PL101468B1 - Sposob wytwarzania nowych acyloaminopochodnych 5-czlonowych zwiazkow heterocyklicznych - Google Patents

Description

Opis patentowy opublikowano: 31.03.1979 101468 CZYTELNIA U-r^du Patentowani Int. Cl.* C07D 231/40 C07D 2«/10 C07D 257/06 Twórcy wynalazku: Roger Garrick Harrtóon, William Boffey Jamieson, William Jameis Ross, Johh Christolpher Sautiders Uprawniony z patentu: Lilly Industries Limited, Londyn (Wielka Bry¬ tania) Sposób wytwarzania nowych acyloaminopochodnych -czlonowych zwiazków heterocyklicznych Przedmiotem .wynalazku jesit sposób wyttwarza- nia noiwych acyloaminopochodnych 5-czJonowych zwdaskóiw heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza 5-cztaiowa grupe hetero- aryiLoiwa taka jak grupa pirazolilowa, 1,2,4-tria- zolilowa lub iteitrazoldiowa, grupa acyiloaiminiowa -NRiCOR2 jest zwiazana z altomelm wegla piierscie- nia heteroairylowego, jeden z altomów azotu piers¬ cienia heterioarylowego jest zwiazany z pddisltaw- nikiem z grupy obejmujacej altom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 altomach wegla^ rodnik fenyiowy i benzylowy, a jeden lub dwa podstawniki z gru¬ py obejmujacej altom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 aitoimach wegla i rodnik fenyiowy sa zwia¬ zane z pozostalymi altomami wejglai pierscienia he- teroarylowego, R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, alkenyloiwy o 3—6 aitoimach we¬ gla, cykloalklilowy o 3—8 aftomach wegla lub rod¬ nik benzylowy eWenltualnie podstawiony co naj¬ mniej jednym podsltalwnikdem z grupy obejmuja¬ cej atom wodoru i altom chlorowca a R2 ozna¬ cza rodnik alkilowy o 1^8 altomach wejgla, allke- nylowy o 2—6 altomach wegla, cykloalkilowy o :3H10 atomach wegla, fenyiowy, benzylowy, alkbksykairbonyllowy o 1—4 atomach wegla zwia¬ zany z rodhMelm alkilowym o 4—8 afbomiaoh we¬ gla, karboksyalkilowy o 2—8 aitomach wegla lub acyloksyalkilowy o 3^6 altomach wegla, przy czym jesli Ar oznacza grupe 5-jpiirazolilowa, to w pozycji 1 grupy pirazoMowej znajduje sie pod¬ stawnik inny niz grupa fenylowa wówczas, gdy zarówno R1 i R2 oznaczaja rodinik meltylowy.

Pierscien hdteroarylowy korzysltnie jesit podsita- wiony 1—2 grulpami taklimi jak rodnik alkilowy o 1^4 altomach wegla, benzylowy lufo fenyiowy.

Termin „rodnik alkilowy o 1—110 atomach we¬ gla" oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacy 1—10 altomów we¬ gla, taki jak meltylowy, etylowy, izopropylowy, n4Diultylowy, IInrz.butylowy, izobuityllowyi, III-rz.!bu- tylowy, n-araiyttowy, Il^rzjaimylowy, 2-eityUobutylo- wy lub 4-meltylloamyilowy i .podobne.

Termin „rodnik alkilowy o 1—4 aJtomach wegla" oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prositym lub rozgalezionym zawierajacy 1—4 altomy wegla, ta¬ ki jak rodnik meltylowy, eltylowy, izopropylowy, nipropylowy, n-buityHowy, izobultyllowy, Ilnrzibu- tylowy, III-rzjbuityllowy.

Oklreslenie „rodinlik acyloksyalkilowy o 3—6 atomach wegla" oznacizai wyzej wisjporandahe gru¬ py alkilowe o 1—*4 altomach weglai, podstawione gruipa acyiloksyiowa.

Termin „rodnik aUkenylowy o 3^6 aitjomaich we¬ gla" oznacza rodnik weglowodoru aifcykflicznego o 3—6 atomach wegla> który posiada/ ugrupowa¬ nie -C=C-. Jednakze nalezy zauwazyc, ze ugru¬ powanie -C^C- nie moze byc polaczone bezpo¬ srednio z atomem azotu grupy acyioaminowej.

Tenmin „rodnik cykfloalkiilowy o 3—10 altomach wegla" stosuje sie do okreslenia nasyconego pier- 101 468scienia o 3—10 atomach wegla w ptierscdeniu, ta¬ kiego jak rodnik cykHopirloipyllowy, cyklobutylojwy, cyMopenltylowy, cyklookltylowy lulb adaimanltylo- wy.

Termin „rodnik karboksyaMlowy o 2—A ato¬ mach wegla" oznacza grupe alkilowa o 1—7 ato¬ mach weglan podfeitiaiwdoaia kiwiasowa grupa karbo¬ ksylowa. Przykladania takich grup sa: grupa kar- boksymetyloiwai, karbokisyeltylowa, kaiiboksypropy- , Iowa i karbol&ylbuitylowa. -tólonowa gru|py heteroarylowe zawierajace ja¬ ko .heteoaltopiiy 2-4 atomy alzoltu, sa to grupy pi- razolilowa, l&4-lbriazolitowa i tetmazolilowa.

