CH622254A5 - - Google Patents
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Description
25 La présente invention concerne un procédé pour la préparation de composés chimiques hétérocycliques et, en particulier, certains dérivés nouveaux hétéroaryle à 5 atomes, comportant des atomes d'azote comme seuls hétéroatomes dans l'anneau et substitués par un groupe acylamino, qui sont utiles pour la thérapeutique chi-30 mique d'états d'hypersensibilité immédiate et/ou qui sont utiles comme composés intermédiaires dans la préparation de ces composés actifs.
Un certain nombre de dérivés acylamino de systèmes hétéroaryle à cinq atomes, similaires aux composés de l'invention, ont été décrits 35 antérieurement; on peut se référer par exemple au brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3557137 et «Helv. Chim. Acta.», 48,524 (1965). Cependant, il convient de noter que les descriptions antérieures de ce type de composés mentionnent soit une utilité totalement différente de celle que possèdent les composés de l'invention ou constituent des 40 publications d'intérêt académique uniquement, dans lesquelles aucune utilité particulière n'est révélée.
Les composés obtenus par le procédé de l'invention répondent à la formule:
Ar-N-R1 45 I
COR2 (I)
dans laquelle Ar représente un groupe hétéroaryle à 5 atomes, contenant comme seuls hétéroatomes deux à quatre atomes d'azote, qui n'est pas substitué ou qui est substitué par un ou deux groupes 50 Ci_4 alkyle, benzyle, phényle ou halogène, le groupe acylamino —NR1COR2 étant fixé à un atome de carbone de l'anneau hétéroaryle, et où R1 est C1-10 alkyle, C3.6 alkényle, C3_6 alkynyle, C2.6 alkoxyalkyle, C2.6 carboxyalkyle, Q.g haloalkyle, C3.10 cycloalkyle, C3_i0 cycloaJkyl/Q.g alkyle, un reste R9—Q.g 55 alkyle ou un reste R9—C2.6 alkényle, R2 est C^g alkyle, C1.6 haloalkyle, C2.6 alkényle, C3_i0 cycloalkyle, C3_i0 cyclo-alkyl/Ci-6 alkyle, un reste R9, un reste R9—Ci_6 alkyle, un reste R9—C2_6 alkényle, C1-4 alkoxycarbonyl/Ci_6 alkyle, C2.8 carboxyalkyle ou C3.6 acyloxyalkyle, et R9 est un groupe phényle 60 qui n'est pas substitué ou qui est substitué par un ou plusieurs groupes halogène, trifluorométhyle, méthyle, méthoxy ou nitro, à la condition que, lorsque Ar est un groupe 5-pyrazolyl, la position 1 du groupe pyrazolyl ne peut pas être substituée par un groupe phényle lorsque R1 et R2 représentent tous deux méthyle. 65 Le noyau hétéroaryle est de préférence substitué par un ou deux groupes choisis parmi: C1.4 alkyle, benzyle, phényle et halogène.
Des substituants R1 préférés sont Cj.io alkyle, C3.6 alkényle, C3.8 cycloalkyle et benzyle, éventuellement substitué par halogène.
3
622 254
Des substituants R2 préférés sont Ci.8 alkyle, C2-6 alkényle, C3.i0 cycloalkyle, phényle, benzyle, C1.i alkoxycarbonyl/C4.8 alkyle, C2.8 carboxyalkyle et C3-6 acyloxyalkyle.
L'expression Ci.6 alkyle dans la présente description concerne un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, isobutyle, t-butyle, n-amyle, s-amyle, n-hexyle, 2-éthyl-butyle ou 4-méthylamyle.
De manière similaire, l'expression Ci.* alkyle dans la présente description concerne un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, à savoir méthyle, éthyle, isopropyle, n-propyle, n-butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle. C1.4 hydroxyalkyle et C3.6 acyloxyalkyle signifient les groupes C1.4 alkyle susmentionnés substitués respectivement par un groupe hydroxyle ou acyloxy. C2-6 alkoxyalkyle et Ci_6 haloalkyle signifient les groupes Ci_6 alkyle prémentionnés substitués par un groupe alkoxy ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, éthoxybutyle, dibromométhyle, trifluorométhyle, 1-chloroéthyle, 1,1-dichloroéthyle, 1-iodob/ityle ou pentafluoroéthyle.
