NO332420B1 - EP4 reseptor antagonister, andvendelse derav og farmasoytisk sammensetning inneholdende en slik forbindelse - Google Patents

EP4 reseptor antagonister, andvendelse derav og farmasoytisk sammensetning inneholdende en slik forbindelse Download PDF

Info

Publication number
NO332420B1
NO332420B1 NO20053971A NO20053971A NO332420B1 NO 332420 B1 NO332420 B1 NO 332420B1 NO 20053971 A NO20053971 A NO 20053971A NO 20053971 A NO20053971 A NO 20053971A NO 332420 B1 NO332420 B1 NO 332420B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
furan
biphenyl
yloxymethyl
carboxylic acid
Prior art date
Application number
NO20053971A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20053971L (no
NO20053971D0 (no
Inventor
Alexander William Oxford
Neil Victor Harris
Keith Alfred James Stuttle
David Edward Clark
Kenneth Lyle Clark
Robert Alexander Coleman
Ricard Jon Davies
Gary Fenton
Georg Hynd
Christoper Gregory Newton
Jonathan Mark Sutton
Original Assignee
Asterand Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0302094.8A external-priority patent/GB0302094D0/en
Application filed by Asterand Uk Ltd filed Critical Asterand Uk Ltd
Publication of NO20053971D0 publication Critical patent/NO20053971D0/no
Publication of NO20053971L publication Critical patent/NO20053971L/no
Publication of NO332420B1 publication Critical patent/NO332420B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Forbindelser med formel (I): hvori R2 er H eller en eventuelt substituert C1-4alkyl gruppe; Y er enten -(CH2)n-X-, hvori n er l. eller 2 og X er 0, S, S(=0), S(=0)2 eller NRN1, hvor RN1 er utvalgt fra H eller eventuelt substituert C 1-4 alkyl eller Y er C(=O)NRN2-, hvor RN2 er utvalgt fra H, og eventuelt substituert C1-7 alkyl eller C5-20aryl; R3 er en eventuelt substituert C6aryl gruppe bundet til en ytterligere substituert C6aryl gruppe, hvori hvis begge C6aryl gruppene er benzen ringer, kan det være en oksygenbro mellom de to ringene, bundet tilstøtende bindingen på begge ringene; A er en enkel binding eller en C1-3alkylen gruppe; og R5 er enten: (i) karboksy; (ii) en gruppe med formel (II); eller (iii) en gruppe med formel (III); hvori R er eventuelt substituert C1-7alkyl, C5-20 aryl eller NRN3RN4 , hvor RN3 og RN4 er uavhengig utvalgt fra eventuelt substituert C1-4alkyl; (iv) tetrazol-5-yl.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår EP4reseptor antagonister, farmasøytiske sammensetninger som innbefatter slike forbindelser og anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for å behandle forskjellige sykdommer.
Prostanoider innbefatter prostaglandiner (PGer) og tromboksaner (Txer) og deres reseptorer faller innenfor fem forskjellige klasser (DP, EP, FP, IP og TP) basert på deres sensitivitet overfor fem naturlig forekommende prostanoider, PGD2, PGE2, PGF20, PGI2og TxA2, respektivt (Coleman, R.A., Prostanoid Receptors. IUPHAR compendium of receptor characterisation and classification, 2. utg, 338-353, ISBN 0-9533510-3-3, 2000). EP reseptorer (for hvilke den endogene liganden er PGE2) har blitt underoppdelt i fire typer navngitt EP], EP2, EP3og EP4. Disse fire typene av EP reseptorer har blitt klonet og er forskjellige både molekylært og farmakologisk (Coleman, R.A., 2000).
EP4antagonister har vist seg å være anvendelige ved behandling av smerte, og særlig, ved behandling av primære hodepineforstyrrelser, som inkluderer migrene og sekundære hodepineforstyrrelser som legemiddelindusert hodepine (WO00/18405 og WO 01/72302). Dilatasjon av cerebral vaskulatur og etterfølgende stimulering av smertestimulerende perivaskulære trigeminale sensorafferente nerver ansees å spille en viktig rolle ved patofysiologien til migrene. En steril inflammasjonsrespons, assosiert med aktivering av cyklooksygenase og generering av PGE2, er også implisert i patofysiologien til migrene. PGE2nivåene har vist seg å bli hevet i løpet av migreneangrep og PGE2bidrar til smerten ved migrene ved direkte dilatasjon av cerebrale arterier og ved stimulering ved frigivelse av vasoaktive/proinflammatoriske peptider fra de trigeminale nervene. Disse effektene ved PGE2medieres helt eller delvis av EP4reseptorer. Ved binding til, og hindring av, stimulering av EP4reseptorer kan EP4antagonister således anvendes for å behandle smerte ved migrene.
EP4antagonister kan også være anvendelige ved behandling av et antall andre tilstander og sykdommer. For eksempel kan de anvendes ved: behandling av smerte assosiert med reumatoid artritt, osteoartritt, reumatoid spondylititt, gikt artritt og juvenil artritt; behandling av muskel-skjelettsmerte, lavere rygg og halssmerte, forstuinger og forstrekninger, neuropatisk smerte, sympatetisk mediert smerte, myosititt, smerte assosiert med kreft og fibromyalgi, smerte assosiert med influensa eller andre virale infeksjoner, slik som forkjølelse, reumatisk feber; smerte assosiert med tarmforstyrrelser slik som ikke-ulcer dyspepsi, irritabel smertesyndrom; ikke-hjerte brystsmerte, smerte assosiert med myokardisk iskemi, post-poerativ smerte, hodepine, tannpine og dysmenore. Neuropatiske smertesyndromer inkluderer diabetisk neuropati, ischias, ikke-spesifikk lavere ryggsmerte, multipell sklerosesmerte, fibromyalgi, HIV-relatert neuropati, post-herpetisk neuralgi, trigeminal neuralgi og smerte som resultat av fysisk traume; behandling av inflammasjonssykdommer som inkluderer reumatoid og osteoartritt, psoriasis, dermatitt, retinitt, konjunktivitt, astma, bronkitt, kronisk obstruktiv pulmonær sykdom, inflammasjons tarmsykdom, kolitt, nefritt, gingivitt og hepatitt; behandling av kreftformer som inkluderer vanlig adenomatøs polypose, endometrial karsinom, kolorektal og livmorhalskreft; behandling av benforstyrrelser som involverer forandret bendannelse eller resorpsjon slik som osteoporose; kvinners helse for behandling av myometriale og endometriale forstyrrelser; behandling av gastrointestinal forstyrrelse som inkluderer diare; behandling av immunologiske forstyrrelser, slik som autoimmun sykdom, immunologiske underskudds sykdommer, organtransplantasjon og forsterkning av latensen ved HIV infeksjon; behandling av sykdommer ved anormal blodplatedannelse (for eksempel okklusive vaskulære sykdommer); fremstilling av et legemiddel med diuretiske egenskaper for å behandle eller hindre forskjellige ødemer, hypertensjon, premenstruell spenning, urin kalculus, oliguri, hyperfosfaturi, mesangial proliferativ glomeruloneftitt, kronisk renal svikt og lignende; behandling av impotens eller erektil dysfunksjon, og seksuell dysfunksjon hos kvinner; behandling av hårvekstforstyrrelser; behandling av søvnforstyrrelser slik som narkolepsi og insomni; behandling av kardiovaskulære sykdommer og sjokktilstander assosiert med hypertensjon (for eksempel septisk sjokk); behandling av neurodegenerative sykdommer og forhindring av neuronal skade etterfølgende slag, hjertestans, kardiopulmonær bypass, traumatisk hjerneskade eller ryggradskade; behandling av tinnitus; behandling av avhengighet og behandling av komplikasjoner ved diabetes.
Selv om EP4antagonister er kjente er det ønskelig å finne nye EP4antagonister, og særlig EP4antagonister som er selektive ovenfor andre EP reseptorer, det vil si EP], EP2og EP3.
Et første aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse med formel
(I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling, hvori: eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat eller solvat av et salt derav for anvendelse i en fremgangsmåte for terapeutisk behandling, hvori: R er H, metyl, -CF3eller isopropyl;
Y er enten -(CH2)n-X-, hvori n er 1 eller 2 og X er O, S, S(=0), S(=0)2eller NR<NI>, hvor R<NI>er utvalgt fra H eller Cm alkyl, eller Y er -C(=0)NR<N2->, hvor R<N2>er H;
R<3>er en eventuelt substituert C6arylgruppe bundet til en ytterligere eventuelt substituert C6arylgruppe, hvori enten begge C6arylgrupper er fenyl eller en C6arylgruppe er fenyl og den andre C6arylgruppen er pyridyl eller 1,3-pyrimidin; og
dersom begge C6arylgrupper er benzenringer, kan det være en oksygenbro mellom de to ringene, bundet tilstøtende bindingen på begge ringene;
idet hver C6arylgruppe er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra Ci_7alkyl, -CF3, -CH2OH, C1-7alkoksy, -OCF3, -OCHF2, Ci^tioeter, amino, eventuelt substituert med en eller to C1-4alkylgrupper, CN, halogen, -0-(CH2)n-0- hvori n er 1 eller 2 og Ci-4acyl;
A er en enkel binding, en C1.3alkylengruppe eller en C2-4alkenylengruppe;
og
R<5>er enten:
(i) karboksy;
(ii) en gruppe med formel (II):
eller (iii) en gruppe med formel (III):
hvori R er valgt fra:
Cj-6alkyl;
diCi-6alkylamino;
fenyl, pyridyl, fenyl Cm alkyl og pyridyl Ci^alkyl, hver eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra -OH, Ci-4alkyl, amino og amino Ci.6alkyl;
isoksazolyl eller tienyl eventuelt substituert med Cm alkyl;
morfolinyl Ci-4alkyl og tetrazol-5-yl.
Et andre aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse med formel
(I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et salt derav, hvori:
R<2>er H, metyl, -CF3eller isopropyl;
Y er enten -(CH2)n-X-, hvori n er 1 eller 2 og X er O, S, S(=0), S(=0)2eller NR<N1>, hvor R<NI>er utvalgt fra H eller Cm alkyl, eller Y er -C(=0)NR<N2->, hvor R<N2>er H;
R<3>er en eventuelt substituert C6arylgruppe bundet til en ytterligere eventuelt substituert C6arylgruppe, hvori enten begge C6arylgrupper er fenyl eller en C6arylgruppe er fenyl og den andre C6arylgruppen er pyridin eller 1,3-pyrimidin; og hvori hvis begge C6arylgruppene er benzenringer, det kan være en oksygenbro mellom de to ringene, bundet tilstøtende bindingen på begge ringene;
idet hver C6arylgruppe er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra Ci.7alkyl, -CF3, -CH2OH, C1-7alkoksy, -OCF3, -OCHF2, C1-7tioeter, amino, eventuelt substituert med en eller to Cm alkylgrupper, CN, halogen, -0-(CH2)n-0-, hvori n er 1 eller 2 og Cm acyl;
A er en enkelt binding, en C1.3alkylengruppe eller en C2-4alkenylengruppe; og
R<5>er enten:
(i) karboksy, eller en C1.7alkylester derav; (ii) en gruppe med formel (II): (iii) en gruppe med formel (III):
hvori R er valgt fra:
Ci-6alkyl;
diCi-6alkylamino;
fenyl, pyridyl, fenyl C1-4alkyl og pyridyl Cm alkyl, hver eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra -OH, Cm alkyl, amino og amino Ci.6alkyl;
isoksazolyl og tienyl eventuelt substituert med Cm alkyl;
morfolinyl Cm alkyl og tetrazol-5-yl,
unntatt at når R<2>er metyl, Y er -CH2-O- og R<5>er karboksy eller en Ci.7alkyl ester derav, da er R<3>ikke:
Et tredje aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse med formel (I) som definert i det første aspektet eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringer anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for behandling av en tilstand som lindres ved antagonisme av en EP4reseptor i henhold til det etterfølgende krav 19.
Tilstander som kan lindres ved antagonisme av en EP4reseptor er diskutert ovenfor, og inkluderer særlig primære hodepineforstyrrelser, mest særlig migrenetyper.
Foreliggende oppfinnelse kan anvendes i forbindelse med fremgangsmåter for å antagonisere EP4reseptorer, in vitro eller in vivo, som innbefatter å bringe en celle i kontakt med en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I).
I noen utførelsesformer kan forbindelsene beskrevet ovenfor være selektive som mot antagonisme i forhold til de andre tre EP reseptorene, det vil si EP], EP2og EP3. Denne selektiviteten muliggjør målretting mot effekten av forbindelsene i følge oppfinnelsen, med mulige fordeler ved behandling av visse tilstander.
Monodentate grupper
(det vil si grupper med ett kovalent bindingspunkt)
Alkyl: Begrepet "alkyl" slik det anvendes heri, angår en monovalent del oppnådd ved å fjerne et hydrogenatom fra et karbonatom til en hydrokarbonforbindelse som har fra 1 til 7 karbonatomer (med mindre annet er spesifisert), som kan være alifatisk eller alisyklisk, og som kan være mettet eller umettet. Således inkluderer begrepet "alkyl" underklassene alkenyl, alkynyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalkynyl, etc, diskutert nedenfor.
I sammenheng med alkylgruppene betegner prefiksene (for eksempel Cm, C1.7) antallet karbonatomer, eller området av antall karbonatomer. For eksempel angår begrepet "Cm alkyl" slik det anvendes heri en alkylgruppe som har fra 1 til 4 karbonatomer. Eksempler på grupper av alkylgrupper inkluderer Cm alkyl ("lavere alkyl") og C1.7alkyl. Bemerk at det første prefikset kan variere i henhold til andre begrensninger; for eksempel for umettede alkylgrupper må det første prefikset være minst 2; for sykliske alkylgrupper må det første prefikset være minst 3; etc.
Eksempler på mettede alkylgrupper inkluderer metyl (Ci), etyl (C2), propyl (C3), butyl (C4), pentyl (C5), heksyl (C6) og heptyl (C7).
Eksempler på mettede lineære alkylgrupper inkluderer metyl (Ci), etyl (C2), n-propyl (C3), n-butyl (C4), n-pentyl (amyl) (C5), n-heksyl (C6) og n-heptyl (C7).
Eksempler på mettede forgrenede alkylgrupper inkluderer iso-propyl (C3), iso-butyl (C4), sec-butyl (C4), tert-butyl (C4), iso-pentyl (C5) og neo-pentyl (C5).
Alkenyl: Begrepet "alkenyl" slik det anvendes heri, angår en alkylgruppe som har en eller flere karbon-karbon dobbeltbindinger. Eksempler på grupper av alkenylgrupper inkluderer C2-4alkenyl og C2-7alkenyl. Eksempler på alkenylgrupper inkluderer etenyl (vinyl, -CH=CH2), 1-propenyl (-CH=CH-CH3), 2-propenyl (allyl, -CH-CH=CH2), isopropenyl (1-metylvinyl, -C(CH3)=CH2), butenyl (C4), pentenyl (C5) og heksenyl (C6).
Alkynyl: Begrepet "alkynyl" slik det anvendes heri, angår en alkylgruppe som har en eller flere karbon-karbon trippelbindinger. Eksempler på grupper av alkynylgrupper inkluderer C2-4alkynyl og C2-7alkynyl. Eksempler på alkynylgrupper inkluderer etynyl (etinyl, -C=CH) og 2-propynyl (propargyl, -CH2-C=CH).
Cykloalkyl: Begrepet "cykloalkyl" slik det anvendes heri, angår en alkylgruppe som også er en cyklylgruppe; det vil si en monovalent del oppnådd ved å fjerne et hydrogenatom fra et alicyklisk ringatom av en karbocyklisk ring til en karbocyklisk forbindelse, hvor den karbocykliske ring kan være mettet eller umettet, og har fra 3 til 7 karbonatomer (med mindre annet er spesifisert), som inkluderer fra 3 til 7 ringatomer. Således inkluderer begrepet "cykloalkyl" underklassene cykloalkenyl og cykloalkynyl. Foretrukket har hver ring fra 3 til 7 ringatomer. Eksempler på grupper av cykloalkyl grupper inkluderer C3.7cykloalkyl.
Eksempler på cykloalkylgrupper inkluderer de avledet fra:
mettede monocykliske hydrokarbonforbindelser:
cyklopropan (C3), cyklobutan (C4), cyklopentan (C5), cykloheksan (Ce), cykloheptan (C7), metylcyklopropan (C4), dimetylcyklopropan (C5), metylcyklobutan (C5), dimetylcyklobutan (C6), metylcyklopentan (Ce), dimetylcyklopentan (C7), metylcykloheksan (C7);
umettede monocykliske hydrokarbonforbindelser:
cyklopropen (C3), cyklobuten (C4), cyklopenten (C5), cykloheksen (Ce), metylcyklopropen (C4), dimetylcyklopropen (C5), metylcyklobuten (C5), dimetylcyklobuten (Ce), metylcyklopenten (Ce), dimetylcyklopenten (C7), metylcykloheksen (C7).
Heterocyklyl: Begrepet "heterocyklyl" slik det anvendes heri angår en monovalent del oppnådd ved å fjerne et hydrogenatom fra et ringatom til en heterocyklisk forbindelse, som kan ha fra 3 til 20 ringatomer (med mindre annet er spesifisert), av hvilke fra 1 til 10 er ringheteroatomer. Foretrukket har hver ring fra 3 til 7 ringatomer, av hvilke fra 1 til 4 er ringheteroatomer.
I denne sammenheng betegner prefiksene (for eksempel C3.20, C3-7, C5.6, etc.) antallet ringatomer, eller området for antall ringatomer, om det er karbonatomer eller heteroatomer. For eksempel omfatter begrepet "C5.6heterocyklyl" slik det anvendes heri en heterocyklyl gruppe som har 5 eller 6 ringatomer. Eksempler på grupper av heterocyklyl grupper inkluderer C3-20heterocyklyl, C5.20heterocyklyl, C3.15heterocyklyl, C5.15heterocyklyl, C3-12heterocyklyl, C5.12heterocyklyl, C3.10heterocyklyl, C5.10heterocyklyl, C3-7heterocyklyl, C5.7heterocyklyl og C5.6heterocyklyl.
Eksempler på monocykliske heterocyklylgrupper inkluderer de avledet fra:
Ni: aziridin (C3), azetidin (C4), pyrrolidin (tetrahydropyrrole) (C5), pyrrolin (for eksempel 3-pyrrolin, 2,5-dihydropyrrole) (C5), 2H-pyrrol eller 3H-pyrrol (isopyrrol, isoazol) (C5), piperidin (Ce), dihydropyridin (Ce), tetrahydropyridin (Ce), azepin (C7); Oi: oksiran (C3), oksetan (C4), oksolan (tetrahydrofuran) (C5), oksol (dihydrofuran)
(C5), oksan (tetrahydropyran) (Ce), dihydropyran (Ce), pyran (Ce), oksepin (C7);
Si: tiiran (C3), tietan (C4), tiolan (tetrahydrotiofen) (C5), tian (tetrahydrotiopyran) (Ce), tiepan (C7);
O2: dioksolan (C5), dioksan (Ce) og dioksepan (C7);
O3: trioksan(Ce);
N2: imidazolidin (C5), pyrazolidin (diazolidin) (C5), imidazolin (C5), pyrazolin (dihydropyrazol) (C5), piperazin (Ce);
Nid: tetrahydrooksazol (C5), dihydrooksazol (C5), tetrahydroisoksazol (C5), dihydroisoksazol (C5), morfolin (Ce), tetrahydrooksazin (Ce), dihydrooksazin (Ce), oksazin (Ce);
Ni Si: tiazolin (C5), tiazolidin (C5), tiomorfolin (Ce);
N2O1: oksadiazin (Ce);
Oi Si: oksatiol (C5) og oksatian (tioksan) (Ce); og
Ni Oi Si: oksatiazin (Ce).
Aryl: Begrepet "aryl" slik det anvendes heri angår en monovalent del oppnådd ved å fjerne et hydrogenatom fra et aromatisk ringatom til en aromatisk forbindelse, hvilken del har fra 3 til 20 ringatomer (med mindre annet er spesifisert). Foretrukket har hver ring fra 5 til 7 ringatomer.
I denne sammenheng betegner prefiksene (for eksempel C3.2C C5.7, C5.6, etc.) antallet ringatomer eller området for antall ringatomer, om det er karbonatomer eller heteroatomer. For eksempel omfatter begrepet "C5.6aryl" slik det anvendes heri en arylgruppe som har 5 eller 6 ringatomer. Eksempler på grupper av arylgrupper inkluderer C3_20aryl, C5_20aryl, C5_i5aryl, C5_i2aryl, C5_i0aryl, C5_7aryl, C5_6aryl, C5aryl og Céaryl.
Ringatomene kan alle være karbonatomer, som i "karboarylgrupper". Eksempler på karboarylgrupper inkluderer C3-2o karboaryl, Cs-2o karboaryl, C5.15karboaryl, Cs-i2karboaryl, C5.10karboaryl, C5_7karboaryl, C5_6karboaryl, C5karboaryl og C6karboaryl.
Eksempler på karboarylgrupper er de avledet fra benzen (det vil si fenyl) (Ce), naftalen (Cio), azulen (Cio), antracen (C14), fenantren (C14), naftacen (Cig), og pyren (Cié).
Eksempler på arylgrupper som innbefatter sammensmeltede ringer, hvor minst en av disse er en aromatisk ring, inkluderer grupper avledet fra indan (for eksempel 2,3-dihydro-lH-inden) (C9), inden (C9), isoinden (C9), tetralin (1,2,3,4-tetrahydronaftalen (Cio), acenaften (Q2), fluoren (C13), fenalen (C13), acefenantren (C15), og aceantren (Cie).
Alternativt kan ringatomene inkludere et eller flere heteroatomer, slik som i "heteroarylgrupper". Eksempler på heteroarylgrupper inkluderer C3-2o heteroaryl, Cs-2o heteroaryl, C5.15heteroaryl, C5.12heteroaryl, C5.10heteroaryl, C5.7 heteroaryl, Cs-e heteroaryl, C5heteroaryl, og C6heteroaryl.
Eksempler på monocykliske heteroarylgrupper inkluderer de avledet fra:
Ni: pyrrol (azol) (C5), pyridin (azin) (Ce);
Oi: furan (oksol) (C5);
Si:tiofen(tiol)(C5);
Ni Oi: oksazol (C5), isoksazol (C5), isoksazin (Ce);
N2Oi: oksadiazol (furazan) (C5);
N3O1: oksatriazol (C5);
N]Si: tiazol (C5), isotiazol (C5);
N2: imidazol (1,3-diazol) (C5), pyrazol (1,2-diazol) (C5), pyridazin (1,2-diazin) (Ce), pyrimidin (1,3-diazin) (Ce), pyrazin (1,4-diazin) (Ce);
N3: triazol (C5), triazin (Ce); og
N4: tetrazol (C5).
Eksempler på heteroarylgrupper som innbefatter sammensmeltede ringer inkluderer: C9(med 2 sammensmeltede ringer) avledet fra benzofuran (Oi), isobenzofuran (Oi), indol (Ni), isoindol (Ni), indolizin (Ni), indolin (Ni), isoindolin (Ni), purin (N4) (for eksempel adenin, guanin), benzimidazol (N2), indazol (N2), benzoksazol (N1O1), benzisoksazol (N1O1), benzodioksol (O2), benzofurazan (N2O1), benzotriazol (N3), benzotiofuran (Si), benzotiazol (N1S1), benzotiadiazol (N2S);
Cio(med 2 sammensmeltede ringer) avledet fra kromen (Oi), isokromen (Oi), kroman (Oi), isokroman (Oi), benzodioksan (O2), kinolin (Ni), isokinolin (Ni), kinolizin (Ni), benzoksazin (N1O1), benzodiazin (N2), pyridopyridin (N2), kinoksalin (N2), kinazolin (N2), cinnolin (N2), ftalazin (N2), naftyridin (N2), pteridin (N4);
Cu (med 2 sammensmeltede ringer) avledet fra benzodiazepin (N2);
Ci3(med 3 sammensmeltede ringer) avledet frakarbazol (Ni), dibenzofuran (Oi), dibenzotiofen (Si), karbolin (N2), perimidin (N2), pyridoindol (N2); og
Ci4(med 3 sammensmeltede ringer) avledet fra akridin (Ni), xanten (Oi), tioksanten (Si), oksantren (O2), fenoksatiin (O1S2), fenazin (N2), fenoksazin (N1O1), fenotiazin (N1S1), tiantren (S2), fenantridin (Ni), fenantrolin (N2), fenazin (N2).
Hvis en heteroaryl- eller heterocyklylgruppe inneholder et nitrogenringatom kan dette ringatomet, hvis mulig, være i oksidert tilstand, slik som et N-oksid.
R er definert ovenfor som en eventuelt substituert C6aryl gruppe bundet til en ytterligere eventuelt substituert C6aryl gruppe, hvori hvis begge C6gruppene er benzenringer kan det være en oksygenbro mellom de to ringene, bundet tilstøtende ringen på begge ringene. Således, hvis begge C6arylgruppene er benzenringer, kan da R<3>eventuelt være substituert bifenyl: eller eventuelt substituert dibenzofuran:
Hvis en av C6aryl gruppene er en C6heteroarylgruppe da inkluderer eksempler på R<3>, (ikke vist eventuell substitusjon):
Gruppene ovenfor, om de er alene eller del av annen substituent, kan i seg selv eventuelt være substituert med en eller flere grupper utvalgt fra dem selv, de ytterligere monodentate substituentene listet nedenfor og alkoksylen.
Halo: -F, -Cl, -Br og -I.
Hydroksy: -OH.
Eter: -OR, hvor R er en eter substituent, for eksempel en C1.7 alkylgruppe (også referert til som en C1.7 alkoksygruppe, diskutert nedenfor), en C3-20heterocyklylgruppe (også referert til som en C3-20heterocyklyloksygruppe), eller en C5.20arylgruppe (også referert til som en C5.20aryloksygruppe), foretrukket en C1.7alkylgruppe.
C1-7alkoksy: -OR, hvor R er en C1.7alkylgruppe. Eksempler på C1.7alkoksygrupper inkluderer -OMe, (metoksy), -OEt (etoksy), -O(nPr) (n-propoksy), -O(iPr)
(isopropoksy), -O(nBu) (n-butoksy), -O(sBu) (sec-butoksy), -O(iBu) (isobutoksy),og - O(tBu) (tert-butoksy).
Okso (keto, -on): =0.
Tion (tioketon): =S.
Imino (imin): =NR, hvor R er en iminosubstituent, for eksempel hydrogen, Ci.7alkylgruppe, en C3-20heterocyklylgruppe, eller en C5.20arylgruppe, foretrukket hydrogen eller en C1.7alkylgruppe. Eksempler på iminogrupper inkluderer =NH, =NMe, =NEt, og =NPh.
Formyl (karbaldehyd, karboksaldehyd): -S(=0)H.
Acyl (keto): -C(=0)R, hvor R er en acylsubstituent, for eksempel en Ci.7alkylgruppe (også referert til som C1.7alkylacyl eller C1.7alkanoyl), en C3.20heterocyklylgruppe (også referert til som C3-20heterocyklylacyl), eller en C5-20arylgruppe (også referert til som C5-20arylacyl), foretrukket en Ci.7alkylgruppe. Eksempler på acylgrupper inkluderer-C(=0)CH3(acetyl), -C(=0)CH2CH3(propionyl), -C(=0)C(CH3)3(t-butyryl), og C(=0)Ph (benzoyl, fenon).
Karboksy (karboksylsyre): -C(=0)OH.
Tiokarboksy (tiokarboksylsyre): -C(=S)SH.
Tiolokarboksy (tiolokarboksylsyre): -C(=0)SH.
