DE3407506A1 - 3-amino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazoline, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung - Google Patents

3-amino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazoline, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung

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DE3407506A1 DE19843407506 DE3407506A DE3407506A1 DE 3407506 A1 DE3407506 A1 DE 3407506A1 DE 19843407506 DE19843407506 DE 19843407506 DE 3407506 A DE3407506 A DE 3407506A DE 3407506 A1 DE3407506 A1 DE 3407506A1
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    • C07D277/82—Nitrogen atoms

Description

Anmelder: A. Nattermann & Cie. GmbH
Nattermannallee 1, 5000 Köln 30
Titel: 3-Amino-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzo-
thiazolyl)-2-pyrazoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
Beschreibung
Die Erfindung betrifft 3-Amino-l-(4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazolyl)-2-pyrazoline und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung bei der Prophylaxe und Therapie von entzündlichen und allergischen Prozessen.
Die entzündungshemmende Wirkung von 3-Amino-l-(m-trifluormethylphenyl)-2-pyrazolin (BW 755C) ist bekannt (DE-OS-2727706).
Es wurde nun gefunden, daß 3-Amino-l-(4,5,6, 7-tetrahydrobenzothiazolyl)-2-pyrazoline der Formel I
5 worin
R1 wassi		 N- ι γ /NHR3
Dff. R1 ^R2
Met]
10 tivl. P
ar s te
R2 Wasserstoff oder Methyl,
R3 Wasserstoff, C^/j-Alkyl oder -CO-R4 mit R4 gleich
Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl
bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen.
Bevorzugt sind dabei Verbindungen der Formel I, bei denen R1, R2 wasserstoff bedeuten, während R3 für Acetyl, Tri-
fluoracetyl, Ethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl steht. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R , R2 und R3 Wasserstoff bedeuten.
In der Erfindung enthalten sind auch die pharmazeutisch
verwendbaren Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I.
Diese werden beispielsweise mit starken anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Salzsäure, mit starken
organischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren,
z.B. Essigsäure, wie gegebenenfalls ungesättigte Dicarbonsäuren, z.B. Oxal-, Malon-, Malein- oder Fumarsäure, oder wie Hydroxycarbonsäuren, z.B. Weinsäure oder Citronensäure, oder mit Sulfonsäuren, wie Niederalkan- oder gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäuren, z.B. Methanoder p-Toluolsulfonsäure gebildet.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind beispielsweise:
3-Amino-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazolin
3-Amino-5-methyl-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazolin
3-Acetylamino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazolin
3-Ethylamino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazolin
3-Trifluoracetylamino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazo-15
IyI)-2-pyrazolin
3-(2,2,2-Trifluorethylamino)-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl) -2-pyrazolin
3-Amino-4-methyl-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazolin
3-Amino-5-phenyl-1-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazolin
S-Methyl-S-propionamido-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl )-2-pyrazolin
S-Pormamido-S-phenyl-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazo-30
IyI)-2-pyrazolin
3-Butyramido-4-methyl-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl )-2-pyrazolin
S-Methylamino-S-phenyl-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazo-IyI)-2-pyrazolin
3-Propylamino-5-methyl-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazo-IyI)-2-pyrazolin
3-Butylamino-4-methyl-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazo-IyI)-2-pyrazolin
S-Acetamido-o-phenyl-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazo-IyI)-2-pyrazolin
3-Ethylamino-5-phenyl-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazo-IyI)-2-pyrazolin
S-Butyramido-S-phenyl-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazo-IyI)-2-pyrazolin
S-Butylamino-S-phenyl-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazo-IyI)-2-pyrazolin
Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakolo-
gische Eigenschaften auf. Insbesondere inhibieren sie die Lipoxygenase- und Cyclooxygenase-Abbauwege des Arachidonsäuremetabolismus und damit das Entstehen von Leukotrienen und Prostaglandinen. Sie sind daher als Arzneimittel zur Behandlung von entzündlichen und allergischen Prozessen einsetzbar und können als Antiphlogistika, Antirheumatika, Antiatherosklerotika, Antithrombotika, Antiallergika, Antiasthmatika und Gastroprotektiva Verwendung finden.
Die Darstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen mit R
= H erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, z.B. nach G.F. Duffin und J.D. Kendall, J. Chem. Soc. 1954, 408-415, durch basenkatalysierte Cyclokondensation von 2-Hydrazino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol II
3407508
mit ungesättigten Nitrilen der Formel III, worin
CN
R^CH = C7
\ 2
IT
R1 und R2 die in Formel I angegebenen Bedeutungen besit-
zen.
Die Reaktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in niederen Alkoholen bei Temperaturen von 50-1000C in Gegenwart von Alkalialkoholat unter Schutzgasatmosphäre (z.B. Stickstoff) durchgeführt. 20
Aus den Verbindungen I (R3 = H) werden die Verbindungen I (R3 = C^_4-Acyl) nach bekannten Acylierungsverfahren mit Carbonsäurehalogeniden oder -anhydriden in Anwesenheit oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels bei 0-6O0C hergestellt.
Die Vertreter von I (R3 = Cj__4~Alkyl) werden durch Reduktion der Acylverbindungen erhalten. Hierzu können alle Reduktionsverfahren für Carbonsäureamide angewendet werden.
Sehr vorteilhaft ist die Verwendung von komplexen Metallhydriden, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid in einem Lösungsmittel. Dafür eignen sich normale und cyclische Ether, wie Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran bei
