LU81832A1 - Nouveaux derives d'acyl-1h-1,2,4-triazoles et leur procede de preparation - Google Patents

Description

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... . __________^ 3 V *J I υ J g*™·'»" .. ·, I'^c-vc-t Ν° ...........................

du* .?9....OÇ-^'bre.. 15.79 ¢1¾ Monsieur le MInMre . _.. .... . :¾¾¾ de l’Économie X«i!:-r..c'e et des Classes Moyennes

Tnre delivre : ................................. [<fe ___ ΐί'ν'^ήί Service de la Propriété Industrielle

~~} ^Ëè?F LUXEMBOURG

' &· · ( ^ n(j .g Demande de Brevet d’invention μ , f° I. Requête

La société dite:.....GRUPPO LEPExïT S.p.A., 36» via Durando, à (1, -2ol58 MILAN.......Italiej,.....représentée par Monsieur Jacques.....de 1¾ xor , agissant en qualité de mandataire................................................................................................................ (2> dépose ..,..· ce vincrt-neuf octcbre ISoo soixante-dix-neuf ..............(3) à .......15.------------heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : "Nouveaux dérivés d’acyl-lK-l^^-trlazoles et leur procédé (4) ........d.e.....pr.é.p.ara.t.i.o.n".*............................................................................................................................................................................................................

déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : ...voir ... au „ verso........................................................................................................................ (5> 2. la délégation de pouvoir, datée de......MILAN.......................................... je & O[Ctobie.....197..?.........

3. la description en langue........française.................................... de l’invention en deux exemplaires ; 4.......LL.............. ... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le .....29.....octobre„„1979...............................................................

revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande® de (6) ...........................î?£®.Ye.t..........................................déposée(s) en (7)................................................................

le.....3o octobre 1978..........(No......42417/78)................................................................................................................................ (8) au nom de ...l.^.....ä^PQS.änte.............................................................................................................................................................................................(9) j -φ élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................

I .....3.5.4.....îfol.cIL«......RoY.al................................................................................................................................................................................................................(io) i , sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes i jsusmentionnées, —^ avec ajournement de cette délivrance à..........§................................. mois.

! ......^........^..........^ ^ ^TI. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : 29 octobre 1979 ..........··. Pr. le Ministre : à 15________ .... heures / \ de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, / : P· d.

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A 68007 ..........

’v 1,- * ' o C-" -·Γ·:·Χ'·'?.-Τ·Κ', 51, Via G'-'ύ-' . ,*-i , à VQVVVVA (Pp.via)

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t 2M*U‘o CONSüNNI, 13/ Via Angera, à MILAN,. Italie 3.- Giüiio GALLïAÎJI, 1, Via Eiancanano, à MON ZA (Milan) Italie REVENDICATION uE ΙΛ 0..50..856 PRÎÔRITË DU DEPOT DE DTp^MANPITdE BREVET EN GRANDE-BRETAGNE DU 30 octobre 1978 UA.VAV' Mémoire. Descriptif déposé à l’appui d’une demande de

BREVET D’INVENTION

au

Luxembourg formée par: GR.UPPO LEPETXT S.p.A.

pour: Nouveaux dérivés d1acyl-lH-l,2,4-'triazoles et leur procédé de préparation.

4 —

La i rt' ;< nie invention concerne de nouveaux dérivés d’acyl-lH-l,2,4-triazoles exerçant une activité antireproduetrice, leur procédé de préparation et leur utilisation comme agents antireproducteurs. Plus particulièrement, la présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acyl-lH-1,2,4-triazoles de formule :

R

.-, N--N _JL· R3 R2 R4 « dans laquelle R peut être situé sur un des atomes d* azote adjacents et peut représenter un atome d’hydrogène, un groupe R,--CO où R^ est choisi parmi un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un à trois groupes choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, un groupe cyano, un groupe nitro, _ un groupe amino, un groupe dialkylamino dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, un groupe acylamino dont 5.

le groupe acyle contient 2 à 4 atomes de carbone, ainsi qu’un groupe méthylène-dioxy, un groupe benzyle, un groupe cinna-myle, un groupe amino, un groupe alkylamino dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dialkylamino dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phénylamino, un groupe phénylamino dans lequel le noyau phényle peut être substitué par un à trois groupes

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«••hoi·* i.s i îu'·'^' irlu;· .···:·: nt pa i iu L un d ’ halo:,»* ;»«, UU *_,} .-upe alkyl e co!iii:nant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe dialkylamino dont les groupes alkyle contiennent 1 à· 4 atomes de carbone, un groupe acylamino dont le groupe acyle contient 2 à 4 atomes de carbone et un groupe méthylène-dioxy, un groupe haloalkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atonies de carbone et un groupe benzyl-oxy, un groupe Rg-S02 dans lequel Rg peut représenter un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un radical choisi parmi un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe phénacétyle, R^ est choisi parmi un atome d’hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe allyloxy, un groupe pro-pargyloxy, un groupe trifluorométhyle, un groupe phényle, un atome d’halogène et un groupe diméthylamino, R^ peut représenter un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe CH-ORg dans lequel est un atome d’hydrogène ou έ7 •Λ* un groupe méthyle et Rg est un groupe alkyle contenant 1 à 4 -V atomes de carbone, le groupe R^-CO ou le groupe Rg-S02 où

Rj et R^ ont les significations définies ci-dessus ou encore Ry et Rg pris ensemble, peuvent représenter une liaison supplémentaire entre l’atome de carbone et l’atome d’oxygène, R^ et R^ sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et un groupe alcoxy conte—

U

nant 1 à 4 atonies de carbone, et pris ensemble peuvent également représenter un groupe méthylène-dioxy, à condition que, lorsque R représente un atome d’hydrogène, soit le groupe CH-ORg dans lequel Rg doit être le groupe R^-CO ou b le groupe R^-SC^ où R^ et ont les significations définies ci-dessus, de même que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.

Telles qu'elles sont utilisées dans la présente spécification, les expressions "groupe alkyle contenant 1 à % 4 atomes de carbone” et "groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone" désignent des groupes alkyle et alcoxy linéaires ou ramifiés contenant 1 à 4 atomes de carbone. Les expressions "groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone" et "groupe alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone" désignent des radicaux d'hydrocarbures contenant 2 à 4 atomes de carbone avec une double liaison ou une triple liaison respectivement.

L'expression "groupe acylamino dont le groupe acyle contient Z à. 4 atomes de carbone" désigne un groupe choisi parmi un groupe acétylamino, un groupe propionylamino, un groupe butyrylamino et un groupe isobutyrylamino · L1 expression "atome d'halogène" désigne essentiellement un atome b. de chlore, un atome de fluor et un atome de brome.

Un groupe préféré de composés comprend ceux répondant a formule X dans laquelle R peut être situé sur un des deux atomes d'azote adjacents et représente un atome d'hydrogène ou le groupe R^-CO où est choisi parmi un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un radical choisi /γ parmi un alor.e d 1 halogànr*, 'an <^vi»pe η 1 !:y 1 >; «:a«lc-nsnt 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 a 4 atomes de carbone et un groupe nitro, un groiipe amino, un groupe alkyl-amino dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dialkylamino dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phénylamino, un groupe phényl-amino dans lequel le noyau phényle est substitué par un groupe choisi parmi un atome d’halogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 μ atomes de carbone et un. groupe nitro, de même qu’un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, est choisi parmi im groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe allyloxy, un groupe propargyloxy et un atome d’halogène, peut représenter un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe CH-ORo où R_ est un atome d’hydrogène i 0 / R7 et Rg représente le groupe R^-CO dans lequel a la signification définie dans ce groupe préféré, R^ et R^ sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome d'hydrogène, un atome d’halogène et un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, à condition que, lorsque R est un atome d’hydrogène, R2 soit le groupe CH-ORg dans lequel R^ *7 doit être un atome d’hydrogène et Rn doit être le groupe R^-CO dans lequel R^ a la signification définie dans ce —- groupe préféré, de même que leurs sels d’acides pharmaceu-tiquement acceptables.

Un deuxième groupe préféré de composés comprend ceux répondant à la formule I dans laquelle R peut être situé sur un des deux atomes d’azote adjacents et représente un atome d’hydrogène ou le groupe R^-CO dans lequel R^ est choisi f ~ pailai un gj '·ν-·ρο alkyle contenant 1 à 4 alde un groupe phényle, un groupe amino, un groupe alkylnnino dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dialkylamino dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phénylamino, un groupe phényl-amino dont lequel le noyau phényle est substitué par un groupe choisi parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et un groupe nitro, représente un atome r d’halogène ou un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, R^ représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 * atomes de carbone ou le groupe CH-ORg dans lequel R^ est un R7 atome d’hydrogène et Rg représente un groupe R^-CO dans lequel R^ a la signification définie dans ce groupe préféré, et R^ sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène et un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, à condition que, lorsque RA est un atome d'hydrogène, Rj soit le groupe CH-ORg dans lequel est un atome d'hydrogène et Rg -7 représente un groupe R^-CO dans lequel a la signification définie dans ce groupe préféré, de même que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables.

Un groupe de composés de loin préférés comprend ceux répondant à la formule I dans laquelle R peut être situé ..... sur un des deux atomes d'azote adjacents et représente le groupe R,.-CO dans lequel est choisi parmi un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe amino, un groupe méthylamino, un groupe éthylamino, un groupe diméthylamino, un groupe diéthylamino, un groupe phénylamino, un groupe phénylamino dans lequel le noyau / / · phényle est substitué par un groupe choisi parmi un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe méthoxy, un groupe - éthoxy, un atome de fluor, un atome de chlore et un groupe nitro, ainsi qu'un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de ; carbone, R^ représente un atome de chlore, un atome de fluor, un groupe méthoxy ou un groupe éthoxy, représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, R^ peut être un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un atome de chlore, un groupe méthoxy ou un groupe éthoxy et R^ représente un atome d'hydrogène, de même que leurs sels d'acides pharmaceutique-ment acceptables. Parmi les sels pharmacologiquement acceptables, il y a ceux dérivant d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, ainsi que ceux dérivant d'acides organiques tels que l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide r * fumarique, l'acide oxalique, l'acide glutarique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide benzène-suifonique, l'acide méthane-suifonique, l'acide cyclohexane-sulfonique et analogues. On les prépare conformément aux procédés classiques.

. On prépare les composés de 1 ' invention en sou mettant, à des procédés habituels d'acylation, un 1H—1,2,4— triazole disubstitué dans les positions 3>5 et répondant à ** la formule suivante : /r' 4

H

_ N—-N _ 3 X*4 · ir\ <’,=ns liwlle R,, R- et R. ont les s 1 gni f i eati ons définies 1*34 ci-dossus, tandis que R1 représente un groupe alkyle conte— . — nant 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe CH-OR'g dans lequel *7

Ry a la signification définie ci-dessus et R* g peut être un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou encore R^ et R’g pris ensemble peuvent représenter une liaison supplémentaire entre les atomes de carbone et d’oxygène. C’est ainsi qu’un procédé général de préparation des composés de formule I dans laquelle R représente le groupe Rjj-CO ou le groupe R^-SO^, consiste à faire réagir une proportion molaire d’un triazole de formule II avec une proportion à peu près équimolaire d’un agent d’acylation de formule R^-CO X ou R^-SC^X où et ont les sigrifications définies ci-dessus, tandis que X représente un atome d’halogènei c de préférence, un atome de chlore, ou le groupe 1-imidazolyle. On effectue la réaction en présence d’un agent fixateur d’acide, par exemple, une base organique tertiaire azotée telle que, par exemple, la triméthylamine, la triéthylamine, la pyridine, la picoline, la collidine et leurs analogues, à une température pouvant varier entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel. La réaction peut se dérouler en absence ou en présence d’un solvant organique. Si on les utilise, les solvants organiques préfé-·* rés sont choisis parmi le benzène, le dioxanne, le tétrahydro- • furanne, le 1,2-dichloréthane et analogues. On a également observé que la base tertiaire pouvait faire office de solvant.

