DE2943326C2

DE2943326C2 -

Info

Publication number: DE2943326C2
Application number: DE2943326A
Authority: DE
Inventors: Amedeo Voghera Pavia It Omodei-Sale'; Pietro Mailand/Milano It Consonni; Giulio Monza Mailand/Milano It Galliani
Original assignee: GRUPPO LEPETIT SpA MAILAND/MILANO IT
Current assignee: GRUPPO LEPETIT SpA MAILAND/MILANO IT
Priority date: 1978-10-30
Filing date: 1979-10-26
Publication date: 1988-09-15
Also published as: FI64151B; IT1196401B; DK149470B; IE49626B1; DE2943326A1; IL58520A; NO155134C; NO793477L; FI64151C; HK37183A; AT368754B; NZ191959A; AU5205379A; PT70387A; US4459302A; FI793216A; JPS5562075A; GR69857B; CA1116610A; KR830002837B1

Description

Die Erfindung betrifft Acyl-1H-1,2,4-triazolverbindungen der allgemeinen Formel

worin R an einem der beiden benachbarten Stickstoffatome sitzen kann und ein Wasserstoffatom; eine Gruppe R₅-CO, worin R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest, ein durch 1 bis 3 unabhängig voneinander aus Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Dialkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Acylaminogruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe und Methylendioxygruppen ausgewählten Substituenten substituierter Phenylrest, ein Benzylrest, ein Cinnamylrest, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, eine Phenylaminogruppe, eine Phenylaminogruppe, deren Phenylring durch 1 bis 3 unabhängig voneinander aus Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Dialkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Acylaminogruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe und Methylendioxygruppen ausgewählte Substituenten substituiert ist, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxygruppe bedeutet; oder eine Gruppe R₆-SO₂ darstellt, worin R₆ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, oder einen Phenacetylrest bedeutet;
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allyloxygruppe, eine Propargyloxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, einen Phenylrest, ein Halogenatom oder eine Dimethylaminogruppe darstellt;
R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe

bedeutet, worin R₇ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt und R₈ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Gruppe R₅-CO oder die Gruppe R₆-SO₂, worin R5 und R₆ die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, bedeutet, oder R₇ und R₈ zusammengenommen eine weitere Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom und dem Sauerstoffatom darstellen;
R₃ und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten;
wobei R₁ und R₄ zusammengenommen auch eine Methylendioxygruppe darstellen können;
mit der Maßgabe, daß R₂ die Gruppe

bedeutet, worin R₈ die Gruppe R₅-CO oder die Gruppe R₆-SO₂, worin R₅ und R₆ die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, darstellt, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet;
sowie deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen enthalten und eine ausgezeichnete Wirkung zur Verhinderung und zum Abbruch der Schwangerschaft aufweisen.

Aus der chemischen Literatur, beispielsweise K. T. Potts, Jour. Chem. Soc. 1954, S. 3461; D. L. Lilj´gren u. a., Jour. Chem. Soc. 1901, S. 518, und C. A., Bd. 85 (1976), Spalte 123 931 s, sind 3,5-disubstituierte 1,2,4-Triazole bekannt, deren Substituenten in 3- und 5-Stellung Phenylreste darstellen. Es sind jedoch keine 3,5-disubstituierten 1,2,4- Triazole bekannt, bei denen einer der beiden Substituenten in der 3- und 5-Stellung eine 2-Acyl-oxymethyl-phenylgruppe darstellt. Andererseits stellen die 3,5-disubstituierten 1,2,4-Triazole, die zusätzlich eine Acylgruppe an einem der beiden benachbarten Stickstoffatome enthalten, eine Verbindungsklasse dar, die kaum untersucht wurde. Die Literatur beschreibt die physikalisch-chemischen Eigenschaften des 1-Acetyl-3,5-diphenyl-1,2,4-triazols und des 1-Acetyl-3- phenyl-5-(4-methylphenyl)-1H-1,2,4-triazols (vgl. K. T. Potts, Jour. Chem. So. 1954, S. 3461).

Die hier verwendeten Ausdrücke "Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" und "Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" bezeichnen lineare oder verzweigte Alkyl- und Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die Ausdrücke "Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen" und "Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen" bezeichnen Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die eine Doppelbindung bzw. eine Dreifachbindung enthalten. Der hier verwendete Ausdruck "Acylaminogruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe" umfaßt die Acetylamino-, Propionylamino-, Butyrylamino- und die Isobutyrylaminogruppe. Der hier verwendete Ausdruck "Halogenatome" soll im wesentlichen Chloratome, Fluoratome und Bromatome umfassen.

Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R der Formel I an einem der beiden benachbarten Stickstoffatome sitzt und ein Wasserstoffatom oder die Gruppe R₅-CO bedeutet, worin R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest, ein durch ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppe substituierter Phenylrest, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, eine Phenylaminogruppe, eine Phenylaminogruppe, deren Phenylring durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe substituiert ist, oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R₁ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allyloxygruppe, eine Propargyloxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet;
R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe

darstellt, worin R₇ ein Wasserstoffatom bedeutet und R₈ die Gruppe R₅-CO ist, worin R₅ die vorstehende Bedeutung aufweist;
und R₃ und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten;
mit der Maßgabe, daß R₂ die Gruppe

bedeutet, worin R₇ ein Wasserstoffatom darstellt und R₈ die Gruppe R₅-CO ist, worin R₅ die vorstehende Bedeutung aufweist, wenn R ein Wasserstoffatom darstellt;
und deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

Eine zweite bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R der Formel I an eines der beiden benachbarten Stickstoffatome gebunden ist und ein Wasserstoffatom oder die Gruppe R₅-CO bedeutet, worin R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, eine Phenylaminogruppe oder eine Phenylaminogruppe, deren Phenylring durch ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Nitrogruppe substituiert ist, darstellt;
R₁ ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe

bedeutet, worin R₇ ein Wasserstoffatom darstellt und R₈ die Gruppe R₅-CO ist, worin R₅ die vorstehende Bedeutung aufweist;
und R₃ und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Halogenatome oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten;
mit der Maßgabe, daß R₂ die Gruppe

Eine besonders bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäßen Verbindungen umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R der Formel I an einem der beiden benachbarten Stickstoffatome sitzt und die Gruppe R₅-CO darstellt, worin R § eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, eine Aminogruppe, eine Methylaminogruppe, eine Ethylaminogruppe, eine Dimethylaminogruppe, eine Diethylaminogruppe, eine Phenylaminogruppe, eine Phenylaminogruppe, deren Phenylring durch eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Methoxygruppe, Ethoxygruppe, ein Fluoratom, ein Chloratom oder eine Nitrogruppe substituiert ist, oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt;
R₁ ein Chlor- oder Fluoratom oder eine Methoxy- oder Ethoxygruppe bedeutet;
R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt;
R₃ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Methoxy- oder Ethoxygruppe bedeutet;
und R₄ ein Wasserstoffatom darstellt;
und deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

Zu den pharmazeutisch verträglichen Salzen gehören Salze, die von Mineralsäuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, abgeleitet sind sowie Salze, die von organischen Säuren, z. B. Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Glutarsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Cyclohexansulfonsäure, abgeleitet sind. Sie werden alle nach üblichen Verfahren hergestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man ein 3,5-disubstituiertes 1H-1,2,4-Triazol der folgenden allgemeinen Formel

worin R₁, R₃ und R₄ die vorstehenden Bedeutungen aufweisen und R′₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe

bedeutet, worin R₇ die vorstehende Bedeutung aufweist und R′₈ ein Wasserstoffatom darstellt oder Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt oder R₇ und R′₈ zusammengenommen eine weitere Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom und dem Sauerstoffatom bedeuten, üblichen Acylierungsverfahren unterwirft. So besteht ein allgemeines Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R entweder die Gruppe R₅-CO oder die Gruppe R₆-SO₂ bedeutet, darin, daß man eine molare Menge eines Triazols der Formel II mit einer etwa äuqimolaren Menge eines Acylierungsmittels der Formel R₅-COX oder R₆-SO₂X umsetzt, worin R₅ und R₆ die vorstehenden Bedeutungen aufweisen und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder den 1-Imidazolylrest bedeutet. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. einer tertiären organischen stickstoffhaltigen Base, wie z. B. Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, Collidin und analoger Basen, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Umsetzung kann wohl in Abwesenheit als auch in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Falls ein Lösungsmittel verwendet wird, stellen Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dichlorethan und analoge Verbindungen bevorzugte organische Lösungsmittel dar. Es kann auch die tertiäre Base als Lösungsmittel dienen.

Die Verwendung der tertiären organischen stickstoffhaltigen Base wird vermieden, wenn die Kondensation unter Verwendung eines Alkalimetallsalzes des Triols der Formel II als Triazol durchgeführt wird. Zu diesem Zweck wird eine molare Menge der ausgewählten Verbindung der Formel II in einem wasserfreien inerten organischen Lösungmittel, z. B. Benzol, Dioxan oder vorzugsweise Tetrahydrofuran, unter einer inerten Gasatmosphäöre, z. B. Stickstoff oder Argon, mit einer äquimolaren Menge eines Alkalihydrids (Suspension in Mineralöl), z. B. Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, oder eines Metallierungsmittels, wie Butyllithium oder ein Grignard-Reagens, behandelt. Das so erhaltene Alkalisalz wird im allgemeinen nicht isoliert, sondern direkt mit einer äquimolaren Menge (berechnet nach dem als Ausgangsverbindung eingesetzten Triazol) des ausgewählten Acylchlorids der Formel R₅-COX oder R₆-SO₂X, worin R₅, R₆ und X die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, umgesetzt. Die Umsetzung ist innerhalb von etwa 2 bis etwa 30 Stunden abgeschlossen, wobei die Temperatur vorzugsweise bei Raumtemperatur gehalten wird. Eine leichte Erwärmung kann manchmal angewendet werden, um das Acylierungsverfahren zu beschleunigen. Dieses Verfahren ist besonders dann günstig, wenn Verbindungen der Formel I hergestellt werden sollen, worin R die Gruppe R₅-CO darstellt, worin R₅ einen Phenylrest, einen wie vorstehend angegeben substituierten Phenylrest, einen Benzylrest, eine Cinnamylgruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyloxyrest bedeutet.