L'expression C3.6 alkynyle utilisée dans la présente description concerne un groupe hydrocarboné alicyclique comportant de 3 à 6 atomes de carbone qui contient un groupe — C=C—. Cependant, il convient de noter que le groupe — C = C— ne peut pas être directement adjacent à l'atome d'azote du groupe acylamino. De manière similaire, les groupes C3-6 alkényle ne peuvent pas contenir un groupe -CsC- directement adjacent à l'atome d'azote.
C3-10 cycloalkyle signifie un anneau saturé comportant de 3 à 10 atomes de carbone dans l'anneau tel que cyclopropyle, cyclo-butyle, cyclopentyle, cyclooctyle ou adamantyle. C3.10 cycloalkyl/ Ci-6 alkyle concerne les anneaux saturés prémentionnés fixés à un pont Ci.6 alkylène.
L'expression phényle éventuellement substitué dans la présente description concerne un groupe phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes qui ne modifient pas essentiellement l'activité pharmacologique des composés de formule (I) comme les groupes halogène, trifluorométhyle, méthyle, méthoxy ou nitro.
L'expression C2-6 carboxyalkyle dans la présente description concerne un groupe Ci-5 alkyle substitué par un groupe acide carb-oxylique. Des exemples de tels groupes sont carboxyméthyle, carb-oxyéthyle, carboxypropyle et carboxybutyle.
Les groupes hétéroaryle à 5 atomes contenant comme seuls hétéroatomes de deux à quatre atomes d'hydrogène couverts par l'invention sont les groupes pyrazolyle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle et tétrazolyle. Parmi ceux-ci, les groupes pyrazolyle, 1,2,4-triazolyle et tétrazolyle sont actuellement préférés.
Des pyrazols préférés de l'invention sont ceux présentant la formule de structure:
ÌÌR G OH
2
(II)
dans laquelle R3 est un substituant choisi parmi l'hydrogène, C1.4 alkyle et phényle éventuellement substitué, et R4 est un substituant fixé à l'un des atomes de carbone du noyau pyrazole choisi parmi formyle, carboxyle, hydroxyle, C1.4 hydroxyalkyle, C1.4 alkyle, C3-10 cycloalkyle, C3.6 acyloxyalkyle, phényle éventuellement substitué et halogène, ou est l'hydrogène.
De préférence, le groupe acylamino est fixé en position 3 ou 5 du noyau pyrazole.
Présentent un intérêt particulier les pyrazoles de formule (II) dans lesquels R3 est C1.4 alkyle, par exemple méthyle, R4 est l'hydrogène, C1.4 alkyle ou phényle, et — NR1COR2 est un substituant 5 dans lequel R1 est C3.6 alkyle, par exemple n-butyle et n-hexyle, allyle ou benzyle et R2 est C3.6 alkyle, par exemple i-propyle et n-hexyle, allyle, benzyle ou C3.s cycloalkyle.
On préfère particulièrement des 1,2,4-triazoles de la formule de structure:
R"
,N
N-
1 2 NR COR
(III)
■N
6
R
dans laquelle R5 représente un substituant éventuel choisi parmi 15 formyle, carboxyle, hydroxyle, C1.4 hydroxyalkyle, C1.4 alkyle, C3.10 cycloalkyle, C3.6 acyloxyalkyle, phényle éventuellement substitué et halogène, et R6 représente un substituant sur un des atomes d'azote, choisi parmi l'hydrogène, Cj.4 alkyle et phényle éventuellement substitué.
20 Des triazoles particulièrement intéressants de formule (III) sont ceux dans lesquels R1 est C1.4 alkyle ou benzyle éventuellement substitué par halogène et R2 est Q.6 alkyle, C3.6 cycloalkyle, phényle ou benzyle.