Tionokarboksy (tionokarboksylsyre) -C(=S)OH.
Imidinsyre: -C(=NH)OH.
Hydroksamsyre: -C(=NOH)OH.
Ester (karboksylat, karboksylsyre ester, oksykarbonyl): -C(=0)OR, hvori R er en estersubstituent, for eksempel en C1.7alkylgruppe, en C3.20heterocyklylgruppe eller en C5-20arylgruppe, foretrukket en C1.7alkylgruppe. Eksempler på estergrupper inkluderer
-C(=0)OCH3, -C(=0)OCH2CH3, -C(=0)OC(CH3)3og -C(=0)OPh.
Acyloksy (omvendt ester): -OC(=0)R, hvori R er en acyloksysubstituent, for eksempel en C1-7alkylgruppe, en C3.20heterocyklylgruppe eller en C5.20arylgruppe, foretrukket en Cm alkylgruppe. Eksempler på acyloksygrupper inkluderer -OC(=0)CH3(acetoksy),
-OC(=0)CH2CH3, -OC(=0)C(CH3)3;-OC(=0)Ph og-OC(=0)CH2Ph.
Amido (karbamoyl, karbamyl, aminokarbonyl, karboksamid): -C(=0)NR<I>R<2>, hvori R<1>og R er uavhengige aminosubstituenter, som definert for aminogrupper. Eksempler på amidogrupper inkluderer -C(=0)NH2, -C(=0)NHCH3, -C(=0)N(CH3)2, - C(=0)NHCH2CH3og -C(=0)N(CH2CH3)2, så vel som amidogrupper hvori R<1>og R<2>, sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danner en heterocyklisk struktur som for eksempel i piperidinokarbonyl, morfolinokarbonyl, tiomorfolinokarbonyl og piperazinokarbonyl.
Acylamido (acylamino): -NR<1>C(=0)R<2>, hvori R<1>er en amidsubstituent, for eksempel hydrogen, en C1.7alkylgruppe, en C3.2oheterocyklylgruppe eller en C5.2oarylgruppe, foretrukket hydrogen eller en Ci.7alkylgruppe, og R2 er en acylsubstituent, for eksempel en C1.7alkylgruppe, en C3.2oheterocyklylgruppe eller en Cs-2o arylgruppe, foretrukket hydrogen eller en Ci.7alkylgruppe. Eksempler på acylamidgrupper inkluderer -NHC(=0)CH3, -NHC(=0)CH2CH3, og -NHC(=0)Ph. R<1>og R<2>kan sammen danne en syklisk struktur som for eksempel i suksinimidyl, maleimidyl og ftalimidyl:
Tioamido(tiokarbamyl): -C(=S)NR<]>R<2>, hvori R<1>og R<2>er uavhengig aminosubstituenter, som definert for aminogrupper. Eksempler på tioamidogrupper inkluderer -C(=S)NH2, - C(=S)NHCH3, -C(=S)N(CH3)2, og-C(=S)NHCH2CH3.
Ureido: -N(R<I>)CONR<2>R<3>hvori R2 og R<3>er uavhengige aminosubstituenter, som definert for aminogrupper, og R<1>er en ureidosubstituent, for eksempel hydrogen, en Ci.
7alkylgruppe, en C3.2oheterocyklylgruppe eller en Cs-2o arylgruppe, foretrukket hydrogen eller en C1.7alkylgruppe. Eksempler på ureidogrupper inkluderer - NHCONH2, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe2, -NHCONEt2, -NMeCONH2,
-NMeCONMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe2, og-NMeCONEt2.
Guanidino: -NH-C(=NH)NH2.
Tetrazolyl: en fem leddet aromatisk ring som har fire nitrogenatomer og et karbonatom,
Amino: -NR<]>R<2>, hvori R<1>og R<2>er uavhengig aminosubstituenter, for eksempel hydrogen, en C1.7alkylgruppe (også referert til som C1.7alkylamino eller di-Ci.7alkylamino), en C3-2o heterocyklylgruppe eller en Cs-2o arylgruppe, foretrukket H eller en C1-7alkylgruppe, eller, i tilfellet en "cyklisk" aminogruppe, danner R<1>og R<2>, tatt sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, en heterocyklisk ring som har fra 4 til 8 ringatomer. Aminogrupper kan være primære (-NH2), sekundære (-NHR<1>), eller tertiære (-NHR<]>R<2>) og i kationisk form, kan være kvaternære (-<+>NR<I>R<2>R<3>). Eksempler på aminogrupper inkluderer -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, og -NHPh. Eksempler på cykliske aminogrupper inkluderer aziridino, azetidino, pyrrolidino, piperidino, piperazino, morfolino og tiomorfolino.
Amidin (amidino): -C(=NR)NR2, hvori hver R er en amidinsubstituent, for eksempel hydrogen, C1.7alkylgruppe, en C3.2oheterocyklylgruppe eller en Cs-2o arylgruppe, foretrukket H eller en C1.7alkylgruppe. Eksempler på amidingrupper inkluderer - C(=NH)NH2, -C(=NH)NMe2, og -C(=NMe)NMe2.
Nitro: -N02.
Nitroso: -NO.
Cyano (nitril, karbonitril): -CN.
Sulfhydryl (tiol, merkapto): -SH.
Tioeter (sulfid): -SR, hvori R er en tioetersubstituent, for eksempel en Ci.7 alkylgruppe (også referert til som en C1.7 alkyltiogruppe), en C3.20 heterocyklylgruppe eller en C5.20arylgruppe, foretrukket en C1.7 alkylgruppe. Eksempler på C1.7 alkyltiogrupper inkluderer -SCH3 og -SCH2CH3.
Bidentate grupper
(det vil si grupper med to kovalente bindingspunkter; bindingsgrupper)
Alkylen: Uttrykket "C1-3 alkylen", slik det anvendes heri, angår en bidentatdel oppnådd ved å fjerne to hydrogenatomer fra hvert av de to forskjellige karbonatomene, til en lineær hydrokarbonforbindelse som har fra 1 til 3 karbonatomer, som kan være mettet eller umettet. Således inkluderer begrepet "alkylen" underklassene alkenylen og alkynylen.
I denne sammenheng betegner prefikset C1.3 antallet karbonatomer, eller området for antall karbonatomer.
Eksempler på mettede Ci-3 alkylengrupper inkluderer-CH2- (metylen), -CH2CH2-(etylen) og -CH2CH2CH2- (propylen).
Eksempler på umettede Ci-3 alkylengrupper (som kan navngis "C2-3 alkenylen" eller "C2-3 alkynylen", hvis hensiktsmessig) inkluderer -CH=CH- (vinylen), -CH=CH-CH2-,
-CH2-CH=CH-, -C=C-, -C=C-CH2- og-CH2-C=C-.
Alkoksylen: Begrepet "alkoksylen" slik det anvendes heri angår en bidentatgruppe med formel -0(CH2)nO-, hvori n er 1 eller 2.
Inkluderer andre former
Med mindre annet er angitt er det inkludert i det ovenfor angitte godt kjente ioniske, salt, solvater av disse substituentene. For eksempel inkluderer en referanse til karboksylsyre (-COOH) også den anioniske (karboksyla:) formen (-COO"), et salt eller solvat derav. Tilsvarende inkluderer en referanse til en aminogruppe den protonerte formen (-N^R^2), et salt eller solvat av amino gruppen, for eksempel et hydroklorid salt. Tilsvarende inkluderer en referanse til en hydroksylgruppe også anionformen (-0"), et salt eller solvat derav.
Isomerer, salter og solvater
Visse forbindelser kan eksistere i en eller flere bestemte geometriske, optiske, enantiomeriske, diasteriomere, epimeriske, stereoisomere, tautomere, konformasjonsmessige eller anomeriske former, som inkluderer cis- og trans-former; E-og Z-former; c-, t-, og r-former; endo- og ekso-former; R-, S- og meso-former; D- og In-former; d- og l-former; (+) og (-) former; keto-, enol- eller enolat-former; syn- og anti-former; synklinale og antiklinale former; a- og J3-former; aksiale og ekvatoriale former; båt-, stol-, vridd-, konvolutt- eller halvstol-former: og kombinasjoner derav, heretter kollektivt referert til som "isomerer" (eller "isomere former").
Bemerk at, unntatt slik det er diskutert nedenfor for tautomere former, er spesifikt ekskludert fra begrepet "isomerer", slik det anvendes heri, struktur (eller konstitusjonelle) isomerer (det vil si isomerer som er forskjellig i bindinger eller atomer mer enn kun ved posisjonen til atomene i rommet). For eksempel er en referanse til en metoksygruppe, -OCH3, ikke å anse som referanse til dens strukturelle isomer, en hydroksymetylgruppe, -CH2OH. Tilsvarende er en referanse til orto-klorfenyl ikke å anse som en referanse til dens strukturelle isomer, meta-klorfenyl. Imidlertid kan en referanse til en klasse strukturer godt inkludere strukturisomerformer som faller innenfor den klassen (det vil si Ci-7alkyl inkluderer n-propyl og iso-propyl; butyl inkluderer n-, iso-, sec- og tert-butyl; metoksyfenyl inkluderer orto-, meta- og para-metoksyfenyl).
Den ovenfor angitte utelukkelsen gjelder ikke tautomere former, for eksempel keto-, enol- og enolat-former, så vel som for eksempel følgende tautomere par: keto/enol (illustrert nedenfor), imin/enamin, amid/imino alkohol, amidin/amidin, nitroso/oksim, tioketon/enetiol, N-nitroso/hydroksyazo, og nitro/aci-nitro.
Med mindre annet er angitt inkluderer en referanse til en bestemt forbindelse alle slike isomere former, som inkluderer (helt eller delvis) racemiske og andre blandinger derav. Fremgangsmåter for fremstilling (for eksempel asymmetrisk syntese) og separasjon (for eksempel fraksjonrt krystallisasjon og kromatografiske midler) av slike isomere former er enten kjente i litteraturen eller oppnås ved tilpassing av kjente fremgangsmåter beskrevet heri, eller kjente fremgangsmåter, på en kjent måte.
Med mindre annet er angitt inkluderer en referanse til en bestemt forbindelse også salt og solvatformer derav, for eksempel som diskutert nedenfor.
Det kan være hensiktsmessig eller ønskelig å fremstille, rense og/eller håndtere et tilsvarende salt av den aktive forbindelsen, for eksempel et farmasøytisk akseptabelt salt. Eksempler på farmasøytiske akseptable salter er diskutert i Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19(1977).
For eksempel, hvis forbindelsen er anionisk, eller har en funksjonell gruppe som kan være anionisk (det vil si -COOH kan være -COO"), da kan saltet dannes med et passende kation. Eksempler på egnede uorganiske kationer inkluderer alkalimetallioner slik som Na<+>og K<+>, jordalkalimetallkationer slik som Ca<2+>og Mg<2+>, og andre kationer slik som Al<3+>. Eksempler på egnede organiske kationer inkluderer ammoniumion (det vil si NH4<+>) og substituerte ammoniumioner (for eksempel NHaR<+>, NH2R2<+>, NHR3<+>, NR/). Eksempler på noen egnede substituerte ammoniumioner er de avledet fra: etylamin, dietylamin, dicykloheksylamin, trietylamin, butylamin, etylendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin, benzylamin, fenylbenzylamin, kolin, meglumin og trometamin, så vel som aminosyrer, slik som lysin og arginin. Et eksempel på et vanlig kvatærnært ammoniumion er N(CHa)4<+>.
Hvis forbindelsen er kationisk, eller har en funksjonell gruppe som kan være kationisk (for eksempel -NH2 kan være -NH3<+>), da kan et salt dannes med et passende anion. Eksempler på egnede uorganiske anioner inkluderer de avledet fra følgende uorganiske syrer: saltsyre, hydrobromsyre, hydroiodsyre, svovelsyre, svovelsyrling, salpetersyre, salpetersyrling, fosforsyre og fosfor.
Eksempler på egnede organiske anioner inkluderer de avledet fra følgende organiske syrer: 2-acetoksybenzosyre, eddiksyre, askorbinsyre, aspartamsyre, benzosyre, kamforsulfonsyre, kanelsyre, sitronsyre, edinsyre, etandisulfonsyre, etansulfonsyre, fumarsyre, glukoheptonsyre, glukonsyre, glutamsyre, glykolsyre, hydroksymaleinsyre, hydroksynaftalen karboksylsyre, isetionsyre, melkesyre, laktobionsyre, laurylsyre, maleinsyre, eplesyre, metansulfonsyre, mucinsyre, oljesyre, oksalsyre, palmitinsyre, pamoinsyre, pantotensyre, fenyleddiksyre, fenylsulfonsyre, propionsyre, pyrodruesyre, salicylsyre, stearinsyre, ravsyre, sulfanilsyre, vinsyre, toluensulfonsyre og valeriansyre. Eksempler på egnede polymere organiske anioner inkluderer de avledet fra følgende polymere syrer: tanninsyre, karboksymetylcellulose.
Det kan være hensiktsmessig eller ønskelig å fremstille, rense og/eller håndtere et tilsvarende solvat av den aktive forbindelsen. Begrepet "solvat" anvendes heri i vanlig betydning og refererer til et kompleks av løsning (for eksempel aktiv forbindelse, salt av aktiv forbindelse) og løsemiddel. Hvis løsemiddelet er vann kan solvatet hensiktsmessig refereres til som et hydrat, for eksempel et mono-hydrat, di-hydrat eller tri-hydrat, etc.
Det kan være hensiktsmessig eller ønskelig å fremstille, rense og/eller håndtere den aktive forbindelsen i en kjemisk beskyttet form. Begrepet "kjemisk beskyttet form" anvendes heri i vanlig kjemisk betydning og angår en forbindelse hvori en eller flere reaktive funksjonelle grupper er beskyttet fra uønskede kjemiske reaksjoner under spesifikke betingelser (for eksempel pH, temperatur, bestråling, løsemiddel og lignende). I praksis blir godt kjente kjemiske fremgangsmåter anvendt for reversibelt å gjøre ureaktiv en funksjonell gruppe, som ellers vil være reaktiv, under spesifikke betingelser. I en kjemisk beskyttet form er en eller flere av de reaktive funksjonelle gruppene i form av en beskyttet eller beskyttende gruppe (også kjent som en maskert eller maskerende gruppe eller en blokkert eller blokkerende gruppe). Med beskyttelse av en reaktiv funksjonell gruppe, kan reaksjoner som involverer andre ubeskyttede reaktive funksjonelle grupper utføres, uten å påvirke den beskyttende gruppen; den beskyttende gruppen kan fjernes, vanligvis i etterfølgende trinn, uten vesentlig å berøre resten av molekylet. Se for eksempel Protective Groups in Organic Svnthesis (T. Green and P-Wuts; 3.utg; John Wiley and Sons, 1999).
Et bredt spekter av slike "beskyttende", "blokkerende" eller "maskerende" fremgangsmåter blir bredt anvendt og er godt kjent i organisk syntese. For eksempel kan en forbindelse som har to ikke-ekvivalente reaktive funksjonelle grupper, hvor begge vil være reaktive under spesifikke betingelser, derivatiseres for å gjøre en av de funksjonelle gruppene "beskyttet" og derfor ureaktiv, under de spesifikke betingelsene; således beskyttet kan forbindelsen anvendes som en reaktant som har effektivt kun en reaktiv funksjonell gruppe. Etter den ønskede reaksjonen (som inkluderer annen funksjonell gruppe) er ferdig kan den beskyttede gruppen "avbeskyttes" og returnere til sin opprinnelige funksjonalitet.
For eksempel kan en hydroksygruppe beskyttes som en eter (-OR) eller en ester (-OC(=0)R), for eksempel som: en t-butyleter; et benzyl, benzhydryl (difenylmetyl)- eller trityl (trifenylmetyl)eter; en trimetylsilyl- eller t-butyldimetylsilyleter; eller en acetylester (-OC(=0)CH3, -OAc).
For eksempel kan en aldehyd- eller ketongruppe beskyttes som et acetal (R-CH(OR)2) eller ketal (R2C(OR)2), respektivt, hvori karbonylgruppen (>C=0) omdannes til en dieter (>C(OR)2) ved reaksjon for eksempel med en primær alkohol. Aldehyd- eller ketongruppen blir enkelt regenerert ved hydrolyse ved anvendelse av stort overskudd vann under nærvær av syre.
For eksempel kan en amingruppe beskyttes for eksempel som et amid (-NRCO-R) eller et uretan (-NRCO-OR), for eksempel som: et acetamid (-NHCO-CH3); et benzyloksy amid (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); som et t-butoksyamid (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); et 2-bifenyl-2-propoksyamid (-NHCO-OCCCHa^CeH^Hs, -NH-Bpoc), som et 9-fluorenylmetoksyamid (-NH-Fmoc), som et 6-nitroveratryloksyamid (-NH-Nvoc), som et 2-trimetylsilyletyloksyamid (-NH-Teoc), som et 2,2,2-trikloroetyloksyamid (-NH-Troc), som et allyloksyamid (-NH-Alloc), som et 2(-fenylsulfonyl)etyloksyamid (-NH-Psec); eller i egnede tilfeller (for eksempel cykliske aminer), som et nitroksidradikal (>N-0).
For eksempel kan en karboksylsyregruppe beskyttes som en ester, for eksempel som: en C1-7alkylester (for eksempel en metylester; en t-butylester); en C1.7haloalkylester (for eksempel en C1.7trihaloalkylester); en triCi-7alkylsilyl-Ci-7alkylester; eller en C5.20aryl-C1.7alkylester (for eksempel en benzylester; en nitrobenzylester); eller som et amid, for eksempel som et metylamid.
For eksempel kan en tiol gruppe beskyttes som en tioeter (-SR), for eksempel som: en benzyl tioeter; en acetamidometyl eter (-S-CH2NHC(=0)CH3).
Begrepet "behandling", slik det anvendes heri, i forbindelse med behandling av en tilstand, angår generelt behandling og terapi, om det er et menneske eller dyr (for
eksempel ved veterinærmedisinske anvendelser), hvori en type ønsket terapeutisk effekt oppnås, for eksempel inhibering av progresjon av tilstanden, og inkluderer en reduksjon av utviklingshastigheten, et opphør av utviklingshastigheten, lindring av tilstanden eller helbredning av tilstanden. Behandling som et profylaktisk tiltak (for eksempel profylakse) er også inkludert.
Begrepet "terapeutisk effektiv mengde", slik det anvendes heri, refererer til den mengden av en aktiv forbindelse, eller et materiale, sammensetning eller doseringsform, som innbefatter en aktiv forbindelse, som er effektiv for å gi noen type terapeutisk effekt, med hensyntagen til et rimelig fordel/risiko forhold, når administrert i henhold til ønsket behandlingsregime. Egnede doseringsområder vil typisk være i området fra 0.01 til 20 mg/kg/dag, foretrukket fra 0.1 til 10 mg/kg/dag.
Sammensetninger kan formuleres for en hvilken som helst egnet rute og metode for administrasjon. Farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler inkluderer de anvendt i formuleringer egnet for oral, rektal, nasal, topisk (som inkluderer bukkal og sublingual), vaginal og parenteral (som inkluderer subkutant, intramuskulær, intravenøs, intradermal, intratekal og epidural) administrasjon. Formuleringene kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseringsform og kan fremstilles ved en hvilken som helst fremgangsmåte kjent i litteraturen innenfor farmasi. Slike fremgangsmåter inkluderer trinnet med å bringe i forbindelse den aktive ingrediensen med bæreren som utgjør en eller flere hjelpeingredienser. Generelt blir formuleringene fremstilt ved enhetlig og inngående å bringe i forbindelse den aktive ingrediensen med flytende bærere eller fint oppdelte faste bærere eller begge, deretter, hvis nødvendig, forme produktet.
For faste sammensetninger inkluderer vanlige ikke-toksiske faste bærere for eksempel farmasøytisk kvalitet av mannitol, laktose, cellulose, cellulosederivater, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, talkum, glukose, sukrose, magnesiumkarbonat, og lignende kan anvendes. Den aktive forbindelsen som definert ovenfor kan formuleres som stikkpiller for eksempel ved anvendelse av polyalkylenglykoler, acetylerte triglyserider og lignende, som bærer. Flytende farmasøytiske administrerbare sammensetninger kan for eksempel fremstilles ved å løse opp, dispergere, etc, en aktiv forbindelse som definert ovenfor og eventuelle farmasøytiske adjuvanser i en bærer, slik som for eksempel vann, saltvann, vandig dekstrose, glyserol, etanol, og lignende, for dermed å danne en løsning eller suspensjon. Hvis ønskelig kan den farmasøytiske sammensetningen som skal administreres også inneholde mindre mengder ikke-toksiske hjelpesubstanser, slike som fuktighets- eller emulgeringsmidler, pH buffermidler og lignende, for eksempel natriumacetat, sorbitanmonolaurat, trietanolamin natriumacetat, sorbitanmonolaurat, trietanolaminoleat, etc. De aktuelle fremgangsmåtene for fremstilling av slike doseringsformer er kjente, og vil være nærliggende for fagmannen; se for eksempel Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20. utg., pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000. Sammensetningen eller formuleringen som administreres vil i et hvilket som helst tilfelle inneholde en mengde av den aktive forbindelsen i en mengde effektiv for å lindre symptomene til subjektet som behandles.
Doseringsformer eller sammensetninger som inneholder den aktive ingrediensen i området fra 0.25 til 95% hvor balansen utgjøres av ikke-toksisk bærer kan fremstilles.
For oral administrasjon blir den farmasøytisk akseptable ikke-toksiske sammensetningen anvendt ved inkorporering av en hvilken som helst av de normalt anvendte eksipientene, slik som for eksempel farmasøytisk kvalitet av mannitol, laktose, cellulose, cellulosederivater, natriumkrosskarmellose, stivelse, magnesiumstearat, natriumsakkarin, talkum, glukose, sukrose, magnesiumkarbonat, og lignende. Slike sammensetninger kan ha form av løsninger, suspensjoner, tabletter, piller, kapsler, pulvere, vedvarende frigivelsesformuleringer og lignende. Slike sammensetninger kan inneholde 1-95% aktiv ingrediens, mer foretrukket 2-50%, mest foretrukket 5-8%.
Parenteral administrasjon er generelt kjennetegnet ved injeksjon, enten subkutant, intramuskulært eller intravenøst. Injiserbare løsninger kan fremstilles i vanlige former, enten som væskeløsninger eller suspensjoner, faste former egnet for løsninger i suspensjon i væske før injeksjon eller som emulsjoner. Egnede eksipienter er for eksempel vann, saltvann, dekstrose, glyserol, etanol eller lignende. I tillegg, hvis ønskelig, kan de farmasøytiske sammensetningene som skal administreres også inneholde mindre mengde ikke-toksiske hjelpesubstanser slike som fukte- eller emulgeringsmidler, pH buffermidler og lignende, slik som for eksempel natriumacetat, sorbitanmonolaurat, trietanolaminoleat, trietanolamin natriumacetat, etc.
Prosentandel av aktiv forbindelse innbefattet i slike parenterale sammensetninger er
svært avhengig av den spesifikke typen derav, så vel som aktiviteten til forbindelsen og behovene til subjektet. Imidlertid kan prosentandeler aktiv ingrediens på 0.1% til 10% i løsning anvendes, og vil være høyere hvis sammensetningen er et faststoff som deretter fortynnes til de ovenfor angitte prosentandelene. Foretrukket vil sammensetningen innbefatte 0,2-2% av det aktive middelet i løsning.
For hensiktsmessighets skyld blir mange kjemiske bestanddeler angitt ved anvendelse av godt kjente forkortelser, som inkluderer metyl (Me), etyl (Et), n-propyl (nPr), iso-propyl (iPr), n-butyl (nBu), sec-butyl (sBu), iso-butyl (iBu), tert-butyl (tBu), n-heksyl (nHex), cykloheksyl (cHex), fenyl (Ph), bifenyl (biPh), benzyl (Bn), naftyl (naph), metoksy (MeO), etoksy (EtO), benzoyl (Bz) og acetyl (Ac).
For hensiktsmessighets skyld blir mange kjemiske forbindelser angitt ved anvendelse av kjente forkortelser, som inkluderer metanol (MeOH), etanol (EtOH), iso-propanol (i-PrOH), metyl etyl keton (MEK), eter eller dietyleter (Et20), eddiksyre (AcOH), diklormetan (metylen klorid, DCM), acetonitril (ACN), trifluoreddiksyre (TFA), dimetylformamid (DMF), tetrahydrofuran (THF) og dimetylsulfoksid (DMSO).
Forbindelser i følge oppfinnelsen hvori R<5>har formel (II):
kan syntetiseres fra den analoge forbindelsen i følge oppfinnelsen hvori R<5>er karboksy, ved reaksjon med en forbindelse med formel 1:
under basiske betingelser, foretrukket hjulpet av et koblingsmiddel, for eksempel l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid.
Forbindelser i følge oppfinnelsen hvori R<5>har formel (III):
kan syntetiseres fra en forbindelse med formel 2: ved reaksjon med en forbindelse med formel 3:
hvori X er enten OH eller halo, hvor hvis X er OH, er anvendelse av basiske betingelser og et koblingsreagens foretrukket.
Forbindelser med formel (I) og 2, eller hvor gruppen -A-R<5>er tilstede som en forløper eller beskyttet form, kan representeres ved forbindelser med formel 4:
hvori R<6>er -A-R5 eller dens forløper eller beskyttede form. De beskyttende gruppene som anvendes kan være vanlige eller gruppen kan være harpiks bundet. Hvis Y er - (CH2)n-0- eller -(CH2)n-S- kan da disse forbindelsene syntetiseres fra forbindelser med formel 5:
ved en av to mulige ruter.
I den første ruten blir en forbindelse med formel 6:
R<3->X'H formel 6
hvori X' er S eller O, koblet til en forbindelse med formel 5 ved anvendelse av Mitsunobu reaksjon, for eksempel ved behandling med trifenylfosfin (Ph3P) og diisopropylazodikarboksylat (DIAD).
Den andre ruten er en totrinns rute, hvor den første delen er Mitsunobu koblingen av en forbindelse med formel 7a:
hvori Ar<1>er den første C6arylkomponenten til R3 og Hal er I eller Br fulgt av en Suzuki kobling av en forbindelse med formel 8a (eller ekvivalent ester med formel 8c):
Ar<2->B(OH)2Formel 8a
hvori Ar<2>er den andre C6arylkomponenten til R<3>. Suzukikoblingen kan oppnås for eksempel ved anvendelse av [l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium (II) som palladiumkatalysator.
Denne ruten kan også reverseres slik at Mitsunobukoblingen er en borsyre med formel 7b (eller foretrukket ekvivalent ester med formel 7c): hvori Ar<1>er den første C6arylkomponenten til R<3>, fulgt av en Suzukikobling av en forbindelse med formel 8b:
hvori Ar<2>er den andre C6arylkomponenten til R3 og Hal er I eller Br.
Hvis forbindelsen med formel 7b eller 7c ikke er lett tilgjengelig, da kan en forbindelse med formel 7d:
kobles, etterfulgt av anvendelse av bromgruppen til ønsket borsyre eller ester.
Forbindelser med formel 4 hvor Y er -(CH2)n-NH- kan også syntetiseres fra forbindelser med formel 5.1 en fremgangsmåte blir alkoholer med formel 5 oksidert til det tilsvarende aldehydet, for eksempel ved anvendelse av Dess-Martin reagens, etterfulgt av reduktiv kobling til et amin, som kan være med formel 6': eller med formel 7a', 7b' eller 7c':
for etterfølgende Suzukikobling. Den reduktive koblingen kan utføres ved anvendelse av natriumcyanoborhydrid.
