JP4434745B2 - 複素環式アリールスルホンアミドベンジル化合物 - Google Patents
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Description
各R18は独立して、H、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、ハロ(C1−C8)アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選ばれる。
他の側面において、本発明は細胞のLXRを調節する方法を提供し、該方法は細胞に上記式Iの化合物を含有する組成物を投与するか、あるいは細胞をその組成物と接触させることによる。
定義
本明細書で用いる語句“ヘテロ原子”とは、酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)および硅素(Si)を含むことを意味する。
語句“アルキル”とは、それ自体または別の置換基の一部として、他に特別な記載のない限り、指定の炭素原子数(すなわち、C1−C8は1〜8個の炭素を意味する)を有する完全飽和の、直鎖もしくは分枝鎖または環式炭化水素基、あるいはこれらの組合せを意味する。アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、これらの同族体および異性体、たとえばn−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル等が挙げられる。
語句“ヘテロアルキル”とは、それ自体または別の語句と組合せて、他に特別な記載のない限り、記載の炭素原子数およびO、N、SiおよびSからなる群から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する、安定な直鎖もしくは分枝鎖または環式炭化水素基、あるいはこれらの組合せを意味し、ここで、窒素および硫黄原子は必要に応じて、酸化されてよく、また窒素ヘテロ原子は必要に応じて、4級化されてもよい。
語句“アリール”とは、他に特別な記載のない限り、単環または共に縮合あるいは共有結合した多環(三環以下)であってよいポリ不飽和の、概して芳香族炭化水素置換基を意味する。アリール基の非制限的具体例としては、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、4−ビフェニルおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンが挙げられる。
本明細書で用いる語句“LXR−仲介病態または障害”とは、LXR活性が不適当、たとえば正常より低いかあるいは高いことが特徴の病態または障害を指称する。不適当なLXR機能活性は、LXRを正常には発現しない、細胞中のLXR形質発現の結果として起こりうるもので、LXR形質発現を減少し(たとえば脂質および代謝障害および疾患に導き)、またはLXR形質発現を増加した。
本発明は、細胞内のLXR機能を調節する組成物、化合物および方法を提供する。この調節に用いる組成物は典型例として、有効量のLXR−調節化合物を含有するものである。一般に、有効量のLXR−調節化合物は、細胞に基づくレポーター遺伝子アッセイ、またはU.S.同時係属出願No.08/975614(1997年11月21日出願)および09/163713(1998年9月30日出願)に記載のアッセイなどの生化学ペプチド−センサーアッセイにおけるLXR活性の50パーセントの増加/減少をもたらす濃度の化合物である。
YはH、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニルまたは(C2−C8)ヘテロアルキル、但し、Yが置換された(C1−C8)アルキルのとき、その置換基はフッ素原子以外である。
また本発明のこの側面には、上記化合物の医薬的に許容しうるいずれの塩も含まれる。
好ましい具体例の他のグループにおいて、R1は、
R2はH、(C1−C8)アルキル、(C2−C8)ヘテロアルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C3−C8)シクロアルキルおよび(C4−C8)シクロアルキル−アルキルから選ばれ、ここで、R2のいずれのアルキル部も必要に応じて、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから独立して選ばれる1〜3の置換基で置換されてよく;
