann durch ein herkömmliches Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden. Verfahren J
[worin jedes Symbol von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert ist].
Bei diesem Verfahren läßt man das 2-Amino-3-benzoylthiophenderivat (VIII) mit dem Acetondicarbonsäureesterderivat (XII) unter Liefern des Thienopyridinderivats (IX-2) reagieren. Die Reaktion von (VIII) mit (XII) wird auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Verfahren D ausgeführt.
Das auf diese Weise erhaltene Thienopyridinderivat (IX-2) kann durch ein herkömmliches Trenn- und Reinigungsmittel wie etwa Einengen, Einengen unter verringertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Phasentransfer und Chromatographie isoliert und gereinigt werden.
Ausgezeichnete Antiarthritisaktivitäten der durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Verbindung (I) und ihrer Salze wurden in einem Experimentalmodell adjuvanter Arthritis, die eine humaner rheumatoider Arthritis ähnliche Arthritis hervorruft, bestätigt. Die Zielverbindungen können die Produktion von Cytokinen wie etwa Interleukin-2 und Interferon-γ hemmen. Auch ist die Toxizität der Verbindungen dieser Erfindung niedrig. Die Zielverbindungen dieser Erfindung können daher auf alle Typen Arthritis angewandt werden, die an Synovialisgelenken von Säugetieren einschließlich Mensch (z. B. Menschen, Vieh, Pferde, Schwein, Hunde, Katzen und dergleichen) Entzündungssymptome zeigen.
Weiter wurden ausgezeichnete Hemmaktivitäten der durch die vorliegende Erfindung bereitgestellten Verbindung (I) und ihrer Salze auf die Knochenresorption im nachstehend angeführten Versuch bestätigt. Daher können die Zielverbindungen dieser Erfindung als die Knochenresorption hemmendes Mittel oder als Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Osteoporose durch Verabreichen an die vorstehend angeführten Säugetiere einschließlich des Menschen verwendet werden.
Obschon die Dosierung der in dieser Erfindung eingesetzten Verbindung (I) in Abhängigkeit von den Verabreichungswegen und Symptomen der zu behandelnden Patienten gewählt werden kann, reicht sie bei oraler Verabreichung von 5 mg bis 1000 mg je Erwachsenen und bei nicht-oraler Verabreichung von 1 mg bis 100 mg einmal bis auf dreimal täglich verteilt.
Das Testverfahren und seine die pharmakologischen Aktivitäten der Verbindung (I) dieser Erfindung stützenden Ergebnisse werden nachstehend dargestellt.

Versuchsbeispiel 1

Wirkung gegen adjuvante Arthritis bei der Ratte

Männliche Lewis-Ratten (7 Wochen alt, Japan Clea) wurden durch intrakutane Injektion von 0,05 ml Freundschem komplettem Adjuvans (0,5%ige Suspension toter Tuberkelbazilluszellen in Flüssigparaffin) in die rechte Hinterpfote sensibilisiert. Der Testwirkstoff (25 mg/kg oder 12,5 mg/kg) in Suspension in 0,5% Methylcellulose wurde einmal täglich 14 Tage lang beginnend unmittelbar vor der Sensibilisierung (Tag 0). An Tag 0 und 14 wurden das Volumen der linken Hinterpfote und das Körpergewicht durch ein Plethysmometer (Ugo Basile, Italien) beziehungsweise eine elektrische Waage (EB-3200D, Shimazu, Japan) gemessen und die prozentuale Unterdrückung der Pfotenschwellung und die Körpergewichtszunahme bezogen auf unsensibilisierte Kontrollratten wurden bestimmt.
Die als mittlere SA ± ausgedrückten Ergebnisse für 6 Tiere in jeder Gruppe wurden verglichen und durch einen Dunnett-Test statistisch analysiert. Der Signifikanzwert wurde auf unter 5% eingestellt. Wie in Tabelle 1 dargestellt unterdrückte die Verbindung der vorliegenden Erfindung wirksam das Pfotenödem und verbesserte den systemischen Zustand, wie durch die Körpergewichtszunahme gezeigt wurde. Tabelle 1
*; p < 0,05
**; p < 0,01 (bezogen auf die Kontrolle)