Les tétrazoles préférés sont ceux de la formule de structure:
N
N
1 2 NR COR
(IV)
30
?
H
dans laquelle R7 est un substituant éventuel choisi parmi C1.4 alkyle 35 ou benzyle. D'autres tétrazoles ont tendance à être instables.
Des tétrazoles particulièrement intéressants de formule (IV) sont ceux dans lesquels R7 est C1.4 alkyle, par exemple méthyle, fixé en position 2 de l'anneau tétrazole, R1 est C3.6 alkyle, par exemple hexyle, et R2 est C3.6 cycloalkyle, par exemple cyclopentyle et 40 cyclohexyle ou C3.6 alkyle tel que i-propyle.
La présente invention porte sur un procédé pour la préparation des composés de formule (I) comme défini ci-dessus qui comporte l'acylation d'une amine secondaire de formule
ArNHR1
(V)
dans laquelle Ar et R1 sont comme définis précédemment.
La réaction prémentionnée peut s'effectuer à l'aide d'un halo-génure d'acide répondant à la formule R2CO—X où X est le chlore so ou le brome et R2 est comme défini ci-dessus, en présence d'un accepteur de protons tel que la pyridine ou la triéthylamine, dans un solvant inerte, comme le benzène. Lorsque Ar est triazolyle, un accepteur de protons ou un solvant n'est pas nécessaire, et on préfère généralement réaliser l'acylation en utilisant l'halogénure 55 d'acide à des températures élevées.
L'acylation peut être effectuée en chauffant le dérivé alkyle de formule (V) avec un anhydride d'acide convenable, (R2C0)20, dans un solvant inerte. L'acylation des imidazoles de formule (I) est de préférence réalisée en utilisant les conditions de réaction so Schotten-Baumann, par exemple un halogénure d'acide en présence d'hydroxyde de sodium aqueux.
Lorsque des dérivés alkyle de formule (V) sont acylés, dans lesquels Ar est un noyau hétéroaryle où les atomes d'azote de l'anneau ne sont pas substitués ou sont substitués seulement par hydrogène, 65 il existe une possibilité, en particulier dans le cas des triazoles et des tétrazoles, que se produise une acylation de l'atome d'azote de l'anneau comme du groupe amino exocyclique —NHR1. Dans de tels cas, si souhaité, le groupe acyle peut être éliminé de l'anneau par
622 254
4
hydrolyse qui se réalise de manière préférentielle sur l'atome d'azote du cycle.
Le praticien comprendra qu'une large variété d'autres conditions d'acylation peut être utilisée (voir par exemple «The Chemistry of Amides» 1971, A.J. Beckwith; «Survey of Organic Synthetis», 1970, Buehler et Pearson; «Organic Functional Group Préparations» 1968, Saadler et Karo; «Reagents for Organic Synthesis» 1968, Fieser et Fieser etc.).
Les dérivés de formule (V) peuvent être obtenus à partir d'amines correspondantes de formule ArNH2 par des techniques d'alkylation classiques.
Les aminés de formule ArNH2 constituent soit des composés connus [voir par exemple «J. Amer. Chem. Soc.» 76,923 (1954); «Ang. Chem. Int.» 13,206 (1974); «Z. Chem.» 10, 386 (1970); «Chemical Reviews» 61,87 (1961) et «Chemische Berichte» 97, 396 (1964)] ou peuvent être préparées par modification de procédés de synthèse connus. Dans le cas de pyrazolamines préparées par la réaction de 2-chloroacrylonitrile avec des hydrazines mono-substituées, on comprendra que la réaction peut produire les 3- ou 5-aminopyrazoles. Les informations disponibles jusqu'à présent - voir «Synthesis» (1976), 52, par G. Ege - indiquent que le produit de réaction le plus probable est le 3-aminopyrazole, et cette supposition a par conséquent été suivie dans la présente description. Cependant, l'évidence de cette structure n'est pas sans équivoque et, si une recherche ultérieure déterminait que c'est le composé 5-aminopyrazole qui est effectivement produit, on comprendra que les produits dérivés de la réaction précédente seront de manière similaire substitués en 5 et relèvent sous cette forme de l'invention.