Korzysithyima pochodnymi pirazolu otrzymywa¬ nymi siposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o ogóilnyim wzorze 2, w kitóryoi R3 oznacza pod¬ stawnik talki jak altowi wodoru, rodnik alkilowy o 1^4 aitomach weglai, rodnik fenylowy, a R4 oznaczai podstawnik zwiazany z jednym z atomów wegla! pierscienia pirazolu, taki jak altom wodo¬ ru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy.

Korzyslthie grtu|pai acyloaminowa przylaczona jest do pierscienia pirazolu (w pozycja 3 lufo 5.

Szczególnie korzysttnyrrii pochodnymi pirazolu o wzorze 2 sa zwiazki, w kltórych R3 oznacza rod¬ nik alkafówy o T-4""atomatoh weglai, na przyklad metylowy, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alki¬ lowy o 1—4 atomach 'wegla lulb fenylowy; a NiRJCOR2 oznacza podisltawndk w pozyfcjii 5, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy o 3—6 ato¬ mach wegla* na przyklad n4aultylowy, n-heksylo- wy; alMowy lub benzylowy, a R2 oznacza rodnik alkilowy o 3—6 aitomach wegla, na przyklad izo¬ propylowy, n-hdksyiowy, alMowy, benzylowy lub cykOoaiOkiloiwy o 3—5 altomach wegla.

Korzystnymi pochodnylmli 1,2,4-ltrdazolu otrzymy¬ wanymi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 3, w ldtórym R5 oznacza rodhok alkilo¬ wy o 1—4 atomach wegla lulb rodnik fenylowy, a R6 oznlaczai pocMaiwindk przy jedhyim z atomów azotu, taki jak altom wodoru lub rodnik alkilowy o 1HH4 atomach wegla.

Szczególnie korzystnymi pochodnymi triazolu o wizorze 3 sa zwiazki w kltórych R1 oznacza rod¬ nik alkilowy o 1—4 altomach wegla lub rodlndk benzylowy ejwenltuailnde podisltawiony co najmniej jednym altomem chlorowca, a R2 oznlacza rodnik alkiflowy o 1—£ aitomach wegla, rodniik cykloalki- lowy o 3-^6 altomach wegla, fenylowy lub benzy¬ lowy.

Ktorzyisltnyimli pochodnymi teitrazolu oforzyimyiwa,- nymi sjposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wizorze 4, w którym R7 oznacza rodniik alkilo¬ wy o 1^4 atomach wegla lulb rodnik benzylowy.

Inne pochlodine teforazolu o wzorze 4 sa raczej nieftrwale.

Szczególnie korzystnymi pochodnymi teitrazolu o wzorze 4 sa zlwi4zki, w kltórych R7 oznacza rod¬ nik ailkilowy o 1—4 atomach wegla, ma prizytolad metylowy, zwiazany z pierscieniem tefcrazoliu w polozeniu 2, R1 oznacizai rodinik alkilowy o 3—6 aitomach wegla, na przykllad heksylowy, a R2 •oznaczk! rodnik cykloalkilowy o 3—6 atomach 468 \ f/?!i ..;¦¦ 4 weglai, na przylklad cykloperityloiwy lub rodnik alkiilowy o 3—^6 atomach wegla, jbaki jak rodniik izopropyllowy. ; \ iZwiazki otrzymywane sposobem wedilug wyna¬ lazku znajduja zastosowanie w chemoterapii w wairunkach bezposredniej nadwrazliiwosci a takze sa uzyteczne jako pólprodukty do otrzyimyiwania farmaceutycznych aktywnych pochodnych^ Wcho¬ dza one jako substancja farmakologicznie czynne w sklad srodkóiw leczniczych, sitosow&nyioh do le¬ czenie ludzi i ziwdenzajt przez podaiwaniie skutecz¬ nie dzialajacej dawki aktywnego zwiazku lub zwiazków. iZnane sa pochodne acyloakrninowe piecioczlono- wych zwiazków heterocyMicmytih* podobne; do zwiazków o wzorze 1. Opdlsano «lje* np. w ^opisie patenltowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3557H37 i w Helv. Ohta. Aota, 48, 5124 (1905).

We wczesniejszych ujalwnieniiach tego typu zwiaz¬ ków opisywano jednak zupelnie inne zastosowanie niz maja wiazki o wzorze 1 badz tez byly to pu¬ blikacje o chanaklteiize czysto akademickim, w kltó¬ rych nie podlawano zadnego zastosowania otrzymy- wianiia awdazlkow.

Sposób wyitwarzania zwóaizków o ogólnym wzo¬ rze 1, w kitórym Ar, R1 i R2 maija poprzednio po¬ dane znaczenie, wedlug wynalazku polega na acy- lowatniu jjochodlneg altoilowej o wzorze ArNHR1, so w kltorym Air i fi.1 maja Wyzej podane znaczenie.

Acylowahie ziwiazku o wzorze ArNHR1 mozna prowadzic sltosiuijac halogenek kwasowy o wzorze R2 C0-X, w kltorym X oznaczal atom chloru lub atom bromu, a R2 ma poprzednio podane znacze¬ nie, w obecnosci akceptora protonów, takiego jak pirydyna lulb trójeityloaimiina, w olbojetnym roz¬ puszczalniku takilm jak benzen. Gdy Ar oznacza rodniik trialzolilowy, nie jest wymagany akceptor protonów and rozpuszczalnik, natomdalst zwykle korzylslthie acylojwaniie prowadzi sie sltosiuijac ha¬ logenek Jowaisowy w podlwyzszoneij teirniperaitiurze.