On évite l’utilisation de la base organique tertiaire azotée si l’on effectue la condensation en utilisant, comme substrat de triazole, le sel d’un triazole de formule II avec un métal alcalin. A cet effet, on traite une proportion mol a : re tîe la .substance choisi e de formul e II dans un solvant organique inerte anhydre, x>ar exemple, le benzène, le dioxanne et, de préférence, le tétrahydrofuranne, sous une atmosphère d'un gaz inerte, par exemple, l’azote ou l'argon, avec une proportion équimoléculaire d'un hydrure alcalin (suspension dans de l'huile minérale), par exemple, 1'hydrure de sodium, 1'hydrure de potassium ou un agent de métallation tel que le butyl-lithium ou un réactif de Grignard. En règle générale, on n'isole pas le sel alcalin ainsi obtenu, mais on le laisse réagir avec une quantité équimoléculaire (calculée sur le triazole de départ) du chlorure d'acyle choisi de formule rRj--COX ou R^-SO^X où Rj-, R^ et X ont les significations définies ci-dessus. La réaction est achevée au bout d’une période variant entre environ 2 et environ 30 heures, à une température qui est, de préférence, la température ambiante.

e

On peut parfois appliquer un chauffage modéré afin d'accélérer : le procédé d'acylation. On adopte ce procédé, en particulier, ' lorsqu'on désire obtenir des composés de formule X dans laquelle R représente le groupe R_-C0 où Rr représente un j o groupe phényle, un .groupe phényle substitué comme défini ci-dessus, un groupe benzyle, un groupe cinnamyle, un groupe dialkylamino dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe benzyloxy. Un procédé approprié pour préparer Λ des composés de formule I dans laquelle R est le radical .... Rg-CO °û· Rjj représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué comme défini ci-dessus, un groupe cinnamyle et un groupe haloalkyle dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, par

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»Vvj .ple, im groupe ch loi -ométhyle, un groupe cH ehloroniéfhy 1 e et un groupe trif luoroiaéthyle, consiste à faire réagir un — triazole de formule II avec un anhydride de formule (Rc-CO)-Ο-Ί ! 5 où Rj. représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, | lin groupe alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyle, un groupe phényle, un groupe phényle substitué comme défini ci-dessus, un groupe cinnamyle et un groupe haloalkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, tandis que Y peut être le même groupe R^-CO dans lequel représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe r alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyle, un groupi phényle, un groupe phényle substitué comme défini ci-dessus, un groupe cinnamyle, un groupe haloalkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone. Bans la pratique réelle, on met une proportion molaire d’un triazole prédéterminé de formule II en contact avec un à trois équivalents molaires d'un anhydride de formule (R^-CO)-O-Y dans laquelle représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, ion groupe alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe benzyle, un groupe phényle, un groupe phényle substitué comme défini ci-dessus, un groupe t > cinnamyle et un groupe haloalkyle contenant 1 à 4 atomes de - — carbone, tandis que Y a les significations définies ci-dessus.

La présence d'un solvant n’est pas strictement indispensable et elle dépend de la nature des deux partenaires réactionnels. Lorsqu’on emploie un solvant, il est généralement choisi parmi des solvants organiques inertes anhydres, par exemple, le benzène, le toluène, le chlorure de méthylène.

A - ------ le dioxanne, le t é 1r ah y d r o f u r a η n e ou leurs mélanges* De préférence, on effectue la réaction à la température d'ébullition du mélange réactionnel, encore que l'on ait trouvé qu'elle se déroulait également de manière satisfaisante à la température ambiante. En règle générale, la réaction est achevée au bout d'une période se situant entre environ 2 et environ 25 heures. Un procédé utile pour préparer les composés de formule X dans laquelle R représente le groupe R^-CO où Rj. est un groupe amino, un groupe alkylamino dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, un groupe * phénylamino ou un groupe phênylamino dans lequel le noyau phényle peut être substitué comme défini ci-dessus, consiste à faire réagir le substrat de triazole de formule II avec un isocyanate alcalin, un isocyanate d1alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un isocyanate de phényle dans lequel le noyau phényle peut également être substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluoromêthyle,-un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe dialkylamino dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, un groupe acylamino dont le groupe acyle contient 2 à 4 atomes de carbone ou un groupe ' méthylène-dioxy. Dans la pratique réelle, on effectue la réaction en mettant en contact les réactifs dans des quantités ...... pratiquement équimoléculaires, éventuellement en présence d'un solvant organique tel que, par exemple, le benzène, le chlorure de méthylène, l'acétate d'éthyle, 1'acétonitrile et analogues, à une température se situant entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel.

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Fr» J-. .»* t' .Ή . L * : iui F. e .« ht-% <~e .mi 1 - '0 ti ’ ! » ! i o v--·-*·1 ·' : 1t entre environ 3 et environ 20 heures » L’homme de métier comprendra aisément que, lorsque, comme matière de départ, on utilise un triazole de formule II dans laquelle R’2 représente le radical CH-OR’g où. R1 g

Ry représente un atome d'hydrogène, le groupe obtenu de formule CH-OH peut intervenir dans la même réaction d’acylation que 1 *7 celle illustrée ci-dessus. C’est ainsi que l’on peut obtenir des composés de formule I dans laquelle R2 représente le groupe CH-ORg où Rg représente un groupe R,.-CO ou R^-SO2 où R^ et Λ ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus.

Dans ce cas, le groupe acyle introduit sur un des deux atomes d’azote adjacents du noyau triazole est le même groupe acyle que celui ayant remplacé l’atome d’hydrogène du groupe CH-OH.

# R

On peut éventuellement soumettre ces composés à une 7 hydrolyse alcaline modérée pour obtenir ainsi des composés de formule I dans laquelle R est un atome d’hydrogène, R^, R- et R. ont les mêmes significations que celles définies 3 4 ci-dessus et R2 représente le groupe CH-ORg où a la signi- *7 fication définie précédemment, tandis que Rg représente un groupe Rg-CO ou R^-Si^, R^ et ayant les significations v définies ci-dessus·

Dans la pratique réelle, on effectue l’hydrolyse en mettant une proportion molaire du substrat de triazole prédéterminé en contact avec environ 2 équivalents molaires d’un agent alcalin modéré, par exemple, le bicarbonate de sodium ou de potassium aqueux dilué, en présence d’un solvant organique, par exemple, le dioxanne, le tétrahydrofuranne et

U

; a t;;»o tempe rature ye s xi uant à peu pi ts entre la températui’e ambiante et le point d* ébullition du mélange réactionnel. L’hydrolyse est achevée au bout d’une période variant entre environ 5 et environ 20 heures. Enfin, on a observé que les composés de formule I dans laquelle R se trouve sur l’atome d’azote du noyau triazole qui est adjacent à 1’atome de carbone portant le substituant -GC et R4 , * » représente un groupe R^CO dans lequel est un groupe amino, un groupe alkylamino dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dialkylamino dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényl-« amino ou un groupe phénylamino dans lequel le noyau phényle peut être substitué comme décrit ci-dessus, pouvaient subir une réaction de transposition selon laquelle le radical R se déplace sur l’atome d'azote adjacent. Dans la pratique réelle, cette transposition a lieu en chauffant une quantité molaire d'un substrat de triazole prédéterminé de formule I dans laquelle R a la signification définie ci-dessus, à une température se situant, entre environ 80 et environ 120°C, ou en dissolvant le composé dans un solvant polaire tel que, par exemple, un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone, puis en laissant reposer la solution à la température . ambiante pendant 3 à 8 heures. On récupère les composés de formule I obtenus par les procédés décrits ci-dessus, en S.

..... adoptant des procédés classiques bien familiers dans le domaine de la chimie organique. Ces procédés consistent à amener le mélange réactionnel à l’état de siccité, puis reprendre le résidu avec un solvant approprié duquel les produits finals désirés cristallisent. Il peut parfois être nécessaire de procéder à une purification complémentaire par chromatographie en colonne ou par recristallisation dans un / .

.sol v-.nt appr‘jpri.é *

Comme on le sait d’ajirès la littérature chimique (voir Kubota et Uda, ”Chem. Pharm, Bull,” 23 (5) 1 955, 1975)» les 1,2,4-triazoles disubstitués dans les positions 3>5 et répondant à la formule IX doivent être considérés comme un mélange de deux formes tautomères, c’est-à-dire des formes dans lesquelles l’atome d’hydrogène est situé sur un ou l’autre des deux atomes d’azote adjacents. A des fins de numérotation, dans le triazole non substitué en position N, la position S est habituellement attribuée au groupe phényle

Rr"~^R_ , tandis que la position 3 est attribuée au

3 ^ R

groupe * · A la température habituelle, ces formes R4 sont dans un état d’équilibre dynamique, c’est-à-dire qu’elles s’échangent rapidement et, suivant la nature des substituants occupant les positions 3 et 5> une forme peut être prédominante par rapport à l’autre. En conséquence, l’homme de métier comprendra que, suivant les procédés d’acylation décrits « ci-dessus, les composés de formule X dans laquelle R est différent de l'hydrogène, peuvent être obtenus sous forme de composés individuels dans lesquels un seul des deux atomes d'azote adj'acents est intervenu dans la réaction d'acylation, de même que sous forme d’un mélange des deux isomères possibles * dans lesquels les deux atomes d'azote adjacents sont inter- ~~ venus dans la réaction d’acylation*