R3はアリールおよびヘテロアリールから選ばれ、該アリールまたはヘテロアリール基は必要に応じて、ハロゲン、シアノ、ニトロ、R16、OR16、SR16、COR16、CO2R16、NHR16、N(R16)2、CONHR16、CON(R16)2、NHSO2R16、NHC(O)R16、フェニル、フェニル(C1−C8)アルキルおよびフェニル(C2−C8)ヘテロアルキルから独立して選ばれる1〜5の置換基で置換されてよく;ここで、各R16は独立して、(C1−C8)アルキル、(C3−C8)アルケニル、(C3−C8)アルキニル、(C2−C8)ヘテロアルキルおよびハロ(C1−C8)アルキルから選ばれ、または同じ窒素原子に結合する2つのR16基は共に合して、5員〜8員環を形成する。必要に応じて、R2とR4は共に合して、N、OおよびSから選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する5員〜6員縮合環を形成してもよい。
好ましい具体例のこれらのグループのそれぞれの中で、もっと好ましい幾つかの基が含まれる。すなわち、以下の記載で、XがHまたはXがOHの具体例が好ましい。
式Iの化合物の幾つかは、立体異性体として存在してもよく、本発明はこれら化合物の活性な立体異性体の全てを包含する。
さらに別の側面において、本発明は細胞中のLXRレセプタ、好ましくはLXRαの作用を調節する方法を提供する。この方法によれば、作用薬または拮抗薬効果を見つけるため、式Iの化合物含有の十分濃度の組成物に細胞を接触せしめる。好ましい具体例において、組成物は、所定のLXR−仲介病態に対し所望の治療または予防効果を付与することが決まっている、量の化合物を含有する。
本発明化合物を製造する幾つかの方法を、以下に示す反応式や実施例で具体的に説明する。出発物質は、公知の手順でまたは例示に準じて作られる。当業者であれば、該化合物の合成に類似の方法を採用しうることが理解されるであろう。
反応式8:
代表的な化合物および組成物について、インビトロおよびインビボでの薬理活性を有することを証明した。たとえば、それらは、細胞生理機能を明確に調節して、関連病状を縮小したり、あるいは予防を付与しまたは高めることができる。
本発明は、疾患を処置しもしくは薬予防を付与し、細胞中のLXRレセプタ機能を活性化し、宿主の血液コレステロール濃度を縮小し、腫瘍等の生長を含む異常な細胞増殖を衰えさせおよび/または縮小するための、主題化合物および組成物を用いる方法を提供する。これらの方法は概して、細胞を有効量の主題化合物あるいは医薬的に許容しうる組成物と接触させるか、または該化合物あるいは組成物を宿主に投与することを必要とする。
組成物は、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ、トローチ、硬質キャンディー、粉剤、スプレー剤、クリーム、坐剤等を含む、いずれかの適切な形状で提供されうる。かかる組成物は、医薬的に許容しうる投与用量単位またはバルクにて、幅広い多様な容器に組み込むことができる。たとえばカプセル、丸剤等を含む種々の容器に投与用量単位を含ませることができる。
1H−NMRスペクトルは、Varian Gemini 400MHz NMR分光計で記録した。有意のピークをタビュレータ作製し、概してプロトンの数、多重項(s:一重項、d:二重項、t:三重項、q:四重項、m:多重項、br s:ブロード一重項)およびヘルツ単位のカップリング定数を記載する。電子電離(EI)質量スペクトルは、Hewlett Packard 5989A質量分析器で記録した。
以下で用いる化合物の幾つかは、本発明と同日付出願の、U.S.同時係属出願(名称:“アリールスルホンアミドベンジル化合物”)で概説される手順に従って製造した。特に下記で参照される実施例78および88はそれぞれ、製造例AおよびBとして示される。
1H−NMR(CDCl3):δ6.99(dd、J=4.0Hz、1.7Hz、1H)、6.93(t、J=2.0Hz、1H)、6.12(dd、J=4.0Hz、2.6Hz、1H)、4.50(t、J=5.2Hz、2H)、3.65(t、J=5.2Hz、2H)、3.28(s、3H)、2.42(s、3H)
質量スペクトル(ESI)m/e=136.1(M−31)
1H−NMR(CDCl3):δ6.99(dd、J=4.0Hz、1.7Hz、1H)、6.93(t、J=2.0Hz、1H)、6.12(dd、J=4.0Hz、2.6Hz、1H)、4.50(t、J=5.2Hz、2H)、3.65(t、J=5.2Hz、2H)、3.28(s、3H)、2.42(s、3H)
