CZ20033415A3 - Nové heterocyklické deriváty a jejich lékařské použití - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předmětný vynález se vztahuje k novému heterocyklickému derivátu a jeho farmaceuticky akceptovatelné soli, jež mají hypoglykémický účinek, krevní hypolipidémický účinek, zvyšují inzulínovou rezistenci a mají PPAR (peroxyzómový proliferátorem aktivovaný receptor) - aktivující účinky.

Předmětný vynález se také vztahuje na farmaceutickou kompozici obsahující výše uvedený heterocyklický derivát nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl. Kromě toho se předmětný vynález vztahuje na hypoglykémické činidlo, hypolipidémické činidlo, činidlo zvyšující inzulínovou rezistenci, léčivo diabetů, léčivo diabetických komplikací, činidlo zvyšující toleranci ke glukóze, anti-atherosklerotické činidlo, činidlo proti obezitě, protizánělivé činidlo, činidlo pro profylaxi nebo léčení nemocí zprostředkovaných PPAR a činidlo pro profylaxi nebo léčení syndromu X, všechny obsahující výše uvedený heterocyklický derivát nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl.

Dosavadní stav techniky

Jako terapeutické činidlo pro diabetes byly použity biguanidové sloučeniny mající jako hlavní účinek inhibiční působení na absorpci glukózy přes zažívací trakt a na uvolňování glukózy z jater, sulfonylmočoviny mající jako hlavní účinek akcelerační působení na sekreci inzulínu, inzulín a podobně. Avšak biguanidové sloučeniny způsobují laktickou acidózu a sulfonylmočoviny způsobují vážnou hypoglykémii díky svému silnému hypoglykémickému účinku. Proto při užití těchto sloučenin je třeba zajistit odpovídající péči. V posledních letech byl veden aktivní výzkum a vývoj léčiv diabetů nevyvolávajích tyto poruchy, v důsledku čehož byly nalezeny různé sloučeniny zvyšující inzulínovou rezistenci.

Inzulínová rezistence hraje důležitou roli jako příčina na inzulínu nezávislé diabetes mellitus (non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM), spolu se snížením sekrece inzulínu. Jako činidla zvyšující inzulínovou rezistenci jsou známy ·· · • · • · ········ · «

4. ······ ···· · · různé thiazolidinové sloučeniny. Příklady takových sloučenin zahrnují

5-[4-[(6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl)methoxyjbenzyl]-2,4-thiazolidindion (generický název: troglitazon), popsaný v USP 4572912 a EP0139421B1,

5-[[4-[2-(5-ethyl-pyridin-2-yl)ethoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion (generický název: pioglitazon), popsaný v USP4687777 a EP0193256B1, a 5-[[4-[2-[N-methyl-N-(pyridin-2-yl)amino]ethoxy]fenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion (generický název: rosiglitazon), popsaný v USP5002953 a EP0306228B1. Tato léčiva zvyšující inzulínovou rezistenci mohou mít vedlejší účinky, jako je hepatopatie, retence tekutin, edém, megalokardie, obezita a jiné. Je tedy žádoucí vývoj vysoce bezpečného činidla zvyšujícího inzulínovou rezistenci, účinného proti NIDDM.

Podstata vynálezu

Účelem předmětného vynálezu je tedy nalézt sloučeninu mající hypogykémický účinek, krevní hypolipidémický účinek, účinek zvyšující inzulínovou rezistenci a mající PPAR (peroxyzómový proliferátorem aktivovaný receptor) aktivující účinky, jež má strukturu zcela odlišnou od konvenčních sloučenin a jež je vysoce bezpečná, a tak zvýšit rozmanitost a rozšířit spektrum výběru hypoglykémických činidel, hypolipidémických činidel, činidel zvyšujících inzulínovou rezistenci, léčiv diabetů, léčiv komplikací při diabetů, činidel zvyšujících toleranci ke glukóze, anti-athero-sklerotických činidel, činidel proti obezitě, protizánělivých činidel, činidel pro profylaxi nebo léčení nemocí zprostředkovaných PPAR a činidel pro profylaxi nebo léčení syndromu X.

Předmětní vynálezci provedli intenzivní studie pokoušející se vyřešit výše zmíněné problémy a zjistili, že tetrahydroisochinolinový derivát mající strukturu odpovídající obecnému vzorci (I')

kde

R¹ je vodíkový atom nebo Ci-β alkyl, • · · ·

R² je -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, kde R⁴ je vodíkový atom nebo Ci-4 alkyl, a R⁵ je C4.₈ alkyl, C2-8 alkenyl, aryl nebo aromatický heterocyklus, -CO-C^C-R⁶, kde R⁶ je Či-β alkyl, -CO-CO-R⁷, kde R⁷ je Ci-8 alkyl nebo Ci-8 alkoxy, -N(R⁸)-CO-R⁹, kde R⁸ je vodíkový atom nebo Cm alkyl, a R⁹ je Ci-e alkyl, Ci-8 alkoxy, aryl nebo aryl C1.3 alkoxy, nebo aryl,

R³ je vodíkový atom nebo Ci.₄ alkyl,

X je kyslíkový atom nebo atom síry,

R²⁰ je volitelně substituovaný fenyl, a n je celé číslo od 1 do 4, a jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl mají hypoglykémický účinek, krevní hypolipidémický účinek, účinek zvyšující inzulínovou rezistenci a mající PPAR aktivující účinek, a jsou vysoce bezpečné.

Proto předmětný vynález zajišťuje následující.

(1) Tetrahydroisochinolinový derivát odpovídající obecnému vzorci (I') •-X (CH₂)

co₇r'

ír ) kde

R¹ je vodíkový atom nebo X alkyl,

R² je -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, kde R⁴ je vodíkový atom nebo Ci-4 alkyl, a R⁵ je C4_8 alkyl, C2-8 alkenyl, aryl nebo aromatický heterocyklus, -CO-C-C-R⁶, kde R⁶ je C1-8 alkyl, -CO-CO-R⁷, kde R⁷ je Ci_₈ alkyl nebo C1-8 alkoxy, -N(R⁸)-CO-R⁹, kde R⁸ je vodíkový atom nebo Cm alkyl, a R⁹ je Cy alkyl, C-m alkoxy, aryl nebo aryl C1-3 alkoxy, nebo aryl,

R³ je vodíkový atom nebo Cm alkyl,

X je kyslíkový atom nebo atom síry,

R²⁰ je volitelně substituovaný fenyl, a n je celé číslo od 1 do 4, a jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl.

• · • · · • ··· (2) Tetrahydroisochinolinový derivát odpovídající obecnému vzorci (I)

R¹ je vodíkový atom nebo C1-6 alkyl,

R² je -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, kde R⁴ je vodíkový atom nebo Cm alkyl, a R⁵ je C4.8 alkyl, C2-8 alkenyl, aryl nebo aromatický heterocykl, -CO-C=C-R⁶, kde R⁶ je Ci-8 alkyl, -CO-CO-R⁷, kde R⁷ je C_M alkyl nebo Ci-₈ alkoxy, -N(R⁸)-CO-R⁹, kde R⁸ je vodíkový atom nebo Cm alkyl, a R⁹ je Cy alkyl, Cy alkoxy, aryl nebo aryl C1.3 alkoxy, nebo aryl,

R³ je vodíkový atom nebo Cm alkyl,

X je kyslíkový atom nebo atom síry, a n je celé číslo od 1 do 4, a jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl.

(3) Tetrahydroisochinolinový derivát výše zmíněného (2), kde ve vzorci (I) R¹ je vodíkový atom, R³ je vodíkový atom nebo methyl, X je kyslíkový atom, a n je 2, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl.

(4) Tetrahydroisochinolinový derivát výše zmíněného (3), kde ve vzorci (I) R² je -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, kde R⁴ je vodíkový atom nebo Cm alkyl a R⁵ je C4-8 alkyl, C2-8 alkenyl nebo aryl, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl.

(5) Tetrahydroisochinolinový derivát výše zmíněného (3), kde ve vzorci (I) R² je -CO-CsC-R⁶, kde R⁶ je Cm alkyl, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl.

(6) Tetrahydroisochinolinový derivát výše zmíněného (4), kde ve vzorci (I) R² je -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, kde R⁴ je vodíkový atom a R⁵ je C₄.₈ alkyl nebo C₂-e alkenyl, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl.

(7) Tetrahydroisochinolinový derivát výše zmíněného (2), kde derivát vzorce (I) je kterýkoli z následujících [1] až [12], nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl:

[1] 2-(2,4-hexadienoyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4 -tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [2] 2-(2-heptenoyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4

-tetrahydroiso-chinolin-(3S)-karboxylová kyselina, • · g ···· ·· ·· ·· ·· · [3] 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(2,4-oktadienoyl)-1,2,3,4tetrahydro-isochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [4] 2-(2-hexynoyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [5] 2-cinnamoyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [6] 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(2-oxo-butyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [7] 2-ethoxyoxalyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [8] 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(2-oktenoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [9] 2-benzoylamino-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4

-tetrahydroiso-chinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [10] 2-(2,2-dimethylpropionylamino)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]

-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [11] 2-tert-butoxykarbonylamino-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4 -tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, a [12] 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin -(3RS)-karboxylová kyselina.

(8) Farmaceutickou kompozici obsahující tetrahydroisochinolinový derivát kteréhokoli z výše zmíněných (2) až (7) nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl.

(9) Léčivo obsahující tetrahydroisochinolinový derivát kteréhokoli z výše zmíněných (2) až (7) nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl, zvolené ze skupiny sestávající z hypoglykémického činidla, hypolipidémického činidla, činidla zvyšujícího inzulínovou rezistenci, léčiva diabetů, léčiva diabetických komplikací, činidla zvyšujícího toleranci ke glukóze, anti-atherosklerotického činidla, činidla proti obezitě, protizánělivého činidla, činidla pro profylaxi nebo léčení nemocí zprostředkovaných PPAR a činidla pro profylaxi nebo léčení syndromu X.

(10) Tetrahydroisochinolinový derivát výše zmíněného (1), kde derivát odpovídající obecnému vzorci (Γ) je kterýkoli z následujících [13] až [29], nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl:

[13] 7-{2-[2-(4-tert-butylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4-hexadienoyl) —1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, ·· ··· · [14] 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2-(4-trifluoromethylfenyl)oxazol-4-yl]ethoxy} -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [15] 7-{2-[2-(4-fluorofenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4 -tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [16] 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}

-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [17] 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2-(p-tolyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [18] 7-{2-[2-(4-chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4-hexadÍenoyl)-1,2,3,4 -tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [19] 7-{2-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4-hexadienoyl)

-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [20] 7-{2-[2-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [21] 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2-(4-hydroxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}

-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [22] 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2-(o-tolyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [23] 7-{2-[2-(4-benzyloxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4-hexadienoyl)

-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [24] 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2-(4-isopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}

-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [25] 7-{2-[2-(2,4-dimethylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4-hexadienoyl) —1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [26] 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2-(4-nitrofenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4 -tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [27] 7-{2-[2-(4-aminofenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4 -tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [28] 7-{2-[2-(4-dimethylaminofenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4

-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, a [29] 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenyl)oxazol-4-yl]ethoxy} —1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina.

(11) Farmaceutickou kompozici obsahující tetrahydroisochinolinový derivát zmíněný výše (1) až (10), nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl.

• · • · ·· · · • · · • ···· ····*··* *·· ·· ·· · (12) Léčivo obsahující tetrahydroisochinolinový derivát zmíněný výše (1) až (10), nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl, jež je zvoleno ze skupiny sestávající z hypoglykémického činidla, hypolipidémického činidla, činidla zvyšujícího inzulínovou rezistenci, léčiva diabetů, léčiva diabetických komplikací, činidla zvyšujícího toleranci ke glukóze, anti-atherosklerotického činidla, činidla proti obezitě, protizánělivého činidla, činidla pro profýlaxi nebo léčení nemocí zprostředkovaných PPAR a činidla pro profylaxi nebo léčení syndromu X.

Podrobný popis vynálezu

Každý ze symbolů použitých v předmětné specifikaci je následně vysvětlen.

Jako substituent R²⁰ je to například alkyl volitelně substituovaný atomem fluoru, alkoxyskupinou, halogenem nebo hydroxylovou skupinou, amino a nitro skupinou.

Jako shora uvedený alkyl volitelně substituovaný atomem fluoru je to s výhodou lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec čítající od 1 do 6 uhlíkových atomů. Příklady takového zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, trifluoromethyl a podobné, výhodněji methyl, ethyl, propyl, isopropyl, tert-butyl a trifluoromethyl.

Jako shora uvedený alkoxy je to s výhodou Cm alkoxy nebo aryl Cm alkoxy. Cm alkoxy je lineární nebo rozvětvený alkoxylový řetězec čítající od 1 do 4 uhlíkových atomů. Může obsahovat kyslík, jako je methoxy, ethoxy a propoxy, nebo dva kyslíky, jako je methylendioxy. Aryl Cm alkoxy je takový, kde alkylová skupina je lineární nebo rozvětvený alkoxylový řetězec čítající od 1 do 4 uhlíkových atomů a arylová skupina je fenyl, naftyl a podobně. Jejich příklady zahrnují benzyloxy,

1- naftylmethoxy, 2-naftylmethoxy, 1-fenylethoxy, 2-fenylethoxy, 1-naftylethoxy,

2- naftylethoxy, 2-(1-naftyl)ethoxy, 3-fenylpropoxy, 3-(1-naftyl)propoxy a podobně, výhodněji benzyloxy, 2-fenylethoxy a 3-fenylpropoxy.

Jako shora uvedený halogen je to fluor, chlor, iod a podobně. S výhodou je to fluor a chlor.

Jako shora uvedená aminoskupina je to primární, sekundární nebo terciární aminoskupina. Je-li aminoskupina sekundární nebo terciární, je terminální alkyl ·· ···· • · • · · • ··· ···· · · výhodně lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec čítající od 1 do 4 uhlíkových atomů, a ještě výhodněji je aminoskupina -NH₂ a -N(CH₃)2.

Počet substituentů pro R²⁰ je například od 0 do 4, výhodně od 0 do 3. Jak je běžné v tomto dokumentu, kde počet substituentů je 0, R²⁰ je nesubstituovaný fenyl.

Obzvláště výhodně je R²⁰ například fenyl, 4-tert-butylfenyl, 4-benzyloxyfenyl,

4- isopropylfenyl, 4-dimethylaminofenyl a podobně.

Alkyl Ci-₄ pro R³, R⁴ a R⁸ je lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec čítající od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl a podobně, výhodně methyl, ethyl, propyl a isopropyl.

Alkyl Ci_6 pro R¹ je lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec čítající od 1 do 6 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl a podobně, výhodně methyl, ethyl, propyl a tert-butyl.

Alkyl C1-8 pro R⁶, R⁷ a R⁹ je lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec čítající od 1 do 8 atomu uhlíku, jako je methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secbutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, oktyl a podobně, výhodně methyl, ethyl, propyl, tert-butyl, pentyl a hexyl.

Alkyl C₄-8 pro R⁵ je lineární nebo rozvětvený alkylový řetězec čítající od 4 do 8 atomů uhlíku, jako je butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, oktyl a podobně, výhodně butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl a hexyl.