Pour numéroter ces triazoles substitués en position N, le numéro 1 est habituellement attribué à l’atome d’azote portant le substituant R, tandis que le numéro 2 est attribué à l’atome d'azote adjacent. Dès lors, les numéros 3 et 5 respectivement sont attribués aux atomes de carbone portant les substituants ft et -GC suivant l’atome <ttii , piwüti !f. t"-î <!<'slX ;.f s «1 ! .'· .· .· t O ji'C < :»('·« , ·.··>* tO 1 *5 ;v il i - tituant. R, L'obtc-ntion de composés individuels ou de mélanges des deux isomères possibles dépend non seulement de la nature du substrat de formule II, mais également du type d'agent d'acylation et des conditions réactionnelles j toutefois, une règle générale ne peut être établie. En tout cas, si l'on obtient un mélange d'isomèrès ayant le même degré d'activité antireproductrice que les composés individuels, on peut le séparer en ses composants individuels par des techniques * chimicophysiques bien connues. Un exemple illustrant la façon dont un mélange peut être décomposé en ses composants individuels, est la cristallisation fractionnée, laquelle est basée sur les solubilités différentes des composants dans un solvant prédéterminé à des températures différentes. Les solvants appropriés pouvant être avantageusement utilisés dans ce procédé sont choisis parmi l'hexane, l'acétate d'éthyle, les éthers alkyliques contenant 1 à 4 atomes de carbone, le chlorure de méthylène, le pétrole léger et leurs mélanges. Un autre exemple est la chromatographie en colonne sur des supports tamponnés non acides, par exemple, le gel de silice tamponné à un pH de 7· Un troisième exemple est la chromatographie liquide sous haute pression de préparations que l'on effectue en utilisant des colonnes appropriées, par exemple, du gel de silice estérifié avec de l’octylsilane ou de l’octadécylsilane. Il est entendu que d’autres procédés évidents pouvant être adoptés pour décomposer un mélange d'isomères en ses composants individuels, rentrent dans le cadre de l'invention. La position du groupe acyle sur le noyau triazole a été étudiée par résonance magnétique nucléaire. Ces études sont basées sur l'observation selon laquelle l’introduction du groupe acyle sur un des deux atomes d’azote i adjacents du noyau triazole est responsable d’une variation iîu (î'.'pl.ne >- :n*-ut i h î mi ijiie (t-xpri ir.é en miilé.y ^ ) du ou d«\«s protons x-eliés à l’atome de carbone du radical qui est directement relié au noyau benzène, vis-à-vis du déplacement chimique du ou des mêmes protons sur le même atome de carbone du composé correspondant non acylé. Compte tenu de la signification de ce ou ces protons seront désignés ci-après par les appellations ”proton(s) tolylique(s)”, tandis que la variation du déplacement chimique sera exprimée ci-après par le symbole ”A £> ”· Plus particulièrement, on a trouvé que l’introduction du groupe acyle sur le noyau triazole provoquait, dans certains cas, un déplacement diamagnétique (déplacement vers les valeurs 6 inférieures, valeurs négatives Δ & ) du ou des ”proton(s) tolylique(s)” vis-à-vis des composés correspondants non acylés et, dans d’autres cas, un déplacement paramagnétique (déplacement vers les valeurs supérieures £ , valeurs positives A b ).

Sur la base de ces observations et de considérations théoriques sur les effets stériques et électroniques du substituant acyle, il a été attribué, aux composés présentant une valeur négative Δ À > une structure dans laquelle le groupe acyle se trouve sur celui des deux atomes d’azote adjacents qui est relié à l’atome de carbone portant le substituant Ω— , tandis qu’il a été attribué, aux composés présentant une valeur positive A i , une structure ..... dans laquelle le groupe acyle se trouve sur l'autre des deux atomes d’azote adjacents· Ces hypothèses ont été confirmées en étudiant le même effet exercé sur une paire de composés de structure étroitement apparentée, notamment le 4~phényl- 2-(2-méthylphényl)-lH-imidazole de formule \ ’ i **

H

CH3 et le 1-acéty1-4-phényl-2-(2-méthylphényl)-1H-imi d a zo1e de formule i CHoC0 3 \H_ o 1 qui, dans la mesure où il s1agit du noyau hétérocyclique, sont différents des substances de la présente invention uniquement par la substitution de l’atome d’azote par un groupe CH. On prépare les composés XII et IV conformément aux procédés classiques qui sont illustrés dans les exemples. La comparaison des spectres de résonance magnétique nucléaire des composés III et IV confirme l'hypothèse ci-dessus, c’est-à-dire que l’introduction du groupe acétyle dans la position indiquée en formule IV donne une valeur négative Δ S pour h les protons du groupe méthyle souligné par rapport à l’imi-** · dazole non acétylé de formule III. Compte tenu de la thèse énoncée ci-dessus, il découle également que les composés de formule I dans laquelle R est un atome d’hydrogène, , R^ et ont les significations définies ci-dessus et R2 représente le groupe CH-ORg où R^ est un atome d’hydrogène ou un *7 groupe méthyle et Rg est le groupe R^-CO ou R^-SC^* Rjj et ayant les significations définies ci-dessus, peuvent exister nous dt'iix formes t .ml entières dans le . φ.κ.-11 es 1 * alr-*me d’hydrogène est situé sur l’un ou l’autre des deux atomes d'a/ote — adjacents du noyau triazole. Les deux formes doivent etre considérées comme faisant partie de la présente invention.

En tout cas, dans ces derniers composés, à des fins de numérotation, on considère que le groupe phênyle -r^ doit occuper la position 5* tandis que l’autre groupe phényle doit occuper la position 3»

Comme on l’a indiqué ci-dessus, les composés de Λ .

la présente invention exercent une activité antireproductrice très intéressante. Plus particulièrement, ils exercent une activité antireproductrice post-coïtale/post-implantation lorsqu'ils sont administrés par différentes méthodes pharmacologiques à des animaux de laboratoire, par exemple, des rats, des hamsters, des chiens, des singes et des babouins. De plus, l'activité contraceptive de ces nouveaux composés n'est pas associée à d'autres effets biologiques qu'exercent habituellement les substances hormonales. L'utilisation des nouveaux acyl-lH-1,2,4-triazoles comme agents antireproducteurs se rapporte à tous les aspects et actes industriellement applicables de cette utilisation, notamment la mise en oeuvre de ces nouveaux composés dans des compositions pharmaceutiques. En fait, les compositions t pharmaceutiques contenant ces composés actifs constituent ..... un autre objet spécifique de la présente invention.

On peut habituellement effectuer le réglage de la fécondité de diverses manières par l'administration de substances hormonales. Parmi ces méthodes, il y a l'inhibition de l’ovulation, le transport de l'oeuf, la fécondation, l'implantation du zygote, la résorption du foetus ou l'avortement, Ce n'est que par l'inhibition de l’ovulation que l’un a ;iiî s <mi point uni* * v->·'«.; t-i fi care ut d I nique.:;»-nt utile* Les composés de la présente invention permettent d'aborder ce problème selon une méthode toute nouvelle dans laquelle un composé non hormonal peut être administré par voie parentérale, par voie orale ou par voie intravaginale une ou plusieurs fois selon les nécessités après une "période manquée" ou afin de mettre un terme à une grossesse plus avancée. Des expériences représentatives * · t en vue de déterminer l’activité contraceptive ont été effectuées avec des hamsters dorés femelles de Syrie pesant 100 à 130 g. On a accouplé les animaux et la présence du sperme dans le vagin a été considérée comme la preuve de l'accouplement. Le jour où. le sperme a été détecté, a été considéré comme le premier jour de la grossesse car, tant dans les laboratoires de la Demanderesse I* que dans ceux d'autres chercheurs, 90 à 100$ des animaux dont l'accouplement a été prouvé par la présence du sperme dans le vagin, sont gravides.

L'état gravide a été confirmé ultérieurement au moment de l'autopsie par la présence de foetus ou de sites d'implantation dans l'utérus. Même si un animal t avorte le foetus, il subsiste toujours des cicatrices d'implantation prouvant que l'animal a été gravide. On dissout les composés de l'invention (ayant une haute solubilité dans les véhicules pharmaceutiques habituellement utilisés) dans de l'huile de sésame contenant 20$ de ben— zoate de benzyle et l’on administre les solutions ainsi obtenues par voie sous-cutanée en doses quotidiennes de 10 mg/kg pendant 5 jours en commençant le quatrième jour de la grossesse (jours 4-8). On pratique l'autopsie des animaux le quatorzième jour de la grossesse et l'on examine les utéri afin de faire la preuve de l'état gravide (sites ... . :J - d1 .implantation, résorption foetale ou foetus vivants), des hémorragies et des anomalies de l’utérus, du placenta ou des foetus» On considère qu'un composé est actif si l'on observe une réduction des foetus vivants chez au moins 60# des animaux traités et si la présence de sites d'implantation prouve que l'animal a été gravide. Il a été prouvé que les composés de l'invention étaient actifs conformément aux critères énoncés ci-dessus, alors qu'un composé d'une structure apparentée, notamment le l-méthyl-S-ÎS-raêthoxy-phényl)-5~(2—méthylphényl)-1H-1,2,4-triazole de formule ; CH3 Œ3 0CH3 (voir exemple 38 du brevet britannique 1.351·43θ) s'est avéré beaucoup moins actif.

On a ensuite étudié les composés en vue de déterminer la relation entre la dose et l'activité et l'on a également déterminé les valeurs DE^q correspondantes, c'est-à-dire l'activité à 100# (absence de foetus vivants) chez 50# des animaux. Le tableau ci-après reprend les valeurs v *^50 cervkains composés représentatifs de l'invention, ainsi que celle de la substance connue mentionnée ci-dessus.

'.U

1 TABLEAU 1 i ί i i

Composé de l'exemple DE50 (ms/kg) par voie sous- cutanée chez le hamster 1 0,05 2 0,07 3 0,15 5 0,06 6 0,04 7 0,04 * 8 0,05 9 0,05 10 0,06 11 0,1 13 0,05 14 0,15 15 0,05 16 o,os 17 0,07 18 0,05 19 0,05 20 0,05 21a 0,05 21b 0,04 22a 0,08 22b 0,08 24 0,04 1-méthyl-3-(3-méthoxyphényl)- 5-(2-méthylphényl)-lH-l,2,4-triazole ^ 10 plus de.

Ι\·Ι «Γ--;·<1 ·. - - Ht : j ·Α' 1 ί ι^ΐι; 1.:¾ -! ' : tf.it : · :··ί expérimentales et l«s m^mes critcres trae ceux t-itonces ci-dessus lorsqu’on a étudié l’activité anti reproductrice dt^s composés de l’invention chez d’autres especes animales, par exemple, les rats, les chiens, les singes et les babouins. Dans des expériences représentatives, on a traité des rats femelles ”Sprague-Dawley” pesant 200 a $00 g par voie sous-cutanée avec une dose de 20 mg/kg du composé devant être soumis à l’essai en solution dans de l’huile de sésame * contenant 20$ de benzoate de benzyle pendant 5 jours consé- ^ cutifs à commencer par le sixième jour de la grossesse.

On a tué les rats, on en a pratiqué l’autopsie le seizième jour et l’on a examiné les utéri comme décrit ci-dessus pour les hamsters. Dans cette expérience, les composés de l’in- vention ont également provoqué une réduction des foetus e · vivants chez au moins 60$ des rats traités. On a également obtenu des résultats favorables en administrant les composés de l’invention par voie orale et par voie vaginale. Les expériences en vue de déterminer ces propriétés ont été « effectuées sur des hamsters en suivant les mêmes procédés que ceux mentionnés ci-dessus, avec cette exception évidente que les composés ont été administrés par voie orale ou par ' voie intravaginale au lieu d’être administrés par voie sous-cutanée.

On a observé une réduction d’environ 60$ des foetus vivants à une dose orale de 10 mg/kg. On a constate que la valeur DE^ par voie orale se situait entre environ 1 et environ 5 mg/kg.

Enfin, les composés de l’invention ont une très faible toxicité. En effet, leurs valeurs DL^ (dose létale), déterminées suivant Lichtfield et Wilcoxon, ”Journ. Pharm. Expt. Ther.”, j)6, 99* 1949* ne sont jamais inférieures à 600 mg/kg lors d’une administration par voie intrapéritonéale I o r.'ii t. iîiie 1 c-s « *. i * .·. ô:i ilα X * invention v.xoi «.<-nt une activit é anti i «.-productrice re„. ίj ouable nCme lors d1 une administration par voie orale, tout en étant très solubles dans les supports pharmaceutiques classiques, constitue sans aucun doute une autre propriété importante. A titre d’exemple, grâce à leur haute solubilité, les composés peuvent être aisément absorbés et incorporés dans des formes de dosages injectables appropriées et plus tolérables présentant moins d’inconvénients que des formes correspondantes dans lesquelles l’ingrédient actif est mis en suspension dans le support. D’autre part, l’activité par voie orale ou intravaginale permet la mise en oeuvre des composés dans des préparations pharmaceutiques plus acceptables.