Ein zweckmäßiges Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R die Gruppe R₅-CO bedeutet, worin R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen wie vorstehend angegeben substituierten Phenylrest, eine Cinnamylgruppe oder eine Halogenalkylgruppe nmit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Chlormethyl-, Dichlormethyl- oder Trifluormethylgruppe, darstellt, besteht darin, daß man ein Triazol der Formel II mit einem Anhydrid der Formel (R₅-CO)-O-Y umsetzt, worin R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, einen Phenylrest, einen wie vorstehend angegeben substituierten Phenylrest, eine Cinnamylgruppe oder eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und Y die gleiche Gruppe R₅-CO bedeuten kann, worin R₅ eine Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, einen Phenylrest, einen wie vorstehend angegeben substituierten Phenylrest, eine Cinnamylgruppe, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Praktisch wird eine molare Menge eines vorbestimmten Triazols der Formel II mit 1 bis 3 Moläquivalenten eines Anhydrids der Formel (R₅-CO)-O-Y umgesetzt, worin R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Benzylrest, einen Phenylrest, einen wie vorstehend angegeben substituierten Phenylrest, eine Cinnamylgruppe oder eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Y die vorsehend angegebene Bedeutung aufweist.

Die Gegenwart eines Lösungsmittels ist nicht unbedingt notwendig, und die Verwendung des Lösungsmittels hängt ab von der Natur der beiden Reaktionspartner. Wenn ein Lösungsmittel eingesetzt wird, so verwendet man im allgemeinen wasserfreie inerte organische Lösungsmittel, z. B. Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Gemische daraus. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt, wenn sich auch herausgestellt hat, daß sie in befriedigender Weise auch bei Raumtemperatur durchgeführt werden kann. Im allgemeinen sind etwa 2 bis etwa 25 Stunden erforderlich, bis die Umsetzung abgeschlossen ist.

Ein brauchbares Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R die Gruppe R₅-CO bedeutet, worin R₅ eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Phenylaminogruppe oder eine Phenylaminogruppe, deren Phenylring wie vorstehend angegeben substituiert ist, bedeutet, besteht darin, daß man das Triazol der Formel II mit einem Alkaliisocyanat, einem Akylisocyanat mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder einem Phenylisocyanat, worin der Phenylring auch durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Dialkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Acylaminogruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe oder einer Methylendioxygruppe, umsetzt. Praktisch wird die Umsetzung durchgeführt, indem man die Reaktionsteilnehmer in im wesentlichen äquimolaren Mengen, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Methylenchlorid, Ethylacetat, Acetonitril oder analoge Verbindungen, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches miteinander umsetzt. Die Umsetzung ist dann innerhalb von etwa 3 bis etwa 20 Stunden abgeschlossen.

Für den Fachmann sollte klar ersichtlich sein, daß bei Verwendung eines Triazols der Formel II als Ausgangsmaterial, worin R′₂ die Gruppe

bedeutet, worin R′₈ ein Wasserstoffatom darstellt, der resultierende Rest

in die gleiche Acylierungsreaktion wie vorstehend eingeführt werden kann. So können Verbindungen der Formel I erhalten werden, worin R₂ die Gruppe

bedeutet, worin R₈ die Gruppen R₅-CO oder R₆-SO₂ darstellt, worin R₅ und R₆ die vorstehenden Bedeutungen aufweisen. Wenn dies eintritt, so ist die Acylgruppe, die an einem der beiden benachbarten Stickstoffatome des Triazolringes eingeführt wird, die gleiche Acylgruppe, die das Wasserstoffatom der Gruppe

ersetzt hat. Gegebenenfalls können diese Verbindungen einer milden alkalischen Hydrolyse unterworfen werden, so daß Verbindungen der Formel I erhalten werden, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, R₁, R₃ und R₄ die vorstehenden Bedeutungen aufweisen und R₂ die Gruppe

darstellt, worin R₇ die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat und R₈ die Gruppen R₅-CO oder R₆-SO₂ bedeutet, wobei R₅ und R₆ die vorstehenden Bedeutungen aufweisen.

Praktisch wird die Hydrolyse durchgeführt, indem man ein molare Menge des vorbestimmten Triazols mit etwa 2 Moläquivalenten eines milden alkalischen Mittels, z. B. verdünntes wäßriges Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran oder analoge Verbindungen, bei einer Temperatur zwischen etwa Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches miteinander in Berührung bringt. Die Hydrolyse ist innerhalb etwa 5 bis etwa 20 Stunden abgeschlossen.

Schließlich wurde gefunden, daß diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R an dem Stickstoffatom des Triazolringes sitzt, das benachbart zu dem Kohlenstoffatom angeordnet ist, das den Substituenten

trägt und eine Gruppe R₅-CO bedeutet, worin R₅ eine Aminogruppe, Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Phenylaminogruppe oder Phenylaminogruppe, deren Phenylring wie vorstehend angegeben substituiert ist, bedeutet, eine Umlagerung eingehen kann, bei der die Gruppe R an das benachbarte Stickstoffatom wandert. Praktisch erfolgt die Umlagerung entweder durch Erhitzen einer molaren Menge eines vorbestimmten Triazols der Formel I, worin R die vorstehende Bedeutung aufweist, auf eine Temperatur von etwa 80 bis etw 120°C oder durch Lösen der Verbindung in einem polaren Lösungsmittel, wie z. B. einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, und Stehenlassen der Lösung bei Raumtempertur für die Dauer von 3 bis 8 Stunden.

Die Verbindungen der Formel I, die nach den vorstehenden Verfahren erhalten werden, werden nach üblichen Verfahren gewonnen, die dem organischen Chemiker gut bekannt sind. Zu diesen Verfahren gehört das Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockne und Aufnehmen des Rückstandes in einem geeigneten Lösungsmittel, aus dem die gewünschten Endprodukte auskristallisieren. Eine weitere Reinigung durch Säulenchromatographie oder Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel kann manchmal erforderlich sein.

Die 3,5-disubstituierten 1,2,4-Triazole der Formel II müssen nach dem, was aus der chemischen Literatur bekannt ist [vgl. Kubota und Uda, Chem. Pharm. Bull., Bd. 23 (5) (1975), S. 955], als ein Gemisch von zwei tautomeren Formen angesehen werden, d. h. den tautomeren Formen, bei denen das Wasserstoffatom an das eine oder das andere der beiden benachbarten Stickstoffatome gebunden ist. Für die Zwecke der Numerierung wird üblicherweise in dem N-unsubstituierten Triazol der Phenylgruppe

die Stellung 5 und der anderen Gruppe

die Stellung 3 zugeschrieben. Bei üblichen Temperaturen befinden sich diese Formen in einem Zustand des dynamischen Gleichgewichtes, d. h., sie verwandeln sich rasch ineinander, und es kann, je nach der Natur der Substituenten in den Stellungen 3 und 5, die eine Form gegenüber der anderen überwiegen. Daher dürfte für den Fachmann klar ersichtlich sein, daß nach den vorstehenden Acylierungsverfahren die Verbindungen der Formel I, worin R einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom darstellt, als einzelne Verbindungen erhalten werden können, bei denen nur eines der beiden benachbarten Stickstoffatome die Acylierung eingegangen ist, aber auch als ein Gemisch der beiden möglichen Isomeren erhalten werden könne, worin beide benachbarten Stickstoffatome an der Acylierung teilgenommen haben. Bei der Numerierung der N-substituierten Triazole wird üblicherweise dem Stickstoffatom, das den Substituenten R trägt, die Nummer 1 und dem benachbarten Stickstoffatom die Nummer 2 zugeschrieben. Dementsprechend werden den Kohlenstoffatomen, die die Substituenten

tragen, die Nummern 3 bzw. 5 zugeschrieben, je nachdem, welches der beiden benachbarten Stickstoffatome den Substituenten R trägt.

