JP5015586B2 - Ｅｐ４受容体アンタゴニスト - Google Patents

Ｅｐ４受容体アンタゴニスト Download PDF

Info

Publication number
JP5015586B2
JP5015586B2 JP2006502209A JP2006502209A JP5015586B2 JP 5015586 B2 JP5015586 B2 JP 5015586B2 JP 2006502209 A JP2006502209 A JP 2006502209A JP 2006502209 A JP2006502209 A JP 2006502209A JP 5015586 B2 JP5015586 B2 JP 5015586B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
furan
biphenyl
yloxymethyl
carboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2006502209A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2006516600A (ja
Inventor
クラーク，デイビッド，エドワード
クラーク，ケネス，ライル
コールマン，ロバート，アレクサンダー
デイビス，リチャード，ジョン
フェントン，ギャリー
ハリス，ニール，ビクター
ヒンド，ジョージ
ニュートン，クリトファー，グレゴリー
オックスフォード，アレクサンダー，ウィリアム
スタトル，キース，アルフレッド，ジェイムス
サットン，ジョナサン，マーク
Original Assignee
アステランド ユーケイ リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0302094.8A external-priority patent/GB0302094D0/en
Application filed by アステランド ユーケイ リミテッド filed Critical アステランド ユーケイ リミテッド
Publication of JP2006516600A publication Critical patent/JP2006516600A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5015586B2 publication Critical patent/JP5015586B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