Versuchsbeispiel 2

Unterdrückende Wirkung auf die Knochenresorption

Die Knochenresorption wurde durch das Verfahren von Raisz [Journal of Clinical Investigation, 44, 103-116 (1965)] gemessen. Genauer wurden einer Sprague- Dewley-Ratte 18 Tage nach der Befruchtung 50 uCi &sup4;&sup5;Ca (Calciumisotop in CaCl&sub2;- Lösung) durch subkutane Injektion verabfolgt. Am folgenden Tag wurde das Tier laparatomisiert und die Rattenföten wurden aseptisch entnommen. Beide Unterarmknochen (Radius und Ulna) wurden unter einem anatomischen Mikroskop aus dem Körper jedes Fötus herausgeschnitten und Bindegewebe und Sehnen wurden im höchstmöglichen Ausmaß unter Herstellen von Knochenkulturproben entfernt. Jedes Knochenfragment wurde in 0,6 ml BGJb- Medium (Fitton-Jackson-Modifikation, GIBCO Laboratories, Vereinigte Staaten), das durch Zufügen von Rinderserumalbumin (Endkonzentration 2 mg/ml) hergestellt wurde, 24 Stunden bei 37ºC vorkultiviert, wonach es in das gleiche Medium wie vorstehend, das aber eine Verbindung (Endkonzentration 30 uM) enthielt, überführt und zwei weitere Tage kultiviert wurde. Die &sup4;&sup5;Ca-Radioaktivität im Medium und die &sup4;&sup5;Ca-Radioaktivität im Knochen wurden anschließend gemessen und das Prozentverhältnis des aus dem Knochen in das Medium freigesetzten &sup4;&sup5;Ca wurde mittels der folgenden Gleichung berechnet:
Zur Kontrolle wurden Knochenfraktionen aus Föten desselben Wurfes zwei Tage in Abwesenheit der Testverbindung kultiviert. Die mittlere Standardabweichung q für die Werte aus fünf Knochenfragmenten in einer Gruppe wurde berechnet und das Prozentverhältnis zur Kontrolle wurde berechnet. Das Ergebnis der in Beispiel 27 erhaltenen Verbindung (Hemmaktivität auf die Knochenresorption) war 76,5%.

Beispiele

Durch die folgenden Bezugsbeispiele und Beispiele wird die vorliegende Erfindung genauer beschrieben, sie sind aber nicht zum Einschränken des Erfindungsumfangs darauf bestimmt.

Bezugsbeispiel 1

Eine Lösung von Ethyl-3,4-dimethoxybenzoat (17,8 g) und Acetonitril (7,0 g) in Toluol (30 ml) wurde bei 100ºC tropfenweise einer Suspension von Natriumhydrid (60% in Öl, 6,8 g) in Toluol (170 ml) und N,N-Dimethylformamid (DMF) (17 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde drei Stunden bei 100ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit 2 N HCl angesäuert und der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck unter Hinterlassen von ω-Cyan-3,4- dimethoxyacetophenon (14,0 g, 80%). Umkristallisation aus Ethylacetat ergab farblose Nadeln; Schmp.: 141-142ºC.

Bezugsbeispiel 2

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 1 wurde ω-Cyan-3,4- methylendioxyacetophenon hergestellt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp.: 135-136ºC.

Bezugsbeispiel 3

Ein Gemisch aus ω-Cyan-3,4-dimethoxyacetophenon (7,0 g), Schwefel (1,2 g), 2- Butanon (2,46 g), Morpholin (3,5 ml) und Ethanol (20 ml) wurde zwei Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, das nacheinander mit 2 N HCl, 1 N KOH und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet (MgSO&sub4;) wurde, gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter verringertem Druck unter Hinterlassen von 2-Amino-3-(3,4-dimethoxybenzoyl)- 4,5-dimethylthiophen (4,1 g, 41%). Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab gelbe Prismen; Schmp.: 172-173ºC.

Bezugsbeispiel 4 und 5

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 3 wurden die in Tabelle 2 dargestellten Verbindungen hergestellt. Tabelle 2

Bezugsbeispiel 6

Ein Gemisch aus 2-Amino-3-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethylthiophen (3,6 g), Ethyl-4-chloracetoacetat (2,1 g), konzentrierter Schwefelsäure (0,5 ml) und Essigsäure (50 ml) wurde zwei Stunden bei einer von 90 bis 100ºC reichenden Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde in Wasser gegossen, das mit Kaliumcarbonat neutralisiert wurde, gefolgt von der Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert.
Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus den mit Chloroform-Hexan (4 : 1, Vol./Vol.) eluierten Fraktionen wurde Ethyl-6- chlormethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dimethylthieno[2,3-b]pyridin-5- carboxylat (3,5 g, 67%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp. 162-163ºC.

Bezugsbeispiel 7 und 8

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 6 wurden die in Tabelle 3 dargestellten Verbindungen hergestellt. Tabelle 3

Bezugsbeispiel 9

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 3 wurde 2-Amino-3-(4- chlorbenzoyl)-4,5-dimethylthiophen hergestellt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab gelbe Platten; Schmp.: 122-123ºC.

Bezugsbeispiel 10

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 3 würde 2-Amino-3-(4- chlorbenzoyl)-4-methyl-5-propylthiophen hergestellt. Umkristallisation aus Ethanol ergab gelbe Prismen; Schmp.: 94-95ºC.

Bezugsbeispiel 11

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 3 wurde 2-Amino-3-(4- methoxybenzoyl)-4,5-dimethylthiophen hergestellt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab gelbe Prismen; Schmp.: 132-133ºC.

