TWI243172B

TWI243172B - Heterocyclic derivatives and pharmaceutical use thereof

Info

Publication number: TWI243172B
Application number: TW091111323A
Authority: TW
Inventors: Hiroshi Matsui; Hideo Kobayashi; Satoru Azukizawa; Masayasu Kasai; Akihisa Yoshimi
Original assignee: Kyoto Pharma Ind
Priority date: 2001-05-29
Filing date: 2002-05-28
Publication date: 2005-11-11
Also published as: NO326559B1; EP1398313A4; EP1398313A1; HUP0400023A2; CA2448639A1; ZA200309513B; US20040180924A1; NO20035332D0; AU2002308891B2; MXPA03010867A; IL159084A0; CZ20033415A3; JPWO2002096904A1; JP4279137B2; AR036037A1; KR100874677B1; NZ530313A; CO5540322A2; US6872732B2; BR0209735A

Description

1243172 五、發明說明（3) 爲了解決上述問題，本發明者已進行深入的硏究，並發現具有式（I ’）之新穎結構之雜環衍生物。 R20

C02R! (CH2)h—0*

(ΙΟ 其中 R1爲氫原子或烷基， R2 爲-CO-C ( R4 ) =C ( R4 ) -R5 (其中 R4 爲氫原子或 CV4 烷基，且R5爲C4.8烷基、C2.8烯基、芳基或芳香族雜環）、-C0-C 三 C-R6 (其中 R6 爲 CV8 烷基）、-C0-C0-R7 (其中R7爲Cl_8烷基或CV8烷氧基）、-N ( R8)-C0-R9 (其中R8爲氫原子或CV4烷基，且R9爲CV8烷基、烷氧基、芳基或芳基Ci.3烷氧基），或芳基 R3 爲爲氫原子或院基， X 爲氧原子或硫原子， R2()爲視情況被取代之苯基，及 η 爲1至4之整數，及其具有降血糖作用、降血脂作用、胰島素抗性改進作用及PPAR活化作用之也具有高安全之性醫藥上可接受的鹽類。因此，本發明提供下列： (1 ) 一種式（Γ)之新穎雜環衍生物 1243172 五、發明說明（4)

(CH2)n—Ο

其中 R1爲氫原子或Ci_6烷基， R2 爲-CO-C ( R4) =C ( R4) -R5，其中 R4 爲氫原子或（ν4 烷基，且R5爲C4.8烷基、C2.8烯基、芳基或芳香族雜環、-CO-Ce C-R6 (其中 R6 爲烷基）、-CO-CO-R7 (其中R7爲Cl_8烷基或CV8烷氧基）、-N(R8) -C0-R9 (其中R8爲氫原子或CV4院基’且R9爲CV8院基、 Ci_8烷氧基、芳基或芳基Ci.3烷氧基）’或芳基， R3爲爲氫原子或CV4院基， X 爲氧原子或硫原子， R2〇爲視情況被取代之苯基，及 η 爲1至4之整數，或其醫藥上可接受之鹽類。 (2 ) —種式（I )之新穎雜環衍生物

co2r! (CH2)u—0

其中 R1爲氫原子或Ci.6院基’ R2爲- CO-C ( R4) =C ( R4) -R5 (其中R4爲氫原子或C】_4 1243172 五、發明說明（5) 院基’且R5爲C4_8院基、C2_8矯基、芳基或芳香族雜環）、-CO-C^C-R6 (其中R6爲（：卜8烷基）、-C〇-C〇_ V (其中R7爲Cy烷基或CV8烷氧基）、-μ ( R8) _ C0-R9 (其中R8爲氫原子或CV4烷基，且R9爲Ci 8院基、烷氧基、芳基或芳基烷氧基），或芳基 R3爲氫原子或1_4烷基， X 爲氧原子或硫原子，及 η 爲1至4之整數，或其醫藥上可接受之鹽類。 (3) 上述（2)之新穎雜環衍生物，其在式（I)中，R1 爲氫原子，R3爲氫原子或甲基，X爲氧原子，且η 爲2,或其醫藥上可接受之鹽類。 (4) 上述（3)之新穎雜環衍生物，其在式（I)中，R2 爲-CO-C ( R4) =C ( R4 ) -R5，其中R4爲氫原子或CV4 烷基，且R5爲C4.8烷基、C2.8烯基或芳基，或其醫藥上可接受之鹽類。 (5 )上述（3 )之新穎雜環衍生物，其在式（I )中，R2 爲-CO-C^C-R6，其中R6爲CV8烷基，或其醫藥上可接受之鹽類。 (6 )上述（4 )之新穎雜環衍生物，其在式（I )中，R2 爲- CO-C ( R4 )二C ( R4 ) -R5，其中R4爲氫原子且R5 爲C4_8烷基或C2.8烯基，或其醫藥上可接受之鹽類。 1243172

五、發明說明（6) (7 )上述（2 )之雜環衍生物，其中式（I )之衍生物爲下列【1】至【12】之任一個，或其醫藥上可接受之鹽類：【1】2-(2,4-己二烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸【2】2-(2-庚烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸【3】7-[2-(5 -甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基卜2-(2,4-辛二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸【4】2-(2-己炔醯基）-7-[2_(5-甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸【5】2 -桂皮醯基-7- [2-(5 -甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸【6】7-[2-(5-甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-2-(2-氧基-丁醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸【7】2 -乙氧草醯基- 7- [2-(5 -甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸【8】7-[2-(5 -甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-2-(2-辛烯醯基）·1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸【9】2 -苯甲醯基胺基- 7·[2-(5 -甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸【10】2-(2,2-二甲基丙醯基胺基）-7-[2-(5-甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-1,2, 3，4 -四氫異喹啉-(3S 1243172 五、發明說明（8) 異喹啉-(3S)-羧酸【15】7-{2-[2- (4 -氟苯基）-5 -甲基馆 }-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3, 3S)-羧酸【16】2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2 )-5 -甲基噚唑-4-基]乙氧基}-1 啉-(3S)-羧酸【17】2- (2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-基）噚唑-4 -基]乙氧基}· 1，2，3， 3S)-羧酸【18】7-{2-[2- (4-氯苯基）-5-甲基鴻 }-2- ( 2,4-己二烯醯基）-1，2,3, 3S)-羧酸【19】7-{2-[2-(3,4-二甲氧基苯基）-乙氧基卜2- (2, 4 -己二烯醯基）喹啉-(3S)-羧酸【20】 7-{2-[2- (3,4-亞甲二氧基苯基：基]乙氧基}- 2- (2，4 -己一•傭酿氫異喹啉-(3S)-羧酸【21】2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-5·甲基噚唑-4-基]乙氧基丨-1，2, (3S)-羧酸【22】2- (2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5, I唑-4 -基]乙氧基 4-四氫異喹啉-( _( 4-甲氧基苯基，2,3,4-四氫異喹甲基-2 -(對甲苯 4-四氫異喹啉-( I唑-4 -基]乙氧基 4-四氫異睦啉-( 5 -甲基噚唑-4 -基] -1，2，3，4-四氫異〉-5 -甲基噚唑-4-基）-1，2,3,4-四 _ ( 4 -羥基苯基）-3，4-四氫異喹啉- .甲基_ 2 - ( 〇-甲苯 -10- 1243172 五、發明說明（9) 基）噚唑-4-基]乙氧基丨-1,2, 3，4 -四氫異喹啉-( 3S)-羧酸【23】7-{2-[2-(4 -苯甲氧基苯基）-5 -甲基噚唑-4-基] 乙氧基}-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸【24】2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(4-異丙基苯基 )-5 -甲基噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4 -四氫異喹啉-(3S)-羧酸【25】7-{2-[2-(2,4-二甲基苯基）-5-甲基噚唑-4-基] 乙氧基）-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸【26】2- ( 2，4-己二烯醯基）-7 - {2 - [5 -甲基-2- ( 4-硝基苯基）-噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4 -四氫異蝰啉-(3S)-羧酸【27】7-{2-[2-(4-胺基苯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基卜2-(2,4 -己二烯醯基）-1，2,3,4 -四氫異喹啉-(3S)-羧酸【28】7-{2-[2-(4-二甲基胺基苯基）-5-甲基噚唑-4-基] 乙氧基卜2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4·四氫異喹啉-(3S)-羧酸【29】2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基）噚唑-4-基]乙氧基卜1，2, 3，4 -四氫異喹啉-(3S)-羧酸 -11- 1243172 五、發明說明（11) 基部分爲苯基、萘基等，其例子包括苯甲氧基、1-萘基甲氧基、2 -奈基甲氧基、1-苯基乙氧基、2 -苯基乙興基、1 * 萘基乙氧基、2-萘基乙氧基、2-(1- 基）乙氧基、3-苯基丙氧基、3-(1- 基）丙氧基等，較佳爲苯甲氧基、2-苯基乙氧基及3-苯基丙氧基。作爲前述之鹵素，氟、氯、碘等被提及，較佳爲氟及氯〇前述胺基可爲一級、二級或三級胺，當胺基爲二級或三級胺時，末端烷基較佳爲有1至4個碳原子之直線或分支鏈烷基，且胺基較佳爲- NH2和-N ( CH3 ) 2。 R2()之取代基數目例如爲0 - 4，較佳爲0 - 3，如用於此處，當取代基之數目爲0時，R2()爲未取代之苯基。 R2Q中之特佳者例如爲苯基、4-第三丁基苯基、4-苯甲氧基苯基、4 -異丙基苯基、4 -二甲基胺基苯基等。 R3、R4及…之1.4烷基爲有1至4個碳原子之直線或分支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基等，較佳爲甲基、乙基、丙基及異丙基。 R1之（^_6烷基爲有1至6個碳原子之直線或分支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基等，較佳爲甲基、乙基、丙基及第三丁基。 R6、R7及R9之烷基爲有1至8個碳原子之直線或分 -13- 1243172 五、發明說明（12) 支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等，較佳爲甲基、乙基、丙基、第三丁基、戊基及己基。 R5之C4.8烷基爲有4至8個碳原子之直線或分支鏈烷基，如丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基等，較佳爲丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。 R5之C2_8烯基爲有2至8個碳原子之直線或分支鏈烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2 -丙烯基、異丙烯基、2 -甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3 -甲基- 2-丁烯基、1_戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、ΙΕ烯基、 2-己烯基、 3-己烯基、 4-己烯基、 5-己烯基、 1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2 -辛烯基、3 -辛烯基、4 -辛烯基、5-辛烯基、6 -辛烯基、7 -辛烯基等，較佳爲1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基及1-己烯基。作爲R2、R5及R9之芳基爲苯基、萘基等’較佳之例爲苯基。作爲R5之芳香族雜環，單環雜環及有至少一個雜原子之融合雜環選自氧原子、氮原子及硫原子爲較佳。在本發明之融合雜環爲兩個環系統，其包含在2個環上皆具有雜原子之環。較佳之單環雜環爲5或6個環組成之雜環，雜環 -14- 1243172 五、發明說明（13) 組成之較佳融合雜環爲5或6個環，且無雜環組成之較佳融合雜環之環爲5或6個環組成。芳香族雜環之例子爲單環雜環，如呋喃基、噻吩基、吡啶基、咪唑基、吡唑、噚唑基、異噚唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、噚二唑基、嗒畊基、嘧啶基、吡阱基等）；融合雜環如吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、苯并咪唑基、苯并噚唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噚哄基、苯并噻畊、呋喃并[2,3-b] 吡啶基、噻吩并[2，3 - b ]吡啶基、萘啶基、咪唑吡啶基、噚唑吡啶基、噻唑吡啶基等。其較佳爲呋喃基、噻吩基、吡啶基、噚唑基、噻唑基、吲唑基、吲哚啉基、苯并呋喃基、苯并硫苯基、喹啉基及異喹啉基。 ^之3烷氧基之例中，其中芳基部分較佳爲苯基、萘基等，且烷基部分爲具有1至3個碳原子之直線或分支鏈烷氧基，其例子包括苯甲氧基、1-萘基甲氧基、2 -萘基甲氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、1-萘基乙氧基、2-萘基乙氧基、2- (1-萘基）乙氧基、3-苯基丙氧基、3-( 卜萘基）丙氧基等，較佳爲苯甲氧基、2 -苯基乙氧基及3-苯基丙氧基。 R7及R9之（：^8烷氧基中較佳爲具有1至8個碳原子之直線或分支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等， -15- 1243172 五、發明說明（14) 較佳爲甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。 R1較佳爲氫原子。 R2較佳爲- CO-C ( R4) =C ( R4) -R5 (其中R4爲氫原子或院基’且R5爲院基、C2_8嫌基或芳基）’或-CO-C Ξ C-R6 (其中R6爲CV8烷基），更佳之R2爲-C〇-C ( R4) =C ( R4) -R5 (其中R4爲氫原子，且R5爲C4_8烷基或C2-8 烯基）。 R3較佳爲氫原子或甲基。 X較佳爲氧原子。 η較佳爲2。式（I)之新穎雜環衍生物及其醫藥上可接受的鹽類之較佳例包括： (1) 2- (2 ,4-己二烯醯基）-7-[2- (5 -甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]·1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (2) 2- (2·庚烯醯基）-7-[2- (5 -甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (3) 7-[2- (5 -甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基）-2-(2,4-辛二烯醯基）-1,2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸 (4) 2- (2, 4-己二烯醯基）-7-[2- (5-甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-1，2, 3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (5) 2 -桂皮醯基- 7- [2- (5 -甲基-2-苯基噚唑-4-基） -16- 1243172 五、發明說明（15) 乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (6) 7-[2- (5 -甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-2-(2_氧基-丁醯基）-1，2,3,4-四氫異睦啉-(33)-羧酸， (7) 2 -乙氧基草醯基- 7- [2-(5 -甲基-2-苯基噚唑- 4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (8) 7-[2- (5 -甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]· 2-(2-辛烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (9) 2 -苯甲醯基胺基- 7- [2-(5 -甲基-2-苯基噚唑- 4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (10) 2-(2,2-二甲基丙醯基胺基）-7-[2-(5-甲基-2 -苯基噚唑-4-基）乙氧基-]1，2，3 ,4 -四氫異喹啉-(3S) _羧酸， (11) 2 -第三丁氧基羰基胺基- 7- [2- (5 -甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-1,2,3,4-四氫異喹啉-(33)-羧酸 (12) 7-[2-(5 -甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-2 -苯基-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸， (13) 7-{2·[2-(4 -第三丁基苯基）-5 -甲基噚唑-4-基] 乙氧基卜2- (2,4-己二烯醯基）-1,2,3，4-四氫異喹啉-( 3S)-羧酸， (14) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基）噚唑-4-基]乙氧基}-1,2,3,4 -四氫異喹啉- (3S)-羧酸， -17- 1243172 五、發明說明（16) (15) 7-{2-[2-(4 -氟苯基）-5 -甲基噚唑-4-基]乙氧基 }- 2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S) -羧酸， (16) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(4-甲氧基苯基）-5 -甲基噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4 -四氫異睦啉-( 3S)-羧酸， (17) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(對甲苯基）噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4_四氫異喹啉-(3S) -羧酸， (18) 7-{2-[2-(4 -氯苯基）-5 -甲基噚唑-4-基]乙氧基 }- 2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S) -羧酸， (19) 7-{2-[2-(3,4-二甲氧基苯基）-5-甲基噚唑-4-基] 乙氧基}-2- (2, 4-己二烯醯基）-1,2,3, 4 -四氫異喹啉-( 3S)-羧酸， (20) 7-{2-[2-(3,4-亞甲二氧基苯基）·5-甲基噚唑- 4-基]乙氧基）-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2, 3,4 -四氫異喹啉 -(3S)-羧酸， (21) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(4-羥基苯基 )-5 -甲基噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4 -四氫異喹啉-(3S )-羧酸， (22) 2-(2,4-己二烯醯基）-7_{2-[5-甲基-2-(〇-甲苯基）噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4 -四氫異喹啉-(3S) - -18- 1243172 五、發明說明（17) 羧酸， (23) 7-{2-[2-(4 -苯甲氧基苯基）-5 -甲基噚唑-乙氧基}-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹 3S)-羧酸， (24) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(4-異？基）-5 -甲基噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4 -四氫異喹 3S)-羧酸， (25) 7-{2-[2-(2,4 -二甲基苯基）-5 -甲基噚唑-乙氧基}-2-(2,4·己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹 3S)-羧酸， (26) 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-基苯基）噚唑-4-基]乙氧基卜1，2 ,3,4 -四氫異喹啉 )-羧酸， (27) 7-{2-[2-(4 -胺基苯基）-5 -甲基噚唑-4-基基卜2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉- _羧酸， (28) 7-{2-[2-(4-二甲基胺基苯基）-5_甲基噚唑乙氧基}-2- (2,4 -己二烯醯基）-1，2,3, 4 -四氫異喹 3S)-羧酸， (29) 2-(2,4 -己二烯醯基）-7-{2-[5 -甲基 2,4,6-三甲基苯基）噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,44 喹啉-(3 S )-羧酸，及其醫藥上可接受之鹽類。 4-基] 啉-( ί基苯啉-( 4-基] 啉-( :4 -硝-(3S ]乙氧:3S ) 4-基] 啉-( -2-( 氫異 -19- 1243172 五、發明說明（18) 雜環衍生物（Γ)包含由於1，2, 3，4 -四氫異喹啉環之第 3位置碳爲不對稱碳原子所造成之立體異構物，其最佳結構顯示在下列式（I a ):