本発明はEP4受容体アンタゴニスト、かかる化合物を含んでなる医薬組成物、種々の疾病の処置のためのかかる化合物および組成物の使用に関する。
プロスタノイドはプロスタグランジン(PG)およびトロンボキサン(Txs)を含み、それらの受容体は、天然に存在する5種類のプロスタノイド、PGD2、PGE2、PGF2α、PGI2およびTxA2のそれぞれに対するそれらの感受性に基づき、5つの異なるクラス(DP、EP、FP、IPおよびTP)に属する(Coleman, R.A., Prostanoid Receptors. IUPHAR compendium of receptor characterisation and classification, 第2版, 338-353, ISBN 0-9533510-3-3, 2000)。 EP受容体(それに対する内因性リガンドはPGE2である)はEP1、EP2、EP3およびEP4と呼ばれる4種類にさらに分類される。これら4種類EP受容体はクローニングされており、分子レベルおよび薬理学的レベルの双方で異なっている(Coleman, R.A., 2000)。
EP4アンタゴニストは疼痛の処置、特に、片頭痛を含む一次性頭痛障害、および薬剤性頭痛などの二次性頭痛障害の処置に有用であることが知られている(WO 00/18405およびWO 01/72302)。脳血管の拡張およびそれに続く、血管周囲の三叉感覚求心神経を刺激する疼痛の刺激は片頭痛の病態生理学において重要な役割を果たすと認識されている。また、シクロオキシゲナーゼの活性化およびPGE2の生成に関連する無菌性炎症応答も片頭痛の病態生理学に関連づけられている。PGE2レベルは片頭痛発作中に上昇することが示されており、PGE2は、脳動脈を直接拡張することにより、また、三叉神経からの血管作用性／炎症誘発性ペプチドの放出を刺激することにより片頭痛の痛みに寄与する。PGE2のこれらの作用は全面的に、または一部にEP4受容体が介在する。従って、EP4アンタゴニストを使用することでEP4受容体と結合させ、EP4受容体の刺激を妨げることにより片頭痛の痛みを処置することができる。
また、EP4アンタゴニストは他のいくつかの症状および疾病の処置にも有用であり得る。例えば、それらは、
慢性関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎に関連する疼痛の処置；
筋骨格性疼痛、腰痛および頸部痛、捻挫および筋ちがい、神経因性疼痛、交感神経系関連疼痛、筋炎、癌および繊維筋痛症関連疼痛、インフルエンザ、または風邪、リウマチ熱などの他のウイルス感染症に関連する疼痛；非潰瘍性消化不良、過敏性腸症候群などの腸疾患に関連する疼痛；非心性胸痛、心筋虚血関連疼痛、手術後疼痛、頭痛、歯痛および月経困難症関連疼痛(神経因性疼痛症候群は糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非特異性腰痛、多発性硬化症性疼痛、繊維筋痛症、HIV関連神経障害、疱疹後神経痛、三叉神経痛および身体外傷を原因とする疼痛を含む)の処置；
慢性関節リウマチおよび変形性関節症、乾癬、皮膚炎、網膜炎、結膜炎、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、大腸炎、腎炎、歯肉炎および肝炎をはじめとする炎症性疾患の処置；
家族性腺腫様ポリープ、子宮内膜癌腫、結腸直腸癌および子宮頚癌をはじめとする癌の処置；
骨形成異常、または骨粗鬆症などの再吸収を含む骨障害の処置；
子宮筋層性および子宮内膜性疾患の処置に関する婦人科保健；
下痢をはじめとする胃腸疾患の処置；
自己免疫疾患、免疫不全疾患、臓器移植およびHIV感染の潜伏期間の増大の処置；
血小板機能不全疾患(例えば、閉塞性血管疾患)の処置；
種々の浮腫、高血圧症、月経前緊張症、尿結石、乏尿症、高リン酸尿症、糸球体間質増殖性糸球体腎炎、慢性腎不全などを処置または予防するための利尿作用を有する薬物の調製；
インポテンスまたは勃起不全、および女性の性機能不全の処置；
発毛障害の処置；
睡眠発作および不眠症などの睡眠障害の処置；
心血管疾患、および低血圧症に関連するショック状態(例えば、敗血性ショック)の処置；
神経変性性疾患の処置、および卒中、心停止、心肺バイパス、外傷性脳損傷、または脊髄損傷後の神経傷害の予防；
耳鳴の処置；
依存症の処置；および
糖尿病の合併症の処置
に使用できる。
EP4アンタゴニストは既知であるが、新規なEP4アンタゴニスト、特に他のEP受容体、すなわちEP1、EP2およびEP3に対して選択性のあるEP4アンタゴニストを見つけることが望ましい。
本発明の第一の態様は、
治療法に用いるための式(I):
Figure 0005015586
［式中、
R2はHまたは場合により置換されていてもよいC1-4アルキル基であり；
Yは-(CH2)n-X-(ここで、nは1または2であり、XはO、S、S(=O)、S(=O)2、またはNRN1であり、ここでRN1はHまたは場合により置換されていてもよいC1-4アルキルから選択される)であるか、またはYは-C(=O)NRN2-(ここで、RN2はH、および場合により置換されていてもよいC1-7アルキルまたはC5-20アリールから選択される)であり；
R3は場合により置換されていてもよいさらなるC6アリール基と連結された場合により置換されていてもよいC6アリール基であり、ここで両C6アリール基がベンゼン環である場合、この二環の間に、両環の結合に隣接して酸素橋が存在してもよく；
Aは単結合またはC1-3アルキレン基であり；かつ、
R5は
(i)カルボキシ；
(ii)式(II)の基：
Figure 0005015586
；または
(iii)式(III)の基：
Figure 0005015586
｛式中、Rは場合により置換されていてもよいC1-7アルキル、C5-20アリールまたはNRN3RN4であり、ここで、RN3およびRN4は場合により置換されていてもよいC1-4アルキルから独立に選択される｝；
(iv)テトラゾール-5-イル
のいずれかである］
の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明の第二の態様は、式(I)：
Figure 0005015586
［式中、
R2はHまたは場合により置換されていてもよいC1-4アルキル基であり；
Yは-(CH2)n-X-(ここで、nは1または2であり、XはO、S、S(=O)、S(=O)2、またはNRN1であり、ここでRN1はHまたは場合により置換されていてもよいC1-4アルキルから選択される)であるか、またはYは-C(=O)NRN2-(ここで、RN2はH、および場合により置換されていてもよいC1-7アルキルまたはC5-20アリールから選択される)であり；
R3は場合により置換されていてもよいさらなるC6アリール基と連結された場合により置換されていてもよいC6アリール基であり、ここで両C6アリール基がベンゼン環である場合、この二環の間に、両環の結合に隣接して酸素橋が存在してもよく；
Aは単結合またはC1-3アルキレン基であり；かつ、
R5は
(i)カルボキシ；
(ii)式(II)の基：
Figure 0005015586
；または
(iii)式(III)の基：
Figure 0005015586
｛式中、Rは場合により置換されていてもよいC1-7アルキル、C5-20アリールまたはNRN3RN4であり、ここで、RN3およびRN4は場合により置換されていてもよいC1-4アルキルから独立に選択される｝；
(iv)テトラゾール-5-イル
のいずれかであり、
ただし、R2がメチルであり、Yが-CH2-O-であり、かつ、R5がカルボキシまたはそのC1-7アルキルエステルであるとき、R3は
(i)
Figure 0005015586
；または
(ii)
Figure 0005015586
ではない］
の化合物、またはその塩、溶媒和物および化学的に保護された形態を提供する。
本発明の第三の態様は、第一の態様で定義されたような式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を、医薬上許容される担体または希釈剤とともに含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明のさらなる態様は、EP4受容体の拮抗作用により緩和される症状の処置用の薬剤の製造における、式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の態様は、EP4受容体の拮抗作用により緩和され得る症状を処置する方法であって、処置を必要とする患者に有効量の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
EP4受容体の拮抗作用により緩和され得る症状は上記の通りであり、詳しくは一次性頭痛障害、最も詳しくは片頭痛が挙げられる。
本発明はまた、細胞を有効量の式(I)の化合物と接触させることを含む、in vitroまたはin vivo においてEP4受容体に拮抗する方法も提供する。
いくつかの実施形態では、上記の化合物は他の3つのEP受容体、すなわち、EP1、EP2およびEP3の拮抗作用に対して選択性のあるものであり得る。この選択性により本発明の化合物の作用のターゲッティングが可能となり、ある種の症状の処置に利益がある可能性がある。
定義
モノデンテート基
(すなわち、共有結合点を1つ有する基)
アルキル：本明細書において「アルキル」とは、1〜7個の炭素原子(特に断りのない限り)を有する炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分をさし、脂肪族であっても脂環式であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい。よって、「アルキル」としては、以下に述べるサブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルなどが挙げられる。
アルキル基に関して、接頭辞(例えば、C1-4、C1-7)は炭素原子数または炭素原子数の範囲を表す。例えば、本明細書において「C1−4アルキル」とは、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基をさす。アルキル基の例としてはC1-4アルキル(「低級アルキル」)およびC1−7アルキルが挙げられる。最初の接頭辞は、例えば、不飽和アルキル基の場合には最初の接頭辞は少なくとも2でなければならず、環状アルキル基の場合には接頭辞は少なくとも3でなければならないなど、他の制限によって変わり得ることに留意すべきである。
飽和アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル(C1)、エチル(C2)、プロピル(C3)、ブチル(C4)、ペンチル(C5)、ヘキシル(C6)およびヘプチル(C7)が挙げられる。
飽和直鎖アルキル基の例としては、限定されるものではないが、メチル(C1)、エチル(C2)、n-プロピル(C3)、n-ブチル(C4)、n-ペンチル(アミル)(C5)、n-ヘキシル(C6)、およびn-ヘプチル(C7)が挙げられる。
飽和分枝アルキル基の例としては、イソプロピル(C3)、イソブチル(C4)、sec-ブチル(C4)、tert-ブチル(C4)、イソペンチル(C5)、およびネオペンチル(C5)が挙げられる。
アルケニル：本明細書において「アルケニル」とは、1以上の炭素-炭素二重結合を有するアルキル基をさす。アルケニル基の例としては、C2-4アルケニルおよびC2-7アルケニルが挙げられる。アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル(ビニル, -CH=CH2)、1-プロペニル(-CH=CH-CH3)、2-プロペニル(アリル, -CH-CH=CH2)、イソプロペニル(1-メチルビニル, -C(CH3)=CH2)、ブテニル(C4)、ペンテニル(C5)、およびヘキセニル(C6)が挙げられる。
アルキニル：本明細書において「アルキニル」とは、1以上の炭素-炭素三重結合を有するアルキル基をさす。アルキニル基の例としては、C2-4アルキニルおよびC2-7アルキニルが挙げられる。アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニル(エチニル, -C≡CH)および2-プロピニル(プロパルギル, -CH2-C≡CH)が挙げられる。
シクロアルキル：本明細書において「シクロアルキル」とは、シクリル基でもあるアルキル基をさし、炭素環式化合物の炭素環式環の脂環式環原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分であり、この炭素環式環は飽和していても不飽和であってもよく、この部分は3〜7個の炭素原子(特に断りのない限り)(3〜7個の環原子を含む)を有する。よって、「シクロアルキル」とは、サブクラスのシクロアルケニル(cycloalkyenyl)およびシクロアルキニルを含む。好ましくは、各環は3〜7個の環原子を有する。シクロアルキル基の例としては、C3-7 シクロアルキルが挙げられる。
シクロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、
飽和単環式炭化水素化合物：シクロプロパン(C3)、シクロブタン(C4)、シクロペンタン(C5)、シクロヘキサン(C6)、シクロヘプタン(C7)、メチルシクロプロパン(C4)、ジメチルシクロプロパン(C5)、メチルシクロブタン(C5)、ジメチルシクロブタン(C6)、メチルシクロペンタン(C6)、ジメチルシクロペンタン(C7)、メチルシクロヘキサン(C7);
不飽和単環式炭化水素化合物：シクロプロペン(C3)、シクロブテン(C4)、シクロペンテン(C5)、シクロヘキセン(C6)、メチルシクロプロペン(C4)、ジメチルシクロプロペン(C5)、メチルシクロブテン(C5)、ジメチルシクロブテン(C6)、メチルシクロペンテン(C6)、ジメチルシクロペンテン(C7)、メチルシクロヘキセン(C7)
に由来するものである。
ヘテロシクリル：本明細書において「ヘテロシクリル」とは、複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することにより得られる一価部分をさし、この部分は3〜20個の環原子(特に断りのない限り)を有し、そのうち1〜10は環ヘテロ原子である。好ましくは、各環は3〜7個の環原子を有し、そのうち1〜4個は環ヘテロ原子である。
これに関し、接頭辞(例えば、C3-20、C3-7、C5-6など)は、炭素原子であれヘテロ原子であれ、環原子数、または環原子数の範囲を表す。例えば、本明細書において「C5-6ヘテロシクリル」とは、5または6個の環原子を有するヘテロシクリル基をさす。ヘテロシクリル基の例としては、C3-20ヘテロシクリル、C5-20ヘテロシクリル、C3-15ヘテロシクリル、C5-15ヘテロシクリル、C3-12ヘテロシクリル、C5-12ヘテロシクリル、C3-10ヘテロシクリル、C5-10ヘテロシクリル、C3-7ヘテロシクリル、C5-7ヘテロシクリル、およびC5-6ヘテロシクリルが挙げられる。
単環式ヘテロシクリル基の例としては、限定されるものではないが、
N1：アジリジン(C3)、アゼチジン(C4)、ピロリジン(テトラヒドロピロール)(C5)、ピロリン(例えば、3-ピロリン、2,5-ジヒドロピロール)(C5)、2H-ピロールまたは3H-ピロール(イソピロール、イソアゾール)(C5)、ピペリジン(C6)、ジヒドロピリジン(C6)、テトラヒドロピリジン(C6)、アゼピン(C7)；
O1：オキシラン(C3)、オキセタン(C4)、オキソラン(テトラヒドロフラン)(C5)、オキソール(ジヒドロフラン)(C5)、オキサン(テトラヒドロピラン)(C6)、ジヒドロピラン(C6)、ピラン(C6)、オキセピン(C7)；
S1：チイラン(C3)、チエタン(C4)、チオラン(テトラヒドロチオフェン)(C5)、チアン(テトラヒドロチオピラン)(C6)、チエパン(C7)；
O2：ジオキソラン(C5)、ジオキサン(C6)、およびジオキセパン(C7)；
O3：トリオキサン(C6)；
N2：イミダゾリジン(C5)、ピラゾリジン(ジアゾリジン)(C5)、イミダゾリン(C5)、ピラゾリン(ジヒドロピラゾール)(C5)、ピペラジン(C6)；
N1O1：テトラヒドロオキサゾール(C5)、ジヒドロオキサゾール(C5)、テトラヒドロイソキサゾール(C5)、ジヒドロイソキサゾール(C5)、モルホリン(C6)、テトラヒドロオキサジン(C6)、ジヒドロオキサジン(C6)、オキサジン(C6)；
N1S1：チアゾリン(C5)、チアゾリジン(C5)、チオモルホリン(C6)；
N2O1：オキサジアジン(C6)；
O1S1：オキサチオール(C5)およびオキサチアン(チオキサン)(C6)；および、
N1O1S1：オキサチアジン(C6)
に由来するものが挙げられる。
アリール：本明細書において「アリール」とは、芳香族化合物の芳香環原子から1個の水素原子を除去することにより得られる一価部分をさし、この部分は3〜20個の環原子(特に断りのない限り)を有する。好ましくは、各環は5〜7個の環原子を有する。
これに関し、接頭辞(例えば、C3-20、C5-7、C5-6など)は、炭素原子であれヘテロ原子であれ、環原子数または環原子数の範囲を表す。例えば、本明細書において「C5-6アリール」とは、5または6個の環原子を有するアリール基をさす。アリール基の例としては、C3-20アリール、C5-20アリール、C5-15アリール、C5-12アリール、C5-10アリール、C5-7アリール、C5-6アリール、C5アリール、およびC6アリールが挙げられる。
これらの環原子は、「カルボアリール基」などの場合のように、全て炭素原子であってもよい。カルボアリール基の例としては、C3-20カルボアリール、C5-20カルボアリール、C5-15カルボアリール、C5-12カルボアリール、C5-10カルボアリール、C5-7カルボアリール、C5-6カルボアリール、C5カルボアリール、およびC6カルボアリールが挙げられる。
カルボアリール基の例としては、限定されるものではないが、ベンゼン(すなわち、フェニル)(C6)、ナフタレン(C10)、アズレン(C10)、アントラセン(C14)、フェナントレン(C14)、ナフタセン(C18)、およびピレン(C16) に由来するものが挙げられる。
アリール基の例としては、少なくとも1つが芳香環である縮合環を含んでなり、限定されるものではないが、インダン(例えば、2,3-ジヒドロ-1H-インデン)(C9)、インデン(C9)、イソインデン(C9)、テトラリン(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン(C10)、アセナフテン(C12)、フルオレン(C13)、フェナレン(C13)、アセフェナントレン(C15)、およびアセアントレン(C16)に由来する基が挙げられる。
あるいは、環原子は、「ヘテロアリール基」の場合のように、1以上のヘテロ原子を含んでもよい。ヘテロアリール基の例としては、C3-20ヘテロアリール、C5-20ヘテロアリール、C5-15ヘテロアリール、C5-12ヘテロアリール、C5-10ヘテロアリール、C5-7ヘテロアリール、C5-6ヘテロアリール、C5ヘテロアリール、およびC6ヘテロアリールが挙げられる。
単環式ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、
N1：ピロール(アゾール)(C5)、ピリジン(アジン)(C6)；
O1：フラン(オキソール)(C5)；
S1：チオフェン(チオール)(C5);
N1O1：オキサゾール(C5)、イソキサゾール(C5)、イソキサジン(C6)；
N2O1：オキサジアゾール(フラザン)(C5)；
N3O1：オキサトリアゾール(C5)；
N1S1：チアゾール(C5)、イソチアゾール(C5)；
N2：イミダゾール(1,3-ジアゾール)(C5)、ピラゾール(1,2-ジアゾール)(C5)、ピリダジン(1,2-ジアジン)(C6)、ピリミジン(1,3-ジアジン)(C6)、ピラジン(1,4-ジアジン)(C6)；
N3：トリアゾール(C5)、トリアジン(C6)；および
N4：テトラゾール(C5)
に由来するものが挙げられる。
縮合環を含んでなるヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、
ベンゾフラン(O1)、イソベンゾフラン(O1)、インドール(N1)、イソインドール(N1)、インドリジン(N1)、インドリン(N1)、イソインドリン(N1)、プリン(N4)(例えば、アデニン、グアニン)、ベンズイミダゾール(N2)、インダゾール(N2)、ベンズオキサゾール(N1O1)、ベンズイソキサゾール(N1O1)、ベンゾジオキソール(O2)、ベンゾフラザン(N2O1)、ベンゾトリアゾール(N3)、ベンゾチオフラン(S1)、ベンゾチアゾール(N1S1)、ベンゾチアジアゾール(N2S)に由来するC9(2つの縮合環を含む)；
クロメン(O1)、イソクロメン(O1)、クロマン(O1)、イソクロマン(O1)、ベンゾジオキサン(O2)、キノリン(N1)、イソキノリン(N1)、キノリジン(N1)、 ベンズオキサジン(N1O1)、ベンゾジアジン(N2)、ピリドピリジン(N2)、キノキサリン(N2)、キナゾリン(N2)、シンノリン(N2)、フタラジン(N2)、ナフチリジン(N2)、プテリジン(N4)に由来するC10(2つの縮合環を含む)；
ベンゾジアゼピン(N2)に由来するC11(2つの縮合環を含む)；
カルバゾール(N1)、ジベンゾフラン(O1)、ジベンゾチオフェン(S1)、カルボリン(N2)、ペリミジン(N2)、ピリドインドール(N2)に由来するC13(3つの縮合環を含む)；および
アクリジン(N1)、キサンテン(O1)、チオキサンテン(S1)、オキサントレン(O2)、フェノキサチイン(O1S1)、フェナジン(N2)、フェノキサジン(N1O1)、フェノチアジン(N1S1)、チアントレン(S2)、フェナントリジン(N1)、フェナントロリン(N2)、フェナジン(N2)に由来するC14(3つの縮合環を含む)
が挙げられる。
ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基が窒素環原子を含む場合、この環原子は、可能性として、N-オキシドの場合のように酸化状態であり得る。
R3は、場合により置換されていてもよいさらなるC6アリール基と連結された場合により置換されていてもよいC6アリール基として上記で定義され、両C6アリール基がベンゼン環である場合、この二環の間に、両環の結合に隣接して酸素橋が存在してもよい。よって、両C6アリール基がベンゼン環である場合、R3は場合により置換されていてもよいビフェニル：
Figure 0005015586
または場合により置換されていてもよいジベンゾフラン：
Figure 0005015586
であり得る。
これらのC6アリール基のうち1つがC6ヘテロアリール基である場合、R3の例としては、限定されるものではないが（任意の置換は示さない）、
Figure 0005015586
が挙げられる。
上記の基は、単独であれ別の置換基の一部であれ、それら自体、以下に挙げられているさらなるモノデンテート置換基およびアルコシキレンから選択される1以上の基で場合により置換されていてもよい。
ハロ：-F、-Cl、-Br、および-I。
ヒドロキシ：-OH。
エーテル：-OR、ここで、Rはエーテル置換基、例えば、C1-7アルキル基(C1-7アルコキシ基とも呼ばれる、後述)、C3-20ヘテロシクリル基(C3-20ヘテロシクリルオキシ基とも呼ばれる)、またはC5-20アリール基(C5-20アリールオキシ基とも呼ばれる)、好ましくはC1-7アルキル基である。
C1-7アルコキシ：-OR、ここで、RはC1-7アルキル基である。C1-7アルコキシ基の例としては、限定されるものではないが、-OMe(メトキシ)、-OEt(エトキシ)、-O(nPr)(n-プロポキシ)、-O(iPr)(イソプロポキシ)、-O(nBu)(n-ブトキシ)、-O(sBu)(sec-ブトキシ)、-O(iBu)(イソブトキシ)、および-O(tBu)(tert-ブトキシ)が挙げられる。
オキソ(ケト、-オン)：=O。
チオン(チオケトン)：=S。
イミノ(イミン)：=NR、ここで、Rはイミノ置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは、 水素またはC1-7アルキル基である。イミノ基の例としては、限定されるものではないが、=NH、=NMe、=NEt、および=NPhが挙げられる。
ホルミル(カルバルデヒド、カルボキシアルデヒド)：-C(=O)H。
アシル(ケト)：-C(=O)R、ここで、Rはアシル置換基、例えば、C1-7アルキル基(C1-7アルキルアシルまたはC1-7アルカノイルとも呼ばれる)、C3-20ヘテロシクリル基(C3-20ヘテロシクリルアシルとも呼ばれる)、またはC5-20アリール基(C5-20アリールアシルとも呼ばれる)、好ましくは、C1-7アルキル基である。アシル基の例としては、限定されるものではないが、-C(=O)CH3(アセチル)、-C(=O)CH2CH3(プロピオニル)、-C(=O)C(CH3)3(t-ブチリル)、および-C(=O)Ph(ベンゾイル、フェノン)が挙げられる。
カルボキシ(カルボン酸)：-C(=O)OH。
チオカルボキシ(チオカルボン酸)：-C(=S)SH。
チオロカルボキシ(チオロカルボン酸)：-C(=O)SH。
チオノカルボキシ(チオノカルボン酸)：-C(=S)OH。
イミド酸：-C(=NH)OH。
ヒドロキサム酸：-C(=NOH)OH。
エステル(カルボン酸塩、カルボン酸エステル、オキシカルボニル)：-C(=O)OR、ここで、Rはエステル置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である。エステル基の例としては、限定されるものではないが、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-C(=O)OC(CH3)3、および-C(=O)OPhが挙げられる。
アシルオキシ(リバースエステル)：-OC(=O)R、ここで、Rはアシルオキシ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である。アシルオキシ基の例としては、限定されるものではないが、-OC(=O)CH3(アセトキシ)、-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)C(CH3)3、-OC(=O)Ph、および-OC(=O)CH2Phが挙げられる。
アミド(カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド)：-C(=O)NR1R2、ここで、R1およびR2は独立に、アミノ基に関して定義されたようなアミノ置換基である。アミド基の例としては、限定されるものではないが、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-C(=O)NHCH2CH3、および-C(=O)N(CH2CH3)2、ならびに、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、およびピペラジノカルボニルの場合のように、R1およびR2が、それらが結合している窒素原子とともに複素環式構造を形成しているアミド基が挙げられる。
アシルアミド(アシルアミノ)：-NR1C(=O)R2、ここで、R1はアミド置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは、水素またはC1-7アルキル基であり、R2はアシル置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは、水素またはC1-7アルキル基である。アシルアミド基の例としては、限定されるものではないが、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)CH2CH3、および-NHC(=O)Phである。R1およびR2は一緒に、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル、およびフタルイミジル：
Figure 0005015586
の場合のように環状構造を形成していてもよい。
チオアミド(チオカルバミル)：-C(=S)NR1R2、ここで、R1およびR2は独立に、アミノ基に関して定義されたようなアミノ置換基である。チオアミド基の例としては、限定されるものではないが、-C(=S)NH2、-C(=S)NHCH3、-C(=S)N(CH3)2、および-C(=S)NHCH2CH3が挙げられる。
ウレイド：-N(R1)CONR2R3、ここで、R2およびR3は独立に、アミノ基に関して定義されたようなアミノ置換基であり、R1はウレイド置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは、水素またはC1-7アルキル基である。ウレイド基の例としては、限定されるものではないが、-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2、および-NMeCONEt2が挙げられる。
グアニジノ：-NH-C(=NH)NH2。
テトラゾリル：4つの窒素原子と1つの炭素原子を有する5員の芳香環：
Figure 0005015586
アミノ：-NR1R2、ここで、R1およびR2は独立に、アミノ置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基(C1-7アルキルアミノまたはジ-C1-7アルキルアミノとも呼ばれる)、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは、HまたはC1-7アルキル基であるか、または「環状」アミノ基の場合、R1およびR2はそれらが結合している窒素原子と一緒に4〜8個の環原子を有する複素環式環を形成している。アミノ基は第一級(-NH2)、第二級(-NHR1)、または第三級(-NHR1R2)であってもよく、陽イオン形態では、第四級(-+NR1R2R3)であってもよい。アミノ基の例としては、限定されるものではないが、-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、および-NHPhが挙げられる。環状アミノ基の例としては、限定されるものではないが、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、およびチオモルホリノが挙げられる。
アミジン(アミジノ)：-C(=NR)NR2、ここで、各Rはアミジン置換基、例えば、水素、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは、HまたはC1-7アルキル基である。アミジン基の例としては、限定されるものではないが、-C(=NH)NH2、-C(=NH)NMe2、および-C(=NMe)NMe2が挙げられる。
ニトロ：-NO2。
ニトロソ：-NO。
シアノ(ニトリル、カルボニトリル)：-CN。
スルフヒドリル(チオール、メルカプト)：-SH。
チオエーテル(スルフィド)：-SR、ここで、Rはチオエーテル置換基、例えば、C1-7アルキル基(C1-7アルキルチオ基とも呼ばれる)、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である。C1-7アルキルチオ基の例としては、限定されるものではないが、-SCH3および-SCH2CH3が挙げられる。
ジスルフィド：-SS-R、ここで、Rはジスルフィド置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基(本明細書ではC1-7アルキルジスルフィドとも呼ばれる)である。C1-7アルキルジスルフィド基の例としては、限定されるものではないが、-SSCH3および-SSCH2CH3が挙げられる。
スルフィン(スルフィニル、スルホキシド)：-S(=O)R、ここで、Rはスルフィン置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である。スルフィン基の例としては、限定されるものではないが、-S(=O)CH3および-S(=O)CH2CH3が挙げられる。
スルホン(スルホニル)：-S(=O)2R、ここで、Rはスルホン置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基であり、例えば、フッ化および過フッ化C1-7アルキル基が挙げられる。スルホン基の例としては、限定されるものではないが、-S(=O)2CH3(メタンスルホニル、メシル)、-S(=O)2CF3(トリフリル)、-S(=O)2CH2CH3(エシル)、-S(=O)2C4F9(ノナフリル)、-S(=O)2CH2CF3(トレシル)、-S(=O)2CH2CH2NH2(タウリル)、-S(=O)2Ph(フェニルスルホニル、ベシル)、4-メチルフェニルスルホニル(トシル)、4-クロロフェニルスルホニル(クロシル)、4-ブロモフェニルスルホニル(ブロシル)、4-ニトロフェニル(ノシル)、2-ナフタレンスルホネート(ナプシル)、および5-ジメチルアミノ-ナフタレン-1-イルスルホネート(ダンシル)が挙げられる。
スルフィン酸(スルフィノ)：-S(=O)OH、-SO2H。
スルホン酸(スルホ)：-S(=O)2OH、-SO3H。
スルフィネート(スルフィン酸エステル)：-S(=O)OR；ここで、Rはスルフィネート置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である。スルフィネート基の例としては、限定されるものではないが、-S(=O)OCH3(メトキシスルフィニル；スルフィン酸メチル)および-S(=O)OCH2CH3(エトキシスルフィニル；スルフィン酸エチル)が挙げられる。
スルフィニルオキシ：-OS(=O)R、ここで、Rはスルフィニルオキシ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例としては、限定されるものではないが、-OS(=O)CH3および-OS(=O)CH2CH3が挙げられる。
スルファミル(スルファモイル；スルフィン酸アミド；スルフィンアミド)：-S(=O)NR1R2、ここで、R1およびR2は独立に、アミノ基に関して定義されたようなアミノ置換基である。スルファミル基の例としては、限定されるものではないが、-S(=O)NH2、-S(=O)NH(CH3)、-S(=O)N(CH3)2、-S(=O)NH(CH2CH3)、-S(=O)N(CH2CH3)2、および-S(=O)NHPhが挙げられる。
スルホンアミド(スルフィンアモイル；スルホン酸アミド；スルホンアミド)：-S(=O)2NR1R2、ここで、R1およびR2は独立に、アミノ基に関して定義されたようなアミノ置換基である。スルホンアミド基の例としては、限定されるものではないが、-S(=O)2NH2、-S(=O)2NH(CH3)、-S(=O)2N(CH3)2、-S(=O)2NH(CH2CH3)、-S(=O)2N(CH2CH3)2、および-S(=O)2NHPhが挙げられる。
スルホンアミノ：-NR1S(=O)2R、ここで、R1はアミノ基に関して定義されたようなアミノ置換基であり、Rはスルホンアミノ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である。スルホンアミノ基の例としては、限定されるものではないが、-NHS(=O)2CH3および-N(CH3)S(=O)2C6H5が挙げられる。
スルフィンアミノ：-NR1S(=O)R、ここで、R1はアミノ基に関して定義されたようなアミノ置換基であり、Rはスルフィンアミノ置換基、例えば、C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基、好ましくは、C1-7アルキル基である。スルフィンアミノ基の例としては、限定されるものではないが、-NHS(=O)CH3および-N(CH3)S(=O)C6H5が挙げられる。
すでに述べたように、上記の基は置換されていてもよく、特定の例としては、限定されるものではないが、C3-20アリール-C1-7アルキル基が挙げられ、これにはベンジル(フェニルメチル、PhCH2-)、ベンズヒドリル(Ph2CH-、トリチル(トリフェニルメチル、Ph3C-、フェネチル(フェニルエチル、Ph-CH2CH2-、スチリル(Ph-CH=CH-およびシンナミル(Ph-CH=CH-CH2-が含まれる。
バイデンテート基
(すなわち、共有結合点を2つ有する基；架橋基)
アルキレン：本明細書において「C1-3アルキレン」とは、1〜3個の炭素原子を有する直鎖炭化水素化合物の異なる2つの炭素原子の各々から2つの水素原子を除去することにより得られるバイデンテート部分をさし、これは飽和していても不飽和であってもよい。よって、「アルキレン」とは、サブクラスのアルケニレンおよびアルキニレンを含む。
これに関して、接頭辞C1-3は炭素原子数、または炭素原子数の範囲を表す。
飽和C1-3アルキレン基の例としては、-CH2-(メチレン)、-CH2CH2-(エチレン)および-CH2CH2CH2-(プロピレン)が挙げられる。
不飽和C1-3アルキレン基(適当であれば、「C2-3アルケニレン」または「C2-3アルキニレン」と呼ばれることもある)の例としては、-CH=CH-(ビニレン)、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-、-C≡C-CH2-および-CH2-C≡C-が挙げられる。
C1-3アルキレン基は上記のいずれのモノデンテート置換基により置換されてもよい。
アルコキシレン：本明細書において「アルコキシレン」とは、式-O(CH2)nO-(式中、nは1または2である)のバイデンテート基をさす。
他の形態も含む
特に断りのない限り、上記にはこれらの置換基の周知のイオン、塩、溶媒和物、および保護形態が含まれる。例えば、カルボン酸(-COOH)という場合には、その陰イオン(カルボキシレート)型(-COO-)、塩または溶媒和物、ならびに便宜に保護された形態が含まれる。同様に、アミノ基という場合には、アミノ基のプロトン化された形態(-N+HR1R2)、塩または溶媒和物、例えば、塩酸塩、ならびにアミノ基の便宜に保護された形態が含まれる。同様に、ヒドロキシル基という場合には、その陰イオン形態(-O-)、塩または溶媒和物、ならびにヒドロキシル基の便宜に保護された形態が挙げられる。
異性体、塩、溶媒和物および保護形態
ある化合物は、限定されるものではないが、シス型およびトランス型；E型およびZ型；c型、t型およびr型；エンド型およびエキソ型；R型、S型、およびメソ型；D型およびL型；d型およびl型；(+)型および(-)型；ケト型、エノール型、およびエノラート型；シン型およびアンチ型；シンクリナル型およびアンチクリナル型；α型およびβ型；アクシアル型およびエカトリアル型；ボート型、チェアー型、ツイスト型、エンベロープ型およびハーフチェアー型；およびそれらの組合せをはじめとする、1以上の特定の幾何異性型、光学異性型、鏡像異性型、ジアステレオ異性型、エピマー型、立体異性型、互変異性型、コンホメーション型、またはアノマー型で存在することがあり、以下、ひとまとめにして「異性体」(または「異性型」)と呼ぶ。
互変異性型に関して後述するような場合を除き、本明細書で用いる「異性体」からは構造異性体(すなわち、単に空間内の原子の位置によるだけでなく原子間の結びつきが異なる異性体)が除かれることに留意すべきである。例えば、メトキシ基、-OCH3という場合には、その構造異性体であるヒドロキシメチル基、-CH2OHはささないものとする。同様に、オルト-クロロフェニルという場合には、その構造異性体であるメタ-クロロフェニルはささないものとする。しかし、ある種の構造をさす場合には、その種の構造に属する構造異型を含み得る(例えば、C1-7アルキルはn-プロピルおよびイソプロピルを含み；ブチルはn-、イソ、sec-、およびtert-ブチルを含み；メトキシフェニルはオルト-、メタ-、およびパラ-メトキシフェニルを含む)。
上記の除外は、例えば、以下の互変異性体対：ケト／エノール(下記)、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／ネネチオール、N-ニトロソ／ヒドロキシアゾ(hyroxyazo)、およびニトロ／アシ-ニトロの場合のように、例えばケト型、エノール型、およびエノラート型などの互変異性型体には関係はない。
Figure 0005015586
「異性体」には、特に1以上の同位元素置換を伴う化合物が含まれることに留意すべきである。例えば、Hは1H、2H(D)、および3H(T)をはじめとするいずれの同位元素型であってもよく；Cは12C、13C、および14Cをはじめとするいずれの同位元素型であってもよく；Oは16Oおよび18Oをはじめとするいずれの同位元素型であってもよい。
特に断りのない限り、特定の化合物をいう場合には、その(完全な、または部分的な)ラセミ混合物およびその他の混合物の全てを含む。このような異性型の製造方法(例えば、非対象合成)および分離(例えば、分別結晶およびクロマトグラフィー手段)は当技術分野で既知であるか、または本明細書で教示される方法、もしくは既知の方式において既知の方法を適合させることにより容易に得られる。
特に断りのない限り、特定の化合物をいう場合には、例えば、後述されるようなそのイオン、塩、溶媒和物、および保護された形態も含む。
有効化合物の対応する塩、例えば医薬上許容される塩を製造、精製、および／または取り扱うのが便宜または望ましい。医薬上許容される塩の例としては、Bergeら, J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)に述べられている。
例えば、化合物が陰イオンであるか、または陰イオンとなり得る官能基(例えば、-COOHは-COO-となり得る)を有する場合、好適な陽イオンとともに塩を形成し得る。好適な無機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、Na+およびK+などのアルカリ金属イオン、Ca2+およびMg2+などのアルカリ土類陽イオン、およびAl+3などのその他の陽イオンが挙げられる。好適な有機陽イオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン(すなわち、NH4 +)および置換アンモニウムイオン(例えば、NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +)が挙げられる。いくつかの好適な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸に由来するものがある。一般的な第四級アンモニウムイオンの例としてはN(CH3)4 +がある。
化合物が陽イオンであるか、または陽イオンとなり得る官能基(例えば、-NH2は-NH3 +となり得る)を有する場合、好適な陰イオンとともに塩を形成し得る。好適な無機陰イオンとしては、限定されるものではないが、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸に由来するものが挙げられる。
好適な有機陰イオンの例としては、限定されるものではないが、以下の有機酸：2-アセチオキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸ラウリン酸マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸に由来するものが挙げられる。好適な高分子有機陰イオンの例としては、限定されるものではないが、以下の高分子酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースに由来するものが挙げられる。
有効化合物の対応する溶媒和物を製造、精製および／または取り扱うのが便宜または望ましい。本明細書において「溶媒和物」とは、溶質(例えば、有効化合物、有効化合物の塩)と溶媒の複合体をさす通常の意味で用いられる。溶媒が水である場合、溶媒和物は便宜には水和物と呼ぶことができ、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などがある。
有効化合物は化学的に保護された形態で製造、精製および／または取り扱うのが便宜または望ましい。本明細書において「化学的に保護された形態」とは通常の化学的意味で用いられ、1以上の反応性官能基が特定の条件(例えば、pH、温度、照射、溶媒など)下で望ましくない化学反応を起こさないように保護されている化合物をさす。特に、そうでなければ特定の条件下で反応してしまう官能基を可逆的に反応性のないようにするには、周知の化学法が用いられる。化学的に保護された形態では、1以上の反応性官能基が保護された基、または保護基(マスクされた基もしくはマスキング基、またはブロックされた基もしくはブロッキング基としても知られる)の形態にある。反応性官能基を保護することにより、その他の保護されていない反応性官能基が関与する反応が、保護された基に影響を及ぼすことなく行え、その保護基は分子の残りの部分に実質的に影響を及ぼすことなく、通常次の工程で除去することができる。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green and P. Wuts;第3版; John Wiley and Sons, 1999)参照。
多様なこのような「保護」「ブロッキング」または「マスキング」方法は有機合成において汎用され、周知のものである。例えば、同じでない2つの反応性官能基を有する化合物(両者とも特定の条件下で反応性となる)は特定の条件下でそれらの官能基の1つを「保護」された形態、従って反応性がないようにすべく誘導体化することができ、このようにして保護された化合物を、効率的にただ1つの反応性官能基を有する反応物として使用することができる。望ましい反応(他の官能基が関与する)が完了した後、それをもとの官能性に戻すべく「脱保護」することができる。
例えば、ヒドロキシ基はエーテル(-OR)またはエステル(-OC(=O)R)、例えば、t-ブチル エーテル；ベンジル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)、またはトリチル(トリフェニルメチル)エーテル；トリメチルシリルまたはt-ブチルジメチルシリルエーテル；またはアセチルエステル(-OC(=O)CH3、-OAc)として保護することができる。
例えば、アルデヒドまたはケトン基はそれぞれアセタール(R-CH(OR)2)またはケタール(R2C(OR)2)として保護することができ、この場合、カルボニル基(>C=O)は、例えば第一級アルコールと反応させることでジエーテル(>C(OR)2)へと変換される。このアルデヒドまたはケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を用いて加水分解することにより容易に再生される。
例えば、アミン基は例えば、アミド(-NRCO-R)またはウレタン(-NRCO-OR)として、例えば、アセトアミド(-NHCO-CH3)；ベンジルオキシアミド(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz)として；t-ブトキシアミド(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)；2-ビフェニル-2-プロポキシアミド(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)として、9-フルオレニルメトキシアミド(-NH-Fmoc)として、6-ニトロベラトリルオキシアミド(-NH-Nvoc)として、2-トリメチルシリルエチルオキシアミド(-NH-Teoc)として、2,2,2-トリクロロエチルオキシアミド(-NH-Troc)として、アリルオキシアミド(-NH-Alloc)として、2(-フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(-NH-Psec)として；または好適な場合(例えば、環状アミン)の場合、ニトロキシド基(>N-O)として保護することができる。
例えば、カルボン酸基はエステルとして、例えば、C1-7アルキルエステル(例えば、メチルエステル；t-ブチルエステル)；C1-7ハロアルキルエステル(例えば、C1-7トリハロアルキルエステル)；トリC1-7アルキルシリル-C1-7アルキルエステル；またはC5-20アリール-C1-7アルキルエステル(例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル)として；またはアミドとして、例えばメチルアミドとして保護することができる。
例えば、チオール基はチオエーテル(-SR)として、例えば、ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル(-S-CH2NHC(=O)CH3)として保護することができる。
本明細書において、症状を処置するということに関して「処置」とは、一般に、何らかの所望の治療効果、例えば症状の進行の抑制が達成される、ヒトであれ動物であれ(例えば獣医学的適用)の処置および治療法をさし、進行速度の低下、進行速度の停止、症状の緩和、および症状の治癒を含む。予防手段としての処置(すなわち、予防法)も含まれる。
本明細書において「治療上有効な量」とは、所望の処置計画に従って投与した場合に、妥当な利益／リスク比に見合った、何らかの所望の治療効果をもたらすのに有効な有効化合物、または有効化合物を含んでなる組成物もしくは投与剤形の量をさす。好適な用量範囲は一般に0.01〜20mg/kg/日、好ましくは0.1〜10mg/kg/日の範囲である。
組成物およびそれらの投与
組成物は好適な投与経路および投与手段のために調剤することができる。医薬上許容される担体または希釈剤としては、経口、直腸、鼻腔、局所的(口内および舌下を含む)、膣、または非経口(皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む)投与に好適な製剤に用いられるものが含まれる。これらの製剤は便宜には単位投与剤形で提供でき、製薬の分野で周知の方法のいずれによって製造してもよい。このような方法としては、有効成分を1以上の補助成分からなる担体と会合させる工程を含む。一般にこれらの製剤は有効成分を液体担体または微粉固体担体またはその双方と均一かつ緊密に会合させた後、必要であればその生成物を成形することにより製造する。
固体組成物の場合、通常の無毒の固体担体としては、例えば、医薬級のマンニトール、ラクトース、セルロース、セルロース誘導体、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが使用できる。上記で定義されたような有効化合物は、例えばポリアルキレングリコール、アセチル化トリグリセリドなどを担体として用い、坐剤として調剤してもよい。医薬上投与可能な液体組成物は、例えば、上記で定義されたような有効化合物と任意の医薬助剤を、例えば水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、エタノールなどの担体に溶解、分散などさせる、それにより溶液または懸濁液を形成することにより製造することができる。所望により、投与する医薬組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤など(例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンなど)、微量の無毒の補助物質を含んでもよい。このような投与剤形を製造する実際の方法は既知であるか、または当業者には明らかである(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第20版, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000参照)。投与する組成物または製剤はいずれにおいても、治療する被験体の症状を緩和するのに有効な量の有効化合物を含む。
0.25〜95%の範囲で有効成分を含み、残部が無毒な担体からなる投与剤形または組成物を製造することができる。
経口投与の場合、医薬上許容される無毒な組成物は、例えば医薬級のマンニトール、ラクトース、セルロース、セルロース誘導体、クロスカーメロースナトリウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどのような通常用いられる任意の賦形剤を配合することにより形成される。このような組成物は溶液、懸濁液、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤などの形態をとってもよい。このような組成物は1%〜95%、より好ましくは2〜50%、最も好ましくは5〜8%の有効成分を含み得る。