Die Erzielung von einzelnen Verbindungen oder von Gemischen der beiden möglichen Isomeren hängt nicht nur von der Natur der Verbindung der Formel II ab, sondern auch von der Art des Acylierungsmittels und von den Umsetzungsbedingungen, wobei jedoch keine allgemeine Regel aufgestellt werden kann. Jedenfalls kann, wenn ein Isomerengemisch, das den gleichen Grad der Wirksamkeit zur Verhinderung oder Unterbrechung der Schwangerschaft wie die einzelnen Verbindungen aufweist, erhalten wird, dieses Gemisch nach bekannten physikalisch-chemischen Verfahren in die einzelnen Komponenten aufgetrennt werden. Ein Beispiel für eine Methode, durch die ein Gemisch in die einzelnen Komponenten aufgeteilt werden kann, ist die fraktionierte Kristallisation, die auf den unterschiedlichen Löslichkeiten der Komponenten in einem bestimmten Lösungsmittel bei unterschiedlichen Temperaturen beruht. Geeignete Lösungsmittel, die mit Vorteil für dieses Verfahren eingesetzt werden können, sind Hexan, Ethylacetat, Alkylether mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Methylenchlorid, Petrolether und Gemische daraus. Ein weiteres Beispiel für ein derartiges Verfahren besteht in der Säulenchromatographie über nicht sauren, gepufferten Trägersubstanzen, z. B. einem auf einen pH-Wert von 7 gepufferten Silicagel. Ein drittes Beispiel für ein derartiges Verfahren ist die präparative Hochdruck-Flüssigchromatographie (preparative HPLC), die unter Verwendung geeigneter Säulen, z. B. gefüllt mit einem mit Octylsilan oder Octadecylsilan veresterten Silicagel, durchgeführt wird. Andere naheliegende Verfahren, die für die Auftrennung eines Isomerengemisches in die einzelnen Komponenten brauchbar sind, ergeben sich für den Fachmann von selbst.

Die Stellung der Acylgruppe an dem Triazolkern wurde mit Hilfe von NMR-Untersuchungen bestimmt. Sie wurde gestützt auf die Beobachtung, daß die Anlagerung der Acylgruppe an eines der beiden benachbarten Stickstoffatome des Triazolringes verantwortlich war für eine Veränderung der chemischen Verschiebung (ausgedrückt in δ-Einheiten) des Protons oder der Protonen, das oder die an das direkt mit dem Benzolring verbundene Kohlenstoffatom des Restes R₂ gebunden ist oder sind, mit Bezug auf die chemische Verschiebung des gleichen Protons oder der gleichen Protonen an dem gleichen Kohlenstoffatom der entsprechenden nicht- acylierten Verbindung. Im Hinblick auf die Bedeutungen von R₂ wird dieses Proton bzw. werden diese Protonen hier anschließend als "Tolylproton" bzw. "Tolylprotonen" bezeichnet, während die Veränderung der chemischen Verschiebung hier durch das Symbol Δδ ausgedrückt wird. Im einzelnen wurde gefunden, daß die Anlagerung der Acylgruppe an den Triazolring in einigen Fällen eine diamagnetische Verschiebung (Verschiebung in Richtung geringerer δ-Werte, negatives Δδ) des "Tolylprotons" bzw. der "Tolylprotonen" mit Bezug auf die entsprechenden nicht-acylierten Verbindungen, in anderen Fällen eine paramagnetische Verschiebung (Verschiebung in Richtung höherer δ-Werte, positives Δδ) bewirkte.

Auf der Grundlage dieser Beobachtungen und theoretischen Betrachtungen über die sterischen und elektronischen Wirkungen des Acylsubstituenten wurde den Verbindungen, die ein negatives Δδ zeigten, eine Struktur zugeschrieben, in der die Acylgruppe an demjenigen der beiden benachbarten Stickstoffatome sitzt, das mit dem Substituenten

tragenden Kohlenstoffatom verbunden ist, während den Verbindungen, die ein positives Δδ aufwiesen, die Struktur zugeschrieben wurde, in der die Acylgruppe an dem andern Stickstoffatom der beiden benachbarten Stickstoffatome sitzt. Diese Annahmen wurden bestätigt durch Untersuchungen der gleichen Wirkung an zwei strukturell nahe verwandten Verbindungen, nämlich dem 4-Phenyl-2-(2-methylphenyl)-1H-imidazol der Formel

und dem 1-Acetyl-4-phenyl-2-(2-methylphenyl)-1H-Imidazol der Formel

die, soweit der heterocyclische Kern betroffen ist, sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen nur durch den Ersatz eines Stickstoffatoms durch eine CH-Gruppe unterscheiden.

Die Verbindungen III und IV wurden nach üblichen Verfahren hergestellt, die in den Beispielen erläutert sind. Der Vergleich der NMR-Spektren von III und IV bestätigte die vorstehende Annahme, d. h., die Anlagerung der Acetylgruppe in der in Formel IV gezeigten Stellung bewirkte ein negatives Δδ der Protonen der unterstrichenen Methylgruppe mit Bezug auf das nicht-acetylierte Imidazol der Formel III. Im Hinblick auf die vorhergehende Feststellung ergibt sich daraus auch, daß die Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, R₁, R₃ und R₄ die vorstehenden Bedeutungen aufweisen und R₂ die Gruppe

bedeutet, worin R₇ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und R₈ die Gruppen R₅-CO oder R₆-SO₂ darstellt, worin R₅ und R₆ die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, in zwei tautomeren Formen existieren können, wobei das Wasserstoffatom an dem einen oder dem anderen der beiden benachbarten Stickstoffatome des Triazolringes sitzt. Beide Formen fallen unter die erfindungsgemäßen Verbindungen. Jedenfalls wird angenommen, daß bei diesen zuletzt genannten Verbindungen für die Zwecke der Numerierung die Phenylgruppe

in der 5-Stellung sitzt und die andere Phenylgruppe in der 3-Stellung angeordnet ist.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen eine sehr interessante Wirksamkeit zur Verhinderung und Unterbrechung der Schwangerschaft auf. Insbesondere zeigen sie eine bemerkenswrte Wirksamkeit zur Unterbrechung der Schwangerschaft nach dem Koitus und nach der Implantation, wenn sie auf verschiedenen pharmakologischen Wegen an Labortiere, z. B. Ratten, Hamster, Hunde, Affen und Paviane, verabreicht werden.

Darüber hinaus ist die Wirksamkeit der neuen Verbindungen zur Verhinderung oder Unterbrechung der Schwangerschaft nicht mit andern biologischen Wirkungen verbunden, die gewöhnlich bei Hormonverbindungen auftreten.

Die Verwendung der neuen Acyl-1H-1,2,4- Triazole als Mittel zur Verhinderung und Unterbrechung der Schwangerschaft betrifft alle technisch anwendbaren Aspekte und Wirkungen dieser Verwendung, einschließlich der Einarbeitung der neuen Verbindungen in pharmazeutische Zubereitungen. Die pharmazeutischen Zubereitungen, die diese wirksamen Verbindungen enthalten, sind tatsächlich ein weiterer Gegenstand dieser Erfindung.

Eine Schwangerschaftskontrolle kann gewöhnlich auf verschiedene Weise durch Verabreichung von Hormonen erreicht werden. Hierzu gehören eine Verhinderung des Follikelsprungs, der Eitransport, die Befruchtung, die Implantation der Zygote, die Resorption des Fötus oder der Abort. Nur mit der Verhinderung des Follikelsprungs wurde ein erfolgreiches Verfahren entwickelt, das klinisch anwendbar ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglichen einen völlig neuen Zugang zu diesem Problem, wobei eine nicht- hormonale Verbindung parenteral, oral oder auf intravaginalem Weg einmal oder mehrere Male, je nach Bedarf, nach einer "ausgefallenen Periode" oder zur Einleitung der Unterbrechung einer weiter fortgeschrittenen Schwangerschaft verabreicht werden kann.

Repräsentative Versuche zur Abschätzung der Wirksamkeit zur Schwangerschaftsunterbrechung wurden mit weiblichen syrischen Goldhamstern mit einem Gewicht von 100 bis 130 g durchgeführt. Die Tiere wurden gepaart, und die Gegenwart von Sperma in der Vagina wurde als Beweis der Paarung angesehen. Der Tag, an dem Sperma entdeckt wurde, wurde als Tag 1 der Schwangerschaft betrachtet, da nach den Erfahrungen auch anderer Forscher 90 bis 100% der Tiere, die gepaart wurden, wie durch Sperma in der Vagina nachgewiesen wurde, schwanger sind.

Die Schwangerschaft wurde später zur Zeit der Autopsie durch die Gegenwart von Föten oder Implantationsstellen im Uterus bestätigt. Sogar dann, wenn ein Tier den Fötus abtößt, verbleiben noch Implantationsnarben als Beweis dafür, daß das Tier schwanger war. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die eine hohe Löslichkeit in den üblicherweise verwendeten pharmazeutischen Trägern besitzen, wurden in Sesamöl mit einem Gehalt von 20% Benzylbenzoat gelöst und subkutan in Dosen von 10 mg/kg täglich für die Dauer von 5 Tagen, beginnend am Tage 4 der Schwangerschaft (Tage 4 bis 8) verabreicht. Die Tiere wurden am Tage 14 der Schwangerschaft seziert, und die Uteri wurden auf einen Nachweis der Schwangerschaft (Implantationsstellen, Fötenresorptionen oder lebende Föten), Blutungen und einen Nachweis von Abnormitäten des Uterus, der Placenta oder der Föten untersucht. Eine Verbindung wurde als wirksam angesehen, wenn in mindestens 60% der behandelten Tiere eine Verminderung der lebenden Föten eingetreten war und durch Gegenwart von Implantationsstellen nachgewiesen war, daß das Tier schwanger gewesen war. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen sich als wirksam nach den vorstehenden Kriterien.

Die Verbindungen wurden dann auf die Zusammenhänge zwischen Dosis und Wirksamkeit untersucht, und es wurden auch die entsprechenden ED₅₀- Werte, d. h. 100%ige Wirksamkeit (Abwesenheit lebender Föten) in 50% der Tiere, bestimmt. Die folgende Tabelle gibt die ED₅₀-Werte einiger beispielhafter Verbindungen der vorliegenden Erfindung und der vorstehenden bekannten Verbindung wieder:

Tabelle I

Verbindung von BeispielED₅₀ bei Hamstern, mg/kg s.c.