質量スペクトル(ESI)m/e=136.1(M−31)
1H−NMR(CDCl3):δ7.48−7.59(m、3H)、7.41(t、J=7.5Hz、2H)、7.19(d、J=8.6Hz、2H)、6.99(d、J=8.6Hz、2H)、6.62(dd、J=2.7Hz、1.9Hz、1H)、6.30(dd、J=3.6Hz、1.8Hz、1H)、6.15(t、J=3.2Hz、1H)、3.94(s、1H)、3.77−3.86(m、1H)、3.59−3.67(m、1H)、3.33−3.45(m、2H)、3.27(s、3H)、3.16(s、3H)、2.21−2.31(m、1H)、2.01−2.11(m、1H)、0.80(t、J=7.4Hz、3H)
質量スペクトル(ESI)m/e=451.1(M+23)
4.5mLのTHF中の102mg(0.61ミリモル)のN−メトキシエチル−2−アセチルピロールの溶液に−78℃にて、LHMDS/THFの1.0M溶液670μL(0.67ミリモル)を滴下し、得られる混合物を30分間撹拌する。この後、57μL(0.92ミリモル)のMeIを滴下し、混合物を−78℃で1.5h撹拌し、次いで0℃に加温し、さらに45分間撹拌する。
1H−NMR(CDCl3):δ7.00(dd、J=4.0Hz、1.7Hz、1H)、6.92(t、J=2.1Hz、1H)、6.13(dd、J=4.1Hz、2.5Hz、1H)、4.50(t、J=5.1Hz、2H)、3.65(t、J=5.2Hz、2H)、3.29(s、3H)、2.81(q、J=7.4Hz、2H)、1.17(t、J=7.4Hz、3H)
質量スペクトル(ESI)m/e=150.1(M−31)
1H−NMR(CDCl3):δ7.39−7.61(m、5H)、7.19(d、J=8.6Hz、2H)、6.99(d、J=8.5Hz、2H)、6.60−6.63(m、1H)、6.39−6.42(m、1H)、6.15(t、J=3.1Hz、1H)、3.98(s、1H)、3.75−3.85(m、1H)、3.58−3.67(m、1H)、3.31−3.44(m、2H)、3.26(s、3H)、3.16(s、3H)、1.95−2.22(m、2H)、1.39−1.56(m、1H)、0.90−1.05(m、1H)、0.87(t、J=7.2Hz、3H)
質量スペクトル(ESI)m/e=465.2(M+23)
6mLのTHF中の150mg(0.90ミリモル)のN−メトキシエチル−2−アセチルピロールの溶液に−78℃にて、LHMDS/THFの1.0M溶液990μL(0.99ミリモル)を滴下し、得られる混合物を30分間撹拌する。その後、108μL(1.35ミリモル)のEtIを滴下し、混合物を0℃に加温し、2.5h撹拌し、次いでさらに室温まで加温し、さらに2.5h撹拌する。その後、43μL(0.54ミリモル)のEtIを加え、混合物を1h撹拌する。反応混合物に塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて、反応を抑え、EtOAcで抽出する。
1H−NMR(CDCl3):δ7.00(dd、J=4.0Hz、1.6Hz、1H)、6.92(t、J=2.0Hz、1H)、6.13(dd、J=4.0Hz、2.5Hz、1H)、4.50(t、J=5.1Hz、2H)、3.65(t、J=5.1Hz、2H)、3.29(s、3H)、2.75(t、J=7.3Hz、2H)、1.67−1.78(m、2H)、0.97(t、J=7.4Hz、3H)
質量スペクトル(ESI)m/e=164.1(M−31)
1H−NMR(CDCl3):δ7.51−7.60(m、3H)、7.43(t、J=7.8Hz、2H)、7.04(d、J=8.4Hz、2H)、6.98(d、J=8.5Hz、2H)、6.65(s、1H)、6.13(t、J=3.4Hz、1H)、6.10−6.13(m、1H)、4.06−4.13(m、1H)、3.68−3.82(m、2H)、3.27(t、J=5.9Hz、2H)、3.21(s、3H)、3.13(s、3H)、1.57(t、J=7.2Hz、3H)
質量スペクトル(ESI)m/e=421.1(M+23)
1H−NMR(CDCl3):δ7.00(dd、J=4.0Hz、1.7Hz、1H)、6.92(t、J=2.1Hz、1H)、6.13(dd、J=4.1Hz、2.5Hz、1H)、4.50(t、J=5.1Hz、2H)、3.65(t、J=5.2Hz、2H)、3.29(s、3H)、2.81(q、J=7.4Hz、2H)、1.17(t、J=7.4Hz、3H)