其中R1、R2、R3、R2G、X 及η爲如上所述。當在式（Γ )中之R2爲-CO-C ( R4) =C ( R4) -R5，其中 R4及R5如上定義，立體異構物（cis型式及trans型式或 Z型式或E型式）表現在雙鍵上，此兩異構物被包含在本發明中。雜環衍生物（Γ)可形成醫藥上可接受之鹽類，當雜環衍生物（Γ)具有鹼基時，可形成酸加成鹽，只要其可與鹼基部分形成鹽且爲醫藥上可接受，則此酸形成此等酸加成鹽則無任何特別限制。此酸之例子包括無機酸，如氫氯酸、硫酸、磷酸、硝酸等，及有機酸，如草酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸等。當雜環衍生物（Γ)具有酸基（如羧基等）時，例如爲鹼金屬鹽（如鈉鹽、鉀鹽等）、鹼土金屬鹽（如鈣鹽、鎂鹽等）、有機鹼鹽類（如三乙胺鹽、二環己胺鹽、吡啶鹽、第三丁胺鹽等）等。本發明之雜環衍生物（I，）及其醫藥上可接受之鹽類可 •20- 1243172 五、發明說明（19) 以下列任一製造方法來生產。製造方法1

其中R1、R2、R3、R2。、X及η爲如上所述，且Y爲羥基或離去基，離去基如鹵原子（氟原子、氯原子、溴原子、職原子）或烷磺醯氧基（如甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、丙院磺酶氧基、三氟甲院磺醯氧基等）、芳擴醯氧基（例如苯基磺醯氧基及甲苯基磺醯氧基）。在製造方法1中，具有式（11 )之化合物（化合物（I I )) 與具有式（III)之化合物（化合物（III))反應成爲具有式（Γ ) 之化合物（化合物（Γ ))。製造方法h :當Y爲經基時，製造方法1包括脫氫反應如 Mitsunobu 反應（以 Fieser&Fieser Vol. 6，645 之有機合成試劑）等，此反應一般在使用氮化合物及膦之溶劑存在下進行。偶氮化合物之例子包括偶氮二羧酸二C^4烷基（例如偶氮二羧酸二甲酯、偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二 -21 - 1243172 五、發明說明（2〇) 竣酸一異丙酯等）、偶氮二殘醯胺（例如1，1 偶氮雙（ N，N’-二甲基甲醯胺）、1，1，_ (氮二羰基）二六氫吡啶等 )等。此等膦之例子包括三芳基膦（例如三苯基膦等）、三（Ci_8烷基）膦（例如三正丁基膦、三正己基膦、三正辛基膦等）等。在製造方法1 - a中使用之溶劑並無特別限制，只要其對反應爲無活性即可，其例子包括二噚烷、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲醯胺、N，N_二甲基乙醯胺、二甲亞碾等；及此等化合物之混合物等。在製造方法1 - a中使用之化合物（11 )之量並無特別限制’在每一莫耳之化合物（111 )中，一般而言，化合物 (II)之量爲1-5莫耳，較佳爲1-3莫耳；每一莫耳之化合物（111 )中，所使用之偶氮化合物及膦之量一般爲1 _ 3 莫耳，較佳爲1-1.5莫耳。雖然在製造方法1 - a中之反應條件如反應溫度、反應時間等會依所使用之反應劑、反應溶劑等而改變，但一般反應在- 30°C至5(TC下實行30分鐘至約12小時。製造方法1 - b :営Y爲離去基如鹵原子或烷磺醯氧基（例如甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、丙烷磺醯氧基、三氟甲烷磺醯氧基等）、芳基磺醯氧基（例如苯基磺醯氧基及甲苯基磺醯氧基等），製造方法Ι-b在相似於彼等於製造方法1 - a中使用之溶劑中在鹼基存在下執行。 -22- 1243172 五、發明說明（21) 製造方法1 - b所使用之鹼基並無特別限制，並以無機鹼及有機鹼舉例說明，無機鹼如鹼金屬碳酸鹽（如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等）、_金屬氫氧化物（如氫氧化鈉、氫氧化鉀等）、金屬氫化物（如氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等）等；及有機鹼如鹼金屬醇化物（如甲醇鈉、乙醇鈉、t - 丁醇鉀等）、胺類（如三乙胺、二異丙基乙胺等）等。製造方法1 - b所使用之化合物（11 )並無特別限制，每一莫耳之化合物（III)中，一般化合物（II)之量爲1-5 莫耳，較佳爲1-3莫耳；每一莫耳之化合物（III)中，所使用之鹼基之量一般爲1-5莫耳，較佳爲1-3莫耳。在製造方法1- b中，在驗基存在之溶劑中可使用催化劑，較佳溶劑爲甲苯且催化劑以四級銨鹽（如四甲基溴化銨、四乙基溴化銨、四丁基溴化銨、四乙基氯化銨、四乙基氟化銨、苯基三甲基溴化銨等）及以三[2- (2 -甲氧基乙氧基）乙基]胺舉例說明。較佳爲使用四乙基氟化銨或三 [2- (2-甲氧基乙氧基）乙基]胺。在每一莫耳之化合物（ I I I )中所使用催化劑之量，一般爲0 . 1 -1莫耳，較佳爲 0· 1-0.5 莫耳。雖然在製造方法1 - b中之反應條件如反應溫度、反應時間等會依所使用之反應劑、反應溶劑等而改變，但一般反應在-3 0°C至150°C下實行30分鐘至約12小時。在製造方法Ι-b中，化合物（III)中之R1較佳爲CU6 -23- 1243172 五、發明說明（22) 烷基，在此情形，其中R1爲Ci_6烷基之化合物（Γ)可獲得，其可經由先前已知方法經由羥化產生化合物（Γ)( 其中R1爲氫原子）。化合物（111 )可以下列任何方法製造。製浩方法-a :在式（III)中，產生具有式（Illb)之化合物（化合物（Illb))[其中R2爲-CO-C(R4) =C(R4 )-R5 (其中R4及R5如上述定義）、-CO-Ce C-R6 (其中 R6如上述定義），或- CO-CO-R7 (其中R7如上述定義）]。

R10—C02H (IV)

其中R1如上述定義，R1G爲-C ( R4) =C ( R4) -R5 (其中 R4及R5如上述定義）、-C三C-R6 (其中R6如上述定義），或-C0-R7 (其中R7如上述定義），且R11爲氫原子或羥基保護基。 R11之羥基保護基以醚類舉例說明，如甲醚、異丙醚、第三丁醚、苯基醚、烯丙醚、甲氧基甲基醚、四氫哌喃基醚、對溴苯甲醯甲基醚、三甲基矽烷基醚等；縮醛類、酯類如甲醯基、乙醯基、單氯乙醯基、二氯乙醯基、三氟乙 -24- 1243172 五、發明說明（23 ) 醯基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、苯甲氧基羰基、對硝基苯甲氧基羰基、2，2, 2 -三氯乙氧基羰基、苯甲醯基、甲烷磺醯基、苯磺醯基、對甲苯磺醯基等。在製造方法- a中，化合物（IV)不只以自由酸之形式且也以鹽的形式（鈉、鉀、鈣、三乙胺、呲啶等）、反應複合物（例如鹵化醯（如氯化醯、溴化醯等）、酸酐、與被取代之磷酸（例如二烷磷酸等）混合之酸酐、碳酸烷基酯 (例如碳酸單乙酯等）等、具有咪唑之醯胺之活性醯胺等、酯類如氰基甲基酯、4-硝基苯基酯等）等進行反應。當化合物（I V )在製造方法-a中以自由酸之形式或鹽的形式使用時，此反應較佳在冷凝劑存在下實行，冷凝劑之例子包括脫水劑如N，N’-二取代的碳化二亞胺（如N，Ν’-二環己基碳化二亞胺等）；碳化二亞胺化合物如1 -乙基-3 -(3’-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺、Ν -環己基- Ν’-嗎啉基乙基碳化二亞胺、Ν-環己基- Ν’- (4-二乙基胺基環己基）碳化二亞胺等；唑化合物（例如Ν，Ν’-羰基二咪唑、Ν，Ν’-亞硫醯基二咪唑等）等。當使用此等冷凝劑時，認爲此反應係經由化合物（IV )之反應複合物來進行。在製造方法-a中，化合物（111 a )及化合物（I V )間之反應一般在惰性溶劑下實行，此溶劑之例子包括丙酮、二噚烷、乙膪、氯仿、苯、二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，Ν’ -二甲基甲醯胺、呲啶、水等，此等化合物之混合物等。除此之外，可使用鹼基如三乙胺、呲啶、4 -二甲基 -25- 1243172 五、發明說明（24) 月女基Π此D疋、碳酸鉀等。當使用驗基時，所使用驗基之量一般爲1-5莫耳，較佳爲^3莫耳（每一莫耳之化合物（ nia)中）。在製造方法- a中，所使用之化合物（IV )之量一般爲卜5莫耳’較佳爲丨_3莫耳（每一莫耳之化合物（IIIa) 中）。儘管在製造方法-a中之化合物（Ilia)及化合物（IV) 之反應條件，如反應溫度、反應時間等極依據所使用之反應劑、反應溶劑等而變化，此反應一般在-30至150°C實行30分鐘至約12小時。在製造方法-a中，化合物（111 a )之R11較佳爲羥基保護基，在此情況，獲得化合物（111 b )(其中R11爲羥基保護基），其經由已知方法本身之移除而獲得化合物（ Illb)(其中R11爲氫原子）。製浩方法-b - 1 :產·生具有式（I Π d )之化合物（化合物 (Illd))，其中在式（ΙΠ)中，R2 爲-N- (R8) -CO-R9 ’其中R8如上述定義，且R9爲烷基或芳基。 •26- 1243172 五、發明說明（π)

(Ilia)

其中R1及R11如上述定義，且：^12爲C1·8烷基或芳基。在製造方法-b - 1中，將胺基導入化合物（I 11 a )之 1，2,3,4-四氫異喹架構之2-位置，以形成具有式（IIIc )之化合物（化合物（I I I c ))，其與具有式（V )之化合物（化合物（V ))反應以形成具有式（111 d )之化合物（化合物（111 d ))。化合物（111 〇 )可以其已知方法本身製造，如反應化合物（I 11 a )與氯胺、羥基胺基-〇 -磺醯酯、◦ _磺醯基或0 _ 醯基羥基胺等，或化合物（111 a )之還原N -亞硝基形式等在製造方法-b - 1中，化合物（I 11 c )及化合物（V )在 -27- 1243172

五、發明說明（26) 反應模式及反應條件相似於彼等在製造方法_ a中之化合物 (Ilia)及化合物（IV)間之反應。製复方》去-b-2 :產生具有式（11 I e )之化合物（化合物 (Ille))，其中在式（ΠΙ)中，…爲·^ (r8) ，其中R8如上述定義，且r9爲Ci8烷氧基或芳基C"烷氧基。

(IHc) 13 (VI) (me) 其中R及R11如上述定義，且R!3爲8烷氧基、芳基氧基，且Z爲鹵原子（氟原子、氯原子、溴原子或碘原子）。在製造方法- b- 2中，化合物（IIIc)與具有式之化合物（化合物（VI))反應以形成具有式（me)之化合物（化合物（111 e ))。在製造方法-b-2中，化合物（IIIc)及化合物（VI)間之反應可在鹼基存在下對反應爲惰性之溶劑中實行。此溶劑之例子包括二噚烷、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷 -28- 1243172 五、發明說明（27) 、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、n，n、二甲基甲醯胺、 N，N ’ - 一甲基乙醯胺、二甲亞楓等，此等化合物之混合物等。在製造方法-b - 2中使用之驗基無特別限制，且以無基驗基及有機鹼基舉例證明，無基鹼基如鹼金屬碳酸鹽（例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等）、鹼金屬氫氧化物（例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等）等、鹼金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等、金屬氫化物化合物如氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等；及有機鹼基如三乙胺、二異丙基乙胺等。所使用之鹼基之量一般爲1-5莫耳，較佳爲^ 3莫耳（每莫耳之化合物（IIIc)中）。在製造方法_b_2 中使用化合物（VI)之量一般爲1-5莫耳，較佳爲ι·3莫耳（每莫耳之化合物（IIIc)中）。儘管在製造方法- b- 2中之化合物（IIIc)及化合物（VI )之反應條件，如反應溫度、反應時間等極度依據所使用之反應劑、反應溶劑等而變化，此反應一般在-30至 15 0°C實行30分鐘至約12小時。在製造方法- b- Ι及製造方法- b- 2中，化合物（llia) 及化合物（IIIc)之R11較佳爲羥基保護基，在此情況，獲得化合物（Illd)及化合物（Ille)(其中R11爲羥基保護基），經由其已知方法本身之移除而獲得化合物（ Illd)及化合物（Ille)(其中R11爲氫原子）。製造方法2 -29- 1243172 五、發明說明（2s)

R 20

(lc) R14——C02H (VII)

⑽ 其中R1、R3、R2Q、X及η如上述定義，R2a爲胺基保護基，且R14爲-C ( R4) =C ( R4) -R5 (其中R4及R5如上述定義 )、-Ce C-R6 (其中R6如上述定義），或- CO-R7 (其中R7 如上述定義）。 R2a之胺基保護基舉例證明如甲醯基、單氯乙醯基、二氯乙醯基、三氯乙醯基、三氟乙醯基、甲氧基羰基、對硝基苯甲氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、三甲基矽烷基、 2，2,2-三氯乙氧基羰基、2 -甲基磺醯基乙氧基羰基、t-丁 -30- 1243172 五、發明說明（29) 氧基羰基（在此並係指爲Boc)、三苯甲基等。在製造方法2中，具有式（lb)之化合物（化合物（Ib ))，經由已知方法本身移去胺基保護基，以形成具有式 (Ic)之化合物（化合物（Ic))，其與具有式（νπ) 之化合物（化合物（VII))反應以形成具有式（Id)之化合物（化合物（Id ))。可在反應模式及反應條件相似於彼等在製造方法1中之化合物（11 )及化合物（I I I ) 間之反應中，由化合物（I I )與具有式（I I I f )之化合物 (化合物（I 11 f ))反應而產生化合物（I b )。在製造方法2中，化合物（VII)不只以自由酸之形式且也以鹽的形式（鈉、鉀、鈣、三乙胺、呲啶等之鹽類）、反應複合物（例如鹵化醯（如氯化醯、溴化醯等））、酸酐、與被取代之磷酸（例如二烷磷酸等）混合之酸酐、碳酸烷基酯（例如碳酸單乙酯等）等、胺與咪唑之活性胺等、酯類如氰基甲基酯、4 -硝基苯基酯等進行反應。當化合物（VII)在製造方法2中以自由酸或鹽之形式使用時，此反應較佳在冷凝劑存在下實行，冷凝劑之例子包括脫水劑如N，Ν’ -二取代的碳化二亞胺（如n，N，-二環己基碳化二亞胺等）；碳化二亞胺化合物如丨-乙基_ 3 - ( 3，-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺、Ν-環己基- Ν，-嗎啉基乙基碳化一亞胺、Ν -環己基- Ν’- (4 -二乙基胺基環己基）碳化二亞胺等；唑化合物（例如Ν，Ν，-羰基二咪唑、Ν，Ν，-亞硫醯基二咪唑等）等。當使用此等冷凝劑時，認爲此反應經 -31- 1243172 五、發明說明（3〇) 由化合物（VII )之反應複合物來進行。在製造方法2中，化合物（I c )及化合物（VI I )間之反應一般在惰性溶劑中實行。此溶劑之例子包括丙酮、二噚烷、乙腈、氯仿、苯、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，Ν’ -二甲基甲醯胺、吡啶、水等，此等化合物之混合物等。除此之外，可使用鹼基如三乙胺、吡啶、4 -二甲基胺基啶、碳酸鈣等。當使用鹼基時，所使用鹼基之量一般爲1-5莫耳，較佳爲1-3莫耳（每莫耳之化合物（I c )中）。在製造方法2中，使用化合物（VII)之量一般爲1-5 莫耳，較佳爲1-3莫耳（每莫耳之化合物（ic)中）。儘管在製造方法2中之化合物（Ic)及化合物（VII) 之反應條件，如反應溫度、反應時間等極依所使用之反應劑、反應溶劑等而變化，此反應一般在-3 0至1 5 0 °C實行 3 〇分鐘至約1 2小時。製造方法3 -32 - 1243172 五、發明說明（31 ) R20

(Ic) (CH2)n—0. C02R!