非経口投与は、一般に、皮下、筋肉内または静脈内のいずれかの注射を特徴とする。注射可能なものは、溶液または懸濁液のいずれかとして、または注射前に液体で溶液もしくは懸濁液とするのに好適な固体形態として、またはエマルションとして、通常の形態で製造することができる。好適な賦形剤としては、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどがある。さらに、所望により、投与する医薬組成物はまた、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤など(例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、トリエタノールアミン酢酸ナトリウムなど)、微量の無毒の補助物質を含んでもよい。
このような非経口組成物に含まれる有効化合物のパーセンテージはその特定の性質、ならびに化合物の活性および被験体の必要に応じて大きく異なる。しかし、溶液中0.1%〜10%のパーセンテージの有効成分が使用でき、組成物が上記のパーセンテージまで実質的に希釈される固体である場合はもっと高くなる。好ましくは、組成物は溶液中に0.2〜2%の有効薬を含む。
頭字語
便宜のため、限定されるものではないが、メチル(Me)、エチル(Et)、n-プロピル(nPr)、イソプロピル(iPr)、n-ブチル(nBu)、sec-ブチル(sBu)、イソブチル(iBu)、tert-ブチル(tBu)、n-ヘキシル(nHex)、シクロヘキシル(cHex)、フェニル(Ph)、ビフェニル(biPh)、ベンジル(Bn)、ナフチル(naph)、メトキシ(MeO)、エトキシ(EtO)、ベンゾイル(Bz)、およびアセチル(Ac)など、多くの化学部分を周知の略号を用いて示す。
便宜のため、限定されるものではないが、メタノール(MeOH)、エタノール(EtOH)、イソプロパノール(i-PrOH)、メチルエチルケトン(MEK)、エーテルまたはジエチルエーテル(Et2O)、酢酸(AcOH)、ジクロロメタン(塩化メチレン、DCM)、アセトニトリル(ACN)、トリフルオロ酢酸(TFA)、ジメチルホルムアミド(DMF)、テトラヒドロフラン(THF)、およびジメチルスルホキシド(DMSO)など、多くの化学化合物を周知の略号を用いて示す。
一般合成法
R5が式(II)：
Figure 0005015586
である本発明の化合物は、R5がカルボキシである本発明の類似化合物から、式1：
Figure 0005015586
の化合物と、塩基性条件中、好ましくは、カップリング剤、例えば、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩の助けで反応させることにより合成することができる。
R5が式 III)：
Figure 0005015586
である本発明の化合物は、式2：
Figure 0005015586
の化合物から、式3：
Figure 0005015586
(式中、XはOHまたはハロのいずれかであり、XがOHである場合には、塩基性条件とカップリング剤の使用が好ましい)
の化合物と反応させることにより合成することができる。
式(I)および2の化合物、または基-A-R5が前駆体または保護形態として存在する場合は、式4：
Figure 0005015586
(式中、R6は-A-R5またはその前駆体または保護形態である)
の化合物として表すことができる。用いる保護基は通常のものであってよく、あるいは樹脂に結合させたものであってもよい。Yが-(CH2)n-O-または-(CH2)n-S-である場合、これらの化合物は式5：
Figure 0005015586
の化合物から、2つの可能な経路のうちの1つによって合成することができる。
第一の経路では、式6：
Figure 0005015586
(式中、X’はSまたはOである)
の化合物を、光延の反応を用い、例えばトリフェニルホスフィン(Ph3P)およびジイソプロピルアゾジカルボン酸塩(DIAD)で処理することにより式5の化合物とカップリングさせる。
第二の経路は二段階経路であり、第一段階は式7a：
Figure 0005015586
(式中、Ar1はR3の第一のC6アリール成分であり、HalはIまたはBrである)
の化合物の光延のカップリングであり、その後、式8a(または同等の式8cのエステル)：
Figure 0005015586
(式中、Ar2はR3の第二のC6アリール成分である)
の化合物の鈴木のカップリングを行う。鈴木のカップリングは、パラジウム触媒として、例えば[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム (II)を用いて達成できる。
この経路はまた、光延のカップリングを式7b(または好ましくは、同等の式7cのエステル)：
Figure 0005015586
(式中、Ar1はR3の第一のC6アリール成分である)
のボロン酸について行い、その後、式8b：
Figure 0005015586
(式中、Ar2はR3の第二のC6アリール成分であり、HalはIまたはBrである)
の化合物の鈴木のカップリングを行うといったように「逆」にしてもよい。
式7bまたは7cの化合物が容易に得られない場合は、式7d：
Figure 0005015586
の化合物をカップリングさせた後、そのブロモ基を必要とするボロン酸またはエステルに変換させてもよい。
また、Yが-(CH2)n-NH-である式4の化合物は式5の化合物から合成することもできる。1つの方法では、例えばDess-Martinの試薬を用いて、式5のアルコールを対応するアルデヒドへと酸化した後、アミンと還元的カップリングを行うが、このアミンは式6’：
Figure 0005015586
またはその後の鈴木のカップリングのためには式7a’、7b’もしくは7c’：
Figure 0005015586
のものであってよい。還元的カップリングはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行うことができる。
別法では、ハロゲン化試薬を用いて、式5のアルコールを対応するハロゲン化物に変換し(例えば、塩化4-メチル-ベンゼンスルホニルを用いて塩素へ変換する)、その後、その後の鈴木のカップリングのために、アミン(式 6’、またはその後の鈴木のカップリングのためには式7a’、7b’もしくは7c’のものであってよい)とカップリングさせる。このアミンのカップリングはヨウ化カリウムまたは同等の試薬の存在下で行う。また、この方法を用いて、アルコールと、X’がOまたはSである式6、7a、7bおよび7dのチオールとをカップリングすることもできる。
式4：
Figure 0005015586
(式中、Yは-C(=O)-NRN1-である)
の化合物は、式9：
Figure 0005015586
の化合物から、式10：
Figure 0005015586
のアミンと、塩基性条件中、好ましくはカップリング薬剤の助けで反応させることにより合成することができる。
式9：
Figure 0005015586
の化合物は式11：
Figure 0005015586
の化合物から、例えばジョーンズの試薬を用いた酸化により誘導することができる。
Aが単結合であって、R5がカルボキシである式(I)の化合物、および基-Y-R3が前駆体または保護形態として存在する化合物は式12：
Figure 0005015586
(式中、R7は-Y-R3またはその前駆体または保護形態である)
の化合物として表すことができる。これらの化合物は式13：
Figure 0005015586
の化合物から、n-ブチルリチウム、次いで低温にて二酸化炭素で処理することにより合成することができる。
同様の様式で、Aが単結合であって、R5がカルボキシ化合物である式2の化合物、および基-Y-R3が前駆体または保護形態として存在する化合物は、式14：
Figure 0005015586
(式中、R7は-Y-R3またはその前駆体または保護形態である)
の化合物として表すことができる。これらの化合物は式13：
Figure 0005015586
の化合物から、低温にて強塩基および二酸化硫黄で処理した後にアミノ化を行うことにより合成することができる。
Aが-C2H4-であって、R5がカルボキシである式(I)の化合物、および基-Y-R3が前駆体または保護形態で存在する化合物は、式15：
Figure 0005015586
(式中、R7は-Y-R3またはその前駆体または保護形態である)
の化合物として表すことができる。これらの化合物は式16：
Figure 0005015586
の化合物から、パラジウム触媒を用いた水素化により合成することができる。
式16の化合物は式17：
Figure 0005015586
の化合物から、Wittig試薬として例えばホスホノ酢酸トリエチルを用いてWittigのカップリングを行った後、好適な溶媒、例えば水性アルコール中、アルカリ条件下、例えば水酸化リチウムで加水分解することにより合成することができる。
式17の化合物はまた、式18：
Figure 0005015586
(式中、R2およびR7は上記で定義された通り)
の化合物を合成するためにも使用できる。反応は、式17の化合物をヒドロキシルアミンで処理してオキシム誘導体(これは、塩基の存在下で例えば塩化 2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリウムで脱水してシアノ化合物とすることができる)を形成することにより得られるシアノ中間体を経て進行する。このシアノ中間体は、塩基の存在下、アジ化ナトリウムで処理することにより式18の化合物に変換することができる。
Yが-(CH2)n-S(=O)-および-(CH2)n-S(=O)2-である化合物は、Yが-(CH2)n-S-である対応する化合物から、過酸、例えば3-クロロ-ベンゼンカルボペルオキソ酸で酸化することにより得ることができる。
Yが-(CH2)n-NRN1-である化合物は、Yが-(CH2)n-NH-である対応する化合物から、弱塩基の存在下、RN1Iによる指向性アルキル化により得ることができる。
上記の出発材料は一般に市販されているか、または既知の方法を用いて合成することができる。例えば、以下の実施例22Aは2置換フランの合成方法を記載している。
上記の反応工程のいくつかは、実施例で示されているように樹脂を用いて行ってもよい。
有利なもの
以下の有利なものは互いに組み合わせてもよく、本発明の各態様で異なっていてもよい。
R2は好ましくはHまたは場合により置換されていてもよいC-1-3アルキル基、より好ましくはH、メチル、CF-3またはイソプロピルから選択され、最も好ましくは、R2はメチル基である。
Yは好ましくは-(CH2)n-X-であり、nは好ましくは1である。Xは好ましくはO、SまたはNHであり、NHが最も好ましい。いくつかの実施形態では、Yの好ましい選択肢は-CH2-O-である。
Yが-C(=O)NRN2-である場合、RN2は好ましくはHおよび場合により置換されていてもよいC1-4アルキルから選択され、特にMeである。
R3のC-6アリール基は好ましくはベンゼンおよびヘテロアリール基(ここで、ヘテロ原子は窒素である)に由来するものから独立に選択される。最も好ましいのは、ベンゼン、 ピリジンおよび1,3-ピリミジンに由来するC6アリール基である。両C6アリール基ともベンゼンに由来するものであるか、または一方の基がベンゼンに由来するものであって、もう一方がピリジンまたは1,3-ピリミジンに由来するものであるのがさらに好ましく、特にフラン核から最も遠いアリール基としてはピリジンが好ましい。
両C6アリール基ともベンゼンに由来する場合、この二環の間に、両環の結合に隣接して酸素橋が存在しない、すなわち、R3が場合により置換されていてもよいジベンゾフラニルではなく場合により置換されていてもよいビフェニルであるのが好ましい。
1以上のC6アリール基がピリジンに由来する場合、窒素環原子が、R3基を形成している二環の間の結合に隣接しているのが好ましい。
1以上のC6アリール基が1,3-ピリミジンに由来する場合、R3基を形成している二環の間の結合は2つの窒素原子間にあるのが好ましい。
2つのC6アリール基を連結する単結合はYと結合している環の4位にあることがさらに好ましい。よって、3-フェニル-フェニルよりも4-フェニル-フェニルが好ましく、ジ-ベンゾフラン-2-イルよりもジベンゾフラン-3-イルが好ましく、3-ピリジン-2-イル-フェニルよりも4-ピリジン-2-イル-フェニルが好ましく、また、6-フェニル-ピリジン-2-イルよりも6−フェニル-ピリジン-3-イルが好ましい。
Figure 0005015586
R3の両C6アリール基は場合により置換されていてもよいが、Yと結合していないC6アリール基だけが置換されているのが好ましい。
R3のC6アリール上の好ましい置換基としては、限定されるものではないが、場合により置換されていてもよいC1-7アルキル基、より好ましくは、メチルおよび置換C1-4アルキル基、例えば、-CF3、CH2OH；C1-7アルコキシ基、より好ましくは、C1-4アルコキシ基、例えば、-OMe、-OCF3、-Oet、-OCHF2；C1-7チオエーテル基、より好ましくは、C1-4チオエーテル基、例えば-SMe；場合により1または2個のC1-4アルキル基により置換されていてもよいアミノ、例えば、-NMe2；ハロ基、より好ましくは、-Fまたは-Cl；シアノ；アルコキシレン基、より好ましくは、-O-CH2-O-；C1-4アシル基、より好ましくは、-C(=O)Meが挙げられる。
Yと結合してないC6アリール基上の置換基の好ましい位置は、2つのC6アリール基の間の結合に対してパラ位であり、メタ位はあまり好ましいとはいえない。従って、R3が4-フェニル-フェニルである場合、置換基は好ましくは4’位にある。
本発明のいくつかの実施形態では、Aは好ましくは単結合であり、別の態様では、Aは好ましくはC1-3アルキレン基である。特に、R5がカルボキシである場合、Aはより好ましくはC1-3アルキレン基であり、ビニレンが最も好ましい。
R5は好ましくは、
(i)式(II)の基：
Figure 0005015586
；または
(ii)式(III)の基：
Figure 0005015586
のいずれかであり、式(II)の基がより好ましい。
R5に関する上記の選択は、特に、R2がメチルであって、Yが-CH2-O-である場合に適用できる。
R5が式(III)または(II)である場合、Rは好ましくは場合により置換されていてもよいC5-20アリール基および場合により置換されていてもよいC5-20アリール-C1-7アルキル基から選択され、ここで、C1-7アルキル基はより好ましくはメチルである。これらの基では、C5-20アリール基は好ましくはヘテロアリール基であり、それ自体好ましくは1つの芳香環を有する。このような基は好ましくは、メチルおよびヒドロキシなどのC1-4アルキル基で置換されていてもよい。よって、好ましいR基としては、限定されるものではないが、フェニル；ベンジル；3,5,ジメチル-イソキサゾール-4-イル；チオフェン-2-イル；5-メチル-ピリジン-イル；および4-ヒドロキシ-フェニルが挙げられる。
式(II)または(III)のRがC1-7アルキル基である場合、それはより好ましくはC1-4アルキル基、例えばメチルまたはプロピルである。
本発明の特に好ましい化合物としては以下のものが挙げられる：
4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (4);
N-[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル] -ベンゼンスルホンアミド (5);
N-[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-C-フェニル-メタンスルホンアミド (6);
N-[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-メタンスルホンアミド (7);
プロパン-1-スルホン酸[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド (8);
3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド (9);
チオフェン-2-スルホン酸[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド (10);
5-メチル-ピリジル-2-スルホン酸 [4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド (11);
4-アミノメチル-N-[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド
(トリフルオロ酢酸塩) (12);
4-ヒドロキシ-N-[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド (13);
4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (18);
N-[4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド (19);
4-(4’-アセチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (21);
N-[4-(4’-アセチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド (22);
4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (24);
5-ベンゼンスルホニルアミノカルボニル-2-メチル-フラン-3-カルボン酸 (4’-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アミド (25);
4-(4’-クロロ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (27);
4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-フェノキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (28);
[4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-酢酸 (31);
4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-酢酸 (32);
3-[4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-プロピオン酸 (37);
N-{3-[4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-プロピオニル}-ベンゼンスルホンアミド (38);
3-[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-プロピオン酸 (39);
N-{3-[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-プロピオニル}-ベンゼンスルホンアミド (40);
3-[4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-アクリル酸 (42);
3-[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-アクリル酸 (43);
4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸ベンゾイルアミド (46);
4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸ベンゾイルアミド (49);
4-(ジベンゾフラン-3-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (50);
4-[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェノキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (53);
4-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルオキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (56);
4-(4’-シアノ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (57);
3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-スルホン酸[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド (59);
N-[4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド (60);
4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸ブチリルアミド (61);
4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル
-フラン-2-スルホン酸 フェニルアセチル-アミド (62);
4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-カルボニル)-アミド (63);
4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸(チオフェン-2-カルボニル)-アミド (64);
4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸(3-メトキシ-プロピオニル)-アミド (65);
4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸(ピリジン-3-イル-アセチル)-アミド (66);
4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸(ピリジン-4-カルボニル)-アミド (67);
4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸(ピリジン-3-カルボニル)-アミド (68);
4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-カルボニル)-アミド (69);
4-[2-(ビフェニル-4-イルオキシ)-エチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (72);
4-[2-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシ)-エチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (73);
4-[2-(ジベンゾフラン-3-イルオキシ)-エチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (74);
4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (77);
4-(ジベンゾフラン-2-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (78);
4-(4’-シアノ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (79);
4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (80);
4-(ジベンゾフラン-3-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (81);
4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-イソプロピルフラン-2-カルボン酸 (85);
5-イソプロピル4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (86);
4-(ジベンゾフラン-3-イルオキシメチル)-5-イソプロピルフラン-2-カルボン酸 (87);
4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-トリフルオロメチル-フラン-2-カルボン酸 (90);
4-(ビフェニル-3-イルオキシメチル)-5-トリフルオロメチル-フラン-2-カルボン酸 (91);
4-(ジベンゾフラン-2-イルオキシメチル)-5-トリフルオロメチル-フラン-2-カルボン酸 (92);
4-(4’-シアノ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-トリフルオロメチル-フラン-2-カルボン酸 (93);
4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-トリフルオロメチル-フラン-2-カルボン酸 (94);
4-(ジベンゾフラン-3-イルオキシメチル)-5-トリフルオロメチル-フラン-2-カルボン酸 (95);
4-(3’,4’-ジメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (96);
4-(4’-エトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (98);
4-(2’-クロロ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (99);
4-(2’,6’-ジフルオロ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (100);
5-メチル-4-(2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (102);
4-(3’-フルオロ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (104);
5-メチル-4-(2’-メチルスルファニルビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (105);
4-(3’,4’-ジメトキシ-ビフェニル-3-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (108);
5-メチル-4-(3’-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (109);
4-(4’-ヒドロキシメチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (110);
5-メチル-4-(4’-メチルスルファニルビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (111);
4-(3’-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (112);
4-(4’-ジメチルアミノ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (113);
5-メチル-4-(4’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (114);
5-メチル-4-(2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (115);
4-(3’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (116);
4-(3’-アセチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (117);
4-(4’-フルオロ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (118);
N-4-(4’-メトキシ-ビフェン-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ジメチルアミノスルホンアミド (122);
4-(2’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (126);
N-[4-(2’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド (127);
4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (129);
N-[4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド (130);
3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸[4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド (131);
N-{4-[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェノキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-ベンゼンスルホンアミド (132);
3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸{4-[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェノキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-アミド (133);
N-{4-[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェノキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド (134);
N-{4-[4-(5-メトキシ-1-オキシ-ピリジン-2-イル)-フェノキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-ベンゼンスルホンアミド (135);
5-メチル-4-(4-ピリミジン-2-イル-フェノキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (137);
N-[5-メチル-4-(4-ピリミジン-2-イル-フェノキシメチル)-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド (138);
4-(2’,4’-ジメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (140);
N-[4-(2’,4’-ジメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド (141);
3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸 [4-(2’,4’-ジメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド (142);
4-(4’-メトキシ-2’-メチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (144);
N-[4-(4’-メトキシ-2’-メチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド (145);
3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸[4-(4’-メトキシ-2’-メチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド (146);
5-[4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-1H-テトラゾール (149);
4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファニルメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (153);
N-[4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファニルメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド (154);
N-[4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファニルメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド (155);
N-[4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-スルフィニルメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド (156);
N-[4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-スルホニルメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド (156a);
4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (160);
N-[4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド (161);
N-[4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド (162);
N-(4-{[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェニルアミノ]-メチル}-5-メチル-フラン-2-カルボニル)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド (167);
4-[(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルアミノ)-メチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (171);
N-{4-[(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルアミノ)-メチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-ベンゼンスルホンアミド (172);
N-{4-[(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルアミノ)-メチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド (173);
3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸{4-[(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルアミノ)-メチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-アミド (174);
4-{[(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル}-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (176); および
N-(4-{[(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル}-5-メチル-フラン-2-カルボニル)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド (177).
他のEP受容体(すなわち、EP1、EP2、EP3)よりもEP4受容体に対して拮抗作用を示す化合物の選択性はEP4のKi(下記参照)を他のEP受容体(下記参照)で割ることにより数値化することができる。得られる比は10以上であることが好ましく、100以上であるのがより好ましい。
合成例
一般実験法の詳細
反応は全て窒素の不活性雰囲気下で行った。
生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する場合、使用固定相はクロマトグラフィー用シリカゲル0.035〜0.070mm(220〜440メッシュ)(例えば、Fluka シリカゲル60)とした。約10psiの窒素適用圧を用いてカラムの溶出を加速した。薄層クロマトグラフィー(TLC)は蛍光指示薬(254nm)を含有するシリカゲルをコートしたアルミホイルプレート(例えば、Fluka 60778)にて行った。
石油エーテルとは、沸点40〜60℃の画分をさす。
有機溶液は特に断りのない限り、硫酸マグネシウムで乾燥させた。
PS-TsClとは、ポリスチレンスカベンジャー樹脂(付加量1.97mmol/g)-Argonaut Technologies (P/N 800277)をさす。
分取HPLCシステム
分取HPLCはC18逆相カラム(内径10 x 2.1cmのGenesisカラム、粒径7μm)で行い、流速5ml/分にて、アセトニトリル(0.1%トリフルオロ酢酸を含有)および水(0.1%トリフルオロ酢酸を含有)の勾配で溶出させた。特に断りのない限り、230nmでのUV検出を用いた。
LC/MSシステム
使用した液体クロマトグラフィー質量分析(LC/MS)システムは次の通りである。
LC/MSシステムA：
質量分析計-陽イオンおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を備えたプラットフォームLC。2.0mL/分で作動するHP1100システム。200μL/分を、ライン内HP1100 DAD検出およびSEDEX ELS検出を備えたESI源へ分割。
移動相
A)水(0.1%蟻酸)
B)アセトニトリル(0.1%蟻酸)
勾配
Figure 0005015586
カラム-Luna 3u C18(2) 30x4.6mm
LC/MSシステムB：
質量分析計-陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を備えたプラットフォームII。2.0mL／分で作動するHP1100システム、200μL／分をライン内HP1100 DAD検出およびSEDEX ELS検出を備えたESI源へ分割。
移動相
A)水(0.1%ジエチルアミン)
B)アセトニトリル
勾配
Figure 0005015586
カラム-XTerra MS C18 3.5μm 4.6 x 30mm
LCMSシステムC:
質量分析計-陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を備えたFinnigan TSQ700。2.0mL／分で作動するHP1050システム、200μL／分をライン内HP1050単波長UV検出器254nmを備えたESI源へ分割。
移動相
A)水(0.1%ジエチルアミン)
B)アセトニトリル
勾配
Figure 0005015586
カラム-XTerra MS C18 3.5μm 4.6 x 30mm
LC/MSシステムD：
質量分析計-陽イオンまたは陰イオンモードで作動するエレクトロスプレー源を備えたFinnigan TSQ700。2.0mL／分で作動するHP1050システム、200μL／分をライン内HP1050単波長UV検出器254nmを備えたESI源へ分割。
移動相
A)水(0.1%蟻酸)
B)アセトニトリル(0.1%蟻酸)
勾配
Figure 0005015586
カラム-Higgins Clipius C18 5μm 100 x 3.0mm
1H NMRシステム
1H NMRスペクトルはVarian Unity Inova 400で記録した(1Hでは400MHzで作動)。これは1H検出用の5mm倒立検出三重共鳴探針を備えている。磁場9.4テスラOxford instrumentsの超伝導マグネットにより提供される。ホストコンピューターはSun Microsystems SunBlade 1000ワークステーションである。特に断りのない限り、溶媒としてはD6-ジメチルスルホキシドを用いた。内部標準としては、テトラメチルシランを用いた。結合定数はHzで記録した。
実施例1：4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(4)、 4-(ジベンゾフラン-3-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(50)、 4-(ジベンゾフラン-2-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(56)および4-(4'-シアノ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(57)の合成
(a)3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-2-メチル-フラン(2)
Figure 0005015586
N,N-ジメチルホルムアミド(250mL)中、(2-メチル-3-フラン-3-イル)-メタノール(1)(31.87g)の攪拌溶液を塩化t-ブチルジフェニルシリル(94g)およびイミダゾール(24g)で同時に処理し、室温で2時間攪拌を続けた。反応混合物を1.0M塩酸(500mL)で処理し、 ジエチルエーテル(3 x 500mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を1.0M塩酸(500mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(500mL)で連続的に洗浄した後、乾燥させ、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル／ヘキサン(1:9〜9:1容量)の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物2を透明な油状物として得た(67.6g)。
(b)4-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(3)
Figure 0005015586
テトラヒドロフラン(75mL)中、3-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-2-メチル-フラン(2)(30.0g)の溶液を攪拌しながら-78℃まで冷却し、10分かけてn-ブチルリチウムの溶液(ヘキサン中2.5M, 71mL)で滴下処理した。0.5時間冷却浴を外した後、再び設置した。大過剰の固体二酸化炭素を加え、混合物を周囲温度まで温めた。反応混合物を1.0M塩酸でpH2まで酸性化し、ジエチルエーテル(3 x 500mL)中で抽出した。合わせた抽出液を1.0M塩酸(500mL)、水(500mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル／ペンタン(1:5〜5:1容量)の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物3を黄色油状物として得た(10.36g)。LC/MSシステムA：Rt=4.33分, m/z(ES-)=393(C23H26O4SiのM-)。
(c)4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(4)
Figure 0005015586
(i)塩化2-クロロトリチル樹脂(公称付加量1.3mmol/gのもの1g)をジクロロメタン(20mL)で膨潤させた。排水後、ジクロロメタン(10mL)中、4-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(3)(0.512g)およびジイソプロピルエチルアミン(0.91mL)の溶液を加え、混合物を周囲温度で16時間振盪した。樹脂を排水させ、ジクロロメタン／トリエチルアミン／メタノール(20:1:3容量)(3 x 25mL)、ジクロロメタン(3 x 25mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(2 x 25mL)、ジクロロメタン(6 x 25mL)、およびジエチルエーテル(2 x 25mL)で連続的に洗浄した後、40℃で真空乾燥させた。
(ii) (i)の付加樹脂(2.47g)をテトラヒドロフラン(15mL)で膨潤させた後、フッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1M溶液, 12.8mL)で処理し、室温で16時間振盪した。樹脂を排水させ、テトラヒドロフラン／水(1:1容量)、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジエチルエーテルで連続的に洗浄した後、40℃で真空乾燥させた。
(iii) (ii)の付加樹脂(2.83g)をテトラヒドロフラン(15mL)で膨潤させ、テトラヒドロフラン (20mL)中、4-ヒドロキシ-4’-メトキシジフェニル(2.93g)およびトリフェニルホスフィン(3.48g)の溶液で処理した後、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.96g)を加えた。混合物を室温で16時間振盪した。樹脂を排水させ、テトラヒドロフラン／水(1:1容量)、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンで連続的に洗浄した後、45℃で真空乾燥させた。この樹脂をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸(19:1容量)(20mL)で20分間処理し、樹脂から溶液を排出した。この手順を繰り返した。合わせた溶液を真空濃縮し、残渣をエタノールから再結晶させ、化合物4を白色固体として得た(0.42g)。LC/MSシステムC：Rt=4.00分, m/z(ES-)=337(C20H18O5のM-)。
(d)4-(ジベンゾフラン-3-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(50)
Figure 0005015586
化合物(50)は実施例1(c)の手順を適合させることにより製造した。LC/MSシステムB：Rt=1.79分, m/z(ES-)=321(C19H14O5の(M-H))。
(e)4-(ジベンゾフラン-2-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(56)
Figure 0005015586
化合物(56)は実施例1(c)の手順を適合させることにより製造した。LC/MSシステムB：Rt=1.76分, m/z(ES-)=321(C19H14O5の(M-H))。
(f)4-(4'-シアノ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(57)
Figure 0005015586
化合物(57)は実施例1(c)の手順を適合させることにより製造した。LC/MSシステムB：Rt=1.72分, m/z(ES-)=332(C20H15NO4の(M-H))。
実施例2A：N-[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼン-スルホンアミド(5) の合成
Figure 0005015586
ジクロロメタン(50mL)中、4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(4)(250mg)の攪拌溶液を1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(142mg)、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(2mg)およびベンゼンスルホンアミド(232mg)で処理した。16時間後、反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、水(20mL)、1.0M塩酸(20mL)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)、ブライン(20mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。粗生成物をHPLCにより精製し、化合物5を白色固体として得た(30mg)。LC/MSシステムD：Rt=5.45分, m/z(ES-)=476(C26H23NO6SのM-)。
実施例2Aの手順を適合させ、適当なスルホンアミドを用いることで、実施例2B〜2Gを製造した。
実施例2B：N-[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-C-フェニル-メタンスルホンアミド(6)
Figure 0005015586
LC/MSシステムC：Rt=5.37分, m/z(ES-)=490(C27H25NO6SのM-)。
実施例2C：N-[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-メタン-スルホン-アミド(7)
Figure 0005015586
LC/MSシステムC：Rt=4.50分, m/z(ES-)=414(C21H21NO6SのM-)。
実施例2D：プロパン-1-スルホン酸[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド(8)
Figure 0005015586
LC/MSシステムC：Rt=4.78分, m/z(ES-)=442(C23H25NO6SのM-)。
実施例2E：3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド(9)
Figure 0005015586
LC/MSシステムC：Rt=4.91分, m/z(ES-)=495(C25H24N2O7SのM-)。
実施例2F：チオフェン-2-スルホン酸[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド(10)の合成
Figure 0005015586
LC/MSシステムC：Rt=4.94分, m/z(ES-)=482(C24H21NO6S2のM-)。
実施例2G： 5-メチル-ピリジル-2-スルホン酸[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド(11)
Figure 0005015586
LC/MSシステムD：Rt=10.09分, m/z(ES+)=493(C26H24NO6SのMH+)。
実施例2H：4-アミノメチル-N-[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミドトリフルオロ酢酸塩(12)の合成
Figure 0005015586
実施例2Aに記載したものと同様の方法で、4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(4)(50mg)を(4-スルファモイル-ベンジル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(85mg)と反応させた。この中間体カルバミン酸tert-ブチルを1%トリフルオロ酢酸／ジクロロメタンで24時間加水分解した後、真空濃縮し、化合物12を白色固体と得た(10mg)。LC/MSシステムC：Rt=4.67分, m/z(ES-)=493(C27H26N2O6SのM-1)。
実施例2I：4-ヒドロキシ-N-[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド(13)の合成