10,05 20,07 30,15 50,06 60,04 70,04 80,05 90,05 100,06 110,1 130,05 140,15 150,05 160,05 170,07 180,05 190,05 200,05 21a0,05 21b0,04 22a0,08 22b0,08 240,04

Die gleichen Kriterien und Versuchsbedingungen wie vorstehend wurden auch angewandt, um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Unterbrechung der Schwangerschaft in anderen Tieren, z. B. in Ratten, Hunden, Affen und Pavianen, zu untersuchen.

In repräsentativen Versuchen wurden weibliche Sprague- Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 300 g an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend vom Tag 6 der Schwangerschaft, subkutan mit einer Dosis von 20 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung, gelöst in Sesamöl mit einem Gehalt von 20% Benzylbenzoat, behandelt. Am Tag 16 wurden die Ratten getötet und seziert, und die Uteri wurden wie vorstehend für die Hamster beschrieben untersucht.

Auch bei diesem Versuch verursachten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine Verminderung der lebenden Föten in mindestens 60% der behandelten Ratten.

Auch bei Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf oralem und vaginalem Weg wurden günstige Ergebnisse erzielt. Die Versuche zur Abschätzung dieser Eigenschaft wurden mit Hamstern nach den vorstehenden Verfahren durchgeführt, wobei jedoch der einzige offensichtliche Unterschied darin bestand, daß die Verbindungen oral oder intravaginal und nicht subkutan verabreicht wurden.

Die Verminderung von etwa 60% der lebenden Föten wurde bei einer oralen Dosis von 10 mg/kg beobachtet.

Der orale ED₅₀-Wert lag in einem Bereich von etwa 1 bis etwa 5 mg/kg.

Schließlich weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr geringe Toxizität auf. Tatsächlich sind ihre LD₅₀-Werte, bestimmt nach Lichtfield und Wilcoxon, Journ. Pharm. Expt. Ther., Bd. 96 (1949), S. 99, nie geringer als 600 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung an Mäuse.

Die Tatsache, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine außergewöhnliche Wirksamkeit zur Verhinderung und Unterbrechung der Schwangerschaft selbst dann aufweisen, wenn sie oral verabreicht werden und daß sie in den üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen sehr löslich sind, bedeutet zweifelsfrei weitere bedeutende Eigenschaften. Beispielsweise bewirkt die hohe Löslichkeit, daß die Verbindungen leicht absorbierbar sind und in geeignete und leichter tolerierbare injizierbare Dosierungsformen eingearbeitet werden können, die weniger Nachteile besitzen als entsprechende Formen, bei denen der wirksame Bestandteil in dem Träger suspendiert ist. Auf der anderen Seite ermöglicht auch die Wirksamkeit auf oralem oder intravaginalem Weg, daß die Verbindungen in leichter annehmbare pharmazeutische Zubereitungen eingearbeitet werden können.

Aus den vorstehenden Ausführungen folgt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auf verschiedenen Wegen verabreicht werden können, und zwar oral, subkutan, intramuskulär oder intravaginal.

Für eine orale Verabreichung werden die Verbindungen in Formulierungen wie Tabletten, dispergierbare Pulver, Kapseln, Granulat, Sirups, Elixiere und Lösungen formuliert.

Die Zubereitungen für die orale Anwendung können ein oder mehrere übliche Hilfsmittel, z. B. Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Farbstoffe, Überzugs- und Konservierungsmittel, enthalten, um eine gefällige, schmackhafte und angenehm einzunehmende Zubereitung bereitzustellen.

Tabletten können den wirksamen Bestandteil gemischt mit üblichen pharmazeutisch verträglichen Excipienten, z. B. inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose und Talkum, Granulierungs- und Sprengmitteln, wie z. B. Stärke, Alginsäure und Natriumcarboxymethylcellulose, Bindemitteln, z. B. Stärke, Gelatine, Gummi arabicum und Polyvinylpyrrolidon, sowie Gleitmitteln, z. B. Magensiumstearat, Stearinsäure und Talkum, enthalten.

Sirups, Elixiere und Lösungen werden wie in der Technik bekannt formuliert. Sie können zusammen mit der wirksamen Verbindung Suspendiermittel, z. B. Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Traganthgummi und Natriumalginat, Feuchtmittel, z. B. Lecithin, Polyoxyethylenstearate und Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und die üblichen Konservierungsmittel, Süßstoffe und Puffersubstanzen, enthalten.

Eine Kapsel oder eine Tablette kann den wirksamen Bestandteil allein oder im Gemisch mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat und Kaolin, enthalten.

Neben dem oralen Verabreichungsweg können andere brauchbare Verabreichungswege zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen angewandt werden, z. B. die subcutane oder die intramuskuläre Verabreichung.

Der wirksame Bestandteil wird dazu in injizierbare Dosierungsformen eingearbeitet. Derartige Zubereitungen werden in an sich bekannter Weise formuliert und können geeignete Dispergier- oder Befeuchtungsmittel und Suspendier- oder Puffermittel enthalten, die mit den vorstehend genannten identisch oder vergleichbar sind.

Auch Sesamöl, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Erdnußöl und Gemische daraus können zweckmäßig als Trägerstoffe eingesetzt werden. Ein Vaginalzäpfchen kann ebenfalls den wirksamen Bestandteil im Gemisch mit den üblichen Trägerstoffen, z. B. Gelatine, Adipinsäure, Natriumbicarbonat, Lactose und analoge Verbindungen, enthalten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht werden. Derartige Salze besitzen den gleichen Grad der Wirksamkeit wie die freien Basen, aus denen sie leicht durch Umsetzung der Base mit einer geeigneten Säure hergestellt werden können, so daß sie zu den erfindungsgemäßen Verbindungen gehören. Beispiele für derartige Salze sind die Salze von Mineralsäuren, wie z. B. das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulfat u. dgl., sowie die Salze organischer Säuren, wie z. B. das Succinat, Benzoat,. Acetat, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Cyclohexylsulfonat u. dgl.

Die Dosierung des wirksamen Bestandteils zur Verhinderung der Schwangerschaft kann je nach der Natur der Verbindung innerhalb weiter Grenzen schwanken.

Allgemein werden gute Ergebnisse erhalten, wenn die Verbindungen der vorstehenden Formel I in einer Einfachdosis von 0,1 bis 25 mg/kg intramuskulär oder in einer Mehrfachdosis (für die Dauer von 5 bis 10 Tagen) von 0,5 bis 25 mg/kg oral oder intravaginal verabreicht werden. Die für diesen Zwedk brauchbaren Dosierungsformen enthalten allgemein etwa 10 bis etw 600 mg des wirksamen Bestandteils im Gemisch mit einem festen oder flüssigen pharmazueutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. In diesen Beispielen ist auch für jede Verbindung, bei der R der Formel ein anderer Rest als ein Wasserstoffatom bedeutet, das Δδ angegeben. Wie vorstehend angegeben wurde, gibt dieser Parameter die Stellung des Restes R an den beiden benachbarten Stickstoffatomen des Triazolringes an. Die Ausbeuten wurden mit Bezug auf das als Ausgangsmaterial eingesetzte Triazol berechnet; die Δδ-Werte sind als ppm ausgedrückt.

Beispiel 1 1-Acetyl-3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1H-1,2,4-triazol

Eine Lösung von 0,8 g (0,003 Mol) 3-(3-Methoxyphenyl)- 5-(2-methylphenyl)-1H-1,2,4-triazol in 3 ml (0,00317 Mol) Essigsäureanhydrid wurde 2 Stunden auf einem heißen Wasserbad erhitzt. Nachdem das überschüssige Anhydrid durch Destillation im Vakuum entfernt worden war, wurde der erhaltene Rückstand in einem Gemisch aus Diisopropylether und Petrolether aufgenommen. Beim Stehen über Nacht bildete sich ein Niederschlag, der durch Filtration gewonnen wurde. Die Ausbeute betrug 0,72 g (78%) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 107 bis 110°C; Δδ-0,26.

Beispiele 2bis7

Die folgenden Verbindungen wurden nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 hergestellt:

Beispiel 2

1-Propionyl-3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)- 1H-1,2,4-triazol aus 3-(3-Methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)- 1H-1,2,4-triazol und Propionsäureanhydrid.
Ausbeute: 40‰; Schmelzpunkt 84 bis 86°C (aus Diethylether/ Petrolether); Δδ=-0,26.

Beispiel 3

1-(2,2-Dimethylpropionyl)-3-(3-methoxyphenyl)-5-(2- methylphenyl)-1H-1,2,4-triazol aus 3-(3-Methoxyphenyl)-5- (2-methylphenyl)-1H-1,2,4-triazol und 2,2-Dimethylpropionsäureanhydrid.
Ausbeute: 20%. Die Verbindung war ein nicht destillierbares Öl. Δδ=-0,29.

Beispiel 4

1-Acetyl-3-(4-fluorphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1H-1,2,4- triazol aus 3-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1H-1,2,4- triazol und Essigsäureanhydrid.
Ausbeute: 81%; Schmelzpunkt 118 bis 120°C (aus tert.-Butyl-methylester); Δδ=-0,25.