Alkenyl C₂-8 pro R⁵ je lineární nebo rozvětvený alkenylový řetězec čítající od 2 do 8 atomů uhlíku, jako je vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 2-methyl-1 -propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl,

2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl,

5- hexenyl, 1-heptenyl, 2-heptenyl, 3-heptenyl, 4-heptenyl, 5-heptenyl, 6-heptenyl,

1-oktenyl, 2-oktenyl, 3-oktenyl, 4-oktenyl, 5-oktenyl, 6-oktenyl, 7-oktenyl a podobně, výhodně 1-propenyl, 1-butenyl, 1-pentenyl a 1-hexenyl.

Jako aryl pro R², R⁵ a R⁹ je to například fenyl, naftyl a podobně, výhodně je to fenyl.

Jako aromatický heterocyklus pro R⁵ je to s výhodou monoheterocyklus a kondenzovaný heterocyklus obsahující nejméně jeden heteroatom zvolený ze Skupiny kyslíkový atom, dusíkový atom a atom síry. Kondenzovaný heterocyklus v předmětném vynálezu je systém s dvěma kruhy, kde jeden z obou kruhů obsahuje heteroatomy. S výhodou je monoheterocyklus 5- nebo 6-členný. Heterokruh tvořící ·· ···· ·· · ···· ·· kondenzovaný heterocyklus je s výhodou 5- nebo 6-členný, a kruh bez heteroatomů tvořící kondenzovaný heterocyklus je s výhodou 5- nebo 6-členný kruh. Aromatický heterocyklus je například monoheterocyklus, jako je furyl, thienyl, pyridyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl nebo pyrazinyl a podobně; kondenzovaný heterocyklus, jako je indolyl, isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, indazolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, chinolyl, isochinolyl, benzoxazinyl, benzothiazinyl, furo[2,3-b]pyridyl, thieno[2,3-b]pyridyl, naftyridinyl, imidazopyridyl, oxazolopyridyl, thiazolopyridyl a podobné, jež jsou výhodně furyl, thienyl, pyridyl, oxazolyl, thiazolyl, indolyl, indolinyl, benzofuranyl, benzothiofenyl, chinolyl a isochinolyl.

Aryl Ci-₃ alkoxy pro R⁹ je například takový, kde arylová skupina je výhodně fenyl, naftyl a podobně, a alkylová skupina je lineární nebo rozvětvený alkoxylový řetězec čítající od 1 do 3 atomů uhlíku. Jeho příklady zahrnují benzyloxy, 1 -naftylmethoxy, 2-naftylmethoxy, 1-fenylethoxy, 2-fenylethoxy, 1-naftylethoxy,

2-naftylethoxy, 2-(1-naftyl)ethoxy, 3-fenylpropoxy, 3-(1-naftyl)propoxy a podobně, výhodně benzyloxy, 2-fenylethoxy a 3-fenylpropoxy.

Ci-e alkoxy pro R⁷ a R⁹ je výhodně lineární nebo rozvětvený alkoxylový řetězec čítající od 1 do 8 atomů uhlíku, jako je methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, oktyloxy a podobně, výhodně methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy a tert-butoxy.

R¹ je výhodně vodíkový atom.

R² je výhodně -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, kde R⁴ je vodíkový atom nebo Ci.4 alkyl, a R⁵ je C4-8 alkyl, C₂-8 alkenyl nebo aryl, nebo -CO-C^C-R⁶, kde R⁶ je Cve alkyl. Výhodněji je R² -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, kde R⁴ je vodíkový atom a R⁵ je C₄-s alkyl nebo C₂-8 alkenyl.

R³ je výhodně vodíkový atom nebo methyl.

X je výhodně kyslíkový atom. n je výhodně 2.

Výhodné příklady nového tetrahydroisochinolinového derivátu odpovídajícího obecnému vzorci (I) a jeho farmaceuticky akceptovatelné sole zahrnují (1) 2-(2,4-hexadienoyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4 -tetrahydro-isochinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, • · • 44« • 4 4444 44 4

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4 444 4 4··

4 4 4 4 4 4 «4 44 44 4 (2) 2-(2-heptenoyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4

-tetrahydroiso-chinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, (3) 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(2,4-oktadienoyl)-1,2,3,4 -tetrahydro-isochinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, (4) 2-(2-hexynoyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, (5) 2-cinnamoyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, (6) 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(2-oxo-butyryl)-1,2,3,4 -tetrahydroiso-chinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, (7) 2-ethoxyoxalyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, (8) 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(2-oktenoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, (9) 2-benzoylamino-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4 -tetrahydroiso-chinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, (10) 2-(2,2-dimethylpropionylamino)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] —1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, (11) 2-tert-butoxykarbonylamino-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4 -tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, (12) 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin -(3RS)-karboxylovou kyselinu, (13) 7-{2-[2“(4-tert-butylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2₎4-hexadienoyl)

-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, (14) 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2-(4-trifluoromethylfenyl)oxazol-4-yl]ethoxy} -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, (15) 7-{2-[2-(4-fluorofenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4 -tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, (16) 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}

-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, (17) 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2-(p-tolyl)oxazol-4-yl]ethoxy}~1,2,3,4-tetrahydroisochínolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, (18) 7-{2-[2-(4-chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4 -tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, ·· ···· ·· ·* • · · • ··· • · · · • · · ···« ··

9 9

9 9

9 9

9 9 9

99

9

9 9

9 9 9

9 999

9 9

9 (19) 7-{2-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4-hexadienoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, (20) 7-{2-[2-(3,4-methylenedioxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, (21) 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2-(4-hydroxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}

-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, (22) 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2-(o-tolyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, (23) 7-{2-[2-(4-benzyloxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4-hexadienoyl)

-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, (24) 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2-(4-isopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}

-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, (25) 7-{2-[2-(2,4-dimethylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4-hexadienoyl) —1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, (26) 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2-(4-nitrofenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4 -tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, (27) 7-{2-[2-(4-aminofenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4 -tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, (28) 7-{2-[2-(4-dimethylaminofenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4 -hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, (29) 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenyl)oxazol-4-yl]ethoxy} —1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylovou kyselinu, a jejich farmaceuticky přijatelné sole.

Tetrahydroisochinolinový derivát (Γ) sestává ze stereoizomerů díky asymetrickému uhlíku v poloze 3 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinového kruhu. Nejvýhodnější konfigurace je znázorněna následujícím obecným vzorcem (la)

kde R¹, R², R³, R²⁰, X a n odpovídají strukturám zmíněným výše.

Jestliže ve vzorci (Γ) R² je -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, kde R⁴ a R⁵ odpovídají předchozím definicím, jsou přítomny stereoisomery (cis forma a trans forma, nebo Z • · · · forma a E forma) na dvojné vazbě, jsou oba tyto izomery jsou zahrnuty v předmětném vynálezu.

Tetrahydroisochinolinový derivát (I’) může tvořit farmaceuticky akceptovatelnou sůl. Má-li heterocyklický derivát (I’) bazickou skupinu, může vzniknout adiční sůl s kyselinou. Pro kyselinu, jež může tvořit takovou adiční sůl, neplatí žádná zvláštní omezení, pokud je schopna tvořit sůl s bazickou skupinou a je farmaceuticky akceptovatelná. Příklady kyseliny zahrnují anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná a podobně, a organické kyseliny, jako je kyselina šťavelová, fumarová, maleinová, citrónová, vinná, methansulfonová, toluensulfonová a podobně.

Má-li tetrahydroisochinolinový derivát (Γ) kyselou skupinu, jako je skupina karboxylová a podobně, mohou vznikat například soli alkalických kovů (např. soli sodné, draselné a podobně), soli kovů alkalických zemin (např. vápenaté, hořečnaté a podobně), soli organických bází (např. soli triethylamonné, dicyklohexylamonné, pyridiniové, tert-butylamoniové a podobně) a jiné.

Tetrahydroisochinolinový derivát (Γ) podle předmětného vynálezu a jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl se může vyrábět kteroukoli z následujících výrobních metod.

Výrobní metoda 1

kde R¹, R², R³, R²⁰, X a n odpovídají definici výše, a Y je skupina hydroxy nebo odstupující skupina, jako je atom halogenu (atom fluoru, chloru, bromu, iodu) nebo skupina alkansulfonyloxy (např. methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy,

• · · · • · · • · · · propansulfonyloxy, trifluoromethansulfonyloxy a podobně), arylsulfonyloxy (např. fenylsulfonyloxy a tolylsulfonyloxy a podobně).

Ve Výrobní metodě 1 spolu reagují sloučenina odpovídající obecnému vzorci (II) (sloučenina (II)) a sloučenina odpovídající obecnému vzorci (III) (sloučenina (III)) za vzniku sloučeniny odpovídající obecnému vzorci (Γ) (sloučenina (Γ)).

Výrobní metoda 1-a: Jestliže Y je hydroxylová skupina, pak Výrobní metoda 1 zahrnuje dehydratační reakci, jako je reakce Mitsunobu (Reagents for organic Synthesis, Fieser & Fieser, Vol. 6,645) a podobně. Reakce obecně probíhá za přítomnosti rozpouštědla za použití azosloučeniny a fosfinu. Příklady azosloučeniny zahrnují di-Ci-4 alkylazodikarboxylovou kyselinu (např. dimethylazodikarboxylát, diethylazodikarboxylát, diisopropylazodikarboxylát a podobně), azodikarboxamid (např. 1,1’-azobis(N,Ν’-dimethylformamid), 1,r-(azodikarbonyl)dipiperidin a podobně) a podobně. Příklady fosfinu zahrnují triarylfosfin (např. trifenylfosfin a podobně), tri(Ci_8 alkyl)fosfin (např. tri-n-butylfosfin, tri-n-hexylfosfin, tri-n-oktylfosfin a podobně) a podobně.

Pro rozpouštědlo, jež má být použito ve Výrobní metodě 1-a, neplatí žádná zvláštní omezení, pokud je inertní k reakci. Příklady rozpouštědla mohou zahrnovat dioxan, acetonitril, tetrahydrofuran, chlorform, dichlormethan, ethylenchlorid, benzen, toluen, xylen, ethylacetát, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid a podobně; a směs těchto a podobných.

Pro množství sloučeniny (II), jež má být použita ve Výrobní metodě 1-a, neplatí žádná zvláštní omezení, a obecně je to 1-5 mol, výhodně 1-3 mol, na 1 mol sloučeniny (III). Množství použité azosloučeniny a fosfinu je obecně 1-3 mol, výhodně

1-1.5 mol, na 1 mol sloučeniny (III).

Ačkoli se reakční podmínky Výrobní metody 1-a, jako je reakční teplota, reakční čas a podobně, mění v závislosti na použitých reakčních reagentech, rozpouštědlech a podobně, je reakce obecně prováděna při -30° až 50°C po dobu od 30 min. do přibližně 12 hodin.

Výrobní metoda 1-b: Jestliže Y je odstupující skupina, jako je atom halogenu nebo alkansulfonyloxy (např. methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy, propansulfonyloxy, trifluormethansulfonyloxy a podobně), arylsulfonyloxy (např. fenylsulfonyloxy, tolylsulfonylqxy a podobně) a podobně, je Výrobní metoda 1-b prováděna v rozpouštědle podobném těm používaným ve Výrobní metodě 1-a za přítomnosti báze.

• · • · • •toto • ··· to · · · · · · • · ··· to to to to to «toto ·ΐ·. *..* ·· ·· ·· ·

Pro bázi, jež má být použita ve Výrobní metodě 1-b, neplatí žádné zvláštní omezení. Příklady mohou zahrnovat anorganické báze, jako jsou uhličitany alkalických kovů (např. uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný a podobně), hydroxidy alkalických kovů (např. hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobně), hydridy kovů (např. hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý a podobně) a podobně; organické báze, jako jsou alkoholáty alkalických kovů (např. methoxid sodný, ethoxid sodný, t-butoxid draselný a podobně), aminy (např. triethylamin, diisopropylethylamin a podobně) a podobně.

Pro množství sloučeniny (II), jež má být použita ve Výrobní metodě 1-b, neplatí žádná zvláštní omezení, a obecně je to 1-5 mol, výhodně 1-3 mol, na 1 mol sloučeniny (III). Množství použité báze je obecně 1-5 mol, výhodně 1-3 mol, na 1 mol sloučeniny (III).

Ve Výrobní metodě 1-b může být použit katalyzátor v rozpouštědle za přítomnosti báze. S výhodou je rozpouštědlo toluen a katalyzátor mohou být například kvartérní amoniové sole, jako je tetramethylamoniumbromid, tetraethylamoniumbromid, tetrabutylamoniumbromid, tetraethylamoniumchlorid, tetraethylamoniumfluorid, benzyltrimethylamoniumbromid a podobně, a tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin. Výhodně může být použit tetraethylamoniumfluorid nebo tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amin. Množství katalyzátoru, jež má být použito, je obecně 0.1-1 mol, výhodně 0.1-0.5 mol, na 1 mol sloučeniny (III).

Ačkoli reakční podmínky Výrobní metody 1-b, jako je reakční teplota, reakční čas a podobně, se mění v závislosti na použitých reakčních reagentech, rozpouštědlech a podobně, je reakce obecně prováděna při -30° až 150°C po dobu od 30 min. do přibližně 12 hodin.

Ve Výrobní metodě 1-b je R¹ ve sloučenině (III) výhodně Ci_6 alkylová skupina.

V takovém případě se získá sloučenina (I’), kde R¹ je Cí-β alkylová skupina, jež může být hydrolyzována obecně známou metodou na sloučeninu (Γ), kde R¹ je vodíkový atom.

Sloučenina (III) se může vyrábět kteroukoli z následujících metod.

Výrobní metoda-a: Ve vzorci (III) je vyráběna sloučenina odpovídající obecnému vzorci (lllb) (sloučenina (lllb)), kde R² je -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, kde R⁴ a R⁵ odpovídají strukturám definovaným výše, -CO-OC-R⁶, kde R⁶ odpovídá strukturám definovaným výše, nebo -CO-CO-R⁷ kde R⁷, odpovídá strukturám definovaným výše.

R^Us

NH co₂r'

R'°— CO₂H (IV) r^-CQLo <»'»

T|0 kde R¹ odpovídá strukturám definovaným výše, R¹⁰ je -C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, kde R⁴ a R⁵ odpovídají strukturám definovaným výše, -C=C-R⁶, kde R⁶ odpovídá strukturám definovaným výše, nebo -CO-R⁷, kde R⁷ odpovídá strukturám definovaným výše, a R¹¹ je vodíkový atom nebo skupina chránící hydroxyl.

Skupina chránící hydroxyl pro R¹¹ mohou být například ethery, jako je methylether, isopropylether, tert-butylether, benzylether, allylether, methoxymethylether, tetrahydropyranylether, p-bromfenacylether, trimethylsilylether a podobně, acetaly, estery, jako je formyl, acetyl, monochloracetyl, dichloracetyl, trifluoroacetyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, benzoyl, methansulfonyl, benzensulfonyl, p-toluensulfonyl a podobně.