Temperaturen bis zur Siedetemperatur des Lösungsmittels. 35
/9
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Präparate, welche Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze dieser Verbindungen enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten handelt es sich um solche zur enteralen wie oralen oder rektalen sowie parenteralen Verabreichung, welche die pharmazeutischen Wirkstoffe allein oder zusammen mit einem üblichen, pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffes in Form von Einzeldosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind, wie z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien. Bei oraler Applikation liegt die Dosierung der Verbindungen üblicherweise zwischen 10 - 1000 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen 30 - 300 mg und kann ein- oder mehrmals, bevorzugt zwei- bis dreimal täglich, verabreicht werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. Die angege-
benen Schmelzpunkte wurden mit einem Büchi 510-Schmelzpunktbestimmungsapparat gemessen und sind mit 0C angegeben und nicht korrigiert.
Beispxel 1
3-Amino-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazolin-
hydrochlorid
5
Zu einer aus 5,5 g Natrium und 260 ml absolutem Ethanol hergestellten Natriumethylatlösung werden 26,4 g 2-Hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol und nach 15 Minuten
unter Rühren 6,8 g Acrylsäurenitril gegeben. Nach ca. 10
8 Stunden unter Rühren und Rückfluß wxrd das Lösungsmxttel im Vakuum abgezogen und der Rückstand nach dem Aufnehmen in Wasser zweimal mit je 150 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird gewaschen, getrocknet und eingeengt und ergibt 19,8 g eines braunen Öls, das allmählich durch-
kristallisiert. Der Kristallbrei wird auf der Fritte gut mit Aceton und Ether gewaschen. Man erhält nach dem Trocknen 9,3 g beige Kristalle von chromatographisch reinem 3-Amino-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazolin vom Schmelzpunkt 213-2150C.
Die Base wird in Methanol gelöst und tropfenweise mit etherischer HCl versetzt. Der Peststoff wird abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 7,1 g 3-Amino-l- (4, 5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazolinhydrochlorid vom Schmelzpunkt 270-2720C.
Das oben verwendete 2-Hydrazxno-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol-hydrochlorid wird nach Y.Usui /CA 70,96685 (1969)_7 via Hantzsch-Synthese durch Modifizierung der Bedingungen mit besseren Ausbeuten hergestellt. Ein Gemisch aus 20 g Pormylthxosemxcarbazid, 22,3 g 2-Chlorcyclohexanon und
150 ml Dimethylformamid wird 3 Stunden auf 70-800C gehalten. Beim Abkühlen kristallisiert ein Teil des Produktes aus. Das Dimethylformamid wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert. Man erhält 27,4 g l-Formyl-2-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-hydrazin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 171-173°C.
Eine Lösung von 40,2 g l-Formyl-2-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-hydrazin-hydrochlorid in 400 ml Ethanol und 100 ml konz. Salzsäure wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Einengen und Trocknen erhält man 41,5 g 5
2-Hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 177-179°C als hygroskopische Substanz in genügender Reinheit für weitere Umsetzungen.
Beispiel 2
3-Amino-5-methyl-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazolin
20 g 2-Hydrazino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazol-hydrochlorid werden zu einer Natriumethylatlösung aus 5,7 g Natrium und 250 ml Ethanol gegeben und 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird 5,5 g Crotonsäurenitril zugetropft und das Gemisch 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Ethanol im Vakuum abge-
zogen und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Das Unlösliche wird abfiltriert und nacheinander gut mit Wasser, Aceton und Ether gewaschen. Man erhält nach dem Trocknen 11,8 g beige Kristalle von 3-Amino-5-methyl-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazolin vom Schmelzpunkt
247-249°C.
Beispiel 3
3-Acetylamino-1-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid
3 g 3-Amino-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazolin und 7,7 g Acetylchlorid werden ca. 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bis das Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr zeigt. Das Gemisch wird zwi-
sehen Chloroform und Wasser verteilt und der Feststoff abfiltriert und mit Ether verrieben.
Man erhält 1,15 g weiße Kristalle von 3-Acetylamino-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochlo- rid vom Schmelzpunkt 256-258°C.
Beispiel 4
3-Ethylamino-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid
Eine Lösung von 2 g 3-Acetylamino-l-(4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazolyl )-2-pyrazolin in 50 ml absolutem Ether wird bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 0,72 g Lithiumalumini urrihydrid in 50 ml absolutem Ether getropft. Nach 16
Stunden bei Rückflußtemperatur wird abgekühlt und unter Eiskühlung vorsichtig mit Wasser versetzt. Der Rückstand wird abfiltriert und mit Ether gewaschen. Die Etherphase wird abgetrennt und die Wasserphase zweimal mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Die Hauptfraktion, mit Chloroform/5 % Methanol eluiert, ergibt 0,9 g Base, die als Hydrochlorid aus Ethanol umkristallisiert wird. Man erhält 0,6 g 3-Ethylamino-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazolin-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 255-2570C.
3*07506
Beispiel
Nach der Methodik der Beispiele 1 bis 4 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-Amino-4-methyl-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazolin Fp. 210-2120C
py-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazolin Fp. 244-2470C
3-Trifluoracetylapino-5-methyl-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl-2-pyrazolin Fp. 199-2010C