Beispiel 5

1-Acetyl-5-(4-chlor-2-methylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)- 1H-1,2,4-triazol aus 5-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-(3- methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol und Essigsäureanhydrid.
Ausbeute: 50%; Schmelzpunkt 101 bis 103°C (aus Diethylether/ Petrolether); Δδ=-0,28.

Beispiel 6

1-Acetyl-5-(2-edthylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1H-1,2,4- triazol aus 5-(2-Ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1H- 1,2,4-triazol und Essigsäureanhydrid.
Ausbeute: 68%; Schmelzpunkt: 60 bis 64°C (aus Petrolether); Δδ= -0,31.

Beispiel 7

1-Acetyl-5-(2-acetoxymethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)- 1H-1,2,4-traizol aus 5-(2-Hydroxymethylphenyl)-3-(3- methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol und Essigsäureanhydrid.
Ausbeute: 60%; Schmelzpunkt 108 bis 110°C (aus tert.- Butyl-methylether); Δδ=-0,37.

Beispiel 8 1-Carbethoxy-5-(2-ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol

Eine Lösung von 5,58 g (0,02 Mol) 5-(2-Ethylphenyl)-3- (3-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde mit 0,66 g (0,02 Mol) einer 80%igen öligen Suspension von Natriumhydrid versetzt. Nachdem die Wasserstoffentwicklung aufgehört hatte, wurde eine Lösung von 2 ml (0,02 Mol) Ethylchlorcarbonat in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren zugesetzt, wobei die Temperatur bei 15 bis 20°C gehalten wurde. Anschließend wurde noch weitere 2,5 Stunden gerührt, worauf 200 ml wasserfreier Diethylether zugesetzt wurde, anschließend das Reaktionsgemisch unter Vakuum filtriert wurde und das Filtrat durch Zugabe von Chlorwasserstoff auf einen pH-Wert von 3 gebracht wurde. Die geringe Menge von nicht umgesetztem Ausgangstriazol, die als Hydrochlorid ausgefällt wurde, wurde unter Vakuum abfiltriert, worauf das Filtrat mit festem Natriumbicarbonat versetzt und das erhaltene Gemisch 5 Minuten gerührt wurde. Nach Abfiltrieren der anorganischen Salze wurde die Lösung auf etwa 30 ml konzentriert und über Nacht bei etwa -10°C gehalten. Auf diese Weise wurden 3,65 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 80 bis 82°C und einem Δδ von -0,30 erhalten.

Beispiele 9 bis 12

Die folgenden Verbindungen wurden nach der Arbeitsweise von Beispiel 8 hergestrellt.

Beispiel 9

1-Carbomethoxy-5-(2-ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)- 1H-1,2,4-triazol aus 5-(2-Ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)- 1H-1,2,4-triazol und Methylchlorcarbonat.
Ausbeute: 50%; Schmelzpunkt 95 bis 97°C (aus Petrolether); Δδ=-0,28.

Beispiel 10

1-Carbethoxy-3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)- 1H-1,2,4-triazol aus 3-(3-Methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)- 1H-1,2,4-triazol und Ethylchlorcarbonat.
Ausbeute: 60%; Schmelzpunkt 77 bis 81°C (aus Petrolether); Δδ=-0,23.

Beispiel 11

1-Benzoyl-3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1H- 1,2,4-traizol aus 3-(3-Methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)- 1H-1,2,4-triazol und Benzoylchlorid.
Ausbeute: 40%; Schmelzpunkt 62 bis 65°C (aus Diethylether/Petrolether); Δδ=-0,18.

Beispiel 12

1-Diethylcarbamoyl-3-(3-methoxyphenyl)-5-(4-methoxy-2- methylphenyl)-1H-1,2,4-traizol aus 3-(3-Methoxyphenyl)- 5-(4-methoxy-2-methylphenyl)-1H-1,2,4-triazol und Diethylcarbamoylchlorid.
Ausbeute: 50%; Schmelzpunkt 58 bis 62°C (aus Diethylether/Petrolether); Δδ=-0,20.

Beispiel 13 3-(3-Methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1-phenylcarbamoyl-1H-1,2,4-tr-iazol

Eine Lösung von 0,53 g (0,002 Mol) 3-(3-Methoxyphenyl)- 5-(2-methylphenyl)-1H-1,2,4-traizol und 0,22 ml (0,002 Mol) Phenylisocyanat in 5 ml Acetonitril wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der erhaltene Rückstand wurde in Hexan aufgenommen. Anschließend wurde die flüssige von der festen Phase abdekantiert, und der Feststoff wurde aus Acetonitril umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 0,25 g der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 125°C und einem Δδ von -0,18.

Beispiele 14 bis 20

Die folgenden Verbindungen wurde nach der Arbeitsweise von Beispiel 13 hergestellt.

Beispiel 14

1-Ethylcarbamoyl-3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)- 1H-1,2,4-triazol aus 3-(3-Methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)- 1H-1,2,4-triazol und Ethylisocyanat.
Ausbeute: 80%; Schmelzpunkt 117 bis 119°C (aus Diethylether/Petrolether); Δδ=-0,22.

Beispiel 15

5-(2-Ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1-methylcarbamoyl- 1H-1,2,4-triazol aus 5-(2-Ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)- 1H-1,2,4-triazol und Methylisocyanat.
Ausbeute: 60%; Schmelzpunkt 107 bis 108°C (aus Diethylether/Petrolether); Δδ=-0,31.

Beispiel 16

5-(2-Ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1-phenylcarbamoyl- 1H-1,2,4-triazol aus 5-(2-Ethylphenyl)-3- (3-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol und Phenylisocyanat.
Ausbeute: 76%; Schmelzpunkt 99 bis 110°C (aus Diethylether); Δδ=-0,20.

Beispiel 17

5-(2-Ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1-(4-methoxyphenylcarbamoyl)- 1H-1,2,4-triazol aus 5-(2-Ethylphenyl)-3-(3- methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol und 4-Methoxypehnylisocyanat.
Ausbeute: 57%; Schmelzpunkt 114 bis 115°C (aus Diethylether); Δδ=-0,20.

Beispiel 18

1-(2-Chlorphenylcarbamoyl)-5-(2-ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)- 1H-1,2,4-triazol aus 5-(2-Ethylphenyl)-3-(3- methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol und 2-Chlorphenylisocyanat.
Ausbeute: 87%; Schmelzpunkt 127 bis 129°C (aus Acetonitril); Δδ=-0,20.

Beispiel 19

1-(4-Chlorphenylcarbamoyl)-5-(2-ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)- 1H-1,2,4-triazol aus 5-(2-Ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)- 1H-1,2,4-triazol und 4-Chlorphenylisocyanat.
Ausbeute: 90%; Schmelzpunkt 133 bis 135°C (aus Acetonitril); Δδ=-0,29.

Beispiel 20

5-(2-Ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1-(4-nitrophenylcarbamoyl)- 1H-1,2,4-triazol aus 5-(2-Ethylphenyl)-3-(3- methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol und 4-Nitrophenylisocyanat.
Ausbeute: 40%; Schmelzpunkt 141 bis 142°C (aus Acetonitril); Δδ=-0,18.

Beispiel 21 5-(Ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1-(4-methylphenylcarbamoyl)-1H-1-,2,4-triazol und 3-(2-Ethylphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1-(4-methylphenylcarbamoyl)-1H--1,2,4-triazol

a) Eine Lösung von 5 g (0,018 Mol) 5-(2-Ethylphenyl)-3- (3-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol in 50 ml wasserfreiem Acetonitril wurde mit 2,25 ml (0,018 Mol) 4-Methylphenyl-isocyanat versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden im Dunkeln gehalten, und anschließend wurde der gebildete Feststoff durch Filtration gewonnen, und die Mutterlösungen wurden bei Raumtemperatur im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 20 ml Diethylether aufgenommen, das Gemisch wurde filtriert, und der Feststoff auf dem Filter wurde mit dem bei der ersten Filtrtion gewonnenen Feststoff vereinigt. Auf diese Weise wurden 5,9 g (80%) 5- (2-Ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1-(4-methylphenylcarbamoyl)- 1H-1,2,4-triazol mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 142°C (aus Acetonitril) und einem Δδ=-0,24 gewonnen.

b) Aus den etherischen Mutterlösungen der zweiten Filtration nach a) trennte sich ein Feststoff ab, der durch Filtration im Vakuum gesammelt wurde. Dabei wurden 0,53 g (7%) 3-(2-Ethylphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)- 1-(4-methylphenylcarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol mit einem Schmelzpunkt von 95 bis 96°C (aus Diethylether) und einem Δ=+0,30 gewonnen.

Beispiele 22 bis 23

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 21 wurden die folgenden Isomerenpaare erhalten.

Beispiel 22

3-(3-Methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1-(4-methylphenylcarbamoyl)- 1H-1,2,4-triazol und 5-(3-Methoxyphenyl)-3- (2-methylphenyl)-1-(4-methylphenylcarbamoyl)-1H-1,2,4- triazol aus 3-(3-Methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1H- 1,2,4-triazol und 4-Methylphenylisocyanat.

a) Ausbeute an 3-(3-Methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1- (4-methylphenylcarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol: 75% mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 141°C (aus Acetonitril) und Δδ=-0,16.

b) Ausbeute an 5-(3-Methoxyphenyl)-3-(2-methylphenyl)-1- (4-methylphenylcarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol: 8% mit einem Schmelzpunkt von 92 bis 94°C (aus Diethylether) und einem Δδ=+0,28.