Acylowtanie mozna prowadzic takze ogrzewajac pochodna alkdlowa o wzorze ArNHR1 z odpowied¬ nim beziwodnikieni kwasowym o wzorze w obojetnym rozpusizczailiniilcu.

Gdy podiaije sie acylowaniu pochodne alkilowe o wzorze ArNHR;1, iw kitórym Ar oznacza piers¬ cien heteroarylowy z ndefpodsitaiwionymi aitomami azotu pierscienia lub z altomaimd azotu pierscienia pocMalwionymi tylko przez atom wodonu, isJtndeT je mozlilwosc, szdzegoUnlie w przylpadku triazoli i tetnazolti, ze oprócz atomu azotu pierscienia^ acy- lacji ulegnie równiez egzocykliczna gruipa amdho- wanNHIR1. W takiilch przyipialdkiach, jesli poltrzefba, grupe acyDowa mozna, Usunac z pierscienia na drodze hydrolizy, która zacJhodizi przede wszysit- kilm przy altomie azotu z pierscienia.

Dla fachowcla jefelt oczyiwiislte, ze mozna sltosowac rózne inne wiaruntoi acylowahila (ipaltrz, na przy* klad „The Ohemiistry of Am'Mes,,, A. J. Beekwiiith; „Siurvey of Organie Synithesits", 1910 Buchler and Pearison; Orgianic Funcifcional Group Prepiaraibions" 1968 Sandler and Kare; „Reagenfts for Organie Synthesis" 1968 Fieser and Fieser, itd).101468 6 Zwiazki o wzóirze ArNHR1 otrzymuje sie z od¬ powiednich aimin o wzorze ArNHa, stosujac stan¬ dardowe techniki alkilowania lub acylowania.

Aminy o wzorze ArNHg sa albo zwiazkami zna¬ nym^ paftrz na przyklad: J. Amer. Cheim. Soc. 76 923 W054); Ang. Chem. Int. 13, 206 (1974); Z. Chem. 10, 386 (1970); Chemical Revious 61, 87 (1961) i Chemische Berichte, 97, 396 (1964), ailbo moga byc otrzymywane w drodze modyfikacji zna¬ nych metod syntezy. W przypadku pirazoloalmin otrzymywanych w reakcji 2-chloroakrylonitrylu z monopodstajwlonymi hydrazynami uwaza sie, ze jako produkty reakcji powstana 3- lub 5-^imino- pirazole.

Dodwód przeprowadzony przez G. Ege (patrz Synthesis (1976) 52>;wskazuje, ze najbardziej priaJwdopodobnym produktem reakcji jest 3-amino- piraizoll i dlatego to przypuszczenie przyjete w obecnym opisie. Jedinakze, dowód na taka struk¬ ture nie jest jednoznaczny i jesli dalsze badanie wykazaloby, ze w rzeczywistosci tworzy sie 5-aimi- nopirazol, jest zrozumiale', ze produkty pochodzace z poprzednio rozwiazanej reakcji beda podobnie podstawione w pozycji -5.

Zwiazki o wzorze 1 wykazuja przydatnosc w profilaktycznym i terapeutycznym leczeniu cho¬ rób bezposredniej nadwrazliwosci, obejmujacych astme • i przy lagodzeniu stanu dychawicznego.

Zwiazki te cechuje niska1 toksycznosc.

^Wiazki o wzorze 1 wykazuja takze przydatnosc w profilaktycznym i terapeutycznym leczeniu cho¬ rób bezposredniej nJadwrazlilwosci, obejmujacych astme i przy lagodzeniu stanu dychawicznego.

Zwiazki te cechuje niskai toksycznosc.

Ztartaaki, otrzymywiane sposobem wedlug wyna¬ lazku lub zawierajace je srodki, moga byc poda¬ wane w rózny sposób i w tym celu moga byc przygotowywane w róznych postaciach. Tak wiec zwiazki luib zawierajace je srodki lecznicze moga byc podawane doustnie i doodbytniczo, zewnetrz¬ nie, pozajeiitowo, nia przyklad za pomoca wstrzyk¬ niecia i ciaglego lub nieciaglego wlewania, wew¬ natrztetniczego, w postiaci na przykilad tabletek, pastylek do ssania, tabletek podjezykowych, draze¬ tek, kapsulek, aromatycznych roztlworów wodno- -alkoholowych, zawiesin, aerozoli, masci, zawiera¬ jacych na przyklad 1—40% Wafeolwych zwiazku czynnego na odpowiednim podlozu, kapsulek z miejkkiej i tWardej zelatyny, czopków, roztwo¬ rów do injekcji zawiesin W srodowisku przyswa¬ jalnym fizjologicznie, slteryflnie paczkowanych proszków, adsorbowanych na materiale nosnym do przyrzadzania rozltiworów do imjjekcji.

Korzystnie, srodki zawiertajace zwiazki wytwo¬ rzone sposobem weldlug wjttaiazku sporzadza sie w postaei dawek jednostkowych, korzystnie zawie¬ rajacych 5-^500 mg zwiazku o wzorze 1 (6,0-^50 mg w przypadku podajwania pozajeliitojwego, 5,0^50 mg w przypiadku wdychanfia i 25-^500 mg w przy¬ padku podajwania doustnego lufo doodfbytniczego.