Figure 0005015586
実施例2Aに記載したものと同様の方法で、4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(4)(50mg)を酢酸4-スルファモイル-フェニルエステル(64mg)と反応させた。この酢酸エステル中間体をメタノール(10mL)と水(1mL)の混合物中、ナトリウムメトキシド(80mg)で1時間加水分解した。この溶液を真空濃縮した後、ジクロロメタン(10mL)と水(10mL)で分液した。有機層をブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物を分取HPLC(30%アセトニトリルで始め、毎分1%の割合で98%アセトニトリルまで高める)により精製し、化合物13を白色固体として得た(15mg)。LC/MSシステムC：Rt=3.50分, m/z(ES-)=492(C26H23N2O7SのM-)。
実施例3：4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(18)の合成
(a)トリイソプロピル-(2-メチル-フラン-3-イルメトキシ)-シラン(14)
Figure 0005015586
トリイソプロピル-(2-メチル-フラン-3-イルメトキシ)-シランは、実施例1に記載したものと同様の方法で(2-メチル-フラン-3-イル)-メタノール(1)(24.22g)から製造し、化合物14を透明な油状物として得た(54.0g)。
(b)5-メチル-4-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(15)
Figure 0005015586
テトラヒドロフラン(300mL)中、トリイソプロピル-(2-メチル-フラン-3-イルメトキシ)-シラン(14)(10.0g)の溶液を攪拌しながら-78℃まで冷却し、sec-ブチルリチウム(シクロヘキサン中3.0M, 37mL)で滴下処理した。1時間後、反応混合物をテトラヒドロフラン(30mL)中クロロ蟻酸メチル(5.2g)の溶液で10分かけて滴下処理し、-78℃で1時間攪拌を続けた。次に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(300mL)で処理し、周囲温度まで温めた。二層に分け、有機相をブライン(300mL)で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ペンタン(1:9容量)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物15を透明な油状物として得た。
(c)4-ヒドロキシメチル-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(16)
Figure 0005015586
テトラヒドロフラン(200mL)中、5-メチル-4-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(15)(5.2g)の攪拌溶液をフッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1.0Mの溶液, 3.2mL)で処理し、16時間攪拌を続けた。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル(350mL)にとり、水(150mL)で洗浄した。水相を酢酸エチル(2 x 100mL)で再抽出した。合わせた抽出液を乾燥させ、真空濃縮し、残渣を、酢酸エチル／ペンタン(1:1容量)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物16を黄色油状物として得た。
(d)4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(17)
Figure 0005015586
無水テトラヒドロフラン(20mL)中、4-ヒドロキシメチル-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(16)(1g) の溶液を窒素雰囲気下、0℃まで冷却した。4-ヒドロキシビフェニル(3g)およびトリフェニルホスフィン(4.61g)を加え、混合物をアゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.46mL)で滴下処理した。混合物を0℃で10分間攪拌した後、冷却を外し、混合物をさらに3時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)と水(100mL)で分液した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残渣を、ペンタン／酢酸エチル9:1容量で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物と4-ヒドロキシビフェニルの混合物を得た(1.8g)。この材料を、ジクロロメタン／メタノール99:1容量で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製し、化合物17を白色固体として得た(200mg)。LCMSシステムA：Rt=4.2分。
(e)4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(18)
Figure 0005015586
テトラヒドロフラン／メタノール(2:1容量, 100mL)中、4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(17)(1g)の溶液に、1M水酸化リチウム水溶液(18mL)を加え、混合物を室温で5時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を水(20mL)に溶解し、この溶液を希塩酸水溶液でpH6まで酸性化した。この混合物を蒸発乾固させ、残渣をHPLCにより精製し、化合物18を白色固体として得た(210mg)。LC/MSシステムB：Rt=4.80分, m/z=307(C19H16O4の(M-1))。
実施例4：N-[4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド(19)の合成
Figure 0005015586
化合物(19)は実施例2Aの手順を適合させることにより製造した。LC/MSシステムD：Rt=9.18分, m/z(ES-)=446(C25H21NO5SのM-)。
実施例5：4-(4'-アセチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(21)の合成
(a)4-(4-ヨード-フェノキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(20)
Figure 0005015586
テトラヒドロフラン(15mL)中、4-ヒドロキシメチル-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(16)(1.14g)の溶液を攪拌しながら0℃まで冷却し、4-ヨードフェノール(4.6g)、トリフェニルホスフィン(5.5g)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(4.2g)で処理した。10分後、冷却浴を外した。3時間後、反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチル(100mL)にとり、水(100mL)、1.0M水酸化ナトリウム水溶液(100mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン(1:4容量)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物20を白色固体として得た(1.58g)。
(b) 4-(4'-アセチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(21)
Figure 0005015586
4-(4-ヨード-フェノキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(20)(0.26g)、4-アセチルフェニルボロン酸(0.15g)、N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)、酢酸カリウム(0.26g)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの(1:1)複合体)(40mg)の攪拌混合物を90℃一晩加熱した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチル(30mL)に溶解し、水(30mL)、ブライン(30mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残渣を、テトラヒドロフラン／メタノール(2:1容量)(30mL)と1.0M水酸化リチウム水溶液(6.78mL)の混合物に溶解し、16時間攪拌した。反応混合物を0.1M塩酸を用いてpH2まで酸性化し、酢酸エチル(3 x 25mL)で抽出した。この抽出液を乾燥させ、真空濃縮し、残渣をHPLCにより精製し、化合物21を白色固体として得た(50mg)。LC/MSシステムC：Rt=4.18分, m/z(ES-)=349(C21H18O5のM-)。
実施例6：N-[4-(4'-アセチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド(22)の合成
Figure 0005015586
化合物(22)は実施例2Aの手順を適合させることにより製造した。LC/MSシステムD：Rt=9.87分, m/z(ES+)=490(C27H23NO6SのMH+)。
実施例7：4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(24)の合成
(a)5-メチル-フラン-2,4-ジカルボン酸-2-メチルエステル(23)
Figure 0005015586
アセトン(10mL)中、4-ヒドロキシメチル-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(16)(100mg)の攪拌溶液に、ジョーンズの試薬(Fieser and Fieser, Reagents for Organic Synthesis, 第1巻,142頁, 1967に従って調製)をオレンジ色が残るまで滴下した。さらに5時間攪拌を続けた後、反応混合物をジエチルエーテル(20mL)で希釈し、濾過した。濾液を乾燥させ、真空濃縮し、化合物23を淡黄褐色の固体として得た。
(b)4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(24)
Figure 0005015586
N,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)中、5-メチル-フラン-2,4-ジカルボン酸-2-メチルエステル(23)(100mg)の溶液に、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(228mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.56mL)および4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルアミン(120mg)を加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(2 x 20mL)、0.1M塩酸(20mL)、水(20mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)およびブライン(10mL)で連続的に洗浄した。この溶液を乾燥させ、真空濃縮した。残渣(170mg)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.3mL)およびスカベンジャー樹脂PS-TsCl(0.6g)で処理し、混合物を室温で3時間振盪した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残渣をメタノール／テトラヒドロフラン(1:3容量)(20mL)に溶解し、1.0M水酸化リチウム水溶液(2.0mL)で処理し、室温で4時間攪拌した。反応混合物のpHを、1.0M塩酸(1.0mL)を注意深く加えることでpH4〜pH5の間に調整し、部分的に真空濃縮した。次に、残渣を酢酸エチル(2 x 25mL)と水(25mL)で分液し、合わせた有機抽出液をブライン(35mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮し、化合物24をベージュの固体として得た(58mg)。LC/MSシステムD：Rt=7.23分, m/z(ES+)=351(C20H17NO5のMH+)。
実施例8：5-ベンゼンスルホニルアミノカルボニル-2-メチル-フラン-3-カルボン酸(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アミド(25)の合成
Figure 0005015586
化合物25は実施例2Aに記載したものと同様の方法で、4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(24)(35mg)から合成し、標題化合物を白色固体として得た(7mg)。LC/MSシステムA：Rt=3.86分, m/z(ES-)=489(C26H22N2O6SのM-1)。
実施例9：4-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(27)および4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-フェノキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(28)の合成
(a)4-(4-ヨード-フェノキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(26)
Figure 0005015586
テトラヒドロフラン(25mL)中、4-(4-ヨード-フェノキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(20)(2.7g)の攪拌溶液を、水(2mL)中、水酸化リチウム(1.5g)の溶液で処理した。3時間後、反応混合物を水で希釈し、1.0M塩酸で pH2まで酸性化した。この白色沈殿を濾取し、真空乾燥させた。この固体を0℃にて酢酸エチルでトリチュレートした後、濾過により集め、化合物26を白色固体として得た(1.83g)。LC/MSシステムA：Rt=1.74分。
(b)4-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(27)
Figure 0005015586
(i)塩化2-クロロトリチル樹脂(公称付加量1.3mmol/gのもの2.55g)をジクロロメタン(20mL)で膨潤させた。排水後、ジクロロメタン(30mL)中、4-(4-ヨード-フェノキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(26)(1.18g)およびジイソプロピルエチルアミン(2.3mL)の溶液を加え、この混合物を室温で72時間振盪した。樹脂を排水させ、ジクロロメタン／トリエチルアミン／メタノール(20:1:3容量)(3 x 30mL)、ジクロロメタン(6 x 30mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(2 x 25mL)、ジクロロメタン(6 x 25mL)、およびジエチルエーテル(2 x 25mL)で連続的に洗浄し、40℃で真空乾燥させた。
(ii)N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中、(i)の樹脂(0.38g)の攪拌混合物、4-クロロフェニルボロン酸(0.30 g)、[1,1’-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの(1:1)複合体)(30mg)、酢酸カリウム(0.20g)を40℃で48時間加熱した。樹脂を排水させた後、テトラヒドロフラン／水(1:1容量)、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジエチルエーテルで連続的に洗浄し、その後、45℃で真空乾燥させた。この樹脂をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸(19:1容量)(20mL)で20分間処理し、樹脂から溶液を排出させた。この手順を繰り返した。合わせた溶液を真空濃縮し、残渣をHPLCにより精製し、化合物27を白色固体として得た(43mg)。LC/MSシステムD：Rt=8.83分, m/z(ES-)=341(C19H15ClO4のM-)。
(c)4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-フェノキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(28)
Figure 0005015586
化合物28は上記工程(ii)に記載したものと同様の方法で、上記工程(b)の樹脂と3,4-メチレンジオキシフェニルボロン酸から合成した。LC/MSシステムC：Rt=4.60分, m/z(ES-)=351(C20H16O6のM-)。
実施例10：[4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-酢酸(31)および4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-酢酸(32)の合成
(a)(5-メチル-4-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-フラン-2-イル)-酢酸エチルエステル(29)
Figure 0005015586
テトラヒドロフラン(15mL)中、トリイソプロピル-(2-メチル-フラン-3-イルメトキシ)-シラン(14)(5.0g)の溶液を攪拌しながら-78℃まで冷却した。この溶液をn-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M, 8.94mL)で滴下処理した。得られた溶液を0℃まで温め、30分間放置し、その後、テトラヒドロフラン(10mL)中、乾燥塩化亜鉛(3.04g)の溶液を加え、得られた溶液を室温でさらに1時間放置した。同時に、もう1つの反応容器にテトラヒドロフラン(10mL)、アセチルアセトン酸ニッケル(II)(120mg)、およびトリフェニルホスフィン(122mg)を入れ、冷却した(-5℃)。この混合物にブロモ酢酸エチル(1.03mL)を加えた後、予め調製したフリル-塩化亜鉛溶液を加えた。得られた反応混合物を室温まで温めた後、室温でさらに16時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(100mL)を加えることで反応をクエンチし、酢酸エチル(3 x 150mL)で抽出した。合わせた有機抽出液を水(200mL)およびブライン(250mL)で連続的に洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を、勾配溶出(ジエチルエーテル／石油エーテル(40〜60℃)1:49〜1:25容量)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物29を透明な油状物として得た(1.44g)。LC/MSシステムA：Rt=5.16分。
(b)(4-ヒドロキシメチル-5-メチル-フラン-2-イル)-酢酸エチルエステル(30)
Figure 0005015586
テトラヒドロフラン(3.0mL)中、(5-メチル-4-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-フラン-2-イル)-酢酸エチルエステル(29)(0.5g)の溶液を攪拌しながら0℃まで冷却し、アルゴン下、フッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中1.0M溶液, 2.82mL)で処理した。30分後、得られた溶液を真空濃縮し、水(30mL)と酢酸エチル(4 x 25mL)で分液した。合わせた有機抽出液をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル／石油エーテル(1:1容量)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物30を透明な油状物として得た(188mg)。LC/MSシステムA：Rt=2.34分。
(c)[4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-酢酸(31)
Figure 0005015586
化合物(31)は実施例3(d)および3(e)に記載した方法と同様にして、化合物(30)から製造した。LC/MSシステムC：Rt=4.97分, m/z(ES-)=321(C20H18O4のM-)。
(d)[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-酢酸 (32)
Figure 0005015586
化合物(32)は実施例3(d)および3(e)に記載した方法と同様にして、化合物(30)から製造した。LC/MSシステムC：Rt=4.94分, m/z(ES-)=351(C21H20O5のM-)。
実施例11：3-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-プロピオン酸(37)およびN-{3-[4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-プロピオニル}-ベンゼンスルホンアミド(38)の合成
(a)5-メチル-4-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-フラン-2-カルバルデヒド(33)
Figure 0005015586
テトラヒドロフラン(250mL)中、トリイソプロピル-(2-メチル-フラン-3-イルメトキシ)-シラン(14)(10g)の溶液を攪拌しながら-78℃まで冷却した後、sec-ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.3M; 37.25mL)を10分かけて滴下した。-78℃で45分間攪拌した後、15分間冷却浴を外し、その後、再導入した。テトラヒドロフラン(25mL)中、N,N-ジメチルホルムアミド(14.4mL)の溶液を滴下し、得られた反応混合物を-78℃でさらに2時間攪拌した。反応混合物を室温まで温めた後、飽和塩化アンモニウム溶液(150mL)に注いだ。この混合物をジエチルエーテル(2 x 350mL)で抽出し、合わせた有機抽出液を水(500mL)およびブライン(500mL)で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮し、化合物33を琥珀色の油状物として得た。LC/MSシステムA：Rt=4.86分。
(b)3-(5-メチル-4-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-フラン-2-イル)-アクリル酸エチルエステル(34)
Figure 0005015586
テトラヒドロフラン(25mL)中、5-メチル-4-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-フラン-2-カルバルデヒド(33)(10.6g)の攪拌溶液をホスホノ酢酸トリエチル(7.81mL)および水酸化リチウム(1.65g)で処理した。得られた混合物を16時間攪拌した後、真空濃縮し、残渣を水 (100mL)とジエチルエーテル(3 x 100mL)で分液し、合わせた有機抽出液をさらに水(200mL)およびブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル／石油エーテル(1:40容量)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物34を透明な黄色の油状物として得た(10.56g)。LC/MSシステムA：Rt=4.59分。
(c)3-(5-メチル-4-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-フラン-2-イル)-プロピオン酸エチルエステル(35)
Figure 0005015586
酢酸エチル(70mL)中、3-(5-メチル-4-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-フラン-2-イル)-アクリル酸エチルエステル(34)(1.0g)の溶液を5重量%パラジウム／炭素(350mg)で処理し、室温、1気圧で正確に1時間45分間水素化した。反応混合物をフィルターエイドで濾過した後、真空濃縮し、化合物35を透明な油状物として得た(1.05g)。LC/MSシステムA：Rt=5.52分。
(d)3-(4-ヒドロキシメチル-5-メチル-フラン-2-イル)-プロピオン酸エチルエステル(36)
Figure 0005015586
化合物(36)は実施例3(c)に記載した手順を適合させることにより、化合物(35)から透明油状物の形態で製造した。LC/MSシステムA：Rt=2.68分。
(e)3-[4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-プロピオン酸(37)
Figure 0005015586
テトラヒドロフラン(2.5mL)中、0℃に冷却した攪拌溶液に、テトラヒドロフラン(2.5mL)中、3-(4-ヒドロキシメチル-5-メチル-フラン-2-イル)-プロピオン酸エチルエステル(36)(400mg)の溶液を0℃まで冷却し、トリフェニルホスフィン(542mg)、ビフェニル-4-オール(353mg)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.41mL)で連続的に処理した。0℃で10分間攪拌した後、反応混合物を室温まで温め、その後、さらに16時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した後、ジクロロメタン(15mL)に再溶解し、トリエチルアミン(1.50mL)およびスカベンジャー樹脂PS-TsCl(2.5g)で処理し、混合物を室温で6時間振盪した。反応混合物を、石油エーテル(40〜60℃)中、ジエチルエーテルの混合物(7:93容量)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。精製した生成物(320mg)をメタノール／テトラヒドロフラン(2:1容量)(18mL)に溶解し、1.0M水酸化リチウム水溶液(9mL)で処理し、室温で6時間攪拌した。反応混合物のpHを1.0M塩酸(約5.0mL)を加えることでpH4〜pH5の間に調整した後、飽和塩化アンモニウム(100mL)で処理し、酢酸エチル(2 x 100mL)で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン(35mL)でさらに洗浄した後、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真空濃縮した。粗生成物のサンプル(50mg)をHPLCにより精製し、化合物37を白色固体として得た(25mg)。LC/MSシステムC：Rt=5.33分, m/z(ES-)=335(C21H20O4のM-)。
(f)N-{3-[4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-プロピオニル}-ベンゼンスルホンアミド(38)
Figure 0005015586
化合物(38)は実施例2Aの手順により化合物(37)から製造した。LC/MSシステムC：Rt=5.82分, m/z(ES-)=475(C27H25O5SのM-)。
実施例12：3-[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-プロピオン酸(39)およびN-{3-[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-プロピオニル}-ベンゼンスルホンアミド(40)の合成
(a)3-[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-プロピオン酸(39)
Figure 0005015586
化合物(39)は実施例11(e)に記載したものと同様の方法で化合物(36)から製造した。LC/MSシステムC：Rt=5.31分, m/z(ES-)=365(C22H22O5のM-)。
(b)N-{3-[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-プロピオニル}-ベンゼンスルホンアミド(40)
Figure 0005015586
化合物(40)は実施例2Aの手順により化合物(39)から製造した。LC/MSシステムC：Rt=5.78分, m/z(ES-)=504(C28H27NO6SのM-)。
実施例13：3-[4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-アクリル酸(42)および3-[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-アクリル酸(43)の合成
(a)3-(4-ヒドロキシメチル-5-メチル-フラン-2-イル)-アクリル酸エチルエステル(41)
Figure 0005015586
化合物(41)は実施例3(c)に記載した手順を適合させることにより、化合物(34)から黄色油状物の形態で製造した。LC/MSシステムA：Rt=2.82分。
(b)3-[4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-アクリル酸(42)
Figure 0005015586
化合物(42)は実施例11(e)の手順を適合させることにより、化合物(41)から製造した。LC/MSシステムC：Rt=4.91分, m/z(ES-)=333(C21H18O4のM-)。
(c)3-[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-アクリル酸(43)
Figure 0005015586
化合物(43)は実施例11(e)の手順を適合させることにより、化合物(41)から製造した。LC/MSシステムC：Rt=4.85分, m/z(ES-)=363(C22H20O5のM-)。
実施例14A：4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸ベンゾイルアミド(46)の合成
(a)3-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-2-メチル-フラン(44)
Figure 0005015586
ジエチルエーテル(75mL)中、(2-メチル-フラン-3-イル)-メタノール(1)(5.0g)の溶液を攪拌しながら0℃まで冷却し、トリフェニルホスフィン(12.85g)およびビフェニル-4-オール(7.59g)で処理した。次に、得られた溶液をアゾジカルボン酸ジイソプロピル(9.75mL)で滴下処理した。0℃で10分間攪拌した後、反応混合物を室温まで温め、その後、さらに3時間攪拌した。次に、反応混合物を濾過し、真空濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル／石油エーテル(1:19容量)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物44を白色固体として得た(7.0g)。LC/MSシステムA：Rt=4.38分。
(b)4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸アミド(45)
Figure 0005015586
テトラヒドロフラン(30mL)中、3-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-2-メチル-フラン(44)(5g)の溶液を攪拌しながら-78℃まで冷却し、10分かけてブチルリチウム(ヘキサン中2.5M ; 9.84mL)で滴下処理した。-78℃で45分間攪拌した後、15分間冷却を外し、その後、再導入した。次に、反応物のpHがpH6〜pH7の間になるまで、反応混合物の表面に二酸化硫黄ガス流を通した。-78℃でさらに1.5時間攪拌を続けた後、ペンタン(50mL)を加えた。生じた沈殿を濾過により集めた後、水(75mL)に再懸濁させた。この懸濁液を0℃まで冷却し、酢酸ナトリウム(3.88g)およびヒドロキシルアミン-O-スルホン酸(2.67g)で処理し、室温で16時間攪拌した。反応混合物を水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 250mL)中で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム(300mL)およびブライン(300mL)で連続的に洗浄し、濾過し、真空濃縮した。この材料を、ジエチルエーテル／石油エーテル(2:3容量)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ベージュ色の固体(998mg)を得た。この材料のサンプル(100mg)をさらにHPLCにより精製し、化合物45を白色固体として得た(55mg)。LC/MSシステムA：Rt=3.70分。
(c)4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸ベンゾイルアミド(46)
Figure 0005015586
テトラヒドロフラン(10mL)とN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)の混合物中、安息香酸(61mg)の攪拌溶液に、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(3.0mg)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(118mg)および4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸アミド(45)(206mg)を加えた。室温で16時間後、反応混合物を真空濃縮し、その後、0.1M塩酸(30mL)と酢酸エチル(3 x 30mL)で分液した。合わせた有機抽出液をブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。粗生成物をHPLCにより精製し、化合物46を明るいベージュの固体として得た(17mg)。LC/MSシステムC：Rt=5.69分, m/z(ES-)=446(C25H21NO5SのM-)。
実施例14B：4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸ブチリル-アミド(61)の合成
Figure 0005015586
ジクロロメタン(5.0ml)中、4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸アミド(45)(50mg, 0.146mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(26μl, 0.189mmol)、ジメチル-ピリジン-4-イル-アミン(1mg)および塩化ブチリル(19μl, 0.184mmol)を加えた。室温で16時間攪拌した後、反応混合物を真空濃縮し、残渣をHPLCにより精製し、化合物61を灰白色固体として得た(48mg)。LC/MSシステムC：Rt=3.82分, m/z(ES-)=412(C22H23NO5Sの(M-H))。
実施例14Bの手順を適合させることにより実施例14C〜14Eを製造した。
実施例14C：4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸フェニルアセチル-アミド(62)
Figure 0005015586
LC/MSシステムC：Rt=4.20分, m/z(ES-)=460(C26H23NO5Sの(M-H))。
実施例14D：4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-カルボニル)-アミド(63)
Figure 0005015586
LC/MSシステムC：Rt=3.98分, m/z(ES-)=465(C24H22N2O6Sの(M-H))。
実施例14E：4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸(チオフェン-2-カルボニル)-アミド(64)
Figure 0005015586
LC/MSシステムC：Rt=4.06分, m/z(ES-)=452(C23H19NO5S2の(M-H))。
実施例14F：4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸(3-メトキシ-プロピオニル)-アミド(65)の合成
Figure 0005015586
N,N-ジメチルホルムアミド(4.0ml)中、4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸アミド(45)(50mg, 0.146mmol)の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(85μl, 0.480mmol)、次に、N,N-ジメチルホルムアミド(1.0ml)中、3-メトキシプロピオン酸(14μl, 0.146mmol)の溶液を加えた。N,N-ジメチルホルムアミド(1.0ml)中、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(61mg, 0.160mmol)を加え、この溶液を室温で16時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をHPLCにより精製し、化合物65を白色固体として得た(42mg)。 LC/MSシステムA：Rt =3.80分, m/z(ES-)=428(C22H23NO6Sの(M-H))。
実施例14Fの手順を適合させることにより、実施例14G〜14Iを製造した。
実施例14G：4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸(ピリジン-3-イル-アセチル)-アミド(66)
Figure 0005015586
LC/MSシステムD：Rt=5.64分, m/z(ES+)=463(C25H22N2O5Sの(M+H))。
実施例14H：4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸(ピリジン-4-カルボニル)-アミド(67)
Figure 0005015586
LC/MSシステムD：Rt=5.85分, m/z(ES+)=449(C24H20N2O5Sの(M+H))。
実施例14I：4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸(ピリジン-3-カルボニル)-アミド(68)
Figure 0005015586
LC/MSシステムD：Rt=5.92分, m/z(ES+)=449 (C24H20N2O5Sの(M+H))。
実施例15：4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸ベンゾイルアミド(49)および4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-カルボニル)-アミド(69)の合成
(a)3-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-2-メチル-フラン(47)
Figure 0005015586
化合物47は実施例14A(a)の手順を適合させることにより製造した。LC/MSシステムA：Rt=4.58分。
(b)4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸アミド(48)
Figure 0005015586
化合物(48)は実施例14A(b)の手順により化合物(47)から製造した。LC/MSシステムA：Rt=3.63分。
(c)4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸ベンゾイルアミド(49)
Figure 0005015586
化合物(49)は実施例14Bの手順により化合物(48)から製造した。LC/MSシステムC：Rt=5.37分, m/z(ES-)=476(C26H23NO6SのM-)。
(d)4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-カルボニル)-アミド(69)
Figure 0005015586
化合物(69)は実施例14Bの手順を適合させることにより化合物(48)から製造した。LC/MSシステムC：Rt=4.45分, m/z(ES-)=495(C25H24N2O7Sの(M-H))。
実施例16：4-[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェノキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(53)の合成
(a)5-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボラン-2-イル)-フェノキシメチル]-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(51)
Figure 0005015586
窒素雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン(20mL)中、4-ヒドロキシメチル-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(16)(0.5g)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボラン-2-イル)-フェノール(1.9g)およびトリフェニルホスフィン(2.3g)の混合物を0℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.8mL)を滴下し、混合物を室温で72時間攪拌した。真空濃縮した後、残渣を酢酸エチルと水で分液した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。残渣をペンタンで抽出し、ペンタン相をデカントし、濃縮し、化合物51を油状物として得た。これをさらなる精製を行わずに用いた。
(b)4-[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェノキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(52)
Figure 0005015586
アルゴン雰囲気下、1,4-ジオキサン(10mL)中、5-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボラン-2-イル)-フェノキシメチル]-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(51)(126mg)、2M炭酸セシウム水溶液(0.6mL)および2-ヨード-5-メトキシピリジン(95mg)の混合物を音波処理して酸素の痕跡を排除した。[1,1’-ビス-(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(8mg)を加え、混合物を95℃で18時間加熱した。冷却後、混合物を1M塩酸水溶液でpH6まで酸性化し、酢酸エチルと水で分液した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させ、化合物52を油状物として得(70mg)、これをそのまま次の工程で用いた。LC/MSシステムA：Rt=3.23分, m/z=354(C20H19NO5の(M+H))。
(c)4-[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェノキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(53)
Figure 0005015586
方法1
乾燥テトラヒドロフラン(10ml)中、4-[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェノキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(52)(118mg, 0.33mmol)の溶液をトリメチルシラン酸カリウム(260mg, 2.0mmol)で処理し、混合物をアルゴン雰囲気下で2時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をHPLC(勾配：1%／分の割合で、18%アセトニトリル／82% 0.1%トリフルオロ酢酸含有水〜98%アセトニトリル／2%水)により精製し、化合物53(60mg)を白色固体として得た。
方法2
テトラヒドロフラン／メタノール(2:1容量)(12mL)中、4-[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェノキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(52)(70mg)および1M水酸化リチウム水溶液(1mL)の混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物をpH6〜pH7の間に酸性化し、酢酸エチルと水で分液した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去した後、残渣をHPLCにより精製した。化合物53を固体として得た(2.5mg)。LC/MSシステムA：Rt=2.90分, m/z(ES+)=340(C19H17NO5の(M+H))。
実施例17：4-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルオキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(56)の合成
(a)4-(6-ヨード-ピリジン-3-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(54)
Figure 0005015586
化合物(54)は実施例5(a)に記載したものと同様の方法で、化合物(16)と2-ヨード-5-ヒドロキシ-ピリジンから製造した。LC/MSシステムA：Rt=3.52分, m/z=374(C13H12INO4の(M+H))。
(b)4-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルオキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(55)
Figure 0005015586
化合物(55)は実施例5(b)の手順を適合させることにより、化合物(54)から製造した。/MSシステムA：Rt=3.37分, m/z=354(C20H19NO5の(M+H))。
(c)4-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルオキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(56)
Figure 0005015586
化合物(56)は実施例16(c)の手順を適合させることにより、化合物(55)から製造した。LC/MSシステムA：Rt=2.79分, m/z(ES+)=340(C19H17NO5の(M+H))。
実施例18：3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-スルホン酸[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド(59)の合成
(a)3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-スルホン酸アミド(58)
Figure 0005015586
ジクロロメタン(40ml)を冷却しながら(ドライアイス／アセトン)、アンモニアガスで飽和させ、その後、塩化3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-スルホニル(279mg, 1.23mmol)を加えた。混合物を室温で24時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を40℃で真空乾燥させ、化合物58(210mg)をガムとして得た。LC/MSシステムA; Rt=0.28分, m/z(ES+)=209(C7H16N2O3SのM+H)。
(b)3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-スルホン酸[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド(59)
Figure 0005015586
化合物(59)は実施例2Aの手順を適合させることにより、化合物(4)と(58)から製造した。LC/MSシステムD; Rt=4.97分, m/z(ES+)=529(C27H32N2O7SのM+H)。
実施例19：N-[4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(60)の合成
Figure 0005015586
テトラヒドロフラン(8ml)とアセトニトリル(2ml)の混合物中、4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (18)(50mg, 0.162mmol)、2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(42mg, 0.243mmol)および4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン(2.5mg)の攪拌溶液を1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(38mg, 0.194mmol)で処理した。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をHPLCにより精製し、化合物60(20mg)を白色固体として得た。LC/MSシステムD; Rt=11.09分, m/z(ES+)=462(C26H23NO5SのM+H)。
実施例20A：4-[2-(ビフェニル-4-イルオキシ)-エチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(72) の合成
(a)tert-ブチル-[2-(2-メチル-フラン-3-イル)-エトキシ]-ジフェニル-シラン(70)
Figure 0005015586
(i)窒素雰囲気下、0℃まで冷却しながら、水素化リチウムアルミニウム(2.66g, 70.2mmol)の攪拌懸濁液に、テトラヒドロフラン(50ml)中、(2-メチル-フラン-3-イル)-酢酸エチルエステル(11.8g, 70.2mmol)の溶液を加えた。添加が完了したところで、混合物を室温で3時間攪拌し、その後、過剰量のアセトンを加えることでクエンチした。10%塩酸水溶液で酸性化した後、混合物をジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた抽出液を乾燥させ、蒸発させ、粗2-(2-メチル-フラン-3-イル)-エタノールを黄色油状物として得た。