Beispiel 23

3-(4-Chlorphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1-(4-methylphenylcarbamoyl)- 1H-1,2,4-triazol und 5-(4-Chlorphenyl)-3-(2- methylphenyl)-1-(4-methylphenylcarbamoyl)-1H-1,2,4- triazol aus 3-(4-Chlorphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1H- 1,2,4-triazol und 4-Methylphenylisocyanat.

a) Ausbeute an 3-(4-Chlorphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1- (4-methylphenylcarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol: 20% mit einem Schmelzpunkt von 134 bis 135°C (aus Acetonitril) und einem Δδ=-0,32.

b) Ausbeute an 5-(4-Chlorphenyl)-3-(2-methylphenyl)- 1-(4-methylphenylcarbamoyl)-1H-1,2,4-triazol: 25% mit einem Schmelzpunkt von 132 bis 134°C (aus Acetonitril) und einem Δδ=+0,22.

Beispiel 24 5-(2-Acetoxymethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol

Eine Lösung von 0,44 g (0,0012 Mol) der Verbindung von Beispiel 7 in 10 ml Dioxan wurde bei Raumtemperatur mit 10 ml einer 4%igen Lösung von Natriumbicarbonat (0,0024 Mol) versetzt. Das Gemisch wurde etwa 3 Stunden lang mäßig gerührt und dann bei Raumtemperatur 15 Stunden stehengelassen. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation im Vakuum wurde ein Rückstand erhalten, der dreimal mit Diethylether extrahiert wurde. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels wurde ein Rückstand erhalten, der aus einem Gemisch aus Hexan und Diethylether umkristallsiert wurde. Die Ausbeute betrug 0,254 g (65%), und der Schmelzpunkt betrug 83 bis 87°C.

Beispiel 25 5-(2-Ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1-(4-methylphenylcarbamoyl)-1H--1,2,4-triazol

Ein 10 ml-Kolben wurde mit 0,1 g (0,000248 Mol) 3-(2- Ethylphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1-(4-methylphenylcarbamoyl)- 1H-1,2,4-triazol (Δδ=+0,30) beschickt und unter einer Argonatmosphäre gehalten. Der Inhalt des Kolbens wurde sodann unter Argon in ein Ölbad gegossen, das bei einer Temperatur von 100°C gehalten wurde. Das Produkt schmolz und wurde innerhalb etwa 1 Minute wieder fest. Nach dem Abkühlen wurde das erhaltene Produkt mit einer kleinen Menge Diethylether zerrieben und sodann durch Filtration im Vakuum gewonnen. Auf diese Weise wurde eine Ausbeute von 0,095 g (95%) der Titelverbindung mit einem Δδ=-0,24 und einem Schmelzpunkt von 141 bis 142°C (aus Acetonitril) gewonnen.

Beispiel 26 Herstellung von 4-Phenyl-2-(2-methylphenyl)-1H-imidazol (Verbindung der Formel III)

Eine Lösung von 6,1 g (0,0455 Mol) 2-Methylbenzamidin in 25 ml Chloroform wurde mit 3,6 g (0,018 Mol) α-Bromacetophenon versetzt, und das erhaltene Gemisch wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen und einer Zugabe von 50 ml Chloroform wurde das Reaktionsgemisch zunächst mit verdünntem Ammoniak und dann mit Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das Natriumsulfat wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde über Silicagel chromatographiert, wobei als Eluierungsmittel Gemische aus Chloroform und Essigsäureethylester verwendet wurden, die bis zu maximal 4 Vol.-% an Essigsäureethylester enthielten. Die Fraktionen, die mit einem Gemisch von Chloroform und Essigsäureethylester im Volumenverhältnis 9 : 1 eluiert worden waren, wurden gesammelt, das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde aus Diethylether/Petrolether kristallisiert. Die Ausbeute betrug 1,95 g (46,3%) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 146°C.

NMR-Spektrum (Lösungsmittel: CDCl₃); chemische Verschiebungen= δ-Einheiten); 2,42 (s, 3H, CH₃ Tolylprotonen); 7,1-7,7 (m, 10H, aromatischer H+NH); 7,20 (s, 1H, CH=).
s = Singlett.
m = Multiplett.

Beispiel 27 Herstellung von 1-Acetyl-4-phenyl-2-(2-methylphenyl)-1H-imidazol (Verbindung der Formel IV)

0,702 g (0,003 Mol) der Verbindung von Beispiel 26 und 3 ml (0,00317 Mol) Essigsäureanhydrid wurden auf einem Ölbad 2 Stunden auf 95°C erhitzt, anschließend wurde das überschüssige Essigsäureanhydrid unter Vakuum abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde aus tert.-Butylmethylether/ Petrolether umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 0,69 g (83%) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 102 bis 104°C.

NMR-Spektrum (Lösungsmittel=CDCl₃; chemische Verschiebungen= δ-Einheiten): 2,15 (s, 3H, COCH₃); 2,24 (s, 3H, CH₃, Tolylprotonen); 7,1-7,9 (m, 9H, aromatischer H); 7,94 (s, 1H, CH=).

Die Einführung der Acetylgruppe, wie sie in Formel IV enthalten ist, hat ein negatives Δδ der Tolylprotonen bewirkt.

Beispiel 28

Es wurden Injektionsampullen hergestellt, die je Ampulle die folgende Zusammensetzung enthielten:

1-Acetyl-3-(3-methoxyphenyl)-5-
(2-methylphenyl)-1H-1,2,4-triazol 30 mg Benzylbenzoat220 mg Sesamöl auf 2 ml

Beispiel 29

1-Acetyl-5-(2-ethylphenyl)-3-(3-
methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol 30 mg Benzylalkohol100 mg Erdnußöl auf 2 ml

Beispiel 30

3-(3-Methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)-
1-phenylcarbamoyl-1H-1,2,4-triazol 20 mg Benzylalkohol 80 mg Rizinusöl auf 2 ml

Beispiel 31

Es wurden mit einem Zuckerüberzug versehene Tabletten mit folgender Zusammensetzung je Tablette hergestellt:

1-(2-Chlorphenylcarbamoyl)-5-(2-
ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-
1H-1,2,4-triazol100 mg Natriumcarboxymethylcellulose 5 mg Magnesiumstearat 5 mg Gelatine 10 mg Stärke 10 mg Saccharose 25 mg Arkaziengummi, Lactose, Titandioxid,
Aluminiumlack nach üblichen Verfahren

Beispiel 32

Es wurden Kapseln hergestellt, die je Kapsel die folgende Zusammensetzung enthielten:

3-(2-Ethylphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-
1-(4-methylphenylcarbamoyl)-1H-
1,2,4-triazol 60 mg Talkum 5 mg Lactose 5 mg Natriumcarboxymethylcellulose 5 mg Stärke auf150 mg

Beispiel 33

Es wurden Tabletten mit folgender Zusammensetzung je Tablette hergestellt:

5-(2-Acetoxymethylphenyl)-3-(3-methoxy-
phenyl)-1H-1,2,4-triazol100 mg Levilit100 mg Stärke 80 mg Magnesiumstearat 10 mg

Die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Verbindungen der Formel I können nach den vorstehenden Arbeitsweisen hergestellt werden. Dabei besagen die Ausdrucksweisen -3(5)- und -5(3)- vor jedem der Gruppierung

entsprechenden Substituenten, daß Verbindungen hergestellt werden können, worin R, wenn es R₅-CO oder R₆-SO₂ darstellt, an dem einen oder dem anderen der beiden benachbarten Stickstoffatome sitzen kann und folglich die beiden vorstehenden Phenylreste entweder in der 3- oder in der 5-Stellung vorliegen können.