I en annen fremgangsmåte blir alkoholen med formel 5 omdannet til det tilsvarende halogenidet ved anvendelse av et halogeneringsmiddel for eksempel ved omdannelse til klor ved anvendelse av 4-metyl-benzensulfonylklorid, fulgt av kobling til et amin som kan være med formel 6', eller med formel 7a', 7b' eller 7c' for etterfølgende Suzukikobling. Aminkoblingen utføres under nærvær av kaliumiodid, eller ekvivalente reagenser. Denne fremgangsmåten kan også anvendes for å koble alkoholer til tioler med formel 6, 7a, 7b og 7d, hvori X' er O eller S.
Forbindelser med formel 4:
hvori Y er -C(=0)-NR<NI->kan syntetiseres fra en forbindelse med formel 9: ved reaksjon med et amin med formel 10:
under basiske betingelser, foretrukket ved hjelp av et koblingsmiddel.
Forbindelser med formel 9:
kan avledes fra forbindelser med formel 11:
ved oksidasjon, for eksempel ved anvendelse av Jones reagens.
Forbindelser med formel (I) hvori A en enkelt binding og R<5>er karboksy, og forbindelser hvori gruppen -Y-R<3>er tilstede som en forløper eller beskyttet form, kan representeres som forbindelser med formel 12: hvori R7 er -Y-R<3>eller dens forløper eller beskyttede form. Disse forbindelsene kan syntetiseres fra forbindelser med formel 13:
ved behandling med n-butyllitium, fulgt av karbondioksid ved lave temperaturer.
På tilsvarende måte kan forbindelser med formel 2 hvor A er en enkelt binding og R<5>er karboksy, og forbindelser hvor gruppen -Y-R<3>er tilstede som en forløper eller beskyttet form, representeres som forbindelser med formel 14: hvori R7 er -Y-R<3>eller dens forløper eller beskyttede form. Disse forbindelsene kan syntetiseres fra forbindelser med formel 13:
ved behandling med en sterk base og svoveldioksid ved lave temperaturer, fulgt av aminering.
Forbindelser med formel (I) hvor A er -C2H4-, og R<5>er karboksy, og forbindelser hvor gruppen -Y-R<3>er tilstede som en forløper eller beskyttet form, kan representeres som forbindelser med formel 15: hvor R<7>er -Y-R<3>eller dens forløper eller beskyttede form. Disse forbindelsene kan syntetiseres fra forbindelser med formel 16:
ved hydrogenering ved anvendelse av palladiumkatalysator.
Forbindelser med formel 16 kan syntetiseres fra forbindelser med formel 17:
Ved Wittig-kobling av en eddiksyreester, for eksempel ved anvendelse av trietylfosfonoacetat som Wittig-reagenset, fulgt av hydrolyse under alkaliske betingelser, for eksempel litiumhydroksid i et passende løsemiddel, for eksempel vandig alkohol.
Forbindelser med formel 17 kan også anvendes for å syntetisere forbindelser med formel 18:
hvor R<2>og R<7>er som definert ovenfor. Reaksjonen skjer via et cyanointermediat som kan oppnås ved behandling av forbindelser med formel 17 med hydroksylamin for å danne oksimderivatet, som kan dehydreres til cyanoforbindelsen for eksempel med 2-kloro-l,3-dimetylimidazoliumklorid under nærvær av en base. Cyanointermediatet kan omdannes til forbindelser med formel 18 ved behandling med natriumazid, under nærvær av en base.
Forbindelser hvor Y er -(CH2)n-S(=0)- og -(CH2)n-S(=0)2- kan oppnås fra den tilsvarende forbindelsen hvor Y er -(CH.2)n-S- ved oksidasjon med en persyre, for eksempel 3-kloro-benzenkarboperokosyre.
Forbindelser hvor Y er -(CH2)n-NR<NI->kan oppnås fra den tilsvarende forbindelsen hvor Y er -(CH.2)n-NH- ved rettet alkylering med R<NI>I, under nærvær av en svak base.
Utgangsmaterialene beskrevet ovenfor er generelt kommersielt tilgjengelige eller kan syntetiseres ved anvendelse av kjente fremgangsmåter. For eksempel beskriver eksempel 22A nedenfor en fremgangsmåte for å syntetisere 2-substituerte furaner.
Noen av reaksjonstrinnene beskrevet ovenfor kan utføres ved anvendelse av harpikser, som er vist i eksemplene.
Følgende preferanser kan kombineres med hverandre og kan være forskjellige fra hvert aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
R<2>er H, metyl, CF3eller iso-propyl, og mest foretrukket er R<2>en metyl gruppe.
Y er foretrukket -(CH2)n-X-, og n er foretrukket 1. X er foretrukket O, S eller NH, idet NH er mest foretrukket. I noen utførelsesformer er det foretrukket at Y er -CH2-O-.
C6aryl grupper for R<3>er foretrukket uavhengig utvalgt fra de avledet fra benzen og heteroarylgrupper, hvor heteroatomet eller heteroatomene er nitrogen. Mest foretrukket er C6aryl grupper avledet fra benzen, pyridin og 1,3-pyrimidin. Det er videre foretrukket at enten begge C6arylgruppene er avledet fra benzen eller at en gruppe er avledet fra benzen og den andre fra pyridin eller 1,3-pyrimidin, med pyridin som foretrukket, særlig som arylgruppen lengst borte fra furankjernen.
Hvis begge C6arylgruppene er avledet fra benzen er det foretrukket at det ikke er en oksygenbro mellom de to ringene, bundet tilstøtende bindingen til begge ringene, det vil si at R<3>eventuelt er substituert bifenyl heller enn eventuelt substituert dibenzofuranyl.
Hvis en eller flere av C6arylgruppene er avledet fra pyridin er det foretrukket at nitrogenringatomet er tilstøtende bindingen mellom de to ringene som utgjør R<3>gruppen.
Hvis en eller flere av C6arylgruppene er avledet fra 1,3-pyrimidin er det foretrukket at bindingen mellom de to ringene som utgjør R<3>gruppen er mellom de to nitrogenatomene.
Det er videre foretrukket at enkeltbindingen som binder de to C6aryl gruppene er i 4-posisjon til ringen bundet til Y. Således er 4-fenyl-fenyl foretrukket ovenfor 3-fenyl-fenyl; dibenzofuran-3-yl er foretrukket overfor di-benzofuran-2-yl, 4-pyridin-2-yl-fenyl er foretrukket overfor 3-pyridin-2-yl-fenyl og 6-fenyl-3-yl er foretrukket overfor 6-fenyl-pyridin-2-yl:
Begge C6aryl gruppene til R<3>er eventuelt substituert, selv om det er foretrukket at kun C6arylgruppen ikke bundet til Y er substituert.
Foretrukne substituenter på C6arylene til R<3>inkluderer: eventuelt substituerte C].7alkyl grupper, mer foretrukket metyl og substituerte Cm alkylgrupper, for eksempel -CF3, CH2OH; C1-7alkoksygrupper, mer foretrukket Cm alkoksygrupper, for eksempel — OCF3, -OCHF2; Ci-7tioetergruppe, mer foretrukket Cm tioetergruppe, for eksempel aminogrupper, eventuelt substituert med en eller to Cm alkylgrupper, for eksempel halogrupper, mer foretrukket -F eller -Cl; alkoksylen grupper, mer foretrukket -O-CH2-O-; Cm acylgrupper.
Den foretrukne lokaliseringen for en substituent på C6arylgruppen ikke bundet til Y er para til bindingen mellom de to C6arylgruppene, med metaposisjon som mindre foretrukket. Derfor, hvis R<3>er 4-fenyl-fenyl, er substituenten foretrukket i 4'-posisjonen.
I noen utførelsesformer i følge oppfinnelsen er A foretrukket en enkeltbinding, mens i andre utførelsesformer er A foretrukket en C1.3alkylengruppe. Spesielt, når R<5>er karboksy, er A mer foretrukket en Ci.3alkylengruppe, med vinylen som mest foretrukket.
R<5>er foretrukket enten:
(i) en gruppe med formel (II):
eller (ii) en gruppe med formel (III):
med en gruppe med formel (II) som mer foretrukket.
Preferansene ovenfor for R<5>gjelder særlig når R2 er metyl og Y er -CH2-O-.
Hvis R i formel (II) eller (III) er en C1-6alkylgruppe, er den mer foretrukket en Cm alkylgruppe, for eksempel metyl eller propyl.
Særlig foretrukne forbindelser i følge oppfinnelsen inkluderer: 4- (4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (4); N-[4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (5);
N-[4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-karbonyl]-C-fenyl-metansulfonamid (6);
N-[4-(4'-metolMy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-metansulfonamid (7);
Propan-1 -sulfonsyre [4-(4' -metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5 -metyl-furan-2-karbonyl] - amid (8);
3,5-dimetyl-isoksazol-4-sulfonsyre [4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (9);
Tiofen-2-sulfonsyre [4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (10);
5- metyl-pyridyl-2-sulfonsyre [4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (11);
4-aminometyl-N-[4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2 benzensulfonamid (trifluoracetat salt) (12);
4-hydroksy-N-[4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (13);
4-(bifenyl-4-ylol^yme1yl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (18); N-[4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-meytl-fe (19); 4-(4' -acety 1-bifenyl-4-yloksymetyl)-5 -metyl-furan-2-karboksylsyre (21); N-[4-(4'-ace1yl-bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonam (22);
4- (4'-metoksy-bifenyl-4-ylkarbamoyl)-5-me1yl-furan-2-karboksylsyre (24); 5- benzensulfonylaminokarbonyl-2-me1yl-furan-3-karboksylsyre (4' -metoksy-bifenyl-4-yl)-amid (25);
4-(4'-kloro-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (27); 4-(4-benzo[13]dioksol-5-yl-fenoksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-karboksylsyre (28); [4-(bifenyl-4-yloksyrnetyl)-5-metyl-furan-2-yl] -eddiksyre (31); 4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-yl]-eddiksyre (32); 3-[4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-yl]-propionsyre (37); N- {3-[4-(bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-yl]-propionyl}-benzen sulfonamid (38);
3-[4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-yl]-propionsyre (39); N- {3- [4-(4' -metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5 -metyl-furan-2-yl]-propionyl} -benzen sulfonamid (40);
3-[4-(bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-yl]-akrylsyre (42); 3- [4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-metyl-furan-2-yl]-akrylsyre (43); 4- (bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre benzoylamid (46); 4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre benzoylamid (49); 4-(dibenzofuran-3-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (50); 4-[4-(5-metoksy-pyridin-2-yl)-fenoksymetyl]-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (53); 4-[6-(4-metoksy-fenyl)-pyridin-3-yloksymetyl]-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (56); 4-(4'-cyano-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (57); 3- morfolin-4-yl-propan-l-sulfonsyre [4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (59);
N-[4-(l?ifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-2-metyl-benzensulfonamid (60);
4- (bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre butyryl-amid (61); 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre fenylacetyl-amid (62);
4-(bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-sulfonsyre (3,5-dimetyl-isoksazol-4-karbonyl)-amid (63);
4-(bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-sulfonsyre (tiofen-2-karbonyl)-amid (64); 4-(bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre (3-metoksy-propionyl)-amid (65);
4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre (pyridin-3-yl-acetyl)-amid (66); 4-(bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-sulfonsyre (pyridin-4-karbonyl)-amid (67); 4-(bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-sulfonsyre (pyridin-3-karbonyl)-amid (68); 4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre (3,5-dimetyl-isoksazol-4-karbonyl)-amid (69);
4-[2-(bifenyl-4-yloksy)-e1yl]-5-me1yl-furan-2-karboksylsyre (72); 4-[2-(4' -metoksy-bifenyl-4-yloksy)-etyl]-5 -mety l-furan-2-karboksy lsyre (73); 4-[2-(dibenzofuran-3-yloksy)-etyl]-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (74); 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (77);
4-(dibenzofuran-2-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (78);
4-(4'-cyano-bifenyl-4-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (79); 4-(4'-metoksy-bifenyl-4-ylolcsymetyl)-furan-2-karboksylsyre (80); 4-(dibenzofuran-3-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (81);
4- (bifenyl-4-yloksymetyl)-5-isopropyl-furan-2-karboksylsyre (85); 5- isopropyl-4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (86); 4-(dibenzofuran-3-ylolcsymetyl)-5-isopropyl-furan-2-karboksylsyre (87); 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-trifluormet<y>l-furan-2-karboksylsyre (90); 4-(bifenyl-3-yloksymetyl)-5-trifluormetyl-furan-2-karboksylsyre (91); 4-(dibenzofuran-2-yloksyme1yl)-5-trifluorme1yl-furan-2-karboksylsyre (92); 4-(4'-cyano-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-trifluormetyl-furan-2-karboksylsyre (93); 4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-trifluorme1yl-furan-2-karboksylsyre (94); 4-(dibenzofuran-3-yloksyme1yl)-5-tirfluorme1yl-furan-2-karboksylsyre (95); 4-(3' ,4 '-dimetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-mety l-furan-2 -karboksylsyre (96); 4-(4'-etoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (98); 4-(2'-klor-bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-karboksylsyre (99); 4- (2',6'-difluor-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (100); 5- metyl-4-(2'-trifluormetyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (102); 4- (3'-fluor-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (104); 5- me1yl-4-(2'-me1ylsulfanyl-bifenyl-4-yloksyme1yl)-furan-2-karboksylsyre (105); 4- (3',4'-dimetoksy-bifeny 1-3-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (108); 5- metyl-4-(3'-trifluormetyl-bifenyl-3-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (109); 4-(4'-hydroksymetyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (110);
5-metyl-4-(4'-metylsulfanyl-bifenyl-4-yloksymety 1)-furan-2-karboksylsyre (111); 4-(3'-hydroksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (112); 4- (4'-dimetylamino-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (113); 5- metyl-4-(4'-trilfuormetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (114); 5-metyl-4-(2'-trifluormetol^y-bifenyl-4-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (115); 4-(3'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (116); 4-(3'-acetyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (117); 4-(4' -fluor-bifeny 1-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (118); N-4-(4' -metoksy-bifen-4-y loksymety l)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-dimetylaminosulfonamid (122);
4-(2'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (126); N-[4-(2'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid
(127);
4- (4'-difluormetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (129); N-[4-(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (130);
3,5-dimetyl-isoksazol-4-sulfonsyre [4-(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (131);
N-{4-[4-(5-metoksy-pyridin-2-yl)-fenoksymetyl]-5-metyl-furan-2-karbonyl}-benzensulfonamid (132);
3,5-dimetyl-isoksazol-4-sulfonsyre {4-[4-(5-metoksy-pyridin-2-yl)-fenoksymety 1]-5-metyl-furan-2-karbonyl}-amid (133);
N-{4-[4-(5-metoksy-pyridin-2-yl)-fenoksymetyl]-5-metyl-furan-2-karbonyl}-2-metyl-benzensulfonamid (134);
N- {4-[4-(5-metoksy-l -oksy-pyridin-2-yl)-fenoksymetyl]-5-metyl-furan-2-karbonyl} - benzensulfonamid (135);
5- melyl-4-(4-pyirmidm-2-yl-fenoksyme1yl)-furan-2-karboksylsyre (137); N-[5-metyl-4-(4-pyirmidin-2-yl-fenoksymetyl)-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid
(138);
4-(2\4'-dimetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (140); N-[4-(2',4'-dimetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (141);
3,5-dimetyl-isoksazol-4-sulfonsyre [4-(2',4'-dimetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (142);
4-(4'-metoksy-2' -metyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (144); N-[4-(4'-metoksy-2'-metyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (145);
3,5-dimetyl-isoksazol-4-sulfonsyre [4-(4'-metoksy-2'-metyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (146);
5-[4-(bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-rnetyl-furan-2-yl]-1 H-tetrazol (149); 4-(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-ylsulfanylmetyl)-5-m (153); N-[4-(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-ylsulfanylme1yl)-5-me1yl-furan-2 -karbonyl]-2-metyl-benzensulfonamid (154);
N-[4-(4' -difluormetoksy-bifenyl-4-ylsulfanylme1yl)-5-me1yl-furan-2-karbon benzensulfonamid (155);
N-[4-(4' -difluometoksy-bifenyl-4-sulfinylmetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-2-metyl-benzensulfonamid (156);
N-[4-(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-sulfonylmetyl)-5-me1yl-furan-2-karbonyl]-2-metyl-benzensulfonamid (156a);
4-(bifenyl-4-ylaminometyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (160); N-[4-(bifenyl-4-ylaminome1yl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (161); N-[4-(bifenyl-4-ylaminome1yl)-5-metyl-fuarn-2-karbonyl]-2-me1yl-benzensulfonarnid
(162); N-(4-{[4-(5-metolcsy-pyridin-2-yl)-fenylamino]-metyl}-5-metyl-furan-2-karbonyl)-2-metyl-benzensulfonamid (167);
4- [(4'-dilfuormetoksy-bifenyl-4-ylamino)-me1yl]-5-me1yl-furan-2-karboksylsyre (171); N-{4-[(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-ylamino)-me1yl]-5-me1yl-furan-2-karbonyl}-benzensulfonamid (172);
N-{4-[(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-ylamino)-me1yl]-5-me1yl-furan-2-karbonyl}-2-metyl-benzensulfonamid (173);
3,5-dimetyl-isoksazol-4-sulfonsyre {4-[(4'-difluormetoksy-bifeny 1-4-ylamino)-mety 1]-5- metyl-furan-2-karbonyl} -amid (174);
4- {[(4' -difluormetoksy-bifeny 1-4-y l)-metyl-amino]-metyl} -5-me1yl-furan-2-karboksylsyre (176); og
N-(4- {[(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-yl)-metyl-amino]-metyl} -5-metyl-furan-2-karbonyl)-2-metyl-benzensulfonamid (177).
Selektiviteten til forbindelsen for å antagonisere EP4reseptorer i forhold til andre EP reseptorer (det vil si EP], EP2, EP3) kan kvantifiseres ved å dividere Ki for EP4(se nedenfor) med Ki for de andre EP reseptorene (se nedenfor). Det resulterende forholdet er foretrukket 10 eller mer, mer foretrukket 100 eller mer.
Syntese eksempler
Alle reaksjoner ble utført under en inert atmosfære bestående av nitrogen.
Hvor produkter ble renset med flash kromatografi var stasjonærfasen silikagel for kromatografi, 0.035 til 0.070 mm (220til 440 mesh) (for eksempel Fluka silikagel 60). Et passende nitrogentrykk på~10 psi ble anvendt for å akselerere kolonne eluering. Tynnsjiktskromatografi (TLC) ble utført på aluminiumfolie plater belagt med silikagel som inneholder en fluorescensindikator (254 nm) (for eksempel Fluka 60778).
Petroleumeter refererer til den fraksjon med kokepunkt på 40-60°C.
Organiske løsninger ble tørket over magnesiumsulfat med mindre annet er angitt.
PS-TsCl refererer til polystyrenfangerharpiks (tilsetting 1.97 mmol/g) - Argonaut Technologies (P/N 800277).
Preparativ HPLC ble utført på en C18-omvendt-fase kolonne (10 x 2.1 cm i.d., Genesis kolonne med 7 um partikkelstørrelse), eluert med en gradient av acetonitril (som inneholder 0.1% trifluoreddiksyre) og vann (som inneholder 0.1% trifluoreddiksyre) ved en strømningshastighet på 5 ml/min. UV deteksjon ved 230 nm ble anvendt med mindre annet er angitt.
Væske kromatografi masse spektrometri (LC/MS) systemer som anvendes er som følger.
LC/MS system A:
Masse spektrometer - Plattform LC med elektrospray kilde som opereres i positiv og negativ ionemodus. HP 1100 system kjører ved 2.0 mL/min, 200 uL/min splitt til ESI kilden med innlinje HP 1100 DAD deteksjon og SEDEX ELS deteksjon.
Mobil fase
A) Vann med 0.1% maursyre
B) Acetonitril med 0.1% maursyre
Gradient
Kolonne - Luna 3u Cl8 (2) 30x4.6 mm
LC/MS system B:
Masse spektrometer - Plattform II med elektrospraykilde som drives i negativ ionemodus. HP1100 system som kjører ved 2.0 mL/min, 200 uL/min splitt til ESI kilden med innlinje HP 1100 DAD deteksjon og SEDEX ELS deteksjon.
Mobil fase
A) Vann med 0.1% dietylamin
B) Acetonitril
Gradient
Kolonne -XTerra MS C18 3.5um 4.6 x 30 mm
LC/MS system C:
Masse spektrometer - Finnigan TSQ700 med elektrospraykilde som opererer i negativ ionemodus. HP1050 system som kjøres ved 2.0 mL/min, 200 uL/min splitt til ESI kilden med innlinje HP1050 enkel bølgelengde UV detektor ved 254 nm.
Mobil fase
A) Vann med 0.1% dietylamin
B) Acetonitril
Gradient
Kolonne - XTerra MS C18 3.5um 4.6x30 mm
LC/MS system D:
Masse spektrometer - Finnigan TSQ700 med elektrospraykilde som opererer i positiv eller negativ ionemodus. HP1050 system som kjøres ved 2.0 mL/min, 200 uL/min splitt til ESI kilden med innlinje HP 1050 enkel bølgelengde UV detektor ved 254 nm.
Mobil fase
A) Vann med 0.1% maursyre
B) Acetonitril med 0.1% maursyre
Gradient
i
Kolonne - Higgins Clipius C18 5um 100 x 3.0 mm
] HNMR system
<]>H NMR spektra ble avlest på en Varian Unity Inova 400, som drives ved 400 MHz for<]>H. Den er utstyrt med en 5mm invers deteksjon trippel resonansprobe for deteksjon av<]>H. Magnetisk felt blir tilveiebrakt av en 9.4 Tesla Oxford instrument med superledende magnet. Verts computeren er en Sun Microsystems SunBlade 1000 arbeidsstasjon. D6-dimetylsulfoksid ble anvendt som løsemiddel med mindre annet er angitt. Tetrametylsilan ble anvendt som indre standard. Koblingskonstanter er rapportert i Hz.
Eksempel 1: Syntese av 4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (4), 4-(dibenzofuran-3-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (50), 4-(dibenzofuran-2-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (56) og 4-(4'-cyano-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (57)
(a) 3-(tert-bu1yl-difenyl-silanyloksyme1yl)-2-me1yl-furan (2)
En omrørt løsning av (2-metyl-3-furan-3-yl)-metanol (1) (31.87 g) i N,N-dimetylformamid (250 mL) ble behandlet simultant med t-butyldifenylsilylklorid (94 g) og imidazol (24 g) og omrøring fortsatte i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 1.0 M saltsyre (500 mL) og ekstrahert med dietyleter (3 x 500 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket suksessivt med 1.0 M saltsyre (500 mL), mettet natriumhydrogenkarbonat (500 mL), og deretter tørket og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset med flashkromatografi eluert med blandinger av dietyleter i heksan (1:9 til 9:1 i forhold til volum) hvilket ga forbindelse 2 som en klar olje (67.6 g).
(b) 4-(tert-bu1yl-difenyl-silanylol!M<y>me1yl)-5-me1yl-furan-2-karboksylsyre (3)
En løsning av 3-(tert-bu1yl-difenyl-silanyloksyme1yl)-2-rnetyl-furan (2) (30.0 g) i tetrahydrofuran (75 mL) ble avkjølt til -78°C med omrøring og behandlet dråpevis med en løsning av n-butyllitium (2.5 M i heksaner, 71 mL) i løpet av 10 minutter. Kjølebadet ble fjernet i 0.5 timer og deretter erstattet. Et stort overskudd med fast karbondioksid ble tilsatt og blandingen ble varmet til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble surgjort med 1.0 M saltsyre til pH 2 og ekstrahert med dietyleter (3 x 500 mL). De kombinerte ekstraktene ble vasket suksessivt med 1.0 M saltsyre (500 mL), vann (500 mL), tørket og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset med flashkromatografi eluert med blandinger av dietyleter i pentan (1:5 til 5:1 i forhold til volum) og ga forbindelse 3 som en gul olje (10.36 g).
LC/MS system A: Rt = 4.33 min, m/z (ES") = 393 (M" for C23H2604Si).
(c) 4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (4)
(i) 2-klortritylklorid harpiks (lg med nominell tilsetting 1.3 mmol/g) ble svellet med diklormetan (20 mL). Etter drenering ble en løsning av 4-(tert-butyl-difenyl-silanyloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (3) (0.512 g) og diisopropyletylamin (0.91 mL) i diklormetan (10 mL) tilsatt og blandingen ble ristet ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Harpiksen ble drenert og vasket suksessivt med diklormetan/trietylamin/metanol (20:1:3 i forhold til volum) (3 x 25 mL), diklormetan (3 x 25 mL), N,N-dimetylformamid (2 x 25 mL), diklormetan (6 x 25 mL) og dietyleter (2 x 25 mL) og deretter tørket ved 40°C i vakuum. (ii) Den tilsatte harpiksen fra (i) (2.47 g) ble svellet i tetrahydrofuran (15 mL) og deretter behandlet med tetrabutylammoniumfluorid (12.8 mL av en 1 M løsning i tetrahydrofuran) og ristet ved romtemperatur i 16 timer. Harpiksen ble drenert, vasket trinnvis med tetrahydrofuran/vann (1:1 i forhold til volum), tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, diklormetan, dietyleter og deretter tørket ved 40°C i vakuum. (iii) Den tilsatte harpiks (2.83 g) fra (ii) ble svellet i tetrahydrofuran (15 mL), og deretter behandlet med en løsning av 4-hydroksy-4'-metoksydifenyl (2.93 g) og trifenylfosfin (3.48 g) i tetrahydrofuran (20 mL), fulgt av tilsetting av diisopropylazodikarboksylat (2.96 g). Blandingen ble ristet ved romtemperatur i 16 timer. Harpiksen ble drenert, vasket trinnvis med tetrahydrofuran/vann (1:1 i forhold til volum), tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, diklormetan og deretter tørket ved 45°C i vakuum. Harpiksen ble behandlet med diklormetan/trifluoreddiksyre (19:1 i forhold til volum) (20 mL) i 20 minutter og løsningen ble drenert fra harpiksen. Denne fremgangsmåten ble gjentatt. De kombinerte løsningene ble konsentrert i vakuum og residuet rekrystallisert fra etanol hvilket ga forbindelse 4 som et hvitt fast stoff (0.42 g). LC/MS system C: Rt = 4.00 min, m/z (ES") = 337 (M" for CioHigOs). (d) 4-(dibenzofuran-3-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (50)
Forbindelse (50) ble fremstilt ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel l(c). LC/MS system B: Rt = 1.79 min, m/z (ES") = 321 ((M-H) for C19H14O5).
(e) 4-(dibenzofuran-2-ylolcsymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (56)
Forbindelse (56) ble fremstilt ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel l(c). LC/MS system B: Rt = 1.76 min, m/z (ES") = 321 ((M-H) for Ci9H1405).
(f) 4-(4'-cyano-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (57)
Forbindelse (57) ble fremstilt ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel l(c). LC/MS system B: Rt = 1.72 min, m/z (ES") = 332 ((M-H) for C20H15NO4).
Eksempel 2A: Syntese av N-[4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (5)
En omrørt løsning av 4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (4) (250 mg) i diklormetan (50 mL) ble behandlet med l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (142 mg), 4-(N,N-dimetylamino)pyridin (2 mg) og benzensulfonamid (232 mg). Etter 16 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum, residuet løst i etylacetat (200 mL) og vasket suksessivt med vann (20 mL), 1.0 M saltsyre (20 mL), mettet natriumhydrogenkarbonatløsning (20 mL) og saltvann (20 mL), tørket og konsentrert i vakuum. Det urene produktet ble renset med HPLC som ga forbindelse 5 som et hvitt fast stoff (30 mg).
LC/MS system D: Rt = 5.45 min, m/z (ES") = 476 (M" for CieHjaNOeS).
Ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 2A og ved anvendelse av passende sulfonamid ble eksempel 2B til 2G fremstilt:
Eksempel 2B: N-[4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-C-fenyl-metansulfonamid (6)
LC/MS system C: Rt = 5.37 min, m/z (ES") = 490 (M" for C27H25NO6S).
Eksempel 2C: N-[4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-metansulfonamid (7)
LC/MS system C: Rt = 4.50 min, m/z (ES") = 414 (M" for C2iH2iN06S).
Eksempel 2D: Propan-l-sulfonsyre [4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (8)
LC/MS system C: Rt = 4.78 min, m/z (ES") = 442 (M" for C23H25NO6S).
Eksempel 2E: 3,5-dimetyl-isoksazol-4-sulfonsyre [4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (9)
LC/MS system C: Rt = 4.91 min, m/z (ES") = 495 (M" for C25H24N2O7S).
Eksempel 2F: Syntese av tiofen-2-sulfonsyre [4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (10)
LC/MS system C: Rt = 4.94 min, m/z (ES") = 482 (M" for C24H21NO6S2).
Eksempel 2G: 5-metyl-pyridyl-2-sulfonsyre [4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (11)
LC/MS system D: Rt = 10.09 min, m/z (ES<+>) = 493 (MH<+>for C26H24N06S).
Eksempel 2H: Syntese av 4-aminometyl-N-[4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid trifluoracetat (12)
4-(4'-metoksy-bifenyl-4-ylolMyme1yl)-5-me1yl-furan-2-karboksylsyre (4) (50 mg) ble omsatt med (4-sulfamoyl-benzyl)-karbaminsyre tert-butylester (85 mg) analogt med det som er beskrevet i eksempel 2A. Intermediat tert-butylkarbamatet ble hydrolysert med 1% trifluoreddiksyre/diklormetan i løpet av 24 timer og deretter konsentrert i vakuum hvilket ga forbindelse 12 som et hvitt fast stoff (10 mg).
LC/MS system C: Rt = 4.67 min, m/z (ES") = 493 (NT 1 for C27H26N2O6S).
Eksempel 21: Syntese av 4-hydroksy-N-[4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (13)
4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (4) (50 mg) ble omsatt med eddiksyre 4-sulfamoyl-fenylester (64 mg) på analog måte med det som er beskrevet i eksempel 2A. Eddiksyreesterintermediatet ble hydrolysert med natriummetoksid (80 mg) i en blanding av metanol (10 mL) og vann (lmL) i 1 time. Løsningen ble konsentrert i vakuum og deretter fordelt mellom diklormetan (10 mL) og vann (10 mL). Det organiske sjiktet ble vasket med saltvann (10 mL), tørket, filtrert og
konsentrert i vakuum. Det urene produktet ble renset med preparativ HPLC (med utgangspunkt i 30% acetonitril og økende i en hastighet på 1% per minutt opptil 98% acetonitril) hvilket ga forbindelse 13 som et hvitt fast stoff (15 mg).
LC/MS system C: Rt = 3.50 min, m/z (ES") = 492 (M" 1 for C26H23N2O7S).
Eksempel 3: Syntese av 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre
(18)
(a) Triisopropyl-(2-metyl-furan-3-ylmetoksy)-silan (14)
Triisopropyl-(2-metyl-furan-3-ylmetoksy)-silan ble fremstilt fra (2-metyl-furan-3-yl)-metanol (1) (24.22 g) på analog måte med det som er beskrevet i eksempel 1 for å gi forbindelse 14 som en klar olje (54.0 g).
(b) 5-metyl-4-triisopropylsilanyloksymetyl-furan-2-karboksylsyre metyl ester (15)
En løsning av triisopropyl-(2-metyl-furan-3-ylmetoksy)-silan (14) (10.0 g) i tetrahydrofuran (300 mL) ble avkjølt til -78°C med omrøring og behandlet dråpevis med sec-butyllitium(3.0 M i cykloheksan, 37mL). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen behandlet dråpevis med en løsning av metylklorformat (5.2 g) i tetrahydrofuran (30 mL) i løpet av 10 minutter og omrøring fortsatte ved -78°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med mettet ammonium klorid løsning (300 mL) og ble varmet til omgivelsestemperatur. De to sjiktene ble separert og den organiske fase vasket med saltvann (300 mL), tørket og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset med flash kromatografi og eluert med etylacetat/pentan (1:9 i forhold til volum) hvilket ga forbindelse 15 som en klar olje.
(c) 4-hydroksymetyl-5-metyl-furan-2-karboksylsyre metyl ester (16)
En omrørt løsning av 5-metyl-4-triisopropylsilanyloksymetyl-furan-2-karboksylsyre metylester (15) (5.2 g) i tetrahydrofuran (200 mL) ble behandlet med tetrabutylammoniumfluorid (1.0 M løsning i tetrahydrofuran, 3.2 mL) og omrøring fortsatte i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet tatt opp i etylacetat (350 mL) og vasket med vann (150 mL). Vannfasen ble reekstrahert med etylacetat (2 x 100 mL). De kombinerte ekstraktene ble tørket, konsentrert i vakuum og residuet renset med flashkromatografi eluert med etylacetat/pentan (1:1 i forhold til volum) hvilket ga forbindelse 16 som en gul olje.
(e) 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyremetylester (17)
En løsning av 5-hydroksymetyl-5-metyl-furan-2-karboksylsyremetylester (16) (1 g) i vannfri tetrahydrofuran (20 mL) ble avkjølt til 0°C under en nitrogenatmosfære. 4-hydroksybifenyl (3 g) og trifenylfosfin (4.61 g) ble tilsatt og blandingen ble behandlet med di-isopropylazodikarboksylat (3.46 mL) dråpevis. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 10 minutter og deretter ble kjøling avsluttet og blandingen omrørt i ytterligere 3 timer. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom etylacetat (50 mL) og vann (100 mL). Den organiske fasen ble separert, tørket og fordampet. Residuet ble renset med flashkromatografi eluert med pentan/etylacetat 9:1 i forhold til volum hvilket ga en blanding av tittelforbindelsen og 4-hydroksybifenyl (1.8 g). Dette materialet ble renset ytterligere med flashkromatografi eluert med diklormetan/metanol 99:1 i forhold til volum shvilket ga forbindelse 17 som et hvitt fast stoff (200 mg). LCMS system A: Rt = 4.2 minutter.
(e) 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (18)
IM vandig litiumhydroksid (18 mL) ble tilsatt til en løsning av 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyremetylester (17) (1 g) i tetrahydrofuran/metanol (2:1 i forhold til volum, 100 mL) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Løsemiddelet ble fjernet i vakuum, residuet løst i vann (20 mL) og løsningen surgjort til pH 6 med vandig fortynnet saltsyre. Blandingen ble fordampet til tørrhet og residuet renset med HPLC hvilket ga forbindelse 18 som et hvitt fast stoff (210 mg).
LC/MS system B: Rt = 4.80 min, m/z = 307 ((M-l) for Ci9Hi604).
Eksempel 4: Syntese av N-[4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (19)
Forbindelse (19) ble fremstilt ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 2A. LC/MS system D: Rt = 9.18 min, m/z (ES") = 446 (M" for C25H21NO5S).
Eksempel 5: Syntese av 4-(4'-acetyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (21)
(a) 4-(4-jod-fenoksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre metyl ester (20)
En løsning av 4-hydroksymetyl-5-metyl-furan-2-karboksylsyremetylester (16) (1.14 g) i tetrahydrofuran (15 mL) ble avkjølt til 0°C med omrøring og behandlet med 4-jodfenol (4.6 g), trifenylfosfin (5.5 g) og diisopropylazodikarboksylat (4.2 g). Etter 10 minutter ble kjølebadet fjernet. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum og tatt opp i etylacetat (100 mL) og vasket trinnvis med vann (100 mL), 1.0 M vandig natriumhydroksidløsning (100 mL), tørket og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset med flashkromatografi eluert med etylacetat/heksan (1:4 i forhold til volum) hvilket ga forbindelse 20 som et hvitt faststoff (1.58 g).
(b) 4-(4'-acetyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (21)
En omrørt blanding av 4-(4-jodfenoksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyremetylester (20) (0.26 g), 4-acetylfenylborsyre (0.15 g), N,N-dimetylformamid (30 mL), kaliumacetat (0.26 g) og [l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium(II), kompleks med diklormetan (1:1) (40 mg) ble varmet til 90°C over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, løst i etylacetat (30 mL) og vasket trinnvis med vann (30 mL), saltvann (30 mL), tørket og konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i en blanding av tetrahydrofuran/metanol (2:1 i forhold til volum) (30 mL) og 1.0 M vandig litiumhydroksidløsning (6.78 mL) og omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 2 ved anvendelse av 0.1 M saltsyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 25 mL). Ekstraktet ble tørket, konsentrert i vakuum og residuet renset med HPLC hvilket ga forbindelse 21 som et hvitt fast stoff (50 mg). LC/MS system C: Rt = 4.18 min, m/z (ES") = 349 (M" for C2iHi805).
Eksempel 6: Syntese av N-[4-(4'-acetyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (22)
Forbindelse (22) ble fremstilt ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 2A. LC/MS system D: Rt = 9.87 min, m/z (ES<+>) = 490 (MH<+>for C27H23NO6S).
Eksempel 7: Syntese av 4-(4'-metoksy-bifenyl-4-ylkarbamoyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (24)
(a) 5-me1yl-furan-2,4-dikarboksylsyre-2-metyl ester (23)
Jones' reagens (fremstilt i henhold til Fieser og Fieser, Reagents for Organic Synthesis, volum 1, side 142, 1967) ble tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av 4-hydroksymetyl-5-metyl-furan-2-karboksylsyremetylester (16) (100 mg) i aceton (10 mL) til den oransje fargen akkurat holdt seg. Omrøring fortsatte i ytterligere 5 timer og deretter ble reaksjonsblandingen fortynnet med dietyleter (20 mL) og filtrert. Filtratet ble tørket og konsentrert i vakuum hvilket ga forbindelse 23 som et matt gulfarget faststoff.
(b) 4-(4'-metoksy-bifenyl-4-ylkarbamoyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (24)
Til en løsning av 5-metyl-fuarn-2,4-dikarboksylsyre-2-metylester (23) (100 mg) i N,N-dimetylformamid (3.0 mL) ble det tilsatt 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (228 mg), diisopropyletylamin (0.56 mL) og 4'-metoksy-bifenyl-4-ylamin (120 mg). Den resulterende løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (20 mL) og vasket suksessivt med vann (2 x 20 mL), 0.1 M saltsyre (20 mL), vann (20 mL), mettet natriumhydrogenkarbonat (10 mL) og saltvann (10 mL). Denne løsningen ble tørket og konsentrert i vakuum. Residuet (170 mg) ble løst i diklormetan (5 mL), behandlet med trietylamin (0.3 mL) og en oppfangings harpiks PS-TsCl (0.6 g) og blandingen ble ristet i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i metanol/tetrahydrofuran (1:3 i forhold til volum) (20 mL), behandlet med 1.0 M vandig litiumhydroksidløsning (2.0 mL) og omrørt ved romtemperatur i 4 timer. pH til reaksjonsblandingen ble justert til mellom pH 4 og pH 5 ved forsiktig tilsetting av 1.0 M saltsyre (1.0 mL) og delvis konsentrert i vakuum. Residuet ble deretter fordelt mellom etylacetat (2 x 25 mL) og vann (25 mL) og de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann (35 mL), tørket (NaiSCu) og konsentrert i vakuum hvilket ga forbindelse 24 som et beige faststoff (58 mg).
LC/MS system D: Rt = 7.23 min, m/z (ES<+>) = 351 (MH<+>for CioHnNOs).
Eksempel 8: Syntese av 5-benzensulfonylaminokarbonyl-2-metyl-furan-3-karboksylsyre (4'-metoksy-bifenyl-4-yl)-amid (25)
Forbindelse 25 ble syntetisert fra 4-(4'-metoksy-bifenyl-4-ylkarbamoyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (24) (35 mg) analogt med det som er beskrevet i eksempel 2A for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (7mg).
LC/MS system A: Rt = 3.86 min, m/z (ES") = 489 (M-l for C26H22N2O6S).
Eksempel 9: Syntese av 4-(4'-klor-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (27) og 4-(4-benzo[l,3]dioksol-5-yl-fenoksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (28)
(a) 4-(4-jod-fenoksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (26)
En omrørt løsning av 4-(4-jod-fenoksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyremetylester (20) (2.7 g) i tetrahydrofuran (25 mL) ble behandlet med en løsning av litiumhydroksid (1.5 g) i vann (2 mL). Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og surgjort til pH 2 med 1.0 M saltsyre. Det hvite presipitatet ble filtrert fra og tørket i vakuum. Det faste stoffet ble triturert med etylacetat ved 0°C og deretter samlet opp ved filtrering hvilket ga forbindelse 26 som et hvitt faststoff (1.83 g).
LC/MS system A: Rt = 1.74 min.
(b) 4-(4'-kloro-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (27)
(i) 2-klortritylklorid harpiks (2.55 g av nominell tilsetting 1.3 mmol/g) ble svellet med diklormetan (20 mL). Etter drenering ble en løsning av 4-(4-jod-fenoksymetyl)-5-metyl- furan-2-karboksylsyre (26) (1.18 g) og diisopropyletylamin (2.3 mL) i diklormetan (30 mL) tilsatt og blandingen ble ristet ved romtemperatur i 72 timer. Harpiksen ble drenert, vasket trinnvis med diklormetan/trietylamin/metanol (20:1:3 i forhold til volum) (3 x 30 mL), diklormetan (6 x 30 mL), N,N-dimetylformamid (2 x 25 mL), diklormetan (6 x 25 mL), og dietyleter (2 x 25 mL) og tørket ved 40°C i vakuum. (ii) En omrørt blanding av harpiksen fra (i) (0.38 g), 4-klorfenylborsyre (0.30 g), [1,1'-bis-(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium(II) kompleks med diklormetan (1:1) (30 mg), kaliumacetat (0.20 g) i N,N-dimetylformamid (15 mL) ble varmet til 40°C i 48 timer. Harpiksen ble drenert, og deretter vasket trinnvis med tetrahydrofuran/vann (1:1 i forhold til volum), tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, diklormetan, dietyleter og deretter tørket ved 45°C i vakuum. Harpiksen ble behandlet med diklormetan/trifluoreddiksyre (19:1 i forhold til volum) (20 mL) i 20 minutter og løsningen drenert fra harpiksen. Denne fremgangsmåten ble gjentatt. De kombinerte løsningene ble konsentrert i vakuum og residuet renset med HPLC for å gi forbindelse 27 som et hvitt fast stoff (43 mg).
LC/MS system D: Rt = 8.83 min, m/z (ES") = 341 (M" for Ci9H15C104).
(c) 4-(4-benzo[ 1,3]dioksol-5-yl-fenoksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (28)
Forbindelse 28 ble syntetisert fra harpiksen fra (i) i trinn (b) ovenfor og 3,4-metylendioksyfenylborsyre på analog måte med det som er beskrevet i trinn (ii) ovenfor.
LC/MS system C: Rt = 4.60 min, m/z (ES") = 351 (M" for C2oHi606).
Eksempel 10: Syntese av [4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-yl]-eddiksyre (31) og 4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-yl]-eddiksyre (32)
(a) (5-metyl-4-triisopropylsilanyloksymetyl-furan-2-yl)-eddiksyre etyl ester (29)
En løsning av triisopropyl-(2-metyl-furan-3-ylmetoksy)-silan (14) (5.0 g) i tetrahydrofuran (15 mL) ble avkjølt til -78°C med omrøring. Denne løsningen ble dråpevis behandlet med n-butyllitium (2.5 M heksan, 8.94 mL). Den resulterende løsningen ble varmet opp til 0°C og ble stående i 30 minutter hvoretter en løsning av tørket sinkklorid (3.04 g) i tetrahydrofuran (10 mL) ble tilsatt og den resulterende løsningen ble stående i ytterligere 1 time ved romtemperatur. Samtidig ble et andre reaksjonskar tilsatt tetrahydrofuran (10 mL), nikkel(II) acetylacetonat (120 mg) og trifenylfosfin (122 mg) og avkjølt (-5°C). Etylbromacetat (1.03 mL) ble tilsatt til denne blandingen fulgt av tilsetting av den tidligere fremstilte løsningen av furyl-sinkkloridet. Den resulterende reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i ytterligere 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetting av mettet ammoniumkloridløsning (100 mL) og ekstrahert med etylacetat (3 x 150 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble suksessivt vasket med vann (200 mL) og saltvann (250 mL), tørket, filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset med flash kromatografi ved anvendelse av en gradienteluering (dietyleter/petroleumeter (40-60°) 1:49 til 1:25 i forhold til volum) for å gi forbindelse 29 som en klar olje (1.44 g). LC/MS system A: Rt = 5.16 min.
(b) (4-hydroksymetyl-5-metyl-furan-2-yl)-eddiksyre etyl ester (30)
En løsning av (5-metyl-4-triisopropylsilanyloksymetyl-furan-2-yl)-eddiksyreetylester (29) (0.5 g) i tetrahydrofuran (3.0 mL) ble avkjølt til 0°C med omrøring og behandlet med tetrabutylammoniumfluorid (1.0 M løsning i tetrahydrofuran, 2.82 mL) under argon. Etter 30 minutter ble den resulterende løsningen konsentrert i vakuum og fordelt mellom vann (30 mL) og etylacetat (4 x 25 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann (50 mL), tørket (Na2SC>4), filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset med flashkromatografi eluert med dietyleter/petroleum eter (1:1 i forhold til volum) hvilket ga forbindelse 30 som en klar olje (188 mg).
LC/MS system A: Rt = 2.34 min.
(c) [4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-yl]-eddiksyre (31)
Forbindelse (31) ble fremstilt fra forbindelse (30) på analog måte med fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 3(d) og 3(e).
LC/MS system C: Rt = 4.97 min, m/z (ES") = 321 (M" for C2oHi804).
(d) 4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-yl]-eddiksyre (32)
Forbindelse (32) ble fremstilt fra forbindelse (30) på analog måte som fremgangsmåtene beskrevet i eksemplene 3(d) og 3(e).
LC/MS system C: Rt = 4.94 min, m/z (ES") = 351 (M" for C2iH2o05).
Eksempel 11: Syntese av 3-[4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-yl]-propionsyre (37) og N-{3-[4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-yl]-propionyl}-benzen sulfonamid (38)
(a) 5-metyl-4-triisopropylsilanyloksymetyl-furan-2-karbaldehyd (33)
En løsning av triisopropyl-(2-metyl-furan-3-ylmetoksy)-silan (14) (10 g) i tetrahydrofuran (250 mL) ble avkjølt til -78°C med omrøring og deretter ble sec-butyllitium (1.3 M i cykloheksan; 37.25 mL) tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter. Etter omrøring i 45 minutter ved -78°C ble kjølebadet fjernet i 15 minutter og deretter reintrodusert. En løsning av N,N-dimetylformamid (14.4 mL) i tetrahydrofuran (25 mL) ble tilsatt dråpevis og den resulterende reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble varmet opp til romtemperatur og deretter helt over i mettet ammoniumkloridløsning (150 mL). Denne blandingen ble ekstrahert med dietyleter (2 x 350 mL) og de kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med vann (500 mL) og saltvann (500 mL), tørket og konsentrert i vakuum hvilket ga forbindelse 33 som en ravgulfarget olje.
LC/MS system A: Rt = 4.86 min.
(b) 3-(5-metyl-4-triisopropylsilanyloksymetyl-furan-2-yl)-akrylsyre etyl ester (34)
En omrørt løsning av 5-metyl-4-triisopropylsilanyloksymetyl-furan-2-karbaldehyd (33)
(10.6 g) i tetrahydrofuran ble behandlet med trietylfosfonoacetat (7.81 mL) og litiumhydroksid (1.65 g). Den resulterende blandingen ble omrørt i 16 timer og deretter konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom vann (100 mL) og dietyleter (3 x 100 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble ytterligere vasket med vann (200 mL) og saltvann (200 mL) og deretter tørket (NaiSCu) og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset med flashkromatografi eluert med dietyleter/petroleum eter (1:40 i forhold til volum) hvilket ga forbindelse 34 som en klar gul olje (10.56 g).
LC/MS system A: Rt = 4.59 min.
(c) 3-(5-metyl-4-triisopropylsilanyloksymetyl-furan-2-yl)-propionsyre etyl ester (35)
En løsning av 3-(5-me1yl-4-triisopropylsilanyloksyme1yl-fiiran-2-yl)-akrylsyreetylester (34) (1.0 g) i etylacetat (70 mL) ble behandlet med 5% vekt/vekt palladium på karbon (350 mg) og hydrogenert ved 1 atmosfære i nøyaktig 1% time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom filterhjelpemiddel og deretter konsentrert i vakuum hvilket ga forbindelse 35 som en klar olje (1.05 g).
LC/MS system A: Rt = 5.52 min.
(d) 3-(4-hydroksymetyl-5-metyl-furan-2-yl)-propionsyreetylester (36)
Forbindelse (36) ble fremstilt i form av en klar olje fra forbindelse (35) ved tilpassing av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(c).
LC/MS system A: Rt = 2.68 min.
(e) 3 - [4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5 -metyl-furan-2-yl] -propionsyre (37)
Til en omrørt, avkjølt 0°C løsning i tetrahydrofuran (2.5 mL) ble en løsning av 3-(4-hydroksymetyl-5-metyl-furan-2-yl)-propionsyreetylester (36) (400 mg) i tetrahydrofuran (2.5 mL) avkjølt til 0°C og behandlet trinnvist med trifenylfosfin (542 mg), bifenyl-4-ol (353 mg) og diisopropylazodikarboksylat (0.41 mL). Etter omrøring i 10 minutter ved 0°C ble reaksjonsblandingen varmet opp til romtemperatur og deretter omrørt i ytterligere 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og deretter gjenoppløst i diklormetan (15 mL) og behandlet med trietylamin (1.50 mL) og en oppfangerharpiks PS-TsCl (2.5 g) og blandingen ble ristet i 6 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble renset med flashkromatografi eluert med en blanding av dietyleter i petroleumeter (40-60°) (7:93 i forhold til volum). Det rensede produktet (320 mg) ble løst i metanol/tetrahydrofuran (2:1 i forhold til volum) (18 mL), behandlet med 1.0 M vandig litiumhydroksidløsning (9 mL) og omrørt ved romtemperatur i 6 timer. pH til reaksjonsblandingen ble justert til mellom pH 4 og pH 5 ved tilsetting av 1.0 M saltsyre(~5.0 mL) og deretter behandlet med mettet ammoniumklorid (100 mL) og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble ytterligere vasket med saltvann (35 mL), deretter tørket (natriumsulfat) og konsentrert i vakuum. En prøve av det urene produktet (50 mg) ble renset med HPLC hvilket ga forbindelse 37 som et hvitt fast stoff (25 mg).
LC/MS system C: Rt = 5.33 min, m/z (ES") = 335 (M" for C2iH2o04).
(f) N- {3-[4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-yl]-propionyl}-benzen sulfonamid
(38)
Forbindelse (38) ble fremstilt fra forbindelse (37) ved fremgangsmåten i eksempel 2A. LC/MS system C: Rt = 5.82 min, m/z (ES") = 475 (M" for C27H2505S).
Eksempel 12: Syntese av 3-[4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-yl]-propionsyre (39) og N-{3-[4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-yl]-propionyl}-benzen sulfonamid (40)
(a) 3-[4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-yl]-propion (39)
Forbindelse (39) ble fremstilt fra forbindelse (36) på en analog måte med den som er beskrevet i eksempel 1 l(e).
LC/MS system C: Rt = 5.31 min, m/z (ES") = 365 (M" for C22H22O5).
(b) N- {3-[4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-yl]-propionyl} - benzensulfonamid (40)
Forbindelse (40) ble fremstilt fra forbindelse (39) ved fremgangsmåten i eksempel 2A. LC/MS system C: Rt = 5.78 min, m/z (ES") = 504 (M" for C28H27NO6S).
Eksempel 13: Syntese av 3-[4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-yl]-akrylsyre (42) og 3-[4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-yl]-akrylsyre (43)
(a) 3-(4-hy<iroksymetyl-5-metyl-furan-2-yl)-akrylsyreetylester (41)
Forbindelse (41) ble fremstilt i form av en gul olje fra forbindelse (34) ved tilpassing av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3(c).
LC/MS system A: Rt = 2.82 min.
(b) 3-[4-(bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-yl]-akrylsyre (42)
Forbindelse (42) ble fremstilt fra forbindelse (41) ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 1 l(e).
LC/MS system C: Rt = 4.91 min, m/z (ES") = 333 (M" for C2iHi804).
(c) 3-[4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-yl]-akrylsyre (43)
Forbindelse (43) ble fremstilt fra forbindelse (41) ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 1 l(e).
LC/MS system C: Rt = 4.85 min, m/z (ES") = 363 (M" for C22H20O5).
Eksempel 14A: Syntese av 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre benzoylamid (46)
(a) 3-(tafenyl-4-yloksymetyl)-2-meytl-ftiran (44)
(b)
En løsning av (2-metyl-furan-3-yl)-metanol (1) (5.0 g) i dietyleter (75 mL) ble avkjølt til 0°C med omrøring og behandlet med trifenylfosfin (12.85 g) og bifenyl-4-ol (7.59 g). Den resulterende løsningen ble deretter behandlet dråpevis med diisopropylazodikarboksylat (9.75 mL). Etter omrøring i 10 minutter ved 0°C ble reaksjonsblandingen varmet opp til romtemperatur og deretter omrørt i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble renset med flash kromatografi, eluert med dietyleter/petroleumeter (1:19 i forhold til volum), hvilket ga forbindelse 44 som et hvitt fast stoff (7.0 g).
LC/MS system A: Rt = 4.38 min.
(b) 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyreamid (45)
En løsning av 3-(bifenyl-4-yloksymetyl)-2-metyl-furan (44) (5 g) i tetrahydrofuran (30 mL) ble avkjølt til -78°C med omrøring og behandlet med butyllitium (2.5 M i heksan; 9.84 mL) dråpevis i løpet av 10 minutter. Etter omrøring i 45 minutter ved -78°C ble kjølingen fjernet i en periode på 15 minutter og deretter reintrodusert. En svovel dioksid gass strøm ble deretter passert over overflaten til reaksjonsblandingen til pH til reaksjonsblandingen var mellom pH 6 og pH 7. Omrøring fortsatte i ytterligere 1,5 timer ved -78°C og deretter ble pentan tilsatt (50 mL). Det resulterende presipitatet ble samlet opp ved filtrering og deretter resuspendert i vann (75 mL). Denne suspensjonen ble avkjølt til 0°C og behandlet med natrium acetat (3,88 g) og hydroksylamin-O-sulfonsyre (2,67 g) og omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (300 mL) og ekstrahert over i etylacetat (3 x 250 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket suksessivt med mettet natriumhydrogenkarbonat (300 mL) og saltvann (300 mL), tørket og konsentrert i vakuum. Dette materialet ble renset med flashkromatografi eluert med dietyleter/petroleumeter (2:3 i forhold til volum) hvilket ga et beige farget fast stoff (998 mg). En prøve av dette materialet (100 mg) ble ytterligere renset med HPLC hvilket ga forbindelse 45 som et hvitt faststoff (55 mg).
LC/MS system A: Rt = 3,70 min.
