TWI835770B

TWI835770B - 心肌節抑制劑

Info

Publication number: TWI835770B
Application number: TW108101933A
Authority: TW
Inventors: 智媛莊; 布拉德利摩根; 馬克凡德沃; 文月王; 路克阿什克拉夫特
Original assignee: 美商胞質動力學公司
Priority date: 2018-01-19
Filing date: 2019-01-18
Publication date: 2024-03-21

Abstract

本發明提供式(I)化合物，

或其醫藥學上可接受之鹽，其中A、Z、B、R¹、R²、R³、G₁、G₂及G₃係如本文所定義。亦提供包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥學上可接受之組合物。亦提供使用式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法。

Description

心肌節抑制劑

相關申請案之交叉參考

本案請求2018年1月9日所申請名稱為「心肌節抑制劑」之美國臨時申請案第62/619,643及2018年10月15日所申請名稱為「心肌節抑制劑」之美國臨時申請案第62/745,724之優先權，該等內容係用於所有目的完整地併入本文中。

本文提供雜環化合物、包含此等化合物之醫藥組合物及利用此等化合物治療各種心臟疾病及病狀之方法。

本揭示案係關於選擇性地調節心肌節之某些化學實體，且具體而言係關於用於治療各種心臟疾病及病狀之某些化學實體、醫藥組合物及方法。

心肌節係由調控心肌功能之收縮及結構蛋白網絡構成。心肌節之組分呈現用於治療各種心臟疾病及病狀之靶標，該等靶標(例如)藉由增加收縮性或促進完全鬆弛來分別調節收縮及舒張功能。心肌收縮之力量及速度係器官功能之主要決定因素且受肌動蛋白與肌凝蛋白之週期性相互作用調節。肌動蛋白及肌凝蛋白結合之調控由肌絲調控蛋白網絡及細胞內Ca²⁺水準決定。肌鈣蛋白複合物及原肌凝蛋白係細絲蛋白，其管控肌動蛋白結合位點之可獲得性，且必需及調控性輕鏈及肌凝蛋白結合蛋白C調節肌凝蛋白之位置及機械性質。

心肌節之異常已鑑別為多種心臟疾病及病狀(諸如肥厚性心肌病變(HCM)及射血分數保留型心臟衰竭(HFpEF))之驅動原因。肌節蛋白質中之突變藉由使心肌『過度』或『過低』收縮而引起疾病。可使用心肌節調節劑來重新平衡收縮性且使疾病過程停止或逆轉。

當前靶向心肌節之劑(諸如強心藥(增加心臟收縮能力之藥物))對心臟組織之選擇性較差，此導致公認之限制其使用之不良效應。該等不良效應包括由能量消耗速率增加所引起之細胞損害、鬆弛異常之惡化及可因變力性刺激心肌中胞質Ca++及環狀AMP濃度增加所致之潛在致心率失常性副作用。鑒於當前劑之侷限性，需要新的方法來改善HCM及HFpEF之心臟功能。

業內仍亟需利用新的作用機制且在症狀緩解、安全性及患者死亡率方面短期及長期具有更佳結果之劑。相對於當前劑具有改善之治療指數之新劑將提供達成該等臨床結果之手段。已將針對心肌節(例如，藉由靶向心肌凝蛋白)之劑之選擇性鑑別為達成此改善治療指數之重要手段。本揭示案提供此等劑(具體而言心肌節抑制劑)及其使用方法。該等劑係心肌凝蛋白之選擇性別位抑制劑，其對平滑肌肌凝蛋白具有極少效應至無效應。該等化合物之益處包括治療指數更寬、對心臟鬆弛之影響較小、藥物動力學更佳及安全性更佳。

本揭示案提供用於治療心臟衰竭(包括HCM及HFpEF)之化學實體、醫藥組合物及方法。該等組合物係心肌節之抑制劑，例如心肌凝蛋白之抑制劑。

在一態樣中，提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

其中：G₁係-CR⁴R⁵-或-O-；G₂係鍵結或-CR⁶R⁷-；G₃係-CR⁸-或-N-； R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸各自獨立地係H、C₁-C₆烷基、鹵基或羥基；R²係H、C₂-C₆烷基、鹵基或羥基；Z係選自由以下組成之群：鍵結、C₁-C₆烷基、-O-、-N(R⁹)-、-R^xO-、-OR^y-及-R^zS-；R⁹係H、C₁-C₆烷基或環烷基；A係選自由以下組成之群：經取代之C₂炔基、未經取代之C₂炔基、經取代之苯基、未經取代之苯基及包含至少一個環N原子之5員或6員雜芳基，其中該5員或6員雜芳基未經取代或經一或多個R¹⁰取代基取代；每一R¹⁰獨立地選自由以下組成之群：經取代或未經取代之C₁-C₆烷基、經取代或未經取代之C₂-C₆烯基、經取代或未經取代之C₂-C₆炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基及-C(O)OR^a；B係選自由以下組成之群：H、C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代；每一R¹¹獨立地選自由以下組成之群：經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、未經取代之C₁-C₆烷基、經一或多個R¹²取代基取代之C₁-C₆烷基、經取代或未經取代之C₂-C₆烯基、經取代或未經取代之C₂-C₆炔基、鹵基、-OR^b、-C(O)R^c、-C(O)OR^d、側氧基及-NR^eR^f；每一R¹²獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OR^b、-C(O)R^g、-C(O)OR^h及-C(O)NRⁱR^j；每一R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ及R^j獨立地係H或C₁-C₆烷基；且R^x、R^y及R^z各自係C₁-C₆烷基，其中當A係未經取代之苯基或5-三氟甲基-1,2,4-噁二唑基時，-Z-B部分不係-OC(CH₃)₃或1-乙基-3-羥基-1,5-二氫-2H-吡咯-2-酮基。

在一些實施例中，式(I)化合物係式(If)化合物：

在式(I)或其任一變化形式、諸如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸各自係H。

在式(I)或其任一變化形式之一些實施例中，G₁係-CR⁴R⁵-。在一些實施例中，G₁係-CH₂-。在其他實施例中，G₁係-O-。在一些實施例中，G₂係鍵結。在一些實施例中，G₂係-CR⁶R⁷-。在其他實施例中，G₂係-CH₂-。在一些實施例中，G₃係-CR⁸-。在某些實施例中，G₃係-CH-。在一些實施例中，G₃係-N-。

在式(I)或其任一變化形式之一些實施例中，R¹、R²及R³各自係H。在一些實施例中，Z係鍵結。在一些實施例中，Z係-O-。在其他實施例中，Z係-N(R⁹)-。

在式(I)或其任一變化形式之一些實施例中，A係選自由以下組成之群：經取代之C₂炔基、未經取代之C₂炔基、經取代之苯基、未經取代之苯基及包含至少一個環N原子之5員或6員雜芳基，其中該5員或6員雜芳基未經取代或經一或多個R¹⁰取代基取代；其中每一R¹⁰獨立地選自由以下組成之群：經取代或未經取代之C₁-C₆烷基、經取代或未經取代之C₂-C₆烯基、經取代或未經取代之C₂-C₆炔基、經取代或未經取代之C₃-C₈環烷基、經取代或未經取代之3員至12員雜環烷基及-C(O)OR^a。在一些實施例中，每一R¹⁰獨立地選自由以下組成之群：經取代或未經取代之C₁-C₆烷基、經取代或未經取代之C₂-C₆烯基、經取代或未經取代之C₂-C₆炔基、經取代或未經取代之C₃-C₈環烷基、經取代或未經取代之5員至6員雜環烷基及-C(O)OR^a。

在式(I)或其任一變化形式之一些實施例中，A係選自由以下組成之群：經取代之苯基、未經取代之苯基及包含至少一個環N原子之5員或6員雜芳基，其中該5員或6員雜芳基未經取代或經一或多個R¹⁰取代基取代。在一些實施例中，A係選自由以下組成之群：苯基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、四唑基、三唑基、噻唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基及嗒嗪基，其各自未經取代或經一或多個R¹⁰取代基取代。在式(I)或其任一變化形式或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例中，A係噁二唑基或異噁唑基，其各自未經取代或經一或多個R¹⁰取代基取代。

在式(I)或其任一變化形式之一些實施例中，A係選自由以下組成之群：

、

、

、

、

及

，其各自未經取代或經一或多個R¹⁰取代基取代。在一些實施例中，R¹⁰之每一C₁-C₆烷基、環烷基或雜環烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由-OR^k及-OC(O)R^m組成之群之取代基取代，其中R^k及R^m各自獨立地係H或C₁-C₆烷基。在一些實施例中，每一R¹⁰獨立地選自由以下組成之群：-C(O)OCH₃、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、環丙基、環丁基及氧雜環丁基，其中R¹⁰之每一甲基、乙基及異丙基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由-OCH₃、-OH及-OC(O)CH₃組成之群之取代基取代。

在式(I)或其任一變化形式之一些實施例中，A係噁二唑基，其未經取代或經一個選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、經-OCH₃、-OH或 -OC(O)CH₃取代之甲基、乙基、經-OCH₃、-OH或-OC(O)CH₃取代之乙基、異丙基、經-OCH₃、-OH或-OC(O)CH₃取代之異丙基、二氟甲基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基及-C(O)OCH₃。在一些實施例中，A係噁二唑基，其未經取代或經一個選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、環丙基及環丁基。

在式(I)或其任一變化形式之一些實施例中，A係異噁唑基，其未經取代或經一或多個選自由甲基、乙基及二氟甲基組成之群之取代基取代。在一些實施例中，A係異噁唑基，其未經取代或經一個選自由甲基、乙基及二氟甲基組成之群之取代基取代。

、

、

、

、

、

及

，其中每一R¹³獨立地選自由以下組成之群：H、經取代或未經取代之C₁-C₆烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基及-C(O)OR^a；且^Ra係H或C₁-C₆烷基。在一些實施例中，每一R¹³獨立地選自由以下組成之群：H、-C(O)OCH₃、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、環丙基、環丁基及氧雜環丁基，其中R¹³之每一甲基、乙基及異丙基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由 -OCH₃、-OH及-OC(O)CH組成之群之取代基取代。

在式(I)或其任一變化形式之一些實施例中，B係選自由以下組成之群：H、C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代；每一R¹¹獨立地選自由以下組成之群：雜環烷基、雜芳基、環烷基、芳基、C₁-C₆烷基、鹵基、氟烷基、-OR^b、-C(O)R^c、-C(O)OR^d、側氧基及-NR^eR^f，其中R¹¹之每一雜環烷基及雜芳基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₆烷基、-C(O)Rⁿ、-C(O)OR^p及-C(O)NR^qR^r；且每一R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、Rⁿ、R^p、R^q及R^r獨立地係H或C₁-C₆烷基。在式(I)或其任一變化形式之一些實施例中，B係選自由以下組成之群：H、C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基、C₆-C₁₂芳基、3員至12員雜環烷基及5員至10員雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該C₃-C₈環烷基、該C₆-C₁₂芳基、該3員至12員雜環烷基及該5員至10員雜芳基各自未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代。在一些實施例中，B未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代；其中每一R¹¹獨立地選自由以下組成之群：經取代或未經取代之3員至12員雜環烷基、經取代或未經取代之5員至10員雜芳基、經取代或未經取代之C₃-C₈環烷基、經取代或未經取代之C₆-C₁₂芳基、未經取代之C₁-C₆烷基、經一或多個R¹²取代基取代之C₁-C₆烷基、經取代或未經取代之C₂-C₆烯基、經取代或未經取代之C₂-C₆炔基、鹵基、-OR^b、-C(O)R^c、-C(O)OR^d、側氧基及-NR^eR^f。在一些實施例中，B未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代；其中每一R¹¹獨立地選自由以下組成之群：3員至12員雜環烷基、5員至10員雜芳基、C₃-C₈環烷基、C₆-C₁₂芳基、C₁-C₆烷基、鹵基、氟烷基、-OR^b、-C(O)R^c、-C(O)OR^d、側氧基及-NR^eR^f，其中R¹¹之每一雜環烷基及雜芳基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₆烷基、-C(O)Rⁿ、-C(O)OR^p及-C(O)NR^qR^r；且每一R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、Rⁿ、R^p、R^q及R^r獨立地係H或C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R¹¹之每一雜環烷基或雜芳基包含1個、2個、3個、4個或5個選自由N、O及S組成之群之雜原子。在式(I)或其任一變化形式之一些實施例中，B係未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代之苯基。在一些實施例中，B係未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代之5員至6員雜環烷基。在其他實施例中，B係未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代之5員至6員雜芳基。

在式(I)或其任一變化形式之一些實施例中，B係選自由以下組成之群：C₁-C₄烷基、C₃-C₅環烷基、6員至10員芳基(例如，6員至9員芳基)、含有至少一個環N或O原子之4員至6員雜環烷基、含有至少一個環N原子之5員或6員單環雜芳基及含有至少一個環N原子之8員或9員二環雜芳基，其各自經取代或未經取代。在一些實施例中，B係選自由以下組成之群：C₁-C₄烷基、C₃-C₅環烷基、6員至10員芳基(例如，6員至9員芳基)、包含至少一個環N或O原子之4員至6員雜環烷基、包含至少一個環N原子之5員或6員單環雜芳基或包含至少一個環N原子之8員或9員二環雜芳基，其各自未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代；每一R¹¹獨立地選自由以下組成之群：雜環烷基、雜芳基、環烷基、芳基、C₁-C₆烷基、鹵基、氟烷基、-OR^b、-C(O)R^c、-C(O)OR^d、側氧基及-NR^eR^f，其中R¹¹之每一雜環烷基及雜芳基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₆烷基、-C(O)Rⁿ、-C(O)OR^p及-C(O)NR^qR^r，且其中R¹¹之每一C₁-C₆烷基未經取代或經-OR^b取代；且每一R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、Rⁿ、R^p、R^q及R^r獨立地係H或C₁-C₆烷基。

在式(I)或其任一變化形式之一些實施例中，B係選自由以下組成之群：甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、苯基、二氫茚基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、噻唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、嗒嗪基、嘧啶基、吡啶基、二氫茚基、吡咯并吡唑基及苯并咪唑基，其各自未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代；每一R¹¹獨立地選自由以下組成之群：雜環烷基、雜芳基、環烷基、芳基、C₁-C₆烷基、鹵基、氟烷基、-OR^b、-C(O)R^c、-C(O)OR^d、側氧基及-NR^eR^f，其中R¹¹之每一雜環烷基及雜芳基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₆烷基、-C(O)Rⁿ、-C(O)OR^p及-C(O)NR^qR^r，且其中R¹¹之每一C₁-C₆烷基未經取代或經-OR^b取代；且每一R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、Rⁿ、R^p、R^q及R^r獨立地係H或C₁-C₆烷基。在一些實施例中，每一R¹¹獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、異丙基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、側氧基、-C(O)CH₃、-C(O)OtBu、-OCH₃、-OH、-NH₂、-Cl、氧雜環丁基、噁二唑基及氮雜環丁基，其中R¹¹之每一噁二唑基及氮雜環丁基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：乙基、-C(O)CH₃、-C(O)OtBu、-C(O)OCH₃、-C(O)NHCH₃、-C(O)NH₂及-OCH₃，且其中R¹¹之每一甲基、乙基及異丙基未經取代或經-OH取代。

在式(I)或其任一變化形式之一些實施例中，B係甲基、吡唑基、噁唑基、四唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基或吡啶基，其各自未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代；每一R¹¹獨立地選自由以下組成之群：雜環烷基、雜芳基、鹵基、C₁-C₆烷基、經一或兩個R¹²取代基取代之C₁-C₆烷基、環烷基、經一或兩個R¹²取代基取代之環烷基、氟烷基、-OR^b、-C(O)R^c、-C(O)OR^d、側氧基及-NR^eR^f；每一R¹²獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OR^b、-C(O)R^g、-C(O)OR^h及-C(O)NRⁱR^j；且每一R^b、R^c、R^d、R^e及R^f、R^g、R^h、Rⁱ及R^j獨立地係H或C₁-C₆烷基。在一些實施例中，B係吡唑基、噁唑基、四唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基或吡啶基，其各自未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代；每一R¹¹獨立地選自由以下組成之群：雜環烷基、雜芳基、鹵基、C₁-C₆烷基、經一或兩個R¹²取代基取代之C₁-C₆烷基、環烷基、經一或兩個R¹²取代基取代之環烷基、氟烷基、-OR^b、側氧基及-NR^eR^f；每一R¹²獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OR^b及-C(O)NRⁱR^j；且每一R^b、R^e、R^f、Rⁱ及R^j獨立地係H或C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R^b係H。

在式(I)或其任一變化形式之一些實施例中，B係選自由以下組成之群：

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、

、

、

及

，其各自未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代；每一R¹¹獨立地選自由以下組成之群：雜環烷基、雜芳基、鹵基、C₁-C₆烷基、經一或兩個R¹²取代基取代之C₁-C₆烷基、環烷基、經一或兩個R¹²取代基取代之環烷基、氟烷基、-OR^b、-C(O)R^c、-C(O)OR^d、側氧基及-NR^eR^f；每一R¹²獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OR^b、-C(O)R^g、-C(O)OR^h及-C(O)NRⁱR^j；且每一R^b、R^c、R^d、R^e及R^f、R^g、R^h、Rⁱ及R^j獨立地係H或C₁-C₆烷基。

其中每一R¹⁴獨立地選自由以下組成之群：雜環烷基、雜芳基、環烷基、芳基、C₁-C₆烷基、經一或多個R¹²取代基取代之C₁-C₆烷基、鹵基、氟烷基、-OR^b、-C(O)R^c、-C(O)OR^d、側氧基及-NR^eR^f，其中R¹⁴之每一雜環烷基及雜芳基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₆烷基、-C(O)Rⁿ、-C(O)OR^p及-C(O)NR^qR^r；每一R¹²獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OH、-C(O)R^g、-C(O)OR^h及-C(O)NRⁱR^j；且每一R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ及R^j、Rⁿ、R^p、R^q及R^r獨立地係H或C₁-C₆烷基。

一些實施例中提供選自由表1化合物組成之群之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

一些態樣中提供醫藥組合物，其含有式(I)化合物或其任一變化形式或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑。

一些態樣中提供治療有需要之個體的心臟病之方法，該方法包括向該個體投與式(I)化合物或其任一變化形式、或其醫藥學上可接受之鹽、或含有式(I)化合物或其任一變化形式之醫藥組合物。在一些實施例中，心臟病係肥厚性心肌病變(HCM)。在一些實施例中，HCM係阻塞性或非阻塞性的或係由肌節及/或非肌節突變引起。在一些實施例中，心臟病係射血分數保留型心臟衰竭(HFpEF)。在一些實施例中，心臟病係選自由以下組成之群：舒張功能障礙、原發性或繼發性限制型心肌病變、心肌梗塞及心絞痛以及左心室流出道阻塞。在一些實施例中，心臟病係高血壓性心臟病、先天性心臟病、心臟缺血、冠狀動脈性心臟病、糖尿病性心臟病、鬱血性心臟衰竭、右心衰竭、心腎症候群或浸潤性心肌病變。在一些實施例中，心臟病係由於衰老所致心臟衰老及/或舒張功能障礙之病狀或與其有關之病狀。在一些實施例中，心臟病係左心室肥大及/或左心室向心性重塑之病狀或與其有關之病狀。

其他態樣中提供治療有需要之個體的與HCM相關之疾病或病狀之方法，其中該方法涉及向該個體投與式(I)化合物或其任一變化形式、或其醫藥學上可接受之鹽、或含有式(I)化合物或其任一變化形式之醫藥組合物。在一些實施例中，該疾病或病狀係選自由以下組成之群：法布瑞氏病(Fabry’s Disease)、達農病(Danon Disease)、粒線體心肌病變及努南症候群(Noonan Syndrome)。

一些態樣中提供治療有需要之個體的與繼發性左心室壁增厚相關之疾病或病狀之方法，其中該方法涉及向該個體投與式(I)化合物或其任一變化形式、或其醫藥學上可接受之鹽、或含有式(I)化合物或其任一變化形式之醫藥組合物。在一些實施例中，該疾病或病狀係選自由以下組成之群：高血壓、心臟瓣膜疾病(主動脈瓣狹窄、二尖瓣逆流)、代謝症候群(糖尿病、肥胖症)、末期腎病、硬皮症、睡眠呼吸中止、類澱粉變性、法布瑞氏病、弗里德賴希共濟失調(Friedreich Ataxia)、達農病、努南症候群及龐貝氏病(Pompe disease)。

其他態樣中提供治療與小左心室腔及腔閉塞、高動力性左心室收縮、心肌缺血或心臟纖維化相關之疾病或病狀之方法。亦提供治療肌肉營養不良症(例如，杜興氏肌肉營養不良症(Duchenne muscular dystrophy))或肝醣貯積病之方法。

亦提供抑制心肌節之方法，其中該方法涉及使心肌節與式(I)化合物或其任一變化形式、或其醫藥學上可接受之鹽、或含有式(I)化合物或其任一變化形式之醫藥組合物接觸。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2018年1月19日提出申請之標題為「CARDIAC SARCOMERE INHIBITORS」之美國臨時申請案第62/619,643號及2018年10月15日提出申請之標題為「CARDIAC SARCOMERE INHIBITORS」之美國臨時申請案第62/745,724號之優先權，該等臨時申請案之內容出於所有目的係以全文引用的方式併入本文中。

定義

如本說明書中所使用，除非在使用其之上下文中另有指示，否則以下詞語及片語通常意欲具有如下文所述之含義。

在整個本申請案中，除非上下文另有指示，否則對式(I)化合物之提及包括本文所定義式(I)之所有亞組(諸如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)及(Ik))，包括本文所定義及/或所闡述之所有亞結構、亞類、偏好、實施例、實例及具體化合物。對式(I)化合物及其亞組(諸如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、 (Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)及(Ik))之提及包括其離子形式、多晶型、擬態多晶型、非晶型、溶劑合物、共晶、螯合物、同分異構物、互變異構物、氧化物(例如，N-氧化物、S-氧化物)、酯、前藥、同位素及/或經保護形式。在一些實施例中，對式(I)化合物及其亞組(諸如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)及(Ik))之提及包括其多晶型、溶劑合物、共晶、同分異構物、互變異構物及/或氧化物。在一些實施例中，對式(I)化合物及其亞組(諸如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)及(Ik))之提及包括其多晶型、溶劑合物及/或共晶。在一些實施例中，對式(I)化合物及其亞組(諸如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)及(Ik))之提及包括其同分異構物、互變異構物及/或氧化物。在一些實施例中，對式(I)化合物及其亞組(諸如式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)及(Ik))之提及包括其溶劑合物。類似地，術語「鹽」包括化合物之鹽之溶劑合物。

「烷基」涵蓋具有指示數目之碳原子(例如1至20個碳原子或1至8個碳原子或1至6個碳原子)之直鏈及具支鏈碳鏈。舉例而言，C_1-6烷基涵蓋1至6個碳原子之直鏈及具支鏈烷基二者。當命名具有具體碳數目之烷基殘基時，具有該碳數目之所有幾何具支鏈及直鏈形式均意欲涵蓋在內；因此，例如，「丙基」包括正丙基及異丙基；且「丁基」包括正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。

當給出值範圍(例如，C_1-6烷基)時，該範圍內之每一值以及所有中間範圍均包括在內。舉例而言，「C_1-6烷基」包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C_1-6、C_2-6、C_3-6、C_4-6、C_5-6、C_1-5、C_2-5、C_3-5、C_4-5、C_1-4、C_2-4、C_3-4、C_1-3、C_2-3及C_1-2烷基。

「烯基」係指具有指示數目之碳原子(例如，2至8個或2至6個碳原子)及至少一個碳-碳雙鍵之不飽和具支鏈或直鏈烷基。該基團可關於該(等)雙鍵呈順式或反式組態(Z或E組態)。烯基包括(但不限於)乙烯基、丙烯基(例如，丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基)及丁烯基(例如，丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1,3-二烯-1-基、丁-1,3-二烯-2-基)。

「炔基」係指具有指示數目之碳原子(例如，2至8個或2至6個碳原子)及至少一個碳-碳三鍵之不飽和具支鏈或直鏈烷基。炔基包括(但不限於)乙炔基、丙炔基(例如，丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基)及丁炔基(例如，丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基)。

「環烷基」指示具有指示數目之碳原子(例如3至10個、或3至8個、或3至6個環碳原子)之非芳香族、完全飽和碳環。環烷基可為單環或多環(例如，二環、三環)。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基，以及橋接及籠形環基團(例如，降莰烷、二環[2.2.2]辛烷)。另外，多環環烷基之一個環可為芳香族，條件係該多環環烷基經由非芳香族碳結合至母體結構。舉例而言，1,2,3,4-四氫萘-1-基(其中該部分經由非芳香族碳原子結合至母體結構)係環烷基，而1,2,3,4-四氫萘-5-基(其中該部分經由芳香族碳原子結合至母體結構)則不視為環烷基。由稠合至芳香族環之環烷基組成之多環環烷基之實例闡述於下文中。

「環烯基」指示含有指示數目之碳原子(例如，3至10個、或3至8個、或3至6個環碳原子)及至少一個碳-碳雙鍵之非芳香族碳環。環烯基可為單環或多環(例如，二環、三環)。環烯基之實例包括環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環戊二烯基及環己烯基，以及橋接及籠形環基團(例如，二環[2.2.2]辛烯)。另外，多環環烯基之一個環可為芳香族，條件係該多環烯基經由非芳香族碳原子結合至母體結構。舉例而言，茚-1-基(其中該部分經由非芳香族碳原子結合至母體結構)視為環烯基，而茚-4-基(其中該部分經由芳香族碳原子結合至母體結構)則不視為環烯基。由稠合至芳香族環之環烯基組成之多環環烯基之實例闡述於下文中。

「芳基」指示具有指示數目之碳原子(6至12個或6至10個碳原子)之芳香族碳環。芳基可為單環或多環(例如，二環、三環)。在一些情況下，多環芳基之兩個環均為芳香族(例如，萘基)。在其他情況下，多環芳基可包括稠合至芳香族環之非芳香族環，條件係該多環芳基經由芳香族環中之原子結合至母體結構。因此，1,2,3,4-四氫萘-5-基(其中該部分經由芳香族碳原子結合至母體結構)視為芳基，而1,2,3,4-四氫萘-1-基(其中該部分經由非芳香族碳原子結合至母體結構)則不視為芳基。類似地，1,2,3,4-四氫喹啉-8-基(其中該部分經由芳香族碳原子結合至母體結構)視為芳基，而1,2,3,4-四氫喹啉-1-基(其中該部分經由非芳香族氮原子結合至母體結構)則不視為芳基。然而，術語「芳基」不涵蓋如本文所定義之「雜芳基」或與其重疊，不管連接點如何(例如，喹啉-5-基及喹啉-2-基二者均為雜芳基)。在一些情況下，芳基係苯基或萘基。在某些情況下，芳基係苯基。包含稠合至非芳香族環之芳香族碳環之芳基之其他實例闡述於下文中。

「雜芳基」指示由一或多個選自N、O及S之雜原子(例如，1個、2個、3個或4個雜原子)構成且其餘環原子為碳的含有指示數目之原子(例如，5員至12員或5員至10員雜芳基)的芳香族環。雜芳基不含毗鄰S及O原子。在一些實施例中，雜芳基中S及O原子之總數目不超過2。在一些實施例中，雜芳基中S及O原子之總數目不超過1。除非另有指示，否則雜芳基可在化合價允許時由碳或氮原子結合至母體結構。舉例而言，「吡啶基」包括2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基，且「吡咯基」包括1-吡咯基、2-吡咯基及3-吡咯基。

在一些情況下，雜芳基為單環。實例包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑(例如，1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,4-三唑)、四唑、呋喃、異噁唑、噁唑、噁二唑(例如，1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑)、噻吩、異噻唑、噻唑、噻二唑(例如，1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑)、吡啶、嗒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(例如，1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪)及四嗪。

在一些情況下，多環雜芳基之兩個環均為芳香族。實例包括吲哚、異吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并異噁唑、苯并噁二唑、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噻二唑、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、呋喃并[2,3-b]吡啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、異噁唑并[5,4-b]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[5,4-b]吡啶、呋喃并[3,2-b]吡啶、噁唑并[4,5-b]吡啶、異噁唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[4,5-b]吡啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、噁唑并[5,4-c]吡啶、異噁唑并[5,4-c]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[5,4-c]吡啶、呋喃并[3,2-c]吡啶、噁唑并[4,5-c]吡啶、異噁唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噁二唑并[4,5-c]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、異噻唑并[5,4-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻唑并[4,5-b]吡啶、異噻唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-b]吡啶、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻唑并[5,4-c]吡啶、異噻唑并[5,4-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-c]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、噻唑并[4,5-c]吡啶、異噻唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-c]吡啶、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喏啉、酞嗪、萘啶(例如，1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶、2,7-萘啶、2,6-萘啶)、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-吡唑并[3,4-d]噻唑、1H-吡唑并[4,3-d]噻唑及咪唑并[2,1-b]噻唑。

在其他情況下，多環雜芳基可包括稠合至雜芳基環之非芳香族環(例如，環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基)，條件係該多環雜芳基經由芳香族環中之原子結合至母體結構。舉例而言，4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基(其中該部分經由芳香族碳原子結合至母體結構)視為雜芳基，而4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-5-基(其中該部分經由非芳香族碳原子結合至母體結構)則不視為雜芳基。由稠合至非芳香族環之雜芳基環組成之多環雜芳基之實例闡述於下文中。

「雜環烷基」指示由一或多個選自N、O及S之雜原子(例如，1個、2個、3個或4個雜原子)構成且其餘環原子為碳的具有指示數目之原子(例如，3員至10員或3員至7員雜環烷基)的非芳香族完全飽和環。雜環烷基可為單環或多環(例如，二環、三環)。雜環烷基之實例包括環氧乙基、氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基及硫嗎啉基。實例包括硫嗎啉S-氧化物及硫嗎啉S,S-二氧化物。另外，多環雜環烷基之一個環可為芳香族(例如，芳基或雜芳基)，條件係該多環雜環烷基經由非芳香族碳或氮原子結合至母體結構。舉例而言，1,2,3,4-四氫喹啉-1-基(其中該部分經由非芳香族氮原子結合至母體結構)視為雜環烷基，而1,2,3,4-四氫喹啉-8-基(其中該部分經由芳香族碳原子結合至母體結構)則不視為雜環烷基。由稠合至芳香族環之雜環烷基組成之多環雜環烷基之實例闡述於下文中。

「雜環烯基」指示由一或多個選自N、O及S之雜原子(例如，1個、2個、3個或4個雜原子)構成且其餘環原子為碳的具有指示數目之原子(例如，3員至10員或3員至7員雜環烷基)及自毗鄰碳原子、毗鄰氮原子或相應雜環烷基之毗鄰碳及氮原子去除一分子氫衍生之至少一個雙鍵之非芳香族環。雜環烯基可為單環或多環(例如，二環、三環)。雜環烯基之實例包括二氫呋喃基(例如，2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫呋喃基)、二氫噻吩基(例如，2,3-二氫噻吩基、2,5-二氫噻吩基)、二氫吡咯基(例如，2,3-二氫-1H-吡咯基、2,5-二氫-1H-吡咯基)、二氫咪唑基(例如，2,3-二氫-1H-咪唑基、4,5-二氫-1H-咪唑基)、吡喃基、二氫吡喃基(例如，3,4-二氫-2H-吡喃基、3,6-二氫-2H-吡喃基)、四氫吡啶基(例如，1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基)及二氫吡啶(例如，1,2-二氫吡啶、1,4-二氫吡啶)。另外，多環雜環烯基之一個環可為芳香族(例如，芳基或雜芳基)，條件係該多環雜環烯基經由非芳香族碳或氮原子結合至母體結構。舉例而言，1,2-二氫喹啉-1-基(其中該部分經由非芳香族氮原子結合至母體結構)視為雜環烯基，而1,2-二氫喹啉-8-基(其中該部分經由芳香族碳原子結合至母體結構)則不視為雜環烯基。由稠合至芳香族環之雜環烯基組成之多環雜環烯基之實例闡述於下文中。

由稠合至非芳香族環(例如，環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基)之芳香族環(例如，芳基或雜芳基)組成的多環之實例包括茚基、2,3-二氫-1H-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、苯并[1,3]二氧雜環戊烯基、四氫喹啉基、2,3-二氫苯并[1,4]二氧雜環己烯基、吲哚啉基、異吲哚啉基、2,3-二氫-1H-吲唑基、2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑基、2,3-二氫苯并呋喃基、1,3-二氫異苯并呋喃基、1,3-二氫苯并[c]異噁唑基、2,3-二氫苯并[d]異噁唑基、2,3-二氫苯并[d]噁唑基、2,3-二氫苯并[b]噻吩基、1,3-二氫苯并[c]噻吩基、1,3-二氫苯并[c]異噻唑基、2,3-二氫苯并[d]異噻唑基、2,3-二氫苯并[d]噻唑基、5,6-二氫-4H-環戊二烯并[d]噻唑基、4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑基、5,6-二氫-4H-吡咯并[3,4-d]噻唑基、4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶基、吲哚啉-2-酮、吲哚啉-3-酮、異吲哚啉-1-酮、1,2-二氫吲唑-3-酮、1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并呋喃-3(2H)-酮、異苯并呋喃-1(3H)-酮、苯并[c]異噁唑-3(1H)-酮、苯并[d]異噁唑-3(2H)-酮、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮、苯并[b]噻吩-2(3H)-酮、苯并[b]噻吩-3(2H)-酮、苯并[c]噻吩-1(3H)-酮、苯并[c]異噻唑-3(1H)-酮、苯并[d]異噻唑-3(2H)-酮、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮、4,5-二氫吡咯并[3,4-d]噻唑-6-酮、1,2-二氫吡唑并[3,4-d]噻唑-3-酮、喹啉-4(3H)-酮、喹唑啉-4(3H)-酮、喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、喹喏啉-2(1H)-酮、喹喏啉-2,3(1H,4H)- 二酮、噌啉-4(3H)-酮、吡啶-2(1H)-酮、嘧啶-2(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嗒嗪-3(2H)-酮、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2(3H)-酮、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2(3H)-酮、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2(3H)-酮、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2(3H)-酮、1,2-二氫吡唑并[3,4-d]噻唑-3-酮及4,5-二氫吡咯并[3,4-d]噻唑-6-酮。如本文所論述，每一環是否視為芳基、雜芳基、環烷基、環烯基、雜環烷基或雜環烯基係由該部分經由其與母體結構結合之原子決定的。

「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴或碘。

除非另有指示，否則本文所揭示及/或所闡述化合物包括所有可能之鏡像異構物、非鏡像異構物、內消旋異構物及其他立體異構形式，包括其外消旋混合物、光學純形式及中間體混合物。鏡像異構物、非鏡像異構物、內消旋異構物及其他立體異構形式可使用手性合成子或手性試劑來製備，或使用習用技術來拆分。除非另有指定，否則當本文所揭示及/或所闡述化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱性中心時，該等化合物意欲包括E及Z異構物二者。當本文所述化合物含有能夠互變異構化之部分時，且除非另有指定，否則該等化合物意欲包括所有可能之互變異構物。

「保護基團」具有在有機合成中習用與其相關之含義，亦即如下基團：選擇性地阻斷多官能化合物中之一或多個反應性位點，從而使得可在另一未經保護之反應性位點上選擇性地實施化學反應且使得在選擇性反應完成之後可容易地去除該基團。多種保護基團揭示於(例如)T.H.Greene及P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons，New York(1999)中。舉例而言，「羥基保護形式」含有至少一個經羥基保護基團保護之羥基。同樣，胺及其他反應性基團可類似地經保護。

術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本文中之任一化合物之鹽，其已知為無毒且常用於醫藥學文獻中。在一些實施例中，化合物之醫藥學上可接受之鹽保留本文所述化合物之生物有效性且在生物學上或其他方面係合意的。醫藥學上可接受之鹽之實例可參見Berge等人，Pharmaceutical Salts，J.Pharmaceutical Sciences，1977年1月，66(1)，1-19。醫藥學上可接受之酸加成鹽可利用無機酸及有機酸來形成。可自其衍生鹽之無機酸包括(例如)鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸及磷酸。可自其衍生鹽之有機酸包括(例如)乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、草酸、蘋果酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羥基乙基磺酸、對甲苯磺酸、硬脂酸及柳酸。醫藥學上可接受之鹼加成鹽可利用無機鹼及有機鹼來形成。可自其衍生鹽之無機鹼包括(例如)鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳及鋁。可自其衍生鹽之有機鹼包括(例如)一級、二級及三級胺；經取代胺，包括天然經取代胺；環狀胺；及鹼性離子交換樹脂。有機鹼之實例包括異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺及乙醇胺。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係選自銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽及鎂鹽。

若本文所述化合物獲得為酸加成鹽，則可藉由鹼化酸式鹽之溶液來獲得游離鹼。相反地，若化合物係游離鹼，則可根據用於自鹼化合物製備酸加成鹽之習用程序(例如，參見Berge等人，Pharmaceutical Salts，J.Pharmaceutical Sciences，1977年1月，66(1)，1-19)，藉由將游離鹼溶解於適宜有機溶劑中且利用酸處理該溶液來產生加成鹽、具體而言醫藥學上可接受之加成鹽。熟習此項技術者應認識到可用於製備醫藥學上可接受之加成鹽之各種合成方法。

「溶劑合物」係由溶劑與化合物之相互作用形成。適宜溶劑包括(例如)水及醇(例如，乙醇)。溶劑合物包括具有任一化合物對水比率之水合物，諸如一水合物、二水合物及半水合物。

術語「經取代」意指所指定基團或部分具有一或多個包括(但不限於)諸如以下等取代基之取代基：烷氧基、醯基、醯氧基、羰基烷氧基、醯基胺基、胺基、胺基醯基、胺基羰基胺基、胺基羰基氧基、環烷基、環烯基、芳基、雜芳基、芳基氧基、氰基、疊氮基、鹵基、羥基、硝基、羧基、硫醇基、硫代烷基、環烷基、環烯基、烷基、烯基、炔基、雜環基、芳烷基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、磺醯基、側氧基、羰基伸烷基烷氧基及諸如此類。術語「未經取代」意指所指定基團不具有取代基。倘若使用術語「經取代」來描述結構系統，則取代意欲發生在該系統上化合價容許之任一位置處。當基團或部分具有一個以上取代基時，應理解該等取代基可彼此相同或不同。在一些實施例中，經取代之基團或部分具有1至5個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分具有1個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分具有2個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分具有3個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分具有4個取代基。在一些實施例中，經取代之基團或部分具有5個取代基。

「視情況存在之」或「視情況」意指隨後所描述之事件或情況可發生或可不發生，且該描述包括其中發生該事件或情況之情形及其中不發生該事件或情況之情形。舉例而言，「視情況經取代之烷基」涵蓋如本文所定義之「烷基」及「經取代之烷基」二者。關於含有一或多個取代基之任一基團，熟習此項技術者應理解此等基團不意欲引入立體上不合實際、合成上不可行及/或固有不穩定之任何取代或取代模式。亦應理解，倘若基團或部分視情況經取代，則本揭示案包括其中該基團或部分經取代之實施例及其中該基團或部分未經取代之實施例二者。