En conséquence, les composés de l’invention peuvent être administrés de diverses manières : par voie t orale, par voie sous-cutanée, par voie intramusculaire ou par voie intravaginale.

Pour l’administration par voie orale, on combine les substances sous des formes telles que des comprimés, des poudres dispersables, des capsules, des granules, des sirops, des élixirs et des. solutions.

Les compositions destinées à une utilisation par voie orale peuvent contenir un ou plusieurs adjuvants ’ classiques tels que, par exemple, des agents édulcorants, des agents colorants, des agents d’enrobage et des agents de conservation afin d’obtenir une préparation d’un bel aspect et d’un goût agréable. Les comprimés peuvent contenir l’ingrédient actif en mélange avec des excipients classiques et pharmaceutiquement acceptables, par exemple, des diluants inertes tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose et le talc, des agents de granulation et de désintégration tels que, par exemple, l’amidon, l’acide * . _ I 1 1 JÎ _1_ 1 1 _ 1 1 ..1 _ _ λ J λ. tim ri An n rr mn 4» n 3 J ···..> ( s , A>-'* i* f xi .lijtl.p, l * , la f'tl.it i ae, la goïame ar..b I ij.ic et la polyvinylpyrrolidone, de même que des agents lubrifiants, par exemple, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et le talc.

Les sirops, les élixirs et les solutions sont formulés de façon connue dans la technique. Conjointement avec le composé actif, ils peuvent contenir des agents de mise en suspension tels que, par exemple, la méthyl-cellulose, 1'hydroxyéthyl-cellulose, la gomme adragante et l'alginate , de sodium, des agents mouillants, par exemple, la lécithine, les stéarates de polyoxyéthylène et le monooléate de polyoxy-éthylène-sorbitanne, ainsi que les agents de conservation, les agents édulcorants et les agents tampons classiques.

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Une capsule ou un comprimé peut contenir l'ingrédient actif seul ou en mélange avec un diluant solide inerte tel que, r par exemple, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin. Outre l’administration par voie orale, on peut avantageusement adopter d'autres méthodes utiles pour l'administration des composés de l'invention, par exemple, l'administration par voie sous-cutanée ou par voie intramusculaire.

C'est ainsi que l'ingrédient actif peut être mis en oeuvre sous des formes de dosages injectables. Ces compositions sont formulées suivant la technique connue et elles peuvent contenir des agents dispersants, des agents mouillants, des agents de mise en suspension ou des agents tampons appropriés identiques ou analogues à ceux mentionnés ci-dessus·

Comme véhicules, on peut avantageusement utiliser l'huile de sésame, l'alcool benzylique, le benzoate de benzyle, l'huile d'arachide et leurs mélanges. Un ovule vaginal peut également contenir l'ingrédient actif en mélange avec les supports classiques, par exemple, la gélatine, l'acide adipiqut / 1 c* tj î i-.'ιΐ·1>·.·;j·ι{ e ·..« -Ί iuirt, Te 1 α«-1.ο·»ο <ü o.^hck · I-^s composés de l'invention peuvent égale:r.ent être administres sous forme de leurs sels d'addition d'acide non toxiques et pharmaceutiquement acceptables· Ces sels exercent le même degré d'activité que les bases libres à partir desquelles on les prépare aisément en faisant réagir la base avec un acide approprié et, en conséquence, ces sels rentrent dans le cadre de l'invention. Parmi ces sels, on mentionnera les sels d'acides minéraux tels que, par exemple, les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates et analogues, de même que les sels d'acides organiques tels que les succinates, les benzoates, les acétates, les p-toluène-sulfonates, les benzène-suifonates, les maléates, les tartrates, les méthane-suif onates, les cyclohexyl-sulfonates et analogues.

Le dosage de l'ingrédient actif utilisé pour t inhiber la reproduction peut varier dans de larges limites suivant la nature du composé.

En règle générale, on obtient de bons résultats lorsqu'on administre les composés répondant à la formule I ci-dessus en une dose unique de 0,1 à 25 mg/kg par voie intramusculaire ou en un dosage multiple (pendant 5 à 10 jours) de 0,5 à 25 mg/kg par voie orale ou par voie intra-vaginale. Les formes de dosages utiles à cet effet contiennent généralement environ 10 à environ 600 mg de l'ingrédient actif en mélange avec un support ou un diluant solide ou ..... liquide et pharmaceutiquement acceptable. Les exemples ci- après illustrent la façon de préparer les composés de l'invention et ils décrivent en détail certains de ces composés sans pour autant limiter le cadre de l'invention elle-même, - De même, dans ces exemples, on reprend la valeur Δά de chaque composé où R est différent de l'hydrogène. Comme on l'a indiqué ci-dessus, ce paramètre indique la position du radical

A

R sur les deux atomes d'azote adjacents du noyau triazole.

Les rendements sont calculés sur le triazole de départ ; les .-.. valeurs Δ ^ sont exprimées en parties par million.

Exemple 1 ï 1-acétyl-3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-1H-1,2,4-triazole.

Pendant 2 heures, on chauffe, au bain-marie chaud, une solution de 0,8 g (0,003 mole) de 3-(3-méthoxyphényl)-5- (2-méthylphényl)-lH-l,2,4-triazole et de 3 ml (0,00317 mole) * d’anhydride acétique. Après évaporation de l’excès d’anhydride par distillation sous vide, on reprend le résidu obtenu avec un mélange d’éther diisopropylique et de pétrole léger. Après avoir laissé reposer pendant une nuit, il se forme un précipité que l'on récupère par filtration. Rendement : 0,72 g (78#) du composé sous rubrique. Point de fusion ; 107-110°C. Δά = -0,26.

Exemples 2-7 î

On prépare les composés ci-après par le même procédé que celui décrit à l’exemple 1,

Exemple 2 : le l-propionyl-3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthyl- phényl)-lH-l,2,4-triazole à partir de 3-(3-méthoxy phényl)-5-(2-méthylphényl)-lH-l,2,4-triazole et d’anhydride propionique. Rendement : 40#. Point de fusion : 84-86°C (dans un mélange d’éther diéthylique et de pétrole léger), Δ & = -0,26.

Exemple 3 ï le l-(2,2-diméthylpropionyl)-3-(3-méthoxyphényl)- 5-(2-méthylphény1)-1H-1,2,4-triazole à partir de 3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-lH-l,2,4-triazole et d'anhydride 2,2-diméthylpropionique. Rendement ; 20%· Le composé est une huile non distillable·Δé= -0,29* h Εχ. ,.ρίο 4 : .1 f l î :3 : Lï-1 TiÈ E^· ^- 5 ' v 1 ) -, 1H-1 ,2,4-t .riazole à partir de 3-(4-fliîorophényl) - 5-(2-î:'.‘ithyli}liényl)~lH-l ,2,4-triazole et d'anhydride acétique. Rendement : Sl%. Point de fusion : 118-120°C (dans de l’éther tert-butylméthylique) . Δ — -0,25 ·

Exemple 5 : le l-acétyl-5-(4-chloro-2-méthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-lH-l,2,4-triazole à partir de 5_(4_chloro-2-méthylphényl)-3“(3-méthoxyphényl)-1H-1,2,4-triazole et d’anhydride acétique. Rendement : 50%, Point de fusion : 101-103°C (dans un mélange d’éther diéthylique et de pétrole léger). Δ& = -0,28.

Exemple 6 : le l-acétyl-5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-1H-1,2,4-triazole à partir de 5~(2-éthylphényl)-3 - (3-méthoxyphényl)-1H-1,2,4-triazole et d’anhydride acétique. Rendement : 68j£. Point de fusion : 60-64°C (dans du pétrole r léger), Δ é = -0,31·

Exemple 7 : le l-acétyl-5-(2~acétoxyméthylphényl)-3-(3-méthoxy phényl)-lH-l.2,4-triazole à partir de 5-(2-hydroxy méthylphényl)-3-(3-niéthoxyphényl)-lH-l,2,4-triazole et d’anhydride acétique. Rendement t 60$. Point de fusion 108-110°C (dans de l’éther tert-butyl-méthylique),Δ t> = -0,37.

Exemple 8 : 1-carbéthoxy-5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxy- phényl)-lH-l,2,4-triazole.

A une solution de 5,58 g (0,02 mole) de 5-(2-éthylphényl) -3-(3-méthoxyphényl)-1H-1,2,4-triazole dans 50 —~ ml de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 0,66 g (0,02 mole) d’une suspension huileuse à 80% d’hydrure de sodium. Lorsque le dégagement d’hydrogène cesse, tout en agitant, on ajoute goutte à goutte une solution de 2 ml (0,02 mole) de chloro-carbonate d’éthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre et l’on maintient la température a 15-20°C. On poursuit

K

l’agitalJon pendant 2,5 3n-ui es puis, api’* s avoir ajouté 200 rai d’éther diéthylique anhydre, on filtre le mélange réactionnel sous vide et on porte le filtrat à im pH de 3 au moyen de chlorure d’hydrogène. On soumet la petite • quantité du triazole de départ n’ayant pas réagi et précipi tant sous forme du chlorhydrate à une filtration sous vide, on ajoute du bicarbonate de sodium solide au filtrat et on agite le mélange obtenu pendant 5 minutes. Après avoir filtré les sels inorganiques, on concentre la solution à environ 30 ml et on la maintient pendant une nuit à une température d’environ -10°C. On obtient 3,65 g du composé sous rubrique. Point de fusion : 80-82°C.A<i = -0,30.

Exemples 9-12 : On prépare les composés ci-après par le même procédé que celui décrit dans l’exemple ci-dessus.

Exemple 9 : le l-carbométhoxy-5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxy-phényl)-1H-1,2,4-triazole à partir de 5-(2~éthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-lH-l,2,4-triazole et de chlorocarbonate de méthyle. Rendement : 50%· Point de fusion : 95-97°Ç (dans du pétrole léger). Δί = -0,28.

Exemple 10 : le 1 -carbéthoxy-3-(3-métboxyphényl)-5-(2-méthyl-phényl)-lH-l,2,4-triazole à partir de 3~(3~méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-lH-l ,2,4-triazole et de chlorocarbonate d’éthyle. Rendement : 60$. Point de fusion : (dans du pétrole léger), Δ (£ = -0,23.

- Exemple 11 : le l-benzoyl-3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthyl- phényl)-lH-l ,2,4-triazole à partir de 3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-lH-l ,2,4—triazole et de chlorure de benzoyle. Rendement ; 40$. Point de fusion ; 62—65°C (dans un mélange d’éther diéthylique et de pétrole léger). Δ <£ = -0,18.

IjL ï 1 ο 1 (H ç J. 1 îylcarb nmoy; 1. *3·.;_.( 3 :*i?;.'iyi.'.L:' JJ’J’ÎJX.V.l.X'lS.” (4^îrt'jtlioxy -2· ;néthylp?icnyl) —1 H~1 > 2 14-tria zole à partir de 3-(3-méthoxyphényl)-5~(4-méthoxy~2-ir.éthylphényl)-lH-l ,2,4-triazole et de chlorure de diéthylcarbaraoyle. Rendement ï 50$. Point de fusion : 58-62°C (dans un mélange d*éther diéthylique et de pétrole léger). Δ ί = -0,20.