Mozna tez podawac dawki wynoszace 0,5—300 mg/ /kg na dzien. Korzystnie1 0,5^20 mg/kg aktywnego skladnika, chociaz oczywiscie zrozumiale jest* ze ilosc zwiazku lub zwiazków o Wzorze 1 i kttóry 40 45 50 nalezy podawac, zostanie okreslona przez lekarza przy uwzglednieniu tOlszytstkich istotnych okolicz¬ nosci, takich jak ogólny stan pacjenta, wyibór zwiazku, który nalezy zaaplikowac oraz wybór sposobu jego podania, i dlatego zalecany wyzej zakres dawkowania nie ogranicza zakresu wyna¬ lazku.

Okreslenie „dawka jednostkowa" stosuje sie w znaczeniu fizycznie nie^ieltóej jednostki, zaze¬ rajacej indywidualna ilosc aktywnego skladnika, na ogól w mieszaninie z jego fanmaceutycznym rozcienczalnikiem lub inne polaczenie z farma¬ ceutycznym nosnikiem,, przy czyim ilosc skladni¬ ka akjtywnego jest itaka, ze nrofimailinie do pojedyn¬ czego terapeutycznego zaaplikowania potrzeba jednej lub wiecej dawek jednostkowych lub taka, ze w przypadku dajacych sie dzielic jednostek, takich jak ponacinane tabletki, co najmniej jedna czesc, taka jak polowa lub cwiartka podzielonej jednostki jest potrzebna do pojedynczego zasltosor wabda terapeutycznego.

Srodki, zawierajace zwiazki wytworzone sJposo- bem wedlug wynalazku, skladaja sie zlwykle co najmniej z jednego zwiazku O wzorze 1, zmiesza¬ nego z nosnikiem lub rozcienczonego nosnikiem, albo otoczonego lub otorbionego nosnika w for¬ mie kapsulki, cukierka, torebki, papierka lub in¬ nego pojemnika lub przy pomocy bedacego do dyspozycji pojemnikat, takiego jak arnipulka. Nos¬ nikiem lub rozcienczalnikiem moze byc substancja stala, poMlala, lub ciekla- Wtóra sluzy jako podlo¬ ze zaróbka (dodatek do Ickii dla nadania mu wlasciwej postaci), wzgllejdnie srodowisko^dla sub¬ stancji terapeutycznie aktywnej.

, Do przykladowych rozcieniczaiMków k*b nosni¬ ków, stosowanych w srodkach, farmaceutycznych zawierajacych jako substancje czynna zwiazki wy¬ tworzone sposobem wedtt^g ^wyriallBlzku, naileza lak- tozBi etefcstorozai, sacharoza, sorbitoal, manrfitel, gli- klopropiUenowy, ciekla parafMa, biala miejkka pa¬ rafina, kaolin, dymiacy dlwwltlenek krzemu, mikro¬ krystaliczna celuloza, krzemian wapnia, krzemion¬ ka, poiiwinylopirolidynai, alkohol cetostearylowy, skrobiai, skrobia zmodyfikowana^ zywica akacji, fosforan wapnia, maslo kakaowe, etoksylowane estry, olej toobromai, olej arachidowy, alginiany, tragakant (zywica krzewu z rodziny Astralgalus), zelatyno, syrop B/.P., metyloceikiloza, lauryniari polioksyetyienosorfoiltu, mleczan etyilu; fiydroksy- benzoesan metylu i projpylu, trójoleinito sorbitu, póltoraoleinian sorbitu, alkohol oleinortfry i propel- lenty takie jak trójchtaofluororneibar^ dlwuchloro- dwufluorometah1 i dfwuoMaroczteroflluoromeltan.

W przyfc>adku tabUetek w sklad srodka mozna wla¬ czyc substancje smarujaca aby zabezpieczyc przed przyie^ianiiern sie i lacJzeniem sproszkowanych skladnikólw w matrycy i ma wybijaku maszyny wytwarzajacej tablertiki. Do tego celu mozna uzyc na przyklad stearynianu glinu, magnezu lub wap¬ nia, tatku lub oleju mineralnego.

Badania biologiczne. Zwiazki, wytwrzane sposo¬ bem wedlug wynalazku dzialaja przeciwaletrgicznie co wykazaly /badania na wycinkach pluc swinek101 468 morskich, przeprowadzone w oparciu o zwykle .stosowany test in vilfcro do wykrywania aktyw¬ nosci przecdiwaierigicznej. W tescie tym nastepuje beziposredni pomiao: wolno reagujacej substancji w anafillafeji (SRS-A) powstajacej w odpowiedzi na pobudzenie. Wiadomo, ze SRS-A jesit wydzie¬ lana przez asitimattyczne pluca ludzkie. Wyniki przedstawione w tablicach 1—3 okreslaja procen¬ towe obnizenie poziomu SRS-A po poddaniu pre¬ paratów dzialaniu roztworu zawierajacego -10 \igf /ml badanego zwiazku.

Jednym z leków sftosowanych w leczeniu a$tmy Jest sól dwusodowa l,3-bis^(2-kariboksycha:omojny- loksy-5)n2-hydroksyipa:o(pantu, paitrz njp. Advances in Drug Research, tom 5, str. 115, 1070 r. Zwia¬ zek ten nie powoduje obnizenia poziomu SRS-A w tescie na wycinkach pluc swinek morskich przy stezeniu 10 fig/ml.

Pozycja igprupy -NRICOR2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 4 3 3 1 R1 (CH^CH* ICHj&Hi benzyl (O^CH* CH* (CH^H* o-chlorobenzyl CHa oh* ::Zh (CH»)6CHa (CHJsCH, CH^iCH^CH ,CCH*)5CHa benzyl (CH^H* (CH^H, i CH8 cyMohekisyl OBttCH^CHiCHa) Tablica 1 Zwiaizki o wzorze 2 R2 (CH^CH cykloheksyl fenyl fenyl adamantyl CHjPH=CH fenyl CH^CH^g benzyl CH»(CH2)5 bemizyl cykloheksya cyklopropyl cyklopenftyl cykloheksyl cyfclopemlyl cyklqpentyl CHa{CH2)a cykllohekisyl R3 CEj CH, CHg CH» CU, CH, CH, CH, C^ CH» CE3 CH* (CH^CH* CHS CH* CE, CH3 CHa CH» 1 R4 H H H H H H H H H H H H H H 3,5-di-CH8 3nfenyl 3-fenyl H H Zahamowa¬ nie SRS-A przy pg/ml, % 33 64 50 43 39 41 39 52 27 46 133 44 37 26 31 Tablica % Zwiazki o wzorze 3 Pozycja grupy ^SfiRiCOR2 R1 CH, OHa OH2CHa KCayyOT, (OH2)8PH3 4Hchlorobenzyl CHa CH.

R2 CH*CHJ, cyklopropyl (CHfl^CH (CH^sPH cykloheksyl . cykloheksyl fenyl CHB R5 fenyl fenyl fenyl CI*, fenyl CI^, fenyl fenyl R6 H H H H H H H 1-CH, Zahamowanie SIRS-A przy fjjgAnl, °/o: 52 60 39 32 116 37 25101 468 1« Pozycja grapy -NIRiCOR* •5 R1 (CHMCH, bensyl (CH^CH* (OiyyCH. beaiizyl (CH^gCHg benzyl (CHJhuCH, CHjj-CH^ CTig CHfl CHaCH=CHi , Tablica 3 Siwaazfci o wzorce 4 R* ciypi {CHft)jCH fCHp^CH cyklopentyl cykflopenityl cykfliopeinttyl tfCAkPH cytidopropyl CHa CH^CH*)* CHtfCH,), 'Pozycja grupy 1 RT 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 .2 . ] RT CH» CH* CH^ CH* CH, ch« benzyl CA CH, CHg CH, Zahamowanie S5RS-A piny ng/ml, •/• : 34 53 81 53 (3S ,20 £6 39 i58 Przyklad I. Wytawamzande NHp-tofaftytoM*- -(1^eitylopirazolikK3)-he^ Wy¬ twarzanie l-n^yflo-3-afcnonoj^^ Do roztworu metyJohydrazyny (912 g, 2 mole) i weglanu potasu (1400 cm3) ochlodzonej do tempera)tury 0°C, w atmosferze azotu dodaje sie powoli 2-tiUfaroalcry- tonjjfryl (175 g, 2 mode). Rozfcwór utrzymuje sie w temtieaaffiurfee 0—5°C w ciagu 1,5 godziny a na¬ stepnie ogrzewa w dragu 2 godzin w tempera*u- rze 40—50°C. Gdagla ekstrakcja mieScakiiny reak¬ cyjnej octanem etylu i od(parowanie wysuszonego ekstraktu pozwala otrzymac l-Jmetylo-3-aminopi- ratzol o temperaturze wrzenia) 612—^8°C/5 mm, w ilosci 146 g, w postaci blado zóltego oleju.

Analiza dla C4H^ obliczono: C 40,5 H 7,3 N 43b3i/e! znaleziono: C 4&»3 H 7,5 iN 43^/o; WyttiwartLahde N^-butyik>>N^l-meaylopdrazolilo-3) heksanokarfoon&imMu. lrmetylo^-aminopirezol (9,7 g) w DMF (14)0 cm8) i 8^iximabutan (10 om3) traktuje sie K^CO, i ogrzewa sie w ciagu 5 go¬ dzin w tem^eirahiirze 100°C, po czym dodaje sie wode i proctókfc izohije w elfcarae. Otrzymuje sie 6,07 g produktu o temjpleralteze wrzenia 8G°C (0,125 miHg). Otrzymana amine K1,S3 g) *fcrak!tuje sie w suchej pirydynie (10 om3) bezwodnikiem kwasu heksanokairiboksyilowego (2fi6 g), miesza w temperaturze pokojowej w ctiagu 15 godzin, a na¬ stepnie w ciagu 4 godzin w teimiperaltuir^e 50°C i w ciagu 3 godzin w temperaturze K0°C. W zna¬ ny sposób wydziela sie produkt w postaci oleju o temperaturze wrzenia 139^141°C (laznia po¬ wietrzna) 04 mm Hjg w ilosci 1,5 g.

[Analiza dla C^HJ^^D obliczono; C 07,9 H 10,3 N $&JPA znaleziono: C 67,7 H 10,3 N W5,7%, Przyklad II. N^yMohekssyflo-N^il.nmetylopd- ra^odikH3)lbuJU^okiairt^ o temperaituirze top¬ nienia 97,5-h98°C otrzymuje sie jak opasano w przykladzie I.

Przykrlaid HI. N-j(24>uty11o)^^lHmetylopira- 45 59 zoMo-3)cyklohekfeanokarbonaimid, o tempefataze topnienia 98—09°C otrzymuje sie poddbroie jak w przykladzie I.

Przyklaid W. Wytwarzanie Nnmetyio-N-P- -fenylo-l(H)^lA4-triaz^ilo-5]heksanc3tadbonam a) iWylfiwairzanie l-heptanoilo-3-fenylo^HineHylo- aminó-1(H)-il^;4-ftriazojlu. 3^metyiloainino-5Hfenylo^l (H)-l,2,4-!triazol (8,7 g) i bezwodmBIk kiwasu heksan nokarboksylowegb 013,5 cm3) w toluenie (ilSO cm8) ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w warunkadh wrze¬ nia pod chlodnica zwrotina. Toluen oddetetylojwuje sie, a otrzymany olej krystalizuje z mdeiszaininy etanol/lwoda, oforzyimujac !J2y0 g tytulowego' zwiazku.

Analiza dla C10H22N4O obliczono: C 67J112 H 7,74 JN NDJSSMt znaleziono: C 67,05 H 7,72 ;N tt^zWtf, b) Wyitiwarzanie N-metylo-N^3-fenyloHl(H)-l^#4- -triazolilo-SJheksanokarbonaimidu. l-hejptanoiHo-3- -fenylo-5Hmeityloamino-l,(H)-il,2,4Jfcriazol (5,0 g) oraz bezwodnik kiwa&u heksanókaa^ksyiowego (10 cm3) ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w warun¬ kach wrzenila pod chlodnica zwrotna. Po ochlodze¬ niu mieiszandine wlewa sie do l0*h roztworu NagCD4 (200 cm8) i dodaije sie etanol (100 cm3). Po mie¬ szaniu w cialgu godziny mieszanine eksUrahuje sie eterem dlwuetylowyim (2X200 cm3) kltóry potem od¬ parowuje sie do sucha, otrzymujac olej. Olej ten rozpuszcza sie w meltanolu (100 cm3), dodaje sie NaOH (8,0 g) i rozliwór miesza sie w ciagu diwóch godzlih w temlperalburze pokojowej. Metanol od- de<yloiwuje sie, a otrzymany oleij rozpuszcza w wodzie^ saczy zakiwalsza .przesacz kwaisem octo¬ wym, dziejki czemu wydzMa sie hiaJa-, stala sub¬ stancja- która odbacza sie, przemywa;, suiszy i prze- kryisftailiEOlwuije z octanem etylu, otrzymujac 3,4 g tytulowego zwiazku o temperiaturze topnienia 170°C.

Przyklad V. Wytiwairzande Nnmeityllo-iN-13- -fenyao-)l|(H>4fl,4^triazoElo^5]cy&IIofe^^ midu. 3-meltyioa!mino-5-!fenylo-l^H)^l,2;4-ltriazol (3,5 g) i chlorek kwasu cytoloproSpainokaTtociksylo- wego 010,5 g) dodaije sie do toluenu (50 cm3)I 10L468 13 14 =..-N-(4K:hlorobenzyilo)^.K3-m^ Jilpr51aic^itama1d ll^wiper^nt^.Uypm^nm 124°©^ N-(4^hloroben^ylo^K3^ni^tylo^(H>^lA4-tria2,p^ lilo-5]benzamld (M/e 326/8), N-H-chibróbenzylo)-N-^metyló-l(H)-1,2,4-triazo- hlo-5]cyJdoheksanokarbonamid (temjperatura top¬ nienia* 14&QC).

Przyklady XXII—XXIII. Postepujac jak. w przykladzie IV, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: INniietyio^N-p-fenylo^lICHJ-l^^^Mazolilo-Slbenza- mid :(itemiperatura topnienia 147°C), Ppstejpujac jak w -przykladzie XII z ta róznica, ze stosuje sie broimek acetylu, otrzymuje sie N- -metylo^N^3^fenyilo-ii(H)-l,24^iazolMo-5}ace)tamid (teirj(peiralt Przyklady XXIV—LXX. Postejpujac jak w przykladzie I, wytwarza sie wymienione wyzej po¬ chodne pirazoflu.

Wszystkie temperatury wrzenia wymienionych nizej produkfcólw > sa tempeii^aiturami wrzenia ozna¬ czonymi na lazni powietrznej.

N^benzylo-N^l^meJtylo(pirazioailo-3)-tl nmetylopro- pionamid o temjperalturze topnienia 81—82°C, ,N-butylo-iN-(lHmeltylibpto tem¬ peraturze wrzenia 176°C/0,1 mim Hg, N-ljutylo-N-^l-irneltylopiasazoliilo-a)^!-imetylopropio- namdd o temiperaiturze topnienia 43—47UC, [N-butyio-^-(i-metylqpdiraizoadilo-j3)cykIoheksano- katfbonaimid o temperaturze topnienia 82—84UC, 1-karboetoksy^n(1^3aetyllo{pkazoQiao-3)ihelkisia(no- kartoonamid o temperaturze topnienia 83—84°C, iN4)enzylo-Nrbenizam^ o temjperaturze topnienia 120—ili3!0oQ N-decylo-N-(lHinetyI<^irazolilo^)ibenzalmid o tamlperalturze topnienia 65M57°C, N-butylo-N-<1 -meJtyIopdfl^oMo-3)benzamid o temperaturze topnienia 68-h650C> N-metyIo-N-(l-in^ylopdraztfUto^ namid o temperaturze topnienia 40—42UC, - Nnbufcylo-NH(l^etoylopirazo^^ bonamdd o temjperaturze topnienia 69^7il°C, N^ieksylo-N^lumetylolpiraKoM^ o temperaturze wrzenaia 1.05—^-1709C/0,1 mm Hg, N-metylo-N-JCl -metyloipQ)razoili!lo-3)adaman!tyilo- karbonamid o temperaturze topnienia l!12i—114°C, N-*butylo-N*(l Hiie)tyIopiraiBOlilOH3)karfbonamid o temperaturze topnienia 35-h38°C, N-benzyIo-N-( 1-me!tyilopiirazolilo-3)-il-toetylopro- pionamid o temperaturze topnienia 8:1:—8E°G, 2-acetoksy-N-(l-metylopirazc>liilo-3)p.ropionam'id o temperaturze wrzenia 170°C/0,5 mm Hg, N-meitylo-N- karbonamid o temperaturze topnienia 66^69UC, 1.-karfooksy-N-.(l -metylopirazoliilo^3)heksanokarbo- naimid o temperaturze topnieniia 132^136UC, !N-(OH:hlorobenzylo)-NHClJin€ltylopiirazoiliiao-3)ben- zamid o tem|peraturze topnienia 148M149UC, N-metylo-N- namid o temperaturze topnienia 23—2SUC, J*T-metylo-!N'-i(lHmejtylopirazoaiao-3)fenyaoace!tamid o temperaturze topnienia 40—51°C, N-heksylo^N-tfr-metylopirazaM^ namid o temperaturze wrzenia lGO^C/O^ mm Hg, N-heklsylo^N-(!l-metylop(iraizoliilo-3)ifenyloacetamid o temperaturze wrzenia 190°C/0,5 mim Hjg, 2-acetoksy-N-butylo-N-Clnmietylopirazodiilo-3)c>ro- pionamdd o temjperalturze topnienia 50^-52°C, 1-keiriboiksy-iN-(il-meityllopdirazofljilo^3)|prop(ionamid o temperaturze topnienia 16i8—470°C, fS |N-penylo-2)cykloh sanokarbonamiid o temjperaltuirze topnienia 82^-r33yC, 'N-(heksylo^l)-N-i(l--metyio|pirazoliloi-3)-a^metylo- propionamid o temperaturze topnienia 34—3BVC, N-(4-bromctfenylo)lmetylIo-!N^il to acetamid o temperaturze topnienia 59—60°G, N-feny&oimety sanokarbonamid o temperaturze topnienia 199— -^ll0°C, N-(143uJtylopirazodilo-3)-N^ -15 nokarbonamid o temperaturze warzenia 150WC/ /0,13 mm Hg, |N-)(ibutyao-,l)-N-0lf-me1tylopiralzolilOH3)lcykIopenta)- nokarbonamid o temperaturze topnienia czesci zwiazku 62^G4°C a czesci 08—<69QC, N-^14)uty^lopirazoaalo-3)- karbonaimid o temperaturze wrzenia 130yC/ /0;15 imm Hg, IN:^il-meH;yilopirazoailo-3)^-(fenyiometyio)cyiklo- penitanokarbonamid o temperaturze topnienia 88°C, N-metylo-iN^(l-fenylopirazolilOM3)acetiamid o tem¬ peraturze topnienia 67^67,5°C, N4(heksylo-l)-N-(lr!fenylopirazoa!Uo-3)cykloheksa^ nokarbonamid o temperatuirze topnienia 57-J58uC, N-(2-mdtylk)tpropenylo-l)^NHtlHmeltyiOipirazoailo^3) heksanokarbonamid o temperaituirze wrzenia 123— —126°C, N-fenylometylo-N-(li3,5-tr6jmeityllqpi(rlazolilo-4) heksanokarbonamid o temperaturze wrzenia 170UC/ /04'5 mm Hg, N- heksanokarlbonamid o temperaturze wrzenia 135°C/ /0,04 mm Hg, iN-i(2Hchlorofenyiio)metylo-N-{l ,3,54r6jmietylopdra-: zolilo-4)cyteloheksanokarbociaimid o temiperaiturze 40 topnienia 121^-aa2°C, N-(4-chlor0ifenylo)nietylo-N^( 1,3v5-to6jmettyllopa^a- zolilo-4)heksanokaribonamid o temperaturze wrze¬ nia na lazni powieitrznejj 187—jl9ll°C/0,H5 min Hg, iN- *5 cyklopentanokarbonamid o temperaturze topnienia 27—37°C, N-metylo-N-(l -meitylo-3-fenyilopdrazoiliilo-5)cy!tól<>- pentanokarbonamid o temperalturze topnienia 65— —69°C, 50 1-etoksykar.bonyio-N-metylo-N->(1-metylopirazodi- lo-3)heksanokarbonami4, |14carbokisy-N-metylo-N-iraizoliilo-3) heksanokanbonamlid, l-kar*boksyMN-metylo-N-(l-mety!lopirazoliilo-3) 55 propionamid, lneitokisykaribonyilo-NHn^DutyllOHNKl- -meltyloplir'azoliilo-3)'hekisanokar'bonamid, l-karboksy-0^-n4Dultylo^N-i(l^meitylop.irazolilo-3) heksanokarbonamid, 1-karboksy-N-n-butylo-iN-Cl -metylópirazolilo-3) eo propionamid^ Przyklady LXXI—LXXXVI. Postepujac jak w przykladaich I—XXIII wyltwarza sie nastepujace pochodne teltrazolu: 65 N-n-lbuityao^N-(2-metylo:teitrazolilo-5)-l-metylopro-L101 pionamid (bezbarwna ciecz wysuszona do stalego ciezaru w temperalbuirize 40°C/0;2 mim Hg), N4)enJzyao^^i2-meltylO(teltiraa61illo-5-l-imetylopro- pionamid o temperaturze topnienia 65yC, {N-heksylOHN-<2Hmeityloteto 5 pionamid o temlperatiurze wrzenia 120°C/0,1 mm Hg, INHii4xitylo^-(2Hmetylc4etrtazOH^ karbonamid (jasna zólta ciecz).

Wyniki analizy dla Cj^HgiN^O obliczono: C 57,3 H 8,42 N 27^8%* * znaleziono: C 57,6 H 8,65 N 27,6%>! jNUbenzyao^^nmdtylcrteitraz^ karfoonamiid o temperaturze topnienia 54UC, N^MkisyjQ-NH(l2Hmeitylo)teltjiaizolilo^ kasrfoonamid (jasna zólta ciecz suszona do stalego 15 ciezaru w teimlperaturze 25°C/0,il mm Hg).

Wyniki analizy dla C^H^NgO obliczono: C 60,2 H 0,02. N 25,1 znaleziono: C 00,41 H 0,33 N 84,8 N**>enzyIc^N-^^DenzylóteJtr.azoliao-S)-1!-metylopro- *> pionaimid o temiperaifcurze topnienia 68°C> N-nJWtyio-iN^2-Ibenzylolteitrazoililo-5)-l-metylo- propionamid (cietez wysuszona do stalego ciezaru w teniperaturze 25°C/0,1 mim Hg).

Wyniki analizy dla C16H^N^O '» obliczono: C 63,7 H,7,69 N 23,2»/d znaleziono: C 68,9 H 8,10 IN B3,2P/tf N*me^lo-iN^2r4metyloteti^^ o tem¬ peraturze wonzenia 135H140°C/0,1 mm Hg, Nrn4butyio-NH(2Hnetyiofcetra^ » nokanbonamid o temperaturze wrzenia 124UC/ /0,2 *nm Hg, tN-metylo-W^2-mjetylote)trazolilo-5)acettamid o tem¬ peraturze wrzenia 75°C/0,07 mm Hig. Po dluzlsizyaaa prizeldiowylwaiodju daije krysiztaly o temperaturze » topnienia okolo 3S°C, N^lilo^N-(2Hmelyic>ltetrazoMo^^ o tem¬ peraturze warzenia 85°C/0,15 mm Hlg, N^4-teofliM>benzylo)-IN-<2-me4yiolteJtraEO^ tamid o temjperaturze wrzenia 160°CA>,'15 mm Hg, 40 iN-metytOHN-{2~me)tylolteto namid o tem^eraiturze wrzenia ld8°C/0,05 mm Hg, N-aMlo4NH(2Hmetylote1rai^^ mid o telmjperafcurze wrzenia 126°C/D,05 mm Hg, N^lilc^N- o tem|peralturze wrzenia 140°C/0,1 mm Hg, Przyklad LXXXVII. Postejpujac jak w przy- 16 kladzie IV, wyttiwarza sie nastepujaca pochodna triazolu, jak N^-lbuJtylo-N^Jbuityao-^-metyao-^H)- -1,2,4-lfcriazoio)-ll^meltyloproipionamdd.

Zaisilirzezenia patentowe ii. S|pos6b wytwarzania nowych acyttoaminopo- chodnych 5-czlonowych zwiazków heterocyklicz- nych o ogólnym wzorze 1, w kltórym Ar oznacza -czlonowa gnujpe heteroarylowa taka jak grupa pirazolilowa, 1,2,4-triazolilowa lufa teforazolilowa, grupa acyloaminowa -NR^OR2 jest zwiazana z atomem wegla pierscienia heteroarylowego, je¬ den z atomów azotu pierscienia heteroaryllowego jest zwiazany z podstawnikiem z grupy obejmuja¬ cej atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik fenylowy i benzylowy, a jeden lub dwa podstawniki z grupy obejmujacej altom wo¬ doru, rodnik alkilowy o 1-^4 atomach wegla i rod¬ nik fenylowy sa zwiazane z pozostalymi atomami wegla pierscienia helteroarylowego, R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—flO atomach wegilai, aJkenylo- wy o 3—6 atomach weglai, cykloaftkilowy o 3—8 atomach wegla lulb rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem z grupy obejmujacej aftom wodoru i atom chlo¬ rowca a R3 oznacza rodnik alkilowy o h-S ato¬ mach wejgla, alkenylowy o 2—6 atomach wegla, rodnik fenyftowy, benzylowy, rodnik alkoksytearlbo- nylowy o 1—4 atomach wegla zwiazany z rodni¬ kiem alkilowym o 4>—8 atomach wegla, rodnik karboksyalkiaowy o 2—8 atomach wegla lub acy- loksyiadfcilowy o 3—6 atomach wejgfta, przy czyim jesli Ar oznacza grupe 5-pirazolilowa, to w pozycji 1 grupy pirazoLilowej znajduje sie podstawnik in¬ ny niz grupa fenydowa wówczas, gdy zarówno R1 i R2 oznaczaja rodnik metylowy, znamienny tym, ze acyluije sie alkilowa pochodna o wzorze ArNHR1, w którym Ar i R1 maija wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ArNHR1, w którym Ar i R1 maja znaczenie jak w zasftrz. 1, acyluije sie zwiaz¬ kiem o wzorze R2COXi w którym X oznacza atom chlorowca lub grupe o wzorze (RSCOK)- gdzie R2 ma znaczenie jak w zasfcrz. 1, w temperaturze otoczenia do tem^eratuiry wrzenia mieszaniny reakcyjnej.101 468 Ar-N -R1 I COR2 WzóM K V Irnn* NR'C0R R! Wzór2 <. .Nx .NRW N O N Rl Wzór 3 N—N O" NH-N R7 1rAo2 NR1COR Wzór 4