(c) 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyrebenzoylamid (46)
Til en omrørt løsning av benzosyre (61 mg) i en blanding av tetrahydrofuran (10 mL) og N,N-dimetylformamid (5 mL) ble det tilsatt 4-(N,N-dimetylamino)pyridin (3.0 mg), 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (118 mg) og 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyreamid (45) (206 mg). Etter 16 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum og deretter fordelt mellom 0.1 M saltsyre (30 mL) og etylacetat (3 x 30 mL). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltvann (25 mL), tørket (MgS04) og konsentrert i vakuum. Det urene produktet ble renset med HPLC hvilket ga forbindelse 46 som et lyst beige faststoff (17 mg).
LC/MS system C: Rt = 5.69 min, m/z (ES") = 446 (M" for C25H21NO5S).
Eksempel 14B: Syntese av 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre butyryl-amid (61)
Til en omrørt løsning av 4-(bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-sulfonsyreamid (45) (50 mg, 0.146 mmol) i diklormetan (5.0 ml) ble det tilsatt trietylamin (26 ul, 0.189 mmol), dimetyl-pyridin-4-yl-amin (lmg) og butyrylklorid (19 ul, 0.184 mmol). Etter omrøring i 16 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum og residuet ble renset med HPLC for å gi forbindelse 61 som et off-white faststoff (48 mg).
LC/MS system C: Rt = 3.82 min, m/z (ES") = 412 ((M-H) for C22H23NO5S).
Ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 14B ble eksemplene 14C til 14E fremstilt: Eksempel 14C: 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre fenylacetyl-amid (62)
LC/MS system C: Rt = 4.20 min, m/z (ES") = 460 ((M-H) for C26H23NO5S).
Eksempel 14D: 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre (3,5-dimetyl-isoksazol-4-karbonyl)-amid (63)
LC/MS system C: Rt = 3.98 min, m/z (ES") = 465 ((M-H) for C24H22N2O6S).
Eksempel 14E: 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre (tiofen-2-karbonyl)-amid (64)
LC/MS system C: Rt = 4.06 min, m/z (ES") = 452 ((M-H) for C23H19NO5S2).
Eksempel 14F: Syntese av 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre (3-metoksy-propionyl)-amid (65)
Til en omrørt løsning av 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyreamid (45) (50 mg, 0.146 mmol) i N,N-dimetylformamid (4.0 ml) ble det tilsatt diisopropyletylamin (85 ul, 0.480 mmol) og deretter en løsning av 3-metoksypropionsyre (14 |xl, 0.146 mmol) i N,N-dimetylformamid (1.0 ml). 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N-N\N'-tetrame1yluroniumheksafluorfosfat (61 mg, 0.160 mmol) i N,N-dimetylformamid (1.0 ml) ble tilsatt og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet renset med HPLC for å gi forbindelse 65 som et hvitt fast stoff (42 mg).
LC/MS system A: Rt = 3.80 min, m/z (ES") = 428 ((M-H) for C22H23NO6S).
Ved tilpassing av fremgangsmåte i eksempel 14F ble eksemplene 14G til 141 fremstilt:
Eksempel 14G: 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre (pyridin-3-yI-acetyl)-amid (66)
LC/MS system D: Rt = 5.64 min, m/z (ES<+>) = 463 ((M+H) for C25H22N2O5S).
Eksempel 14H: 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre (pyridin-4-karbonyl)-amid (67)
LC/MS system D: Rt = 5.85 min, m/z (ES<+>) = 449 ((M+H) for C24H2oN205S).
Eksempel 141: 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre (pyridin-3-karbonyI)-amid (68)
LC/MS system D: Rt = 5.92 min, m/z (ES<+>) = 449 ((M+H) for C24H20N2O5S).
Eksempel 15: Syntese av 4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre benzoylamid (49) og 4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre (3,5-dimetyl-isoksazol-4-karbonyl)-amid (69);
(a) 3-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksyme1yl)-2-metyl-furan (47)
Forbindelse 47 ble fremstilt ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 14A(a). LC/MS system A: Rt = 4.58 min.
(b) 4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyreamid (48)
Forbindelse (48) ble fremstilt fra forbindelse (47) ved fremgangsmåten i eksempel 14A(b).
LC/MS system A: Rt = 3.63 min.
(c) 4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre benzoylamid (49)
Forbindelse (49) ble fremstilt fra forbindelse (48) ved fremgangsmåten i eksempel 14B. LC/MS system C: Rt = 5.37 min, m/z (ES") = 476 (M" for CieHiaNOeS).
(d) 4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre (3,5-dimetyl-isoksazol-4-karbonyl)-amid (69)
Forbindelse (69) ble fremstilt fra forbindelse (48) ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 14B.
LC/MS system C: Rt = 4.45 min, m/z (ES") = 495 ((M-H) for C25H24N2O7S).
Eksempel 16: Syntese av 4-[4-(5-metoksy-pyridin-2-yl)-fenoksymetyl]-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (53)
(a) 5-metyl-4-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenoksymetyl]-furan-2-karboksylsyremetylester (51)
En blanding av 4-hydroksyme1yl-5-me1yl-fuarn-2-karboksylsyremetylester (16) (0.5 g), 4-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenol (1.9 g) og trifenylfosfin (2.3 g) i tørr tetrahydrofuran (20 mL) ble under nitrogenatmosfære avkjølt til 0°C. Di-isopropylazodikarboksylat (1.8 mL) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 72 timer. Etter konsentrering i vakuum ble residuet fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fase ble vasket med saltvann, tørket (MgSC^) og konsentrert i vakuum. Residuet ble ekstrahert med pentan og pentanfasen ble dekantert og konsentrert for å gi forbindelse 51 som en olje. Denne ble anvendt uten ytterligere rensing.
(b) 4-[4-(5-metoksy-pyirdin-2-yl)-fenoksyme1yl]-5-me1yl-furan-2-karboksylsyre metyl ester (52)
En blanding av 5-metyl-4-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenoksymetyl]-furan-2-karboksylsyremetylester (51) (126 mg), 2M vandig cesiumkarbonat (0.6 mL) og 2-jod-5-metoksypyridin (95 mg) i 1,4-dioksan (10 mL) ble under argonatmosfære lydbehandlet for å drive ut spor av oksygen. [l,l'-bis-(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium(II) (8 mg) ble tilsatt og blandingen ble varmet til 95°C i 18 timer. Etter avkjøling ble blandingen surgjort til pH 6 med IM vandig saltsyre og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble tørket (MgS04) og fordampet for å gi forbindelse 52 som en olje (70 mg), som ble anvendt direkte i neste trinn.
LC/MS system A: Rt = 3.23 min, m/z = 354 ((M+H) for C20H19NO5).
(c) 4-[4-(5-metoksy-pyridin-2-yl)-fenoksymetyl]-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (53)
Fremgangsmåte 1
En løsning av 4-[4-(5-metoksy-pyridin-2-yl)-fenoksymetyl]-5-metyl-furan-2-karboksylsyremetylester (52) (118 mg, 0.33 mmol) i tørr tetrahydrofuran (10 ml) ble behandlet med kaliumtrimetylsilanoat (260 mg, 2.0 mmol) og blandingen ble omrørt under en argonatmosfære i 2 timer. Etter fordamping av løsemiddelet ble residuet renset med HPLC (gradient: 18% acetonitril/82% vann som inneholder 0.1% trifluoreddiksyre til 98% acetonitril/2% vann i en hastighet på 1%/min) for å gi forbindelse 53 (60 mg) som et hvitt fast stoff.
Fremgangsmåte 2
En blanding av 4-[4-(5-metoksy-pyridin-2-yl)-fenoksymetyl]-5-metyl-furan-2-karboksylsyremetylester (52) (70 mg) og IM vandig litiumhydroksid (lmL) i tetrahydrofuran/metanol (2:1 i forhold til volum) (12 mL) ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort til mellom pH 6 og pH 7 og fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble separert, vasket med saltvann og tørket (MgSCv). Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med HPLC. Forbindelse 53 ble oppnådd som et fast stoff (2.5 mg).
LC/MS system A: Rt = 2.90 min, m/z (ES<+>) = 340 ((M+H) for C19H17NO5).
Eksempel 17: Syntese av 4-[6-(4-metoksy-fenyl)-pyridin-3-yloksymetyl]-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (56)
(a) 4-(6-jod-pyridin-3-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre metyl ester (54)
Forbindelse (54) ble fremstilt fra forbindelse (16) og 2-jod-5-hydroksy-pyridin på en måte analog med den som er beskrevet i eksempel 5(a).
LC/MS system A: Rt = 3.52 min, m/z = 374 ((M+H) for Ci3Hi2IN04).
(b) 4-[6-(4-metoksy-fenyl)-pyirdin-3-yloksyme1yl]-5-metyl-furan-2-karboksylsyre metyl ester (55)
Forbindelse (55) ble fremstilt fra forbindelse (54) ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 5(b).
LC/MS system A: Rt = 3.37 min, m/z = 354 ((M+H) for C20H19NO5).
(c) 4-[6-(4-metoksy-fenyl)-pyridin-3-yloksyme1yl]-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (56)
Forbindelse (56) ble fremstilt fra forbindelse (55) ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 16(c).
LC/MS system A: Rt = 2.79 min, m/z (ES<+>) = 340 ((M+H) for C19H17NO5).
Eksempel 18: Syntese av 3-morfolin-4-yl-propan-l-sulfonsyre [4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (59)
(a) 3-morfolin-4-yl-propan-l-sulfonsyreamid (58)
Diklormetan (40 ml) ble mettet med ammoniakkgass med avkjøling (tørris/aceton) og deretter ble 3-morfolin-4-yl-propan-l-sulfonylklorid (279 mg, 1.23 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble filtrert, filtratet fordampet og residuet tørket ved 40°C i vakuum for å gi forbindelse 58 (210 mg) som en gummi.
LC/MS system A: Rt = 0.28 min, m/z (ES<+>) = 209 (M+H for C7H16N203S).
(b) 3-morfolin-4-yl-propan-l-sulfonsyre [4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (59)
Forbindelse (59) ble fremstilt fra forbindelsene (4) og (58) ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 2A.
LC/MS system D: Rt = 4.97 min, m/z (ES<+>) = 529 (M+H for C27H32N207S).
Eksempel 19: Syntese av N-[4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-2-metyl-benzensulfonamid (60)
En omrørt løsning av 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (18) (50 mg, 0.162 mmol), 2-metyl-benzensulfonamid (42 mg, 0.243 mmol) og 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin (2.5mg) i en blanding av tetrahydrofuran (8 ml) og acetonitril (2 ml) ble behandlet med l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (38 mg, 0.194 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer under argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet renset med HPLC for å gi forbindelse 60 (20 mg) som et hvitt fast stoff.
LC/MS system D: Rt = 11.09 min, m/z (ES<+>) = 462 (M+H for C26H23NO5S).
Eksempel 20A: Syntese av 4-[2-(bifenyl-4-yloksy)-etyl]-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (72)
(a) tert-butyl-[2-(2-metyl-furan-3-yl)-etoksy]-difenyl-silan (70)
(i) En løsning av (2-metyl-furan-3-yl)-eddiksyreetylester (11.8 g, 70.2 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av litiumaluminiumhydrid (2.66 g, 70.2 mmol) under nitrogenatmosfære og med avkjøling til 0°C. Etter fullstendig tilsetting ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter ble reaksjonen stoppet ved tilsetting av overskudd aceton. Etter surgjøring med 10% vandig saltsyre ble blandingen ekstrahert tre ganger med dietyleter. De kombinerte ekstraktene ble tørket og fordampet hvilket ga uren 2-(2-metyl-fuarn-3-yl)-etanol som en gul olje. (ii) Forbindelse (70) ble fremstilt i form av en matt gul olje fra uren 2-(2-metyl-furan-3-yl)-etanol (fra (i)) ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel l(a). (b) 4-[2-(tert-butyl-difenyl-silanyloksy)-etyl]-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (71)
Forbindelse (71) ble fremstilt i form av en matt gul olje fra forbindelse (70) ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel l(b).
(c) 4-[2-(bifenyl-4-yloksy)-etyl]-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (72)
Forbindelse (72) ble fremstilt fra forbindelse (71) på en analog måte med fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(c).
LC/MS system B: Rt = 1.86 min, m/z (ES") = 321 ((M-H) for C2oH1804).
Eksempel 20B: Syntese av 4-[2-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksy)-etyl]-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (73
Forbindelse (73) ble fremstilt fra forbindelse (71) på en analog måte med fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(c).
LC/MS system B: Rt = 1.86 min, m/z (ES") = 351 ((M-H) for C21H20O5).
Eksempel 20C: Syntese av 4-[2-(dibenzofuran-3-yloksy)-etyl]-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (74)
Forbindelse (74) ble fremstilt fra forbindelse (71) på en analog måte med fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(c).
LC/MS system B: Rt = 1.86 min, m/z (ES") = 335 ((M-H) for C2oH1605).
Eksempel 2 IA: Syntese av 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (77)
(a) 4-hydroksymetyl-furan-2-karboksylsyre (75)
En løsning av furan-3-yl-metanol (1.6 g, 16.5 mmol) i tørr tetrahydrofuran (25 ml) ble under argonatmosfære avkjølt til -78°C og behandlet dråpevis med n-butyl-litium (9.2 mL, 23 mmol av en 2.5M løsning i heksan). Etter 1 time ble sec-butyl-litium (14.0 ml, 18.2 mmol av en 1.3 M løsning i heksan) tilsatt. Etter omrøring i ytterligere 4 timer ved -78°C ble reaksjonen stoppet ved tilsetting av et stort overskudd fast karbondioksid. Blandingen ble varmet opp til romtemperatur og tilsatt til en blanding av etylacetat og IM vandig saltsyre (60 ml). Den organiske fasen ble separert, vasket med saltvann, tørket og fordampet. Residuet ble løst i diklormetan og etter henstand presipiterte et kremaktig fast stoff. Presipitatet ble samlet opp og tørket hvilket ga forbindelse 75 som et kremaktig fast stoff (0.4 g). (b) 4-(tert-bu1yl-dimetyl-silanyloksyme1yl)-furan-2-karboksylsyre (76)
En blanding av 4-hydroksyme1yl-furan-2-karboksylsyre (75) (1.4 g, 9.85 mmol), tert-butyl-klor-dimetyl-silan (3.2 g, 21 mmol) og imidazol (2.14 g, 31.5 mmol) i tørr DMF
(35 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Overskudd metanol (~3 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer. Etter fordeling mellom etylacetat og vann ble vannfasen surgjort til pH = 1 med 2M vandig saltsyre og reekstrahert med etylacetat. De kombinerte etylacetatfasene ble vasket med vann, tørket (MgS04) og løsemiddelet fordampet hvilket ga forbindelse 76 som et hvitt fast stoff (2.4 g).
(c) 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (77)
Forbindelse (77) ble fremstilt fra forbindelse (76) på analog måte med fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(c).
LC/MS system B: Rt = 1.72 min, m/z (ES") = 293 (M-H for Ci8Hi404).
Eksempel 21B: Syntese av 4-(dibenzofuran-2-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre
(78)
Forbindelse (78) ble fremstilt fra forbindelse (76) på analog måte med fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(c).
LC/MS system B: Rt = 1.72 min, m/z (ES") = 307 (M-H for Ci8Hi205).
Eksempel 21C: Syntese av 4-(4'-cyano-bifenyl-4-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (79)
Forbindelse (79) ble fremstilt fra forbindelse (76) på analog måte med fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(c).
LC/MS system B: Rt = 1.65 min, m/z (ES") = 318 (M-H for C19H13NO4).
Eksempel 21D: Syntese av 4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (80)
Forbindelse (80) ble fremstilt fra forbindelse (76) på analog måte med fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(c).
LC/MS system B: Rt = 1.72 min, m/z (ES") = 323 (M-H for Ci9Hi605).
Eksempel 21E: Syntese av 4-(dibenzofuran-3-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre
(81)
Forbindelse (81) ble fremstilt fra forbindelse (76) på analog måte med fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(c).
LC/MS system B: Rt = 1.75 min, m/z (ES") = 307 (M-H for Ci8Hi205).
Eksempel 22A: Syntese av 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-isopropyl-furan-2-karboksylsyre (85)
(a) 2-isopropyl-furan-3-karboksylsyreetylester (82)
En iskjølt løsning av natriumhydroksid (1.9 g) i vann (25ml) ble tilsatt, i løpet av 40 minutter, til en omrørt løsning av 4-metyl-3-okso-pentansyreetylester (3 g, 18.96 mmol) og 1,2-diklor-l-etoksy-etan (3-3 g, 35.19 mmol) i dietyleter (15 ml) med isbadkjøling. Etterfulgt denne tilsetting ble blandingen omrørt raskt i en time og deretter ble eter sjiktet separert, vasket med vann og tørket. Fordamping av løsemiddelet ga en gul olje som ble renset med flashkromatografi ved anvendelse av en gradienteluering fra ren pentan til pentan/dietyleter 9:1 volum/volum som eluent, hvilket ga forbindelse 82 som en olje (2.4 g).
(b) tri-isopropyl-(2-isopropyl-furan-3-ylmetoksy)-silan (83)
(c)
(i) En løsning av 2-isopropyl-furan-3-karboksylsyreetylester (82) (4.0 g, 21.95 mmol) i tetrahydrofuran (70 ml) ble behandlet porsjonsvis i løpet av 0.5 timer med litiumaluminiumhydrid (0.7 g, 18.4 mmol) under en nitrogenatmosfære. Etter fullstendig tilsetting ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer og reaksjonen stoppet ved tilsetting av overskudd aceton (1 ml) og deretter vann (1 ml). Etter fortynning med etylacetat (150 ml) ble det grå presipitatet fjernet ved filtrering. Filtratet ble fordampet og residuet løst i dietyleter og tørket. Fordamping av løsemiddelet ga (2-isopropyl-furan-3-yi)-metanol. Dette materialet ble anvendt umiddelbart i neste trinn. (ii) En løsning av (2-isopropyl-furan-3-yl)-metanolen fra (i) i tørr diklormetan (120 ml) ble behandlet med klor-tri-isopropyl-silan (5.2 g, 27.0 mmol) og imidazol (3.0 g, 44.0 mmol) og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket trinnvis med 2M vandig saltsyre, vann, mettet vandig natriumbikarbonat, vann og saltvann. Etter tørking ga fordamping av løsemiddelet en fargeløs olje, som ble varmet til 125°C under redusert trykk (10 millibar). Residuet var forbindelse 83 oppnådd som en matt gul olje.
(c) 5-isopropyl-4-triisopropylsilanyloksymetyl-furan-2-karboksylsyre (84)
Forbindelse (84) ble fremstilt i form av et kremaktig fast stoff fra forbindelse (83) ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel l(b).
(d) 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-isopropyl-furan-2-karboksylsyre (85)
Forbindelse (85) ble fremstilt fra forbindelse (84) på analog måte med fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(c).
LC/MS system B: Rt = 1.93 min, m/z (ES") = 335 (M-H for C21H20O4).
Eksempel 22B: Syntese av 5-isopropyl-4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (86)
Forbindelse (86) ble fremstilt fra forbindelse (84) på analog måte med fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(c).
LC/MS system B: Rt = 1.93 min, m/z (ES") = 365 (M-H for C22H22O5).
Eksempel 22C: Syntese av 4-(dibenzofuran-3-yloksymetyl)-5-isopropyl-furan-2-karboksylsyre (87)
Forbindelse (87) ble fremstilt fra forbindelse (84) på analog måte med fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(c).
LC/MS system B: Rt = 1.93 min, m/z (ES") = 349 (M-H for C2iHi805).
Eksempel 23A: Syntese av 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-trifluormetyl-furan-2-karboksylsyre (90)
(a)tri-isopropyl-(2-trifluormetyl-furan-3-ylmetoksy)-silan (88)
(i) En løsning av 2-trifluorme1yl-furan-3-karboksylsyreetylester (2.2 g, 10.5 mmol) i tetrahydrofuran (150 ml) ble porsjonsvis behandlet i løpet av 0.5 timer med litiumaluminiumhydrid (0.55 g, 14.5 mmol) under en nitrogenatmosfære. Etter fullstendig tilsetting ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter ble reaksjonen stoppet ved tilsetting av overskudd aceton (1 ml) og deretter vann (1 ml). Etter fortynning med etylacetat (200 ml) ble det grå presipitatet fjernet ved filtrering. Filtratet ble tørket og fordamping av løsemiddelet ga (2-trifluormetyl-furan-3-yl)-metanol som en fargeløs olje. Dette materialet ble anvendt umiddelbart i neste trinn. (ii) En løsning av (2-trifluorme1yl-furan-3-yl)-metanolen fra (i) i tørr diklormetan (180 ml) ble behandlet med klor-tri-isopropyl-silan (2.6 g, 13.4 mmol) og imidazol (1.45 g, 21.3 mmol) og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Ytterligere alikvoter av klor-tri-isopropyl-silan (0.9 g, 4.64 mmol) og imidazol (0.5 g, 7.34 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, og den organiske fasen separert og vasket trinnvis med 0.1M vandig saltsyre, vann, mettet vandig natriumbikarbonat, vann og saltvann. Etter tørking ga fordamping av løsemidlene en fargeløs olje. Oljen ble destillert under redusert trykk (0.05 torr) i en Kugelruhr apparatur som samlet opp fraksjoner som koker ved en ovnstemperatur på 125+20°C for å gi forbindelse 88 som en fargeløs olje.
(b) 5-trifluorme1yl-4-triisopropylsilanyloksyme1yl-furan-2-karboksylsyre (89)
En omrørt løsning av tri-isopropyl-(2-trifluormetyl-furan-3-ylmetoksy)-silan (88) (2.0 g, 6.24 mmol) i tetrahydrofuran (70 ml) ble under argon avkjølt til -78°C og behandlet med sec-butyl-litium (2.2 ml, 2.86 mmol av en 1.3M løsning i cykloheksan). Etter 1 time ved -78°C ble overskudd fast karbondioksid, som hadde blitt forhåndsvasket med tetrahydrofuran, tilsatt og blandingen ble varmet opp til romtemperatur. Blandingen ble surgjort til pH = 4 med fortynnet vandig saltsyre og ekstrahert flere ganger med etylacetat. De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgS04) og løsemiddelet fjernet som ga forbindelse (89) som et off-white faststoff (1.2 g).
(c) 4-(bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-trifluorme1yl-furan-2-karboksylsyre (90)
Forbindelse (90) ble fremstilt fira forbindelse (89) på analog måte med fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(c). Produktet ble renset med HPLC.
LC/MS system B: Rt = 1.97 min, m/z (ES") = 361 (M-H for C19H13F3O4).
Eksempel 23B: Syntese av 4-(bifenyl-3-yloksymetyl)-5-trifluormetyl-furan-2-karboksylsyre (91)
Forbindelse (91) ble fremstilt fra forbindelse (89) på analog måte med fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(c). Produktet ble renset med HPLC.
LC/MS system B: Rt = 1.97 min, m/z (ES") = 361 (M-H for C19H13F3O4).
Eksempel 23C: Syntese av 4-(dibenzofuran-2-yloksymetyl)-5-trifluormetyl-furan-2-karboksylsyre (92)
Forbindelse (92) ble fremstilt fra forbindelse (89) på analog måte med fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(c). Produktet ble renset med HPLC.
LC/MS system B: Rt = 1.97 min, m/z (ES") = 375 (M-H for C19H11F3O5).
Eksempel 23D: 4-(4'-cyano-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-trifluormetyl-furan-2-karboksylsyre (93)
Forbindelse (93) ble fremstilt fra forbindelse (89) på analog måte med fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(c). Produktet ble renset med HPLC.
LC/MS system B: Rt = 1.89 min, m/z (ES") = 386 (M-H for C20H12F3NO4).
Eksempel 23E: Syntese av 4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-trifluormetyl-furan-2-karboksylsyre (94)
Forbindelse (94) ble fremstilt fra forbindelse (89) på analog måte med fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(c). Produktet ble renset med HPLC.
LC/MS system B: Rt = 1.97 min, m/z (ES") = 391 (M-H for C20H15F3O5).
Eksempel 23F: 4-(dibenzofuran-3-yloksymetyl)-5-trifluormetyl-furan-2-karboksylsyre (95)
Forbindelse (95) ble fremstilt fra forbindelse (89) på analog måte med fremgangsmåten beskrevet i eksempel l(c). Produktet ble renset med HPLC.
LC/MS system B: Rt = 1.97 min, m/z (ES<->) = 375 (M-H for C19H„F305).
Eksempel 24A: Syntese av 4-(3',4'-dimetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (96)
En omrørt blanding av 4-(4-jod-fenoksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyreester (20)
(0.025 g, 0.067mmol), (3,4-dimetoksyfenyl)-borsyre (0.017 g, 0.093 mmol), N,N-dimetylformamid (3 mL), kaliumacetat (0.026 g) og [l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen]-diklorpalladium(II), kompleks med diklormetan (1:1) (4 mg) ble omrørt ved romtemperatur under argonatmosfære i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann, tørket og konsentrert i vakuum. Residuet ble løst i en blanding av tetrahydrofuran/metanol (2:1 i forhold til volum) (2.5 mL) og LOM vandig litiumhydroksidløsning (0.5 mL) og omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH = 6 ved anvendelse av IM saltsyre og ekstrahert med etylacetat (3 x 25 mL). Ekstraktene ble tørket, konsentrert i vakuum og residuet renset med HPLC (gradient: 30% acetonitril/70% vann som inneholder 0.1% trifluoreddiksyre til 70% acetonitril/30% vann i en hastighet på 1%/min) for å gi forbindelse 96 som et fast stoff (15 mg).
LC/MS system B: Rt = 1.65 min, m/z (ES") = 367 (M-H for C2iH2o06).
Eksempel 24B: Alternativ syntese av 4-(4-benzo[l,3]dioksol-5-yl-fenoksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (28)
Forbindelse (28) ble fremstilt fra forbindelse (20) og (3,4-metylendioksyfenyl)-borsyre ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 24A.
LC/MS system B: Rt = 1.76 min, m/z (ES") = 351 (M-H for C2oH1606).
Eksempel 24C: 4-(4'-etoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre
(98)
Forbindelse (98) ble fremstilt fra forbindelse (20) og (4-etoksyfenyl)-borsyre ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 24A.
LC/MS system B: Rt = 1.86 min, m/z (ES") = 351 (M-H for C21H20O5).
Eksempel 25A: Syntese av 4-(2'-klor-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (99)
Forbindelse (99) ble fremstilt fra forbindelse (20) og (2-klorfenyl)-borsyre ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 5(b).
LC/MS system B: Rt = 1.86 min, m/z (ES") = 341 og 343 (M-H for C19H15CIO4).
Eksempel 25B: Syntese av 4-(2',6'-difluor-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (100)
Forbindelse (100) ble fremstilt fra forbindelse (20) og (2,6-difluorfenyl)-borsyre ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 5(b).
LC/MS system B: Rt = 1.83 min, m/z (ES") = 343 (M-H for C19H14F2O4).
Eksempel 25C: Syntese av 5-metyl-4-(2'-trifluormetyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (102)
Forbindelse (102) ble fremstilt fra forbindelse (20) og (2-trifluormetyl-fenyl)-borsyre ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 5(b).
LC/MS system B: Rt = 1.93 min, m/z (ES") = 375 (M-H for CioH^FaCU).
Eksempel 25D: Alternativ syntese av 4-(4'-kloro-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (27)
Forbindelse (77) ble fremstilt fra forbindelse (20) og (4-klor-fenyl)-borsyre ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 5(b).
LC/MS system B: Rt = 1.93 min, m/z (ES") = 341 og 343 (M-H for C19H15CIO4).
Eksempel 25E: Syntese av 4-(3'-fluor-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (104)
Forbindelse (104) ble fremstilt fra forbindelse (20) og (3-fluor-fenyl)-borsyre ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 5(b).
LC/MS system B: Rt = 1.83 min, m/z (ES") = 325 (M-H for C19H15FO4).