Exemple 13 : 3-(3-méthoxyphényl)-5~(2-méthylphényl)- 1-phénylcarbamoyl-lH-l,2,4-triazôle.

Pendant 7 heures, on agite, à la température ambiante, une solution de 0,53 g (0,002 mole) de 3-(3-in®thoxy-phényl)-5-(2-méthylphériyl)-lH~l,2,4-triazole et de 0,22 ml (0,002 mole) d'isocyanate de phényle dans 5 ml d’acétonitrile, puis on la laisse reposer pendant une nuit. On sépare le solvant par évaporation et on reprend tout d'abord le résidu obtenu avec de l'hexane puis, après avoir séparé la phase e liquide et la phase solide par décantation, on recristallise dans de 1’acétonitrile, Rendement : 0,25 g du composé sous rubrique. Point de fusion : 123--125°C. Δ = -0,18,

Exemples 14-20 ; On prépare les composés ci-après par le même procédé que celui décrit à l’exemple 13.

Exemple 14 : Le 1 -éthylcarbamoyl-3- ( 3-méthoxyphényl) -5- (2-méthylphényl)-lH-l,2,4-triazole à partir de 3“(3“m^thoxy_ phényl)-5-(2-méthylphényl)-lH-l ,2,4-triazole et d’isocyanate d’éthyle. Rendement : 80$, Point de fusion ï 117-H9°C (dans un mélange d’éther diéthylique et de pétrole léger).

AÎ = -0,22.

Exemple 15 : le 5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-1-méthylcarbamoyl-lH-1,2 ,4-triazole à partir de 5-(2-éthylphényl) 3-(3_méthoxyphényl)-lH-l ,2,4-triazole et d’isocyanate de méthyle. Rendement : 60$. Point de fusion : 107-108°C (dans un mélange d’éther diéthylique et de pétrole léger).

aS>= -0,31.

;>.* . V·1 ·.» 16 : 1»·. $ ~(2-<'? hy -3' ( 3 ) 1- I>lj£»yl-carba:rioyl--lH-l ,2 ,4~triayolc à partir de 5~(2 ~tHhyl- ..... phényl)-3-(3-méthoxyphényl)-lH-l,2,4-triazole et d1isocyanate de phényle, Rendement : 76$· Point de fusion : 99~100°C (dans de l’éther diéthylique).Λé = -0,20.

Exemple 17 : le 5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-1 - (4-méthoxyphényl-carbamoyl)-lH-l ,2 ,4-triazole à partir de 5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-lH-l ,2,4-triazole et d’isocyanate de 4-méthoxyphényle. Rendement : S7%· Point de fusion î 114-H5°C. (dans de l’éther diéthylique) .A & — -0,20, Exemple 18 : le 1 -(2-cfalorophénylcarbamoy 1)-5-(2-éthylphényl)- 3-(3-méthoxyphényl)-1H-1 ,2 ,4-triazole à partir de 5~(2-éthyl-phényl)-3-( 3-méthoxyphényl)-1H-1,2,4-triazole et d’isocyanate de 2-chlorophényle. Rendement : 87#· Point de fusion : 127-129°C (dans de 1’acétonitrile).Δ & — -0,20.

r

Exemple 19 : le 1-(4-chlorophénylcarbamo yl )-5-( 2-éthylphényl )- 3-(3-méthoxyphényl)-lH-l ,2 ,4-triazole à partir de 5-(2-éthyl-phényl)-3-(3-méthoxyphényl)-1H-1,2 ,4-triazole et d’isocyanate de 4-chlorophênyle. Rendement ï 90#· Point de fusion î 133-135°C (dans de l’acétonitrile). J\S = -0,29·

Exemple 20 · le 5-(2-éthylphényl )-3-( 3-méthoxyphényl)-1-(4-nitrophényl)-carbamoyl-lH~l ,2 ,4-triazole à partir de 5- (2-éthylphényl) -3- (3-méthoxyphênyl) -1H-1,2,4-triazole et d’isocyanate de 4- nitro phényle.· Rendement : 40$. Point de fusion : 141-142°C (dans de 1’acétonitrile)·Δ & = -0,18. Exemple 21 : le 5-(2-éthylphényl )-3-( 3-méthoxyphényl )-l-(4-méthylphénylcarbamoyl)-lH-l ,2 ,4-triazole et le 3-(2-éthyl-phényl) -5- ( 3-méthoxyphény 1 ) -1- (4-méthylphénylcarbamoyl) -1H- 1,2,4-triazole.

a) A une solution de 5 g (0,0l8 mole) de 5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-1H-1,2,4-triazole dans 50 *”1 d’acétonitrile anhydre, on ajoute 2,25 ml (0,018 mole) d’isocyanate de 4-méthylphényle. Qn conserve le mélange obtenu à l’obs- fUiltû p<-iitV.;ifc 1 ?,· · , . ; 4> xîs, par i i X !.. j.-- l î.on , »>a ré uap ère le .solide formé et un p.^i te les liqueurs iaères à siccité sous vide à la température ambiante. On reprend le résidu ainsi obtenu avec 20 ml d'éther diêthylique, on filtre le mélange et on recueille le solide déposé sur le filtre avec le solide provenant de la première filtration. On obtient 5*9 g (80$) de 5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-l-(4- méthylphénylcarbamoyl)-lH-l,2,4-triazole. Point de fusion ï 141-142°C (dans de 11acétonitrile). Λ S = -0,24.

b) Des liqueurs mères éthérées provenant de la deuxième filtration, se‘ sépare un produit solide que l'on recueille par filtration sous vide. On obtient 0,53 g (7$) de 3-(2“éthylphényl)-5-(3-méthoxyphényl)-l-(4-méthyl-phénylçarbamoyl)-lH-l,2,4-triazole. Point de fusion : 95-96°C (dans de l’êther diêthylique), Δ f> = +0,30,

Exemples 22-23 ; On obtient les deux isomères ci-après par le même procédé que celui décrit dans l'exemple ci-dessus. Exemple 22 : le 3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-l-(4-méthylphénylcarbamoyl)-lH-l,2 ^-friazole et le 5-( 3~ méthoxyphényl)-3-(2-méthylphényl)-1-(4-méthylphénylcarb amoyl)-1H-1,2,4-triazole à partir de 3-(3~méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-lH-l,2,4-triazole et d'isocyanate de 4-méthyl-phényle, a) Rendement en 3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthyl-phényl)-l~(4-méthylphénylcarbamoyl)-lH-l,2,4-triazole î 75%· Point de fusion : 140-141°C (dans de 11acétonitrile)· Δ i = _o,l6.

b) Rendement en 5-(3-méthoxyphényl)-3-(2-méthyl-phényl)-l-(4-méthylphénylcarbamoyl)-lH-l,2,4-triazole : 8%, Point de fusion ï 92-94°C (dans de l'éther diêthylique), A ^ = +0,28, r V; -le ZjJ : te;; - (î -.,). b / ..> l) - J' .Ly 1 -1-.

( 4 ·- ii/t h y 1 pi i c ay 1 c a rb a ; :o y 1 ) -1 H-1 , 2,4 ~t fi. a zole et le 5-(4-chlorophényl) -3- (2~ii;éthylphényl) -1- (4-méthylphénylcarbamoyl) -1H-1 ,2 ,4-triazole à iiaz’tir de 3-(4~chlorophényl)-5-(2-méthyl-phényl)-lH-l,2,4-triazole et d’isocyanate de 4-m®thylphényle.

a) Rendement en 3-(4~chlorophényl)-5-(2—méthyl-phényl)-l-(4-méthylphénylcarbamoyl)-lH-l,2,4-triazole : 20$, Point de fusion : 134~135°C (dans de l'acétonitrile)· Δ i = -0,23.

b) Rendement en 5-(4-chlorophényl)-3-(2-méthyl-phényl)-l-(4-«1®thylpî1®nylcarbamoyl)-lH-l,2,4-triazole î 25%, m

Point de fusion : 132-134°C (dans de l'acétonitrile).

Δ i = +0,22,

Exemple 24 : 5-(2-acétoxyméthylphény1)-3-(3-méthoxyphény1)-1H-1,2,4-triazole, A une solution de 0,44 g (0,0012 mole) du composé de l’exemple 7 dans 10 ml de dioxanne, on ajoute 10 ml d’une solution à 4% de bicarbonate de sodium (0,0024 mole) à la température ambiante. On agite modérément pendant environ 3 heures, puis on laisse reposer le mélange à nouveau à la température ambiante pendant 15 heures» Après avoir éliminé le solvant par distillation sous vide, on obtient un résidu que l’on extrait trois fois avec de l'éther diéthylique»

Après séchage sur du sulfate de sodium et évaporation du solvant, on obtient un résidu que l'on recristallise dans un mélange d'hexane et d’éther diéthylique. Rendement ï 0,254 g (65#). Point de fusion : 83-87°C.

Exemple 25 : 5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-1-(4-méthylphénylcarbamoyl)-1H-1,2,4-triazole.

Dans un ballon de 10 ml, sous une atmosphère d'argon, on verse 0,1 g (0,000248 mole) de 3-(2-éthylphényl)- 5-(3-méthoxyphény1)-l-(4-méthylphénylcarbamoyl)-1H-1,2,4- t ι-i a/.ol.e ( A i - -I- 0,j0) •'n-i vn 1-ain d’huile à vue- ' « 4*é-rsture de 100°C. Le produit fond et redevient un solide au bout d’environ 1 minute. Après refroidissement, on triture le produit obtenu avec une faible quantité d’éther diéthylique et on le récupère par filtration sous vide. Rendement : 0,095 g {95%) du composé sous rubrique ayant une valeur Δ^ = - 0,24. Point de fusion : 141-142°C (dans de 1'acétonitrile).

Exemple 26 : Préparation du 4-phényl-2-(2-méthylphényl)-lH~imidazole (composé de formule IIl), A une solution de 6,1 g (0,0455 mole) de 2-méthyl-benzamidine dans 25 ml de chloroforme, on ajoute 3*6 g (0,018 mole) d’a-bromacétophénone et on chauffe le mélange obtenu à reflux pendant 4 heures · Après ref rendis s ement et après avoir ajouté 50 ml de chloroforme, on lave tout d’abord le mélange réactionnel avec de l’ammoniaque diluée, puis avec de l’eau et ensuite, on le sèche sur du sulfate de sodium.

On élimine le sulfate de sodium par filtration et on soumet le filtrat à une chromatographie à travers du gel de silice par élution avec des mélanges de CHCl^/CH^COOC^H^ contenant jusqu’à 4% (en volume maximum) de 011^00002^. On recueille les fractions éluées avec CH^Cl^/011^0000211,. - 9/1 (volume/ volume), on sépare le solvant par évaporation et on cristallise le résidu dans un mélange d’éther diéthylique et de pétrole léger. Rendement s 1,95 g (4Ô,3$S) du composé sous rubrique. Point de fusion : 145-146°C· »

Spectre de résonance magnétique nucléaire (solvant s CDCl^ % déplacements chimiques = S imités) ; 2,42 (s, 3H, CH. (protom

«J

tolyliques) 5 7*1-7 »7 (m* 10, H, H aromatique + NH) ; 7,20 (s, 1H, CH=). s == singulet m = multiplet.

