JPWO2012033195A1 - 複素環化合物 - Google Patents

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知紘 三池
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正恭 笠井
弘明 白波瀬
弘明 白波瀬
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Abstract

本発明は、ＰＰＡＲγ部分アゴニスト作用、ＰＰＡＲγモジュレーター作用、またはＰＰＡＲγ拮抗作用を有することにより血糖低下作用、血中脂質低下作用、インスリン抵抗性改善作用を示す化合物として、一般式（Ｉ）：[式中の各記号は、明細書の記載と同意義である。]で表される新規複素環化合物またその医薬上許容される塩を見出したものであり、当該化合物を含有する医薬は、副作用が少なく安全性の高い糖尿病、メタボリックシンドローム等の予防および治療薬として、提供される。

Description

本発明は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）部分アゴニスト作用、ＰＰＡＲγモジュレーター作用あるいはＰＰＡＲγ拮抗作用を有し、血糖低下作用、血中脂質低下作用、インスリン抵抗性改善作用を示す新規複素環化合物およびその医薬上許容される塩に関する。また、本発明は、上記新規複素環化合物およびその医薬上許容される塩を含有してなる医薬組成物に関する。さらに、本発明は、上記新規複素環化合物およびその医薬上許容される塩を含有してなる糖尿病治療剤、抗高血糖症剤、抗高脂血症剤、インスリン抵抗性改善剤、糖尿病合併症治療剤、耐糖能不全改善剤、抗動脈硬化症剤、抗肥満剤、抗炎症剤、骨粗鬆症治療剤、ＰＰＡＲ媒介疾患の予防・治療剤およびメタボリックシンドロームの予防・治療剤に関する。
ＰＰＡＲγは、核内ホルモン受容体スーパーファミリーに属し、脂肪細胞の分化、脂質及びグルコース代謝、炎症性応答、並びにエネルギーホメオスタシスにおける重要なレギュレーターとして機能している。ＰＰＡＲγはレチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とヘテロ二量体を形成し、ペルオキシソーム増殖因子応答エレメント（ＰＰＲＥ）に結合し転写を活性化する。
近年、ＰＰＡＲγに作用するリガンドが、２型糖尿病、高インスリン血症、脂質代謝異常、肥満、高血圧、動脈硬化症、インスリン抵抗性等のメタボリックシンドロームに関連する疾患の予防や治療に有用であることが明らかとなってきている（非特許文献１、２）。また、ＰＰＡＲγに作用するリガンドは、炎症性サイトカインの産生を抑制することから炎症性疾患（非特許文献３、４）、アポトーシスを誘導し癌細胞の増殖を抑制することから癌（非特許文献５）の予防や治療にも有用である。さらに骨粗鬆症等の骨疾患（特許文献１、２）の予防や治療にも有用である。
ＰＰＡＲγを活性化するリガンドの具体例としては、ピオグリタゾン、ロジグリタゾンなどのチアゾリジンジオン誘導体やファルグリタザールなどのカルボン酸誘導体がいくつか報告されている（非特許文献６、７、特許文献３、４、５、６、７、８）。
現在、２型糖尿病治療薬として臨床で使用されているピオグリタゾンやロジグリタゾンはＰＰＡＲγアゴニスト活性を示し、これにより末梢組織におけるインスリン抵抗性を改善することで低血糖を引き起こすことなく血糖低下作用を示す。しかしながら、体重増加、体液貯留、血液希釈、浮腫および心肥大などの重篤な副作用を引き起こすことが報告されている。また、ファルグリタザールも臨床試験において体液貯留による浮腫の発生を回避できず開発が断念されており、これらの副作用を軽減した、より安全性の高い糖尿病治療薬の開発が望まれている。
特開２００２−３３２２６６号公報 特表２００２−５２９４５８号公報 米国特許第４６８７７７７号明細書 米国特許第５００２９５３号明細書 国際公開第９８／００４０３号パンフレット 国際公開第０１／０４０１９２号パンフレット 国際公開第０２／０９６８８０号パンフレット 国際公開第０２／０９６９０４号パンフレット
Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ, ５３， ４０９-４３５， ２００２ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, ４３， ５２７-５５０， ２０００ Ｎａｔｕｒｅ, ３９１， ７９-８２， １９９８ Ｎａｔｕｒｅ, ３９１， ８２-８６， １９９８ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ, ２７０， ４００-４０５， ２０００ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, ４１， ５０２０-５０３６， １９９８ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ８, １４８３-１５０７， ２００８
本発明の課題は、ＰＰＡＲγ部分アゴニスト作用、ＰＰＡＲγモジュレーター作用あるいはＰＰＡＲγ拮抗作用を有し、血糖低下作用、血中脂質低下作用、インスリン抵抗性改善作用を示し、体液貯留、浮腫、心肥大などの副作用が少なく安全性の高い糖尿病治療薬を提供することである。本発明は、また、ＰＰＡＲγ活性化、ＰＰＡＲγモジュレーター作用あるいはＰＰＡＲγ拮抗作用により、症状を緩和させることができる他の疾患、例えば、動脈硬化、肥満、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患、クローン病、骨粗鬆症、冠動脈疾患等の予防及び／又は治療薬を提供することも目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、新規な構造を有する一般式（Ｉ）：
Figure 2012033195
｛式中、
Ｒ１は、−ＣＯＲ３（式中、Ｒ３は−ＯＨ、−ＮＨ２またはＲ４ＳＯ２ＮＨ−（式中、Ｒ４はアルキルまたはアリールを示す）を示す）、−ＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は−ＮＨ２、またはＲ４ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ４はアルキルまたはアリールを示す）を示す）、−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル、Ｒ４ＣＯ−、またはＲ４ＳＯ２−を示す）、ニトリル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを示し、
Ｒ２は、アルキル、アラルキル、アリール、または−ＣＯＲ８（式中、Ｒ８は低級アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＲ９または−Ｃ≡ＣＲ９（式中、Ｒ９は低級アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはフッ素原子で置換されていてもよいヘテロアリールを示す）を示す）を示し、
Ｙは、置換されていてもよいヘテロアリールを示し、
Ａは、単結合、アルキレン、アルケニレン、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、シクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンを示し、
Ｂは、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、
ｎは、１〜４を示す｝
で表される新規複素環化合物またはその医薬上許容される塩が、ＰＰＡＲγ部分アゴニスト活性、ＰＰＡＲγモジュレーター作用あるいはＰＰＡＲγ拮抗作用を有すること、かかる作用により血糖低下作用、血中脂質低下作用、インスリン抵抗性改善作用等を示すことから医薬として極めて優れた化合物であることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
[１] 一般式（Ｉ）：
Figure 2012033195
｛式中、
Ｒ１は、−ＣＯＲ３（式中、Ｒ３は−ＯＨ、−ＮＨ２またはＲ４ＳＯ２ＮＨ−（式中、Ｒ４は、アルキルまたはアリールを示す）を示す）、−ＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は、−ＮＨ２またはＲ４ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ４はアルキルまたはアリールを示す）を示す）、−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル、Ｒ４ＣＯ−またはＲ４ＳＯ２−を示す）、ニトリル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ２は、アルキル、アラルキル、アリールまたは−ＣＯＲ８（式中、Ｒ８は低級アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＲ９または−Ｃ≡ＣＲ９（式中、Ｒ９は低級アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはフッ素原子で置換されていてもよいヘテロアリールを示す）を示す）を示し、
Ｙは、置換されていてもよいヘテロアリールを示し、
Ａは、単結合、アルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンを示し、
Ｂは、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、
ｎは、１〜４を示す｝
で表される複素環化合物またはその医薬上許容される塩、
[２] 一般式（Ｉ）中、
Ｒ２が、−ＣＯＲ８（式中、Ｒ８は、前記と同意義を示す）である、
上記［１］に記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩、
[３] 一般式（Ｉ）中、
Ｙが、
Figure 2012033195
または
Figure 2012033195
（式中、Ｒ１０は、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されていてもよいインダン環、または−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、水素原子またはアルキルを示す）であり、
Ｒ１１は、水素原子または低級アルキルであり、
Ｒ１２は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を示す）である、
上記［１］または［２］に記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩、
[４] 一般式（Ｉ）中、
Ｙが、
Figure 2012033195
（式中、Ｒ１０は、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されていてもよいインダン環または−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、水素原子またはアルキルを示す）であり、
Ｒ１１は、水素原子または低級アルキルを示す）である、
上記［１］〜［３］のいずれか一つに記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩、
[５] 一般式（Ｉ）中、
Ｙが、
Figure 2012033195
（式中、Ｒ１０は、ヘテロシクリルまたは−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、水素原子またはアルキルを示す）を示し、Ｒ１１は低級アルキルを示す）である、
上記［１］〜［４］のいずれか一つに記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩、
[６] 一般式（Ｉ）中、
Ａが、単結合、アルキレン、アルケニレン、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、１，４−フェニレン、２，５−フリレン、または１，４−ピペリジニレンである、
上記［１］〜［５］のいずれか一つに記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩、
[７] 一般式（Ｉ）中、
Ａが、単結合、アルキレン、またはアルケニレンである、
上記［１］〜［６］のいずれか一つに記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩、
[８] 一般式（Ｉ）中、
Ａが、単結合である、
上記［１］〜［７］のいずれか一つに記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩、
[９] 一般式（Ｉ）中、
Ｒ１が、−ＣＯ２Ｈ、
Figure 2012033195
、
Figure 2012033195
または
Figure 2012033195
である、
上記［１］〜［８］のいずれか一つに記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩、
[１０] 一般式（Ｉ）中、
Ｒ１が、
Figure 2012033195
である、
上記［１］〜［９］のいずれか一つに記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩、
[１１] 一般式（Ｉ）中、
Ｂが、酸素原子であり、
ｎが、１である、
上記［１］〜［１０］のいずれか一つに記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩、
[１２] 一般式（Ｉ）中、
Ｒ２が、−ＣＯＲ８（式中、Ｒ８は−ＣＨ＝ＣＨＲ９（式中、Ｒ９はアルケニルまたはヘテロアリールを示す）を示す）である、
上記［１］〜［１１］のいずれか一つに記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩、
[１３] 一般式（Ｉ）中、
Ａが、テトラヒドロイソキノリン骨格の６位に結合した上記［１２］に記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩、
[１４] 一般式（Ｉ）中、
Ｂが、テトラヒドロイソキノリン骨格の７位に結合した上記［１２］または［１３］に記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩、
[１５] 一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（１）２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
（２）７−（２−シクロペンチル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
（３）７−［２−（シクロヘキサ−１−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
（４）７−（２−ジエチルアミノ−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
（５）２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（５−メチル−２−ピペリジン−１−イルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
（６）２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（３−ピロリン−１−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
（７）２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（５−メチル−２−チアゾリジン−３−イルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、または
（８）７−［２−シクロペンタ−３−エニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンのいずれかである上記［１］に記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩、
[１６] 一般式（Ｉ）で表される化合物が、
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである上記［１］に記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩、
[１７] 一般式（Ｉ）で表される化合物が、
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（３−ピロリン−１−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである上記［１］に記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩、
[１８] 一般式（Ｉ）で表される化合物が、
７−［２−シクロペンタ−３−エニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである上記［１］に記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩、
[１９] 上記［１］〜［１８］のいずれか一つに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物、
[２０] 上記［１］〜［１８］のいずれか一つに記載の化合物を有効成分として含有するＰＰＡＲγ活性化剤、
[２１] 上記［１］〜［１８］のいずれか一つに記載の化合物を有効成分として含有するＰＰＡＲγ部分アゴニスト、
[２２] 上記［１］〜［１８］のいずれか一つに記載の化合物を有効成分として含有するＰＰＡＲγモジュレーター、
[２３] 上記［２０］〜［２２］のいずれか一つに記載のＰＰＡＲγ活性化剤、ＰＰＡＲγ部分アゴニスト、またはＰＰＡＲγモジュレーターを有効成分として含有する医薬、
[２４] ＰＰＡＲγの関与する疾患の予防または治療のための上記［１９］に記載の医薬、
[２５] ＰＰＡＲγの関与する疾患が、糖尿病、高血糖症、高脂血症、インスリン抵抗、糖尿病合併症、耐糖能不全、動脈硬化症、肥満、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患、クローン病、骨粗鬆症または冠動脈疾患である、上記［２４］に記載の医薬、
[２６] 糖尿病、高血糖症、高脂血症、インスリン抵抗、糖尿病合併症、および耐糖能不全からなる群より選ばれる疾患の予防または治療のための上記［１９］に記載の医薬組成物、
[２７] 動脈硬化症、肥満、骨粗鬆症、炎症性疾患およびメタボリックシンドロームからなる群より選ばれる疾患の予防または治療のための上記［１９］に記載の医薬組成物、に関する。
本発明の上記一般式（Ｉ）で表される複素環化合物およびその医薬上許容される塩（以下、「本発明の複素環化合物（Ｉ）」または「本発明化合物」と略記することもある。）は、ＰＰＡＲγ部分アゴニスト作用、ＰＰＡＲγモジュレーター作用またはＰＰＡＲγ拮抗作用を有することから、血糖低下作用、血中脂質低下作用、インスリン抵抗性改善作用を示し、糖尿病治療剤、抗高血糖症剤、抗高脂血症剤、インスリン抵抗性改善剤、糖尿病合併症治療剤、耐糖能不全改善剤として有用である。また、本発明化合物は、抗動脈硬化症剤、抗肥満剤、骨粗鬆症治療剤、抗炎症剤、ＰＰＡＲ媒介疾患の予防・治療剤およびメタボリックシンドロームの予防・治療剤としても有用である。また、本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、体液貯留、浮腫、心肥大等の副作用が少ないことから、安全性の高い糖尿病治療薬となり得る。
本発明について以下に詳細に説明する。
本明細書中に用いられている用語および各記号の定義について、以下に説明する。
本明細書における「ＰＰＡＲγ部分アゴニスト」とは、ＰＰＡＲγ受容体に結合しアゴニスト活性を示すが、完全なアゴニストよりは作用が弱い化合物を意味する。当該化合物は受容体の作用点でＰＰＡＲγ完全アゴニストと競合的に結合し、アンタゴニスト活性も同時に有する薬剤である。また、「ＰＰＡＲ媒介疾患」とは、ＰＰＡＲγが関与する疾患であって、ＰＰＡＲγ部分アゴニスト作用、ＰＰＡＲγモジュレーター作用またはＰＰＡＲγ拮抗作用により、症状を緩和させることができる疾患を意味する。当該疾患としては、例えば、糖尿病、高血糖症、高脂血症、インスリン抵抗、糖尿病合併症、耐糖能不全、動脈硬化症、肥満、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患、クローン病、骨粗鬆症、冠動脈疾患等が含まれる。
本明細書において、アルキル基等の有機基が「低級」とはその炭素数が１〜６であることをいう。なお、「低級」有機基の炭素数は１〜４が好ましい。
本明細書において、「ハロゲン」は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはフッ素原子である。
本明細書において、「アルキル」は、炭素数が１〜１０の直鎖状または分岐鎖状の１価の飽和炭化水素基を意味する。好適には、炭素数が１〜６の直鎖または分岐鎖アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、４−メチルペンチル、へキシルなどが挙げられ、更に好適には、炭素数が１〜４の直鎖または分岐鎖アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどである。
本明細書において、「ハロゲンで置換されていてもよいアルキル」は、前記「アルキル」基中の１以上の水素原子がハロゲンで置換されていてもよい基を意味する。好適には、例えばトリフルオロメチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、６，６，６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられ、更に好適には、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチルである。
本明細書において、「アルコキシ」は、前記「アルキル」基に酸素原子が結合した基、すなわち、炭素数が１〜１０の直鎖または分岐鎖アルコキシ基、を意味する。好適には、炭素数が１〜６の直鎖または分岐鎖アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、へキシルオキシなどが挙げられ、更に好適には、炭素数が１〜４の直鎖または分岐鎖アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。
本明細書において、「シクロアルキル」は、炭素数が３〜１２の１価の脂環式炭化水素基を意味する。好適には、炭素数が３〜１０の環状のアルキル基を示し、架橋していてもよい。例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどが挙げられ、更に好適には、炭素数が３〜６のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
本明細書において、「アルケニル」は、１個以上の炭素−炭素二重結合を有し、炭素数が２〜１０の直鎖状または分岐鎖状の１価の炭化水素基を意味する。好適には、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ブテン−２−イル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテン−２−イル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、５−ペンテニル、２−ペンテン−２−イル、２−ペンテン−３−イル、４−メチル−１−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニルなどが挙げられ、更に好適には、炭素数が３〜６の１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニルである。
本明細書において、「シクロアルケニル」は、１個以上の炭素−炭素二重結合を有し、炭素数が３〜１２の１価の脂環式炭化水素基を意味する。好適には、炭素数が３〜１０の環状のアルケニル基を示し、架橋していてもよく、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられ、更に好適には、炭素数が３〜６のシクロプロピペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルである。
本明細書において、「アルキニル」は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有し、炭素数が２〜１０の直鎖状または分岐鎖状の１価の炭化水素基を意味する。好適には、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどが挙げられ、更に好適には、エチニル、１−プロピニルなどである。
本明細書において、「アリール」は、１価の芳香族炭化水素基を意味する。好適には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インデニル、フルオレニル、アセナフチレニルなどが挙げられ、更に好適には、フェニルである。
本明細書において、「ヘテロアリール」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する１価の単環式芳香族複素環および縮合芳香族複素環を意味する。本発明における縮合芳香族複素環は２環系であり、両環にヘテロ原子を有していてもよい。好適な単環式芳香族複素環としては、５または６員環が挙げられ、好適な縮合芳香族複素環としては、複素環は５または６員環、ヘテロ原子を有さない環としては５または６員環が挙げられる。具体的には、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルなどの単環式芳香族複素環、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、フロ［２，３−ｂ］ピリジル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジル、ナフチリジニル、イミダゾピリジル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジルなどの縮合芳香族複素環が挙げられ、更に好適には、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリルである。
本明細書において、「ヘテロシクリル」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する単環式複素環およびオキソ又はチオキソで１または２個置換された複素環を意味する。複素環としては、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２，４−ジオキソチアゾリジニル、２，４−ジチオキソチアゾリジニル、４−オキソ−２−チオキソチアゾリジニル、２，４−ジオキソオキサゾリジニル、２，４−ジチオキソオキサゾリジニル、４−オキソ−２−チオキソオキサゾリジニル、５−オキソ［１，２，４］オキサジアゾリジニル、５−チオキソ［１，２，４］オキサジアゾリジニル、５−オキソ［１，２，４］チアジアゾリジニル、５−チオキソ［１，２，４］チアジアゾリジニル、２−オキソ［１，３，４］オキサジアゾリジニル、２−チオキソ［１，３，４］オキサジアゾリジニル、３−オキソ［１，２，４］トリアゾリジニル、３−チオキソ［１，２，４］トリアゾリジニルなどが挙げられ、好適には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、チアゾリジニル、ピペリジル、５−オキソ［１，２，４］オキサジアゾリジニル、５−チオキソ［１，２，４］オキサジアゾリジニルである。
本明細書において、「アラルキル」は、前記「アルキル」基に前記「アリール」基が結合した１価の基を意味する。アラルキルにおけるアリールは、好適には、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、アラルキルにおけるアルキルは、好適には、メチル、エチル、プロピル、ブチルなどが挙げられる。好適なアラルキルとしては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、１−（α−ナフチル）エチル、２−（α−ナフチル）エチル、１−（α−ナフチル）プロピル、β−ナフチルメチル、１−（β−ナフチル）エチル、２−（β−ナフチル）エチル、１−（β−ナフチル）プロピルなどが挙げられ、更に好適には、ベンジルである。
本明細書において、「シクロアルキルアルキル」は、前記「アルキル」基に前記「シクロアルキル」基が結合した１価の基を意味する。好適には、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル、シクロオクチルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘプチルプロピル、シクロオクチルプロピル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロペンチル、１−メチルシクロヘキシルなどが挙げられ、更に好適には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどである。
本明細書において、「シクロアルケニルアルキル」は、前記「アルキル」基に前記「シクロアルケニル」基が結合した１価の基を意味する。好適には、例えば１−シクロペンテニルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、１−シクロヘキセニルメチルなどが挙げられ、更に好適には、１−シクロペンテニルメチル、３−シクロペンテニルメチル、１−シクロヘキセニルメチルである。
本明細書において、「シクロアルキルアルキニル」は、前記「アルキニル」基に前記「シクロアルキル」基が結合した１価の基を意味する。好適には、例えばシクロプロピルエチニル、シクロブチルエチニル、シクロペンチルエチニル、シクロヘキシルエチニルなどが挙げられ、更に好適には、シクロプロピルエチニルである。
本明細書において、「アルキルチオ」は、前記「アルキル」基に硫黄原子が結合した基、すなわち、炭素数が１〜１０の直鎖または分岐鎖アルキルチオ基、を意味する。好適には、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、へキシルチオ、５−メチルペンチルチオなどが挙げられ、更に好適には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオである。
本明細書において、「アルキルチオアルキル」は、前記「アルキル」基に前記「アルキルチオ」基が結合した１価の基を意味する。好適には、例えばメチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、メチルチオブチル、メチルチオペンチル、メチルチオヘキシル、エチルチオメチル、エチルチオエチル、エチルチオプロピル、エチルチオブチル、エチルチオペンチル、エチルチオヘキシル、プロピルチオメチル、プロピルチオエチル、プロピルチオプロピル、プロピルチオブチル、プロピルチオペンチル、プロピルチオヘキシル、ブチルチオメチル、ブチルチオエチル、ブチルチオプロピル、ブチルチオブチル、ブチルチオペンチル、ブチルチオヘキシルなどが挙げられ、更に好適には、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチルである。
本明細書において、「アルキレン」は、炭素数が１〜１０の直鎖状または分岐鎖状の２価の飽和炭化水素基を意味する。好適には、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレンなどが挙げられ、特に好適には、メチレン、エチレンである。
本明細書において、「アルケニレン」は、１個以上の炭素−炭素二重結合を有し、炭素数が２〜１０の直鎖状または分岐鎖状の２価の炭化水素基を意味する。好適には、例えば、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレンなどが挙げられ、特に好適には、エテニレンである。
本明細書において、「シクロアルキレン」は、炭素数が３〜１２の２価の脂環式炭化水素基を意味する。好適には、炭素数が３〜１０の環状アルキレン基を意味する。好適には、例えばシクロプロピル−１，１−ジイル、シクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイル、シクロオクチル−１，５−ジイルなどが挙げられ、更に好適には、炭素数が３〜６のシクロプロピル−１，２−ジイル、シクロブチル−１，２−ジイル、シクロペンチル−１，３−ジイル、シクロヘキシル−１，４−ジイルである。
本明細書において、「アリーレン」は、２価の芳香族炭化水素基を意味する。好適には、ベンゼン−１，４−ジイル（以下、１，４−フェニレンともいう。）、ベンゼン−１，３−ジイル、ベンゼン−１，２−ジイル、ナフタレン−１，８−ジイル、アントラセン−１，４−ジイルなどが挙げられ、更に好適には、１，４−フェニレンである。
本明細書において、「ヘテロアリーレン」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する２価の単環式芳香族複素環基および縮合芳香族複素環基を意味する。好適には、フラン−２，５−ジイル（以下、２，５−フリレンともいう。）、チオフェン−２，４−ジイル、チオフェン−２，５−ジイル（以下、２，５−チエニレンともいう。）、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，３，４−チオジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チアゾール−２，４−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリジン−２，６−ジイル、キノリン−２，３−ジイル、インドリレン、ベンゾフリレンなどが挙げられ、更に好適には、２，５−フリレン、２，５−チエニレンである。
本明細書において、「ヘテロシクリレン」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択されるヘテロ原子を少なくとも１つ含有する２価の単環式複素環基を意味する。好適には、テトラヒドロフラン−２，５−ジイル、モルホリン−２，３−ジイル、モルホリン−２，４−ジイル、１，４−ジオキサン−２，３−ジイル、１，３−ジオキサン−２，４−ジイル、ピペリジン−２，４−ジイル、ピペリジン−１，４−ジイル、ピロリジン−１，３−ジイルなどが挙げられ、更に好適には、ピペリジン−１，４−ジイルである。
Ｒ６およびＲ７における「置換されていてもよいアルキル」における置換基としては、炭素数が１〜６の低級アルコキシ、ヒドロキシなどが挙げられる。置換された場合のアルキルとしては、好適には、例えばメトキシエチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどが挙げられ、更に好適には、ヒドロキシエチルである。
Ｒ９における「フッ素原子で置換されていてもよいヘテロアリール」としては、好適には、例えば５−フルオロフラン−２−イル、４−フルオロフラン−２−イル、５−フルオロチオフェン−２−イル、４−フルオロチオフェン−２−イルなどが挙げられ、更に好適には、５−フルオロフラン−２−イルである。
Ｙにおける「置換されていてもよいヘテロアリール」における置換基としては、置換されていてもよいアルキル（前記）、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル（後記）、シクロアルケニルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ハロゲン原子、置換されていてもよいアリール（後記）、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されていてもよいインダン環（後記）または−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、水素原子、アルキルを示す）が挙げられ、好適には、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されていてもよいインダン環または−ＮＲ１３Ｒ１４が挙げられる。
Ｒ１０における「置換されていてもよいシクロアルケニル」における置換基は、炭素数が１〜６の低級アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどが挙げられる。置換された場合のシクロアルケニルとしては、好適には、例えば１−メチル−３−シクロペンテニル、１−エチル−３−シクロペンテニル、１，３−ジメチル−３−シクロペンテニル、３，４−ジメチル−３−シクロペンテニル、１，３，４−トリメチル−３−シクロペンテニル、１−メチル−３−シクロヘキセニル、１−エチル−３−シクロヘキセニル、１，３−ジメチル−３−シクロヘキセニル、３，４−ジメチル−３−シクロヘキセニル、１，３，４−トリメチル−３−シクロヘキセニルなどが挙げられ、更に好適には、１−メチル−３−シクロペンテニル、１，３，４−トリメチル−３−シクロペンテニルである。
Ｒ１０における「置換されていてもよいアリール」における置換基としては、炭素数が１〜６の低級アルキル基、置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ基であり、好適には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシなどが挙げられる。「置換されていてもよいアリール」としては、好適には、例えば、メチルフェニル、ジメチルフェニル、トリメチルフェニル、エチルフェニル、プロピルフェニル、イソプロピルフェニル、ジメチルアミノフェニル、ジエチルアミノフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニルなどが挙げられ、更に好適には、ジメチルフェニル、イソプロピルフェニル、ジメチルアミノフェニルである。
Ｒ１０における「置換されていてもよいインダン環」における置換基は、炭素数が１〜６の低級アルキル基であり、好適には、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどが挙げられる。置換された場合のインダンとしては、好適には、例えば２−メチルインダン、２−エチルインダンなどが挙げられ、更に好適には、２−メチルインダンである。
（本発明の好ましい化合物の態様）
本発明の複素環化合物（Ｉ）における好ましい各置換基の組み合わせは、以下の通りである。
（１）一般式（Ｉ）：
Figure 2012033195
｛式中、
Ｒ１は、−ＣＯＲ３（式中、Ｒ３は−ＯＨ、−ＮＨ２またはＲ４ＳＯ２ＮＨ−（式中、Ｒ４は、アルキルまたはアリールを示す）を示す）、−ＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は、−ＮＨ２またはＲ４ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ４はアルキルまたはアリールを示す）を示す）、−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル、Ｒ４ＣＯ−またはＲ４ＳＯ２−を示す）、ニトリル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し、
Ｒ２は、アルキル、アラルキル、アリールまたは−ＣＯＲ８（式中、Ｒ８は低級アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＲ９または−Ｃ≡ＣＲ９（式中、Ｒ９は低級アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはフッ素原子で置換されていてもよいヘテロアリールを示す）を示す）を示し、
Ｙは、置換されていてもよいヘテロアリールを示し、
Ａは、単結合、アルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンを示し、
Ｂは、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、
ｎは、１〜４を示す｝
で表される複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
（２）一般式（Ｉ）中、
Ｒ１が、−ＣＯＲ３（式中のＲ３は、前記と同意義を示す）、−ＳＯ２Ｒ５（式中のＲ５は、前記と同意義を示す）、−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は、前記と同意義を示す）、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ２が、−ＣＯＲ８（式中、Ｒ８は、前記と同意義を示す）であり、
Ｙが、
Figure 2012033195
または
Figure 2012033195
（式中、Ｒ１０は、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されていてもよいインダン環、または−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、水素原子またはアルキルを示す）であり、
Ｒ１１は、水素原子または低級アルキルであり、
Ｒ１２は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を示す）であり、
Ａが、単結合、アルキレン、アルケニレン、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、１，４−フェニレン、２，５−フリレン、または１，４−ピペリジニレンであり、
Ｂが、−Ｏ−または−Ｓ−であり、
ｎが、１〜４である、
上記（１）記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
（３）一般式（Ｉ）中、
Ｒ１が、−ＣＯＲ３（式中、Ｒ３は、前記と同意義を示す）、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、
Ａが、単結合、アルキレンまたはアルケニレンである、
上記（２）記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
（４）一般式（Ｉ）中、
Ｒ１が、−ＣＯ２Ｈ、
Figure 2012033195
、
Figure 2012033195
または
Figure 2012033195
である、
上記（３）記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
（５）一般式（Ｉ）中、
Ａが、単結合であり、
Ｂが、酸素原子であり、
ｎが、１である、
上記（４）記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
（６）一般式（Ｉ）中、
Ｒ１が、
Figure 2012033195
であり、
Ｙが、
Figure 2012033195
（式中、Ｒ１０は、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されていてもよいインダン環または−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、水素原子またはアルキルを示す）であり、
Ｒ１１は、水素原子または低級アルキルを示す）である、
上記（５）記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
（７）一般式（Ｉ）中、
Ｒ２が、−ＣＯＲ８（式中、Ｒ８は−ＣＨ＝ＣＨＲ９（式中、Ｒ９はアルケニルまたはヘテロアリールを示す）を示す）である、
上記（６）記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
（８）一般式（Ｉ）中、
Ｙが、
Figure 2012033195
（式中、Ｒ１０はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アルキルチオ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されていてもよいインダン環または−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、水素原子またはアルキルを示す）を示し、Ｒ１１は低級アルキルを示す）である上記（７）記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
（９）一般式（Ｉ）中、
Ａが、テトラヒドロイソキノリン骨格の６位に結合した（８）記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
（１０）一般式（Ｉ）中、
Ｂが、テトラヒドロイソキノリン骨格の７位に結合した上記（９）記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
（１１）一般式（Ｉ）中、
Ｙが、
Figure 2012033195
（式中、Ｒ１０はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アルキルチオ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは置換されていてもよいインダン環を示し、
Ｒ１１は、低級アルキルを示す）である、
上記（１０）記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
（１２）一般式（Ｉ）中、
Ｙが、
Figure 2012033195
（式中、Ｒ１０は、ヘテロシクリルまたは−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、水素原子またはアルキルを示す）を示し、Ｒ１１は低級アルキルを示す）である、
上記（１０）記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
（１３）一般式（Ｉ）で表される化合物が、
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
７−（２−シクロペンチル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
７−［２−（シクロヘキサ−１−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
７−（２−ジエチルアミノ−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（５−メチル−２−ピペリジン−１−イルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（３−ピロリン−１−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（５−メチル−２−チアゾリジン−３−イルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンまたは
７−（２−シクロペンタ−３−エニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、のいずれかの新規複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
本発明の複素環化合物（Ｉ）は、医薬上許容される塩を形成していてもよい。本明細書における医薬上許容される塩とは、医薬上無毒性の塩であれば如何なるものであってもよい。複素環化合物（Ｉ）が、塩基性の基を有する場合は酸付加塩を形成することができるが、かかる酸付加塩を形成するための酸としては、塩基性部分と塩を形成し得、かつ医薬上許容される酸であれば特に制限はない。かかる酸としては塩酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。また、複素環化合物（Ｉ）がカルボキシル基などの酸性の基を有する場合は、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、有機塩基塩（例えばトリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩など）などを形成することができる。
（本発明化合物の製造方法）
本発明の複素環化合物（Ｉ）およびその医薬上許容される塩は、以下の製法のいずれかの方法により製造することができる。
（製法１）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１０、ＢおよびＸは前記と同意義であり、Ｒ１５は水素原子または低級アルキル、Ｒ１６はアミノ保護基を示し、Ｚはヒドロキシ、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）またはアルカンスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、アリールスルホニルオキシ（例えば、フェニルスルホニルオキシ、トリルスルホニルオキシなど）の脱離基を示す。〕
製法１は一般式（Ｉ）のＲ１がカルボン酸またはアシルスルホンアミド誘導体でＡが単結合である新規テトラヒドロイソキノリン化合物（Ｉａ）および（Ｉｂ）を製造する方法である。
Ｒ１６におけるアミノ保護基としては、例えばホルミル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、メトキシメチルオキシカルボニル、トリメチルシリル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−メチルスルホニルエチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（以下、Ｂｏｃともいう）、トリチルなどが挙げられる。
製法１は、一般式（３）を有する化合物（化合物（３））と一般式（１）を有する化合物（化合物（１））または一般式（２）を有する化合物（化合物（２））とを反応させることによって一般式（４）を有する化合物（化合物（４））を得、化合物（４）のアミノ保護基を自体公知の方法にて脱離し、一般式（５）を有する化合物（化合物（５））を得、得られた化合物（５）に一般式（６）を有する化合物（化合物（６））を反応させ、一般式（Ｉａ）を有する化合物（化合物（Ｉａ））を製造する方法および化合物（Ｉａ）とスルホンアミド誘導体を縮合剤および塩基の存在下反応させ化合物（Ｉｂ）を製造する方法である。
（製法１−ａ）
製法１において化合物（３）と化合物（１）との反応は、Ｚがヒドロキシ基である場合、光延反応（「Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」 ｂｙ Ｆｉｅｓｅｒ ＆ Ｆｉｅｓｅｒ， Ｖｏｌ．６， ６４５）などで例示されるような脱水反応に付すことによって行われる。反応は通常、溶媒の存在下でアゾ化合物類とホスフィン類とを用いることによって行なわれる。アゾ化合物類としては、例えばアゾジカルボン酸ジＣ１−４アルキル（例えば、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルなど）、アゾジカルボキサミド（例えば、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンなど）などが用いられる。ホスフィン類としては、トリアリールホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンなど）、トリＣ１−８アルキルホスフィン（例えば、トリ−ｎ−ブチルホスフィン、トリ−ｎ−ヘキシルホスフィン、トリ−ｎ−オクチルホスフィンなど）などが用いられる。当該反応において使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど、およびこれらの混合物などが挙げられる。化合物（３）の使用量は、特に限定はなく化合物（１）１モルに対して通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルであり、アゾ化合物類とホスフィン類の使用量は、それぞれ、化合物（１）１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、−３０から５０℃で、３０分から２０時間である。
（製法１−ｂ）
製法１において化合物（３）と化合物（１）または化合物（２）との反応は、Ｚがハロゲン原子またはアルカンスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、アリールスルホニルオキシ（例えば、フェニルスルホニルオキシ、トリルスルホニルオキシなど）の脱離基である場合、製法１−ａと同様の溶媒中、塩基の存在下で行われる。
当該反応において使用される塩基としては特に限定はなく、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなど）、水素化金属化合物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）などの無機塩基；アルカリ金属アルコラート（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなど）、アミン類（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の有機塩基が挙げられる。
化合物（３）の使用量は、特に限定はなく化合物（１）または（２）１モルに対して通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルであり、塩基の使用量は、それぞれ、化合物（１）または（２）１モルに対して、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
また、この反応において、溶媒中、塩基の存在下、触媒を用いることもできる。好適な溶媒はトルエンおよびベンゼンであり、触媒としては、例えば、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラエチルアンモニウムフルオリド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミドなどの四級アンモニウム塩、またはトリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミンが挙げられる。好ましくは、テトラエチルアンモニウムフルオリドまたはトリス［２−（２−メトキシエトキシ）エチル］アミンである。触媒の使用量は、化合物（１）または（２）１モルに対して、通常０．１〜１モル、好ましくは０．１〜０．５モルである。
反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、−３０から１５０℃で、３０分から２０時間である。
製法１において化合物（６）は遊離酸の形態だけでなく、塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、トリエチルアミン、ピリジンなどとの塩）や反応性誘導体（例えば、酸クロライド、酸ブロマイドなどの酸ハライド；酸無水物；ジアルキルリン酸などの置換リン酸、モノエチル炭酸などのアルキル炭酸との混合酸無水物；イミダゾールなどとのアミドである活性アミド；シアノメチルエステル、４−ニトロフェニルエステルなどのエステル）などとして当該反応に供される。
また、当該反応において化合物（６）を遊離酸または塩の状態で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を行うのが好ましく、縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのＮ，Ｎ’−ジ置換カルボジイミド類；１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミドなどのカルボジイミド化合物；Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾールなどのアゾライド化合物などが用いられる。上記縮合剤を用いた場合、反応は化合物（６）の反応性誘導体を経て反応が進行すると考えられる。
化合物（５）と化合物（６）の反応は、通常不活性溶媒中で行われる。該溶媒としては、具体的にはアセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド、ピリジンなど、またはこれらの混合物などが挙げられる。また、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウムなどの塩基を使用することができる。該塩基を使用する場合、化合物（５）１モルに対し、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。化合物（６）の使用量は、化合物（５）１モルに対し、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、−３０から１５０℃で、３０分から２０時間である。
化合物（１）のＲ１５は炭素数が１〜６のアルキル基である場合が好ましく、この場合、Ｒ１５が炭素数が１〜６のアルキル基である化合物（Ｉａ）が得られるが、自体公知の方法により加水分解し、Ｒ１５が水素原子である化合物（Ｉａ）に導くことができる。
Ｒ１５が水素原子である化合物（Ｉａ）とスルホンアミド誘導体（Ｒ４ＳＯ２ＮＨ２）との反応において使用される縮合剤としてはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのＮ，Ｎ’−ジ置換カルボジイミド類；１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミドなどのカルボジイミド化合物；Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾールなどのアゾライド化合物などが用いられ、塩基としては特に限定はなく、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなど）、水素化金属化合物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）などの無機塩基；アルカリ金属アルコラート（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなど）、アミン類（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンなど）の有機塩基が挙げられる。
（製法２）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１６、ＸおよびＺは前記と同意義である。〕
製法２は一般式（Ｉ）のＲ１がアミドでＡが単結合である新規テトラヒドロイソキノリン化合物（Ｉｃ）を製造する方法である。
一般式（８）を有する化合物（化合物（８））は、製法１における化合物（３）と化合物（１）との反応と同様の反応形態および反応条件で、化合物（３）と一般式（７）を有する化合物（化合物（７））とを反応させることにより製造することができる。
一般式（Ｉｃ）を有する化合物（化合物（Ｉｃ））は、化合物（８）のアミノ保護基を自体公知の方法にて脱離させ、一般式（９）を有する化合物（化合物（９））を得、得られた化合物（９）を製法１における化合物（５）と化合物（６）との反応と同様の反応形態および反応条件で化合物（６）と反応させることにより製造することができる。
（製法３）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１６、ＸおよびＺは前記と同意義である。〕
製法３は一般式（Ｉ）のＲ１がスルホンアミドまたはアシルスルホンアミドでＡが単結合である新規テトラヒドロイソキノリン化合物（Ｉｄ）および（Ｉｅ）を製造する方法である。
一般式（Ｉｄ）を有する化合物（化合物（Ｉｄ））は、製法２における化合物（７）から化合物（８）、（９）を経て化合物（Ｉｃ）を製造する方法と同様の反応形態および反応条件で化合物（１０）から製造することができる。
一般式（Ｉｅ）を有する化合物（化合物（Ｉｅ））は、塩基の存在下、化合物（Ｉｄ）を酸無水物（（Ｒ４ＣＯ）２Ｏ）と反応させることにより製造することができる。
当該反応において使用される塩基としては特に限定はなく、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなど）、水素化金属化合物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）などの無機塩基；アルカリ金属アルコラート（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなど）、アミン類（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ７−エンなど）などの有機塩基が挙げられる。
当該反応において使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’-ジメチルアセトアミドなど、およびこれらの混合物などが挙げられる。
反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、−３０から１５０℃で、３０分から２０時間である。
（製法４）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１６、ＸおよびＺは前記と同意義である。〕
製法４は一般式（Ｉ）のＲ１がテトラゾールでＡが単結合である新規テトラヒドロイソキノリン化合物（Ｉｆ）を製造する方法である。
（製法４−ａ）
一般式（１２）を有する化合物（化合物（１２））は化合物（８）のアミド基を脱水反応に付すことにより製造することができる。
当該反応において使用される脱水剤としては五酸化二リン、塩化チオニル、塩化ホスホリル、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどが挙げられる。脱水剤の使用量は、化合物（８）１モルに対し、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
当該反応において使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど、およびこれらの混合物などが挙げられる。また、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの塩基を使用することができる。該塩基を使用する場合、化合物（８）１モルに対し、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、−３０から１５０℃で、３０分から２０時間である。
一般式（１３）を有する化合物（化合物（１３））は、化合物（１２）をアジ化物と反応させることにより製造することができる。
当該反応において使用されるアジ化物としてはアジ化ナトリウム、アジ化トリｎ−ブチルスズなどが挙げられる。アジ化物の使用量は、化合物（１２）１モルに対し、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
当該反応において使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ’-ジメチルホルムアミドなど、およびこれらの混合物などが挙げられる。
反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、−３０から１５０℃で、３０分から３０時間である。
一般式（Ｉｆ）を有する化合物（化合物（Ｉｆ））は、化合物（１３）のアミノ保護基を自体公知の方法にて脱離させ、一般式（１４）を有する化合物（化合物（１４））を得、得られた化合物（１４）を製法１における化合物（５）と化合物（６）との反応と同様の反応形態および反応条件で化合物（６）と反応させることにより製造することができる。
（製法４−ｂ）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１６、ＸおよびＺは前記と同意義であり、Ｒ１７はテトラゾール保護基である。〕
Ｒ１７におけるテトラゾール保護基としてはメトキシメチル、トリチルなどが挙げられる。
一般式（１６）を有する化合物（化合物（１６））は、製法１における化合物（３）と化合物（１）との反応と同様の反応形態および反応条件で、化合物（３）と一般式（１５）を有する化合物（化合物（１５））とを反応させることにより製造することができる。
化合物（Ｉｆ）は、化合物（１６）のアミノ保護基およびテトラゾール保護基を自体公知の方法により脱離させ化合物（１７）を得、得られた化合物（１７）を製法１における化合物（５）と化合物（６）との反応と同様の反応形態および反応条件で化合物（６）と反応させることにより製造することができる。
（製法４−ｃ）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６およびＸは前記と同意義である〕
一般式（１８）を有する化合物（化合物（１８））は、化合物（４）のエステルを自体公知の方法で加水分解後、アンモニアと反応させることにより製造することができる。
一般式（Ｉｇ）を有する化合物（化合物（Ｉｇ））は、製法４−ａにおける化合物（８）から化合物（Ｉｆ）を製造する方法と同様の反応形態および反応条件で化合物（１８）から製造することができる。
（製法５）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１６およびＸは前記と同意義である。〕
製法５は一般式（Ｉ）のＲ１が４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンでＡが単結合である新規テトラヒドロイソキノリン化合物（Ｉｈ）を製造する方法である。
一般式（２１）を有する化合物（化合物（２１））は、化合物（１２）をヒドロキシルアミンと反応させることにより製造することができる。
当該反応においてヒドロキシルアミンは化合物（１２）１モル対し、通常１〜２０モルである。ヒドロキシルアミンが塩酸塩、硫酸塩などの無機酸塩またはシュウ酸塩などの有機酸塩で当該反応に供される場合、反応は等モルもしくは少し過剰の塩基の存在下で行われる。塩基としては特に限定はなく、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなど）、水素化金属化合物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）などの無機塩基；アルカリ金属アルコラート（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなど）、アミン類（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エンなど）の有機塩基が挙げられる。
当該反応において使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど、
およびこれらの混合物などが挙げられる。
反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、−５０から１５０℃で、３０分から２０時間である。
一般式（２２）を有する化合物（化合物（２２））は、塩基の存在下、化合物（２１）をカルボニル化試薬と反応させることにより製造することができる。
当該反応におけるカルボニル化試薬としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルなどが挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。
当該反応において使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’-ジメチルアセトアミドなど；およびこれらの混合物などが挙げられる。
反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、−５０から１５０℃で、３０分から２０時間である。
化合物（Ｉｈ）は製法２における化合物（８）から化合物（９）を経て化合物（Ｉｃ）を製造する方法と同様の反応形態および反応条件で化合物（２２）から製造することができる。
（製法６）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１６、およびＸは前記と同意義である。〕
製法６は一般式（Ｉ）のＲ１が４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−チオンでＡが単結合である新規テトラヒドロイソキノリン化合物（Ｉｉ）を製造する方法である。
一般式（２３）を有する化合物（化合物（２３））は、塩基の存在下、化合物（２１）をチオカルボニル化試薬と反応させることにより製造することができる。
当該反応におけるチオカルボニル化試薬としては、例えば、Ｎ，Ｎ’−チオカルボニルジイミダゾールが挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。
当該反応において使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’-ジメチルアセトアミドなど、およびこれらの混合物などが挙げられる。
反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、−５０から１５０℃で、３０分から２０時間である。
化合物（Ｉｉ）は製法２における化合物（８）から化合物（９）を経て化合物（Ｉｃ）を製造する方法と同様の反応形態および反応条件で化合物（２３）から製造することができる。
（製法７）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６、ＡおよびＸは前記と同意義である。〕
製法７は一般式（Ｉ）のＲ１がカルボン酸でＡがアルキレンまたはアルケニレンである新規テトラヒドロイソキノリン化合物（Ｉｊ）を製造する方法である。
一般式（２４）を有する化合物（化合物（２４））は、化合物（４）を還元することにより製造することができる。
当該反応における還元剤としては、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボランなどが挙げられる。還元剤の使用量は、化合物（４）１モルに対し、通常０．５〜２０モル、好ましくは１〜１０モルである。
当該反応において使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’-ジメチルアセトアミドなど、およびこれらの混合物などが挙げられる。
反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、−３０から１５０℃で、３０分から２０時間である。
Ａがアルケニレンである一般式（２５）を有する化合物（化合物（２５））は化合物（２４）の水酸基を自体公知の方法によりアルデヒドに変換した後、塩基の存在下ジエチルホスホノ酢酸エチルと反応させることにより製造することができる。
当該反応における溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’-ジメチルアセトアミドなど、およびこれらの混合物などが挙げられ、塩基としては水素化ナトリウムなどが挙げられる。
Ａがアルケニレンである化合物（２５）をパラジウム−活性炭素などの触媒を用いて還元することにより、Ａがアルキレンである化合物（２５）を製造することができる。
一般式（Ｉｊ）を有する化合物（化合物（Ｉｊ））は、製法１における化合物（４）から化合物（５）を経て化合物（Ｉａ）を製造する方法と同様の反応形態および反応条件で化合物（２５）から製造することができる。
（製法８）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１６およびＸは前記と同意義である。〕
製法８は一般式（Ｉ）のＲ１が１，２，３−トリアゾールでＡが単結合である新規テトラヒドロイソキノリン化合物（Ｉｋ）を製造する方法である。
一般式（２７）を有する化合物（化合物（２７））は、化合物（２４）の水酸基を自体公知の方法によりアルデヒドに酸化した後、酢酸アンモニウムの存在下、ニトロメタンと反応させることにより製造することができる。
当該反応においては溶媒を使用することもでき、反応を阻害しなければ特に限定はなく、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’-ジメチルアセトアミドなど、およびこれらの混合物などが挙げられる。
一般式（２８）を有する化合物（化合物（２８））は、化合物（２７）をフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下アジ化トリメチルシリルと反応させることにより製造することができる。
当該反応において使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ’-ジメチルホルムアミドなど、およびこれらの混合物などが挙げられる。
一般式（Ｉｋ）を有する化合物（化合物（Ｉｋ））は、製法２における化合物（８）から化合物（９）を経て化合物（Ｉｃ）を製造する方法と同様の反応形態および反応条件で化合物（２８）から製造することができる。
（製法９）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１６、およびＸは前記と同意義である。〕
製法９は一般式（Ｉ）のＲ１が１，２，４−トリアゾールでＡが単結合である新規テトラヒドロイソキノリン化合物（Ｉｌ）を製造する方法である。
一般式（２９）を有する化合物（化合物（２９））は、化合物（８）をＮ，Ｎ’-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させた後、酢酸中ヒドラジン一水和物と反応させることにより製造することができる。
一般式（Ｉｌ）を有する化合物（化合物（Ｉｌ））は、製法２における化合物（８）から化合物（９）を経て化合物（Ｉｃ）を製造する方法と同様の反応形態および反応条件で化合物（２９）から製造することができる。
（製法１０）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ８、Ｒ１２、Ｒ１６およびＲ１７は前記と同意義である。〕
製法１０は一般式（Ｉ）のＲ１がテトラゾール、Ａが単結合でＹがピラゾール環を有する新規テトラヒドロイソキノリン化合物（Ｉｍ）を製造する方法である。
一般式（３１）を有する化合物（化合物（３１））は、製法１−ａにおける化合物（３）と化合物（１）との反応と同様の反応形態および反応条件で、化合物（１５）と一般式（３０）を有する化合物（化合物（３０））とを反応させることにより製造することができる。
一般式（Ｉｍ）を有する化合物（化合物（Ｉｍ））は、製法４−ｂにおける化合物（１６）から化合物（１７）を経て化合物（Ｉｆ）を製造する方法と同様の反応形態および反応条件で化合物（３１）から製造することができる。
（製法１１）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６およびＸは前記と同意義であり、Ｒ１８はヒドロキシ保護基を示す。〕
製法１１は一般式（Ｉ）のＲ１が−ＮＲ６Ｒ７、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで、Ａが単結合である新規テトラヒドロイソキノリン化合物（Ｉｎ）および化合物（Ｉｏ）を製造する方法である。
一般式（３４）を有する化合物（化合物（３４））は、化合物（３３）のベンゼン環上に自体公知の方法にてニトロ基を導入し、ヒドロキシ基を保護基により保護した後、パラジウム−活性炭素などの触媒を用いた接触水素添加や酸性条件下で亜鉛、鉄などの金属を用いてニトロ基を還元することにより製造することができる。
一般式（３５）を有する化合物（化合物（３５））は、自体公知の方法で化合物（３４）のアミノ基をアルキル化、アミド化またはスルホンアミド化した後、ヒドロキシ保護基を脱保護することにより製造することができる。
一般式（３６）を有する化合物（化合物（３６））は、化合物（３４）のヒドロキシ保護基を自体公知の方法で脱保護することにより製造することができる。
一般式（３７）を有する化合物（化合物（３７））は、化合物（３６）を酢酸中、２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと反応させることにより合成することができる。
一般式（Ｉｎ）および（Ｉｏ）を有する化合物（化合物（Ｉｎ）および化合物（Ｉｏ））は、製法３における化合物（１０）から化合物（Ｉｄ）を製造する方法と同様の反応形態および反応条件で化合物（３５）あるいは化合物（３７）から製造することができる。
（製法１２）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ８およびＲ１７は前記と同意義である。〕
製法１２は一般式（Ｉ）のＲ１がテトラゾール、Ａが単結合でＹがイミダゾール誘導体である新規テトラヒドロイソキノリン化合物（Ｉｐ）を製造する方法である。
化合物（３９）は、化合物（３８）を自体公知の方法でトシル化した後、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて還元することにより製造することができる。
化合物（４０）は製法４−ｂにおける化合物（１５）と化合物（３）との反応と同様の反応形態および反応条件で製造することができる。
化合物（４１）は製法４−ｂにおける化合物（１６）から化合物（Ｉｆ）を製造する方法と同様の反応形態および反応条件で製造することができる。
化合物（Ｉｐ）は化合物（４１）のトシル基を自体公知の方法で脱離させることで製造することができる。
（製法１３）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１８は前記と同意義である。〕
製法１３は中間体のテトラヒドロイソキノリン誘導体である化合物（１）を製造する方法である。
Ｒ１８におけるヒドロキシ保護基としては、例えば、メチルエーテル、イソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ベンジルエーテル、アリルエーテル、メトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、ｐ−ブロモフェナシルエーテル、トリメチルシリルエーテルなどのエーテルおよびアセタール類、ホルミル、アセチル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ベンゾイル、メタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなどのエステル類が挙げられる。
一般式（３３）を有する化合物（化合物（３３））は、化合物（４２）［Ｋｕｃｚｎｉｅｒｚ Ｒ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４１，４９８３−４９９４を参照］を還元し、テトラヒドロイソキノリン誘導体に導き、アミノ基を保護することにより製造することができる。
一般式（４３）を有する化合物（化合物（４３））は、化合物（３３）にトリフルオロ酢酸中、ヘキサメチレンテトラミンを反応させ、ホルミル基を導入することにより製造することができる。
一般式（４５）を有する化合物（化合物（４５））は、化合物（４３）のヒドロキシ基を保護して一般式（４４）を有する化合物（化合物（４４））を得た後、ホルミル基を酸化することにより製造することができる。
化合物（１）は、化合物（４５）のカルボン酸を自体公知の方法でエステル化した後、ヒドロキシ保護基を脱離することにより製造できる。
（製法１４）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ１６およびＲ１８は前記と同意義である。〕
製法１４は中間体のテトラヒドロイソキノリン誘導体である化合物（７）を製造する方法である。
化合物（７）は、製法４−ｃにおけるＲ１５が水素原子である化合物（４）から化合物（１８）を製造する方法と同様の反応形態および反応条件で化合物（４５）から化合物（４６）を得、自体公知の方法でヒドロキシ保護基を脱離することにより製造することができる。
（製法１５）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は前記と同意義である。〕
製法１５は中間体のテトラヒドロイソキノリン誘導体である化合物（１５）を製造する方法である。
一般式（４８）を有する化合物（化合物（４８））は、製法４−ａの化合物（８）から化合物（１２）を経て、化合物（１３）を製造する方法と同様の反応形態および反応条件で化合物（４６）から製造することができる。
化合物（１５）は、化合物（４８）のテトラゾール基を保護して一般式（４９）を有する化合物（化合物（４９））を得た後、自体公知の方法でヒドロキシ保護基を脱離させることにより製造することができる。
（製法１６）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ１５およびＲ１６は前記と同意義である。〕
製法１６は中間体のテトラヒドロイソキノリン誘導体である化合物（２）を製造する方法である。
一般式（５０）を有する化合物（化合物（５０））は、化合物（１）を塩基の存在下、Ｎ，Ｎ’-ジメチルチオカルバモイルクロリドと反応させることにより製造することができる。
当該反応において使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどが挙げられる。
当該反応において使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’-ジメチルアセトアミドなど、およびこれらの混合物などが挙げられる。
一般式（５１）を有する化合物（化合物（５１））は、化合物（５０）をｎ−テトラデカン中で加熱し、転位反応に付すことにより製造することができる。
一般式（２）を有する化合物（化合物（２））は、化合物（５１）のジメチルカルバモイル基を脱離し、得られたジスルフィドをＮ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド中トリエチルアミンの存在下トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩で還元することにより製造することができる。
（製法１７）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ１６およびＲ１８は前記と同意義である。〕
製法１７は中間体のテトラヒドロイソキノリン誘導体である化合物（１０）を製造する方法である。
一般式（５２）を有する化合物（化合物（５２））は、化合物（３３）のヒドロキシ基を自体公知の方法で保護した後、塩化メチレン中、クロロスルホン酸と反応させることにより製造することができる。
一般式（１０）を有する化合物（化合物（１０））は、化合物（５２）をテトラヒドロフラン中、アンモニア水と反応させスルホンアミドに変換した後、自体公知の方法でヒドロキシ保護基を脱保護することにより製造することができる。
（製法１８）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ１、Ｒ１６およびＲ１８は前記と同意義である。〕
製法１８はＡが１，４−フェニレンまたは２，５−フリレンでありＲ１がカルボン酸である中間体およびＡが単結合でＲ１がアリール、ヘテロアリールのうちフリル、チエニルまたはピリジルである中間体のテトラヒドロイソキノリン誘導体である化合物（５４）を製造する方法である。
一般式（５３）を有する化合物（化合物（５３））は、化合物（４４）を塩化メチレン中、ｍ−クロロ過安息香酸と反応させ、生じたヒドロキシ基を自体公知の方法によりトリフルオロメタンスルホネートに変換することにより製造することができる。
一般式（５４）を有する化合物（化合物（５４））は、化合物（５３）を遷移金属触媒および塩基の存在下、置換されていてもよいアリールホウ酸または置換されていてもよいヘテロアリールホウ酸とカップリングさせた後、自体公知の方法によりヒドロキシ基保護基を脱保護することにより製造することができる。
当該反応において使用される遷移金属触媒としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムなどが挙げられる。遷移金属触媒の使用量は、化合物（５３）１モルに対し、通常０．００１〜２モル、好ましくは０．０１〜０．１モルである。
当該反応において使用される塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどが挙げられる。アリールホウ酸およびヘテロアリールホウ酸としては、例えば、フェニルホウ酸、２−フリルホウ酸、２−チエニルホウ酸などが挙げられる。
当該反応において使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水など、およびこれらの混合物などが挙げられる。
（製法１９）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ１、Ｒ１６およびＲ１８は前記と同意義である。〕
製法１９はＲ１がカルボン酸でＡが１，４−ピペリジニレンである中間体およびＲ１がアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンなどのヘテロシクリルで、Ａが単結合である中間体のテトラヒドロイソキノリン誘導体である化合物（５４）を製造する方法である。
一般式（５４）を有する化合物（化合物（５４））は、化合物（５３）を酢酸パラジウムなどの遷移金属触媒、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルなどのリガンドおよび炭酸セシウムなどの塩基の存在下、置換されていてもよいピペリジン、アゼチジン、ピロリジンなどの複素環とカップリングさせた後、自体公知の方法によりヒドロキシ基保護基を脱保護することにより製造することができる。
当該反応において使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水など、およびこれらの混合物などが挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、製法１８および１９で合成された中間体（５４）から製法１または４と同様の方法により製造することができる。
（製法２０）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ１０、ＸおよびＺは前記と同意義である。〕
製法２０は中間体のオキサゾールまたはチアゾール誘導体である化合物（３）を製造する方法である。
化合物（５６）は、化合物（５５）に自体公知の方法にてニトロ基を導入し、パラジウム−活性炭素などの触媒を用いてニトロ基の還元を行うことにより製造することができる。
一般式（５８）を有する化合物（化合物（５８））は、化合物（５６）と一般式（５７）を有する化合物（化合物（５７））を反応させることにより製造することができる。
化合物（５７）は遊離酸の形態だけでなく、塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、トリエチルアミン、ピリジンなどとの塩）や反応性誘導体（例えば、酸クロライド、酸ブロマイドなどの酸ハライド；酸無水物；ジアルキルリン酸などの置換リン酸、モノエチル炭酸などのアルキル炭酸との混合酸無水物；イミダゾールなどとのアミドである活性アミド；シアノメチルエステル、４−ニトロフェニルエステルなどのエステル）などとして当該反応に供される。
また、この反応において化合物（５７）を遊離酸または塩の状態で使用する場合には、縮合剤の存在下で反応を行うのが好ましく、縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのＮ，Ｎ’−ジ置換カルボジイミド類；１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミドなどのカルボジイミド化合物；Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、Ｎ，Ｎ’−チオニルジイミダゾールなどのアゾライド化合物などの脱水剤などが用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応は化合物（５７）の反応性誘導体を経て反応が進行すると考えられる。
化合物（５６）と化合物（５７）の反応は、通常不活性溶媒中で行われる。該溶媒としては、具体的にはアセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド、ピリジン、水など、またはこれらの混合物などが挙げられる。また、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウムなどの塩基を使用することができる。該塩基を使用する場合、化合物（５６）１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルの量を用いればよい。
化合物（５７）の使用量は、化合物（５６）１モルに対し、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルを用いればよい。
反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、−３０から１５０℃で、３０分から２０時間である。
Ｘが酸素原子である一般式（５９）を有する化合物（化合物（５９））は、化合物（５８）を脱水反応に付すことにより製造することができる。
脱水反応にはオキシ塩化リンで処理する方法、またはヨウ素、トリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミンで処理する方法などを用いて行われる。
当該反応においてオキシ塩化リンを使用する場合、オキシ塩化リンの使用量は化合物（５８）１モルに対し、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モルである。
当該反応において使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど、およびこれらの混合物などが挙げられる。
反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、−３０から１５０℃で、３０分から２０時間である。
当該反応においてヨウ素、トリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミンを使用する場合、ヨウ素の使用量は化合物（５８）１モルに対し、通常１〜５モル、好ましくは１〜３モル、トリフェニルホスフィンおよびトリエチルアミンの使用量は化合物（５８）１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、−３０から１５０℃で、３０分から２０時間である。
Ｘが硫黄原子である化合物（５９）は、化合物（５８）をローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬で処理することにより製造することができる。
当該反応において使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど、およびこれらの混合物などが挙げられる。
Ｚがヒドロキシ基である化合物（３）は、化合物（５９）を水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて還元することにより製造することができる。
Ｚが脱離基である化合物（３）は、化合物（３）のヒドロキシ基を自体公知の方法でハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）またはアルカンスルホニルオキシ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）、アリールスルホニルオキシ（例えば、フェニルスルホニルオキシ、トリルスルホニルオキシなど）に変換することにより製造できる。
（製法２１）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ１０は前記と同意義である。〕
製法２１はＲ１０がチアゾリル、ピペリジル、ピロリニルなどのヘテロシクリル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノなどのＲ１３Ｒ１４Ｎ−（式中、Ｒ１３およびＲ１４は前記と同意義である。）、またはイミダゾリルであるオキサゾール中間体化合物（３）を製造する方法である。
化合物（６１）は、化合物（６０）に自体公知の方法にて臭素原子を導入することにより製造することができる。
化合物（６２）は、化合物（６１）と尿素を反応させることにより製造することができる。
当該反応において使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、メタノール、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど、およびこれらの混合物などが挙げられる。
反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、−３０から１５０℃で、３０分から２０時間である。
化合物（６３）は、化合物（６２）をアセトニトリル中、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび塩化銅と反応させることにより製造することができる。
化合物（６４）はＲ１０がチアゾリル、ピペリジル、ピロリニルなどのヘテロシクリル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノなどのＲ１３Ｒ１４Ｎ−である場合、対応するアミン類と反応させることにより製造することができる。
当該反応において溶媒および塩基を使用することもでき、使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど、およびこれらの混合物などが挙げられ、塩基としては特に限定はなく、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなど）、水素化金属化合物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）などの無機塩基、アミン類（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の有機塩基が挙げられる。
当該反応にアミン類が塩で供される場合、塩基の存在下で反応が行われるのが好ましい。
Ｒ１０がイミダゾリルである場合、当該反応は溶媒および塩基を使用して行われる。
使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど、およびこれらの混合物などが挙げられ、塩基としては水素化ナトリウムなどが挙げられる。
反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、−３０から１５０℃で、３０分から２０時間である。
化合物（３）は化合物（６４）を水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて還元することにより製造することができる。
（製法２２）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ１０は前記と同意義である。〕
製法２２は中間体のオキサゾール誘導体である化合物（３）を製造する方法である。
一般式（６５）を有する化合物（化合物（６５））は、化合物（５７）を自体公知の方法によりアルデヒドへ変換することによって製造できる。
化合物（５７）は遊離酸の形態だけでなく、エステル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルエステルなど）などとして当該反応に供される。
一般式（６６）を有する化合物（化合物（６６））は、化合物（６５）を酢酸エチル中、塩化水素存在下、ビアセチルモノオキシムと反応させることにより製造できる。
化合物（３）は化合物（６６）をクロロホルム中オキシ塩化リンと反応させることにより製造できる。
（製法２３）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ１０は前記と同意義である。〕
製法２３は中間体のオキサゾール誘導体である化合物（３）を製造する方法である。
一般式（６７）を有する化合物（化合物（６７））は、化合物（５７）を自体公知の方法によりアミド化することによって製造できる。
化合物（３）は化合物（６７）を１，３−ジクロロプロパン−２−オンと反応させることにより製造することができる。
（製法２４）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ１２は前記と同意義である。〕
製法２４は一般式（Ｉ）のＹが
Figure 2012033195
である中間体（３０）を製造する方法である。
一般式（６９）を有する化合物（化合物（６９））は、塩化トリクロロアセチルと１−エトキシ−１−プロペンを反応させた後、化合物（６８）を反応させることにより製造することができる。
化合物（３０）は、化合物（６９）を水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて還元することにより製造することができる。
製法２４で得られた中間体（３０）から製法１０と同様の方法により一般式（Ｉ）で示される化合物を製造することができる。
（製法２５）
Figure 2012033195
〔式中、Ｒ１０は前記と同意義である〕
製法２５は一般式（Ｉ）のＹが
Figure 2012033195
である中間体（７３）を製造する方法である。
一般式（７１）を有する化合物（化合物（７１））は、一般式（７０）を有する化合物（化合物（７０））を自体公知の方法により臭素化した後、テトラヒドロフラン中、メチルアミンと反応させることにより製造することができる。
一般式（７２）を有する化合物（化合物（７２））は、化合物（７１）をホルムアミドと反応させることにより製造することができる。
一般式（７３）を有する化合物（化合物（７３））は、化合物（７２）をｎ−ブチルリチウムなどで処理しリチオ化した後、パラホルムアルデヒドと反応させることにより製造することができる。
製法２５で得られた中間体（７３）から製法１０と同様の方法により一般式（Ｉ）で示される化合物を製造することができる。
上記製法１−１２で得られた複素環化合物（Ｉ）は常法により単離することができ、必要に応じて常法、例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製することができる。
本発明の複素環化合物（Ｉ）は自体公知の方法によって、その医薬上許容される塩にすることができる。
本発明の複素環化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩を含有してなる医薬組成物は、添加剤などを配合することができる。添加剤としては、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、タルクなど）などが挙げられる。
上記諸成分を混合した後、混合物を自体公知の手段に従い、例えば、カプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップなどの経口投与用、または注射剤、座剤などの非経口投与用の製剤とすることができる。
本発明の複素環化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩の投与量は、投与対象、症状、その他の要因によって異なるが、例えば、糖尿病、糖尿病合併症または高脂血症の患者に対して、成人に経口投与する場合、１回量１〜５００ｍｇ程度を１日１〜３回程度与える。
本発明の複素環化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体ガンマ（ＰＰＡＲγ）部分アゴニスト作用、ＰＰＡＲγモジュレーター作用あるいはＰＰＡＲγ拮抗作用を有し、哺乳動物（ヒト、ウマ、ウシ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスターなど）に対して優れた血糖低下作用、血中脂質低下作用、インスリン抵抗性改善作用を示し、抗高血糖症剤、抗高脂血症剤、インスリン抵抗性改善剤、糖尿病治療剤、糖尿病合併症治療剤、耐糖能不全改善剤、抗動脈硬化症剤、抗肥満剤、抗炎症剤、骨粗鬆症治療剤、ＰＰＡＲ媒介疾患の予防・治療剤およびメタボリックシンドロームの予防・治療剤として有用である。即ち、本発明の複素環化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩は、高血糖症、高脂血症、糖尿病、糖尿病合併症、インスリン抵抗性に起因する疾病、耐糖能不全に起因する疾病、動脈硬化症、肥満症、炎症、骨粗鬆症、ＰＰＡＲ媒介疾患およびメタボリックシンドロームの予防および治療剤として有用である。
次に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、実施例化合物を合成する為に必要な中間体化合物の製造法を参考例として以下に示す。
参考例１
４−クロロメチル−２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール
（１）３−オキソ酪酸メチルエステル２４４ｇを酢酸４００ｍＬに溶解し、約３０℃を保ちながら亜硝酸ナトリウム１９５．８ｇを水４７０ｍＬに溶解した溶液を１時間かけて滴下した。３０℃で３時間撹拌した後、水１．６Ｌを加え、炭酸カリウムで中和後、ジエチルエーテル６００ｍＬで３回抽出した。ジエチルエーテル層を合わせ、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下でジエチルエーテルを留去し、２−ニトロ−３−オキソ酪酸メチルエステル２４０ｇを得た。
（２）１０％パラジウム−活性炭素をメタノール５００ｍＬに懸濁し、（１）で得られた化合物５０．０ｇおよび８．６Ｍ塩酸２−プロパノール溶液４３ｍＬを加え、３０℃、０．４０ＭＰａで３時間接触水素添加した。パラジウム−活性炭素をろ過し、減圧下で溶媒を留去し、２−アミノ−３−オキソ酪酸メチルエステル塩酸塩５１．０ｇを得た。
（３）（２）で得られた化合物９．４３ｇを塩化メチレン４５０ｍＬに懸濁し、塩化イソブチリル５．００ｇを加えた後、氷冷下でトリエチルアミン１６．４ｍＬを滴下し、同温度で３０分間撹拌した。反応液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で塩化メチレンを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−イソブチリルアミノ−３−オキソ酪酸メチルエステル７．１０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．５０（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．５５−６．７２（１Ｈ，ｂｒ）．
（４）ヨウ素３３．１ｇを塩化メチレン４６０ｍＬに溶解し、氷冷下でトリフェニルホスフィン３４．２ｇおよびトリエチルアミン３７．０ｍＬを加え、同温度にて１０分間撹拌した。反応液に（３）で得られた化合物７．１０ｇを塩化メチレン４０ｍＬに溶解した溶液を滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応液を水５００ｍＬに注加した後、塩化メチレン層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で塩化メチレンを留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出物をろ別した。減圧下でジイソプロピルエーテルを留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル６．４６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５９（３Ｈ，ｓ），３．０７（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ）．
（５）（４）で得られた化合物６．４６ｇをテトラヒドロフラン１３０ｍＬに溶解し、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム１．３４ｇを分割添加した後、同温度で３０分間撹拌した。反応液に水を滴下し、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した後、不溶物をろ別した。減圧下でろ液の溶媒を留去し、４−ヒドロキシメチル−２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール５．０１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２３−３．５８（１Ｈ，ｂｒ），４．４７（２Ｈ，ｓ）．
（６）（５）で得られた化合物８００ｍｇを塩化メチレン８．０ｍＬに溶解し、塩化チオニル１．１３ｍＬを加え、室温で１５分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、表題化合物９１０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．０２（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｓ）．
参考例２
４−クロロメチル−２−（シクロペンタ−３−エニル）オキサゾール
（１）３−シクロペンテン−１−カルボン酸５．００ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、氷冷下Ｎ−メチルモルホリン５．４０ｍＬおよびクロロ炭酸イソブチル６．４５ｍＬを加え、同温度で３０分間撹拌した後、２８％アンモニア水９．０４ｍＬを滴下した。同温度で１時間撹拌後、反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で酢酸エチルを留去した。得られた残渣にｎ−ヘキサンを加えてろ取し、３−シクロペンテン−１−カルボキサミド１．０２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．６６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），３．１０（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．２０−５．６０（２Ｈ，ｂｒ），５．６９（２Ｈ，ｓ）．
（２）（１）で得られた化合物１．０２ｇに１，３−ジクロロプロパン−２−オン１．１７ｇを加え１３０℃で３０分間撹拌した。放冷後、反応液にクロロホルムを加え、飽和重曹水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下でクロロホルムを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物５４０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）；２．７０−２．８８（４Ｈ，ｍ），３．５６−３．５７（１Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），５．７４（２Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｓ）．
参考例３
４−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−（３−ピロリン−１−イル）オキサゾール
（１）ＤＬ−２−ヒドロキシ酪酸５０．０ｇをエタノール５００ｍＬに溶解し、８．６Ｍ塩化水素２−プロパノール溶液２０ｍＬを加え、２２時間還流した。減圧下でエタノールを留去し、残渣を飽和重曹水にて中和した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で酢酸エチルを留去し、２−ヒドロキシ酪酸エチルエステル４８．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６３−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８１（１Ｈ，ｂｒ），４．１１−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．３０（２Ｈ，ｍ）．
（２）（１）で得られた化合物４８．９ｇを塩化メチレン８００ｍＬに溶解し、氷冷下でジメチルスルホキシド７８．８ｍＬ、Ｎ，Ｎ’-ジイソプロピルエチルアミン１２７ｍＬおよびピリジン−三酸化硫黄コンプレックス１１８ｇを加えた後、室温で３時間撹拌した。反応液を１．０Ｍ塩酸および飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で塩化メチレンを留去した。得られた残渣５０．０ｇをクロロホルム５００ｍＬに溶解し、氷冷下で臭素１９．０ｍＬを滴下した後、室温で２時間撹拌した。反応液を飽和重曹水で中和した後、クロロホルム層を飽和食塩水にて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下でクロロホルムを留去した。得られた残渣７９．９ｇをエタノール３５０ｍＬに溶解し、尿素３３．３ｇを加えた後、６時間還流した。放冷後、減圧下、エタノールを留去し、得られた残渣にクロロホルム１Ｌを加えた後、飽和重曹水で中和した。析出物を加温溶解させた後、２層を分離し、クロロホルム層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下でクロロホルムを留去し、得られた粉末にジイソプロピルエーテルを加えてろ取し、２−アミノ−５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル３４．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．８５−５．０４（２Ｈ，ｂｒ）．
（３）塩化銅（ＩＩ）１３．８ｇをアセトニトリル５００ｍＬに懸濁し、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル１４．２ｍＬを加え、アルゴン雰囲気下、７５℃にて、（２）で得られた化合物１４．６ｇを分割添加し、同温度で３０分間撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチル１Ｌを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で酢酸エチルを留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−クロロ−５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル１１．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６３（３Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
（４）（３）で得られた化合物１０．６ｇを３−ピロリン５．００ｇに溶解し、室温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１００ｍＬを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で酢酸エチルを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、５−メチル−２−（３−ピロリン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル８．５０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），４．１４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
（５）（４）で得られた化合物８．５０ｇをテトラヒドロフラン１７０ｍＬに溶解し、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム１．４５ｇを分割添加した後、同温度で３０分間撹拌した。反応液に水を滴下し、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した後、不溶物をろ別した。減圧下でろ液の溶媒を留去し、表題化合物５．８０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５２（３Ｈ，ｓ），４．３３（４Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．８６（２Ｈ，ｓ）．
参考例４
１−シクロペンチル−３−ヒドロキシメチル−４−メチルピラゾール
（１）メタノール７０ｍＬに−５℃にて酸化バリウム３．６２ｇを分割添加した後、氷冷下にてヒドラジン一水和物１５．７ｍＬを加え、同温度で１０分間撹拌した。反応液にシクロペンタノン２７．１ｇのメタノール２０ｍＬ溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル１５０ｍＬおよび硫酸ナトリウムを加え１５分間撹拌した後、セライトろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣３７．２ｇをメタノール３００ｍＬに溶解し、二酸化白金を加え、０．４ＭＰａ、３０℃で３時間、室温で１８時間接触水素添加した。二酸化白金をろ別した後、ろ液を蒸留し、シクロペンチルヒドラジン１５．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３７−１．８７（８Ｈ，ｍ），２．８６−３．６４（３Ｈ，ｂｒ），３．１４−３．２２（１Ｈ，ｍ）．
（２）１−エトキシ−１−プロペン１１．８ｇをピリジン１０．５ｍＬに溶解し、氷冷下で塩化トリクロロアセチル１３．９ｍＬを滴下した後、ジエチルエーテル５０ｍＬを加え、室温で１９時間撹拌した。反応液に０．２Ｍ塩酸９６ｍＬを滴下した後、２層を分離し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下でジエチルエーテルを留去した。得られた残渣をエタノール６０ｍＬに溶解し、（１）で得られた化合物１３．７ｇのエタノール６０ｍＬ溶液を滴下した後、８０℃で３時間撹拌した。放冷後、減圧下でエタノールを留去し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、飽和重曹水で中和した後、２層を分離した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で酢酸エチルを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、１−シクロペンチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルエステル１．３０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６４−２．０２（６Ｈ，ｍ），２．１４−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ）．
（３）（２）で得られた化合物１．５４ｇをテトラヒドロフラン３０ｍＬに溶解し、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム２６５ｍｇを分割添加した後、同温度で３０分間撹拌した。反応液に水を滴下し、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解し、不溶物をろ別した後、減圧下でろ液の溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物６９８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．６０−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．７７−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．０４−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．３４−２．５３（１Ｈ，ｂｒ），４．５４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｓ）．
参考例５
４−クロロメチル−２−（シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルチアゾール
（１）参考例１の（１）〜（３）に準じて以下の化合物を合成した。
２−［（シクロペンタ−３−エンカルボニル）アミノ］−３−オキソ酪酸メチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３９（３Ｈ，ｓ），２．６６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．０８（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．６９（２Ｈ，ｓ），６．５８−６．７５（１Ｈ，ｂｒ）．
（２）（１）で得られた化合物１０ｇをテトラヒドロフラン・BR>R００ｍＬに溶解し、室温にてローソン試薬２１５ｇを加え、１時間還流した。反応液の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−（シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル５．５１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．５３−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９２（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），５．７６（２Ｈ，ｓ）．
（３）（２）で得られた化合物を用いて、参考例１の（５）〜（６）に準じて表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．７４（２Ｈ，ｓ）．
参考例６
４−クロロメチル−５−メチル−２−（３−メチルブチル）オキサゾール
（１）４−メチルペンタン酸２．０ｇを塩化メチレン９０ｍＬに溶解し、塩化オキサリル１．６２ｍＬおよびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド３滴を加え、室温度にて３０分間撹拌した。得られた溶液に氷冷下、参考例１（２）で得られた化合物３．７５ｇ次いでＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン８．９ｍＬを加え、同温度にて３０分間撹拌した。反応液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で塩化メチレンを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、４−メチルペンタノイルアミノ−３−オキソ酪酸メチルエステル３．１５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．５０−１．６３（３Ｈ，ｍ），２．２６−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．５５−６．６９（１Ｈ，ｂｒ）．
（２）ヨウ素８．６９ｇを塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、氷冷下でトリフェニルホスフィン８．９８ｇおよびトリエチルアミン９．５４ｍＬを加え、同温度にて１５分間撹拌した。反応液に（１）で得られた化合物３．１４ｇを塩化メチレン２０ｍＬに溶解した溶液を滴下し、同温度で３０分間撹拌した。反応液を水１００ｍＬに注加した後、塩化メチレン層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で塩化メチレンを留去し、得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出物をろ別した。減圧下でジイソプロピルエーテルを留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、５−メチル−２−（３−メチルブチル）オキサゾール−４−カルボン酸メチルエステル２．３３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．５４−１．６９（３Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．８９（３Ｈ，ｓ）．
（３）（２）で得られた化合物２．３２ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム４２０ｍｇを分割添加した後、同温度で３０分間撹拌した。反応液に水を滴下し、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した後、不溶物をろ別した。減圧下でろ液の溶媒を留去し、得られた残渣１．８８ｇを塩化メチレン５０ｍＬに溶解し、氷冷下塩化チオニル２．２５ｍＬを加え、室温で１５分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物１．３５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５５−１．６８（３Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．７３（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ）．
参考例７
２−（ジエチルアミノ）−４−ヒドロキシメチル−５−メチルオキサゾール
（１）参考例３（３）で得られた化合物１．０ｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド２０ｍＬに溶解し、ジエチルアミン１．６４ｍＬおよびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン０．５５ｍＬを加え、室温にて１時間、５０℃にて１３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル２００ｍＬを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で酢酸エチルを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（ジエチルアミノ）−５−メチルオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル８００ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．１８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３．４５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
（２）（１）で得られた化合物８００ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム１３５ｍｇを分割添加した後、同温度で１時間撹拌した。反応液に水を滴下し、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した後、不溶物をろ別した。減圧下でろ液の溶媒を留去し、表題化合物６４６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．１７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．３９（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２４−４．７６（１Ｈ，ｂｒ），４．３９（２Ｈ，ｓ）．
参考例８
４−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−（チアゾリジン−３−イル）オキサゾール
（１）参考例３（３）で得られた化合物５００ｍｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、チアゾリジン０．２３ｍＬおよびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン０．５５ｍＬを加え、室温にて３０分間、５０℃にて１．５時間撹拌した。その後、チアゾリジン０．５５ｍＬを追加し、６０℃にてさらに１９時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１００ｍＬを加え、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で酢酸エチルを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、５−メチル−２−（チアゾリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル２１０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５２（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ）．
（２）（１）で得られた化合物２１０ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム３１ｍｇを分割添加した後、同温度で３０分間撹拌した。反応液に水を滴下し、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した後、不溶物をろ別した。減圧下でろ液の溶媒を留去し、表題化合物１３０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．２２（３Ｈ，ｓ），２．４９−２．７３（１Ｈ，ｂｒ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ）．
参考例９
４−ヒドロキシメチル−５−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）オキサゾール
参考例７に準じて、表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．９１−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．４３−３．４９（４Ｈ，ｍ），３．７８−４．３２（１Ｈ，ｂｒ），４．４０（２Ｈ，ｓ）．
参考例１０
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル
（１）３−ヒドロキシベンズアルデヒド２００ｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド７００ｍＬに溶解し、臭化ベンジル２０５ｍＬおよび炭酸カリウム３４０ｇを順に加え室温で３時間撹拌した。氷冷下で反応液に水２．３Ｌを加え同温度で３０分間撹拌した。析出晶をろ取し、水およびｎ−ヘキサンで順次洗浄し、３−ベンジルオキシベンズアルデヒド３４２ｇを得た。
（２）（１）の化合物１７１ｇをトルエン１．３Ｌに溶解し、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール１１０ｍＬを加え水を除去しながら２時間３０分還流した。放冷後−３０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物を−２０℃以下で１時間かけて滴下した。さらに同温度で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を−２０℃以下で１時間かけて滴下し、室温まで昇温して３日間撹拌した。析出晶をろ取し、トルエンおよびジエチルエーテルで順次洗浄した。得られた粉末を水１．５Ｌに溶解し、濃アンモニア水でｐＨ９とした。析出物をろ取後、水、アセトニトリルで順次洗浄し、７−ヒドロキシイソキノリン２８．１ｇを得た。
（３）二酸化白金１．０ｇを酢酸４００ｍＬに懸濁させ、（２）の化合物４０．４ｇを加え、室温、０．４ＭＰａで２２時間接触水素添加した。二酸化白金をろ別し、減圧下酢酸を留去して得られた残渣にクロロホルム７００ｍＬを加え、氷冷下８．６Ｍ塩化水素２−プロパノール溶液４８．８ｍＬを加え、同温度で１５分間撹拌した。析出晶をろ取し、クロロホルムおよびジエチルエーテルで順次洗浄し、７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩４５．１ｇを得た。
（４）（３）の化合物７６．６ｇをジクロロメタン７７０ｍＬに懸濁させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物８６．０ｍＬおよびトリエチルアミン１７２ｍＬを滴下し、同温度で１時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水１Ｌを加え、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−ヒドロキシ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１０１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．８３−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．６０（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．８２（２Ｈ，ｍ），６．６５−６．８０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．３５（１Ｈ，ｍ）．
（５）（４）の化合物１０１ｇをトリフルオロ酢酸１Ｌに溶解し、ヘキサメチレンテトラミン８６．９ｇを加え３時間還流した。放冷後、減圧下、トリフルオロ酢酸を留去した。得られた残渣を氷水１Ｌに注加し、酢酸エチル１Ｌを加え、重曹で中和し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、６−ホルミル−７−ヒドロキシ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと８−ホルミル−７−ヒドロキシ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの混合物６６．１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．８３−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．８５（０．９Ｈ，ｍ），５．１０−５．２５（１．１Ｈ，ｍ），６．７５−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．４５（１Ｈ，ｍ），９．８２−９．８６（０．４５Ｈ，ｍ），１０．２３−１０．３０（０．５５Ｈ，ｍ），１０．８２−１０．８６（０．４５Ｈ，ｍ），１１．９３−１１．９８（０．５５Ｈ，ｍ）．
（６）（５）の化合物６６．１ｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド６６０ｍＬに溶解し、臭化ベンジル３１．６ｍＬおよび炭酸カリウム４３．１ｇを順に加え、室温で３時間撹拌した。反応液に水１．５Ｌ、酢酸エチル１Ｌを加え、水１Ｌ、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣にｎ−ヘキサン５００ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。析出晶をろ取し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、７−ベンジルオキシ−６−ホルミル−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと７−ベンジルオキシ−８−ホルミル−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの混合物８７．２ｇを得た。
（７）リン酸二水素ナトリウム１１５ｇを水２７３ｍＬに溶解し、亜塩素酸ナトリウムを加え室温で１時間撹拌した。この溶液を、（６）の化合物８７．２ｇをテトラヒドロフラン３９２ｍＬに溶解し、ｔｅｒｔ−ブタノール７７６ｍＬ、２−メチル−２−ブテン２５５ｍＬを加えた溶液に加え、室温で１時間３０分撹拌した。さらに氷冷下で１５分間撹拌し、析出晶をろ取し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、７−ベンジルオキシ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸２５．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．７５（１．２Ｈ，ｓ），４．７８（１．２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．１５（０．６Ｈ，ｓ），７．２０（０．４Ｈ，ｓ），７．２８−７．５０（６Ｈ，ｍ），１２．６２（１Ｈ，ｓ）．
（８）（７）の化合物２５．６ｇを１，４−ジオキサン５１２ｍＬに懸濁し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液２０３ｍＬを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液にさらにジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネートを加え、室温で４５分間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水１．２Ｌ、酢酸エチル８００ｍＬを加え、有機層を水１Ｌ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、７−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸２１．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７８−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），１０．７６（１Ｈ，ｓ）．
（９）（８）の化合物０．４９ｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、よう化メチル０．１６ｍＬおよび炭酸カリウム０．３５ｇを順に加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル０．４５ｇを得た。
（１０）１０％Ｐｄ−Ｃ ０．０９ｇをメタノール９ｍＬに懸濁させ、（９）の化合物０．４５ｇを加え、室温下、０．３ＭＰａで３時間接触水素添加した。Ｐｄ−Ｃをろ別し、減圧下溶媒を留去し、表題化合物０．３０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７３−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．９４（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），１０．５２（１Ｈ，ｓ）．
参考例１１
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−カルバモイル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（１）参考例１０の（８）の化合物２１．６ｇをテトラヒドロフランに懸濁し、氷冷下、Ｎ−メチルモルホリン６．５ｍＬを加え、クロロ炭酸イソブチル７．７ｍＬを滴下し、同温度で２０分間撹拌した。さらに２８％アンモニア水２２ｍＬを１０分かけて滴下し、同温度で３０分間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水１Ｌ、酢酸エチル５００ｍＬを加え有機層を水１Ｌ、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、７−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２２．５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４９（９Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．３９−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｓ），９．８０−１１．２０（２Ｈ，ｂｒ）．
（２）１０％Ｐｄ−Ｃ２．９ｇをメタノール５６０ｍＬに懸濁させ、（２）の化合物２８．７ｇを加え、室温下、０．３ＭＰａで１時間１５分接触水素添加した。Ｐｄ−Ｃをろ別し、減圧下、溶媒を留去し、８．８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），５．５６−６．２２（１Ｈ，ｂｒ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｓ），１１．８３−１１．９９（１Ｈ，ｂｒ）．
参考例１２
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−６−［１−メトキシメチル−（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−６−［２−メトキシメチル−（２Ｈ）−テトラゾール−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（１）参考例１１の化合物２２．５ｇをジクロロメタン４５０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン３２．８ｍＬを加え、氷冷下、オキシ塩化リン１６．４ｍＬを滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を氷水５００ｍＬに注加し、炭酸カリウムで中和、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、７−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２１．０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４８（９Ｈ，ｓ），２．７２−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．６７（２Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４７（６Ｈ，ｍ）．
（２）（１）の化合物２１．０ｇをトルエン２１０ｍＬに懸濁し、アジ化トリブチルスズ４７．６ｍＬを加え、窒素雰囲気下で１５時間還流した。放冷後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−［（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１４．９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５１（９Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．５１（５Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ），１２．６２（１Ｈ，ｓ）．
（３）（２）の化合物１４．９ｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド１５０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム１０．１ｇを加え、氷冷下、クロロメチルメチルエーテル４．２ｍＬを加え、室温で１８時間撹拌した。氷冷下、反応液に水３００ｍＬ、酢酸エチル２００ｍＬを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−［１−メトキシメチル−（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンと７−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−［２−メトキシメチル−（２Ｈ）−テトラゾール−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの混合物１９．６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７７−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．２７（１．８Ｈ，ｓ），３．４７（１．２Ｈ，ｓ），３．６０−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．６０（０．８Ｈ，ｓ），４．６１（１．２Ｈ，ｓ），５．０６（１．２Ｈ，ｓ），５．２０（０．８Ｈ，ｓ），５．５８（１．２Ｈ，ｓ），５．８９（０．８Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．５２（０．６Ｈ，ｓ），７．８４（０．４Ｈ，ｓ）．
（４）１０％Ｐｄ−Ｃ３．０ｇをメタノール４００ｍＬに懸濁させ、（３）の化合物１９．６ｇを加え、室温下、０．１ＭＰａで３時間接触水素添加した。Ｐｄ−Ｃをろ別し、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−６−［１−メトキシメチル−（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン９．６ｇと２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−６−［２−メトキシメチル−（２Ｈ）−テトラゾール−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン５．９ｇを得た。
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−６−［１−メトキシメチル−（１Ｈ）−テトラゾール−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５０（９Ｈ，ｓ），２．８０−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｍ），５．８４（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）．
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−６−［２−メトキシメチル−（２Ｈ）−テトラゾール−５−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５０（９Ｈ，ｓ），２．８０−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，ｓ），３．６１−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．９２（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｓ），９．４２（１Ｈ，ｓ）．
参考例１３
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−酢酸メチルエステル
（１）参考例１０の（９）の化合物１．６１ｇをテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム１５４ｍｇを加え、同温度で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、不溶物をろ別し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、四臭化炭素１．６２ｇ、トリフェニルホスフィン１．２８ｇを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−ベンジルオキシ−６−ブロモメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４８（９Ｈ，ｓ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６７（２Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．５２（５Ｈ，ｍ）．
（２）（１）の化合物１．５０ｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、シアン化カリウム３３９ｍｇを加え、室温で１６時間撹拌した。さらに６０℃で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−ベンジルオキシ−６−シアノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６４０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７３−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．４６（５Ｈ，ｍ）．
（３）（２）の化合物６４０ｍｇに濃塩酸１０ｍＬを加え、６時間還流した。メタノール５０ｍＬを加えさらに４時間還流した。反応液を減圧下、濃縮乾固し、酢酸エチルにて不溶物をろ取した。得られた粉末にジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート４４３ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液、トリエチルアミン０．４７ｍＬを加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液に５％クエン酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物４００ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４８（９Ｈ，ｓ），２．６６−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６６（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．２５（１Ｈ，ｂｒ）．
参考例１４
７−ヒドロキシ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１）参考例１０（４）で得られた化合物２．４９ｇを無水酢酸８ｍＬに溶解し、氷冷下、９４％発煙硝酸０．５５ｍＬを滴下し、同温度にて１時間２０分間撹拌した。反応液に水を加え、炭酸水素ナトリウムにてｐＨ約８．０とし、酢酸エチルで２回抽出した。飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−ヒドロキシ−６−ニトロ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１．００ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．９０−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｓ），１０．４（１Ｈ，ｓ）．
（２）（１）で得られた化合物１．００ｇをメタノール１０ｍＬに溶解し、濃塩酸２ｍＬを加え、１５時間還流した。放冷後、氷冷下で反応液にジエチルエーテルを加え、析出物をろ取し、７−ヒドロキシ−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩０．６４ｇを得た。
（３）（２）で得られた化合物０．６４ｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート０．６７ｇを加えた。氷冷下、トリエチルアミン０．４６ｍＬを滴下し、室温にて３時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物０．８２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７７−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），１０．３（１Ｈ，ｓ）．
参考例１５
６−ジメチルアミノ−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１）参考例１４の化合物０．８８ｇを酢酸５ｍＬに溶解し、亜鉛末１．１５ｇを加え、室温で１時間撹拌した。亜鉛末をろ別後、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、６−アミノ−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５９７ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４８（９Ｈ，ｓ），２．６１−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｓ）．
（２）（１）で得られた化合物５９７ｍｇをテトラヒドロフラン１２ｍＬに溶解し、３７％ホルマリン８．４９ｍＬを加えた。氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム２．８７ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、ｐＨ約８．０とし、酢酸エチルで２回抽出した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物６６１ｍｇを得た。
参考例１６
７−ヒドロキシ−６−（ピロール−１−イル）−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（１）参考例１４の（１）の化合物６００ｍｇを酢酸５ｍＬに溶解し、亜鉛末７９５ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。亜鉛末をろ別後、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、６−アミノ−７−ヒドロキシ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン４７０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；２．６３−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．４３−４．５２（４Ｈ，ｍ），６．３５−６．３８（１Ｈ，ｍ），６．４２−６．４６（１Ｈ，ｍ），８．８８−９．０３（１Ｈ，ｂｒ）．
（２）（１）で得られた化合物４７０ｍｇに２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン２３９ｍｇの酢酸５ｍＬ溶液を加え、１時間還流した。反応液を飽和重曹水で中和後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物２４２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．８６−２．９５（２Ｈ，ｓ），３．８２−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．８０（２Ｈ，ｍ），５．１６−５．２１（１Ｈ，ｂｒ），６．３６−６．４２（２Ｈ，ｍ），６．７８−６．８５（３Ｈ，ｍ），７．０２−７．０８（１Ｈ，ｍ）．
実施例１
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（３−メチルブチル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（１）参考例１１で得られた化合物５００ｍｇおよび参考例６で得られた化合物３８０ｍｇをＮ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、炭酸セシウム１．３９ｇを加え、８０℃で３０分撹拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にｎ−ヘキサンを加え粉末化後、ろ取し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−カルバモイル−７− [５−メチル−２−（３−メチルブチル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの粉末７６５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．７２（３Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｓ），５．６２−５．７７（１Ｈ，ｂｒ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．８６−７．９８（１Ｈ，ｂｒ），７．９７（１Ｈ，ｓ）．
（２）（１）で得られた化合物７５５ｍｇを塩化メチレン１５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１．１５ｍＬおよびオキシ塩化リン０．４６ｍＬを加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液を水中に注加した後、炭酸カリウムで中和した。塩化メチレン層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で塩化メチレンを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−７− [５−メチル−２−（３−メチルブチル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン７２５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．５６−１．６９（３Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ）．
（３）（２）で得られた化合物７２０ｍｇをトルエン７．５ｍＬに溶解し、アジ化トリｎ−ブチルスズ１．３５ｍＬを加え、窒素雰囲気下、２２時間還流した。放冷後、反応液をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−[５−メチル−２−（３−メチルブチル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン４２５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．６３−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８４−２．９１（４Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ）．
（４）（３）で得られた化合物４２０ｍｇをギ酸１．２ｍＬに溶解し、氷冷下、８．６Ｍ塩化水素２−プロパノール溶液０．３０ｍＬを加え、室温で１５分間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加え油状物を分離させた後、ジエチルエーテルを除いた。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、メタノールを加えて粉末化させた後、ジエチルエーテルを加えてろ取し、７−[５−メチル−２−（３−メチルブチル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩４２５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．７９−０．９４（６Ｈ，ｂｒ），１．４５−１．６３（３Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．７４（２Ｈ，ｂｒ），２．９６−３．１２（２Ｈ，ｂｒ），３．２９−３．４３（２Ｈ，ｂｒ），４．３０（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），９．４４−９．６２（２Ｈ，ｂｒ）．
（５）（Ｅ）−３−フラン−２−イルアクリル酸１５０ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、塩化オキサリル０．０９３ｍＬおよびＮ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド１滴を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応液に（４）で得られた化合物４１５ｍｇを加え、氷冷下でトリエチルアミン０．４１ｍＬを滴下した後、同温度で１時間撹拌した。反応液を１０％クエン酸水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた粉末にジエチルエーテルを加え１時間撹拌後、ろ取し、表題化合物２００ｍｇを得た。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６２−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．８７（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．９２−３．０７（２Ｈ，ｂｒ），３．８５−４．０１（２Ｈ，ｂｒ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．４４−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例２
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（１）参考例１１の化合物１．００ｇおよび参考例１の化合物８３０ｍｇをＮ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド１６ｍＬに溶解し、炭酸セシウム３．３４ｇを加え、６０℃で２時間撹拌した。放冷後、反応液に水８０ｍＬを加え、析出する粉末をろ取した。得られた粉末をクロロホルムに溶解し、クロロホルム層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下でクロロホルムを留去し、得られた粉末にジイソプロピルエーテルを加えてろ取し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−カルバモイル−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの粉末９７４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５６−３．６９（２Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．６１−５．７３（１Ｈ，ｂｒ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．９５−８．０６（１Ｈ，ｂｒ），７．９７（１Ｈ，ｓ）．
（２）（１）で得られた化合物９７０ｍｇを塩化メチレン２０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１．５７ｍＬおよびオキシ塩化リン０．６４ｍＬを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を水３０ｍＬ中に注加した後、炭酸カリウムで中和した。塩化メチレン層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で塩化メチレンを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン８１２ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｓ）．
（３）（２）で得られた化合物８０５ｍｇをトルエン８ｍＬに溶解し、アジ化トリｎ−ブチルスズ２．２０ｍＬを加え、２４時間還流した。放冷後、反応液をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン５４３ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．
（４）（３）で得られた化合物５３０ｍｇをギ酸１．５ｍＬに溶解し、氷冷下８．６Ｍ塩化水素２−プロパノール溶液０．４１ｍＬを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、油状物を分離させた後、ジエチルエーテルを除いた。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、メタノール１ｍＬを加えて粉末化させた後、ジエチルエーテル１０ｍＬを加えてろ取し、７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩４３５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；１．２５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０２−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．３１−３．４３（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），９．５６−９．７１（２Ｈ，ｂｒ）．
（５）（Ｅ）−３−フラン−２−イルアクリル酸３００ｍｇをＮ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩４２０ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に（４）で得られた化合物４３０ｍｇを加えた後、トリエチルアミン０．４６ｍＬを滴下し、４０時間撹拌した。反応液に水５０ｍＬを加えた後、クエン酸酸性とし、析出する粉末をろ取した。得られた粉末をクロロホルムに溶解した後、クロロホルム層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下でクロロホルムを留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物３００ｍｇを得た。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．０９（２Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８４−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
実施例３
７−［２−シクロペンタ−３−エニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（１）参考例１１の化合物９．７９ｇおよび参考例２の化合物８．５１ｇをＮ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解し、炭酸セシウム２７．３ｇを加え、６０℃で１時間撹拌した。放冷後、反応液に水５００ｍＬを加え、析出する粉末をろ取した。得られた粉末をクロロホルムに溶解し、クロロホルム層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下でクロロホルムを留去し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−カルバモイル−７−（２−シクロペンタ−３−エニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの粉末１５．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４９（９Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．８７（６Ｈ，ｍ），３．５１−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），５．６０−５．６９（１Ｈ，ｂｒ），５．７４（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．９４−８．０２（２Ｈ，ｍ）．
（２）（１）で得られた化合物１５．４ｇを塩化メチレン３００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２３．３ｍＬおよびオキシ塩化リン９．４０ｍＬを加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液を水に注加した後、炭酸カリウムで中和した。塩化メチレン層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で塩化メチレンを留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−シアノ−７−（２−シクロペンタ−３−エニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１１．７ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４９（９Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．８７（６Ｈ，ｍ），３．５０−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．７３（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ）．
（３）（２）で得られた化合物１１．７ｇをトルエン１２０ｍＬに溶解し、アジ化トリｎ−ブチルスズ１８．０ｇを加え、３８時間還流した。放冷後、反応液をカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた粉末をジエチルエーテルで洗浄し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−（２−シクロペンタ−３−エニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン７．９９ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５０（９Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９９（６Ｈ，ｍ），３．６０−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．８０（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．
（４）（３）で得られた化合物７．９６ｇをギ酸２４ｍＬに溶解し、氷冷下、８．６Ｍ塩化水素２−プロパノール溶液５．８ｍＬを加え、室温で１５分間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、油状物を分離させた後、ジエチルエーテルを除いた。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、メタノールを加えて粉末化させた後、ジエチルエーテルを加えてろ取し、７−（２−シクロペンタ−３−エニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩５．９１ｇを得た。
（５）（Ｅ）−３−フラン−２−イルアクリル酸３．９４ｇをＮ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド１００ｍＬに溶解し、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５．４６ｇを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に（４）で得られた化合物５．９０ｇを加えた後、トリエチルアミン５．９７ｍＬを滴下し、１８時間撹拌した。反応液に水５００ｍＬを加えた後、クエン酸酸性とし析出する粉末をろ取した。得られた粉末をクロロホルムに溶解した後、クロロホルム層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下でクロロホルムを留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物４．８５ｇを得た。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５１，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３７（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．０６（６Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔＪ＝８．０Ｈｚ），３．８４−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．８１（２Ｈ，ｓ），６．４４−６．５２（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１〜３に準じて実施例４〜７８の化合物を合成した．
実施例４
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６０１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．４３（３Ｈ，ｓ），２．９１−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．８７−４．０１（２Ｈ，ｍ），４．９１（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
実施例５
７−（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５３，１６１４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３５（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．１０（２Ｈ，ｂｒ），３．８５−４．０５（２Ｈ，ｂｒ），４．８５−４．９８（２Ｈ，ｂｒ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．５２（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．５０（１Ｈ，ｂｒ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
実施例６
７−（２−エチル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９４−３．０６（２Ｈ，ｂｒ），３．８６−４．０３（２Ｈ，ｂｒ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４８（１Ｈ，ｂｒ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例７
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（５−メチル−２−プロピルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９５（２Ｈ，ｈｅｘｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９２−３．０８（２Ｈ，ｂｒ），３．８７−４．０４（２Ｈ，ｂｒ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４８（１Ｈ，ｂｒ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
実施例８
７−（２−ブチル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４５（２Ｈ，ｑｔ，Ｊ＝７．６，７．３Ｈｚ），１．８３−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９１−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．８６−４．０１（２Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．５１（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
実施例９
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（２−イソブチル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４８，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２６−２．３７（４Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９２−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．８６−４．００（２Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１０
７−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４７，１６０３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５１（９Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．１０（２Ｈ，ｂｒ），３．８５−４．０３（２Ｈ，ｂｒ），４．８６−４．９６（２Ｈ，ｂｒ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．５２（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１１
７−（２−ブタ−３−エニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．９３−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８６−４．０１（２Ｈ，ｂｒ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．００−５．０５（１Ｈ，ｍ），５．０８−５．１５（１Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．８５−５．９６（１Ｈ，ｍ），６．４５−６．５１（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１２
７−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４８，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０７（９Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｓ），２．９２−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．８６−４．００（２Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｍ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
実施例１３
７−｛２−［（Ｅ）−１−エチルプロペニル］−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ｝−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４６，１６０６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．１０−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．８３−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．４３−６．５３（１Ｈ，ｍ），６．５４−６．６４（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１４
７−［２−（２−シクロプロピル）エチル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．０７−０．１４（２Ｈ，ｍ），０．４１−０．５０（２Ｈ，ｍ），０．７５−０．８６（１Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．０６（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８６−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．５１（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１５
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（４−メチルペンチル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４８，１６１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２５−１．３６（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９２−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．８５−４．００（２Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４４−６．５２（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１６
７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４８，１６０６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．１１−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．２３−１．３３（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．８６−４．００（２Ｈ，ｍ），４．８９（２Ｈ，ｓ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．４４−６．５１（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
実施例１７
７−（２−シクロプロピルメチル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．２９−０．３６（２Ｈ，ｍ），０．６３−０．７０（２Ｈ，ｍ），１．２９−１．４０（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．９２−３．０８（２Ｈ，ｂｒ），３．８５−４．０１（２Ｈ，ｂｒ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１８
７−（２−シクロブチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．０２−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３８−２．６５（４Ｈ，ｍ），２．８９−３．１１（２Ｈ，ｂｒ），３．７１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．８６−４．０３（２Ｈ，ｂｒ），４．８３−４．９５（２Ｈ，ｂｒ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．５２（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１９
７−（２−シクロブチルメチル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．７４−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２４（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８９−３．０５（５Ｈ，ｍ），３．５９−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．４４−６．５１（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例２０
７−（２−シクロペンチル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．０５（２Ｈ，ｂｒ），３．２９（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．８６−４．００（２Ｈ，ｂｒ），４．８５−４．９３（２Ｈ，ｂｒ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
実施例２１
７−［（２−シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエノイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５５，１６２４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．０１（６Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ），３．７７−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．８０（２Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１５．１，６．４Ｈｚ），６．１９−６．３３（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
実施例２２
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（１−メチルシクロペンタ−３−エニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４７，１６０１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．６２（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．０６（２Ｈ，ｂｒ），３．０６−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．８３−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．８５−４．９５（２Ｈ，ｂｒ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．７３（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例２３
２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエノイル］−７−［５−メチル−２−（１−メチルシクロペンタ−３−エニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６１７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．６１（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．５０−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．８８−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．７２−４．００（２Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．７２（２Ｈ，ｓ），６．０６−６．３７（３Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．４０（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
実施例２４
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−｛５−メチル−２−［（Ｅ）−３−メチルブタ−１−エニル］オキサゾール−４−イルメトキシ｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５１，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．０５（２Ｈ，ｂｒ），３．８５−３．９９（２Ｈ，ｂｒ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１．５Ｈｚ），６．４５−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，７．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
実施例２５
７−［２−（シクロペンタ−１−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５１，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．９７−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．８６−３．１０（４Ｈ，ｍ），３．８０−４．００（２Ｈ，ｂｒ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．４２−６．５２（１Ｈ，ｂｒ），６．５４−６．６５（１Ｈ，ｂｒ），６．７０−６．８０（１Ｈ，ｍ），６．８２−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．５８（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
実施例２６
７−（２−シクロペンチルメチル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２１−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４９（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９０−３．０７（２Ｈ，ｂｒ），３．８５−４．０５（２Ｈ，ｂｒ），４．８４−４．９７（２Ｈ，ｂｒ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．２１（２Ｈ，ｓ）．
実施例２７
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［２−（１，３，４−トリメチルシクロペンタ−３−エニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５１，１６０３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．６０（３Ｈ，ｓ），１．６６（６Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３１−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．８９−３．１２（４Ｈ，ｍ），３．８１−４．０２（２Ｈ，ｂｒ），４．８０−４．９５（２Ｈ，ｂｒ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．４０−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．５２（１Ｈ，ｂｒ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例２８
７−（２−シクロヘキシル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．８４−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８１−２．９２（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．８６−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．５３（１Ｈ，ｍ），６．５４−６．６４（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
実施例２９
７−［２−（シクロヘキサ−１−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５８−１．９４（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．８８−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．８１−４．０２（４Ｈ，ｍ），４．８２−４．９５（２Ｈ，ｂｒ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４４−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．８５−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ）．
実施例３０
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４８，１６１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；２．４６（３Ｈ，ｓ），２．８６−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．８３−４．００（２Ｈ，ｍ），４．８９（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．４２−６．５３（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．８３−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．６２（５Ｈ，ｍ），８．１２−８．３２（３Ｈ，ｍ）．
実施例３１
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［２−（フラン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５１，１６２０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．４７（３Ｈ，ｓ），２．８９−３．０８（２Ｈ，ｂｒ），３．８６−４．０２（２Ｈ，ｂｒ），４．８５−４．９５（２Ｈ，ｂｒ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．４６−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．６０−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．６０−７．６４（１Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
実施例３２
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−［２−（チオフェン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５０，１６１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．４５（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．８６−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．４４−６．５３（１Ｈ，ｍ），６．５６−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．８Ｈｚ），７．４４−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
実施例３３
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［２−（インダン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４８，１６１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３８（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．８６−３．９５（３Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．４６−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例３４
２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエノイル］−７−［２−（インダン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４８，１６１８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．８６（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．７７−３．９９（３Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．０７−６．３４（３Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
実施例３５
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（２−メチルインダン−２−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５１，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．６５（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．０９（２Ｈ，ｂｒ），３．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），３．８５−４．０２（２Ｈ，ｂｒ），４．８０−４．９７（２Ｈ，ｂｒ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（１Ｈ，ｂｒ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例３６
２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエノイル］−７−［５−メチル−２−（２−メチルインダン−２−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６１６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．６１（３Ｈ，ｓ），１．６５（３Ｈ，ｓ），１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．７８−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），６．０７−６．３４（３Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３６（４Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
実施例３７
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−｛５−メチル−２−［（Ｚ）−３−メチルブタ−１−エニル］オキサゾール−４−イルメトキシ｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５１，１６１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．９１−３．０８（２Ｈ，ｂｒ），３．４１−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．８５−４．０２（２Ｈ，ｂｒ），４．９１（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，１０．０Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），６．４５−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
実施例３８
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−トリフルオロメチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４８，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．５１（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．８６−４．００（２Ｈ，ｍ），４．９１（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ），１４．４０−１４．６０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例３９
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（３，３，３−トリフルオロプロピル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５１，１６１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７９−２．９３（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．０６（２Ｈ，ｂｒ），３．１１−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．８８−４．０１（２Ｈ，ｂｒ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
実施例４０
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−｛５−メチル−２−［（Ｅ）−３，３，３−トリフルオロプロペニル］オキサゾール−４−イルメトキシ｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５１，１６１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．４６（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．０７（２Ｈ，ｂｒ），３．８６−３．９９（２Ｈ，ｂｒ），４．９１（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１６．１，６．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１６．１，１．９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｓ）．
実施例４１
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（４，４，４−トリフルオロブチル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．１８−２．３５（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．０４（２Ｈ，ｂｒ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８６−４．０２（２Ｈ，ｂｒ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．４４−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
実施例４２
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［２−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；２１５９，１６４８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．８３−４．００（２Ｈ，ｍ），４．９１（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．５１（１Ｈ，ｍ），６，５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ）．
実施例４３
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（５−メチル−２−メチルスルファニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４８，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３７（３Ｈ，ｓ），２．８９（３Ｈ，ｓ），２．９４−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．９１（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．４６−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
実施例４４
７−（２−エチルスルファニルメチル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６０１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８８−３．０８（２Ｈ，ｂｒ），３．８６−３．９８（２Ｈ，ｂｒ），３．８９（２Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．４４−６．５１（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ＝１５．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例４５
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（２−メチルスルファニルエチル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．０４（２Ｈ，ｂｒ），３．０５−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．２２（２Ｈ，ｍ），３．８５−４．０３（２Ｈ，ｂｒ），４．８９（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４４−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例４６
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（２−イソプロピルスルファニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４６，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９４−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．９１（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ）．
実施例４７
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（２−イソプロピルスルファニルメチル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４８，１６０６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．１２（３Ｈ，ｍ），３．８７−３．９７（４Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
実施例４８
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（５−メチル−２−プロパ−１−イニルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．１６（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．０７（２Ｈ，ｂｒ），３．８７−４．００（２Ｈ，ｂｒ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．８９−６．９５（１Ｈ，ｂｒ），７．４４−７．４７（１Ｈ，ｂｒ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
実施例４９
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（２−イソプロペニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５４，１６１９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．８６−４．００（２Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），５．４８−５．５０（１Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｍ），６．４５−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
実施例５０
７−［（Ｅ）−２−シクロプロピルビニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５１，１６１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９７−１．０１（４Ｈ，ｍ），１．４９−１．５８（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．８９−３．０６（２Ｈ，ｂｒ），３．８６−３．９９（２Ｈ，ｂｒ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．０Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例５１
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（３−メチルブタ−１−イニル）オキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６０６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．８６（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９２−３．０６（２Ｈ，ｂｒ），３．８６−４．０１（２Ｈ，ｂｒ），４．８４−４．９５（２Ｈ，ｂｒ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例５２
７−（２−ブタ−３−イニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．８６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ），２．９３−３．０６（２Ｈ，ｂｒ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８６−３．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．８５−４．９６（２Ｈ，ｂｒ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
実施例５３
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−｛５−メチル−２−［（Ｅ）−２−メチルプロペニル］オキサゾール−４−イルメトキシ｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４６，１６０２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．０２−２．０４（３Ｈ，ｍ），２．２６−２．２８（３Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．９１（２Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．２１−６．２３（１Ｈ，ｍ），６．４６−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
実施例５４
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−｛５−メチル−［（Ｅ）−２−（１−メチルプロペニル）］オキサゾール−４−イルメトキシ｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４８，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．８９−３．０７（２Ｈ，ｂｒ），３．８５−４．００（２Ｈ，ｂｒ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．７４−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例５５
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−｛５−メチル−２−［（Ｅ）−１−メチルブタ−１−エニル］オキサゾール−４−イルメトキシ｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．２７−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．０６（２Ｈ，ｂｒ），３．８６−４．０１（２Ｈ，ｂｒ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．６６−６．７３（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例５６
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−｛５−メチル−２−［（Ｅ）−４−メチル−１−ペンテニル］オキサゾール−４−イルメトキシ｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６０８，１５８３，１５５２，１４８５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８０−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．０７（２Ｈ，ｂｒ），３．８４−４．０２（２Ｈ，ｂｒ），４．８２−４．９８（２Ｈ，ｂｒ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．３３−６．４２（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９２−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
実施例５７
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６０４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．５１（３Ｈ，ｓ），２．８６−３．０８（２Ｈ，ｂｒ），３．８６−３．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．８２−４．９６（２Ｈ，ｂｒ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．５２（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９２−６．９９（１Ｈ，ｂｒ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．０４−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ），８．７９−８．８６（２Ｈ，ｍ）．
実施例５８
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６０４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．５０（３Ｈ，ｓ），２．８７−３．０７（２Ｈ，ｂｒ），３．８６−３．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．８９（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．５１（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．９１−６．９９（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｓ）．
実施例５９
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４５，１６２４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．４２（３Ｈ，ｓ），２．８７−３．０７（２Ｈ，ｂｒ），３．８６−３．９９（２Ｈ，ｂｒ），４．８２−４．９５（２Ｈ，ｂｒ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．３０−６．３８（１Ｈ，ｍ），６．４５−６．５１（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９０−６．９４（１Ｈ，ｂｒ），６．９４−６．９９（１Ｈ，ｂｒ），７．１０−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），１０．０７−１０．１９（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例６０
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［２−（イミダゾール−１−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．４７（３Ｈ，ｓ），２．８６−３．０７（２Ｈ，ｂｒ），３．８６−４．０１（２Ｈ，ｂｒ），４．８２−４．９６（２Ｈ，ｂｒ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．５１（１Ｈ，ｂｒ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．８８（１Ｈ．ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．２７（１Ｈ，ｂｒ），７．４５−７．５０（１Ｈ，ｂｒ），７．５２（１Ｈ．ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．１８−８．２６（１Ｈ，ｓ），８．２８−８．３７（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例６１
７−［２−（１，２−ジメチルプロペニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４８，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．９６−１．９９（３Ｈ，ｍ），２．１６−２．１９（３Ｈ，ｍ），２．２０−２．２４（３Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．８５−４．００（２Ｈ，ｍ），４．９１（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例６２
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−｛５−メチル−２−［（Ｚ）−１−メチルプロパ−１−エニル］オキサゾール−４−イルメトキシ｝−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．８９−３．０８（２Ｈ，ｂｒ），３．８５−４．０１（２Ｈ，ｂｒ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．４３−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．７４−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例６３
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イルエトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４７，１６０３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．４４（３Ｈ，ｓ），２．８９−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．８２−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．７８−４．９３（２Ｈ，ｍ），６．４４−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５３−６．６１（１Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），７．３７−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．１１−８．２２（３Ｈ，ｍ）．
実施例６４
７−［２−（２−シクロペンタ−３−エニル−５−メチルオキサゾール−４−イルエトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４７，１６０３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６１−２．７２（２Ｈ，ｍ），２．７４−２．８４（２Ｈ，ｍ），２．８９−３．０５（４Ｈ，ｍ），３．７９−３．９９（３Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．８６（２Ｈ，ｓ），５．６９（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
実施例６５
７−［２−（２−シクロペンタ−３−エニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４４，１６０２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．８８−３．０５（６Ｈ，ｍ），３．７３−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．８７−４．００（２Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），５．８２（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
実施例６６
２−［（Ｅ）−３−シクロプロピルアクリロイル］−７−［２−（２，２−ジメチルプロピル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５４，１６０４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．６０−０．６９（２Ｈ，ｍ），０．８８−０．９８（２Ｈ，ｍ），１．０７（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｓ），２．８９−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．３８−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
実施例６７
（Ｅ）−２−［（Ｅ）−３−シクロプロピルアクリロイル］−７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１７２８，１６５１，１６１４，１５８３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．６１−０．６９（２Ｈ，ｍ），０．８９−０．９８（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．１９（２Ｈ，ｍ），１．２５−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６６（１Ｈ，ｍ），２．１１−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．８４−３．０５（２Ｈ，ｂｒ），３．７４−３．９５（２Ｈ，ｂｒ），４．７４−４．８９（２Ｈ，ｂｒ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．３８−６．４８（２Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
実施例６８
７−［（２−シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−ヘキサノイル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４３，１５６６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８７−０．９６（３Ｈ，ｍ），１．３０−１．４３（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．８５−２．９９（６Ｈ，ｍ），３．６７−３．７７（２．５Ｈ，ｍ），３．８３−３．９９（０．５Ｈ，ｍ），４．６８（０．５Ｈ，ｓ），４．８０（１．５Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．８１（２Ｈ，ｓ），６．８９（０．２５Ｈ，ｓ），６．９２（０．７５Ｈ，ｓ），８．２０（０．７５Ｈ，ｓ），８．２２（０．２５Ｈ，ｓ）．
実施例６９
２−ベンジル−７−［２−（３−シクロペンテニル−１−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６６２，１６１８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３３（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９９（６Ｈ，ｍ），３．６１−３．７２（１Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．８０（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．４３（５Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｓ）．
実施例７０
７−［２−（シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−［（Ｅ）−３−（２−チオフェニル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６３７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３７（３Ｈ，ｓ），２．８１−３．０５（６Ｈ，ｍ），３．８０−４．００（２Ｈ，ｂｒ），４．８０−４．９４（２Ｈ，ｂｒ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．８０（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，３．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例７１
７−［（２−シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（５−フルオロフラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５１，１６０１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３７（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．０６（６Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．８１−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．８９（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．５１−５．６０（１Ｈ，ｍ），５．８１（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
実施例７２
７−［（２−シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［３−（５−フルオロフラン−２−イル）プロピオニル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６３７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８５−３．０６（８Ｈ，ｍ），３．６６−３．７７（２．５Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６５（０．５Ｈ，ｓ），４．８０（０．５Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．１８−５．２３（０．２５Ｈ，ｍ），５．２４−５．３１（０．７５Ｈ，ｍ），５．８１（２Ｈ，ｓ），５．９０−５．９６（１Ｈ，ｍ），６．８７（０．２５Ｈ，ｓ），６．９２（０．７５Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
実施例７３
７−［（２−シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−（ヘキサ−２−イノイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６１８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０５（２．２５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０６（０．７５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６１−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．３９（２．２５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４０（０．７５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８６−２．９５（４Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．６５−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．８７（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．０１（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．８１（１．５Ｈ，ｍ），４．９４（０．５Ｈ，ｍ），５．０８（１．５Ｈ，ｓ），５．１０（０．５Ｈ，ｓ），５．８０（２Ｈ，ｓ），６．８９（０．７５Ｈ，ｓ），６．９０（０．２５Ｈ，ｓ），８．１９（０．７５Ｈ，ｓ），８．２１（０．２５Ｈ，ｓ）．
実施例７４
７−［（２−シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−（４−メチルペンタ−２−イノイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６２０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２８（４．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２９（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７７（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７８（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８５−２．９５（４．５Ｈ，ｍ），２．９７（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．６５−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．８７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．００（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．８１（１．５Ｈ，ｍ），４．９２（０．５Ｈ，ｍ），５．０８（１．５Ｈ，ｓ），５．１１（０．５Ｈ，ｓ），５．８０（２Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
実施例７５
７−［（２−シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−シクロプロピルアクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５５，１６１４，１５６６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．６１−０．６９（２Ｈ，ｍ），０．８９−０．９８（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６８（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８４−３．０２（６Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．７７−３．９２（２Ｈ，ｂｒ），４．７５−４．８９（２Ｈ，ｂｒ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．８０（２Ｈ，ｓ），６．４０−６．４６（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｓ）．
実施例７６
７−［（２−シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−５−メチルヘキサ−２，４−ジエノイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６１８，１５６８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．８８（３Ｈ，ｓ），１．９０（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．００（６Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．９６（２Ｈ，ｂｒ），４．７３−４．９３（２Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．８０（２Ｈ，ｓ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ），６．８７−６．９９（１Ｈ，ｂｒ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１１．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｓ）．
実施例７７
７−［（２−シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−（４−シクロプロピルプロパ−２−イノイル）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６１６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８９−１．０１（４Ｈ，ｍ），１．３９−１．４９（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８４−３．０２（６Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．８０（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
実施例７８
［７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−（３，３，３−トリフルオロプロピオニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６６２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．９２（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．９９（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．７４（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．７２（０．２５Ｈ，ｓ），６．９３（０．７５Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
実施例７９
７−（２−ジエチルアミノ−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（１）参考例１２で得られた化合物（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−６−（１−メトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）３００ｍｇおよび参考例７で得られた化合物１５３ｍｇをトルエン１０ｍＬに溶解し、氷冷下、トリｎ−ブチルホスフィン０．４２ｍＬおよび１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン４２０ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、７−（２−ジエチルアミノ−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１−メトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３２６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．１９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．３９（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６２−３．７１（２Ｈ，ｂｒ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），５．８０（２Ｈ，ｓ）６．９０（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ）．
（２）（１）で得られた化合物３２０ｍｇをギ酸１ｍＬに溶解し、氷冷下、８．６Ｍ塩化水素２−プロパノール溶液０．３５ｍＬを加え、室温で１５分間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加え油状物を分離させた後、ジエチルエーテルを除いた。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、メタノールを加えて粉末化させた後、ジエチルエーテルを加えてろ取し、７−（２−ジエチルアミノ−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１−メトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩２１３ｍｇを得た。
（３）（Ｅ）−３−フラン−２−イルアクリル酸７７ｍｇを塩化メチレン５ｍＬに溶解し、塩化オキサリル０．０４８ｍＬおよびＮ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド１滴を加え、室温にて１５分間撹拌した。反応液に（２）で得られた化合物２１３ｍｇを加え、氷冷下、Ｎ，Ｎ’-ジイソプロピルエチルアミン０．４０ｍＬを滴下した後、同温度で３０分間撹拌した。反応液を塩化メチレン５００ｍＬで希釈した後、１０％クエン酸水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し，得られた粉末にジエチルエーテルを加えてろ取し、表題化合物１３７ｍｇを得た。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．０７（２Ｈ，ｂｒ），３．６１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８６−４．０１（２Ｈ，ｂｒ），４．８４−４．９５（２Ｈ，ｂｒ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４８（１Ｈ，ｂｒ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
実施例８０
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（３−ピロリン−１−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（１）参考例１２で得られた化合物（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−６−（１−メトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）６．３４ｇおよび参考例３で得られた化合物３．１６ｇをトルエン１５０ｍＬに溶解し、トリｎ−ブチルホスフィン１１．０ｍＬおよび１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン１１．１ｇを加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え、析出物をろ別した後、減圧下でジエチルエーテルを留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた粉末にジイソプロピルエーテルを加えてろ取し、６−（１−メトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−［５−メチル−２−（３−ピロリン−１−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５．９６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５１（９Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．８７（２Ｈ，ｂｒ），３．２５（３Ｈ，ｓ），３．５９−３．７３（２Ｈ，ｂｒ），４．２７（４Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．８１（２Ｈ，ｓ），５．８７（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｓ）．
（２）（１）で得られた化合物５．９６ｇをギ酸２０ｍＬに溶解し、氷冷下、８．６Ｍ塩化水素２−プロパノール溶液６．６ｍＬを加え、室温で１５分間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加え油状物を分離させた後、ジエチルエーテルを除いた。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、メタノール１０ｍＬを加えて粉末化させた後、ジエチルエーテル１００ｍＬを加えてろ取し、７−［５−メチル−２−（３−ピロリン−１−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩４．９８ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；２．３１（３Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．３３−３．４３（２Ｈ，ｂｒ），４．１５−４．５０（１Ｈ，ｂｒ），４．２８−４．３５（２Ｈ，ｂｒ），４．３５（４Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．０１（２Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），９．５１−９．８４（２Ｈ，ｂｒ）．
（３）（Ｅ）−３−フラン−２−イルアクリル酸１．６７ｇを塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、塩化オキサリル１．０４ｍＬおよびＮ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド０．１０ｍＬを加え、室温にて１５分間撹拌した。反応液に（２）で得られた化合物４．９８ｇを加え、氷冷下でＮ，Ｎ’-ジイソプロピルエチルアミン９．５０ｍＬを滴下した後、同温度で３０分間撹拌した。反応液を塩化メチレン５００ｍＬで希釈した後、１０％クエン酸水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で塩化メチレンを留去し、得られた粉末に酢酸エチル２０ｍＬおよびジエチルエーテル２００ｍＬを加えてろ取し、表題化合物５．０３ｇを得た。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．０９（２Ｈ，ｂｒ），３．８５−４．０２（２Ｈ，ｂｒ），４．８３−４．９５（２Ｈ，ｂｒ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．９４（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４８（１Ｈ，ｂｒ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．
実施例８１
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（５−メチル−２−チアゾリジン−３−イルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（１）参考例１２で得られた化合物（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−６−（２−メトキシメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）２３０ｍｇおよび参考例８で得られた化合物１３０ｍｇをトルエン６ｍＬに溶解し、トリｎ−ブチルホスフィン０．４０ｍＬおよび１，１’−アゾジカルボニルジピペリジン４００ｍｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、６−（２−メトキシメチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−７−（５−メチル−２−チアゾリジン−３−イルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３０４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５１（９Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，t，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｂｒ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），５．８７（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｓ）．
（２）（１）で得られた化合物２９８ｍｇをギ酸１．５ｍＬに溶解し、氷冷下、８．６Ｍ塩化水素２−プロパノール溶液０．３２ｍＬを加え、室温で１５分間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加え油状物を分離させた後、ジエチルエーテルを除いた。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄し、メタノール１．５ｍＬを加えて粉末化させた後、ジエチルエーテルを加えてろ取し、７−（５−メチル−２−チアゾリジン−３−イルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン二塩酸塩２１０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；２．２６（３Ｈ，ｓ），２．９９−３．１１（４Ｈ，ｂｒ），３．３３−３．４３（２Ｈ，ｂｒ），３．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１０−５．２０（１Ｈ，ｂｒ），４．２７−４．３６（２Ｈ，ｂｒ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），９．４６−９．６２（２Ｈ，ｂｒ）．
（３）（Ｅ）−３−フラン−２−イルアクリル酸７２ｍｇを塩化メチレン７ｍＬに溶解し、塩化オキサリル０．０４５ｍＬおよびＮ，Ｎ’-ジメチルホルムアミド１滴を加え、室温にて１５分間撹拌した。反応液に（２）で得られた化合物２０５ｍｇを加え、氷冷下でＮ，Ｎ’-ジイソプロピルエチルアミン０．３７ｍＬを滴下した後、同温度で３０分間撹拌した。反応液を１０％クエン酸水および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で塩化メチレンを留去し、得られた粉末にジエチルエーテルを加えてろ取し、表題化合物１２８ｍｇを得た。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３０（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．０９（２Ｈ，ｂｒ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８５−３．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．４４−６．５２（１Ｈ，ｂｒ），６．５５−６．６３（１Ｈ，ｂｒ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４８（１Ｈ，ｂｒ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）．
実施例７９〜８１に準じて実施例８２〜８５の化合物を合成した。
実施例８２
７−（２−ジメチルアミノ−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．２７（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．０５（２Ｈ，ｂｒ），３．２０（６Ｈ，ｓ），３．８５−４．０２（２Ｈ，ｂｒ），４．８５−４．９２（２Ｈ，ｂｒ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．
実施例８３
７−（２−エチルメチルアミノ−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．１１（２Ｈ，ｂｒ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．６８（２Ｈ，ｂｒ），３．８６−４．０３（２Ｈ，ｂｒ），４．８４−４．９５（２Ｈ，ｂｒ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．４４−６．５２（１Ｈ，ｂｒ），６．５５−６．６６（１Ｈ，ｂｒ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４８（１Ｈ，ｂｒ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．
実施例８４
７−（２−イソプロピルアミノ−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４１，１５９０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．６３（１Ｈ，ｂｒ），４．８９（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
実施例８５
７−（２−アゼチジン−１−イル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．２５（３Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８６−３．０７（２Ｈ，ｂｒ），３．８６−４．０１（２Ｈ，ｂｒ），４．３０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．８３−４．９４（２Ｈ，ｂｒ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４８（１Ｈ，ｂｒ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．
参考例９の化合物を用いて、実施例７９〜８１に準じて実施例８６、８７の化合物を合成した。
実施例８６
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．００−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．０９（２Ｈ，ｂｒ），３．６１−３．７５（６Ｈ，ｍ），３．８５−４．０３（２Ｈ，ｂｒ），４．８９（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ）．
実施例８７
２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエノイル］−７−［５−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．００−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．０９（２Ｈ，ｂｒ），３．６１−３．７５（６Ｈ，ｍ），３．８５−４．０３（２Ｈ，ｂｒ），４．８９（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ）．
実施例７９〜８１に準じて実施例８８〜９２の化合物を合成した。
実施例８８
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−ピロール−１−イルオキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５１，１６１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．４１（３Ｈ，ｓ），２．８４−３．０９（２Ｈ，ｂｒ），３．８６−４．００（２Ｈ，ｂｒ），４．７８−４．９６（２Ｈ，ｂｒ），４．９８−５．１４（２Ｈ，ｂｒ），６．３６−６．４３（２Ｈ，ｍ），６．４５−６．５１（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．８８−６．９９（１Ｈ，ｂｒ），７．４４−７．５０（１Ｈ，ｂｒ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），７．５３−７．６２（２Ｈ，ｂｒ），８．２１（１Ｈ，ｓ）．
実施例８９
２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエノイル］−７−［５−メチル−２−（ピロール−１−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５３，１６１２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．８３−３．０５（２Ｈ，ｂｒ），３．７６−３．９４（２Ｈ，ｂｒ），４．７０−４．９３（２Ｈ，ｂｒ），４．９８−５．１５（２Ｈ，ｂｒ），６．０８−６．３４（３Ｈ，ｍ），６．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７８−６．９８（１Ｈ，ｂｒ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．７Ｈｚ），７．５４−７．６２（２Ｈ，ｂｒ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
実施例９０
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（５−メチル−２−ピペリジン−１−イルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５７−１．８２（６Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．０７（２Ｈ，ｂｒ），３．５６−３．７１（４Ｈ，ｍ），３．８５−４．０３（２Ｈ，ｂｒ），４．８３−４．９４（２Ｈ，ｂｒ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．４４−６．５１（１Ｈ，ｂｒ），６．５５−６．６２（１Ｈ，ｂｒ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４８（１Ｈ，ｂｒ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｓ）．
実施例９１
７−（２−エチルイソプロピルアミノ−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５１，１５９５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８２−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．５５（１Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．５１（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｓ）．
実施例９２
２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエノイル］−７−［５−メチル−２−（３−ピロリン−１−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８４−３．０４（２Ｈ，ｂｒ），３．７５−３．９７（２Ｈ，ｂｒ），４．４９（４Ｈ，ｓ），４．７４−４．９５（２Ｈ，ｂｒ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．９３（２Ｈ，ｓ），６．１２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１５．１，６．６Ｈｚ），６．２０−６．３４（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｓ）．
実施例９３
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
参考例４の化合物および参考例１２で得られた化合物を用い、実施例８０に準じて表題化合物を合成した。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．６３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．０８（２Ｈ，ｂｒ），３．８５−４．００（２Ｈ，ｂｒ），４．６３（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４８（１Ｈ，ｂｒ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．
実施例９３に準じて実施例９４、９５の化合物を合成した。
実施例９４
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［１−（３−メチルブチル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．５８−１．６６（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．９２−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．８６−４．００（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．
実施例９５
７−（１−シクロペンチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．７２−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．８８−３．０９（２Ｈ，ｂｒ），３．８３−４．０２（２Ｈ，ｂｒ），４．７６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９２（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４８（１Ｈ，ｂｒ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．
実施例９６
７−［２−（シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルチアゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
参考例５の化合物を用い、実施例１に準じて表題化合物を合成した。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４８，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．４４（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．８６−４．００（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．２１（１Ｈ，ｍ），４．８６−４．９８（２Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），５．８１（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．５１（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ）．
実施例１に準じて実施例９７の化合物を合成した。
実施例９７
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［２−イソプロピル−５−メチルチアゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４９，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．８６−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８５−４．０２（２Ｈ，ｂｒ），４．９２（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．５０（１Ｈ，ｂｒ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ）．
実施例９８
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
（１）参考例１０の化合物３．７ｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド３７ｍＬに懸濁し、参考例１の化合物２．３６ｇ、炭酸カリウム２．５６ｇを加え室温で１４時間撹拌した。反応液に水１００ｍＬを加え酢酸エチル８０ｍＬで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル５．４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５８−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ）．
（２）（１）で得られた化合物５．４ｇをギ酸１６ｍＬに溶解し、氷冷下８．６Ｍ塩化水素２−プロパノール溶液４．２ｍＬを加え、同温度で２０分撹拌した。反応液に水３０ｍＬ、酢酸エチル１００ｍＬを加え、炭酸カリウムで中和した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル４．２ｇを得た。
（３）（２）で得られた化合物３１８ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、（Ｅ）−３−フラン−２−イルアクリル酸１４０ｍｇを加えた。氷冷下、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２３０ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水を加え、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（２−イソプロピル
−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル３７５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８３−３．９５（５Ｈ，ｍ），４．７６−４．８８（２Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４７（１Ｈ，ｂｒ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ）．
（４）（３）で得られた化合物３７５ｍｇをメタノール２．５ｍＬおよびテトラヒドロフラン７．５ｍＬに溶解し、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液２．４２ｍＬを加え、４０℃で１時間撹拌した。反応液に１．０Ｍ塩酸２．５ｍＬを加え、中和後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル２ｍＬに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン０．０８２ｍＬを加えジエチルエーテル２０ｍＬを滴下し、室温で２０分撹拌した。析出物をろ取し、表題化合物１１８ｍｇを得た。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４５，１６０４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２０（９Ｈ，ｓ），１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８０−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），６．４４−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ）．
実施例９９
２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエノイル］−７−［５−メチル−２−（２−メチルインダン−２−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸
実施例９８（１）−（３）に準じて合成した２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエノイル］−７−［５−メチル−２−（２−メチルインダン−２−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル０．４３ｇをメタノール３ｍＬおよびテトラヒドロフラン７ｍＬに溶解し、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液２．４ｍＬを加え、４０℃で１．５時間撹拌した。反応液をジエチルエーテルにて洗浄後、クエン酸水を加え中和後、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をあわせ、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル（１：４）を加えて粉末化させた後、ろ取し表題化合物２６１ｍｇを得た。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１７２０，１６１７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．０３（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．７２−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．０６−６．３４（３Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．２３（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ）．
実施例９８、９９に準じて実施例１００〜１１７の化合物を合成した。
実施例１００
７−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４７，１６１４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２５（９Ｈ，ｓ），１．３３（９Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．９４（２Ｈ，ｂｒ），３．７８−３．９６（２Ｈ，ｂｒ），４．７５−４．８６（２Ｈ，ｂｒ），４．８２（２Ｈ，ｓ），６．２０−７．３０（３Ｈ，ｂｒ），６．４４−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．５３−７．６１（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１０１
７−（２−ブタ−３−エニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４７，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２６（９Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．７７−３．９６（２Ｈ，ｂｒ），４．７３−４．８７（２Ｈ，ｂｒ），４．８２（２Ｈ，ｓ），４．９３−４．９９（１Ｈ，ｍ），５．００−５．０８（１Ｈ，ｍ），５．７５−５．８８（１Ｈ，ｍ），６．１０−７．３０（３Ｈ，ｂｒ），６．４３−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．５２（１Ｈ，ｂｒ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）．
実施例１０２
７−［２−（シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４６，１６０４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２４（９Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．７６−４．８６（２Ｈ，ｂｒ），４．８９（２Ｈ，ｓ），６．４４−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ）．
実施例１０３
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（１−メチルシクロペンタ−３−エニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４５，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２３（９Ｈ，ｓ），１，４３（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３７−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．７７−３．００（４Ｈ，ｍ），３．７８−３．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．７１−４．８５（２Ｈ，ｂｒ），４．８７（２Ｈ，ｓ），４．８８−５．４５（３Ｈ，ｂｒ），５．６４（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，３．４Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．５０−７．６９（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１０４
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（１，３，４−トリメチルシクロペンタ−３−エニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５１，１６１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２３（９Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．６０（６Ｈ，ｓ），２．２４−２．３５（５Ｈ，ｍ），２．７７−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．７８−３．９５（２Ｈ，ｂｒ），４．００−５．１０（３Ｈ，ｂｒ），４．７６−４．８７（２Ｈ，ｂｒ），４．９０（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．５５−７．７０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１０５
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［２−（インダン−２−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４７，１６０４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８１−２．３０（２Ｈ，ｂｒ），３．３５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．８０−３．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．７８−４．９１（２Ｈ，ｂｒ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４７（１Ｈ，ｂｒ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），１０．５０−１１．９０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１０６
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（２−メチルインダン−２−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４７，１６１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２４（９Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．９３（２Ｈ，ｂｒ），３．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），３．７９−３．９３（２Ｈ，ｂｒ），４．７５−４．８７（２Ｈ，ｂｒ），４．９０（２Ｈ，ｓ），４．２０−５．００（３Ｈ，ｂｒ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．０Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．７６−６．８３（１Ｈ，ｂｒ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．１１−７．２２（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．４６（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１０７
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−｛５−メチル−２−［（Ｅ）−４−メチル−１−ペンテニル］オキサゾール−４−イルメトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４７，１６１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２５（９Ｈ，ｓ），１．６８−１．８１（１Ｈ，ｍ），２．０６−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．７９−２．９６（２Ｈ，ｂｒ），３．７８−３．９５（２Ｈ，ｂｒ），４．００−４．８０（３Ｈ，ｂｒ），４．７５−４．８６（２Ｈ，ｂｒ），４．９３（２Ｈ，ｓ），６．２０−６．２７（１Ｈ，ｍ），６．４３−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．６８（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．４３−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．５９−７．７０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１０８
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４７，１６１４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；２．５０（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．９４（２Ｈ，ｂｒ），３．７２−３．９２（２Ｈ，ｂｒ），４．７１−４．９３（２Ｈ，ｂｒ），５．１０（２Ｈ，ｓ），６．５８−６．６４（１Ｈ，ｂｒ），６．８３−６．９１（１Ｈ，ｂｒ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．１７−７．２７（１Ｈ，ｂｒ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８２−７．８８（２Ｈ，ｍ），８．６９−８．７６（２Ｈ，ｍ）．
実施例１０９
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（ピリジン−３−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４７，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；２．４９（３Ｈ，ｓ），２．８４−３．０２（２Ｈ，ｂｒ），３．８５−３．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．８４−４．９３（２Ｈ，ｂｒ），５．２１（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．２６−８．３３（１Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，ｓ）．
実施例１１０
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４７，１６１４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２３（９Ｈ，ｓ），１．８９−１．９７（４Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．３０−３．４０（３Ｈ，ｂｒ），２．７８−２．９４（２Ｈ，ｂｒ），３．４０−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．７９−３．９４（２Ｈ，ｂｒ），４．７６−４．８５（２Ｈ，ｂｒ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．４３−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．７６−６．８２（１Ｈ，ｂｒ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．４３−７．４７（１Ｈ，ｂｒ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ）．
実施例１１１
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（ピロール−１−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４７，１６１８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．４１（３Ｈ，ｓ），２．８４−３．０１（２Ｈ，ｂｒ），３．８４−３．９７（２Ｈ，ｂｒ），４．８９（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｓ），６．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），１０．６０−１１．３０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１１２
２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエノイル］−７−［５−メチル−２−（ピロール−１−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５１，１６１８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．８４−２．９６（２Ｈ，ｂｒ），３．７２−３．９５（２Ｈ，ｂｒ），４．７２−４．８８（２Ｈ，ｂｒ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．０７−６．３１（３Ｈ，ｍ），６．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｂｒ），７．２７−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ）．
実施例１１３
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（１−イソプロピル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．８３−２．９８（２Ｈ，ｂｒ），３．８０−３．９５（２Ｈ，ｂｒ），４．４１（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７８−４．９２（２Ｈ，ｂｒ），５．２８（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ），１０．７０−１２．００（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１１４
７−（１−シクロペンチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６６４，１６３７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．６４−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．８０−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．０７−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．６２（１Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｓ）．
実施例１１５
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［４−メチル−１−（３−メチルブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４７，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２２（９Ｈ，ｓ），１．４７−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．７８−４．８８（２Ｈ，ｂｒ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．７０−７．８０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１１６
７−（４−ジメチルアミノフェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６３９，１６１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．４０（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９８（２Ｈ，ｂｒ），３．０２（６Ｈ，ｓ），３．７８−３．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．８６（２Ｈ，ｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２，１．７Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８５−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．８０−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ）．
実施例１１７
７−（２，５−ジメチルフェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４７，１６１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２０（９Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２，４１（３Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．７７−２．９４（２Ｈ，ｂｒ），３．１０−４．４０（５Ｈ，ｂｒ），４．７５−４．８７（２Ｈ，ｂｒ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．４２−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９２−７．０１（１Ｈ，ｂｒ），７．０６−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．５７−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ）．
実施例１１８
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［２−（イミダゾール−１−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸塩酸塩
実施例９８（１）−（３）に準じて合成した２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［２−（イミダゾール−１−イル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル２０６ｍｇをメタノール−テトラヒドロフラン（１：３）５ｍＬに溶解し、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液１．２５ｍＬを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液に６．０Ｍ塩酸０．２１ｍＬを加え、中和後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルム１ｍＬに溶解させ、８．６Ｍ塩化水素２−プロパノール溶液を加えて５分撹拌後、ジエチルエーテル２０ｍＬを加えた。析出物をろ取し、表題化合物６４ｍｇを得た。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４３，１６１６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；２．４７（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．９１（２Ｈ，ｂｒ），３．２０−４．６０（３Ｈ，ｂｒ），３．７４−３．９２（２Ｈ，ｂｒ），４．７３−４．９５（２Ｈ，ｂｒ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．５８−６．６４（１Ｈ，ｂｒ），６．８５−６．９２（１Ｈ，ｂｒ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．１６−７．２５（１Ｈ，ｂｒ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７８−７．８５（１Ｈ，ｂｒ），８．０１−８．０８（１Ｈ，ｂｒ），９．０９−９．１８（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１１９
３−｛２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
（１）塩化ヒドロキシアンモニウム５０５ｍｇをジメチルスルホキシド１０ｍＬに懸濁し、トリエチルアミン２．１３ｍＬを加え、室温で１５分撹拌した。不溶物をろ別し，ろ液に実施例２の（１）で得られた化合物５００ｍｇを加え、１２０℃で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣５５０ｍｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド３ｍＬに溶解し、氷冷下、ピリジン０．１１ｍＬ、クロロ炭酸イソブチル０．１６ｍＬを加え、同温度で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７７−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６０−３．６９（２Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），１１．６５−１１．８５（１Ｈ，ｂｒ）．
（２）（１）で得られた化合物２２０ｍｇをギ酸２ｍＬに溶解し、氷冷下８．６Ｍ塩化水素２−プロパノール溶液０．２７ｍＬを加え、室温で１５分撹拌した。反応液にメタノールを加え、同温度で１０分間撹拌し、ジイソプロピルエーテルを加え、析出晶をろ取した。得られた粉末をジクロロメタン１０ｍＬに懸濁し、トリエチルアミン０．０６５ｍＬ、（Ｅ）−３−フラン−２−イルアクリル酸７８ｍｇ、およびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１３５ｍｇを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加えろ取し、表題化合物１０９ｍｇを得た。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１７６６，１６５０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．８６−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８３−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．４６−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），１１．６５−１１．８５（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１１９に準じて実施例１２０〜１２３の化合物を合成した。
実施例１２０
３−｛７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１７６３，１６４９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０６−１．１６（４Ｈ，ｍ），２．１９−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８６−３．００（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），１２．０５−１２．２０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１２１
３−｛７−（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１７７４，１６１６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．８６−３．００（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．４６−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｓ），１２．４０−１２．５５（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１２２
３−｛７−［２−（１−メチルシクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１７７２，１６４５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５２（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．８６−３．０４（４Ｈ，ｍ），３．８５−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．６７（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），１１．１０−１１．２５（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１２３
３−｛７−［２−（シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１７６６，１６３５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３３（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．６８−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．８４−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），５．７４（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），１１．７０−１１．８５（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１２４
（Ｅ）−３−フラン−２−イル−１−［７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］プロペノン
（１）塩化ヒドロキシアンモニウム５０５ｍｇをジメチルスルホキシド１０ｍＬに懸濁し、トリエチルアミン２．１３ｍＬを加え、室温で１５分間撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液に実施例２の（１）で得られた化合物５００ｍｇを加え、１２０℃で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣５５０ｍｇをアセトニトリル１０ｍＬに溶解し、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール２１７ｍｇ、１，８−ジアザビシクロ−［５，４，０］−ウンデカ−７−エン０．３６ｍＬを加え、室温で１時間撹拌し、さらに１時間還流した。反応液に酢酸エチルを加え、５％クエン酸水、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル２０５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７７−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．５４（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６２−３．６９（２Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），１３．３０−１３．６０（１Ｈ，ｂｒ）．
（２）（１）で得られた化合物２０５ｍｇをギ酸２ｍＬに溶解し、氷冷下８．６Ｍ塩化水素２−プロパノール溶液０．２５ｍＬを加え、室温で１５分撹拌した。反応液にメタノールを加え、同温度で１０分間撹拌し、ジイソプロピルエーテルを加え、析出晶をろ取した。得られた粉末をジクロロメタン１０ｍＬに懸濁し、トリエチルアミン０．０５９ｍＬ、（Ｅ）−３−フラン−２−イルアクリル酸７０ｍｇおよびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１２１ｍｇを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルとジイソプロピルエーテル１：１の混液を加えてろ取し、表題化合物１８６ｍｇを得た。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５０，１６０８．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．８６−３．００（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８５−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．４７−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），１３．４０−１３．６０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１２４に準じて実施例１２５、１２６の化合物を合成した。
実施例１２５
（Ｅ）−３−フラン−２−イル−１−［７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］プロペノン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４７，１５９１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０７−１．１２（４Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８６−３．００（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．４９（１Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９１（１Ｈ．ｓ），７．４５−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），１３．８０−１４．０５（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１２６
１−［７−（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］−（Ｅ）−３−フラン−２−イルプロペノン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５１，１６０４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３３（３Ｈ，ｓ），２．７０（３Ｈ，ｓ），２．８６−３．００（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．８９（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），１３．８０−１４．０５（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１２７
６−シアノ−７−［（２−シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
実施例３の（２）の化合物を用いて、実施例１の（５）、（６）に準じて表題化合物を合成した。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；２２１７，１６００．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．９４（６Ｈ，ｍ），３．５０−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），５．７３（２Ｈ，ｓ），６．４４−６．５１（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）．
実施例１２８
６−カルバモイル−７−［（２−シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
実施例３の（１）の化合物を用いて、実施例１の（５）、（６）に準じて表題化合物を合成した。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６０２，１４２１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．８６（４Ｈ，ｍ），２．８６−３．００（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），５．６５（１Ｈ，ｓ），５．７４（２Ｈ，ｓ），６．４４−６．５１（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．９０−８．００（１Ｈ，ｂｒ），８．００（１Ｈ，ｓ）．
実施例１２９
７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
（１）参考例１０の（９）の化合物１．６１ｇをテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム１５４ｍｇを加え、同温度で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、不溶物をろ別し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、四臭化炭素１．６２ｇ、トリフェニルホスフィン１．２８ｇを加え室温で３０分間撹拌した。反応液の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−ベンジルオキシ−６−ブロモメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．５０ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４８（９Ｈ，ｓ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６７（２Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．５２（５Ｈ，ｍ）．
（２）（１）の化合物１．５０ｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、シアン化カリウム３３９ｍｇを加え、室温で１６時間撹拌した。さらに６０℃で４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−ベンジルオキシ−６−シアノメチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６４０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７３−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．４６（５Ｈ，ｍ）．
（３）（２）で得られた化合物６４０ｍｇに濃塩酸１０ｍＬを加え、６時間還流した。メタノール５０ｍＬを加え、さらに４時間還流した。反応液を減圧下で濃縮乾固し、酢酸エチルにて不溶物をろ取した。得られた粉末にジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート４４３ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液、トリエチルアミン０．４７ｍＬを加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液に５％クエン酸水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−酢酸メチルエステル４００ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４８（９Ｈ，ｓ），２．６６−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６６（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．４９（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．２５（１Ｈ，ｂｒ）．
（４）（３）で得られた化合物を用いて、実施例９８の（１）に準じて以下の化合物を合成した。
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−酢酸メチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９６−１．０７（４Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．９５−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．６６（７Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．８３（１Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｓ）．
（５）（４）で得られた化合物を用いて、実施例９８の（２）〜（３）に準じて以下の化合物を合成した。
７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−酢酸メチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９６−１．０８（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），３．７８−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．７６−４．８９（４Ｈ，ｍ），６．４４−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４７（１Ｈ，ｂｒ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）．
（６）（５）で得られた化合物を用いて、実施例９８の（４）に準じて表題化合物を合成した。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４６，１５７７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９２−１．０４（４Ｈ，ｍ），１．１９（９Ｈ，ｓ），１．９５−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．７６−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．８２（４Ｈ，ｂｒ），６．４４−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）．
実施例１３０
７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（２−フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（１）実施例９８（１）に準じて合成した２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル１．５２ｇをテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム１２３ｍｇを加え、同温度で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、不溶物をろ別し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し、四臭化炭素１．２５ｇ、トリフェニルホスフィン９８７ｍｇを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、６−ブロモメチル−７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．１３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９６−１．０７（４Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．９５−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６５（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．５５（４Ｈ，ｍ），４．９１（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ）．
（２）（１）で得られた化合物１．１３ｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、シアン化カリウム２３１ｍｇを加え、４０℃で１時間撹拌した。さらに１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカン９３８ｍｇを加え、同温度で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、６−シアノメチル−７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４６５ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９６−１．０７（４Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．９５−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２，７２−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６７（４Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ）．
（３）（２）で得られた化合物を用いて、実施例２の（３）に準じて以下の化合物を合成した。
７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０８−１．２４（４Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），２．１４−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．７７（２Ｈ，ｍ），３．５３−３．６３（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．９１（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｓ）．
（４）（３）で得られた化合物を用いて、実施例２の（４）〜（５）に準じて表題化合物を合成した。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０６−１．２４（４Ｈ，ｍ），２．１４−２．２５（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），４．９２（２Ｈ，ｓ），６．４４−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）．
実施例１３１
７−［２−（シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
（１）参考例２および参考例１５の化合物を用いて、以下の化合物を合成した。
７−［２−（シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール］−６−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４８（９Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．８４（６Ｈ，ｍ），２．７６（６Ｈ，ｓ），３．５０−３．７０（３Ｈ，ｍ），４．４８（２Ｈ，ｓ），４．９０（２Ｈ，ｓ），５．７２（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ）．
（２）（１）で得られた化合物を用いて、実施例２の（４）〜（５）に準じて表題化合物を合成した。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．４２（３Ｈ，ｓ），２．７０−３．００（６Ｈ，ｍ），３．２３（６Ｈ，ｓ），３．６０−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），５．０５（２Ｈ，ｓ），５．７４（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１３１に準じて実施例１３２、１３３の化合物を合成した。
実施例１３２
７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−ジメチルアミノ−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４５，１５８９．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．８５−０．９０（２Ｈ，ｍ），０．９７−１．０４（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．１０（６Ｈ，ｓ），３．８２−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．９３（２Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．６０−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．９１（１Ｈ，ｍ），６．９２−７．０４（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１３３
７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−ジメチルアミノ−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５１，１６２０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；０．８２−０．８９（２Ｈ，ｍ），０．９６−１．０２（２Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．９８−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．０８（６Ｈ，ｓ），３．６８−３．８３（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．８０（２Ｈ，ｍ），５．０６（２Ｈ，ｓ），６．０７−６．２０（１Ｈ，ｍ），６．２４−６．３４（１Ｈ，ｍ），６．４８−６．６４（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１１．０Ｈｚ），７．２４−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ）．
実施例１３４
７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（ピロール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（１）参考例１６の化合物を用いて、実施例９８（１）に準じて以下の化合物を合成した。
７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−トリフルオロアセチル−６−（ピロール−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９６−１．０７（４Ｈ，ｍ），１．９３−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．７１−４．８１（４Ｈ，ｍ），６．２５−６．３０（２Ｈ，ｍ），６．９３−６．９９（３Ｈ，ｍ），７．０４−７．１０（１Ｈ，ｍ）．
（２）（１）で得られた化合物３２０ｍｇをメタノール２ｍＬ、テトラヒドロフラン６ｍＬに溶解し、１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液２．１６ｍＬを加え、室温で１時間撹拌した。反応液を水で希釈後、クロロホルムにて２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン５ｍＬに溶解し、（Ｅ）−３−フラン−２−イルアクリル酸１１９ｍｇおよびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２０６ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１８２ｍｇを得た。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４８，１６０２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９４−１．０３（４Ｈ，ｍ），１．９３−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．８２−４．００（２Ｈ，ｍ），４．７５−４．９０（４Ｈ，ｍ），６．２２−６．２８（２Ｈ，ｍ），６．４５−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．９６−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）．
実施例１３５
７−（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（１）参考例１４の化合物１．６０ｇをトルエン４０ｍＬに溶解し、４−クロロメチル−２，５−ジメチルオキサゾール８７１ｍｇ、炭酸カリウム２．２６ｇおよびテトラエチルアンモニウムフルオリド８００ｍｇを加え、７０−８０℃で１時間２０分間撹拌した。反応液に水１００ｍＬ、酢酸エチル２０ｍＬを加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．１６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５０（９Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ）．
（２）（１）で得られた化合物１．１６ｇを酢酸５．８ｍＬに溶解し、亜鉛末９４１ｍｇを３０℃以下で分割添加し、室温で３０分間撹拌した。亜鉛末をろ別後、炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、６−アミノ−７−（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．１６ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４８（９Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．７５（２Ｈ，ｂｒ），３．５０−３．６８（２Ｈ，ｂｒ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ）．
（３）（２）で得られた化合物６８０ｍｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド６．８ｍＬに溶解し、１−ブロモ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エタン４５７ｍｇ、炭酸カリウム３７７ｍｇおよびよう化カリウム３０２ｍｇを加え、８０−９０℃で５時間撹拌した。反応液に水２０ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルアミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４８（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．８０（６Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．７７（２Ｈ，ｂｒ），３．２５−３．９８（８Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），４．５７−４．６５（１Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｓ）．
（４）（３）で得られた化合物を用いて、実施例２の（４）〜（５）に準じて表題化合物を合成した。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５１，１６１６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６．Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．８５（２Ｈ，ｂｒ），３．１８−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．４５−４．７０（２Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），６．９５−６．３２（３Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｓ），６．５６−６．７３（１Ｈ，ｂｒ），７．１８−７．３２（１Ｈ，ｍ）．
実施例１３６
｛［２−（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエノイル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝アミノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
（１）実施例１３５の（１）〜（２）に準じて合成した６−アミノ−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４３０ｍｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド４．３ｍＬに溶解し、ブロモ酢酸エチル０．１２ｍＬ、炭酸カリウム１７７ｍｇを加え、室温で１４時間撹拌した。さらに、ブロモ酢酸エチル０．１２ｍＬ、炭酸カリウム１７７ｍｇを追加し、同温度で５時間撹拌した。反応液に水２０ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］アミノ酢酸エチルエステル３７４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２０−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．７５（２Ｈ，ｂｒ），３．０３（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５２−３．６８（２Ｈ，ｂｒ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），６．２１（１Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｓ）．
（２）（１）で得られた化合物５４５ｍｇをジクロロメタン５．５ｍＬに溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸無水物０．１７ｍＬ、トリエチルアミン０．２０ｍＬを滴下し、同温度で３０分間撹拌した。１０％クエン酸水２０ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル］−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）酢酸エチルエステル６６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．１９−１．２８（３Ｈ，ｍ），１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．８２（２Ｈ，ｂｒ），３．０５（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５０−３．８０（３Ｈ，ｍ），４．０１−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．４８−４．６５（２Ｈ，ｍ），４．７８−４．９５（３Ｈ，ｍ），６．７３−６．８９（１Ｈ，ｂｒ），７．２０−７．２７（１Ｈ，ｍ）．
（３）（２）で得られた化合物６６０ｍｇをギ酸２ｍＬに溶解し、氷冷下、８．６Ｍ塩酸イソプロパノール溶液０．３９ｍＬを滴下し、同温度で３０分間撹拌した。反応液に水１０ｍＬを加え、炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチル２０ｍＬで抽出した。飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）酢酸エチルエステル５４５ｍｇを得た。
（４）（３）で得られた化合物を用いて、実施例９８の（３）に準じて以下の化合物を合成した。
２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエノイル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）酢酸エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２１−１．３０（３Ｈ，ｍ），１．３４（６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．７３−２．９２（２Ｈ，ｂｒ），３．０３（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６９−３．９８（３Ｈ，ｍ），４．１０−４．２６（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．９８（５Ｈ，ｍ），６．０６−６．３２（３Ｈ，ｍ），６．８５−６．９５（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．３４（２Ｈ，ｍ）．
（５）（４）で得られた化合物を用いて、実施例９９に準じて表題化合物を合成した。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５１，１６１６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２４（９Ｈ，ｓ），１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．６５−２．８２（２Ｈ，ｂｒ），３．０２（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．６５−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．５２−４．７０（２Ｈ，ｍ），４．７８−４．８９（２Ｈ，ｍ），６．０５−６．３２（３Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｓ），６．５６−６．６８（１Ｈ，ｂｒ），７．２２−７．３２（１Ｈ，ｍ）．
実施例１３７
７−［２−（シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエノイル］−６−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（１）参考例２および参考例１４の化合物を用いて、実施例１３５（１）〜（２）に準じて合成した６−アミノ−７−［２−（シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５４０ｍｇをジクロロメタン５．４ｍＬに溶解し、氷冷下、トリエチルアミン０．２７ｍＬ、メタンスルホニルクロリド０．１１ｍＬを滴下し、同温度にて３０分間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水２０ｍＬを加え、酢酸エチル２０ｍＬで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−［２−（シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−６−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５４０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４９（９Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．８９（６Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．５３−３．７０（３Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），５．７４（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ）．
（２）（１）で得られた化合物を用いて、実施例２の（４）〜（５）に準じて表題化合物を合成した。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５１，１６２０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．８５（３Ｈ，ｄ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．９０（６Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．５４−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．６３−４．７８（２Ｈ，ｍ），４．８７（２Ｈ，ｓ），５．７５（２Ｈ，ｓ），６．０６−６．３１（３Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．１１（１Ｈ，ｍ）．
実施例１３８
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（１−メチルシクロペンタ−３−エニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド
（１）参考例１０の（４）で得られた化合物１２．１ｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド１５０ｍＬに溶解し、よう化メチル６．１５ｍＬ、炭酸カリウム２０．５ｇを加え１６時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−メトキシ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン１０．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．８７（０．６７Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．８９（１．３３，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｓ），３．８２（１．３３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８７（０．６７Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．７０（０．６７Ｈ，ｓ），４．７５（１．３３Ｈ，ｓ），６．６４（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．６７（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．７７（０．６７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），６．７９（０．３３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ），７．０６（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０８（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．
（２）（１）で得られた化合物４．００ｇをジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、クロロスルホン酸４．１５ｍＬを加え、室温にて４時間撹拌した。反応液を氷水に注加し、有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、７−メトキシ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホニルクロリド２．６１ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．９６（０．６７Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．８９（１．３３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．８８（１．３３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９３（０．６７Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），４．０４（２Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｓ），４．８１（０．６７Ｈ，ｓ），４．８７（１．３３Ｈ，ｓ），６．８６（０．３３Ｈ，ｓ），６．８９（０．３３Ｈ，ｓ），７．７７（０．６７Ｈ，ｓ），７．７９（０．３３Ｈ，ｓ）．
（３）（２）で得られた化合物２．６０ｇをテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解し、２８％アンモニア水１．５０ｍＬを加え、室温にて２３時間撹拌後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、７−メトキシ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド２．４５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．８６（０．６７Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．８９（１．３３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．７９（０．６７Ｈ，ｓ），４．８２（１．３３Ｈ，ｓ），７．０３（２Ｈ，ｓ），７．１５（０．３３Ｈ，ｓ），７．１９（０．６７Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ）．
（４）（３）で得られた化合物２．４５ｇをジクロロメタン１００ｍＬに溶解し、三臭化ホウ素２．１０ｍＬを加え、室温にて２２時間撹拌した。反応液を氷水に注加し、酢酸エチルを加え、有機層を分離した。飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、７−ヒドロキシ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド１．４３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．８３（０．６７Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．８６（１．３３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７４−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．７０（０．６７Ｈ，ｓ），４．７２（１．３３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．９０（１．３３Ｈ，ｓ），６．９１（０．６７Ｈ，ｓ），７．４７（０．６７Ｈ，ｓ），７．４７（０．３３Ｈ，ｓ），１０．５４（０．６７Ｈ，ｓ），１０．５５（０．３３Ｈ，ｓ）．
（５）（４）で得られた化合物を用いて、参考例１０の（８）に準じて以下の化合物を合成した。
７−ヒドロキシ−６−スルファモイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．８６−４．９８（２Ｈ，ｂｒ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ）．
（６）（５）で得られた化合物を用いて、実施例９８の（１）に準じて以下の化合物を合成した。
７−［５−メチル−２−（１−メチルシクロペンタ−３−エニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−スルファモイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４４（３Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８９−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．９９（２Ｈ，ｓ），５．６６（２Ｈ，ｓ），５．９７−６．０４（２Ｈ，ｂｒ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ）．
（７）（６）で得られた化合物を用いて、実施例９８の（２）に準じて以下の化合物を合成した。
７−［５−メチル−２−（１−メチルシクロペンタ−３−エニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４４（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．８９−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｓ），４．９６（２Ｈ，ｓ），５．６６（２Ｈ，ｓ），５．９０−６．０７（２Ｈ，ｂｒ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ）．
（８）（７）で得られた化合物を用いて、実施例９８の（３）に準じて表題化合物を合成した。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４７，１６０１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４４（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９８（４Ｈ，ｍ），３．８３−３．９７（２Ｈ，ｂｒ），４．７９−４．９１（２Ｈ，ｂｒ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．６６（２Ｈ，ｓ），５．９７−６．１０（２Ｈ，ｂｒ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｓ）．
実施例１３９
Ｎ−アセチル−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（１−メチルシクロペンタ−３−エニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−スルホンアミド
実施例１３８の化合物５０ｍｇをジクロロメタン３ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．０８０ｍＬ、４−ジメチルアミノピリジン１欠片および無水酢酸０．０２７ｍＬを加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に水を加え、３０分間撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、表題化合物５３ｍｇを得た。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４７，１６０４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５１（３Ｈ，ｓ），２．０７（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．５１（２Ｈ，ｍ），２．８７−３．０６（５Ｈ，ｍ），３．８３−３．９７（２Ｈ，ｂｒ），４．８２−４．９１（２Ｈ，ｂｒ），４．９１（２Ｈ，ｓ），５．７０（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ）．
実施例１４０
５−｛７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝−イミダゾリジン−２，４−ジオン
（１）２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル１．４０ｇをテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム１８０ｍｇを加え、同温度で３０分間撹拌した。反応液に水を加え、不溶物をろ別し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン１．１０ｍＬ、ジメチルスルホキシド０．９０ｍＬ、三酸化硫黄ピリジン塩１．０１ｇを加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．１５ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９６−１．０７（４Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．９５−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），１０．３９（１Ｈ，ｓ）．
（２）（１）の化合物６１０ｍｇにエタノール−水（１：１）１０ｍＬ、シアン化カリウム１９３ｍｇおよび炭酸アンモニウム４６３ｍｇを加え、７０℃で１２時間撹拌した。放冷後、０．５Ｍ塩酸１０ｍＬを加え、室温で１２時間撹拌した。酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５０４ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９８−１．１４（４Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．９９−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．６４−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．６７（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．３５（０．５Ｈ，ｂｒ），７．３５−７．５０（０．５Ｈ，ｂｒ），８．０７（１Ｈ，ｓ）．
（３）（２）の化合物を用いて、実施例２の（４）〜（５）に準じて表題化合物を合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９７−１．１４（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．７５−４．９０（３Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｓ），６．４４−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ）．
実施例１４１
７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（１）７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−カルバモイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５００ｍｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール３ｍＬに溶解し、１２０℃で２時間３０分間撹拌した。反応液を減圧下で留去し、得られた残渣に酢酸５ｍＬ、ヒドラジン水和物０．０６８ｍＬを加え、９０℃で５時間撹拌した。反応液を飽和重曹水で塩基性にし、酢酸エチルで２回抽出した。水、５％クエン酸水および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４３０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０６−１．１５（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．０４−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．６１（２Ｈ，ｓ），５．０２（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ）．
（２）（１）で得られた化合物を用いて、実施例２の（４）〜（５）に準じて表題化合物を合成した。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５０，１６０６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０７−１．１５（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．２８（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．０３（２Ｈ，ｍ），３．８４−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．８８（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），１３．３０−１３．７０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１４２
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（１）実施例９８の（１）の化合物７４０ｍｇをテトラヒドロフラン１５ｍＬに溶解し、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム６２ｍｇを加え、同温度で１時間撹拌した。反応液に水を加え、不溶物をろ別し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン０．５７ｍＬ、ジメチルスルホキシド０．４６ｍＬ、三酸化硫黄ピリジン塩５１９ｍｇを加え、室温で３０分撹拌した。反応液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、６−ホルミル−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５７−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．９７（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ），１１．３９（１Ｈ，ｓ）．
（２）（１）の化合物７２０ｍｇをメタノール５ｍＬに溶解し、２８％アンモニア水０．５ｍＬ、グリオキサール水０．２２ｍＬを加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５９−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．０５−７．１８（２Ｈ，ｂｒ），８．１１（１Ｈ，ｓ），１１．５０−１１．９０（２Ｈ，ｂｒ）．
（３）（２）で得られた化合物を用いて、実施例２の（４）〜（５）に準じて表題化合物を合成した。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４６、１６００．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．８７−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．０９（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８３−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．８１−４．８９（２Ｈ，ｂｒ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．４９（１Ｈ，ｍ），６，５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．０７−７．１５（２Ｈ，ｂｒ），７．４５−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），１１．５０−１１．９０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１４２に準じて実施例１４３、１４４の化合物を合成した。
実施例１４３
７−（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４５，１５８１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．８１−４．８８（２Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．４４−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．１８（２Ｈ，ｂｒ），７．４４−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｓ），１１．３０−１１．８０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１４４
７−［２−（シクロペンタ−３−エニル）メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４５，１６０１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５３−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．４９−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．７７−４．９６（２Ｈ，ｍ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．７２（２Ｈ，ｓ），６．６０−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．４２−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．７４（２Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｓ），１４．３０−１４．４５（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１４５
７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（３Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（１）実施例１４２（１）に準じて合成した７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル５４０ｍｇにニトロメタン５ｍＬ、酢酸アンモニウム１５１ｍｇを加え、１時間２０分超音波を照射した。反応液を酢酸エチルで希釈後、５％クエン酸水、飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（２−ニトロビニル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４１８ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９８−１．１４（４Ｈ，ｍ），１．５０（１Ｈ，ｓ），１．９５−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７４−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６９（２Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）．
（２）（１）で得られた化合物４１８ｍｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド５ｍＬに溶解し、アジ化トリメチルシラン０．１８ｍＬを加え、５０℃で１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液１．０１ｍＬを加え、同温度にて３０分間撹拌した。さらに、アジ化トリメチルシラン０．１８ｍＬ、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液１．０１ｍＬを加え、同温度で１時間撹拌した。さらに、アジ化トリメチルシラン０．１８ｍＬ、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドテトラヒドロフラン溶液１．０１ｍＬを加え、同温度で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（３Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３７６ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０６−１．１５（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．０６−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７３（２Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），５．００（２Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｓ）．
（３）（２）で得られた化合物を用いて、実施例２の（４）〜（５）に準じて表題化合物を合成した。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．０７−１．１５（２Ｈ，ｍ），１．２２−１．３０（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．８６−３．００（２Ｈ，ｍ），３．８４−４．００（２Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｓ），５．０１（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ）．
実施例１４６
（Ｅ）−３−｛２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝アクリル酸
（１）ホスホノ酢酸トリエチル０．４０ｍＬをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、氷冷下、ＮａＨ（Ｐ＝６０％）７９ｍｇを加え、同温度にて１５分撹拌した。実施例１４２の（１）の化合物５４７ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液を加え、同温度にて３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、６−［（Ｅ）−２−エトキシカルボニルビニル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７２−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５８−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）．
（２）（１）で得られた化合物を用いて、実施例２の（４）〜（５）に準じて以下の化合物を合成した。
（Ｅ）−３−｛２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝アクリル酸エチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．０４（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８２−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．７６−４．８４（２Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．４６−６．５２（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８２−６．９０（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）．
（３）（２）で得られた化合物を用いて、実施例９９に準じて表題化合物を合成した。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６８７，１６４６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８０−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．７６−４．８６（２Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｓ），６．４４−４．５１（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８２−６．９０（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ）．
実施例１４６に準じて実施例１４７の化合物を合成した。
実施例１４７
（Ｅ）−３−｛２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエノイル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５３，１６１６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２８−１．３７（１５Ｈ，ｍ），１．８７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．６４−４．８４（２Ｈ，ｍ），４．９２（２Ｈ，ｓ），６．０５−６．３５（３Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）．
実施例１４８
３−｛２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝プロピオン酸
（１）実施例１４６の（１）の化合物１００ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ１０ｍｇに加え、室温下、０．４ＭＰａにて４時間接触水素添加した．Ｐｄ−Ｃをろ別後、ろ液を減圧下で留去し、６−（２−エトキシカルボニルエチル）−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルと７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（２−メトキシカルボニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物１２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２２（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４８（１．５Ｈ，ｓ），３．５６−３．６８（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｓ），４．８９（２Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｓ）．
（２）（１）で得られた化合物を用いて、実施例２の（４）〜（５）に準じて以下の化合物を合成した。
３−｛２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝プロピオン酸エチルエステル
３−｛２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝プロピオン酸メチルエステルの混合物
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２２（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６４（１．５Ｈ，ｓ），３．７６−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７３−４．８４（２Ｈ，ｍ），４．８９（２Ｈ，ｓ），６．４３−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｓ），７．４３−７．５４（２Ｈ，ｍ）．
（３）（２）で得られた混合物を用いて、実施例９９に準じて表題化合物を合成した。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４４，１６００．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２１（９Ｈ，ｓ），１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．８６（４Ｈ，ｍ），２．９３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７６−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．７３−４．８１（２Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｓ），６．４３−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）．
実施例１４８に準じて実施例１４９、１５０の化合物を合成した。
実施例１４９
３−｛２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（ピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝プロピオン酸
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４７，１６１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．９３−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４５−３．５３（４Ｈ，ｍ），３．７７−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．７４−４．７９（２Ｈ，ｍ），６．４４−６．４７（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）．
実施例１５０
３−｛７−（１−シクロペンチル−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝プロピオン酸
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１７１８，１６４７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．６５−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．７９−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．０９（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．２２（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７４−２．８８（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７７−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．７１−４．８１（２Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．４４−６．４７（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８２−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）．
実施例１５１
｛２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（５−メチル−２−トリフルオロメチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニル｝メタンスルホンアミド
実施例９８に準じて合成した２−［（Ｅ）−３−フラン−２−イルアクリロイル］−７−（５−メチル−２−トリフルオロメチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸１４０ｍｇをＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド１．４ｍＬに溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール９９．５ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。さらにメタンスルホンアミド５６．９ｍｇ、１，８−ジアザビシクロ−［５，４，０］−ウンデカ−７−エン０．０８ｍＬを加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水２０ｍＬ、酢酸エチル２０ｍＬを加え、有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１４０ｍｇを得た。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６８２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．５１（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．０５（２Ｈ，ｂｒ），３．３４（３Ｈ，ｍ），３．７７−３．９０（２Ｈ，ｂｒ），４．８８（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．４２−６．５４（１Ｈ，ｂｒ），６．５５−６．６５（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），１０．１０−１０．２８（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１５１に準じて実施例１５２〜１６２の化合物を合成した。
実施例１５２
｛２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエノイル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニル｝メタンスルホンアミド
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６８２，１６０１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９９（２Ｈ，ｂｒ），３．０６（６Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．７１−４．９２（２Ｈ，ｂｒ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．０６−６．３５（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），１０．４−１０．７（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１５３
（２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエノイル］−７−｛５−メチル−２−［（Ｅ）−５−メチルヘキサ−１−エニル］オキサゾール−４−イルメトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニル）メタンスルホンアミド
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６８２，１６５１，１６１６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．３０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．１７−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．９７（２Ｈ，ｂｒ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．６８−４．９０（２Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｓ），６．０５−６．３３（４Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．９，７．１Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，１０．５Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），１０．５０−１０．９０（１Ｈ，ｍ）．
実施例１５４
（２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−｛５−メチル−２−［（Ｅ）−４−メチル−１−ペンテニル］オキサゾール−４−イルメトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニル）メタンスルホンアミド
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６８０，１６４９，１６１２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５０−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．３４（２Ｈ，ｓ），２．７９−２．９９（２Ｈ，ｂｒ），３．１７−３．４４（３Ｈ，ｍ），３．７７−３．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．７５−４．９０（２Ｈ，ｂｒ），５．０５（２Ｈ，ｓ），６．１０−６．３２（１Ｈ，ｍ），６．４２−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），６．５２−６．７２（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），６．８０−６．９５（１Ｈ，ｂｒ），７．４４−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．８８−７．９５（１Ｈ，ｂｒ），１０．２０−１１．１０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１５５
｛２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（１−メチルシクロペンタ−３−エニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニル｝メタンスルホンアミド
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６８２，１６４９，１６１２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４８（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３７−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．８４−３．００（２Ｈ，ｂｒ），２．９６−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．８２−４．９３（２Ｈ，ｂｒ），５．６６（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），１０．３０−１０．６０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１５６
｛７−［（４−ジメチルアミノフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニル｝メタンスルホンアミド
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６８７，１６４７，１６１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．４２（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．９８（２Ｈ，ｂｒ），３．０２（６Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），３．７８−３．９７（２Ｈ，ｂｒ），４．８７（２Ｈ，ｓ），５．１５（２Ｈ，ｓ），６．４２−６．５１（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．６８−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．４５−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．８２−７．９２（３Ｈ，ｍ），１０．６０−１０．９０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１５７
｛７−［（２，５−ジメチルフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニル｝メタンスルホンアミド
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６８２，１６４７，１６１０．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３６（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．８８−２．９８（２Ｈ，ｂｒ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．９８（２Ｈ，ｂｒ），４．８９（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．０５−７．１７（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），１０．３０−１０．５０（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１５８
｛２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエノイル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニル｝ペンタンスルホンアミド
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６８２，１６５３，１６１６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２５−１．４８（４Ｈ，ｍ），１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．７５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７９−２．９４（２Ｈ，ｂｒ），３．０６（６Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４５−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．９５（２Ｈ，ｂｒ），４．７０−４．９０（２Ｈ，ｂｒ），５．０３（２Ｈ，ｓ），６．０５−６．３５（３Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，１０．７Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），１０．３−１０．５（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１５９
｛２−アセチル−７−［２−（シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６１６，１４２７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．１６（２Ｈ，ｓ），２．１７（１Ｈ，ｓ），２．３８（２Ｈ，ｓ），２．３９（１Ｈ，ｓ），２．７２−２．９１（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．８２（３Ｈ，ｍ），４．６１（０．７Ｈ，ｓ），４．７３（１．３Ｈ，ｓ），５．０２（１．３Ｈ，ｓ），５．０４（０．７Ｈ，ｓ），５．７５（２Ｈ，ｓ），６．８４（０．７Ｈ，ｓ），６．８５（０．３Ｈ，ｓ），７．４６−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．７９（０．７Ｈ，ｓ），７．８１（０．３Ｈ，ｓ），８．０３−８．１３（２Ｈ，ｍ），１０．６０（０．３Ｈ，ｍ），１０．６７（０．７Ｈ，ｍ）．
実施例１６０
｛２−アセチル−７−［２−（シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニル｝ペンタンスルホンアミド
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６１６，１４２７
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２３−１．４５（４Ｈ，ｍ），１．７７−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ，ｓ），２．６６−２．８６（４Ｈ，ｍ），２．８７−２．９４（４Ｈ，ｍ），３．４４−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７３（１．３Ｈ，ｍ），３．７８−３．８６（０．７Ｈ，ｍ），４．６４（０．７Ｈ，ｓ），４．７６（１．３Ｈ，ｓ），５．０２（１．３Ｈ，ｓ），５．０４（０．７Ｈ，ｓ），５．７２（２Ｈ，ｓ），６．８７（０．７Ｈ，ｓ），６．８９（０．３Ｈ，ｓ），７．８８（０．７Ｈ，ｓ），７．９１（０．３Ｈ，ｓ），１０．３（０．３Ｈ，ｓ），１０．４（０．７Ｈ，ｓ）．
実施例１６１
｛２−［（Ｅ）−ブタ−２−エノイル］−７−［２−（シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニル｝ベンゼンスルホンアミド
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６１４，１４２７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．９０（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．４Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．９１（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．８５（３Ｈ，ｍ），４．６８−４．８５（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．７５（２Ｈ，ｓ），６．２６−６．３６（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），６．８８−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），８．０４−８．１３（２Ｈ，ｍ），１０．６−１０．７（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１６２
｛２−［（Ｅ）−ブタ−２−エノイル］−７−［２−（シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボニル｝ペンタンスルホンアミド
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６１４，１４２７．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２４−１．４５（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．９２（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．４Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．８２（４Ｈ，ｍ），２．８３−２．９３（４Ｈ，ｍ），３．４４−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．８６（２Ｈ，ｓ），５．０３（２Ｈ，ｓ），５．７２（２Ｈ，ｓ），６．２７−６．４０（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．００（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），１０．３０−１０．４５（１Ｈ，ｍ）．
実施例１６３
［（Ｅ）−３−｛２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝アクリロイル］メタンスルホンアミド
実施例１４６の化合物を用いて、実施例１５１に準じて表題化合物を合成した。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６８７，１６４６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．７８−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），３．８２−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．７８−４．８８（２Ｈ，ｍ），４．８９（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．６３（１Ｈ，ｍ），６．７５−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．９２（１Ｈ，ｍ），９．４０−９．６０（１Ｈ，ｍ）．
実施例１６４
７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（フラン−２−イル）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（１）参考例１０（９）で得られた化合物７−ベンジルオキシ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸メチルエステルを用いて実施例１４０の（１）に準じて以下の化合物を合成した。
７−ベンジルオキシ−６−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７５−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．４６（５Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｓ），１０．４９（１Ｈ，ｓ）．
（２）（１）で得られた化合物１．００ｇをジクロロメタン１５ｍＬに溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（Ｐ＝７５％）１．５７ｇを加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−ベンジルオキシ−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６２０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４８（９Ｈ，ｓ），２．６７−２．７６（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），５．５２（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．４４（５Ｈ，ｍ）．
（３）（２）で得られた化合物６２０ｍｇをジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、氷冷下、２，６−ルチジン０．２６１ｍＬ、トリフルオロメタンスルホン酸無水物３１３ｍＬを加え、同温度にて１５分間撹拌した。反応液を水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−ベンジルオキシ−６−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル７６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７４−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６９（２Ｈ，ｍ），４．５１（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．４５（５Ｈ，ｍ）．
（４）（３）で得られた化合物７６０ｍｇ，２−フリルボロン酸３４９ｍｇに１，４−ジオキサン２０ｍＬを加え、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１８０ｍｇおよび２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液３．９ｍＬを加え、窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−ベンジルオキシ−６−（フラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６６０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７７−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．３０−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ）．
（５）（４）で得られた化合物６６０ｍｇのメタノール３０ｍＬ溶液をリンドラー触媒６６０ｍｇに加え、室温、０．１ＰＭａにて３０分間接触水素添加した。不溶物をろ別後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、６−（フラン−２−イル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル４５０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７７−２．８４（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，２．０Ｈｚ），６．６４−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．５２（１Ｈ，ｍ）．
（６）（５）で得られた化合物を用いて、実施例１の（２）に準じて以下の化合物を合成した。
７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（フラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９６−１．０７（４Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．９７−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．７６−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．５６（２Ｈ，ｓ），４．９３（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），７．３９−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ）．
（７）（６）で得られた化合物を用いて、実施例２の（４）〜（５）に準じて表題化合物を合成した。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４６，１６０４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９８−１．１０（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．８４−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．７６−４．８５（２Ｈ，ｂｒ），４．９４（２Ｈ，ｓ），６．４２−６．４８（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８２−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ）．
実施例１６４に準じて実施例１６５の化合物を合成した。
実施例１６５
７−（２−シクロプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（フラン−２−イル）−２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエノイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５１，１６２２．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；０．９９−１．１０（４Ｈ，ｍ），１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９８−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．８１−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．６６−４．８２（２Ｈ，ｍ），４．９３（２Ｈ，ｓ），６．０５−６．３５（３Ｈ，ｍ），６．４３−６．４５（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｓ）６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．２６−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ）．
実施例１６６
５−｛２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエノイル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝フラン−２−カルボン酸
（１）実施例１６４（１）〜（４）に準じて以下の化合物を合成した。
７−ベンジルオキシ−６−（５−ホルミルフラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．５０（９Ｈ，ｓ），２．７９−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），５．１６（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．２５−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），９．６０（１Ｈ，ｓ）．
（２）（１）で得られた化合物を用いて、参考例１０の（７）、実施例１６４の（５）〜（７）に準じて以下の化合物を合成した。
５−｛２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエノイル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝フラン−２−カルボン酸メチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．８４−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７６−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．６５−４．８５（２Ｈ，ｍ），４．９７（２Ｈ，ｓ），６．０５−６．３５（３Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．２６−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ）．
（３）（２）で得られた化合物を用いて、実施例９９に準じて表題化合物を合成した。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１７１２，１６５４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７０−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．６８−４．８５（２Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），６．０５−６．３５（３Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．１８−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ）．
実施例１６６に準じて実施例１６７〜１７１の化合物を合成した。
実施例１６７
５−｛２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエノイル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５２，１６２３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３３（９Ｈ，ｓ），１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７６−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．８５（４Ｈ，ｍ），６．０６−６．３５（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５８（２Ｈ，ｍ），８．００−８．０６（２Ｈ，ｍ）．
実施例１６８
１−｛２−［（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエノイル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５０，１６２１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２７−１．３５（１５Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．８５−２．０３（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．３２（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４２−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．５６−４．７４（４Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），６．０３−６．３２（３Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．３３（１Ｈ，ｍ）．
実施例１６９
１−｛２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４７，１６０１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２９−１．３４（１５Ｈ，ｍ），１．８５−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．２５−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．６８−４．７６（２Ｈ，ｍ），４．９１（２Ｈ，ｓ），６．４４−６．４７（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ），７．４２−７．５２（２Ｈ，ｍ）．
実施例１７０
１−［６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル］−２−（２Ｅ，４Ｅ）−ヘキサ−２，４−ジエン−１−オン
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５０，１６２１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．３２（６Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６７−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．９６−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．０２（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．３５−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．９２（３Ｈ，ｍ），４．５８−４．７３（２Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｓ），６．０５−６．３２（３Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．３２（１Ｈ，ｍ）．
実施例１７１
｛２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝リン酸水素エチルエステル
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４４，１６０６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｈｅｐｔｅｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．８２−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｓ），６．４５−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８２−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）．
実施例１７２
６−カルバモイル−７−［２−（シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメチルスルファニル］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（１）７−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル５．６７ｇを１，４−ジオキサン６０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン５．３３ｍＬ、４−ジメチルアミノピリジン０．４６ｇおよびＮ，Ｎ’-ジメチルカルバモイルクロリド４．６２ｇを加え、８０℃にて１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。水および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−ジメチルチオカルバモイルオキシ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル７．３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．９４−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｓ），３．４６（４Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．８５−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．７８（０．６Ｈ，ｓ），４．８３（１．４Ｈ，ｓ），６．８９（０．３Ｈ，ｓ），６．９１（０．７Ｈ，ｓ），７．８１（０．７Ｈ，ｓ），７．８３（０．３Ｈ，ｓ）．
（２）（１）で得られた化合物７．６４ｇをノルマルテトラデカン８０ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下、２５０℃にて１５時間撹拌した。放冷後、反応液をカラムクロマトグラフィーにて精製し、７−ジメチルカルバモイルスルファニル−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル１．６３ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．９２−３．２０（８Ｈ，ｍ），３．８１−３．９４（５Ｈ，ｍ），４．７７（０．６Ｈ，ｓ），４．８１（１．４Ｈ，ｓ），７．３８（０．３Ｈ，ｓ），７．４０（０．７Ｈ，ｓ），７．７２（０．７Ｈ，ｓ），７．７４（０．３Ｈ，ｓ）．
（３）（２）で得られた化合物１．５３ｇをメタノール１５ｍＬに溶解し、０．５Ｍ炭酸カリウム水溶液３０ｍＬを加え、室温にて１時間撹拌した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート１．７１ｇを加え、５０℃にて１８時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−ジメチルカルバモイルスルファニル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル１．２２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４８（９Ｈ，ｓ），２．８０−２．９１（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．２０（６Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），４．５９（２Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ）．
（４）（３）で得られた化合物１．２２ｇをメタノール１２ｍＬに溶解し、窒素雰囲気下、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液０．７１ｍＬを加え、６０℃にて６時間撹拌した。反応液に１０％クエン酸水を加え、酢酸エチルにて２回抽出した。飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メルカプト−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル９９９ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４８（９Ｈ，ｓ），２．７１−２．８５（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｓ），４．６９（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｓ）．
（５）（４）で得られた化合物および参考例２の化合物を用いて、以下の化合物を合成した。
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−［２−（シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメチルスルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４９（９Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．６６−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．７８−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），５．７２（２Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ）．
（６）（５）で得られた化合物を用いて、実施例９９に準じて以下の化合物を合成した。
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−［２−（シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメチルスルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４９（９Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．７９（４Ｈ，ｍ），２．７９−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），５．７０（２Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ）．
（７）（６）で得られた化合物を用いて、参考例１１の（１）に準じて以下の化合物を合成した。
６−カルバモイル−７−［２−（シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメチルスルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４９（９Ｈ，ｓ），１．９１（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８０−２．８７（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｓ），５．７１（２Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ）．
（８）（７）で得られた化合物を用いて、実施例２の（４）〜（５）に準じて表題化合物を合成した。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４４，１５９４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．９３（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．８１（４Ｈ，ｍ），２．８５−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．８９（２Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），５．７１（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．７Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ）．
実施例１７３
６−シアノ−７−［２−（シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメチルスルファニル］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
（１）実施例１７２（７）で得られた化合物を用いて、参考例１２の（１）に準じて以下の化合物を合成した。
６−シアノ−７−［２−（シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシスルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４９（９Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．６２−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．７９−２．８７（４Ｈ，ｍ），３．４６−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．５９−３．６８（２Ｈ，ｂｒ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），５．７２（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ）．
（２）（１）で得られた化合物を用いて、実施例２の（４）〜（５）に準じて表題化合物を合成した。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；２２１９，１６０４．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．１４（３Ｈ，ｓ），２．６３−２．８３（４Ｈ，ｍ），２．８４−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．８１−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．８１（２Ｈ，ｓ），５．７１（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．７Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）．
実施例１７４
７−［２−（シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメチルスルファニル］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸
実施例１７２の（４）で得られた化合物および参考例２の化合物を用いて、以下の化合物を合成した。
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−［２−（シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメチルスルファニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；１．４９（９Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．７８−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｓ），４．５６（２Ｈ，ｓ），５．７２（２Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ）．
（２）（１）で得られた化合物を用いて実施例２の（４）〜（５）に準じて以下の化合物を合成した。
７−［２−（シクロペンタ−３−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメチルスルファニル］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−カルボン酸メチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．２４（３Ｈ，ｓ），２．６７−２．８３（４Ｈ，ｍ），２．８３−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．８３−３．９４（５Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｓ），４．８４（２Ｈ，ｓ），５．７１（２Ｈ，ｓ），６．４３−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．５４−６．６０（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ）．
（３）（２）で得られた化合物を用いて実施例９９に準じて表題化合物を合成した。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４３，１５５６．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．２０（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．８２（４Ｈ，ｍ），２．８３−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９５（２Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｓ），５．６９（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｓ）．
実施例１７５
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（３−ピロリン−１−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
実施例８０の化合物１．０ｇをクロロホルム１００ｍＬに溶解し、８．６Ｍ塩化水素２−プロパノール溶液０．４７ｍＬを加え、室温にて１０分間攪拌した。反応液にジエチルエーテル２００ｍＬを加え、２０分間攪拌した後、析出物をろ取し、表題化合物０．９８ｇを得た。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６９３，１６４５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．３８（３Ｈ，ｓ），２．８６−３．０３（２Ｈ，ｂｒ），３．８４−３．９４（２Ｈ，ｂｒ），４．３６−４．９０（４Ｈ，ｂｒ），４．８７（２Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．８５−６．０６（２Ｈ，ｂｒ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．７Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．７４−６．８３（１Ｈ，ｂｒ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．４４−７．４８（１Ｈ，ｂｒ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ）．
実施例１７６
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（３−ピロリン−１−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンメタンスルホン酸塩
実施例８０の化合物１．０ｇをエタノール１．０ｍＬに懸濁させ、メタンスルホン酸０．０４０ｍＬを加え、室温にて４時間攪拌した。析出物をろ取し、表題化合物９０ｍｇを得た。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１７２４，１６９７，１６５１．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）；２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８８−３．０９（２Ｈ，ｂｒ），３．８５−４．０２（２Ｈ，ｂｒ），４．５０（４Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｓ），５．２７（２Ｈ，ｓ），５．９３（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．７Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．７６−６．８２（１Ｈ，ｂｒ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．４４−７．４８（１Ｈ，ｂｒ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．８９−８．０６（１Ｈ，ｂｒ）．
実施例１７７
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（３−ピロリン−１−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカリウム塩
実施例８０の化合物２００ｍｇをエタノール１００ｍＬに懸濁し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４７ｍｇを加え、室温にて５分、４０℃で１０分間攪拌した。さらに、室温にて１時間攪拌し、ヘキサン２ｍＬを加えた。３０分間攪拌後、析出物をろ取し、表題化合物１８７ｍｇを得た。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６４７，１６０３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；２．１９（３Ｈ，ｓ），２．６９−２．９５（２Ｈ，ｂｒ），３．７０−３．９３（２Ｈ，ｂｒ），４．１９（４Ｈ，ｓ），４．６７−４．９０（４Ｈ，ｍ），５．９４（２Ｈ，ｓ），６．５５−６．６５（１Ｈ，ｂｒ），６．８０−６．９２（１Ｈ，ｂｒ），６．９２−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ）．
実施例１７８
２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（３−ピロリン−１−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンカルシウム塩
実施例８０の化合物５００ｍｇを水１００ｍＬに溶解し、０．１０Ｍ塩化カルシウム水溶液１１．５ｍＬを加え、室温にて１．５時間攪拌した。析出物をろ取し、表題化合物５００ｍｇを得た。
ＩＲν（ＡＴＲ）ｃｍ−１；１６５４，１６０３．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）；２．１９（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．８９（２Ｈ，ｂｒ），３．７４−３．９３（２Ｈ，ｂｒ），４．１９（４Ｈ，ｓ），４．６７−４．９０（４Ｈ，ｍ），５．９４（２Ｈ，ｓ），６．５８−６．６６（１Ｈ，ｂｒ），６．８５−６．９２（１Ｈ，ｂｒ），６．９５−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）．
試験例１
ＰＰＡＲγ部分アゴニスト作用、ＰＰＡＲγ拮抗作用の測定
アフリカミドリザルの腎由来細胞株であるＣＯＳ−１細胞を５％のＣＯ２条件下、１０％牛胎児血清含有ＤＭＥＭ培地で培養した。この細胞にヒトＰＰＡＲγ、ＲＸＲαの全配列を導入した発現ベクター（ｐＣＭＶ−ＰＰＡＲγ、ｐＣＭＶ−ＲＸＲα）およびルシフェラーゼ遺伝子の上流にＰＰＡＲ応答配列を４個導入したレポーターベクター（ＰＰＲＥ−Ｌｕｃ）を、ＮｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒＩＩ Ｄｅｖｉｃｅ（Ｌｏｎｚａ）を用いてトランスフェクションした。細胞を９６ウェルプレートに播種後、種々濃度の被験化合物を添加し、２４時間培養した。培地を除去後、ＨＢＳＳ（ＨＡＮＫＳ’ＢＡＬＡＮＣＥＤＳＡＬＴＳＯＬＵＴＩＯＮ）（Ｌｏｎｚａ）で２倍希釈したピッカジーンＬＴ７．５（和光純薬）を２０μＬ添加し、撹拌後、マイクロプレートリーダー（大日本製薬）を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。対照化合物としてＦａｒｇｌｉｔａｚａｒを用いた。Ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ(１００ｎＭ)添加により増大したルシフェラーゼ活性の最大値を１００％、非添加時のルシフェラーゼ活性を０％として被験化合物添加時のルシフェラーゼ活性（％）を表した．被験化合物の用量反応曲線から最大値（Ｅｍａｘ（％））とＥＣ５０（ｎＭ）（Ｅｍａｘ/２の値を示す被験化合物の濃度）を求めた。また、Ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ（１００ｎＭ）に種々濃度の被験化合物を併用添加した時のルシフェラーゼ活性を測定し、被験化合物のＦａｒｇｌｉｔａｚａｒに対する拮抗作用の用量反応曲線を作成し，最大抑制値を（Ｉｍａｘ（％））とＩＣ５０（ｎＭ）（Ｉｍａｘ/２の値を示す被験化合物の濃度）を求めた。
結果を表１に示す。
Figure 2012033195
表１に示されるように本発明の化合物は、ＰＰＡＲγ部分アゴニスト作用、ＰＰＡＲγ拮抗作用を有することから、高血糖症、高脂血症、糖尿病、動脈硬化症、肥満、骨粗鬆症およびメタボリックシンドローム等の治療・予防薬として有用である。
試験例２
ＫＫ−Ａｙマウスにおける血糖低下作用
試験前にマウスの粉末飼料（ＣＥ−２、日本クレア）の摂餌量を測定しておき、その量をもとに被験化合物摂取量が３０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙとなる濃度の被験化合物混合粉末飼料を作成し、肥満・インスリン非依存型糖尿病（２型糖尿病）モデルであるＫＫ−Ａｙマウス（１０〜２１週齢、１群５匹）に５日間（５日後の午前中まで）自由に摂取させた。５日後の午前中に血液を尾静脈から採取し、グルコースＣＩＩ−テストワコー（和光純薬）を用いて酵素法により血漿中グルコース濃度を測定した。被験化合物非投与群の血中グルコース値を１００％とした場合の被験化合物投与群の血中グルコース低下率（％）を算出した。
その結果、実施例２、２０、２８、２９、３１、７９〜８２、８６、９０および９７の化合物は２５〜５６％の血糖低下作用を示した。
試験例３
ＫＫ−Ａｙマウスにおける２週間投与試験
実施例２の化合物およびピオグリタゾンの摂取量が１０〜１００ｍｇ/ｋｇ/ｄａｙとなるように被験化合物混合粉末飼料を作成し、ＫＫ−Ａｙマウス（１０〜２１週齢、１群５匹）に２週間にわたり摂取させた。最終日に採血し、色素希釈法により循環血漿量を測定した。ピオグリタゾンは３０ｍｇ/ｋｇ/ｄａｙで有意に血糖が低下したが、体重が増加し、血漿量が増加し，ヘマトクリット値が低下した。一方，実施例２の化合物は同等の血糖低下作用を示す用量で、体重、血漿量、ヘマトクリット値に有意な影響を与えなかった。
一般式（Ｉ）で表される本発明の複素環化合物およびその医薬上許容される塩は、ＰＰＡＲγ部分アゴニスト作用、ＰＰＡＲγモジュレーター作用またはＰＰＡＲγ拮抗作用を有することから、血糖低下作用、血中脂質低下作用、インスリン抵抗性改善作用等を示し、糖尿病、高血糖症、高脂血症、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、耐糖能不全、動脈硬化症、肥満、炎症性疾患、骨粗鬆症、ＰＰＡＲ媒介疾患、メタボリックシンドローム等の予防・治療剤として有用である。また、本発明の化合物を有効成分として含有する医薬は、体液貯留、浮腫、心肥大等の副作用が少ないことから、安全性の高い糖尿病治療薬となり得る。
本出願は、日本で出願された特願２０１０−２０３７４２を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (27)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2012033195
     （Ｉ）
    ｛式中、
    Ｒ１は、−ＣＯＲ３（式中、Ｒ３は−ＯＨ、−ＮＨ２またはＲ４ＳＯ２ＮＨ−（式中、Ｒ４は、アルキルまたはアリールを示す）を示す）、−ＳＯ２Ｒ５（式中、Ｒ５は、−ＮＨ２またはＲ４ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ４はアルキルまたはアリールを示す）を示す）、−ＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、水素原子、置換されていてもよいアルキル、Ｒ４ＣＯ−またはＲ４ＳＯ２−を示す）、ニトリル、ヒドロキシ、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを示し、
    Ｒ２は、アルキル、アラルキル、アリールまたは−ＣＯＲ８（式中、Ｒ８は低級アルキル、−ＣＨ＝ＣＨＲ９または−Ｃ≡ＣＲ９（式中、Ｒ９は低級アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはフッ素原子で置換されていてもよいヘテロアリールを示す）を示す）を示し、
    Ｙは、置換されていてもよいヘテロアリールを示し、
    Ａは、単結合、アルキレン、シクロアルキレン、アルケニレン、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクリレンを示し、
    Ｂは、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、
    ｎは、１〜４を示す｝
    で表される複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 一般式（Ｉ）中、
    Ｒ２が、−ＣＯＲ８（式中、Ｒ８は、前記と同意義を示す）である、
    請求項１に記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
  3. 一般式（Ｉ）中、
    Ｙが、
    Figure 2012033195
    または
    Figure 2012033195
    （式中、Ｒ１０は、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されていてもよいインダン環、または−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、水素原子またはアルキルを示す）であり、
    Ｒ１１は、水素原子または低級アルキルであり、
    Ｒ１２は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり、
    Ｘは、酸素原子または硫黄原子を示す）である、
    請求項１または２に記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
  4. 一般式（Ｉ）中、
    Ｙが、
    Figure 2012033195
    （式中、Ｒ１０は、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニル、置換されていてもよいシクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、アルキルチオ、アルキルチオアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換されていてもよいインダン環または−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、水素原子またはアルキルを示す）であり、
    Ｒ１１は、水素原子または低級アルキルを示す）である、
    請求項１〜３のいずれか一項に記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
  5. 一般式（Ｉ）中、
    Ｙが、
    Figure 2012033195
    （式中、Ｒ１０は、ヘテロシクリルまたは−ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、水素原子またはアルキルを示す）を示し、
    Ｒ１１は低級アルキルを示す）である、
    請求項１〜４のいずれか一項に記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
  6. 一般式（Ｉ）中、
    Ａが、単結合、アルキレン、アルケニレン、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−、１，４−フェニレン、２，５−フリレン、または１，４−ピペリジニレンである、
    請求項１〜５のいずれか一項に記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
  7. 一般式（Ｉ）中、
    Ａが、単結合、アルキレン、またはアルケニレンである、
    請求項１〜６のいずれか一項に記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
  8. 一般式（Ｉ）中、
    Ａが、単結合である、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
  9. 一般式（Ｉ）中、
    Ｒ１が、−ＣＯ２Ｈ、
    Figure 2012033195
     、
    Figure 2012033195
    または
    Figure 2012033195
    である、
    請求項１〜８のいずれか一項に記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
  10. 一般式（Ｉ）中、
    Ｒ１が、
    Figure 2012033195
    である、
    請求項１〜９のいずれか一項に記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
  11. 一般式（Ｉ）中、
    Ｂが、酸素原子であり、
    ｎが、１である、
    請求項１〜１０のいずれか一項に記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
  12. 一般式（Ｉ）中、
    Ｒ２が、−ＣＯＲ８（式中、Ｒ８は−ＣＨ＝ＣＨＲ９（式中、Ｒ９はアルケニルまたはヘテロアリールを示す）を示す）である、
    請求項１〜１１のいずれか一項に記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
  13. 一般式（Ｉ）中、
    Ａが、テトラヒドロイソキノリン骨格の６位に結合した請求項１２に記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
  14. 一般式（Ｉ）中、
    Ｂが、テトラヒドロイソキノリン骨格の７位に結合した請求項１２または１３に記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
  15. 一般式（Ｉ）で表される化合物が、
    （１）２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
    （２）７−（２−シクロペンチル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
    （３）７−［２−（シクロヘキサ−１−エニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
    （４）７−（２−ジエチルアミノ−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
    （５）２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（５−メチル−２−ピペリジン−１−イルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
    （６）２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（３−ピロリン−１−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
    （７）２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（５−メチル−２−チアゾリジン−３−イルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、または
    （８）７−［２−シクロペンタ−３−エニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンのいずれかである請求項１に記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
  16. 一般式（Ｉ）で表される化合物が、
    ２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−（２−イソプロピル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである請求項１に記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
  17. 一般式（Ｉ）で表される化合物が、
    ２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−７−［５−メチル−２−（３−ピロリン−１−イル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである請求項１に記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
  18. 一般式（Ｉ）で表される化合物が、
    ７−［２−シクロペンタ−３−エニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２−［（Ｅ）−３−（フラン−２−イル）アクリロイル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである請求項１に記載の複素環化合物またはその医薬上許容される塩。
  19. 請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
  20. 請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有するＰＰＡＲγ活性化剤。
  21. 請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有するＰＰＡＲγ部分アゴニスト。
  22. 請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有するＰＰＡＲγモジュレーター。
  23. 請求項２０〜２２のいずれか一項に記載のＰＰＡＲγ活性化剤、ＰＰＡＲγ部分アゴニスト、またはＰＰＡＲγモジュレーターを有効成分として含有する医薬。
  24. ＰＰＡＲγの関与する疾患の予防または治療のための請求項１９に記載の医薬組成物。
  25. ＰＰＡＲγの関与する疾患が、糖尿病、高血糖症、高脂血症、インスリン抵抗、糖尿病合併症、耐糖能不全、動脈硬化症、肥満、虚血性心疾患、脳血管障害、末梢性循環障害、自己免疫疾患、クローン病、骨粗鬆症または冠動脈疾患である、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 糖尿病、高血糖症、高脂血症、インスリン抵抗、糖尿病合併症、および耐糖能不全からなる群より選ばれる疾患の予防または治療のための請求項１９に記載の医薬組成物。
  27. 動脈硬化症、肥満、骨粗鬆症、炎症性疾患およびメタボリックシンドロームからなる群より選ばれる疾患の予防または治療のための請求項１９に記載の医薬組成物。
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