(ii)化合物(70)は実施例1(a)の手順を適合させることにより、粗2-(2-メチル-フラン-3-イル)-エタノール((i)で得られたのもの)から淡黄色油状物の形態で製造した。
(b)4-[2-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシ)-エチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(71)
Figure 0005015586
化合物(71)は実施例1(b)の手順を適合させることにより、化合物(70)から淡黄色油状物として製造した。
(c)4-[2-(ビフェニル-4-イルオキシ)-エチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(72)
Figure 0005015586
化合物(72)は実施例1(c)に記載した方法と同様にして、化合物(71)から製造した。LC/MSシステムB：Rt=1.86分, m/z(ES-)=321(C20H18O4の(M-H))。
実施例20B：4-[2-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシ)-エチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(73)の合成
Figure 0005015586
化合物(73)は実施例1(c)に記載した方法と同様にして、化合物(71)から製造した。LC/MSシステムB：Rt=1.86分, m/z(ES-)=351(C21H20O5の(M-H))。
実施例20C：4-[2-(ジベンゾフラン-3-イルオキシ)-エチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(74)の合成
Figure 0005015586
化合物(74)は実施例1(c)に記載した方法と同様にして、化合物(71)から製造した。LC/MSシステムB：Rt=1.86分, m/z(ES-)=335(C20H16O5の(M-H))。
実施例21A：4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸(77)の合成
(a)4-ヒドロキシメチル-フラン-2-カルボン酸(75)
Figure 0005015586
アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン(25ml)中、フラン-3-イル-メタノール (1.6g, 16.5mmol)の溶液を-78℃まで冷却し、n-ブチル-リチウム(9.2mL, ヘキサン2.5M溶液23mmol)で滴下処理した。1時間後、sec-ブチル-リチウム(14.0ml, ヘキサン中1.3M溶液18.2mmol)を加えた。-78℃でさらに4時間攪拌した後、大過剰の固体二酸化炭素を加え得ることで混合物をクエンチした。混合物を室温まで温め、酢酸エチルと1M塩酸水溶液(60ml)の混合物に加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、 乾燥させ、蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、静置するとクリーム色の固体が沈殿した。この沈殿を集め、乾燥させ、化合物75をクリーム色の固体として得た(0.4g)。
(b)4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸(76)
Figure 0005015586
乾燥DMF(35ml)中、4-ヒドロキシメチル-フラン-2-カルボン酸(75)(1.4g, 9.85mmol)、tert-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン(3.2g, 21mmol)およびイミダゾール(2.14g, 31.5mmol)の混合物を室温で24時間攪拌した。過剰量のメタノール(約3ml)を加え、混合物をさらに3時間攪拌した。酢酸エチルと水で分液した後、水相を2M塩酸水溶液でpH=1まで酸性化し、酢酸エチルで再抽出した。合わせた酢酸エチル相を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を蒸発させ、化合物76を白色固体として得た(2.4g)。
(c)4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸(77)
Figure 0005015586
化合物(77)は実施例1(c)に記載した方法と同様にして、化合物(76)から製造した。LC/MSシステムB; Rt=1.72分, m/z(ES-)=293(C18H14O4のM-H)。
実施例21B：4-(ジベンゾフラン-2-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸(78)の合成
Figure 0005015586
化合物(78) は実施例1(c)に記載した方法と同様にして、化合物(76)から製造した。LC/MSシステムB; Rt=1.72分, m/z(ES-)=307(C18H12O5のM-H)。
実施例21C：4-(4'-シアノ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸(79)の合成
Figure 0005015586
化合物(79)は実施例1(c)に記載された方法と同様にして、化合物(76)から製造した。LC/MSシステムB; Rt=1.65分, m/z(ES-)=318(C19H13NO4のM-H)。
実施例21D：4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸(80)の合成
Figure 0005015586
化合物(80)は実施例1(c)に記載した方法と同様にして、化合物(76)から製造した。LC/MSシステムB; Rt=1.72分, m/z(ES-)=323(C19H16O5のM-H)。
実施例21E：4-(ジベンゾフラン-3-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸(81)の合成
Figure 0005015586
化合物(81)は実施例1(c)に記載した方法と同様にして、化合物(76)から製造した。LC/MSシステムB; Rt=1.75分, m/z(ES-)=307(C18H12O5のM-H)。
実施例22A：4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-イソプロピル-フラン-2-カルボン酸(85)の合成
(a)2-イソプロピル-フラン-3-カルボン酸エチルエステル(82)
Figure 0005015586
氷浴で冷却しながら、ジエチルエーテル(15ml)中、4-メチル-3-オキソ-ペンタン酸エチルエステル(3g, 18.96mmol)および1,2-ジクロロ-1-エトキシ-エタン(3.3g, 35.19mmol)の攪拌溶液に、水(25ml)中、水酸化ナトリウム(1.9g)の氷冷溶液を40分かけて加えた。添加が完了したところで、混合物を1時間急速攪拌し、その後、エーテル相を分離し、水で洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させると黄色油状物が得られ、これを、溶出剤として純粋なペンタン〜ペンタン／ジエチルエーテル9:1容量の勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物82を油状物として得た(2.4g)。
(b)トリ-イソプロピル-(2-イソプロピル-フラン-3-イルメトキシ)-シラン(83)
Figure 0005015586
(i)窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(70ml)中、2-イソプロピル-フラン-3-カルボン酸エチルエステル(82)(4.0g, 21.95mmol)の溶液を、0.5時間かけて水素化リチウムアルミニウム0.7g, 18.4mmol)少量ずつで処理した。添加が完了したところで、混合物を室温で18時間攪拌し、その後、過剰量のアセトン(1ml)、次いで水(1ml)を加えることでクエンチした。酢酸エチル(150ml)で希釈した後、灰色の沈殿を濾去した。濾液を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに溶解し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、(2-イソプロピル-フラン-3-イル)-メタノールを得た。この材料をそのまま次の工程に用いた。
(ii)乾燥ジクロロメタン(120ml)中、(i)で得られた(2-イソプロピル-フラン-3-イル)-メタノールの溶液をクロロ-トリ-イソプロピル-シラン(5.2g, 27.0mmol)およびイミダゾール(3.0g, 44.0mmol)で処理し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を2M塩酸水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄した。乾燥後、溶媒を蒸発させると無色の油状物が得られ、これを減圧下(10ミリバール)、125℃で加熱した。この残渣は淡黄色油状物として得られた化合物83であった。
(c)5-イソプロピル-4-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-フラン-2-カルボン酸(84)
Figure 0005015586
化合物(84)は実施例1(b)の手順を適合させることにより、化合物(83)からクリーム色の固体の形態で製造した。
(d)4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-イソプロピル-フラン-2-カルボン酸(85)
Figure 0005015586
化合物(85)は実施例1(c)に記載した方法と同様にして、化合物(84)から製造した。LC/MSシステムB; Rt=1.93分, m/z(ES-)=335(C21H20O4のM-H)。
実施例22B：5-イソプロピル-4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸(86)の合成
Figure 0005015586
化合物(86)は実施例1(c)に記載した方法と同様にして、化合物(84)から製造した。LC/MSシステムB; Rt=1.93分, m/z(ES-)=365(C22H22O5のM-H)。
実施例22C：4-(ジベンゾフラン-3-イルオキシメチル)-5-イソプロピル-フラン-2-カルボン酸(87)の合成
Figure 0005015586
化合物(87)は実施例1(c)に記載した方法と同様にして、化合物(84)から製造した。LC/MSシステムB; Rt=1.93分, m/z(ES-)=349(C21H18O5のM-H)。
実施例23A：4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-トリフルオロメチル-フラン-2-カルボン酸(90)の合成
(a)トリ-イソプロピル-(2-トリフルオロメチル-フラン-3-イルメトキシ)-シラン(88)
Figure 0005015586
(i)窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(150ml)中、2-トリフルオロメチル-フラン-3-カルボン酸エチルエステル(2.2g, 10.5mmol)の溶液を、0.5時間かけて水素化リチウムアルミニウム(0.55g, 14.5mmol)少量ずつで処理した。添加が完了したところで、混合物を室温で18時間攪拌し、その後、過剰量のアセトン(1ml)、次いで水(1ml)を加えることでクエンチした。酢酸エチル(200ml)で希釈した後、灰色の沈殿を濾去した。濾液を乾燥させ、溶媒を蒸発させ、(2-トリフルオロメチル-フラン-3-イル)-メタノールを無色の油状物として得た。 この材料をそのまま次の工程に用いた。
(ii)乾燥ジクロロメタン(180ml)中、(i)で得られた(2-トリフルオロメチル-フラン-3-イル)-メタノールの溶液を、クロロ-トリ-イソプロピル-シラン(2.6g, 13.4mmol)およびイミダゾール(1.45g, 21.3mmol)で処理し、混合物を室温で一晩攪拌した。クロロ-トリ-イソプロピル-シラン(0.9g, 4.64mmol)およびイミダゾール(0.5g, 7.34mmol)のさらなるアリコートを加え、混合物を3時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、有機相を分離し、0.1M塩酸水溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄した。乾燥後、溶媒を蒸発させ、無色の油状物を得た。この油状物を、炉温125±20℃で沸騰する画分を回収するKugelruhr装置にて減圧下(0.05トル)で蒸留し、化合物88を無色の油状物として得た。
(b)5-トリフルオロメチル-4-トリイソプロピルシラニルオキシメチル-フラン-2-カルボン酸(89)
Figure 0005015586
アルゴン下、テトラヒドロフラン(70ml)中、トリ-イソプロピル-(2-トリフルオロメチル-フラン-3-イルメトキシ)-シラン(88)(2.0g, 6.24mmol)の攪拌溶液を-78℃まで冷却し、sec-ブチル-リチウム(2.2ml, シクロヘキサン中1.3M溶液2.86mmol)で処理した。-78℃で1時間後、テトラヒドロフランで予め洗浄した過剰量の固体二酸化炭素を加え、混合物を室温まで温めた。混合物を希塩酸水溶液でpH=4まで酸性化し、酢酸エチルで数回抽出した。合わせた抽出液を乾燥させ(MgSO4)、溶媒を除去し、化合物(89)を灰白色固体として得た(1.2g)。
(c)4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-トリフルオロメチル-フラン-2-カルボン酸(90)
Figure 0005015586
化合物(90)を実施例1(c)に記載した方法と同様にして、化合物(89)から製造した。生成物はHPLCにより精製した。LC/MSシステムB; Rt=1.97分, m/z(ES-)=361(C19H13F3O4のM-H)。
実施例23B：4-(ビフェニル-3-イルオキシメチル)-5-トリフルオロメチル-フラン-2-カルボン酸(91)の合成
Figure 0005015586
化合物(91)は実施例1(c)に記載した方法と同様にして、化合物(89)から製造した。生成物はHPLCにより精製した。LC/MSシステムB; Rt=1.97分, m/z(ES-)=361(C19H13F3O4のM-H)。
実施例23C：4-(ジベンゾフラン-2-イルオキシメチル)-5-トリフルオロメチル-フラン-2-カルボン酸(92)の合成
Figure 0005015586
化合物(92)は実施例1(c)に記載した方法と同様にして、化合物(89)から製造した。生成物はHPLCにより精製した。LC/MSシステムB; Rt=1.97分, m/z(ES-)=375(C19H11F3O5のM-H)。
実施例23D：4-(4'-シアノ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-トリフルオロメチル-フラン-2-カルボン酸(93)
Figure 0005015586
化合物(93)は実施例1(c)に記載した方法と同様にして、化合物(89)から製造した。生成物はHPLCにより精製した。LC/MSシステムB; Rt=1.89分, m/z(ES-)=386(C20H12F3NO4のM-H)。
実施例23E：4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-トリフルオロメチル-フラン-2-カルボン酸(94)の合成
Figure 0005015586
化合物(94)は実施例1(c)に記載した方法と同様にして、化合物(89)から製造した。生成物はHPLCにより精製した。LC/MSシステムB; Rt=1.97分, m/z(ES-)=391(C20H15F3O5のM-H)。
実施例23F：4-(ジベンゾフラン-3-イルオキシメチル)-5-トリフルオロメチル-フラン-2-カルボン酸(95)
Figure 0005015586
化合物(95)は実施例1(c)に記載した方法と同様にして、化合物(89)から製造した。生成物はHPLCにより精製した。LC/MSシステムB; Rt=1.97分, m/z(ES-)=375(C19H11F3O5のM-H)。
実施例24A：4-(3',4'-ジメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシ メチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(96)の合成
Figure 0005015586
4-(4-ヨード-フェノキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(20)(0.025g, 0.067mmol)、(3,4-ジメトキシフェニル)-ボロン酸(0.017g, 0.093mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)、酢酸カリウム(0.026g)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの(1:1)複合体(4mg))の攪拌混合物をアルゴン雰囲気下、室温で24時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、真空濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン／メタノール (2:1容量)(2.5mL)と1.0M水酸化リチウム水溶液(0.5mL)の混合物に溶解し、16時間攪拌した。反応混合物を1M塩酸を用いてpH=6まで酸性化し、酢酸エチル(3 x 25mL)で抽出した。抽出液を乾燥させ、真空濃縮し、残渣をHPLC(勾配：1%／分の割合で、30%アセトニトリル／70% 0.1%トリフルオロ酢酸含有水〜70%アセトニトリル／30%水)により精製し、化合物96を固体として得た(15mg)。LC/MSシステムB; Rt=1.65分, m/z(ES-)=367(C21H20O6のM-H)。
実施例24B：4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-フェノキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(28)の別法の合成
Figure 0005015586
化合物(28)は実施例24Aの手順を適合させることにより、化合物(20)と(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ボロン酸から製造した。LC/MSシステムB; Rt=1.76分, m/z(ES-)=351(C20H16O6のM-H)。
実施例24C：4-(4'-エトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(98)
Figure 0005015586
化合物(98)は実施例24Aの手順を適合させることにより、化合物(20)と(4-エトキシフェニル)-ボロン酸から製造した。LC/MSシステムB; Rt=1.86分, m/z(ES-)=351(C21H20O5のM-H)。
実施例25A：4-(2'-クロロ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(99)の合成
Figure 0005015586
化合物(99)は実施例5(b)の手順を適合させることにより、化合物(20)と(2-クロロフェニル)-ボロン酸から製造した。LC/MSシステムB; Rt=1.86分, m/z(ES-)=341および343(C19H15ClO4のM-H)。
実施例25B：4-(2',6'-ジフルオロ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(100)の合成
Figure 0005015586
化合物(100)は実施例5(b)の手順を適合させることにより、化合物(20)と(2,6-ジフルオロフェニル)-ボロン酸から製造した。LC/MSシステムB; Rt=1.83分, m/z(ES-)=343(C19H14F2O4のM-H)。
実施例25C：5-メチル-4-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸(102)の合成
Figure 0005015586
化合物(102)は実施例5(b)の手順を適合させることにより、化合物(20)と(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ボロン酸から製造した。LC/MSシステムB; Rt=1.93分, m/z(ES-)=375(C20H15F3O4のM-H)。
実施例25D：4-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(27)の別法の合成
Figure 0005015586
化合物(77)は実施例5(b)の手順を適合させることにより、化合物(20)と(4-クロロ-フェニル)-ボロン酸から製造した。LC/MSシステムB; Rt=1.93分, m/z(ES-)=341および343(C19H15ClO4のM-H)。
実施例25E：4-(3'-フルオロ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(104)の合成
Figure 0005015586
化合物(104)は実施例5(b)の手順を適合させることにより、化合物(20)と(3-フルオロ-フェニル)-ボロン酸から製造した。LC/MSシステムB; Rt=1.83分, m/z(ES-)=325(C19H15FO4のM-H)。
実施例25F：5-メチル-4-(2'-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸(105)
Figure 0005015586
化合物(105)は実施例5(b)の手順を適合させることにより、化合物(20)と(2-メチルスルファニル-フェニル)-ボロン酸から製造した。LC/MSシステムB; Rt=1.86分, m/z(ES-)=353(C20H18O4SのM-H)。
実施例26A：4-(3',4'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(108)の合成
(a)4-(3-ヨード-フェノキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(106)
Figure 0005015586
テトラヒドロフラン(15mL)中、4-ヒドロキシメチル-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(16)(1.85g, 10.9mmol)、3-ヨードフェノール(3.6g, 16.35mmol)、トリフェニルホスフィン(4.3g, 16.35mmol)の混合物を0℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(3.3g, 16.35mmol)を加え、混合物を室温まで温めた後、72時間攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、残渣を、溶出剤としてヘキサン／酢酸エチル7:3容量を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物106(2.8g)を得た。これをそのまま工程(b)で用いた。
(b)4-(3-ヨード-フェノキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(107)
Figure 0005015586
水(2ml)を含有するテトラヒドロフラン(25ml)中、4-(3-ヨード-フェノキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(106)(2.7g, 7.25mmol)と水酸化リチウム(1.5g, 36.25mmol)の混合物を室温で3時間攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、残渣を水で希釈し、混合物を1M塩酸水溶液でpH=1まで酸性化した。沈殿を集め、水で洗浄し、70℃で真空乾燥させ、化合物107(1.76g)を白色固体として得た。LC/MSシステムB; Rt=3.51分, m/z(ES-)=357(C13H11IO4のM-H)。
(c)4-(3',4'-ジメトキシ-ビフェニル-3-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(108)
Figure 0005015586
(i)塩化2-クロロトリチル樹脂(公称付加量1.3mmol/gのもの2.5g)をジクロロメタン(120mL)で膨潤させた。排水後、ジクロロメタン(20mL)中、4-(3-ヨード-フェノキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(107)(1.16g, 3.24 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.25mL, 12.96mmol)の溶液を加え、混合物を周囲温度で72時間振盪した。樹脂を排水させ、ジクロロメタン／トリエチルアミン／メタノール(20:1:3容量)(3 x 30mL)、ジクロロメタン(4 x 30mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(4 x 30mL)、ジクロロメタン(6 x 30mL)、およびジエチルエーテル(3 x 30mL)で連続的に洗浄した後、40℃で真空乾燥させた。
(ii)(i)の付加樹脂(110mg)を、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中、(3,4-ジメトキシフェニル)-ボロン酸(119.7mg, 0.65mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの(1:1)複合体(10.6mg))および酢酸カリウム(0.064g, 0.65mmol)の混合物で処理し、混合物を100℃で24時間振盪した。樹脂を排水させ、テトラヒドロフラン／水(1:1容量)(2 x 5mL)、テトラヒドロフラン(2 x 5mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(3 x 5mL)、ジクロロメタン(6 x 5mL)およびジエチルエーテル(2 x 5ml)で連続的に洗浄した後、45℃で真空乾燥させた。
この樹脂を30分間、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸(19:1容量)(3mL)で処理し、樹脂から溶液を排出した。この手順を繰り返した。合わせた溶液を真空濃縮し、残渣をHPLC(勾配：1%／分の割合で、30%アセトニトリル／70% 0.1%トリフルオロ酢酸含有水〜90%アセトニトリル／10%水)により精製し、化合物108(24.9mg)を固体として得た。LC/MSシステムB; Rt=1.69分, m/z(ES-)=367(C21H20O6のM-H)。
実施例26B：5-メチル-4-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸(109)の合成
Figure 0005015586
化合物(109)は実施例26A(c)の手順を適合させることにより、化合物(107)および(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ボロン酸から製造した。LC/MSシステムB; Rt=1.97分, m/z(ES-)=375(C20H15F3O4のM-H)。
実施例27A：4-(4'-ヒドロキシメチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(110)の合成
Figure 0005015586
(i)塩化2-クロロトリチル樹脂(公称付加量1.3mmol/gのもの3.9g)をジクロロメタン(40mL)で膨潤させた。排水後、ジクロロメタン(30mL)中、4-(4-ヨード-フェノキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(26)(1.78g, 3.3mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.3mL)の溶液を加え、混合物を室温で72時間振盪した。樹脂を排水させ、ジクロロメタン／トリエチルアミン／メタノール(20:1:3容量)(3 x 30mL)、ジクロロメタン(6 x 30mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(2 x 25mL)、ジクロロメタン(6 x 25mL)、およびジエチルエーテル(2 x 25mL)で連続的に洗浄し、40℃で真空乾燥させた。
(ii)(i)の付加樹脂(110mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中、(4-ヒドロキシメチル-フェニル)-ボロン酸(98.3mg, 0.65mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの(1:1)複合体(10.6mg))および炭酸セシウム(0.212g, 0.65mmol)の混合物で処理し、混合物を窒素雰囲気下、40℃で72時間振盪した。樹脂を排水させ、テトラヒドロフラン／水 (1:1容量)(2 x 5mL)、テトラヒドロフラン(2 x 5mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(3 x 5mL)、ジクロロメタン(6 x 5mL)およびジエチルエーテル(2 x 5ml)で連続的に洗浄した後、45℃で真空乾燥させた。
この樹脂を30分間、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸(19:1容量)(3mL)で処理し、樹脂から溶液を排出した。この手順を繰り返した。合わせた溶液を真空濃縮し、残渣をHPLC(勾配：1%／分の割合で、30%アセトニトリル／70% 0.1%トリフルオロ酢酸含有水〜90%アセトニトリル／10%水)により精製し、化合物110(18.3mg)を固体としてえ他。LC/MSシステムB; Rt=1.48分, m/z(ES-=337(C20H18O5のM-H)。
実施例27B：5-メチル-4-(4’-メチルスルファニル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸(111)の合成
Figure 0005015586
付加樹脂(110mg)(実施例27A(i)で得られたもの)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中、(4-メチルスルファニル-フェニル)-ボロン酸(109mg, 0.65mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの(1:1)複合体(10.6mg))および酢酸カリウム(0.064g, 0.65mmol)の混合物で処理し、混合物を40℃で60時間振盪した。樹脂を排水させ、テトラヒドロフラン／水(1:1容量)(2 x 5mL)、テトラヒドロフラン(2 x 5mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(3 x 5mL)、ジクロロメタン(6 x 5mL)およびジエチルエーテル(2 x 5ml)で連続的に洗浄した後、45℃で真空乾燥させた。
この樹脂を30分間、ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸(19:1容量)(3mL)で処理し、樹脂から溶液を排出した。この手順を繰り返した。合わせた溶液を真空濃縮し、残渣をHPLC(勾配：1%／分の割合で、30%アセトニトリル／70% 0.1%トリフルオロ酢酸含有水〜90%アセトニトリル／10%水)により精製し、化合物111(5.0mg)を固体として得た。LC/MSシステムB; Rt=1.90分, m/z(ES-)=353(C20H18O4SのM-H)。
実施例27C：4-(3’-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(112)の合成
Figure 0005015586
化合物(112)は実施例27Aの手順を適合させることにより、化合物(26)および(3-ヒドロキシ-フェニル)-ボロン酸から製造した。LC/MSシステムB; Rt=1.23分, m/z(ES-)=323(C19H16O5のM-H)。
実施例27D：4-(4'-ジメチルアミノ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(113)
Figure 0005015586
化合物(113)は実施例27Bの手順を適合させることにより、化合物(26)および(4-ジメチルアミノ-フェニル)-ボロン酸から製造した。LC/MSシステムB; Rt=1.83分, m/z(ES-)=350(C21H21NO4のM-H)。
実施例27E：5-メチル-4-(4’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸(114)の合成
Figure 0005015586
化合物(114)は実施例27Bの手順を適合させることにより、化合物(26)および(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ボロン酸から製造した。LC/MSシステムC; Rt=11.01分, m/z(ES-)=391(C20H15F3O5のM-H)。
実施例27F：5-メチル-4-(2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸(115)
Figure 0005015586
化合物(115)は実施例27Bの手順を適合させることにより、化合物(26)および(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ボロン酸から製造した。LC/MSシステムB; Rt=1.97分, m/z(ES-)=391(C20H15F3O5のM-H)。
実施例27G：4-(3’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(116)の合成
Figure 0005015586
化合物(116)は実施例27Bの手順を適合させることにより、化合物(26)および(3-メトキシ-フェニル)-ボロン酸から製造した。LC/MSシステムB; Rt=1.79分, m/z(ES-)=337(C20H18O5のM-H)。
実施例27H：4-(3’-アセチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(117)の合成
Figure 0005015586
化合物(117)は実施例27Bの手順を適合させることにより、化合物(26)および(3-アセチル-フェニル)-ボロン酸から製造した。LC/MSシステムB; Rt=1.69分, m/z(ES-)=349(C21H18O5のM-H)。
実施例27I：4-(4’-フルオロ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(118)の合成
Figure 0005015586
化合物(118)は実施例27Bの手順を適合させることにより、化合物(26)および(4-フルオロ-フェニル)-ボロン酸から製造した。LC/MSシステムB; Rt=1.79分, m/z(ES-)=325(C19H15FO4のM-H)。
実施例28：N-[4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ジメチルアミノ-スルホン-アミド(122)の合成
Figure 0005015586
ジクロロメタン(20ml)中、4-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(4)(50mg, 0.148mmol)の攪拌溶液に、N,N-ジメチルスルファミド(73mg, 0.59mmol)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(31mg, 0.162mmol)およびジメチル-ピリジン-4-イル-アミン(1mg)を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下で18時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタンと水で分液した。水相を分離し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液を1M塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、これを, which HPLC(勾配：1%／分の割合で、30%アセトニトリル／70% 0.1%トリフルオロ酢酸含有水〜98%アセトニトリル／2%水)により精製し、化合物122(23.5mg)を白色固体として得た。LC/MSシステムC：Rt=3.67分, m/z(ES-)=443(C22H24N2O6Sの(M-H))。
実施例29：4-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(118)の別法の合成
(a)3-(4-ヨード-フェノキシメチル)-2-メチル-フラン(123)
Figure 0005015586
3-(4-ヨード-フェノキシメチル)-2-メチル-フランは実施例14(a)に記載したものと同様の方法で、(2-メチル-フラン-3-イル)-メタノールと4-ヨード-フェノールから製造した。
(b)3-(4’-フルオロ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-2-メチル-フラン(124)
Figure 0005015586
N,N-ジメチルホルムアミド(70mL)中、(4-フルオロ-フェニル)-ボロン酸(300mg, 2.1mmol)、3-(4-ヨードフェノキシメチル)-2-メチル-フラン(123)(500mg, 1.6mmol)および酢酸カリウム(0.6g)の混合物を脱気し、 [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンと(1:1)複合体(90mg))で処理し、この混合物をアルゴン雰囲気下、95℃で12時間振盪した。混合物を真空濃縮し、水(100ml)とジエチルエーテル(200ml)で分液した。水相をジエチルエーテルで再抽出し、合わせたエーテル相を乾燥させ、蒸発させた。残渣を、溶出剤としてジエチルエーテルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物124(200mg)を固体として得た。この材料をそのまま用いた。
(c)4-(4'-フルオロ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(118)
Figure 0005015586
乾燥テトラヒドロフラン(15ml)中、3-(4’-フルオロ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-2-メチル-フラン(124)(200mg, 0.71mmol)の溶液を-70℃まで冷却し、アルゴン雰囲気下で攪拌した。この混合物をsec-ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.3M溶液, 0.6ml)で滴下処理し、-70℃で1時間攪拌した。過剰量の固体二酸化炭素を加えることで反応をクエンチし、室温まで温めた。この混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄し、水相を希塩酸水溶液でpH=6まで酸性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を乾燥させ(MgSO4)、真空下で溶媒を除去し、黄色油状物を得た。この油状物をHPLCにより精製し、化合物118(15mg)を固体として得た。LC/MSシステムA; Rt=3.71分, m/z(ES-)=325(C19H15FO4のM-H)。
実施例30：4-(2'-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(126)およびN-[4-(2'-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド(127)の合成
(a)4-(2’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(125)
Figure 0005015586
1,4-ジオキサン(30ml)中、5-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボラン-2-イル)-フェノキシメチル]-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(119)(200mg, 0.54mmol)、1-ブロモ-2-メトキシ-ベンゼン(80μl, 0.65mmol)、2M炭酸セシウム水溶液(1.0ml)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの(1:1)複合体(44mg))の脱気混合物を、アルゴン雰囲気下、95℃で18時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残渣を、溶出剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル9:1容量を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物125(40mg)を油状物として得た。LC/MSシステムA; Rt=4.14分, m/z(ES+)=353(弱)(C21H20O5のM+H)。
(b)4-(2’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(126)
Figure 0005015586
乾燥テトラヒドロフラン(25ml)中、4-(2’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(125)(40mg, 0.11mmol)の溶液をトリメチルシラン酸カリウム(73mg, 0.56mmol)で処理し、混合物をアルゴン雰囲気下で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣を0.1M塩酸水溶液でpH=2まで酸性化し、混合物を酢酸エチルで抽出した。乾燥させた抽出液を蒸発させ、残渣を40℃の高真空下でポンピングし、化合物126(29mg)を灰白色固体として得た。LC/MSシステムD; Rt=8.30分, m/z(ES+)=339(C20H18O5のM+H)。
(c)N-[4-(2'-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド(127)
Figure 0005015586
化合物(127)は実施例2Aの手順を適合させることにより、化合物(126)から製造した。LC/MSシステムD; Rt=9.17分, m/z(ES+)=478(C26H23NO6SのM+H)。
実施例31：4-(4'-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(129)、N-[4-(4'-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド(130)および3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸[4-(4'-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド(131)の合成
(a)4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(128)
Figure 0005015586
1,4-ジオキサン(10ml)中、5-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボラン-2-イル)-フェノキシメチル]-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(119)(200mg, 0.54mmol)、4-ジフルオロメトキシ-1-ヨード-ベンゼン(175mg, 0.65mmol)、2M炭酸セシウム水溶液(0.81ml)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの(1:1)複合体(20mg))の脱気混合物を、アルゴン雰囲気下、80℃で20時間加熱した。さらなる量の4-ジフルオロメトキシ-1-ヨード-ベンゼン(87.5mg, 0.0.27mmol)および[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの(1:1)複合体(10mg))を加え、80℃での加熱を4時間続けた。冷却後、混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶出剤として石油(40〜60℃)／ジエチルエーテル9:1容量を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物128(120mg)を蝋質として得た。LC/MSシステムA; Rt=4.14分。
(b)4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(129)
Figure 0005015586
化合物(129)は実施例30(b)の手順を適合させることにより、化合物(128)から製造した。LC/MSシステムC; Rt=8.53分, m/z(ES-)=373(C20H16F2O5のM-H)。
(c)N-[4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド(130)
Figure 0005015586
化合物(130)は実施例2Aの手順を適合させることにより、化合物(129)から製造した。LC/MSシステムC; Rt=9.50分, m/z(ES-)=512(C26H21F2NO6SのM-H)。
(d)3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸[4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド(131)
Figure 0005015586
化合物(131)は実施例2Aの手順を適合させることにより、化合物(129)から製造した。LC/MSシステムC; Rt=9.47分, m/z(ES-)=531(C25H22F2N2O7SのM-H)。
実施例32：N-{4-[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェノキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-ベンゼンスルホンアミド(132)、3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸{4-[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェノキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-アミド(133)、N-{4-[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェノキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(134)およびN-{4-[4-(5-メトキシ-1-オキシ-ピリジン-2-イル)-フェノキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-ベンゼンスルホンアミド(135)の合成
(a)N-{4-[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェノキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-ベンゼンスルホンアミド(132)
Figure 0005015586
化合物(132)は実施例2Aの手順を適合させることにより、化合物(53)から製造した。LC/MSシステムD; Rt=7.10分, m/z(ES+)=479(C25H22N2O6SのM+H)。
(b)3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸{4-[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェノキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-アミド(133)
Figure 0005015586
化合物(133)は実施例2Aの手順を適合させることにより、化合物(53)から製造した。LC/MSシステムD; Rt=7.83分, m/z(ES+)=498(C24H23N3O7SのM+H)。
(c)N-{4-[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェノキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(134)
Figure 0005015586
化合物(134)は実施例2Aの手順を適合させることにより、化合物(53)から製造した。LC/MSシステムD; Rt=8.43分, m/z(ES+)=493(C26H24N2O6SのM+H)。
(d)N-{4-[4-(5-メトキシ-1-オキシ-ピリジン-2-イル)-フェノキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-ベンゼンスルホンアミド(135)
Figure 0005015586
メタノール(0.5ml)とクロロホルム(1ml)の混合物中、N-{4-[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェノキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-ベンゼンスルホンアミド(132)(25mg, 0.042mmol)の溶液を、クロロホルム(1.5ml)中、3-クロロ-ベンゼンカルボペルオキソ酸(72重量%の過酸, 10.6mg)の溶液で滴下処理した。室温で21時間攪拌した後、さらなる量の、クロロホルム(1ml)中、3-クロロ-ベンゼンカルボペルオキソ酸(72重量%の過酸, 8.0mg)を加え、混合物を6時間攪拌した。さらなるアリコートの、クロロホルム(1ml)中、3-クロロ-ベンゼンカルボペルオキソ酸(72重量%の過酸, 8.0mg)を加え、攪拌を21時間続けた。この混合物を蒸発させ、残渣をHPLC(勾配：1%／分の割合で、25%アセトニトリル／75% 0.1%トリフルオロ酢酸含有水〜98%アセトニトリル／2%水)により精製し、化合物135(6mg)を固体として得た。LC/MSシステムA; Rt=3.03分, m/z(ES+)=495(C25H22N2O7SのM+H)。
実施例33：5-メチル-4-(4-ピリミジン-2-イル-フェノキシメチル)-フラン-2-カルボン酸(137)およびN-[5-メチル-4-(4-ピリミジン-2-イル-フェノキシメチル)-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド(138)の合成
(a)5-メチル-4-(4-ピリミジン-2-イル-フェノキシメチル)-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(136)