ΓΛ. I τ>1 e 22. ; rrcpni-at ion de 1 : y1· - -;·’'όι,ν1 -2 - (2-méthy.l- jphc-ny 1}-1H-1 niidazole (composé de ïormule IV) ·

Pendant 2 heures, on chauffe,au bain d'huile, à 95°C, 0,702 g (0,003 mole) du composé de l'exemple 26 et 3 ml (0,00317 mole) d'anhydride acétique, puis on distille l’excès d'anhydride acétique sous vide. On cristallise le résidu ainsi obtenu dans un mélange d'éther tert-butyl-méthylique et de pétrole léger. Rendement : 0,69 g (S3Î&) du composé sous rubrique. Point de fusion : 102-104°C. Spectre de.résonance magnétique nucléaire (solvant = CDCl^ ; déplacements chimiques = b unités) : 2,15 (s, 3H, COCH^) 5 2,24 (s, 3H, CHg, protons tolyliques) % 7>1-7*9 (m, 9H, H aromatique) J 7*94 (s, 1H, CH=) . L’introduction du groupe acétyle comme indiqué en formule IV donne une valeur négative Aé des protons tolyliques, e

Exemple 28 : On prépare une fiole pour injection à partir de 1 -acétyl-3- ( 3-mêthoxyphényl) -5- (2-méthyl-phényl)-lH-l,2,4-triazole 30 mg

Benzoate de benzyle 220 mg

Huile de sésame, pour compléter à 2 ml.

Exemple 29 : On prépare une fiole pour injection à partir de 1 -acétyl-5 - ( 2-éthylphényl )-3-( 3~méthoxy-phényl)-lH-l,2,4-triazole 30 mg

Alcool benzylique 100 mg , Huile d’arachide, pour compléter à 2 ml.

»

Exemple 30 : On prépare une fiole pour injection à partir de 3 - ( 3 -méthoxyphényl )-5-(2 -méthylphény 1 ) -1-phénylcarbamoyl-lH-l ,2 ,4-triazole 20 mg 'Alcool benzylique 80 mg

Huile de ricin, pour compléter à 2 ml.

Ir\

Exemple 31 : On prépare un co...pr jmé enrobe de sucre a p.ut ir de î l-(2-chlorophénylcarbamoyl)-5“(2~éthyl- phényl)-3~(3-méthoxyphényl)~lH-l,2,4-triazole 100 mg

Carboxyméthyl-cellulose de sodium 5 mg

Stéarate de magnésium 5 mS

Gélatine 10 mS

Amidon 10

Saccharose 25 mg

Gomme arabique, lactose, dioxyde de titane, laque d’aluminium : suivant les procédés habituels.

Exemple 32 : On prépare une capsule à partir de s 3-(2-éthylphényl)-5r(3 -mêthoxyphényl)-1- (4-méthylphénylcarbamoyl)-1H-1,2,4-triazole 60 mg

Talc 5 rag

Lactose 5 rog

Carboxyméthyl-cellulose de sodium 5 nig

Amidon, pour compléter à 150 mg·

Exemple 33 : On prépare un comprimé à partir de : 5-(2-acétoxyméthylphényl)-3-(3-méthoxy— phényl)-lH-l,2,4-triazole 100 mg Lévilite 100 mg

Amidon 80 mg

Stéarate de magnésium 10 mg.

Suivant les procédés décrits ci-dessus, on peut . .... préparer les composés de formule X repris dans le tableau.

ci—après· Les expressions 11 — 3(5)—n ©h 5(3)—** avant chaque substituant correspondant à —* et R4 R3 indiquent que l’on peut préparer des composés dans -lesquels, 1 - w ,*’u ' ï 1 rcpré.s« ut r; un red ‘ <-l P,- < O = u , R f-st situé sur l'un ou ! ’ autre des doux atomes d'azote adjacents et, par conséquent, les deux radicaux phényle ci—dessus peuvent occuper la position 3 °u la position 5· -1H-1, 2,4-triazole 1 -butyryl-3 ( 5 ) - ( 3-méthoxyphényl )-5(3)-(2 -méthylphényl ) - 1-acétyl-3(5)-(3-éthoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphényl)- 3(5)- (3-éthoxyphényl) -5(3) - (2-méthylphényl ) -1 -propionyl- 1 -hutyryl-5 ( 3 ) -(2-éthylphényl) -3(5)-( 3-méthoxyphényl) - 1-acétyl-3(5)-(3-allyloxyphényl)-5(3)-(2-éthylphényl)-* 3(5)-(3-allyloxyphény1)-S(3)-(2-éthylphényl)-1-propionyl-1-acétyl-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3-fluorophényl)-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3~fluorophényl)-1-propionyl-1-acétyl-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3^4-méthylène-dioxy-phényl)- 5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-1-propionyl- 1 -acétyl-5 (3)-(2,4 -diméthylphényl )-3(5)-( 3-méthoxyphényl ) -5(3)-(2,4-diméthylphényl) -3(5)- (3-méthoxyphényl) -1 -propionyl-5(3)- ( 4-ch lo r o -2 -méthylphényl )-3(5)- (3-méthoxyphényl) -1-propionyl- 1 -acétyl-5 ( 3 ) - ( 4-méthoxy-2 -méthylphényl )-3(5)-( 3-méthoxyphényl) - 5(3)-(4 -méthoxy-2 -méthylphényl )-3(5)-(3 -méthoxyphény 1 ) -1 -propionyl- 1 -acétyl-3 (5 ) - (3-éthoxyphényl) -5 ( 3) - (2-éthylphényl) -3(5)-( 3-éthoxyphényl) -5 ( 3)- (2-éthylphényl) -1 -propionyl-1-acétyl-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3,4-diméthoxyphényl)-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3,4-diméthoxyphényl)-1-propionyl-1-acétyl-5(3)-(2-formylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)- /_ * é —— 5 ( 3 ) - (2 -f oi mylphényl)-3(5)-(3 -niéthoxyphényl)-1 -propiony1-1-benzoyl—3 (5)-(3 -éthoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphényl)- l-benzoyl-5(3)-(2~éthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphenyl)- 1 -benzoyl-5 ( 3 ) - (2-êthylphênyl) -3 (5 ) - ( 3“^luorophényl) -1-b enzoyl-5(3)-(2-êthylphênyl)-3(5)-(3,4-méthylène-dioxy-hexyl)- 1 -benzoyl-5 ( 3 ) - (2,4-diméthylphényl) -3(5)-( 3-niéthoxyphényl) - 1 -b enzoyl-5 ( 3 ) - (4-chloro-2-méthylphényl )-3(5)- ( 3 -niéthoxyphényl ) - 1-benzoyl-5 ( 3 ) - (4-méthoxy-2-méthylphényl)-3 (5 ) - ( 3-méthoxy- phényl)- * 1-benzoyl-3(5)-(3-éthoxyphényl)-5(3)-(2-êthylphênyl)-1-benzoyl-5(3)-(2-êthylphênyl)-3(5)-(3,4“diméthoxyphényl)-X-benzoyl-5(3)-(2-formylphênyl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-1 - ( 4 - chlor ob en zoyl )-3(5)-(3 -niéthoxyphényl )-5(3)-(2 -méthylphényl ) -1 - ( 4 -f luo rob enzoyl )-3(5)-(3 -niéthoxyphényl )-5(3)-(2 -méthylphényl ) -1 - (4-chlorob enzoyl) -5(3)- (2-êthylphênyl) -3 (5 ) -(3-méthoxyphényl)-5(3)-(2-êthylphênyl)-1-(4-fluorobenzoyl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-1 - ( 3 -éthy lb enzoyl )-3(5)-(3 -niéthoxyphényl )-5(3)-(2 -méthylphényl ) -1 - ( 3-méthoxybenzoyl) -3(5)- ( 3-méthoxyphényl) -5 ( 3 ) -(2-mêthyl-phényl)- 5(3)- ( 2-êthylphênyl) -1 - ( 3-méthoxybenzoyl) -3 (5 ) - ( 3-méthoxy-phényl)- 1-( 3~éthoxybenzoyl)-3 (5 )-( 3-méthoxyphényl )-5 ( 3 )-(2-méthyl-phényl)- 1 - ( 3 -éthoxyb enzoyl )-5(3)- ( 2-êthylphênyl )-3(5)- ( 3-méthoxy-. phényl)- 3(5)-( 3-méthoxyphényl) -5(3)-(2 -méthylphényl) -1 - (4-trifluoro-méthylbenzoyl)- 5 ( 3 )-(2-êthylphênyl) -3 (5 )-( 3-méthoxyphényl) -1-(4-trifluoro-méthylbenzoyl)- 3(5)-( 3 -i-Ή bex\phényl) --1-( 3,4ènc -d i oxy -bc nzoyl) -5 ( 3)-( 2 -j.i'ijthy Iphényl ) - 1-(4“diméthylaminobenzoyl)—3(5)-(3-méthoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphênyl)- * 1-(3-diméthylaminob enzoyl)-5(3)-(2-êthyIphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)- 1-carbométhoxy-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3~fluorophényl)-1-carbéthoxy-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3*4-méthylèn e-dioxy-phényl)- 1-carbopropoxy-5(3)-(2,4-diméthyIphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl) -1 -carbéthoxy-5 ( 3 ) - (4-chloro -2-méthy Iphényl) -3 (5 ) - ( 3-méthoxyphényl )- 1—carbéthoxy-5 ( 3 ) - (4“mêthoxy-2-méthy Iphényl) —3 ( 5 ) - ( 3 -méthoxy-phényl)- 1-carbéthoxy-3(5)-(3-éthoxyphényl)-5(3)-(2-éthylphényl)-1 -carbéthoxy-5 ( 3 ) - ( 2-éthylphényl) -3 (5)-(3, 4-diméthoxyphényl ) -1 -carbéthoxy-5 (3) - (2-f ormylphényl) -3 (5 ) - (3-méthoxyphényl)-3(5)-( 3-méthoxyphényl) -5(3) - (2-méthy Iphényl) -1-phénacétyl-1 -carbamoyl-3 (5 ) - ( 3-méthoxyphényl) -5(3)- (2-méthy Iphényl) -1 -méthylcarbamoyl-3 (5 ) - ( 3-éthoxyphényl) -5(3)-(2 -méthy Iphényl) -1 -éthylcarbamoyl—5 ( 3 ) - (2-éthylphényl) -3(5)-( 3-méthoxyphényl) -1 - ( x-p ropylc arb amoyl )-5 ( 3 ) - ( 2-éthylphény 1 )-3 (5 ) ** ( 3-f luo ro-phényl)- 1 -éthylcarbamoyl-5 ( 3 ) - (2-éthylphényl) -3(5)-(3,4-méthylène- * dioxyphény 1 ) - .1-éthylcarbamoyl—5(3)-(4-chloro-2-méthylphényl)-3 (5)-(3- mêthoxyphényl)- 1 -butylca rb amoyl-5 ( 3 ) - ( 4-méthoxy-2-méthy Iphényl) -3(5)-(3-méthoxyphényl)- ^ 1 -éthylcarbamoyl-5 (3)- (2-éthylphényl) -3(5)-( 3,4-diméthoxy-phényl)- / _ 1 ; ïi.,·1«.. i 1.ν.ί%μ S) (3 ·'· ·. .'••'•/U :.(3) U :.yl- phùnyl)- l-diéthylcarbamoyl-3 (5 ) ~(3-éthoxyphényl) -5 (3) -(2-méthy lphény1 ) -1 -diéthylcai’bamoyl-5 ( 3 ) -(2-éthylphényl) —3 (5 ) ~ ( 3-méthoxyphény 1 ) -3(5)-( 3-éthoxyphényl)-5 ( 3 ) - (2-méthylphényl) -1 -phénylcarbamoyl-5(3)-(2 - éthy lphény 1 ) - 3 ( 5 ) - ( 3 - f luo r ophény 1 ) -1 -phêny le a rbamoyl-5(3)-( 2 -éthy lphény 1 )-3(5)-(3^4 -méthylène-dioxyphényl )-l-phénylcarbamoyl- 5(3)-(2 34-diméthylphény1)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-1-phényl-carbamoyl- 5(3)-(4-chlo ro-2-méthylphény1)-3(5)-(3-méthoxyphény1)-l-phénylcarbamoyl- 5(3)-(4 -méthoxy-2 -méthy lphény 1 )-3(5)-(3 -méthoxyphény 1 ) -1 -phénylcarbamoyl- 3(5)- ( 3-éthoxyphényl) -5 ( 3 ) - (2 -éthylphényl) -1 -phénylcarbamoyl-5(3) - (2-éthylphényl) -3 (5 ) - ( 3,4-dimêthoxyphényl) -1-phêny Ιο arbamoyl- 5(3) - (2-f o r my lphény 1) - 3(5) - (3-méthoxyphényl) -1 -phénylcarbamoyl-1 -{4-chlorophénylcarbamoyl )-3(5)-( 3-méthoxyphényl) -5(3)-(2-méthylphényl)- l-(4-f luorophénylcarbamoyl) -3 (5 ) -(3-méthoxyphényl)-5 (3)-(2-méthylphény1)- 1-(3-chlorophénylcarbamoyl)-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)- * 5(3)-(2-éthylphényl)-1-(4-fluo rophênyIcarbamoyl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)- l-(3-méthyl-phénylcarbamoyl)-3 (5)-(3-méthoxyphényl)-5 (3)-( 2 -méthy lphény 1 ) - ^ 3 (5)-(3-méthoxyphényl)-1- (3-méthoxy-phénylcarbamoyl) -5(3)-(2-méthylphényl)- 1 - (4-méthoxy-phénylcarbamoyl) -3(5)- (3-méthoxyphényl) -5(3)-(2-méthylphényl)- 5(3)- (2-éthylphényl) -3 (5 ) - ( 3-méthoxyphényl) -1 - (2 -méthoxy- 5(3)-(2~^îiylP!./:r.yl)-3(5)-(3-wéthoxyp^nyl)~l-(3-iKéthoxy ph ény1ca rba moy 1 ) - 1- (4-diméthylairiino-phénylcar'banioyl) -3 (5 )- (3-méthoxyphényl)-5 (3)-(2-méthylphényl)~ 1-(4-diméthy1amino-phénylc a rb amo yl)-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3-mêthoxyphényl)- 3(5)-(3-méthoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphényl)-1-(3,4-méthylène-dioxy-phénylcarbamoyl)- 3(5)-(3-méthoxyphényl)-5(3)-(2-mêthylphényl)-1-(3-trifluoro-mêthylphénylcarbamoyl)- 5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-1-(2-trifluoro-méthylphénylcarbamoyl)- 3(5)-( 3-méthoxyphényl) -5 (3 ) - (2-méthy lphényl) -1-méthylsulfonyl-5(3)-(2-éthylphényl)-1-éthylsulfonyl-3(5)-(3-méthoxyphényl)-1-b enz ène-sulfonyl-3(5)-(3-mêthoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphényl) 1-benzène-suifonyl-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-5(3)-(2-méthylphényl )-1-toluène-suifonyl 5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-1-toluène-suifonyl-5(3)-(2-éthylphényl)-3(5)-(3-méthoxyphényl)-1-phénacylsulfonyl-3(5)-(3-méthoxyphényl)-1-propionyl-5(3)-(2-propionyloxyméthyl-phényl)- l-benzoyl-5(3)-(2-benzoyloxyméthylphényl)-3 (5)-(3-méthoxyphényl )- 1 -carbamoyl-5 ( 3 ) - (2-carbamoyloxyméthy lphényl) -3 (5 ) - ( 3-mêthoxy-phényl)- l-éthylcarbamoyl-5(3)“(2“êthylc arbamoyloxyméthy1-phény1)-3(5)-(3-méthoxyphényl)- 1-diéthylcarbamoyl-5 ( 3 )-(2-di éthylckrbamoyloxyméthy lphényl) -3 (5)-(3-méthoxyphényl)- 3(5)-( 3-méthoxyphényl) -1 -phénylcarbamoyl-5 ( 3 ) —(2—phényl— c arbamoyloxyméthyl-phényl) — /! 5 - ( 2 Λ ) "î. zoy 1 oxy usé tl »y 3 pî i'· ny1)-3-(3 -J'sé U iox yphényl)-3~(3~méth0xyphényl)~5-(2~prOpionyloxyjnéthylphényl)- 5-(2-carbamoyloxyméthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)- 5-(2-éthylcarbamoyloxyméthyl-phênyl)-3-(3~méthoxyphényl)- 5-(2-diéfchylcarbamoyloxyméthyl-phényl)-3-(3-métboxyphényl)- 3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-phênylcarbamoyloxymêthyl—phény])-1-trifluoracétyl-3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-1-trif luoracétyl-3- ( 3-méthoxyphény l) -5- (2-éthylphényl) -1 - (2-buténoyl) -3- (méthoxyphényl) -5- (2-méthylphényl) -l-(2-acryloyl)-3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-éthylphény1)-1-dichlo racéty1-3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-éthylphényl)- l-chloracétyl-3-(3-niéthoxyphényl)“5-(2-méthylphényl)- 1-trifluoracétyl-3-(3-méthoxyphényl)-5-[2-(trifluoracétoxy)-méthylphényl]- l-cinnamoyl-3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-éthylphényl)-1- (2-p'ropiolyl) -3- (3-méthoxyphényl) -5- (2-éthy lphényl) -1-cinnamoyl-3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-1-b enzyloxyc arbonyl-3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-éthylphényl)-l-benzyloxycarbonyl-3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)- 5-[2-(benzyloxycarbonyloxy)méthylphényl]-l-benzyloxycarbonyl- 3-(3-méthoxyphényl)- 1-cinnamoyl-3-(3-méthoxyphényl)-5-[2-(cinnamoyloxy)-méthylphényl] - 3-(3-méthoxyphényl)-5-[2-(trifluoracétoxy)méthylphényl]- * 3-(3-méthoxyphênyl)-5-[2-(benzyloxycarbonyloxy)méthylphényl]- \ 3-(3-méthoxyphényl)-5-[2- (cinnamoyloxy)méthylphényl] - « Préparation des lH-l.,2,4-triazoles de départ disübstitués dans les positions 3>5· A) 3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthylphényl)-!H—1,2,4-triazole.