-1H-1,2,4-triazol

1-Butyryl-3(5)-(3-methoxyphenyl)-5(3)-(2-methylphenyl),
1-Acetyl-3(5)-(3-ethoxyphenyl)-5(3)-(2-methylphenyl),
3(5)-(3-Ethoxyphenyl)-5(3)-(2-methylphenyl)-1-propionyl,
1-Butyryl-5(3)-(2-ethylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl),
1-Acetyl-3(5)-(3-allyloxyphenyl)-5(3)-(2-ethylphenyl),
3(5)-(3-Allyloxyphenyl)-5(3)-(2-ethylphenyl)-1-propionyl,
1-Acetyl-5(3)-(2-ethylphenyl)-3(5)-(3-fluorophenyl),
5(3)-(2-Ethylkphenyl)-3(5)-(3-fluorophenyl)-1-propionyl,
1-Acetyl-5(3)-(2-ethylphenyl)-3(5)-(3,4-methylendioxyphenyl,
5(3)-(2-Ethylphenyl-3(5)-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-propionyl),
1-Acetyl-5(3)-(2,4-dimethylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl),
5(3)-(2,4-Dimethylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl)-1-propionyl,
5(3)-(4-Chloro-2-methylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl)-1-propionyl,
1-Acetyl-5(3)-(4-methoxy-2-methylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl),
5(3)-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl)-1-propionyl,
1-Acetyl-3(5)-(3-ethoxyphenyl)-5(3)-(2-ethylphenyl),
3(5)-(3-Ethoxyphenyl)-5(3)-(2-ethylphenyl)-1-propionyl,
1-Acetyl-5(3)-(2-ethylphenyl)-3(5)-(3,4-dimethoxyphenyl),
5(3)-(2-Ethylphenyl)-3(5)-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-propionyl,
1-Acetyl-5(3)-(2-formylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl),
5(3)-(2-Formylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl)-1-propionyl,
1-Benzoyl-3(5)-(3-ethoxyphenyl)-5(3)-(2-methylphenyl),
1-Benzoyl-5(3)-(2-ethylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl),
1-Benzoyl-5(3)-(2-ethylphenyl)-3(5)-(3-fluorophenyl),
1-Benzoyl-5(3)-(2-ethylphenyl)-3(5)-(3,4-methylendioxyphenyl),
1-Benzoyl-5(3)-(2,4-dimethylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl),
1-Benzoyl-5(3)-(4-chloro-2-methylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl),
1-Benzoyl-5(3)-(4-methoxy-2-methylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl),
1-Benzoyl-3(5)-(3-ethoxyphenyl)-5(3)-(2-ethylphenyl),
1-Benzoyl-5(3)-(2-ethylphenyl)-3(5)-(3,4-dimethoxyphenyl),
1-Benzoyl-5(3)-(2-formylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl),
1-(4-Chlorobenzoyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl)-5(3)-(2-methylphenyl),
1-(4-Fluorobenzoyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl)-5(3)-(2-methylphenyl),
1-(4-Chlorobenzoyl)-5(3)-(2-ethylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl),
5(3)-(2-Ethylphenyl)-1-(4-fluorobenzoyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl),
1-(3-Ethylbenzoyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl)-5(3)-(2-methylphenyl),
1-(3-Methoxybenzoyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl)-5(3)-(2-methylphenyl),
5(3)-(2-Ethylphenyl)-1-(3-methoxybenzoyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl),
1-(3-Ethoxybernzoyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl)-5(3)-(2-methylphenyl),
1-(3-Ethoxybenzoyl)-5(3)-(2-ethylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl),
3(5)-(3-Methoxyphenyl)-5(3)-(2-Methylphenyl)-1-(4-trifluoromethylben-zoyl),
5(3)-(2-Ethylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl)-1-(4-trifluoromethylbenz-oyl),
3(5)-(3-Methoxyphenyl)-1-(3,4-methylendioxybenzoyl)-5(3)-(2-methylph-enyl),
1-(4-Dimethylaminobenzoyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl)-5(3)-(2-methylphen-yl),
1-(3-Dimethylaminobenzoyl)-5(3)-(2-ethylphenyl)-3(5)-(3-methoxypheny-l),
1-Carbomethoxy-5(3)-(2-ethylphenyl)-3(5)-(3-fluorophenyl),
1-Carbethoxy-5(3)-(2-ethylphenyl)-3(5)-(3,4-methylendioxyphenyl),
1-Carbopropoxy-5(3)-(2,4-dimethylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl),
1-Carbethoxy-5(3)-(4-chloro-2-methylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl),
1-Carbethoxy-5(3)-(4-methoxy-2-methylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl),-
1-Carbethoxy-3(5)-(3-ethoxyphenyl)-5(3)-(2-ethylphenyl),
1-Carbethoxy-5(3)-(2-ethylphenyl)-3(5)-(3,4-dimethoxyphenyl),
1-Carbethoxy-5(3)-(2-formylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl),
3(5)-(3-Methoxyphenyl)-5(3)-(2-methylphenyl)-1-phenacetyl,
1-Carbamoyl-3(5)-(3-methoxyphenyl)-5(3)-(2-methylphenyl),
1-Methylcarbamoyl-3(5)-(3-ethoxyphenyl)-5(3)-(2-methylphenyl),
1-Ethylcarbamoyl-5(3)-(2-ethylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl),
1-(i-Propylcarbamoyl)-5(3)-(2-ethylphenyl)-3(5)-(3-fluorophenyl),
1-Ethylcarbamoyl-3(5)-(2-ethylphenyl)-3(5)-(3,4-methylendioxyphenyl)-,
1-Ethylcarbamoyl-5(3)-(4-chloro-2-methylphenyl)-3(5)-(3-methoxypheny-l),
1-Butylcarbamoyl-5(3)-(4-methoxy-2-methylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphen-yl),
1-Ethylcarbamoyl-5(3)-(2-ethylphenyl)-3(5)-(3,4-dimethoxyphenyl),
1-Diethylcarbamoyl-3(5)-(3-methoxyphenyl)-5(3)-(2-methylphenyl),
1-Diethylcarbamoyl-3(5)-(3-ethoxyphenyl)-5(3)-(2-methylphenyl),
1-Diethylcarbamoyl-5(3)-(2-ethylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl),
3(5)-(3-Ethoxyphenyl)-5(3)-(2-methylphenyl)-1-phenylcarbamoyl,
5(3)-(2-Ethylphenyl)-3(5)-(3-fluorophenyl)-1-phenylcarbamoyl,
5(3)-(2-Ethylphenyl)-3(5)-(3,4-methylendioxyphenyl)-1-phenylcarbamoy-l,
5(3)-(2,4-Dimethylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl)-1-phenylcarbamoyl,
5(3)-(4-Chloro-2-methylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl)-1-phenylcarbam-oyl,
5(3)-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl)-1-phenylcarba-moyl,
3(5)-(3-Ethoxyphenyl)-5(3)-(2-ethylphenyl)-1-phenylcarbamoyl,
5(3)-(2-Ethylphenyl)-3(5)-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-phenylcarbamoyl,
5(3)-(2-Formylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl)-1-phenylcarbamoyl,
1-(4-Chloro-phenylcarbamoyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl)-5(3)-(2-methylph-enyl),
1-(4.Fluoro-phenylcarbamoyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl)-5(3)-(2-methylph-enyl),
1-(3-Chloro-phenylcarbamoyl)-5(3)-(2-ethylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphe-nyl),
5(3)-(2-Ethylphenyl)-1-(4-fluoro-phenylcarbamoyl)-3(5)-(3-methoxyphe-nyl),
1-(3-Methyl-phenylcarbamoyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl)-5(3)-(2-methylph-enyl),
3(5)-(3-Methoxyphenyl)-1-(3-methoxy-phenylcarbamoyl)-5(3)-(2-methylp-henyl),
1-(4-Methoxy-phenylcarbamoyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl)-5(3)-(2-methylp-henyl),
5(3)-(2-Ethylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl)-1-(2-methoxyphenylcarbam-oyl),
5(3)-(2-Ethylpghenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl)-1-(3-methoxyphenylcarba-moyl),
1-(4-Dimethylamino-phenylcarbamoyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl-5(3)-(2-me-thylphenyl),
1-(4-Dimethylamino-phenylcarbamoyl)-5(3)-(2-ethylphenyl)-3(5)-(3-met-hoxyphenyl),
3(5)-(3-Methoxyphenyl)-5(3)-(2-methylphenyl)-1-(3,4-methylendioxy-ph-enylcarbamoyl),
3(5)-(3-Methoxyphenyl)-5(3)-(2-methylphenyl)-1-(3-trifluoromethylphe-nylcarbamoyl),
5(3)-(2-Ethylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl)-1-(2-trifluoromethylphen-ylcarbamoyl),
3(5)-(3-Methoxyphenyl)-5(3)-(2-methylphenyl)-1-methylsulfonyl,
5(3)-(2-Ethylphenyl)-1-ethylsulfonyl-3(5)-(3-methoxyphenyl),
1-Benzolsulfonyl-3(5)-(3-methoxyphenyl)-5(3)-(2-methylphenyl),
1-Benzolsulfonyl-5(3)-(2-ethylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl),
3(5)-(3-Methoxyphenyl)-5(3)-(2-methylphenyl)-1-toluolsulfonyl,
5(3)-(2-Ethylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl)-1-toluolsulfonyl,
5(3)-(2-Ethylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl)-1-phenacylsulfonyl,
3(5)-(3-Methoxyphenyl)-1-propionyl-5(3)-(2-propionyloxymethylphenyl)-,
1-Benzoyl-5(3)-(2-benzoyloxymethylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl),
1-Carbamoyl-5(3)-(2-carbamoyloxymethylphenyl)-3(5)-(3-methoxyphenyl)-,
1-Ethylcarbamoyl-5(3)-(2-ethylcarbamoyloxymethyl-phenyl)-3(5)-(3-met-hoxyphenyl),
1-Diethylcarbamoyl-5(3)-(2-diethylcarbamoyloxymethyl-phenyl)-3(5)-(3--methoxyphenyl),
3(5)-(3-Methoxyphenyl)-1-phenylcarbamoyl-5(3)-(2-phenylcarbamoyloxym-ethyl-phenyl),
5-(2-Benzoyloxymethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl),
3-(3-Methoxyphenyl)-5-(2-propionyloxymethylphenyl),
5-(2-Carbamoyloxymethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl),
5-(2-Ethylcarbamoyloxymethyl-phenyl)-3-(3-methoxyphenyl),
5-(2-Diethylcarbamoyloxymethyl-phenyl)-3-(3-methoxyphenyl),
3-(3-Methoxyphenyl)-5-(2-phenylcarbamoyloxymethyl-phenyl),
1-Trifluoroacetyl-3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl),
1-Trifluoroacetyl-3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-ethylphenyl),
1-(2-Butenoyl)-3-(methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl),
1-(2-Acryloyl)-3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-ethylphenyl),
1-Dichloroacetyl-3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-ethylphenyl),
1-Chloroacetyl-3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl),
1-Trifluoroacetyl-3-(3-methoxyphenyl)-5-[2-(trifluoroacetoxy)methylp-henyl],
1-Cinnamoyl-3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-ethylphenyl),
1-(2-Propiolyl)-3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-ethylphenyl),
1-Cinnamoyl-3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl),
1-Benzyloxycarbonyl-3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-ethylphenyl),
1-Benzyloxycarbonyl-3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl),
5-[2-(Benzyloxycarbonyloxy)methylphenyl]-1-benzyloxycarbonyl-3-(3-me-thoxyphenyl),
1-Cinnamoyl-3-(3-methoxyphenyl)-5-[2-(cinnamoyloxy)methylphenyl],
3-(3-Methoxyphenyl)-5-[2-(trifluoroacetoxy)methylphenyl],
3-(3-Methoxyphenyl)-5-[2-(benzyloxycarbonyloxy)nmethylphenyl],
3-(3-Methoxyphenyl)-5-[2-(cinnamoyloxy)methylphenyl].