本文所揭示及/或所闡述化合物可係經富集之同位素形式，例如富含²H、³H、¹¹C、¹³C及/或¹⁴C之含量。在一個實施例中，該化合物含有至少一個氘原子。此等氘化形式可藉由(例如)美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所闡述之程序來製得。此等氘化化合物可改善本文所揭示及/或所闡述化合物之效能且延長其作用持續時間。可使用各種方法、諸如以下文獻中所闡述之彼等方法來合成經氘取代之化合物：Dean,D.，Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development,Curr.Pharm.Des.,2000；6(10)；Kabalka,G.等人，The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates,Tetrahedron,1989,45(21),6601-21；及Evans,E.，Synthesis of radiolabeled compounds,J.Radioanal.Chem.,1981,64(1-2),9-32。

術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑及諸如此類。用於醫藥學活性物質之此等介質及劑之使用為此項技術中所熟知。本發明涵蓋任何習用介質或劑於醫藥組合物中之用途，但如其與活性成分不相容則例外。補充性活性成分亦可併入至醫藥組合物中。

術語「患者」、「個體(individual及subject)」係指動物，諸如哺乳動物、鳥或魚。在一些實施例中，患者或個體係哺乳動物。哺乳動物包括(例如)小鼠、大鼠、狗、貓、豬、綿羊、馬、牛及人類。在一些實施例中，患者或個體係人類，例如已為或將為治療、觀察或實驗對象之人類。本文所述之化合物、組合物及方法可用於人類療法及獸醫應用二者中。

如本文所用，術語「治療性」係指調節心肌節之能力。如本文所用，「調節」係指相對於不存在化學實體下之活性，作為對如本文所述化學實體之存在的直接或間接反應之活性變化。該變化可為活性增加或活性降低，且可係由於化學實體與靶標之直接相互作用或由於化學實體與一或多種進而影響靶標活性之其他因素之相互作用所致。舉例而言，化學實體之存在可(例如)藉由直接結合至靶標、藉由(直接或間接)使另一因素增加或降低靶標活性或藉由(直接或間接)增加或降低細胞或生物體中所存在靶標之量來增加或降低靶標活性。

術語「治療有效量」或「有效量」係指如本文所定義在向需要此治療之患者投與時足以影響治療之本文所揭示及/或所闡述化合物之量。化合物之治療有效量可為足以治療對心肌節之調節有反應之疾病之量。治療有效量將端視於(例如)所治療之個體及疾病狀況、個體之體重及年齡、疾病狀況之嚴重程度、具體化合物、欲遵循之投藥方案、投與時間、投與方式而變化，所有該等因素可由熟習此項技術者容易地確定。可以實驗方式(例如藉由分析化學實體之血液濃度)或以理論方式(例如藉由計算生體可用率)來確定治療有效量。

「治療(treatment)」(及諸如「治療(treat、treated、treating)」等相關術語)包括以下中之一或多者：預防疾病或病症(亦即，使疾病或病症之臨床症狀不發展)；抑制疾病或病症；使疾病或病症之臨床症狀之發展減緩或停止；及/或使疾病或病症減輕(亦即，使臨床症狀緩解或消退)。該術語涵蓋患者已經歷該疾病或病症之情形，以及當前並未經歷該疾病或病症但預期發生之情形。該術語涵蓋病狀或病症之完全及部分降低或預防以及疾病或病症之臨床症狀之完全或部分降低二者。因此，本文所闡述及/或所揭示之化合物可預防現有疾病或病症惡化、有助於管控該疾病或病症或降低或消除該疾病或病症。當以預防性方式使用時，本文所揭示及/或所闡述之化合物可預防疾病或病症發展或減輕可發展之疾病或病症之程度。

「ATP酶」係指水解ATP之酶。ATP酶包括包含分子馬達(諸如肌凝蛋白)之蛋白質。

如本文所用，「選擇性結合」或「選擇性地結合」係指相對於其他類型，優先結合至一種類型之肌肉或肌肉纖維中之靶蛋白。舉例而言，若與慢速肌肉纖維或肌節之肌鈣蛋白複合物中之肌鈣蛋白C或與心肌節之肌鈣蛋白複合物中之肌鈣蛋白C相比，化合物優先結合快速骨骼肌纖維或肌節之肌鈣蛋白複合物中之肌鈣蛋白C，則該化合物選擇性地結合至快速骨骼肌鈣蛋白C。

化合物

化合物及其鹽(諸如醫藥學上可接受之鹽)詳細闡述於本文中，包括發明內容及隨附申請專利範圍中。亦提供本文所述所有化合物(包括任何及所有立體異構物，包括幾何異構物(順式/反式)、E/Z異構物、鏡像異構物、非鏡像異構物)及其任何比率之混合物(包括外消旋混合物)、本文所述化合物之鹽及溶劑合物之用途，以及製備此等化合物之方法。本文所述之任一化合物亦可稱為藥物。

在一態樣中，提供式(I)化合物：

或其鹽，其中G₁係-CR⁴R⁵-或-O-；G₂係鍵結或-CR⁶R⁷-；G₃係-CR⁸-或-N-；R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸各自獨立地係H、C₁-C₆烷基、鹵基或羥基；R²係H、C₂-C₆烷基、鹵基或羥基；Z係選自由以下組成之群：鍵結、C₁-C₆烷基、-O-、-N(R⁹)-、-R^xO-、-OR^y-及-R^zS-；R⁹係H、C₁-C₆烷基或環烷基；A係選自由以下組成之群：經取代之C₂炔基、未經取代之C₂炔基、經取代之苯基、未經取代之苯基及包含至少一個環N原子之5員或6員雜芳基，其中該5員或6員雜芳基未經取代或經一或多個R¹⁰取代基取代；每一R¹⁰獨立地選自由以下組成之群：經取代或未經取代之C₁-C₆烷基、經取代或未經取代之C₂-C₆烯基、經取代或未經取代之C₂-C₆炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基及-C(O)OR^a； B係選自由以下組成之群：H、C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代；每一R¹¹獨立地選自由以下組成之群：經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之雜芳基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、未經取代之C₁-C₆烷基、經一或多個R¹²取代基取代之C₁-C₆烷基、經取代或未經取代之C₂-C₆烯基、經取代或未經取代之C₂-C₆炔基、鹵基、-OR^b、-C(O)R^c、-C(O)OR^d、側氧基及-NR^eR^f；每一R¹²獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-OR^b、-C(O)R^g、-C(O)OR^h及-C(O)NRⁱR^j；每一R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ及R^j獨立地係H或C₁-C₆烷基；且R^x、R^y及R^z各自係C₁-C₆烷基，其中當A係未經取代之苯基或5-三氟甲基-1,2,4-噁二唑基時，-Z-B部分不係-OC(CH₃)₃或1-乙基-3-羥基-1,5-二氫-2H-吡咯-2-酮基。

在式(I)之一些實施例中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸各自獨立地係H。在式(I)之一些實施例中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及R⁸中之至少一者不係H。

在本文所述式(I)之一些變化形式中，G₁係-CR⁴R⁵-。在一些實施例中，R⁴及R⁵中之一者係H、C₁-C₆烷基、鹵基或羥基且另一者係C₁-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R⁴及R⁵中之一者係H，且另一者係C₁-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R⁴及R⁵二者均係H，使得G₁係-CH₂-。在本文所述式(I)之一些實施例中，G₁係-O-。

在式(I)之一些實施例中，G₂係鍵結。在一些實施例中，G₂係-CR⁶R⁷-。在一些實施例中，R⁶及R⁷中之一者係H、C₁-C₆烷基、鹵基或羥基且另一者係 C₁-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R⁶及R⁷中之一者係H，且另一者係C₁-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R⁶及R⁷二者均係H，使得G₂係-CH₂-。

在式(I)之一些實施例中，G₃係-CR⁸-，其中R⁸係C₁-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R⁸係H，使得G₃係-CH-。在一些實施例中，G₃係-N-。

在式(I)之一些實施例中，G₁係-CR⁴R⁵-且G₂係鍵結。在某些實施例中，G₁係-CH₂-且G₂係鍵結。在一些實施例中，G₁係-CR⁴R⁵-且G₂係-CR⁶R⁷-。在某些實施例中，G₁及G₂各自係-CH₂-。在一些實施例中，G₁係-O-且G₂係鍵結。在一些實施例中，G₁係-O-且G₂係-CR⁶R⁷-。在某些實施例中，G₁係-O-且G₂係-CH₂-。在一些實施例中，G₁係-CR⁴R⁵-，G₂係鍵結，且G₃係-CR⁸-。在某些實施例中，G₁係-CH₂-，G₂係鍵結，且G₃係-CH-。在一些實施例中，G₁係-CR⁴R⁵-，G₂係-CR⁶R⁷-，且G₃係-CR⁸-。在某些實施例中，G₁及G₂各自係-CH₂-，且G₃係-CH-。在一些實施例中，G₁係-O-，G₂係鍵結，且G₃係-CR⁸-。在某些實施例中，G₁係-O-，G₂係鍵結，且G₃係-CH-。在一些實施例中，G₁係-O-，G₂係-CR⁶R⁷-，且G₃係-CR⁸-。在某些實施例中，G₁係-O-，G₂係-CH₂-，且G₃係-CH-。在一些實施例中，G₁係-CR⁴R⁵-，G₂係鍵結，且G₃係-N-。在某些實施例中，G₁係-CH₂-，G₂係鍵結，且G₃係-N-。在一些實施例中，G₁係-CR⁴R⁵-，G₂係-CR⁶R⁷-，且G₃係-N-。在某些實施例中，G₁及G₂各自係-CH₂-且G₃係-N-。在一些實施例中，G₁係-O-，G₂係鍵結，且G₃係-N-。在一些實施例中，G₁係-O-，G₂係-CR⁶R⁷-，且G₃係-N-。在某些實施例中，G₁係-O-，G₂係-CH₂-，且G₃係-N-。

在式(I)之一些實施例中，R¹及R³各自獨立地係H、C₁-C₆烷基、鹵基或羥基，且R²係H。在一些實施例中，R¹及R³中之一者係H且另一者係C₁-C₆烷基、鹵基或羥基，且R²係H、C₂-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R¹及R³各自係H，且R²係C₂-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R¹、R²及R³中之至少一者係H。在一些實施例中，R¹、R²及R³中之至少一者不係H。在一些實施例中，R¹、R²及R³各自係H。

在一些實施例中，當任一具體基團經取代時，所指示之基團經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：側氧基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、鹵素、-CN、-OR^A1、-SR^A1、-NR^A2R^A3、-NO₂、-C=NH(OR^A1)、-C(O)R^A1、-OC(O)R^A1、-C(O)OR^A1、-C(O)NR^A2R^A3、-OC(O)NR^A2R^A3、-NR^A1C(O)R^A2、-NR^A1C(O)OR^A2、-NR^A1C(O)NR^A2R^A3、-S(O)R^A1、-S(O)₂R^A1、-NR^A1S(O)R^A2、-C(O)NR^A1S(O)R^A2、-NR^A1S(O)₂R^A2、-C(O)NR^A1S(O)₂R^A2、-S(O)NR^A2R^A3、-S(O)₂NR^A2R^A3、-P(O)(OR^A2)(OR^A3)、C₃-C₆環烷基、3員至12員雜環基、5員至10員雜芳基、C₆-C₁₄芳基、-(C₁-C₃伸烷基)CN、-(C₁-C₃伸烷基)OR^A1、-(C₁-C₃伸烷基)SR^A1、-(C₁-C₃伸烷基)NR^A2R^A3、-(C₁-C₃伸烷基)CF₃、-(C₁-C₃伸烷基)NO₂、-C=NH(OR^A1)、-(C₁-C₃伸烷基)C(O)R^A1、-(C₁-C₃伸烷基)OC(O)R^A1、-(C₁-C₃伸烷基)C(O)OR^A1、-(C₁-C₃伸烷基)C(O)NR^A2R^A3、-(C₁-C₃伸烷基)OC(O)NR^A2R^A3、-(C₁-C₃伸烷基)NR^A1C(O)R^A2、-(C₁-C₃伸烷基)NR^A1C(O)OR^A2、-(C₁-C₃伸烷基)NR^A1C(O)NR^A2R^A3、-(C₁-C₃伸烷基)S(O)R^A1、-(C₁-C₃伸烷基)S(O)₂R^A1、-(C₁-C₃伸烷基)NR^A1S(O)R^A2、-C(O)(C₁-C₃伸烷基)NR^A1S(O)R^A2、-(C₁-C₃伸烷基)NR^A1S(O)₂R^A2、-(C₁-C₃伸烷基)C(O)NR^A1S(O)₂R^A2、-(C₁-C₃伸烷基)S(O)NR^A2R^A3、-(C₁-C₃伸烷基)S(O)₂NR^A2R^A3、-(C₁-C₃伸烷基)P(O)(OR^A2)(OR^A3)、-(C₁-C₃伸烷基)(C₃-C₆環烷基)、-(C₁-C₃伸烷基)(3員至12員雜環基)、-(C₁-C₃伸烷基)(5員至10員雜芳基)及-(C₁-C₃伸烷基)(C₆-C₁₄芳基)，其中該一或多個取代基各自獨立地未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之其他取代基取代：鹵素、側氧基、-OR^A4、-NR^A4R^A5、-C(O)R^A4、-CN、-S(O)R^A4、-S(O)₂R^A4、-P(O)(OR^A4)(OR^A5)、-(C₁-C₃伸烷基)OR^A4、-(C₁-C₃伸烷基)NR^A4R^A5、-(C₁-C₃伸烷基)C(O)R^A4、-(C₁-C₃伸烷基)S(O)R^A4、-(C₁-C₃伸烷基)S(O)₂R^A4、-(C₁-C₃伸烷基)P(O)(OR^A4)(OR^A5)、C₃-C₈環烷基、C₁-C₆烷基及經側氧基、-OH或鹵素取代之C₁-C₆烷基；其中每一R^A1獨立地係氫、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆環烷基、C₆-C₁₄芳基、5員至6員雜芳基或3員至6員雜環基，其中該C₁-C₆烷基、該C₂-C₆烯基、該C₂-C₆炔基、該C₃-C₆環烷基、該C₆-C₁₄芳基、該5員至6員雜芳基及該3員至6員雜環基獨立地未經取代或經以下取代：鹵素、側氧基、-CN、-OR^A6、-NR^A6R^A7、-P(O)(OR^A6)(OR^A6)、苯基、經鹵素取代之苯基、C₁-C₆烷基或經鹵素、-OH或側氧基取代之C₁-C₆烷基；R^A2及R^A3各自獨立地係氫、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆環烷基、C₆-C₁₄芳基、5員至6員雜芳基或3員至6員雜環基，其中該C₁-C₆烷基、該C₂-C₆烯基、該C₂-C₆炔基、該C₃-C₆環烷基、該C₆-C₁₄芳基、該5員至6員雜芳基及該3員至6員雜環基各自獨立地未經取代或經以下取代：鹵素、側氧基、-CN、-OR^A6、-NR^A6R^A7、C₁-C₆烷基或經鹵素、-OH或側氧基取代之C₁-C₆烷基；且R^A4、R^A5、R^A6及R^A7各自獨立地係氫、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、經一或多個鹵素取代之C₁-C₆烷基、經一或多個鹵素取代之C₂-C₆烯基或經一或多個鹵素取代之C₂-C₆炔基。

在另一態樣中，式(I)化合物係式(Ia)化合物：

或其鹽，其中A、B、G₁、G₃及Z係如針對式(I)或其任一變化形式或實施例所定義。

在式(Ia)之一些實施例中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及R⁸各自獨立地係H。在式(Ia)之一些實施例中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及R⁸中之至少一者不係H。

在本文所述式(Ia)之一些變化形式中，G₁係-CR⁴R⁵-。在一些實施例中，R⁴及R⁵中之一者係H、C₁-C₆烷基、鹵基或羥基且另一者係C₁-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R⁴及R⁵中之一者係H，且另一者係C₁-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R⁴及R⁵二者均係H，使得G₁係-CH₂-。在本文所述式(Ia)之一些實施例中，G₁係-O-。

在式(Ia)之一些實施例中，G₃係-CR⁸-，其中R⁸係C₁-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R⁸係H，使得G₃係-CH-。在一些實施例中，G₃係-N-。

在式(I)或(Ia)之一些實施例中，G₁係-CR⁴R⁵-且G₃係-CR⁸-。在某些實施例中，G₁係-CH₂-且G₃係-CH-。在一些實施例中，G₁係-CR⁴R⁵-且G₃係-N-。在一些實施例中，G₁係-O-且G₃係-CR⁸-。在某些實施例中，G₁係-O-且G₃係-CH-。在一些實施例中，G₁係-O-且G₃係-N-。

在式(Ia)之一些實施例中，R¹及R³各自獨立地係H、C₁-C₆烷基、鹵基或羥基，且R²係H。在一些實施例中，R¹及R³中之一者係H且另一者係C₁-C₆烷基、鹵基或羥基，且R²係H、C₂-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R¹及R³中之一者係H且另一者係C₁-C₆烷基、鹵基或羥基，且R²係H、C₂-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R¹、R²及R³中之至少一者係H。在一些實施例中，R¹、R²及R³中之至少一者不係H。在一些實施例中，R¹、R²及R³各自係H。

在另一態樣中，式(I)化合物係式(Ib)化合物：

或其鹽，其中A、Z、B、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及R⁸係如針對式(I)或其任一變化形式或實施例所定義。

在式(Ib)之一些實施例中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及R⁸各自獨立地係H。在式(Ib)之一些實施例中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及R⁸中之至少一者不係H。在一些實施例中，R⁴及R⁵中之一者係H、C₁-C₆烷基、鹵基或羥基且另一者係 C₁-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R⁴及R⁵中之一者係H，且另一者係C₁-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R⁴及R⁵二者均係H，使得G₁係-CH₂-。在一些實施例中，R⁸係C₁-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R⁸係H。

在式(Ib)之一些實施例中，R¹及R³各自獨立地係H、C₁-C₆烷基、鹵基或羥基，且R²係H。在一些實施例中，R¹及R³中之一者係H且另一者係C₁-C₆烷基、鹵基或羥基，且R²係H、C₂-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R¹及R³中之一者係H且另一者係C₁-C₆烷基、鹵基或羥基，且R²係H、C₂-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R¹、R²及R³中之至少一者係H。在一些實施例中，R¹、R²及R³中之至少一者不係H。在一些實施例中，R¹、R²及R³各自係H。

在另一態樣中，式(I)化合物係式(Ic)化合物：

或其鹽，其中A、Z、B、R¹、R²、R³及R⁸係如針對式(I)或其任一變化形式或實施例所定義。

在式(Ic)之一些實施例中，R¹、R²、R³及R⁸各自獨立地係H。在式(Ic)之一些實施例中，R¹、R²、R³及R⁸中之至少一者不係H。在式(Ic)之一些實施例中，R¹及R³各自獨立地係H、C₁-C₆烷基、鹵基或羥基，且R²係H。在一些實施例中，R¹及R³中之一者係H且另一者係C₁-C₆烷基、鹵基或羥基，且R²係H、C₂-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R¹及R³中之一者係H且另一者係C₁-C₆烷基、鹵基或羥基，且R²係H、C₂-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R¹、R²及R³中之至少一者係H。在一些實施例中，R¹、R²及R³中之至少一者不係H。在一些實施例中，R¹、R²及R³各自係H。在一些實施例中，R⁸係 C₁-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R⁸係H。

在另一態樣中，式(I)化合物係式(Id)化合物：

或其鹽，其中A、Z、B、R¹、R²、R³、R⁴及R⁵係如針對式(I)或其任一變化形式或實施例所定義。

在式(Id)之一些實施例中，R¹、R²、R³、R⁴及R⁵各自獨立地係H。在式(Id)之一些實施例中，R¹、R²、R³、R⁴及R⁵中之至少一者不係H。

在式(Id)之一些實施例中，R⁴及R⁵中之一者係H、C₁-C₆烷基、鹵基或羥基且另一者係C₁-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R⁴及R⁵中之一者係H，且另一者係C₁-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R⁴及R⁵二者均係H。

在式(Id)之一些實施例中，R¹及R³各自獨立地係H、C₁-C₆烷基、鹵基或羥基，且R²係H。在一些實施例中，R¹及R³中之一者係H且另一者係C₁-C₆烷基、鹵基或羥基，且R²係H、C₂-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R¹及R³中之一者係H且另一者係C₁-C₆烷基、鹵基或羥基，且R²係H、C₂-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R¹、R²及R³中之至少一者係H。在一些實施例中，R¹、R²及R³中之至少一者不係H。在一些實施例中，R¹、R²及R³各自係H。

在另一態樣中，式(I)化合物係式(Ie)化合物：

或其鹽，其中A、Z、B、R¹、R²及R³係如針對式(I)或其任一變化形式或實施例所定義。

在式(Ie)之一些實施例中，R¹、R²及R³各自係H。在一些實施例中，R¹及R³各自獨立地係H、C₁-C₆烷基、鹵基或羥基，且R²係H。在一些實施例中，R¹及R³中之一者係H且另一者係C₁-C₆烷基、鹵基或羥基，且R²係H、C₂-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R¹及R³中之一者係H且另一者係C₁-C₆烷基、鹵基或羥基，且R²係H、C₂-C₆烷基、鹵基或羥基。在一些實施例中，R¹、R²及R³中之至少一者係H。在一些實施例中，R¹、R²及R³中之至少一者不係H。

在另一態樣中，式(I)化合物係式(If)或(Ig)之化合物：

或其鹽，其中A、Z、B、R¹、R²、R³、G₁、G₂及G₃係如針對式(I)或其任一變化形式或實施例所定義。

在另一態樣中，式(I)化合物係式(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物：

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之一些實施例中，Z係鍵結。在一些實施例中，Z係C₁-C₆烷基。在一些實施例中，Z係亞甲基。在一些實施例中，Z係伸乙基或伸丙基。在一些實施例中，Z係-O-。在該等實施例中之一些中，Z係-N(R⁹)-，其中R⁹係H、C₁-C₆烷基或環烷基。在該等實施例中之一些中，Z係-N(R⁹)-，其中R⁹係H、C₁-C₆烷基或C₃-C₈環烷基。在一些實施例中，Z係-NH-。在一些實施例中，Z係-N(CH₃)-。在一些實施例中，Z係-R^xO-、-OR^y-或-R^zS-，其中R^x、R^y及R^z各自係C₁-C₆烷基。在一些實施例中，Z係-CH₂O-。在一些實施例中，Z係-OCH₂-。在一些實施例中，Z係-CH₂CH₂O-、-CH₂CH₂CH₂O-、-OCH₂CH₂-或-OCH₂CH₂CH₂-。在一些實施例中，Z係-CH₂S-、-CH₂CH₂S-、-CH₂CH₂CH₂S-、-SCH₂-、-SCH₂CH₂-或SCH₂CH₂CH₂-。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之一些實施例中，A係選自由以下組成之群：經取代之C₂炔基、未經取代之C₂炔基、經取代之苯基、未經取代之苯基及包含至少一個環N原子之5員或6員雜芳基，其中該5員或6員雜芳基未經取代或經一或多個R¹⁰取代基取代；其中每一R¹⁰獨立地選自由以下組成之群：經取代或未經取代之C₁-C₆烷基、經取代或未經取代之C₂-C₆烯基、經取代或未經取代之C₂-C₆炔基、經取代或未經取代之C₃-C₈環烷基、經取代或未經取代之3員至12員雜環烷基及-C(O)OR^a。在一些實施例中，每一R¹⁰獨立地選自由以下組成之群：經取代或未經取代之C₁-C₆ 烷基、經取代或未經取代之C₂-C₆烯基、經取代或未經取代之C₂-C₆炔基、經取代或未經取代之C₃-C₈環烷基、經取代或未經取代之5員至6員雜環烷基及-C(O)OR^a。在一些實施例中，每一R¹⁰獨立地選自由以下組成之群：未經取代之C₁-C₆烷基、經一或多個選自D、鹵基、-C(O)OH、-C(O)OC₁-C₆烷基、-OH、-OC₁-C₆烷基及C₃-C₈環烷基之基團取代之C₁-C₆烷基、未經取代之C₂-C₆烯基、經一或多個選自D、鹵基、-C(O)OH、-C(O)OC₁-C₆烷基、-OH、-OC₁-C₆烷基及C₃-C₈環烷基之基團取代之C₂-C₆烯基、未經取代之C₂-C₆炔基、經一或多個選自D、鹵基、-C(O)OH、-C(O)OC₁-C₆烷基、-OH、-OC₁-C₆烷基及C₃-C₈環烷基之基團取代之C₂-C₆炔基、未經取代之C₃-C₈環烷基、經一或多個C₁-C₆烷基取代之C₃-C₈環烷基、未經取代之5員至6員雜環烷基、經一或多個C₁-C₆烷基取代之5員至6員雜環烷基及-C(O)OR^a，其中R^a係H或C₁-C₆烷基。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之一些實施例中，A係未經取代之C₂炔基或經取代之C₂炔基。在一些實施例中，A係未經取代之C₂炔基，使得A係乙炔。在其他實施例中，A係經C₁-C₆烷基或C₃-C₈環烷基取代之C₂炔基。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之一些實施例中，A係選自由以下組成之群：經取代之苯基、未經取代之苯基及包含至少一個環N原子之5員或6員雜芳基，其中該5員或6員雜芳基未經取代或經一或多個R¹⁰取代基取代。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之一些實施例中，A係苯基，其未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：經取代或未經取代之C₁-C₆烷基、經取代或未經取代之C₂-C₆烯基、經取代或未經取代之C₂-C₆炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基及-C(O)OR^a，其中R^a係H或C₁-C₆烷基。在一些實施例中，A係未經取代之苯基。在一些實施例中，A係未經取代之苯基且Z係鍵結、C₁-C₆烷基、-N(R⁹)-、-R^xO-、-OR^y-及-R^zS-，其中R^x、R^y及R^z各自係C₁-C₆烷基。在一些實施例中，A係苯基，其中該苯基經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：未經取代之C₁-C₆烷基、經一或多個選自D、鹵基、-C(O)OH、-C(O)OC₁-C₆烷基、-OH、-OC₁-C₆烷基及C₃-C₈環烷基之基團取代之C₁-C₆烷基、未經取代之C₂-C₆烯基、經一或多個選自D、鹵基、-C(O)OH、-C(O)OC₁-C₆烷基、-OH、-OC₁-C₆烷基及C₃-C₈環烷基之基團取代之C₂-C₆烯基、未經取代之C₂-C₆炔基、經一或多個選自D、鹵基、-C(O)OH、-C(O)OC₁-C₆烷基、-OH、-OC₁-C₆烷基及C₃-C₈環烷基之基團取代之C₂-C₆炔基、未經取代之C₃-C₈環烷基、經一或多個C₁-C₆烷基取代之C₃-C₈環烷基、未經取代之5員至6員雜環烷基、經一或多個C₁-C₆烷基取代之5員至6員雜環烷基及-C(O)OR^a，其中R^a係H或C₁-C₆烷基。在一些實施例中，A係苯基，其經一或多個經取代或未經取代之C₁-C₆烷基取代。在一些實施例中，A係苯基，其經C₁-C₆烷基取代，該C₁-C₆烷基不經進一步取代。在一些實施例中，A係苯基，其經C₁-C₆烷基取代，該C₁-C₆烷基經進一步取代。在一些實施例中，A係苯基，其經C₁-C₆烷基取代，其中該C₁-C₆烷基不經鹵基進一步取代。在一些實施例中，A係苯基，其經甲基取代。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之一些實施例中，A係包含至少一個環N原子之5員或6員雜芳基。在一些實施例中，該5員或6員雜芳基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：經取代或未經取代之C₁-C₆烷基、經取代或未經取代之C₂-C₆烯基、經取代或未經取代之C₂-C₆炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基及-C(O)OR^a，其中R^a係H或C₁-C₆烷基。在一些實施例中，該C₁-C₆烷基、該C₂-C₆烯基、該C₂-C₆炔基、該環烷基或該雜環烷基經一或多個選自以下之基團取代：鹵基、-OR^a、-OC(O)R^a、環烷基、雜環烷基，其中R^a係H或 C₁-C₆烷基。在一些實施例中，A係5員或6員雜芳基，其中該5員或6員雜芳基經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：未經取代之C₁-C₆烷基、經一或多個選自D、鹵基、-C(O)OH、-C(O)OC₁-C₆烷基、-OH、-OC₁-C₆烷基及C₃-C₈環烷基之基團取代之C₁-C₆烷基、未經取代之C₂-C₆烯基、經一或多個選自D、鹵基、-C(O)OH、-C(O)OC₁-C₆烷基、-OH、-OC₁-C₆烷基及C₃-C₈環烷基之基團取代之C₂-C₆烯基、未經取代之C₂-C₆炔基、經一或多個選自D、鹵基、-C(O)OH、-C(O)OC₁-C₆烷基、-OH、-OC₁-C₆烷基及C₃-C₈環烷基之基團取代之C₂-C₆炔基、未經取代之C₃-C₈環烷基、經一或多個C₁-C₆烷基取代之C₃-C₈環烷基、未經取代之5員至6員雜環烷基、經一或多個C₁-C₆烷基取代之5員至6員雜環烷基及-C(O)OR^a，其中R^a係H或C₁-C₆烷基。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之一些實施例中，A係選自由以下組成之群：苯基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、四唑基、三唑基、噻唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基及嗒嗪基，其各自未經取代或經一或多個R¹⁰取代基取代，其中每一R¹⁰獨立地選自由以下組成之群：經取代或未經取代之C₁-C₆烷基、經取代或未經取代之C₂-C₆烯基、經取代或未經取代之C₂-C₆炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基及-C(O)OR^a，其中R^a係H或C₁-C₆烷基。在一些實施例中，該C₁-C₆烷基、該C₂-C₆烯基、該C₂-C₆炔基、該環烷基或該雜環烷基經一或多個選自以下之基團取代：鹵基、-OR^a、-OC(O)R^a、環烷基、雜環烷基，其中R^a係H或C₁-C₆烷基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之一些實施例中，A係噁二唑基或異噁唑基，其各自未經取代或經一或多個R¹⁰取代基取代。在一些實施例中，A係苯基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、異噁唑基、四唑基、三唑基、噻唑基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基及嗒嗪基，其各自經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：未經取代之C₁-C₆烷基、經一或多個選自D、鹵基、-C(O)OH、-C(O)OC₁-C₆烷基、-OH、-OC₁-C₆烷基及C₃-C₈環烷基之基團取代之C₁-C₆烷基、未經取代之C₂-C₆烯基、經一或多個選自D、鹵基、-C(O)OH、-C(O)OC₁-C₆烷基、-OH、-OC₁-C₆烷基及C₃-C₈環烷基之基團取代之C₂-C₆烯基、未經取代之C₂-C₆炔基、經一或多個選自D、鹵基、-C(O)OH、-C(O)OC₁-C₆烷基、-OH、-OC₁-C₆烷基及C₃-C₈環烷基之基團取代之C₂-C₆炔基、未經取代之C₃-C₈環烷基、經一或多個C₁-C₆烷基取代之C₃-C₈環烷基、未經取代之5員至6員雜環烷基、經一或多個C₁-C₆烷基取代之5員至6員雜環烷基及-C(O)OR^a，其中R^a係H或C₁-C₆烷基。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之一些實施例中，A係選自由以下組成之群：

、

、

、

、

及

，其各自未經取代或經一或多個R¹⁰取代基取代。在一些實施例中，R¹⁰之每一C₁-C₆烷基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由-OR^k及-OC(O)R^m組成之群之取代基取代，其中R^k及R^m各自獨立地係H或C₁-C₆烷基。在一些實施例中，每一R¹⁰獨立地選自由以下組成之群：-C(O)OCH₃、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、環丙基、環丁基及氧雜環丁基，其中R¹⁰之每一甲基、乙基及異丙基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由-OCH₃、-OH及-OC(O)CH₃組成之群之取代基取代。在一些實施例中，R¹⁰係甲基或-CD₃。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之一些實施例中，A係噁二唑基，其未經取代或經一個選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、經-OCH₃、-OH或-OC(O)CH₃取代之甲基、乙基、經-OCH₃、-OH、-C(O)OCH₃或-OC(O)CH₃取代之乙基、乙烯基、異丙基、經-OCH₃、-OH或-OC(O)CH₃取代之異丙基、二氟甲基、環丙基、環丁基、氧雜環丁基、乙醯基及-C(O)OCH₃。在一些實施例中，A係異噁唑基，其未經取代或經一或多個選自由甲基、乙基及二氟甲基組成之群之取代基取代。在一些實施例中，A係異噁唑基，其未經取代或經一個選自由甲基、乙基及二氟甲基組成之群之取代基取代。

、

、

、

、

、

及

，其中每一R¹³獨立地選自由以下組成之群：H、經取代或未經取代之C₁-C₆烷基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基及-C(O)OR^a；且R^a係H或C₁-C₆烷基。在一些實施例中，該C₁-C₆烷基、該C₂-C₆烯基、該C₂-C₆炔基、該環烷基或該雜環烷基經一或多個選自以下之基團取代：鹵基、-OR^a、-OC(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)R^a、環烷基、雜環烷基，其中R^a係H或C₁-C₆烷基。在一些實施例中，每一R¹³獨立地選自由以下組成之群：H、-C(O)OCH₃、甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、環丙基、環丁基及氧雜環丁基，其中R¹³之每一甲基、乙基及異丙基獨立地未經取代或經一或多個獨立地選自由-OCH₃、-OH及-OC(O)CH₃組成之群之取代基取代。在一些實施例中，R¹³係甲基或-CD₃。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之一些實施例中，A係未經取代或經甲基取代之苯基。在一些實施例中，A係未經取代或經一或兩個甲基取代之吡啶。在一些實施例中，A係未經取代或經甲基取代之吡嗪。在一些實施例中，A係未經取代或經甲基取代之嘧啶。在一些實施例中，A係未經取代或經甲基取代之嗒嗪。在一些實施例中，A係未經取代或經甲基取代之吡唑。在一些實施例中，A係未經取代或經甲基取代之噻唑。在一些實施例中，A係未經取代或經甲基取代之噁唑。在一些實施例中，A係未經取代或經甲基取代之四唑。在一些實施例中，A係未經取代或經甲基取代之三唑。在一些實施例中，A係經甲基、乙基或CF₂取代之異噁唑。在一些實施例中，A係經甲基、乙基、CF₂、CD₃、環丙基、異丙基、環丁基、氧雜環丁烷或C(O)OCH₃取代之噁二唑，其各自視情況進一步經取代。在一些實施例中，A係經甲基取代之噁二唑，其中該甲基視情況經甲氧基、OH或-OC(O)CH₃進一步取代。在一些實施例中，A係經乙基取代之噁二唑，其中該乙基視情況經甲氧基、OH或-OC(O)CH₃進一步取代。在一些實施例中，A係經異丙基取代之噁二唑，其中該異丙基視情況經OH或-OC(O)CH₃進一步取代。在一些實施例中，A係經甲基、乙基、CD₃、CF₂或環丙基取代之噁二唑。在一些實施例中，A係經乙基或CF₂取代之噁二唑。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之一些實施例中，B係選自由以下組成之群：H、C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代；每一R¹¹獨立地選自由以下組成之群：雜環烷基、雜芳基、環烷基、芳基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基-OH、鹵基、氟烷基、-OR^b、-C(O)R^c、-C(O)OR^d、側氧基及-NR^eR^f，其中R¹¹之每一雜環烷基及雜芳基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基-OH、-C(O)Rⁿ、-C(O)OR^p及-C(O)NR^qR^r；且每一R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、Rⁿ、R^p、R^q及R^r獨立地係H或C₁-C₆烷基。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之一些實施例中，B係選自由以下組成之群：H、C₁-C₆烷基、C₃-C₈環烷基、C₆-C₁₂芳基、3員至12員雜環烷基及5員至10員雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該C₃-C₈環烷基、該C₆-C₁₂芳基、該3員至12員雜環烷基及該5員至10員雜芳基各自未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代。在一些實施例中，B未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代；其中每一R¹¹獨立地選自由以下組成之群：經取代或未經取代之3員至12員雜環烷基、經取代或未經取代之5員至10員雜芳基、經取代或未經取代之C₃-C₈環烷基、經取代或未經取代之C₆-C₁₂芳基、未經取代之C₁-C₆烷基、經一或多個R¹²取代基取代之C₁-C₆烷基、經取代或未經取代之C₂-C₆烯基、經取代或未經取代之C₂-C₆炔基、鹵基、-OR^b、-C(O)R^c、-C(O)OR^d、側氧基及-NR^eR^f。在一些實施例中，B未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代；其中每一R¹¹獨立地選自由以下組成之群：3員至12員雜環烷基、5員至10員雜芳基、C₃-C₈環烷基、C₆-C₁₂芳基、C₁-C₆烷基、鹵基、氟烷基、-OR^b、-C(O)R^c、-C(O)OR^d、側氧基及-NR^eR^f，其中R¹¹之每一雜環烷基及雜芳基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₆烷基、-C(O)Rⁿ、-C(O)OR^p及-C(O)NR^qR^r；且每一R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、Rⁿ、R^p、R^q及R^r獨立地係H或C₁-C₆烷基。在一些實施例中，R¹¹之每一雜環烷基或雜芳基包含1個、2個、3個、4個或5個選自由N、O及S組成之群之雜原子。在式(I)或其任一變化形式之一些實施例中，B係未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代之苯基。在一些實施例中，B係未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代之5員至6員雜環烷基。在其他實施例中，B係未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代之5員至6員雜芳基。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之一些實施例中，B係選自由以下組成之群：環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其各自經取代或未經取代。在一些實施例中，該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代；每一R¹¹獨立地選自由以下組成之群：雜環烷基、雜芳基、環烷基、芳基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基-OH、鹵基、氟烷基、-OR^b、-C(O)R^c、-C(O)OR^d、側氧基及-NR^eR^f，其中R¹¹之每一雜環烷基及雜芳基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₆烷基、-C(O)Rⁿ、-C(O)OR^p及-C(O)NR^qR^r；且每一R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、Rⁿ、R^p、R^q及R^r獨立地係H或C₁-C₆烷基。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之一些實施例中，B係選自由以下組成之群：C₁-C₄烷基、C₃-C₅環烷基、6員至10員芳基(例如，6員至9員芳基)、包含至少一個環N或O原子之4員至6員雜環烷基、包含至少一個環N原子之5員或6員單環雜芳基及包含至少一個環N原子之8員或9員二環雜芳基，其各自經取代或未經取代。在一些實施例中，該C₁-C₄烷基、該C₃-C₅環烷基、該6員至10員芳基(例如，6員至9員芳基)、該4員至6員雜環烷基、該5員或6員單環雜芳基或該8員或9員二環雜芳基未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代；每一R¹¹獨立地選自由以下組成之群：雜環烷基、雜芳基、環烷基、芳基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基-OH、鹵基、氟烷基、-OR^b、-C(O)R^c、-C(O)OR^d、側氧基及-NR^eR^f，其中R¹¹之每一雜環烷基及雜芳基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₆烷基、-C(O)Rⁿ、-C(O)OR^p及-C(O)NR^qR^r；且每一R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、Rⁿ、R^p、R^q及R^r獨立地係H或C₁-C₆烷基。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik) 之一些實施例中，B係選自由以下組成之群：甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、苯基、二氫茚基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、噻唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、嗒嗪基、嘧啶基、吡啶基、二氫茚基、吡咯并吡唑基及苯并咪唑基，其各自未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代；每一R¹¹獨立地選自由以下組成之群：雜環烷基、雜芳基、環烷基、芳基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基-OH、鹵基、氟烷基、-OR^b、-C(O)R^c、-C(O)OR^d、側氧基及-NR^eR^f，其中R¹¹之每一雜環烷基及雜芳基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₆烷基、-C(O)Rⁿ、-C(O)OR^p及-C(O)NR^qR^r；且每一R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、Rⁿ、R^p、R^q及R^r獨立地係H或C₁-C₆烷基。在一些實施例中，每一R¹¹獨立地選自由以下組成之群：甲基、乙基、異丙基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基、側氧基、-C(O)CH₃、-C(O)OtBu、-OCH₃、-OH、-NH₂、-Cl、氧雜環丁基、噁二唑基及氮雜環丁基，其中R¹¹之每一噁二唑基及氮雜環丁基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：乙基、-C(O)CH₃、-C(O)OtBu、-C(O)OCH₃、-C(O)NHCH₃、-C(O)NH₂及-OCH₃。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之一些實施例中，B係經-OR^b取代之C₁-C₆烷基，其中R^b係H或C₁-C₆烷基。在一些實施例中，B係視情況經-OR^b取代之C₁-C₆烷基，且Z係-O-或-N(R⁹)-。在一些實施例中，B係經-OH取代之C₁-C₆烷基。在一些實施例中，B係經-OH取代之C₁-C₆烷基，且Z係-O-。在一些實施例中，B係經-OH取代之C₁-C₆烷基，且Z係-N(R⁹)-。在一些實施例中，B係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基，其各自視情況經-OH取代。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik) 之一些實施例中，B係甲基、吡唑基、噁唑基、四唑基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基或吡啶基，其各自未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代；每一R¹¹獨立地選自由以下組成之群：雜環烷基、雜芳基、鹵基、烷基、烷基-OH、環烷基、氟烷基、-OR^b、-C(O)R^c、-C(O)OR^d、側氧基及-NR^eR^f；且每一R^b、R^c、R^d、R^e及R^f獨立地係H或C₁-C₆烷基。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之一些實施例中，B係吡唑基、噁唑基、四唑基、異噁唑基或吡啶基，其各自未經取代或經一或多個C₁-C₆烷基取代基取代。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之一些實施例中，B係選自由以下組成之群：

、

、

、

、

、

及

，其各自未經取代或經一或多個R¹¹取代基取代；每一R¹¹獨立地選自由以下組成之群：雜環烷基、雜芳基、鹵基、烷基、經-OH取代之烷基、環烷基、氟烷基、-OR^b、-C(O)R^c、-C(O)OR^d、側氧基及-NR^eR^f；且每一R^b、R^c、R^d、R^e及R^f獨立地係H或C₁-C₆烷基。在一些實施例中，B經一或多個R¹¹取代基取代，其中每一R¹¹獨立地選自由以下組成之群：雜環烷基；雜芳基；鹵基；未經取代之C₁-C₆烷基；未經取代之C₂-C₆烯基；經鹵基、-OH、-OC₁-C₆烷基、-C(O)OH或-C(O)OC₁-C₆烷基取代之C₁-C₆烷基；C₃-C₈環烷基；-OR^b；-C(O)R^c；-C(O)OR^d；側氧基；及-NR^eR^f，其中每一R^b、R^c、R^d、R^e及R^f獨立地係H或C₁-C₆烷基。

、

、

及

，其中每一R¹⁴獨立地選自由以下組成之群：氫、雜環烷基、雜芳基、環烷基、芳基、C₁-C₆烷基、經-OH取代之C₁-C₆烷基、鹵基、氟烷基、-OR^b、-C(O)R^c、-C(O)OR^d、側氧基及-NR^eR^f，其中每一雜環烷基及雜芳基未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：C₁-C₆烷基、-C(O)Rⁿ、-C(O)OR^p及-C(O)NR^qR^r；且每一R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、Rⁿ、R^p、R^q及R^r獨立地係H或C₁-C₆烷基。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之一些實施例中，B係H。在一些實施例中，B係甲基。在一些實施例中，B係CD₃。在一些實施例中，B係CF₂。在一些實施例中，B係苯基。在一些實施例中，B係未經取代或視情況經甲基、-C(O)CH₃、-C(O)OCH₃、-C(O)OC(CH₃)₃、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃或側氧基取代之氮雜環丁烷。在一些實施例中，B係經側氧基取代之苯并咪唑。在一些實施例中，B係環丁基。在一些實施例中，B係環戊基。在一些實施例中，B係環丙基。在一些實施例中，B係未經取代或視情況經甲氧基取代之乙基。在一些實施例中，B係經兩個甲基取代之咪唑。在一些實施例中，B係經噁二唑取代之二氫茚，其進一步經乙基取代。在一些實施例中，B係未經取代或視情況經甲氧基取代之異丁基。在一些實施例中，B係未經取代或視情況經OH取代之異丙基。在一些實施例中，B係經一或兩個甲基或異丙基取代之異噁唑。在一些實施例中，B係經甲基取代之異噁唑。在一些實施例中，B係未經取代或視情況經CF₂、環丙基、甲氧基、氧雜環丁烷或氮雜環丁烷取代之甲基，其中該氮雜環丁烷進一步經-C(O)CH₃、-C(O)OC(CH₃)₃、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃或-C(O)OCH₃取代。在一些實施例中，B係經環丙基取代之甲基或經甲基取代之環丙基。在一些實施例中，B係未經取代或視情況經-C(O)CH₃或-C(O)OC(CH₃)₃取代之嗎啉。在一些實施例中，B係經甲基取代之噁二唑。在一些實施例中，B係經一或兩個甲基或環丙基取代之噁唑。在一些實施例中，B係氧雜環丁烷。在一些實施例中，B係經甲基取代之六氫吡嗪。在一些實施例中， B係未經取代或視情況經一或多個選自甲基、側氧基、-C(O)CH₃及-C(O)OC(CH₃)₃之基團取代之六氫吡啶。在一些實施例中，B係未經取代或視情況經一或兩個甲基取代之吡嗪。在一些實施例中，B係未經取代或視情況經一或多個選自甲基、乙基及CF₃之基團取代之吡唑。在一些實施例中，B係經一或兩個甲基取代之吡唑。在一些實施例中，B係未經取代或視情況經甲基取代之嗒嗪。在一些實施例中，B係未經取代或視情況經胺基、羥基、-NH₂、-OH或一或多個甲基取代之吡啶。在一些實施例中，B係經甲基取代之吡啶。在一些實施例中，B係未經取代或視情況經甲基取代之嘧啶。在一些實施例中，B係未經取代或視情況經甲基、側氧基、-C(O)CH₃或-C(O)OC(CH₃)₃取代之吡咯啶。在一些實施例中，B係吡咯并吡唑。在一些實施例中，B係第三丁基。在一些實施例中，B係四氫呋喃。在一些實施例中，B係經甲基取代之四唑。在一些實施例中，B係未經取代或視情況經氯或甲基取代之噻唑。在一些實施例中，B係經一或多個選自甲基及乙基之基團取代之三唑。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)中之任一者之一些實施例中，A係包含至少一個環N原子之5員雜芳基，其中該5員雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹⁰取代基取代，且B係選自由以下組成之群：H、C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。在一些實施例中，A係未經取代或經取代之吡唑、噻唑、噁唑、四唑、三唑、異噁唑或噁二唑；Z係鍵結、-NR⁹-、-O-、-R^xO-或-OR^y-，其中R⁹係H、C₁-C₆烷基或環烷基，且R^x及R^y各自獨立地係C₁-C₆烷基；且B係C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。在一些實施例中，A係未經取代或經取代之吡唑、噻唑、噁唑、四唑、三唑、異噁唑或噁二唑，Z係鍵結、-NR⁹-、或-O-、-R^xO-或-OR^y-，其中R⁹係H、C₁-C₆烷基或環烷基，且R^x及R^y各自獨立地係C₁-C₆烷基；且B係未經取代或經取代之甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、苯基、二氫茚基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、噻唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、嗒嗪基、嘧啶基、吡啶基、二氫茚基、吡咯并吡唑基及苯并咪唑基。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)中之任一者之一些實施例中，A係選自吡唑、噻唑、噁唑、四唑、三唑、異噁唑及噁二唑，其各自未經取代或經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代：經取代或未經取代之C₁-C₆烷基、經取代或未經取代之C₂-C₆烯基、經取代或未經取代之C₂-C₆炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基及-C(O)OR^a，其中R^a係H或C₁-C₆烷基；Z係鍵結、-NH-、-NCH₃-、或-O-、-CH₃O-或-OCH₃-；且B係選自甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、苯基、二氫茚基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、噻唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、嗒嗪基、嘧啶基、吡啶基、二氫茚基、吡咯并吡唑基及苯并咪唑基，其各自未經取代或經一或多個選自以下之基團取代：雜環烷基、雜芳基、環烷基、芳基、C₁-C₆烷基、鹵基、氟烷基、-OR^b、-C(O)R^c、-C(O)OR^d、側氧基及-NR^eR^f，其中每一R^b、R^c、R^d、R^e及R^f獨立地係H或C₁-C₆烷基。在該等實施例中之一些中，A之該C₁-C₆烷基、該C₂-C₆烯基、該C₂-C₆炔基、該環烷基或該雜環烷基經一或多個選自以下之基團取代：鹵基、-OR^a、-OC(O)R^a、環烷基、雜環烷基，其中R^a係H或C₁-C₆烷基。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)中之任一者之一些實施例中，A係噁二唑，其視情況由經取代或未經取代之C₁-C₆烷基、經取代或未經取代之C₂-C₆烯基、經取代或未經取代之C₂-C₆炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基或-C(O)OR^a取代，其中R^a係H或C₁-C₆烷基；Z係鍵結、-NR⁹-、-O-、-R^xO-或-OR^y-，其中R⁹係H、C₁-C₆烷基或環烷基，且R^x及R^y各自獨立地係C₁-C₆烷基；且B係H、C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)中之任一者之一些實施例中，A係經C₁-C₆烷基取代之噁二唑，其視情況進一步經鹵基、-OR^a或-C(O)OR^a取代，其中R^a係H或C₁-C₆烷基；Z係鍵結、-NR⁹-或-O-，其中R⁹係H、C₁-C₆烷基或環烷基；且B係環丙基、環丁基、環戊基、苯基、二氫茚基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、噻唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、嗒嗪基、嘧啶基、吡啶基、二氫茚基、吡咯并吡唑基或苯并咪唑基，其各自未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。在一些實施例中，A係經C₁-C₆烷基取代之噁二唑，其視情況進一步經鹵基、-OR^a或-C(O)OR^a取代，其中R^a係H或C₁-C₆烷基；Z係鍵結、-NH-、-O-、-OCH₂-或-CH₂O-，其中R⁹係H、C₁-C₆烷基或環烷基；且B係H、C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。在一些實施例中，A係經甲基、-CD₃、-CF₂、乙基、異丙基、環丙基或環丁基取代之噁二唑；Z係鍵結、-NR⁹-、-O-、-OCH₂-或-CH₂O-，其中R⁹係H、C₁-C₆烷基或環烷基；且B係視情況經一或多個選自C₁-C₆烷基、環烷基、OR^b及-NR^eR^f之基團取代之芳基或雜芳基，其中R^b、R^e及R^f各自獨立地係H或C₁-C₆烷基。在一些實施例中，A係經甲基、-CD₃、-CF₂、乙基、異丙基、環丙基或環丁基取代之噁二唑；Z係鍵結、-NH-、-N(CH₃)-、-O-、-OCH₂-或-CH₂O-；且B係C₁-C₆烷基或環烷基，其各自未經取代或經鹵基取代。在一些實施例中，A係經甲基、-CD₃、-CF₂、乙基、-CH₂OCH₃、異丙基、環丙基或環丁基取代之噁二唑；Z係-O-、-OCH₂-或-CH₂O-；且B係C₁-C₆烷基、環烷基或雜環烷基，其中該C₁-C₆烷基未經取代或經鹵基取代。在一些實施例中，A係經甲基、-CD₃、-CF₂、乙基、異丙基、環丙基或環丁基取代之噁二唑；Z係鍵結、-NH-、-N(CH₃)-、-O-、-OCH₂-或-CH₂O-；且B係視情況經一或多個選自C₁-C₆烷基、環烷基、OR^b及-NR^eR^f之基團取代之芳基或雜芳基，其中R^b、R^e及R^f各自獨立地係H或C₁-C₆烷基。在一些實施例中，A係經甲基、-CD₃、-CF₂、乙基、異丙基、環丙基或環丁基取代之噁二唑；Z係鍵結、-NH-、-N(CH₃)-、-O-、-OCH₂-或-CH₂O-；且B係視情況經一或多個選自C₁-C₆烷基、C₁-C₆環烷基、OH及-NH₂之基團取代之芳基或雜芳基。在一些實施例中，A係經甲基、-CD₃、-CF₂、乙基、異丙基、環丙基或環丁基取代之噁二唑；Z係鍵結、-NH-、-N(CH₃)-、-O-、-OCH₂-或-CH₂O-；且B係視情況經一或多個選自C₁-C₆烷基、環烷基、OR^b及-NR^eR^f之基團取代之芳基或雜芳基，其中R^b、R^e及R^f各自獨立地係H或C₁-C₆烷基。在一些實施例中，A係經甲基、-CD₃、-CF₂、乙基、異丙基、環丙基或環丁基取代之噁二唑；Z係鍵結、-NH-、-N(CH₃)-、-O-、-OCH₂-或-CH₂O-；且B係甲基；CD₃；CF₂；苯基；未經取代或視情況經甲基、-C(O)CH₃、-C(O)OCH₃、-C(O)OC(CH₃)₃、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃或側氧基取代之氮雜環丁烷；經側氧基取代之苯并咪唑；環丁基；環戊基；環丙基；未經取代或視情況經甲氧基取代之乙基；經兩個甲基取代之咪唑；經噁二唑取代之二氫茚，其進一步經乙基取代；未經取代或視情況經甲氧基取代之異丁基；未經取代或視情況經OH取代之異丙基；經一或兩個甲基或異丙基取代之異噁唑；經甲基取代之異噁唑；未經取代或視情況經CF₂、環丙基、甲氧基、氧雜環丁烷或氮雜環丁烷取代之甲基，其中該氮雜環丁烷進一步經-C(O)CH₃、-C(O)OC(CH₃)₃、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃或-C(O)OCH₃取代；經環丙基取代之甲基或經甲基取代之環丙基；未經取代或視情況經-C(O)CH₃或-C(O)OC(CH₃)₃取代之嗎啉；經甲基取代之噁二唑；經一或兩個甲基或環丙基取代之噁唑；氧雜環丁烷；經甲基取代之六氫吡嗪；未經取代或視情況經一或多個選自甲基、側氧基、-C(O)CH₃及-C(O)OC(CH₃)₃之基團取代之六氫吡啶；未經取代或視情況經一或兩個甲基取代之吡嗪；未經取代或視情況經一或多個選自甲基、乙基及CF₃之基團取代之吡唑；經一或兩個甲基取代之吡唑；未經取代或視情況經甲基取代之嗒嗪；未經取代或視情況經胺基、羥基、-NH₂、-OH或一或多個甲基取代之吡啶；經甲基取代之吡啶；未經取代或視情況經甲基取代之嘧啶；未經取代或視情況經甲基、側氧基、-C(O)CH₃或-C(O)OC(CH₃)₃取代之吡咯啶；吡咯并吡唑；第三丁基；四氫呋喃；經甲基取代之四唑；未經取代或視情況經氯或甲基取代之噻唑；或經一或多個選自甲基及乙基之基團取代之三唑。

在一些實施例中，A係經甲基取代之噁二唑，其中該甲基視情況進一步經甲氧基、OH或-OC(O)CH₃取代；Z係鍵結、-NR⁹-或-O-，其中R⁹係H、C₁-C₆烷基或環烷基；且B係H、C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。在一些實施例中，A係經甲基取代之噁二唑；Z係鍵結、-NH-或-O-；且B係C₁-C₆烷基、環烷基、芳基及雜芳基，其中該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基各自未經取代或經一或多個選自如本文所定義之基團取代。在一些實施例中，A係經乙基取代之噁二唑，其中該乙基視情況進一步經甲氧基、OH或-OC(O)CH₃取代；Z係鍵結、-NH-或-O-，且B係H、C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B 之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。在一些實施例中，A係經乙基取代之噁二唑；Z係鍵結，且B係未經取代之5員至6員雜芳基或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代之5員至6員雜芳基。在一些實施例中，A係經-CF₂取代之噁二唑，Z係鍵結、-NH-或-O-，且B係H、C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。在一些實施例中，A係經-CF₂取代之噁二唑，Z係鍵結，且B係未經取代之5員至6員雜芳基或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代之5員至6員雜芳基。在一些實施例中，A係經異丙基取代之噁二唑，Z係鍵結、-NH-或-O-；且B係H、C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。在一些實施例中，A係經異丙基取代之噁二唑，Z係鍵結，且B係未經取代之5員至6員雜芳基或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代之5員至6員雜芳基。在一些實施例中，A係經環丙基取代之噁二唑，Z係鍵結、-NH-或-O-；且B係H、C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。在一些實施例中，A係經-C(O)OR^a取代之噁二唑，其中R^a係H或C₁-C₆烷基；Z係鍵結、-NH-或-O-；且B係H、C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。在一些實施例中，A係經氧雜環丁基取代之噁二唑；Z係鍵結、-NH-或-O-；且B係H、C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。在一些實施例中，A係經環丁基取代之噁二唑；Z係鍵結、-NH-或-O-；且B係H、C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。在一些實施例中，A係5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基、5-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基或5-異丙基-1,2,4-噁二唑-3-基；Z係鍵結，且B係經一或多個C₁-C₆烷基取代之5員至6員雜芳基。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)中之任一者之一些實施例中，A係視情況由經取代或未經取代之C₁-C₆烷基、經取代或未經取代之C₂-C₆烯基、經取代或未經取代之C₂-C₆炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基或-C(O)OR^a取代之噁唑，其中R^a係H或C₁-C₆烷基；Z係鍵結、-NR⁹-、-O-、-R^xO-或-OR^y-，其中R⁹係H、C₁-C₆烷基或環烷基，且R^x及R^y各自獨立地係C₁-C₆烷基；且B係H、C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)中之任一者之一些實施例中，A係視情況由經取代或未經取代之C₁-C₆烷基、經取代或未經取代之C₂-C₆烯基、經取代或未經取代之C₂-C₆炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基或-C(O)OR^a取代之噁唑，其中R^a係H或C₁-C₆烷基；Z係鍵結、-O-或-NH-；且B係環丙基、環丁基、環戊基、苯基、二氫茚基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、噻唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、嗒嗪基、嘧啶基、吡啶基、二氫茚基、吡咯并吡唑基或苯并咪唑基，其各自未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。在一些實施例中，A係經甲基、乙基、CF₂或異丙基取代之噁唑；Z係鍵結、 -NH-或-O-；且B係H、C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)中之任一者之一些實施例中，A係視情況由經取代或未經取代之C₁-C₆烷基、經取代或未經取代之C₂-C₆烯基、經取代或未經取代之C₂-C₆炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基或-C(O)OR^a取代之異噁唑，其中R^a係H或C₁-C₆烷基；Z係鍵結、-NR⁹-或-O-，其中R⁹係H、C₁-C₆烷基或環烷基；且B係H、C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)中之任一者之一些實施例中，A係視情況由經取代或未經取代之C₁-C₆烷基、經取代或未經取代之C₂-C₆烯基、經取代或未經取代之C₂-C₆炔基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基或-C(O)OR^a取代之異噁唑，其中R^a係H或C₁-C₆烷基；Z係鍵結、-O-或-NH-；且B係環丙基、環丁基、環戊基、苯基、二氫茚基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、噻唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、嗒嗪基、嘧啶基、吡啶基、二氫茚基、吡咯并吡唑基或苯并咪唑基，其各自未經取代或經一或多個C₁-C₆烷基取代。在一些實施例中，A係經甲基、乙基、CF₂或異丙基取代之異噁唑；Z係鍵結、-NH-、-N(CH₃)-、-O-、-OCH₂-或-CH₂O-；且B係H、C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。在一些實施例中，A係經甲基取代之四唑；Z係鍵結、-NH-、-N(CH₃)-、-O-、-OCH₂-或-CH₂O-；且B係H、C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)中之任一者之一些實施例中，A係經甲基取代之四唑；Z係鍵結、-NH-、-N(CH₃)-、-O-、-OCH₂-或-CH₂O-；且B係環丙基、環丁基、環戊基、苯基、二氫茚基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、噻唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、嗒嗪基、嘧啶基、吡啶基、二氫茚基、吡咯并吡唑基或苯并咪唑基，其各自未經取代或經一或多個C₁-C₆烷基取代。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)中之任一者之一些實施例中，A係包含至少一個環N原子之6員雜芳基，其中該6員雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹⁰取代基取代，且B係選自由以下組成之群：H、C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。在一些實施例中，A係未經取代或經取代之吡啶、吡嗪、嘧啶或嗒嗪；Z係鍵結、-NR⁹-、-O-、-R^xO-或-OR^y-，其中R⁹係H、C₁-C₆烷基或環烷基，且R^x及R^y各自獨立地係C₁-C₆烷基；且B係C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。在一些實施例中，A係未經取代或經取代之吡啶、吡嗪、嘧啶或嗒嗪；Z係鍵結、-NH-、-N(CH₃)-、-O-、-OCH₂-或-CH₂O-；且B係C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經以下取代：甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、苯基、二氫茚基、氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、嗎啉基、噻唑基、三唑基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、嗒嗪基、嘧啶基、吡啶基、二氫茚基、吡咯并吡唑基及苯并咪唑基。在一些實施例中，A係未經取代或經取代之吡啶、吡嗪、嘧啶或嗒嗪；Z係鍵結、-NH-、-N(CH₃)-、-O-、-OCH₂-或-CH₂O-；且B係甲基；CD₃；CF₂；苯基；未經取代或視情況經甲基、-C(O)CH₃、-C(O)OCH₃、-C(O)OC(CH₃)₃、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃或側氧基取代之氮雜環丁烷；經側氧基取代之苯并咪唑；環丁基；環戊基；環丙基；未經取代或視情況經甲氧基取代之乙基；經兩個甲基取代之咪唑；經噁二唑取代之二氫茚，其進一步經乙基取代；未經取代或視情況經甲氧基取代之異丁基；未經取代或視情況經OH取代之異丙基；經一或兩個甲基或異丙基取代之異噁唑；經甲基取代之異噁唑；未經取代或視情況經CF₂、環丙基、甲氧基、氧雜環丁烷或氮雜環丁烷取代之甲基，其中該氮雜環丁烷進一步經-C(O)CH₃、-C(O)OC(CH₃)₃、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃或-C(O)OCH₃取代；經環丙基取代之甲基或經甲基取代之環丙基；未經取代或視情況經-C(O)CH₃或-C(O)OC(CH₃)₃取代之嗎啉；經甲基取代之噁二唑；經一或兩個甲基或環丙基取代之噁唑；氧雜環丁烷；經甲基取代之六氫吡嗪；未經取代或視情況經一或多個選自甲基、側氧基、-C(O)CH₃及-C(O)OC(CH₃)₃之基團取代之六氫吡啶；未經取代或視情況經一或兩個甲基取代之吡嗪；未經取代或視情況經一或多個選自甲基、乙基及CF₃之基團取代之吡唑；經一或兩個甲基取代之吡唑；未經取代或視情況經甲基取代之嗒嗪；未經取代或視情況經胺基、羥基、-NH₂、-OH或一或多個甲基取代之吡啶；經甲基取代之吡啶；未經取代或視情況經甲基取代之嘧啶；未經取代或視情況經甲基、側氧基、-C(O)CH₃或-C(O)OC(CH₃)₃取代之吡咯啶；吡咯并吡唑；第三丁基；四氫呋喃；經甲基取代之四唑；未經取代或視情況經氯或甲基取代之噻唑；或經一或多個選自甲基及乙基之基團取代之三唑。

在一些實施例中，A係視情況經甲基取代之苯基；Z係鍵結、-NH-、-N(CH₃)-、-O-、-OCH₂-或-CH₂O-；且B係C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。在一些實施例中，A係視情況經一或兩個甲基取代之吡啶基；Z係鍵結、-NH-、-N(CH₃)-、-O-、-OCH₂-或-CH₂O-；且B係C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。在一些實施例中，A係視情況經甲基取代之嘧啶基；Z係鍵結、-NH-、-N(CH₃)-、-O-、-OCH₂-或-CH₂O-；且B係C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。在一些實施例中，A係視情況經甲基取代之嘧啶基；Z係鍵結、-NH-、-N(CH₃)-、-O-、-OCH₂-或-CH₂O-；且B係視情況經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代之芳基或雜芳基。在一些實施例中，A係視情況經甲基取代之嘧啶基；Z係鍵結、-NH-、-N(CH₃)-、-O-、-OCH₂-或-CH₂O；且B係視情況經一或多個選自由以下組成之群之取代基取代之芳基或雜芳基：C₁-C₆烷基、鹵基、-OR^b、-C(O)R^c、-C(O)OR^d、側氧基及-NR^eR^f，其中R^b、R^c、R^d、R^e及R^f獨立地係H或C₁-C₆烷基。在一些實施例中，A係未經取代或經甲基取代之嘧啶基；Z係鍵結、-NH-、-N(CH₃)-、-O-、-OCH₂-或-CH₂O；且B係經甲基取代之吡唑基。在一些實施例中，A係視情況經甲基取代之吡嗪基；Z係鍵結、-NH-、-N(CH₃)-、-O-、-OCH₂-或-CH₂O；且B係C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。在一些實施例中，A係視情況經甲基取代之嗒嗪基；Z係鍵結、-NH-、-N(CH₃)-、-O-、-OCH₂-或-CH₂O；且B係 C₁-C₆烷基、環烷基、芳基、雜環烷基及雜芳基，其中B之該C₁-C₆烷基、該環烷基、該芳基、該雜環烷基或該雜芳基未經取代或經一或多個如本文所定義之R¹¹取代基取代。

在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之一些實施例中，A係未經取代或經甲基取代之苯基；未經取代或經一或兩個甲基取代之吡啶；未經取代或經甲基取代之吡嗪；未經取代或經甲基取代之嘧啶；未經取代或經甲基取代之嗒嗪；未經取代或經甲基取代之吡唑；未經取代或經甲基取代之噻唑；未經取代或經甲基取代之噁唑；未經取代或經甲基取代之四唑；未經取代或經甲基取代之三唑；經甲基、乙基或CF₂取代之異噁唑；經甲基、乙基、CF₂、CD₃、環丙基、異丙基、環丁基、氧雜環丁烷或C(O)OCH₃取代之噁二唑，其各自視情況進一步經取代；經甲基取代之噁二唑，其中該甲基視情況進一步經甲氧基、OH或-OC(O)CH₃取代；經乙基取代之噁二唑，其中該乙基視情況進一步經甲氧基、OH或-OC(O)CH₃取代；經異丙基取代之噁二唑，其中該異丙基視情況進一步經OH或-OC(O)CH₃取代；經甲基、乙基、CD₃、CF₂或環丙基取代之噁二唑；或經乙基或CF₂取代之噁二唑，Z係鍵結、-NH-、-N(CH₃)-、-O-、-OCH₂-或-CH₂O-，且B係H；甲基；CD₃；CF₂；苯基；未經取代或視情況經甲基、-C(O)CH₃、-C(O)OCH₃、-C(O)OC(CH₃)₃、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃或側氧基取代之氮雜環丁烷；經側氧基取代之苯并咪唑；環丁基；環戊基；環丙基；未經取代或視情況經甲氧基取代之乙基；經兩個甲基取代之咪唑；經噁二唑取代之二氫茚，其進一步經乙基取代；未經取代或視情況經甲氧基取代之異丁基；未經取代或視情況經OH取代之異丙基；經一或兩個甲基或異丙基取代之異噁唑；經甲基取代之異噁唑；未經取代或視情況經CF₂、環丙基、甲氧基、氧雜環丁烷或氮雜環丁烷取代之甲基，其中該氮雜環丁烷進一步經-C(O)CH₃、-C(O)OC(CH₃)₃、-C(O)NH₂、-C(O)NHCH₃或-C(O)OCH₃取代；經環丙基取代之甲基或經甲基取代之環丙基；未經取代或視情況經-C(O)CH₃或-C(O)OC(CH₃)₃取代之嗎啉；經甲基取代之噁二唑；經一或兩個甲基或環丙基取代之噁唑；氧雜環丁烷；經甲基取代之六氫吡嗪；未經取代或視情況經一或多個選自甲基、側氧基、-C(O)CH₃及-C(O)OC(CH₃)₃之基團取代之六氫吡啶；未經取代或視情況經一或兩個甲基取代之吡嗪；未經取代或視情況經一或多個選自甲基、乙基及CF₃之基團取代之吡唑；經一或兩個甲基取代之吡唑；未經取代或視情況經甲基取代之嗒嗪；未經取代或視情況經胺基、羥基、-NH₂、-OH或一或多個甲基取代之吡啶；經甲基取代之吡啶；未經取代或視情況經甲基取代之嘧啶；未經取代或視情況經甲基、側氧基、-C(O)CH₃或-C(O)OC(CH₃)₃取代之吡咯啶；吡咯并吡唑；第三丁基；四氫呋喃；經甲基取代之四唑；未經取代或視情況經氯或甲基取代之噻唑；或經一或多個選自甲基及乙基之基團取代之三唑。

在一些實施例中，本文提供表1中所述之化合物及其鹽。

在一些變化形式中，本文所述之任何化合物(諸如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或其任一變化形式)或表1化合物可氘化(例如，氫原子由氘原子置換)。在該等變化形式中之一些中，化合物在單一位點經氘化。在其他變化形式中，化合物在多個位點經氘化。氘化化合物可以與相應非氘化化合物之製備類似之方式自氘化起始材料來製備。亦可使用此項技術中已知之其他方法用氘原子置換氫原子。

本文所給出之任一式(諸如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik))意欲表示具有由結構式所繪示結構之化合物以及某些變化形式或形式。特定而言，本文所給出任一式之化合物可具有不對稱中心，且因此以不同鏡像異構或非鏡像異構形式存在。通式化合物之所有光學異構物及立體異構物以及其任何比率之混合物均視為在該式之範圍內。因此，本文所給出之任一式意欲表示外消旋物、一或多種鏡像異構形式、一或多種非鏡像異構形式、一或多種阻轉異構形式及其任何比率之混合物。當表1化合物以具體立體化學組態繪示時，本文亦提供該化合物之任何替代立體化學組態，以及該化合物之立體異構物之任何比率之混合物。舉例而言，當表1化合物具有呈「S」立體化學組態之立體中心時，本文亦提供其中該立體中心呈「R」立體化學組態之該化合物之鏡像異構物。同樣，當表1化合物具有呈「R」組態之立體中心時，本文亦提供呈「S」立體化學組態之化合物之鏡像異構物。亦提供具有「S」及「R」立體化學組態二者之化合物之混合物。另外，若表1化合物具有兩個或更多個立體中心，則亦提供該化合物之任一鏡像異構物或非鏡像異構物。舉例而言，若表1化合物含有分別具有「R」及「R」立體化學組態之第一立體中心及第二立體中心，則亦提供第一及第二立體中心分別具有「S」及「S」立體化學組態、分別具有「S」及「R」立體化學組態及分別具有「R」及「S」立體化學組態之化合物之立體異構物。若表1化合物含有分別具有「S」及「S」立體化學組態之第一立體中心及第二立體中心，則亦提供第一及第二立體中心分別具有「R」及「R」立體化學組態、分別具有「S」及「R」立體化學組態及分別具有「R」及「S」立體化學組態之化合物之立體異構物。若表1化合物含有分別具有「S」及「R」立體化學組態之第一立體中心及第二立體中心，則亦提供第一及第二立體中心分別具有「R」及「S」立體化學組態、分別具有「R」及「R」立體化學組態及分別具有「S」及「S」立體化學組態之化合物之立體異構物。類似地，若表1化合物含有分別具有「R」及「S」立體化學組態之第一立體中心及第二立體中心，則亦提供第一及第二立體中心分別具有「S」及「R」立體化學組態、分別具有「R」及「R」立體化學組態及分別具有「S」及「S」立體化學組態之化合物之立體異構物。此外，某些結構可作為幾何異構物(亦即，順式及反式異構物)、作為互變異構物或作為阻轉異構物存在。另外，本文所給出之任一式意欲亦指此等化合物之水合物、溶劑合物及非晶形及多晶形形式中之任一者及其混合物，即使此等形式並未明確地列示。在一些實施例中，溶劑為水且溶劑合物為水合物。

本文所詳述化合物(包括中間體及最終化合物)之代表性實例繪示於本文表格及別處中。應理解，在一態樣中，該等化合物中之任一者可用於本文所詳述方法中，包括可分離且向個體(individual或subject)投與之中間體化合物(若適用)。

如熟習此項技術者所充分理解，即使並未繪示鹽，本文所繪示之化合物亦可作為鹽存在，且應理解本文所提供之組合物及方法囊括本文所繪示化合物之所有鹽及溶劑合物，以及化合物之非鹽及非溶劑合物形式。在一些實施例中，本文所提供化合物之鹽係醫藥學上可接受之鹽。

在一個變化形式中，本文化合物係經製備用於向個體(individual或subject)投與之合成化合物。在另一變化形式中，提供含有呈實質上純形式之化合物之組合物。在另一變化形式中，提供包含本文所詳述化合物及醫藥學上可接受之載劑之醫藥組合物。在另一變化形式中，提供投與化合物之方法。純化形式、醫藥組合物及投與化合物之方法適用於本文所詳述之任一化合物或其形式。

本文所提供之G₁、G₂、G₃、Z、A、B、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R^x、R^y、R^z、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、Rⁿ、R^p、R^q及R^r之任一變化形式或實施例可與G₁、G₂、G₃、Z、A、B、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R^x、R^y、R^z、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、Rⁱ、R^j、Rⁿ、R^p、R^q及R^r之每一其他變化形式或實施例組合，如同個別且明確地闡述每一組合一般。

熟習此項技術者自以下詳細說明將明瞭其他實施例。

如本文所用，當任何變數在化學式中出現一次以上時，其每次出現時之定義均獨立於其在其他每種情況下出現時之定義。

式(I)包括其所有子式。舉例而言，式(I)包括式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)及(Ik)之化合物。

本文(包括表1)中所提供之化合物名稱係由ChemBioDraw Professional 15.0.0.106提供。熟習此項技術者應理解，可使用各種公認之命名系統及符號來命名或鑑別化合物。舉例而言，可利用常見名稱、系統或非系統名稱來命名或鑑別化合物。化學領域中公認之命名系統及符號包括(例如)化學摘要服務社(Chemical Abstract Service，CAS)、ChemBioDraw Ultra及國際純化學與應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry，IUPAC)。

組合物

亦提供組合物(諸如醫藥組合物)，其包括本文所揭示及/或所闡述之化合物及一或多種其他醫用劑、醫藥劑、佐劑、載劑、賦形劑及諸如此類。適宜醫用劑及醫藥劑包括本文所闡述之彼等劑。在一些實施例中，醫藥組合物包括醫藥學上可接受之賦形劑或佐劑及至少一種如本文所述之化學實體。醫藥學上可接受之賦形劑之實例包括(但不限於)甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖及碳酸鎂。在一些實施例中，提供組合物(諸如醫藥組合物)，其含有一或多種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，提供醫藥學上可接受之組合物，其包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些態樣中，組合物可含有可用於製備本文所述化合物之合成中間體。本文所述之組合物可含有任何其他適宜活性劑或非活性劑。

本文所述之任何組合物可係無菌的或含有無菌組分。滅菌可藉由此項技術中已知之方法來達成。本文所述之任何組合物可含有一或多種實質上純之化合物或結合物。

亦提供包裝醫藥組合物，其包含如本文所述之醫藥組合物及使用該組合物治療患有本文所述疾病或病狀之患者之說明書。

使用方法

本文之化合物及醫藥組合物可用於治療或預防個體(individual或subject)之疾病或病狀。

不受限於理論，據信本文所揭示之化合物及醫藥組合物藉由抑制肌凝蛋白起作用。此抑制潛在地減少與肌動蛋白絲相互作用之獨立肌凝蛋白頭之數量，從而降低收縮量。降低心肌收縮對於治療其中過度收縮係問題之心臟病可係重要的。在一些實施例中，提供治療或預防個體(individual或subject)之心臟病之方法，其包括向有需要之個體(individual或subject)投與式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，提供治療或預防有需要之個體的心臟病之方法，其包括向該個體投與治療有效量之至少一種如本文所述之化學實體。在一些實施例中，提供治療有需要之個體的心臟病之方法，其包括向該個體投與治療有效量之至少一種如本文所述之化學實體。在一些實施例中，提供治療有需要之個體的已確立或診斷出之心臟病之方法，其包括向該個體投與治療有效量之至少一種如本文所述之化學實體。在一些實施例中，提供預防有需要之個體的心臟病之方法，其包括向該個體投與治療有效量之至少一種如本文所述之化學實體。

本文亦提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療個體心臟病之藥劑。在一些態樣中，提供如本文所述之化合物或組合物，其用於藉由療法治療人類或動物體之方法中。在一些實施例中，本文提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於藉由療法治療人類或動物體之方法中。在一些實施例中，本文提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療或預防心臟病。在一些實施例中，本文提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療心臟病。在一些實施例中，本文提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療已確立或診斷出之心臟病。在其他實施例中，本文提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於預防心臟病。在一些實施例中，本文提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療與HCM相關之疾病或病狀。在一些實施例中，本文提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik) 之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療與繼發性左心室壁增厚相關之疾病或病狀。在一些實施例中，本文提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於改善與心臟病相關之症狀。在其他實施例中，本文提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於降低與心臟病相關之症狀之風險。在其他實施例中，本文提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療與以下相關之疾病或病狀：小左心室腔、腔閉塞、高動力性左心室收縮、血液流出左心室阻塞、心臟肥大、心搏出量小、左心室鬆弛受損、高左心室充盈壓、心肌缺血或心臟纖維化。在某些實施例中，本文提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療與小左心室腔及腔閉塞、高動力性左心室收縮、心肌缺血或心臟纖維化相關之疾病或病狀。在一些實施例中，本文提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療肌肉營養不良症。在一些實施例中，本文提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療肝醣貯積病。在其他實施例中，本文提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於調節心肌節，諸如抑制心肌節。在其他實施例中，本文提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於增強心肌凝蛋白。

在一些實施例中，個體係哺乳動物。在一些實施例中，個體係小鼠、大鼠、狗、貓、豬、綿羊、馬、牛或人類。在一些實施例中，個體係人類。在一些實施例中，個體患有已確立或診斷出之心臟病。在一些實施例中，個體患有已確立或診斷出之肥厚性心肌病變(HCM)。在一些實施例中，個體處於發生心臟病之風險。在一些實施例中，個體具有增加心臟病風險之突變。在一些實施例中，個體具有增加肥厚性心肌病變(HCM)風險之突變。在一些實施例中，突變係肌節突變。在一些實施例中，突變係以下中之突變：肌凝蛋白重鏈β(MHC-β)、心肌肌鈣蛋白T(cTnT)、原肌凝蛋白α-1鏈(TPM1)、心臟型肌凝蛋白結合蛋白C(MYBPC3)、心肌鈣蛋白I(cTnI)、肌凝蛋白必需輕鏈(ELC)、肌聯蛋白(TTN)、肌凝蛋白調控性輕鏈2心室/心肌同種型(MLC-2)、心肌α肌動蛋白、肌肉LIM蛋白(MLP)或蛋白激酶AMP活化之非催化性次單元γ2(PRKAG2)。在一些實施例中，突變係MHC-β中之突變。在一些實施例中，個體患有無確認遺傳病因之已確立或診斷出之肥厚性心肌病變。

在一些實施例中，個體具有進行性症狀之高風險。在一些實施例中，個體具有心房震顫、心室快速性心律不整、中風及/或猝死之高風險。在一些實施例中，個體具有降低之運動能力。在一些實施例中，降低之運動能力係與年齡匹配之對照群體相比。在一些實施例中，個體適於手術介入或經皮消融術以治療心臟病。

在一些實施例中，心臟病係肥厚性心肌病變(HCM)。在一些實施例中，心臟病係阻塞性HCM。在一些實施例中，心臟病係非阻塞性HCM。在一些實施例中，HCM與肌節突變相關。在一些實施例中，HCM與非肌節突變相關。在一些實施例中，心臟病係由肌節及/或非肌節突變引起之阻塞性或非阻塞性HCM。在一些實施例中，肌節突變係以下中之突變：肌凝蛋白重鏈β(MHC-β)、心肌肌鈣蛋白T(cTnT)、原肌凝蛋白α-1鏈(TPM1)、心臟型肌凝蛋白結合蛋白C(MYBPC3)、心肌鈣蛋白I(cTnI)、肌凝蛋白必需輕鏈(ELC)、肌聯蛋白(TTN)、肌凝蛋白調控性輕鏈2心室/心肌同種型(MLC-2)、心肌α肌動蛋白或肌肉LIM蛋白(MLP)。在一些實施例中，肌節突變係MHC-β中之突變。在一些實施例中，非肌節突變係蛋白激酶AMP活化之非催化性次單元γ2(PRKAG2)中之突變。

在一些實施例中，本文提供治療與HCM相關之疾病或病狀之方法，其包括向有需要之個體(individual或subject)投與式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該疾病或病狀係法布瑞氏病、達農病、粒線體心肌病變或努南症候群。

本文亦提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療與HCM相關之疾病或病狀之藥劑。

在一些實施例中，心臟病係射血分數保留型心臟衰竭(HFpEF)。在一些實施例中，心臟病係舒張功能障礙。在一些實施例中，心臟病係心肌病變。在一些實施例中，心臟病係原發性或繼發性限制型心肌病變。在一些實施例中，心臟病係由冠狀動脈疾病引起之病狀或症狀。在一些實施例中，心臟病係心肌梗塞或心絞痛。在一些實施例中，心臟病係左心室流出道阻塞。在一些實施例中，心臟病係高血壓性心臟病。在一些實施例中，心臟病係先天性心臟病。在一些實施例中，心臟病係心臟缺血及/或冠狀動脈性心臟病。在一些實施例中，心臟病係糖尿病性心臟病。在其他實施例中，心臟病係鬱血性心臟衰竭。在一些實施例中，心臟病係右心衰竭。在其他實施例中，心臟病係心腎症候群。在一些實施例中，心臟病係浸潤性心肌病變。在一些實施例中，心臟病係由於衰老所致心臟衰老或舒張功能障礙之病狀或與其有關之病狀。在一些實施例中，心臟病係左心室肥大及/或左心室向心性重塑之病狀或與其有關之病狀。

在一些實施例中，提供治療個體(individual或subject)之與繼發性左心室壁增厚相關之疾病或病狀之方法，其包括向有需要之個體(individual或subject)投與式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該疾病係高血壓、心臟瓣膜疾病(主動脈瓣狹窄、二尖瓣逆流)、代謝症候群(糖尿病、肥胖症)、末期腎病、硬皮症、睡眠呼吸中止、類澱粉變性、法布瑞氏病、弗里德賴希共濟失調、達農病、努南症候群或龐貝氏病。

本文亦提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療與繼發性左心室壁增厚相關之疾病或病狀之藥劑。

在一些實施例中，提供改善個體之與心臟病相關之症狀之方法，其包括向有需要之個體(individual或subject)投與式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該症狀係選自以下中之一或多者：心臟彈性差或降低、舒張期左心室鬆弛差或降低、左心房壓異常(例如，異常高之左心房壓)、陣發性或永久性心房震顫、左心房及肺毛細血管楔壓增加、左心室舒張壓增加、暈厥、舒張期期間之心室鬆弛、心室纖維化、左心室肥大、左心室質量、左心室壁厚度增加、左心室中腔阻塞、二尖瓣收縮期前向運動增加、左心室流出道阻塞、胸痛、運動性呼吸困難、先兆暈厥、運動能力異常及疲勞。

在一些實施例中，提供降低個體之與心臟病相關之症狀風險之方法，其包括向有需要之個體(individual或subject)投與式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該症狀係選自以下中之一或多者：心臟性猝死、心臟彈性差或降低、舒張期左心室鬆弛差或降低、左心房壓異常(例如，異常高之左心房壓)、陣發性或永久性心房震顫、左心房及肺毛細血管楔壓增加、左心室舒張壓增加、暈厥、舒張期期間之心室鬆弛、心室纖維化、左心室肥大、左心室質量、左心室壁厚度增加、左心室中腔阻塞、二尖瓣收縮期前向運動增加、左心室流出道阻塞、胸痛、運動性呼吸困難、先兆暈厥、運動能力異常及疲勞。

在一些實施例中，提供治療個體(individual或subject)之與小左心室腔、腔閉塞、高動力性左心室收縮、血液流出左心室阻塞、心臟肥大、心搏出量小、左心室鬆弛受損、高左心室充盈壓、心肌缺血或心臟纖維化相關之疾病或病狀之方法，其包括向有需要之個體(individual或subject)投與式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，提供治療個體(individual或subject)之與小左心室腔及腔閉塞、高動力性左心室收縮、心肌缺血或心臟纖維化相關之疾病或病狀之方法，其包括向有需要之個體(individual或subject)投與式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

本文亦提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療與小左心室腔及腔閉塞、高動力性左心室收縮、心肌缺血或心臟纖維化相關之疾病或病狀之藥劑。

在一些實施例中，提供治療個體(individual或subject)之肌肉營養不良症(例如，杜興氏肌肉營養不良症)之方法，其包括向有需要之個體(individual或subject)投與式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文亦提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療肌肉營養不良症(例如，杜興氏肌肉營養不良症)之藥劑。

在一些實施例中，提供治療個體(individual或subject)之肝醣貯積病之方法，其包括向有需要之個體(individual或subject)投與式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本文亦提供式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療肝醣貯積病之藥劑。

亦提供用於調節個體(individual或subject)心肌節之方法，該方法包括向有需要之個體(individual或subject)投與治療有效量之至少一種如本文所述之化學實體。在一些實施例中，提供抑制心肌節之方法，其包括使心肌節與至少一種如本文所述之化學實體(諸如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽)接觸。另外，本文提供至少一種如本文所述之化學實體(諸如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之用途，其用於製造用於抑制個體(individual或subject)之心肌節之藥劑。

亦提供用於增強個體(individual或subject)心肌凝蛋白之方法，該方法包括向有需要之個體(individual或subject)投與治療有效量之至少一種如本文所述之化學實體(諸如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽)。另外，本文提供至少一種如本文所述之化學實體(諸如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)或(Ik)之化合物或表1化合物或其醫藥學上可接受之鹽)之用途，其用於製造用於增強個體(individual或subject)之心肌凝蛋白之藥劑。

在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括監測治療之有效性。指標之實例包括(但不限於)以下中之一或多者之改善：紐約心臟學會(New York Heart Association，NYHA)功能分類、運動能力、心臟彈性、舒張期左心室鬆弛、左心房壓、陣發性或永久性心房震顫、左心房及肺毛細血管楔壓、左心室舒張壓、暈厥、舒張期期間之心室鬆弛、心室纖維化、左心室肥大、左心室質量、左心室壁厚度、左心室中腔阻塞二尖瓣收縮期前向運動、左心室流出道阻塞、胸痛、運動性呼吸困難、先兆暈厥、運動能力異常及疲勞。該等指標可藉由此項技術中已知之技術來監測，包括自我報告；ECG，包括行動式ECG；超音波心動描記術；心臟MRI；CT；生檢；心肺運動測試(CPET)；及活動記錄檢查。

在一些實施例中，化合物降低心肌細胞之收縮率。在一些實施例中，化合物將心肌細胞之收縮率降低大於40%，諸如大於45%、50%、60%、70%、80%或90%。在一些實施例中，化合物將心肌細胞之收縮率降低40%-90%，諸如40%-80%、40-70%、50%-90%、50%-80%或50%-70%。在一些實施例中，化合物並不顯著改變心肌細胞中之鈣瞬變。在一些實施例中，化合物降低心肌細胞中之ATP酶活性。量測收縮率、ATP酶活性及鈣瞬變之方法為此項技術中所已知，例如藉由鈣標記、電生理記錄及顯微成像。在一些實施例中，化合物並不顯著抑制或誘導細胞色素P450(CYP)蛋白質。

在一些實施例中，在治療之前，個體之左心室壁較正常厚。在一些實施例中，在治療之前，個體之左心室壁厚度大於15mm，諸如大於18mm、20mm、22mm、25mm或30mm。在一些實施例中，在治療後，左心室壁厚度降低大於5%，諸如大於8%、10%、12%、15%、20%或30%。左心室壁厚度可藉由此項技術中已知之方法來量測，諸如藉由超音波心動描記術、CT掃描或心臟MRI。

在一些實施例中，個體在治療之前具有異常心臟纖維化。在一些實施例中，在治療後，異常心臟纖維化降低大於5%，諸如大於8%、10%、12%、 15%、20%或30%。心臟纖維化可藉由此項技術中已知之方法來量測，諸如藉由生檢或心臟MRI。

在一些實施例中，個體在治療之前具有降低之運動能力。在一些實施例中，在治療後，個體之運動能力增加大於5%，諸如大於8%、10%、12%、15%、20%或30%。在一些實施例中，藉由心肺運動測試(CPET)來量測運動能力。CPET量測氧消耗(最大VO₂)之變化。量測CPET及最大VO₂之方法為此項技術中所熟知(Malhotra等人，JACC：Heart Failure,2016,4(8)：607-616；Guazzi等人，J Amer College Cardiol,2017,70(13)：1618-1636；Rowin等人，JACC：Cariovasc Imaging,2017,10(11)：1374-1386)。在一些實施例中，在治療後，最大VO₂改善超過1mL/kg/m²，諸如超過1.2mL/kg/m²、1.4mL/kg/m²、1.5mL/kg/m²、1.7mL/kg/m²、2mL/kg/m²、2.2mL/kg/m²、2.5mL/kg/m²、3mL/kg/m²、3.2mL/kg/m²或3.5mL/kg/m²。

在一些實施例中，在治療之前，個體之紐約心臟學會(NYHA)功能分類為II、III或IV。在一些實施例中，在治療之前，個體之紐約心臟學會(NYHA)功能分類為III或IV。在一些實施例中，在治療之前，個體之紐約心臟學會(NYHA)功能分類為IV。在一些實施例中，在治療後，個體保持相同之NYHA功能類別或具有降低之NYHA功能類別。

在一些實施例中，在治療後，最大VO₂改善超過1mL/kg/m²，諸如超過1.2mL/kg/m²、1.4mL/kg/m²、1.5mL/kg/m²、1.7mL/kg/m²或2mL/kg/m²，且個體具有降低之NYHA功能類別。在一些實施例中，在治療後，最大VO₂改善超過2.5mL/kg/m²、3mL/kg/m²、3.2mL/kg/m²或3.5mL/kg/m²，且個體保持相同之NYHA功能類別或具有降低之NYHA功能類別。

在一些實施例中，在治療後，個體之日常功能及/或活動量得以改善。可(例如)藉由日誌或活動記錄檢查(諸如FitBit或FitBit樣監測器)來量測改善之日常功能及/或活動量。

在一些實施例中，個體在治療後具有以下中之一或多者：呼吸短促減少、胸痛減少、心律不整負擔(諸如心房震顫及心室性心律不整)減少、心臟衰竭發病率降低及心室流出阻塞減少。

劑量

本文所揭示及/或所闡述之化合物及組合物係以治療有效劑量投與，例如足以提供對疾病狀態治療之劑量。雖然尚未對本文所述化學實體之人類劑量水準進行最佳化，但通常日劑量係在約0.01mg/kg體重至100mg/kg體重範圍內；在一些實施例中，在約0.05mg/kg體重至10.0mg/kg體重範圍內，且在一些實施例中，在約0.10mg/kg體重至1.4mg/kg體重範圍內。因此，對於向70kg人投與，在一些實施例中，劑量範圍將為約0.7mg/天至7000mg/天；在一些實施例中，為約3.5mg/天至700.0mg/天，且在一些實施例中，為約7mg/天至100.0mg/天。所投與化學實體之量將取決於(例如)所治療之個體及疾病狀態、病痛之嚴重程度、投與方式及時間表以及開方醫師之判斷。舉例而言，各自取決於化合物藥物動力學，用於經口投與之例示性劑量範圍為約5mg/天至約500mg/天，且例示性靜脈內投與劑量為約5mg/天至約500mg/天。

日劑量係一天中所投與之總量。可以以下方式投與日劑量(但不限於此)：每天、每隔一天、每週、每2週、每月或以不同間隔。在一些實施例中，日劑量之投與時段範圍為1天至個體一生。在一些實施例中，每天一次投與日劑量。在一些實施例中，日劑量係以多個分開劑量來投與，諸如以2個、3個或4個分開劑量。在一些實施例中，日劑量係以2個分開劑量來投與。

本文所揭示及/或所闡述化合物及組合物之投與可經由任何接受之治療劑投與模式，包括(但不限於)經口、舌下、皮下、非經腸、靜脈內、鼻內、局部、經皮、腹膜內、肌內、肺內、經陰道、經直腸或眼內投與。在一些實施例中，該化合物或組合物係以經口或靜脈內方式投與。在一些實施例中，本文所揭示及/或所闡述之化合物或組合物係以經口方式投與。

醫藥學上可接受之組合物包括固體、半固體、液體及氣溶膠劑型，諸如錠劑、膠囊、粉末、液體、懸浮液、栓劑及氣溶膠形式。本文所揭示及/或所闡述之化合物亦可以持續或受控釋放劑型(例如，受控/持續釋放丸劑、積存注射、滲透幫浦或經皮(包括電轉運)貼劑形式)投與，以用於以預定速率延長、定時及/或脈衝投與。在一些實施例中，組合物係以適於單一投與精確劑量之單位劑型提供。

本文所揭示及/或所闡述之化合物可單獨投與或與一或多種習用醫藥載劑或賦形劑(例如，甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石粉、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、蔗糖、碳酸鎂)組合投與。若期望，則醫藥組合物亦可含有少量無毒輔助性物質，諸如潤濕劑、乳化劑、增溶劑、pH緩衝劑及諸如此類(例如，乙酸鈉、檸檬酸鈉、環糊精衍生物、去水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯)。通常，端視於預期投與模式，醫藥組合物將含有約0.005重量%至95重量%或約0.5重量%至50重量%之本文所揭示及/或所闡述之化合物。熟習此項技術者已知或將明瞭製備此等劑型之實際方法；例如，參見Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania。

在一些實施例中，組合物將採取丸劑或錠劑之形式，且因此組合物可含有本文所揭示及/或所闡述之化合物以及以下中之一或多者：稀釋劑(例如，乳糖、蔗糖、磷酸二鈣)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂)及/或黏合劑(例如，澱粉、阿拉伯樹膠、聚乙烯基吡咯啶、明膠、纖維素、纖維素衍生物)。其他固體劑型包括囊封於明膠膠囊中之粉末、粒劑(marume)、溶液或懸浮液(例如，於碳酸丙二酯、植物油或甘油三酯中)。

醫藥學上可投與之液體組合物可(例如)藉由將本文所揭示及/或所闡述之化合物及視情況存在之醫藥添加劑於載劑(例如，水、鹽水、水性右旋糖、甘油、二醇、乙醇或諸如此類)中溶解、分散或懸浮等以形成溶液或懸浮液來製備。可注射物可作為液體溶液或懸浮液、作為乳液以習用形式，或以適於在注射之前溶解或懸浮於液體中之固體形式來製備。此等非經腸組合物中所含化合物之百分比取決於(例如)化合物之物理性質、化合物之活性及個體之需要。然而，可採用0.01%至10%之溶液中活性成分百分比，且若組合物係固體，則可更高，其隨後將稀釋至另一濃度。在一些實施例中，組合物將在溶液中包含約0.2%至2%之本文所揭示及/或所闡述之化合物。

本文所揭示及/或所闡述化合物之醫藥組合物單獨或與惰性載劑(諸如乳糖)組合亦可作為用於霧化器之氣溶膠或溶液向呼吸道投與，或作為極微細粉末用於吹入。在此一情形下，醫藥組合物之顆粒直徑可小於50微米，或在一些實施例中，小於10微米。

另外，醫藥組合物可包括本文所揭示及/或所闡述之化合物及一或多種其他醫用劑、醫藥劑、佐劑及諸如此類。適宜醫用劑及醫藥劑包括本文所闡述之彼等劑。

套組

亦提供含有本文所提供之任一化合物或醫藥組合物之製品及套組。該製品可包含具有標籤之容器。適宜容器包括(例如)瓶、小瓶及試管。容器可自多種材料(諸如玻璃或塑膠)形成。容器可容納本文所提供之醫藥組合物。容器上之標籤可指示醫藥組合物用於預防、治療或抑制本文所述之病狀，且亦可指示活體內或活體外使用之說明書。

在一態樣中，本文提供含有本文所述化合物或組合物以及使用說明書之套組。該等套組可含有用於治療有需要之個體(individual或subject)的心臟病之說明書。套組可另外含有可用於投與化合物或組合物之任何材料或器材，諸如小瓶、注射器或IV袋。套組亦可含有無菌包裝。

組合

本文所闡述及/或所揭示之化合物及組合物可單獨投與或與可用於治療上文所提及之病症、疾病或病狀之其他療法及/或治療劑組合投與。

本文所闡述及/或所揭示之化合物及組合物可與一或多種其他療法組合以治療心臟病(諸如HCM或HFpEF)。在一些實施例中，該一或多種療法包括藉由下調心臟之神經激素刺激來阻滯心臟衰竭進展且試圖防止心臟重塑之療法(例如，ACE抑制劑、血管收縮肽受體阻斷劑(ARB)、β-阻斷劑、醛固酮受體拮抗劑或神經肽鏈內切酶抑制劑)。在一些實施例中，該一或多種療法包括藉由刺激心臟收縮性來改善心臟功能之療法(例如，正性肌力劑，諸如β-腎上腺素性促效劑杜丁胺(dobutamine)或磷酸二酯酶抑制劑甲氰吡酮(milrinone))。在其他實施例中，該一或多種療法包括降低心臟前負荷(例如，利尿劑，諸如呋塞米(furosemide))或後負荷(任一類別之血管舒張劑，包括(但不限於)鈣通道阻斷劑、磷酸二酯酶抑制劑、內皮素受體拮抗劑、腎素抑制劑或平滑肌肌凝蛋白調節劑)之療法。

本文所闡述及/或所揭示之化合物及組合物可與一或多種其他療法組合以治療HCM或HFpEF。在一些實施例中，化合物及組合物可與β-阻斷劑、維拉帕米(verapamil)及/或丙吡胺(disopyramide)組合。

一般合成方法

現將藉由參考下文之其一般製備之說明性合成方案及隨後之具體實例來闡述式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)及(Ik)之化合物。熟習此項技術者應認識到，為獲得本文中之各種化合物，可適當地選擇起始材料，使得最終期望之取代基若適當將在經保護或不經保護之情形下在整個反應方案中攜帶以產生期望產物。或者，可需要或期望在最終期望取代基之位置採用適宜基團，該適宜基團可在整個反應方案中攜帶且若適當經期望取代基置換。另外，熟習此項技術者應認識到，保護基團可用於保護某些官能基(胺基、羧基或側鏈基團)免受反應條件，且此等基團在適當時在標準條件下去除。除非另有指定，否則變數係如上文關於式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)及(Ik)所定義。

倘若期望獲得化合物之特定鏡像異構物，則此可使用用於分離或拆分鏡像異構物之任何適宜習用程序自相應鏡像異構物混合物來完成。因此，舉例而言，非鏡像異構衍生物可藉由使鏡像異構物混合物(例如外消旋物)與適當手性化合物反應來產生。接著，可藉由任何便捷手段(例如藉由結晶)來分離非鏡像異構物，且回收期望鏡像異構物。在另一拆分製程中，可使用手性高效液相層析分離外消旋物。或者，若期望，則可在所述製程中之一者中藉由使用適當手性中間體來獲得特定鏡像異構物。

倘若期望獲得化合物之特定異構物或以其他方式純化反應產物，則亦可針對中間體或終產物使用層析、再結晶及其他習用分離程序。

製備本文所述化合物之一般方法繪示於下文之例示方法中。本文所提供方案中之可變基團係如針對式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)及(Ik)或其任一變化形式所定義。本文所述之其他化合物可藉由類似方法來製備。

在一些實施例中，本文所提供之化合物可根據方案A來合成。

方案A

其中G₁、G₂、G₃、R¹、R²、R³、R¹¹、Z及B係如針對式(I)或本文所詳述之其任一變化形式所定義，LG係脫離基且PG係保護基團。

在一些實施例中，本文所提供之化合物可根據方案B來合成。

方案B

其中G₁、G₂、G₃、R¹、R²、R³、R¹¹、Z及B係如針對式(I)或本文所詳述之其任一變化形式所定義，且LG係脫離基。

在一些實施例中，本文所提供之化合物可根據方案C來合成。

在一些實施例中，本文所提供之化合物可根據方案D來合成。

在一些實施例中，本文所提供之化合物可根據方案E1、E2、E3及E4中之任一者來合成。

方案E2

在一些實施例中，本文所提供之化合物可根據方案F1、F2及F3中之任一者來合成。

方案F1

其中G₁、G₂、G₃、R¹、R²、R³、R¹¹、Z及B係如針對式(I)或本文所詳述之其任一變化形式所定義，且PG係保護基團。

在一些實施例中，本文所提供之化合物可根據方案G來合成。

方案G

在一些實施例中，本文所提供之化合物可根據方案H來合成。

其中G₁、G₂、G₃、R¹、R²、R³、Z、A及B係如針對式(I)或本文所詳述之其任一變化形式所定義，且LG係脫離基。

在一些實施例中，本文所提供之化合物可根據方案I來合成。

在一些實施例中，本文所提供之化合物可根據方案J來合成。

其中G₁、G₂、G₃、R¹、R²、R³、Z、B及R¹¹係如針對式(I)或本文所詳述之其任一變化形式所定義。

在一些實施例中，本文所提供之化合物可根據方案K來合成。

方案K

其中Z、B及R¹¹係如針對式(I)或本文所詳述之其任一變化形式所定義。

在一些實施例中，本文所提供之化合物可根據方案L1及L2來合成。

方案L2

在一些實施例中，本文所提供之化合物可根據方案M來合成。

其中G₁、G₃、R¹、R²、R³、Z、B及R¹¹係如針對式(I)或本文所詳述之其任一變化形式所定義。

在一些實施例中，本文所提供之化合物可根據方案N1及N2來合成。

方案N1

其中G₃、R²、R³、Z及B係如針對式(I)或本文所詳述之其任一變化形式所定義，X係鹵素，且PG係保護基團。

在一些實施例中，本文所提供之化合物可根據方案O來合成。

方案O

其中G₁、G₂、G₃、R¹、R²、R³、A及B係如針對式(I)或本文所詳述之其任一變化形式所定義，PG係保護基團，y係HO-、HN(R⁹)-或HOR^y-，且Y係-O-、-N(R⁹)-或-OR^y-。

下文實例部分中提供具體非限制性實例。

實例

提供以下實例以說明(但不限制)本文所提供之組合物、用途及方法。使用上文所闡述之一般方法來製備化合物。

在整篇實例中使用以下縮寫：TEA(三甲胺)、DCM(二氯甲烷)、(Boc)₂O(二碳酸二-第三丁基酯)、EA(乙酸乙酯)、PE(石油醚)、DMF(N,N-二甲基甲醯胺)、DIEA(N-乙基-N-異丙基丙-2-胺)、HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)、HOAt(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)、HOBt(羥基苯并三唑)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺)、MeOH(甲醇)、EtOH(乙醇)、iPrOH(丙-2-醇)、ACN(乙腈)、TFA(三氟乙酸)、DPPA(疊氮磷酸二苯酯)、DBU(1,8-二氮雜二環(5.4.0)十一-7-烯)、THF(四氫呋喃)、PPh₃(三苯基磷烷)、SM(起始材料)、Hex(己烷)、NCS(N-氯琥珀醯亞胺)、r.t.(室溫)、DCE(二氯乙烷)、FA(甲酸)、CHCl₃(氯仿)、BnBr(苄基溴)、HCl(鹽酸)、equiv(當量)及DSC(碳酸雙(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯)。

實例1 化合物17之合成 1. 中間體1-2之合成：

向4-溴-1H-吡唑(50g,340mmol,1.0當量)於氫氧化鈉(3.7N,555mL)中之溶液添加(胺基氧基)磺酸(116g,1.0mol,3.0當量)。將混合物攪拌30min且用DCM(500mL)萃取。將有機層用鹽水(200mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，且傾倒至DCM(400mL)及水(200mL)中。在0℃下向所得溶液添加NaIO₄(147g,685mmol,2.0當量)。將混合物攪拌隔夜，用DCM(500mL)稀釋，用鹽水(200mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到25g呈棕色油狀物之5-溴-1,2,3-三嗪。

2. 中間體1-3之合成：

向5-溴-1,2,3-三嗪(25g,156mmol,1.0當量)於CHCl₃(500mL)中之溶液添加1-(環戊-1-烯-1-基)吡咯啶(25.8g,188mmol,1.1當量)。將混合物在45℃下攪拌1h，用DCM(500mL)稀釋，用鹽水(300mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,10/90)進行純化，獲得11g(36%)呈棕色固體之3-溴-5H,6H,7H-環戊二烯并[b]吡啶。

3. 中間體1-4之合成：

向3-溴-5H,6H,7H-環戊二烯并[b]吡啶(11.9g,60.0mmol,1.0當量)於DCE(120mL)中之溶液添加m-CPBA(20.7g,120mmol,2.0當量)。將混合物在70℃下攪拌隔夜，冷卻至室溫，用DCM(200mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(200mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(MeOH/DCM,10/90)進行純化，得到12g(93%)呈灰白色固體之3-溴-5H,6H,7H-環戊二烯并[b]吡啶-1-鎓-1-醇鹽。

4. 中間體1-5之合成：

將3-溴-5H,6H,7H-環戊二烯并[b]吡啶-1-鎓-1-醇鹽(12.2g,57.0mmol,1.0當量)於乙酸酐(30mL)中之溶液在110℃下攪拌3h，冷卻至室溫，在減壓下濃縮，且傾倒至NaOH溶液(1N,30mL)及MeOH(30mL)中。將混合物在室溫下攪拌隔夜，用EA(300mL)稀釋，用鹽水(100mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,50/50)進行純化，得到5.7g(47%)呈棕色固體之3-溴-5H,6H,7H-環戊二烯并[b]吡啶-7-醇。

5. 中間體1-6之合成：

在氮氣下向3-溴-5H,6H,7H-環戊二烯并[b]吡啶-7-醇(5.8g,27.1mmol,1.0當量)於THF(100mL)中之溶液添加2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(4.4g,29.9mmol,1.1當量)、PPh₃(8.9g,34.0mmol,1.25當量)及DBAD(7.52g,32.7 mmol,1.21當量)。將混合物攪拌3h，用EA(300mL)稀釋，用鹽水(100mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,10/90)進行純化，得到7.3g(79%)呈棕色固體之2-[3-溴-5H,6H,7H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮。

6. 中間體1-7之合成：

向2-[3-溴-5H,6H,7H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基]-2,3-二氫-1H-異吲哚-1,3-二酮(7.6g,22.2mmol,1.0當量)於乙醇(80mL)中之溶液添加水合肼(4.4g,88.7mmol,4.0當量)。將混合物在80℃下攪拌2h，冷卻至室溫，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(MeOH/DCM,15/85)進行純化，得到1.5g(32%)呈棕色固體之3-溴-5H,6H,7H-環戊二烯并[b]吡啶-7-胺。

7. 中間體1-8之合成：

向冷卻至0℃之3-溴-5H,6H,7H-環戊二烯并[b]吡啶-7-胺(480mg,2.3mmol,1.0當量)於DCM(10mL)中之溶液添加苯甲醯氯(317mg,2.3mmol,1.0當量)及TEA(114mg,1.1mmol,0.05當量)。將混合物攪拌30min，用EA(100mL)稀釋，用鹽水(30mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,30/70)進行純化，得到240mg(34%)呈白色固體之N-[3-溴 -5H,6H,7H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基]苯甲醯胺。

8. 中間體1-9之合成：

在氮氣下向N-[3-溴-5H,6H,7H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基]苯甲醯胺(230mg,0.7mmol,1.0當量)於二噁烷(6mL)及水(6mL)之混合物中之溶液添加FeK₄(CN)₆.3H₂O(376mg,1.2當量)、第2代Xphos(112mg,0.2當量)、X-phos(72mg,0.2當量)及KOAc(214mg,2.2mmol,3.0當量)。將混合物在90℃下攪拌隔夜，冷卻至室溫，用EA(50mL)稀釋，用鹽水(20mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,30/70)進行純化，得到100mg(52%)呈灰白色固體之N-[3-氰基-5H,6H,7H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基]苯甲醯胺。

9. 中間體1-10之合成：

向N-[3-氰基-5H,6H,7H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基]苯甲醯胺(100mg,0.38mmol,1.00當量)於MeOH(8mL)中之溶液添加鹽酸羥胺(79mg,1.15mmol,3.0當量)及碳酸氫鈉(128mg,1.5mmol,4.0當量)。將混合物在80℃下攪拌2h且在減壓下濃縮，得到110mg呈灰白色固體之N-[3-(N-羥基甲脒基)-5H,6H,7H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基]苯甲醯胺。

10. 化合物17之合成：

向N-[3-(N-羥基甲脒基)-5H,6H,7H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基]苯甲醯胺(100mg,0.34mmol,1.0當量)於二噁烷(8mL)中之溶液添加丙酸丙醯基酯(0.8mL)。將混合物在90℃下攪拌2h，且在減壓下濃縮。將混合物再溶解於甲苯(3mL)中且在150℃下加熱2h。接著使混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC利用以下條件進行純化：(2號-分析型HPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5μm,19*150mm；移動相，水(0.05% NH₃H₂O)及ACN(在8min內24.0% ACN直至54.0% ACN)；偵測器，UV 220nm。此產生5.9mg(5%)呈白色固體之N-(3-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基)苯甲醯胺(化合物17)。LRMS(ES)m/z 335(M+H)。¹H-NMR：(CDCl₃,ppm)：8.93(m,1H),8.85(m,1H),8.19(m,1H),7.86(m,2H),7.46(m,3H),5.55(m,1H),3.01(m,4H),2.53(m,1H),2.02(m,1H),1.31(m,3H)。

以下化合物係藉由與針對化合物17所述之方法類似之方法來製備：

實例2 化合物42之合成

向N-[3-(N-羥基甲脒基)-5H,6H,7H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基]苯甲醯胺(80mg,0.27mmol,1.0當量)於二噁烷(6mL)中之溶液添加(1,1-二甲氧基乙基)二甲胺(144mg,1.08mmol,4.0當量)。將混合物在90℃下攪拌2h，在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC利用以下條件進行純化：(管柱，X-Bridge,C18,Shield RP,19*150mm 5μm；移動相，具有0.05% NH₃H₂O之水及ACN(在8min內20.0% ACN直至48.0% ACN)；偵測器，UV 210/254nm。此純化得到7.6mg(9%)呈白色固體之N-(3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基)苯甲醯胺(化合物42)。LRMS(ES)m/z 321(M+H)。¹H-NMR：(300MHz，甲醇-d ₄,ppm)δ 9.02-8.95(m,1H),8.33-8.26(m,1H),7.92-7.82(m,2H),7.57-7.45(m,1H),7.44(dd,J=8.3,6.5Hz,2H),5.62(t,J=8.5Hz,1H),3.22-2.93(m,2H),2.82-2.64(m,1H),2.65(s,3H),2.11(dq,J=12.8,9.0Hz,1H)。

實例3 化合物94之合成

向N-[3-(N-羥基甲脒基)-5H,6H,7H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基]苯甲醯胺(60mg,0.2mmol,1.0當量)於二噁烷(5mL)中之溶液添加2,2-二氟乙酸2,2-二氟乙醯基酯(53mg,0.3mmol,1.5當量)。將混合物在60℃下攪拌2h，在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC利用以下條件進行純化：(管柱，X-Bridge,C18,Shield RP,19*150mm 5μm；移動相，具有0.05% NH₃H₂O之水及ACN(在8min內27.0% ACN直至57.0% ACN)；偵測器，UV 210/254nm。此純化得到7.5mg(10%)呈白色固體之N-(3-(5-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基)苯甲醯胺(化合物94)。LRMS(ES)mz/ 357；¹H-NMR：(300MHz，甲醇-d ₄,ppm)δ 9.09-9.01(m,1H),8.37(dt,J=2.0,1.0Hz,1H),7.93-7.82(m,2H),7.58-7.35(m,3H),5.63(t,J=8.5Hz,1H),3.25-2.95(m,3H),2.74(dtd,J=12.9,8.1,2.9Hz,1H),2.13(dq,J=12.8,9.1Hz,1H)。

實例4 化合物62之合成 1. 中間體4-2之合成：

向5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(200mg,0.93mmol,1.00當量)於DMF(10mL)中之溶液添加DSC(432mg,1.69mmol,1.82當量)。在室溫下攪拌2h且在60℃下攪拌4h後，用EA(60mL)稀釋所得溶液。將混合物用水(30mL)洗滌兩次且用鹽水(30mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到260mg呈黃色固體之N-[5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯。此黃色固體不經進一步純化即用於下一步驟中。LRMS(ES)m/z 357(M+H)。

2. 化合物62之合成：

向N-[5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸 2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯(60mg,0.17mmol,1.00當量)於ACN(5mL)中之溶液添加吡啶-3-胺(40mg,0.43mmol,2.52當量)及TEA(100mg,0.99mmol,5.87當量)。將混合物在80℃下攪拌4h，在真空下濃縮，且藉由製備型HPLC利用以下條件進行純化：(2號-分析型HPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5μm,19*150mm；移動相，水(0.05% NH₃.H₂O)及ACN(在8min內20.0% ACN直至50.0% ACN)；偵測器，UV 254nm。此產生10mg(18%)呈白色固體之1-(5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-3-(吡啶-3-基)脲(化合物62)。LRMS(ES)m/z 336(M+H)。¹H-NMR：(400MHz,DMSO-d ₆,ppm)δ 8.64(s,1H),8.56(s,1H),8.13(d,J=4.6Hz,1H),7.93(ddd,J=8.4,2.7,1.5Hz,1H),7.89-7.81(m,2H),7.44(d,J=7.8Hz,1H),7.27(dd,J=8.4,4.6Hz,1H),6.78(d,J=8.1Hz,1H),5.24(q,J=8.0Hz,1H),2.99(dd,J=8.1,5.1Hz,1H),2.88(q,J=8.0Hz,1H),2.64(s,3H),2.49(m,1H),1.92-1.77(m,1H)。

以下化合物係藉由與針對化合物62所述之方法類似之方法來製備：

實例5 化合物100之合成 1. 中間體5-2之合成：

在0℃下經1h之時段向(1R)-5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-胺鹽酸鹽(44.4g,178.8mmol,1當量)於DCM(330mL)中之溶液逐滴添加TEA(39.8g,393.3mmol,2.2當量)及於DCM(120mL)中之(Boc)₂O(42.9g,196.3mmol,1.1當量)之溶液。將混合物在室溫下攪拌3h。添加水(500mL)，且將混合物用DCM(500mL)萃取兩次。將合併之有機層用NH₄Cl水溶液(500mL)洗滌兩次且用鹽水(500mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得57.4g(92%)呈白色固體之N-[(1R)-5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。

2. 中間體5-3之合成：

在氮氣下向N-[(1R)-5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(57.4g,184mmol,1.0當量)於二噁烷(285mL)及水(285mL)之混合物中之溶液添加乙酸鉀(36.0g,367mmol,2.0當量)、K₄Fe(CN)₆.3H₂O(31.1g,73.5mmol,0.4當量)、XPhos(1.3g,2.8mmol,0.015當量)及第2代XPhos前觸媒(2.2g,2.8mmol,0.015當量)。將混合物在100℃下攪拌2h，冷卻至室溫，且過濾以去除固體。將水層用EA(500ml)萃取兩次。使合併之有機層經Na₂SO₄乾燥，在減壓下濃縮且與乙酸乙酯及己烷之混合物(300mL,1/10)一起研磨，獲得42g(88%)呈淺黃色固體之N-[(1R)-5-氰基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。LRMS(ES)m/z 203(M+H-56)。

3. 中間體5-4之合成：

向N-[(1R)-5-氰基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(42.2g,163.4mmol,1當量)於乙醇(420mL)中之溶液添加羥胺鹽酸鹽(22.7g,326.7mmol,2.0當量)及TEA(33.1g,326.7mmol,2.0當量)。將混合物在50℃下攪拌4h，在減壓下濃縮，溶解於EA(1L)中，用水洗滌，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮，獲得54.6g(98%)呈灰白色固體之N-[(1R)-5-(N-羥基甲脒基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。LRMS(ES)m/z 292(M+H)。

4. 中間體5-5之合成：

向N-[(1R)-5-(N-羥基甲脒基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(54.6g,187.4mmol,1當量)於二噁烷(500mL)中之溶液添加2,2-二氟乙酸2,2-二氟乙醯基酯(34,2g,196.8mmol,1.05當量)。將混合物在50℃下攪拌1h且在100℃下攪拌2h。接著使溶液冷卻至室溫且傾倒至水(500mL)中。將水層用EA(500mL)萃取兩次。將合併之有機層用鹽水(1L)洗滌，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮，獲得53.2g(73%)呈白色固體之N-[(1R)-5-[5-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。LRMS(ES)m/z 295(M+H-56)。

5. 中間體5-6之合成：

向N-[(1R)-5-[5-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(53.2g,151.4mmol,1當量)於DCM(375mL)中之溶液添加HCl(4M於二噁烷中，125mL,4.1mol,27.2當量)。將混合物在室溫下攪拌3h且用乙酸乙酯(300mL)稀釋。收集沈澱物且在高真空下乾燥，獲得44g(94%)呈灰白色固體之(1R)-5-[5-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氫-1H-茚-1-胺鹽酸鹽。LRMS(ES)m/z 235(M+H-17)。

6. 化合物100之合成：

向2-甲基-1,3-噁唑-5-甲酸(10.0g,78.3mmol,1.0當量)於DMF(220mL)中之溶液添加HOAt(16.0g,117.4mmol,1.5當量)、EDCI(22.5g,117.4mmol,1.5當量)及DIEA(40.5g,313.1mmol,4.0當量)。將混合物攪拌15min且添加(1R)-5-[5-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氫-1H-茚-1-胺鹽酸鹽(22.6g,78.3mmol,1.05當量)。使混合物繼續攪拌隔夜。添加冰水(700mL)，且將混合物再攪拌1h。收集沈澱物，溶解於EA(500mL)中，經Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。使殘餘物與EA及PE之混合物(700mL,1/20)一起研磨，獲得26g淺棕色固體。將此批次與使用相同程序製得之另一批次(自24.33mmol胺獲得7.5g)合併。將合併之產物溶解於DCM及MeOH之混合物(500mL,10/1)中，濃縮至約100mL體積且用己烷(1L)稀釋。收集沈澱物且乾燥，獲得32.8g呈灰白色固體之 (R)-N-(5-(5-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-甲基噁唑-5-甲醯胺(化合物100)。LRMS(ES)m/z 361(M+H)。¹H-NMR：(400MHz，氯仿-d,ppm)δ 8.03(s,1H),8.02-7.97(m,1H),7.66(s,1H),7.49(d,J=7.9Hz,1H),6.88(t,J=52.2Hz,1H),6.42(d,J=8.7Hz,1H),5.74(q,J=8.0Hz,1H),3.14(ddd,J=16.2,8.9,3.6Hz,1H),3.02(dt,J=16.4,8.3Hz,1H),2.76(dtd,J=13.0,7.9,3.6Hz,1H),2.53(s,3H),2.01(dq,J=13.0,8.5Hz,1H)。

以下化合物係藉由與針對化合物100所述之方法類似之方法來製備：

實例6 化合物107之合成 1. 中間體6-2之合成：

向1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(205mg,1.6mmol,1.0當量)於DMF(6mL)中之溶液添加DIEA(630mg,3.00當量)及HATU(928mg,2.44mmol,1.50當量)。將混合物攪拌15min且添加5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(350mg,1.63mmol,1.00當量)。接著將混合物攪拌隔夜，用EA(100mL)稀釋，用鹽水(100mL)洗滌三次，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,1/3)進行純化，獲得390mg(74%)呈白色固體之1-甲基-N-[5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3- 二氫-1H-茚-1-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺。LRMS(ES)m/z 324(M+H)。

2. 化合物107之合成：

藉由手性製備型HPLC利用以下條件來純化外消旋混合物(390mg)。(製備型HPLC-009)：管柱，Chiralpak ID-2,2*25cm,5μm；移動相，己烷及乙醇(保持25.0%乙醇20min)；偵測器，UV 220/254nm。此分離得到114.5mg(29%)呈白色固體之(R)-1-甲基-N-(5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(化合物107)。LRMS(ES)m/z 324(M+H)。¹H-NMR：(DMSO,400MHz,ppm)：δ 8.84-8.82(1H,d,J=8.0),7.89-7.86(2H,m),7.45-7.38(2H,m),6.92(1H,s),5.60-5.53(1H,dd,J=8.4,16.8),4.11(3H,s),3.10-3.04(1H,m),2.97-2.89(1H,m),2.65(3H,s),2.50(1H,m),2.07-1.97(1H,m)

實例7 化合物108之合成 1. 中間體7-2之合成：

向3-溴-5H,6H,7H-環戊二烯并[b]吡啶-7-胺(480mg,2.25mmol,1.0當量)於DMF(10mL)中之溶液添加2-甲基吡啶-4-甲酸(620mg,4.5mmol,2.0當量)、HATU(1.3g,3.4mmol,1.5當量)及DIEA(876mg,6.8mmol,3.0當量)。將混合物攪拌2h，用EA(100mL)稀釋，用鹽水(30mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,70/30)進行純化，得到460mg(61%)呈棕色固體之N-[3-溴-5H,6H,7H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基]-2-甲基吡啶-4-甲醯胺。

2. 中間體7-3之合成：

在氮氣下向N-[3-溴-5H,6H,7H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基]-2-甲基吡啶-4-甲醯胺(450mg,1.4mmol,1.0當量)於二噁烷(5mL)中之溶液添加K₄Fe(CN)₆.3H₂O(586mg,1.4mmol,1.0當量)、X-phos(67mg,0.14mmol,0.1當量)、第2代Xphos(105mg,0.14mmol,0.1當量)、KOAc(266mg,2.7mmol,2.0當量)及水(5mL)。將混合物在80℃下攪拌6h，冷卻至室溫，用EA(100mL)稀釋，用鹽水(30mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,99/1)進行純化，得到40mg(11%)呈棕色固體之N-[3-氰基-5H,6H,7H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基]-2-甲基吡啶-4-甲醯胺。

3. 中間體7-4之合成：

向N-[3-氰基-5H,6H,7H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基]-2-甲基吡啶-4-甲醯胺(40mg,0.14mmol,1.0當量)於MeOH(6mL)中之溶液添加羥胺鹽酸鹽(20mg,0.3mmol,2.0當量)及碳酸氫鈉(36mg,0.4mmol,3.0當量)。將混合物在80℃下攪拌5h，冷卻至室溫且在減壓下濃縮，得到50mg呈白色固體之N-[3-(N-羥基甲脒基)-5H,6H,7H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基]-2-甲基吡啶-4-甲醯胺。

4. 化合物108之合成：

向N-[3-(N-羥基甲脒基)-5H,6H,7H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基]-2-甲基吡啶-4-甲醯胺(45mg,0.14mmol,1.0當量)於二噁烷(5mL)中之溶液添加丙酸丙醯基酯(56mg,0.4mmol,3.0當量)。將混合物在90℃下攪拌2h，冷卻至室溫且在減壓下濃縮。接著添加二甲苯(5mL)，且將混合物加熱至150℃持續2h，冷卻至室溫，在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC利用以下條件進行純化：(管柱，X-Bridge,C18,Shield RP,19*150mm 5μm；移動相，具有0.05% NH₃H₂O之水及ACN(在8min內20.0% ACN直至40.0% ACN，在5min內直至100.0% ACN，在1min內下降至0% ACN)；偵測器，UV 210/254nm。此純化得到12.3mg(24%)呈白色固體之N-(3-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-6,7-二氫-5H-環戊二烯并[b]吡啶-7-基)-2-甲基異菸鹼醯胺(化合物108)。LRMS(ES)m/z 350(M+H)。¹H-NMR：(300MHz,DMSO-d₆,ppm)：δ 9.09(d,J=8.4Hz,1H),8.94(d,J=1.9Hz,1H),8.55(dd,J=5.2,0.8Hz,1H),8.21(d,J=1.9Hz,1H),7.68-7.60(m,1H),7.56(dd,J=5.1,1.6Hz,1H),5.54(q,J=8.5Hz,1H),3.14-2.98(m,2H),3.02-2.84(m,2H),2.62-2.48(m,1H),2.49(s,3H),2.01(dq,J=12.6,9.0Hz,1H),1.31(t,J=7.6Hz,3H)。

實例8 化合物122之合成 1. 中間體8-2之合成：

向1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(592mg,479mmol,1.0當量)於DME(10mL)中之溶液添加DIEA(1.8g,13.9mmol,3.0當量)及HATU(2.7g,7.1mmol,1.5當量)。將混合物攪拌15min且添加6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-胺(1g,4.7mmol,1.0當量)。接著將混合物攪拌隔夜，用EA(200mL)稀釋，用鹽水(200mL)洗滌三次，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,1/1)進行純化，獲得1.3g(86%)呈灰白色固體之N-(6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺。

2. 中間體8-3之合成：

向N-(6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(1.4g,4.4mmol,1.0當量)於DMF(10mL)中之溶液添加CuCN(587mg,6.6mmol,1.5當量)。將混合物在160℃下攪拌2天，用EA(200mL)稀釋，用鹽水(200mL)洗滌三次，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,1/2)進行純化，獲得530mg(45%)呈灰白色固體之N-(6-氰基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺。

3. 中間體8-4之合成：

向N-(6-氰基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺 (530mg,2.0mmol,1.0當量)於MeOH(8mL)中之溶液添加碳酸氫鈉(250mg,1.5當量)及鹽酸羥胺(164mg,2.4mmol,1.2當量)。將混合物在60℃下加熱2h且在減壓下濃縮，獲得580mg呈淺黃色固體之N-[6-(N-羥基甲脒基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺。此淺黃色固體不經進一步純化即用於下一步驟。

4. 中間體8-5之合成：

向N-[6-(N-羥基甲脒基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(190mg,0.6mmol,1.0當量)於二噁烷(5mL)中之溶液添加(1,1-二甲氧基乙基)二甲胺(168mg,1.3mmol,2.0當量)。將混合物在80℃下攪拌2h，在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC使用以下條件進行純化：(2號-分析型HPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5μm,19*150mm；移動相，水(0.05% NH₃.H₂O)及ACN(在8min內25.0% ACN直至45.0% ACN)；偵測器，UV 220nm。此純化提供133mg呈白色固體之1-甲基-N-[6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺。LRMS(ES)m/z 326(M+H)。¹H-NMR：(CD₃OD,400MHz,ppm)：δ 7.67-7.65(1H,d,J=8.0),7.54-7.45(3H,m),6.82(1H,m),5.89-5.85(1H,m),4.86-4.84(1H,m),4.51-4.48(1H,dd,J=5.2,9.6),4.17(3H,s),2.66(3H,s)

5. 化合物122之合成：

藉由手性製備型HPLC利用以下條件來純化外消旋混合物(95mg)：(製備型HPLC-004)：管柱，CHIRAL ART Cellulose-SB,2*25cm,5μm；移動相，己烷及乙醇(在9min內保持50.0%乙醇)；偵測器，UV 254/220nm。此純化產生28.3mg(30%)呈白色固體之(S)-1-甲基-N-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(化合物122)。LRMS(ES)m/z 326(M+H)。¹H-NMR：(CD₃OD,300MHz,ppm)：δ7.62-7.59(1H,dd,J=1.2,7.8),7.49-7.40(3H,m),6.77-6.76(1H,d,J=2.1),5.84-5.79(1H,dd,J=4.8,8.7),4.80-4.77(1H,m),4.47-4.42(1H,dd,J=4.8,9.9),4.11(3H,s),2.61(3H,s)

以下化合物係藉由與針對化合物122所述之方法類似之方法來製備：

實例9 化合物124之合成 1. 中間體9-2之合成：

向1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(592mg,4.7mmol,1.0當量)於DMF(10mL)中之溶液添加DIEA(1.8g,13.9mmol,3.0當量)及HATU(2.7g,7.1mmol,1.5當量)。將混合物攪拌15min且接著添加6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-胺(1g,4.7mmol,1.0當量)。接著將混合物攪拌隔夜，用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用鹽水(200mL)洗滌三次，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,1/1)進行純化，獲得1.3g(86%)呈灰白色固體之N-(6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺。

2. 中間體9-3之合成：

3. 中間體9-4之合成：

向N-(6-氰基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(530mg,2.0mmol,1.0當量)於MeOH(8mL)中之溶液添加碳酸氫鈉(250mg,1.5當量)及鹽酸羥胺(164mg,2.4mmol,1.2當量)。將混合物在60℃下加熱2h且在減壓下濃縮，獲得580mg呈淺黃色固體之N-[6-(N-羥基甲脒基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺。此淺黃色固體不經進一步純化即用於下一步驟。

4. 中間體9-5之合成：

向N-[6-(N-羥基甲脒基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(190mg,0.6mmol,1.0當量)於二噁烷(5mL)中之溶液逐滴添加2,2-二氟乙酸2,2-二氟乙醯基酯(220mg,1.3mmol,2.0當量)。在80℃下攪拌2h後，將所得混合物在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC利用以下條件進行純化：(2號-分析型HPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5μm,19*150mm；移動相，水(0.05% NH₃H₂O)及ACN(在8min內33.0% ACN直至55.0% ACN)；偵測器，UV 220nm。此純化提供130mg呈白色固體之N-[6-[5-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺。LRMS(ES)m/z 362(M+H)。

5. 化合物124之合成：

藉由手性製備型HPLC使用以下條件純化外消旋混合物(85mg)：(製備型HPLC-004)：管柱，CHIRAL ART Cellulose-SB,2*25cm,5μm；移動相，己烷及乙醇(在8min內保持35.0%乙醇)；偵測器，UV 254/220nm。此純化提供26.8mg(32%)呈白色固體之(S)-N-(6-(5-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(化合物124)。LRMS(ES)m/z 362(M+H)。¹H-NMR：(CD₃OD,300MHz,ppm)：δ 7.70-7.67(1H,dd,J=1.5,7.8),7.54-7.50(2H,m),7.41-7.40(1H,m),7.34-7.00(1H,t,J=51.9),6.77-6.76(1H,d,J= 2.1),5.86-5.81(1H,dd,J=5.1,9),4.86-4.79(1H,m),4.49-4.44(1H,dd,J=5.1,9.9),4.11(3H,s)。

實例10 化合物139之合成 1. 中間體10-2之合成：

向5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(100g,474mmol,1.00當量)於甲醇(1.5L)中之溶液添加甲酸銨(300g,4.76mol,10.0當量)。攪拌1h後，添加NaBH₃CN(90g,1.43mol,3.02當量)。將混合物在60℃下加熱2h，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,1/10)進行純化，得到64g(64%)呈棕色固體之5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-胺。

2. 中間體10-3之合成：

向2-甲基吡啶-4-甲酸(1.95g,14.2mmol,1.00當量)於DMF(20mL)中之溶液添加DIEA(5.5g,42.6mmol,3.00當量)及HATU(8.1g,21.3mmol,1.50當量)。在室溫下攪拌15min後，添加5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(3.0g,14.2mmol,1.00當量)且將溶液攪拌3h。用NH₄Cl水溶液稀釋所得溶液且用EA萃取。使合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱(EA/PE=2/1)進行純化，得到4g(85%)呈黃色固體之N-(5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-甲基吡啶-4- 甲醯胺。

3. 中間體10-4之合成：

向N-(5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-甲基吡啶-4-甲醯胺(4.28g,13.0mmol,1.00當量)於乙醇(120mL)及DMSO(12mL)之混合物中之溶液添加TEA(3.9g,38.6mmol,3.00當量)及Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(1.06g,1.3mmol,0.1當量)。接著向此混合物裝填CO(20atm)。將混合物在CO下在120℃下攪拌2天，吹掃以釋放CO，傾倒至水中，且用EA萃取三次。將合併之有機層在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,3/2)進行純化，得到3.5g(83%)呈黃色固體之1-(2-甲基吡啶-4-醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酸乙基酯。

4. 中間體10-5之合成：

向1-(2-甲基吡啶-4-醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酸乙基酯(1.2g,3.70mmol,1.00當量)於乙醇(10mL)中之溶液添加於水(2mL)中之氫氧化鈉(300mg,7.50mmol,2.03當量)。在室溫下攪拌12h後，利用HCl(1N)將溶液pH調整至4至5。藉由過濾收集固體且在烘箱中乾燥，得到0.9g(82%)呈白色固體之1-(2-甲基吡啶-4-醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酸。

5. 中間體10-6之合成：

向1-(2-甲基吡啶-4-醯胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酸(300mg,1.01mmol,1.00當量)於DMF(5mL)中之溶液添加DIEA(523mg,4.05當量)及HATU(578mg,1.52mmol,1.50當量)。在室溫下攪拌15min後，添加丙-2-炔-1-胺(167mg,3.03mmol,3.00當量)。將混合物繼續攪拌2h且藉由Combi-Flash利用C18管柱進行純化：移動相，移動相A：水(於H₂O中之0.05% NH₄HCO₃)，移動相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：在26min內5% B至70% B；偵測器，UV 254nm。此產生160mg(47%)呈白色固體之2-甲基-N-[5-[(丙-2-炔-1-基)胺甲醯基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]吡啶-4-甲醯胺。

6. 中間體10-7之合成：

向2-甲基-N-[5-[(丙-2-炔-1-基)胺甲醯基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]吡啶-4-甲醯胺(150mg,0.45mmol,1.00當量)於DCE(5mL)中之溶液添加FeCl₃(37mg,0.23mmol,0.50當量)。將混合物在80℃下攪拌2天，在減壓下濃縮，且藉由Combi-Flash利用C18管柱進行純化：移動相，移動相A：水(於H₂O中之0.05% NH₄HCO₃)，移動相B：ACN；流速：50mL/min；梯度：在36min內5% B至70% B；偵測器，UV 254nm。此產生91.7mg(61%)呈白色固體之2-甲基-N-[5-(5-甲基-1,3-噁唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]吡啶-4-甲醯胺。

7. 化合物139之合成：

藉由手性製備型HPLC來純化外消旋混合物(80mg)。管柱：Chiralpak IB,2*25cm,5μm；移動相A：己烷--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流速：20mL/min；梯度：在8min內30 B至30 B；220/254nm；RT1：5.20；RT2：6.55。此產生32.4mg(41%)呈白色固體之(R)-2-甲基-N-(5-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)異菸鹼醯胺(化合物139)。LRMS(ES)m/z 334(M+H)。¹H-NMR：(CD₃OD,300MHz,ppm)：δ 8.55-8.53(1H,d,J=5.4),7.88-7.83(2H,m),7.70(1H,s),7.63-7.61(1H,d,J=5.1),7.43-7.41(1H,d,J=7.8),6.90(1H,s),5.71-5.65(1H,t,J=7.8),3.20-3.10(1H,m),3.08-2.94(1H,m),2.70-2.60(4H,m),2.41(3H,s),2.15-2.05(1H,m)。

以下化合物係藉由與針對化合物139所述之方法類似之方法來製備：

實例11 化合物141之合成 1. 中間體11-2之合成：

向N-[(1R)-5-(N-羥基甲脒基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(22g,75.5mmol,1.0當量)於吡啶(350mL)中之溶液添加環丙烷甲醯氯(8.7g,82.8mmol,1.1當量)。將混合物加熱至60℃持續2h，之後加熱至100℃隔夜。接著使混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,15/85)進行純化，獲得15g(58%)呈白色固體之N-[(1R)-5-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。LRMS(ES)m/z 286(M+H-56)。

2. 中間體11-3之合成：

向N-[(1R)-5-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(2.9g,8.4mmol,1.0當量)於DCM(42mL)中之溶液添加HCl(4M於二噁烷中，21mL，10.0當量)。將混合物攪拌隔夜且收集沈澱物並乾燥，獲得2.9g呈白色固體之(1R)-5-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺二鹽酸鹽。LRMS(ES)m/z 225(M+H-17)。

3. 化合物141之合成：

向2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-甲酸(5g,39.1mmol,2.3當量)於DMF(150mL)中之溶液添加HOAt(6g,44.1mmol,2.5當量)、EDCI(8g,41.7mmol,2.5當量)、DIEA(11.3g,87.4mmol,5.0當量)及(1R)-5-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺鹽酸鹽(4.8g,17.3mmol,1.0當量)。將混合物在室溫下攪拌1h，加熱至60℃持續4h，冷卻至室溫，用EA(300mL)稀釋，用水(100mL) 及鹽水(100mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(DCM/MeOH,95/5)進行純化，獲得中間產物。接著使此中間產物與己烷及EA之混合物(15/1)一起研磨，獲得4.75g(88%)呈灰色固體之產物。將此批次與先前批次(自11.6g胺獲得6.5g)合併。將混合物溶解於DCM(120mL)中且在攪拌下逐滴添加至正己烷(1.5L)中。收集沈澱物且乾燥，得到10.8g呈灰白色固體之(R)-N-(5-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲醯胺(化合物141)。LRMS(ES)m/z 352(M+H)。¹H-NMR：(400MHz，氯仿-d,ppm)δ 7.95(s,1H),7.91(d,J=7.9Hz,1H),7.43(d,J=7.9Hz,1H),7.33(d,J=8.7Hz,1H),5.78(q,J=7.9Hz,1H),4.44(s,3H),3.11(ddd,J=16.2,8.8,3.8Hz,1H),2.98(dt,J=16.2,8.1Hz,1H),2.75(dtd,J=12.0,7.8,3.9Hz,1H),2.25(ddd,J=9.6,7.4,4.1Hz,1H),2.03(dq,J=12.9,8.2Hz,1H),1.45-1.19(m,4H)。

以下化合物係藉由與針對化合物141所述之方法類似之方法來製備：

實例12 化合物142之合成 1. 中間體12-2之合成：

向N-[(1R)-5-(N-羥基甲脒基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(50.0g,172mmol,1.00當量)於二噁烷(500mL)中之溶液添加2-甲基丙酸2-甲基丙醯基酯(28.5g,180mmol,1.1當量)。將混合物在60℃下攪拌1h，之後在100℃下攪拌6h，冷卻至室溫，用EA(500mL)稀釋，用水(300mL)及鹽水(500mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,1/9)進行純化，獲得47g(79%)呈白色固體之N-[(1R)-5-[5-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氫 -1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。

2. 中間體12-3之合成：

向N-[(1R)-5-[5-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(21.2g,61.7mmol,1.0當量)於DCM(400mL)中之溶液添加鹽酸(4M於二噁烷中，155mL，10.0當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜且收集固體並乾燥，得到16.3g(83%)呈白色固體之(1R)-5-[5-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氫-1H-茚-1-胺鹽酸鹽。

3. 化合物142之合成：

向2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-甲酸(37.8g,295mmol,1.5當量)於DMF(500mL)中之溶液添加HOAt(40.1g,295mmol,1.5當量)、EDCI(56.7g,296mmol,1.50當量)、DIEA(102g,785mmol,4.0當量)及(1R)-5-[5-(丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2,3-二氫-1H-茚-1-胺鹽酸鹽(55.0g,197mmol,1.0當量)。將混合物在40℃下攪拌2h且與使用相同程序製得之4個其他批次合併(起始材料胺之3.6mmol、35.7mmol、197mmol及197mmol規模)以用於進一步處理。向合併之溶液添加水。藉由過濾收集沈澱物，用更多水洗滌且再溶解於DCM中。用水及飽和NH₄Cl溶液洗滌該DCM溶液，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到210 g呈灰白色固體之(R)-N-(5-(5-異丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲醯胺(化合物142)。LRMS(ES)m/z 354(M+H)。¹H-NMR：(300MHz，氯仿-d,ppm)δ 7.97(d,J=1.4Hz,1H),7.93(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),7.42(d,J=7.9Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),5.77(q,J=7.9Hz,1H),4.42(s,3H),3.26(hept,J=7.0Hz,1H),3.10(ddd,J=16.2,8.7,3.9Hz,1H),2.97(dt,J=16.1,8.0Hz,1H),2.83-2.65(m,1H),2.02(dt,J=13.0,8.1Hz,1H),1.44(d,J=7.0Hz,6H)。

實例13 化合物143之合成 1. 中間體13-2之合成：

向N-[(1R)-5-(N-羥基甲脒基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(4g,13.7mmol,1.0當量)於吡啶(80mL)中之溶液添加環丁烷甲醯氯(2g,16.9mmol,1.2當量)。將混合物加熱至60℃持續3h，且接著加熱至100℃持續隔夜。接著使反應物冷卻至室溫，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,5/95)進行純化，獲得3.3g(68%)呈灰白色固體之N-[(1R)-5-(5-環丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。

2. 中間體13-3之合成：

向N-[(1R)-5-(5-環丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(3g,8.4mmol,1.0當量)於二氯甲烷(60mL)中之溶液添加鹽酸(4M於二噁烷中，21mL，10.0當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜且收集沈澱物並乾燥，獲得2g(81%)呈白色固體之(1R)-5-(5-環丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺鹽酸鹽。

3. 化合物143之合成：

向2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-甲酸(1.0g,7.8mmol,1.3當量)於DMF(100mL)中之溶液添加(1R)-5-(5-環丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺鹽酸鹽(1.8g,6.2mmol,1.0當量)、HOAt(1.5g,11.0mmol,1.8當量)、EDCI(2.1g,11.0mmol,1.8當量)及DIEA(4.0g,31.0mmol,5.0當量)。將混合物攪拌30min且添加EA(100mL)及水(100mL)。將水層用EA(50mL)萃取三次。使合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，且藉由C18管柱以ACN：H₂O(35：65)作為溶析液進行純化，獲得946mg(42%)呈白色固體之(R)-N-(5-(5-環丁基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲醯胺(化合物143)。LRMS(ES)m/z 366.0(M+H)。¹H-NMR：(300MHz，甲醇-d₄,ppm)：δ 8.01-7.88(m,2H),7.44(d,J=7.9Hz,1H),5.74(t,J=8.0Hz,1H),4.45(s,3H),3.97-3.79(m,1H),3.26-3.09(m,1H),3.00(dd,J=16.1,8.4Hz,1H),2.75-2.45(m,5H),2.32-2.05(m,3H)。

實例14 化合物183之合成

向2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-甲酸(5g,39.0mmol,1.00當量)於DMF(150mL)中之溶液添加HOAt(9.6g,70.5mmol,1.8當量)、EDCI(13.5g,70.4mmol,1.0當量)、DIEA(19.2g,148.2mmol,3.80當量)及於DMF(50mL)中之(1R)-5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(9.0g,39.0mmol,1.0當量)之溶液。將混合物在60℃下攪拌3h，冷卻至室溫，且傾倒至DCM(1L)及水(1L)中。將水層用DCM(500mL)萃取五次。將合併之有機層用飽和NH₄Cl溶液(500mL)洗滌五次，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,2/3)進行純化，獲得8.7g(66%)呈白色固體之(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲醯胺(化合物183)。LRMS(ES)m/z 340(M+H)。¹H-NMR：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.42(d,J=8.4Hz,1H),7.89-7.76(m,2H),7.34(d,J=7.9Hz,1H),5.58(q,J=8.2Hz,1H),4.41(s,3H),3.14-2.80(m,4H),2.47-2.38(m,1H),2.13(dq,J=12.5,8.7Hz,1H),1.31(t,J=7.5Hz,3H)。

實例15 化合物184之合成 1. 中間體15-2之合成：

向N-[(1R)-5-(N-羥基甲脒基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(16g,54.9mmol,1.0當量)於二噁烷(300mL)中之溶液添加丙酸丙醯基酯(8.4g,64.5mmol,1.2當量)。將混合物在105℃下攪拌8h，冷卻至室溫，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,1/9)進行純化，獲得17.5g(97%)呈白色固體之N-[(1R)-5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。

2. 中間體15-3之合成：

向N-[(1R)-5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(17.6g,53.4mmol,1.0當量)於DCM(120mL)中之溶液添加TFA(24mL)。將混合物在室溫下攪拌隔夜且在減壓下濃縮。接著將混合物傾倒至乙醇(50mL)及水(5mL)中，且利用氫氧化鈉溶液(2N)將pH調整至12。接著將混合物用二氯甲烷(200mL)萃取三次。使合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得11.2g呈棕色油狀物之(1R)-5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺。

3. 化合物184之合成：

向1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(6.1g,48.4mmol,1.0當量)於DMF(300mL)中之溶液添加DIEA(12.6g,97.5mmol,2.0當量)、HOAt(19.8g,145.8mmol, 3.0當量)及EDCI(28g,146.1mmol,3.0當量)。將混合物攪拌15min，且接著添加(1R)-5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(11.2g,48.9mmol,1.0當量)。接著將混合物攪拌3h，用DCM稀釋，用NH₄Cl溶液洗滌三次，經硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,74/26)進行純化，獲得中間產物。使中間產物與EA及PE之混合物(1/10)一起研磨，得到14.5g(88%)呈白色固體之(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物184)。LRMS(ES)m/z 338(M+H)。¹H-NMR：(DMSO,300MHz,ppm)：δ 8.41(1H,d,J=8.4Hz),8.16(1H,s),7.91-7.79(3H,m),7.34(1H,d,J=7.9Hz),5.53(1H,q,J=8.3Hz),3.84(3H,s),3.13-2.81(4H,m),2.44(1H,dd,J=7.9,4.7Hz),1.95(1H,m),1.33(3H,t,J=7.5Hz)。

實例16 化合物196之合成 1. 中間體16-2之合成：

在3h之時段內分多次向5-溴吡啶-3-醇(25g,144mmol,1.0當量)於水(500mL)中之溶液添加碳酸鈉(45.9g,434mmol,3.0當量)及I₂(36.6g,144mmol,1.00當量)。將混合物攪拌1h且利用鹽酸(2N)使pH為7。收集所得沈澱物且乾燥，得到39g(91%)呈白色固體之5-溴-2-碘吡啶-3-醇。

2. 中間體16-3之合成：

在0℃下在攪拌下向5-溴-2-碘吡啶-3-醇(39.5g,132mmol,1.1當量) 於ACN(600mL)中之溶液逐滴添加碳酸鉀(54.5g,396mmol,3.0當量)及BnBr(23.6g,138mmol,1.05當量)。將混合物在室溫下攪拌5.5h，冷卻至0℃，且在0℃下逐滴添加水淬滅。藉由過濾收集固體且與5%於PE(100mL)中之EA一起研磨，得到44.4g(86%)呈白色固體之3-(苄基氧基)-5-溴-2-碘吡啶。

3. 中間體16-4之合成：

向冷卻至-20℃之3-(苄基氧基)-5-溴-2-碘吡啶(40g,103mmol,1.0當量)於THF(1L)中之溶液逐滴添加i-PrMgCl.LiCl(1.3M於THF中，87mL,103mmol,1.1當量)。將混合物在-20℃下攪拌2h且添加DMF(11.2g,154mmol,1.5當量)。將混合物在室溫下攪拌2h，冷卻回至-20℃，且用NH₄Cl水溶液淬滅。將所得溶液用EA(500mL)萃取兩次。將合併之有機層用鹽水(500mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,1/10)進行純化，獲得28g(93%)呈灰白色固體之3-(苄基氧基)-5-溴吡啶-2-甲醛。

4. 中間體16-5之合成：

向冷卻至0℃之3-(苄基氧基)-5-溴吡啶-2-甲醛(27g,92.4mmol,1.0當量)於DCM(600mL)中之溶液添加FeCl₃(30g,185mmol,2.00當量)。將混合物在室溫下攪拌2h，傾倒至水(1L)中，且用DCM(500mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水(500mL)洗滌三次，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,1/10)進行純化，獲得11g(59%)呈淺黃色固體之5-溴-3-羥基吡啶 -2-甲醛。

5. 中間體16-6之合成：

在20min之時段內分多次向5-溴-3-羥基吡啶-2-甲醛(11g,54.5mmol,1.0當量)於DMSO(200mL)中之溶液添加三甲基(側氧基)-6-碘化亞碸(30g,136mmol,2.5當量)及t-BuOK(15.3g,136mmol,2.5當量)。將混合物在室溫下攪拌1h，冷卻至0℃，且在0℃下用飽和NH₄Cl溶液(300mL)淬滅。將所得溶液用EA(100mL)萃取四次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,1/3)進行純化，獲得7.6g(65%)呈黃色固體之6-溴-2H,3H-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-醇。

6. 中間體16-7之合成：

在20min之時段內向冷卻至0℃之6-溴-2H,3H-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-醇(4.1g,18.8mmol,1.0當量)於甲苯(85mL)中之溶液逐滴添加DPPA(5.7g,20.6mmol,1.1當量)及DBU(3.1g,20.6mmol,1.1當量)。在室溫下攪拌1h後，將所得溶液用EA(150mL)稀釋，用水(100mL)洗滌兩次且用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,1/9)進行純化，獲得1.6g(35%)呈無色油狀物之3-疊氮基-6-溴-2H,3H-呋喃并[3,2-b]吡啶。

7. 中間體16-8之合成：

向3-疊氮基-6-溴-2H,3H-呋喃并[3,2-b]吡啶(1.0g,4.2mmol,1.0當量)於THF(22mL)中之溶液添加PPh₃(1.3g,5.0mmol,1.2當量)及於水(5.5mL)中之氫氧化鉀(583mg,10.4mmol,2.5當量)之溶液。將混合物在室溫下攪拌1h，之後在55℃下攪拌4h，冷卻至室溫，且用氫氧化鈉(2N,20mL)稀釋。將所得溶液用EA(50mL)萃取三次。使合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA)進行純化，獲得1.0g呈黃色油狀物之6-溴-2H,3H-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-胺。

8. 中間體16-9之合成：

向2-甲基吡啶-4-甲酸(306mg,2.3mmol,1.3當量)於DMF(5mL)中之溶液添加HATU(981mg,2.6mmol,1.5當量)及DIEA(666mg,5.2mmol,3.0當量)。將混合物攪拌5min，之後添加6-溴-2H,3H-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-胺(370mg,1.7mmol,1.0當量)。接著將混合物攪拌2h且傾倒至EA及水中。將水層用EA(100mL)萃取兩次。將合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由製備型TLC(MeOH/DCM,1/10)進行純化，獲得440mg(77%)呈黃色固體之N-[6-溴-2H,3H-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]-2-甲基吡啶-4-甲醯胺。

9. 中間體16-10之合成：

向N-[6-溴-2H,3H-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]-2-甲基吡啶-4-甲醯胺(700mg,2.1mmol,1.0當量)於DMF(20mL)中之溶液添加Zn(CN)₂(243mg,2.1mmol,1.0當量)及Pd(PPh₃)₄(242mg,0.2mmol,0.1當量)。將混合物在110℃下攪拌隔夜，冷卻至室溫，用EA(80mL)稀釋，用水(40mL)洗滌兩次且用鹽水(40mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(MeOH/DCM,1/15)進行純化，獲得400mg(68%)呈淺黃色固體之N-[6-氰基-2H,3H-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]-2-甲基吡啶-4-甲醯胺。

10. 中間體16-11之合成：

向N-[6-氰基-2H,3H-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]-2-甲基吡啶-4-甲醯胺(50mg,0.18mmol,1.00當量)於乙醇(5mL)中之溶液添加NH₂OH.HCl(25mg,0.36mmol,2.3當量)及TEA(55mg,0.54mmol,3.05當量)。將混合物在75℃下攪拌2h且在減壓下濃縮，得到50mg呈黃色固體之N-[6-(N-羥基甲脒基)-2H,3H-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]-2-甲基吡啶-4-甲醯胺。

11. 中間體16-12之合成：

向N-[6-(N-羥基甲脒基)-2H,3H-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]-2-甲基吡啶-4-甲醯胺(300mg,0.96mmol,1.0當量)於二噁烷(10mL)中之溶液添加2,2-二氟乙酸2,2-二氟乙醯基酯(416mg,2.39mmol,2.5當量)。將混合物在60℃下攪拌1.5h，在減壓下濃縮，且藉由急速製備型HPLC利用以下條件進行純化： (CombiFlash-1)：管柱，C18矽膠；移動相，在10min內使水(0.5% NH₄HCO₃)/ACN=95/5增加至水(0.5% NH₄HCO₃)/ACN=75/25；偵測器，UV 254nm。此純化得到120mg(30%)呈白色固體之N-[6-[5-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2H,3H-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]-2-甲基吡啶-4-甲醯胺。LRMS(ES)m/z 374(M+H)。¹H-NMR：(400MHz，甲醇-d ₄,ppm)：δ 8.82(d,J=1.7Hz,1H),8.54(d,J=5.3Hz,1H),7.87(d,J=1.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.64-7.57(m,1H),7.24(t,J=51.8Hz,1H),5.86(dd,J=9.2,5.7Hz,1H),5.05(t,J=9.6Hz,1H),4.60(dd,J=10.1,5.7Hz,1H),2.59(s,3H)。

12. 化合物196之合成：

藉由手性製備型HPLC利用以下條件來純化N-[6-[5-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2H,3H-呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基]-2-甲基吡啶-4-甲醯胺(90mg,0.24mmol,1.00當量)：(製備型HPLC-009)：管柱，CHIRALPAK IA,2.12*15cm,5μm；移動相，己烷及乙醇(在13min內保持50.0%乙醇)；偵測器，UV 220/254nm。此純化產生37.4mg(42%)呈白色固體之(S)-N-(6-(5-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)-2-甲基異菸鹼醯胺(化合物196)。LRMS(ES)m/z 374(M+H)。¹H-NMR：(400MHz，甲醇-d ₄,ppm)：δ 8.82(d,J=1.7Hz,1H),8.54(d,J=5.3Hz,1H),7.87(d,J=1.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.64-7.57(m,1H),7.24(t,J=51.8Hz,1H),5.86(dd,J=9.2,5.7Hz,1H),5.05(t,J=9.6Hz,1H),4.60(dd,J=10.1,5.7Hz,1H),2.59(s,3H)。

以下化合物係藉由與針對化合物196所述之方法類似之方法來製備：

實例17 化合物217之合成 1. 中間體17-2之合成：

向冷卻至-10℃之2,2-二氟乙腈(25g,325mmol,1.00當量)於乙醇(100mL)中之溶液添加NH₂OH(23g,349mmol,1.1當量，50重量%於水中)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，在減壓下濃縮，且與THF一起共沸兩次，得到37g呈綠色液體之(Z)-2,2-二氟-N'-羥基乙脒。

2. 中間體17-3之合成：

向(1R)-1-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酸(2.0g,7.2mmol,1.0當量)於DMF(20mL)中之溶液添加DIEA(2.8g,21.7mmol,3.0當量)、HATU(4.11g,10.8mmol,1.50當量)及(Z)-2,2-二氟-N'-羥基乙脒(2.38g,21.6mmol,3.0當量)。將混合物攪拌2h且傾倒至飽和NH₄Cl溶液(200mL)中。將所得溶液用DCM(200mL)萃取兩次。將合併之有機層在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,3/2)進行純化，得到2.52g(95%)呈棕色固體之N-[(1R)-5-[[(1Z)-2,2-二氟-1-(羥基亞胺基)乙基]胺甲醯基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。

3. 中間體17-4之合成：

向N-[(1R)-5-[[(1Z)-2,2-二氟-1-(羥基亞胺基)乙基]胺甲醯基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.53g,4.1mmol,1.0當量)於THF(70mL)中之溶液添加TBAF(1M於THF中，8.3mL，2.0當量)。將混合物在60℃下攪拌隔夜，冷卻至室溫，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,1/3)進行純化，得到490mg(33%)呈淺橙色固體之N-[(1R)-5-[3-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。

4. 中間體17-5之合成：

向N-[(1R)-5-[3-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(490mg,1.4mmol,1.0當量)於DCM(5mL)中之溶液添加TFA(1mL)。將混合物攪拌1h，在減壓下濃縮且再溶解於THF及水中。利用NaOH(2N)將溶液之pH調整至12且用EA萃取四次。使合併之有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在真空下濃縮，得到500mg呈綠色油狀物之(1R)-5-[3-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,3-二氫-1H-茚-1-胺。

5. 化合物217之合成

向1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(30mg,0.24mmol,1.0當量)於DMF(4mL)中之溶液添加DIEA(62mg,0.48mmol,2.00當量)、EDCI(138mg,0.72mmol,3.00當量)及HOAt(98mg,0.72mmol,3.00當量)。將混合物攪拌5min且添加(1R)-5-[3-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(60mg,0.24mmol,1.0當量)。將混合物攪拌1h，過濾以去除固體沈澱物，且藉由製備型HPLC利用以下條件進行純化：(2號-分析型HPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5μm,19*150mm；移動相，水(0.05% NH₃H₂O)及ACN(在8min內35.0% ACN直至55.0% ACN)；偵測器，UV 220nm。此純化得到31.4mg(37%)呈白色固體之(R)-N-(5-(3-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(化合物217)。LRMS(ES)m/z 360(M+H)。¹H-NMR：(CD₃OD,300MHz,δ ppm)：δ 8.10-8.07(2H,m),7.56-7.48(2H,m),7.25-6.90(1H,t,J=52.2),6.84(1H,s),5.72-5.67(1H,t,J=8.1),4.19(3H,s),3.25-3.10(1H,m),3.07-2.99(1H,m),2.75-2.59(1 H,m),2.21-2.02(1 H,m)。

以下化合物係藉由與針對化合物217所述之方法類似之方法來製備：

實例18 化合物222之合成 1. 中間體18-2之合成：

向6-羥基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-酮(100g,666.7mmol,1.0當量)於DCM(2.5L)中之溶液添加吡啶(158g,2.0mol,3.0當量)。將混合物冷卻至-10℃，且經2h之時段逐滴添加三氟甲烷磺酸(三氟甲烷)磺醯基酯(300g,1.1mol,1.6當量)於DCM(0.5L)中之溶液。接著將混合物在0℃至4℃下攪拌3h，用水(1L)淬滅，且用二氯甲烷(300mL)萃取三次。將合併之有機層用檸檬酸(1N,500mL)洗滌兩次，用飽和碳酸氫鈉(500mL)及鹽水(500mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得194.5g呈黑色固體之三氟甲烷磺酸3-側氧基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基酯。該黑色固體不經進一步純化即用於下一步驟。LRMS(ES)m/z 285(M+H)。

2. 中間體18-3之合成：

向於RB燒瓶中之冷卻至0℃之甲酸(107.3g,2.3mol,3.5當量)逐滴添加TEA(76g,751.1mmol,2.3當量)且攪拌30min之時段。向此混合物添加三氟甲烷磺酸3-側氧基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基酯(194.5g,666.7mmol,1.0當量)於DCM(4L)中之溶液及(S,S)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙烷二胺(氯)(對異丙甲苯)釕(II)(6.45g,10.1mmol,0.015當量)。將混合物攪拌隔夜且添加額外量之(S,S)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙烷二胺(氯)(對異丙甲苯)釕(II)(2g,3.2mmol,0.05當量)。將混合物再攪拌1天，傾倒至水中，攪拌30min，且過濾以去除固體副產物。將水層用DCM(1L)萃取兩次。將合併之有機層用鹽水(1L)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得208g呈深棕色油狀物之(3R)-三氟甲烷磺酸3-羥基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基酯。該深棕色油狀物不經進一步純化即用於下一步驟中。LRMS(ES)m/z 267(M+H)。

3. 中間體18-4之合成：

經50min之時段向冷卻至0℃之(3R)-三氟甲烷磺酸3-羥基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基酯(208g,665.5mmol,1.0當量)於甲苯(2.5L)中之溶液逐滴添加DPPA(228.8g,831.9mmol,1.25當量)及DBU(151.7g,998.249mmol,1.50當量)。將混合物攪拌隔夜，傾倒至EA(2L)及水(1L)中，攪拌30min且用EA(500mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,5/95)進行純化，獲得162g呈黃色油狀物之(3S)-三氟甲烷磺酸3-疊氮基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基酯。

4. 中間體18-5之合成：

向(3S)-三氟甲烷磺酸3-疊氮基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基酯(162.4g,525.2mmol,1.0當量)於THF(1.5L)中之溶液緩慢添加PPh₃(165.2g,629.9mmol,1.2當量)。將混合物攪拌30min，傾倒至水(300mL)中，加熱至50℃持續4h，用EA(800mL)稀釋，用水(300mL)洗滌三次，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得338.5g呈深紅色油狀物之(3S)-三氟甲烷磺酸3-胺基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基酯，其不經進一步純化即用於下一步驟。LRMS(ES)m/z 267(M+H-17)。

5. 中間體18-6之合成：

向冷卻至0℃之(3S)-三氟甲烷磺酸3-胺基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-基酯(338g，來自先前步驟之深紅色油狀物，0.52mol，1.0當量)於DCM(3L)中之溶液逐滴添加TEA(158g,1.6mol,3.0當量)及於DCM(500mL)中之Boc₂O(228g,1.0mol,2.0當量)之溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜，用水(2L)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(DCM/PE,4/6)進行純化，獲得101.2g呈白色固體之N-[(3S)-6-[(三氟甲烷)磺醯基氧基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯。LRMS(ES)m/z 328(M+H-56)。

6. 中間體18-7之合成：

在氮氣下向N-[(3S)-6-[(三氟甲烷)磺醯基氧基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(62.3g,162.5mmol,1.0當量)於二噁烷(620mL)中之溶液添加K₄Fe(CN)₆.3H₂O(34.3g,81.3mmol,0.5當量)、第2代XPhos前觸媒(1.9g,2.4mmol,0.015當量)、X-Phos(1.2g,2.4mmol,0.015當量)、KOAc(31.9g,325.0mmol,2.0當量)及水(620mL)。將混合物在100℃下攪拌4h，冷卻至室溫，且與其他批次合併(總計100g三氟甲磺酸酯起始材料)。將所得溶液傾倒至EA(1L)及鹽水(500mL)中，且藉由過濾去除固體。將水層用乙酸乙酯(600mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水(600mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,15/85)進行純化，獲得中間產物。利用EtOH及水之混合物(3/2)純化中間產物，在過濾及乾燥之後獲得45g(經6個步驟，23%)呈白色固體之N-[(3S)-6-氰基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯。LRMS(ES)m/z 261(M+H)。手性_SFC：98.6% ee.,CHIRALPAK AD-H(4.6*100mm,5μm)。

7. 中間體18-8之合成：

向N-[(3S)-6-氰基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(11g,42.3mmol,1.0當量)於乙醇(240mL)中之溶液添加羥胺鹽酸鹽(5.8g,84.0mmol,2.0當量)及TEA(10.7g,105.7mmol,2.5當量)。將混合物在55℃下攪拌4h，冷卻至室溫，與先前批次(300mg，1.2mmol腈起始材料)合併且在減壓下濃縮。將混合物溶解於EA(500mL)中，用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得12.8g呈白色固體之N-[(3S)-6-(N-羥基甲脒基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯。該白色固體產物不經進一步純化即直接用於下一步驟。LRMS(ES)m/z 294(M+H)。

8. 中間體18-9之合成：

向N-[(3S)-6-(N-羥基甲脒基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(16g,54.6mmol,1.0當量)於吡啶(200mL)中之溶液添加環丙烷甲醯氯(6.3g,59.8mmol,1.1當量)。將混合物在100℃下攪拌2h，冷卻至室溫，在減壓下濃縮，溶解於EA(500mL)中，且傾倒至飽和NH₄Cl溶液(500mL)中。將水層用EA(500mL)萃取四次且將合併之有機層用NH₄Cl溶液(500mL)洗滌四次，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,1/3)進行純化，獲得17g(91%)呈淺黃色固體之N-[(3S)-6-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯。LRMS(ES)m/z 288(M+H-56)。

9. 中間體18-10之合成：

向N-[(3S)-6-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(17g,49.5mmol,1.0當量)於DCM(500mL)中之溶液添加鹽酸(4M於二噁烷中，125mL,10.0當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜且用EA及PE之混合物(1.1L,1/10)稀釋。收集固體且乾燥，獲得13.5g(97%)呈白色固體之(3S)-6-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-胺鹽酸鹽。LRMS(ES)m/z 227(M+H-17)。

10. 化合物222之合成：

向1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(8.2g,64.9mmol,1.3當量)於DMF(200mL)中之溶液添加(3S)-6-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-胺鹽酸鹽(14g,50.1mmol,1.0當量)、HOAt(10.9g,79.9mmol,1.6當量)、EDCI(15.4g,80.1mmol,1.6當量)及DIEA(32.3g,249.5mmol,5.0當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜且傾倒至DCM(200mL)及水(200mL)中。將水層用DCM(200mL)萃取五次。將合併之有機層用飽和NH₄Cl溶液(200mL)洗滌六次，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且與ACN一起研磨，獲得12.2g(69%)呈白色固體之(S)-N-(6-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(化合物222)。LRMS(ES)m/z 352(M+H)。¹H-NMR：(300MHz,DMSO-d₆,ppm)δ 9.12(d,J=7.6Hz,1H),7.56(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.51(d,J=7.8Hz,1H),7.46(d,J=2.1Hz,1H),7.38(d,J=1.3Hz,1H),6.92(d,J=2.1Hz,1H),5.82(td,J=8.3,5.1Hz,1H),4.85(t,J=9.4Hz,1H),4.46(dd,J=9.7,5.2Hz,1H),4.10(s,3H),2.41(tt,J=8.2,4.8Hz,1H),1.35-1.25(m,2H),1.25-1.15(m,2H)。

以下化合物係藉由與針對化合物222所述之方法類似之方法來製備：

實例19 化合物228之合成 1. 中間體19-2之合成：

向N-[6-(N-羥基甲脒基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(3g,10.2mmol,1.0當量)於二噁烷(30mL)中之溶液添加丙酸丙醯基酯(2.7g,20.5mmol,2.0當量)。將混合物在80℃下攪拌7h，冷卻至室溫，且傾倒至EA(100 mL)及水(100mL)中。用乙酸乙酯(100mL)萃取水層。使合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,1/3)進行純化，獲得1.9g(56%)呈灰白色固體之N-[6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯。

2. 中間體19-3之合成：

向N-[6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.9g,5.7mmol,1.0當量)於DCM(30mL)中之溶液添加TFA(5mL)。將混合物攪拌1h，在減壓下濃縮，且溶解於水(100mL)中。接著利用飽和碳酸氫鈉溶液將混合物之pH調整至7且用乙酸乙酯(100mL)萃取兩次。使合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得1.3g(98%)呈棕色油狀物之6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-胺。

3. 中間體19-4之合成：

向6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-胺(100mg,0.4mmol,1.0當量)於DMF(10mL)中之溶液添加1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(54.5mg,0.4mmol,1.0當量)、HOAt(176.6mg,1.0mmol,3.0當量)、EDCI(249mg,1.3mmol,3.0當量)及DIEA(112mg,0.9mmol,2.0當量)。將混合物攪拌2h且藉由製備型HPLC利用以下條件進行直接純化：(2號-分析型HPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5μm,19*150mm；移動相，水(0.05% NH3H2O)及ACN(在8min內30.0% ACN直至50.0% ACN)；偵測器，UV 220nm。此純化獲得90mg(61%)呈白色固體之N-[6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺。

4. 化合物228之合成：

藉由手性製備型HPLC利用以下條件來純化N-[6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(80mg,0.2mmol,1.0當量)：(製備型HPLC-009)：管柱，CHIRAL ART Cellulose-SB,250*20mm I.D.；移動相，己烷及乙醇(在9min內保持50.0%乙醇)；偵測器，UV 254/220nm。此純化得到32.7mg(41%)呈白色固體之(S)-N-(6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(化合物228)。LRMS(ES)m/z 340(M+H)。¹H-NMR：(300MHz,DMSO-d6,ppm)：δ 9.09(d,J=7.7Hz,1H),7.56(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),7.48(d,J=7.8Hz,1H),7.39(dd,J=13.0,1.7Hz,2H),6.87(d,J=2.1Hz,1H),5.78(td,J=8.2,5.2Hz,1H),4.80(t,J=9.3Hz,1H),4.41(dd,J=9.8,5.3Hz,1H),4.05(s,3H),2.97(q,J=7.6Hz,2H),1.30(t,J=7.6Hz,3H)。

實例20 化合物236之合成 1. 中間體20-2之合成：

在氮氣下向N-[6-(N-羥基甲脒基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(3g,10.2mmol,1.0當量)於吡啶(50mL)中之溶液添加環丙烷甲醯氯(1.3g,12.4mmol,1.2當量)。將混合物在100℃下攪拌6h，冷卻至室溫，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,1/9)進行純化，獲得1.47g(42%)呈白色固體之N-[6-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯。

2. 中間體20-3之合成：

向N-[6-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.47g,4.3mmol,1.0當量)於DCM(25mL)中之溶液添加TFA(5mL)。將混合物在室溫下攪拌2h，且接著冷卻至0℃。接著利用飽和NaHCO₃溶液將混合物之pH調整至9且用乙酸乙酯(50mL)萃取五次。使合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得1g呈灰白色固體之6-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-胺。該灰白色固體不經進一步純化即直接用於下一步驟中。

3. 中間體20-4之合成：

向1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(78mg,0.6mmol,1.0當量)於DMF(4mL)中之溶液添加HOAt(101mg,0.7mmol,1.2當量)、EDCI(142mg,0.7mmol,1.2當量)、DIEA(160mg,1.2mmol,2.0當量)及6-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-胺(150mg,0.6mmol,1.0當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜且藉由急速製備型HPLC利用以下條件進行純化：(CombiFlash-1)：管柱，C18矽膠；移動相，在15min內H₂O(0.5% NH₄HCO₃)/ACN=90/10增加至H₂O(0.5% NH₄HCO₃)/ACN=70/30；偵測器，UV 254nm。此純化產生120mg呈白色固體之N-[6-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺。LRMS(ES)m/z 352(M+H)。¹H-NMR：(400MHz，甲醇-d ₄,ppm)：δ 8.06(s,1H),7.90(d,J=0.9Hz,1H),7.60(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.48(d,J=7.8Hz,1H),7.43(d,J=1.4Hz,1H),5.83(dd,J=8.6,4.7Hz,1H),4.82(dd,J=9.9,8.6Hz,1H),4.44(dd,J=9.9,4.8Hz,1H),3.90(s,3H),2.32(tt,J=8.2,5.0Hz,1H),1.29(dt,J=7.7,2.6Hz,2H),1.25(dt,J=5.1,3.0Hz,2H)。

4. 化合物236之合成：

藉由手性製備型HPLC利用以下條件來純化N-[6-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(90mg,0.3mmol,1.0當量)：(製備型HPLC-009)：管柱，Chiralpak IA,2*25cm,5μm；移動相，己烷及乙醇(在15min內保持50.0%乙醇)；偵測器，UV 220/254nm，R_t=1.569min。此產生37.8mg(42%)呈白色固體之(S)-N-(6-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物236)。LRMS(ES)m/z 352(M+H)。¹H-NMR：(400MHz，甲醇-d ₄,ppm)：δ 8.06(s,1H),7.90(d,J=0.9Hz,1H),7.60(dd,J=7.8,1.4Hz,1H),7.48(d,J=7.8Hz,1H),7.43(d,J=1.4Hz,1H),5.83(dd,J=8.6,4.7Hz,1H),4.82(dd,J=9.9,8.6Hz,1H),4.44(dd,J=9.9,4.8Hz,1H),3.90(s,3H),2.32(tt,J=8.2,5.0Hz,1H),1.29(dt,J=7.7,2.6Hz,2H),1.25(dt,J=5.1,3.0Hz,2H)。

實例21 化合物238之合成 1. 中間體21-2之合成：

向N-[(3S)-6-(N-羥基甲脒基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(24.7g,84.2mmol,1.0當量)於二噁烷(700mL)中之溶液添加丙酸丙醯基酯(16.4g,126.0mmol,1.5當量)。將混合物在60℃下攪拌2h，用EA(500mL)稀釋，用水(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,7/93)進行純化，獲得18.4g(66%)呈白色粉末之N-[(3S)-6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯。

2. 中間體21-3之合成：

向N-[(3S)-6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(16.3g,49.2mmol,1.0當量)於DCM(350mL)中之溶液添加鹽酸(4M於二噁烷中，122mL)。將混合物在室溫下攪拌隔夜且用PE(100mL)稀釋。收集固體且乾燥，獲得13.0g呈灰白色固體之(3S)-6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-胺鹽酸鹽。

3. 化合物238之合成：

向(3S)-6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-胺鹽酸鹽(9.0g,33.6mmol,1.0當量)於DMF(200mL)中之溶液添加HOAt(5.5g,40.4mmol,1.2當量)、DIEA(13.0g,100.6mmol,3.0當量)、EDCI(7.7g,40.2mmol,1.2當量)及1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(4.4g,34.9mmol,1.04當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，用EA(300mL)稀釋，用水(200mL)洗滌三次，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將來自以上程序之產物與先前批次(2.4g胺起始材料)合併且利用DCM/PE進行純化，在過濾及乾燥之後獲得12.0g呈白色固體之(S)-N-(6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物238)。LRMS(ES)m/z 340(M+H)。¹H-NMR：(400MHz,DMSO-d₆,ppm)：δ 8.71(d,J=7.6Hz,1H),8.16(s,1H),7.86(s,1H),7.57(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),7.47(d,J =7.7Hz,1H),7.38(d,J=1.4Hz,1H),5.76(td,J=8.3,5.3Hz,1H),4.80(t,J=9.3Hz,1H),4.39(dd,J=9.7,5.2Hz,1H),3.82(s,3H),2.99(q,J=7.5Hz,2H),1.32(t,J=7.6Hz,3H)。

實例22 化合物253之合成 1. 中間體22-2之合成：

在氬氣下在-78℃下向冷卻至-78℃之N-[(1R)-5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(2g,6.4mmol,1.0當量)於THF(30mL)中之溶液逐滴添加MeLi(4.8mL,1.6M)。將混合物在-78℃下攪拌15min且逐滴添加n-BuLi(5.2mL,2.5M)。接著將混合物在-78℃下攪拌1h且逐滴添加DMF(1.43g,19.2mmol,3.0當量)。將溶液在-78℃下攪拌1h，用飽和NH₄Cl溶液(5mL)淬滅，且在真空下濃縮。藉由矽膠層析(EA/PE,1/10)來純化殘餘物，獲得1.5g(90%)呈黃色固體之N-[(1R)-5-甲醯基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。

2. 中間體22-3之合成：

向N-[(1R)-5-甲醯基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.6g,6.1mmol,1.0當量)於乙醇及吡啶之混合物(21mL,2/1)中之溶液添加NH₂OH.HCl(509mg,1.2當量)。將混合物在室溫下攪拌2h且在減壓下濃縮，獲得1.7g呈白色固體之N-[(1R)-5-[(1E)-(羥基亞胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。

3. 中間體22-4之合成：

向N-[(1R)-5-[(1E)-(羥基亞胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.7g,6.1mmol,1.0當量)於DMF(15mL)中之溶液添加NCS(977mg,7.3mmol,1.2當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，用EA(50mL)稀釋，用飽和NH₄Cl溶液(50mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，獲得1.8g(95%)呈棕色油狀物之N-[(1R)-5-[(1Z)-氯(羥基亞胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。

4. 中間體22-5之合成：

向2-溴丁-1-烯(2g,14.8mmol,1.0當量)於THF(30mL)中之溶液添加N-[(1R)-5-[(1Z)-氯(羥基亞胺基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(955mg,3.1mmol,1.1當量)及TEA(1.3g,12.9mmol,2.1當量)。將混合物在室溫下攪拌1h，加熱至60℃持續5h，冷卻至室溫，用EA(200mL)稀釋，用飽和NH₄Cl溶液(100mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,1/10)進行純化，獲得1.1g(23%)呈黃色固體之N-[(1R)-5-(5-乙基-1,2-噁唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。

5. 中間體22-6之合成：

向N-[(1R)-5-(5-乙基-1,2-噁唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.08g,3.3mmol,1.0當量)於DCM(15ml)中之溶液添加鹽酸(4M於二噁烷中，15mL,18.2當量)。將混合物在室溫下攪拌2h且在減壓下濃縮，獲得870mg呈灰白色固體之(1R)-5-(5-乙基-1,2-噁唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺鹽酸鹽。

6. 化合物253之合成：

向(1R)-5-(5-乙基-1,2-噁唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺鹽酸鹽(625mg,2.4mmol,1.0當量)於DMF(20mL)中之溶液添加2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-甲酸(606mg,4.7mmol,2.0當量)、EDCI(909mg,4.7mmol,2.0當量)、HOAt(643mg,4.7mmol,2.0當量)及DIEA(1.53g,11.9mmol,5.0當量)。將混合物在室溫下攪拌2h，加熱至60℃持續2h，冷卻至室溫，且傾倒至EA(100mL)及水(100mL)中。將水層用乙酸乙酯(100mL)萃取兩次。將合併之有機層用飽和NH₄Cl溶液(50mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，且藉由急速製備型HPLC利用以下條件進行純化：(IntelFlash-1)：管柱，C18矽膠；移動相，在10min內ACN/H2O=1：3增加至ACN/H₂O=1：2；偵測器，UV 254nm。此純化產生758mg (82%)呈灰白色固體之(R)-N-(5-(5-乙基異噁唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-2-甲基-2H-四唑-5-甲醯胺(化合物253)。LRMS(ES)m/z 338(M+H)。¹H-NMR：(300MHz,DMSO-d₆,ppm)δ 9.38(d,J=8.4Hz,1H),7.74-7.59(m,2H),7.29(d,J=7.9Hz,1H),6.79-6.71(m,1H),5.56(q,J=8.1Hz,1H),4.41(s,3H),3.04(ddd,J=16.0,8.9,3.3Hz,1H),2.96-2.69(m,3H),2.41(td,J=8.1,3.6Hz,1H),2.21-2.01(m,1H),1.23(t,J=7.6Hz,3H)。

以下化合物係藉由與針對化合物253所述之方法類似之方法來製備：

實例23 化合物414之合成

向1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(166mg,1.3mmol,1.7當量)於DMF(4mL)中之溶液添加DIEA(566mg,4.4mmol,5.8當量)、EDCI(337mg,1.7mmol,2.3當量)及HOAt(238mg,1.8mmol,2.3當量)。將混合物在室溫下攪拌5min且添加鹽酸(1R)-5-(5-乙基-1,2-噁唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(200mg,0.8mmol,1.00當量)。接著將混合物在室溫下攪拌2h且過濾以去除固體。藉由製備型HPLC利用以下條件來純化濾液：(2號-分析型HPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：管柱， XBridge Shield RP18 OBD管柱，5μm,19*150mm；移動相，水(10MMOL/L NH₄HCO₃)及ACN(在8min內38.0% ACN直至52.0% ACN)；偵測器，UV 254nm。此純化得到111.4mg(38%)呈白色固體之(R)-N-(5-(5-乙基異噁唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(化合物414)。LRMS(ES)m/z 337(M+H)。¹H-NMR：(300MHz,CD₃OD,ppm)：δ 7.76-7.63(m,2H),7.49-7.34(m,2H),6.81(d,J=2.1Hz,1H),6.57(d,J=1.0Hz,1H),5.64(t,J=8.0Hz,1H),4.17(d,J=1.1Hz,3H),3.13(m,1H),2.98(m,1H),2.91-2.77(m,2H),2.71-2.54(m,1H),2.06(m,1H),1.35(t,J=7.6Hz,3H)。

以下化合物係藉由與針對化合物414所述之方法類似之方法來製備：

實例24 化合物261之合成 1. 中間體23-2之合成：

向冷卻至-78℃之N-[(1R)-5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(10g,32.2mmol,1.0當量)於THF(300mL)中之溶液逐滴添加MeLi(30.1mL,1.6M,1.5當量)。將混合物在-78℃下攪拌10min，且在-78℃下逐滴添加n-BuLi(25.7mL,2.5M,2.0當量)。將混合物在-78℃下再攪拌1小時且添加乾冰(30g)。接著將混合物在-78℃下攪拌30min，且藉由在-78℃下緩慢添加飽和NH₄Cl溶液 (30mL)淬滅。使所得溶液升溫至室溫且用EA(400mL)萃取兩次。將合併之有機層在減壓下濃縮且與EA、PE及乙醚之混合物(1/20/10)一起研磨，得到6.2g(70%)呈白色固體之(1R)-1-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酸。

2. 中間體23-3之合成：

向(1R)-1-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-2,3-二氫-1H-茚-5-甲酸(1.5g,5.4mmol,1.0當量)於DMF(20mL)中之溶液添加DIEA(2.1g,16.3mmol,3.0當量)及HATU(3.1g,8.2mmol,1.5當量)。將混合物攪拌5min，且添加(Z)-N-羥基環丙-1-甲脒(542mg,5.4mmol,1.0當量)。接著將混合物攪拌2h，用DCM(200mL)稀釋，用飽和NH₄Cl溶液(200mL)洗滌三次，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,14/86)進行純化，獲得800mg(41%)呈灰白色固體之N-[(1R)-5-[[(1Z)-環丙基(羥基亞胺基)甲基]胺甲醯基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。

3. 中間體23-4之合成：

將N-[(1R)-5-[[(1Z)-環丙基(羥基亞胺基)甲基]胺甲醯基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(680mg,1.9mmol,1.0當量)於甲苯(10mL)中之溶液加熱至100℃隔夜，冷卻至室溫，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,1/9)進行純化，獲得540mg(84%)呈淺黃色固體之N-[(1R)-5-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。

4. 中間體23-5之合成：

向N-[(1R)-5-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(490mg,1.4mmol,1.0當量)於DCM(5mL)中之溶液添加鹽酸(4M於二噁烷中，10mL)。將混合物攪拌隔夜且濃縮，得到660mg呈淺黃色固體之(1R)-5-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺鹽酸鹽。

5. 化合物261之合成：

向1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(26mg,0.2mmol,1.2當量)於DMF(4mL)中之溶液添加DIEA(80mg,0.62mmol,3.50當量)、HOAt(60mg,0.4mmol,2.3當量)及EDCI(84mg,0.4mmol,2.3當量)。將混合物攪拌5min且添加(1R)-5-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺鹽酸鹽(50mg,0.2mmol,1.0當量)。接著將混合物攪拌2h且藉由急速製備型HPLC利用以下條件進行純化：(CombiFlash-1)：管柱，C18矽膠；移動相，ACN/H₂O(0.05% NH₄HCO₃)；偵測器，UV 254nm。此純化得到20.8mg(33%)呈白色固體之(R)-N-(5-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(化合物261)。LRMS(ES)m/z 350(M+H)。¹H-NMR：(CD₃OD,300MHz,ppm)：δ 7.99-7.88(2H,m),7.49-7.39(2H,m),6.79(1H,d,J=2.2Hz),5.63(1H,t,J=8.1Hz),4.14(3H,s), 3.20-2.88(2H,m),2.61(1H,m),2.08(2H,m),1.07(4H,m)

以下化合物係藉由與針對化合物261所述之方法類似之方法來製備：

實例25 化合物372之合成 1. 中間體24-2之合成：

向(1R)-5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-胺鹽酸鹽(3.0g,12.1mmol,1.00當量)於DMF(60mL)中之溶液添加1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1.65g,13.1mmol,1.08當量)、HOAt(2.5g,18.37mmol,1.52當量)、EDCI(3.5g,18.3mmol,1.51當量)及DIEA(6.3g,48.8mmol,4.04當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，用EA(200mL)稀釋，用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在真空下濃縮，且藉由矽膠層析(EA/PE,19/81)進行純化，獲得固體，將其與PE一起研磨，得到2.67g(69%)呈灰白色固體之N-[(1R)-5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺。LRMS(ES)m/z 320(M+H)。LC-MS：(ES,m/z)：[M+H]⁺ 320 322

2. 化合物372之合成：

向N-[(1R)-5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(100mg,0.31mmol,1.00當量)於二噁烷(5mL)中之溶液添加苯基有機硼酸(57mg,0.47mmol,1.50當量)、Pd(dppf)Cl₂CH₂Cl₂(26mg,0.03mmol,0.10當量)、Cs₂CO₃(204mg,0.63mmol,2.00當量)及水(0.5mL)。在80℃下攪拌3h後，用EA(20mL)稀釋所得溶液且過濾以去除固體。將有機層分離，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，且藉由製備型TLC(PE/EA,1/1)進行純化。藉由急速製備型HPLC利用以下條件進一步純化此產物(67mg)：(CombiFlash-1)：管柱，C18矽膠；移動相，在10min內水(0.5% NH₄HCO₃)/ACN=95/5增加至水(0.5% NH4HCO3)/ACN=90/10；偵測器，UV 254nm。此產生46.7mg(47%)呈白色固體之(R)-1-甲基-N-(5-苯基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(化合物372)。LRMS(ES)m/z 318(M+H)。¹H-NMR：(400MHz,DMSO-d ₆,ppm)：δ 8.76(d,J=8.4Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),7.53(d,J=1.6Hz,1H),7.50-7.39(m,4H),7.38-7.26(m,2H),6.91(d,J=2.1Hz,1H),5.54(q,J=8.1Hz,1H),4.10(s,3H),3.04(ddd,J=15.9,8.9,3.2Hz,1H),2.90(dt,J=16.1,8.4Hz,1H),2.48-2.43(m,1H),1.99(dq,J=12.5,8.7Hz,1H)

以下化合物係藉由與針對化合物372所述之方法類似之方法來製備：

實例26 化合物378之合成

在氮氣下向1-甲基-N-[(1R)-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(100mg,0.27mmol,1.00當量)於DMF(4mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(44mg,0.05mmol,0.20當量)、K₃PO₄(116mg,0.55mmol,2.00當量)及2-溴-4-甲基嘧啶(94mg,0.54mmol,2.00當量)。將混合物在80℃下攪拌2h，冷卻至室溫，用EA(10mL)稀釋，用水(10mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，且藉由矽膠層析(EA/PE,1/1)進行純化以獲得產物，其藉由製備型HPLC利用以下條件進行進一步純化：(2號-分析型HPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱，5μm,19*150mm；移動相，水(10MMOL/L NH₄HCO₃+0.1% NH₃.H₂O)及ACN(在8min內31.0% ACN直至44.0% ACN)；偵測器，UV220mm。此產生17.6mg(19%)呈白色固體之(R)-1-甲基-N-(5-(4-甲基嘧啶-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(化合物378)。LRMS(ES)m/z 334(M+H)。¹H-NMR：(300MHz，甲醇-d₄,ppm)：δ 8.65(d,J=5.1Hz,3H),8.28(s,4H),7.50-7.38(m,4H),7.23(s,1H),6.83(d,J=2.1Hz,2H),5.66(s,1H),4.18(s,7H),2.59(s,7H),0.20(s,1H)。

以下化合物係藉由與針對化合物378所述之方法類似之方法來製備：

實例27 化合物383之合成 1. 中間體26-2之合成：

在-15℃下在攪拌下向冷卻至-15℃之5-甲基嗒嗪-3-醇(500mg,4.54mmol,1.00當量)於DCM(10mL)中之溶液逐滴添加吡啶(1.1g,13.9mmol,3.06當量)及於DCM(5mL)中之三氟甲烷磺酸(三氟甲烷)磺醯基酯(2.0g,7.09mmol,1.56當量)之溶液。在氮氣下在-15℃-0℃下攪拌2h後，用水(20mL)使反應物淬滅。將所得溶液分離且將水層用DCM(20mL)萃取兩次。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,16/84)進行純化，得到400mg(36%)呈無色油狀物之三氟甲烷磺酸5-甲基嗒嗪-3-基酯。

2. 化合物383之合成：

向1-甲基-N-[(1R)-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(100mg,0.27mmol,1.00當量)於甲苯(9mL)中之溶液添加三氟甲烷磺酸5-甲基嗒嗪-3-基酯(80mg,0.33mmol,1.21當量)、乙醇(3mL)、Pd(PPh₃)₄(47mg,0.04mmol,0.15當量)及於水(1.5mL)中之碳酸鈉(318mg,3.00mmol,11.0當量)之溶液。在80℃下攪拌3h後，用30mL EA稀釋所得溶液。將混合物用水(20mL)及鹽水(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。藉由製備型TLC(EA)、之後製備型HPLC利用以下條件來純化產物：(2號-分析型HPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：管柱，XBridge Shield RP18 OBD管柱， 5μm,19*150mm；移動相，水(10mmol/L NH₄HCO₃+0.1% NH₃.H₂O)及ACN(在8min內25.0% ACN直至38.0% ACN)；偵測器，UV 220nm。此產生7.9mg(9%)呈白色固體之(R)-1-甲基-N-(5-(5-甲基嗒嗪-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺(化合物383)。LRMS(ES)m/z 334(M+H)。¹H-NMR：(300MHz，甲醇-d _4, ppm)δ 9.01(d,J=1.9Hz,1H),8.04-7.99(m,1H),7.99-7.95(m,1H),7.91(d,J=7.8Hz,1H),7.51-7.42(m,2H),6.83(d,J=2.1Hz,1H),5.68(t,J=7.8Hz,1H),4.18(s,3H),3.18(ddd,J=15.9,9.1,3.5Hz,1H),3.01(dd,J=16.0,8.3Hz,1H),2.65(dtd,J=12.6,7.9,3.5Hz,1H),2.48(s,3H),2.09(dq,J=12.8,8.6Hz,1H)。

以下化合物係藉由與針對化合物383所述之方法類似之方法來製備：

實例28 化合物423之合成 1. 中間體28-2之合成：

在氮氣下向冷卻至-78℃之N-[(3S)-6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.7g,5.4mmol,1.0當量)於THF(20mL)中之溶液添加MeLi(5.07mL,1.50當量)。將混合物在-78℃下攪拌10min且添加n-BuLi(2.5M,4.32mL,2.0當量)。接著將混合物在-78℃下攪拌30min且添加DMF(1.19g,16.3mmol,3.0當量)。接著將混合物在-78℃下再攪拌1小時且用飽和NH₄Cl溶液淬滅。將所得溶液用EA(300mL)萃取三次。將合併之有機層用飽和NH₄Cl溶液(200mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且與正己烷(30ml)一起研磨，得到1.32g(93%)呈淺黃色固體之N-[(3S)-6-甲醯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯。

2. 中間體28-3之合成：

向N-[(3S)-6-甲醯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(5.8g,22.0mmol,1.0當量)於乙醇(100mL)及吡啶(50mL)之混合物中之溶液添加羥胺鹽酸鹽(1.83g,26.3mmol,1.2當量)。將混合物攪拌3h，在減壓下濃縮，且傾倒至水中。將水溶液用EA萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到6.0g呈白色固體之N-[(3S)-6-[(1E)-(羥基亞胺基)甲基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯。

3. 中間體28-4之合成：

向N-[(3S)-6-[(1E)-(羥基亞胺基)甲基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(6.0g,21.5mmol,1.0當量)於THF(120mL)中之溶液添加吡啶(1.36g,17.1mmol,0.98當量)及NCS(5.17mg,38.7mmol,1.8當量)。將所得溶液攪拌隔夜，用EA稀釋，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到9.1g呈白色固體之N-[(3S)-6-[(1Z)-氯(羥基亞胺基)甲基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯。

4. 中間體28-5之合成：

向N-[(3S)-6-[(1Z)-氯(羥基亞胺基)甲基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(3.6g,11.6mmol,1.0當量)於THF(80mL)中之溶液添加TEA(4.3g,42.9mmol,5.0當量)及2-溴丁-1-烯(1.74g,12.9mmol,1.5當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2h，在60℃下加熱2h，傾倒至水中，且用EA萃取兩次。將合併之有機層用NH₄Cl水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,1/9)進行純化，得到424mg(11%)呈白色固體之N-[(3S)-6-(5-乙基-1,2-噁唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯。

5. 中間體28-6之合成：

向N-[(3S)-6-(5-乙基-1,2-噁唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(420mg,1.3mmol,1.0當量)於DCM(20mL)中之溶液添加鹽酸(4M於二噁烷中，3.2mL,10.0當量)。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜。藉由過濾收集固體，得到275mg(81%)呈淺黃色固體之(3S)-6-(5-乙基-1,2-噁唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-胺鹽酸鹽。

6. 化合物423之合成：

向(3S)-6-(5-乙基-1,2-噁唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-胺鹽酸鹽(65mg,0.24mmol,1.0當量)於DMF(2mL)中之溶液添加1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(37mg,0.29mmol,1.2當量)、EDCI(56mg,0.29mmol,1.2當量)、HOAt(40mg,0.29mmol,1.20當量)及DIEA(94mg,0.73mmol,3.0當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜且與先前批次(0.21mmol及1.16mmol胺起始材料)合併。將所得溶液傾倒至水(10mL)中，且用EA(10mL)萃取三次。使合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，且藉由C-18管柱層析(H₂O/ACN=45/55)進行純化，得到111mg呈白色固體之(S)-N-(6-(5-乙基異噁唑-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物423)。LRMS(ES)m/z 339(M+H)。¹H-NMR：(400MHz,DMSO-d₆,ppm)：δ 8.68(d,J=7.5Hz,1H),8.18(s,1H),7.88(d,J=0.8Hz,1H),7.43(d,J=1.6Hz,2H),7.33(d,J=1.2Hz,1H),6.82(t,J=0.9Hz,1H),5.81-5.70(m,1H),4.80(dd,J=9.7,8.8Hz,1H),4.38(dd,J=9.7,5.0Hz,1H),3.85(s,3H),2.81(qd,J=7.6,0.9Hz,2H),1.28(t,J=7.6Hz,3H)。

以下化合物係藉由與針對化合物423所述之方法類似之方法來製備：

實例29 化合物431之合成

向5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(73mg,0.58mmol,1.50當量)於DMF(2mL)中之溶液添加HOAt(105mg,0.8mmol,2.0當量)、EDCI(148mg,0.8mmol,2.00當量)、DIEA(249mg,1.9mmol,5.0當量)及(R)-5-(5-乙基異噁唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺鹽酸鹽(102.5mg,0.4mmol,1.00當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜且藉由製備型HPLC利用以下條件進行純化：(2號-分析型HPLC-SHIMADZU(HPLC-10)：管柱，X-Bridge Shield RP18 OBD管柱，5μm,19*150mm；移動相，水(10mmol/L NH₄HCO₃)及ACN(在8min內30.0% ACN直至45.0% ACN；偵測器，UV 254nm.)。此純化獲得28.5mg(22%)呈白色固體之(R)-N-(5-(5-乙基異噁唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物431)。LRMS(ES)m/z 337(M+H)。¹H-NMR：(400MHz，甲醇-d ₄)δ 7.96(s,1H),7.74(s,1H),7.71-7.65(m,1H),7.40(d,J=7.9Hz,1H),6.58(t,J=0.9Hz,1H),5.65(t,J=8.0Hz,1H),3.19-3.07(m,1H),3.05-2.93(m,1H),2.86(qd,J=7.4,0.9Hz,2H),2.64(ddd,J=12.7,7.9,3.2Hz,1H),2.56(s,3H),2.05(dq,J=12.8,8.7Hz,1H),1.37(t,J=7.6Hz,3H)。