Sloučenina (IV) ve Výrobní metodě-a reaguje nejen ve formě volné kyseliny, ale také ve formě soli (např. sodné, draselné, vápenaté, triethylamonné, pyridiniové a podobně), reaktivního derivátu (například halidu kyseliny, jako je chlorid kyseliny, bromid kyseliny a podobně; anhydridu kyseliny; ve formě směsného anhydridu se substituovanou kyselinou fosforečnou (např. kyselinou dialkylfosforečnou a podobně), alkyl karbonátu (např. monoethylkarbonátu a podobně), a podobně; aktivního amidu, jako je amid s imidazolem a podobně; esterů (jako je kyanomethylester, 4-nitrofenylester a podobně) a podobně.

9 9 9 • 999 · · · · · · · • · 9 9 9 9 999 99999 ···· *··* *.......

Jestliže je sloučenina (IV) použita ve formě volné kyseliny nebo soli ve Výrobní metodě-a, provádí se reakce výhodně v přítomnosti kondenzačního činidla. Příklady kondenzačního činidla zahrnují dehydratační činidla, jako jsou Ν,Ν’-disubstituované karbodiimidy, jako je Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimid a podobně; karbodiimidové sloučeniny, jako jsou 1-ethyl-3-(3’-dimethylaminopropyl)karbodiimid, N-cyklohexyl-N’-morfolinethylkarbodiimid, N-cyklohexyl-N’-(4-diethylaminocyklohexyi) karbodiimid a podobně; azolidové sloučeniny (např. N,N’-karbonyldiimidazol, Ν,Ν’-thionyldiimidazol a podobně) a podobně. Jsou-li užita tato kondenzační činidla, předpokládá se průběh reakce přes reaktivní derivát sloučeniny (IV).

Ve Výrobní metodě-a se reakce mezi sloučeninou (lila) a sloučeninou (IV) obecně provádí v inertním rozpouštědle. Příklady rozpouštědel zahrnují aceton, dioxan, acetonitril, chlorform, benzen, dichlormethan, ethylenchlorid, tetrahydrofuran, ethylacetát, N,N-dimethylformamid, pyridin, vodu a podobně, směsi těchto a podobně. Dále se může použít báze, jako je triethylamin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, uhličitan draselný a podobně. Je-li použita báze, její množství je obecně 1-5 mol, výhodně 1-3 mol, na 1 mol sloučeniny (lila).

Ve Výrobní metodě-a je používané množství sloučeniny (IV) obecně 1-5 mol, výhodně 1-3 mol, na 1 mol sloučeniny (lila).

Ačkoli se reakční podmínky sloučeniny (lila) a sloučeniny (IV) ve Výrobní metodě 1-b, jako je reakční teplota, reakční čas a podobně, mění v závislosti na použitých reakčních reagentech, rozpouštědlech a podobně, je reakce obecně prováděna při -30° až 150°C po dobu od 30 min. do přibližně 12 hodin.

Ve Výrobní metodě-a je R¹¹ ve sloučenině (lila) výhodně chránící skupina hydroxylu.

V takovém případě se získá sloučenina (lllb), kde R¹¹ je chránící skupina hydroxylu, jež se odstraňuje obecně známou metodou za vzniku sloučeniny (lllb), kde R¹¹ je vodíkový atom.

• to toto toto • toto · • · to to to • · ··· • · · · ···· ·· ··

Výrobní metoda-b-1: Vyrábí se sloučenina odpovídající obecnému vzorci (llld) (sloučenina (llld)), kde ve vzorci (III) R² je -N(R⁸)-CO-R⁹, kde R⁸ odpovídá struktuře definované výše, a R⁹ je C-i_₈ alkyl nebo aryl.

R¹²—CO₂H (V) ř

kde R¹ a R¹¹ odpovídají strukturám definovaným výše, a R¹² je Cve alkyl nebo aryl.

Ve Výrobní metodě-b-1 se zavádí aminoskupina do polohy 2

1,2,3,4-tetrahydroisochinolinového skeletu sloučeniny (lila) za vzniku sloučeniny odpovídající obecnému vzorci (lile) (sloučenina (lile)), která reaguje se sloučeninou odpovídající obecnému vzorci (V) (sloučenina (V)) za vzniku sloučeniny odpovídající obecnému vzorci (llld) (sloučenina (llld)).

Sloučenina (lile) se může vyrábět metodou obecně známou, jako je reakce sloučeniny (lila) s chloraminem, hydroxylamin-o-sulfonátem, o-sulfonyl nebo o-acylhydroxylaminem a podobně, nebo redukce N-nitrosoformy sloučeniny (lila) a podobně.

Ve Výrobní metodě-b-1 reagují sloučenina (lile) a sloučenina (V) způsobem a reakčními podmínkami obdobnými jako při reakci sloučeniny (lila) a sloučeniny (IV) ve Výrobní metodě-a.

··«· ·· · • · · · · · · · • ··· · · · · · · · ·· ··· · · · · · · · · ···· *··* “ ** ** *

Výrobní metoda-b-2: Vyrábí se sloučenina odpovídající obecnému vzorci (lile) (sloučenina (lile)), kde ve vzorci (III) R² je -N(R⁸)-CO-R⁹, kde R⁸ odpovídá struktuře definové výše, a R⁹ je Ci_₈ alkoxy nebo aryl C1.3 alkoxy.

kde R¹ a R¹¹ odpovídají strukturám definovaným výše, R¹³ je C-|.₈ alkoxy, aryl Ci_₃ alkoxy, a Z je atom halogenu (atom fluoru, chloru, bromu nebo iodu).

Ve Výrobní metodě-b-2 spolu reagují sloučenina odpovídající obecnému vzorci (lile) (sloučenina (lile)) a sloučenina odpovídající obecnému vzorci (VI) (sloučenina (VI)) za vzniku sloučeniny odpovídající obecnému vzorci (lile) (sloučenina (lile)).

Ve Výrobní metodě-b-2 se reakce mezi sloučeninou (lile) a sloučeninou (VI) může provádět v rozpouštědle inertním k reakci za přítomnosti báze. Příklady rozpouštědel zahrnují dioxan, acetonitril, tetrahydrofuran, chlorform, dichlormethan, ethylenchlorid, benzen, toluen, xylen, ethylacetát, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid a podobně, směsi těchto a podobně.

Pro bázi, jež má být použita ve Výrobní metodě-b-2, neplatí žádné zvláštní omezení. Příklady mohou zahrnovat anorganické báze, jako jsou uhličitany alkalických kovů (např. uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný a podobně), hydroxidy alkalických kovů (např. hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobně), alkoholáty alkalických kovů (např. methoxid sodný, ethoxid sodný, t-butoxid draselný a podobně), hydridy kovů (např. hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý a podobně) a podobně; organické báze, jako jsou aminy (např. triethylamin, diisopropylethylamin a podobně) a podobně. Množství používané báze je obecně 1-5 mol, výhodně 1-3 mol na 1 mol sloučeniny (lile).

·« ···· ·· · • · · * • · · ·· · · · · • ··· · · · · · · · • · ··· · · · · · · · ·

ΧΛ ·········· ···· ·· ·· ·· ·· ·

Množství sloučeniny (VI) používané ve Výrobní metodě-b-2 je obecně 1-5 mol, výhodně 1,3 mol na 1 mol sloučeniny (lile).

Ačkoli reakční podmínky sloučeniny (lile) a sloučeniny (VI) Výrobní metodyb-2, jako je reakční teplota, reakční čas a podobně, se mění v závislosti na použitých reakčních reagentech, rozpouštědlech a podobně, je reakce obecně prováděna při -30° až 150°C po dobu od 30 min. do přibližně 12 hodin.

Ve Výrobní metodě-b-1 a Výrobní metodě-b-2 je R¹¹ ve sloučenině (lila) a sloučenině (lile) výhodně chránící skupina hydroxylu. V takovém případě se získá sloučenina (llld) a sloučenina (lile), kde R¹¹ je chránící skupina hydroxylu, jež se odstraňuje obecně známou metodou za vzniku sloučeniny (llld) a sloučeniny (lile), kde R¹¹ je vodíkový atom.

Výrobní metoda 2

·· ···· kde R¹, R³, R²⁰, X a n odpovídají strukturám definovaným výše, R^2a je chránící skupina aminu, a R¹⁴ je -C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, kde R⁴ a R⁵ odpovídají strukturám definovaným výše, -OC-R⁶, kde R⁶ odpovídá struktuře definové výše, nebo -CO-R⁷ kde R⁷ odpovídá struktuře definové výše.

Skupina chránící amin pro R¹¹ může být například formyl, monochloracetyl, dichloracetyl, trichloracetyl, trifluoracetyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, difenylmethyloxykarbonyl, methoxy methylkarbonyl, methoxymethyloxykarbonyl, trimethylsilyl,

2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, 2-methylsulfonylethyloxykarbonyl, t-butoxykarbonyl (dále také označován jako Boc), trityl a podobně.

Ve výrobní metodě 2 se chránící skupina aminu ve sloučenině odpovídající obecnému vzorci (lb) (sloučenia (lb)) odstraňuje metodou obecně známou za vzniku sloučeniny odpovídající obecnému vzorci (Ic) (sloučenina (Ic)), jež reaguje se sloučeninou odpovídající obecnému vzorci (VII) (sloučenina VII)) za vzniku sloučeniny odpovídající obecnému vzorci (Id) (sloučenina (Id)). Sloučenina (lb) se může vyrábět reakcí sloučeniny (II) a sloučeniny odpovídající obecnému vzorci (lllf) (sloučenina (lllf)) způsobem a reakčními podmínkami obdobnými jako při reakci sloučeniny (II) a sloučeniny (III) ve Výrobní metodě 1.

Sloučenina (VII) ve Výrobní metodě 2 reaguje nejen ve formě volné kyseliny, ale také ve formě soli (např. sodné, draselné, vápenaté, triethylamonné, pyridiniové a podobně), reaktivního derivátu (například halidu kyseliny, jako je chlorid kyseliny, bromid kyseliny a podobně; anhydridu kyseliny; ve formě směsného anhydridu se substituovanou kyselinou fosforečnou (např. kyselinou dialkylfosforečnou a podobně), alkylkarbonátu (např. monoethylkarbonátu a podobně), a podobně; aktivního amidu, jako je amid s imidazolem a podobně; esterů (jako je kyanomethylester, 4-nitrofenylester a podobně) a podobně.

Jestliže je sloučenina (VII) použita ve formě volné kyseliny nebo soli ve Výrobní metodě 2, provádí se reakce výhodně v přítomnosti kondenzačního činidla. Příklady kondenzačního činidla zahrnují dehydratační činidla, jako jsou Ν,Ν’-disubstituované karbodiimidy (např. Ν,Ν’-dicyklohexylkarbodiimid a podobně); karbodiimidové sloučeniny, jako jsou 1-ethyl-3-(3’-dimethylaminopropyl)karbodiimid, N-cyklohexyl-N’-morfolinoethylkarbodiimid, N-cyklohexyl-N’-(4-diethylaminocyklohexyl)karbodiimid a podobně; azolidové sloučeniny (např. N,N’-karbonyldiimidazol, φφ φφφφ ·· Φφ • · φ * · •φφφ φ φ · • · · φ · · • · · φφφ »··· ·· ·· ·· • Φ φ • · · • · φ · φ φ φφφφ φφφ φφ ·

Ν,Ν’-thionyldiimidazol a podobně) a podobně. Jsou-li užita tato kondenzační činidla, předpokládá se průběh reakce přes reaktivní derivát sloučeniny (VII).

Ve Výrobní metodě 2 se reakce mezi sloučeninou (lc) a sloučeninou (VII) obecně provádí v inertním rozpouštědle. Příklady rozpouštědel zahrnují aceton, dioxan, acetonitril, chlorform, benzen, dichlormethan, ethylenchlorid, tetrahydrofuran, ethylacetát, N,N-dimethylformamid, pyridin, vodu a podobně, směsi těchto a podobně. Dále se může použít báze, jako je triethylamin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin, uhličitan draselný a podobně. Je-li použita báze, její množství je obecně 1-5 mol, výhodně 1-3 mol, na 1 mol sloučeniny (lc).

Ve Výrobní metodě 2 je používané množství sloučeniny (VII) obecně 1-5 mol, výhodně 1-3 mol, na 1 mol sloučeniny (lc).

Ačkoli reakční podmínky sloučeniny (lc) a sloučeniny (VII) Výrobní metody 2, jako je reakční teplota, reakční čas a podobně, se mění v závislosti na použitých reakčních reagentech, rozpouštědlech a podobně, je reakce obecně prováděna při -30° až 150°C po dobu od 30 min. do přibližně 12 hodin.

Výrobní metoda 3

O R^IS ·· ·· * · · • ··· • · · • · · fc··· ·4 • · · • · · • · · · · • · · · ·· ·· »· ···· ·· · • · · • · · · • ····· • · · ·· 9 kde R¹, R³, R²⁰, X a n odpovídají strukturám definovaným výše, a R¹⁵ je Ci-e alkyl nebo aryl.

Ve Výrobní metodě 3 se zavádí aminoskupina do polohy 2

1,2,3,4-tetrahydroisochinolinového skeletu sloučeniny (Ic) za vzniku sloučeniny odpovídající vzorci (Vlil) (sloučenina (Vlil)), která reaguje se sloučeninou odpovídající obecnému vzorci (IX) (sloučenina (IX)) za vzniku sloučeniny odpovídající obecnému vzorci (le) (sloučenina (Ie)).

Sloučenina (Vlil) se může vyrábět metodou obecně známou, jako je reakce sloučeniny (Ic) s chloraminem, hydroxylamin-o-sulfonátem, o-sulfonyl nebo o-acylhydroxylaminem a podobně, nebo redukce N-nitrosoformy sloučeniny (Ic) a podobně.

Ve Výrobní metodě 3 reagují sloučenina (Vlil) a sloučenina (IX) způsobem a reakčními podmínkami obdobnými jako při reakci sloučeniny (Ic) a sloučeniny (VII) ve Výrobní metodě 2.

Výrobní metoda 4

(Vílí) flO kde R¹, R³, R²⁰, X a n odpovídají strukturám definovaným výše, R¹⁶ je Ci_8 alkoxy nebo aryl Ci_₃ alkoxy, a Z je atom halogenu (atom fluoru, chloru, bromu nebo iodu).

Ve Výrobní metodě 4 spolu reagují sloučenina (Vlil) a sloučenina odpovídající obecnému vzorci (X) (sloučenina (X)) za vzniku sloučeniny odpovídající obecnému vzorci (lf) (sloučenina (lf)).

Ve Výrobní metodě 4 se reakce mezi sloučeninou (Vlil) a sloučeninou (X) obecně může provádět v inertním rozpouštědle. Příklady rozpouštědel zahrnují • · · · k · e ···· dioxan, acetonitril, tetrahydrofuran, chlorform, dichlormethan, ethylenchlorid, benzen, toluen, xylen, ethylacetát, N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, dimethylsulfoxid a podobně, směsi těchto a podobně.

