DE3705933A1

DE3705933A1 - 3-n-arylamino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2- benzothiazolyl)-2-pyrazoline, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE3705933A1
Application number: DE19873705933
Authority: DE
Inventors: Joachim Dr Uhlendorf; Peter Dr Kuhl; Sigurd Dr Leyck
Original assignee: A Natterman und Cie GmbH
Current assignee: A Natterman und Cie GmbH
Priority date: 1987-02-25
Filing date: 1987-02-25
Publication date: 1988-09-08

Description

Die Erfindung betrifft 3-Arylamino-1-(4,5,6,7-tetrahydro- 2-benzothiazolyl-2-pyrazoline und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung bei der Prophylaxe und Therapie von entzündlichen und allergischen Prozessen.

Es ist bekannt, daß die Abbauprodukte des Arachidonsäure- Metabolismus als Mediatoren an zahlreichen entzündlichen und allergischen Prozessen beteiligt sind. Dabei führt die durch die Enzym Cyclooxygenase bewirkte Biosynthese zu den Prostaglandinen, die für zahlreiche Erkrankungen ursächlich sind. Bekannt ist, daß die Wirkung der meisten nicht steroidalen entzündungshemmenden Mittel auf einer Hemmung der Prostaglandinsynthese beruht, die sich in einer antiphlogistischen Wirkung manifestiert. Dabei wirken die nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mittel hemmend auf das Enzym Cyclooxygenase, den Biokatalysator für die Metabolisierung der Arachidonsäure zu den sogenannten Endoperoxiden PGG₂ und PGH₂ und deren Metaboliten, zu denen auch PGE₂ gehört. Da dieses Prostaglandin eine Schutzwirkung auf die Magenschleimhaut hat, wird mit der Hemmung seiner Synthese diese Schutzwirkung beseitigt und dadurch die ulcerogene Nebenwirkung zahlreicher nichtsteroidaler Entzündungshemmer hervorgerufen.

Arachidonsäure wird aber nicht nur durch Cyclooxygenase, sondern auch durch das Enzym Lipoxygenase metabolisiert. Die dabei auftretenden Metaboliten (Leukotriene) gehören einerseits zu den wichtigeren Mediatoren der Entzündungsreaktion, sind aber andererseits auch für das Auftreten ganz anderer Krankheitsbilder, wie z. B. Bronchialasthma und allergischen Erkrankungen, verantwortlich. Es besteht deshalb ein Bedarf nach oral wirksamen Verbindungen, die sowohl die Lipoxygenase als auch die Cyclooxygenase in dem erforderlichen Verhältnis inhibieren, daß die Nebenwirkungen bisher bekannter Verbindungen gar nicht mehr auftreten.

Substituierte Pyrazolinverbindungen als Lipoxygenasehemmer sind bekannt, wie z. B. 3-Amino-1-(3-trifluormethylphenyl)- 2-pyrazolin aus DE-OS 27 27 706 oder 3-Amino-1-(4,5,6,7- tetrahydro-2-benzothiazolyl)-2-pyrazolin aus DE-OS 34 07 506.

Es wurde nun gefunden, daß 3-Arylamino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiazolyl)-2-pyrazoline der allgemeinen Formel I

worin

R¹, R²Wasserstoff oder Methyl, R³Phenyl, Chlorphenyl, Fluorphenyl, Trifluormethylphenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Acetylphenyl, Chlormethylphenyl, Methylmercaptophenyl, Pyridyl, R⁴Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl

bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, wertvolle pharmakologische Eigenschaften als duale Inhibitoren von Lipoxygenase und Cyclooxygenase aufweisen.

In der Erfindung enthalten sind auch die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I. Diese werden beispielsweise mit anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure, mit organischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z. B. Essigsäure, wie gegebenenfalls ungesättigten Dicarbonsäuren, z. B. Oxal-, Malon-, Malein- oder Fumarsäure, oder wie Hydroxycarbonsäuren, z. B. Weinsäure oder Citronensäure, oder mit Sulfonsäuren, wie Niederalkan- oder gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäuren, z. B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäure gebildet.

Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise:

3-(4-Chlorphenyl)-amino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiazolyl)-2-py-razolin
3-(4-Methoxyphenyl)-amino-5-methyl-1-(4,5,6,7-tetrahydro- 2-benzothiazolyl)-2-pyrazolin
3-(3-Methylmercaptophenyl)-amino-5-methyl-1-(4,5,6,7- tetrahydro-2-benzothiazolyl)-2-pyrazolin
3-N-Methyl-(4-chlorphenyl)-amino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2- benzothiazolyl)-2-pyrazolin
3-(4-Methoxyphenyl)-amino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiazolyl)-2--pyrazolin
3-(4-Tolyl)-amino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiazolyl)- 2-pyrazolin
3-(3-Trifluormethylphenyl)-amino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2- benzothiazolyl)-2-pyrazolin
3-(4-Fluorphenyl)-amino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiazolyl)-2-py-razolin
3-(4-Chlorphenyl)-amino-5-methyl-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2- benzothiazolyl)-2-pyrazolin
3-(4-Fluorphenyl)-amino-5-methyl-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2- benzothiazolyl)-2-pyrazolin
3-(4-Fluorphenyl)-amino-4-methyl-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2- benzothiazolyl)-2-pyrazolin
3-(4-Methoxyphenyl)-amino-4-methyl-1-(4,5,6,7-tetrahydro- 2-benzothiazolyl)-2-pyrazolin
3-N-Ethyl-(4-chlorphenyl)-amino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2- benzothiazolyl)-2-pyrazolin
3-N-Propyl-(4-chlorphenyl)-amino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2- benzothiazolyl)-2-pyrazolin
3-Phenylamino-4-methyl-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiazolyl)-2-pyr-azolin
3-(4-Acetylphenyl)-amino-4-methyl-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2- benzothiazolyl)-2-pyrazolin
3-(2-Pyridyl)-amino-5-methyl-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2- benzothiazolyl)-2-pyrazolin
3-(2-Pyridyl)-amino-4-methyl-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2- benzothiazolyl)-2-pyrazolin

Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere inhibieren sie die Lipoxygenase- und Cyclooxygenase-Abbauwege des Arachidonsäuremetabolismus und damit das Entstehen von Leukotrienen und Prostaglandinen, die als Mediatoren an entzündlichen und allergischen Prozessen beteiligt sind. Sie sind daher als Arzneimittel zur Behandlung von entzündlichen und allergischen Prozessen einsetzbar und können als Antiphlogistika, Antirheumatika, Antiatherosklerotika, Antithrombotika, Antiallergika, Antiasthmatika und Gastroprotektiva Verwendung finden.

Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I mit R³ = Aryl und R⁴ = H erfolgt nach an sich bekannten Verfahren durch Umsetzung von 2-Hydrazino- 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol der Formel IV

mit Halogencarbonsäurehalogeniden Hal-CHR¹-CHR²-COHal oder ungesättigten Carbonsäurealkylestern R¹-CH = CR₂-COOAlkyl, wobei R¹, R² die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base zu Zwischenprodukten der Formel III umgesetzt.

Bei der Umsetzung mit Halogencarbonsäurechloriden arbeitet man in Lösungsmitteln, wie Dichlormethan oder Chloroform, mit beispielsweise Triethylamin als Base. Bei der Reaktion mit ungesättigten Carbonsäureestern verwendet man Alkalialkoxide, Alkalicarbonate als Basen in polaren Lösungsmitteln, wie beispielsweise Alkoholen.

Die Zwischenprodukte der Formel III, die auch in ihrer tautomeren Lactim-Form vorliegen können, werden entweder direkt umgesetzt oder vorher in Zwischenprodukte der Formel II überführt.

Die Umsetzung erfolgt in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels mit Phosphorhalogeniden. Besonders vorteilhaft zum Austausch der Hydroxygruppe gegen Chlor in stickstoffhaltigen Heterocyclen ist Phosphoroxychlorid. Die Reaktion wird bei 50°C bis Siedetemperatur des Lösungsmittels oder des Phosphoroxychlorids durchgeführt.

Die Umsetzung mit Aminen der Formel R³-NH₂, in der R³ die in Formel I angegebene Bedeutung hat, erfolgt bei An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels bei Temperaturen von 50- 150°C. Wird die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt, so verwendet man aprotische Lösungsmittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen inert verhalten, beispielsweise Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid.

Die Verbindungen der Formel I mit R³ = Aryl und R⁴ = Alkyl werden durch Alkylierung von Verbindungen der Formel I (R³ = Aryl, R⁴ = H) mit Alkylhalogeniden der Formel R⁴-Hal hergestellt. Die Reaktion wird in Anwesenheit einer Base in einem aprotischen Lösungsmittel bei Temperaturen bis 100°C durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid. Als Basen kommen z. B. Alkaliamide, Alkalialkoxide, vorwiegend Alkalimetallhydride, speziell Natriumhydrid, in Betracht.

Die Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen und der Zwischenprodukte geschieht nach konventionellen Methoden, z. B. Kristallisation oder Chromatographie.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form ihrer Basen oder als Säureadditionssalze Verwendung finden.

Die vorleigende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungenn der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen oder parenteralen Verabreichung, welche die pharmazeutischen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen, pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, wie z. B. Tabletten, Drag´es, Kapseln, Suppositorien. Bei oraler Applikation liegt die Dosierung der Verbindungen üblicherweise zwischen 10-1000 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 30-300 mg, und kann ein- oder mehrmals, bevorzugt zwei- bis dreimal täglich, verabreicht werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die angegebenen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi-510-Schmelzpunktbestimmungsapparat gemessen und sind mit °C angegebenn und nicht korrigiert. Die IR-Spektren wurden mit einem Nicolet Modell 3600 FT gemessen. Die Massenspektren wurden mit dem Gerät Varian MAT 311-A (70 eV) aufgenommen.

Beispiel 1 3-(4-Chlorphenyl)-amino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiazolyl)-2-py-razolin-hydrochlorid

Zu 2,4 g 3-Chlor-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiazolyl)- 2-pyrazolin gibt man 3,9 g 4-Chloranilin und erhitzt unter Stickstoff auf 140°C. Bei dieser Temperatur wird 2,5 Stunden weitergerührt. Dann wird die Schmelze abgekühlt und mit Aceton aufgenommen. Der feste Rückstand wird abfiltriert und mit Ethanol ausgerührt. Nach Filtration wird mit Aceton und Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,45 g von 3-(4-Chlorphenyl)-amino-1-(4,5,6,7-tetrahydro- 2-benzothiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid vom Fp. 279-280°C.

IR (KBr): 1613, 1661 cm^-1
MS: M⁺ und basepeak m/e 332.

Das oben verwendete Ausgangsmaterial 3-Chlor-(4,5,6,7- tetrahydro-2-benzothiazolyl)-2-pyrazolin wird wie folgt hergestellt:

Eine Mischung von 21 g 1-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiazolyl)-3-pyrazolidinon und 62 g Phosphoroxychlorid wird 1,5 Stunden auf ca. 100°C erhitzt. Es entsteht eine dunkle Lösung, die man langsam auf 300 ml Eiswasser gießt. Mit 20%iger Natronlauge wird vorsichtig neutralisiert. Ein beiger Feststoff fällt aus, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Man erhält 17,5 g beige Kristalle von 3-Chlor-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiazolyl)-2-pyrazolin vom Fp. 128-130°C.

IR (KBr): 1574 cm^-1
MS: M⁺ und basepeak m/e 241.

Beispiel 2 3-(4-Methoxyphenyl)-amino-5-methyl-1-(4,5,6,7-tetrahydro- 2-benzothiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid

Eine Mischung aus 2,5 g 3-Chlor-5-methyl-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiazolyl)-2-pyrazolin- und 3,6 g 4-Methoxyanilin wird unter Stickstoff auf dem Ölbad 2 Stunden auf 140°C erhitzt. Die Schmelze wird abgekühlt und in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mehrfach mit 5%iger Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, über Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand liefert nach Zerreiben mit Aceton und Ether 18 g von 3-(4- Methoxyphenyl)-amino-5-methyl-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2- benzothiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid vom Fp. 223-225°C.

IR (KBr): 1608, 1661 cm^-1
MS: M⁺ und basepeak m/e 342.

Beispiel 3 3-(3-Methylmercaptophenyl)-amino-5-methyl-1-(4,5,6,7- tetrahydro-2-benzothiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid

Eine Mischung von 2,4 g 5-Methyl-1-(4,5,6,7-tetrahydro- benzothiazolyl)-3-pyrazolidinon, 1,7 g Toluolsulfonsäure und 4,2 g 3-Methylmercaptoanilin wird 2 Stunden unter Stickstoffatmosphäre im Ölbad auf 140°C erhitzt. Die Schmelze wird abgekühlt, das feste Produkt zwischen einnormaler Natronlauge und Dichlormethan verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mehrmals mit zweinormaler Salzsäure und Wasser gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird gut mit Aceton und Ether gewaschen und liefert 1,6 g von 3-(3-Methylmercaptophenyl)-amino-5-methyl-1- (4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid vom Fp. 203-205°C.

IR (KBr): 1663 cm^-1
MS: M⁺ und basepeak m/e 358.

Das Ausgangsmaterial 5-Methyl-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2- benzothiazolyl)-3-pyrazolidinon wird wie folgt hergestellt:

Zu einer Lösung von 10,2 g 3-Hydrazino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazolyl in 50 ml Ethanol werden unter Rühren und Eiskühlung 5,7 g Crotonsäureethylester zugetropft. Dieser Mischung wird eine Ethylatlösung, bereitet aus 2,3 g Natrium und 80 ml absolutem Ethanol, zugesetzt. Der Ansatz wird 2 Stunden bei Siedetemperatur gehalten. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und über Aluminiumoxid (neutral) filtriert. Der ölige Rückstand kristallisiert unter Diisopropylether und liefert 8,3 g hellgelbe Kristalle von 5-Methyl-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiazolyl)-2-pyrazolidinon vom Fp. 155-158°C.

IR (KBr): 1628 cm^-1
MS: M⁺ m/e 237, basepeak m/e 139.

Beispiel 4 3-N-Methyl-(4-chlorphenyl)-amino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2- benzothiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid

Zu 3,3 g 3-(4-Chlorphenyl)-amino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2- benzothiazolyl)-2-pyrazolin in 30 ml Dimethylformamid gibt man unter Rühren 0,44 g Natriumhydrid (55%ige Dispersion in Mineralöl). Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung setzt man tropfenweise 2,9 g Methyljodid zu. Die Mischung wird nach 2 Stunden bei Raumtemperatur kurz auf 100°C erhitzt und nach dem Abkühlen auf Eiswasser gegeben. Es wird mit Ether extrahiert, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand, gelöst in Methanol, wird mit etherischer HCl versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 2,6 g von 3-N-Methyl-(4-chlorphenyl)-amino-1- (4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid vom Fp. 283-285°C.

IR (KBr): 1666 cm^-1
MS: M⁺ und basepeak m/e 346.

Beispiel 5

Nach der Methodik der Beispiele 1-4 werden die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt (als Hydrochloride):

Claims

1. 3-Arylamino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-2-benzothiazolyl)-2- pyrazoline der allgemeinen Formel I worinR¹Wasserstoff oder Methyl, R²Wasserstoff oder Methyl, R³Phenyl, Chlorphenyl, Fluorphenyl, Trifluormethylphenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Acetylphenyl, Methylmercaptophenyl, Chlor-methylphenyl, Pyridyl, R⁴Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butylbedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit R³ = Aryl und R⁴ = H, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Hydrazino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol der Formel IV mit Halogencarbonsäurehalogeniden Hal-CHR¹-CHR²-COHal oder ungesättigten Carbonsäurealkylestern R¹-CH = CR²- COOAlkyl, wobei R¹, R² die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base zu Zwischenprodukten der Formel III umsetzt, in der R¹, R² die in Formel I angegebenen Bedeutungen haben, die auch in ihrer tautomeren Lactim-Form vorliegen können, und diese direkt oder nach Umwandlung der Hydroxygruppe mittels Phosphoroxychlorid zu Verbindungen der Formel II mit Aminen der Formel R³-NH₂ umsetzt, wobei R³ die in Formel I angegebene Bedeutung hat.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I mit R³ = Aryl und R⁴ = C_1-4-Alkyl, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I mit R³ = Aryl und R⁴ = H mit Alkylhalogeniden in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base alkyliert werden.

4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz als Wirkstoff im Gemisch mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.