Les composés de formule (I) sont apparus utiles pour le traitement prophylactique et thérapeutique de troubles d'hypersensibilité immédiate incluant l'asthme et pour éviter l'état asthmatique (status asthmaticus). Les produits présentent une faible toxicité.
Les composés de formule I ou des compositions en contenant peuvent être administrés par différentes voies et peuvent à cet effet être présentés sous différentes formes de préparation. Ainsi, les composés ou les préparations peuvent être administrés par voie orale et rectale, topique, parentérale, par exemple par injection ou par infusion intra-artérielle continue ou discontinue, et cela sous forme par exemple de comprimés, de losanges, de comprimés à sucer, de sachets, de cachets, d'élixirs, de suspensions, d'aérosols, d'onguents, contenant par exemple de 1 à 10% en poids du composé actif dans une base convenable, des capsules de gélatine dure ou molle, des suppositoires, des solutions et des suspensions d'injection dans des milieux physiologiquement acceptables et des poudres emballées stérilement adsorbées sur un matériau de support pour réaliser des solutions d'injection. Avantageusement, à cet effet, les compositions peuvent être fournies sous forme de dosage unitaire, chaque unité de dosage contenant de préférence de 5 à 500 mg (de 5,0 à 50 mg dans le cas d'une administration parentérale, de 5,0 à 50 mg dans le cas d'inhalation et de 25 à 500 mg dans le cas d'une administration orale ou rectale) d'un composé de formule (I). Des dosages de l'ordre de 0,5 à 300 mg/kg/j, de préférence 0,5 à 20 mg/kg de constituant actif peuvent être administrés; on comprendra cependant que la quantité du ou des composants de formule (I) qui sont effectivement administrés seront déterminés par le médecin traitant eu égard aux circonstances particulières: l'état à traiter, le choix du composé à administrer et le choix de la voie d'administration; par conséquent, les domaines de dosage préférés prémentionnés ne sont pas limitatifs.
Dans la présente description, l'expression forme de dosage unitaire s'applique à une unité physiquement discrète contenant une quantité individuelle du composant actif, généralement en mélange avec un diluant pharmaceutique pour ce composant ou d'une autre manière, en association avec un support pharmaceutique; la quantité du composant actif doit être telle qu'une ou plusieurs unités sont normalement nécessaires pour une seule administration thérapeutique ou, dans le cas d'unités pouvant être divisées, telles que des comprimés sécables, au moins une partie telle que la moitié ou le quart d'une unité divisible est nécessaire pour une seule administration thérapeutique.
Les compositions pharmaceutiques contiendront normalement au moins un composé de formule (I) en mélange avec un support, ou dilué par un support, ou encore enfermé ou encapsulé dans un support ingérable sous forme d'une capsule, d'un sachet, d'un cachet, d'un papier ou d'un autre récipient, ou dans un récipient à jeter tel qu'une ampoule. Le support ou le diluant peut être un matériau solide, semi-solide ou liquide qui sert de véhicule, d'excipient ou de milieu pour la substance à activité thérapeutique.