Pro bázi, jež má být použita ve Výrobní metodě 4, neplatí žádné zvláštní omezení. Příklady mohou zahrnovat anorganické báze, jako jsou uhličitany alkalických kovů (např. uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný a podobně), hydroxidy alkalických kovů (např. hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobně), alkoholáty alkalických kovů (např. methoxid sodný, ethoxid sodný, t-butoxid draselný a podobně), hydridy kovů (např. hydrid sodný, hydrid draselný, hydrid vápenatý a podobně) a podobně; organické báze, jako jsou aminy (např. triethylamin, diisopropylethylamin) a podobně. Množství používané báze je obecně 1-5 mol, výhodně 1-3 mol na 1 mol sloučeniny (Vlil). Množství sloučeniny (X) používané ve Výrobní metodě 4 je obecně 1-5 mol, výhodně 1,3 mol na 1 mol sloučeniny (Vlil).

Ačkoli reakční podmínky sloučeniny (Vlil) a sloučeniny (X) Výrobní metody 4, jako je reakční teplota, reakční čas a podobně, se mění v závislosti na použitých reakčních reagentech, rozpouštědlech a podobně, je reakce obecně prováděna při -30° až 150°C po dobu od 30 min. do přibližně 12 hodin.

Tetrahydroisochinolinový derivát (Γ), získaný výše zmíněnými Výrobními metodami 1-4, může být izolován obecnou metodou, a volitelně izolován obecnou metodou, jako je rekrystalizace, preparativní chromatografie v tenké vrsrvě, sloupcovou chromatografií a podobně.

Tetrahydroisochinolinový derivát (I’) může být převeden na svou farmaceuticky akceptovatelnou sůl obecně známou metodou.

Léčivo obsahující heterocyklický derivát (Γ) nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl podle předmětného vynálezu může obsahovat aditivum nebo podobné. Příkladem aditiva může být masťový základ (například škrob, laktóza, cukr, uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý a podobně), pojidlo (např. škrob, arabská guma, karboxymethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, krystalická celulóza a podobně, lubrikant (např. stearan hořečnatý, mastek a podobně), disintegrátor (např. vápenatá sůl karboxymethylcelulózy, mastek a podobně), a podobně.

Výše zmíněné komponenty se míchají za vzniku přípravku pro orální aplikaci, jako jsou kapsule, tablety, prášek, granule, nealkoholický sirup a podobně, nebo ··· ·

ΟΧ to»····*·' ···· ·· *· ·· ·· přípravku pro parenterální aplikaci jako je injekce, čípek a podobně, podle obecně známé metody.

Ačkoli se dávka tetrahydroisochinolinového derivátu (I’) nebo jeho farmaceuticky akceptovatelné soli může měnit v závislosti na osobě, jíž je podáván, symptomech a jiných faktorech, je-li podáván orálně dospělému pacientu například s diabetes, diabetickými komplikacemi nebo hyperlipidémií, je jednotlivá dávka přibližně 1 - 500 mg, jež jsou podávány 1 až 3krát denně.

Tetrahydroisochinolinový derivát (Γ) a jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle předmětného vynálezu vykazují lepší hypogykémický účinek, krevní hypolipidémický účinek, účinek zvyšující inzulínovou rezistenci a PPAR aktivující účinek u savců (např. u člověka, koně, dobytka, psa, kočky, krysy, myši, křečka a podobně), a jsou použitelné jako hypoglykémické činidlo, hypolipidémické činidlo, činidlo zvyšující inzulínovou rezistenci, léčivo diabetů, léčivo diabetických komplikací, činidlo zvyšující toleranci ke glukóze, anti-atherosklerotické činidlo, činidlo proti obezitě, protizánělivé činidlo, činidlo pro profylaxi nebo léčení nemocí zprostředkovaných PPAR a činidlo pro profylaxi nebo léčení syndromu X. Specificky je heterocyklický derivát (I’) a jeho farmaceuticky přijatelná sůl podle předmětného vynálezu použitelný pro profylaxi a léčbu diabetů, diabetických komplikací, hyperlipidémie, atherosklerózy, hyperglykémie, nemocí způsobených inzulínovou rezistencí, glukózovou intolerancí, nemocí způsobených inzulínovou rezistencí, obezity, zánětů, nemocí zprostředkovaných PPAR a syndromu X.

Předmětný vynález je podrobněji vysvětlen pomocí příkladů a referenčních příkladů, jež nebudou chápány jako limitující.

Příklad

Příklad 1 methyl 2-(2-heptenoyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát

Methyl 2-(2-heptenoyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát (200 mg) a 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl methansulfonát (355 mg) se rozpouští v toluenu (6 ml) a přidá se uhličitan draselný (260 mg) a tetraethylamoniumfluorid hydrát (40 mg). Směs se míchá při 80°C po dobu 10 h. K reakční směsi se přidá ethylacetát (30 ml) a směs se promyje vodou (30 ml), nasyceným roztokem NaCl (20 ml), a vysuší (nad Na₂SO₄). Rozpouštědlo se odpaří • · • · · · • 9 za sníženého tlaku a získaný odparek se čistí na silikagelu kolonovou chromatografií za vzniku titulní sloučeniny (250 mg).

IR v (čistý) cm'¹; 1740, 1661, 1622, 1506.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 0.92 (3H, br-t), 1.10-1.80 (4H, m), 1.80-2.40 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=6.6Hz), 2.80-3.20 (2H, m), 3.59 (3H, s), 4.22 (2H, t, J=6.6Hz), 4.50-5.60 (3H, m), 6.00-6.50 (1H, m), 6.60-7.20 (3H, m), 7.04 (1H, d, J=7.9Hz), 7.307.60 (3H, m), 7.80-8.10 (2H, m).

Příklad 2

2-(2-heptenoyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina

Sloučenina z Příkladu 1 (0.40 g) se rozpouští ve směsi tetrahydrofuran-methanol (3:1), přidá se 1M vodného roztoku hydroxidu litného (2.4 ml). Směs se míchá při 50°C po dobu 30 min. Reakční směs se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a směs se zahustí za sníženého tlaku. Vysrážené krystaly se oddělí filtrací za vzniku titulní sloučeniny (0.36 g).

IR v (nujol) cm'¹; 1740, 1653, 1612, 1553, 1506.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm); 0.91 (3H, br-t), 1.10-1.75 (4H, m), 2.00-2.50 (2H, br), 2.32 (3H, s), 2.88 (2H, br-t), 2.90-3.30 (2H, m), 4.07 (2H, br-t), 4.50-5.10 (2H, m), 5.305.65 (1H, m), 6.30 (1H, d, J=14.9Hz), 6.55-7.20 (3H, m), 7.04 (1H, d, J=7.9Hz), 7.307.55 (3H, m), 7.70-8.05 (2H, m), 8.10-8.80 (1H, br).

Příklad 3

2-cinnamoyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin -(3S)-karboxylová kyselina (1) Methyl 2-tert-butoxykarbonyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S) -karboxylát (3.0 g) a 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl methansulfonát (4.12 g) se rozpouští v toluenu (90 ml) a přidá se uhličitan draselný (4.0 g) a tetraethylamoniumfluorid hydrát (1.5 g). Směs se míchá při 80°C po dobu 5 h. Reakční směs se promyje vodou (100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (100 ml), a vysuší (nad Na2SO₄). Toluen se odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se čistí na silikagelu kolonovou chromatografií za vzniku methyl 2-tert-butoxykarbonyl-7-[2 -(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylátu (4.49 g).

• · ·· ······ · · · ··· · · · · · · ···· · · · · ··· • · · · · · · · · · · · · • ·· ···· · · · ······ · · · · *· · ¹H-NMR (CDCI₃) δ (ppm); 1.46, 1.50 (9H, s, s), 2.36 (3H, s), 2.95 (2H, t, J=6.8Hz), 2.90-3.30 (2H, m), 3.60 (3H, s), 4.21 (2H, t, J=6.8Hz), 4.50, 4.60 (2H, s, s), 4.704.90, 5.00-5.20 (1H, m, m), 6.60-6.90 (2H, m), 7.12 (1H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.55 (3H, m), 7.90-8.15 (2H, m).

(2) Sloučenina podle (1) (14.0 g) se rozpouští v kyselině mravenčí (42 ml), za chlazení ledem se přidá 8.78 M roztok chlorovodíku v 2-propanolu (10.7 ml). Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 20 min. K reakční směsi se přidá ethylacetát (300 ml) a voda (500 ml), a směs se neutralizuje hydrogenuhličitanem sodným, načež se oddělí dvě vrstvy. Získaná ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným roztokem NaCl (500 ml) a vysuší (nad Na2SO₄). Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se čistí na silikagelu kolonovou chromatografií za vzniku methyl 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S) -karboxylátu (9.4 g).

IR v (nujol) cm'¹; 3560, 1744, 1643, 1612, 1578, 1553, 1504.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm); 1.92 (1H, s), 2.36 (3H, s), 2.80-3.20 (4H, m), 3.60-3.85 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.04 (2H, s), 4.21 (2H, t, J=6.6Hz,), 6.57 (1H, d, J=2.0Hz), 6.71 (1H, dd, J=2.0, 8.6Hz), 7.00 (1H, d, J=8.6Hz), 7.30-7.60 (3H, m), 7.85-8.15 (2H, m).

(3) Sloučenina podle (2) (0.4 g) se rozpouští v díchlormethanu (4 ml), přidá se kyselina skořicová (0.2 g) a 1-ethyl-3-(3’-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochlorid (0.29 g). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 h. Přidá se ethylacetát (30 ml) a směs se promyje 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (15 ml), nasyceným roztokem NaCl (15 ml) a vysuší (nad Na₂SO₄). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se čistí na silikagelu kolonovou chromatografií za vzniku methyl 2-cinnamoyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4 -yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin-(3S)-karboxylátu (0.49 g).

IR v (nujol) cm'¹; 1788, 1734, 1639, 1616.

¹H-NMR (CDCls) δ (ppm); 2.36 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=6.4Hz), 3.00-3.30 (2H, br), 3.61 (3H, s), 4.22 (2H, t, J=6.4Hz), 4.60-5.65 (3H, m), 6.60-6.85 (2H, m), 6.97 (1H, d, J=15.1Hz), 7.06 (1H, d, J=8.1Hz), 7.25-8.75 (8H, m), 7.76 (1H, d, J=8.1Hz), 7.858.10 (2H, m), 12.20-13.00 (1H, br).

(4) Sloučenina podle (3) (0.47 g) se rozpouští ve směsi (11 ml) tetra hyd rofuranmethanol (3:1), přidá se 1M vodný roztok hydroxidu lithného (2.59 ml). Směs se míchá při 50°C po dobu 30 min a okyselí se 10% vodným roztokem kyseliny • · ··« ·· to ··· • •toto to · · · tototo «· ··· · toto· totototo ···· ·· ·· ·· ·· ♦ citrónové. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly se oddělí filtrací za vzniku titulní sloučeniny (0.45 g).

IR v (nujol) cm'¹; 1740, 1641, 1612, 1578, 1553, 1506.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm); 2.36 (3H, s), 2.75-3.25 (2H, br), 2.92 (2H, t, J=6.4Hz), 4.20 (2H, t, J=6.4Hz), 4.40-5.60 (3H, m), 6.70-6.95 (2H, m), 7.12 (1H, d, J=8.4Hz),

7.30-8.10 (12H, m), 12.20-13.00 (1H, br).

Příklad 4

7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3 -karboxylové kyselina (1) Ethyl 7-hydroxy-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylát (81 mg) se rozpouští v toluenu (2 ml) a přidá se 2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl methansulfonát (115 mg), uhličitan draselný (112 mg) a tetraethylamoniumfluorid hydrát (21 mg). Směs se míchá při 80°C po dobu 12 h. K reakční směsi se přidá voda (10 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (20 ml), Promyje se nasyceným roztokem NaCl (20 ml) a vysuší se (nad Na2SO₄). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se čistí na silikagelu kolonovou chromatografií za vzniku ethyl 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylátu (87 mg).

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 1.02 (3H, t, J=7.1Hz), 2.37 (3H, s), 2.97 (2H, t, J=6.7Hz),

3.23 (2H, d, J=4.1Hz), 3.98 (2H, q, J=7.1Hz), 4.24 (2H, t, J=6.7Hz), 4.52 (2H, s), 4.74 (1H, t, J=4.1Hz), 6.6-7.6 (11H, m), 7.8-8.1 (2H, m).

(2) Sloučenina podle (1) (87 mg) se rozpouští ve směsi (2 ml) tetrahydrofuran -methanol (3:1) a přidá se 1M vodný roztok hydroxidu lithného (0.54 ml). Směs se míchá při 50°C po dobu 2 h a okyselí se 10% vodným roztokem kyseliny citrónové. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly se oddělí filtrací za vzniku titulní sloučeniny (65 mg).

IR v (nujol) cm’¹; 1717, 1599, 1504, 1460, 1377, 750, 718, 691.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 2.31 (3H, s), 2.88 (2H, t, J=6.3Hz), 3.22 (2H, d, J=3.6Hz), 4.09 (2H, t, J=6.3Hz), 4.45 (2H, s), 4.68 (1H, t, J=3.6Hz), 6.6-7.6 (11H, m), 7.8-8.1 (2H, m).

Následující sloučeniny se syntetizují stejným způsobem jako v Příkladech 1-4.

• · • · ♦ • · » • · ·

Příklad 5 methyl 2-(2,4-hexadienoyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát

IR v (čistý) cm'¹; 1740, 1653, 1626, 1601.

¹H-NMR (CDCI₃) δ (ppm); 1.85 (3H, d, J=5.1Hz), 2.36 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=6.8Hz), 3.00-3.25 (2H, m), 3.59 (3H, s), 4.22 (2H, t, J=6.8Hz), 4.50-5.60 (3H, m), 5.95-6.55 (3H, m), 6.60-6.85 (3H, m), 7.04 (1H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.35 (1H, m), 7.35-7.65 (3H, m), 7.80-8.15 (2H, m).

Příklad 6

2-(2,4-hexadienoyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina

IR v (nujol) cm'¹; 1738, 1651, 1616, 1545, 1506.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm); 1.82 (3H, d, J=4.4Hz), 2.36 (3H, s), 2.75-3.25 (2H, br), 2.91 (2H, t, J=6.4Hz), 4.19 (2H, t, J=6.4Hz), 4.35-5.30 (3H, m), 6.00-6.70 (3H, m), 6.82 (2H, s), 6.90-7.30 (1H, m), 7.10 (1H, d, J=8.1Hz), 7.35-7.65 (3H, m), 7.80-8.05 (2H, m), 12.20-13.30 (1H, br).

Příklad 7

7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(2,4-oktad ienoyl)-1,2,3,4-tetrahyd roisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina

IR v (nujol) cm'¹; 1739, 1647, 1616, 1576, 1553.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm); 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.42 (2H, m), 1.95-2.30 (2H, m),

2.35 (3H, s), 2.70-3.20 (2H, br), 2.91 (2H, t, J=6.6Hz), 4.18 (2H, t, J=6.6Hz), 4.405.30 (3H, m), 6.00-7.30 (5H, m), 6.81 (1H, s), 7.09 (1H, d, J=7.8Hz), 7.35-7.65 (3H, m), 7.75-8.05 (2H, m).

Příklad 8

2-(2-hexynoyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina

IR v (nujol) cm'¹; 2235, 1732, 1634, 1583, 1553, 1506.