(VIII) (Ie) 其中R1、R3、R2G、X及n如上述定義，且R15爲Ci 8烷基或芳基。在製造方法3中，將胺基導入化合物（I c )之1，2，3，4 -四氫異睡啉架構之2-位置，以形成具有式（VIII)之化合物（化合物（VIII))，其與具有式（IX)之化合物（化合物（IX))反應以形成具有式（Ie)之化合物（化合物 (Ie))。化合物（VIII)可以其已知方法本身製造，如反應化合物（I C )與氯胺、羥基胺基-Q -磺醯酯、〇 -磺醯基或〇 -醯基羥基胺等，或化合物（I C )之還原N -亞硝基形式等。在製造方法3中，化合物（VIII)及化合物（IX)在反應模式及反應條件相似於彼等在製造方法2中之化合物（ -33- 1243172 五、發明說明（32) 1 C )及化合物（VI I )間之反應。製造方法4

(VIII) (If) 中R1、R3、R2Q、X及η如上述定義，且R16爲CV8烷氧基或芳基烷氧基，且Z爲鹵原子（氟原子、氯原子、溴原子或碘原子）。在製造方法4中，化合物（VIII)與具有式（X)之化合物（化合物（X ))反應以形成具有式（I f )之化合物 (化合物（I f ))。在製造方法4中，化合物（VIII )及化合物（X )間之反應可在鹼基存在下之惰性溶劑中實行，此溶劑之例子包括二噚烷、乙腈、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、N，N，-二甲基甲醯胺、 N，N ’ - 一甲基乙醯胺、二甲亞楓等，此等化合物之混合物等。在製造方法4中使用之鹼基無特別限制，且以無基鹼基 -34- 1243172 五、發明說明（33) 舉例證明，如鹼金屬碳酸鹽（例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等）、驗金屬氫氧化物（例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等）等；鹼金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等；金屬氫化物化合物如氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等；及有機鹼基舉例證明，如三乙胺、二異丙基乙胺等。所使用之鹼基之量一般爲1-5莫耳，較佳爲1-3莫耳（每莫耳之化合物（VI11 )中）。在製造方法4中使用化合物 (X)之量一般爲1-5莫耳，較佳爲1-3莫耳（每莫耳之化合物（VIII )中）。儘管在製造方法4中之化合物（VIII)及化合物（X) 之反應條件，如反應溫度、反應時間等極依所使用之反應劑、反應溶劑等而變化，此反應一般在-30至150°C實行 30分鐘至約12小時。在上述製造方法1至4中所獲得之雜環衍生物（I ’）可以一般方法分離，且視情況以一般方法如再結晶作用、預備之薄層色層分析、管柱色層分析等方法分離。雜環衍生物（Γ)本身可以已知方法轉變成其醫藥上可接受的鹽類。本發明之包含雜環衍生物（Γ)或其醫藥上可接受的鹽類之醫藥組成物可含有添加劑等物。作爲添加劑例如爲賦形劑（如澱粉、乳糖、蔗糖、碳酸鈣、磷酸鈣等）、黏結劑（如澱粉、阿拉伯膠、羧基甲基纖維素、羧基丙基纖維素、結晶纖維素等）、潤滑劑（如硬脂酸鎂、滑石等）、 -35- 1243172 五、發明說明（35) 實例1 2-(2-庚烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(33)-羧酸甲酯將2-(2-庚烯醯基）-7-羥基-1，2,3,4-四氫異喹啉-( 3S)-羧酸甲酯（200毫克）及2-(5-甲基-2-苯基噚唑- 4-基）甲烷磺醯乙酯（3 5 5毫克）溶解於甲苯（6毫升）中，並加入碳酸鉀（260毫克）及氟化四乙基銨水合物（40毫克），此混合物在80°C中攪拌10小時。將乙酸乙酯（30 毫升）加入反應混合物中，且此混合物以水（30毫升）及飽和鹽水（20毫升）淸洗，並乾燥（Na2S04)。溶劑在降壓下蒸發，且獲得之殘餘物經由矽膠管柱色層分析純化以得到標題化合物（250毫克）。 IR v (neat) cm·1; 1 740，1661，1 662，1 506。 W-NMR ( CDC13 ) 5 ( ppm) ; 0 · 92 ( 3H，br -1 ) ，1 · 10- 1.80( 4H, m)，1 .80 - 2.40 ( 2H，m)，2.37 ( 3H，s )， 2.96(2H, t, J=6.6Hz) , 2 . 80 - 3 . 20 ( 2H, m) ,3.59( 3H，s) ， 4.22(2H，t， J=6.6Hz) ， 4.50-5.60(3H，m) ，6.00-6.50(lH，m) ，6.60-7.20(3H，m) ， 7.04( lH,d,J=7.9Hz) , 7 . 30 - 7 . 60 ( 3H,m) , 7 . 80 - 8 . 1 0 ( 2H , m )° 實例2 2-(2-庚烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-苯基曙唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4·四氫異喹啉-(3S)-羧酸 -37- 1243172 五、發明說明（36 ) 將實例1之化合物（0 · 40克）溶解於四氫呋喃-甲醇（3 :1 )之混合物（9 · 5毫升）中，且加入1M氫氧化鋰水溶液（2.4毫升），此混合物在5(TC中攪拌30分鐘，反應混合物以10%檸檬酸水溶液酸化，且溶液在降壓下濃縮，經由過濾收集沈澱之晶體以得到標題化合物（0 · 3 6克）。 IR ^ (Nujol) cm'1； 1740, 1653, 1612, 1553,1506 ο 'H-NMR ( CDC13) 5 ( ppm) ； 0 . 9 1 ( 3H , br-t ) ^ 1.10-1.75(4H, m) , 2 . 20 - 2 . 50 ( 2H,br ) , 2.32(3H,s), 2.88C2H, t, br-t) , 2 . 9 0 - 3 . 3 0 ( 2H , m) ,4.07(2H, t, br-t) , 4. 50-5 . 10 ( 2H,m) , 5 . 3 0 - 5 . 6 5 ( 1H , m ) ,6.30 ( lH,d,J = 14.9Hz) , 6 . 5 5 - 7 . 20 ( 3H , m ) , 7.04( lH,d, J = 7.9Hz) , 7.30 - 7.5 5 ( 3H,m) , 7 . 7 0 - 8 . 0 5 ( 2H , m )，8 . 10-8 · 80 ( 1H，br )。實例3 2 -桂皮醯基- 7- [2-(5 -甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸 (1) 2 -第三丁氧基羰基-7-羥基-1，2,3,4 -四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯（3.0克）及2-(5-甲基-2-苯基噚唑- 4-基）甲烷磺醯乙酯（4. 12克）溶解於甲苯（90毫升）中，並加入碳酸鉀（4.0克）及氟化四乙基銨水合物（1.5克 )，此混合物在8 0 °C中攪拌5小時。此反應混合物以水（ 100毫升）及飽和鹽水（100毫升）淸洗，並乾燥（Na2S04 -38- 1243172 五、發明說明（37) )。甲苯在降壓下蒸發，且獲得之殘餘物經由矽膠管柱色層分析純化以得到2 -第三丁氧基羰基-7 - [ 2 - ( 5 -甲基-2 -苯基噚唑-4-基）乙氧基]-1，2, 3, 4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯（4.49克）。 ^-NMR ( CDC13) δ (ppm) ； 1.46, 1.50(9H,s,s) 5 2·36(3Η，s)，2_95(2H，t，J=6.8Hz)，4.50，4.60( 2H,s,s) ,4.70 - 4.90, 5 . 00 - 5.20 ( 1H,m,m) , 6.60-6.90 (2H,m) ,7.12(lH,d, J=8.4Hz) , 7 . 30 - 7.55 ( 3H,ra ), 7.90-8. 15 ( 2H,m)。 (2) 將化合物（1 ) ( 14.0克）溶解於甲酸（42毫升 )中，且在冰冷卻下加入8.78M之氯化氫2-丙醇溶液（ 1 〇 · 7毫升），此混合物在室溫下攪拌20分鐘。爲了將此反應混合物加至乙酸乙酯（300毫升）及水（500毫升）中，混合物以碳酸氫鈉中和，隨後經兩層溶液之分離後，所獲得之乙酸鹽層以飽和鹽水（500毫升）淸洗並乾燥（ Na2S04)。乙酸乙酯在降壓下蒸發，且所獲得之殘餘物以矽膠管柱色層分析來純化，而獲得7 - [ 2 - ( 5 -甲基-2 -苯基噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯（9 · 4克）。 IR v (Nujol) cm·1; 3560， 1744， 1643·， 1612， 1 578，1 5 5 3，1 504。 LR ( CDC13 ) (5 ( ppm) ; 1 . 92 ( 1H，s ) ，2 · 36 ( 3H， s) , 2 . 80 - 3 . 20 ( 4H,m) , 3 . 60 - 3 . 8 5 ( 1H , m ) , 3.76( -39- 1243172 五、發明說明（38) 3H，_ s)，4·04 ( 2H，s) ,4.21 ( 2H，t，J=6.6Hz)， 6.57(lH，d， J=2.0Hz) ， 6.71(lH，dd， J=2.0， 8·6Ηζ) ，7.00(lH，d，J=8.6Hz) ，7.30-7.60(3H，m) ， 7.85-815 (2H，m)。 (3) 將化合物（2) (0.4克）溶解於二氯甲院（4毫升）中，並將桂皮酸（0.2克）及1-乙基_3_(3，·二甲基胺基丙基）碳二醯亞胺氯化氫（0 · 2 9克）加入，此混合物在室溫下攪拌1小時。將乙酸乙酯（30毫升）加入，且將此混合物以1 0 %檸檬酸水溶液（1 5毫升）及飽和鹽水（ 1 5毫升）淸洗淸洗並乾燥（Na2S04 )。溶劑在降壓下被蒸發’且所獲得之殘餘物以矽膠管柱色層分析來純化，而獲得2 -桂皮醯基- 7_[2-(5 -甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4 -四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯（0.49克）。 IR v ( Nuj〇1 ) cm·1 ; 1 788, 1 734, 1 643. , 1 639, 1616 ° 'H-NMR ( CDC13 ) (5 ( ppm) ; 2.36 ( 3H，s) ，2.96 ( 2H， t， J=6.4Hz) ， 3.00-3.30(2H，br) ， 3_61(3H，s)， 4.22 ( 2H, t，J:6.4Hz)，4.60 - 5.65 (3H，m)，6.60- 6.85C2H, m) , 6.97(lH,d, J = 15.1Hz) , 7.06(lH,d, J= 8·1Ηζ)，7.25 - 8.75 ( 8H，m)，7.76(lH，d，J=8.1 Hz )，7.85-8.10(2H，m) ， 12.20-13.00(lH，br)。 (4) 將化合物（3) ( 0.47克）溶解於四氫呋喃-甲醇（3 : 1 )之混合物中（11毫升），並將1M氫氧化鋰水 -40- 1243172 五、發明說明（39) 溶液（2.59毫升）加入，此混合物在50°C下攪拌30分鐘並以1 〇%檸檬酸水溶液來酸化。溶液在降壓下被濃縮，且以過濾方式收集沈澱之晶體以獲得標題化合物（0 . 45克）〇 IR v ( Nuj〇1 ) cm·1 ; 1 740, 1 64 1, 1 61 2, 1 578, 1 55 3，1 506。 'H-NMR ( DMSO-d6) (5 ( ppm) ； 2.36 ( 3H,s) ^ 2.75- 3.25(2H, br) , 2 . 9 2 ( 2H , t , J =6.4Hz ) , 4.20( 2H, t ,J=6.4Hz) , 4.40 - 5.60 ( 3H,m) , 6 . 7 0 - 6 . 9 5 ( 2H , m) ,7.12(1H, d, J = 8.4Hz) , 7 . 3 0 - 8 . 1 0 ( 1 2H , m ), 12.20-13.00 ( lH，br)。實例4 7-[2-(5 -甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-2-苯基-1，2,3,4 -四氫異喹啉-3-羧酸 (1)將7-羥基-2-苯基-1，2,3, 4 -四氫異喹啉-(3S) -羧酸乙酯（81毫克）溶解於甲苯（2毫升）中，並加入2 -(5-甲基-2-苯基噂唑-4-基）甲烷磺醯乙酯（115毫克）、碳酸鉀（112毫克）及氟化四乙基錢水合物（21毫克），此混合物在80°C中攪拌12小時。將反應混合物加至水（ 10毫升）中，且混合物以乙酸乙酯（2 0毫升）萃取，並以飽和鹽水（20毫升）淸洗，並乾燥（Na2s〇4)。溶劑在降壓下蒸發，且獲得之殘餘物經由管柱色層分析純化以得到7-[2-(5 -甲基-2-苯基噚u坐-4-基）乙氧基]-2 -苯基_ -41 - 1243172 五、發明說明（4〇) 1，2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸乙酯（87毫克）。 'H-NMR ( CDC13 ) (5 (ppm) ； 1.02(3H,t, J = 7.1Hz), 2.37C3H, s) , 2.97 ( 2H,t ,J-6.7Hz) , 3.23( 2H,d,J=4.1Hz) ,3.98(2H,q, J=7.1Hz) , 4.24(2H,t, J=6.7Hz) ，4.52(2H,s) ， 4.74(lH，t， J二4.1Hz), 6.6-7.6 ( llH，m)，7·8-8·1 ( 2H，m)。 (2 )將化合物（1 ) ( 8 7毫克）溶解於四氫呋喃-甲醇 (3 : 1)之混合物中（2毫升），並將1M氫氧化鋰水溶液 (〇 · 54毫升）加入，此混合物在5(TC下攪拌2小時並以 1 0 %檸檬酸水溶液來酸化。溶液在降壓下被濃縮，且以過濾方式收集以獲得標題化合物（65毫克）。 IR ^ ( Nuj 〇1) cm*1 ； 1 71 7, 1 599, 1 504, 1 460, 1 377，750，718，69卜 ^-NMR ( CDC13) ^ ( ppm) ； 2.31 ( 3H, s) , 2.88 ( 2H,t ,J=6.3Hz ) , 3.22(2H,d, J = 3.6Hz) , 4.09C2H, t, J = 6·3Hz )，4.45 ( 2H，m ) 〇以如實例1 - 4之相同方法合成下列化合物。實例5 2-(2,4-己二烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-1,2, 3 ,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯。 IR v (neat) cm·1; 1 740，1 65 3，1 626，1601。 ^-NMR ( CDCI3) 5 (ppm) ； 1 .85 ( 3H,d,J-5. 1Hz) 2.36 (3H，s) ， 2.96( 2H，t， J=6.8 Hz) ， 3.00-3.25( -42- 1243172 五、發明說明（41) 2H，m)，3.59(3H，s)，4.22(2H，t，J = 6.8Hz)， 4 . 50 - 5 . 60 ( 3H? m) , 5 . 9 5 - 6 . 5 5 ( 3 H , m) , 6.60 - 6.85 ( 3H，m) ， 7.04(lH，d，J=8.4Hz) ， 7.15-7.35(lH，m)， 7.3 5 - 7.65 (3H，m) ,7.80-8.15(2H，m)。實例6 2-(2,4-己二烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。 IR ^ (Nujol) cm'1； 1738, 1651, 1616, 1545, 1506 ο ^-NMR ( CDC13) 5 ( ppm ) ； 1 .82 ( 3H,d，J = 4.4Hz) ，2.36(3H，s) ，2.75-3.25(2H，br) ， 2.91(2H, t， J=6.4Hz) ,4.19(2H, t, J=6.4Hz) ,4 . 35 - 5 . 30 ( 3H , m ),6.00-6.70 ( 3H,m) , 6.82(2H,s) , 6.90-7.30( lH,m) , 7.10C1H, d, J = 8.1Hz) , 7 . 3 5 - 7 . 65 ( 3H , m ) ，7.80-8.05(2H，m) ， 12·20-13·30(1Η， br)。實例7 7-[2-(5 -甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-2- (2,4 -辛二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。 IR ^ (Nujol) cnT1; 1 739， 1 647， 1616， 1 576， 1553 ο 'H-NMR ( CDCI3 ) (5 ( ppm) ; 0 . 89 ( 3H，t，J =7 . 3Hz ) ，1.42(2H，m)，1.95 - 2.30 ( 2H，m)，2.35(3H，s) ,2.70 - 3 .20 ( 2H, br) ,2.91(2H, t, J=6.6Hz) , 4.18 -43- 1243172 五、發明說明（42) (2H，t， J=6.6Hz) , 4.40-5.30 ( 3H,m) , 6.00-7.30( 5H，m) ， 6·81(1Η， s) ，7.09(lH，d， J=7.8Hz) ，7.35_ 7.65 ( 3H，m) ， 7.75-8.05 ( 2H， m)。實例8 2-(2-己炔醯基）-7-[2-(5-甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。 IR v ( Nuj 〇1 ) cm'1 ； 223 5 , 1 7 3 2，1 634，1 5 8 3，1 5 5 3, 1 506 ° 'H-NMR ( DMSO-d6) 5 (ppm) ；0.95, 1.00( 3H，t，t，J=6.6Hz)，1.30-1.75 ( 2H，m) ，2.70-3.30( 4H，br) ， 2.91(2H， t， J=6.6Hz) ，4.19(2H， t， J=6.6Hz) ,4.40 - 5.30 ( 3H, m) , 6 . 60 - 6 . 95 ( 2H , m ), 7.11 ( lH,d, J=7.9Hz) , 4.40 - 5.30 ( 3H , m ) ,6.60-6.95 (2H, m) ,7.11(lH,d, J=7.9Hz) , 7 . 35 - 7 . 70 ( 3H , m ) ，7.80-8.05(2H， m) ，12.20-13.00(lH，br)。實例9 7_[2-(5 -甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-2- (2 -氧基-丁醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。 IR y (Nujol) cm·1; 1 743， 1719， 1 623， 1 605。 ^-NMR ( DMS0-d6 ) 5 (ppm) ； 1.01,1.06( 3H,t，t，J=7.0Hz) ，2.35(3H，s) ， 2.80(2H，q，J=7.0Hz )，2.91(2H， t， J=6.4Hz) ，3.09(2H， d， J=4.3Hz) ，4.18(2H， t， J二6.4Hz) ， 4.40-5.15(3H，m) ， 6.65- -44- 1243172 五、發明說明（43) 6.90(2H,m) , 7.11(lH,d, J = 8.1Hz) , 7 . 3 5 - 7 . 6 5 ( 3 Η , m)，7·70-8·00 ( 2Η，m)。實例10 2 -乙氧基草醯基- 7- [2-(5 -甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。 IR v ( Nuj〇1 ) cm·1 ; 1 738，1661，1614，1 587， 1 5 5 3，1 504 ° 'H-NMR ( CDC13) 5 (ppm) ； 1.28, 1.36( 3H，t，J=6.8Hz) ,2.32(3H，s) ， 2.86(2H，br-t)， 2.95-3.40(2H， m) ,4.01 (2H， br-t) ,4.37， 4.45( 2H，q，q， J=6.8Hz) ， 4.60-5.10(2H，m) ， 5.10-5.40( lH，m) ， 6.40-6.80(2H，m) ，7.03(1H， d， J=7.2Hz) ，7.30-7.55(3H，m) ， 7.70-8.05(3H， m)。實例11 7-[2-(5-甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-2-(2-辛烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。 IR ^ (Nujol) cm·1； 1 740, 1 65 3, 1 6 1 2, 1 55 3, 1 506 'H-NMR ( CDC13 ) 5 (ppm) ； 0 . 89 ( 3H , b r - t ) ,1.ΙΟΙ.75(6H,m) ,2.00 - 2.50 ( 2H,br-t ) , 2.32(3H, s) ,2.88(2H, br-t) ,4.50 - 5. 1 0 ( 2H,m) , 5.35 - 5.65 ( lH，m)，6.31 ( lH，d, J=7.9Hz)，7.30 - 7.55 ( 3H, m) ，7·70-8·05(2Η，m) ，8·05-8·40(1Η，br)。

-45- 1243172 五、發明說明（44) 實例12 2 -苯甲醯基胺基- 7- [2-(5 -甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。 (1 )將實例3之（2 )化合物（5克）溶解於6M氫氯酸（20毫升）及甲醇（15毫升）之混合物中，且在冰冷卻下以分成幾份加入亞硝酸鈉（2 . 2克），此混合物在室溫下攪拌1 5小時。將水（300毫升）加入，此混合物以乙酸乙酯（300毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（1〇〇毫升）淸洗，並乾燥（Na2S04 )，且乙酸乙酯在降壓下蒸發。爲了獲得晶體殘餘物，加入異丙基醚，且混合物以過濾方式得到7-[2-(5 -甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-2-亞硝基-1，2,3,4 -四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯（3.17克 )° IR v (Nujol) cm'1； 1 742, 1 639, 1 6 1 2, 1 553, 1 508 ο W-NMR ( CDC13) (5 ( ppm) ; 2.36 ( 3H，s )，2.96 ( 2Η， t, J=6.6Hz) , 3 . 20 - 3 . 50 ( 2H,m) , 3.62(3H,s), 4.21 (2H, t, J=6.6Hz) , 4.50,5.08 ( 2H , ABq , J=19.2Hz) ， 5.80-6.00(lH,m) ，6.60-6.90(2H，m)。 (2 )將（1 )之化合物（3 . 1 5克）懸浮於5 0 %乙酸（ 30毫升）中並加入鋅粉末（1.95克）。混合物在50°C攪拌45分鐘並加入水（300毫升）。在以碳酸氫鈉中和後，加入乙酸乙酯（500毫升），並將不溶解之物質過濾掉。 -46- 1243172 五、發明說明（45) 分成兩層溶液後，以飽和鹽水（3 〇0毫升）淸洗乙酸乙酯層並乾燥（Na2S04)。乙酸乙酯在降壓下蒸發’且所獲得之殘餘物以矽膠管柱色層分析純化’以得到2 -胺基7 - [ 2 _ (5·甲基-2-苯基喂嗤-4-基）乙氧基]-1，2，3,4 -四氨異口奎 -(3S)-羧酸甲酯（1 .88克）。 IR v (neat) cm-i; 3342， 1738， 1641， 1614， 1555， 1 504 ° 'H-NMR ( CDC13) 5 (ppm) ；2.36(3H,s) ^2.94(2H, t, J = 6.8Hz) 5 2.95 - 3.20 ( 2H,m) , 3 . 3 6 ( 2H , b r - s ), 3 . 36 - 3 . 90 ( 1H, m) ,3.74(3H,s) , 3 . 9 5 - 4 . 3 5 ( 4H , m ), 6.55(lH，d， J=2.3Hz) ， 6.71(lH，dd， J=2.3、8.4Hz)， 7.00 (lH,d, J = 8.4Hz) , 7 . 20 - 7 . 60 ( 3H , m ) , 7.80-8 · 15 ( 2H，n〇。 (3 )將（2 )之化合物（0 · 5克）溶解於二氯甲烷（5 毫升）中，並在冰冷卻下加入三乙胺（0.22毫升）及氯化苯甲醯（0. 16毫升），此混合物在室溫下攪拌20分鐘，將乙酸乙酯（30毫升）加入，此混合物以1 0%檸檬酸水溶液（20毫升）及飽和鹽水（20毫升）淸洗，並乾燥（ Na2S04 )。溶劑在降壓下蒸發，且加入異丙基醚以獲得晶體殘餘物。以過濾方式得到2 -苯甲醯基胺基-7 - [ 2 - ( 5 -甲基-2-苯基噚唑-4·基）乙氧基]-1,2,3,4 -四氫異喹啉-( 3S)-羧酸甲酯之晶體（0.48克）。 IR^(Nujol) cm*1; 3 229, 1 7 3 2, 1 645, 1 622, 1 5 80, -47- 1243172 五、發明說明（46) 1553,1508。 ^-NMR (CDC13) 5 (ppm); 2.36 (3H, s) , 2.95 (2H, t, J=6.8Hz), 3.00-3.50 (2H, m), 3.66 (3H, s), 4.00-4.45 (5H, m), 6.55 (1H, d, J=2.3Hz), 6.72 (1H, dd, J=2.3, 8.4Hz), 7.01 (1H, d,J=8.4Hz), 7.15-7.60 (6H, m), 7.60-7.80 (2H, m), 7.80-8.10 (2H, m), 8.21 (1H, br- s ). (4 )將化合物（3 ) ( 0 · 45克）溶解於四氫呋喃-甲醇（3 ·· 1)之混合物（11 ml)中，並加入1M氫氧化鋰水溶液（2.6 4 m 1 )。此混合物在50°C下攪拌30分鐘，並以1 0%檸檬酸水溶液酸化。溶液在降壓下被濃縮，並以過濾方式收集沉澱之晶體以得到標題化合物（0 · 36克）。 IRv(Nujol) cm·1; 3258， 1761， 1713， 1 639， 1612， 1580, 1555，1502 。 lH-NMR (DMS0-d6) (5 (ppm) ; 2.34 (3H, s) , 2.65- 3.20 (4H, m) ,3.80-4.50 (5H, m), 6.55-6.90 (2H, m), 7.06 (1H, d, J=8.6Hz) ,7.20-8.15 (10H, m), 9.77 (1H, b r - s ) 0 下列化合物以如實例1 - 4及1 2中之相同方法合成。實例13 2-(2,2 -二甲基丙醯基胺基卜7-[2-(5 -甲基-2-苯基噚唑 -4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異睡啉-(3S)-羧酸。 IRv(Nujol) cnr^SWl， 1 703， 1 624， 1 5 5 3， 1 504。 -48- 1243172 五、發明說明（47) 匪R (CDCI3) (5(ppm); 1.16 (9H，s)，2.35 (3H， s) , 2.92 (2H, br-t), 2.95-3.20 (2H, m), 3.60-3.90 (1H， m)， 4.04 (2H， br-s)，4.13 (2H， br-t)， 6.59 (1H， br_s)， 6.71 (1H， br-d)， 7.02 (1H， d，J=8.4Hz)， 7.20-7.55 (3H, m), 7.70 (1H, br-s), 7.80-8.10 (2H, m) ， 8.50-10.20 (1H， br).。實例1 4 2 -第三丁氧基羰基胺基- 7- [2-(5 -甲基-2-苯基噚唑- 4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸。、 IRv(Nujol) cm'1; 3 350, 1 7 1 5, 1 645, 1 6 1 4, 1 553, 1 504 ° iH-NMR (CDCI3) (5(ppm); 1.45 (9H，s)，2.36 (3H， S )，2 • 90-3 .40 (2H, m ) ，2· 94 (2H, t，J = 6.1Hz) ，4.08 (2H， b r - s ) ，4 .18 (2H, t，J =6 .1Hz ) ,6.25 (1H, b r - s ), 6 . 63 (1H, d , J=1.8Hz) ，6· 75 (1H, dd，J = 1.8,8 .6Hz ), 7 . 08 (1H, d， J=8.6Hz) ，7. 30 -7.55 (3H, m) , 7 • 80- 8.10 (2H, m ) 0 實例1 5 7- {2- [2- (4_ 第三丁基丙基 )_ 5 -甲基噚唑 -4-基] 乙氧基 )-1,2 ,3,4- 四氫異喹啉- (3S ) •羧酸E ?酯。 IRv(Nujol) cm·1; 1 744， 1 6 5 3， 1 626， 1 603， 1 504。 Ή-NMR (CDCI3) 5 (ppm) ; 1.33 (9H, s) , 1.85 (3H, d, J=5.1Hz),2.35 (3H, s), 2.95 (2H, t, J=6.6Hz), -49- 1243172 五、發明說明（48) 3.05-3.25 (2H, m), 3.59(3H, s), 4.20 (2H, t, J=6.6Hz), 4.50-5.60 (3H, m), 6.05-6.45 (3H, m), 6.60-6.85 (2H, m), 7.04 (1H, d, J=8.1Hz), 7.15-7.40 ( 1H, m), 7.43' 7.89 (4H, ABq, J = 8.6Hz). 實例16 7-{2-[2-(4 -第三丁基苯基）-5 -甲基噚唑-4-基]乙氧基卜2-(2,4-己二烯醯基-1，2,3,4-四氫異喹啉-(33)-羧酸第三丁胺酯。將實例15之化合物（ 470毫克）溶解於四氫呋喃-甲醇 (3:1)之混合物（10毫升）中，並加入1M氫氧化鋰水溶液（2.6毫升）。此混合物在50°C下攪拌30分鐘，並以 10%檸檬酸水溶液酸化。溶液在降壓下被濃縮，並以過濾方式收集沉澱之晶體。將獲得之晶體溶解於乙醚（5毫升）中並加入第三丁胺（0.11毫升）及二異丙醚（20毫升）。此混合在室溫下攪拌20分鐘，並以過濾方式收集沉澱之晶體而得到標題化合物（390毫升）。 IRiMNujol) cm·1; 3396，1651，1 634，1 558，1 506。 'H-NMR (CDCI3) 5 (ppm); 0.97 (9H, s) , 1.33 (9H, s) , 1.65-1.95(3H, m), 2.35 (3H, s), 2.80-3.20 (2H, m), 2.93 (2H, t, 25 J=6.6Hz), 4.16 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.40- 5.20 ( 3H, m), 5.95 - 6.45 ( 3H , ra ), 6.45-7.30 (7H， m)， 7.42， 7.88 (4H， ABq, J=8.4Hz)。下列化合物以如實例1 - 4及1 6中之相同方法合成。 -50- 1243172 五、發明說明（49) 實例17 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(4-三氟基甲基苯基）噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3, 4 -四氫異喹啉-(3S)-羧酸第三丁胺酯。 IR^(Nujol) cm*1; 273 1, 2635, 2542, 1 653, 1 620, 1 587，1 506 ° Ή-NMR (CDC13) 5 (ppm); 1.02 (9H, s), 1.60-2.10 (3H, m), 2.38 (3H, s), 2.65-3.40 (2H, m) , 2.95 (2H, t, J=6.4Hz), 4.17 (2H, t, J=6.4Hz), 4.30-5.20 (3H, ra), 5.60 - 7.35 ( 1 0H, m), 7.65,8.06 ( 4H, ABq, J=8.4Hz)。實例18 7-{2-[2-(4 -氟基苯基）-5 -甲基噚唑-4-基]乙氧基丨- 2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸第三丁胺酯。 IRv (Nujol) cm'1; 3 39 3, 27 3 5, 26 3 1, 2 5 46, 1 6 5 1, 1599， 1556 。 'H-NMR (CDC13) (5 (ppm); 0.96 (9H, s), 1.83 (3H, br-d), 2.35 (3H, s), 2.80-3.30 (2H, m), 2.92 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.16 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.35-5.20 (3H, m), 5.94-6.41 (3H, m), 6.41-7.36 (9H, m), 7.80-8. 10 (2H，m)。實例19 -51 - 1243172 五、發明說明（5〇) 2-(2,4-己二烯酸基）-7-丨2-[2-(4-二氟基甲基苯基）鸣唑-4-基]乙氧基}-1,2,3,4-四氫異煃啉-(3S)-羧酸第三丁胺酯。 IRv(Nujol) cm'1; 3393, 1 65 1, 1 6 1 6, 1 585, 1 5 56, 1501 ° 'H-NMR (CDC13) 5 (ppm); 0.98 (9H, s) , 1.60-2.00 (3H, m) , 2.33 (3H, s), 2.80-3.30 (2H, m) , 2.92 (2H, t, J=6.6Hz)f, 3.83 (3H, 3), 4.15 (2H, t, J=6.6Hz), 4.45-5.20 (3H, m), 5.80-6.40 (6H, n), 6.55-6.80 (2H, m), 6.85-7.00 (1H, m), 6.92, 7.89 (4H, ABq, r=9.0Hz), 7.05-7.40 (1H, m)。實例20 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(對甲苯基）噚唑 -4-基]乙氧基}-l，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸第三丁胺酯。 IRv(Nujol) cm·1; 3348，1652，1 622，1 558，1 504。 lH-NMR (CDCI3) δ (ppm); 1.01 (9Η, s) , 1.60-2.00 (3H, m) , 2.35 (6H, s), 2.70-3.40 (4H, m), 4.16 (2H, br-t), 4.40-5.20 (2H, m), 5.60-6.45 (7H, m), 6.50-6.80 (2H, m), 6.85-7.20 (2H, m) , 7.21, 7.85 (4H， ABq， J=8.1Hz)。實例21 7-{2-[2-(4 -氯基苯基）-5 -甲基噚唑-4-基]乙氧基卜2- -52- 1243172 五、發明說明（51) (2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(33)-羧酸第三丁胺酯。 IRv(Nujol) cm·1; 3418， 2855， 27 3 5， 26 3 1， 2546， 1651， 1622, 1587 ° ^-NMR (CDCI3) 5 (ppm) ; 0.99 (9H, s), 1.84 (3H, d, 1=4.9 Hz), 2.35 (3H, s), 2.93 (2H, t, 1=6.6 Hz), 2.90-3.28 (2H, m), 4.16 (2H, t, 1=6.6 Hz), 4.43-5.20 (3H， m), 5.50-6.10 (3H， br)， 6.10-6.42 (3H， ra), 6.51-6.77 (2H, m), 6.85-7.20 (2H, m) , 7.37 (2H， d， J=8.6 Hz)， 7·89 (2H， d)。實例22 7-{2-[2-(3,4 -二甲氧基苯基）-5 -甲基噚唑-4-基]乙氧基}-2-(2,4-己二烯醯基）-1,2,3,4-四氫異喹啉-(33)· 羧酸第三丁胺酯。 IR^ (Nujol) cm-1; 1651，1 626，1 5 5 6，1 504。 'H-NMR (CDCI3) (5 (ppm); 1.00 (9H, s), 1.60-2.05 (3H, m), 2.35 (3H, s), 2.70-3.40 (4H, m,), 3.91, 3.94 (6H, s, s), 4.16 (2H, t, J=6.4Hz), 4.45-5.20 (3H, m), 5.80-7.40 (11H, m), 7.40-7.70 (2H, m)。實例23 7-{2-[2-(3,4 -亞甲二氧基苯基-5-甲基噚唑-4-基）乙氧基]-2-(2,4-己二烯醯基）-1,2,3,4-四氫異喹啉-(33 )-羧酸第三丁胺酯。 -53- 1243172 五、發明說明（52) IR^(Nujol) cm.1; 3 3 9 6， 1651， 1 622， 1 5 5 6， 1 504。 'H-NMR (CDCI3) 5 (ppm); 0.97 (9H, s), 1.86 (3H, m), 2.33 (3H, i) , 2.80-3.25 (2H, m), 2.91 (2H, t, J=6.6Hz), 4.15 (2H, t, r=6.6Hz), 4.30-5.25 (1H, m), 5.98 (2H, s), 6.00-6.55 (3H, m'), 6.00-7.35 (8H, m), 7.40-7.65 (2H, m) 0 實例24 -2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(4-羥基苯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4 -四氫異喹啉-(3S)-羧酸第三丁胺酯。 IRv (Nujol) cm·1; 3099， 2733， 2633， 2544， 1651， 1614,1556。 !H-NMR (DMSO-d6+CDCl3) 5 (ppm); 1.11 (9H, s), 1.78 (3H, d, J=4. 4 Hz), 2.29 (3H, s), 2.70-5.20 (13H, m), 5.97-6.52 (3H, m), 6.52-6.26 (6H, m), 7.69 (2H， d, J=8.3 Hz)。實例25 -2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(4-羥基苯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基}-l，2,3,4 -四氫異喹啉-(3S)-羧酸第三丁胺酯。 IRiMNujol) cnT1; 1651， 1 638， 1 622， 1 599， 1 5 87， 1 5 5 3，1 506。 'H-NMR (DMS0-d6) 5 (ppm); 1.11 (9H, s) , 1.70- -54- 1243172 五、發明說明（π) 1 • 90 (3H， b r - d) ，2· 36 1 〔3H， s )，2 .61 (3H， s )， 2 .70-3 . 40 (2H m)，2 .91 (2H: ，t , J =6 . 3Hz), 4.16 (2H， t ，J 二 6 . 3Hz)， 4 · 40-5 . 20丨〔3H， m )，5 .40 -8.30 (3H， b r), 5 • 90-6 · 80 (2H m) , 6 • 99 (1H; ，d，J =6 . 3Hz)， 7.15 - 7 .50 (4H, m), 7 • 75-7 • 95 (1H, ，m) ° 實例 26 7-{ 2- [2-(4- 苯氧基苯基 )-5-丨甲基噚唑- 4-基] 乙氧基丨-- 2- -(2, 4- 己：二烯 Hit 醯基）-1 ，2, 3,4- 四氫異喹啉-(: 3S )- 羧酸第三丁胺酯。 IRv (Nujol) cm·1; 1 6 5 3， 1612， 1 5 5 3。 'H-NMR (CDC13) 5 (ppm); 0.98 (9H, s), 1.65-1.95 (3H, m), 2.33 (3H, s), 2.80-3.40 (2H, m), 2.91 (2H, t， J=6.4Hz)， 4.16 (2H， t， r:6.4Hz)， 4.30-5.10 (2H， m), 5.60-6.45 (7H, m), 6.50-6.80 (2H, ») , 6.85- 7.10 (1H, m), 6.99, 7.89 (4H, ABq, J=8.8Hz), 7.15-7 · 70 ( 6H，m) 0 實例27 •2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2-(4-羥基苯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4·四氫異喹啉-(3S)-羧酸第三丁胺酯。 IRv(Nujol) cm·1; 3402，1651，1 622，1 5 5 6，1 504。 'H-NMR (CDCI3) 5 (ppm); 0.98 (9H, s), 1.26 (6H, d), 1.70-1.95(3H, m), 2.34 (3H, s), 2.70-3.30 (3H, -55- 1243172 五、發明說明（54) m), 2.93 (2H, t, J =6.8Hz), 4.16 (2H, t, J=6.8Hz,), 4.40 - 5.30 ( 3H, m), 5.80 - 7.40 ( 1 OH ,m ) ,7.26,7.88 ( 4H，Abq, J=8.4Hz)。實例28 · 7-{2-[2-(2,4 -二甲基苯基）-5 -甲基噚唑-4-基]乙氧基 }-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(33)-羧酸第三丁胺酯。 IRv (Nujol) cm*1; 2745, 2637, 2546, 1651, 1620, 1 597，1 587，1 506 ° lH-NMR (CDC13) 5 (ppm); 0.98 (9H, s), 1.60-1.95 (3H， m) ， 2.34 (6H， s)， 2.60 (3H)， 2.75-3.35 (2H， m), 2.93 (2H, t, J=6.6Hz), 4.17 (2H, t, J=6.6Hz), 4.40-5.25 (3H, m), 5.95-6.40 (3H, m), 6.40-7.40 (7H， m)， 7.79 (1H， d， J=8.6Hz)。實例29 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2(4-硝基苯基）噚唑-4-基]乙氧基}-l，2,3,4 -四氫異喹啉-(3S)-羧酸第三丁胺酯。 IRv (Nujol) cm·1; 3404，2729，2623，2532，1 653， 1 603，1 5 5 3，1 520 ° 'H-NMR (CDCI3) ^(ppm); 1.02 (9H, s), 1.83 (3H, d， J=4.1 Hz)， 2.40 (3H， s)， 2.96 (2H， t， J=6.1 Hz)， 2.97-3.32 (2H, m), 4.18 (2H, t, J=6.1 Hz-), 4.41- -56- 1243172 五、發明說明（55) 5.18 (3H, m), 5.49-6.40 (6H, br), 3. m)，6 · 88-7·39 (2H，m), 8·09 (2H，d， 8·27 (2H， d， J=9.0 Hz)。實例30 7_{2-[2-(4-胺基苯基）-5-甲基噚唑-4 (2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉三丁胺酯。 IR^(Nujol) cm'1; 3 34 1, 3227, 2733, 1651，1612，583，1 556，1 502。 'H-NMR (CDCl3-DMSO-d6) 5 (ppm) ; 1. 1.65-2.00 (3H， m) ， 2·32 (3H， s)， 2· m)，2.89 (2H，t，J=6.6Hz)，4· 14 (2H， 4.30-5.80 (6H， m)， 5.95-6.45 (3H， m) (6H， m)， 7.72 (2H， ABq， J=8.4Hz)。實例31 7-{2-[2-(4 -二甲基胺基苯基）-5 -甲基基}-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫羧酸第三丁胺酯。 IRv(Nujol) cm·1; 3398， 2741， 2635, 1614， 1556 ° 'H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) ; 1.00 (9H, d, J=5 . 3 Hz), 2.32 (3H, s), 2.70-3 2.99 (6H, s) , 4.15 (2H, t, 7 = 6.7 Hz) 50-6.80 (2H, J=9.0 Hz)， -基]乙氧基}-2--(3S )-羧酸第，2635， 2546， 03 (9H， s)， 70-3.30 (2H, t，J = 6·6Hz)， ,6.45-7.45 噚唑-4 -基]乙氧異喹啉-OS)- ，2548， 1651， s ) ，1 · 84 (3H， • 3 8 (4H，m )， ,4.30-5.16 -57- 1243172 五、發明說明（56) (3H, m), 5.47-6.45 (6H, m) , 6.53-7.40 (8H, m), 7·82 (2H， d， J=8.7 Hz)。實例32 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(2,4,6-1三甲基苯基）噚唑_4_基]乙氧基}-l，2,3,4 -四氫異喹啉-(3S)-羧酸第三丁胺酯。 IR^(Nujol) cm·1; 1 65 5， 1 626， 1 595， 1 545， 1 504。 ^-NMR (CDCI3) (5 (ppm); 0.98 (9H, s), 1.60-2.05 (3H, m), 2.20(6H, s), 2.29, 2.34 (6H, s, s), 2.75-3.40 (4H, m), 4.19 (2H, t, J=6.8Hz), 4.45-5.25 (3H, m)，5.80- 7.40 ( 1 2H, m” 參考例1 2 -第三丁氧基羰基-7-羥基-1，2,3,4 -四氫異喹啉-(3S )-羧酸乙酯。 (1)將3,5-二碘-L-泰黴素水合物（25克）懸浮於濃縮之氯化氫（250毫升）中，且接連著加入1，2-二甲氧基乙院 (18毫升）及37%福馬林（20毫升）。此混合物被加熱至75 超過30分鐘，進一步加入濃縮之氯化氫（12〇毫升）、I，2-二甲氧基乙烷（9毫升）及37%福馬林（10毫升）至反應混合物中，混合物於75°C攪拌1 8小時，以過濾方式收集沉澱之晶體並以1,2-二甲氧基乙烷（20毫升）淸洗而得到7-羥基- 6,8 -二碘以-1，2,3,4 -四氫異喹啉-(3S)-羧酸氯化氫 (1 2 · 8 克）。 -58- 1243172 五、發明說明（57) IR^ (Nujol) cm.1; 1751， 1 599， 1 578。 !H -NMR (CDCI3) (5 (ppm); 3.00 - 3.30 ( 2H, m), 4.05 (2H, s), 4.30C1H, dd, J=5.9, 9.5Hz) , 7.71 (1H, s ). (2) 將化合物（1) ( 12.8克）懸浮於乙醇（500毫升 )中，並加入濃縮之氯化氫（1 0毫升），回流混合物1 5小時，在降壓下蒸發乙醇，並加入乙酸乙酯（300毫升）。混合物以飽和碳酸氫鈉（10 0毫升）水溶液及飽和鹽水（100毫升）淸洗並乾燥（Na2S04)，在降壓下蒸發乙酸乙酯而得到 7-羥基- 6,8-二碘-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯 ⑴· 1 1克）。 /H-NMR (CDCI3) (5 (ppm); 1.29 (3H, t, J = 7.0Hz), 2.80-3.00 (2H, m), 3.30-4.10 (5H, m), 4.23 (2H, q, J=7.0Hz)， 7·46 (1H， s)。 (3) 將10%之Pd-C ( 350毫克）懸浮在甲醇（60毫升）及三乙胺（2.0毫升）中，並加入（2)之化合物（2.8克），在室溫下此混合物在3.0 kg f/cm2下進行催化氫化反應3小時。將Pd - C過濾掉且甲醇在降壓下被蒸發。將乙酸乙酯 (100毫升）加入所獲得之殘餘物中，且混合物以飽和鹽水 (100毫升）淸洗並乾燥（Na2S04)。在降壓下蒸發乙酸乙酯而得到7 -羥基-1，2，3，4 -四氫異喹啉-(3S )-羧酸乙酯 (1 · 14 克）。 IR^ (Nujol) cm·1; 1 732， 1 607， 1516。 -59- 1243172 五、發明說明（58) ^-NMR (CDCI3) 5 (ppm); 1.28 (3H, t, J=7.0Hz), 2.80-3.10 (3H， m), 3.60-3.80 (1H, m), 3.97 (2H， s), 4.05-4.20 (4H, m), 6.43 (1H, s), 6.50-6.80 (1H, m), 6.92 (1H， d， J=8.4Hz)。 (4 )將（3 )之化合物（1 · 1 3克）溶解於四氫呋喃（20毫升），並加入二-第三丁基碳酸氫鈉（1 . 5克）。此混合物在室溫下攪拌1小時，加入乙酸乙酯（3 0毫升），混合物以飽和鹽水（20毫升）淸洗並乾燥（Na2S04)，在降壓下蒸發乙酸乙酯所得到之殘餘物以管柱色層分析來純化以獲得標題化合物（1 · 5 1 克）。 IRv(Nujol) cm·1; 3260， 1 756， 1671， 1615， 1 506。 ^-NMR (CDCI3) (5 (ppm); 1.29 (3H, t, J = 7.0Hz), 1·47 (9H, s) ， 3.08 (2H， d， J:5.2Hz)， 4.21 (2H， q， J=7.0Hz), 4.41 (1H, d, J=15.5Hz), 4.60-5.25 (1H, m), 4.65 (1H, d, J=l5.5Hz), 5.00-6.00 (1H, br), 6.50-6.80 (2H, m)， 6.98 (1H， d, J=8.1Hz)。參考例2 2 -第三丁氧基羰基-7-羥基-1，2,3,4 -四氫異喹啉-(3S )-羧酸甲酯。標題化合物以如參考例1中之方法而獲得。 IRv (Nujol) cm·1; 326 1， 1 75 5， 1 672， 1614， 1 506 〇 iH-NMR (CDCI3) 5(PPm); ^47 (9H，s)，3·08 (2H， d, J=5.2Hz), 3.63 (3H, s), 4.40 (1H, d, J=16.5Hz), -60- 1243172 五、發明說明（59) 4.60- 5.25 (1H, m), 4.66 (1H, d, J=16.5Hz), 5.60-6.60 (1H, br), 6.50-6.80 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 8·1 Hz ) o 參考例3 7-羥基-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯。標題化合物以如參考例1中之方法而獲得。 IRv(Niijol) cm·1; 3279，1 7 36，1618，1 580。 'H-NMR (CDCI3) 5 (ppm); 2.70-3.35 (3H, m) 3.60- 3.90 (1H, m) , 3.77 (3H, s), 4.03 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=2.4Hz), 6.64 (1H, dd, J = 2 . 4,7.9Hz), 6·96 (1H, d， J=7.9Hz)。參考例4 2-(2，4 -己二烯醯基）-7 -羥基-1，2, 3，4 -四氫異喹啉_ ( 3S)-羧酸甲酯。 (1)將7-羥基-1,2,3，4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸甲酯 (1 · 24克）溶解於二氯甲烷（25毫升），並加入三乙胺 (5 · 0毫升）。在冰冷卻下將2，4 -氯化己二烯醯（2 · 1毫升）以滴入之方式加入混合物中，混合物在相同溫度下攪拌i 5 分鐘’以1 0 %檸檬酸水溶液（2 0毫升）、飽和碳酸氫鈉（2 〇毫升）水溶液及飽和鹽水（20毫升）淸洗並乾燥（Na2S04)，在降壓下蒸發二氯甲烷，所得到之殘餘物以管柱色層分析來純化。將所獲得之油（1.04克）溶解於甲醇（20毫升）中，在室溫依部份加入1 Μ氫氧化鋰水溶液（3 . 0毫升）大 -61- 1243172 五、發明說明（6〇) 於1小時。此混合物以1 0%檸檬酸水溶液酸化並以乙酸乙酯（50毫升）萃取。乙酸乙酯層以飽和鹽水（20毫升）淸洗並乾燥（Na2S04)，在降壓下蒸發乙酸乙酯，所得到之殘餘物以管柱色層分析純化以得到標題化合物（0.65克）。 IRv (neat) cm·1; 3 1 84, 1 734， 1 576， 1 506。 'H-NMR (CDCI3) 5 (ppm); 1.84 (3H, d, J=5.0Hz), 2.80-3.40 (2H, m) , 3.59 (3H, s), 4.30-5.10 (2H, m), 5.30-5.60 (1H, m), 5.70-6.50 (4H, m), 6.64 (1H, s), 6.68 (1H, d, J=7.9Hz), 6.99 (1H, d, J=7.9Hz), 7.15-7.50 (1H， m)。參考例5 2-(2-庚烯醯基）-7-羥基-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S) -羧酸甲酯。將將7-羥基-1，2,3,4 -四氫異喹啉-(3S )-羧酸甲酯 (0·9克）溶解於二氯甲烷（1〇毫升）中，並加入2-庚烯酸 (1.39克）及1-乙基-3- (3、二甲基胺基丙基）碳二胺氯化氫（2 · 08克）。混合物在室溫下攪拌30分鐘並加入二氯甲院（20毫升），混合物以1 〇%檸檬酸水溶液（20毫升）及飽和鹽水（20毫升）淸洗並乾燥（Na2S04)，在降壓下蒸發二氯甲烷，所得到之殘餘物以管柱色層分析來純化以獲得標題化合物（1 · 1 5克）。 IRv (neat) cm.1; 326 5，1 740，1 6 5 5，1 59 3，1 508。 'H-NMR (CDCI3) (5 (ppm); 0.90 (3H, br-t), 1.10- -62- 1243172 五、發明說明（61) 1.70 (4H, m), 1.90-2.40 (2H, m), 3.00-3.40 (2H, m), 3.59 (3H，s) ，4.3 5 - 5.65 ( 4H，m)，6.36 (1H，d， J=15.2Hz), 6.55-6.80 (1H, m), 6.64 (1H, s) , 6.80-7.20 (1H， m)， 6.99 (1H， d， J=7.9Hz)。參考例6 7-羥基-2-苯基-1,2,3，4-四氫異睦啉-(3S)-羧酸乙酯〇 (1)將4-甲氧基-2-甲基苯甲酸乙酯（4.48克）溶解於四氯化碳（90毫升）中，並加入N-溴琥珀醯亞胺（4.52克）及苯甲醯過氧化物（0 . 1 3克），在再回流5小時後，混合物在室溫下攪拌10小時。將不溶解之物質過濾掉並在降壓下蒸發四氯化碳，將乙醚加入殘餘物中，混合物以2.5M氫氧化鈉水溶液（30毫升）及飽和鹽水（50毫升）淸洗，並乾燥（Na2S04)，在降壓下蒸發乙醚以得到粉末（6.30克）。將所獲得之粉末（6.30克）及N-苯基甘胺酸乙酯（3.72克）溶解於2,6-lutidine (2.44克），混合物在90°C下攪拌2 小時，冷卻後，加入水（50毫升），混合物以乙酸乙酯（30 毫升）萃取二次，將乙酸乙酯層合倂，並以1M氫氯酸（30 毫升）及飽和鹽水（50毫升）淸洗，並乾燥（Na2S04)，在降壓下蒸發乙酸乙酯，所得到之殘餘物以管柱色層分析來純化以獲得2-[(乙氧基羰基甲基-苯基-胺基）甲基]-4 -甲氧基苯甲酸乙酯（4.16克）。 IRv (neat) cm·1; 1747， 1707， 1605， 1506， 1261， -63- 1243172 五、發明說明（62) 1184， 1128， 1036， 750， 692 。 'H-NMR (CDCI3) 5 (ppm); 1.26 (3H, t, J=7.1Hz), 1.38 (3H, t, J=7.1Hz), 3.74 (3H, s), 4.11 (2H, s), 4.21 (2H, q, J=7.1Hz), 4.33 (2H, q, J=7.1Hz), 5.01 (2H, s), 6.5-6.9 (4H, m), 7.0-7.3 (3H, m), 8.04 (1H， d, J=8.6Hz)。 (2)將（1)之化合物（4.11克）溶解於苯（ 250毫升）中，並加入氫化鈉（60%油懸浮液，1 . 77克），將混合物攪拌1 5 分鐘並加入乙醇（〇 . 25毫升），混合物進一步再回流6小時，並以乙酸中和過多之氫化鈉。反應混合物以5%檸檬酸水溶液（50毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（50毫升）及飽和鹽水（50毫升）淸洗並乾燥（Na2S04)，在降壓下蒸發苯，所得到之殘餘物以管柱色層分析來純化以獲得7 -甲氧基-4 -氧基-2-苯基-1,2,3，4 -四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯 (2.39 克）。 IRv(Nujol) cm·1; 1641，1611，1 5 5 6，1 327，1 283， 1 248，1101，1018，822，762。 ^-NMR (CDCI3) (5 (ppm); 1.09 (3H, t, J=7.1Hz), 3.77 (3H, s), 4.20 (2H, q, J=7.1Hz), 4.24 (2H, s), 5.19, 11.86 (1H, s, s), 6.5-7.4 (7H, m), 7.71, 8.06 (1H， d， d， J=8.6， 8.6Hz)° (3 )將（2 )之化合物（500毫克）懸浮於乙醇（1 0毫升）中並在冰冷卻下加入碳酸氫鈉（58毫克），攪拌此混合物20 -64- 1243172 五、發明說明（63) 分鐘並進一步在室溫下攪拌3小時。在降壓下蒸發乙醇，並加入1M氫氯酸（10毫升）。以乙酸乙酯（30毫升）萃取混合物，且以飽和鹽水（20毫升）淸洗乙酸乙酯層，並乾燥 (Na2S04)，在降壓下蒸發乙酸乙酯，所獲得之殘餘物以管柱色層分析來純化得到 4 -羥基-7 -甲氧基-2 -苯基-1，2,3,4-四氫異睦啉-(3S)-羧酸乙酯（ 490毫克）。 IR v (neat ) cm·1 ; 3800 - 3200， 1 732， 1 599， 1 504, 1 462 , 1 38 1，1 277，752，692。 'H-NMR (CDCI3) (5 (ppm); 0.98 (3H, t, J = 7.0Hz), 3·80 (3H， s) ， 3.9-4.2 (2H， m)， 4·2_4·7 (2H， m)， 4.8-5.2 (2H, m), 6.6-7.0 (5H, m), 7.2-7.5 (2H, m), 7.59 (1H， d， J=8.4Hz)。 (4)將10%之Pd-C (濕的）（150毫克）懸浮於乙酸（10 毫克）中，並加入（3)之化合物（ 490毫克）及濃縮之氯化氫（1 .0毫升），此混合物在40 °C及4 kg f/cm2下進行氫化作用6小時。Pd - C被過濾掉並在降壓下蒸發乙酸，殘餘物以飽和碳酸氫鈉水溶液中和。此混合物以乙酸乙酯（20毫升）萃取，乙酸乙酯層以飽和碳酸氫鈉水溶液（1 〇〇毫升）及飽和鹽水（1 00毫升）淸洗，並乾燥（Na2S04)，在降壓下蒸發乙酸乙酯，所獲得之殘餘物以管柱色層分析來純化得到7-甲氧基-2-苯基-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸乙酯（ 205毫克）。 'H-NMR (CDCI3) (5 (ppm); 1.03 (3H, t, J = 7.0Hz), -65- 1243172 五、發明說明（64) 3.25 (2H， d， J=4.4Hz)， 3.79 (3H， s)， 3.99 (2H， q， J=7.0Hz), 4.56 (2H, s), 4.76 (1H, t, J=4.4Hz), 6.6- 7.4 (8H， m)。 (5 )將（4 )之化合物（2 0 5毫克）溶解於二氯甲烷（4毫升） ’並在不高於之溫度下加入三溴化硼（〇. 12毫升），此混合物在室溫下攪拌1.5小時，在冰冷卻下加入二氯甲烷（20毫升）及2M氯化氫（10毫升），會分成兩層。二氯甲烷層以飽和碳酸氫鈉水溶液（1 00毫升）及飽和鹽水（1 〇〇毫升）淸洗’並乾燥（Na2S04)。在降壓下蒸發二氯甲院，所獲得之殘餘物以管柱色層分析來純化得到標題化合物（1 〇〇毫克）。 ^-NMR (CDCI3) <5 (ppm); 1.05 (3H, t, J=7.1Hz), 3·23 (2H， d， J二4.1Hz)， 4.01 (2H， q， J=7.1Hz)， 4.50 (2H， s)， 4.75 (1H， t， =4.1Hz)， 5.01 (1H， br-s)， 6.6- 7.5 (8H， m)。參考例7 2 - ( 5 -甲基-2 -苯噚唑-4 -基）甲烷磺醯乙酯將2-(5-甲基-2-苯噚唑-4-基）乙醇（20克）及三乙胺 (19 . 2毫升）加至二氯甲烷（ 200毫升）中，在0°C以滴入方式加入氯化甲烷磺醯（9 . 52毫升）後，在相同溫度下攪拌混合物15分鐘，此反應混合物以10%之檸檬酸水溶液（200 毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（1 0 0毫升）及飽和鹽水（1 0 0 毫升）淸洗，並乾燥（Na2S04)。在降壓下蒸發二氯甲烷，所 -66- 1243172 五、發明說明（65) 獲得之殘餘物以管柱色層分析來純化得到標題化合物 (21 .45 克）。 'H-NMR (CDCI3) 5 (ppm); 2.53 (3H, s) , 2.94 (3H, s) , 2.94 (2H, t, J=7.0Hz), 4.52 (2H, t, J=7.0Hz), 7.30-7.50 (3H， m)， 7.80-8.10 (2H， m)。參考例8 2-[2-(4 -異丙基苯基）-5 -甲基噚唑-4-基]甲烷磺醯乙酯 (1) 將4-異丙基苯胺（20. 8克）懸浮於甲苯（70毫升）中並加入4-溴丙醯基乙酸甲酯（24.2克）’此混合物被回流 1 4小時，將不溶解之物質過濾出並加入乙酸乙酯（50毫升），此混合物連續以水（50毫升）及飽和鹽水（50毫升）淸洗並乾燥（Na2S04)。在降壓下蒸發溶劑，所獲得之殘餘物以管柱色層分析來純化。將異丙醚加入所得到之晶體殘餘物中，將此混合物過濾以得到 2 - [ 2 - ( 4 -異丙基苯基）-5 -甲基噚唑-4-基]乙酸甲酯（6.57克）。 IR^ (neat) cm·1; 1744， 1643， 1614， 1582， 1556。 ^-NMR (CDCI3) δ (ppm); 1.26 (6Η, d, J=6.8Hz), 2.34 (3H, s) , 2.93 (1H, heptet, J=6.8Hz), 3.56 (2H, s), 3.71 (3H, s), 7.26, 7.90 (4H, ABq, J=8.3Hz) 0 (2) 將（1)之化合物（6.5克）溶解於四氯化碳（130毫升）中並在0°C依部分加入氫化鋰鋁（0.9克），此混合物在相同溫度下攪拌30分鐘，加入乙酸乙酯（100毫升）和水（50 -67- 1243172 五、發明說明（66) 毫升）。將不溶解之物質過濾出’且會被分開成兩層。乙酸乙酯層連續以水（1 0 0毫升）及飽和鹽水（7 0毫升）淸洗並乾燥（Na2S04)，在降壓下蒸發乙酸乙酯，並將正己烷-異丙醚（1:1)混合物加至所獲得之晶體殘餘物中，過濾以得到2-[2-(4-異丙基苯基）-5 -甲基噚唑-4-基]乙醇（3.25克）〇 IR ^ ( n e a t ) c πΓ 1 ; 3 0 8 8 , 1 6 9 7，1 5 0 8 〇 'H-NMR (CDCI3) (5 (ppm); 1.26 (6H, d, J = 7.0Hz), 2.28 (3H, s) , 2.69 (2H, t, J=5.9Hz), 2.93 (1H, heptet, J=6.8Hz), 3.54 (1H, br-s), 3.91 (2H, t, J二5.9Hz), 7.22， 7.87 (4H， ABq， J=8.3Hz)。 (3 )將（2)之化合物（3 .22克）及三乙胺（2. 75毫升）加至二氯甲烷中（30毫升），且在0°C下以滴入方式加入氯化甲烷磺醯（1 . 1 1毫升），此混合物在相同溫度下攪拌20分鐘，加入二氯甲烷（30毫升），此混合物連續以10%檸檬酸水溶液（30毫升）及飽和鹽水（30毫升）淸洗並乾燥 (Na2S04)，在降壓下蒸發二氯甲烷，並將正己烷-異丙醚 (1 : 1 )混合物加至所獲得之晶體殘餘物中，以過濾方式得到標題化合物（3 . .6 3克）。 IRxMNujol) cm·1; 1 643， 1614， 1 582， 1 5 56， 1 506。 'H-NMR (CDCI3) 5 (ppm); 1.27 (6H, d, J=6.8Hz), 2·34 (3H, s) ， 2.70-3.20 (3H, m)， 2.94 (3H， br-s)， 4.51 (2H， t， J=6.6Hz)， 7.28， 7.88 (4H， ABq， -68 - 1243172 五、發明說明（67) J = 8 · 3Hz)。下列化合物以如參考例8中之方法合成。參考例9 2-[2-(4 -第三丁基苯基）-5-甲基噚唑-4-基]甲烷磺醯乙酯 IRv (Nujol) cm-1; 1 643，1 497。 'H-NMR (CDCI3) 5 (ppm); 1.34 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.93 (3H, s), 2.93 (2H, t, J=6.0Hz), 4.51 (2H, t， J=6.0Hz)， 7.44， 7.88(4H， ABq， J=8.6Hz)。參考例1 0 2-[5 -甲基- 2- (4 -三氟甲基苯基）曙唑-4-基]甲烷磺醯乙酯 1 R ( Nu j ο 1 ) cm"1 ; 1620。 'H-NMR (CDCI3) 5 (ppm); 2.38 (3H9 s)? 2.96 (2H, t, J=6.5Hz), 2.96 (3H, s), 4.53 (2H, t, J=6.5Hz), 7.68, 8.08 ( 4H , ABq, J=8.3Hz)。參考例1 1 2 - [ 2 - ( 4 -氟苯基）-5 -甲基噚唑-4 -基]甲烷磺醯乙酯 IRv(Nujol) cm，1; 1 636, 1 603，1 560，1 499、 !H-NMR (CDCI3) 5 (ppm); 2.33 (3H, s) , 2.92 (2H, t， J=6.6Hz)， 2.94 (3H， s)， 3.85 (3H， s)， 4.51 (2H, t， J=6.6Hz)， 6.94， 7.89 (4H， ABq， J=8.7Hz)。參考例1 2 -69- 1243172 五、發明說明（68) 2-[2-(4 -甲氧基苯基）-5 -甲基噂唑-4-基]甲烷磺醯乙酯 IRv(Nujol) cm-1; 1643，1611, 1587。 ^-NMR (CDCI3) 5 (ppm); 2.33 (3H, s), 2.92 (2H, t, J=6.6Hz), 2.94 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.51 (2H, t， J=6.6Hz)， 6.94， 7.89 (4H， ABq， J=8.7Hz)。參考例13 2 - [ 5 -甲基-2 -(對甲苯基）噚唑-4 -基]甲烷磺醯乙酯 IR^(Nujol) cm-1; 1634，1616, 1582，1556，1501。 'H-NMR (CDCI3) (5 (ppm); 2.34 (3H, s) , 2.39 (3H, s) , 2.93 (2H, t, J=6.6Hz), 2.94 (3H, s), 4.52 (2H, t， J=6.6Hz)， 7.23， 7·85 (4H， ABq， J=8.1Hz)。參考例1 4 2-[2-(4-氯苯基）-5 -甲基噚唑-4-基]甲烷磺醯乙酯 IRv(Nujol) cm-1; 3400, 3090, 3034, 1 643, 1 605, 1582， 1551 。 'H-NMR (CDCI3) 5 (ppm) ; 2.35 (3H, s) , 2.94 (2H, t, J=6. 5 Hz), 2.96 (3H, s), 4.51 (2H? t, J=6. 5 Hz)， 7.40， 7.90 (4Ή， ABq， J=8.6Hz)。參考例15 2-[2-(3, 4 -二甲氧基苯基）-5 -甲基噚唑-4-基]甲烷磺醯乙酯 IRv(Nujol) cm·1; 1 645， 1 609， 1 5 89， 1 5 64， 1510。 -70- 1243172 五、發明說明（69) 'H-NMR (CDCI3) δ (ppm); 2.35 (3H, s), 2.93 (2H, t, J=6.6Hz), 2.95 (3H, s), 3.92, 3.96 (6H, s, s), 4.52 (2H， t， J=6.6Hz)， 6.91 (1H, d， J=7.9Hz)， 7 . 45-7 · 70 (2H，m)。參考例1 6 2-[2-(3, 4-亞甲二氧基苯基）-5 -甲基噚唑-4-基]甲烷磺醯乙酯 IR (Nu jo" cm·1; 1637，1608, 1566，1560, 1504。 'H-NMR (CDCI3) (5 (ppm); 2.33 (3H, s), 2.92 (2H, t, J=6.7Hz), 2.95 (3H, s), 4.51 (2H, t, J=6.7Hz), 6.01 (2H, s), 6.85 (1H,. d, J=8.1Hz) , 7.35-7.65 (2H，m” 參考例17 2-[5 -甲基- 2-(o -甲苯基）噚唑-4-基]甲烷磺醯乙酯 IRv (neat) cm·1; 1 645, 1 607， 1 580，1 549。 'H-NMR (CDCI3) 5 (ppm); 2.35 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.94 (3H, br), 2.95 (2H, t, J=6.6Hz), 4.53 (2H, q, J=6.6Hz), 7.15-7.45 (3H, m), 7.80-8.05 (1H, m) 0 參考例1 8 2-[2-(4 -苯甲氧基苯基）-5-甲基噚唑-4-基]甲烷磺醯乙酯 IRzMNujol) cm·1; 1 643， 1614， 1 5 8 7， 1 500。 -71 - 1243172 五、發明說明（7〇) ^-NMR (CDCI3) 5 (ppm); 2.31 (3H, s) , 2.91 (3H, s) , 2.92 (2H, t, J=6.7Hz), 4.49 (2H, J=6.7Hz), 5.08 (2H, s), 7.38 (5H, br-s), 6.99, 7.88 (1H, ABq, J=8·6Hz)。參考例19 2 - [2-(2，4 -一甲基苯基）-5-甲基噚π坐-4-基]甲院磺酿乙酯 Ih (neat) cm.1; 3018，2924，2862，1 645，1616， 1 576，1 5 5 3，1 493。 ^-NMR (CDCI3) 5 (ppm); 2.34 (6H, s), 2.60 (3H, s) , 2.94 (3H, s) , 2.94 (2H, t, J=6.6Hz), 4.53 (2H, J=6.6Hz), 6.95-7.20 (2H, m) , 7.79 (1H, d, J=8.4Hz) 0 參考例20 2_[5·甲基- 2- (4 -硝基苯基）曙哩-4-基]甲院礦釀乙酯 IRv(Nujol) cm·1; 1 638，1 60 1, 1 5 5 3，1 522。 ^-NMR (CDCI3) ^(ppm); 2.40 (3H, s) , 2.98 (3H, s) , 2.98 (2H, t? J=6.4Hz), 4.53 (2H, t, J=6.4Hz), 8. 11，8.30 (4H，ABq，J = 9.0Hz” 參考例21 2·[2-(4 -二甲基胺基苯基）-5 -甲基噚唑-4-基]甲烷磺醯乙酯

-72- 1243172 五、發明說明（71) 參考例22 2-[5 -甲基-2-(2,4,6 -三甲基苯基）噚唑-4-基]甲烷磺醯乙酯 IR v ( n e a t ) c πΓ 1 ; 1 6 4 5，1 6 0 9，1 5 8 9，1 5 6 4，1 5 1 0。 iH-NMR (CDCI3) 5(ppm); 2.20 (6Η， s)， 2.30， 2·33 (6H， s， s) ， 2.96 (2H， t， J:6.6Hz)， 2·96 (3H， s)， 4·52 (2H，t，J = 6.6Hz)，6.90 (2H，s)。實驗例1 使用自發性糖尿病模式之雄性KK-Ay鼠，其由於胰島素抗性而已發展成糖尿病，並顯示出高血漿葡萄糖、高三酸甘油脂及高胰島素血症，檢測試驗化合物之藥理活性。試驗方法在非快速狀態下自雄性KK-Ay鼠之尾巴靜脈抽出血液，使用化學上可取得之分析套組（葡萄糖CII-試驗WAKO及三酸甘油脂 G-試驗 WAKO，WAKO Pure Chemical Industries，LTd.)測量血漿中之葡萄糖及三酸甘油脂的量。將此鼠分組成對照組及給藥組（每組5隻鼠），每一組之體重之平均及標準差及血漿葡萄糖及三酸甘油脂之量接近相同。將試驗化合物（實例2、6、8、1 6、2 6、2 7及 3 1之化合物）懸浮於5%阿拉伯膠溶液並於隔天後以口服方式（1 0毫克/公斤/天）連續4天給予給藥組’以口服方式給予對照組5%阿拉伯膠溶液。在最終給藥後24小時，以非快速狀態自尾巴靜脈抽出血液，測量血漿中之葡萄糖 -73- 1243172 五、發明說明（72) 及三酸甘油脂的量。以下列式計算血漿中葡萄糖及三酸甘油脂量之降低量。其結果顯示在表1中。降低量（％ )=[(對照組之平均値-試驗化合物給藥組織平均値）/對照組之平均値]χ1〇〇結果表1 試驗化合物葡萄糖量之降低（％) 三酸甘油脂量之降低（％) 實例2 46.8 44.9 實例6 45.9 45.7 實例8 46.1 55.2 實例16 60.9 73.4 實例26 43.7 67.8 實例27 55.8 73.8 實例31 39.4 20.1 實驗例2 使用遺傳上顯示高血漿葡萄糖、高三酸甘油脂血、胰島素抗性及肥胖之db / db鼠，檢測實例6之試驗化合物之藥理活性。 ^ 試驗方法以非快速狀態自雄性db / db鼠之尾巴靜脈抽出血液，使用化學上可取得之分析套組（葡萄糖CII-試驗WAKO及三酸甘油脂 G -試驗 WAKO，WAKO Pure Chemical Industries， LTd .)測量血漿中之葡萄糖及三酸甘油脂的量。將此鼠分 -74- 1243172 五、發明說明（73) 組（每組6隻鼠）成對照組及給予試驗化合物（實例6之化合物）組（3和10毫克/公斤/天），每一組之體重之平均及標準差及血漿葡萄糖及三酸甘油脂之量接近相同。將試驗化合物懸浮於0 . 5%甲基纖維素溶液並於隔天後以口服方式連續2週給予給藥組，以口服方式給予對照組0 . 5%甲基纖維素溶液。在最終給藥後24小時，在非快速狀態下自尾巴靜脈抽出血液，測量血漿中之葡萄糖及三酸甘油脂的量。以下列式計算血漿中葡萄糖及三酸甘油脂量之降低量。其結果顯示在表2中。降低量（％ )=[(對照組之平均値-試驗化合物給藥組織平均値）/對照組之平均値]χιοο 結果表2 劑量葡萄糖量之降低（％) 三酸甘油脂量之降低（％) 3毫克/公斤/天 59.9 77.1 10毫克/公斤/天 64.4 78.8 試驗化合物（實例6之化合物）以3和10毫克/公斤/ 天之劑量，降低了血漿中之葡萄糖及三酸甘油脂之量至幾乎爲正常値。實驗例3 使用6週齢雄性SD鼠，以重複給藥來檢查其毒性。試驗方法將此鼠分組（每組6隻鼠）成對照組及給予試驗化合物 -75- 1243172 五、發明說明（74) (實例6之化合物）組（3 0和1 00毫克/公斤/天）’每一組之體重之平均及標準差及血漿葡萄糖及三酸甘油脂之量接近相同。將試驗化合物懸浮於〇 . 5%甲基纖維素溶液並於隔天後以口服方式連續4週給予給藥組，以口服方式給予對照組0.5%甲基纖維素溶液。在最後一天給藥後將鼠斷食 16小時，最終給藥後24小時以腹腔給予戊巴比妥鈉 (pentobarbital sodium) ( 50毫克/公斤）來麻醉，並抽出血液。使用添加EDTA之血液，測量血球容積計數値及紅血球計數，並使用血淸測量AST ( GOT )及ALT ( GPT ) ，此外，並計算全血量。將圍繞附睪之白色脂肪、肝臟及心臟移除並測量其重量。結果在給予試驗化合物（實例6之化合物）之實驗組（30和 1 00毫克/公斤/天）和對照組間之體重、全血量、血球容積計數値、紅血球計數、圍繞附睪之白色脂肪、肝臟及心臟重量，及AST ( GOT )及ALT ( GPT )並無發現顯著之差實驗例4 使用6週齢之雌性Wist ar鼠，以重複給藥檢查其毒性〇試驗方法將此鼠分組（每組6隻鼠）成對照組及給予試驗化合物 (實例6之化合物）組（30和100毫克/公斤/天），每一 -76- 1243172 五、發明說明（76) 之藥劑，及預防或治療X症候之藥劑是有用的。本申請案基於在日本申請之專利申請案200 1 - 1 6 1 488，其內容以參考資料在此倂入。 -78- 1243172 申請曰期 11' 沿案號 °Μ " Ο 八類別 (以上各欄由本局填註）集』專利說明書、發明么谧新型名稱· 中文雜環衍生物及其醫藥用途 (2005年6月13日修正）英文 HETEROCYCLIC DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF 姓名 1. 松井博（Hiroshi MATSUI) 2. 小林英夫（Hideo KOBAYASHI) 3. 小豆澤智（Satoru AZUKIZAWA) 4. 笠井正恭（Masayasu KASAI) 5. 吉見彰久（Akihisa YOSHIMI) 6. 白波瀨弘明（Hiroaki SHIRAHASE) 一發明又一、創作人國籍 1 .〜6.日本住、居所 1. 日本國奈良縣奈良市三松3 丁目14番4號 2. 曰本國京都府宇治市五y庄大林21番地35番 3. 日本國京都府京都市南區久世中久世町2 丁目128番地1 ♦ ^ YS303 號室 4. 曰本國京都府相樂郡精華町精華台4 丁目3番地1 5. 曰本國大阪府高槻市城南町1 丁目23番1號 6. 日本國京都府長岡京市今里川原38番地Ο 35 姓名京都藥品工業股份有限公司（京都薬品工業株式会社） (名稱） Kyoto Pharmaceutical Industries， Ltd. 國籍日本三、申請人住、居所 (事務所）曰本國京都府京都市中京區西/京月輪町38番地代姓表人名北尾和彥（Kazuhiko KITA0) 1243172 五、發明說明（1 ) 發明技術領域本發明係關於一種新穎雜環衍生物及其醫藥上可接受的鹽類，其具有降血糖作用、降血脂作用、胰島素抗性改進作用及PPAR (過氧化體增殖劑活化受器）活化作用。本發明並係關於一種包含上述新穎雜環衍生物或其醫藥上可接受的鹽類之醫藥組成物。此外，本發明係關於一種降血糖劑、降血脂劑、胰島素抗性改進劑、糖尿病治療劑、糖尿病倂發症治療劑、葡萄糖不耐改進劑、抗動脈粥樣硬化藥劑、抗肥胖劑、抗發炎劑、預防或治療PPAR相關疾病之藥劑，及預防或治療X症候之藥劑，此等所有皆包含上述新穎雜環衍生物或其醫藥上可接受之鹽類。發明背景雙胍類化合物作爲糖尿病治療劑具有之主要作用，爲抑制經由腸道之葡萄糖吸收作用及由肝臟釋放葡萄糖之抑制作用；磺醯尿素類化合物作爲糖尿病治療劑具有之主要作用，爲加速胰島素分泌，係操控胰島素及其相似物。然而，雙胍類化合物會引起乳糖酸中毒症，磺醯尿素類化合物則由於其強烈的降血糖作用，有時會引起嚴重低血糖症，因此，當使用此等藥物時應給予適當的看顧。最近幾年，已積極硏究及發展糖尿病治療劑’已無此等缺點，其結果已發現具有胰島素抗性改進作用之各種化合物。隨著胰島素分泌降低’胰島素抗性在非胰島素依賴型（ NI DDM )上扮演了重要角色’已知各種四氫噻唑化合物可 1243172

五、發明說明（2) 作爲改進胰島素抗性之藥劑，此等化合物之例子包括描述在 USP 45729 1 2 及 EP0 1 3942 1 B1 之 5-[4-[ (6-羥基-2,5,7,8-四甲基苯并二氫哌嗦-2-基）甲氧基]苯甲醯基]-2,4-四氫噻唑二酮（一般名稱··挫格利他佐（ troglitazone));描述在 USP4687777 及 EP0193256B1 之5-[[4-[2-(5 -乙基-吡啶-2-基）乙氧基]苯基]-甲基卜 2，4 -四氫噻唑二酮（一般名稱：比歐格利他佐（ pioglitazone ))，及描述在 USP 5002953 及 EP0 306228B1 之 5-[[4-[2-[N -甲基-N-(吡啶-2-基）胺基] 乙氧基]苯基]甲基]-2 ,4 -四氫噻唑二酮（一般名稱：羅西格利他佐（r 〇 s i g 1 i t a ζ ο n e ))。然而此等改進胰島素抗性之醫藥製劑可能會引起如肝病、體液滯留、水腫、心肥大、肥胖等之副作用，因此，期望於NIDDM有效之高安全性胰島素抗性改進劑之發展。發明摘要因此本發明之目標係爲提供一種具有降血糖作用、降血脂作用、胰島素抗性改進作用，及PPAR活化作用之化合物，其具有完全不同於傳統化合物之結構，且爲高安全性，因此增加降血糖劑、降血脂劑、胰島素抗性改進劑、糖尿病治療劑、糖尿病倂發症之治療劑、葡萄糖不耐改進劑、抗動脈粥樣硬化藥劑、抗肥胖劑、抗發炎劑、預防或治療PPAR相關疾病之藥劑，及預防或治療X症候藥劑之多樣性及較寬廣之選擇範圍。 1243172 五、發明說明（7) )-羧酸【11】2 -第二丁氧基锻基胺基）-7-[2-(5 -甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉_(3S) •羧酸【12】7-[2-(5·甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基卜2 -苯基_ 1，2,3,4-四氫異喹啉-(33)-羧酸 (8 ) —種含有上述（2 )至（7 )中任一個之新穎雜環衍生物或其醫藥上可接受的鹽類之醫藥組成物。 (9 ) 一種含有上述（2 )至（7 )中任一個之新穎雜環衍生物或其醫藥上可接受的鹽類之醫藥製劑，其由降血糖劑、降血脂劑、胰島素抗性改進劑、糖尿病治療劑、糖尿病倂發症之治療劑、葡萄糖不耐改進劑、抗動脈粥樣硬化藥劑、抗肥胖劑、抗發炎劑、預防或治療PPAR相關疾病之藥劑，及預防或治療X症候藥劑所組成之群中選出。 (1 0 )上述（1 )之雜環衍生物，其中式（Γ )之衍生物爲下列【1 3】至【2 9】之任一個，或其醫藥上可接受的鹽類。【13】7- (2-[2- (4 -第三丁基苯基）-5·甲基噚唑-4-基] 乙氧基）-2-(2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3 S )-羧酸【14】2- (2, 4-己二烯醯基）-7- (2-[5-甲基-2- (4-三氟甲基苯基）噚唑-4-基]乙氧基）-1，2,3, 4 -四氫 1243172 五、發明說明（1 0 ) (11) 一種含有上述（1)或（1 〇)之新穎雜環衍生物或其醫藥上可接受的鹽類之醫藥組成物。 (1 2 ) —種含有上述（1 )或（1 〇 )之新穎雜環衍生物或其醫藥上可接受的鹽類之醫藥製劑，其由降血糖劑、降血脂劑、胰島素抗性改進劑、糖尿病治療劑、糖尿病倂發症之治療劑、葡萄糖不耐改進劑、抗動脈粥樣硬化藥劑、抗肥胖劑、抗發炎劑、預防或治療PPAR相關疾病之藥劑，及預防或治療X症候藥劑所組成之群中選出。發明詳細說明在本說明書中使用之每一符號解釋如下：作爲R2()之取代基其例子爲視情況被氟原子取代之烷基、烷氧基、鹵素、羥基、胺基及硝基。作爲前述之視情況被氟原子取代之烷基，以1至6個碳原子之直線或分支鏈烷基爲較佳，其例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、三氟甲基等，較佳爲甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基及三氟甲基。作爲前述之烷氧基，以匕_4烷氧基或芳基（^.4烷氧基爲較佳。Cj_4烷氧基爲具有1至4個碳原子之直線或分支鏈院氧基，其可有一個氧原子，如甲氧基、乙氧基及丙氧基 ’或二個氧原子，如亞甲二氧基。芳基烷氧基中之烷基部分爲具有1至4個碳原子之直線或分支鏈烷氧基且芳 -12- 1243172 五、發明說明（34) 分解劑（如羧基甲基纖維素鈣、滑石等）等。依據先則已知之方法混合上述提及之元件以提供爲口服之製備，如膠囊、藥錠、藥粉、顆粒、乾糖漿等；或腸胃外給藥之製備，如注射、栓劑等。