Quelques exemples de diluants ou supports qui peuvent être utilisés dans lesdites compositions pharmaceutiques sont les suivants: le lactose, le dextrose, le sucrose, le sorbital, le mannitol, le propylèneglycol, la paraffine liquide, la paraffine blanche molle, le kaolin, le dioxyde de silicium pyrogéné, la cellulose microcristalline, le silicate de calcium, la silice, la polyvinylpyrrolidine, l'alcool cétostéarylique, l'amidon, les amidons modifiés, la gomme acacia, le phosphate de calcium, le beurre de cacao, les esters éthoxylés, l'huile de théobromine, l'huile d'arachide, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le sirop B.P., la méthylcellulose, le monolaurate de polyoxyéthylène sorbitan, le lactate d'éthyle, l'hydroxybenzoate de méthyle et de propyle, le trioléate de sorbitan, le sesquioléate de sorbitan et l'alcool oléilique, et des gaz. propulseurs tels que le trichloromonofluorométhane, le dichloro-difluorométhane et le dichlorotétrafluoroéthane. Dans le cas de comprimés, un lubrifiant peut être incorporé pour empêcher que les constituants en poudre ne collent au moule et au poinçon de la pastilleuse. A cet effet, on peut utiliser par exemple les stéarates d'aluminium, de magnésium ou de calcium, le talc ou l'huile minérale.
L'invention sera illustrée plus en détail dans les exemples qui suivent.
Exemple 1 :
N-(2-butyl)-N-(l-méthylpyrazol-3-yl)heptanamide
9,7 g de 3-amino-l-méthylpyrazole dans 100 ml de DMF et 10 ml de 2-bromobutane sont traités par du carbonate de potassium et chauffés à 100° C pendant 5 h. On ajoute de l'eau et 6,07 g de produit sont isolés dans l'éther. P. éb. 80°C/0,25 mm Hg.
1,53 g d'amine dans 10 ml de pyridine sèche est traité par 2,66 g d'anhydride heptanoïque, agité à la température ordinaire pendant 15 h et ensuite pendant 4 h à 50° C et 3 h à 120° C. Le produit est isolé de la manière normale sous forme d'une huile. P. éb. 138-141 ° C (bain d'air)/0,l mm Hg, 1,5 g.
Analyse pour C15H27N3O:
Calculé: C 67,9 H 10,3 N 15,8%
Trouvé: C67,7 H 10,3 N 15,7%.
Exemple 2
Le N-cyclohexyl-N-(l-méthylpyrazol-3-yl)pentanamide. P.f. 97,5-98° C, a été préparé de la manière décrite dans l'exemple 1.
Exemple 3
Le N-(2-butyl)-N-(l-méthylpyrazol-3-yl)cyclohexane-carboxamide, P.f. 98-99° C, est préparé de manière similaire.
Exemple 4 :
N-méthyl-N-[3-phényl-l -(H)-l ,2,4-triazol-5-yï\heptanamide a) 1 -heptanoyl-3-phényl-5-méthylamino-l -(H)-l ,2,4-triazole
8,7 g de 3-méthylamino-5-phényl-l-(H)-l,2,4-triazole et 13,5 ml d'anhydride heptanoïque dans 150 ml de toluène sont traités sous reflux pendant 4 h. Le toluène est séparé par distillation et l'huile résultante est cristallisée dans éthanol/eau pour donner 12,0 g du produit du titre.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
622 254
Analyse pour C16H22N4O:
Calculé: C 67,12 H 7,74 N 19,25%
Trouvé: C 67,05 H 7,72 N 19,25%.
b) N-méthyl-N-\3-phényl-l-{H)-l,2,4-triazol-5-yï]-heptanamide
5,0 g de l-heptanoyl-3-phényl-5-méthylamino-l-(H)-l,2,4-tri-azole et 10 ml d'anhydride heptanoïque sont chauffés sous reflux pendant 2 h. Après refroidissement, le mélange est versé dans 200 ml d'une solution de carbonate de sodium à 10% et 100 ml d'éthanol sont ajoutés. Après agitation pendant 1 h, le mélange est extrait par 3 x 200 ml d'éther diéthylique qui est évaporé jusqu'à laisser une huile. L'huile est dissoute dans 100 ml de méthanol et 8,0 g d'hydroxyde de sodium sont ajoutés, la solution étant agitée pendant 2 h à la température ordinaire. Le méthanol est distillé et l'huile résultante est dissoute dans l'eau, filtrée, le filtrat est acidifié dans de l'acide acétique, après quoi un solide blanc se sépare. Celui-ci est séparé par filtration, lavé, séché et recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner 3,4 g du produit du titre, P.f. 170°C.