Tout en agitant pendant environ 20 heures, on chauffe, au bain d’huile, un mélange de 3 g (0,02 mole) de / h l'iivdr.-i/î.îe d’acide 2-méthy .:t de 4,83 g (0,υ2γ <:..>1c) d'ester* éthylique d’acide 3-mélhoxybenzi.inidique, tout en maintenant la température du bain d’huile à environ 125°C.

Après refroidissement, on reprend la masse réactionnelle avec 100 ml d’éther diéthylique et on extrait tout d’abord la solution d’éther ainsi obtenue avec 50 ml d’hydroxyde de sodium aqueux à 5%j puis deux fois avec 30 ml d’eau* On combine ensemble les extraits aqueux et alcalins, on les traite avec du charbon pour éliminer toute impureté et on les filtre sur de la célite. On porte le filtrat à un pH de 7 en ajoutant, sous agitation, de l’acide chlorhydrique aqueux à 10$, séparant ainsi une substance huileuse que l’on extrait avec de l’éther diéthylique. Après séchage sur du sulfate de sodium, on sépare l’éther par évaporation sous vide et on recristallise le résidu obtenu dans un mélange d’éther diisopropylique et r y d’hexane. Rendement : 3*15 g* Point de fusion : 100-102°C.

On prépare les 1H—1,2,4~triazoles de départ di— substitués dans les positions 3*5 ci-après par le même procédé que celui décrit dans l’exemple ci-dessus.

B) Le 3-(4-fluorophény1)-5-(2-méthyIphény1)-1H-1,2,4-triazole Point de fusion : 119-121°C (dans un mélange d’hexane et d’éther diisopropylique).

C) Le 3-(4-chlorophényl)-5-(2-méthylphényl)-lH-l,2,4-triazole „ Point de fusion : 150-151°C (dans de l’éther diisopropylique) D) Le 5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)-lH-l,2,4-triazole ..... Point de fusion : 175-177°C (dans un mélange d’éthanol et d’éther diéthylique).

E) Le 5-(4-méthoxy-2-méthylphényl) -3- (3-méthoxyphényl) -1H- 1.2.4- triazole. Point de fusion ; 121-122°C (dans un mélange d’éthanol et d’éther diéthylique).

F) Le 5-(4-chloro-2—méthylphényl)-3-(3-méthoxyphényl)—1H— 1.2.4- triazole. Point de fusion : 137“138°C (dans un , mélange d’éthanol et d’éther diéthylique).

Claims (11)

1. Composés répondant à la formule : R3 *2 R4 dans laquelle R peut être situé sur un des deux atomes d’azote adjacents et peut représenter un atome d’hydrogène, un groupe .R^-CO où R^ qst choisi parmi un groupe alkyle contenant 1 à 4 7 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l’un de l’autre parmi _ un atome d’halogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe dialkylamino dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, un groupe acylamino dont le groupe acyle contient 2 à 4 atomes de carbone.et un groupe méthylène-dioxy, un groupe cinnamyle, un groupe benzyle, un groupe amino, un groupe alkylamino dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dialkylamino dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phénylamino, un groupe phénylamino dans lequel le noyau phényle peut être substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l’un de l’autre parmi un atome d’halogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe amino, / - vn groupe dia î k\'1 aniJ no dont 3 os ^j\>upi*î5 alfcyl e * ·,η1ΐί ηη< nt 1 à 4 atomes de carbone, un groui>e acylamino dont le groupe acyle contient 2 à 4 atomes de carbone et un groupe méthylènc-dioxy, un groupe haloalkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et un groupe benzyloxy, un groupe R^-SC^ où peut représenter un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un radical choisi parmi un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone^ou un groupe phénacé-tyle ; Rj est choisi parmi un atome d’hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe allyloxy, un groupe propar-gyloxy, un groupe trifluorométhyle, un groupe phényle, tin t ». atome d’halogène et un groupe diméthylamino ; R2 peut représenter un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe CH-ORg où R^ est un atome d’hydrogène *7 ou un groupe méthyle et 1¾ est un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, le groupe R^-CO ou le groupe R^—SO^ où R^ et Rg ont les significations définies ci-dessus, ou encore R^ et Rg pris ensemble peuvent représenter une liaison supplémentaire entre les atomes de carbone et d’oxygène 5 R^ et R^ sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi —- un atome d’hydrogène, un atome d’halogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone 3 R^ et R^ pris ensemble peuvent également représenter un groupe méthylène-dioxy, à condition que, lorsque R représente un atome d'hydrogène, R^ soit le groupe CH-ORg où Rg doit k7 f êt i-c Te groupe R^-CO ou le grr-npc où et R^ uni les significations définies ci-dessus, de même que leurs sels d'acides pharmaceutiqueinent acceptables,

2, Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R peut être situé sur un des deux atomes d’azote adjacents et représente un atome d’hydrogène ou le groupe R,--CO où. R^ est choisi parmi un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle ♦ » substitué par un radical choisi parmi un atome d’halogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et un groupe nitro, * un groupe amino, un groupe alkylamino dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dialkylamino dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phénylamino, un groupe phénylamino dans lequel le noyau w phényle est substitué par un groupe choisi parmi un atome d’halogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et un groupe nitro, ainsi qu’un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone j Rj est choisi parmi un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe allyloxy, un groupe propargyloxy et un atome d’halogène, peut représenter un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ομ le groupe CH-ORg où R^ est *7 . un atome d’hydrogène et Rg est le groupe R^-CO où R^ a la signification définie dans la revendication 1: R- et R. sont 3 4 choisis indépendamment l’un de l’autre parmi un atome d’hydrogène, un atome d’halogène et un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, à condition que, lorsque R est un atome d’hydrogène, R2 soit le groupe CH-ORg où R^ doit être un Â7 atome d’hydrogène et RD. le grouDe R_-CO où R,. a la significa- t-ion definie dans la revendication 1, de inêmc que ses sols d'acides ph a r ma e eut! que;» eut acceptables. ·- 3· Composé suivant la revendication 1, caracté risé en ce que R peut être situé sur un des deux atomes d*azote adjacents et représente un atome d’hydrogène ou le groupe Rj—CO où. Rg est choisi parmi un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe amino, un groupe alkylamino dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dialkylainino dont les groupes ^ alkyle contiennent 1 à- 4 atomes de carbone, un groupe phênyl- amino, un groupe phénylamino dans lequel le noyau phényle est substitué par un groupe choisi parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et un groupe nitro J R^ représente un atome d'halogène ou un groupe alcoxy contenan1 1 à 4 atomes de carbone j R2 représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe CH-0Ro où. R_ est 1 o 7 R7 un atome d'hydrogène et Rg représente un groupe Rg-CO dans lequel Rg a la signification définie dans la revendication 1 J Rg et sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi un atome d’hydrogène, un atome d’halogène et un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, à condition que, lorsque R est un atome d'hydrogène, R2 soit le groupe CH-ORg où R^ est K un atome d'hydrogène et Rg représente un groupe Rg-CO où Rg a la signification définie dans la revendication 1, de même que ses sels d’acides pharmaceutiquement acceptables· . 1/ -

4. Composé suivant la j'cvwidicat ion 1, caractérisé en ce que R peut être situé sur un des doux atomes d’azote adjacents et représente le groupe R^-CO où est choisi parmi un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe amino, un groupe méthylamino, un groupe éthylamino, un groupe diméthylamino, un groupe diéthylamino, un groupe phénylamino, un groupe phénylamino dans lequel le noyau phényle est substitué par un groupe choisi parmi un groupe methyle, un groupe éthyle, un groupe méthoxy, un groupe éthoxy, un atome de fluor, un atome de chlore et un groupe nitro, de même qu’un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone j R^ représente un atome de chlore, un atome de fluor, , un groupe méthoxy ou un groupe éthoxy j représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ; R- peut être un ό atome d'hydrogène, un atome de fluor, un atome de chlore, un r groupe méthoxy ou un groupe éthoxy et représente un atome d’hydrogène?de même que ses sels d’acides pharmaceutiquement acceptables·

5. Le l-acétyl-3-(3-méthoxyphényl)-5-(2-méthyl-phényl)-lH-l,2,4-triazole.

6, Le 1-acétyl-5-(2-éthylphényl)-3-(3-méthoxy-phényl)-lH-l,2,4-triazole.

7· Le 3-(3-méthoxyphény1)-5-(2-méthylphényl)-1-phénylcarbamoyl-lH-l,2,4-tria zole· . 8a Le l-(2~chlorophénylcarbamoyl)-5-(2-éthyl- phênyl)-3-(3~m®thoxypbênyl)-lH-l,2,4-triazole.

9. Le 3-(2-éthylphény1)-5-(3-méthoxyphény1)-l~(4-méthylphênylcarbamoyl)-lH-l,2,4-triazole.

10. Le 5-(2-acétoxymêthylphény1)-3-(3-méthoxyphény 1)-1H-1 ,2,4-triazole.

11. Procréé »!« préparation de i - .. t> .;.···'s répondant à la formule ï - R ,_. N--N . R, R3 ^ IL, R4 1 et de leurs sels d'acides pharmacêutiquement acceptables, formule dans laquelle R peut être situé sur un des deux atomes d'azote adjacents et peut représenter un atome d'hydrogène, un groupe R^-CO où Rj. est choisi parmi un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe phênyle, un groupe phényle substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l’un de l'autre parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe dialkylamino dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, un groupe acylamino dont le groupe acyle contient 2 à 4 atomes de carbone et un groupe méthylène-dioxy, un groupe benzyle, un groupe cinnamyle, un groupe amino, un groupe alkylamino dont le groupe alkyle con-. tient 1 à 4 atomes de carbone, un groupe dialkylamino dont - les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phénylamino, un groupe phénylamino dans lequel le noyau phényle peut être substitué par un à trois groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe trifluoro- / 'Λ U v « - 49 - méthyle, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe dialkylamino dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, un groupe acylamino dont le groupe ** * acyle contient 2 à 4 atomes de carbone et un groupe raéthylène-dioxy, un groupe haloalkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone et un groupe benzyloxy ; un groupe R^-St^ où peut représenter un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué par un radical choisi parmi un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe phénacé-tyle j x „ Rj est choisi parmi un atome d’hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe allyloxy, un groupe propar-gyloxy, un groupe trifluorométhyle, un groupe phényle, un atome d’halogène et un groupe diméthylamino $ R2 peut représenter un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe CH-ORg où R^ représente un atome *7 d’hydrogène ou un groupe méthyle et Rg représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, le groupe R^-CO ou - le groupe R^-Si^ où R^ et R^ ont les significations définies ci-dessus, ou et Rg pris ensemble peuvent représenter une liaison supplémentaire entre les atomes de carbone et d’oxygène Rg et Rasant choisis indépendamment l’un de l'autre parmi un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone 5 Rj et pris c-ns».·.iblc p'-uvcnt égal‘.-aient représenter un gi oupe roéthylène-dioxy, à condition que, lorsque R représente un atome d'hydrogène, R2 soit le groupe CH-ORg où Rg doit être *7 le groupe R^-CO ou le groupe R^~S02 où et R^ ont les significations définies ci-dessus, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une proportion molaire d'un 1H-1,2,4-triazole disubstitué dans les positions 3*5 et répondant à la formule j H ,_4 N"--N ,R1 r3 ^R’2 - · r4 ? dans laquelle R^, R^ et R^ ont les significations définies ci-dessus, R'2 représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe CH-OR'g où R^ a la significa- tion définie ci-dessus et R1 g peut être un atome -d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou encore R^ et R'g pris ensemble peuvent représenter une liaison supplémentaire entre les atomes de carbone et d'oxygène, ou éventuellement un sel d'un métal alcalin de ce composé,avec 1-3 proportions molaires d'un agent d'acylation choisi parmi : a) un composé de formule R^-CO-X ou un composé de formule R^-SO^-X où Rg et R^ ont les significations définies ci-dessus et X représente un atome dhalogène ou le groupe 1-imidazolyle, à une température se situant entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel,pendant une période variant entre environ 2 et environ 30 heures 3 ’ « b) tm cor.ijio.yti de formule (R^-COj-O-Y où R^ représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 ator.es de carbone, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué comme défini ci-dessus, un groupe benzyle, un groupe cinnamyle et un groupe haloalkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, tandis que Y est le même groupe R_-CO » dans lequel représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone un groupe phényle, un groupe phényle substitué comme défini ci-dessus, un groupe benzyle, un groupe cinnamyle, un groupe haloalkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, à une température se situant entre la température ambiante et la température de e reflux du mélange réactionnd, pendant une période variant entre environ 2 et environ 25 heures, pour obtenir ainsi des composés de formule I dans laquelle R représente le groupe R^-CO où représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle -contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué comme défini ci-dessus, un groupe benzyle, un groupe cinnamyle ou un groupe haloalkyle contenant < 1 a 4 atomes de carbone, R^, Rg et R^ ont les significations ” définies ci-dessus et R£ peut être un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe CH-ORg où a la signx- h fication définie ci-dessus et Rg représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe R--CO où. R_ j 5 représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe phényle substitué comme défini ci-dessus, un groupe ..... benzyle, un groupe cinnamyle et un groupe haloalkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou et Rg pris ensemble représentent une liaison supplémentaire entre les atomes de carbone et d’oxygène j c) un isocyanate alcalin, un isocyanate d’alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un isocyanate de phényle dans lequel le noyau phényle peut également être substitué - par un à trois groupes choisis indépendamment l’un de l’autre i parmi un atome d’halogène, un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes ' de carbone, un groupe trifluorométhyle, un groupe cyano, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe dialkylamino dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, un e groupe acylamino dont le groupe acyle contient 2 à 4 atomes de carbone ou un groupe méthylène-dioxy, afin d’obtenir des composés de formule I dans laquelle R représente le groupe Rjj-*CO où. est un groupe amino, un groupe alkylamino dont le groupe alkyle contient là 4 atomes de carbone, un groupe phênylamino ou un groupe phénylamino dans lequel le noyau phényle peut être substitué comme défini ci-dessus J R^, Λ et ont les significations définies ci-dessus et R2 peut f être un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou ▼ le groupe CH-ORg où R^ a la signification définie ci-dessus ... et Rg 7 représente un groupe alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe R^-CO où R,. représente un groupe amino, un groupe alkylamino dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phénylamino, un groupe phénylamino dans lequel le noyau phényle peut être substitué comme défini ci-dessus ou R^ et Rg pris ensemble représentent « uu<i 1 i ci ίvii c.uj.ipli'jäi n taire nitre 1 <s ,'twncs de carbone <-‘t d1 oxygène, ce procédé étant également caractérisé en ce que, lorsqu'on désire obtenir des composés de formule X dans laquelle R est un atome d'hydrogène, , R^ et R^ ont les significations ! définies ci-dessus et R2 représente le groupe CH-ORg où Rj *7 a la signification définie ci-dessus et Rg représente le groupe Rj.-CO ou le groupe R^-S02 où et ont les significations définies ci-dessus, on soumet, à une hydrolyse alcaline modérée, les composés correspondants de formule I dans laquelle R est ” : un groupe R^~CO ou ^6“^02, ces composés étant préparés par les procédés (a), (b) et (c) ci-dessus.

12. Composition pharmaceutique contraceptive contenant environ 10 à environ 600 mg d'un composé de formule : R N--N ^R. JCV^-GC . r3 r4 dans laquelle R, R^R^ et R^ ont les significations définies dans la revendication 1, en mélange avec des supports pharmaceutiques acceptables. * 13· Procédé en vue d'empêcher la reproduction v w chez les animaux à sang chaud, caractérisé en ce qu'il consiste à administrer, à l'animal, un composé répondant à la formule ci-après en une dose se situant entre environ 0,1 et environ 25 mg/kg du poids du corps ; R __k N--N ^Rt - 54 - où R, R1, R0, R- et R. ont les significations définies dans î Z j 4 la revendication 1. — 14. Utilisation d’un composé suivant la revendi cation 1 comme agent contraceptif·

15. Composés suivant la revendication 1 en tant que substances pharmaceutiques. ; - WvXXXvl· " \ V t % Λ i ψ