Figure 0005015586
化合物(136)は実施例30(a)の手順を適合させることにより、化合物(119)と2-ブロモ-ピリミジンから製造した。LC/MSシステムA; Rt=3.43分, m/z(ES+)=325(C18H16N2O4のM+H)。
(b)5-メチル-4-(4-ピリミジン-2-イル-フェノキシメチル)-フラン-2-カルボン酸(137)
Figure 0005015586
化合物(137)は実施例30(b)の手順を適合させることにより、化合物(136)から製造した。LC/MSシステムD; Rt=6.21分, m/z(ES+)=311(C17H14N2O4のM+H)。
(c)N-[5-メチル-4-(4-ピリミジン-2-イル-フェノキシメチル)-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド(138)
Figure 0005015586
化合物(138)は実施例2Aの手順を適合させることにより、化合物(137)から製造した。 LC/MSシステムD; Rt=7.50分, m/z(ES+)=450(C23H19N3O5SのM+H)。
実施例34：4-(2',4'- ジメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(140)、N-[4-(2',4'-ジメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド(141)および3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸[4-(2',4'-ジメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド(142)の合成
(a)4-(2',4'-ジメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(139)
Figure 0005015586
化合物(139)は実施例31(a)の手順を適合させることにより、化合物(119)と1-ブロモ-2,4-ジメトキシ-ベンゼンから製造した。LC/MSシステムA; Rt=4.09分。
(b)4-(2',4'-ジメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(140)
Figure 0005015586
化合物(140)は実施例31(b)の手順を適合させることにより、化合物(139)から製造した。LC/MSシステムD; Rt=8.20分, m/z(ES+)=369(C21H20O6のM+H)。
(c)N-[4-(2’,4'-ジメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド(141)
Figure 0005015586
テトラヒドロフラン(8ml)とアセトニトリル(2ml)の混合物中、4-(2’,4’-ジメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(140)(50mg, 0.136mmol)、ベンゼンスルホンアミド(32mg, 0.204mmol)および4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン(5mg)の攪拌溶液を1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(32mg, 0.163mmol)で処理した。この混合物をアルゴン雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をHPLCにより精製し、化合物141(24mg)を白色固体として得た。LC/MSシステムC; Rt=8.99分, m/z(ES-)=506(C27H25NO7SのM-H)。
(d)3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸[4-(2’,4'-ジメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド(142)
Figure 0005015586
化合物(142)は実施例34(c)の手順を適合させることにより、化合物(140)と3,5-ジメチル-イソキサゾール-スルホン酸アミドから製造した。LC/MSシステムC; Rt=9.13分, m/z(ES-)=525(C26H26N2O8SのM-H)。
実施例35：4-(4'-メトキシ-2'-メチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(144)、N-[4-(4'-メトキシ-2'-メチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド(145)および3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸[4-(4'-メトキシ-2'-メチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド(146)の合成
(a)4-(4'-メトキシ-2’-メチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(143)
Figure 0005015586
化合物(143)は実施例31(a)の手順を適合させることにより、化合物(119)と1-ブロモ-4-メトキシ-2-メチル-ベンゼンから製造した。LC/MSシステムA; Rt=4.24分。
(b)4-(4'-メトキシ-2’-メチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(144)
Figure 0005015586
化合物(144)は実施例31(b)の手順を適合させることにより、化合物(143)から製造した。LC/MSシステムD; Rt=8.48分, m/z(ES+)=353(C21H20O5のM+H)。
(c)N-[4-(4'-メトキシ-2’-メチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド(145)
Figure 0005015586
化合物(145)は実施例34(c)の手順を適合させることにより、化合物(143)から製造した。LC/MSシステムC; Rt=9.40分, m/z(ES-)=490(C27H25NO6SのM-H)。
(d)3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸[4-(4'-メトキシ-2’-メチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド(146)
Figure 0005015586
化合物(146)は実施例34(c)の手順を適合させることにより、化合物(143)および3,5-ジメチル-イソキサゾール-スルホン酸アミドから製造した。LC/MSシステムD; Rt=11.29分, m/z(ES-)=509(C26H26N2O7SのM-H)。
実施例36：5-[4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-1H-テトラゾール(149)の合成
(a)4-ヒドロキシメチル-5-メチル-フラン-2-カルボニトリル(147)
Figure 0005015586
(i)4-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-5-メチル-フラン(参照例2A)(20.0g, 57.1mmol)の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下、-78℃まで冷却しながら、Sec-ブチルリチウム(シクロヘキサン中1.3M溶液, 57.1ml, 74.2mmol)を10分かけて滴下した。さらに45分間攪拌した後、15分間冷却浴を外し、その後、反応物を再び-78℃まで冷却した。テトラヒドロフラン(40ml)中、ジメチルホルムアミド(10ml)の溶液を5分かけて加え、反応混合物を-78℃で2時間攪拌した後、室温まで温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液(200ml)を加えることで反応をクエンチした。ジエチルエーテル(500ml)を加え、有機相を分離し、水相をジエチルエーテル(500ml)で抽出した。合わせた抽出液を水(500ml)およびブライン(500ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、4-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルバルデヒド(20.4g)を得た。
(ii)ジクロロメタン(125ml)中、(i)で得られた4-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルバルデヒド(6.3g, 16.0mmol)の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(1.11g, 16.0mmol)およびトリエチルアミン(2.22ml)を加え、混合物を室温で17時間攪拌した。0℃まで冷却した後、塩化2-クロロ-1,3-ジメチルイミダゾリウム(2.81g, 16.6mmol)およびトリエチルアミン(4.6ml)を加え、黄色懸濁液を室温で24時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出液を5%塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し、最後に乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(溶出剤としてシリカ、シクロヘキサン／ジエチルエーテル99:1容量)により精製し、4-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニトリルを粘稠な油状物として得た(3.75g)。
(iii)テトラヒドロフラン(100ml)中、(ii)で得られた4-(tert-ブチル-ジフェニル-シラニルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニトリル(3.75g)の溶液をアルゴン雰囲気下で0℃まで冷却し、テトラヒドロフラン(22ml)中、フッ化テトラブチルアンモニウムの1M溶液で処理した。この混合物を室温まで温め、16時間攪拌した。揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルと水で分液した。有機相を分離し、水相をさらなる酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を1M塩酸水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、オレンジ色の粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン中0%〜40%酢酸エチルでの勾配溶出)により精製し、化合物147を淡黄色油状物として得た(1.3g)。
(b)4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニトリル(148)
Figure 0005015586
テトラヒドロフラン(50mL)中、4-ヒドロキシメチル-5-メチル-フラン-2-カルボニトリル(147)(1.32g, 9.6mmol)、ビフェニル-4-オール(1.63g, 9.6mmol)およびトリフェニルホスフィン(4.3g, 16.35mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、攪拌および0℃まで冷却しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.84g, 10.6mmol)を加えた。5分後、冷却を外し、混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水で分液した。酢酸エチル相をブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、シクロヘキサン中5%〜10%酢酸エチルでの勾配溶出)により精製し、化合物148を白色固体として得た(2.2g)。IR (粉末) CN st. 2225cm-1。
(c)5-[4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-1H-テトラゾール(149)
Figure 0005015586
ジメチルホルムアミド(5ml)中、4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニトリル(148)(100mg, 0.35mmol)、アジ化ナトリウム(27mg, 0.415mmol)および炭酸カリウム(62mg, 0.45mmol)の混合物を90℃で96時間、次いで120℃で24時間加熱した。この混合物を蒸発させ、残渣をHPLCにより精製し、化合物149を白色固体として得た(64mg)。LC/MSシステムD; Rt=9.53分, m/z(ES+)=333(C19H16N4O2のM+H)。
実施例37：4-(4'-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファニルメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(153)、N-[4-(4'-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファニルメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(154)、N-[4-(4'-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファニルメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド(155)およびN-[4-(4'-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-スルフィニルメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(156)の合成
(a)4-(4-ブロモ-フェニルスルファニルメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(150)
Figure 0005015586
テトラヒドロフラン(15ml)中、トリフェニルホスフィン(1.65g, 6.3mmol)の溶液に、攪拌および氷／水浴で冷却しながら、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.27g, 6.3mmol)を加えた。テトラヒドロフラン(5ml)中、4-ヒドロキシメチル-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(16)(536mg, 3.15mmol)および4-ブロモ-チオフェノール(584mg, 3.09mmol)の溶液を加え、混合物を0℃で30分間、次いで、室温で72時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をヘプタン、次いで、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を合わせ、蒸発させると黄色油状物が得られ、これを、溶出剤としてヘプタン／酢酸エチル9:1容量を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これにより、化合物150(600mg)を白色固体として得た。LC/MSシステムA; Rt=4.12分。
(b)5-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボラン-2-イル)-フェニルスルファニルメチル]-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(151)
Figure 0005015586
1,4-ジオキサン(120ml)中、4-(4-ブロモ-フェニルスルファニルメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(150)(400mg, 1.17mmol)の脱気溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの(1:1)複合体(30mg)および4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボラン(テトラヒドロフラン中1M溶液2.34ml)を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下、100℃で20時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水で分液し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させた後、残渣を、溶出剤としてヘプタン／酢酸エチル9:1容量を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物151(212mg)を無色の油状物として得た。
(c)4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファニルメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(152)
Figure 0005015586
1,4-ジオキサン(15ml)中、5-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボラン-2-イル)-フェニルスルファニルメチル]-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(151)(200mg, 0.516mmol)、1-ジフルオロメトキシ-4-ヨード-ベンゼン(153mg, 0.568mmol)および2M炭酸セシウム水溶液(4.12ml)の脱気混合物に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの(1:1)複合体(12.8mg))を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下に置き、100℃で20時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルと水で分液し、混合物を1M塩酸水溶液でpH=2に調整した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残渣を、溶出剤としてヘプタン／酢酸エチル9:1容量を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物152(126mg)を白色固体として得た。
LC/MSシステムA; Rt=4.17分。
(d)4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファニルメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(153)
Figure 0005015586
化合物(153)は実施例30(b)の手順を適合させることにより、化合物(152)から白色固体として製造した(127mg)。LC/MSシステムD; Rt=10.34分, m/z(ES-)=389(C20H16F2O4SのM-H)。
(e)N-[4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファニルメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(154)
Figure 0005015586
化合物(154)は実施例34(c)の手順を適合させることにより、化合物(153)と2-メチル-ベンゼンスルホンアミドから製造した。LC/MSシステムD; Rt=11.61分, m/z(ES+)=544(C27H23F2NO5S2のM+H)。
(f)N-[4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファニルメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド(155)
Figure 0005015586
化合物(155)は実施例2Aの手順を適合させることにより、化合物(153)から製造した。LC/MSシステムD; Rt=11.44分, m/z(ES+)=530(C26H21F2NO5S2のM+H)。
(g)N-[4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルフィニルメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(156)およびN-[4-(4'-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-スルホニルメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(156a)
Figure 0005015586
メタノール(1ml)とクロロホルム(2ml)の混合物中、N-[4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファニルメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(154)(50mg, 0.092mmol)の溶液に、クロロホルム(3ml)中、3-クロロ-ベンゼンカルボペルオキソ酸(72重量%過酸22mg)の溶液を加えた。2時間攪拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をHPLC(勾配：1%／分の割合で、45%アセトニトリル／55% 0.1%トリフルオロ酢酸含有水〜98%アセトニトリル／2%水)により精製し、化合物156(42mg)を白色固体として得た。LC/MSシステムD; Rt=9.61分, m/z(ES-)=558(C27H23F2NO6S2のM-H)。
また、N-[4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルホニルメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(156a)(8mg)の白色固体として得られた。LC/MSシステムD; Rt=10.24分, m/z(ES-)=574(C27H23F2NO7S2のM-H)。
実施例38：4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(160)、N-[4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド(161)およびN-[4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(162)の合成
(a)4-ホルミル-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(157)
Figure 0005015586
乾燥ジクロロメタン(9ml)中、4-ヒドロキシメチル-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(16)(200mg, 1.176mmol)の溶液に、アルゴン雰囲気下、0℃まで冷却しながら、乾燥ジクロロメタン中、酢酸1,1-ジアセトキシ-3-オキソ-1λ5-ヨーダ-2-オキサ-インダン-1-イル エステル(Dess-Martin試薬)(549mg, 1.293mmol)を加えた。20分間攪拌した後、混合物をジエチルエーテル(40ml)で希釈し、チオ硫酸ナトリウム五水和物(4g)を含有する飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30ml)に注ぎ、5分間激しく攪拌した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(40ml)、水(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させた。溶媒を除去した後、残渣を、溶出剤として石油／ジエチルエーテル4:1容量を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物157(140mg)を白色固体として得た。
(b)4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(158)
Figure 0005015586
メタノール(2.0ml)中、ビフェニル-4-イルアミン(150mg, 0.883mmol)および4-ホルミル-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(157)(135mg, 0.803mmol)の溶液をモレキュラーシーブス(3Å)上で1時間攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(55mg, 0.883mmol)を加え、混合物を室温で18時間攪拌した。混合物を酢酸エチル(25ml)と飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30ml)で分液した。水相を酢酸エチル(2 x 25ml)で再抽出し、合わせた抽出液をブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去した後、残渣を、石油／ジエチルエーテル9:1容量〜4:1容量の勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物158(75mg)を得た。
(c)4-クロロメチル-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(159)
Figure 0005015586
アルゴン雰囲気下、0℃で、乾燥ジクロロメタン中、4-ヒドロキシメチル-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(16)(200mg, 1.176mmol)の攪拌溶液に、トリエチルアミン(196μl, 1.41mmol)、次いで、塩化4-メチル-ベンゼンスルホニル(247mg, 1.293mmol)を加えた。反応混合物を0℃で15分間攪拌した後、室温まで温め、さらに4時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を除去した後、残渣を、溶出剤として石油／ジエチルエーテル19:1容量を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物159(75mg)を白色固体として得た。LC/MSシステムD; Rt=6.34分, m/z(ES+)=189(C8H9ClO3のM+H)。
(d)4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(158)
Figure 0005015586
テトラヒドロフラン(1ml)中、4-クロロメチル-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(159)(75mg, 0.398mmol)および炭酸カリウム(83mg)の混合物に、ヨウ化カリウム(32mg)、およびテトラヒドロフラン(1ml)中、ビフェニル-4-イルアミン(74mg, 0.438mmol)の溶液を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下、室温で16時間攪拌した後、遮光して16時間還流した。冷却後、混合物を濃縮し、残渣を、石油／ジエチルエーテル9:1容量〜4:1容量の勾配溶出を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物158(91mg)を得た。LC/MSシステムA; Rt=3.93分, m/z(ES+)=322(C20H19NO3のM+H)。
(e)4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(160)
Figure 0005015586
乾燥テトラヒドロフラン(5ml)中、4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(158)(91mg, 0.283mmol)の溶液をトリメチルシラン酸カリウム(182mg, 1.42mmol)で処理し、混合物をアルゴン雰囲気下で3時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をHPLC(勾配：1%／分の割合で、15%アセトニトリル／85% 0.1%トリフルオロ酢酸含有水〜55%アセトニトリル／45%水)により精製し、化合物160(35mg)を白色固体として得た。LC/MSシステムD; Rt=7.64分, m/z(ES+)=308(C19H17NO3のM+H)。
(f)N-[4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド(161)
Figure 0005015586
テトラヒドロフラン(3ml)とアセトニトリル(0.5ml)の混合物中、4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(160)(15mg, 0.036mmol)、ベンゼンスルホンアミド(17mg, 0.107mmol)および4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン(1mg)の攪拌溶液を、トリエチルアミン(5.5μl, 0.039mmol)および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(10.5mg, 0.053mmol)で処理した。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で19時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を HPLCにより精製し、化合物161(8mg)を白色固体として得た。LC/MSシステムD; Rt=8.84分, m/z(ES+)=447(C25H22N2O4SのM+H)。
(g)N-[4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(162)
Figure 0005015586
化合物(162)は実施例38(f)の手順を適合させることにより、化合物(160)と2-メチル-ベンゼンスルホンアミドから製造した。LC/MSシステムD; Rt=10.39分, m/z(ES+)=461(C26H24N2O4SのM+H)。
実施例39：N-(4-{[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェニルアミノ]-メチル}-5-メチル-フラン-2-カルボニル)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(167)の合成
(a)4-[(4-ブロモ-フェニルアミノ)-メチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(163)
Figure 0005015586
テトラヒドロフラン(terahydrofuran)(25ml)中、4-クロロメチル-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(159)(0.5g, 2.65mmol)、4-ブロモアニリン(2.28g, 13.25mmol)および炭酸カリウム(0.55g, 3.98mmol)の混合物を穏やかな還流下で72時間攪拌した。混合物を蒸発させると黄色の残渣が得られ、これをHPLCにより精製し、化合物163をトリフルオロ酢酸塩として得た(840mg)。LC/MSシステムA; Rt=3.82分, m/z(ES+)=324/326(C14H14BrNO3のM+H)。
(b)5-メチル-4-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボラン-2-イル)-フェニルアミノ]-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(164)
Figure 0005015586
ジメチルスルホキシド(6ml)中、4-[(4-ブロモ-フェニルアミノ)-メチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(163)(280mg, 0.864mmol)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの(1:1)複合体(21mg))、4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボラン(240mg, 0.950mmol)および酢酸カリウム(250mg, 2.59mmol)の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下に置いた。混合物を80℃で5時間加熱し、冷却し、トルエン(100ml)を加えた。混合物を水(50ml)で洗浄し、pH=9まで重炭酸ナトリウムを加えた。水相を廃棄し、トルエン(tolune)層を濾過した。溶媒を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、溶出剤としてヘプタン／酢酸エチル4:1容量)により精製し、化合物164を油状物を得、これをそのまま次の工程に用いた。
(c)4-{[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェニルアミノ]-メチル}-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩(165)
Figure 0005015586
トルエン／ジメチルホルムアミド1:1容量(5ml)中、2-ブロモ-5-メトキシ-ピリジン(99mg, 0.350mmol)、ビス-(ジベンジリデン-アセトン)-パラジウム(0)(6mg)およびトリフェニル-ホスフィン(11mg)の脱気混合物に、アルゴン雰囲気下、5-メチル-4-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボラン-2-イル)-フェニルアミノ]-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(164)(130mg, 0.525mmol)を加えた。炭酸カリウム水溶液(3M溶液0.23ml)を加え、混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をHPLCにより精製し、化合物165(38mg)を得た。LC/MSシステムA; Rt=2.55分, m/z(ES+)=353(C20H20N2O4のM+H)。
(d)4-{[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェニルアミノ]-メチル}-5-メチル-フラン-2-カルボン酸塩酸塩(166)
Figure 0005015586
テトラヒドロフラン(4ml)中、4-{[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェニルアミノ]-メチル}-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステルトリフルオロ酢酸塩(165)(38mg, 0.082mmol)の溶液をトリメチルシラン酸カリウム(63mg, 0.049mmol)で処理し、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、高真空下でポンピングして揮発性物質を除去した。残渣をHPLCにより精製して残渣を得、これを1M塩酸水溶液に溶解した。溶液を蒸発させ、化合物166を固体として得た(30mg)。LC/MSシステムA; Rt=2.22分, m/z(ES+)=339(C19H18N2O4のM+H)およびm/z(ES-)=337(C26H25N3O5SのM-H)。
(e)N-(4-{[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェニルアミノ]-メチル}-5-メチル-フラン-2-カルボニル)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(167)
Figure 0005015586
テトラヒドロフラン(5ml)中、4-{[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェニルアミノ]-メチル}-5-メチル-フラン-2-カルボン酸塩酸塩(166)(30mg, 0.08mmol)の懸濁液を、トルエン-2-スルホンアミド(41mg, 0.24mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(34mg, 0.176mmol)および4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン(10mg, 0.08mmol)で処理し、混合物を室温で16時間攪拌した。トリエチルアミン(24.3mg, 0.24mmol)を加え、混合物をさらに18時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をHPLCにより精製し、化合物167を黄色のガラス質として得た(1.1mg)。LC/MSシステムA; Rt=2.72分, m/z(ES+)=492(C26H25N3O5SのM+H)およびm/z(ES-)=490(C26H25N3O5SのM-H)。
実施例40： 4-[(4'-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルアミノ)-メチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(171)、N-{4-[(4'-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルアミノ)-メチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-ベンゼンスルホンアミド(172)、N-{4-[(4'-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルアミノ)-メチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(173)および3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸{4-[(4'-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルアミノ)-メチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-アミド(174)の合成
(a)4-ジフルオロメトキシ-4-ニトロ-ビフェニル(168)
Figure 0005015586
1,4-ジオキサン(120ml)中、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4-ニトロ-フェニル)-[1,3,2]ジオキサボラン(1.67g, 6.70mmol)、1-ジフルオロメトキシ-4-ヨード-ベンゼン(2.17g, 8.04mmol)および2M炭酸セシウム水溶液(10.05ml)の脱気混合物に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(ジクロロメタンとの(1:1)複合体(250mg))を加えた。この混合物をアルゴン雰囲気下に置き、80℃で20時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン(2 x 200ml)および水(100ml)で分液した。合わせた抽出液をブライン(150ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させた後、残渣を、溶出剤として石油(60〜80℃)／ジエチルエーテル19:1容量を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物168(1.15g)をベージュ色の固体として得た。
(b)4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルアミン(169)
Figure 0005015586
酢酸エチル(100ml)中、4-ジフルオロメトキシ-4-ニトロ-ビフェニル(168)(1.1g, 4.15mmol)の溶液を、水素を充填した風船を用い、10%パラジウム／炭素 触媒(250mg)上で水素化した。20時間後、混合物を珪藻土パッドで濾過し、このパッドを酢酸エチルですすいだ。合わせた濾液と洗液を蒸発させ、化合物169(855mg)を固体として得た。LC/MSシステムA; Rt=2.87分, m/z(ES+)= C13H11F2NO について236(M+H)および277(M+Hアセトニトリル付加物)。
(c)4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルアミノメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(170)
Figure 0005015586
化合物(170)は実施例38(d) の手順を適合させることにより、化合物(159)と(169)から製造した(420mg)。LC/MSシステムA; Rt=4.00分, m/z(ES+)=C21H19F2NO3について388(M+H)および429(M+Hアセトニトリル付加物)。
(d)4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルアミノメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(171)
Figure 0005015586
化合物(171)は実施例38(e)の手順を適合させることにより、化合物(170)から製造した。LC/MSシステムD; Rt=9.07分, m/z(ES+)=374(C20H17F2NO4のM+H)。
(e)N-{4-[(4'-ジフルオロメトキシ-ビフェニル- 4-イルアミノ)-メチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-ベンゼンスルホンアミド(172)
Figure 0005015586
化合物(172)は実施例38(f)の手順を適合させることにより、化合物(171)とベンゼンスルホンアミドから製造した。LC/MSシステムD; Rt=10.38分, m/z(ES+)=513(C26H22F2N2O5SのM+H)。
(f)N-{4-[(4'-ジフルオロメトキシ-ビフェニル- 4-イルアミノ)-メチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(173)
Figure 0005015586
化合物(173)は実施例38(f)の手順を適合させることにより、化合物(171)と2-メチル-ベンゼンスルホンアミドから製造した。LC/MSシステムD; Rt=10.63分, m/z(ES+)=527(C27H24F2N2O5SのM+H)。
(d)3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸{4-[(4'-ジフルオロメトキシ-ビフェニル- 4-イルアミノ)-メチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-アミド(174)
Figure 0005015586
N,N-ジメチルホルムアミド(5.0ml)中、3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸アミド(55mg, 0.308mmol)の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(60μl, 0.339mmol)、および N,N-ジメチルホルムアミド(1.0ml)中、4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルアミノメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(171)(50mg, 0.103mmol)の溶液を加えた。N,N-ジメチルホルムアミド(1.0ml)中、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(46mg, 0.124mmol)の溶液を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をHPLCにより精製し、化合物174(2mg)を固体として得た。LC/MSシステムD; Rt=10.35分, m/z(ES+)=532(C25H23F2N3O6SのM+H)。
実施例41：4-{[(4'-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル}-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(176)およびN-(4-{[(4'-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル}-5-メチル-フラン-2-カルボニル)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(177)の合成
(a)4-{[(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル}-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(175)
Figure 0005015586
N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)中、4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルアミノメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(170)(62mg, 0.16mmol)の溶液に、ヨードメタン(91mg, 0.64mmol)および炭酸カリウム(88mg, 0.64mmol)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、室温で36時間攪拌した。次に、混合物を35℃で21時間加熱した。混合物をジクロロメタンと水で分液し、有機相を分離し、乾燥させた(MgSO4)。溶媒を蒸発させた後、残渣を、溶出剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル99:1容量を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、化合物175(41mg)を褐色油状物として得た。これをそのまま(b)節で用いた。
(b)4-{[(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル}-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(176)
Figure 0005015586
乾燥テトラヒドロフラン(20ml)中、4-{[(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル}-5-メチル-フラン-2-カルボン酸メチルエステル(175)(30mg, 0.07mmol)の溶液をトリメチルシラン酸カリウム(19mg, 0.15mmol)で処理し、混合物をアルゴン雰囲気下で30時間攪拌した。トリフルオロ酢酸をpH=2まで加えた。溶媒を蒸発させた後、残渣をHPLCにより精製し、化合物176(4.8mg)を白色固体として得た。LC/MSシステムD; Rt=9.42分, m/z(ES+)=388(C21H19F2NO4のM+H)。
(c)N-(4-{[(4'-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル}-5-メチル-フラン-2-カルボニル)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(177)
Figure 0005015586
ジクロロメタン(8ml)とアセトニトリル(2ml)の混合物中、4-{[(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル}-5-メチル-フラン-2-カルボン酸(176)(21mg, 0.054mmol)、2-メチル-ベンゼンスルホンアミド(19mg, 0.108mmol)および4-(N,N-ジメチルアミノ)-ピリジン(1mg)の攪拌溶液を1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩 (11.4mg, 0.060mmol) で処理した。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で18時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をHPLCにより精製し、化合物177(2.9mg)を固体として得た。LC/MSシステムD; Rt=11.21分, m/z(ES+)=541(C28H26F2N2O5SのM+H)。
実施例42：生物学的結果
ヒトEP受容体に対する結合能
ヒトEP受容体cDNAで安定的にトランスフェクトされた細胞から膜を調製した。要するに、細胞をコンフルエントになるまで培養し、培養用フラスコから掻き取り、遠心分離(800g, 8分, 4℃)を行った。細胞を、10mM Tri-HCl、1mM EDTA.2Na、250mMスクロース、1mM PMSF、0.3mMインドメタシンを含有する氷冷ホモジナイゼーションバッファー(pH7.4)中で2回洗浄し、ホモジナイズし、上記同様に再び遠心分離を行った。上清を氷上で保存し、ペレットを再びホモジナイズし、再び遠心分離した。上清をプールし、40000g、10分、4℃で遠心分離した。得られた膜ペレットは使用時まで-80℃で保存した。
アッセイについては、ヒトEP4、EP3、EP2またはEP1受容体を発現する膜を、アッセイバッファー、放射性標識[3H]PGE2および0.1〜10 000nM濃度の化合物を含んだMillipore(MHVBN45)プレート中でインキュベートした。インキュベーションは平衡が達成られる好適な温度および好適な時間で行った。非特異的結合は10μMのPGE2の存在下で判定した。結合した放射性標識と遊離の放射性標識を、適当な洗浄バッファーを用い、真空マニホールド濾過により分離し、結合した放射性標識をシンチレーションカウント法により測定した。各バッファーの構成成分は下表１に含まれている。
各受容体に対する各化合物の親和性またはpKiは、Cheng-Prusoffの方程式：
Figure 0005015586
を用いて、50%の放射性リガンドの解離を引き起こす濃度(IC50)から算出した。
このアプローチはKenakin, T.P., Pharmacologic analysis of drug receptor interaction. Raven Press, New York, 第2版に示されたものに従う。
Figure 0005015586
結果は下表２でpKi値として示す。
Figure 0005015586
Figure 0005015586
Figure 0005015586