Exemple 5:
N-mêthyl-N-[3-phényl-l-(H)-l,2,4-triazol-5-yï]-cyclo-propanecarboxamide
3,5 g de 3-méthylamino-5-phényl-l-(H)-l,2,4-triazole et 10,5 g de chlorure de l'acide cyclopropanecarboxylique sont ajoutés à 50 ml de toluène et chauffés sous reflux pendant 4 h. Ensuite on ajoute 5,3 g de chlorure d'acide cyclopropanecarboxylique supplémentaire et on poursuit le chauffage pendant 18 h. La solution est évaporée pour donner une huile qui est recristallisée dans de l'éther de pétrole 60-80° C avec du charbon de bois pour donner 2,7 g d'un solide blanc. 1,6 g de ce solide est dissous dans 25 ml d'éthanol et on ajoute 1,0 g d'hydroxyde de sodium et agite la solution pendant 2 h à la température ordinaire; ensuite, le méthanol est distillé. Le résidu est repris par 20 ml d'eau et acidifié par de l'acide acétique glacial, ce qui provoque la séparation de 1,1 g d'un solide blanc. Celui-ci est recristallisé dans l'acétate d'éthyle/éther de pétrole 60-80° C et ensuite dans l'éthanol/eau pour donner 0,6 g du produit du titre, P.f. 169°C.
Exemple 6:
N-(3-phényl-l-(H)-l,2,4-triazol-5-yl)butanamide 20 g de 3-amino-5-phényl-l-(H)-l,2,4-triazole sont agités et chauffés sous reflux avec 100 ml d'anhydride butyrique pendant 2 h. L'anhydride en excès est éliminé par distillation sous pression réduite. L'huile obtenue est triturée avec de l'éther de pétrole pour donner un solide qui est recristallisé dans l'éthanol en produisant 21 g d'un solide crème. La structure est confirmée par les valeurs spectrales, par exemple par spectre NMR.
Exemples 7 et 8
Les composés suivants ont été préparés et caractérisés de manière similaire.
N-{3-phényl-l -(H)-l ,2,4-triazol-5-yï)acétamide (P.f. 201-203° C)
Solide cristallin blanc (dans éther de pétrole (40-60° C)/acétate d'éthyle).
N-(3-méthyl-l -{H)-l ,2,4-triazol-5-yl)butanamide (P.f. 252-254° C) Solide cristallin blanchâtre.
Exemple 9:
N-(3-phényl-l -(H)-l,2,4-triazol-5-yl)buty lamine 10 g de N-(3-phényl-l-(H)-l,2,4-triazol-5-yl)butanamide dans 200 ml de THF fraîchement distillé (sur LiAlH4) sont ajoutés à une suspension agitée de 3,5 g d'hydrure de lithium aluminium dans 30 ml de THF fraîchement distillé, sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est agité et chauffé sous reflux pendant 2 h et ensuite refroidi, et une solution de 3,5 ml d'eau dans 3,5 ml de THF est ajoutée goutte à goutte suivie de 3,5 ml de NaOH 2N, et ensuite 7 ml d'eau. Le mélange réactionnel est filtré sur un tampon Supercel et la solution est évaporée à siccité sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans l'acétate d'éthyle/éther pour donner un solide cristallin blanc de P.f. 168-169° C. Les valeurs NMR sont en total accord avec la structure attendue.
Exemples 10 et 11
Les composés suivants ont été préparés et caractérisés de manière similaire.
N-(3-phényl-l-(H)-l,2,4-triazol-5-yl)éthylamine (P.f. 191-193°C) Solide jaune.
N-(3-méthyl-l-(H)-l,2,4-triazol-5-yl)butylamine (P.f. 160-161°C) Solide blanc (recristallisé dans l'eau).