Eksempel 25F: 5-metyl-4-(2'-metylsulfanyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (105)
Forbindelse (105) ble fremstilt fra forbindelse (20) og (2-metylsulfanyl-fenyl)-borsyre ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 5(b).
LC/MS system B: Rt = 1.86 min, m/z (ES") = 353 (M-H for C2oHi804S).
Eksempel 26A: Syntese av 4-(3',4'-dimetoksy-bifenyl-3-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (108)
(a) 4-(3-jod-fenoksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre metyl ester (106)
En blanding av 4-hydroksymety 1-5-metyl-furan-2-karboksylsyremetylester (16) (1.85 g, 10.9 mmol), 3-jodfenol (3.6 g, 16.35 mmol), trifenylfosfin (4.3 g, 16.35 mmol) i tetrahydrofuran (15 mL) ble avkjølt til 0°C. Diisopropylazodikarboksylat (3.3 g, 16.35 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet til romtemperatur og deretter omrørt i 72 timer. Tetrahydrofuran ble fordampet og residuet renset med flashkromatografi ved anvendelse av heksan/etylacetat 7:3 volum/volum som eluent for å gi forbindelse 106 (2.8 g). Denne ble anvendt direkte i trinn (b).
(b) 4-(3-jod-fenoksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (107)
En blanding av 4-(3-jod-fenoksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-karboksylsyremetylester (106)
(2.7 g, 7.25mmol) og litiumhydroksid (1.5 g, 36.25 mmol) i tetrahydrofuran (25ml) som inneholder vann (2 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Tetrahydrofuranet ble fordampet, residuet fortynnet med vann og blandingen surgjort til pH = 1 med IM vandig saltsyre. Presipitatet ble samlet opp og vasket med vann og tørket ved 70°C i vakuum for å gi forbindelse 107 (1.76 g) som et hvitt faststoff.
LC/MS system B: Rt = 3.51 min, m/z (ES") = 357 (M-H for Ci3HnI04).
(c) 4-(3',4'-dimetoksy-bifenyl-3-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (108)
(i) 2-klortritylkloridharpiks (2.5 g nominell tilsetting 1.3 mmol/g) ble svellet med diklormetan (120 mL). Etter drenering ble en løsning av 4-(3-jod-fenoksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (107) (1.16 g, 3.24 mmol) og diisopropyletylamin (2.25 mL, 12.96 mmol) i diklormetan (20 mL) tilsatt og blandingen ble ristet ved omgivelsestemperatur i 72 timer. Harpiksen ble drenert, vasket trinnvis med diklormetan/dietylamin/metanol (20:1:3 i forhold til volum) (3 x 30 mL), diklormetan (4 x 30 mL), N,N-dimetylformamid (4 x 30 mL), diklormetan (6 x 30 mL) og dietyleter (3 x 30 mL) og deretter tørket ved 40°C i vakuum. (ii) Den tilsatte harpiksen (110 mg) fra (i) ble behandlet med en blanding av (3,4-dimetoksyfenyl)-borsyre (119.7 mg, 0.65 mmol), [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium(II) kompleks med diklormetan (1:1) (10.6 mg) og kaliumacetat (0.064 g, 0.65 mmol) i N,N-dimetylformamid (5 mL) og blandingen ble omrørt ved 100°C i 24 timer. Harpiksen ble drenert, vasket trinnvis med tetrahydrofuran/vann (1:1 volum/volum) (2x5 mL), tetrahydrofuran (2x5 mL), N,N- dimetylformamid (3x5 mL), diklormetan (6x5 mL) og dietyleter (2x5 mL), og deretter tørket ved 45°C i vakuum.
Harpiksen ble behandlet med diklormetan/trifluoreddiksyre (19:1 i forhold til volum) (3 mL) i 30 minutter og løsningen drenert fra harpiksen. Denne fremgangsmåten ble gjentatt. De kombinerte løsningene ble konsentrert i vakuum og residuet renset med HPLC (gradient: 30% acetonitril/70% vann som inneholder 0.1% trifluoreddiksyre til 90% acetonitril/10% vann i en hastighet på 1%/min) for å gi forbindelse 108 (24.9 mg) som et faststoff.
LC/MS system B: Rt = 1.69 min, m/z (ES") = 367 (M-H for C2iH2o06).
Eksempel 26B: Syntese av 5-metyl-4-(3'-trifluormetyl-bifenyl-3-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (109)
Forbindelse (109) ble fremstilt fra forbindelse (107) og (3-trifluormetyl-fenyl)-borsyre ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 26A(c).
LC/MS system B: Rt = 1.97 min, m/z (ES") = 375 (M-H for C20H15F3O4).
Eksempel 27A: Syntese av 4-(4'-hydroksymetyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (110)
(i) 2-klortritylkloridharpiks (3.9 g nominell tilsetting 1.3 mmol/g) ble svellet med diklormetan (40 mL). Etter drenering ble en løsning av 4-(4-jod-fenoksymetyi)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (26) (1.78 g, 3.3 mmol) og diisopropyletylamin (2.3 mL) i diklormetan (30 mL) tilsatt og blandingen ble ristet ved romtemperatur i 72 timer. Harpiksen ble drenert, vasket trinnvis med diklormetan/dietylamin/metanol (20:1:3 i forhold til volum) (3 x 30 mL), diklormetan (6 x 30 mL), N,N-dimetylformamid (2 x 25 mL), diklormetan (6 x 25 mL) og dietyleter (2 x 25 mL) og deretter tørket ved 40°C i vakuum. (ii) Den tilsatte harpiksen (110 mg) fra (i) ble behandlet med en blanding av (4-hydroksymetyl-fenyi)-borsyre (98.3 mg, 0.65 mmol), [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium(II) kompleks med diklormetan (1:1) (10.6 mg) og cesiumkarbonat (0.212 g, 0.65 mmol) i N,N-dimetylformamid (5 mL) og blandingen ble omrørt ved 40°C under nitrogenatmosfære i 72 timer. Harpiksen ble drenert, vasket trinnvis med tetrahydrofuran/vann (1:1 volum/volum) (2x5 mL), tetrahydrofuran (2x5 mL), N,N-dimetylformamid (3x5 mL), diklormetan (6x5 mL) og dietyleter (2x5 mL), og deretter tørket ved 45°C i vakuum.
Harpiksen ble behandlet med diklormetan/tirfluoreddiksyre (19:1 i forhold til volum) (3 mL) i 30 minutter og løsningen drenert fra harpiksen. Denne fremgangsmåten ble gjentatt. De kombinerte løsningene ble konsentrert i vakuum og residuet renset med HPLC (gradient: 30% acetonitril/70% vann som inneholder 0.1% trifluoreddiksyre til 90% acetonitril/10% vann i en hastighet på 1%/min) til forbindelse 110 (18.3 mg) som et fast stoff.
LC/MS system B: Rt = 1.48 min, m/z (ES") = 337 (M-H for CioHigOs).
Eksempel 27B: Syntese av 5-metyl-4-(4'-metylsulfanyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (111)
Den tilsatte harpiksen (110 mg) (fra eksempel 27A, (i)) ble behandlet med en blanding av (4-metylsulfanyl-fenyl)-borsyre (109 mg, 0.65 mmol), [1,1'-bis(difenylfosfino)ferrocen]diklorpalladium(II) kompleks med diklormetan (1:1) (10.6 mg) og kaliumacetat (0.064 g, 0.65 mmol) i N,N-dimetylformamid (5 mL) og blandingen ble omrørt ved 40°C i 60 timer. Harpiksen ble drenert, vasket trinnvis med tetrahydrofuran/vann (1:1 volum/volum) (2x5 mL), tetrahydrofuran (2x5 mL), N,N-dimetylformamid (3x5 mL), diklormetan (6x5 mL) og dietyleter (2x5 mL), og deretter tørket ved 45°C i vakuum.
Harpiksen ble behandlet med diklormetan/trifluoreddiksyre (19:1 i forhold til volum) (3 mL) i 30 minutter og løsningen drenert fra harpiksen. Denne fremgangsmåten ble gjentatt. De kombinerte løsningene ble konsentrert i vakuum og residuet renset med HPLC (gradient: 30% acetonitril/70% vann som inneholder 0.1% trifluoreddiksyre til 90% acetonitril/10% vann i en hastighet på 1%/min) hvilket ga forbindelse 111 (5.0 mg) som et faststoff.
LC/MS system B: Rt = 1.90 min, m/z (ES") = 353 (M-H for C2oHi804S).
Eksempel 27C: Syntese av 4-(3'-hydroksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (112)
Forbindelse (112) ble fremstilt fra forbindelse (26) og (3-hydroksy-fenyl)-borsyre ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 27A.
LC/MS system B: Rt = 1.23 min, m/z (ES") = 323 (M-H for Ci9H1605).
Eksempel 27D: 4-(4'-dimetylamino-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (113)
Forbindelse (113) ble fremstilt fra forbindelse (26) og (4-dimetylamino-fenyl)-borsyre ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 27B.
LC/MS system B: Rt = 1.83 min, m/z (ES") = 350 (M-H for C2iH2iN04).
Eksempel 27E: Syntese av 5-metyl-4-(4'-trifluormetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (114)
Forbindelse (114) ble fremstilt fra forbindelse (26) og (4-trifluormetoksy-fenyl)-borsyre ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 27B.
LC/MS system C: Rt = 11.01 min, m/z (ES ) = 391 (M-H for C20H15F3O5).
Eksempel 27F: 5-metyl-4-(2'-trifluormetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (115)
Forbindelse (115) ble fremstilt fra forbindelse (26) og (2-trifluormetoksy-fenyl)-borsyre ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 27B.
LC/MS system B: Rt = 1.97 min, m/z (ES") = 391 (M-H for C20H15F3O5).
Eksempel 27G: Syntese av 4-(3'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (116)
Forbindelse (116) ble fremstilt fra forbindelse (26) og (3-metoksy-fenyl)-borsyre ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 27B.
LC/MS system B: Rt = 1.79 min, m/z (ES") = 337 (M-H for C2oH1805).
Eksempel 27H: Syntese av 4-(3'-acetyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (117)
Forbindelse (117) ble fremstilt fra forbindelse (26) og (3-acetyl-fenyl)-borsyre ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 27B.
LC/MS system B: Rt = 1.69 min, m/z (ES") = 349 (M-H for C2iHi805).
Eksempel 271: Syntese av 4-(4'-fluor-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (118)
Forbindelse (118) ble fremstilt fra forbindelse (26) og (4-fluor-fenyl)-borsyre ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 27B.
LC/MS system B: Rt = 1.79 min, m/z (ES") = 325 (M-H for Ci9H15F04).
Eksempel 28: Syntese av N-4-(4'-metoksy-bifen-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-dimetylaminosulfonamid (122)
N,N-dimetylsulfamid (73 mg, 0.59 mmol), l-[3-(dimetylamino)propyl]-3-etylkarbodiimidhydroklorid (31 mg, 0.162 mmol) og dimetyl-pyridin-4-yl-amin (1 mg) ble tilsatt til en omrørt løsning av 4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (4) (50 mg), 0.148 mmol) i diklormetan (20 ml). Blandingen ble omrørt under argonatmosfære i 18 timer. Etter fordamping av løsemiddelet ble residuet fordelt mellom diklormetan og vann. Vannfasen ble separert og ekstrahert med diklormetan. De kombinerte ekstraktene ble vasket med IM vandig saltsyre, mettet vandig natriumbikarbonat, saltvann og tørket (MgS04). Fordamping av løsemiddelet ga det urene produktet som ble renset med HPLC (gradient: 30% acetonitril/70% vann som inneholder 0.1% trifluoreddiksyre til 98% acetonitril/2% vann i en hastighet på 1%/min) hvilket ga forbindelse 122 (23.5 mg) som et hvitt fast stoff.
LC/MS system C: Rt = 3.67 min, m/z (ES") = 443 ((M-H) for C22H24N206S).
Eksempel 29: Alternativ syntese av 4-(4'-fluor-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (118)
(a) 3-(4-jod-fenoksyrnetyl)-2-metyl-furan (123)
3- (4-jod-fenoksymetyl)-2-metyl-furan ble fremstilt fra (2-metyl-furan-3-yl)-metanol og 4-jod-fenol på en analog måte med det som er beskrevet i eksempel 14(a).
(b) 3-(4'-fluor-bifenyl-4-yloksymetyl)-2-metyl-furan (124)
En blanding av (4-fluor-fenyl)-borsyre (300 mg, 2.1 mmol), 3-(4-jodfenoksymetyl)-2-metyl-furan (123) (500 mg, 1.6 mmol) og kaliumacetat (0.6 g) i N,N-dimetylformamid (70 mL) ble avgasset, behandlet med [l,l'-bis(difenylfosfino)ferrocen]-diklorpalladium(II) kompleks med diklormetan (1:1) (90 mg) og blandingen ble omrørt ved 95°C i 12 timer under argonatmosfære. Blandingen ble konsentrert i vakuum, fordelt mellom vann (100 ml) og dietyleter (200 ml). Vannfasen ble reekstrahert med dietyleter og de kombinerte eterfasene ble tørket og fordampet. Residuet ble renset med flashkromatografi ved anvendelse av dietyleter som eluent, hvilket ga forbindelse 124 (200 mg) som et faststoff. Dette materialet ble anvendt direkte.
(c) 4-(4'-fluor-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (118)
En løsning av 3-(4'-fluor-bifenyl-4-ylolMymetyl)-2-nietyl-furan (124) (200 mg, 0.71 mmol) i tørr tetrahydrofuran (15 ml) ble avkjølt til -70°C og omrørt under argonatmosfære. Blandingen ble behandlet dråpevis med sec-butyllitium (0.6 ml, av en 1.3M løsning i cykloheksan) og omrørt i 1 time ved -70°C. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetting av overskudd fast karbondioksid og varmet opp til romtemperatur. Blandingen ble fortynnet med vann, vasket med dietyleter og vannfasen surgjort til pH = 6 med fortynnet vandig saltsyre. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktene tørket (MgS04) og løsemiddelet fjernet i vakuum for å gi en gul olje. Oljen ble renset med HPLC hvilket ga forbindelse 118 (15 mg) som et faststoff.
LC/MS system A: Rt = 3.71 min, m/z (ES") = 325 (M-H for C19H15FO4).
Eksempel 30: Syntese av 4-(2'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (126) og N-[4-(2'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (127)
(a) 4-(2'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre metyl ester
(125) En avgasset blanding av 5-metyl-4-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenoksymetyl]-furan-2-karboksylsyremetylester (119) (200 mg, 0.54 mmol), l-brom-2-metoksy-benzen (80 ul, 0.65mmol), 2M vandig cesiumkarbonat (1.0 ml) og [1,1'- bis(difenylfosfino)ferrocen]-diklorpalladium(II) kompleks med diklormetan (1:1) (44 mg) i 1,4-dioksan (30 ml), ble under argonatmosfære varmet til 95°C i 18 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert, residuet løst i etylacetat og vasket med saltvann og tørket. Etter fordamping av løsemiddelet ble residuet renset med flashkromatografi ved anvendelse av cykloheksan/etylacetat 9:1 volum/volum som eluent hvilket ga forbindelsen 125 (40 mg) som en olje.
LC/MS system A: Rt = 4.14 min, m/z (ES<+>) = 353 svak (M+H for C2iH2o05).
(b) 4-(2 '-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (126)
En løsning av 4-(2'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyremetylester (125) (40 mg, 0.11 mmol) i tørr tetrahydrofuran (25 ml) ble behandlet med kaliumtrimetylsilanoat (73 mg, 0.56 mmol) og blandingen ble omrørt under argonatmosfære i 16 timer. Etter fordamping av løsemiddelet ble residuet surgjort til pH = 2 med 0,1M vandig saltsyre og blandingen ekstrahert med etylacetat. De tørkede ekstraktene ble fordampet og residuet pumpet under høyvakuum ved 40°C hvilket ga forbindelse 126 (29 mg) som et off-white faststoff.
LC/MS system D: Rt = 8.30 min, m/z (ES<+>) = 339 (M+H for C20H18O5). (c)N-[4-(2'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (127)
(d)
Forbindelse (127) ble fremstilt fra forbindelse (126) ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 2A.
LC/MS system D: Rt = 9.17 min, m/z (ES<+>) = 478 (M+H for CieHijNOeS).
Eksempel 31: Syntese av 4-(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (129), N-[4-(4'-dilfuormetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (130) og 3,5-dimetyl-isoksazol-4-sulfonsyre [4-(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (131)
(a) 4-(4'-dilfuormetoksy-bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-karboksylsyre metyl ester (128)
En avgasset blanding av 5-metyl-4-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenoksymetyl]-furan-2-karboksylsyremetylester (119) (200 mg, 0.54 mmol), 4-difluormetoksy-l-jod-benzen (175 mg, 0.65 mmol), 2M vandig cesiumkarbonat (0.81 ml) og [l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen]-diklorpalladium(II) kompleks med diklormetan (1:1) (20 mg) i 1,4-dioksan (10 ml), ble under argonatmosfære varmet til 80°C i 20 timer. Ytterligere mengder av 4-difluormetoksy-l-jod-benzen (87.5 mg, 0.0.27 mmol) og [l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen]-diklorpalladium(II) kompleks med diklormetan (1:1) (10 mg) ble tilsatt og oppvarming til 80°C fortsatte i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert. Residuet ble løst i diklormetan og vasket med vann og saltvann og tørket. Løsemiddelet ble fordampet og residuet renset med flashkromatografi ved anvendelse av petrol (40-60°)/dietyleter 9:1 volum/volum som eluent hvilket ga forbindelsen 128 (120 mg) som en voks.
LC/MS system A: Rt = 4.14 min.
(b) 4-(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-karboksylsyre (129)
Forbindelse (129) ble fremstilt fra forbindelse (128) ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 30(b).
LC/MS system C: Rt = 8.53 min, m/z (ES") = 373 (M-H for CioH^Os).
(c) N-[4-(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (130)
Forbindelse (130) ble fremstilt fra forbindelse (129) ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 2A.
LC/MS system C: Rt = 9.50 min, m/z (ES") = 512 (M-H for CieHjiFjNOeS).
(e)3,5-dimetyl-isoksazol-4-sulfonsyre [4-(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (131)
Forbindelse (131) ble fremstilt fra forbindelse (129) ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 2A.
LC/MS system C: Rt = 9.47 min, m/z (ES") = 531 (M-H for C25H22F2N2O7S).
Eksempel 32: Syntese av N-{4-[4-(5-metoksy-pyridin-2-yl)-fenoksymetyl]-5-metyl-furan-2-karbonyl}-benzensulfonamid (132), 3,5-dimetyl-isoksazol-4-sulfonsyre {4-[4-(5-metoksy-pyridin-2-yl)-fenoksymetyl]-5-metyl-furan-2-karbonyl}-amid (133), N-{4-[4-(5-metoksy-pyridin-2-yl)-fenoksymetyl]-5-metyl-furan-2-karbonyl}-2-metyl-benzensulfonamid (134) og N-{4-[4-(5-metoksy-l-oksy-pyridin-2-yl)-fenoksymetyl]-5-metyl-furan-2-karbonyl}-benzensulfonamid (135)
(a) N- {4-[4-(5-metoksy-pyridin-2 -yl)-fenoksymetyl]-5-metyl-furan-2-karbonyl} - benzensulfonamid (132)
Forbindelse (132) ble fremstilt fra forbindelse (53 ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 2A.
LC/MS system D: Rt = 7.10 min, m/z (ES<+>) = 479 (M+H for C25H22N206S).
(b) 3,5-dimetyl-isoksazol-4-sulfonsyre {4-[4-(5-metoksy-pyridin-2-yl)-fenoksymetyl]-5-metyl-furan-2-karbonyl} -amid (133)
Forbindelse (133) ble fremstilt fra forbindelse (53) ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 2A.
LC/MS system D: Rt = 7.83 min, m/z (ES<+>) = 498 (M+H for C24H23N3O7S).
(c) N- {4-[4-(5-metoksy-pyridin-2 -yl)-fenoksymetyl]-5-metyl-furan-2 -karbonyl} -2-metyl-benzensulfonamid (134)
Forbindelse (134) ble fremstilt fra forbindelse (53) ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 2A.
LC/MS system D: Rt = 8.43 min, m/z (ES<+>) = 493 (M+H for C26H24N2O6S).
(d) N- {4-[4-(5-metoksy-1 -oksy-pyridin-2-yl)-fenoksymetyl]-5-metyl-furan-2-karbonyl}-benzensulfonamid (135)
(e)
En løsning av N-{4-[4-(5-metoksy-pyridin-2-yl)-fenoksymetyl]-5-metyl-furan-2-karbonyl}-benzensulfonamid (132) (25 mg, 0.042 mmol) i en blanding av metanol (0.5ml) og kloroform (lml) ble behandlet dråpevis med en løsning av 3-klor-benzenkarboperoksosyre (10.6 mg av 72 vekt% persyre) i kloroform (1.5 ml). Etter omrøring i 21 timer ved romtemperatur ble en ytterligere mengde 3-klor-benzenkarboperoksosyre (8.0 mg av 72 vekt% persyre) i kloroform (lml) tilsatt og blandingen ble omrørt i 6 timer. En ytterligere alikvot av 3-klor-benzenkarboperoksosyre (8.0 mg av 72 vekt% persyre) i kloroform (1 ml) ble tilsatt og omrøring fortsatte i 21 timer. Blandingen ble fordampet og residuet renset med HPLC (gradient: 25% acetonitril/75% vann som inneholder 0.1% trifluoreddiksyre til 98% acetonitril/2% vann i en hastighet på 1%/min) hvilket ga forbindelse 135 (6 mg) som et faststoff.
LC/MS system A: Rt = 3.03 min, m/z (ES<+>) = 495 (M+H for C25H22N2O7S).
Eksempel 33: Syntese av 5-metyl-4-(4-pyrimidin-2-yl-fenoksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (137) og N-[5-metyl-4-(4-pyrimidin-2-yl-fenoksymetyl)-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (138)
(a) 5-metyl-4-(4-pyrimidin-2-yl-fenoksymetyl)-furan-2-karboksylsyre metyl ester (136)
Forbindelse (136) ble fremstilt fra forbindelse (119) og 2-brom-pyrimidin ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 30(a).
LC/MS system A: Rt = 3.43 min, m/z (ES<+>) = 325 (M+H for Ci8H16N204).
(b) 5-me1yl-4-(4-pyrimidin-2-yl-fenoksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (137)
Forbindelse (137) ble fremstilt fra forbindelse (136) ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 30(b).
LC/MS system D: Rt = 6.21 min, m/z (ES<+>) = 311 (M+H for C17H14N2O4).
(c) N-[5-me1yl-4-(4-pyrimidin-2-yl-fenoksyme1yl)-furan-2-karbonyl]-benzensu
(138) Forbindelse (138) ble fremstilt fra forbindelse (137) ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 2A.
LC/MS system D: Rt = 7.50 min, m/z (ES<+>) = 450 (M+H for CiaH^NaOsS).
Eksempel 34: Syntese av 4-(2',4'-dimetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (140), N-[4-(2',4'-dimetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (141) og 3,5-dimetyl-isoksazol-4-sulfonsyre [4-(2',4'-dimetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (142)
(a) 4-(2',4'-dimetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyremetyl ester (139)
Forbindelse (139) ble fremstilt fra forbindelse (119) og l-brom-2,4-dimetoksy-benzen ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 31 (a).
LC/MS system A: Rt = 4.09 min.
(b) 4-(2',4'-dimetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (140)
Forbindelse (140) ble fremstilt fra forbindelse (139) ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 31(b).
LC/MS system D: Rt = 8.20 min, m/z (ES<+>) = 369 (M+H for C2iH2o06).
(c) N-[4-(<2>\4'-dimetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (141)
En omrørt løsning av 4-(2',4'-dimetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (140) (50 mg, 0.136mmol), benzensulfonamid (32 mg, 0.204 mmol) og 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin (5 mg) i en blanding av tetrahydrofuran (8 ml) og acetonitril (2 ml) ble behandlet med l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (32 mg, 0.163 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer under argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet renset med HPLC hvilket ga forbindelse 141(24 mg) som et hvitt faststoff.
LC/MS system C: Rt = 8.99 min, m/z (ES") = 506 (M-H for C27H25NO7S).
(d) 3,5-dimetyl-isoksazol-4-sulfonsyre [4-(2',4'-dimetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (142)
Forbindelse (142) ble fremstilt fra forbindelse (140) og 3,5-dimetyl-isoksazol-sulfonsyre amid ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 34(c).
LC/MS system C: Rt = 9.13 min, m/z (ES") = 525 (M-H for C26H26N208S).
Eksempel 35: Syntese av 4-(4'-metoksy-2'-metyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (144), N-[4-(4'-metoksy-2'-metyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (145) og 3,5-dimetyl-isoksazol-4-sulfonsyre [4-(4'-metoksy-2'-metyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (146)
(a) 4-(4'-metoksy-2'-metyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre metyl ester (143)
Forbindelse (143) ble fremstilt fra forbindelse (119) og l-brom-4-metoksy-2-metyl-benzen ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 31 (a).
LC/MS system A: Rt = 4.24 min.
(b) 4-(4' -metoksy-2' -mety 1-bifeny 1-4-y loksymety l)-5 -mety l-furan-2 -karboksylsyre
(144) Forbindelse (144) ble fremstilt fra forbindelse (143) ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 31(b).
LC/MS system D: Rt = 8.48 min, m/z (ES<+>) = 353 (M+H for C21H20O5).
(c) N-[4-(4' -metoksy-2 '-metyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (145)
Forbindelse (145) ble fremstilt fra forbindelse (143) og ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 34(c).
LC/MS system C: Rt = 9.40 min, m/z (ES") = 490 (M-H for C27H25NO8S).
(d) 3,5-dimetyl-isoksazol-4-sulfonsyre [4-(4'-metoksy-2'-mety 1-bifeny 1-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (146)
Forbindelse (146) ble fremstilt fra forbindelse (143) og 3,5-dimetyl-isoksazol-sulfonsyre amid ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 34(c). LC/MS system D: Rt = 11.29 min, m/z (ES ) = 509 (M-H for C26H26N2O7S).
Eksempel 36: Syntese av 5-[4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-yl]-lH-tetrazol (149)
(a) 4-hydroksymetyl-5-metyl-furan-2-karbonitril (147)
(i) Sec-butyl litium (1.3M løsning i cykloheksan, 57.1 ml, 74.2 mmol) ble dråpevis tilsatt i løpet av 10 minutter til en omrørt løsning av 4-(tert-butyl-difenyl-silanyloksyme1yl)-5-me1yl-furan (referanseeksempel 2A) (20.0 g, 57.1 mmol) under argonatmosfære og med avkjøling til -78°C. Etter omrøring i ytterligere 45 minutter ble kjølebadet fjernet i 15 minutter og deretter ble reaksjonen gjenavkjølt til -78°C. En løsning av dimetylformamid (10 ml) i tetrahydrofuran (40 ml) ble tilsatt i løpet av 5 minutter, reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved -78°C og ble deretter varmet opp til romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetting av mettet vandig ammoniumklorid (200 ml). Dietyleter (500 ml) ble tilsatt og den organiske fasen separert og vannfasen ble ekstrahert med dietyleter (500 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (500 ml) og saltvann (500 ml) og tørket (MgSCu). Fordamping av løsemiddelet ga 4-(tert-buty 1-difenyl-silanyloksymetyl)-5 -metyl-furan-2-karbaldehyd (20.4 g). (ii) Hydroksylaminhydroklorid (1.11 g, 16.0 mmol) og trietylamin (2.22 ml) ble tilsatt til en løsning av 4-(tert-butyl-difenyl-silanyloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbaldehyd fra (i) (6.3 g, 16.0 mmol) i diklormetan (125 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 17 timer. Etter avkjøling til 0°C ble 2-klor-1,3-dimetylimidazoliumklorid (2.81 g, 16.6 mmol) og trietylamin (4.6 ml) tilsatt og den gule suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. De kombinerte ekstraktene ble vasket med 5% vandig saltsyre, mettet vandig natriumbikarbonat og vann, og til slutt tørket (MgSCv). Løsemiddelet ble fordampet og residuet renset med flashkromatografi (silika, cykloheksan/dietyleter 99:1 volum/volum som eluent) hvilket ga 4-(tert-butyl-difenyl-silanylolcsymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonitril som en viskøs olje, (3.75 g). (iii) En løsning av 4-(tert-butyl-difenyl-silanyloksymetyl)-5-metyl-fuarn-2-karbonitril fra (ii) (3.75 g) i tetrahydrofuran (100 ml) ble avkjølt til 0°C under argonatmosfære og behandlet med en IM løsning av tetrabutylammonium fluorid i tetrahydrofuran (22 ml). Blandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 16 timer. De flyktige komponentene ble fjernet og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble separert og vann fasen ekstrahert med mer etylacetat. De kombinerte etylacetat ekstraktene ble vasket med IM vandig saltsyre og saltvann, og tørket. Løsemiddelet ble fordampet og den urene oransje oljen ble renset med flash kromatografi (silika, gradient eluering med 0% til 40% etylacetat i cykloheksan) for å gi forbindelse 147 som en matt gul olje (1.3 g).