Bezugsbeispiel 12

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 6 wurde Ethyl-6-chlormethyl-4-(4-chlorphenyl)-2,3-dimethylthieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat hergestellt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp.: 132-144ºC.

Bezugsbeispiel 13

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 6 wurde Ethyl-6-chlormethyl-4-(4-chlorphenyl)-3-methyl-2-propylthieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat hergestellt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp.: 95-96ºC.

Bezugsbeispiel 14

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 6 wurde Ethyl-6-chlormethyl-4-(4-methoxyphenyl)-2,3-dimethylthieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat hergestellt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp.: 110-111ºC.

Bezugsbeispiel 15

Einem Gemisch aus 2-Amino-3-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethylthiophen (3,0 g) und Chloracetonitril (11 g) wurde in begrenzten Mengen gepulvertes Aluminiumchlorid (2,75 g) zugefügt. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei 100ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, das der Extraktion mit Chloroform unterzogen wurde. Die Chloroformschicht würde mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Chloroform wurde abdestilliert und der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Dichlormethan eluierten Fraktion wurde 2-Chlormethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)- 5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin (1,58 g, 44%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp.: 117-118ºC.

Bezugsbeispiele 16 bis 31

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 3 wurden die in Tabelle 4 dargestellten Verbindungen hergestellt. Tabelle 4 Tabelle 4 (Fortsetzung)

Bezugsbeispiel 32

Eine Lösung von Acetonitril (33,6 g) wurde bei -70ºC tropfenweise einem Gemisch aus n-Butyllithium in Hexan (1,6 M, 511 ml) und Tetrahydrofuran (900 ml) zugefügt. Nachdem das Gemisch 45 Minuten bei -70ºC gerührt worden war, wurde eine Lösung von Ethyl-2,4-dimethoxybenzoat (86,0 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) tropfenweise bei derselben Temperatur (-70ºC) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei -70ºC gerührt und mit 2 N HCl angesäuert. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wurden die Kristalle durch Filtration unter Hinterlassen von ω-Cyan-2,4-dimethoxyacetophenon (52,3 g, 62%) abgetrennt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp.: 154-155ºC.

Bezugsbeispiel 33

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 32 wurde ω-Cyan-3,5- dimethoxyacetophenon (52,3 g, 62%) hergestellt. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Prismen; Schmp.: 118-119ºC.

Bezugsbeispiel 34

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 32 wurde ω-Cyan-3- isopropoxy-4-methoxyacetophenon (52,3 g, 62%) hergestellt. Umkristallisation aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Prismen; Schmp.: 102-104ºC.

Bezugsbeispiel 35 bis 49

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Bezugsbeispiel 6 wurden die in Tabelle 5 dargestellten Verbindungen hergestellt. Tabelle 5 Tabelle 5 (Fortsetzung)

Beispiel 1

Ein Gemisch aus Ethyl-6-chlormethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dimethylthieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat (1,5 g), Diethylamin (1,04 g) und Dichlormethan (35 ml) wurde 14 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Chloroform eluierten Fraktion wurde Ethyl-6- (N,N-diethylaminomethyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dimethylthieno[2,3- b]pyridin-5-carboxylat (1,1 g, 68%) erhalten. Umkristaliisation aus Ethylacetat- Hexan ergab farblose Prismen, Schmp.: 110-111ºC.

Beispiel 2

Natriumhydrid (60% in Öl, 0,171 g) wurde einer Lösung von 1H-1,2,4-Triazol (0,271 g) in N,N-Dimethylformamid (DMF) (15 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und ihm wurde Ethyl-6-chlormethyl-4- (3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dimethylthieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat (1,5 g) zugefügt. Das Gemisch wurde 35 Minuten bei 80ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, das der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen wurde. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Chloroform-Methanol (30 : 1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde Ethyl-4-(3,4- dimethoxyphenyl)-2,3-dimethyl-6-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)thieno[2,3-b]pyridin- 5-carboxylat (1,0 g, 62%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp.: 136-137ºC.

Beispiel 3

Bei der Säulenchromatographie von Beispiel 2 wurde aus der auf Ethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dimethyl-6-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)thieno[2,3-b]pyridin-5- carboxylat folgend eluierten Fraktion Ethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dimethyl-6-(1,2,4-triazol-4-ylmethyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat (0,12 g, 8%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp.: 187-188ºC.

Beispiel 4

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Beispiel 2 ließ man Ethyl-6-chlormethyl-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-2,3-dimethylthieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat mit 1H-1,2,4-Triazol unter Liefern von Ethyl-2,3-dimethyl-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat reagieren. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp.: 109-110ºC.

Beispiel 5

Bei der Säulenchromatographie von Beispiel 4 wurde aus der auf Ethyl-2,3-dimethyl-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat folgend eluierten Fraktion Ethyl-2,3-dimethyl-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-6-(1,2,4-triazol-4-ylmethyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp.: 96-98ºC.