質量スペクトル(ESI)m/e=150.1(M−31)
1H−NMR(CDCl3):δ7.50−7.61(m、3H)、7.40−7.47(m、2H)、7.05(d、J=8.5Hz、2H)、6.97(d、J=8.4Hz、2H)、6.62(t、J=2.2Hz、1H)、6.10−6.17(m、2H)、3.71−3.92(m、3H)、3.25(t、J=6.2Hz、2H)、3.21(s、3H)、3.13(s、3H)、1.96−2.07(m、1H)、1.74−1.86(m、1H)、1.21−1.42(m、2H)、0.91(t、J=7.3Hz、3H)
質量スペクトル(ESI)m/e=449(M+23)
30mLのDMF中の450mg(11.25ミリモル)のNaH(鉱油中、60%分散液)の懸濁液に0℃にて、990mg(10.41ミリモル)のピロール−2−カルボキシアルデヒドを加え、混合物を0℃で1.5h撹拌する。その後、1.03mL(10.96ミリモル)の2−ブロモメチル・メチルエーテルを加え、混合物を50℃に加温し、2.75h撹拌する。反応混合物を室温まで冷却せしめ、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて、反応を抑え、EtOAcで抽出する。有機層を水および塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮する。
1H−NMR(CDCl3):δ9.53(d、J=1.0Hz、1H)、7.03(s、1H)、6.95(dd、J=4.0Hz、1.7Hz、1H)、6.23(dd、J=4.0Hz、2.5Hz、1H)、4.50(t、J=5.1Hz、2H)、3.66(t、J=5.1Hz、2H)、3.29(s、3H)
質量スペクトル(ESI)m/e=122(M−31)
37.5mLのTHF中の1.49g(4.59ミリモル)のN−(4−ブロモフェニル)−N−メチルベンゼンスルホンアミド(製造例A/工程C参照)の溶液に−78℃にて、t−BuLi/ペンタンの1.7M溶液5.94mL(10.10ミリモル)を滴下し、得られる混合物を−78℃で15分間撹拌する。次いでこの混合物に、6mLのTHF中の1.01g(6.59ミリモル)のN−メトキシエチルピロール−2−カルボキシアルデヒドの溶液を加え、混合物を4hにわたって−30℃まで徐々に加温せしめる。その後、反応混合物に塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて、反応を抑え、EtOAcで抽出する。
1H−NMR(CDCl3):δ7.52−7.64(m、3H)、7.45(t、J=7.6Hz、2H)、7.38(d、J=8.3Hz、2H)、7.06(d、J=8.3Hz、2H)、6.70(s、1H)、6.09(t、J=2.6Hz、1H)、5.85(s、1H)、5.65(t、J=1.6Hz、1H)、4.03−4.21(m、3H)、3.60−3.71(m、2H)、3.35(s、3H)、3.19(s、3H)
質量スペクトル(ESI)m/e=423.1(M+23)
1H−NMR(CDCl3):δ7.52−7.60(m、3H)、7.45(t、J=7.7Hz、2H)、7.09(d、J=8.4Hz、2H)、7.00(d、J=8.4Hz、2H)、6.68(t、J=2.0Hz、1H)、6.10(t、J=3.1Hz、1H)、5.85(s、1H)、3.95(s、2H)、3.88(t、J=5.8Hz、2H)、3.45(t、J=5.8Hz、2H)、3.27(s、3H)、3.16(s、3H)
質量スペクトル(ESI)m/e=407.1(M+23)
20mLのDMF中の268mg(6.70ミリモル)のNaH(油中、60%分散液)の懸濁液に0℃にて、1.01g(6.19ミリモル)の2−(トリフルオロアセチル)ピロールを加え、混合物を0℃で1h撹拌する。その後、765μL(6.51ミリモル)の2−ブロモエチル・エチルエーテルを加え、混合物を60℃に加温し、16h撹拌する。その後、反応混合物を室温まで冷却せしめ、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて、反応を抑え、EtOAcで抽出する。有機層を水および塩水で洗い、Na2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮する。