(b) 4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonitril (148)
Diisopropylazodikarboksylat (1.84 g, 10.6 mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-hydroksymetyl-5-metyl-furan-2-karbonitril (147) (1.32 g, 9.6 mmol), bifenyl-4-ol (1.63 g, 9.6 mmol) og trifenylfosfin (4.3 g, 16.35 mmol) i tetrahydrofuran (50 mL) med omrøring og avkjøling til 0°C under argonatmosfære. Etter 5 minutter ble kjølingen fjernet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Løsemiddelet ble fordampet og residuet fordelt mellom etylacetat og vann. Etylacetatfasen ble vasket med saltvann og tørket. Etter fordamping av løsemiddelet ble residuet renset med flashkromatografi (silika, gradienteluering med 5% til 10% etylacetat i cykloheksan) hvilket ga forbindelse 148 som et hvitt fast stoff (2.2 g).
IR (pulver) CN st. 2225 cm"<1>.
(c) 5-[4-(bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-yl]-lH-tetrazol (149)
En blanding av 4-(bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-karbonitril (148) (100 mg,
0.35 mmol), natrium azid (27 mg, 0.415 mmol) og kaliumkarbonat (62 mg, 0.45mmol) i dimetylformamid (5 ml) ble varmet til 90°C i 96 timer og deretter ved 120°C i 24 timer. Blandingen ble fordampet og residuet renset med HPLC hvilket ga forbindelse 149 som et hvitt faststoff (64 mg).
LC/MS system D: Rt = 9.53 min, m/z (ES<+>) = 333 (M+H for Ci9Hi6N402).
Eksempel 37: Syntese av 4-(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-ylsulfanylmetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (153), N-[4-(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-ylsulfanylmetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-2-metyl-benzensulfonamid (154), N-[4-(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-ylsulfanylmetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (155) og N-[4-(4'-dilfuormetoksy-bifenyl-4-sulfinylmetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-2-metyl-benzensulfonamid (156)
(a) 4-(4-brom-fenylsulfanylmetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre metyl ester (150)
Diisopropylazodikarboksylat (1.27 g, 6.3 mmol) ble tilsatt til en løsning av trifenylfosfin (1.65 g, 6.3 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) med omrøring og kjøling på is/vannbad. En løsning av 4-hydroksyme1yl-5-me1yl-furan-2-karboksylsyremetylester (16) (536 mg, 3.09 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble tilsatt og blandingen omrørt i 30 minutter ved 0°C og deretter i 72 timer ved romtemperatur. Løsemiddelet ble fordampet og residuet ekstrahert med heptan og deretter dietyleter. Ekstraktene ble kombinert og fordampet hvilket ga en gul olje som ble renset med flash kromatografi ved anvendelse av heptan/etylacetat 9:1 volum/volum som eluent. Dette ga forbindelse 150 (600 mg) som et hvitt faststoff.
LC/MS system A: Rt = 4.12 min.
(b) 5-metyl-4-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[ 1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenylsulfanylmetyl ]-furan-2-karboksylsyremetylester (151)
[l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen]-diklorpalladium(II) kompleks med diklormetan (1:1)
(30 mg) og 4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan (2.34 ml av en IM løsning i tetrahydrofuran) ble tilsatt til en avgasset løsning av 4-(4-brom-fenylsulfanylmetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyremetylester (150) (400 mg, 1.17 mmol) i 1,4-dioksan (120ml). Blandingen ble varmet til 100°C under argonatmosfære i 20 timer, avkjølt og fordampet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann og den organiske fasen ble vasket med saltvann og tørket (MgSCv). Etter fordamping av løsemiddelet ble residuet renset med flashkromatografi ved anvendelse av heptan/etylacetat 9:1 volum/volum som eluent som ga forbindelse 151 (212 mg) som en fargeløs olje.
(c) 4-(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-ylsulfanylmetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre metyl ester (152)
[l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen]-diklorpalladium(II) kompleks med diklormetan (1:1)
(12.8 mg) ble tilsatt til en avgasset blanding av 5-metyl-4-[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[ 1,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenylsulfanylme1yl]-furan-2-karboksylsyremetylester (151)
(200 mg, 0.516 mmol), l-difluormetoksy-4-jod-benzen (153 mg, 0.568 mmol) og 2M vandig cesiumkarbonat (4.12 ml) i 1,4-dioksan (15ml). Blandingen ble plassert under argonatmosfære og varmet til 100°C i 20 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert og residuet fordelt mellom etylacetat og vann og blandingen justert til pH = 2 med IM vandig saltsyre. Den organiske fasen ble vasket med saltvann og tørket. Etter fordamping av løsemiddelet ble residuet renset med flashkromatografi ved anvendelse av heptan/etylacetat 9:1 volum/volum som eluent, hvilket ga forbindelse 152 (126 mg) som et hvitt faststoff.
LC/MS system A: Rt = 4.17 min.
(d) 4-(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-ylsulfanylme1yl)-5-me1yl-furan-2-karboksylsyre
(153) Forbindelse (153) ble fremstilt fra forbindelse (152) ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 30(b) (127 mg) som et hvitt faststoff.
LC/MS system D: Rt = 10.34 min, m/z (ES") = 389 (M-H for C20H16F2O4S).
(e) N-[4-(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-ylsulfanylmetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-2-metyl-benzensulfonamid (154)
Forbindelse (154) ble fremstilt fra forbindelse (153) og 2-metyl-benzensulfonamid ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 34(c).
LC/MS system D: Rt = 11.61 min, m/z (ES<+>) = 544 (M+H for C27H23F2NO5S2).
(f) N-[4-(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-ylsulfanylme1yl)-5-me1yl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (155)
(g)
Forbindelse (155) ble fremstilt fra forbindelse (153) ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 2A.
LC/MS system D: Rt = 11.44 min, m/z (ES<+>) = 530 (M+H for C26H21F2NO5S2).
(g) N-[4-(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-sulfinylme1yl)-5-me1yl-furan-2-karbonyl]-2-metyl-benzensulfonamid (156) og N-[4-(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-sulfonylmetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-2-metyl-benzensulfonamid (156a)
En løsning av 3-klor-benzenkarboperoksosyre (22 mg av 72 vekt% persyre) i kloroform(3ml) ble tilsatt til en løsning av N-[4-(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-ylsulfanylme1yl)-5-me1yl-furan-2-karbonyl]-2-metyl-benzensulfonamid (154) (50 mg, 0.092 mmol) i en blanding av metanol (lml) og kloroform (2 ml). Etter omrøring i 2 timer ble løsemiddelet fordampet og residuet renset med HPLC (gradient: 45% acetonitril/55% vann som inneholder 0.1% trifluoreddiksyre til 98% acetonitril/2% vann i en hastighet på 1%/min) for å gi forbindelse 156 (42 mg) som et hvitt faststoff. LC/MS system D: Rt = 9.61 min, m/z (ES") = 558 (M-H for C27H23F2NO6S2).
Også oppnådd ble N-[4-(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-sulfonylmetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-2-metyl-benzensulfonamid (156a) (8 mg) som et hvitt faststoff.
LC/MS system D: Rt = 10.24 min, m/z (ES") = 574 (M-H for C27H23F2NO7S2).
Eksempel 38: Syntese av 4-(bifenyl-4-ylaminometyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (160), N-[4-(bifenyl-4-ylaminometyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (161) og N-[4-(bifenyl-4-ylaminometyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl] -2-metyl-benzensulfonamid (162)
(a) 4-formy 1-5-metyl-furan-2-karboksylsyre metyl ester (157)
Eddiksyre 1,1 -diacetoksy-3-okso-1 -joda-2-oksa-indan-1 -ylester (Dess-Martin reagens)
(549 mg, 1.293 mmol) i tørr diklormetan ble tilsatt til en løsning av 4-hydroksymetyl-5-
metyl-ftiran-2-karboksylsyremetylester (16) (200 mg, 1.176 mmol) i tørr diklormetan (9 ml) med kjøling ved 0°C under argonatmosfære. Etter omrøring i 20 minutter ble blandingen fortynnet med dietyleter (40 ml) og helt over i mettet vandig natriumbikarbonat (30 ml) som inneholder natriumtiosulfatpentahydrat (4 g) og deretter ble blandingen omrørt kraftig i 5 minutter. Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (40 ml), vann (50 ml) og saltvann (50 ml) og tørket. Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med flashkromatografi ved anvendelse av petrol/dietyleter 4:1 volum/volum som eluent hvilket ga forbindelse 157 (140 mg) som et hvitt faststoff.
(b) 4-(bifenyl-4-ylaminometyl)-5-mety l-furan-2 -karboksylsyre metyl ester (158)
En løsning av bifenyl-4-ylamin (150 mg, 0.883 mmol) og 4-formyl-5-metyl-furan-2-karboksylsyremetylester (157) (135 mg, 0.803 mmol) i metanol (2.0 ml) ble omrørt over molekylsikt (type 3Å) i 1 time. Natriumcyanoborhydrid (55 mg, 0.883 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Blandingen ble konsentrert og fordelt mellom etylacetat (25 ml) og mettet vandig natriumbikarbonat (30 ml). Vann fasen ble reekstrahert med etylacetat (2 x 25 ml) og de kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann (50 ml) og tørket (MgS04). Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med flashkromatografi ved anvendelse av en gradienteluering av petrol/dietyleter 9:1 volum/volum til 4:1 volum/volum, for å gi forbindelse 158 (75 mg).
(c) 4-klorometyl-5 -metyl-furan-2-karboksylsyre metyl ester (159)
Trietylamin (196 ul, 1.41 mmol), etterfulgt av 4-metyl-benzensulfonylklorid (247 mg, 1.293 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 4-hydroksymetyl-5-metyl-furan-2-karboksylsyremetylester (16) (200 mg, 1.176 mmol) i tørr diklormetan ved 0°C under argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 15 minutter og deretter varmet opp til romtemperatur og omrørt i ytterligere 4 timer. Blandingen ble vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (50 ml) og saltvann (50 ml) og tørket (MgSC^). Etter fjerning av løsemiddelet ble residuet renset med flashkromatografi ved anvendelse av petrol/dietyleter 19:1 volum/volum som eluent hvilket ga forbindelse 159 (75 mg) som et hvitt fast stoff.
LC/MS system D: Rt = 6.34 min, m/z (ES<+>) = 189 (M+H for C8H9C103).
(d) 4-(bifenyl-4-ylaminometyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre metyl ester (158)
Kaliumjodid (32 mg) og en løsning av bifenyl-4-ylamin (74 mg, 0.438 mmol) i tetrahydrofuran (lml) ble tilsatt til en blanding av 4-klorometyl-5-metyl-furan-2-karboksylsyremetylester (159) (75 mg, 0.398 mmol) og kaliumkarbonat (83 mg) i tetrahydrofuran (lml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under argonatmosfære i 16 timer og deretter refluksert under utelukkelse av lys i 16 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert og residuet renset med flashkromatografi ved anvendelse av en gradienteluering av petrol/dietyleter 9:1 volum/volum til 4:1 volum/volum, hvilket ga forbindelse 158 (91 mg).
LC/MS system A: Rt = 3.93 min, m/z (ES<+>) = 322 (M+H for C20H19NO3).
(e) 4-(bifenyl-4-ylaminometyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (160)
En løsning av 4-(bifenyl-4-ylaminome1yl)-5-me1yl-furan-2-karboksylsyremetylester
(158) (0.91 mg, 0.283 mmol) i tørr tetrahydrofuran (5 ml) ble behandlet med kaliumtrimetylsilanoat (182 mg, 1.42 mmol) og blandingen ble omrørt under argonatmosfære i 3 timer. Etter fordamping av løsemiddelet ble residuet renset med HPLC (gradient: 15% acetonitril/85% vann som inneholder 0.1% trifluoreddiksyre til 55% acetonitril/45% vann i en hastighet på 1%/min) for å gi forbindelse 160 (35 mg) som et hvitt faststoff.
LC/MS system D: Rt = 7.64 min, m/z (ES<+>) = 308 (M+H for C19H17NO3).
(f) N-[4-(bifenyl-4-ylaminometyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (161)
En omrørt løsning av 4-(bifenyl-4-ylaminometyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (160)
(15 mg, 0.036 mmol), benzensulfonamid (17 mg, 0.107 mmol) og 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin (lmg) i en blanding av tetrahydrofuran (3 ml) og acetonitril (0.5ml) ble behandlet med trietylamin (5.5 ul, 0.039 mmol) og l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (10.5 mg, 0.053 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 19 timer under argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet renset med HPLC hvilket ga forbindelse 161 (8 mg) som et hvitt faststoff.
LC/MS system D: Rt = 8.84 min, m/z (ES<+>) = 447 (M+H for C25H22N2O4S).
(g) N-[4-(cfifenyl-4-ylaminometyl)-5-m benzensulfonamid (162)
Forbindelse (162) ble fremstilt fra forbindelse (160) og 2-metyl-benzensulfonamid ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 38(f).
LC/MS system D: Rt = 10.39 min, m/z (ES<+>) = 461 (M+H for C26H24N2O4S).
Eksempel 39: Syntese av N-(4-{[4-(5-metoksy-pyridin-2-yl)-fenylamino]-metyl}-5-metyl-furan-2-karbonyl)-2-metyl-benzensulfonamid (167)
(a) 4-[(4-brom-fenylamino)-meryl]-5-metyl-furan-2-karboksylsyremetylester (163)
En blanding av 4-klorometyl-5-metyl-furan-2-karboksylsyremetylester (159) (0.5 g, 2.65 mmol), 4-bromanilin (2.28 g, 13.25 mmol) og kaliumkarbonat (0.55 g, 3.98 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml) ble omrørt til forsiktig ved refluks i 72 timer. Blandingen ble fordampet hvilket ga et gult residu som ble renset med HPLC for å gi forbindelse 163 som et trifluoreddiksyresalt (840 mg).
LC/MS system A: Rt = 3.82 min, m/z (ES<+>) = 324/326 (M+H for Ci4Hi4BrN03).
(b) 5-metyl-4-{[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenylamino]-metyl-furan-2-karboksylsyremetylester (164)
En blanding av 4-[(4-brom-fenylamino)-metyl]-5-metyl-furan-2-karboksylsyremetylester (163) (280 mg, 0.864 mmol), [1,1 '-bis(difenylfosfino)ferrocen]-diklorpalladium(II) kompleks med diklormetan (1:1) (21 mg), 4,4,5,5-tetrametyl-[l,3,2]dioksaborolan (240 mg, 0.950 mmol) og kaliumacetat (250 mg, 2.59 mmol) i dimetylsulfoksid (6 ml) ble avgasset og plassert under argonatmosfære. Blandingen ble varmet til 80°C i 5 timer, avkjølt og toluen (100 ml) ble tilsatt. Blandingen ble vasket med vann (50 ml) og natriumbikarbonat ble tilsatt til pH = 9. Vannfasen ble kastet og toluensjiktet filtrert. Etter fordamping av løsemiddelet ble residuet renset med flashkromatografi (silika, heptan/etylacetat 4:1 volum/volum som eluent) for å gi forbindelse 164 som en olje, som ble anvendt direkte i neste trinn.
(c) 4- {[4-(5-metoksy-pyridin-2-yl)-fenylamino]-metyl} -5-metyl-furan-2-karboksylsyre metylestertrifluoreddiksyresalt (165)
5-metyl-4- {[4-(4,4,5,5-tetrametyl-[l ,3,2]dioksaborolan-2-yl)-fenylamino]-metyl-furan-2-karboksylsyremetylester (164) (130 mg, 0.525 mmol) ble tilsatt til en avgasset blanding av 2-brom-5-metoksy-pyridin (99 mg, 0.350 mmol), bis-(dibenzyliden-aceton)-palladium(O) (6 mg) og trifenylfosfin (11 mg) i toluen/dimetylformamid 1:1 volum/volum (5 ml) under argonatmosfære. Vandig kaliumkarbonat (0.23 ml av en 3M
løsning) ble tilsatt og blandingen ble varmet til 100°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet renset med HPLC for å gi forbindelse 165 (38 mg). LC/MS system A: Rt = 2.55 min, m/z (ES<+>) = 353 (M+H for C20H20N2O4). (d) 4- {[4-(5-metoksy-pyridin-2-yl)-fenylamino]-metyl} -5-metyl-furan-2-karboksylsyrehydrokloridsalt (166)
(e)
En løsning av 4-{[4-(5-metoksy-pyridin-2-yl)-fenylamino]-metyl}-5-metyl-furan-2-karboksylsyremetylestertrifluoreddiksyresalt (165) (38 mg, 0.082 mmol) i tetrahydrofuran (4 ml) ble behandlet med kaliumtrimetylsilanoat (63 mg, 0.049 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Blandingen ble fordampet til tørrhet og pumpet under høyvakuum for å fjerne silanol flyktige komponenter. Residuet ble renset med HPLC for å gi et residu som ble løst i IM vandig saltsyre. Løsningen ble fordampet for å gi forbindelse 166 som et faststoff (30 mg).
LC/MS system A: Rt = 2.22 min, m/z (ES<+>) = 339 (M+H for C19H18N2O4) og m/z (ES") = 337 (M-H for C26H25N3O5S).
(e) N-(4- {[4-(5-metoksy-pyridin-2-yl)-fenylamino ]-metyl} -5-metyl-furan-2-karbonyl)-2-metyl-benzensulfonamid (167)
En suspensjon av 4-{[4-(5-metoksy-pyridin-2-yl)-fenylamino]-me1yl}-5-me1yl-furan-2-karboksylsyrehydrokloridsalt (166) (30 mg, 0.08 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble behandlet med toluen-2-sulfonamid (41 mg, 0.24 mmol), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (34 mg, 0.176 mmol) og 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin (10 mg, 0.08 mmol) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Trietylamin (24.3 mg, 0.24 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i ytterligere 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og residuet renset med HPLC hvilket ga forbindelse 167 som et gult glass (1.1 mg).
LC/MS system A: Rt = 2.72 min, m/z (ES<+>) = 492 (M+H for C26H25N3O5S) og m/z (ES" ) = 490 (M-H for C26H25N3O5S).
Eksempel 40: Syntese av 4-[(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-ylamino)-metyl]-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (171), N-{4-[(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-ylamino)-metyl]-5-metyl-furan-2-karbonyl}-benzensulfonamid (172), N-{4-[(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-ylamino)-metyl]-5-metyl-furan-2-karbonyl}-2-metyl-benzensulfonamid
(173) og 3,5-dimetyl-isoksazol-4-sulfonsyre {4-[(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-ylamino)-metyl] -5-metyl-furan-2-karbonyl}-amid (174)
(a) 4-difluormetoksy-4-nitro-bifenyl (168)
[l,r-bis(difenylfosfino)ferrocen]-diklorpalladium(II) kompleks med diklormetan (1:1)
(250 mg) ble tilsatt til en avgasset blanding av 4,4,5,5-tetrametyl-2-(4-nitro-fenyl)-[l,3,2]dioksaborolan (1.67 g, 6.70 mmol), l-difluormetoksy-4-jod-benzen (2.17 g, 8.04 mmol) og 2M vandig cesiumkarbonat( 10.05 ml) i 1,4-dioksan (120 ml). Blandingen ble plassert under en argonatmosfære og varmet til 80°C i 20 timer. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert og residuet fordelt mellom diklormetan (2 x 200 ml) og vann (100 ml). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltvann (150 ml) og tørket (MgSCu). Etter fordamping av løsemiddelet ble residuet renset med flashkromatografi ved anvendelse av petrol (60-80°)/dietyleter 19:1 volum/volum som eluent hvilket ga forbindelse 168 (1.15 g) som et beigefarget faststoff.(b) 4'-difluormetoksy-bifenyl-4-ylamin (169)
En løsning av 4-difluormetoksy-4-nitro-bifenyl (168) (1.1 g, 4.15 mmol) i etylacetat (100 ml) ble hydrogenert over 10% palladium på kull katalysator (250 mg) ved anvendelse av en hydrogenfylt ballong. Etter 20 timer ble blandingen filtrert gjennom en kiselgurpute og puten ble renset med etylacetat. Det kombinerte filtratet og vaskingene ble fordampet hvilket ga forbindelse 169 (855 mg) som et faststoff. LC/MS system A: Rt = 2.87 min, m/z (ES<+>) = 236 (M+H) og 277 (M+H acetonitril addukt)forCi3HnF2NO.
(c) 4-(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-ylaminometyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre metyl ester (170)
Forbindelse (170) ble fremstilt fra forbindelse (159) og (169) ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 38(d). (420 mg).
LC/MS system A: Rt = 4.00 min, m/z (ES<+>) = 388 (M+H) og 429 (M+H acetonitril addukt) for C21H19F2NO3.
(d) 4-(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-ylaminome1yl)-5-me1yl-furan-2-karboksylsyre (171)
Forbindelse (171) ble fremstilt fra forbindelse (170) ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 38(e).
LC/MS system D: Rt = 9.07 min, m/z (ES<+>) = 374 (M+H for C2oHi7F2N04).
(e) N- {4-[(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-ylamino)-me1yl]-5-me1yl-furan-2-karbonyl} - benzensulfonamid (172)
Forbindelse (172) ble fremstilt fra forbindelse (171) og benzensulfonamid ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 38(f).
LC/MS system D: Rt = 10.38 min, m/z (ES<+>) = 513 (M+H for C26H22F2N2O5S).
(f) N- {4- [(4' -difluormetoksy-bifeny 1-4-y lamino)-mety 1] -5 -mety l-furan-2 -karbonyl} -2-metyl-benzensulfonamid (173)
Forbindelse (173) ble fremstilt fra forbindelse (171) og 2-metyl-benzensulfonamid ved tilpassing av fremgangsmåten i eksempel 38(f).
LC/MS system D: Rt = 10.63 min, m/z (ES<+>) = 527 (M+H for C27H24F2N2O5S).
(d) 3,5-dimetyl-isoksazol-4-sulfonsyre {4-[(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-ylamino)-metyl]-5-metyl-furan-2-karbonyl} -amid (174)
Diisopropyletylamin (60 ul, 0.339 mmol) og en løsning av 4-(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-ylaminometyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (171) (50 mg, 0.103 mmol) i N,N-dimetylformamid (1.0 ml) ble tilsatt til en omrørt løsning av 3,5-dimetyl-isoksazol-4- sulfonsyreamid (55 mg, 0.308 mmol) i N,N-dimetylformamid (5.0 ml). En løsning av 0-(7-azabenzotriazol- l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluroniumheksafluorfosfat (46 mg, 0.124 mmol) i N,N-dimetylformamid (1.0 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet renset med HPLC hvilket ga forbindelse 174 (2 mg) som et faststoff.
LC/MS system D: Rt = 10.35 min, m/z (ES<+>) = 532 (M+H for C25H23F2N3O6S).
Eksempel 41: Syntese av 4-{[(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-yl)-metyl-amino]-metyl}-5- metyl-furan-2-karboksylsyre (176) og N-(4-{[(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-yl)-metyl-amino]-metyl}-5-metyl-furan-2-karbonyl)-2-metyl-benzensulfonamid (177)
(a) 4- {[(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-yl)-metyl-amino]-metyl} -5-metyl-furan-2-karboksylsyremety lester (175)
Jodmetan (91 mg, 0.64 mmol) og kaliumkarbonat (88 mg, 0.64mmol) ble tilsatt til en løsning av 4-(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-ylaminome1yl)-5-me1yl-furan-2-karboksylsyremetylester (170) (62 mg, 0.16 mmol) i N,N-dimetylformamid (10 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 36 timer under argonatmosfære. Blandingen ble deretter varmet til 35°C i 21 timer. Blandingen ble fordelt mellom diklormetan og vann, den organiske fasen separert og tørket (MgSCU). Etter fordamping av løsemiddelet ble residuet renset med flashkromatografi ved anvendelse av cykloheksan/etylacetat 99:1 volum/volum som eluent hvilket ga forbindelse 175 (41 mg) som en brun olje. Denne ble anvendt direkte i del (b).
(b) 4-{[(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-yl)-metyl-amino]-metyl} -5-metyl-furan-2-karboksylsyre (176)
En løsning av 4-{[(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-yl)-metyl-amino]-metyl}-5-metyl-furan-2-karboksylsyremetylester (175) (30 mg, 0.07 mmol) i tørr tetrahydrofuran (20 ml) ble behandlet med kaliumtrimetylsilanoat (19 mg, 0.15 mmol) og blandingen ble omrørt under argonatmosfære i 30 timer. Trifluoreddiksyre ble tilsatt til pH = 2. Etter fordamping av løsemiddelet ble residuet renset med HPLC hvilket ga forbindelse 176 (4.8 mg) som et hvitt faststoff.
LC/MS system D: Rt = 9.42 min, m/z (ES<+>) = 388 (M+H for C21H19F2NO4).
(c) N-(4-{[(4'-dilfuormetoksy-bifen^ karbonyl)-2-metyl-benzensulfonamid (177)
En omrørt løsning av 4-{[(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-yl)-metyl-amino]-metyl}-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (176) (21 mg, 0.054 mmol), 2-metyl-benzensulfonamid (19 mg, 0.108 mmol) og 4-(N,N-dimetylamino)-pyridin (1 mg) i en blanding av diklormetan (8 ml) og acetonitril (2 ml) ble behandlet med l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (11.4 mg, 0.060 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer under argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet ble renset med HPLC hvilket ga forbindelse 177 (2.9 mg) som et fast stoff.
LC/MS system D: Rt = 11.21 min, m/z (ES<+>) = 541 (M+H for C28H26F2N2O5S).
Eksempel 42: Biologiske resultater
Bindingsevne til humane EP reseptorer
Membraner ble fremstilt fra celler stabilt transfektert med human EP reseptor cDNA. Kort fortalt ble cellene dyrket til konfluens, skrapet fra dyrkingskolbene, og sentrifugert (800 g, 8 minutter, 4°C). Cellene ble vasket to ganger i iskald homogeniseringsbuffer som inneholder 10 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA.2Na, 250 mM sukrose, 1 mM PMSF, 0.3 mM indometacin, pH 7.4, homogenisert og resentrifugert som tidligere. Supernatanten ble lagret på is og pellets rehomogenisert og respunnet. Supernatantene ble samlet opp og sentrifugert ved 40000 g, 10 minutter, 4°C. Resulterernde membranpellets ble lagret ved -80°C til anvendelse.