Beispiel 6

Ein Gemisch aus Ethyl-6-chlormethyl-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-2,3-dimethylthieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat (1,5 g), Diethylamin (1,36 g) und Dichlormethan (35 ml) wurde 14 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Chloroform eluierten Fraktion wurde Ethyl -6- (N,N-diethylaminomethyl)-4-(3,4-methylendioxyphenyl)-2,3-dimethylthieno[2,3- b]pyridin-5-carboxylat als öliges Produkt erhalten. Dieses ölige Produkt wurde in Ethanol (35 ml) gelöst und ihm wurde ethanolischer Chlorwasserstoff (23%, 1,2 g) zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter Hinterlassen des Hydrochlorids von Ethyl-6-(N,N-diethylaminomethyl)-4- (3,4-methylendioxyphenyl)-2,3-dimethylthieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat (0,8 g, 44%) als amorphes, festes Produkt unter verringertem Druck eingeengt.
NMR (δppm, in CDCl&sub3;): 1.03 (3H, t, J = 7 Hz), 1.54 (6H, breites s), 1.71(3H, s), 2.48(3H, s), 3.15-3.80(4H, breit), 4.12(2H, q, J = 7 Hz), 4.50(2H, s), 6.04(1H, d, J = 1.4 Hz), 6.06(2H, d, J = 1.4 Hz), 6.65-6.80(1H, d, J = 7.6 Hz).
Elementaranalyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;ClN&sub2;O&sub4;S·1/2H&sub2;O:
Ber.: C,59.30; H,6.22; N,5.76
Gef.: C,59.28; H,6.54; N,5.68

Beispiel 7 bis 9

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Beispiel 2 wurde die Verbindung des Beispiels 7 (Tabelle 6) erhalten. Bei der Säulenchromatographie des Beispiels 7 wurde aus der nachfolgend eluierten Fraktion die Verbindung des Beispiels 8 (Tabelle 6) erhalten. Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie in Ausführungsbeispiel 6 wurde die Verbindung des Beispiels 9 (Tabelle 6) erhalten. Tabelle 6
1) NMR(δppm, in CDCl&sub3;): 0.95(3H, t, J = 7.2 Hz), 1.51- 2.07(6H, m), 2.80-2.90(2H, m), 4.02(2H, q, J = 7.2 Hz) 5.39(2H, s), 6.03(1H, d, J = 1.2 Hz), 6.07(1H, d, J = 1.2 Hz), 6.68(1H, dd, J = 8&2 Hz), 6.73(1H, d, J = 2 Hz), 6.84(1H, d, J = 8 Hz), 8.34(2H, s).
2) NMR(δppm, in CDCl&sub3;): 0.94(3H, t, J = 7 Hz), 0.99(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.50-2.07(6H, m), 2.52(4H, q, J = 7.4 Hz), 2.75-2.93(2H, m), 3.84(1H, d, J = 13.6 Hz), 3.96(2H, q, J = 7.4 Hz), 3.98(1H, d, J = 13.6 Hz), 6.00(1H, d, J = 1.4 Hz), 6.04(1H, d, J = 1.4 Hz), 6.71(1H, dd, J = 8.2&1.6 Hz), 6.78(1H, d, J = 1.6 Hz), 6.82(1H, d, J = 8.2 Hz).

Beispiel 10

Ein Gemisch aus Ethyl-6-chlormethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dimethylthieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat (0,75 g), 1-Methyl-2-mercaptoimidazol (0,23 g), Kaliumcarbonat (0,28 g) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde eine Stunde bei 60ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), anschließend wurde das Lösungsmittel unter Hinterlassen von Ethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3- dimethyl-6-(1-methylimidazol-2-thiomethyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat (0,39 g, 43%) abdestilliert. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Nadeln; Schmp. 121-122ºC.

Beispiel 11

Ein Gemisch aus 2-Chlormethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,6-dimethylthieno- [2,3-d]pyrimidin (1,0 g), Diethylamin (1,2 ml) und Dichlormethan (30 ml) wurde 16 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck eingeengt und in Ethylacetat gelöst. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), anschließend, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat - Methanol (5 : 1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde 4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5,6-dimethyl-2-(N,N- dimethylaminomethyl)thieno[2,3-d]pyrimidin (0,49 g, 44%) erhalten. Umkristallisation aus Isopropylether ergab farblose Prismen; Schmp.: 118- 120ºC.

Beispiel 12

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Beispiel 6 würde Ethyl-4-(4-chlorphenyl)-6-(N,N-diethylaminomethyl)-2,3-dimethylthieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat hergestellt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp.: 98-100ºC.

Beispiel 13

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Beispiel 6 wurde Ethyl-4-(4-chlorphenyl)-6-(N,N-diethylaminomethyl)-3-methyl-2-propylthieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat hergestellt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp.: 82-83ºC.

Beispiel 14

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Beispiel 6 wurde Ethyl-6-(N,N-diethylaminomethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2,3-dimethylthieno[2,3-b]pyridin-5- carboxylat hergestellt. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp.: 116-118ºC.

Beispiel 15

Natriumhydrid (60% in Öl, 0,158 g) wurde einer Lösung von 1H-1,2,4-Triazol (0,252 g) in N,N-Dimethylformamid (DMF) (15 ml) zugefügt. Das Gemisch wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und ihm wurde Ethyl-6-chlormethyl-4- (4-chlorphenyl)-2,3-dimethylthieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat (1,2 g) zugefügt. Das Gemisch wurde 35 Minuten bei 80ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, das der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen wurde. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Dichlormethan- Ethylacetat (20 : 1, Vol./Vol.) eluierten Fraktion wurde Ethyl-4-(4-chlorphenyl)- 2,3-dimethyl-6-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat (0,655 g, 50%) erhalten. Umkristallisation aus Ethanol ergab farblose Prismen; Schmp.: 144-145ºC.

Beispiel 16

Bei der Säulenchromatographie des Beispiels 15 wurde aus der auf Ethyl-4-(4- chlorphenyl)-2,3-dimethyl-6-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)thieno[2,3-b]pyridin-5- carboxylat folgend eluierten Fraktion Ethyl-4-(4-chlorphenyl)-2,3-dimethyl-6- (1,2,4-triazol-4-ylmethyl)thieno[2,3-b]pyridin-5-carboxylat (0,085 g, 7%) erhalten. Umkristallisation aus Ethylacetat - Hexan ergab farblose Prismen; Schmp.: 138-139ºC.

Beispiel 17 bis 30 und Beispiel 35 bis 41

Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Beispiel 1 wurden die Verbindungen der Beispiele 17 bis 19, 22 bis 28 und 35 bis 41 hergestellt. Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie bei Beispiel 2 wurde die Verbindung des Beispiels 20 hergestellt. Die Verbindung des Beispiels 21 wurde aus der der Verbindung des Beispiels 20 nachfolgend eluierten Fraktion bei der Säulenchromatographie des Beispiels 20 eluiert. Auf im wesentlichen dieselbe Weise wie Beispiel 2 wurde die Verbindung des Beispiels 29 hergestellt. Die Verbindung des Beispiels 30 wurde aus der der Verbindung des Beispiels 29 nachfolgend eluierten Fraktion bei der Säulenchromatographie des Beispiels 29 erhalten.

Beispiel 31

Ein Gemisch aus der in Bezugsbeispiel 42 erhaltenen Verbindung (1,2 g), 1H- 1,2,4-Triazol (0,170 g), Kaliumcarbonat (0,308 g) und Aceton (30 ml) wurde 9 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, das der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen würde. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), anschließend wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie an Kieselgel unterzogen. Aus der mit Ethylacetat eluierten Fraktion wurde die Verbindung des Beispiels 31 erhalten.

Beispiel 32

Die Verbindung des Beispiels 32 wurde aus der der Verbindung des Beispiels 31 nachfolgend eluierten Fraktion bei der Säulenchromatographie des Beispiels 31 erhalten.

Beispiel 33

Ein Gemisch aus der in Bezugsbeispiel 44 erhaltenen Verbindung (1,2 g), Imidazol (0,183 g), Kaliumcarbonat (0,308 g) und Aceton (30 ml) wurde 30 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen; das der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen wurde. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter Hinterlassen der Verbindung des Beispiels 33.

Beispiel 34

Ein Gemisch aus der in Bezugsbeispiel 44 erhaltenen Verbindung (1,0 g), 2-Mercapto-1-methylimidazol (0,24 g), Kaliumcarbonat (0,257 g) und N,N-Dimethylformamid (10 ml) wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, das der Extraktion mit Ethylacetat unterzogen wurde. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), gefolgt vom Abdestillieren des Lösungsmittels unter Hinterlassen der Verbindung des Beispiels 34.
Die Verbindungen der Beispiele 17 bis 41, die wie vorstehend angeführt hergestellt wurden, werden in Tabelle 7 dargestellt. Tabelle 7 Tabelle 7 (Fortsetzung) Tabelle 7 (Fortsetzung)

Industrielle Anwendbarkeit

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden entzündungshemmende Mittel, insbesondere neue Thienopyridin- oder Thienopyrimidinderivate, die als therapeutische Mittel für Arthritis und als Inhibitor für die Knochenresoprtion brauchbar sind, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen für die Prophylaxe oder Behandlung von Entzündungskrankheiten oder Osteoporose zur Verfügung gestellt.