Claims (6)

Anmelder: A. Nattermann & Cie. GmbH Nattermannallee 1, 5000 Köln Titel: 3-Amino-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate Patentansprüche
1.) 3-Amino-l-(4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazolyl)-2-pyrazoline der Formel I
worin
NHR'
R1 Wasserstoff, Methyl, Phenyl,
R^ Wasserstoff oder Methyl,
R3 Wasserstoff, Ci_4~Alkyl oder -CO-R4 mit R4 gleich Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Propyl bedeuten,
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
10 19 -a
R, R und R° Wasserstoff bedeuten.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in denen R und R Wasserstoff bedeuten und R3 für Acetyl oder Tri fluoracetyl steht.
4. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, in denen R^- und R2 Wasserstoff bedeuten und R3 für Ethyl oder 2,2,2-Trifluorethyl steht.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß1 man 2-Hydrazino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazol der Formel II
25 ^\ ^S JIH-NH
2 II
mit ungesättigten Nitrilen der allgemeinen Formel III, 30
CN
R1-CH=C/ III
. 1
worm R , R^ die in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, in einem geeigneten Lösungsmittel, unter Basenkatalyse, vorzugsweise in niederen Alkoholen bei Temperaturen von 50-1000C in Gegenwart von Alkali-Alko-
holat, umsetzt.
6. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel I oder deren pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz gemäß den Ansprüchen 1-4 als Wirkstoff im Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und Trägerstoffen enthalten.
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