實例30 化合物433之合成 1. 中間體30-2之合成：

在氮氣下向冷卻至0℃之N-[(3S)-6-氰基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基] 胺基甲酸第三丁基酯(6.4g,24.6mmol,1.0當量)於甲苯(100mL)中之溶液逐滴添加DIBAL-H(43.9mL,2.20當量)。將混合物在0℃下攪拌2h，用冰水(10mL)及NaOH溶液(10%,10mL)淬滅，且過濾以去除固體。使濾液經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到5.8g呈淺黃色固體之N-[(3S)-6-甲醯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。

2. 中間體30-3之合成：

向N-[(3S)-6-甲醯基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(5.8g,22.0mmol,1.0當量)於乙醇及Py之混合物(100mL/50mL)中之溶液添加羥胺鹽酸鹽(1.83g,26.3mmol,1.2當量)。將混合物在室溫下攪拌3h，在真空下濃縮至約20mL體積，且傾倒至EA(40mL)及水(40mL)中。將水層用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌且在真空下濃縮，得到6.0g呈白色固體之N-[(3S)-6-[(1E)-(羥基亞胺基)甲基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。

3. 中間體30-4之合成：

向N-[(3S)-6-[(1E)-(羥基亞胺基)甲基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(6.0g,21.5mmol,1.0當量)於THF(10mL)中之溶液添加吡啶(1.4g,17.1mmol,0.8當量)及NCS(5.2g,38.7mmol,1.80當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜且濃縮至乾燥，獲得9.1g呈白色固體之N-[(3S)-6-[(1Z)-氯(羥基亞胺基)甲基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯，其不經進一步純化即用於下一步驟中。

4. 中間體30-5之合成：

向N-[(3S)-6-[(1Z)-氯(羥基亞胺基)甲基]-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(3.6g,11.6mmol,1.0當量)於THF(80mL)中之溶液添加TEA(4.3g,42.9mmol,5.0當量)及2-溴丁-1-烯(1.7g,12.9mmol,1.5當量)。將混合物在室溫下攪拌2h，加熱至60℃持續2h，且傾倒至EA(100mL)及水(100mL)中。將水層用乙酸乙酯(50mL)萃取三次。使合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，且藉由C18管柱利用H₂O：ACN(50：50)作為溶析液進行純化，得到424mg(11%)呈白色固體之N-[(3S)-6-(5-乙基-1,2-噁唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯。

5. 中間體30-6之合成：

向N-[(3S)-6-(5-乙基-1,2-噁唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(420mg,1.8mmol,1.0當量)於DCM(20mL)中之溶液添加鹽酸(4M於二噁烷中，3.2mL,10.0當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜且藉由過濾收集固體，得到275mg呈淺黃色固體之(3S)-6-(5-乙基-1,2-噁唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-胺鹽酸鹽，其不經進一步純化即用於下一步驟中。

6. 化合物433之合成：

向(3S)-6-(5-乙基-1,2-噁唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-胺鹽酸鹽(70mg,0.3mmol,1.0當量)於DMF(2mL)中之溶液添加5-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(40mg,0.3mmol,1.2當量)、EDCI(60mg,0.3mmol,1.2當量)、HOAt(43mg,0.3mmol,1.2當量)及DIEA(101mg,3.00當量)。將混合物攪拌隔夜，用水(20mL)稀釋，且用EA(20mL)萃取三次。使合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC利用以下條件進行純化：(2號-分析型HPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，5μm,19*150mm；移動相，水(10MMOL/L NH₄HCO₃)及ACN(在8min內29.0% ACN直至43.0% ACN)；偵測器，UV 254nm。該純化得到60.3mg(68%)呈白色固體之(S)-N-(6-(5-乙基異噁唑-3-基)-2,3-二氫苯并呋喃-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物433)。LRMS(ES)m/z 339(M+H)。¹H-NMR：(400MHz,DMSO-d6,ppm)：δ 12.87(s,1H),8.52(d,J=7.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.48-7.38(m,2H),7.32(s,1H),6.82(d,J=1.0Hz,1H),5.77(d,J=8.1Hz,1H),4.81(t,J=9.2Hz,1H),4.37(dd,J=9.6,5.4Hz,1H),2.86-2.75(m,2H),2.46(s,2H),2.38(s,1H),1.28(t,J=7.6Hz,3H)。

實例31 化合物474之合成 1. 中間體31-2之合成：

在室溫下向N-[(1R)-5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(23g,70mmol,1當量)於DCM中之溶液添加HCl(4M於二噁烷中，174.8mL,698.3mmol,10當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜且用EA(500mL)稀釋。藉由過濾收集沈澱固體，用PE(200mL)洗滌兩次，且在高真空下乾燥，得到呈白色固體之(1R)-5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺鹽酸鹽(16g,86%)。

2. 中間體31-3之合成：

在室溫下向(1R)-5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺鹽酸鹽(15g,56.5mmol,1.0當量)及1H-吡唑-4-甲酸(6.4g,57.1mmol,1.0當量)於DMF(300mL)中之溶液分多次添加HOAt(11.5g,84.5mmol,1.5當量)、DIEA(29.2g,225.9mmol,4.0當量)及EDCI(16.2g,84.5mmol,1.5當量)。在室溫下攪拌隔夜後，在0℃下在攪拌下緩慢添加水(450mL)。藉由過濾收集沈澱固體，用水(150mL)洗滌兩次且在真空下乾燥，得到呈灰白色固體之(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(14g,76.7%)。

3. 化合物474之合成：

在氮氣氣氛下在室溫下向(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(11.2g,34.67mmol,1當量)及Cs₂CO₃(22.8g,70.1mmol,2.0當量)於DMF(200mL)中之混合物逐滴添加2-溴乙-1-醇(5.2g,41.3mmol,1.2當量)。在氮氣氣氛下在100℃下攪拌1.5h後，將所得混合物過濾，用水(1L)稀釋且用EA(600mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水(600mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析(PE/EA 10/90)進行純化，得到呈灰白色固體之產物(8.3g，92%純度)。將該灰白色固體與先前批次(化合物474，1.8g，92%純度)合併且藉由反相純化，得到呈白色固體之產物(8.1g，98%純度，92.4% ee)。接著將其於THF/EA之混合物(1/2)中攪拌且過濾，得到呈白色固體之(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物474)(5.36g,99.6% ee)。LRMS(ES)m/z 368(M+H)。LC-MS：(ES,m/z)：[M+H]⁺ 368。¹H-NMR：(400MHz,DMSO-d ₆,ppm)δ 8.46(d,J=8.4Hz,1H),8.22(s,1H),7.91(s,1H),7.90(s,1H),7.86(d,J=7.7Hz,1H),7.36(d,J=7.9Hz,1H),5.56(q,J=8.3Hz,1H),4.94(t,J=5.3Hz,1H),4.15(t,J=5.4Hz,2H),3.73(q,J=5.4Hz,2H),3.03(m,3H),2.92(dt,J=16.4,8.5Hz,1H),2.57-2.34(m,1H),1.99(dt,J=12.5,8.9Hz,1H),1.35(t,J=7.6Hz,3H)。

以下化合物係藉由與針對化合物474所述之方法類似之方法來製備：

化合物474之替代合成 1. 中間體31-2a之合成：

在0℃下向2-甲醯基-3-側氧基丙酸乙基酯(25.3g,144.1mmol,1.09當量)於EtOH(100mL)中之溶液添加於EtOH(50.0mL)中之2-肼基乙-1-醇(96%純，12.4g,156mmol,1.00當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜，添加LiOH(7.5g,312.5mmol)，加熱至回流隔夜，冷卻至室溫且添加MTBE(400mL)。收集固體且乾燥。接著將固體轉移至於冰浴中之500mL RB。向此混合物添加HCl(6N)直至其達到pH 1為止，且繼續在0℃下攪拌30min，之後過濾。收集固體且乾燥，獲得(18.8g,120.4mmol,77.1%)呈淺黃色固體之1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-甲酸。LRMS(ES)m/z 157.1(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 12.26(s,1H),8.18(d,J=0.7Hz,1H),7.79(d,J=0.7Hz,1H),4.92(t,J=5.3Hz,1H),4.17(t,J=5.5Hz,2H),3.77-3.70(m,2H)。

2. 化合物474之合成：

在室溫下向1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-甲酸(15.0g,96.1mmol,1.05當量)、(R)-5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺鹽酸鹽(24.3g,91.5mmol,1.0當量)、HOBt(0.62g,4.6mmol,9.05mmol)、N-甲基嗎啉(32.4g,320.2mmol,3.5當量)於EtOH(200mL)中之溶液添加EDCI(19.3g,100.6mmol,1.10當量)。接著將混合物加熱至45℃隔夜，添加水(700mL)，將熱關閉攪拌1h且過濾。用額外水(200mL)洗滌固體且乾燥，獲得呈灰白色固體之(R)-N-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物474)(32.9g,89.5mmol)。LRMS(ES)m/z 368.2(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 8.45(d,J=8.4Hz,1H),8.21(d,J=0.7Hz,1H),7.94-7.88(m,2H),7.85(dd,J=7.8,1.5Hz,1H),7.36(d,J=7.9Hz,1H),5.56(q,J=8.3Hz,1H),4.94(t, J=5.3Hz,1H),4.15(t,J=5.4Hz,2H),3.72(q,J=5.4Hz,2H),3.11-2.86(m,4H),2.43-2.51(m,1H),1.98(dq,J=12.5,9.0Hz,1H),1.35(t,J=7.6Hz,3H)。

以下化合物係藉由與針對化合物474之替代合成所述之方法類似之方法來製備：

實例32 化合物495之合成 1. 中間體32-2之合成：

在氮氣下向冷卻至0℃之4-(3-苯丙基)吡啶-N-氧化物(230mg,0.02當量)於DCM(20mL)中之溶液逐滴添加R,R-雅各布森觸媒(R,R-Jacobsen catalyst)(200mg,0.07當量)及次氯酸鈉(8%至10%水溶液，21.9g,1.7當量)。將混合物在0℃下攪拌15min且在0℃下逐滴添加6-溴-1H-茚(3.0g,15.4mmol,1.00當量)於DCM(20mL)中之溶液，之後添加次氯酸鈉(8%至10%水溶液，21.9g,1.7當量)。接著將混合物在0℃下攪拌1h且在室溫下攪拌2.5h，傾倒至水(100mL)及DCM(50mL)中，且過濾以去除固體。將水層用DCM(100mL)萃取兩次。將合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,1/3)進行純化，得到700mg(22%)(1aS,6bR)-4-溴-1aH,2H,6bH-茚并[1,2-b]環氧乙烯及(1aR,6aS)-4-溴-1a,6a-二氫-6H-茚并[1,2-b]環氧乙烯之混合物。

2. 中間體32-3之合成：

向(1aR,6aS)-4-溴-1a,6a-二氫-6H-茚并[1,2-b]環氧乙烯(700mg,3.32mmol,1.0當量)於THF(7mL)中之溶液添加氫氧化銨(25%約28%,7mL)。將混合物在80℃下攪拌隔夜且在減壓下濃縮，得到760mg呈棕色固體之(1S,2S)-1-胺基-5-溴-2,3-二氫-1H-茚-2-醇。

3. 中間體32-4之合成：

向(1S,2S)-1-胺基-5-溴-2,3-二氫-1H-茚-2-醇(760mg,3.3mmol,1.0當量)於THF(6mL)中之溶液逐滴添加碳酸氫鈉(844mg,10.0mmol,3.0當量)及於THF(4mL)中之(Boc)₂O(876mg,4.01mmol,1.2當量)之溶液。將混合物攪拌3h，傾倒至水(50mL)中，且用EA(80mL)萃取兩次。將合併之有機層用鹽水(80mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到1.1g呈黃色固體之N-[(1S,2S)-5-溴-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。

4. 中間體32-5之合成：

向N-[(1S,2S)-5-溴-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.1g,3.4mmol,1.0當量)於DCM(10mL)中之溶液添加咪唑(0.46g,2.0當量)及第三丁基(氯)二甲基矽烷(530mg,3.52mmol,1.5當量)。將混合物攪拌3h，傾倒至水(80mL)中，且用EA(80mL)萃取兩次。將合併之有機層用鹽水(80mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,3/97)進行純化，得到0.95g(64%)呈淺黃色固體之N-[(1S,2S)-5-溴-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。

5. 中間體32-6之合成：

在氮氣下向N-[(1S,2S)-5-溴-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(950mg,2.15mmol,1.00當量)於二噁烷及水之混合物(30mL,1/1)中之溶液添加KOAc(422mg,4.3mmol,2.0當量)、X-phos(103mg,0.22mmol,0.10當量)、第2代Xphos(169mg,0.21mmol,0.10當量)及K₄Fe(CN)₆.3H₂O(909mg,2.15mmol,1.0當量)。將混合物在90℃下攪拌3h，冷卻至室溫，傾倒至水(100mL)中，且用EA(100mL)萃取兩次。將合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,8/92)進行純化，得到644mg(77%)呈淺黃色泡沫狀物之N-[(1S,2S)-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-5-氰基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。

6. 中間體32-7之合成：

向N-[(1S,2S)-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-5-氰基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(520mg,1.34mmol,1.0當量)於乙醇(10mL)中之溶液添加TEA(271mg,2.68mmol,2.0當量)及羥胺鹽酸鹽(139mg,2.0mmol,1.5當量)。將混合物在70℃下攪拌3h，冷卻至室溫且在減壓下濃縮，得到560mg呈白色固體之N-[(1S,2S)-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-5-(N-羥基甲脒基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。

7. 中間體32-8之合成：

向N-[(1S,2S)-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-5-(N-羥基甲脒基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(560mg,1.33mmol,1.0當量)於二噁烷(11mL)中之溶液添加丙酸丙醯基酯(190mg,1.46mmol,1.1當量)。將混合物在50℃下攪拌1h且在100℃下攪拌隔夜，冷卻至室溫，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,9/91)進行純化，得到460mg(75%)呈白色固體之N-[(1S,2S)-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。

8. 中間體32-9之合成：

向N-[(1S,2S)-2-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(460mg,1.0mmol,1.0當量)於DCM(5mL)中之溶液添加鹽酸(4M於二噁烷中，10mL)。將混合物攪拌隔夜且在減壓下濃縮，得到280mg(99%)呈灰白色固體之(1S,2S)-1-胺基-5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-醇鹽酸鹽。

9. 化合物495之合成：

向1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(60mg,0.48mmol,1.2當量)於DMF(2mL)中之溶液添加EDCI(38mg,0.20mmol,2.0當量)、DIEA(64mg,0.50mmol,5.0當量)、HOAt(108mg,0.79mmol,2.00當量)及(1S,2S)-1-胺基-5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-醇鹽酸鹽(112mg,0.4mmol,1.0當量)。將混合物攪拌2h且藉由製備型HPLC利用以下條件進行純化：(2號-分析型HPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，5μm,19*150mm；移動相，水(10MMOL/L NH₄HCO₃)及ACN(在8min內21.0% ACN直至33.0% ACN)；偵測器，UV 254nm。此產生48mg(34%)呈白色固體之N-((1S,2S)-5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物495)。LRMS(ES)m/z 354(M+H)。¹H-NMR：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.43(d,J=8.5Hz,1H),8.20(s,1H),7.92(s,1H),7.86(d,J=5.5Hz,2H),7.26(d,J=8.0Hz,1H),5.44(d,J=5.8Hz,1H),5.28(t,J=7.9Hz,1H),4.40(q,J=7.1Hz,1H),3.88(d,J=1.7Hz,3H),3.27(dd,J=15.6,7.3Hz,1H),3.07-2.96(m,2H)。

實例33 化合物517之合成 1. 中間體33-2之合成：

在氬氣氣氛下分多次向冷卻至0℃之6-溴-1,2,3,4-四氫萘-1-胺(1g,4.44mmol,1.0當量)及TEA(0.9g,8.9mmol,2.0當量)於DCM(10mL)中之攪拌混合物添加(Boc)₂O(1.4g,6.42mmol,1.45當量)。將混合物攪拌1h，用DCM稀釋，用鹽水洗滌三次，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到1.5g呈淺黃色固體之N-(6-溴-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁基酯。

2. 中間體33-3之合成：

在氮氣下向N-(6-溴-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.6g,4.92mmol,1.00當量)於二噁烷及水之混合物(32mL,1/1)中之溶液添加KOAc(962mg,9.82mmol,2.0當量)、X-phos(234mg,0.49mmol,0.1當量)、第2代Xphos(386mg,0.49mmol,0.1當量)及K₄Fe(CN)₆.3H₂O(2.1g,4.98mmol,1.0當量)。將混合物在80℃下攪拌2h，冷卻至室溫，傾倒至水(100mL)中，且用EA(50mL)萃取兩次。將合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,1/10)進行純化，得到1.06g(79%)呈白色固體之N-(6-氰基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁基酯。

3. 中間體33-4之合成：

向N-(6-氰基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(1.01g,3.71mmol,1.00當量)於乙醇(10mL)中之溶液添加TEA(750mg,7.42mmol,2.0當量)及羥胺鹽酸鹽(384mg,5.57mmol,1.5當量)。將混合物在70℃下攪拌3h，冷卻至室溫，用EA(50mL)稀釋，用鹽水(100mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到1.2g呈淺黃色固體之N-[6-(N-羥基甲脒基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。

4. 中間體33-5之合成：

向N-[6-(N-羥基甲脒基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.1g,3.60mmol,1.00當量)於二噁烷(30mL)中之溶液添加丙酸丙醯基酯(703mg,5.40mmol,1.5當量)。將混合物在50℃下攪拌1h且在100℃下攪拌隔夜，冷卻至室溫，用EA(50mL)稀釋，用鹽水(100mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,1/8)進行純化，得到860mg(70%)呈白色固體之N-[6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。

5. 中間體33-6之合成：

向N-[6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(860mg,2.50mmol,1.00當量)於DCM(5mL)中之溶液添加鹽酸(4M於二噁烷中，10mL)。將混合物攪拌隔夜且收集固體並乾燥，得到520mg(74%)呈白色固體之鹽酸6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺。

6. 中間體33-7之合成：

向1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(93mg,0.74mmol,1.38當量)於DMF(3.5mL)中之溶液添加DIEA(398mg,3.08mmol,5.7當量)、HOAt(168mg,1.23mmol,2.3當量)及EDCI(237mg,1.23mmol,2.28當量)。將混合物攪拌5min且添加鹽酸6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-胺(150mg,0.54mmol,1.0當量)，並將混合物攪拌1.5h且隨後藉由製備型HPLC利用以下條件進行純化：(2號-分析型HPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，5μm,19*150mm；移動相，水(10MMOL/L NH₄HCO₃)及ACN(在8min內25.0% ACN直至55.0% ACN)；偵測器，UV 220nm。此純化產生170mg(90%)呈白色固體之N-[6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺。LRMS(ES)m/z 352(M+H)。¹H-NMR：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.43(d,J=8.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.90(d,J=0.7Hz,1H),7.78(m,2H),7.34(dd,J=8.5,0.9Hz,1H),5.23(d,J=6.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.01(q,J=7.6Hz,2H),2.87(s,2H),2.03-1.93(m,2H),1.80(d,J=6.9Hz,2H),1.34(t,J=7.6Hz,3H)。

7. 化合物517之合成：

藉由手性製備型HPLC利用以下條件來純化外消旋混合物(90mg)：(製備型HPLC-009)：管柱，Chiralpak ID-2,2*25cm,5μm；移動相，己烷及乙醇(在20min內保持25.0%乙醇)；偵測器，UV 220nm/254nm。此純化得到33.3mg(37%)呈白色固體之(R)-N-(6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物517)。LRMS(ES)m/z 352(M+H)。¹H-NMR：(CD₃OD,400MHz,ppm)：δ 8.10(s,1H),7.94(s,1H),7.83(d,J=7.1Hz,2H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),5.35(s,1H),3.94(s,3H),3.06-2.85(m,4H),2.16(d,J=14.2Hz,1H),2.06(s,1H),1.93(q,J=9.1,8.4Hz,2H),1.44(t,J=7.6Hz,3H)。

以下化合物係藉由與針對化合物517所述之方法類似之方法來製備：

實例34 化合物538 1. 中間體34-2之合成：

向7-溴-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-酮(4.0g,17.6mmol,1.0當量)及NH₄OAc(27.2g,353mmol,20.0當量)於MeOH(40mL)及i-PrOH(50mL)之混合物中之溶液添加NaBH₃CN(5.5g,87.5mmol,5.0當量)。將混合物在室溫下攪拌4h且在80℃下攪拌12h，且濃縮至約10mL。接著利用飽和NaHCO₃溶液將混合物之pH調整至8至9且與EA(100mL)及水(100mL)混合。將所得溶液分離且將水相用EA(100mL)萃取四次。將合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到5.2g呈淺黃色油狀物之7-溴-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-胺。

2. 中間體34-3之合成：

經45min之時段向冷卻至-5℃之7-溴-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-胺(4.0g,17.5mmol,1.0當量)於DCM(30mL)中之溶液逐滴添加TEA(3.5g,35.1mmol,2.0當量)及於DCM(10mL)中之(Boc)₂O(4.6g,21.1mmol,1.2當量)之溶液。將混合物在室溫下攪拌2h，用DCM(50mL)稀釋，用水(50mL)及鹽水(30mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且與己烷一起研磨，得到(7.2g,99%)呈白色固體之N-(7-溴-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-基)胺基甲酸第三丁基酯。

3. 中間體34-4之合成：

在氮氣下向N-(7-溴-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(7.2g,21.9mol,1.0當量)於二噁烷及水之混合物(20mL,1/1)中之溶液添加K₄Fe(CN)₆.3H₂O(0.7g,1.63mmol,0.3當量)、X-phos(0.1g,0.11mmol,0.02當量)、第2代X-Phos前觸媒(0.1g,0.11mmol,0.02當量)及乙酸鉀(4.4g,44.8mol,2.04當量)。將混合物在100℃下攪拌2h，冷卻至室溫，過濾以去除固體，傾倒至水(100mL)中，且用EA(50mL)萃取兩次。將合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,1/10)進行純化，得到3.0g(50%)呈白色固體之N-(7-氰基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-基)胺基甲酸第三丁基酯。

4. 中間體34-5之合成：

向N-(7-氰基-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-基)胺基甲酸第三丁基酯(2.0g,7.29mmol,1.0當量)於乙醇(20mL)中之溶液添加TEA(1.5g,14.6mmol,2.0當量)及羥胺鹽酸鹽(1.0g,14.6mmol,2.0當量)。將混合物在50℃下攪拌4h，冷卻至室溫，用EA(120mL)稀釋，用鹽水(10mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到2.15g呈淺黃色油狀物之N-[7-(N-羥基甲脒基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-基]胺基甲酸第三丁基酯。

5. 中間體34-6之合成：

向N-[7-(N-羥基甲脒基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.0g,3.3mmol,1當量)於二噁烷(10ml)中之溶液添加丙酸丙醯基酯(466mg,3.8mmol,1.1當量)。將混合物在50℃下攪拌1h且在100℃下攪拌2h，冷卻至室溫，用EA(100mL)稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,1/3)進行純化，得到630mg(56%)呈白色固體之N-[7-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-基]胺基甲酸第三丁基酯。

6. 中間體34-7之合成：

向N-[7-(N-羥基甲脒基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-基]胺基甲酸第三丁基酯(350mg,1.14mmol,1.0當量)於DCM(3mL,47.2mmol,41.4當量)中之溶液添加HCl(4M於二噁烷中，1mL)。將混合物在室溫下攪拌5小時，用EA稀釋且攪拌20min。藉由過濾收集固體產物且在高真空下乾燥，得到400mg呈白色固體之7-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-胺。

7. 中間體34-8之合成：

向1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(46.6mg,0.37mmol,1.3當量)於DMF(1ml)中之溶液添加HATU(140mg,0.37mmol,1.3當量)、DIEA(147mg,1.14mmol,4.0當量)及7-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-胺鹽酸鹽(80mg,0.28mmol,1.0當量)。將混合物攪拌隔夜且藉由製備型HPLC利用以下條件進行純化：(2號-分析型HPLC-SHIMADZU(HPLC-10))：管柱，XBridge Prep C18 OBD管柱，5μm,19*150mm；移動相，水(10MMOL/L NH₄HCO₃)及ACN(在8min內34.0% ACN直至47.0% ACN)；偵測器，UV 220nm。此純化產生170mg(90%)呈白色固體之N-[6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺。LRMS(ES)m/z 354(M+H)。

8. 化合物538之合成：

藉由手性HPLC利用以下條件純化N-[7-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-3,4-二氫-2H-1-苯并吡喃-4-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺之外消旋混合物(40mg,0.11mmol,1.0當量)：(管柱：修復型手性IC；管柱大小：(R,R)WHELK-014 0.46*10cm；3.5μm；移動相：己烷(0.1%DEA)：EtOH=80：20；儀器：LC-79；偵測器：UV-254nm)。此純化提供呈白色固體之(R)-N-(7-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)色滿-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(化合物538)(15.1mg,38%)。LRMS(ES)m/z 354(M+H)。¹H-NMR：(400MHz，氯仿-d,ppm)δ 7.68-7.58(m,2H),7.47(d,J=2.1Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),6.51(d,J=2.1Hz,1H),6.22(d,J=7.8Hz,1H),5.37(q,J=6.2Hz,1H),4.37(ddd,J=10.4,6.7,3.2Hz,1H),4.32-4.21(m,1H),4.26(s,3H),2.99(q,J=7.6Hz,2H),2.43-2.30(m,1H),2.20(dtd,J=13.9,6.5,3.0Hz,1H),1.47(t,J=7.6Hz,3H)。

實例35 化合物542之合成

在氬氣氣氛下在室溫下向N-[(1R)-5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.5g,4.6mmol,1當量)及Cs₂CO₃(3.0g,9.2mmol,2eq)於DMF(20mL)中之攪拌溶液添加(2R)-2-甲基環氧乙烷(0.4g,6.9mmol,1.5當量；J&K Scientific，批號352062)。在氬氣氣氛下將所得混合物在80℃下攪拌2h。用乙酸乙酯(100mL)稀釋所得混合物且用NH₄Cl(飽和)(100mL ×3)洗滌。將有機相在減壓下濃縮以得到產物(1.48g,47.3% ee)。將此產物與使用相同程序製得之先前批次(680mg)合併。藉由於ACN/EtOH之混合物(60mL,2/1)中攪拌且過濾使其純化，得到呈灰白色固體之N-[(1R)-5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1-[(2R)-2-羥基丙基]-1H-吡唑-4-甲醯胺(1.2g,97% ee)。LRMS(ES)m/z 382(M+H)；¹H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.46(d,J=8.4Hz,1H),8.20(s,1H),7.88(m,3H),7.38(d,J=7.8Hz,1H),5.57(dd,J=8.1,16.2Hz,1H),4.96(d,J=4.5Hz,1H),4.03(m,3H),3.01(m,4H),2.46(m,1H),2.09-1.89(m,1H),1.36(t,J=6.0Hz,3H),1.06(d,J=6.0Hz,3H)。

實例36 化合物541之合成

藉由與針對化合物541所述之方法類似之方法，使用(2S)-2-甲基環氧乙烷代替(2R)-2-甲基環氧乙烷來製備化合物541。LRMS(ES)m/z 382(M+H)。

實例37 中間體I 1. 中間體37-2之合成：

向5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(80g,381mmol,1.00當量)於DMF(500mL)中之溶液添加Zn(CN)₂(27.8g,237.61mmol,0.63當量)及Pd(PPh₃)₄(15.8g,13.67mmol,0.036當量)。於油浴中在80℃下攪拌隔夜之後，使混合物冷卻且將固體過濾出。用乙酸乙酯及水之混合物(800mL,1/1)稀釋濾液。將有機層分離，且將水層用乙酸乙酯(400mL)萃取兩次。使合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(EA/PE)純化殘餘物以獲得產物。將此產物與PE/EA 之混合物(80mL,10/1)一起研磨，得到48.3g(81%)呈黃色固體之1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-甲腈。

2. 中間體37-3之合成：

向1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-5-甲腈(61.5g,392mmol,1.00當量)於乙醇(1.5L)中之溶液添加HO-NH₂.HCl(81.1g,1.2mol,3.00當量)及TEA(158.3g,1.6mol,4.00當量)。在85℃下攪拌2.5h後，使所得混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH)純化殘餘物，獲得80g(99%)呈黃色固體之(1Z)-N-羥基-1-(羥基亞胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-甲脒。

3. 中間體37-4之合成：

向(1Z)-N-羥基-1-(羥基亞胺基)-2,3-二氫-1H-茚-5-甲脒(30g,146mmol,1.00當量)於二噁烷(60mL)中之溶液添加(1,1-二甲氧基乙基)二甲胺(20g,150mmol,1.00當量)。在90℃下攪拌隔夜之後，將所得混合物在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(EA/PE)純化殘餘物，獲得22g(66%)呈棕色固體之N-[(1Z)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基]羥胺。

4. 中間體I之合成：

向N-[(1E)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-亞基]羥胺(15.6g,68.1mmol,1.00當量)於MeOH及THF之混合物(300/300mL)中之溶液分多次添加MoO₃(19.8g,138mmol,2.00當量)及NaBH₄(10.4g,273.68mmol,4.00當量)。在室溫下攪拌隔夜之後，藉由添加NH₄Cl(水溶液)(50mL)使反應物淬滅且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(DCM/MeOH)純化殘餘物以獲得產物。將此產物與EA：PE(1/10)一起研磨，獲得11g(75%)呈灰白色固體之5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(中間體I)。LRMS(ES)m/z 199(M-17)。¹H-NMR：(DMSO,300MHz,ppm)：δ 7.99(2H,s),7.66(1H,m),6.49(2H,s),4.56-4.51(1H,t,J=7.2),3.16-3.00(1H,m),2.92-2.82(1H,m),2.66(3H,s),2.44-2.43(1H,m),1.99-1.80(1H,m)

實例38 中間體II 1. 中間體38-2之合成：

在氮氣下向5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(50g,237mmol,1.00當量)於THF(400mL)中之溶液添加(3R)-1-甲基-3,3-二苯基-六氫吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧雜硼雜環戊二烯(1M於PhMe中)(37mL,0.15當量)。此後在-10℃下在攪拌下經1h逐滴添加甲基硫化硼烷(10M於THF中)(32.2g,1.4當量)。在-10℃下攪拌3小時後，藉由緩慢添加水(200mL)使反應物淬滅。將所得溶液用EA(200mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水(300mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠(裝填有於PE中之1% TEA)層析(EA/PE,1/3)純化殘餘物以獲得產物。將此產物與己烷(300mL)一起研磨，得到38g(75%)呈淺黃色固體之(1S)-5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-醇。LRMS(ES)m/z 339(M-17)。

2. 中間體38-3之合成：

在氮氣下向(1S)-5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(42g,197mmol,1.00當量)於甲苯(500mL)中之溶液添加DPPA(74.29g,269.95mmol,1.37當量)。在0℃下在攪拌下向此混合物經1h逐滴添加DBU(45g,295mmol,1.50當量)。在0℃至15℃下攪拌3h後，將混合物用EA(400mL)稀釋，用水(400mL)洗滌三次，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠(裝填有於PE中之1% TEA)層析(PE)純化殘餘物，獲得44.4g(95%)呈深棕色油狀物之(1R)-1-疊氮基-5-溴-2,3-二氫-1H-茚。該深棕色油狀物不經進一步純化即用於下一步驟。LRMS(ES)m/z 195,197(M-42)。

3. 中間體38-4之合成：

向(1R)-1-疊氮基-5-溴-2,3-二氫-1H-二氫茚(44.3g,186mmol,1.00當量)於MeOH(600mL)中之溶液小心地添加SnCl₂.2H₂O(76g,337mmol,1.81當量)。在室溫下攪拌隔夜之後，將混合物用EA(500mL)及NaOH(2N,700mL)稀釋，在室溫下攪拌1h且過濾。將濾液分離且用EA(300mL)萃取水層。將合併之有機層用HCl(1N,500mL)萃取兩次，且將水層合併。利用氫氧化鈉(飽和)將水層之pH調整至11且用EA(300mL)萃取三次。使合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，獲得31.8g(80%)呈黃色油狀物之(1R)-5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-胺。LRMS(ES)m/z 195,197(M-16)。

4. 中間體38-5之合成：

在-5℃下經45m之時段向(1R)-5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(31.8g,150mmol,1.00當量)於DCM(500mL)中之溶液逐滴添加TEA(22.7g,224.76mmol,1.5當量)及於DCM(150mL)中之(Boc)₂O(39.2g,180mmol,1.20當量)之溶液。接著使混合物升溫至室溫，在室溫下攪拌2h，用DCM(200mL)稀釋，用水(500mL)及鹽水(200mL)洗滌兩次，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將產物與己烷(300mL)一起研磨，獲得38.7g呈白色固體之(83%)N-[(1R)-5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。LRMS(ES)m/z 256,258(M+H-56)。

5. 中間體38-6之合成：

在氮氣下向N-[(1R)-5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(25.5g,81.7mmol,1.00當量)於二噁烷(270mL)中之溶液添加K₄Fe(CN)₆.3H₂O(17.3g,41mmol,0.50當量)、第2代XPhos前觸媒(965mg,1.23mmol,0.02當量)、X-phos(584mg,1.22mmol,0.01當量)及於水(270mL)中之KOAc(16.0g,163mmol,2.00當量)之溶液。在105℃下攪拌5h後，用EA(500mL)稀釋所得溶液。藉由過濾去除固體。將濾液分離且將水層用EA(300mL)萃取兩次。將合併之有機層用鹽水(300mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析 (EA/PE,15/85)純化殘餘物，獲得20g(94%)呈白色固體之N-[(1R)-5-氰基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。LRMS(ES)m/z 259(M+H)。

6. 中間體38-7之合成：

在N₂下向羥胺鹽酸鹽(18.7g,269mmol,2.0當量)於EtOH(600g,13.0mol,96當量)中之溶液添加TEA(27.4g,271mmol,2.00當量)及N-[(1R)-5-氰基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(35g,135.5mmol,1.00當量)。在75℃下攪拌2h後，將所得混合物在減壓下濃縮，得到45g呈灰白色固體之N-[(1R)-5-(N-羥基甲脒基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。該灰白色固體不經進一步純化即用於下一步驟中。LRMS(ES)m/z 292(M+H)。

7. 中間體38-8之合成：

在氮氣下向N-[(1R)-5-(N-羥基甲脒基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(5g,17.2mmol,1.00當量)於二噁烷(30mL)中之溶液添加(1,1-二甲氧基乙基)二甲胺(4.6g,34.2mmol,2.00當量)。在80℃下攪拌2h後，將混合物用水(30mL)稀釋且用EA(50mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水(30mL)洗滌三次，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將產物與EA及己烷之混合物一起研磨，得到2.8g(52%)呈淺黃色固體之N-[(1R)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯。LRMS(ES)m/z 316(M+H)。

8. 中間體II之合成：

向N-[(1R)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(2.8g,9.0mmol,1.00當量)於DCM(30mL)中之溶液添加三氟乙酸(5mL)。在室溫下攪拌4h後，將所得混合物在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於EA(20mL)及水(5mL)之混合物中。利用碳酸鈉(飽和)將溶液之pH調整至10且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱利用DCM/MeOH(10/1)作為溶析液純化殘餘物，得到1.1g(56%)呈白色固體之(1R)-5-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(中間體II)。LRMS(ES)m/z 199(M-16)。¹H-NMR：(400MHz,DMSO-d ₆,ppm)δ 7.85-7.76(m,2H),7.49(d,J=7.8Hz,1H),4.22(t,J=7.8Hz,1H),2.91(ddd,J=16.0,8.7,2.8Hz,1H),2.75(dt,J=16.4,8.7Hz,1H),2.63(s,3H),2.36(dtd,J=12.3,7.5,2.8Hz,1H),2.17(s,2H),1.62(ddt,J=12.3,9.4,8.6Hz,1H)。

實例39 中間體III 1. 中間體39-2之合成：

向4-溴-2-羥基苯甲醛(31.5g,156mmol,1.00當量)於DMSO(500mL)中之溶液添加S,S-二甲基甲烷亞磺醯碘(41.3g,188mmol,1.20當量)。將混合物冷卻至0℃且在0℃下經15min之時段分多次添加t-BuOK(21.0g,187mmol,1.20當量)。接著將混合物升溫室溫。在室溫下攪拌1.5h後，將所得溶液用水(500mL)稀釋且用EA(400mL)萃取四次。將合併之有機層用鹽水(400mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮以獲得物質。將此物質與先前批次(相同規模)合併且藉由矽膠層析(EA/PE,1/4)進行純化，獲得51.7g呈白色固體之6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-醇。將產物保持在N₂下。

2. 中間體39-3之合成：

在N₂下在0℃下經30min之時段向6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-醇(30g,140mmol,1.00當量)於甲苯(480mL)中之溶液逐滴添加DPPA(42.2g,153mmol,1.10當量)及於甲苯(20mL)中之DBU(23.3g,153mmol,1.10當量)之溶液。在15℃下攪拌3.5h後，將所得溶液用EA(500mL)稀釋，用鹽水(300mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,1/9)進行純化，獲得30g(90%)呈淺黃色油狀物之3-疊氮基-6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃。

3. 中間體39-4之合成：

在室溫下向3-疊氮基-6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃(28g,117mmol,1.00當量)於THF(400mL)中之溶液添加PPh₃(45.8g,175mmol,1.50當量)。攪拌1h後，將混合物傾倒至氫氧化鉀(16.3g,291mmol,2.49當量)於水(100mL)中之溶液中且再攪拌3h。接著將混合物加熱至55℃持續2h，冷卻至室溫，且用EA(500mL)及鹽水(200mL)稀釋。將水層用EA(300mL)萃取兩次。將合併之有機層用鹽水(300mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(MeOH/EA,1/9)進行純化，獲得18g呈黃色油狀物之6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-胺。

4. 中間體39-5之合成：

在N₂下向冷卻至0℃之6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-胺(18.1g,84.6mmol,1.00當量)於DCM(200mL)中之溶液逐滴添加TEA(17.1g,169mmol,2.00當量)及於DCM(200mL)中之(Boc)₂O(18.4g,84.3mmol,1.00當量)之溶液。接著將混合物在室溫下攪拌4h，用DCM(400mL)稀釋，用水(400mL)及鹽水(400mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,6/94)進行純化，獲得18.4g(69%)呈灰白色固體之N-(6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)胺基甲酸第三丁基酯。

5. 中間體39-6之合成：

在氮氣下向N-(6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(17.4g,55.3mmol,1.00當量)於二噁烷(260mL)中之溶液添加FeK₄(CN)₆.3H₂O(11.7g,27.7mmol,0.50當量)、X-phos(400mg,0.84mmol,0.02當量)、第2代Xphos前觸媒(650mg,0.83mmol,0.01當量)及於水(260mL)中之KOAc(11g,112mmol,2.03當量)之溶液。在80℃下攪拌4h後，用EA(500mL)稀釋所得溶液且過濾以去除固體。將水層用EA(300mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水(300mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,19/81)進行純化，獲得14.3g(99%)呈灰白色固體之N-(6-氰基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)胺基甲酸第三丁基酯。

6. 中間體III之合成：

向N-(6-氰基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(13.3g,51.1mmol,1.00當量)於MeOH(270mL)中之溶液添加HONH₂.HCl(7.06g,102mmol,2.00當量)及碳酸氫鈉(13g,155mmol,3.03當量)。在80℃下攪拌4h後，將固體過濾出且將濾液在減壓下濃縮，獲得14.3g(95%)呈白色固體之N-[6-(N-羥基甲脒基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(中間體III)。

實例40 中間體IV 1. 中間體40-2之合成：

在氮氣下向1-(4-溴-2-羥基苯基)乙-1-酮(35g,163mmol,1.0當量)於DCE(800mL)及MeOH(320mL)之混合物中之溶液添加苄基三甲基二氯碘化銨(113g,325mmol,2.0當量)。將混合物在70℃下攪拌4h；冷卻至室溫；在減壓下濃縮；溶解於DCM(800mL)中；用水(400mL)、鹽水(400mL)及NaHSO₃(5%,500mL)洗滌；經Na₂SO₄乾燥；且在減壓下濃縮，得到45.3g呈棕色固體之1-(4-溴-2-羥基苯基)-2-氯乙-1-酮。

2. 中間體40-3之合成：

向1-(4-溴-2-羥基苯基)-2-氯乙-1-酮(43.1g,173mmol,1.0當量)於 ACN(1.2L)中之溶液添加TEA(26.2g,259mmol,1.0當量)於ACN(15mL)中之溶液。將混合物攪拌2h，在減壓下濃縮，再溶解於EA(800mL)中，用水(400mL)及鹽水(400mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(DCM/PE,3/7)進行純化，得到15g(41%)呈黃色固體之6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-酮。

3. 中間體40-4之合成：

在氮氣下在攪拌下向冷卻至0℃之FA(14.6g,318mmol,3.5當量)逐滴添加TEA(27.5g,272mmol,3.0當量)。向此混合物添加6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-酮(19.4g,90.9mmol,1.0當量)於DCM(500mL)中之溶液及(S,S)-N-(對甲苯磺醯基)-1,2-二苯基乙烷二胺(氯)(對異丙甲苯)釕(II)(1.65g,2.6mmol,0.03當量)。將混合物在室溫下攪拌隔夜且傾倒至水(500mL)中。將所得溶液用DCM(500mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水(500mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,1/9)進行純化，得到13.4g(69%)呈黃色固體之(3R)-6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-醇(96% ee)。(手性_SFC,CHIRALPAK AD-H4.6*100mm,5μm)。

4. 中間體40-5之合成：

向冷卻至0℃之(3R)-6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-醇(13.4g,62.3mmol,1.0當量)於甲苯(250mL)中之溶液逐滴添加DPPA(20.6g,74.8mmol,1.2當量)及於甲苯(50mL)中之DBU(14.2g,93.3mmol,1.50當量)之溶液。將混合物攪拌隔夜，傾倒至EA(500mL)中，用水(250mL)洗滌兩次且用鹽水(250mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,5/95)進行純化，獲得10.4g呈黃色油狀物之(3S)-3-疊氮基-6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃。

5. 中間體40-6之合成：

向(3S)-3-疊氮基-6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃(10.4g,43.5mmol,1.0當量)於THF(150mL)中之溶液添加PPh₃(22.8g,86.8mmol,2.0當量)及於水(40mL)中之氫氧化鉀(6.1g,108mmol,2.5當量)之溶液。將混合物在50℃下攪拌1h且在室溫下攪拌隔夜。將水層用EA(100mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA)進行純化，獲得10.6g呈黃色油狀物之(3S)-6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-胺。

6. 中間體IV之合成：

在30min之時段內向冷卻至0℃之(3S)-6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-胺(10.6g,49.7mmol,1.0當量)於DCM(200mL)中之溶液逐滴添加TEA(10.0g,99.2mmol,2.0當量)及於DCM(50mL)中之Boc₂O(11.9g,54.6mmol,1.1當量)之溶液。將混合物在室溫下攪拌隔夜，傾倒至水(300mL)中，且用DCM(300mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水(500mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(EA/PE,60/40)進行純化以獲得中間產物，將其自乙醇/水(5/4)滴定，得到9.2g(97% ee)呈白色固體之N-[(3S)-6-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(中間體IV)。LRMS(ES)m/z 258,260(M+H-56)。 ¹H-NMR：(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ 7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.25-7.16(m,1H),7.05(d,J=1.7Hz,1H),7.03(d,J=1.7Hz,1H),5.21(d,J=7.7Hz,1H),4.66(t,J=9.2Hz,1H),4.23(dd,J=9.6,5.4Hz,1H),1.38(s,9H)。

實例41 中間體V

向2H-1,2,3,4-四唑-5-甲酸乙基酯(100g,704mmol,1.0當量)於ACN(750mL)中之攪拌溶液添加K₂CO₃(214g,1.5mol,2.2當量)。將混合物攪拌15min後，添加MeI(210g,1.47mol,2.1當量)，且將混合物攪拌14h。接著將混合物過濾且將濾餅用ACN(300mL)洗滌三次。在室溫下將合併之濾液與NaOH(4N,220mL,845mmol,1.2當量)之水溶液合併且攪拌1h。接著藉由旋轉蒸發去除ACN且利用HCl(6N)將水溶液之pH調整至1至2。向此混合物添加足夠的EA以溶解沈澱物。分離各相且將水層用EA(1L)萃取四次。使合併之有機層經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮。將該物質懸浮於DCM(165mL)中且攪拌1h。藉由過濾收集固體，用DCM(30mL)洗滌三次且在真空下乾燥，得到呈白色固體之2-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-5-甲酸(27g,30%)(中間體V)。

實例41 中間體VI

在氮氣下向N-[(1R)-5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺(1.6g,5.00mmol,1.00當量)於二噁烷(40mL)中之溶液添加Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(200mg,0.61mmol,0.05當量)、KOAc(1.2g,12.2mmol,2.50當量)及4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜硼烷(1.52g,5.99mmol,1.20當量)。將混合物在70℃下攪拌2h，冷卻至室溫，過濾以去除固體，用EA(50mL)稀釋，用水(50mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，在減壓下濃縮，且藉由矽膠層析(EA/PE,13/87)進行純化，得到2.05g呈灰白色固體之1-甲基-N-[(1R)-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1H-吡唑-5-甲醯胺(中間體VI)。

實例42 化合物295之合成

在室溫下向中間體5-6(40mg,0.14mmol,1.0當量)於THF(1.0mL)中之懸浮液添加DIEA(46μL,0.28mmol,2.0當量)及異氰酸基甲烷(15.9mg,0.28mmol,2.0當量)。將混合物在40℃下攪拌3h，濃縮，且與MeOH一起研磨，得到14.4mg呈固體之(R)-1-(5-(5-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-3-甲基脲(化合物295)。LRMS(ES)m/z 309.1(M+H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d ₆)δ 7.94-7.87(m,2H),7.55(t,J=52Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),6.37(d,J=8.4Hz,1H),5.75(d,J=4.8Hz,1H),5.18(q,J=8.2Hz,1H),3.03-2.95(m,1H),2.90-2.80(m,J=16.4,1H),2.62(d,J=4.7Hz,3H),2.48-2.39(m,1H),1.83-1.71(m, 1H)。

以下化合物係藉由與針對化合物295所述之方法類似之方法來製備：

實例43 化合物304之合成

在0℃下向中間體31-2(1.04g,3.9mmol,1.0當量)於DCM(10.0mL)中之懸浮液添加吡啶(6.2g,78.3mmol,20.0當量)及氯甲酸甲酯(0.44g,4.7mmol,1.2當量)。將混合物在室溫下攪拌3h，用EA稀釋，用水、NH₄Cl水溶液及鹽水洗滌，經Na₂SO₄乾燥，濃縮，且在矽膠上使用EA/HE(20%-100%)作為溶析液進行純化以獲得固體。將該固體與乙腈一起研磨，得到1.03g呈固體之(R)-(5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸甲基酯(化合物304)。LRMS(ES)m/z 288.2(M+H)。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d ₂)δ 8.00-7.92(m,2H),7.45(d,J=7.8Hz,1H),5.33-5.24(m,1H),5.03(br,1H),3.74(s,3H),3.13-2.88(m,4H),2.72-2.59(m,1H),1.94-1.84(m,1H),1.46(t,J=7.6Hz,3H)。

以下化合物係藉由與針對化合物305所述之方法類似之方法來製備：

實例44 化合物551之合成 1. 中間體44-3之合成：

向1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(2.3g,18.2mmol,1.2當量)、HOBt(2.1g,15.1mmol,1.0當量)及EDCI(5.8g,30.3mmol,2.0當量)於DMF(10mL)中之混合物添加DIEA(7.5mL,45.4mmol,3.0當量)。將混合物攪拌10min，之後添加(R)-1-胺基-2,3-二氫-1H-茚-5-甲腈4-甲苯磺酸酯(5.0g,15.1mmol,1.0當量)，且繼續攪拌隔夜。向此混合物添加水(60.0mL)。收集固體，用更多的水(20.0mL)洗滌且乾燥，獲得3.5g(86%)呈灰白色固體之(R)-N-(5-氰基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(44-3)。LRMS(ES)267.1(M+H)。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d ₂)δ 7.86(s,1H),7.74(d,J=0.8Hz,1H),7.60-7.48(m,2H),7.48-7.42(m,1H),6.06(d,J=8.4Hz,1H),5.69(q,J=8.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.15-2.90(m,2H),2.74-2.64(m,1H),2.03-1.90(m,1H)。

2. 中間體44-4之合成：

向(R)-N-(5-氰基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(3.0g,11.3mmol,1.0當量)於EtOH(20.0mL)中之懸浮液添加羥胺(50% w/w,4.0mL)。將混合物加熱至80℃持續3h且濃縮至乾燥，得到3.3g(98%)呈灰白色固體之(R,Z)-N-(5-(N'-羥基甲脒基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(44-4)。LRMS(ES)m/z 300.1(M+H)。

3. 化合物551之合成：

向(R,Z)-N-(5-(N'-羥基甲脒基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(140mg,0.47mmol,1.0當量)於甲苯及DMF之混合物(5.0mL,9/1)中之懸浮液添加2-甲氧基丙酸甲基酯(165.8mg,1.4mmol,3.0當量)。將混合物密封，加熱至120℃隔夜，冷卻至室溫且將固體過濾出。將濾液濃縮且利用製備型HPLC用以下條件進行純化：(Agilent 1100系列)管柱，Phenomex Genmuni,5μm,21.5*150mm；移動相，水(0.1 HCOOH)及ACN(在8min內35.0% ACN直至55.0% ACN)。此純化得到85mg(49%)N-((1R)-5-(5-(1-甲氧基乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物551)。LRMS(ES)m/z 368.1(M+H)。¹H NMR(400MHz，二氯甲烷-d ₂)δ 8.01(s,1H),7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.75(s,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),6.20(d,J=8.6Hz,1H),5.68(q,J=8.1Hz,1H),4.73(q,J=6.7Hz,1H),3.92(s,3H),3.47(s,3H),3.15-3.04(m,1H),3.04-2.92(m,1H),2.76-2.62(m,1H),2.05-1.89(m,1H),1.66(d, J=6.7Hz,3H)。

以下化合物係藉由與針對化合物551所述之方法類似之方法來製備：

實例45 化合物609之合成 1. 中間體45-2之合成：

在氮氣下在-78℃下向冷卻至-78℃且攪拌20min之1,3-二溴-5-甲氧基苯(24.5g,92.13mmol,1當量)於Et₂O(400mL)中之溶液逐滴添加n-BuLi(2.5mol/L於THF中，44mL,1.20當量)。將反應混合物在-78℃下繼續攪拌1h，之後逐滴添加DMF(8.1g,110.55mmol,1.2當量)。在-78℃下攪拌45min後，用水(200ml)小心地使反應物淬滅且用EtOAc(500mL)萃取兩次。將合併之有機層在減壓下濃縮以獲得混合物，將其與己烷(200mL)一起進一步研磨，得到呈白色固體之3-溴-5-甲氧基苯甲醛(45-2)(14.5g,73.2%)。

2. 中間體45-3之合成：

在0℃下向甲酸(10.8g,233.95mmol,3當量)逐滴添加TEA(9.5g,93.58mmol,1.2當量)。在室溫下攪拌30min後，向此混合物逐滴添加於DMF(75mL)中之3-溴-5-甲氧基苯甲醛(16.77g,77.98mmol,1當量)及2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(11.2g,77.71mmol,1.00當量)。將反應混合物在100℃下攪拌50h，冷卻至0℃，用濃HCl(20mL)淬滅，且用水(500mL)稀釋。將混合物用DCM(300mL)萃取三次。將合併之有機層用NaOH(1N,500mL)洗滌兩次。將水相合併，利用濃HCl酸化至pH 2，且用EtOAc(300mL)萃取兩次。將合併之有機層用鹽水(500mL)洗滌兩次，經無水Na₂SO₄乾燥且在減壓下濃縮，獲得呈黃色油狀物之3-(3-溴-5-甲氧基苯基)丙酸(45-3)(13g,64.34%)。

3. 中間體45-4之合成：

將3-(3-溴-5-甲氧基苯基)丙酸(30g,115.79mmol,1當量)於三氟甲磺酸(90mL)中之溶液在室溫下攪拌2h。藉由在0℃下添加冰水(1000mL)使反應物淬滅，且用EtOAc(500mL)萃取三次。將合併之有機層用NaHCO₃(500mL)洗滌兩次，經無水Na₂SO₄乾燥，在減壓下濃縮，且藉由反相急速層析利用以下條件進行純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之ACN，在40min內35%至65%梯度；偵測器，UV 254nm，獲得1.6g呈白色固體之5-溴-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(45-4)。

4. 中間體45-5之合成：

在-10℃下向5-溴-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(1.68g,6.97mmol,1當量)於THF(60mL)中之溶液添加R-CBS(1mol/L於甲苯中，1.185mL,1.19mmol,0.17當量)。向在-10℃下攪拌10min之此溶液添加BH₃-Me₂S(10mol/L,1.18mL,11.8mmol,1.70當量)。將混合物在室溫下攪拌1h，用冰水(10mL)淬滅，且用EA(100mL)萃取兩次。將合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌，經Na₂SO₄乾燥，在減壓下濃縮且藉由反相急速層析使用ACN及水作為溶析液進行純化，得到680mg(40%)呈白色固體之(1S)-5-溴-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(45-5)。

5. 中間體45-6之合成：

在0℃下向(1S)-5-溴-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(650mg,2.67mmol,1.0當量)於甲苯(10mL)中之溶液逐滴添加DBU(1221.2mg,8.02mmol,3當量)及DPPA(1471.7mg,5.35mmol,2.0當量)。攪拌10h後，用水(10mL)使反應物淬滅且用EtOAc(30mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析利用PE/EtOAc(3：1)溶析進行純化，得到530mg(74%)呈淡黃色油狀物之(1R)-1-疊氮基-5-溴-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚(45-6)。

6. 中間體45-7之合成：

向(1R)-1-疊氮基-5-溴-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚(550mg,2.05mmol,1.0當量)於THF(6mL)中之溶液逐滴添加PPh₃(645.7mg,1.2eq)及於水(1.5mL) 中之KOH(287.7mg,5.13mmol,2.5當量)。將混合物在室溫下攪拌1h，且在50℃下攪拌隔夜。將所得混合物在減壓下濃縮，獲得1.5g含有(1R)-5-溴-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(45-7)之混合物。

7. 中間體45-8之合成：

向(1R)-5-溴-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(1.5g來自先前步驟之混合物)於DCM(6mL)中之溶液添加TEA(601.8mg,5.95mmol,3.0當量)及Boc₂O(649.0mg,2.97mmol,1.50當量)。在室溫下攪拌2h後，將混合物在減壓下濃縮且藉由反相急速層析利用以下條件進行純化：管柱，C18矽膠；移動相，於水中之ACN，在30min內30%至70%梯度；偵測器，UV 254nm，得到330mg呈灰白色固體之N-[(1R)-5-溴-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(45-8)。

8. 中間體45-9之合成：

在氮氣氣氛下向N-[(1R)-5-溴-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(320mg,0.94mmol,1當量)於二噁烷(4mL)及水(1mL)中之溶液添加K₄Fe(CN)₆.3H₂O(197.5mg,0.47mmol,0.50當量)、第2代X-PHOS(14.7mg,0.02mmol,0.02當量)及X-Phos(8.9mg,0.02mmol,0.02當量)。將混合物在100℃下攪拌8h，冷卻至室溫，用水(20mL)稀釋，且用EA(20mL)萃取三次。將合併之有機層用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由矽膠利用PE/EA (10/1)溶析進行純化，得到190mg(74%)呈白色固體之(R)-(5-氰基-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)胺基甲酸第三丁基酯(45-9)。

9. 中間體45-10之合成：

向N-[(1R)-5-氰基-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(180mg,0.62mmol,1.0當量)於EtOH(3mL)中之溶液添加TEA(126.3mg,1.25mmol,2.0當量)及羥胺鹽酸鹽(86.3mg,1.24mmol,2.0當量)。將混合物在60℃下攪拌隔夜且在減壓下濃縮，獲得300mg呈灰白色固體之N-[(1R)-5-(N-羥基甲脒基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(45-10)。

10. 中間體45-11之合成：

向N-[(1R)-5-(N-羥基甲脒基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(270mg,0.84mmol,1.0當量)於二噁烷(3mL)中之溶液添加丙酸丙醯基酯(108.2mg,0.83mmol,1.0當量)。將混合物在50℃下攪拌1h且在100℃下攪拌7h，冷卻至室溫，在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析利用PE/EtOAc(9：1)溶析進行純化，得到170mg(56%)呈白色固體之N-[(1R)-5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(45-11)。

11. 中間體45-12之合成：

在0℃下向N-[(1R)-5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(160mg,0.45mmol,1.0當量)於DCM(3.0mL)中之溶液逐滴添加三溴硼烷(2.23mL,2.23mmol,5.01當量)。將混合物在室溫下攪拌80h，冷卻至0℃，用MeOH(1mL)淬滅，在減壓下濃縮，且藉由製備型HPLC利用以下條件進行純化：(2號SHIMADZU(HPLC-01))：管柱，X Bridge Prep OBD C-18管柱，30*150mm 5μm；移動相，水(10MMOL/L NH4HCO3)及ACN(在8min內34%相B直至52%相B)；偵測器254nm，得到30mg(20%)呈白色固體之N-[(1R)-5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(45-12)。

12. 化合物609之合成：

向1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(21.9mg,0.17mmol,2.0當量)於DCM(0.5mL)中之溶液添加HOAt(13.0mg,0.10mmol,1.1當量)、EDCI(18.3mg,0.10mmol,1.1當量)及DIEA(22.5mg,0.17mmol,2當量)。將混合物在室溫下攪拌5min，之後添加N-[(1R)-5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基甲酸第三丁基酯(30mg,0.09mmol,1.0當量)。將混合物在室溫下攪拌2h且藉由製備型HPLC利用以下條件進行純化：(2號SHIMADZU(HPLC-01))：管柱，X Bridge Prep OBD C18管柱，30*150mm 5μm；移動相，水(10MMOL/L NH₄HCO₃)及ACN(在8min內26%相B直至45%相B)；偵測器，UV。獲得25mg產物。藉由手性製備型HPLC利用以下條件(製備型HPLC)純化粗產物：管柱，CHIRALPAK IE,2*25cm,5μm；移動相，己烷：DCM=3：1(於MeOH中之10mM NH₃)及EtOH(保持50% EtOH/HE達16min)，得到11.1mg(36%)呈白色固體之N-[(1R)-5-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醯胺(化合物609)。LRMS(ES)m/z 354(M+H)。¹H NMR(300MHz，氯仿-d)δ 9.62(br,1H),7.90(br,1H),7.75(br,1H),7.50(br,2H),6.30(br,1H),5.49br,1H),3.95(s,3H),3.27-3.19(m,1H),2.99(m,3H),2.72(s,1H),2.15(s,1H),1.46(br,3H)。

以下化合物係藉由與針對化合物609所述之方法類似之方法來製備：

實例46 化合物744之合成 1. 中間體46-2之合成：

在室溫下向N-[(3S)-6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸第三丁基酯(900mg,2.716mmol,1當量)於DCM(10mL)中之攪拌溶液逐滴添加HCl(4M於二噁烷中，10mL,329.119mmol,121.2當量)。將混合物在室溫下攪拌1h且在減壓下濃縮，得到739mg呈灰白色固體之(3S)-6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-胺鹽酸鹽。

2. 中間體46-3之合成：

在0℃下向(3S)-6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-胺鹽酸鹽(700.0mg,2.62mmol,1.0當量)於THF(50.0mL)中之攪拌溶液逐滴添加K₂CO₃(722.8mg,5.2mmol,2.0當量)及氯甲酸苯酯(450.33mg,2.876mmol,1.10當量)。將所得混合物在室溫下攪拌4h且用水稀釋。將沈澱物過濾出，用EtOAc(10mL)洗滌三次。將水層用EtOAc(50mL)萃取兩次。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，經無水Na₂SO₄乾燥，濃縮，且在矽膠上利用PE/EA(4/1)溶析進行純化，得到0.88g(96%)呈白色固體之N-[(3S)-6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸苯基酯。LRMS(ES)m/z 352(M+H)。

3. 化合物744之合成：

在室溫下向N-[(3S)-6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸苯基酯(80.0mg,0.23mmol,1.0當量)於ACN(4.0mL)中之攪拌溶液逐滴添加乙二醇(17.0mg,0.27mmol,1.2當量)及TEA(46.1mg,0.456mmol,2.0當量)。將所得混合物在65℃下攪拌4h，冷卻至室溫，且藉由製備型HPLC利用以下條件進行純化：(管柱：Xselect CSH OBD管柱30*150mm 5μm,n；移動相A：水(10MMOL/L NH4HCO3+0.1% NH3.H2O)，移動相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：在9min內18 B至38 B)，得到26.5mg(36%)呈白色固體之 N-[(3S)-6-(5-乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-3-基]胺基甲酸2-羥基乙基酯(化合物744)(26.5mg,36.45%)。LRMS(ES)m/z 320(M+H)。¹H NMR((300MHz,DMSO)δ 7.94(s,1H),7.56(d,J=7.4Hz,1H),7.48(s,1H),7.35(s,1H),5.38(d,J=6.5Hz,1H),4.74(s,1H),4.31(d,J=9.8Hz,1H),4.02(s,2H),3.55(s,2H),3.00(q,J=7.5Hz,2H),1.33(t,J=7.6Hz,3H)。

以下化合物係藉由與針對化合物744所述之方法類似之方法來製備：

生物實例B-1 肌原纖維分析

為評估在天然肌節之背景中化合物對全長心肌凝蛋白之ATP酶活性之效應，實施剝皮之肌原纖維分析。藉由在清潔劑(諸如triton X-100)存在下使牛心臟左心室組織均質化來獲得牛心臟肌原纖維。此處理去除膜及大部分可溶性細胞質蛋白，但完整地保留心肌節肌球蛋白構造。肌原纖維製劑保留以Ca²⁺調控方式水解ATP之能力。在活化至最大速率之界定分率(亦即，25%、75%)之Ca²⁺濃度下分析此等肌原纖維製劑在化合物存在及不存在下之ATP酶活性。使用丙酮酸激酶及乳酸去氫酶(PK/LDH)偶合酶系統評價小分子劑之抑制牛心臟肌原纖維之ATP酶活性穩態之能力。此分析藉由氧化NADH將肌凝蛋白產生之ADP再生成為ATP，從而在340nm處產生吸光度變化。在測試小分子劑之前，評價牛心臟肌原纖維之鈣反應性，且選擇達成肌原纖維系統之50%(pCa₅₀)或75%(pCa₇₅)活化之鈣濃度作為用於評價小分子劑之抑制活性之最終條件。所有酶活性均係在含有12mM PIPES(六氫吡嗪-N,N'-雙(2-乙磺酸)、2mM氯化鎂之pH 6.8緩衝溶液(PM 12緩衝液)中量測。最終分析條件為1mg/mL牛心臟肌原纖維、4U/mL丙酮酸激酶、6U/mL乳酸去氫酶、50μM ATP、0.1mg/mL BSA(牛血清白蛋白)、10ppm消泡劑、1mM DTT、0.5mM NADH、1.5mM PEP、0.6mM EGTA及足以達成肌原纖維ATP酶活性之50%或75%活化之量的CaCl₂。所測試化合物之結果提供於表A中。所測試之化合物係根據本文所述之合成程序來製備。

生物實例B-2 肌細胞分析 (i)成年大鼠心室肌細胞之製備。

將成年雄性Sprague-Dawley大鼠麻醉且快速切除心臟，沖洗且對升主動脈插入套管。在心臟上以60cm H₂O之灌注壓起始連續逆行灌注。首先用具有以下組成之標稱不含Ca²⁺之改質Krebs溶液灌注心臟：113mM NaCl、4.7mM KCl、0.6mM KH₂PO₄、0.6mM N_a2HPO₄、1.2mM MgSO₄、12mM NaHCO₃、10mM KHCO₃、30mM牛磺酸、5.5mM葡萄糖及10mM Hepes(全部Sigma)。此介質不再循環且用95% O₂/5% CO₂混合物連續充氣。大約3分鐘後，用補充有膠原酶(Worthington)及12.5μM最終鈣濃度之改質Krebs緩衝液灌注心臟。在心臟外觀出現變白且柔軟之後，將心臟自套管移除。去除心房及血管，且用鑷子將心室輕輕地切成更小塊。藉由重複吸量管研磨使組織均質化，且藉由10%小牛血清(BCS)停止膠原酶反應，沈澱且重新懸浮於含有5% BCS及12.5μM CaCl₂ 之灌注緩衝液中。藉由逐步添加CaCl₂溶液至最終濃度為1.2mM使肌細胞具有鈣耐受性。接著洗滌細胞且重新懸浮於台氏緩衝液(Tyrode’s buffer)(137mM NaCl、3.7mM KCl、0.5mM MgCl、11mM葡萄糖、4mM Hepes及1.2mM CaCl₂，pH 7.4)中。將細胞在37℃下保持60min，之後起始實驗且在分離5小時內使用。僅在細胞首先通過QC準則時(藉由展示對標準品(>基礎之150%)及異丙腎上腺素(ISO；>基礎之250%)處理之收縮反應)，才使用細胞製劑。另外，在化合物之後續實驗中，僅使用基礎收縮率介於3%與8%之間的細胞。

(ii)成年心室肌細胞收縮性實驗。

將於台氏緩衝液中之肌細胞等分試樣置於配有加熱台之灌注室(系列20 RC-27NE；Warner Instruments)中。使肌細胞附著，將室加熱至37℃，且用37℃台氏緩衝液灌注細胞。利用鉑電極以1Hz(高於臨限值20%)電場刺激肌細胞。僅使用具有清晰條紋且在起搏前靜止之細胞用於收縮性實驗。為測定基礎收縮率，經由40×物鏡對肌細胞進行成像。使用可變框速率(60Hz-240Hz)電荷耦合裝置照相機，使影像數位化且以240Hz之取樣速度展示在電腦螢幕上(IonOptix Milton,MA)。一旦細胞收縮隨時間穩定，則將測試化合物(0.01μM-15μM)灌注至肌細胞之室中5分鐘。接著使用邊緣偵測記錄肌細胞之收縮率以及收縮及鬆弛速度。

(iii)收縮性分析。

每種化合物測試五種或更多種來自兩種或更多種不同肌細胞製劑之個別肌細胞。對於每一細胞，將基礎(定義為化合物輸注前1分鐘)及化合物添加後(定義為開始化合物灌注後5分鐘)之20個或更多個收縮性瞬變取平均值且進行比較。使用IonWizard軟體(IonOptix)分析該等平均瞬變以確定舒張長度及縮短分率之變化。縮短分率計算為：((靜息長度-峰值收縮長度)除以靜息長度)。自基線之縮短分率變化百分比計算為：((投藥後縮短分率/基礎縮短分率)*100)。自基線之縮短分率降低百分比計算為：(100-自基線之縮短分率百分比變化)。亦測定最大收縮及鬆弛速度(μm/sec)。將來自個別細胞之結果取平均值且計算SEM。

化合物對肌細胞之縮短分率(FS)之效應示於表B中。

FS%=每一細胞(基線後峰高百分比/基線前峰高百分比)×100之平均值

生物實例B-3 大鼠心臟收縮性之急性藥效學效應之超音波心動描記術評價

在處於異氟醚(1-3%)麻醉下之雄性Sprague Dawley大鼠中藉由超音波心動描記術實施活體內心臟功能之評價。在藉由連續IV輸注或經口胃管灌食投與化合物之前、期間及之後，在胸骨旁長軸視圖中獲取左心室之2-D M模式影像。藉由M模式影像分析利用以下計算來確定活體內縮短分率：((舒張末期直徑-收縮末期直徑)/舒張末期直徑×100)。對於連續IV輸注實驗，在化合物輸注之前以1分鐘間隔拍攝三個投藥前基線M模式影像。將化合物調配於50%丙二醇(PG)：16% Captisol：10%二甲基乙醯胺(DMA)中，且經由頸靜脈導管以1mL/kg/h之速率遞送。在輸注期間，以5分鐘間隔拍攝M模式影像。當縮短分率達到自基線降低60%時停止輸注。取血液樣品以測定化合物之血漿濃度。將數據報告為預計IC₅₀值，其係縮短分率為投藥前基線收縮率之50%時之濃度。IC₅₀結果彙總於表C中。

對於經口投藥研究，在化合物投與前以1分鐘間隔拍攝三個投藥前基線M模式影像。將化合物調配於0.5%羥丙基甲基纖維素2910(HPMC 2910)：0.1% Tween 80懸浮液中，且藉由經口胃管灌食作為單一劑量(5mL/kg)遞送。在24小時時段內之選定時間點對大鼠進行輕度麻醉以進行M模式超音波心動描記術。評估每一化合物之不同劑量水準。化合物在評估之最高劑量下對心臟縮短分率之效應在表D中呈現為基線縮短分率(=100%)之降低百分比。

與超音波心動描記術量測並行進行，取血液樣品以測定相應化合物血漿濃度。表E中之數據彙總預計之IC₅₀及IC₁₀值，其分別為縮短分率係投藥前基線收縮率之50%及10%時之濃度。

生物實例B-4

HCM小鼠模型之縱向超音波心動描記術評價

使用先前報導之家族性肥厚性心肌病變之小鼠模型藉由超音波心動描記術實施活體內心臟功能之隨時間評價，該小鼠模型係藉由在α心肌凝蛋白重鏈(MHC)基因之殘基403處之精胺酸至麩醯胺酸突變(R403Q)產生(Geisterfer-Lowrance等人，Science.1996年5月3日；272(5262)：731-4)。在此小鼠模型中，心臟功能障礙、纖維化及心臟肥大(包括心室壁厚度)之量測值隨年齡增加(Geisterfer-Lowrance，上文文獻；Jiang等人，Science.2013,342(6154)：111-4)。

R403Q小鼠接受調配於飼料中之媒劑或化合物142達24週。每4週實施縱向超音波心動描記術量測。利用處於異氟醚(1-3%)麻醉下之小鼠進行超音波心動描記術量測。在短軸視圖中獲取左心室之2-D M模式影像。藉由M模式影像分析利用以下計算來確定活體內縮短分率：((舒張末期直徑-收縮末期直徑)/舒張末期直徑×100)。利用化合物142治療減弱在未治療之R403Q小鼠中隨年齡觀察到的隔膜及左心室後壁厚度之增加。

生物實例B-5

心臟肥大之大鼠模型中之纖維化降低

使用Dahl鹽敏感(DSS)大鼠(亦即先前報導之高血壓誘發之射血分數保留型心臟衰竭大鼠模型)實施纖維化降低之評價(Fillmore等人，Mol Med.2018,24(1)：3；Dahl等人，J Exp Med.1962,115：1173-90)。餵食高鹽飲食之DSS大鼠展示進行性心血管功能障礙，包括增加之收縮壓、舒張功能障礙、心臟肥大及心臟纖維化(Fillmore，上文文獻；Dahl，上文文獻；Sakata等人，J Am Coll Cardiol.2001年1月；37(1)：293-9；Kim-Mitsuyama等人，Hypertens Res.2004年10月；27(10)：771-9)。

DSS大鼠接受調配於低鹽或高鹽飼料中之媒劑或化合物142達6週。對血管周圍及間質心臟組織樣品進行成像且分析心臟纖維化%。利用化合物142治療減弱餵食高鹽飲食之DSS大鼠之纖維化增加。

儘管對本文所述之化合物、用途及方法之前述書面說明使得熟習此項技術者能夠製備且使用本文所述之化合物、用途及方法，但熟習此項技術者應理解且瞭解本文之具體實施例、方法及實例之變化形式、組合及等效形式之存在。因此，本文所提供之化合物、用途及方法不應受上述實施例、方法或實例限制，而係涵蓋在本文所提供之化合物、用途及方法之範圍及精神內之所有實施例及方法。

本文所揭示之所有參考文獻均係以全文引用的方式併入。

Claims

一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中：G₁係-CR⁴R⁵-；G₂係鍵結；G₃係-CR⁸-；R¹、R³、R⁴、R⁵及R⁸各自係H；R²係H；Z係鍵結；A係(i)噁二唑基，其經一個選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、環丙基及環丁基；或(ii)異噁唑基，其經一個選自由甲基及乙基組成之群之取代基取代；以及B係選自由以下組成之群：吡唑基、噁唑基、四唑基、異噁唑基、噻唑基及咪唑基，其各自經一或多個甲基取代基取代。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(I)化合物係式(If)化合物：
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係噁二唑基，其經一個選自由以下組成之群之取代基取代：甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、環丙基及環丁基。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係異噁唑基，其經一個選自由甲基及乙基組成之群之取代基取代。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係
其中R¹³選自由以下組成之群：甲基、乙基、異丙基、二氟甲基、環丙基及環丁基。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B係選自由以下組成之群：

、
、
、
、
及
，其各自經一或多個甲基取代基取代。
如申請專利範圍第5項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B係選自由以下組成之群：

、
、
、
、
、
及
，其各自經一個或多個甲基取代基取代。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B係吡唑基，其經一或多個甲基取代基取代。
如申請專利範圍第5項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B 係吡唑基，其經一或多個甲基取代基取代。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B係四唑基，其經一或多個甲基取代基取代。
如申請專利範圍第5項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中B係四唑基，其經一或多個甲基取代基取代。
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自以下化合物組成之群：
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為
如申請專利範圍第1項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物為
一種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
一種治療有需要的個體之心臟病之醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
如申請專利範圍第18項之醫藥組合物，其中該心臟病係肥厚性心肌病變(HCM)。
如申請專利範圍第19項之醫藥組合物，其中該HCM係阻塞性或非阻塞性的或與肌節及/或非肌節突變相關。
如申請專利範圍第18項之醫藥組合物，其中該心臟病係射血分數保留型心臟衰竭(HFpEF)。
如申請專利範圍第18項之醫藥組合物，其中該心臟病係選自由以下組成之群：舒張功能障礙、原發性或繼發性限制型心肌病變、心肌梗塞及心絞痛、左心室流出道阻塞、高血壓性心臟病、先天性心臟病、心臟缺血、冠狀動脈性心臟病、糖尿病性心臟病、鬱血性心臟衰竭、右心衰竭、心腎症候群及浸潤性心肌病變。
如申請專利範圍第18項之醫藥組合物，其中該心臟病係一或多種選自由以下組成之群之病狀或與其有關：心臟衰老、由於衰老所致之舒張功能障礙、左心室肥大及左心室向心性重塑。
一種治療有需要的個體之與小左心室腔、腔閉塞、高動力性左心室收縮、心肌缺血或心臟纖維化相關之疾病或病狀之醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
一種如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製備治療有需要的個體之心臟病的醫藥組合物之用途。
如申請專利範圍第25項之用途，其中該心臟病係肥厚性心肌病變(HCM)。
如申請專利範圍第26項之用途，其中該HCM係阻塞性或非阻塞性的或與肌節及/或非肌節突變相關。
如申請專利範圍第25項之用途，其中該心臟病係射血分數保留型心臟衰竭(HFpEF)。
如申請專利範圍第25項之用途，其中該心臟病係選自由以下組成之群：舒張功能障礙、原發性或繼發性限制型心肌病變、心肌梗塞及心絞痛、左心室流出道阻塞、高血壓性心臟病、先天性心臟病、心臟缺血、冠狀動脈性心臟病、糖尿病性心臟病、鬱血性心臟衰竭、右心衰竭、心腎症候群及浸潤性心肌病變。
如申請專利範圍第25項之用途，其中該心臟病係一或多種選自由以下組成之群之病狀或與其有關：心臟衰老、由於衰老所致之舒張功能障礙、左心室肥大及左心室向心性重塑。
一種如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製備治療有需要的個體之與小左心室腔、腔閉塞、高動力性左心室收縮、心肌缺血或心臟纖維化相關之疾病或病狀的醫藥組合物之用途。
如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療有需要的個體之心臟病。
如申請專利範圍第32項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該心臟病係肥厚性心肌病變(HCM)。
如申請專利範圍第33項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該HCM係阻塞性或非阻塞性的或與肌節及/或非肌節突變相關。
如申請專利範圍第32項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該心臟病係射血分數保留型心臟衰竭(HFpEF)。
如申請專利範圍第32項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該心臟病係選自由以下組成之群：舒張功能障礙、原發性或繼發性限制型心肌病變、心肌梗塞及心絞痛、左心室流出道阻塞、高血壓性心臟病、先天性心臟病、心臟缺血、冠狀動脈性心臟病、糖尿病性心臟病、鬱血性心臟衰竭、右心衰竭、心腎症候群及浸潤性心肌病變。
如申請專利範圍第32項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該心臟病係一或多種選自由以下組成之群之病狀或與其有關：心臟衰老、由於衰老所致之舒張功能障礙、左心室肥大及左心室向心性重塑。
如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療有需要的個體之與小左心室腔、腔閉塞、高動力性左心室收縮、心肌缺血或心臟纖維化相關之疾病或病狀。
一種如申請專利範圍第1項至第16項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製備抑制心肌節的醫藥組成物之用途。