Claims

1. Verbindung dargestellt durch die Formel (I)

worin

R¹ und R² unabhängig für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine geradkettige oder verzweigtkettige C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe stehen oder

R¹ und R² unter Bilden eines 5- bis 7gliedrigen Ringes verbunden sein können, der aus

(i) einer alicyclischen C&sub5;&submin;&sub7;-Kohlenwasserstoffgruppe oder

(ii) einer heterocyclischen Gruppe ausgewählt ist, die 1 bis 4 Sauerstoffatome, 1 bis 4 Schwefelatome, die oxidiert sein können, oder 1 Stickstoffatom enthält, das durch C&sub1;&submin;&sub3;-Alkyl, Benzyl, Phenethyl oder 4-Methoxybenzyl substituiert sein kann;

Y für ein Stickstoffatom oder C-G steht;

G für eine durch die Formel -COOR&sup6; dargestellte Gruppe steht, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl oder Aryl ist;

X für ein Sauerstoffatom, ein gegebenenfalls oxidiertes Schwefelatom oder -(CH&sub2;)q- (q bezeichnet eine ganze Zahl von 0 bis 5) steht;

R für

(i) eine 5- bis 7gliedrige, ein Schwefelatom, ein Stickstoffatom oder ein Sauerstoffatom enthaltende heterocyclische Gruppe,

(ii) eine 5- bis 6gliedrige, 2 bis 4 Stickstoffatome enthaltende heterocyclische Gruppe,

(iii) eine 5- bis 6gliedrige, 1 bis 2 Stickstoffatome und ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom enthaltende heterocyclische Gruppe oder

(iv) eine durch Kondensation jeweils einer der vorstehenden drei Gruppen mit einer 6gliedrigen, zwei oder weniger Stickstoffatome enthaltenden Gruppe, einem Benzolring oder einem 5gliedrigen, ein Schwefelatom enthaltenden Ring gebildete Gruppe steht oder

(v) R durch -N(R³)(R&sup4;) dargestellt wird, worin R³ und R&sup4; unabhängig für ein Wasserstoffatom, einen gesättigten, aliphatischen C&sub1;&submin;&sub8;-Kohlenwasserstoffrest, einen ungesättigten, aliphatischen C&sub2;&submin;&sub8;-Kohlenwasserstoffrest, einen gesättigten, alicyclischen C&sub3;&submin;&sub7;-Kohlenwasserstoffrest, einen ungesättigten, alicyclischen C&sub5;&submin;&sub7;-Kohlenwasserstoffrest, einen alicyclisch-aliphatischen C&sub4;&submin;&sub9;-Kohlenwasserstoffrest, C&sub7;&submin;&sub9;-Phenylalkyl, C&sub1;&sub1;&submin;&sub1;&sub3;- Naphthylalkyl, Phenyl und Naphthyl oder

(a) eine 5-7gliedrige, 1 Schwefelatom, 1 Stickstoffatom oder 1 Sauerstoff enthaltende heterocyclische Gruppe,

(b) eine 5-6gliedrige, 2-4 Stickstoffatome enthaltende heterocyclische Gruppe oder

(c) eine 5- oder 6gliedrige, 1 bis 2 Stickstoffatome und 1 Schwefelatom oder 1 Sauerstoffatom enthaltende heterocyclische Gruppe oder

(d) eine heterocyclische Gruppe (a), (b) oder (c) stehen, die mit einem 6gliedrigen, 1 oder 2 Stickstoffatome enthaltenden Ring, einem Benzolring oder einem 1 Schwefelatom enthaltenden 5gliedrigen Ring kondensiert ist, wobei die Kohlenwasserstoffreste (v) oder die heterocyclischen Gruppen (i), (ii), (iii), (iv), (v(a)), (v(b)), (v(c)) oder (v(d)) mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus

(i) gerad- oder verzweigtkettigen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppen, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;- Alkenylgruppen oder C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinylgruppen,

(ii) C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkylgruppen, C&sub3;&submin;&sub8;-Cycloalkenylgruppen und

(iii) C&sub4;&submin;&sub6;-Cycloalkadienylgruppen,

(iv) Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl und Acenaphthylenyl,

(v) Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4- Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Furanzanyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4- Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl und Triazinyl und Benzofuranyl, Isobenzofuranyl, Benzo[b]thienyl, Indolyl, Isoindolyl, 1H-Indazolyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, 1,2-Benzisoxazolyl, Benzothiazolyl, 1,2-Benzisothiazolyl, 1H-Benzotriazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Purinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, α-Carbolinyl, β-Carbolinyl, γ-Carbolinyl, Acridinyl, Phenoxazinyl, Phenothiazinyl, Phenazinyl, Phenoxathiinyl, Thianthrenyl, Phenanthridinyl, Phenanthrolinyl, Indolizinyl, Pyrrolo[1,2-b]pyridazinyl, Pyrazolo[1,5-a]pyridyl, Imidazo[1,2-a]pyridyl, Imidazo[1,2-b]pyridazinyl, Imidazo[1,2-a]pyrimidinyl, 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridyl und 1,2,4- Triazolo[4,3-b]pyridazinyl,