For undersøkelse ble membraner som uttrykker human EP4, EP3, EP2eller EPireseptorer inkubert i Millipore (MHVBN45) plater som inneholder undersøkelsesbuffer, radiomerket [<3>H]PGE2og 0.1 til 10 000 nM konsentrasjoner av forbindelser. Inkuberinger ble utført ved passende temperaturer og for passende tider for å muliggjøre likevekt å bli oppnådd. Ikke-spesifikk binding ble bestemt under nærvær av 10 uM PGE2. Bundet og fritt radiomerke ble separert ved vakuummanifoldfiltrering ved anvendelse av passende vaskebuffere, og bundet radiomerke ble bestemt ved scintillasjonstelling. Bestanddeler av hver av bufrene er inkludert i tabell 1 nedenfor.
Affiniteten eller pK, til hver forbindelse for hver reseptor ble beregnet fra konsentrasjonen som forårsaket 50% radioligand substitusjon (IC5o) ved anvendelse av Cheng-Prusoff ligningen:
Denne tilnærmingen følger det som er fremsatt i Kenakin, T.P., "Pharmacologic analysis of drug receptor interaction". Raven Press, New York, 2. utg.

Claims (22)

1. Forbindelse, med formel (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat eller solvat av et salt derav for anvendelse i en fremgangsmåte for terapeutisk behandling, hvori: R<2>er H, metyl, -CF3eller isopropyl; Y er enten -(CH2)n-X-, hvori n er 1 eller 2 og X er O, S, S(=0), S(=0)2eller NR<NI>, hvor R<NI>er utvalgt fra H eller Cm alkyl, eller Y er -C(=0)NR<N2->, hvor R<N2>er H; R<3>er en eventuelt substituert C6arylgruppe bundet til en ytterligere eventuelt substituert C6arylgruppe, hvori enten begge C6arylgrupper er fenyl eller en C6arylgruppe er fenyl og den andre C6arylgruppen er pyridyl eller 1,3-pyrimidin; og dersom begge C6arylgrupper er benzenringer, kan det være en oksygenbro mellom de to ringene, bundet tilstøtende bindingen på begge ringene; idet hver C6arylgruppe er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fira Ci.7alkyl, -CF3, -CH2OH, C].7alkoksy, -OCF3, -OCHF2, C].7tioeter, amino, eventuelt substituert med en eller to Cm alkylgrupper, CN, halogen, -0-(CH2)n-0- hvori n er 1 eller 2 og Cm acyl; A er en enkel binding, en Ci-3alkylengruppe eller en C2-4alkenylengruppe; og R<5>er enten: (i) karboksy; (ii) en gruppe med formel (II):
eller (iii) en gruppe med formel (III):
hvori R er valgt fra: Ci-6alkyl; diCi-6alkylamino; fenyl, pyridyl, fenyl Ci-4alkyl og pyridyl Ci^alkyl, hver eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra -OH, Cm alkyl, amino og amino Ci.6alkyl; isoksazolyl eller tienyl eventuelt substituert med Cm alkyl; morfolinyl CMalkyl og tetrazol-5-yl.
2. Forbindelse,karakterisert vedformelen (I):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et salt derav, hvori: R<2>er H, metyl, -CF3eller isopropyl; Y er enten -(CH2)n-X-, hvori n er 1 eller 2 og X er O, S, S(=0), S(=0)2eller NR<N1>, hvor R<NI>er utvalgt fra H eller Cm alkyl, eller Y er -C(=0)NR<N2->, hvor R<N2>er H; R<3>er en eventuelt substituert C6arylgruppe bundet til en ytterligere eventuelt substituert C6arylgruppe, hvori enten begge C6arylgrupper er fenyl eller en C6arylgruppe er fenyl og den andre C6arylgruppen er pyridin eller 1,3-pyrimidin; og hvori hvis begge C6arylgruppene er benzenringer, det kan være en oksygenbro mellom de to ringene, bundet tilstøtende bindingen på begge ringene; idet hver C6arylgruppe er eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra Ci.7alkyl, -CF3, -CH2OH, Ci_7alkoksy, -OCF3, -OCHF2, Ci_7tioeter, amino, eventuelt substituert med en eller to C1-4alkylgrupper, CN, halogen, -0-(CH2)n-0-, hvori n er 1 eller 2 og Cm acyl; A er en enkelt binding, en C1.3alkylengruppe eller en C2-4alkenylengruppe; og R<5>er enten: (i) karboksy, eller en C1.7alkylester derav; (ii) en gruppe med formel (II): (iii) en gruppe med formel (III):
hvori R er valgt fra: C1-6alkyl; diCi-6alkylamino; fenyl, pyridyl, fenyl Cm alkyl og pyridyl Cm alkyl, hver eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra -OH, Cm alkyl, amino og amino Ci.6alkyl; isoksazolyl og tienyl eventuelt substituert med Cm alkyl; morfolinyl Cm alkyl og tetrazol-5-yl, unntatt at når R<2>er metyl, Y er -CH2-O- og R<5>er karboksy eller en Ci.7alkyl ester derav, da er R<3>ikke:
3. Forbindelse i følge krav 2,karakterisert vedat R er metyl.
4. Forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 2 til 3,karakterisert vedat Y er-(CH2)n-X-.
5. Forbindelse i følge krav 4,karakterisert vedatnerl.
6. Forbindelse i følge krav 4 eller 5,karakterisert vedat X er utvalgt fra O, S og NH.
7. Forbindelse i følge krav 6,karakterisert vedat X er NH.
8. Forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 2 til 3,karakterisert vedat Y er -C(=0)NH-.
9. Forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 2 til 8,karakterisert vedat A er en binding.
10. Forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 2 til 8,karakterisert vedat A er en C1.3alkylengruppe.
11. Forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 2 til 10,karakterisert vedat R<5>er enten: (i) en gruppe med formel (II):
eller (ii) en gruppe med formel (III):
12. Forbindelse i følge krav 11,karakterisert vedat R er valgt fra fenyl, pyridyl, fenylmetyl og pyridylmetyl, hver eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt fra Ci-4alkyl og hydroksy.
13. Forbindelse i følge krav 12,karakterisert vedat R er valgt fra fenyl, pyridyl, fenylmetyl eller pyridylmetyl, hver eventuelt substituert med en eller flere metyl- eller OH-grupper.
14. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 2 til 13,karakterisert vedat bare arylgruppen av R<3>som ikke er bundet til Y er substituert.
15. Forbindelse i følge et hvilket som helst av krav 2 til 14, valgt fra gruppen bestående av: 4-(4'-Metoksy-bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2- karboksylsyre (4); 7V-[4-(4'-Metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2- karbonyl]-benzensulfonamid (5); 7V-[4-(4'-Metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2- karbonyl]-C-fenyl-metansulfonamid (6); A^-[4-(<4>'-Metoksy-bifen<y>l-4-<y>loks<y>metyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-metansulfonamid (7); Propan-1 -sulfonsyre [4-(4'-metoksy-bifeny 1-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]—amid (8); 3,5-Dimetyl-isoksazol-4-sulfonsyre [4-(4'-metoksybifenyl-4- yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (9); Tiofen-2-sulfonsyre [4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (10);
5- Metyl-pyridyl-2-sulfonsyre [4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (11); 4-Aminometyl-N-[4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (trifluoracetatsalt) (12); 4-Hydroksy-A^-[4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1ylfuran-2-karbonyl]-benzensulfonamid (13); 4-(Bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (18); A^-[4-(Bifenyl-4-yloksymetyl)-5-me1yl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (19); 4-(4'-Acetyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre(21); 7V-[4-(4'-Acetyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (22);
4- (4'-Metoksy-bifenyl-4-ylkarbamoyl)-5-metyl-furan-2-karboksy lsy re(24);
5- Benzensulfonylaminokarbonyl-2-me1yl-furan-3-karboksylsyre(4'-metoksy-bifenyl-4-yl)-amid (25); 4-(4'-KJor-bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-karboksylsyre(27); 4-(4-Benzo[l,3]dioksol-5-yl-fenoksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksy lsy re(2 8); [4-(Bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-yl]-eddiksyre (31); 4-(4'-Metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-yl]-eddiksyre(32); 3-[4-(Bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-yl]-propionsyre(37); Ar<->{3-[4-(Bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-yl]-propionyl} -benzensulfonamid (38); 3-[4-(4'-Metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-yl] -propionsyre(3 9); iV-{3-[4-(4'-Metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2- yl]-propionyl}-benzensulfonamid(40);
3- [4-(Bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-yl]-akrylsyre (42);
3- [4-(4'-Metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-yl]-akrylsyre (43);
4- (Bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre benzoylamid (46); 4-(4'-Metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5- -furan-2-sulfonsyre benzoylamid (49); 4-(Dibenzofuran-3-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-karboksylsyre(50); 4-[4-(5-Metoksy-pyridin-2-yl)-fenoksymetyl]-5-metyl-furan-2-karboksylsyre(53); 4-[6-(4-Metoksy-fenyl)-pyridin-3-yloksymetyl]-5-metylfuran-2- karboksylsyre(56);
15 4-(4'-Cyano-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre(57);
3- Morfolin-4-yl-propan-1 -sulfonsyre [4-(4'-metoksybifeny 1-
4- yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (59); N-[4-(Bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl -furan-2-karbonyl]-2-metyl-benzensulfonamid (60); 4-(Bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre butyryl-amid (61); 4-(Bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl -furan-2-sulfonsyre fenylacetyl-amid (62); 4-(Bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre (3,5-dimetyl-isoksazol-4-karbonyl)-amid (63); 4-(Bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre (tiofen-2-karbonyl)-amid (64); 4-(Bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre (3-metoksy-propionyl)-amid (65); 4-(Bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre (pyridin-3-yl-acetyl)-amid (66); 4-(Bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-sulfonsyre (pyridin-4-karbonyl)-amid (67); 4-(Bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-sulfonsyre (pyridin-3-karbonyl)-amid (68); 4-(4'-Metoksy-bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-sulfonsyre (3,5-dimetyl-isoksazol-4-karbonyl)-amid (69); 4-[2-(Bifenyl-4-yloksy)-etyl]-5-metyl-furan-2-karboksylsyre(72); 4-[2-(4'-Metoksy-bifenyl-4-yloksy)-e1yl]-5-metyl-furan-2-karboksylsyre(73); 4-[2-(Dibenzofuran-3-yloksy)-e1yl]-5-me1yl-furan-2-karboksylsyre (74); 4-(Bifenyl-4-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (77); 4-(Dibenzofuran-2-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (7 8); 4-(4'-Cyano-bifenyl-4-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (79) ; 4-(4'-Metoksy-bifenyl-4-yloksyme1yl)-furan-2-karboksylsyre (80) ; 4-(Dibenzofuran-3-yloksyme1yl)-furan-2-karboksylsyre (81);
4- (Bifenyl-4-yloksymetyl)-5-isopropyl-furan-2-karboksylsyre (85);
5- Isopropyl-4-(4'-metoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (86); 4-(Dibenzofuran-3-yloksymetyl)-5-isopropyl-furan-2-karboksylsyre (87); 4-(Bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-trifluorme1yl-furan-2-karboksylsyre (90); 4-(Bifenyl-3-yloksymetyl)-5- -furan-2- karboksylsyre (91); 4-(Dibenzofuran-2-yloksyme1yl)-5-trifluorme1yl-furan-2-karboksylsyre (92); 4-(4'-Cyano-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-trifluometyl-furan-2-karboksylsyre (93); 4-(4'-Metoksy-bifenyl-4-yloksyrnetyl)-5-trifluormetyl-furan-2-karboksylsyre (94); 4-(Dibenzofuran-3-yloksymetyl)-5-trifluormetyl-furan-2- karboksylsyre (95); 4-(3^4'-Dimetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (96); 4-(4'-Etoksy-bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre(98); 4-(2'-KJor-bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-karboksylsyre (99);
4- (<2>^6'-Difluor-bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-karboksylsyre (100);
5- Metyl-4-(2'-trifluormetyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (102);
4- (3'-Fluor-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (104);
5- Me1yl-4-(2'-me1ylsulfanyl-bifenyl-4-yloksyme1yl)-furan-2-karboksylsyre (105);
4- (<3>^4'-Dimetoksy-bifenyl-3-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-karboksylsyre (108);
5- Metyl-4-(3'-trifluormetyl-bifenyl-3-yloksymetyl)-25 furan-2-karboksylsyre (109);
4- (4'-Hydroksyme1yl-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-me1yl-furan-2-karboksylsyre (110);
5- Me1yl-4-(4'-me1ylsulfanyl-bifenyl-4-yloksyme1yl)-furan-2-karboksylsyre (111); 4-(3'-Hydroksy-bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (112);
4- (4'-Dimetylamino-bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan 2-karboksylsyre (113);
5- Metyl-4-(4'-trifluormetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (114); 5-Metyl-4-(2'-trifluormetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (115); 4-(3'-Metoksy-bifenyl-4-ylolMyme1yl)-5-me1yl-furan-2-karboksylsyre (116); 4-(3'-Ace1yl-bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (117); 4-(4'-Fluor-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (118); N-4-(4'-Metoksy-bifen-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-karbonyl]-dimety laminosulfonamid (122); 4-(2'-Metoksy-bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-karboksylsyre (126); N-[4-(2'-Metoksy-bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (127);
4- (4'-Difluormetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-me1ylfuran-2-karboksylsyre (129); N-[4-(4'-Difluormetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metylfuran-2-karbonyl]-benzensulfonamid (130); 3,5-Dimetyl-isoksazol-4-sulfonsyre [4-(4-difluormetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (131); N-{4-[4-(5-Metoksy-pyridin-2-yl)-fenoksymetyl]-5-metylfuran-2-karbonyl} -benzensulfonamid (132); 3,5-Dimetyl-isoksazol-4-sulfonsyre {4-[4-(5-metoksypyridin-2-yl)-fenoksymetyl]-5 -mety l-furan-2-karbonyl} - amid (133); N-{4-[4-(5-Metoksy-pyridin-2-yl)-fenoksymetyl]-5-metylfuran-2-karbonyl} -2-metyl-benzensulfonamid (134); N- {4- [4-(5 -Metoksy-1 -oksy-pyridin-2 -y l)-fenoksymety 1] -5 - metyl-furan-2-karbonyl}-benzensulfonamid (135);
5- Metyl-4-(4-pyrimidin-2-yl-fenoksymetyl)-furan-2-karboksylsyre (137); N-[5-Metyl-4-(4-pyrimidin-2-yl-fenoksymetyl)-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (138); 4-(2',4'-Dimetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karboksylsyre (140); N-[4-(2',4'-Dimetoksy-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metylfuran-2-karbonyl]-benzensulfonamid (141); 3,5-Dimetyl-isoksazol-4-sulfonsyre [4-(2',4'-dimetoksybifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (142); 4-(4'-Metoksy-2'-metyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metylfuran-2-karboksylsyre (144); N-[4-(4'-Metoksy-2'-metyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metylfuran-2-karbonyl]-benzensulfonamid (145); 3,5-Dimetyl-isoksazol-4-sulfonsyre [4-(4'-metoksy-2'-metyl-bifenyl-4-yloksymetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-amid (146); 5-[4-(Bifenyl-4-yloksyme1yl)-5-me1yl-furan-2-yl]-lH-tetrazol (149); 4-(4'-Difluormetoksy-bifenyl-4-ylsulfanylme1yl)-5-me1ylfuran-2-karboksylsyre (153); N-[4-(4'-Difluormetoksy-bifenyl-4-ylsulfanylmetyl)-5-metyl-furan-2-karbony l]-2-mety 1-benzensulfonamid (154); N-[4-(4'-Difluormetoksy-bifenyl-4-ylsulfanylmetyl)-5-me1yl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (155); N-[4-(4'-Difluorrnetoksy-bifenyl-4-sulfinylmetyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-2-metyl-benzensulfonamid (156); N-[4-(4'-Dilfuormetoksy-bifenyl-4-sulfonylmetyl)-5-me1yl-furan-2-karbonyl]-2-metyl-benzensulfonamid (156a); 4-(Bifenyl-4-ylaminome1yl)-5-me1yl-furan-2-karboksylsyre( 160); N-[4-(Bifenyl-4-ylaminometyl)-5-metyl-furan-2-karbonyl]-benzensulfonamid (161); N-[4-(Bifenyl-4-ylammome1yl)-5-me1yl-furan-2-karbonyl]-2-mety 1-benzensulfonamid (162); N-(4-{[4-(5-Metoksy-pyridin-2-yl)-fenylamino]-metyl}-5-metyl-furan-2-karbonyl)-2-mety 1-benzensulfonamid (167); 4-[(4'-Difluormetoksy-bifenyl-4-ylamino)-me1yl]-5-me1ylfuran-2-karboksylsyre (171); N-{4-[(4'-Difluormetoksy-bifenyl-4-ylamino)-metyl]-5-metyl-furan-2-karbony 1} -benzensulfonamid (172); N-{4-[(4'-Difluormetoksy-bifenyl-4-ylamino)-metyl]-5-metyl-furan-2-karbonyl} -2-mety 1-benzensulfonamid (173); 3,5-Dimetyl-isoksazol-4-sulfonsyre {4-[(4'-difluormetoksy-bifenyl-4-ylamino)-metyl]-5-metyl-furan-2-karbonyl} -amid (174);
4- {[(4'-Difluormetoksy-bifenyl-4-yl)-metyl-amino]-metyl} -5-metyl-furan-2-karboksylsyre (176);og N-(4- {[(4'-Difluormetoksy-bifenyl-4-yl)-metyl-amino]-metyl}-5-metyl-furan-2-karbonyl)-2-metylbenzensulfonamid (177) eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et salt derav.
16. Forbindelse i følge krav 15, som er N-{4-[4-(5-metoksy-pyridin-2-yl)-fenoksymetyl]-5-metyl-furan-2-karbonyl}-2-mety 1-benzensulfonamid (134) av formelen:
eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, solvat av et salt derav.
17. Forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 2 til 16 eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et salt derav, for anvendelse i terapeutisk behandling.
18. Farmasøytisk sammensetning omfattende en forbindelse i følge et hvilket som helst av krav 1 til 16 eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et salt derav, sammen med en farmaøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel.
19. Anvendelse av en forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 16 eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller solvat av et salt derav, for fremstilling av et medikament for behandling av en tilstand valgt fra: smerte; inflammatorisk sykdom, cancer, bensykdommer som involverer endret bendannelse eller -resorpsjon; myometriale og endometriale lidelser; gastrointestinal sykdom; immunologiske lidelser; sykdommer med anormal platefunksjon; impotens, erektil dysfunksjon og kvinnelig seksuell dysfunksjon; hårvekstlidelser; søvnforstyrrelser; kardiovaskulære sykdommer og sjokktilstander assosiert med hypotensjon; neurodegenerative lidelser; for forebyggelse av neuronal skade etter slag, hjertestans, kardiopulmonær bypass, traumatisk hjerneskade eller ryggmargskade; tinnitus; avhengighet; og komplikasjoner ved diabetes; eller hvor forbindelsen med formel (I) anvendes som et diuretisk middel.
20. Anvendelse i følge krav 19, hvor tilstanden som lettes ved antagonisme av EP4reseptoren er en primær hodepinelidelse.
21. Anvendelse i følge krav 19, hvor tilstanden som lettes ved antagonisme av en EP4reseptor er migrene.
22. Forbindelse for anvendelse i følge krav 1, forbindelse i følge et hvilket som helst av kravene 2 til 16, farmasøytisk sammensetning i følge krav 17 eller anvendelsen i følge et hvilket som helst av krav 9 til 20, hvor solvatet er et hydrat.
NO20053971A 2003-01-29 2005-08-25 EP4 reseptor antagonister, andvendelse derav og farmasoytisk sammensetning inneholdende en slik forbindelse NO332420B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0302094.8A GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-01-29 EP4 receptor antagonists
US44387203P 2003-01-31 2003-01-31
US50952103P 2003-10-09 2003-10-09
PCT/GB2004/000347 WO2004067524A1 (en) 2003-01-29 2004-01-29 Ep4 receptor antagonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20053971D0 NO20053971D0 (no) 2005-08-25
NO20053971L NO20053971L (no) 2005-10-31
NO332420B1 true NO332420B1 (no) 2012-09-17

Family

ID=32830360

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20053971A NO332420B1 (no) 2003-01-29 2005-08-25 EP4 reseptor antagonister, andvendelse derav og farmasoytisk sammensetning inneholdende en slik forbindelse

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP1603893B1 (no)
JP (1) JP5015586B2 (no)
KR (1) KR101094003B1 (no)
CN (1) CN100408570C (no)
AT (1) ATE396182T1 (no)
AU (1) AU2004207675B2 (no)
CA (1) CA2514220C (no)
DE (1) DE602004013938D1 (no)
DK (1) DK1603893T3 (no)
ES (1) ES2308139T3 (no)
NO (1) NO332420B1 (no)
PT (1) PT1603893E (no)
WO (1) WO2004067524A1 (no)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7355049B2 (en) 2003-06-24 2008-04-08 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryloxymethylarenecarboxylic acids as glycogen synthase activator
GB0416730D0 (en) 2004-07-27 2004-09-01 Novartis Ag Organic compounds
US7524870B2 (en) * 2004-12-03 2009-04-28 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryloxymethylarenecarboxylic acids as glycogen synthase activators
GB0507298D0 (en) 2005-04-11 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
UY30121A1 (es) 2006-02-03 2007-08-31 Glaxo Group Ltd Nuevos compuestos
BRPI0720254A2 (pt) 2006-12-15 2014-01-07 Glaxo Group Ltd Derivados de benzamida como agonistas do receptor ep4
GB0721611D0 (en) 2007-11-02 2007-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2011003300A1 (zh) 2009-07-09 2011-01-13 中国科学技术大学 羟甲基糠醛的制备方法
CN101367783A (zh) 2008-10-10 2009-02-18 中国科学技术大学 5-羟甲基糠醛的制备方法
JPWO2010087425A1 (ja) 2009-01-30 2012-08-02 国立大学法人京都大学 前立腺癌の進行抑制剤および進行抑制方法
EP2538978B1 (en) * 2010-02-22 2016-09-07 RaQualia Pharma Inc. Use of an ep4 receptor antagonist in the treatment of allergic contact dermatitis and psoriasis
BR112013000925A2 (pt) 2010-07-15 2020-12-01 Bayer Intellectual Property Gmbh compostos heterocíclicos como pesticidas
CN102718734A (zh) * 2012-05-31 2012-10-10 中国科学技术大学 一种4-羟甲基糠酸和2,4-呋喃二甲酸的制备方法
UA115576C2 (uk) 2012-12-06 2017-11-27 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4
CA2907049C (en) 2013-03-19 2021-08-10 Askat Inc. Use of ep4 receptor antagonists in the treatment of cartilage disease
US10391086B2 (en) 2013-03-19 2019-08-27 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists in the treatment of cartilage disease
TW201607943A (zh) 2013-12-19 2016-03-01 拜耳製藥公司 作為ｅｐ４配體之新穎苯并咪唑衍生物
CR20180323A (es) 2015-11-20 2018-08-06 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2
WO2018162562A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of an ep4 antagonist for the treatment of inflammatory pain
WO2018210987A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Benzofurane and benzothiophene derivatives as pge2 receptor modulators
CA3063788A1 (en) 2017-05-18 2018-11-22 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidine derivatives
DK3625228T3 (da) 2017-05-18 2021-10-11 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimidinderivater som pge2-receptormodulatorer
UA124748C2 (uk) 2017-05-18 2021-11-10 Ідорсія Фармасьютікалз Лтд N-заміщені індольні похідні
AR111941A1 (es) 2017-05-18 2019-09-04 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Derivados de pirimidina como moduladores del receptor de pge2
WO2019038156A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft USE OF AN EP4 ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF ARTHRITIS
JPWO2022102731A1 (no) 2020-11-13 2022-05-19

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6462708A (en) * 1987-09-03 1989-03-09 Mitsubishi Electric Corp Numerical controller
US5428037A (en) * 1993-04-09 1995-06-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Heterocyclic derivatives in the treatment of Ischaemia and related diseases
EP1067109B1 (en) * 1998-03-10 2009-12-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP2001062708A (ja) * 1999-08-24 2001-03-13 Ibiden Co Ltd ウェハ研磨装置用テーブル
ATE470662T1 (de) * 2000-11-20 2010-06-15 Biovitrum Ab Publ Piperazinylpyrazinverbindungen als agonisten oder antagonisten am serotonin-5ht-2-rezeptor
US6700025B2 (en) * 2001-01-05 2004-03-02 United Therapeutics Corporation Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives
DE60220255T2 (de) * 2001-03-12 2008-01-17 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. N-phenylarylsulfonamidverbindung, arzneimittel, das diese verbindung als wirkstoff enthält, zwischenprodukt für die verbindung und verfahren zu dessen herstellung
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN100408570C (zh) 2008-08-06
EP1603893A1 (en) 2005-12-14
KR20050097966A (ko) 2005-10-10
CA2514220C (en) 2012-02-28
JP5015586B2 (ja) 2012-08-29
AU2004207675B2 (en) 2010-05-20
CN1761657A (zh) 2006-04-19
NO20053971L (no) 2005-10-31
ES2308139T3 (es) 2008-12-01
NO20053971D0 (no) 2005-08-25
WO2004067524A1 (en) 2004-08-12
KR101094003B1 (ko) 2011-12-15
EP1603893B1 (en) 2008-05-21
JP2006516600A (ja) 2006-07-06
DK1603893T3 (da) 2008-09-08
CA2514220A1 (en) 2004-08-12
PT1603893E (pt) 2008-08-21
ATE396182T1 (de) 2008-06-15
AU2004207675A1 (en) 2004-08-12
DE602004013938D1 (de) 2008-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332420B1 (no) EP4 reseptor antagonister, andvendelse derav og farmasoytisk sammensetning inneholdende en slik forbindelse
JP5583694B2 (ja) Ｃｂ２受容体を調節するピロリジン化合物
ES2376668T3 (es) Derivado de imidazol.
JP5756800B2 (ja) Ｃｂ２受容体を調節するアゼチジン２−カルボキサミド誘導体
JP5749162B2 (ja) Ｃｂ２受容体を調節するスルホン化合物
CA2731196A1 (en) Benzazepine derivatives and their use as hstamine h3 antagonists
JP2010053151A (ja) Ｃｘｃ−ケモカインレセプターリガンドとしての３，４−ジ−置換シクロブテン−１，２−ジオン
JP2011503080A (ja) Ｃｂ２受容体を調節する化合物
AU2004281225B2 (en) Furan derivatives as EP4 receptor antagonists
EP1928833B1 (en) Novel quinoline compounds capable of binding at the cb2 receptor
KR20150106895A (ko) Ship1 조절제 및 그와 관련된 방법
WO2005051381A1 (en) Substituted urea-octatydroindols as antagonists of melanin concentrating hormone receptor 1 (MCH1R)
US7858644B2 (en) EP4 receptor antagonists
JPWO2012033195A1 (ja) 複素環化合物
JP2019524750A (ja) 置換ｎ−［２−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−２−（１，３−チアゾール−５−イル）エチル］ベンズアミドおよびｎ−［２−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イル）−２−（１，３−チアゾール−５−イル）エチル］ベンズアミド誘導体ｐ２ｘ７受容体アンタゴニスト
Oxford et al. EP 4 receptor antagonists
Clark et al. EP 4 receptor antagonists
Clark et al. Furan derivatives as EP 4 receptor antagonists
KR20060097028A (ko) Ｅｐ4 수용체 길항제로서 푸란 유도체
WO2005097113A2 (en) 5-ht2b receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: ASTERAND UK ACQUISITION LTD, GB

MM1K Lapsed by not paying the annual fees