Herstellung der als Ausgangsstoffe eingesetzten 3,5- disubstituierten 1H-1,2,4-Triazole:

A) 3-(3-Methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1H-1,2,4-triazol

Ein Gemisch aus 3,0 g (0,02 Mol) des Hydrazids von 2- Methylbenzoesäure und 4,83 g (0,027 Mol) 3-Methoxybenzimidoyl- ethylester (3-methodybenzimidic acid ethyl ester) wurde etwa 20 Stunden lang auf einem Ölbad unter Rühren erhitzt, wobei die Temperatur des Ölbades bei etwa 125°C gehalten wurde. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmasse in 100 ml Diethylether aufgenommen, und die erhaltene Etherlösung wurde zuerst mit 50 ml einer 5%igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung und dann 2× mit jeweils 30 ml Wasser extrahiert. Die wäßrigen und alkalischen Extrakte wurden miteinander vereinigt, mit Kohle behandelt, um irgendwelche Verunreinigungen zu entfernen, und über einem Filterhilfsmittel (Celit) filtriert. Das Filtrat wurde auf einen pH-Wert von 7 gebracht, indem man es unter Rühren mit einer 10%igen wäßrigen Salzsäurelösung versetzte, wobei sich eine ölige Substanz abtrennte, die mit Diethylether extrahiert wurde. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wurde der Ether im Vakuum abgedampft, und der erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Diisopropylether und Hexan umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 3,15 g, der Schmelzpunkt betrug 100 bis 102°C.

Nach der vorstehenden Arbeitsweise wurden auch die folgenden, als Ausgangsverbindungen eingesetzten 3,5- disubstituierten 1H-1,2,4-Triazole hergestellt:

B) 3-(4-Fluorphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1H-1,2,4-triazol;
Schmelzpunkt 119 bis 121°C (aus Hexan/Diisopropylether).

C) 3-(4-Chlorphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1H-1,2,4-triazol;
Schmelzpunkt 150 bis 151° C (aus Diisopropylether).

D) 5-(2-Ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol;
Schmelzpunkt 175 bis 177°C (aus Ethanol/Diethylether).

E) 5-(4-Methoxy-2-methylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1H- 1,2,4-triazol;
Schmelzpunkt 121 bis 122°C (aus Ethanol/ Diethylether).

F) 5-(4-Chlor-2-methylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1H- 1,2,4-triazol;
Schmelzpunkt 137 bis 138°C (aus Ethanol/ Diethylether).

Claims

1. Acyl-1H-1,2,4-triazolverbindungen der allgemeinen Formel worin R an einem der beiden benachbarten Stickstoffatome sitzen kann und ein Wasserstoffatom; eine Gruppe R₅-CO, worin R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest, ein durch 1 bis 3 unabhängig voneinander aus Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Dialkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Acylaminogruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe und Methylendioxygruppen ausgewählte Substituenten substituierter Phenylrest, ein Benzylrest, ein Cinnamylrest, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, eine Phenylaminogruppe, eine Phenylaminogruppe, deren Phenylring durch 1 bis 3 unabhängig voneinander aus Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Dialkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Acylaminogruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe und Methylendioxygruppen ausgewählte Substituenten substituiert ist, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyloxygruppe bedeutet; oder eine Gruppe R₆-SO₂ darstellt, worin R₆ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, oder einen Phenacetylrest bedeutet;
R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Allyloxygruppe, eine Propargyloxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, einen Phenylrest, ein Halogenatom oder eine Dimethylaminogruppe darstellt;
R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe bedeutet, worin R₇ ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe darstellt und R₈ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Gruppe R₅-CO oder die Gruppe R₆-SO₂, worin R₅ und R₆ die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, bedeutet, oder R₇ und R₈ zusammengenommen eine weitere Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom und dem Sauerstoffatom darstellen;
R₃ und R₄ unabhängig voneinaner Wasserstoffatome, Halogenatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten;
wobei R₁ und R₄ zusammengenommen auch eine Methylendioxygruppe darstellen können;
mit der Maßgabe, daß R₂ die Gruppe bedeutet, worin R₈ die Gruppe R₅-CO oder die Gruppe R₆-SO₂, worin R₅ und R₆ die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, darstellt, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet; sowie deren Salze mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

2. 1-Acetyl-3-(3-methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)- 1H-1,2,4-triazol.

3. 1-Acetyl-5-(2-ethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1H- 1,2,4-triazol.

4. 3-(3-Methoxyphenyl)-5-(2-methylphenyl)-1-phenylcarbamoyl- 1H-1,2,4-triazol.

5. 1-(2-Chlorphenylcarbamoyl)-5-(2-ethylphenyl)-3- (3-methoxyphenyl)-1H-1,2,4-triazol.

6. 3-(2-Ethylphenyl)-5-(3-methoxyphenyl)-1-(4-methylphenylcarbamoyl)- 1H-1,2,4-triazol.

7. 5-(2-Acetoxymethylphenyl)-3-(3-methoxyphenyl)-1H- 1,2,4-triazol.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine molare Menge eines 3,5-disubstituierten 1H-1,2,4-Triazols der allgemeinen Formel worin R₁, R₃ und R₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen und R′₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe darstellt, worin R₇ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist und R′₈ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder R₇ und R′₈ zusammengenommen eine weitere Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom und dem Sauerstoffatom darstellen, oder gegebenenfalls eines Alkalimetallsalzes des vorstehenden Triazols mit 1 bis 3 Mol eines Acylierungsmittels ausgewählt aus:
a) einer Verbindung der Formel R₅-CO-X oder einer Verbindung der Formel R₆-SO₂-X, worin R₅ und R₆ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen und X ein Halogenatom oder den 1-Imidazolylrest bedeutet, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches für eine Dauer von etwa 2 bis etwa 30 Stunden;
b) einer Verbindung der Formel (R₅-CO)-O-Y, worin R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen wie in Anspruch 1 angegeben substituierten Phenylrest, einen Benzylrest, eine Cinnamylgruppe oder eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Y die gleiche Gruppe R₅-CO darstellt, worin R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen wie in Anspruch 1 angegeben substituierten Phenylrest, einen Benzylrest, eine Cinnamylgruppe, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches für eine Dauer von etwa 2 bis etwa 25 Stunden unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin R die Gruppe R₅-CO darstellt, worin R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen wie in Anspruch 1 angegeben substituierten Phenylrest, einen Benzylrest, eine Cinnamylgruppe oder eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe darstellt, R₁, R₃ und R₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen und R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe darstellt, worin R₇ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist und R₈ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe R₅-CO bedeutet, worin R₅ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen wie in Anspruch 1 angegeben substituierten Phenylrest, einen Benzylrest, eine Cinnamylgruppe oder eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe bedeutet oder R₇ und R₈ zusammengenommen eine weitere Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom und dem Sauerstoffatom darstellen; oder
c) eines Alkaliisocyanats, eines Alkylisocyanats mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe oder eines Phenylisocyanates, worin der Phenylring auch durch einen bis 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander ausgewählt sein können aus Halogenatomen, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Dialkylaminogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, Acylaminogruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe oder eine Methylendioxygruppe, unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin R die Gruppe R₅-CO darstellt, worin R₅ eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, eine Phenylaminogruppe oder eine Phenylaminogruppe, deren Phenylring wie in Anspruch 1 angegeben substituiert sein kann; R₁, R₃ und R₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen und R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe darstellt, worin R₇ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist und R₈ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe R₅-CO darstellt, worin R₅ eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe, eine Phenylaminogruppe, eine Phenylaminogruppe, deren Phenylring wie vorstehend angegeben substituiert sein kann, bedeutet, oder R₇ und R₈ zusammengenommen eine weitere Bindung zwischen dem Kohlenstoffatom und dem Sauerstoffatom darstellen;
umsetzt und gegebenenfalls zur Bildung von Verbindungen der Formel I, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, R₁, R₃ und R₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen und R₂ die Gruppe darstellt, worin R₇ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweist und R₈ die Gruppe R₅-CO oder die Gruppe R₆-SO₂ darstellt, worin R₅ und R₆ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen, die nach den Stufen a), b) oder c) hergestellten, entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R die Gruppe R₅-CO oder R₆-SO₂ darstellt, einer milden alkalischen Hydrolyse unterwirft.

9. Pharmazeutische Zubereitung zur Verhinderung und Unterbrechung der Schwangershaft, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und übliche Hilfs- und Trägerstoffe.