(vi) Oxiranyl, Azetidinyl, Oxetanyl, Thietanyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuryl, Thiolanyl, Piperidyl, Tetrahydropyranyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl und Piperazinyl,

(vii) Fluor, Chlor, Brom und Iod,

(viii) Nitro, Amino; Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Dibutylamino, Diallylamino, Cyclohexylamino, Phenylamino, N-Methyl-N-phenylamino, Acetylamino, Propionylamino, Benzoylamino oder Nicotinoylamino oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Acylgruppen,

(ix) Formyl oder durch Binden einer C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;- Alkenylgruppe, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinylgruppe oder aromatischen Gruppe mit einer Carbonylgruppe gebildete Gruppen,

(x) Hydroxygruppe, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxygruppen, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyloxygruppen, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyloxygruppen, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyloxygruppen, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoyloxygruppen, Phenoxy, 4-Chlorphenoxy,

(xi) C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthiogruppen, C&sub2;&submin;&sub2;&sub0;-Alkenylthiogruppen, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;- Alkinylthiogruppen, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylthiogruppen, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoylthiogruppen, Phenylthio, 4-Chlorphenylthio,

(xii) C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyloxycarbonylgruppen, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyloxycarbonylgruppen, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyloxycarbonylgruppen, Phenyl- oder Naphthyl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyloxycarbonylgruppen,

(xiii) Formyloxycarbonyl, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoyloxycarbonyl, C&sub3;&submin;&sub4;-Alkenoyloxycarbonyl, C&sub3;&submin;&sub4;-Alkinoyloxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl ausgewählt sind und

Ring A gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Nitrogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituiete Hydroxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Thiolgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte aromatische, cyclische Gruppe substituiert sein kann, wobei die Substituenten für Ring A wie folgt definiert sind:

i) das Halogenatom ist Fluor, Chlor, Brom oder Iod,

(ii) die gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe ist geradkettiges C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, verzweigtkettiges C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl oder cyclisches C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl,

(iii) die gegebenenfalls substituierte Hydroxygruppe ist Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyloxy, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyloxy, Phenyl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyloxy, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoyloxy, Phenoxy oder 4-Chlorphenoxy,

(iv) die gegebenenfalls substituierte Thiolgruppe ist eine Thiolgruppe, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenylthio, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinylthio, Phenyl- C&sub1;&submin;&sub4;-alkylthio, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkanoylthio oder Phenylthio,

(v) die gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist eine Aminogruppe, die durch C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyl, eine aromatische Gruppe, heterocyclische Gruppe oder C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Acylgruppe substituiert sein kann,

(vi) die Acylgruppe ist Formyl oder durch Binden von C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkinyl oder einer aromatischen Gruppe mit einer Carbonylgruppe gebildete,

(vii) die gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe ist eine durch die Formel -COOR&sup6; dargestellte Gruppe, worin R&sup6; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, Aryl-C&sub1;&submin;&sub6;-alkylgruppe oder Arylgruppe ist,

(viii) die gegebenenfalls substituierte aromatische cyclische Gruppe ist eine aromatische C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Kohlenwasserstoffgruppe oder aromatische heterocyclische Gruppe,

oder ein Salz davon.

2. Verbindung des Anspruchs 1, wobei der gegebenenfalls substituierte, 5- bis 7gliedrige Ring für R¹ und R² durch die Formel -R¹-R²- dargestellt wird, die -(CH&sub2;)&sub3;-, -(CH&sub2;)&sub4;-, -(CH&sub2;)&sub5;-, -CH&sub2;-N(R&sup5;)-CH&sub2;-CH&sub2;- (R&sup5; ist C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, das durch Phenyl substituiert sein kann), -CH&sub2;-S-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-SO-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH&sub2;-SO&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;- ist.

3. Verbindung des Anspruchs 1, wobei die heterocyclische Gruppe (v(a)) für R³ und R&sup4; unabhängig 1-Pyrrolidinyl, 1-Imidazolidinyl, 1-Pyrazolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Piperazinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiomorpholinyl, Homopiperazin-1-yl, Pyrazol-1-yl, Imidazol-1-yl, 1,2,4-Triazol-1-yl, 1,3,4-Triazol-1-yl, 1,2,3-Triazol-1- yl, 1,2,3-Triazol-2-yl, Tetrazol-1-yl, Benzimidazol-1-yl, Indol-1-yl oder Indazol-1- yl ist.

4. Verbindung des Anspruchs 1, wobei der gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffrest für R³ oder R&sup4; unabhängig gerad- oder ein verzweigtkettiges C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl ist.

5. Verbindung des Anspruchs 1, wobei X -(CH&sub2;)q- (q ist eine ganze Zahl von 0 bis 3) ist.

6. Verbindung des Anspruchs 5, wobei q 0 ist.

7. Verbindung des Anspruchs 1, wobei der Ring A durch wenigstens ein C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy substituiert ist.