Exemple 12:
N-butyl-N-[3-phényl-l -(H)-l ,2,4-triazol-5-yf]butanamide 0,5 g de 3-butylamino-5-phényl-l-(H)-l,2,4-triazole et 5 ml de chlorure de butanoyl sont chauffés sous reflux, sous azote, pendant 18 h. Le composant volatil est séparé par distillation et l'huile résultante est agitée avec 1,0 g d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau à la température ordinaire pendant 1 h. Le solvant est séparé par évaporation, le résidu est dissous dans l'eau, filtré et le filtrat est acidifié par de l'acide acétique glacial pour donner un solide blanc. Le produit est recristallisé avec du charbon de bois dans éthanol/eau pour donner 0,34 g du produit du titre. P.f. 113,5-114°C.
Exemples 13 et 14
Les composés suivants ont été préparés de manière similaire:
N-éthyl-a-mèthyl-N-[3-phênyl-î -(H)-l ,2,4-triazol-5-yl]-propanamide( P.f. 120-121° C).
N-butyl-N-[3-phényl-l-{H)-l,2,4-triazol-5-y[]-benzène acétamide (P.f. 120-122°C).
Exemple 15:
N-benzyl-N-\3-méthyl-l-(H)-l,2,4-triazol-5-yï]heptanamide a) 3-benzylamino-5-méthyl-l -(H)-l ,2,4-triazole
1,0 g de 3-amino-5-méthyl-l-(H)-l,2,4-triazole et 10 ml de benzaldéhyde sont dissous dans 50 ml d'éthanol, et la solution est chauffée sous reflux pendant 'A h. 2,0 g de borohydrure de sodium et 50 ml d'éthanol sont ensuite ajoutés et le chauffage est poursuivi pendant V2 h supplémentaire. La suspension est versée dans 300 ml d'eau, dont la matière organique est extraite par 3 x 100 ml d'acétate d'éthyle. Après évaporation du solvant, on obtient une huile qui, après trituration avec de l'éther diéthylique, donne 1,3 g du produit du titre sous forme d'un solide blanc. P.f. 173° C.
b) 1,9 g de 3-benzylamino-5-méthyl-l-(H)-l,2,4-triazole sont acylés par le procédé décrit dans l'exemple 9 en utilisant 10 ml de chlorure d'heptanoyle pour donner le composé du titre sous forme d'une huile incolore. Les valeurs de spectrométrie de masse confirment la structure du produit.
Exemples 16 à 18
Les composés suivants ont été préparés de manière similaire à celle décrite dans l'exemple 9.
N-butyl-N-(3-méthyl-l-(H)-l,2,4-triazol-5-yl)-2-méthyl-propionamide (P.f. 92,5-92,4° C)
N-butyl-N-(3-phényl-l -(H)-l ,2,4-triazol-5-yl)-cyclohexane carboxamide (P.f. 110,5-112°C).
N-butyl-N-(3-phényl-l -(H)-l ,2,4-triazol-5-yl)-2-méthylpro-panamide - gomme, structure confirmée par NMR (M/e 286).
Exemples 19 à 21
De manière similaire, en utilisant le mode opératoire décrit dans l'exemple 12, on a préparé:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
622 254
N-(4-chlorobenzyl)-N-\3-méthyl-l -(H)-l ,2,4-triazol-5-yl]-acétamide (P.f. 124° C).
N-(4-chlorobenzyl-N-[3-méthyl-l-(H)-l,2,4-triazol-5-yl]-benzamide (M/e 326/8).
N-(4-chlorobenzyï)-N-[3-méthyl-l-{H)-l,2,4-triazol-5-yï]-
cyclohexanecarboxamide
(P.f. 143° C).
Exemples 22 et 23
De plus, en utilisant le mode opératoire de l'exemple 4, on a préparé:
N-méthyl-N-[3-phényl-l -(H)-l ,2,4-triazol-5-yt]-benzamide 5 (P.f. 147° C).