儘管雜環衍生物（Γ)之劑量或其醫藥上可接受之鹽類可依據給藥的目標、症狀及其他因素變化，當其以口服給予至成人病患’例如患糖尿病、糖尿病倂發症或高血脂症，當一劑量約1 - 500毫克，其以1天1至3次給予。

本發明之雜環衍生物（Γ)或其醫藥上可接受的鹽類在哺乳類動物中（例如人類、馬、牛、狗、貓、家鼠、小家鼠、倉鼠等）顯示優越地降血糖作用、降血脂作用、胰島素抗性改進作用及PPAR活化作用，且作爲降血脂劑、胰島素抗性改進劑、糖尿病治療劑、糖尿病倂發症之治療劑、葡萄糖不耐改進劑、抗動脈粥樣硬化藥劑、抗肥胖劑、抗發炎劑、預防或治療PPAR相關疾病之藥劑，及預防或治療X症候之藥劑。更具體而言，本發明之雜環衍生物（ I ’）或其醫藥上可接受的鹽類於預防或治療糖尿病、糖尿病倂發症、高血脂症、動脈粥樣硬化、高血糖症、由胰島素抗性葡萄糖耐受力引起之疾病、由胰島素抗性引起之疾病、肥胖、發炎、PPAR相關疾病及X症候是有用的。本發明以實例及參考例更詳細解釋，但本發明並不僅限於此。實例 -36- 1243172 五、發明說明（75) 組之體重之平均及標準差及血漿葡萄糖及三酸甘油脂之量接近相同。將試驗化合物懸浮於〇 . 5%甲基纖維素溶液並於隔天後以口服方式連續2週給予給藥組，0.5%甲基纖維素溶液以口服方式給予對照組。在最後一天給藥後將鼠斷食 1 6小時，最終給藥後24小時以腹腔給予戊巴比妥鈉（50 毫克/公斤）來麻醉，並抽出血液。使用添加EDT A之血液，測量血球容積計數値及紅血球計數，並使用血淸測量 AST ( GOT )及ALT ( GPT )，此外，並計算全血量。將圍繞子宮之白色脂肪、肝臟及心臟移除並測量其重量。結果在給予試驗化合物（實例6之化合物）之實驗組（30和 1 00毫克/公斤/天）和對照組間之體重、全血量、血球容積計數値、紅血球計數、圍繞子宮之白色脂肪、肝臟及心臟重量，及AST ( GOT)及ALT ( GPT)並無發現顯著之差別。工業上之應用性本發明之使用上述式（I ’）之新穎雜環衍生物及其醫藥上可接受之鹽類，其具有降血糖作用、降血脂作用、胰島素抗性之增進作用及PPAR之活化作用，且其作爲降血糖劑、降血脂劑、胰島素抗性改進劑、糖尿病治療劑、糖尿病倂發症之治療劑、葡萄糖不耐改進劑、抗動脈粥樣硬化藥劑、抗肥胖劑、抗發炎劑、預防或治療PPAR相關疾病 -77-

Claims

1243172 六、申請專利範圍第9 1 1 1 1 3 2 3號「雜環衍生物及其醫藥用途」專利案 (2〇05年6月13日修正) 申請專利範圍： 1.一種式（Γ)之雜環衍生物

其中 R1 爲氫原子或（^.6烷基， R2爲-C〇-C ( R4) =C ( R4) -R5，其中R4爲氫原子或（^_4 烷基，且R5爲C4.8烷基、C2_8烯基、或苯基；-C〇-C三C-R6，其中R6爲CV8院基；-C〇-C〇-R7，其中R7 爲CV8烷基或CV8烷氧基；-N ( R8) _C〇-R9，其中 R8爲氫原子或CV4烷基，且R9爲CV8烷基、CV8烷氧基、苯基或苯基（^.3烷氧基；或苯基， R3爲氫原子或1_4烷基， X 爲氧原子， R2Q爲可選擇經1至3個取代基取代之苯基，此取代基選自鹵素、鹵CV4烷基、CV4烷基、CN4烷氧基、羥基、苯基-Ch烷基、硝基、胺基、CV4烷基胺基，及 η 爲1至4之整數，或其醫藥上可接受之鹽類。 1243172 六、申請專利範圍 2.—種式（I)之雜環衍生物

(I) R1爲氫原子或Ch6院基’ R2爲-C〇-C ( R4 ) =C ( R4 ) -R5，其中R4爲氫原子或 Ch院基’且R5爲c4.8院基、c2_8燦基、或苯基；· C〇-CE C-R6，其中R6爲C"烷基；-C〇-C〇-R7，其中R7爲CV8烷基或CV8烷氧基；-N(R8) -CO-R9，其中R8爲氫原子或CU4烷基，且R9爲Cl.8烷基、 CN8烷氧基、苯基或苯基CN3烷氧基；或苯基， R3爲氫原子或Cy烷基， X 爲氧原子，及 η 爲1至4之整數，或其醫藥上可接受之鹽類。 ‘ 3. 如申請專利範圍第2項之雜環衍生物，其中在式（1)中，尺1爲氫原子，R3爲氫原子或甲基，X爲氧原子，及η 爲2,或其醫藥上可接受之鹽類。 4. 如申請專利範圍第3項之雜環衍生物，其中在式（I)中，R2爲-C〇-C ( R4 ) =C ( R4 ) -R5，其中R4爲氫原子或 CV4烷基，且R5爲C4.8烷基、C2_8烯基或苯基，或其醫藥上可接受之鹽類。 5.如申請專利範圍第3項之雜環衍生物，其中在式（I)中 1243172 六、申請專利範圍，R2爲-C〇-C^ C-R6，其中R6爲CVS烷基，或其醫藥上可接受之鹽類。 6·如申請專利範圍第4項之雜環衍生物，其中在式（I )中，R2爲-C〇-C ( R4 ) =C ( R4 ) -R5，其中R4爲氫原子且 R5爲C4.8烷基或c28烯基，或其醫藥上可接受之鹽類。 7·如甲請專利範圍第2項之雜環衍生物，其中式（I)之衍生物爲下列【1】至【12】中之任一個，或其醫藥上可接受之鹽類：【1】2- ( 2,4·己二烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸【2】2-(2-庚烯醯基）-7-[2-(5-甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸【3】7-[2-(5_甲基_2_苯基噚唑-4-基）乙氧基]-2- ( 2,4-辛二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸【4】2- ( 2-己炔醯基）-7-[2-(5-甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]·1，2,3,4-四氫異卩奎啉-(3S)-羧酸【5】2_桂皮醯基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基 ]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸【6】7-[2-(5_甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-2- ( 2-氧基 •丁醯基）-1,2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸【7】2-乙氧草醯基-7_[2_(弘甲基-2·苯基噚唑-4-基）乙氧基M，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸【8】7-[2-(5_甲基-2·苯基噚唑-4-基）乙氧基]-2- ( 2-辛烯 1243172 六、申請專利範圍醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸【9】2-苯甲醯基胺基-7-[2-(5-甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸【10】2- ( 2,2-二甲基丙醯基胺基）-7·[2-(5-甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S ) ·羧酸【11】2-第三丁氧基羰基胺基）-7-[2-(5-甲基-2-苯基噚唑 -4-基）乙氧基]-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸【12】7-[2-(5-甲基-2-苯基噚唑-4-基）乙氧基]-2-苯基· 1，2,3,4-四氫異喹啉-(31^)-羧酸。 8. —種具有降血糖作用、降血脂作用、胰島素抗性改進作用及PPAR活化作用之醫藥組成物，其含有申請專利範圍第2至7項中任一項之雜環衍生物，或其醫藥上可接受之鹽類。 9. 一種具有降血糖作用、降血脂作用、胰島素抗性改進作用及PPAR活化作用之醫藥製劑，其含有申請專利範圍第2至7項中任一項之新穎雜環衍生物，或其醫藥上可接受之鹽類，其選自由降血糖劑、降血脂劑、胰島素抗性改進劑、糖尿病治療劑、糖尿病倂發症之治療劑、葡萄糖不耐改進劑、抗動脈粥樣硬化藥劑、抗肥胖劑、抗發炎劑、預防或治療PPAR相關疾病之藥劑，及預防或治療X症候群之藥劑所組成之藥劑。 10·如申請專利範圍第1項之雜環衍生物，其中式（I’）之 1243172 六、申請專利範圍衍生物爲下列【1 3】至【29】中之任一個，或其醫藥上可接受之鹽類：【13】7-丨2-[2-(4-第三丁基苯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基卜2- ( 2,4-己二烯醯基）-1,2,3,4-四氫異喹啉 -(3S)-羧酸【14】2- ( 2,4·己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2- ( 4-三氟甲基苯基）-噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉 -(3S)-羧酸【15】 7-{2-[2·(4-氟苯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基}· 2-(2,4-己二烯醯基）-1,2,3,4-四氫異喹啉-(33 )-羧酸【16】2- ( 2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2- ( 4-甲氧基苯基） -5-甲基噚唑-4-基]乙氧基}-1，2,3,4-四氫異喹啉-( 3S)-羧酸【17】2- ( 2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(對甲苯基）噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S )-羧酸【18】7-{2-[2- (4-氯苯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基卜 2- ( 2,4-己二烯醯基）-1,2,3,4·四氫異喹啉-(3S )-羧酸【19】7-U-[2- ( 3,4-二甲氧基苯基）-5-甲基噚唑-4-基] 乙氧基卜2- ( 2，4-己二烯醯基）-1,2,3,4-四氫異睦啉-(3S )-羧酸 1243172 六、申請專利範圍【20】7-丨2-[2-(3,4-亞甲二氧基苯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基卜2- ( 2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S )-羧酸【21】2- ( 2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2- ( 4-羥基苯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4·四氫異喹啉-(3S )-羧酸【22】 2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(o-甲苯基 )噚唑-4-基]乙氧基卜1,2,3,4-四氫異喹啉-(3S ) -羧酸【23】 7-{2·[2-(4-苯甲氧基苯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基}-2- ( 2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸【24】2- ( 2,4-己二烯醯基）-7-{2-[2- ( 4-異丙基苯基） -5-甲基噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉-( 3S)-羧酸【25】7-{2-[2-(2,4-二甲基苯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基}-2- ( 2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S)-羧酸【26】2-(2,4-己二烯醯基）-7-{2-[5-甲基-2-(4-硝基苯基）-噚唑-4-基]乙氧基卜1，2,3,4-四氫異喹啉-( 3S)-羧酸【27】7-{2-[2- ( 4-胺基苯基）-5-甲基噚唑-4-基]乙氧基卜2- ( 2,4-己二烯醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S 1243172 六、申請專利範圍 )-羧酸【28】7-丨2·[2- ( 4-二甲基胺基苯基）-5-甲基噚唑-4-基] 乙氧基卜2-(2,4-己二燒醯基）-1，2,3,4-四氫異喹啉-(3S )-羧酸【29】2- ( 2,4-己二烯醯基）-7_{2·[5-甲基-2- ( 2,4,6-三甲基苯基）噚唑-4-基]乙氧基卜丨，2,3,4-四氫異喹啉-(3S )-羧酸。 1 1. 一種具有降血糖作用、降血脂作用、胰島素抗性改進作用及PPAR活化作用之醫藥組成物，其含有申請專利範圍第1或10項之雜環衍生物，或其醫藥上可接受的鹽類。 12.—種具有降血糖作用、降血脂作用、胰島素抗性改進作用及PPAR活化作用之醫藥製劑，其含有申請專利範圍第1或1 0項中之雜環衍生物，或其醫藥上可接受之鹽類，其選自由降血糖劑、降血脂劑、胰島素抗性改進劑、糖尿病治療劑、糖尿病倂發症之治療劑、葡萄糖不耐改進劑、抗動脈粥樣硬化藥劑、抗肥胖劑、抗發炎劑、預防或治療PPAR相關疾病之藥劑，及預防或治療 X症候之藥劑所組成之藥劑。