8. Verbindungen gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus

Ethyl-(N,N-diethylaminomethyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dimethylthieno- [2,3-b]pyridin-5-carboxylat,

4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(N,N-diethylaminomethyl)-5,6-dimethylthieno[2,3- d]pyrimidin,

Ethyl-2-(N,N-diethylaminomethyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,6-dihydro-8H- thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-3-carboxylat,

Ethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,6-dihydro-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-8H- thiopyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-3-carboxylat,

Ethyl-2-(N,N-diethylaminomethyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,6-dihydro-8H- pyrano[4',3':4,5]thieno[2,3-b]pyridin-3-carboxylat,

Ethyl-2-(N,N-diethylaminomethyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-methyl-5,6,7,8- tetrahydrothieno[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-carboxylat,

Ethyl-7-benzyl-2-(N,N-diethylaminomethyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,6,7,8- tetrahydrothieno[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-carboxylat,

Ethyl-7-benzyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-(1,2,4-triazol-1- ylmethyl)thieno[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-carboxylat,

Ethyl-7-benzyl-4-(3,5-dimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2-(1-methylimidazol-2-ylthiomethyl)thieno[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-carboxylat,

Ethyl-2-(N,N-diethylaminomethyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-7-propyl-5,6,7,8- tetrahydrothieno[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-carboxylat,

Ethyl-7-(4-methoxybenzyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-pyrrolidinomethyl- 5,6,7,8-tetrahydrothieno[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-carboxylat,

Ethyl-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2,3-dimethyl-6-(1-methylimidazol-2-ylthiomethyl)thieno[2,3-b]pyradin-5-carboxylat,

Ethyl-2-(N,N-diethylaminomethyl)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrothieno[2,3-b:5,4-c']dipyridin-3-carboxylat.

9. Verfahren zum Herstellen einer durch die Formel (I-1) dargestellten Verbindung

worin R¹, R², R und Ring A von derselben Bedeutung wie in Anspruch 1 definiert sind, X' ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ist und Y' ein Stickstoffatom oder C-G' (G' ist wie in Anspruch 1 definiertes G) ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine durch die Formel (II-1) dargestellte Verbindung

worin Q eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind, mit einer durch die Formel (III) dargestellten Verbindung

R-X'H (III)

worin X' und R von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind, reagieren läßt.

10. Verfahren zum Herstellen einer durch die Formel (I-2) dargestellten Verbindung

worin R¹, R², R³, R&sup4; und Ring A von derselben Bedeutung wie in Anspruch 1 definiert sind,

Y' für ein Stickstoffatom oder C-G' (G' ist wie in Anspruch 1 definiertes G) steht und p eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine durch die Formel (II-2) dargestellte Verbindung

worin Q eine Abgangsgruppe ist und die anderen Symbole von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind, mit einer durch die Formel (IV) dargestellten Verbindung

HNR³R&sup4; (IV)

worin R³ und R&sup4; von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind, reagieren läßt.

11. Verfahren zum Herstellen einer durch die Formel (I-2) dargestellten Verbindung

worin R¹, R², X, R und Ring A von derselben Bedeutung wie in Anspruch 1 definiert sind und G' in Anspruch 1 definiertes G ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine durch die Formel (VIII) dargestellte Verbindung

worin R¹, R² und Ring A von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind, mit einer durch die Formel (IX) dargestellten Verbindung

R-X-CH&sub2;COCH&sub2;-G' (IX)

worin R, X und G' von derselben Bedeutung wie vorstehend definiert sind, reagieren läßt.

12. Zusammensetzung, die eine durch die in Anspruch 1-8 definierte Formel (I) dargestellte Verbindung umfaßt.

13. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine in Anspruch 1-8 definierte Verbindung umfaßt.

14. Pharmazeutische Zusammensetzung des Anspruchs 13 zur Prophylaxe oder Behandlung einer Entzündungskrankheit.

15. Pharmazeutische Zusammensetzung des Anspruchs 13 zum Fördern einer antipyretischen, analgetischen Wirkung.

16. Pharmazeutische Zusammensetzung des Anspruchs 13 zur Prophylaxe oder Behandlung von Arthritis.

17. Pharmazeutische Zusammensetzung des Anspruchs 13 zum Hemmen der Knochenresorption.

18. Pharmazeutische Zusammensetzung des Anspruchs 13 zur Prophylaxe oder Behandlung von Osteoporose.

19, Pharmazeutische Zusammensetzung des Anspruchs 13 zum Unterdrücken der Cytokinproduktion in einem Säuger.

20, Verwendung einer Verbindung eines der Ansprüche 1-8 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines als entzündungshemmendes Mittel zu verwendenden Arzneimittels.

21. Verwendung einer Verbindung eines der Ansprüche 1-8 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines zum Hemmen der Knochenresorption zu verwendenden Arzneimittels.