Claims (34)

  1. 式(I):
    Figure 0005015586
    ［式中、
    R2は、H、または置換されていてもよいC1-4脂肪族もしくは脂環式アルキル基（飽和もしくは不飽和であってよい）であり；
    Yは-(CH2)n-X-(ここで、nは1または2であり、XはO、S、S(=O)、S(=O)2、またはNRN1であり、ここでRN1はHまたは置換されていてもよいC1-4脂肪族もしくは脂環式アルキル（飽和もしくは不飽和であってよい）から選択される)であるか、またはYは-C(=O)NRN2-(ここで、RN2はH、および置換されていてもよいC1-7脂肪族もしくは脂環式アルキル（飽和もしくは不飽和であってよい）または置換されていてもよいC5-20アリール（ここで、C5-20アリールは、5〜20個の環原子を有し、環原子は全て炭素原子であってもよく、1以上のヘテロ原子を含んでもよい）から選択される)であり；
    R3は置換されていてもよいさらなるC6アリール基と連結された置換されていてもよいC6アリール基（ここで、C6アリール基は、6個の環原子を有し、環原子は全て炭素原子であってもよく、1以上のヘテロ原子を含んでもよい）であり、ここでR3の両アリール基がベンゼン環である場合、この二環の間に、両環の結合に隣接して酸素橋が存在してもよく；
    Aは単結合またはC1-3アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン基であり；かつ、
    R5は
    (i)カルボキシ；
    (ii)式(II)の基：
    Figure 0005015586
    ；
    (iii)式(III)の基：
    Figure 0005015586
    ｛式中、Rは置換されていてもよいC1-7脂肪族もしくは脂環式アルキル基（飽和もしくは不飽和であってよい）、置換されていてもよいC5-20アリール基（ここで、C5-20アリール基は、5〜20個の環原子を有し、環原子は全て炭素原子であってもよく、1以上のヘテロ原子を含んでもよい）またはNRN3RN4であり、ここで、RN3およびRN4は置換されていてもよいC1-4脂肪族もしくは脂環式アルキル基（飽和もしくは不飽和であってよい）から独立に選択される｝；または
    R5は
    (iv)テトラゾール-5-イル
    のいずれか
    （ただし、R、R2、R3、R5、RN1、RN2、RN3およびRN4の置換基は、アルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルケニル；ハロアルケニル；ヒドロキシアルケニル；アルキニル；ハロアルキニル；ヒドロキシアルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキニル；ハロ；ヒドロキシ；エーテル；C1-7アルコキシ；ハロアルコキシ；オキソ；チオン；イミノ；ホルミル；アシル；カルボキシ；チオカルボキシ；チオロカルボキシ；チオノカルボキシ；イミド酸；ヒドロキサム酸；エステル；アシルオキシ；アミド；アシルアミド；チオアミド；ウレイド；グアニジノ；テトラゾリル；アミノ；アミジン；ニトロ；ニトロソ；シアノ；スルフヒドリル；チオエーテル；ジスルフィド；スルフィン；スルホン；スルフィン酸；スルホン酸；スルフィネート；スルフィニルオキシ；スルファミル；スルホンアミド；スルホンアミノ；スルフィンアミノおよびアルコキシレン基からなる群より選択される）であり、
    ただし、R 2 がメチルであり、Yが-CH 2 -O-であり、かつ、R 5 がカルボキシまたはそのC 1-7 アルキルエステルであるとき、R 3 は
    (i)
    Figure 0005015586
     ；または
    (ii)
    Figure 0005015586
     ではない］
    の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む薬剤。
  2. 式(I)：
    Figure 0005015586
    ［式中、
    R2は、H、または置換されていてもよいC1-4脂肪族もしくは脂環式アルキル基（飽和もしくは不飽和であってよい）であり；
    Yは-(CH2)n-X-(ここで、nは1または2であり、XはO、S、S(=O)、S(=O)2、またはNRN1であり、ここでRN1はHまたは置換されていてもよいC1-4脂肪族もしくは脂環式アルキル（飽和もしくは不飽和であってよい）から選択される)であるか、またはYは-C(=O)NRN2-(ここで、RN2はH、および置換されていてもよいC1-7脂肪族もしくは脂環式アルキル（飽和もしくは不飽和であってよい）またはC5-20アリール（ここで、C5-20アリールは、5〜20個の環原子を有し、環原子は全て炭素原子であってもよく、1以上のヘテロ原子を含んでもよい）から選択される)であり；
    R3は置換されていてもよいさらなるC6アリール基と連結された置換されていてもよいC6アリール基（ここで、C6アリール基は、6個の環原子を有し、環原子は全て炭素原子であってもよく、1以上のヘテロ原子を含んでもよい）であり、ここでR3の両C6アリール基がベンゼン環である場合、この二環の間に、両環の結合に隣接して酸素橋が存在してもよく；
    Aは単結合またはC1-3アルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレン基であり；かつ、
    R5は
    (i)カルボキシ；
    (ii)式(II)の基：
    Figure 0005015586
    ；
    (iii)式(III)の基：
    Figure 0005015586
    ｛式中、Rは置換されていてもよいC1-7脂肪族もしくは脂環式アルキル基（飽和もしくは不飽和であってよい）、置換されていてもよいC5-20アリール基（ここで、C5-20アリール基は、5〜20個の環原子を有し、環原子は全て炭素原子であってもよく、1以上のヘテロ原子を含んでもよい）またはNRN3RN4であり、ここで、RN3およびRN4は置換されていてもよいC1-4脂肪族もしくは脂環式アルキル基（飽和もしくは不飽和であってよい）から独立に選択される｝；または
    R5は
    (iv)テトラゾール-5-イル
    のいずれか
    （ただし、R、R2、R3、R5、RN1、RN2、RN3およびRN4の置換基は、アルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルケニル；ハロアルケニル；ヒドロキシアルケニル；アルキニル；ハロアルキニル；ヒドロキシアルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキニル；ハロ；ヒドロキシ；エーテル；C1-7アルコキシ；ハロアルコキシ；オキソ；チオン；イミノ；ホルミル；アシル；カルボキシ；チオカルボキシ；チオロカルボキシ；チオノカルボキシ；イミド酸；ヒドロキサム酸；エステル；アシルオキシ；アミド；アシルアミド；チオアミド；ウレイド；グアニジノ；テトラゾリル；アミノ；アミジン；ニトロ；ニトロソ；シアノ；スルフヒドリル；チオエーテル；ジスルフィド；スルフィン；スルホン；スルフィン酸；スルホン酸；スルフィネート；スルフィニルオキシ；スルファミル；スルホンアミド；スルホンアミノ；スルフィンアミノおよびアルコキシレン基からなる群より選択される）であり、
    ただし、R2がメチルであり、Yが-CH2-O-であり、かつ、R5がカルボキシまたはそのC1-7アルキルエステルであるとき、R3は
    (i)
    Figure 0005015586
    ；または
    (ii)
    Figure 0005015586
    ではない］
    の化合物、またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  3. R2がH、メチル、CF3またはイソプロピルから選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. R2がメチルである、請求項３に記載の化合物。
  5. Yが-(CH2)n-X-である、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. nが1である、請求項５に記載の化合物。
  7. XがO、SおよびNHから選択される、請求項５または請求項６に記載の化合物。
  8. Yが-CH2-O-である、請求項７に記載の化合物。
  9. XがNHである、請求項７に記載の化合物。
  10. Yが-C(=O)NRN2-である、請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  11. RN2がHおよび置換されていてもよいC1-7脂肪族または脂環式アルキル基（飽和もしくは不飽和であってよい）から選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. R3のC6アリール基が、フェニル、およびヘテロ原子が窒素であるヘテロアリール基から独立に選択される、請求項２〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. R3のC6アリール基がフェニル、ピリジルおよび1,3-ピリミジニルから独立に選択される、請求項１２に記載の化合物。
  14. Yと結合していないR3のアリール基のみが置換されている、請求項２〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Aが単結合である、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Aがメチレン、エチレンまたはプロピレン基である、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  17. R5が
    (i)式(II)の基：
    Figure 0005015586
    ；または
    (ii)式(III)の基：
    Figure 0005015586
    のいずれかである、請求項２〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. R、R2、R3 、R5 、R N1 、R N2 、R N3 およびR N4 の置換基が、C1-7 アルキル, ハロアルキル, ヒドロキシアルキル, アルケニル, ハロアルケニル, ヒドロキシアルケニル, アルキニル, ハロアルキニル, ヒドロキシアルキニル, シクロアルキル, シクロアルケニルおよびシクロアルキニル; -F, -Cl, -Br, および-I; -OH; C1-7 アルコキシおよびハロアルコキシ; =O; =S; =NR（ここで、RはHもしくはC1-7 アルキル基である）; -C(=O)H; -C(=O)R（ここで、RはC1-7 アルキル基である）; -C(=O)OH; -C(=S)SH; -C(=O)SH; -C(=S)OH; -C(=NH)OH, -C(=NOH)OH; -C(=O)OR, -OC(=O)R（ここで、RはC1-7 アルキル基である）; -NR1R2, -C(=O)NR1R2, -C(=S)NR1R2 ; -S(=O)NR1R2 および-S(=O)2NR1R2（ここで、それぞれの場合、R1およびR2は独立に、-HもしくはC1-7 アルキル基、またはR1およびR2は、それらが結合している窒素原子とともに4〜8個の環原子を有するヘテロシクリルを形成する）; -NR1C(=O)R2（ここで、R1およびR2は独立に、-HまたはC1-7 アルキル基である）; -N(R1)CONR2R3（ここで、R1はHまたはC1-7 アルキル基であり、R2およびR3は独立に、-HもしくはC1-7 アルキル基、またはR2およびR3は、それらが結合している窒素原子とともに4〜8個の環原子を有するヘテロシクリルを形成する）; -NH-C(=NH)NH2; テトラゾリル; -C(=NR)NR2（ここで、各RはHまたはC1-7 アルキル基である）; -NO2; -NO; -CN; -SH; -SO2H; -SO3H; -SR, -SS-R, -S(=O)R, -S(=O)2R, -S(=O)ORおよび-OS(=O)R（ここで、RはC1-7 アルキル基である）; ならびに-NR1S(=O)2Rおよび-NR1S(=O)R（ここで、R1はHまたはC1-7 アルキル基であり、RはC1-7 アルキル基である）から選択される（ここで、C1-7 アルキルは、C1-7脂肪族または脂環式アルキル基（飽和もしくは不飽和であってよい）である）、請求項２〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. R3の置換基が、C 1-7 アルキル, ハロアルキル, ヒドロキシアルキル, アルケニル, ハロアルケニル, ヒドロキシアルケニル, アルキニル, ハロアルキニル, ヒドロキシアルキニル, シクロアルキル, シクロアルケニルおよびシクロアルキニル； C 1-7 アルコキシ基；C 1-7 ハロアルコキシ基；C1-7チオエーテル基；1もしくは2個のC1-4脂肪族または脂環式アルキル基（飽和もしくは不飽和であってよい）によって置換されていてもよいアミノ基；ハロ基；シアノ；式-O(CH2)nO-(ここで、nは1または2である)の基；およびC1-4 アシル基から選択される、請求項２〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. R3の置換基が、-CH3, -CF3, -CH2OH, -OMe, -OCF3, -OEt, -OCHF2, -SMe, -NMe2, F, Cl, -CN, -O-CH2-O-および-C(=O)Meから選択される、請求項１９に記載の化合物。
  21. Rが、置換されていてもよい5〜20個の環原子を有するC5-20アリール基（該環原子は全て炭素原子であってもよく、1以上のヘテロ原子を含んでもよい）；および置換されていてもよいC5-20アリール-C1-7アルキル基（ここで、該アリール基は、5〜20個の環原子を有し、環原子は全て炭素原子であってもよく、1以上のヘテロ原子を含んでもよく、；該C1-7アルキル基は、C1-7脂肪族または脂環式アルキル基（飽和もしくは不飽和であってよい）である）から選択される（ただし、Rの置換基は、アルキル；ハロアルキル；ヒドロキシアルキル；アルケニル；ハロアルケニル；ヒドロキシアルケニル；アルキニル；ハロアルキニル；ヒドロキシアルキニル；シクロアルキル；シクロアルケニル；シクロアルキニル；ハロ；ヒドロキシ；エーテル；C 1-7 アルコキシ；ハロアルコキシ；オキソ；チオン；イミノ；ホルミル；アシル；カルボキシ；チオカルボキシ；チオロカルボキシ；チオノカルボキシ；イミド酸；ヒドロキサム酸；エステル；アシルオキシ；アミド；アシルアミド；チオアミド；ウレイド；グアニジノ；テトラゾリル；アミノ；アミジン；ニトロ；ニトロソ；シアノ；スルフヒドリル；チオエーテル；ジスルフィド；スルフィン；スルホン；スルフィン酸；スルホン酸；スルフィネート；スルフィニルオキシ；スルファミル；スルホンアミド；スルホンアミノ；スルフィンアミノおよびアルコキシレン基からなる群より選択される）、請求項１７に記載の化合物。
  22. 置換基が、C1-4脂肪族または脂環式アルキル基（飽和もしくは不飽和であってよい）およびヒドロキシから選択される、請求項２１に記載の化合物。
  23. RN2の置換されていてもよいC5-20アリール基、ならびにRの置換されていてもよいC5-20アリール基および置換されていてもよいC5-20アリール-C1-7アルキル基が、置換されていてもよい5または6個の環原子を有するC5-6アリール基（該環原子は全て炭素原子であってもよく、1以上のヘテロ原子を含んでもよい）である、請求項２〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 以下：
    4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (4);
    N-[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル] -ベンゼンスルホンアミド (5);
    N-[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-C-フェニル-メタンスルホンアミド (6);
    N-[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-メタンスルホンアミド (7);
    プロパン-1-スルホン酸[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド (8);
    3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド (9);
    チオフェン-2-スルホン酸[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド (10);
    5-メチル-ピリジル-2-スルホン酸 [4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド (11);
    4-アミノメチル-N-[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド
    (トリフルオロ酢酸塩) (12);
    4-ヒドロキシ-N-[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド (13);
    4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (18);
    N-[4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド (19);
    4-(4’-アセチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (21);
    N-[4-(4’-アセチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド (22);
    4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルカルバモイル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (24);
    5-ベンゼンスルホニルアミノカルボニル-2-メチル-フラン-3-カルボン酸 (4’-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アミド (25);
    4-(4’-クロロ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (27);
    4-(4-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-フェノキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (28);
    [4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-酢酸 (31);
    4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-酢酸 (32);
    3-[4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-プロピオン酸 (37);
    N-{3-[4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-プロピオニル}-ベンゼンスルホンアミド (38);
    3-[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-プロピオン酸 (39);
    N-{3-[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-プロピオニル}-ベンゼンスルホンアミド (40);
    3-[4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-アクリル酸 (42);
    3-[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-アクリル酸 (43);
    4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸ベンゾイルアミド (46);
    4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸ベンゾイルアミド (49);
    4-(ジベンゾフラン-3-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (50);
    4-[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェノキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (53);
    4-[6-(4-メトキシ-フェニル)-ピリジン-3-イルオキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (56);
    4-(4’-シアノ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (57);
    3-モルホリン-4-イル-プロパン-1-スルホン酸[4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド (59);
    N-[4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド (60);
    4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸ブチリルアミド (61);
    4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル
    -フラン-2-スルホン酸 フェニルアセチル-アミド (62);
    4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-カルボニル)-アミド (63);
    4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸(チオフェン-2-カルボニル)-アミド (64);
    4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸(3-メトキシ-プロピオニル)-アミド (65);
    4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸(ピリジン-3-イル-アセチル)-アミド (66);
    4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸(ピリジン-4-カルボニル)-アミド (67);
    4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸(ピリジン-3-カルボニル)-アミド (68);
    4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-スルホン酸(3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-カルボニル)-アミド (69);
    4-[2-(ビフェニル-4-イルオキシ)-エチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (72);
    4-[2-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシ)-エチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (73);
    4-[2-(ジベンゾフラン-3-イルオキシ)-エチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (74);
    4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (77);
    4-(ジベンゾフラン-2-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (78);
    4-(4’-シアノ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (79);
    4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (80);
    4-(ジベンゾフラン-3-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (81);
    4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-イソプロピルフラン-2-カルボン酸 (85);
    5-イソプロピル4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (86);
    4-(ジベンゾフラン-3-イルオキシメチル)-5-イソプロピルフラン-2-カルボン酸 (87);
    4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-トリフルオロメチル-フラン-2-カルボン酸 (90);
    4-(ビフェニル-3-イルオキシメチル)-5-トリフルオロメチル-フラン-2-カルボン酸 (91);
    4-(ジベンゾフラン-2-イルオキシメチル)-5-トリフルオロメチル-フラン-2-カルボン酸 (92);
    4-(4’-シアノ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-トリフルオロメチル-フラン-2-カルボン酸 (93);
    4-(4’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-トリフルオロメチル-フラン-2-カルボン酸 (94);
    4-(ジベンゾフラン-3-イルオキシメチル)-5-トリフルオロメチル-フラン-2-カルボン酸 (95);
    4-(3’,4’-ジメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (96);
    4-(4’-エトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (98);
    4-(2’-クロロ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (99);
    4-(2’,6’-ジフルオロ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (100);
    5-メチル-4-(2’-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (102);
    4-(3’-フルオロ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (104);
    5-メチル-4-(2’-メチルスルファニルビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (105);
    4-(3’,4’-ジメトキシ-ビフェニル-3-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (108);
    5-メチル-4-(3’-トリフルオロメチル-ビフェニル-3-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (109);
    4-(4’-ヒドロキシメチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (110);
    5-メチル-4-(4’-メチルスルファニルビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (111);
    4-(3’-ヒドロキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (112);
    4-(4’-ジメチルアミノ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (113);
    5-メチル-4-(4’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (114);
    5-メチル-4-(2’-トリフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (115);
    4-(3’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (116);
    4-(3’-アセチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (117);
    4-(4’-フルオロ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (118);
    N-4-(4’-メトキシ-ビフェン-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ジメチルアミノスルホンアミド (122);
    4-(2’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (126);
    N-[4-(2’-メトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド (127);
    4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (129);
    N-[4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド (130);
    3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸[4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド (131);
    N-{4-[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェノキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-ベンゼンスルホンアミド (132);
    3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸{4-[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェノキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-アミド (133);
    N-{4-[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェノキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド (134);
    N-{4-[4-(5-メトキシ-1-オキシ-ピリジン-2-イル)-フェノキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-ベンゼンスルホンアミド (135);
    5-メチル-4-(4-ピリミジン-2-イル-フェノキシメチル)-フラン-2-カルボン酸 (137);
    N-[5-メチル-4-(4-ピリミジン-2-イル-フェノキシメチル)-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド (138);
    4-(2’,4’-ジメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (140);
    N-[4-(2’,4’-ジメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド (141);
    3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸 [4-(2’,4’-ジメトキシ-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド (142);
    4-(4’-メトキシ-2’-メチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (144);
    N-[4-(4’-メトキシ-2’-メチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド (145);
    3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸[4-(4’-メトキシ-2’-メチル-ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-アミド (146);
    5-[4-(ビフェニル-4-イルオキシメチル)-5-メチル-フラン-2-イル]-1H-テトラゾール (149);
    4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファニルメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (153);
    N-[4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファニルメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド (154);
    N-[4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルスルファニルメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド (155);
    N-[4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-スルフィニルメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド (156);
    N-[4-(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-スルホニルメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド (156a);
    4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (160);
    N-[4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-ベンゼンスルホンアミド (161);
    N-[4-(ビフェニル-4-イルアミノメチル)-5-メチル-フラン-2-カルボニル]-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド (162);
    N-(4-{[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェニルアミノ]-メチル}-5-メチル-フラン-2-カルボニル)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド (167);
    4-[(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルアミノ)-メチル]-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (171);
    N-{4-[(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルアミノ)-メチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-ベンゼンスルホンアミド (172);
    N-{4-[(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルアミノ)-メチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド (173);
    3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-スルホン酸{4-[(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イルアミノ)-メチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-アミド (174);
    4-{[(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル}-5-メチル-フラン-2-カルボン酸 (176); および
    N-(4-{[(4’-ジフルオロメトキシ-ビフェニル-4-イル)-メチル-アミノ]-メチル}-5-メチル-フラン-2-カルボニル)-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド (177)
    からなる群より選択される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  25. 式：
    Figure 0005015586
    のN-{4-[4-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-フェノキシメチル]-5-メチル-フラン-2-カルボニル}-2-メチル-ベンゼンスルホンアミド (134)である化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  26. 溶媒和物または塩の溶媒和物の形態である、請求項２〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 溶媒和物が水和物である、請求項２〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
  28. 一水和物、二水和物または三水和物である、請求項２〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 請求項２〜２５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む薬剤。
  30. 請求項１または２９に記載の薬剤を医薬上許容される担体または希釈剤とともに含んでなる、医薬組成物。
  31. EP4受容体の拮抗作用により緩和される症状の処置用の、請求項１または２９に記載の薬剤。
  32. EP4受容体の拮抗作用により緩和される症状が、疼痛；炎症性疾患；癌；骨形成または再吸収異常を含む骨障害；子宮筋層性および子宮内膜性疾患；胃腸疾患；免疫疾患；浮腫；高血圧症；月経前緊張症；尿結石；乏尿症；高リン酸尿症；糸球体間質増殖性糸球体腎炎；慢性腎不全；血小板機能不全疾患；勃起不全および女性の性機能不全；発毛障害；睡眠障害；心血管疾患および低血圧症に関連するショック状態；神経変性性疾患；卒中、心停止、心肺バイパス、外傷性脳損傷または脊髄損傷後の神経傷害；耳鳴；依存症；ならびに糖尿病の合併症から選択される、請求項３１に記載の薬剤。
  33. EP4受容体の拮抗作用により緩和される症状が一次性頭痛障害である、請求項３１に記載の薬剤。
  34. EP4受容体の拮抗作用により緩和される症状が片頭痛である、請求項３１に記載の薬剤。
JP2006502209A 2003-01-29 2004-01-29 Ｅｐ４受容体アンタゴニスト Expired - Fee Related JP5015586B2 (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0302094.8 2003-01-29
GBGB0302094.8A GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-01-29 EP4 receptor antagonists
US44387203P 2003-01-31 2003-01-31
US60/443,872 2003-01-31
US50952103P 2003-10-09 2003-10-09
US60/509,521 2003-10-09
PCT/GB2004/000347 WO2004067524A1 (en) 2003-01-29 2004-01-29 Ep4 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2006516600A JP2006516600A (ja) 2006-07-06
JP5015586B2 true JP5015586B2 (ja) 2012-08-29