1H−NMR(CDCl3):δ7.19(s、1H)、6.25−6.30(m、1H)、4.52(t、J=5.1Hz、1H)、3.69(t、J=5.4Hz、2H)、3.42(q、J=7.0Hz、2H)、1.13(t、J=7.0Hz、3H)
質量スペクトル(ESI)m/e=190(M−45)
この化合物は、標準方法[U.S.同時係属出願(名称:“アリールスルホンアミドベンジル化合物”)の実施例1/工程A参照]に従って、4−ブロモアニリンのN−メチル化により製造した。
1H−NMR(DMSO):δ2.64(s、3H)、5.82(br s、1H)、6.46−6.49(m、2H)、7.18−7.21(m、2H)
5mLのピリジン中の0.61g(3.3ミリモル)の4−ブロモ−N−メチルアニリンおよび0.5mL(3.92ミリモル)のベンゼンスルホニルクロリドの溶液を、室温で12h撹拌する。その後、ヘプタンと共沸蒸留して、ピリジンを除去する。残渣をシリカにて、クロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc=9:1)で精製して、上記化合物を得る。
1H−NMR(DMSO):δ3.12(s、3H)、7.04−7.08(m、2H)、7.50−7.62(m、6H)、7.69−7.74(m、1H)
4mLのEt2O中の75mg(0.23ミリモル)のN−(4−ブロモフェニル)−N−メチル−ベンゼンスルホンアミドの溶液に−78℃にて、t−BuLi/ペンタンの1.7M溶液285μL(0.49ミリモル)を滴下し、得られる混合物を−78℃で10分間撹拌する。次いでこの混合物に、3mLのTHF中の81mg(0.34ミリモル)のN−エトキシエチル−2−トリフルオロアセチルピロールの溶液を加え、混合物を18hにわたり室温まで徐々に加温せしめる。反応混合物に塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて、反応を抑え、EtOAcで抽出する。コンバインした有機層をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮する。
1H−NMR(CDCl3):δ7.49−7.60(m、3H)、7.42(t、J=7.4Hz、2H)、7.32(d、J=8.5Hz、2H)、7.06(d、J=8.7Hz、2H)、6.67(dd、J=2.7Hz、1.7Hz、1H)、6.45−6.50(m、1H)、6.20(t、J=3.3Hz、1H)、5.82(s、1H)、3.76−3.85(m、1H)、3.55−3.65(m、2H)、3.43−3.52(m、2H)、3.29−3.38(m、1H)、3.17(s、3H)、1.15(t、J=7.0Hz、3H)
質量スペクトル(ESI)m/e=505.1(M+23)
1H−NMR(CDCl3):δ7.50−7.61(m、3H)、7.41−7.49(m、2H)、7.22−7.28(m、2H)、7.07(d、J=8.3Hz、2H)、6.66(s、1H)、6.32(s、1H)、6.18(t、J=3.2Hz、1H)、5.06(q、JC−F=9.2Hz、1H)、3.79−3.83(m、2H)、3.31−3.57(m、4H)、3.14(s、3H)、1.13(t、J=7.0Hz、3H)
質量スペクトル(ESI)m/e=489.1(M+23)
Claims (3)
- 下式
ここでR11はピロリルであって、該ピロリル基はハロゲン、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 3 −C 8 )アルケニル、(C 3 −C 8 )アルキニル、CH 2 CH 2 OCH 3 、ハロ(C 1 −C 8 )アルキルおよびフェニル(C 1 −C 6 )アルキルより独立して選択される1個から2個の置換基で任意に置換され、
XはHおよびOHよりなる群から選択され、
YはHまたは(C1−C8)アルキルであり、
R2は、H、(C 1 −C 8 )アルキル、(C 3 −C 8 )シクロアルキルおよび(C 4 −C 8 )シクロアルキル−アルキルよりなる群から選択され、ここでR2のいずれのアルキル部分もハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソおよびアミノから選択される1個から3個の置換基で任意に置換され、
R3は、フェニルである。〕
で表される化合物およびその薬学的に許容される塩。 - XがOHである、請求項1の化合物。
- XがHである、請求項1の化合物。
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