¹H-NMR (DMSO-de) δ (ppm); 0.95, 1.00 (3H, t,t, J=6.6Hz), 1.30-1.75 (2H, m), 2.703.30 (4H, br), 2.91 (2H, t, J=6.6Hz), 4.19 (2H, t, J=6.6Hz), 4.40-5.30 (3H, m), 6.606.95 (2H, m), 7.11 (1H, d, J=7.9Hz), 7.35-7.70 (3H, m), 7.80-8.05 (2H, m), 12.2013.00 (1H, br).

• · ·· · · · · · · *··· · · · · ··· • · · · · · ··· · ··· ······ ·· ·· ·· ·

Příklad 9

7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(2-oxo-butyryl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina

IR v (nujol) cm'¹; 1743, 1719, 1623, 1605.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm); 1.01, 1.06 (3H, t, t, J=7.0Hz), 2.35 (3H, s), 2.80 (2H, q, J=7.0Hz), 2.91 (2H, t, J=6.4Hz), 3.09 (2H, d, J=4.3Hz), 4.18 (2H, t, J=6.4Hz), 4.405.15 (3H, m), 6.65-6.90 (2H, m), 7.11 (1H, d, J=8.1Hz), 7.35-7.65 (3H, m), 7.70-8.00 (2H, m).

Příklad 10

2-ethoxyoxalyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina

IR v (nujol) cm'¹; 1738, 1661, 1614, 1587, 1553, 1504.

¹H-NMR (CDCI₃) δ (ppm); 1.28, 1.36 (3H, t, t, J=6.8Hz), 2.32 (3H, s), 2.86 (2H, br-t),

2.95-3.40 (2H, m), 4.01 (2H, br-t), 4.37, 4.45 (2H, q, q, J=6.8Hz), 4.60-5.10 (2H, m), 5.10-5.40 (1H, m), 6.40-6.80 (2H, m), 7.03 (1H, d, J=7.2Hz), 7.30-7.55 (3H, m), 7.708.05 (3H, m).

Příklad 11

7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(2-oktenoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

-(3S)-karboxylová kyselina

IR v (nujol) cm'¹; 1740, 1653, 1612, 1553, 1506.

¹H-NMR (CDCIs) δ (ppm); 0.89 (3H, br-t), 1.10-1.75 (6H, m), 2.00-2.50 (2H, br-t),

2.32 (3H, s), 2.88 (2H, br-t), 2.95-3.40 (2H, m), 4.07 (2H, br-t), 4.50-5.10 (2H, m), 5.35-5.65 (1H, m), 6.31 (1H, d, J=14.8Hz), 6.55-7.20 (3H, m), 7.04 (1H, d, J=7.9Hz),

7.30-7.55 (3H, m), 7.70-8.05 (2H, m), 8.05-8.40 (1H, br).

Příklad 12

2-benzoylamino-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina (1) Sloučenina z Příkladu 3 (2) (5 g) se rozpouští ve směsi 6M kyseliny chlorovodíkové (20 ml) a methanolu (15 ml), za chlazení ledem se po částech přidá dusitan sodný (2.2 g). Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 15 h. Přidá se voda (300 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (300 ml). Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným roztokem NaCI (100 ml), vysuší se (nad Na2SC>4) a ethylacetát ······ ·· ·· ·· se odpaří za sníženého tlaku. K získanému krystalickému zbytku se přidá isopropylether, směs se filtruje a získá se krystalický methyl 7-[2-(5-methyl-2 -fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-nitroso-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát (3.17 g).

IR v (nujol) cm'¹; 1742, 1639, 1612, 1553, 1508.

¹H-NMR (CDCI₃) δ (ppm); 2.36 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=6.6Hz), 3.20-3.50 (2H, m), 3.62 (3H, s), 4.21 (2H, t, J=6.6Hz), 4.50, 5.08 (2H, ABq, J=19.2Hz), 5.80-6.00 (1H, m), 6.60-6.90 (2H, m), 7.08 (1H, d, J=8.3Hz), 7.25-7.55 (3H, m), 7.80-8.10 (2H, m).

(2) Sloučenina podle (1) (3.15 g) se suspenduje v 50% kyselině octové (30 ml) a přidá se zinkový prach (1.95 g). Směs se míchá při 50°C po dobu 45 min. a přidá se voda. Po neutralizaci hydrogenuhličitanem sodným se přidá ethylacetát (500 ml) a nerozpustný materiál se odfiltruje. Obě vrstvy se oddělí a ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným roztokem NaCI (300 ml) a vysuší (nad Na₂SC>4). Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se čistí na silikagelu kolonovou chromatografií za vzniku methyl 2-amino-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylátu (1.88 g).

IR v (čistý) cm'¹; 3342, 1738, 1641, 1614, 1555, 1504.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 2.36 (3H, s), 2.94 (2H, t, J=6.8Hz), 2.95-3.20 (2H, m), 3.36 (2H, br-s), 3.60-3.90 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.95-4.35 (4H, m), 6.55 (1H, d, J=2.3Hz), 6.71 (1H, dd, J=2.3, 8.4Hz), 7.00 (1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.60 (3H, m), 7.80-8.15 (2H, m).

(3) Sloučenina podle (2) (0.5 g) se rozpouští v dichlormethanu (5 ml), za chlazení ledem se přidá triethylamin (0.22 ml) a benzoylchlorid (0.16 ml). Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 20 min. a přidá se ethylacetát (30 ml). Směs se promyje 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (20 ml) a nasyceným roztokem NaCI (20 ml), a vysuší (nad Na₂SO₄). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, přidá se isopropylether a získá se krystalický zbytek. Filtrace poskytne krystalický methyl 2 ~benzoylamino-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát (0.48 g).

IR v (Nujol) cm'¹; 3229, 1732, 1645, 1622, 1580, 1553, 1508.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 2.36 (3H, s), 2.95 (2H, t, J=6.8Hz), 3.00-3.50 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.00-4.45 (5H, m), 6.55 (1H, d, J=2.3Hz), 6.72 (1H, dd, J=2.3, 8.4Hz), 7.01 • · • * (1H, d, J=8.4Hz), 7.15-7.60 (6H, m), 7.60-7.80 (2H, m), 7.80-8.10 (2H, m), 8.21 (1H, br-s).

(4) Sloučenina podle (3) (0.45 g) se rozpouští ve směsi (11 ml) tetrahydrofuran -methanol (3:1), přidá se 1M vodný roztok hydroxidu lithného (2.64 ml). Směs se míchá při 50°C po dobu 30 min. a okyselí se 10% vodným roztokem kyseliny citrónové. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly se oddělí filtrací za vzniku titulní sloučeniny (0.36 g).

IR v (nujol) cm¹; 3258, 1761, 1713, 1639, 1612, 1580, 1555, 1502.

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ (ppm); 2.34 (3H, s), 2.65-3.20 (4H, m), 3.80-4.50 (5H, m), 6.55-6.90 (2H, m), 7.06 (1H, d, J=8.6Hz), 7.20-8.15 (10H, m), 9.77 (1H, br-s). Následující sloučeniny se syntetizují stejným způsobem jako v Příkladech 1-4 a 12.

Příklad 13

2-(2,2-dimethylpropionylamino)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4 -tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina IR v (nujol) cm'¹; 3341, 1703, 1624, 1553, 1504.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 1.16 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.92 (2H, br-t), 2.95-3.20 (2H, m), 3.60-3.90 (1H, m), 4.04 (2H, br-s), 4.13 (2H, br-t), 6.59 (1H, br-s), 6.71 (1H, br-d), 7.02 (1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.55 (3H, m), 7.70 (1H, br-s), 7.80-8.10 (2H, m), 8.5010.20 (1H, br).

Příklad 14

2-tert-butoxykarbonylamino-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4 -tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina IR v (nujol) cm'¹; 3350, 1715, 1645, 1614, 1553, 1504.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 1.45 (9H, s), 2.36 (3H, s), 2.90-3.40 (2H, m), 2.94 (2H, t, J=6.1Hz), 4.08 (2H, br-s), 4.18 (2H, t, J=6.1Hz), 6.25 (1H, br-s), 6.63 (1H, d, J=1.8Hz), 6.75 (1H, dd, J=1.8, 8.6Hz), 7.08 (1H, d, J=8.6Hz), 7.30-7.55 (3H, m),

7.80-8.10 (2H, m).

Příklad 15 methyl 7-{2-[2-(4-tert-butylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4-hexadienoyl)

-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát

IR v (nujol) cm'¹; 1744, 1653, 1626, 1603, 1504.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 1.33 (9H, s), 1.85 (3H, d, J=5.1Hz), 2.35 (3H, s), 2.95 (2H, t, J=6.6Hz), 3.05-3.25 (2H, m), 3.59 (3H, s), 4.20 (2H, t, J=6.6Hz), 4.50-5.60 (3H, m), • · · • flflfl • fl • · • flflfl flfl • fl flflflfl · · * • fl flflfl • · flflflfl • flflfl flflflfl • flfl · · * • fl flfl ·· ·

6.05-6.45 (3H, m), 6.60-6.85 (2H, m), 7.04 (1H, d, J=8.1Hz), 7.15-7.40 (1H, m), 7.43, 7.89 (4H, ABq, J=8.6Hz).

Příklad 16 tert-butylamin 7-{2-[2-(4-tert-butylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4 -hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát Sloučenina z Příkladu 15 (470 mg) se rozpouští ve směsi (10 ml) tetrahydrofuran -methanol (3:1), přidá se 1M vodný roztok hydroxidu lithného (2.6 ml). Směs se míchá při 50°C po dobu 30 min a okyselí se 10% vodným roztokem kyseliny citrónové. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a vysrážené krystaly se oddělí filtrací. Získané krystaly se rozpustí v ethyletheru (5 ml), přidá se tert-butylamin (0.11 ml) a diisopropylether (20 ml). Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 20 min a vysrážené krystaly se oddělí filtrací za vzniku titulní sloučeniny (390 mg).

IR v (nujol) cm'¹; 3396, 1651, 1634, 1558, 1506.

¹H-NMR (CDCI₃) δ (ppm); 0.97 (9H, s), 1.33 (9H, s), 1.65-1.95 (3H, m), 2.35 (3H, s),

2.80-3.20 (2H, m), 2.93 (2H, t, J=6.6Hz), 4.16 (2H, t, J=6.6Hz), 4.40-5.20 (3H, m),

5.95-6.45 (3H, m), 6.45-7.30 (7H, m), 7.42, 7.88 (4H, ABq, J=8.4Hz).

Následující sloučeniny se syntetizují stejným způsobem jako v Příkladech 1-4 a 16.

Příklad 17 tert-butylamin 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2-(4-trifluoromethylfenyl)oxazol-4

-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát

IR v (nujol) cm·¹; 2731, 2635, 2542, 1653, 1620, 1587, 1506.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm); 1.02 (9H, s), 1.60-2.10 (3H, m), 2.38 (3H, s), 2.65-3.40 (2H, m), 2.95 (2H, t, J=6.4Hz), 4.17 (2H, t, J=6.4Hz), 4.30-5.20 (3H, m), 5.60-7.35 (10H, m), 7.65, 8.06 (4H, ABq, J=8.4Hz).

Příklad 18 tert-butylamin 7-{2-[2-(4-fluorofenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4-hexadienoyl)

-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát

IR v (nujol) cm’¹; 3393, 2735, 2631, 2546, 1651, 1599, 1556.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 0.96 (9H, s), 1.83 (3H, br-d), 2.35 (3H, s), 2.80-3.30 (2H, m), 2.92 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.16 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.35-5.20 (3H, m), 5.94-6.41 (3H, m), 6.41-7.36 (9H, m), 7.80-8.10 (2H, m).

Příklad 19 tert-butylamin 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4 φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ

Φ φ φ φφφ φφφ φφφ φφφ φ φ φφφφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφ

-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát

IR v (nujol) cm'¹; 3393, 1651, 1616, 1585, 1556, 1501.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 0.98 (9H, s), 1.60-2.00 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.80-3.30 (2H, m), 2.92 (2H, t, J=6.6Hz), 3.83 (3H, s), 4.15 (2H, t, J=6.6Hz), 4.45-5.20 (3H, m),

5.80-6.40 (6H, m), 6.55-6.80 (2H, m), 6.85-7.00 (1H, m), 6.92, 7.89 (4H, ABq, J=9.0Hz), 7.05-7.40 (1H, m).

Příklad 20 tert-butylamin 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2-(p-tolyl)oxazol-4-yl]ethoxy}

-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát

IR v (nujol) cm'¹; 3348, 1652, 1622, 1558, 1504.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 1.01 (9H, s), 1.60-2.00 (3H, m), 2.35 (6H, s), 2.70-3.40 (4H, m), 4.16 (2H, br-t), 4.40-5.20 (2H, m), 5.60-6.45 (7H, m), 6.50-6.80 (2H, m), 6.85-7.20 (2H, m), 7.21, 7.85 (4H, ABq, J=8.1Hz).

Příklad 21 tert-butylamin 7-{2-[2-(4-chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4-hexadienoyl)

-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát

IR v (nujol) cm'¹; 3418, 2855, 2735, 2631, 2546, 1651, 1622, 1587.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 0.99 (9H, s), 1.84 (3H, d, J=4.9 Hz), 2.35 (3H, s), 2.93 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.90-3.28 (2H, m), 4.16 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.43-5.20 (3H, m), 5.50-6.10 (3H, br), 6.10-6.42 (3H, m), 6.51-6.77 (2H, m), 6.85-7.20 (2H, m), 7.37 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.89 (2H, d).

Příklad 22 tert-butylamin 7-{2-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4

-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát

IR v (nujol) cm'¹; 1651, 1626, 1556, 1504.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 1.00 (9H, s), 1.60-2.05 (3H, m), 2.35 (3H, s), 2.70-3.40 (4H, m,), 3.91, 3.94 (6H, s, s), 4.16 (2H, t, J=6.4Hz), 4.45-5.20 (3H, m), 5.80-7.40 (11H, m), 7.40-7.70 (2H, m).

Příklad 23 tert-butylamin 7-{2-[2-(3,4-methylenedioxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4

-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát

IR v (nujol) cm'¹; 3396, 1651, 1622, 1556, 1504.

·· ···· ··© · · · · · · φ ··· · · · · · · · • · ··· · · · · · ·· · ····*··* *··* *··* ·· * ¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 0.97 (9H, s), 1.86 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.80-3.25 (2H, m),

2.91 (2H, t, J=6.6Hz), 4.15 (2H, t, J=6.6Hz), 4.30-5.25 (1H, m), 5.98 (2H, s), 6.006.55 (3H, m-), 6.00-7.35 (8H, m), 7.40-7.65 (2H, m).

Příklad 24 tert-butylamin 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2-(4-hydroxyfenyl)-5-methyloxazol-4

-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát

IR v (nujol) cm'¹; 3099, 2733, 2633, 2544, 1651, 1614, 1556.

¹H-NMR (DMSO-de+CDCh) δ (ppm); 1.11 (9H, s), 1.78 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.29 (3H, s), 2.70-5.20 (13H, m), 5.97-6.52 (3H, m), 6.52-6.26 (6H, m), 7.69 (2H, d, J=8.3 Hz). Příklad 25 tert-butylamin 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2-(o-tolyl)oxazol-4-yl]ethoxy}

-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát

IR v (nujol) cm'¹; 1651, 1638, 1622, 1599, 1587, 1553, 1506.

¹H-NMR (DMSO-de) δ (ppm); 1.11 (9H, s), 1.70-1.90 (3H, br-d), 2.36 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.70-3.40 (2H, m), 2.91 (2H, t, J=6.3Hz), 4.16 (2H, t, J=6.3Hz), 4.40-5.20 (3H, m), 5.40-8.30 (3H, br), 5.90-6.80 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=6.3Hz), 7.15-7.50 (4H, m), 7.75-7.95 (1H, m).

Příklad 26 tert-butylamin 7-{2-[2-(4-benzyloxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4

-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát

IR v (nujol) cm'¹; 1653, 1612, 1553.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 0.98 (9H, s), 1.65-1.95 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.80-3.40 (2H, m), 2.91 (2H, t, J=6.4Hz), 4.16 (2H, t, J=6.4Hz), 4.30-5.10 (2H, m), 5.60-6.45 (7H, m), 6.50-6.80 (2H, m), 6.85-7.10 (1H, m), 6.99, 7.89 (4H, ABq, J=8.8Hz), 7.157.70 (6H, m).

Příklad 27 tert-butylamin 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2-(4-isopropylfenyl)-5-methyloxazol-4

-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát

IR v (nujol) cm'¹; 3402, 1651, 1622, 1556, 1504.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 0.98 (9H, s), 1.26 (6H, d), 1.70-1.95 (3H, m), 2.34 (3H, s), 2.70-3.30 (3H, m), 2.93 (2H, t, J=6.8Hz), 4.16 (2H, t, J=6.8Hz,), 4.40-5.30 (3H, m),

5.80-7.40 (10H, m), 7.26, 7.88 (4H, ABq, J=8.4Hz).

·· ♦ • · · · · • · · · · · • · 9 · 99999

9 9 9 9 · ·· ·· · » ·· • · • ··· ·· ····

Příklad 28 tert-butylamin 7-{2-[2-(2,4-dimethylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4

-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát

IR v (nujol) cm'¹; 2745, 2637, 2546, 1651, 1620, 1597, 1587,1506.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 0.98 (9H, s), 1.60-1.95 (3H, m), 2.34 (6H, s), 2.60 (3H), 2.75-3.35 (2H, m), 2.93 (2H, t, J=6.6Hz), 4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 4.40-5.25 (3H, m),

5.95- 6.40 (3H, m), 6.40-7.40 (7H, m), 7.79 (1H, d, J=8.6Hz).

Příklad 29 tert-butylamin 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2-(4-nitrofenyl)oxazol-4-yl]ethoxy}

-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát

IR v (nujol) cm'¹; 3404, 2729, 2623, 2532, 1653, 1603, 1553, 1520.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 1.02 (9H, s), 1.83 (3H, d, J=4.1 Hz), 2.40 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=6.1 Hz), 2.97-3.32 (2H, m), 4.18 (2H, t, J=6.1 Hz-), 4.41-5.18 (3H, m), 5.49-6.40 (6H, br), 6.50-6.80 (2H, m), 6.88-7.39 (2H, m), 8.09 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.27 (2H, d, J=9.0 Hz).

Příklad 30 tert-butylamin 7-{2-[2-(4-aminofenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4

-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát

IR v (nujol) cm'¹; 3341, 3227, 2733, 2635, 2546, 1651, 1612, 1583, 1556, 1502. ¹H-NMR (CDCb-DMSO-de) δ (ppm); 1.03 (9H, s), 1.65-2.00 (3H, m), 2.32 (3H, s), 2.70-3.30 (2H, m), 2.89 (2H, t, J=6.6Hz), 4.14 (2H, t, J=6.6Hz), 4.30-5.80 (6H, m),

5.95- 6.45 (3H, m), 6.45-7.45 (6H, m), 7.72 (2H, ABq, J=8.4Hz).

Příklad 31 tert-butylamin 7-{2-[2-(4-dimethylaminofenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4

-hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát

IR v (nujol) cm'¹; 3398, 2741,2635, 2548, 1651, 1614, 1556.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 1.00 (9H, s), 1.84 (3H, d, J=5.3 Hz), 2.32 (3H, s), 2.70-3.38 (4H, m), 2.99 (6H, s), 4.15 (2H, t, J=6.7 Hz), 4.30-5.16 (3H, m), 5.47-6.45 (6H, m), 6.53-7.40 (8H, m), 7.82 (2H, d, J=8.7 Hz).

Příklad 32 tert-butylami n 2-(2,4-hexad ienoyl)-7-{2-[5-methy 1-2-(2,4,6-trimethylfenyl)oxazol-4

-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát

IR v (nujol) cm'¹; 1655, 1626, 1595, 1545, 1504.

• fc •fc ···· ·· fc · · ··· • ··· · · · · · · · • fc ··· · · · · ···· • fcfc ···· · · ·

3g ···· ·· ·· ·· ·· · ¹H-NMR (CDCI₃) δ (ppm); 0.98 (9H, s), 1.60-2.05 (3H, m), 2.20 (6H, s), 2.29, 2.34 (6H, s, s), 2.75-3.40 (4H, m), 4.19 (2H, t, J=6.8Hz), 4.45-5.25 (3H, m), 5.80-7.40 (12H, m).

Referenční příklad 1 ethyl 2-tert-butoxykarbonyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát (1) 3,5-Diiod-L-tyrosin dihydrát (25 g) se rozpouští v konc. kyselině chlorovodíkové (250 ml), a postupně se přidá 1,2-dimethoxyethan (18 ml) a 37% formalín (20 ml). Směs se zahřívá na 75°C po dobu 30 min. K reakční směsi se přidá další konc. kyselina chlorovodíková (120 ml), 1,2-dimethoxyethan (9 ml) a 37% formalín (10 ml), a směs se míchá při 75°C po dobu 18 h. Vysrážené krystaly se oddělí filtrací a promyjí 1,2-dimethoxyethanem (20 ml) za vzniku hydrochloridu 7-hydroxy-6,8-diiod -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylové kyseliny (12.8 g).

IR v (nujol) cm'¹; 1751, 1599, 1578.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm); 3.00-3.30 (2H, m), 4.05 (2H, s), 4.30 (1H, dd, J=5.9, 9.5Hz), 7.71 (1H, s).

(2) Sloučenina podle (1) (12.8 g) se suspenduje v ethanolu (500 ml) a přidá se konc. kyselina chlorovodíková (10 ml). Směs se refluxuje po dobu 15 h. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku a přidá se ethylacetát (300 ml). Směs se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasyceným roztokem NaCI (100 ml) a vysuší se (nad Na₂SO₄). Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a získá se ethyl 7-hydroxy-6,8-diiod-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát (11.11 g). ¹H-NMR (CDCI₃) δ (ppm); 1.29 (3H, t, J=7.0Hz), 2.80-3.00 (2H, m), 3.30-4.10 (5H, m), 4.23 (2H, q, J=7.0Hz), 7.46 (1H, s).

(3) 10% Pd-C (350 mg) se suspenduje v methanolu (60 ml) a přidá se triethylamin (2.0 ml) a sloučenina z (2) (2.8 g). Směs se podrobí katalytické hydrogenaci při teplotě místnosti při 3.0 kgf/cm² po dobu 3 h. Pd-C se odfiltruje a methanol se odpaří za sníženého tlaku. K získanému odparku se přidá ethylacetát (100 ml) a směs se promyje nasyceným roztokem NaCI (100 ml) a vysuší (nad Na₂SO₄). Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a získá se ethyl 7-hydroxy-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin -(3S)-karboxylát (1.14 g).

IR v (nujol) cm'¹; 1732, 1607, 1516.

·· · • · 0

0 0 0

0 0 · 00·0

0 0 0 ·· 0

0· ···· • · 0 0 ·

0 ♦ ·

0000 ·· ·· ¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 1.28 (3Η, t, J=7.0Hz), 2.80-3.10 (3H, m), 3.60-3.80 (1H, m), 3.97 (2H, s), 4.05-4.20 (4H, m), 6.43 (1H, s), 6.50-6.80 (1H, m), 6.92 (1H, d, J=8.4Hz).

(4) Sloučenina podle (3) (1.13 g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml) a přidá se di-tert-butyldikarbonát (1.5 g). Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1 h. Do reakční směsi se přidá ethylacetát (30 ml) a směs se promyje nasyceným roztokem NaCl (20 ml) a vysuší (nad Na₂SO4). Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se čistí na silikagelu kolonovou chromatografií za vzniku titulní sloučeniny (1.51 g).

IR v (nujol) cm'¹; 3260, 1756, 1671, 1615, 1506.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 1.29 (3H, t, J=7.0Hz), 1.47 (9H, s), 3.08 (2H, d, J=5.2Hz), 4.21 (2H, q, J=7.0Hz), 4.41 (1H, d, J=15.5Hz), 4.60-5.25 (1H, m), 4.65 (1H, d, J=15.5Hz), 5.00-6.00 (1H, br), 6.50-6.80 (2H, m), 6.98 (1H, d, J=8.1Hz).

Referenční příklad 2 methyl 2-tert-butoxykarbonyl-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát Titulní sloučenina se získá stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 1.

IR v (nujol) cm'¹; 3261, 1755, 1672, 1614, 1506.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 1.47 (9H, s), 3.08 (2H, d, J=5.2Hz), 3.63 (3H, s), 4.40 (1H, d, J=16.5Hz), 4.60-5.25 (1H, m), 4.66 (1H, d, J=16.5Hz), 5.60-6.60 (1H, br), 6.506.80 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=8.1Hz).

Referenční příklad 3 methyl 7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát

Titulní sloučenina se získá stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 1.

IR v (nujol) cm'¹; 3279, 1736, 1618,1580.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 2.70-3.35 (3H, m), 3.60-3.90 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.03 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=2.4Hz), 6.64 (1H, dd, J=2.4,7.9Hz), 6.96 (1H, d, J=7.9Hz). Referenční příklad 4 methyl 2-(2,4-hexadienoyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát (1) Methyl 7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát (1.24 g) se rozpouští v dichlormethanu (25 ml), a přidá se triethylamin (5.0 ml). Ke směsi se po kapkách přidá 2,4-hexadienoylchlorid (2.1 ml) za chlazení ledem. Směs se míchá po dobu 15 min. za stejné teploty, promyje se 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (20 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a ·« ·· ·· ···· ·· * ··· ·· · ♦ · * • ··· · · · · · · · «»·»·« ···· ···· .ί..’·..’ ·..**..* ·.·* · nasyceným roztokem NaCl (20 ml), a vysuší (nad Na2SO₄). Dichlormethan se odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se čistí kolonovou chromatografií. Získaný olej (1.04 g) se rozpustí v methanolu (20 ml) a přidá se po částech za teploty místnosti 1M vodný roztok hydroxidu lithného (3.0 ml). Směs se okyselí 10% vodným roztokem kyseliny citrónové a extrahuje se ethylacetátem (50 ml). Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným roztokem NaCl (20 ml) a vysuší (nad Na2SO₄). Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se čistí na silikagelu kolonovou chromatografií za vzniku titulní sloučeniny (0.65 g).

IR v (čistý) cm'¹; 3184, 1734, 1576, 1506.

¹H-NMR (CDCI₃) δ (ppm); 1.84 (3H, d, J=5.0Hz), 2.80-3.40 (2H, m), 3.59 (3H, s),

4.30-5.10 (2H, m), 5.30-5.60 (1H, m), 5.70-6.50 (4H, m), 6.64 (1H, s), 6.68 (1H, d, J=7.9Hz), 6.99 (1H, d, J=7.9Hz), 7.15-7.50 (1H, m).

Referenční příklad 5 methyl 2-(2-heptenoyl)-7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahyd roisochi nolin-(3S)-ka rboxylát

Methyl 7-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylát (0.9 g) se rozpouští v dichlormethanu (10 ml), přidá se kyselina 2-heptanová (1.39 g) a hydrochlorid 1-ethyl-3-(3’-dimethylaminopropyl)karbodiimidu (2.08 g). Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 30 min a přidá se dichlormethan (20 ml). Směs se promyje 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (20 ml) a nasyceným roztokem NaCl (20 ml), a vysuší (nad Na2SO₄). Dichlormethan se odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se čistí na silikagelu kolonovou chromatografií za vzniku titulní sloučeniny (1.15 g).

IR v (čistý) cm¹; 3265, 1740, 1655, 1593, 1508.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm); 0.90 (3H, br-t), 1.10-1.70 (4H, m), 1.90-2.40 (2H, m), 3.003.40 (2H, m), 3.59 (3H, s), 4.35-5.65 (4H, m), 6.36 (1H, d, J=15.2Hz), 6.55-6.80 (1H, m), 6.64 (1H, s), 6.80-7.20 (1H, m), 6.99 (1H, d, J=7.9Hz).

Referenční příklad 6 ethyl 7-hydroxy-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboxylát (1) Ethyl 4-methoxy-2-methylbenzoát (4.48 g) se rozpustí ve chloridu uhličitém (90 ml), přidá se N-bromsukcinimid (4.52 g) a benzoylperoxid (0.13 g). Po refluxování po dobu 5 h se směs míchá za teploty místnosti po dobu 10 h. Nerozpustný materiál se odfiltruje a chlorid uhličitý se odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidá ether (50 ml), směs se promyje 2.5M vodným roztokem hydroxidu sodného (30 ml) a ·· ·· ♦ * · • ··· • · · • · · to··· to· • to ···· • ♦ · • · · • · · « • · · · ·· ·· ·· to • · · • · · · • to to ··· • · to ·· * nasyceným roztokem NaCl (50 ml), a vysuší (nad Na₂SO₄). Ether se odpaří za sníženého tlaku za vzniku prášku (6.30 g).

Vzniklý prášek (6.30 g) a ethylester N-fenylglycinu (3.72 g) se rozpouští v 2,6-lutidinu (2.44 g) a směs se míchá při 90°C po dobu 2 h. Po ochlazení se přidá voda (50 ml) a směs se extrahuje dvakrát ethylacetátem (30 ml). Ethylacetátové vrstvy se spojí a promyjí 1M kyselinou chlorovodíkovou (30 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), a vysuší (nad Na₂SO₄). Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se čistí na silikagelu kolonovou chromatografií za vzniku ethyl 2-[(ethoxykarbonylmethyl-fenyl-amino)methyl]-4-methoxybenzoátu (4.16 g).

IR v (čistý) cm'¹; 1747, 1707, 1605, 1506, 1261, 1184, 1128, 1036, 750, 692.

¹H-NMR (CDCI₃) δ (ppm); 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 1.38 (3H, t, J=7.1Hz), 3.74 (3H, s),

4.11 (2H, s), 4.21 (2H, q, J=7.1Hz), 4.33 (2H, q, J=7.1Hz), 5.01 (2H, s), 6.5-6.9 (4H, m), 7.0-7.3 (3H, m), 8.04 (1H, d, J=8.6Hz).

(2) Sloučenina podle (1) (4.11 g) se rozpouští v benzenu (250 ml), přidá se hydrid sodný (60% olejová suspenze, 1.77 g). Směs se míchá po dobu 15 min a přidá se ethanol (0.25 ml). Směs se dále refluxuje po dobu 6 h, nadbytek hydridu sodného se neutralizuje kyselinou octovou. Reakční směs se promyje 5% vodným roztokem kyseliny citrónové (50 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), a vysuší (nad Na₂SO₄). Benzen se odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se čistí na silikagelu kolonovou chromatografií za vzniku ethyl 7-methoxy-4-oxo-2-fenyl-1,2,3,4 -tetrahydroisochinolin-3-karboxylátu (2.39 g).

IRv(nujol) cm'¹; 1641, 1611, 1556,1327, 1283, 1248, 1101, 1018, 822, 762.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 1.09 (3H, t, J=7.1Hz), 3.77 (3H, s), 4.20 (2H, q, J=7.1Hz),

4.24 (2H, s), 5.19, 11.86 (1H, s, s), 6.5-7.4 (7H, m), 7.71, 8.06 (1H, d, d, J=8.6, 8.6Hz).

(3) Sloučenina podle (2) (500 mg) se suspenduje v ethanolu (10 ml) a za chlazení ledem se přidá borohydrid sodný (58 mg). Směs se míchá po dobu 20 min a dále se míchá za teploty místnosti po dobu 3 h. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku a přidá se 1M kyselina chlorovodíková (10 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (30 ml) a ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným roztokem NaCl (20 ml), a vysuší (nad Na₂SO₄). Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se čistí kolonovou chromatografií za vzniku ethyl 4-hydroxy-7-methoxy-2-fenyl-1,2,3,4 • · • · • · φ · · · · · · φφφφ · · φ φ φφφ ·· · · · · φφφ φφφφ .···*·· ·· ·· ·· ·

-tetrahydroisochinolin-3-karboxylátu (490 mg).

IR v (čistý) cm’¹; 3800-3200, 1732, 1599, 1504, 1462, 1381, 1277, 752, 692.

¹H-NMR (CDCls) δ (ppm); 0.98 (3H, t, J=7.0Hz), 3.80 (3H, s), 3.9-4.2 (2H, m), 4.2-4.7 (2H, m), 4.8-5.2 (2H, m), 6.6-7.0 (5H, m), 7.2-7.5 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=8.4Hz).

(4) 10% Pd-C (vlhké) (150 mg) se suspenduje v kyselině octové (10 ml) a přidá se sloučenina podle (3) (490 mg) a konc. kyselina chlorovodíková (1.0 ml). Směs se podrobí hydrogenací při 40°C a 4 kgf/cm² po dobu 6 h. Pd-C se odfiltruje a kyselina octová se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem (20 ml) a ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (100 ml), a vysuší (nad Na₂SO₄). Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se čistí na silikagelu kolonovou chromatografií za vzniku ethyl 7-methoxy-2-fenyl-1,2,3,4

-tetrahydroisochinolin-3-karboxylátu (205 mg).

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 1.03 (3H, t, J=7.0Hz), 3.25 (2H, d, J=4.4Hz), 3.79 (3H, s),

3.99 (2H, q, J=7.0Hz), 4.56 (2H, s), 4.76 (1H, t, J=4.4Hz), 6.6-7.4 (8H, m).

(5) Sloučenina podle (4) (205 mg) se rozpouští v dichlormethanu (4 ml), při teplotě ne vyšší než -10°C se přidá boron tribromid (0.12 ml). Směs se míchá za teploty místnosti po dobu 1.5 h. Za chlazení ledem se přidá dichlormethan (20 ml) a 2M kyselina chlorovodíková (10 ml), oddělí se dvě vrstvy. Dichlormethanová vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a potom nasyceným roztokem NaCl (20 ml), a vysuší (nad Na₂SO4). Dichlormethan se odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se čistí na silikagelu kolonovou chromatografií za vzniku titulní sloučeniny (100 mg).

¹H-NMR (CDCls) δ (ppm); 1.05 (3H, t, J=7.1Hz), 3.23 (2H, d, J=4.1Hz), 4.01 (2H, q, J=7.1Hz), 4.50 (2H, s), 4.75 (1H, t, J=4.1Hz), 5.01 (1H, br-s), 6.6-7.5 (8H, m).

Referenční příklad 7

2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethyl methansulfonát

2-(5-Methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethanol (20 g) a triethylamin (19.2 ml) se přidají do dichlormethanu (200 ml) a po přidání methansulfonylchloridu (9.52 ml) po kapkách při 0°C se směs míchá při stejné teplotě po dobu 15 min. Reakční směs se promyje 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (200 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (100 • · • · · · • · · · · · · · · • ··· · · ♦ · · · · ·· ··· · ··· ····*

ΛΛ · ·· ···· ·· · “I ······ ·» ·· · · * ml), a vysuší (nad Na₂SO₄). Dichlormethan se odpaří za sníženého tlaku a získaný odparek se čistí na silikagelu kolonovou chromatografií za vzniku titulní sloučeniny (21.45 g).

¹H-NMR (CDCI₃) δ (ppm); 2.53 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.94 (2H, t, J=7.0Hz), 4.52 (2H, t, J=7.0Hz), 7.30-7.50 (3H, m), 7.80-8.10 (2H, m).

Referenční příklad 8

2-[2-(4-isopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethyl methansulfonát (1) 4-lsopropylbenzamid (20.8 g) se rozpouští v toluenu (70 ml) a přidá se methyl 4-brompropionylacetát (24.2 g). Směs se refluxuje po dobu 14 h. Nerozpustný materiál se odfiltruje a přidá se ethylacetát (50 ml). Směs se následně promyje vodou (50 ml) a nasyceným roztokem NaCl (50 ml), a vysuší (nad Na₂SO₄). Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí kolonovou chromatografií. K získanému krystalickému zbytku se přidá isopropylether a směs se odfiltruje za vzniku methyl 2-[2-(4-isopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]acetátu (6.57 g).

IR v (čistý) cm'¹; 1744, 1643, 1614, 1582, 1556.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 1.26 (6H, d, J=6.8Hz), 2.34 (3H, s), 2.93 (1H, heptet, J=6.8Hz), 3.56 (2H, s), 3.71 (3H, s), 7.26, 7.90 (4H, ABq, J=8.3Hz).

(2) Sloučenina podle (1) (6.5 g) se rozpouští v tetrahydrofuranu (130 ml) a při 0°C se po částech přidá lithiumaluminumhydrid. Směs se míchá při stejné teplotě po dobu 30 min. Přidá se ethylacetát (100 ml) a voda (50 ml). Nerozpustný materál se odfiltruje a obě vrstvy se oddělí. Ethylacetátová vrstva se následně promyje vodou (100 ml) a nasyceným roztokem NaCl (70 ml), a vysuší (nad Na₂SO₄). Ethylacetát se odpaří za sníženého tlaku a ke krystalickému zbytku se přidá směs n-hexan -isopropylether (1:1). Filtrace poskytne 2-[2-(4-isopropylfenyl)-5-methyloxazol-4 -yljethanol (3.25 g).

IR v (čistý) cm'¹; 3088, 1697, 1508.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 1.26 (6H, d, J=7.0Hz), 2.28 (3H, s), 2.69 (2H, t, J=5.9Hz),

2.93 (1H, heptet, J=6.8Hz), 3.54 (1H, br-s), 3.91 (2H, t, J=5.9Hz), 7.22, 7.87 (4H,

ABq, J=8.3Hz).

(3) Sloučenina podle (2) (3.22 g) a triethylamin (2.75 ml) se přidají do dichlormethanu (30 ml) a při 0°C se po kapkách přidá methansulfonylchlorid (1.11 ml). Směs se míchá při stejné teplotě po dobu 20 min. Přidá se dichlormethan (30 ml), směs se následně promyje 10% vodným roztokem kyseliny citrónové (30 ml) a nasyceným • · ··· ·· · ··· ···· · · · · ··· • · · · · · ··· · · · · · ······ ·· ·· ·· · roztokem NaCl (30 ml), a vysuší (nad Na2SO₄). Dichlormethan se odpaří za sníženého tlaku a ke krystalickému zbytku se přidá směs n-hexan-isopropylether (1:1). Filtrace poskytne titulní sloučeninu (3.63 g).

IR v (nujol) cm'¹; 1643, 1614, 1582, 1556, 1506.

¹H-NMR (CDCI₃) δ (ppm); 1.27 (6H, d, J=6.8Hz), 2.34 (3H, s), 2.70-3.20 (3H, m),

2.94 (3H, br-s), 4.51 (2H, t, J=6.6Hz), 7.28, 7.88 (4H, ABq, J=8.3Hz).

Následující sloučeniny se syntetizují stejným způsobem jako v Referenčním příkladu 8.

Referenční příklad 9

2-[2-(4-tert-butylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethyl methansulfonát

IR v (nujol) cm'¹; 1643, 1497.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm); 1.34 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.93 (3H, s), 2.93 (2H, t, J=6.0Hz), 4.51 (2H, t, J=6.0Hz), 7.44, 7.88 (4H, ABq, J=8.6Hz).

Referenční příklad 10

2-[5-methyl-2-(4-trifluoromethylfenyl)oxazol-4-yl]ethyl methansulfonát

IR v (nujol) cm'¹; 1620.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm); 2.38 (3H, s), 2.96 (2H, t, J=6.5Hz), 2.96 (3H, s), 4.53 (2H, t, J=6.5Hz), 7.68, 8.08 (4H, ABq, J=8.3Hz).

Referenční příklad 11

2-[2-(4-fluorofenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethyl methansulfonát

IR v (nujol) cm'¹; 1636, 1603, 1560, 1499.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm); 2.33 (3H, s), 2.92 (2H, t, J=6.6Hz), 2.94 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.51 (2H, t, J=6.6Hz), 6.94, 7.89 (4H, ABq, J=8.7Hz).

Referenční příklad 12

2-[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethyl methansulfonát

IR v (nujol) cm¹; 1643, 1611, 1587.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm); 2.33 (3H, s), 2.92 (2H, t, J=6.6Hz), 2.94 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.51 (2H, t, J=6.6Hz), 6.94, 7.89 (4H, ABq, J=8.7Hz).

Referenční příklad 13

2-[5-methyl-2-(p-tolyl)oxazol-4-yl]ethyl methansulfonát

IR v (nujol) cm'¹; 1634, 1616, 1582, 1556, 1501.

¹H-NMR (CDCI3) δ (ppm); 2.34 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.93 (2H, t, J=6.6Hz), 2.94 (3H, s), 4.52 (2H, t, J=6.6Hz), 7.23, 7.85 (4H, ABq, J=8.1Hz).

• · • · · » · · · • · · * · · · · • · ··· · · · · • ·· · · · · ·· · ······ ·· · · ·· *

Referenční příklad 14

2-[2-(4-chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethylmethansulfonát

IR v (nujol) cm-¹; 3400, 3090, 3034, 1643, 1605, 1582, 1551.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 2.35 (3H, s), 2.94 (2H, t, J=6.5 Hz), 2.96 (3H, s), 4.51 (2H, t, J=6.5 Hz), 7.40, 7.90 (4H, ABq, J=8.6Hz).

Referenční příklad 15

2-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethyl methansulfonát

IR v (nujol) cm'¹; 1645, 1609, 1589, 1564, 1510.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 2.35 (3H, s), 2.93 (2H, t, J=6.6Hz), 2.95 (3H, s), 3.92, 3.96 (6H, s, s), 4.52 (2H, t, J=6.6Hz), 6.91 (1H, d, J=7.9Hz), 7.45-7.70 (2H, m).

Referenční příklad 16

2-[2-(3,4-methylenedioxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethyl-methansulfonát IR v (nujol) cm'¹; 1637, 1608, 1566, 1560, 1504.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 2.33 (3H, s), 2.92 (2H, t, J=6.7Hz), 2.95 (3H, s), 4.51 (2H, t, J=6.7Hz), 6.01 (2H, s), 6.85 (1H, d, J=8.1Hz), 7.35-7.65 (2H, m).

Referenční příklad 17

2-[5-methyl-2-(o-tolyl)oxazol-4-yl]ethyl methansulfonát

IR v (čistý) cm'¹; 1645, 1607, 1580, 1549.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 2.35 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.94 (3H, br), 2.95 (2H, t, J=6.6Hz), 4.53 (2H, q, J=6.6Hz), 7.15-7.45 (3H, m), 7.80-8.05 (1H, m).

Referenční příklad 18

2-[2-(4-benzyloxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethylmethan-sulfonát

IR v (nujol) cm'¹; 1643, 1614, 1587, 1500.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 2.31 (3H, s), 2.91 (3H, s), 2.92 (2H, t, J=6.7Hz), 4.49 (2H, J=6.7Hz), 5.08 (2H, s), 7.38 (5H, br-s), 6.99, 7.88 (1H, ABq, J=8.6Hz).

Referenční příklad 19

2-[2-(2,4-dimethylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethyl methansulfonát

IR v (čistý) cm'¹; 3018, 2924, 2862, 1645, 1616, 1576, 1553, 1493.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 2.34 (6H, s), 2.60 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.94 (2H, t, J=6.6Hz), 4.53 (2H, J=6.6Hz), 6.95-7.20 (2H, m), 7.79 (1H, d, J=8.4Hz).

Referenční příklad 20

2-[5-methyl-2-(4-nitrofenyl)oxazol-4-yl]ethyl methansulfonát

IR v (nujol) cm'¹; 1638, 1601, 1553, 1522.

• · • to totototo • toto · · · to to · toto·· · · · · · · · ·· ··· · ··· ···· ···· *·· ·· ·· ·· · ¹H-NMR (CDCI₃) δ (ppm); 2.40 (3H, s), 2.98 (3H, s), 2.98 (2H, t, J=6.4Hz), 4.53 (2H, t, J=6.4Hz), 8.11, 8.30 (4H, ABq, J=9.0Hz).

Referenční příklad 21

2-[2-(4-dimethylaminofenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethyl- methansulfonát

Referenční příklad 22

2-[5-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenyl)oxazol-4-yl]ethyl- methansulfonát

IR v (čistý) cm¹; 1645, 1609, 1589, 1564, 1510.

¹H-NMR (CDCb) δ (ppm); 2.20 (6H, s), 2.30, 2.33 (6H, s, s), 2.96 (2H, t, J=6.6Hz),

2.96 (3H, s), 4.52 (2H, t, J=6.6Hz), 6.90 (2H, s).

Experimentální příklad 1

Farmakologická aktivita testovaných sloučenin byla zkoumána za použití samčích myší KK-A^y, jež byly spontánně diabetickým modelem, u nichž se vyvinula diabetes kvůli inzulínové resistenci, a jež vykazovaly vysokou plasmovou glukózu, hypertriglyceridémii a hyperinsulinémii.

Testovací metoda

Krev byla odebírána v mimopostním stavu z ocasní cévy samčí myši KK-A^y a hladiny glukózy a triglyceridů v plazmě byly měřeny za použití komerčně dostupných testovacích souprav (glukózový Cll-test WAKO a triglyceridový G-test WAKO, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Myši byly rozděleny (5 myší na skupinu) na kontrolní skupinu a skupinu pro aplikaci, a to tak, že střední a standardní odchylka tělesné váhy a hladiny glukózy a triglyceridů v plazmě v každé skupině byly téměř stejné. Testované sloučeniny (sloučeniny podle příkladů 2, 6, 8, 16, 26, 27 a 31) byly suspendovány v 5% roztoku arabské gumy a dávkovány orálně (10 mg/kg/den) ve skupině pro aplikaci. Kontrolní skupině byl orálně podáván 5% roztok arabské gumy.

Krev byla odebírána v mimopostním stavu z ocasní cévy 24 hod. po závěrečné dávce a měřeny hladiny glukózy a triglyceridů v plazmě. Pokles hladin glukózy a triglyceridů v plazmě byl vypočítán podle následujícího vzorce. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.

Pokles (%) = [(průměr kontrolní skupiny - průměr skupiny pro administraci testovací směsi) / průměr kontrolní skupiny]* 100 • · · ·

Výsledky

Tab 1

Testovaná sloučenina	Pokles (%) hladiny glukózy	Pokles (%) triglyceridů
Příklad 2	46.8	44.9
Příklad 6	45.9	45.7
Příklad 8	46.1	55.2
Příklad 16	60.9	73.4
Příklad 26	43.7	67.8
Příklad 27	55.8	73.8
Příklad 31	39.4	20.1

Experimentální příklad 2

Farmakologická aktivita testované sloučeniny podle Příkladu 6 byla zkoumána za použití db/db myší geneticky vykazujících vysokou plazmovou glukózu, hypertriglyceridémii, insulinovou rezistanci a obezitu.

Testovací metoda

Krev byla odebírána v mimopostním stavu z ocasní cévy samčí myši db/db, a hladiny glukózy a triglyceridů v plazmě byly měřeny za použití komerčně dostupných testovacích souprav (glukózový Cll-test WAKO a triglyceridový G-test WAKO, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Myši byly rozděleny (6 myší na skupinu) na kontrolní skupinu a skupiny pro aplikaci testované sloučeniny (sloučenina podle Příkladu 6), (3 a 10 mg/kg/den), a to tak, že střední a standardní odchylka tělesné váhy a hladiny glukózy a triglyceridů v plazmě v každé skupině byly téměř stejné. Testovaná sloučenina byla suspendována v 0,5% roztoku methylcelulózy a podávána orálně po 2 po sobě jdoucí týdny počínaje následujícím dnem. Kontrolní skupině byl orálně podáván 0,5% roztok methylcelulózy. Krev byla odebírána v mimopostním stavu z ocasní cévy 24 hod. po závěrečné dávce a měřeny hladiny glukózy a triglyceridů v plazmě. Pokles hladin glukózy a triglyceridů v plazmě byl vypočítán podle následujícího vzorce. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.

Pokles (%) = [(průměr kontrolní skupiny - průměr skupiny pro administraci testovací směsi) / průměr kontrolní skupinyjxlOO

Výsledky

Tab2

Dávka	Pokles (%) hladiny glukózy	Pokles (%) triglyceridů
3 mg/kg/den	59.9	77.1
10 mg/kg/den	64.4	78.8

Testovaná sloučenina (sloučenina podle Příkladu 6) snížila hladiny glukózy a triglyceridů v plazmě až téměř na normální hladinu při dávce 3 a 10 mg/kg/den.

Experimentální příklad 3

Toxicita při opakovaném podávání byla zkoumána za použití 6 týdenních samčích SD krys.

Testovací metoda

Krysy byly rozděleny (6 krys na skupinu) na kontrolní skupinu a skupiny pro aplikaci testované sloučeniny (sloučenina podle Příkladu 6), (30 a 100 mg/kg/den), a to tak, že střední a standardní odchylka tělesné váhy krys v každé skupině byly téměř stejné. Testovaná sloučenina byla suspendována v 0,5% roztoku methylcelulózy a podávána orálně po 4 po sobě jdoucí týdny počínaje následujícím dnem. Kontrolní skupině byl orálně podáván 0,5% roztok methylcelulózy. Krysy byly ponechány hladovět po 16 hod. od posledního dne dávkování, byla provedena anestézie intraperitoneálním podáním pentobarbitalu sodného (50 mg/kg) 24 hodin po poslední dávce a byla odebrána krev. Hodnota hematokritu a počet erythrocytů byla stanovena pomocí krve s EDTA (EDTA-added), a AST (GOT) a ALT (GPT) byly stanoveny pmocí séra. Dále byl vypočítán celkový objem krve. Byl odstraněn bílý tuk okolo epididymidů, játra a srdce a byla stanovena jejich váha.

Výsledky

Nebyla nalezena žádná významná odchylka v tělesné váze, v celkovém objemu krve, v hodnotě hematokritu, v počtu erythrocytů, ve vahách bílého tuku okolo epididymidů a jater a srdce, a AST (GOT) a ALT (GPT) u skupiny pro podávání testované sloučeniny (sloučenina podle Příkladu 6), (30 a 100 mg/kg/den) oproti kontrolní skupině.

9999 99 9

9 9 9 9 9 · · 9 9 9 9

9 999 9999

9

Experimentální příklad 4

Toxicita při opakovaném podávání byla zkoumána za použití 6 týdenních samičích Wistar krys.

Testovací metoda

Krysy byly rozděleny (6 krys na skupinu) na kontrolní skupinu a skupiny pro aplikaci testované sloučeniny (sloučenina podle Příkladu 6), (30 a 100 mg/kg/den), a to tak, že střední a standardní odchylka tělesné váhy krys v každé skupině byly téměř stejné. Testovaná sloučenina byla suspendována v 0,5% roztoku methylcelulózy a podávána orálně po 2 po sobě jdoucí týdny počínaje následujícím dnem. Kontrolní skupině byl orálně podáván 0,5% roztok methylcelulózy. Krysy byly ponechány hladovět po 16 hod. od posledního dne dávkování, byla provedena anestézie intraperitoneálním podáním pentobarbitalu sodného (50 mg/kg) 24 hodin po poslední dávce a byla odebrána krev. Hodnota hematokritu a počet erythrocytů byla stanovena pomocí krve s EDTA (EDTA-added), a AST (GOT) a ALT (GPT) byly stanoveny pmocí séra. Dále byl vypočítán celkový objem krve. Byl odstraněn bílý tuk okolo uteru, játra a srdce a byla stanovena jejich váha.

Výsledky

Nebyla nalezena žádná významná odchylka v tělesné váze, v celkovém objemu krve, v hodnotě hematokritu, v počtu erythrocytů, ve vahách bílého tuku okolo uteru a jater a srdce, a AST (GOT) a ALT (GPT) u skupiny pro podávání testované sloučeniny (sloučenina podle Příkladu 6), (30 a 100 mg/kg/den) oproti kontrolní skupině.

·· ···· » · · ·· · · · · • ··· · · · · · · · • · · · · · ··· · · · · ······ »· ·· ·· »

Průmyslová využitelnost

Tetrahydroisochinolinový derivát odpovídající obecnému vzorci zmíněnému výše (Γ) podle předmětného vynálezu a jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl mají hypoglykémický účinek, krevní hypolipidémický účinek, zvyšují inzulínovou rezistenci a mají PPAR (peroxyzómový proliferátorem aktivovaný receptor) - aktivující účinky, a jsou použitelné jako hypoglykémické činidlo, hypolipidémické činidlo, činidlo zvyšující inzulínovou rezistenci, léčivo diabetů, léčivo komplikací při diabetů, činidlo zvyšující toleranci ke glukóze, anti-atherosklerotické činidlo, činidlo proti obezitě, protizánělivé činidlo, činidlo pro profýlaxi nebo léčení nemocí zprostředkovaných PPAR a činidlo pro profylaxi nebo léčení syndromu X.

Tato přihláška je založena na patentové přihlášce č. 2001-161488 podané v Japonsku, jejíž obsah je tímto zahrnut v odkazu.

Claims (12)

1. Patentové nároky

   1. Tetrahydroisochinolinový derivát odpovídající obecnému vzorci (!') kde

   R¹ je vodíkový atom nebo C1-6 alkyl,

   R² je -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, kde R⁴ je vodíkový atom nebo Cm alkyl, a R⁵ je C4-8 alkyl, C2-8 alkenyl, aryl nebo aromatický heterocykl, -CO-CO-R⁶, kde R⁶ je Cm alkyl, -CO-CO-R⁷, kde R⁷ je Cv8 alkyl nebo Ci.8 alkoxy, -N(R⁸)-CO-R⁹, kde R⁸ je vodíkový atom nebo C1-4 alkyl, a R⁹ je C« alkyl, Ci.8 alkoxy, aryl nebo aryl C1.3 alkoxy, nebo aryl,

   R³ je vodíkový atom nebo Cm alkyl,

   X je atom kyslíku nebo síry,

   R²⁰ je volitelně substituovaný fenyl, a n je celé číslo od 1 do 4, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl.
2. 2. Tetrahydroisochinolinový derivát odpovídající obecnému vzorci (I) kde

   R¹ je vodíkový atom nebo Ci.₆ alkyl,

   R² je -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, kde R⁴ je vodíkový atom nebo Cm alkyl, a R⁵ je C4.8 alkyl, C2-8 alkenyl, aryl nebo aromatický heterocykl, -CO-CsC-R⁶, kde R⁶ je C1.8 alkyl, -CO-CO-R⁷, kde R⁷ je Cm alkyl nebo Cm alkoxy, -N(R⁸)-CO-R⁹, kde R⁸ je vodíkový atom nebo Cm alkyl, a R⁹ je Cm alkyl, C« alkoxy, aryl nebo aryl C1.3 alkoxy, nebo aryl,

   R³ je vodíkový atom nebo Cm alkyl,

   X je atom kyslíku nebo síry, a n je celé číslo od 1 do 4, • · flfl flfl · · · · flfl · • fl · · · « · · · fl flflfl flfl · flflflfl • fl flflfl · flflfl · flflfl

   50 ···· ·· ·· ·· ·· · nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl.
3. 3. Tetrahydroisochinolinový derivát podle nároku 2, kde v obecném vzorci (I) R¹ je vodíkový atom, R³ je vodíkový atom nebo methyl, X je kyslíkový atom, a n je 2, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl.
4. 4. Tetrahydroisochinolinový derivát podle nároku 3, kde v obecném vzorci (I) R² je -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R®, kde R⁴ je vodíkový atom nebo Cm alkyl a R⁵ je C₄.₈ alkyl, C₂.₈ alkenyl nebo aryl, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl.
5. 5. Tetrahydroisochinolinový derivát podle nároku 3, kde v obecném vzorci (I) R² je -CO-CsC-R⁶, kde R⁶ je Cv₈ alkyl, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl.
6. 6. Tetrahydroisochinolinový derivát podle nároku 4, kde v obecném vzorci (I) R² je -CO-C(R⁴)=C(R⁴)-R⁵, kde R⁴ je vodíkový atom a R⁵ je C₄.₈ alkyl nebo C₂.₈ alkenyl, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl.
7. 7. Tetrahydroisochinolinový derivát podle nároku 2, kde derivát odpovídající obecnému vzorci (I) je kterýkoli z následujících [1] až [12], nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl:

   [1 ] 2-(2,4-hexadienoyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4

   -tětrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [2] 2-(2-heptenoyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4

   -tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [3] 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(2,4-oktadienoyl)-1,2,3,4

   -tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [4] 2-(2-hexynoyl)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4

   -tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [5] 2-cinnamoyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [6] 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(2-oxo-butyryl)-1,2,3,4

   -tetrahydroiso-chinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [7] 2-ethoxyoxalyl-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4

   -tetrahydroiso-chinolin-(3S)-karboxylová kyselina, ·· • · ·· ··· · ·· · • · · • · · · • · · · · • · · ·· · [8] 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-(2-oktenoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [9] 2-benzoylamino-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4 -tetrahydroiso-chinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [10] 2-(2,2-dimethylpropionylamino)-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy] —1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [11] 2-tert-butoxykarbonylamino-7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-1,2,3,4 -tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, a [12] 7-[2-(5-methyl-2-fenyloxazol-4-yl)ethoxy]-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin -(3RS)-karboxylová kyselina.
8. 8. Farmaceutický prostředek obsahující tetrahydroisochinolinový derivát podle kteréhokoli z nároků 2 až 7, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
9. 9. Léčivo obsahující tetrahydroisochinolinový derivát podle kteréhokoli z nároků 2 až 7, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl, zvolené ze skupiny sestávající z hypoglykémického činidla, hypolipidémického činidla, činidla zvyšujícího inzulínovou rezistenci, léčiva diabetů, léčiva diabetických komplikací, činidla zvyšujícího toleranci ke glukóze, anti-atherosklerotického činidla, činidla proti obezitě, protizánělivého činidla, činidla pro profylaxi nebo léčení nemocí zprostředkovaných PPAR a činidla pro profylaxi nebo léčení syndromu X.
10. 10. Tetrahydroisochinolinový derivát podle nároku 1, kde derivát odpovídající obecnému vzorci (I’) je kterýkoli z následujících [13] až [29], nebo jejich farmaceuticky akceptovatelná sůl:

    [13] 7-{2-[2-(4-tert-butylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4-hexadienoyl)

    -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [14] 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2-(4-trifluormethylfenyl)oxazol-4-yl]ethoxy} -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [15] 7-{2-[2-(4-fluorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4 -tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [16] 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2-(4-methoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}

    -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, ·· ·· • fcfc <· ···· ·· · • fc · · • · · · • fcfc · ··· • fc · [17] 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2-(p-tolyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [18] 7-{2-[2-(4-chlorfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4 -tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [19] 7-{2-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4-hexadienoyl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [20] 7-{2-[2-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4 -hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [21] 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2-(4-hydroxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}

    -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [22] 2-(2,4-hexad ienoyl)-7-{2-[5-methyl-2-(o-tolyl)oxazol-4-yl]ethoxy}-1,2,3,4 -tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [23] 7-{2-[2-(4-benzyloxyfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4-hexadienoyl)

    -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [24] 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[2-(4-isopropylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}

    -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [25] 7-{2-[2-(2,4-dimethylfenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4-hexadienoyl)

    -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [26] 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2-(4-nitrofenyl)oxazol·4-yl]ethoxy}-1,2,3,4 -tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [27] 7-{2-[2-(4-aminofenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4-hexadienoyl)-1,2,3,4 - tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, [28] 7-{2-[2-(4-dimethylaminofenyl)-5-methyloxazol-4-yl]ethoxy}-2-(2,4 -hexadienoyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina, a [29] 2-(2,4-hexadienoyl)-7-{2-[5-methyl-2-(2,4,6-trimethylfenyl)oxazol-4-yl]ethoxy -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-(3S)-karboxylová kyselina.
11. 11. Farmaceutický prostředek obsahující tetrahydroisochinolinový derivát podle nároku 1 nebo 10, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
12. 12. Léčivo obsahující tetrahydroisochinolinový derivát podle nároku 1 nebo 10, nebo jeho farmaceuticky akceptovatelná sůl, zvolené ze skupiny sestávající z hypoglykémického činidla, hypolipidémického činidla, činidla zvyšujícího inzulínovou rezistenci, léčiva diabetů, léčiva diabetických komplikací, činidla zvyšujícího toleranci • · • · • ♦ ·* ·· ···· ··· ·· • * · • · · · • ····· • · · ·· · ke glukóze, anti-atherosklerotického činidla, činidla proti obezitě, protizánělivého činidla, činidla pro profylaxi nebo léčení nemocí zprostředkovaných PPAR a činidla pro profylaxi nebo léčení syndromu X.