Family

ID=32830360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006502209A Expired - Fee Related JP5015586B2 (ja) 2003-01-29 2004-01-29 Ｅｐ４受容体アンタゴニスト

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP1603893B1 (ja)
JP (1) JP5015586B2 (ja)
KR (1) KR101094003B1 (ja)
CN (1) CN100408570C (ja)
AT (1) ATE396182T1 (ja)
AU (1) AU2004207675B2 (ja)
CA (1) CA2514220C (ja)
DE (1) DE602004013938D1 (ja)
DK (1) DK1603893T3 (ja)
ES (1) ES2308139T3 (ja)
NO (1) NO332420B1 (ja)
PT (1) PT1603893E (ja)
WO (1) WO2004067524A1 (ja)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7355049B2 (en) * 2003-06-24 2008-04-08 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryloxymethylarenecarboxylic acids as glycogen synthase activator
GB0416730D0 (en) 2004-07-27 2004-09-01 Novartis Ag Organic compounds
US7524870B2 (en) 2004-12-03 2009-04-28 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryloxymethylarenecarboxylic acids as glycogen synthase activators
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
UY30121A1 (es) 2006-02-03 2007-08-31 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
KR20090089868A (ko) 2006-12-15 2009-08-24 글락소 그룹 리미티드 Ｅｐ４ 수용체 작동제로서 벤즈아미드 유도체
GB0721611D0 (en) 2007-11-02 2007-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101367783A (zh) 2008-10-10 2009-02-18 中国科学技术大学 5-羟甲基糠醛的制备方法
WO2011003300A1 (zh) 2009-07-09 2011-01-13 中国科学技术大学 羟甲基糠醛的制备方法
JPWO2010087425A1 (ja) 2009-01-30 2012-08-02 国立大学法人京都大学 前立腺癌の進行抑制剤および進行抑制方法
CN102770159A (zh) * 2010-02-22 2012-11-07 拉夸里亚创药株式会社 Ep-4受体拮抗剂在治疗il-23介导疾病中的用途
JP5996532B2 (ja) 2010-07-15 2016-09-21 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 有害生物防除剤としての新規複素環式化合物
CN102718734A (zh) * 2012-05-31 2012-10-10 中国科学技术大学 一种4-羟甲基糠酸和2,4-呋喃二甲酸的制备方法
UA115576C2 (uk) 2012-12-06 2017-11-27 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4
EP2976105B1 (en) 2013-03-19 2023-01-04 AskAt Inc. Use of ep4 receptor antagonists in the treatment of cartilage disease
US10391086B2 (en) 2013-03-19 2019-08-27 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists in the treatment of cartilage disease
TW201607943A (zh) 2013-12-19 2016-03-01 拜耳製藥公司 作為ｅｐ４配體之新穎苯并咪唑衍生物
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
WO2018162562A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of an ep4 antagonist for the treatment of inflammatory pain
HUE056080T2 (hu) 2017-05-18 2022-01-28 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Fenilszármazékok mint PGE2 receptor modulátorok
CN110621671A (zh) 2017-05-18 2019-12-27 爱杜西亚药品有限公司 作为pge2受体调节剂的苯并呋喃及苯并噻吩衍生物
ES2896476T3 (es) 2017-05-18 2022-02-24 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina
SI3625224T1 (sl) 2017-05-18 2021-11-30 Idorsia Pharmaceuticals Ltd N-substituirani indolni derivati
TW201900178A (zh) 2017-05-18 2019-01-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 作為pge2受體調節劑之嘧啶衍生物
WO2019038156A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft USE OF AN EP4 ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF ARTHRITIS
TW202228674A (zh) 2020-11-13 2022-08-01 日商小野藥品工業股份有限公司 藉由併用ｅｐ４拮抗藥與免疫檢查點抑制物質而進行之癌症治療

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6462708A (en) * 1987-09-03 1989-03-09 Mitsubishi Electric Corp Numerical controller
US5428037A (en) * 1993-04-09 1995-06-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Heterocyclic derivatives in the treatment of Ischaemia and related diseases
JP4345230B2 (ja) * 1998-03-10 2009-10-14 小野薬品工業株式会社 カルボン酸誘導体およびその誘導体を有効成分として含有する薬剤
JP2001062708A (ja) * 1999-08-24 2001-03-13 Ibiden Co Ltd ウェハ研磨装置用テーブル
DE60142355D1 (de) * 2000-11-20 2010-07-22 Biovitrum Ab Publ Piperazinylpyrazinverbindungen als agonisten oder antagonisten am serotonin-5ht-2-rezeptor
US6700025B2 (en) * 2001-01-05 2004-03-02 United Therapeutics Corporation Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives
DK1369419T3 (da) * 2001-03-12 2007-09-24 Ono Pharmaceutical Co N-phenylarylsulfonamidforbindelse, lægemiddel indeholdende forbindelsen som en aktiv bestanddel, mellemprodukt for forbindelsen og fremgangmåder til fremstilling heraf
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP1603893B1 (en) 2008-05-21
CN100408570C (zh) 2008-08-06
KR101094003B1 (ko) 2011-12-15
KR20050097966A (ko) 2005-10-10
EP1603893A1 (en) 2005-12-14
NO20053971L (no) 2005-10-31
CA2514220C (en) 2012-02-28
WO2004067524A1 (en) 2004-08-12
NO332420B1 (no) 2012-09-17
ES2308139T3 (es) 2008-12-01
AU2004207675B2 (en) 2010-05-20
DK1603893T3 (da) 2008-09-08
CA2514220A1 (en) 2004-08-12
CN1761657A (zh) 2006-04-19
PT1603893E (pt) 2008-08-21
NO20053971D0 (no) 2005-08-25
JP2006516600A (ja) 2006-07-06
AU2004207675A1 (en) 2004-08-12
DE602004013938D1 (de) 2008-07-03
ATE396182T1 (de) 2008-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5015586B2 (ja) Ｅｐ４受容体アンタゴニスト
JP5057273B2 (ja) イソインドリン−１−ワン誘導体
RU2404962C2 (ru) Конденсированные бициклические карбоксамидные производные, используемые в качестве ингибиторов схсr2 для лечения воспалений
JP6466433B2 (ja) ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤
US20080306117A1 (en) Ep4 receptor antagonists
EA005369B1 (ru) Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов протеазы
KR20160055199A (ko) 아릴 에테르 및 이의 용도
JP2006514110A (ja) Ｉｐ受容体アンタゴニストとしてのフェニルまたはヘテロアリールアミノアルカン誘導体
JP2009505973A (ja) Ｅｐ２受容体アゴニスト
JP2000501411A (ja) ベンゾフランカルボキサミドおよびスルホンアミド
US7858644B2 (en) EP4 receptor antagonists
KR102406246B1 (ko) Hsp90 억제제로서의 1,2,3-트리아졸 유도체 화합물 및 이의 용도
Oxford et al. EP 4 receptor antagonists
KR20060097028A (ko) Ｅｐ4 수용체 길항제로서 푸란 유도체
Clark et al. EP 4 receptor antagonists
Clark et al. Furan derivatives as EP 4 receptor antagonists
TW202308992A (zh) Tead抑制劑

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070116

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100622

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100921

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20110104

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110330

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20111011

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120409

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20120529

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20120607

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150615

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees