PL101468B1 - Sposob wytwarzania nowych acyloaminopochodnych 5-czlonowych zwiazkow heterocyklicznych - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych acyloaminopochodnych 5-czlonowych zwiazkow heterocyklicznych Download PDF

Info

Publication number
PL101468B1
PL101468B1 PL1976190125A PL19012576A PL101468B1 PL 101468 B1 PL101468 B1 PL 101468B1 PL 1976190125 A PL1976190125 A PL 1976190125A PL 19012576 A PL19012576 A PL 19012576A PL 101468 B1 PL101468 B1 PL 101468B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
radical
carbon
phenyl
compounds
methyl
Prior art date
Application number
PL1976190125A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL101468B1 publication Critical patent/PL101468B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis patentowy opublikowano: 31.03.1979 101468 CZYTELNIA U-r^du Patentowani Int. Cl.* C07D 231/40 C07D 2«/10 C07D 257/06 Twórcy wynalazku: Roger Garrick Harrtóon, William Boffey Jamieson, William Jameis Ross, Johh Christolpher Sautiders Uprawniony z patentu: Lilly Industries Limited, Londyn (Wielka Bry¬ tania) Sposób wytwarzania nowych acyloaminopochodnych -czlonowych zwiazków heterocyklicznych Przedmiotem .wynalazku jesit sposób wyttwarza- nia noiwych acyloaminopochodnych 5-czJonowych zwdaskóiw heterocyklicznych o ogólnym wzorze 1, w którym Ar oznacza 5-cztaiowa grupe hetero- aryiLoiwa taka jak grupa pirazolilowa, 1,2,4-tria- zolilowa lub iteitrazoldiowa, grupa acyiloaiminiowa -NRiCOR2 jest zwiazana z altomelm wegla piierscie- nia heteroairylowego, jeden z altomów azotu piers¬ cienia heterioarylowego jest zwiazany z pddisltaw- nikiem z grupy obejmujacej altom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 altomach wegla^ rodnik fenyiowy i benzylowy, a jeden lub dwa podstawniki z gru¬ py obejmujacej altom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 aitoimach wegla i rodnik fenyiowy sa zwia¬ zane z pozostalymi altomami wejglai pierscienia he- teroarylowego, R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, alkenyloiwy o 3—6 aitoimach we¬ gla, cykloalklilowy o 3—8 aftomach wegla lub rod¬ nik benzylowy eWenltualnie podstawiony co naj¬ mniej jednym podsltalwnikdem z grupy obejmuja¬ cej atom wodoru i altom chlorowca a R2 ozna¬ cza rodnik alkilowy o 1^8 altomach wejgla, allke- nylowy o 2—6 altomach wegla, cykloalkilowy o :3H10 atomach wegla, fenyiowy, benzylowy, alkbksykairbonyllowy o 1—4 atomach wegla zwia¬ zany z rodhMelm alkilowym o 4—8 afbomiaoh we¬ gla, karboksyalkilowy o 2—8 aitomach wegla lub acyloksyalkilowy o 3^6 altomach wegla, przy czym jesli Ar oznacza grupe 5-jpiirazolilowa, to w pozycji 1 grupy pirazoMowej znajduje sie pod¬ stawnik inny niz grupa fenylowa wówczas, gdy zarówno R1 i R2 oznaczaja rodinik meltylowy.
Pierscien hdteroarylowy korzysltnie jesit podsita- wiony 1—2 grulpami taklimi jak rodnik alkilowy o 1^4 altomach wegla, benzylowy lufo fenyiowy.
Termin „rodnik alkilowy o 1—110 atomach we¬ gla" oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym zawierajacy 1—10 altomów we¬ gla, taki jak meltylowy, etylowy, izopropylowy, n4Diultylowy, IInrz.butylowy, izobuityllowyi, III-rz.!bu- tylowy, n-araiyttowy, Il^rzjaimylowy, 2-eityUobutylo- wy lub 4-meltylloamyilowy i .podobne.
Termin „rodnik alkilowy o 1—4 aJtomach wegla" oznacza rodnik alkilowy o lancuchu prositym lub rozgalezionym zawierajacy 1—4 altomy wegla, ta¬ ki jak rodnik meltylowy, eltylowy, izopropylowy, nipropylowy, n-buityHowy, izobultyllowy, Ilnrzibu- tylowy, III-rzjbuityllowy.
Oklreslenie „rodinlik acyloksyalkilowy o 3—6 atomach wegla" oznacizai wyzej wisjporandahe gru¬ py alkilowe o 1—*4 altomach weglai, podstawione gruipa acyiloksyiowa.
Termin „rodnik aUkenylowy o 3^6 aitjomaich we¬ gla" oznacza rodnik weglowodoru aifcykflicznego o 3—6 atomach wegla> który posiada/ ugrupowa¬ nie -C=C-. Jednakze nalezy zauwazyc, ze ugru¬ powanie -C^C- nie moze byc polaczone bezpo¬ srednio z atomem azotu grupy acyioaminowej.
Tenmin „rodnik cykfloalkiilowy o 3—10 altomach wegla" stosuje sie do okreslenia nasyconego pier- 101 468scienia o 3—10 atomach wegla w ptierscdeniu, ta¬ kiego jak rodnik cykHopirloipyllowy, cyklobutylojwy, cyMopenltylowy, cyklookltylowy lulb adaimanltylo- wy.
Termin „rodnik karboksyaMlowy o 2—A ato¬ mach wegla" oznacza grupe alkilowa o 1—7 ato¬ mach weglan podfeitiaiwdoaia kiwiasowa grupa karbo¬ ksylowa. Przykladania takich grup sa: grupa kar- boksymetyloiwai, karbokisyeltylowa, kaiiboksypropy- , Iowa i karbol&ylbuitylowa. -tólonowa gru|py heteroarylowe zawierajace ja¬ ko .heteoaltopiiy 2-4 atomy alzoltu, sa to grupy pi- razolilowa, l&4-lbriazolitowa i tetmazolilowa.
Korzysithyima pochodnymi pirazolu otrzymywa¬ nymi siposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o ogóilnyim wzorze 2, w kitóryoi R3 oznacza pod¬ stawnik talki jak altowi wodoru, rodnik alkilowy o 1^4 aitomach weglai, rodnik fenylowy, a R4 oznaczai podstawnik zwiazany z jednym z atomów wegla! pierscienia pirazolu, taki jak altom wodo¬ ru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla lub rodnik fenylowy.
Korzyslthie grtu|pai acyloaminowa przylaczona jest do pierscienia pirazolu (w pozycja 3 lufo 5.
Szczególnie korzysttnyrrii pochodnymi pirazolu o wzorze 2 sa zwiazki, w kltórych R3 oznacza rod¬ nik alkafówy o T-4""atomatoh weglai, na przyklad metylowy, R4 oznacza atom wodoru, rodnik alki¬ lowy o 1—4 atomach 'wegla lulb fenylowy; a NiRJCOR2 oznacza podisltawndk w pozyfcjii 5, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy o 3—6 ato¬ mach wegla* na przyklad n4aultylowy, n-heksylo- wy; alMowy lub benzylowy, a R2 oznacza rodnik alkilowy o 3—6 aitomach wegla, na przyklad izo¬ propylowy, n-hdksyiowy, alMowy, benzylowy lub cykOoaiOkiloiwy o 3—5 altomach wegla.
Korzystnymi pochodnylmli 1,2,4-ltrdazolu otrzymy¬ wanymi sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorze 3, w ldtórym R5 oznacza rodhok alkilo¬ wy o 1—4 atomach wegla lulb rodnik fenylowy, a R6 oznlaczai pocMaiwindk przy jedhyim z atomów azotu, taki jak altom wodoru lub rodnik alkilowy o 1HH4 atomach wegla.
Szczególnie korzystnymi pochodnymi triazolu o wizorze 3 sa zwiazki w kltórych R1 oznacza rod¬ nik alkilowy o 1—4 altomach wegla lub rodlndk benzylowy ejwenltuailnde podisltawiony co najmniej jednym altomem chlorowca, a R2 oznlacza rodnik alkiflowy o 1—£ aitomach wegla, rodniik cykloalki- lowy o 3-^6 altomach wegla, fenylowy lub benzy¬ lowy.
Ktorzyisltnyimli pochodnymi teitrazolu oforzyimyiwa,- nymi sjposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wizorze 4, w którym R7 oznacza rodniik alkilo¬ wy o 1^4 atomach wegla lulb rodnik benzylowy.
Inne pochlodine teforazolu o wzorze 4 sa raczej nieftrwale.
Szczególnie korzystnymi pochodnymi teitrazolu o wzorze 4 sa zlwi4zki, w kltórych R7 oznacza rod¬ nik ailkilowy o 1—4 atomach wegla, ma prizytolad metylowy, zwiazany z pierscieniem tefcrazoliu w polozeniu 2, R1 oznacizai rodinik alkilowy o 3—6 aitomach wegla, na przykllad heksylowy, a R2 •oznaczk! rodnik cykloalkilowy o 3—6 atomach 468 \ f/?!i ..;¦¦ 4 weglai, na przylklad cykloperityloiwy lub rodnik alkiilowy o 3—^6 atomach wegla, jbaki jak rodniik izopropyllowy. ; \ iZwiazki otrzymywane sposobem wedilug wyna¬ lazku znajduja zastosowanie w chemoterapii w wairunkach bezposredniej nadwrazliiwosci a takze sa uzyteczne jako pólprodukty do otrzyimyiwania farmaceutycznych aktywnych pochodnych^ Wcho¬ dza one jako substancja farmakologicznie czynne w sklad srodkóiw leczniczych, sitosow&nyioh do le¬ czenie ludzi i ziwdenzajt przez podaiwaniie skutecz¬ nie dzialajacej dawki aktywnego zwiazku lub zwiazków. iZnane sa pochodne acyloakrninowe piecioczlono- wych zwiazków heterocyMicmytih* podobne; do zwiazków o wzorze 1. Opdlsano «lje* np. w ^opisie patenltowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3557H37 i w Helv. Ohta. Aota, 48, 5124 (1905).
We wczesniejszych ujalwnieniiach tego typu zwiaz¬ ków opisywano jednak zupelnie inne zastosowanie niz maja wiazki o wzorze 1 badz tez byly to pu¬ blikacje o chanaklteiize czysto akademickim, w kltó¬ rych nie podlawano zadnego zastosowania otrzymy- wianiia awdazlkow.
Sposób wyitwarzania zwóaizków o ogólnym wzo¬ rze 1, w kitórym Ar, R1 i R2 maija poprzednio po¬ dane znaczenie, wedlug wynalazku polega na acy- lowatniu jjochodlneg altoilowej o wzorze ArNHR1, so w kltorym Air i fi.1 maja Wyzej podane znaczenie.
Acylowahie ziwiazku o wzorze ArNHR1 mozna prowadzic sltosiuijac halogenek kwasowy o wzorze R2 C0-X, w kltorym X oznaczal atom chloru lub atom bromu, a R2 ma poprzednio podane znacze¬ nie, w obecnosci akceptora protonów, takiego jak pirydyna lulb trójeityloaimiina, w olbojetnym roz¬ puszczalniku takilm jak benzen. Gdy Ar oznacza rodniik trialzolilowy, nie jest wymagany akceptor protonów and rozpuszczalnik, natomdalst zwykle korzylslthie acylojwaniie prowadzi sie sltosiuijac ha¬ logenek Jowaisowy w podlwyzszoneij teirniperaitiurze.
Acylowtanie mozna prowadzic takze ogrzewajac pochodna alkdlowa o wzorze ArNHR1 z odpowied¬ nim beziwodnikieni kwasowym o wzorze w obojetnym rozpusizczailiniilcu.
Gdy podiaije sie acylowaniu pochodne alkilowe o wzorze ArNHR;1, iw kitórym Ar oznacza piers¬ cien heteroarylowy z ndefpodsitaiwionymi aitomami azotu pierscienia lub z altomaimd azotu pierscienia pocMalwionymi tylko przez atom wodonu, isJtndeT je mozlilwosc, szdzegoUnlie w przylpadku triazoli i tetnazolti, ze oprócz atomu azotu pierscienia^ acy- lacji ulegnie równiez egzocykliczna gruipa amdho- wanNHIR1. W takiilch przyipialdkiach, jesli poltrzefba, grupe acyDowa mozna, Usunac z pierscienia na drodze hydrolizy, która zacJhodizi przede wszysit- kilm przy altomie azotu z pierscienia.
Dla fachowcla jefelt oczyiwiislte, ze mozna sltosowac rózne inne wiaruntoi acylowahila (ipaltrz, na przy* klad „The Ohemiistry of Am'Mes,,, A. J. Beekwiiith; „Siurvey of Organie Synithesits", 1910 Buchler and Pearison; Orgianic Funcifcional Group Prepiaraibions" 1968 Sandler and Kare; „Reagenfts for Organie Synthesis" 1968 Fieser and Fieser, itd).101468 6 Zwiazki o wzóirze ArNHR1 otrzymuje sie z od¬ powiednich aimin o wzorze ArNHa, stosujac stan¬ dardowe techniki alkilowania lub acylowania.
Aminy o wzorze ArNHg sa albo zwiazkami zna¬ nym^ paftrz na przyklad: J. Amer. Cheim. Soc. 76 923 W054); Ang. Chem. Int. 13, 206 (1974); Z. Chem. 10, 386 (1970); Chemical Revious 61, 87 (1961) i Chemische Berichte, 97, 396 (1964), ailbo moga byc otrzymywane w drodze modyfikacji zna¬ nych metod syntezy. W przypadku pirazoloalmin otrzymywanych w reakcji 2-chloroakrylonitrylu z monopodstajwlonymi hydrazynami uwaza sie, ze jako produkty reakcji powstana 3- lub 5-^imino- pirazole.
Dodwód przeprowadzony przez G. Ege (patrz Synthesis (1976) 52>;wskazuje, ze najbardziej priaJwdopodobnym produktem reakcji jest 3-amino- piraizoll i dlatego to przypuszczenie przyjete w obecnym opisie. Jedinakze, dowód na taka struk¬ ture nie jest jednoznaczny i jesli dalsze badanie wykazaloby, ze w rzeczywistosci tworzy sie 5-aimi- nopirazol, jest zrozumiale', ze produkty pochodzace z poprzednio rozwiazanej reakcji beda podobnie podstawione w pozycji -5.
Zwiazki o wzorze 1 wykazuja przydatnosc w profilaktycznym i terapeutycznym leczeniu cho¬ rób bezposredniej nadwrazliwosci, obejmujacych astme • i przy lagodzeniu stanu dychawicznego.
Zwiazki te cechuje niska1 toksycznosc.
^Wiazki o wzorze 1 wykazuja takze przydatnosc w profilaktycznym i terapeutycznym leczeniu cho¬ rób bezposredniej nJadwrazlilwosci, obejmujacych astme i przy lagodzeniu stanu dychawicznego.
Zwiazki te cechuje niskai toksycznosc.
Ztartaaki, otrzymywiane sposobem wedlug wyna¬ lazku lub zawierajace je srodki, moga byc poda¬ wane w rózny sposób i w tym celu moga byc przygotowywane w róznych postaciach. Tak wiec zwiazki luib zawierajace je srodki lecznicze moga byc podawane doustnie i doodbytniczo, zewnetrz¬ nie, pozajeiitowo, nia przyklad za pomoca wstrzyk¬ niecia i ciaglego lub nieciaglego wlewania, wew¬ natrztetniczego, w postiaci na przykilad tabletek, pastylek do ssania, tabletek podjezykowych, draze¬ tek, kapsulek, aromatycznych roztlworów wodno- -alkoholowych, zawiesin, aerozoli, masci, zawiera¬ jacych na przyklad 1—40% Wafeolwych zwiazku czynnego na odpowiednim podlozu, kapsulek z miejkkiej i tWardej zelatyny, czopków, roztwo¬ rów do injekcji zawiesin W srodowisku przyswa¬ jalnym fizjologicznie, slteryflnie paczkowanych proszków, adsorbowanych na materiale nosnym do przyrzadzania rozltiworów do imjjekcji.
Korzystnie, srodki zawiertajace zwiazki wytwo¬ rzone sposobem weldlug wjttaiazku sporzadza sie w postaei dawek jednostkowych, korzystnie zawie¬ rajacych 5-^500 mg zwiazku o wzorze 1 (6,0-^50 mg w przypadku podajwania pozajeliitojwego, 5,0^50 mg w przypiadku wdychanfia i 25-^500 mg w przy¬ padku podajwania doustnego lufo doodfbytniczego.
Mozna tez podawac dawki wynoszace 0,5—300 mg/ /kg na dzien. Korzystnie1 0,5^20 mg/kg aktywnego skladnika, chociaz oczywiscie zrozumiale jest* ze ilosc zwiazku lub zwiazków o Wzorze 1 i kttóry 40 45 50 nalezy podawac, zostanie okreslona przez lekarza przy uwzglednieniu tOlszytstkich istotnych okolicz¬ nosci, takich jak ogólny stan pacjenta, wyibór zwiazku, który nalezy zaaplikowac oraz wybór sposobu jego podania, i dlatego zalecany wyzej zakres dawkowania nie ogranicza zakresu wyna¬ lazku.
Okreslenie „dawka jednostkowa" stosuje sie w znaczeniu fizycznie nie^ieltóej jednostki, zaze¬ rajacej indywidualna ilosc aktywnego skladnika, na ogól w mieszaninie z jego fanmaceutycznym rozcienczalnikiem lub inne polaczenie z farma¬ ceutycznym nosnikiem,, przy czyim ilosc skladni¬ ka akjtywnego jest itaka, ze nrofimailinie do pojedyn¬ czego terapeutycznego zaaplikowania potrzeba jednej lub wiecej dawek jednostkowych lub taka, ze w przypadku dajacych sie dzielic jednostek, takich jak ponacinane tabletki, co najmniej jedna czesc, taka jak polowa lub cwiartka podzielonej jednostki jest potrzebna do pojedynczego zasltosor wabda terapeutycznego.
Srodki, zawierajace zwiazki wytworzone sJposo- bem wedlug wynalazku, skladaja sie zlwykle co najmniej z jednego zwiazku O wzorze 1, zmiesza¬ nego z nosnikiem lub rozcienczonego nosnikiem, albo otoczonego lub otorbionego nosnika w for¬ mie kapsulki, cukierka, torebki, papierka lub in¬ nego pojemnika lub przy pomocy bedacego do dyspozycji pojemnikat, takiego jak arnipulka. Nos¬ nikiem lub rozcienczalnikiem moze byc substancja stala, poMlala, lub ciekla- Wtóra sluzy jako podlo¬ ze zaróbka (dodatek do Ickii dla nadania mu wlasciwej postaci), wzgllejdnie srodowisko^dla sub¬ stancji terapeutycznie aktywnej.
, Do przykladowych rozcieniczaiMków k*b nosni¬ ków, stosowanych w srodkach, farmaceutycznych zawierajacych jako substancje czynna zwiazki wy¬ tworzone sposobem wedtt^g ^wyriallBlzku, naileza lak- tozBi etefcstorozai, sacharoza, sorbitoal, manrfitel, gli- klopropiUenowy, ciekla parafMa, biala miejkka pa¬ rafina, kaolin, dymiacy dlwwltlenek krzemu, mikro¬ krystaliczna celuloza, krzemian wapnia, krzemion¬ ka, poiiwinylopirolidynai, alkohol cetostearylowy, skrobiai, skrobia zmodyfikowana^ zywica akacji, fosforan wapnia, maslo kakaowe, etoksylowane estry, olej toobromai, olej arachidowy, alginiany, tragakant (zywica krzewu z rodziny Astralgalus), zelatyno, syrop B/.P., metyloceikiloza, lauryniari polioksyetyienosorfoiltu, mleczan etyilu; fiydroksy- benzoesan metylu i projpylu, trójoleinito sorbitu, póltoraoleinian sorbitu, alkohol oleinortfry i propel- lenty takie jak trójchtaofluororneibar^ dlwuchloro- dwufluorometah1 i dfwuoMaroczteroflluoromeltan.
W przyfc>adku tabUetek w sklad srodka mozna wla¬ czyc substancje smarujaca aby zabezpieczyc przed przyie^ianiiern sie i lacJzeniem sproszkowanych skladnikólw w matrycy i ma wybijaku maszyny wytwarzajacej tablertiki. Do tego celu mozna uzyc na przyklad stearynianu glinu, magnezu lub wap¬ nia, tatku lub oleju mineralnego.
Badania biologiczne. Zwiazki, wytwrzane sposo¬ bem wedlug wynalazku dzialaja przeciwaletrgicznie co wykazaly /badania na wycinkach pluc swinek101 468 morskich, przeprowadzone w oparciu o zwykle .stosowany test in vilfcro do wykrywania aktyw¬ nosci przecdiwaierigicznej. W tescie tym nastepuje beziposredni pomiao: wolno reagujacej substancji w anafillafeji (SRS-A) powstajacej w odpowiedzi na pobudzenie. Wiadomo, ze SRS-A jesit wydzie¬ lana przez asitimattyczne pluca ludzkie. Wyniki przedstawione w tablicach 1—3 okreslaja procen¬ towe obnizenie poziomu SRS-A po poddaniu pre¬ paratów dzialaniu roztworu zawierajacego -10 \igf /ml badanego zwiazku.
Jednym z leków sftosowanych w leczeniu a$tmy Jest sól dwusodowa l,3-bis^(2-kariboksycha:omojny- loksy-5)n2-hydroksyipa:o(pantu, paitrz njp. Advances in Drug Research, tom 5, str. 115, 1070 r. Zwia¬ zek ten nie powoduje obnizenia poziomu SRS-A w tescie na wycinkach pluc swinek morskich przy stezeniu 10 fig/ml.
Pozycja igprupy -NRICOR2 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 4 3 3 1 R1 (CH^CH* ICHj&Hi benzyl (O^CH* CH* (CH^H* o-chlorobenzyl CHa oh* ::Zh (CH»)6CHa (CHJsCH, CH^iCH^CH ,CCH*)5CHa benzyl (CH^H* (CH^H, i CH8 cyMohekisyl OBttCH^CHiCHa) Tablica 1 Zwiaizki o wzorze 2 R2 (CH^CH cykloheksyl fenyl fenyl adamantyl CHjPH=CH fenyl CH^CH^g benzyl CH»(CH2)5 bemizyl cykloheksya cyklopropyl cyklopenftyl cykloheksyl cyfclopemlyl cyklqpentyl CHa{CH2)a cykllohekisyl R3 CEj CH, CHg CH» CU, CH, CH, CH, C^ CH» CE3 CH* (CH^CH* CHS CH* CE, CH3 CHa CH» 1 R4 H H H H H H H H H H H H H H 3,5-di-CH8 3nfenyl 3-fenyl H H Zahamowa¬ nie SRS-A przy pg/ml, % 33 64 50 43 39 41 39 52 27 46 133 44 37 26 31 Tablica % Zwiazki o wzorze 3 Pozycja grupy ^SfiRiCOR2 R1 CH, OHa OH2CHa KCayyOT, (OH2)8PH3 4Hchlorobenzyl CHa CH.
R2 CH*CHJ, cyklopropyl (CHfl^CH (CH^sPH cykloheksyl . cykloheksyl fenyl CHB R5 fenyl fenyl fenyl CI*, fenyl CI^, fenyl fenyl R6 H H H H H H H 1-CH, Zahamowanie SIRS-A przy fjjgAnl, °/o: 52 60 39 32 116 37 25101 468 1« Pozycja grapy -NIRiCOR* •5 R1 (CHMCH, bensyl (CH^CH* (OiyyCH. beaiizyl (CH^gCHg benzyl (CHJhuCH, CHjj-CH^ CTig CHfl CHaCH=CHi , Tablica 3 Siwaazfci o wzorce 4 R* ciypi {CHft)jCH fCHp^CH cyklopentyl cykflopenityl cykfliopeinttyl tfCAkPH cytidopropyl CHa CH^CH*)* CHtfCH,), 'Pozycja grupy 1 RT 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 .2 . ] RT CH» CH* CH^ CH* CH, ch« benzyl CA CH, CHg CH, Zahamowanie S5RS-A piny ng/ml, •/• : 34 53 81 53 (3S ,20 £6 39 i58 Przyklad I. Wytawamzande NHp-tofaftytoM*- -(1^eitylopirazolikK3)-he^ Wy¬ twarzanie l-n^yflo-3-afcnonoj^^ Do roztworu metyJohydrazyny (912 g, 2 mole) i weglanu potasu (1400 cm3) ochlodzonej do tempera)tury 0°C, w atmosferze azotu dodaje sie powoli 2-tiUfaroalcry- tonjjfryl (175 g, 2 mode). Rozfcwór utrzymuje sie w temtieaaffiurfee 0—5°C w ciagu 1,5 godziny a na¬ stepnie ogrzewa w dragu 2 godzin w tempera*u- rze 40—50°C. Gdagla ekstrakcja mieScakiiny reak¬ cyjnej octanem etylu i od(parowanie wysuszonego ekstraktu pozwala otrzymac l-Jmetylo-3-aminopi- ratzol o temperaturze wrzenia) 612—^8°C/5 mm, w ilosci 146 g, w postaci blado zóltego oleju.
Analiza dla C4H^ obliczono: C 40,5 H 7,3 N 43b3i/e! znaleziono: C 4&»3 H 7,5 iN 43^/o; WyttiwartLahde N^-butyik>>N^l-meaylopdrazolilo-3) heksanokarfoon&imMu. lrmetylo^-aminopirezol (9,7 g) w DMF (14)0 cm8) i 8^iximabutan (10 om3) traktuje sie K^CO, i ogrzewa sie w ciagu 5 go¬ dzin w tem^eirahiirze 100°C, po czym dodaje sie wode i proctókfc izohije w elfcarae. Otrzymuje sie 6,07 g produktu o temjpleralteze wrzenia 8G°C (0,125 miHg). Otrzymana amine K1,S3 g) *fcrak!tuje sie w suchej pirydynie (10 om3) bezwodnikiem kwasu heksanokairiboksyilowego (2fi6 g), miesza w temperaturze pokojowej w ctiagu 15 godzin, a na¬ stepnie w ciagu 4 godzin w teimiperaltuir^e 50°C i w ciagu 3 godzin w temperaturze K0°C. W zna¬ ny sposób wydziela sie produkt w postaci oleju o temperaturze wrzenia 139^141°C (laznia po¬ wietrzna) 04 mm Hjg w ilosci 1,5 g.
[Analiza dla C^HJ^^D obliczono; C 07,9 H 10,3 N $&JPA znaleziono: C 67,7 H 10,3 N W5,7%, Przyklad II. N^yMohekssyflo-N^il.nmetylopd- ra^odikH3)lbuJU^okiairt^ o temperaituirze top¬ nienia 97,5-h98°C otrzymuje sie jak opasano w przykladzie I.
Przykrlaid HI. N-j(24>uty11o)^^lHmetylopira- 45 59 zoMo-3)cyklohekfeanokarbonaimid, o tempefataze topnienia 98—09°C otrzymuje sie poddbroie jak w przykladzie I.
Przyklaid W. Wytwarzanie Nnmetyio-N-P- -fenylo-l(H)^lA4-triaz^ilo-5]heksanc3tadbonam a) iWylfiwairzanie l-heptanoilo-3-fenylo^HineHylo- aminó-1(H)-il^;4-ftriazojlu. 3^metyiloainino-5Hfenylo^l (H)-l,2,4-!triazol (8,7 g) i bezwodmBIk kiwasu heksan nokarboksylowegb 013,5 cm3) w toluenie (ilSO cm8) ogrzewa sie w ciagu 4 godzin w warunkadh wrze¬ nia pod chlodnica zwrotina. Toluen oddetetylojwuje sie, a otrzymany olej krystalizuje z mdeiszaininy etanol/lwoda, oforzyimujac !J2y0 g tytulowego' zwiazku.
Analiza dla C10H22N4O obliczono: C 67J112 H 7,74 JN NDJSSMt znaleziono: C 67,05 H 7,72 ;N tt^zWtf, b) Wyitiwarzanie N-metylo-N^3-fenyloHl(H)-l^#4- -triazolilo-SJheksanokarbonaimidu. l-hejptanoiHo-3- -fenylo-5Hmeityloamino-l,(H)-il,2,4Jfcriazol (5,0 g) oraz bezwodnik kiwa&u heksanókaa^ksyiowego (10 cm3) ogrzewa sie w ciagu 2 godzin w warun¬ kach wrzenila pod chlodnica zwrotna. Po ochlodze¬ niu mieiszandine wlewa sie do l0*h roztworu NagCD4 (200 cm8) i dodaije sie etanol (100 cm3). Po mie¬ szaniu w cialgu godziny mieszanine eksUrahuje sie eterem dlwuetylowyim (2X200 cm3) kltóry potem od¬ parowuje sie do sucha, otrzymujac olej. Olej ten rozpuszcza sie w meltanolu (100 cm3), dodaje sie NaOH (8,0 g) i rozliwór miesza sie w ciagu diwóch godzlih w temlperalburze pokojowej. Metanol od- de<yloiwuje sie, a otrzymany oleij rozpuszcza w wodzie^ saczy zakiwalsza .przesacz kwaisem octo¬ wym, dziejki czemu wydzMa sie hiaJa-, stala sub¬ stancja- która odbacza sie, przemywa;, suiszy i prze- kryisftailiEOlwuije z octanem etylu, otrzymujac 3,4 g tytulowego zwiazku o temperiaturze topnienia 170°C.
Przyklad V. Wytiwairzande Nnmeityllo-iN-13- -fenyao-)l|(H>4fl,4^triazoElo^5]cy&IIofe^^ midu. 3-meltyioa!mino-5-!fenylo-l^H)^l,2;4-ltriazol (3,5 g) i chlorek kwasu cytoloproSpainokaTtociksylo- wego 010,5 g) dodaije sie do toluenu (50 cm3)I 10L468 13 14 =..-N-(4K:hlorobenzyilo)^.K3-m^ Jilpr51aic^itama1d ll^wiper^nt^.Uypm^nm 124°©^ N-(4^hloroben^ylo^K3^ni^tylo^(H>^lA4-tria2,p^ lilo-5]benzamld (M/e 326/8), N-H-chibróbenzylo)-N-^metyló-l(H)-1,2,4-triazo- hlo-5]cyJdoheksanokarbonamid (temjperatura top¬ nienia* 14&QC).
Przyklady XXII—XXIII. Postepujac jak. w przykladzie IV, otrzymuje sie nastepujace zwiazki: INniietyio^N-p-fenylo^lICHJ-l^^^Mazolilo-Slbenza- mid :(itemiperatura topnienia 147°C), Ppstejpujac jak w -przykladzie XII z ta róznica, ze stosuje sie broimek acetylu, otrzymuje sie N- -metylo^N^3^fenyilo-ii(H)-l,24^iazolMo-5}ace)tamid (teirj(peiralt Przyklady XXIV—LXX. Postejpujac jak w przykladzie I, wytwarza sie wymienione wyzej po¬ chodne pirazoflu.
Wszystkie temperatury wrzenia wymienionych nizej produkfcólw > sa tempeii^aiturami wrzenia ozna¬ czonymi na lazni powietrznej.
N^benzylo-N^l^meJtylo(pirazioailo-3)-tl nmetylopro- pionamid o temjperalturze topnienia 81—82°C, ,N-butylo-iN-(lHmeltylibpto tem¬ peraturze wrzenia 176°C/0,1 mim Hg, N-ljutylo-N-^l-irneltylopiasazoliilo-a)^!-imetylopropio- namdd o temiperaiturze topnienia 43—47UC, [N-butyio-^-(i-metylqpdiraizoadilo-j3)cykIoheksano- katfbonaimid o temperaturze topnienia 82—84UC, 1-karboetoksy^n(1^3aetyllo{pkazoQiao-3)ihelkisia(no- kartoonamid o temperaturze topnienia 83—84°C, iN4)enzylo-Nrbenizam^ o temjperaturze topnienia 120—ili3!0oQ N-decylo-N-(lHinetyI<^irazolilo^)ibenzalmid o tamlperalturze topnienia 65M57°C, N-butylo-N-<1 -meJtyIopdfl^oMo-3)benzamid o temperaturze topnienia 68-h650C> N-metyIo-N-(l-in^ylopdraztfUto^ namid o temperaturze topnienia 40—42UC, - Nnbufcylo-NH(l^etoylopirazo^^ bonamdd o temjperaturze topnienia 69^7il°C, N^ieksylo-N^lumetylolpiraKoM^ o temperaturze wrzenaia 1.05—^-1709C/0,1 mm Hg, N-metylo-N-JCl -metyloipQ)razoili!lo-3)adaman!tyilo- karbonamid o temperaturze topnienia l!12i—114°C, N-*butylo-N*(l Hiie)tyIopiraiBOlilOH3)karfbonamid o temperaturze topnienia 35-h38°C, N-benzyIo-N-( 1-me!tyilopiirazolilo-3)-il-toetylopro- pionamid o temperaturze topnienia 8:1:—8E°G, 2-acetoksy-N-(l-metylopirazc>liilo-3)p.ropionam'id o temperaturze wrzenia 170°C/0,5 mm Hg, N-meitylo-N- karbonamid o temperaturze topnienia 66^69UC, 1.-karfooksy-N-.(l -metylopirazoliilo^3)heksanokarbo- naimid o temperaturze topnieniia 132^136UC, !N-(OH:hlorobenzylo)-NHClJin€ltylopiirazoiliiao-3)ben- zamid o tem|peraturze topnienia 148M149UC, N-metylo-N- namid o temperaturze topnienia 23—2SUC, J*T-metylo-!N'-i(lHmejtylopirazoaiao-3)fenyaoace!tamid o temperaturze topnienia 40—51°C, N-heksylo^N-tfr-metylopirazaM^ namid o temperaturze wrzenia lGO^C/O^ mm Hg, N-heklsylo^N-(!l-metylop(iraizoliilo-3)ifenyloacetamid o temperaturze wrzenia 190°C/0,5 mim Hjg, 2-acetoksy-N-butylo-N-Clnmietylopirazodiilo-3)c>ro- pionamdd o temjperalturze topnienia 50^-52°C, 1-keiriboiksy-iN-(il-meityllopdirazofljilo^3)|prop(ionamid o temperaturze topnienia 16i8—470°C, fS |N-penylo-2)cykloh sanokarbonamiid o temjperaltuirze topnienia 82^-r33yC, 'N-(heksylo^l)-N-i(l--metyio|pirazoliloi-3)-a^metylo- propionamid o temperaturze topnienia 34—3BVC, N-(4-bromctfenylo)lmetylIo-!N^il to acetamid o temperaturze topnienia 59—60°G, N-feny&oimety sanokarbonamid o temperaturze topnienia 199— -^ll0°C, N-(143uJtylopirazodilo-3)-N^ -15 nokarbonamid o temperaturze warzenia 150WC/ /0,13 mm Hg, |N-)(ibutyao-,l)-N-0lf-me1tylopiralzolilOH3)lcykIopenta)- nokarbonamid o temperaturze topnienia czesci zwiazku 62^G4°C a czesci 08—<69QC, N-^14)uty^lopirazoaalo-3)- karbonaimid o temperaturze wrzenia 130yC/ /0;15 imm Hg, IN:^il-meH;yilopirazoailo-3)^-(fenyiometyio)cyiklo- penitanokarbonamid o temperaturze topnienia 88°C, N-metylo-iN^(l-fenylopirazolilOM3)acetiamid o tem¬ peraturze topnienia 67^67,5°C, N4(heksylo-l)-N-(lr!fenylopirazoa!Uo-3)cykloheksa^ nokarbonamid o temperatuirze topnienia 57-J58uC, N-(2-mdtylk)tpropenylo-l)^NHtlHmeltyiOipirazoailo^3) heksanokarbonamid o temperaituirze wrzenia 123— —126°C, N-fenylometylo-N-(li3,5-tr6jmeityllqpi(rlazolilo-4) heksanokarbonamid o temperaturze wrzenia 170UC/ /04'5 mm Hg, N- heksanokarlbonamid o temperaturze wrzenia 135°C/ /0,04 mm Hg, iN-i(2Hchlorofenyiio)metylo-N-{l ,3,54r6jmietylopdra-: zolilo-4)cyteloheksanokarbociaimid o temiperaiturze 40 topnienia 121^-aa2°C, N-(4-chlor0ifenylo)nietylo-N^( 1,3v5-to6jmettyllopa^a- zolilo-4)heksanokaribonamid o temperaturze wrze¬ nia na lazni powieitrznejj 187—jl9ll°C/0,H5 min Hg, iN- *5 cyklopentanokarbonamid o temperaturze topnienia 27—37°C, N-metylo-N-(l -meitylo-3-fenyilopdrazoiliilo-5)cy!tól<>- pentanokarbonamid o temperalturze topnienia 65— —69°C, 50 1-etoksykar.bonyio-N-metylo-N->(1-metylopirazodi- lo-3)heksanokarbonami4, |14carbokisy-N-metylo-N-iraizoliilo-3) heksanokanbonamlid, l-kar*boksyMN-metylo-N-(l-mety!lopirazoliilo-3) 55 propionamid, lneitokisykaribonyilo-NHn^DutyllOHNKl- -meltyloplir'azoliilo-3)'hekisanokar'bonamid, l-karboksy-0^-n4Dultylo^N-i(l^meitylop.irazolilo-3) heksanokarbonamid, 1-karboksy-N-n-butylo-iN-Cl -metylópirazolilo-3) eo propionamid^ Przyklady LXXI—LXXXVI. Postepujac jak w przykladaich I—XXIII wyltwarza sie nastepujace pochodne teltrazolu: 65 N-n-lbuityao^N-(2-metylo:teitrazolilo-5)-l-metylopro-L101 pionamid (bezbarwna ciecz wysuszona do stalego ciezaru w temperalbuirize 40°C/0;2 mim Hg), N4)enJzyao^^i2-meltylO(teltiraa61illo-5-l-imetylopro- pionamid o temperaturze topnienia 65yC, {N-heksylOHN-<2Hmeityloteto 5 pionamid o temlperatiurze wrzenia 120°C/0,1 mm Hg, INHii4xitylo^-(2Hmetylc4etrtazOH^ karbonamid (jasna zólta ciecz).
Wyniki analizy dla Cj^HgiN^O obliczono: C 57,3 H 8,42 N 27^8%* * znaleziono: C 57,6 H 8,65 N 27,6%>! jNUbenzyao^^nmdtylcrteitraz^ karfoonamiid o temperaturze topnienia 54UC, N^MkisyjQ-NH(l2Hmeitylo)teltjiaizolilo^ kasrfoonamid (jasna zólta ciecz suszona do stalego 15 ciezaru w teimlperaturze 25°C/0,il mm Hg).
Wyniki analizy dla C^H^NgO obliczono: C 60,2 H 0,02. N 25,1 znaleziono: C 00,41 H 0,33 N 84,8 N**>enzyIc^N-^^DenzylóteJtr.azoliao-S)-1!-metylopro- *> pionaimid o temiperaifcurze topnienia 68°C> N-nJWtyio-iN^2-Ibenzylolteitrazoililo-5)-l-metylo- propionamid (cietez wysuszona do stalego ciezaru w teniperaturze 25°C/0,1 mim Hg).
Wyniki analizy dla C16H^N^O '» obliczono: C 63,7 H,7,69 N 23,2»/d znaleziono: C 68,9 H 8,10 IN B3,2P/tf N*me^lo-iN^2r4metyloteti^^ o tem¬ peraturze wonzenia 135H140°C/0,1 mm Hg, Nrn4butyio-NH(2Hnetyiofcetra^ » nokanbonamid o temperaturze wrzenia 124UC/ /0,2 *nm Hg, tN-metylo-W^2-mjetylote)trazolilo-5)acettamid o tem¬ peraturze wrzenia 75°C/0,07 mm Hig. Po dluzlsizyaaa prizeldiowylwaiodju daije krysiztaly o temperaturze » topnienia okolo 3S°C, N^lilo^N-(2Hmelyic>ltetrazoMo^^ o tem¬ peraturze warzenia 85°C/0,15 mm Hlg, N^4-teofliM>benzylo)-IN-<2-me4yiolteJtraEO^ tamid o temjperaturze wrzenia 160°CA>,'15 mm Hg, 40 iN-metytOHN-{2~me)tylolteto namid o tem^eraiturze wrzenia ld8°C/0,05 mm Hg, N-aMlo4NH(2Hmetylote1rai^^ mid o telmjperafcurze wrzenia 126°C/D,05 mm Hg, N^lilc^N- o tem|peralturze wrzenia 140°C/0,1 mm Hg, Przyklad LXXXVII. Postejpujac jak w przy- 16 kladzie IV, wyttiwarza sie nastepujaca pochodna triazolu, jak N^-lbuJtylo-N^Jbuityao-^-metyao-^H)- -1,2,4-lfcriazoio)-ll^meltyloproipionamdd.
Zaisilirzezenia patentowe ii. S|pos6b wytwarzania nowych acyttoaminopo- chodnych 5-czlonowych zwiazków heterocyklicz- nych o ogólnym wzorze 1, w kltórym Ar oznacza -czlonowa gnujpe heteroarylowa taka jak grupa pirazolilowa, 1,2,4-triazolilowa lufa teforazolilowa, grupa acyloaminowa -NR^OR2 jest zwiazana z atomem wegla pierscienia heteroarylowego, je¬ den z atomów azotu pierscienia heteroaryllowego jest zwiazany z podstawnikiem z grupy obejmuja¬ cej atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, rodnik fenylowy i benzylowy, a jeden lub dwa podstawniki z grupy obejmujacej altom wo¬ doru, rodnik alkilowy o 1-^4 atomach wegla i rod¬ nik fenylowy sa zwiazane z pozostalymi atomami wegla pierscienia helteroarylowego, R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—flO atomach wegilai, aJkenylo- wy o 3—6 atomach weglai, cykloaftkilowy o 3—8 atomach wegla lulb rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony co najmniej jednym podstawnikiem z grupy obejmujacej aftom wodoru i atom chlo¬ rowca a R3 oznacza rodnik alkilowy o h-S ato¬ mach wejgla, alkenylowy o 2—6 atomach wegla, rodnik fenyftowy, benzylowy, rodnik alkoksytearlbo- nylowy o 1—4 atomach wegla zwiazany z rodni¬ kiem alkilowym o 4>—8 atomach wegla, rodnik karboksyalkiaowy o 2—8 atomach wegla lub acy- loksyiadfcilowy o 3—6 atomach wejgfta, przy czyim jesli Ar oznacza grupe 5-pirazolilowa, to w pozycji 1 grupy pirazoLilowej znajduje sie podstawnik in¬ ny niz grupa fenydowa wówczas, gdy zarówno R1 i R2 oznaczaja rodnik metylowy, znamienny tym, ze acyluije sie alkilowa pochodna o wzorze ArNHR1, w którym Ar i R1 maija wyzej podane znaczenie. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ArNHR1, w którym Ar i R1 maja znaczenie jak w zasftrz. 1, acyluije sie zwiaz¬ kiem o wzorze R2COXi w którym X oznacza atom chlorowca lub grupe o wzorze (RSCOK)- gdzie R2 ma znaczenie jak w zasfcrz. 1, w temperaturze otoczenia do tem^eratuiry wrzenia mieszaniny reakcyjnej.101 468 Ar-N -R1 I COR2 WzóM K V Irnn* NR'C0R R! Wzór2 <. .Nx .NRW N O N Rl Wzór 3 N—N O" NH-N R7 1rAo2 NR1COR Wzór 4
PL1976190125A 1975-06-05 1976-06-04 Sposob wytwarzania nowych acyloaminopochodnych 5-czlonowych zwiazkow heterocyklicznych PL101468B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB24225/75A GB1547564A (en) 1975-06-05 1975-06-05 Acylated amino-heteroaryl compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL101468B1 true PL101468B1 (pl) 1978-12-30

Family

ID=10208295

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976190125A PL101468B1 (pl) 1975-06-05 1976-06-04 Sposob wytwarzania nowych acyloaminopochodnych 5-czlonowych zwiazkow heterocyklicznych
PL1976196533A PL101455B1 (pl) 1975-06-05 1976-06-04 Sposob wytwarzania nowych acyloaminopochodnych 5-czlonowych zwiazkow heterocyklicznych

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976196533A PL101455B1 (pl) 1975-06-05 1976-06-04 Sposob wytwarzania nowych acyloaminopochodnych 5-czlonowych zwiazkow heterocyklicznych

Country Status (31)

Country Link
US (2) US4089962A (pl)
JP (1) JPS51146465A (pl)
AR (2) AR219280A1 (pl)
AT (1) AT355562B (pl)
AU (1) AU506564B2 (pl)
BE (1) BE842578A (pl)
BG (2) BG26515A3 (pl)
CA (1) CA1081219A (pl)
CH (2) CH618972A5 (pl)
CS (1) CS219320B2 (pl)
DD (1) DD125206A5 (pl)
DE (1) DE2625227A1 (pl)
DK (1) DK243576A (pl)
ES (2) ES448477A1 (pl)
FR (1) FR2313046A1 (pl)
GB (1) GB1547564A (pl)
GR (1) GR60336B (pl)
HU (1) HU174190B (pl)
IE (1) IE43579B1 (pl)
IL (1) IL49691A (pl)
MX (1) MX3638E (pl)
NL (1) NL7606179A (pl)
NZ (1) NZ181010A (pl)
PH (1) PH14627A (pl)
PL (2) PL101468B1 (pl)
PT (1) PT65180B (pl)
RO (1) RO70771A (pl)
SE (1) SE431646B (pl)
SU (2) SU648094A3 (pl)
YU (2) YU137276A (pl)
ZA (1) ZA763210B (pl)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7810634A (nl) * 1977-10-28 1979-05-02 May & Baker Ltd Tetrazool-derivaten.
GB2047238B (en) * 1979-03-02 1983-09-14 Glaxo Group Ltd Triazole derivatives processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4943634A (en) * 1980-09-16 1990-07-24 Eli Lilly And Company N-heterocyclic benzamides
US4801718A (en) * 1980-09-16 1989-01-31 Eli Lilly And Company Thiaiazolyl benzamides
MA19269A1 (fr) * 1980-09-16 1982-04-01 Lilly Co Eli Perfectionnement relatif a des derives de n-arylbenzamides .
US5086184A (en) * 1980-09-16 1992-02-04 Dowelanco N-heterocyclic benzamides
DE3100516A1 (de) * 1981-01-10 1982-08-12 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Pyridylaminobenzoesaeuren, ihre herstellung und verwendung
US5464860A (en) * 1988-11-30 1995-11-07 Novapharme N(pyrazol-3-yl) benzamides and pharmaceutical compositions
FR2662692B1 (fr) * 1990-05-30 1995-04-28 Novapharme Derives heterocycliques doues d'activite anticonvulsivante, procede de preparation et composition pharmaceutique.
US5258397A (en) * 1988-11-30 1993-11-02 Novapharme 3-Isoxazoyl derivatives endowed with anticonvulsant activity, procedure for their preparation and their pharmaceutical compositions
US5073566A (en) * 1989-11-30 1991-12-17 Eli Lilly And Company Angiotensin ii antagonist 1,3-imidazoles and use thereas
US5612360A (en) * 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
US5401851A (en) * 1992-06-03 1995-03-28 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
DE69720051T2 (de) * 1996-12-03 2003-09-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Harnstoffderivate
AU5410498A (en) * 1996-12-12 1998-07-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives
CA2274593A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aminopyrazole derivatives
US6180653B1 (en) 1996-12-16 2001-01-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
US6906069B1 (en) 1999-01-08 2005-06-14 Amgen Inc. LXR modulators
WO2001060818A1 (en) * 2000-02-14 2001-08-23 Tularik Inc. Lxr modulators
US6673543B2 (en) * 2000-04-05 2004-01-06 Tularik, Inc. Solid phase synthesis of LXR ligands
WO2002023986A1 (en) * 2000-08-25 2002-03-28 Sankyo Company, Limited 4-acylaminopyrazole derivatives
WO2003063796A2 (en) * 2002-01-30 2003-08-07 Tularik Inc. Heterocyclic arylsulfonamidobenzylic compounds
US7335779B2 (en) * 2002-03-08 2008-02-26 Quonova, Llc Modulation of pathogenicity
KR100849021B1 (ko) 2007-06-19 2008-07-29 (주)더페이스샵코리아 카페익산 유도체 및 이를 함유하는 조성물
US20230225321A1 (en) 2020-04-28 2023-07-20 Universidade Federal Do Parana Arthropod repellents obtained by chemically converting lactic acid, lactates or other lactic acid derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA698428A (en) 1964-11-24 W. Lynn John Substituted triazole compounds and polymerization products thereof
US2467895A (en) * 1946-04-12 1949-04-19 American Cyanamid Co Piperazine derivatives and method of preparing the same
US2953491A (en) * 1957-11-21 1960-09-20 American Cyanamid Co Fungicide
US2914536A (en) * 1957-11-21 1959-11-24 American Cyanamid Co Novel 3-acylamino triazoles
GB1111680A (en) 1965-12-01 1968-05-01 Shell Int Research Improvements in or relating to ester-base compositions
US3457350A (en) * 1966-10-26 1969-07-22 American Cyanamid Co Method of treating asthma
GB1497536A (en) 1973-12-17 1978-01-12 Lilly Industries Ltd 2-acylaminooxazoles methods for their preparation and their use

Also Published As

Publication number Publication date
RO70771B (ro) 1983-07-30
JPS51146465A (en) 1976-12-16
DD125206A5 (pl) 1977-04-06
ZA763210B (en) 1978-01-25
FR2313046B1 (pl) 1982-09-24
YU137276A (en) 1982-10-31
MX3638E (es) 1981-04-13
BG26515A3 (bg) 1979-04-12
SU648094A3 (ru) 1979-02-15
FR2313046A1 (fr) 1976-12-31
SE431646B (sv) 1984-02-20
PL101455B1 (pl) 1978-12-30
GB1547564A (en) 1979-06-20
PT65180A (en) 1976-07-01
PT65180B (en) 1978-11-06
IE43579B1 (en) 1981-04-08
AT355562B (de) 1980-03-10
IL49691A (en) 1980-09-16
SE7606225L (sv) 1976-12-06
NZ181010A (en) 1978-04-28
IE43579L (en) 1976-12-05
ATA412376A (de) 1979-08-15
YU123376A (en) 1982-10-31
GR60336B (en) 1978-05-09
AR217662A1 (es) 1980-04-15
CA1081219A (en) 1980-07-08
IL49691A0 (en) 1976-07-30
BG25211A3 (en) 1978-08-10
RO70771A (ro) 1983-08-03
US4166123A (en) 1979-08-28
CS219320B2 (en) 1983-03-25
BE842578A (fr) 1976-12-03
NL7606179A (nl) 1976-12-07
SU654168A3 (ru) 1979-03-25
CH618972A5 (pl) 1980-08-29
DE2625227A1 (de) 1976-12-23
CH622254A5 (pl) 1981-03-31
AU506564B2 (en) 1980-01-10
DK243576A (da) 1976-12-06
AR219280A1 (es) 1980-08-15
PH14627A (en) 1981-10-12
ES460711A1 (es) 1978-04-16
US4089962A (en) 1978-05-16
AU1461876A (en) 1977-12-08
ES448477A1 (es) 1977-11-01
HU174190B (hu) 1979-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL101468B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych acyloaminopochodnych 5-czlonowych zwiazkow heterocyklicznych
US3946029A (en) Indole derivatives
KR830001243B1 (ko) N-(페녹시알킬) 이미다졸 유도체의 제조방법
US3801631A (en) 2&#39;-hydroxy-5&#39;-(1-hydroxy-2-(2-methyl-1-phenyl-2-propylamino)ethyl)meth-anesulfonanilide and its salts
CA2750339A1 (en) Bumetanide, furosemide, piretanide, azosemide, and torsemide analogs, compositions and methods of use
US3975532A (en) Hexahydro-1H-furo(3,4-c) pyrrole compounds for treating pain
JP3066901B2 (ja) 心臓保護トコフェロール類似体
HU186560B (en) Process for producing pharmaceutically active new bracket-3-amino-propoxy-bracket closed-biaenzyl derivatives
US3954748A (en) 3-Alkoxy-thianapthene-2-carboxamides
KR900006118B1 (ko) 4-퀴놀론 유도체의 제법
UA57031C2 (uk) Фармацевтична композиція та похідні 4-оксобутанової кислоти
PL103682B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych indazoliloksy-4-propanoloaminy
FI98519C (fi) Menetelmä substituoitujen indolien valmistamiseksi
CN107245074A (zh) 用于治疗脑梗死的化合物及其制备方法
KR20010070381A (ko) 나프토퀴논계 화합물을 포함하는 항암제
US4012394A (en) Indole derivatives
US3577551A (en) Methods for treating pain,inflammation and cough
US4914111A (en) 4-Benzylthiophene (or furan)-2-sulfonamides as antiglaucoma agents
EP1963270B1 (en) Quaternary 3 -amido, n-methylpyridinium salts as anti -inflammatory agents
US3976780A (en) Methods of protection against emesis in mammals by administration of a 3-alkoxy-thianaphthene-2-carboxamide
US3766245A (en) 3,5-dialkoxyalkoxy-4-substituted benzoic acid esters
JPH01131150A (ja) エタノールアミン誘導体
JPS61109787A (ja) 置換チオフエン‐２‐スルホンアミド抗緑内障剤
JPH02250831A (ja) ３，４―ジヒドロ―２ｈ―ベンゾピラン誘導体及びそれを有効成分とする抗消化性潰瘍剤
US4094991A (en) Substituted n-(carboxymethyl)-3-aminopropan-2-ol derivatives