En utilisant le mode opératoire de l'exemple 12, mais en ayant recours à du bromure d'acétyle, on a préparé:
N-méthyl-N-[3-phényl-l -(H)-l ,2,4-triazol-5-yf]acétamide
Claims (5)
1 2 NR COR
(IV)
15 dans laquelle R7 est un substituant éventuel choisi parmi C1.4 alkyle ou benzyle.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R7 est C1-4 alkyle fixé en position 2 du noyau tétrazole, R1 est C3.6 alkyle et R2 est C3_6 cycloalkyle ou C3.6 alkyle.
(V)
(II)
N
R3
dans laquelle R3 est C1.4 alkyle ou phényle et R4 est hydrogène, C1.4 alkyle, phényle ou halogène.
1
N.
o
NR COR
R'
dans laquelle R5 représente un substituant éventuel choisi parmi Ci-4 alkyle et phényle et R6 représente un substituant sur l'un des atomes d'azote, choisi parmi l'hydrogène et C1.4 alkyle.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le tri-azole de formule (III) est un composé dans lequel R1 est C1.4 alkyle ou benzyle éventuellement substitué par halogène et R2 est Ci_6 alkyle, C3.6 cycloalkyle, phényle ou benzyle.
8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé obtenu est un composé (I) présentant la formule de structure:
1. Procédé pour la préparation d'un dérivé hétéroaryle de formule:
A,-N-R> (I)
COR2
dans laquelle Ar représente un groupe hétéroaryle à 5 atomes, contenant comme seuls hétéroatomes deux à quatre atomes d'azote, qui n'est pas substitué ou qui est substitué par un ou deux groupes Cx_4 alkyle, benzyle, phényle ou halogène, le groupe acylamino —NRJCOR2 étant fixé à un atome de carbone de l'anneau hétéroaryle, et où R1 est C1.10 alkyle, C3.6 alkényle, C3.6 alkynyle, C2.6 alkoxyalkyle, C2.6 carboxyalkyle, Q.g haloalkyle, C3.10 cycloalkyle, C3_10 cycloalkyl/Cx.s alkyle, un reste R9—CU6 alkyle ou un reste R9 — C2.6 alkényle, R2 est Q.g alkyle, C^ haloalkyle, C2.6 alkényle, C3_10 cycloalkyle, C3.i0 cycloalkyl/Ci.6 alkyle, un reste R9, un reste R9—Ci_6 alkyle, un reste R9—C2.6 alkényle, Ci-4 alkoxycarbonyl/Ci.6 alkyle, C2.8 carboxyalkyle ou C3.6 acyloxyalkyle et R9 est un groupe phényle qui n'est pas substitué ou qui est substitué par un ou plusieurs groupes halogène, trifluoro-méthyle, méthyle, méthoxy ou nitro, à la condition que:
lorsque Ar est un groupe 5-pyrazolyl, la position 1 du groupe pyrazolyl ne peut pas être substituée par un groupe phényle lorsque R1 et R2 représentent tous deux méthyle,
ce procédé étant caractérisé en ce qu'il comporte l'acylation d'une amine secondaire de formule:
ArNHR1
dans laquelle Ar et R1 sont comme définis précédemment.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est Ci_io alkyle, C3.6 alkényle, C3.8 cycloalkyle ou benzyle éventuellement substitué par halogène et R2 est Ci.g alkyle, C2-6 alkényle, C3.io cycloalkyle, phényle, benzyle, C1.4 alkoxycarbonyl/ C1-6 alkyle, C2_g carboxyalkyle ou C3.6 acyloxyalkyle.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé obtenu est un composé (I) présentant la formule de structure: ^
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le groupe acylamino — NR1 COR2 est fixé en position 3 ou 5 du noyau pyrazole.
5. Procédé selon l'une des revendications 3 ou 4, caractérisé en ce que R3 est C1.4 alkyle; R4 est l'hydrogène, C1.4 alkyle ou phényle, et — NR'COR2 est un substituant en position 5 du noyau dans lequel R1 est C3.6 alkyle, allyle ou benzyle et R2 est C3.6 alkyle, allyle, benzyle ou C3.5 cycloalkyle.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé obtenu est un composé (I) présentant la formule de structure:
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |