JP7175481B2 - ベンゾイソオキサゾール化合物 - Google Patents
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Description
一般式(1)
Aは、置換されていてもよいベンゼン環である。
Bは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
Xは、酸素原子または硫黄原子である。
Yは、窒素原子または炭素原子である。
pは、0、1、または2である。
あるいは、(R1)pはオキソである。]
で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。
一般式(1)において、Bが、置換されていてもよい単環のアリールあるいは置換されていてもよい単環または二環の含窒素ヘテロアリールである、項1に記載の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。
一般式(1)において、Aが、下記A-1)~A-16):
A-1)ハロゲン、
A-2)水酸基、
A-3)ニトロ、
A-4)シアノ、
A-5)カルボキシル、
A-6)置換されていてもよいアミノ、
A-7)置換されていてもよい環状アミノ、
A-8)置換されていてもよい低級アルキル、
A-9)置換されていてもよい低級アルコキシ、
A-10)低級アルコキシカルボニル、
A-11)低級アルキルスルホニル、
A-12)低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
A-13)置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
A-14)低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
A-15)置換されていてもよい環状アミノスルホニル、および
A-16)テトラゾリル
からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよいベンゼン環である、項1または2に記載の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。
一般式(1)において、Bが、単環のアリールあるいは単環または二環のヘテロアリールであり、単環のアリールは下記B-1)~B-16)からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよく、単環または二環のヘテロアリールは下記B-1)~B-17)からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよい、項1~3のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ:
B-1)ハロゲン、
B-2)水酸基、
B-3)ニトロ、
B-4)シアノ、
B-5)カルボキシル
B-6)置換されていてもよいアミノ、
B-7)置換されていてもよい環状アミノ、
B-8)置換されていてもよい低級アルキル、
B-9)置換されていてもよい低級アルコキシ、
B-10)低級アルコキシカルボニル、
B-11)低級アルキルスルホニル、
B-12)低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
B-13)置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
B-14)低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
B-15)置換されていてもよい環状アミノスルホニル、
B-16)テトラゾリル、および
B-17)オキソ。
一般式(1)において、ベンゾイソオキサゾールまたはベンゾイソチアゾール骨格の4位が置換された、項1~4のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。
一般式(1)において、
Bが、置換されたピリジルまたは置換されたフェニルであって、Yと結合しているピリジンまたはベンゼン環上の炭素原子に対して少なくともオルト位の炭素原子が置換されている、
項1~3のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。
一般式(1)において、
Aが、ハロゲン、低級アルコキシ、およびハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよい、ベンゼン環であり、
Bが、ピリジルまたはフェニルであり、それぞれ下記B-1)、B-5)、B-8)、B-10)、B-12)、およびB-13):
B-1)ハロゲン、
B-5)カルボキシル、
B-8)置換されていてもよい低級アルキル、
B-10)低級アルコキシカルボニル、
B-12)低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、および
B-13)置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよく、
R1は、互いに独立してC1~C3アルキルであるか、あるいは2個のR1が互いに結合して、メチレン基、ジメチレン基、またはトリメチレン基であり、
あるいは、(R1)pはオキソである、
項1~4のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。
一般式(1A)
Zは、窒素原子またはCHである。
Yは、窒素原子または炭素原子である。
pは、0、1、または2である。
あるいは、(R11)pはオキソである。
R21、R22、およびR23は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、またはトリフルオロメチルである。
R31、R32、およびR33は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、ハロゲンで置換された低級アルキル、メチル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、モノメチルアミノカルボニル、またはジメチルアミノカルボニルである。]
で表される化合物である、
項1~4および7のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。
一般式(1A)において、
R21が、塩素原子またはトリフルオロメチルであり、
R22およびR23が、水素原子であり、
R31が、塩素原子であり、
R32が、水素原子であり、
R33が、水素原子、カルボキシル、または低級アルコキシカルボニルである、
項8に記載の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。
化合物が、化合物011、化合物021、化合物031、化合物041、化合物061、化合物071、化合物081、化合物091、化合物101、化合物111、化合物121、化合物131、化合物141、化合物151、化合物161、化合物171、化合物191、化合物221、化合物281、化合物311、化合物321、化合物331、化合物341、化合物351、化合物361、化合物371、化合物381、化合物391、または化合物401である、項1~4のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。
一般式(2)
Aは、置換されていてもよいベンゼン環である。
Bは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
Yは、窒素原子または炭素原子である。
pは、0、1、または2である。
あるいは、(R1)pはオキソである。]
で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグ。
項1~11のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物。
TRPC3および/またはTRPC6関連疾患の予防および/または治療剤である項12に記載の医薬組成物。
TRPC3および/またはTRPC6関連疾患が、線維症、心肥大、筋委縮性側索硬化症(ALS)、筋ジストロフィー、潰瘍性大腸炎、クローン病、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、ウィリアムズ症候群、慢性腎症、またはアルツハイマー病である項13に記載の医薬組成物。
項1~11のいずれかに記載の化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有するTRPC3および/またはTRPC6調節または阻害剤。
Aは、置換されていてもよいベンゼン環である。
Bは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
Xは、酸素原子または硫黄原子である。
Yは、窒素原子または炭素原子である。
pは、0、1、または2である。
あるいは、
(R1)pはオキソである。]
A-1)ハロゲン、
A-2)水酸基、
A-3)ニトロ、
A-4)シアノ、
A-5)カルボキシル、
A-6)置換されていてもよいアミノ、
A-7)置換されていてもよい環状アミノ、
A-8)置換されていてもよい低級アルキル、
A-9)置換されていてもよい低級アルコキシ、
A-10)低級アルコキシカルボニル、
A-11)低級アルキルスルホニル、
A-12)低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
A-13)置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
A-14)低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
A-15)置換されていてもよい環状アミノスルホニル、
A-16)テトラゾリル。
B-1)ハロゲン、
B-2)水酸基、
B-3)ニトロ、
B-4)シアノ、
B-5)カルボキシル
B-6)置換されていてもよいアミノ、
B-7)置換されていてもよい環状アミノ、
B-8)置換されていてもよい低級アルキル、
B-9)置換されていてもよい低級アルコキシ、
B-10)低級アルコキシカルボニル、
B-11)低級アルキルスルホニル、
B-12)低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
B-13)置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
B-14)低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
B-15)置換されていてもよい環状アミノスルホニル、
B-16)テトラゾリル、
B-17)オキソ。
Yが窒素原子であり、かつBが置換された2-ピリジルである場合は、Yと結合しているピリジン環上の炭素原子に対してオルト位の1個の炭素原子が塩素原子またはフッ素原子で置換され、メタ位の炭素原子の全てが置換されておらず、パラ位の炭素原子が置換されていないかまたはカルボキシルで置換されていることが特に好ましい。
Yが窒素原子であり、かつBが置換されたフェニルである場合は、Yと結合しているベンゼン環上の炭素原子に対してオルト位の1個の炭素原子が塩素原子またはフッ素原子で置換され、該フェニルを構成する他の全ての炭素原子が置換されていないことが特に好ましい。
Yが炭素原子であり、かつBが置換された2-ピリジルである場合は、Yと結合しているピリジン環上の炭素原子に対してオルト位の1個の炭素原子が塩素原子またはフッ素原子で置換され、メタ位の炭素原子の全てが置換されておらず、パラ位の炭素原子が置換されていないかあるいはカルボキシル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルで置換されていることが特に好ましい。
Yが炭素原子であり、かつBが置換されたフェニルである場合は、Yと結合しているベンゼン環上の炭素原子に対してオルト位の1個の炭素原子が塩素原子またはフッ素原子で置換され、メタ位の炭素原子の全てが置換されておらず、パラ位の炭素原子が置換されていないかあるいはカルボキシル、メトキシカルボニルまたはfエトキシカルボニルで置換されていることが特に好ましい。
Zは、窒素原子またはCHである。
Yは、窒素原子または炭素原子である。
pは、0、1、または2である。
あるいは、(R11)pはオキソである。
R21、R22、およびR23は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、またはトリフルオロメチルである。
R31、R32、およびR33は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、ハロゲンで置換された低級アルキル、メチル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、モノメチルアミノカルボニル、またはジメチルアミノカルボニルである。]。
一般式(1A)で表される化合物において、Yは、窒素原子または炭素原子である。
R111として好ましいのはメチルまたはエチル、より好ましいのはメチルである。
Advances in heterocyclic chemistry, Heterocyclic Chemistry in the 21st Century: A Tribute to Alan Katritzky, Elsevier, Cambridge (2017)。R. A. Shastri, Review on Synthesis of 3-Substituted 1,2-Benzisoxazole Derivatives, Chem. Sci. Trans., 2016: 5; 8-20。
一実施形態において、一般式(1)で表される化合物は、下記の反応工程式-1で示される合成スキームで製造することができる。すなわち、一般式(1)で表される化合物は、一般式(3)で表される化合物と一般式(4)で表される化合物から製造することができる。
一実施形態において、一般式(1B)で表される化合物は、下記の反応工程式-2で示される合成スキームで製造することができる。すなわち、一般式(1B)で表される化合物は、一般式(5)で表される化合物と一般式(6)で表される化合物から製造することができる。
一実施形態において、一般式(1)または(2)で表される化合物は、下記の反応工程式-3で示される合成スキームで製造することができる。すなわち、一般式(1C)で表される化合物は、一般式(7)で表される化合物を一般式(8)で表される化合物へ変換し、一般式(4)で表される化合物と反応させて一般式(2B)で表されるオキシム化合物を製造し、これを閉環することで製造することができる。なお、当業者であれば、反応工程式-3で示される反応において一般式(7)または(8)で表される化合物に代えて、適切な対応する、置換されていてもよいベンゼン環Aを有する化合物を使用することにより、一般式(2)で表される化合物を製造できることを理解できる。また、一般式(7)で表される化合物は公知の化合物であり、公知の方法で製造できる。
[LC/MS分析条件]
LC/MSシステム:Waters ACQUITY UPLC H-Class/QDa Sample Manager - FTN
Quaternary Solvent Manager
Column Heater A
PDAeλ Detector
QDa Detector
カラム:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm (2.1×50mm)流速:0.5 mL/min
溶出条件:移動相A;アセトニトリル、移動相B;0.1%ぎ酸水溶液
5-クロロ-6-(4-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(化合物011)の合成
2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(2g、10.41mmol)とヒドロキシアミン塩酸塩(0.868g、12.49mmol)のエタノール(10mL)の溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(12.5mL、12.5mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド オキシム(2.126g)を得た。
2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド オキシム(2.12g、10.24mmol)のDMF(10mL)の溶液にNCS(N-クロロスクシンイミド)(1.435g、10.75mmol)を0℃で加え、室温で終夜撹拌した。LC/MSはオキシムが100%塩化物に変換したことを示した。2-フルオロ-N-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)ベンズイミドイル クロリドの溶液は精製することなしに次の反応に用いた。
5-クロロ-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチン酸塩酸塩(1836mg、6.6mmol)とトリエチルアミン(2.93mL、21mmol)のジクロロメタン(10mL)の溶液に、ステップ1-2の2-フルオロ-N-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)ベンズイミドイル クロリドのDMF溶液(6mL、約6mmol)を室温で加え、終夜撹拌した。反応溶液に10%KHSO4水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、(E)-5-クロロ-6-(4-((2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(化合物012(E);1258mg;LC-MS: r.t. 2.45 min., m/z 447 (M+1))とそのZ異性体(化合物012(Z);93mg;LC-MS: r.t. 2.26 min., m/z 447 (M+1))を得た。
(E)-5-クロロ-6-(4-((2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(1026mg)の2N水酸化カリウム水溶液(6mL)とジオキサン(18mL)との混合溶液を105℃で3時間撹拌加熱した。LC/MS分析では変換率は100%を示した。溶液を減圧濃縮し2N塩酸水溶液で中和し、得られた個体を濾取した。これを乾燥し876mgの表題化合物を得た。
(Rf = 0.5, ethyl acetate)
1H NMR (DMSO, 400 MHz)δ8.68 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.06 - 8.11 (m, 2 H), 7.83 - 7.88 (m, 2 H), 3.59 - 3.64 (m, 4 H), 3.33 - 3.38 (m, 4H), LC-MS: r.t. 3.23 min., m/z 427 (M+1)。
5-クロロ-N-メチル-6-(4-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(化合物021)の合成
(Rf = 0.5, 1 : 2 hexane/ethyl acetate)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.52 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.04 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.63 (dd, 1 H, J = 7.6, 8.8 Hz), 7.64 (bs, 1 H), 6.10 (br, 1 H), 3.67 - 3.72 (m, 4 H), 3.44 - 3.48 (m, 4H), 3.02 (d, 3 H, J = 6.8 Hz), LC-MS: r.t. 2.84 min., m/z 440 (M+1)。
(S)-5-クロロ-6-(3-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(化合物031)の合成
(R)-5-クロロ-6-(3-メチル-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(化合物041)の合成
1H NMR (DMSO, 400 MHz)δ8.70 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 8.11 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 8.10 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.85 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 3.64 - 3.90 (m, 3 H), 3.04 - 3.52 (m, 4H), 1.08 (d, 3 H, J = 6.0 Hz), LC-MS: r.t. 3.03 min., m/z 441 (M+1)。
5-クロロ-6-(4-(4-(メトキシ)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(化合物051)の合成
Rf = 0.2, 10%methanol/ethyl acetate
1H NMR (DMSO, 400 MHz)δ8.69 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.11 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.54 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.16 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 3.96 (s, 3H), 3.77 (7et, 1 H, J = 5.6 Hz), 3.63 - 3.67 (m, 4 H), 3.52 - 3.56 (m, 4H), 1.03 (d, 6H, J = 5.6 Hz), LC-MS: r.t. 2.60 min., m/z 389 (M+1)。なお、合成の過程において、5-クロロ-6-(4-((2-フルオロ-6-メトキシフェニル(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(化合物052)が得られた(LC-MS: r.t. 2.11 min., m/z 409 (M+1))。
4-クロロ-3-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物061)の合成
2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドに代えて2,6-ジクロロベンズアルデヒドを用いた以外は、実施例1のステップ1-1および1-2の方法に従って、2,6-ジクロロ-N-ヒドロキシ-6-ベンズイミドイル クロリドのDMF溶液を得た。
1-(2-クロロフェニル)ピペラジン(118mg、0.6mmol)とトリエチルアミン(83μL、0.6mmol)のジクロロメタン(2mL)の溶液に、ステップ6-1の2,6-ジクロロ-N-ヒドロキシ-6-ベンズイミドイル クロリドのDMF溶液(0.5mL、約0.5mmol)を室温で加え、3時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、(E)-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(2,6-ジクロロフェニル)メタノン オキシム(58.7mg)とZ異性体(50mg)を得た。
Rf: 0.5, 3 : 1 hexane/ethyl acetate,
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.41 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.39 (s, 1 H), 7.36 (dd, 1 H, J =1.6, 8.0 Hz), 7.30 (dd, 1 H, J =7.2, 8.8 Hz), 7.21 (dd, 1H, J =1.2, 7.2 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.98 (dt, 1 H, J =1.2, 8.0 Hz), 5.72 (br, 1 H), 3.35 - 3.40 (m, 4 H), 3.04 - 3.09 (m, 4H), LC-MS: r.t. 3.03 min., m/z 384 (M+1)。
(Z)-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(2,6-ジクロロフェニル)メタノン オキシム(化合物062(Z)):
Rf: 0.3, 3 : 1 hexane/ethyl acetate
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.36 (dd, 1 H, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.26 (dd, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.28 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.22 (dt, 1H, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 8.0 Hz), 6.97 (dt, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 6.46 (br, 1 H), 3.53 - 3.57 (m, 4 H), 3.09 - 3.13 (m, 4H), LC-MS : r.t. 3.03 min., m/z 384 (M+1)。
(E)-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(2,6-ジクロロフェニル)メタノン オキシム(58.7mg、0.152mmol)の2N水酸化カリウム水溶液(1mL)とジオキサン(3mL)との混合溶液を120℃で25時間撹拌加熱した。溶液を減圧濃縮し2N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し6.9mgの表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.42 (t, J = 8.0 Hz), 7.37 - 7.41 (m, 2 H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.21 - 7.27 (m, 2H), 7.11 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.00 (dt, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 3.60 - 3.67 (m, 4 H), 3.26 - 3.30 (m, 4H), LC-MS: r.t. 3.01 min., m/z 384 (M+1)。
4-クロロ-3-(4-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物071)の合成
1-(2-クロロフェニル)ピペラジンに代えて1-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン塩酸塩を用いたこと以外は、実施例6のステップ6-2の方法に従って、(E)-(4-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(2,6-ジクロロフェニル)メタノン オキシムとZ異性体を得た。
(E)-(4-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(2,6-ジクロロフェニル)メタノン オキシム(化合物072(E)):
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.17 (dd, 1 H, J = 1.6, 4.8 Hz), 7.58 (dd, 1 H, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.39 (dd, 1 H, J =1.2, 7.6 Hz), 7.33 (s, 1 H), 7.28 (dd, 1H, J = 7.6, 9.2 Hz), 7.06 (br, 1H), 6.85 (dd, 1 H, J =4.8, 8.0 Hz), 5.72 (br, 1 H), 3.25 - 3.34 (m, 8 H), LC-MS: r.t. 3.03 min., m/z 384 (M+1)。(Z)-(4-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(2,6-ジクロロフェニル)メタノン オキシム(化合物072(Z)):
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.18 (d, 1 H, J = 3.6 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.38 (t, 1 H, J =8.0 Hz), 7.34 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.08 (br, 1H), 6.84 (dd, 1 H, J =4.8, 8.0 Hz), 5.72 (br, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 3 H), 3.40 - 3.44 (m, 3 H), 3.35 - 3.38 (m, 2 H), LC-MS: r.t. 2.70 min., m/z 385 (M+1)。
(E)-(4-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(2,6-ジクロロフェニル)メタノン オキシム(192mg、0.498mmol)の2N水酸化カリウム水溶液(2mL)とジオキサン(6mL)との混合溶液をマイクロウェーブにて120℃で1時間撹拌加熱した。LC/MS分析では変換率は約50%を示した。溶液を1N塩酸水溶液と飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し70.6mgの表題化合物と79mgの出発物質を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.42 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.37 - 7.41 (m, 2 H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.21 - 7.27 (m, 2H), 7.11 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.00 (dt, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz), 3.60 - 3.67 (m, 4 H), 3.26 - 3.30 (m, 4H), LC-MS: r.t. 3.01 min., m/z 384 (M+1)。
5-クロロ-6-(4-(4-クロロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(化合物081)の合成
1-(2-クロロフェニル)ピペラジンに代えて5-クロロ-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチン酸トリフルオロ酢酸塩を用いたこと以外は、実施例6のステップ6-2の方法に従って、5-クロロ-6-(4-((2,6-ジクロロフェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(化合物082)を得た。
5-クロロ-6-(4-((2,6-ジクロロフェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(215mg、0.5mmol)の2N水酸化カリウム水溶液(2mL)とジオキサン(6mL)との混合溶液をマイクロウェーブにて140℃で1時間撹拌加熱した。LC/MS分析では変換率は約90%を示した。溶液を1N塩酸水溶液と10%KHSO4水溶液で中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し75mgの表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz)δ8.66 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.08 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.63 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.60 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.42 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.63 - 3.67 (m, 4 H), 3.43 - 3.47 (m, 4H), LC-MS: r.t. 2.87 min., m/z 393 (M+1)。
5-クロロ-6-(4-(4-クロロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)N,N-ジメチルニコチンアミド(化合物091)の合成
6-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)-5-クロロニコンチン酸(171mg、0.5mmol)、ジメチルアミン(0.75mmol)、トリエチルアミン(209μL、1.5mmol)とHATU(285mg、0.75mmol)のDMF(3mL)溶液を室温で3時間撹拌し、飽和食塩水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し153.2mgのtert-ブチル 4-(3-クロロ-5-(ジメチルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラートを得た(Rf = 0.45, 1 : 3 hexane/ethyl acetate)。
この化合物を過剰のトリフルオロ酢酸で処理し5-クロロ-N,N-ジメチル-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド トリフルオロ酢酸塩を得た。
5-クロロ-N,N-ジメチル-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド(159mg、0.415mmol)とトリエチルアミン(289μL、2.075mmol)のDMF(2mL)の溶液に、実施例6のステップ6-1の2,6-ジクロロ-N-ヒドロキシ-6-ベンズイミドイル クロリドのDMF溶液(0.5mL、約0.5mmol)を室温で加え、3時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、(E)-5-クロロ-6-(4-((2,6-ジクロロフェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルニコチンアミド(化合物092(E);77.2mg;LC-MS: r.t. 2.27 min., m/z 456 (M+1))とZ異性体(30mg)を得た。(Z)-5-クロロ-6-(4-((2,6-ジクロロフェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルニコチンアミド(化合物092(Z)):
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.24 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.72 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.39 (dd, 1 H, J = 0.8, 8.0 Hz), 7.38 (s, 1 H), 7.30 (dd, 1H, J = 4.8, 8.8 Hz), 6.20 (br, 1 H), 3.43 - 3.47 (m, 4 H), 3.32 - 3.36 (m, 4 H), 3.08 (s, 6 H), LC-MS: r.t. 2.08 min., m/z 456 (M+1)。
(E)-5-クロロ-6-(4-((2,6-ジクロロフェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)-N,N-ジメチルニコチンアミド(77.2mg、0.048mg)の2N水酸化カリウム水溶液(2mL)とジオキサン(6mL)との混合溶液をマイクロウェーブにて140℃で1時間撹拌加熱した。LC/MS分析では変換率は約70%を示した。溶液に10%KHSO4水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、得られた個体をイソプロパノールから再結晶し20.2mgの表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.28 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.42 (dd, 1 H, J = 6.8, 8.8 Hz), 7.39 (dd, 1 H, J = 1.2, 8.8 Hz), 7.26 (dd, 1 H, J = 1.2, 6.8 Hz), 3.64 - 3.68 (m, 4 H), 3.58 - 3.61 (m, 4H), LC-MS: r.t. 2.89 min., m/z 420 (M+1)。
3-クロロ-4-(4-(4-クロロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)安息香酸(化合物101)の合成
1-(2-クロロフェニル)ピペラジンに代えて3-クロロ-4-(ピペラジン-1-イル)安息香酸メチルエステルを用いた以外は、実施例6のステップ6-2の方法に従って、3-クロロ-4-(4-((2,6-ジクロロフェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)安息香酸メチルエステル(化合物102)を得た(LC-MS: r.t. 2.97 min., m/z 442 (M+1))。
5-クロロ-6-(4-((2、6-ジクロロフェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸に代えて3-クロロ-4-(4-((2,6-ジクロロフェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)安息香酸メチルエステルを用いたこと以外は、実施例8のステップ8-2の方法に従って、表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz)δ7.85 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.79 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.67 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.63 (dd, 1 H, J = 7.2, 8.8 Hz), 7.45 (dd, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.22 (bd, 1 H, J = 8.0 Hz), 3.48 - 3.53 (m, 4 H), 3.24 - 3.28 (m, 4H), LC-MS: r.t. 2.94 min., m/z 392 (M-1)。
5-クロロ-3-(4-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物111)の合成
2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドに代えて2,5-ジクロロベンズアルデヒドを用いたこと以外は、実施例1のステップ1-1および1-2の方法に従って2,5-ジクロロ-N-ヒドロキシ-6-ベンズイミドイル クロリドのDMF溶液を得た。
1-(2-クロロフェニル)ピペラジンに代えて1-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン塩酸塩を用いたこと、および2,6-ジクロロ-N-ヒドロキシ-6-ベンズイミドイル クロリドのDMF溶液に代えて2,5-ジクロロ-N-ヒドロキシ-6-ベンズイミドイル クロリドのDMF溶液を用いたこと以外は、実施例6のステップ6-2の方法に従って、(E)-4-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(2,5-ジクロロフェニル)メタノン オキシム、そのZ異性体とE,Z混合物を得た。
(E)-4-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(2,5-ジクロロフェニル)メタノン オキシム(化合物112(E)):
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.18 (dd, 1 H, J = 1.2, 4.8 Hz), 7.59 (dd, 1 H, J = 2.0. 8.0 Hz), 7.40 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 4.8, 8.0 Hz), 5.83 (br, 1 H), 3.29 - 3.37 (m, 6 H), 3.18 - 3.25 (m, 2 H), LC-MS: r.t. 2.83 min., m/z 385 (M+1)。
(Z)-4-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(2,5-ジクロロフェニル)メタノン オキシム(化合物112(Z)):
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.40 (br, 1 H), 8.17 (dd, 1 H, J = 1.6, 4.8 Hz), 7.57 (dd, 1 H, J = 2.0. 7.6 Hz), 7.41 (d, 1 H, J =2.0 Hz), 7.32 (s, 1 H), 7.31 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.83 (dd, 1 H, J = 4.8, 8.0 Hz), 3.47 - 3.52 (m, 4 H), 3.36 - 3.41 (m, 4 H), LC-MS: r.t. 2.83 min., m/z 385 (M+1)。
(E)-(4-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)(2,5-ジクロロフェニル)メタノン オキシム(26.8mg、0.069mmol)の2N水酸化カリウム水溶液(1mL)とジオキサン(3mL)との混合溶液をマイクロウェーブにて120℃で0.5時間続いて140℃で1時間撹拌加熱した。溶液を1N塩酸水溶液と飽和塩化アンモニウム水溶液で中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し17.6mgの表題化合物を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.2 (dd, 1 H, J = 1.6, 4.8 Hz), 7.71 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.63 (dd, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.46 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.40 (d, 1 H, 8.4 Hz), 6.90 (dd, 1 H, J = 4.8, 8.0 Hz), 3.68 - 3.72 (m, 4 H), 3.55 - 3.59 (m, 4H), LC-MS: r.t. 3.18 min., m/z 349 (M+1)。
5-クロロ-6-(4-(5-クロロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(化合物121)の合成
1-(2-クロロフェニル)ピペラジンに代えて5-クロロ-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチン酸塩酸塩を用いたこと、および2,6-ジクロロ-N-ヒドロキシ-6-ベンズイミドイル クロリドのDMF溶液に代えて2,5-ジクロロ-N-ヒドロキシ-6-ベンズイミドイル クロリドのDMF溶液を用いたこと以外は、実施例6のステップ6-2の方法に従って、5-クロロ-6-(4-((2,5-ジクロロフェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(化合物122)を得た(LC-MS: r.t. 2.46 min., m/z 429 (M+1))。
5-クロロ-6-(4-((2,5-ジクロロフェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(115.1mg、0.5mmol)の2N水酸化カリウム水溶液(2mL)とジオキサン(6mL)との混合溶液をマイクロウェーブにて140℃で2時間撹拌加熱した。LC/MS分析では変換率は約100%を示した。溶液を1N塩酸水溶液と10%KHSO4水溶液で中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣をイソプロパノールから再結晶し26.8mgの表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz)δ8.65 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.17 (bs, 1 H), 8.08 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.60 - 7.61 (m, 2 H), 3.59 - 3.61 (m, 4 H), 3.25 - 3.35 (m, 4H), LC-MS: r.t. 2.83 min., m/z 393 (M+1)。
5-クロロ-6-(4-(5-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(化合物131)の合成
2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(5g、23.97mmol)とヒドロキシアミン塩酸塩(2g、28.8mmol)のエタノール(20mL)の溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(28.8mL、28.8mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド オキシム(4.77g)をZとEの異性体の混合物として得た。
2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドオキシム(4.77g、21.33mmol)のDMF(10mL)の溶液にNCS(N-クロロスクシンイミド)(2.99g、22.4mmol)を0℃で加え、室温で終夜撹拌した。LC/MSはオキシムが100%塩化物に変換したことを示した。2-クロロ-N-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)ベンズイミドイル クロリドの溶液は精製することなしに次の反応に用いた。
5-クロロ-6-(ピペラジン-1-イル)ニコチン酸塩酸塩(70mg、0.252mmol)とトリエチルアミン(140μL、1.0mmol)のジクロロメタン(1mL)の溶液に、ステップ13-2の2-クロロ-N-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)ベンズイミドイル クロリドのDMF溶液(0.252mL、約0.252mmol)を室温で加え、3時間撹拌した。反応溶液に10%KHSO4水溶液を加え、不溶物を濾別後濾液を酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、粗5-クロロ-6-(4-((2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(化合物132)を得た(LC-MS: r.t. 2.59 min., m/z 463 (M+1))。この化合物は精製することなしに次のステップに用いた。
5-クロロ-6-(4-((2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(117mg、0.253mmol)の2N水酸化カリウム水溶液(1mL、2mmol)とジオキサン(5mL)との混合溶液をマイクロウェーブにて160℃で1時間撹拌加熱した。LC/MS分析では変換率は100%を示した。溶液を10%KHSO4水溶液で中和し、、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し42mgの粗表題化合物を得た。これをさらに加温したアセトニトリルで洗浄し29.9mgの表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz)δ8.70 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 8.50 (bs, 1 H), 8.13 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.95 (dd, 1 H, 1.6, 8.4 Hz), 7.84 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 3.68 - 3.71 (m, 4 H), 3.31 - 3.34 (m, 4H), LC-MS: r.t. 2.92 min., m/z 427 (M+1)。
3-(4-(ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物141)の合成
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.31 (dd, 1H, J = 4.0, 1.6 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.45-7.56 (m, 3H), 7.25 (dt, 1H, J = 1.2, 6.4 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.68 (dd, 1H, J = 4.8, 7.2 Hz) , 3.74 - 3.78 (m, 4 H), 3.67 - 3.71 (m, 4H), LC-MS: r.t. 1.52 min., m/z 281 (M+1)。
3-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物151)の合成
Rf: 0.5 (10 : 1 hexane/ethyl acetate)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.74 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.20 - 7.28 (m, 3H), 7.10 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.02 (dd, 1H, J = 1.6, 7.2 Hz) , 3.74 - 3.78 (m, 4 H), 3.24 - 3.28 (m, 4H), LC-MS: r.t. 3.15 min., m/z 314 (M+1)。
3-(4-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物161)の合成
Rf: 0.8 (5 : 1 hexane/ethyl acetate),
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.73 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.22 (dd, 1H, J = 1.6, 8.0 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.92 - 6.97 (m, 2H), 3.64 - 3.81 (m, 4 H), 3.05 - 3.12 (m, 4H), 2.28 (s, 3 H), 2.27 (S, 3 H), LC-MS: r.t. 3.34 min., m/z 308 (M+1)。
3-(4-(2,4-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物171)の合成
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.71 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.49 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.46 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 2.4 Hz), 7.19 - 7.24 (m, 2H), 7.00 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 3.72 - 3.77 (m, 4 H), 3.19 - 3.23 (m, 4H), LC-MS: r.t. 3.40 min., m/z 348 (M+1)。
3-(4-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソチアゾール(化合物181)の合成
Rf = 0.75,(2 : 1 hexane/ethyl acetate)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.22 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 7.96 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.83 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.62 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.48 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.38 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 6.88 (dd, 1 H, J = 4.8, 8.0 Hz), 3.69 - 3.73 (m, 4 H), 3.58 - 3.62 (m, 4H), LC-MS: r.t. 2.86 min., m/z 331 (M+1)。
5-クロロ-6-(8-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)-3,8-ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン-3-イル)ニコチン酸(化合物191)の合成
Tert-ブチル(1R,5S)-3,8-ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン-8-カルボキシレート(0.5g、2.355mmol)、5,6-ジクロロニコチン酸(0.452g、2.355mmol)のピリジン(5mL)の溶液を90℃で10時間加熱撹拌した。精製水で希釈後10%KHSO4で中和してpHを約6にし、生成した固体を濾取、精製水で洗浄、減圧乾燥し、248mgの粗6-(8-(Tert-ブトキシカルボニル)-3,8-ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン-3-イル)-5-クロロニコチン酸を得た。これは精製することなしに次のステップに用いた。
上記の粗6-(8-(Tert-ブトキシカルボニル)-3,8-ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン-3-イル)-5-クロロニコチン酸(227mg、0.617mmol)のメタノール(5mL)の溶液に過剰のチオニルクロリドを室温で加え一夜放置した。反応混合物を濃縮乾固し208.2mgの粗6-(3,8-ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン-3-イル)-5-クロロニコチン酸塩酸塩を得た。これは精製することなしに次のステップに用いた。
上記の粗6-(3,8-ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン-3-イル)-5-クロロニコチン酸塩酸塩(152mg、0.5mmol)とトリエチルアミン(279μL、2.0mmol)のDMF(1.5mL)の溶液に約1Nの2-フルオロ-N-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)ベンズイミドイル クロリドのDMF液(0.5mL)を室温で加え、終夜撹拌した。精製水で希釈後10%KHSO4で中和してpHを約6にし、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し136.4mgの5-クロロ-6-(8-((2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル(ヒドロキシイミノ)メチル)-3,8-ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン-3-イル)ニコチン酸(化合物192)を得た(LC-MS: r.t. 2.54 min., m/z 473 (M+1))。(Rf = 0.1, 2 : 1 ethyl acetate/hexane)。
5-クロロ-6-(8-((2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル(ヒドロキシイミノ)メチル)-3,8-ジアザビシクロ[3,2,1]オクタン-3-イル)ニコチン酸(90mg)の2N水酸化カリウム水溶液(0.6mL)とジオキサン(1.8mL)との混合溶液を100℃で10時間撹拌加熱した。LC/MS分析では変換率は約95%を示した。反応溶液を精製水で希釈後1N塩酸と10%KHSO4で中和してpHを約6とし、酢酸エチルで抽出、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、得られた個体を濾取し、温イソプロパノールで洗浄した。これを乾燥し16.3mgの表題化合物を得た。
Rf = 0.25(2 : 1 ethyl acetate/hexane)
1H NMR (DMSO, 400 MHz)δ8.63 (dd, 1 H, J =0.8, 1.6 Hz), 8.07 - 8.11 (m, 2 H), 7.83 - 7.87 (m, 2 H), 4.85 - 4.88 (br, 2 H), 3.33 - 3.38 (m, 6H), 2.13 (dd, 2 H. J = 12.8, 6.0 Hz), 1.91 - 1.99 (m, 2 H), LC-MS: r.t. 3.21 min., m/z 453 (M+1)。
7-クロロ-3-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物201)の合成
(E)-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン オキシム(化合物202(E)):
Rf: 0.5, 3 : 1 hexane/ethyl acetate,
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.52 (dd, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.36 (dd, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.32 (dd, 1 H, J =2.0, 8.0 Hz), 7.25 (dd, 1 H, J =2.0, 8.0 Hz), 7.21 (dd, 1H, J =2.0, 8.0 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.98 (dt, 1 H, J =1.2, 8.0 Hz), 3.50 - 3.54 (m, 4 H), 3.07 - 3.11 (m, 4H), LC-MS: r.t. 3.08 min., m/z 384 (M+1)
(Z)-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(2,3-ジクロロフェニル)メタノン オキシム(化合物202(Z)):
Rf: 0.3, 3 : 1 hexane/ethyl acetate
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.52 (dd, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.36 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.31 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.25 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.21 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.99 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 5.77 - 5.89 (br, 1 H), 3.21 - 3.40 (m, 4 H), 3.03 - 3.07 (m, 4H), LC-MS: r.t. 3.08 min., m/z 384 (M+1)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.63 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.42 (dd, 1 H, J =1.2, 7.6 Hz), 7.26 (dt, 1 H, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.20 (t, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.08 (dd, 1 H, J = 1.2, 7.6 Hz),7.02 (dt, 1 H, J = 1.2, 7.6 Hz), 3.74 - 3.78 (m, 4 H), 3.23 - 3.28 (m, 4H), LC-MS: r.t. 3.38 min., m/z 384 (M+1)。
6-クロロ-3-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物211)の合成
(E)-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(2,4-ジクロロフェニル)メタノン オキシム(化合物212(E)):
Rf: 0.5 (3 : 1 hexane/ethyl acetate)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.41 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.39 (s, 1 H), 7.36 (dd, 1 H, J =1.6, 8.0 Hz), 7.30 (dd, 1 H, J =7.2, 8.8 Hz), 7.21 (dd, 1H, J =1.2, 7.2 Hz), 7.03 (dd, 1H, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.98 (dt, 1 H, J =1.2, 8.0 Hz), 5.72 (br, 1 H), 3.35 - 3.40 (m, 4 H), 3.04 - 3.09 (m, 4H), LC-MS: r.t. 3.03 min., m/z 384 (M+1)。
(Z)-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)(2,4-ジクロロフェニル)メタノン オキシム(化合物212(Z)):
Rf: 0.3 (3 : 1 hexane/ethyl acetate)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.36 (dd, 1 H, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.35 (d, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.26 (dd, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.28 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.22 (dt, 1H, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.04 (dd, 1H, J = 8.0 Hz), 6.97 (dt, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 6.46 (br, 1 H), 3.53 - 3.57 (m, 4 H), 3.09 - 3.13 (m, 4H), LC-MS: r.t. 3.03 min., m/z 384 (M+1)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.64 (d, 1 H, J = 8.8 Hz), 7.49 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.40 (dd, 1 H, J =1.6, 8.0 Hz), 7.26 (dt, 1 H, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.22 (dd, 1 H, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.08 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.0 Hz),7.02 (dt, 1 H, J = 1.2, 7.6 Hz), 3.72 - 3.76 (m, 4 H), 3.23 - 3.27 (m, 4H), LC-MS: r.t. 3.42 min., m/z 384 (M+1)。
5-クロロ-6-(4-(4-クロロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)(モルホリノ)メタノン(化合物221)の合成
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.34 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.25 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.73 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.43 (dd, 1 H, J = 7.2, 8.4 Hz), 7.40 (dd, 1 H, J = 1.6, 8.4 Hz), 7.26 (dd, 1 H, J = 1.2, 6.8 Hz), 3.57 - 3.85 (m, 12 H), LC-MS: r.t. 2.80 min., m/z 413 (M+1)。
5-クロロ-6-(4-(4-クロロベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)-N-(メチルスルフォニル)ニコチンアミド(化合物231)の合成
Rf = 0.3, 5% methanol/ethyl acetate
1H NMR (DMSO, 400 MHz)δ8.67 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.63 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.45 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 3.53 - 3.58 (m, 4 H) , 3.47 - 3.52 (m, 4 H), LC-MS: r.t. 2.78 min., m/z 470 (M+1)。
5-クロロ-6-(4-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸 メチル(化合物241)の合成
(Rf = 0.5, 2 : 1 hexane/ethyl acetate). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.77 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.16 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.74 (dd, 1 H, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.66 (dd, 1 H, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.63 (t, 1 H, J = 6.8 Hz), 3.92 (s, 3 H), 3.75 - 3.78 (m, 4 H), 3.44 - 3.48 (m, 4H), LC-MS: r.t. 2.21 min., m/z 423 (M+1)。
(5-クロロ-6-(4-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)メタノール(化合物251)の合成
Rf = 0.27, 1 : 1 hexane/ethyl acetate
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.18 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7,73 (dd, 1 H, J = 1.2, 8 Hz), 7.69 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.65 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.62 (t, 1 H, J = 8 Hz), 4.66 (d, 2 H, J = 4.8 Hz), 3.55 - 3.59 (m, 4 H), 3.45 - 3.49 (m, 4H), LC-MS: r.t. 3.23 min., m/z 413 (M+1)。
3-(4-(3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物261)の合成
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.20 (dd, 1 H, J = 2.0, 5.2 Hz), 7,73 (dd, 1 H, J = 1.2, 8 Hz), 7.65 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.61 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.44 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.89 (dd, 1 H, J = 5.2, 7.2 Hz), 3.45 - 3.49 (m, 4H), 3.34 - 3.38 (m, 4 H), 2.33 (s, 3 H), LC-MS: r.t. 2.42 min., m/z 363 (M+1)。
4-メトキシ-3-(4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物271)の合成
Rf: 0.6 (2 : 1 hexane/ethyl acetate),
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.43 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.39 (dd, 1H, J = 1.2, 8.0 Hz), 7.25 (dt, 1 H, J = 1.2, 8.4 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 1.2, 8.4 Hz), 7.00 (dt, 1H, J = 1.6, 8.0 Hz), 6.62 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.97 (s, 3 H), 3.68 - 3.73 (m, 4 H), 3.24 - 3.28 (m, 4H), LC-MS: r.t. 3.21 min., m/z 344 (M+1)。
1-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オン(化合物281)の合成
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.88 (br, 1 H), 7.74 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 6.4 Hz), 7.63 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.05 - 7.16 (m, 3 H), 4.65 (tt, 1 H, J = 12, 4.8 Hz), 3.79 (d, 2 H, J = 10.4 Hz), 3.16 (t, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.69 (dq, 2 H, J = 4, 12 Hz), 1.96 (d, 2 H, J = 12 Hz), LC-MS: r.t. 2.68 min., m/z 403 (M+1)。
なお、合成の過程のステップ1-3において、1-(1-((2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペリジン-4-イル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-オンが得られた(化合物282;LC-MS: r.t. 2.20 min., m/z 423 (M+1))。
2-(2-オキソ-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)酢酸tert-ブチルエステル(化合物291)の合成
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.55 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.67 (d, 1 H, J = 6.4 Hz), 7.43 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.13 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.10 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 6.90 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 4.65 (tt, 1 H, J = 12, 4.8 Hz), 4.55 (s, 2 H), 3.77 (d, 2 H, J = 10.4 Hz), 3.15 (t, 2 H, J = 11.6 Hz), 2.70 (dq, 2 H, J = 4, 12 Hz), 1.96 (d, 2 H, J = 12 Hz), 1.46 (s, 9 H), LC-MS: r.t. 3.25 min., m/z 517 (M+1)。
2-(2-オキソ-3-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)酢酸(化合物301)の合成
1H NMR (DMSO, 400 MHz)δ8.06 - 8.11 (m, 1 H), 7.87 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.84 (t, 1H, J = 3.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.17 (t, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.10 (dt, 1 H, J = 1.2, 7.2 Hz), 7.06 (dt, 1 H, J = 1.2, 7.2 Hz), 4.60 (s, 2 H), 4.50 (tt, 1 H, J = 12, 4 Hz), 3.12 (t, 2 H, J = 12 Hz), 2.55 - 2.68 (m, 2 H), 1.84 (d, 2 H, J = 12 Hz), LC-MS: r.t. 2.65 min., m/z 461 (M+1)。
3-(4-(2-クロロピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物311)の合成
LC-MS: r.t. 2.60 min., m/z 315 (M+1)。
3-(4-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物321)の合成
LC-MS: r.t. 2.89 min., m/z 315 (M+1)。
3-(4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物331)の合成
LC-MS: r.t. 3.40 min., m/z 348 (M+1)
5-クロロ-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル)ニコチン酸メチル(化合物341)の合成
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(618mg、2mmol)、5,6-ジクロロニコチン酸(384mg、2mmol)および炭酸カリウム(691mg、 5 mmol)、ビストリフェニルホスフィン2塩化パラジウム(140 mg、0.2 mmol)をジメトキシエタン:エタノール:水(容積比1:1:1)の混合液(12mL)に加え、窒素雰囲気下90℃で2時間加熱した。反応溶液に10%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用ジオールシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール/酢酸エチル)で精製し、696 mgの1’-(tert-ブトキシカルボニル)-3-クロロ-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-5-カルボン酸を得た(収率103%)。
1H NMR (DMSO, 400 MHz)δ8.95 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.27 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 6.25 - 6.33 (m, 1 H), 4.02 - 4.08 (m, 2 H), 3.51 - 3.57 (m, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H)
LC-MS: r.t. 2.78 min., m/z 284 (M+1-C4H8)。
1’-(tert-ブトキシカルボニル)-3-クロロ-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-5-カルボン酸(696 mg, 2 mmol)をメタノール(5 mL)に加え、次いで過剰の塩化チオニルを加え、45℃で3時間加熱した。溶媒を濃縮し、3-クロロ-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-5-カルボン酸メチル 塩酸塩を得、精製すること無しに次のステップに用いた。
LC-MS: r.t. 1.55 min., m/z 253 (M+1)。
3-クロロ-1’,2’,3’,6’-テトラヒドロ-[2,4’-ビピリジン]-5-カルボン酸メチル 塩酸塩(322 mg, 1.114 mmol)をメタノール(5 mL)に溶かし、Pd/C(53 mg)を加え水素雰囲気下室温で1時間撹拌した。LC/MSにより、5-クロロ-6-(ピペリジン-4-イル)ニコチン酸メチル 塩酸塩(1.114 mmol)の生成を反応液中に確認した。反応物をセライトで濾過してPd/Cを除去し、濾液を濃縮し次の反応に用いた。
LC-MS: r.t. 1.57 min., m/z 255 (M+1)。
5-クロロ-6-(ピペリジン-4-イル)ニコチン酸メチル 塩酸塩(1.114 mmol)を含む濃縮物とトリエチルアミン(0.621 mL, 4.46 mmol)をDMF(3 mL)に加えて第1液を作製した。1.114 mmolの2-フルオロ-N-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)ベンズイミドイル クロリドをDMFに加えて第2液(0.88235 mmol/mL in DMF)を作製した。第1液全量に第2液全量を室温で加え、終夜撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、12mgの5-クロロ-6-(1-((2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペリジン-4-イル)ニコチン酸メチル(化合物342)をE/Z混合物として得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz)δ9.48 (s, 1 H), 8.99 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.27 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.59 - 7.73 (m, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 3.54 (bd, 1 H, J = 14.8 Hz), 3.37 - 3.49 (m, 2 H), 2.75 - 2.89 (m, 2 H), 1.65 - 1.85 (m, 4 H).
LC-MS: r.t. 3.49 min., m/z 460 (M+1)。
5-クロロ-6-(1-((2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)ピペリジン-4-イル)ニコチン酸メチル(12mg)とp-トルエンスルホン酸(1 mg)をDMSO(1 mL)に加え80℃で1時間加熱した。これにDBU(ジアザビシクロウンデセン;100 μL)を加え、100℃で90分間加熱した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、7.7 mgの表題化合物を得た。
1H NMR (DMSO, 400 MHz)δ9.04 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.31 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.06 (dd, 1 H, J = 2.8, 6.4 Hz), 7.80 - 7.86 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.64 (bd, 2 H, J = 12.4 Hz), 3.44 - 3.52 (m, 1 H), 3.06 (bt, 2 H, J = 11.2 Hz), 2.04 (dq, 2 H, J = 3.2, 11.6 Hz), 1.91 (bd, 2 H, J = 10.4 Hz).
LC-MS: r.t. 4.08 min., m/z 440 (M+1)。
5-クロロ-6-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペリジン-4-イル)ニコチン酸(化合物351)の合成
LC-MS: r.t. 3.66 min., m/z 426 (M+1)。
3-(4-(2-クロロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール(化合物361)の合成
4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(309 mg, 1 mmol)、1-クロロ-2-ヨードベンゼン(238 mg, 1 mmol)および炭酸カリウム(207 mg, 1.5 mmol)、ビストリフェニルホスフィン2塩化パラジウム(70.2 mg, 0.1 mmol)をジメトキシエタン:水(容積比2:1)の混合液(12mL)に加え、窒素雰囲気下90℃で1時間加熱した。反応溶液に10%硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、287.2 mgの4-(2-クロロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチルを得た(収率98%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.19 - 7.23 (m, 2 H), 7.15 - 7.18 (m, 1 H), 5.62 - 5.72 (br, 1 H), 4.02 - 4.08 (br, 2 H), 3.60 - 3.66 (bt, 2 H, J = 5.4 Hz), 2.41 - 2.48 (br, 2 H), 1.50 (s, 9 H).
LC-MS: r.t. 3.77 min., m/z 238 (M+1-C4H8)。
4-(2-クロロフェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(280.5 mg)を4 N塩酸/酢酸エチル(5 mL)に加え室温で一晩放置した。溶媒を濃縮し、4-(2-クロロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩を得、精製すること無く次のステップに用いた。
LC-MS: r.t. 1.75 min., m/z 194 (M+1)。
4-(2-クロロフェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン塩酸塩(115 mg, 0.5 mmol)とトリエチルアミン(0.209 mL, 1.5 mmol)をDMF(3 mL)に加えて第1液を作製した。0.5 mmolの2-フルオロ-N-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)ベンズイミドイル クロリドをDMFに加えて第2液(0.88235 mmol/mL in DMF)を作製した。第1液全量に第2液全量を室温で加え、1時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し158.5 mgのE-(4-(2-クロロフェニル)-3、6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン オキシム(化合物362)をE/Z混合物として得た。そのうち80 mgを次の反応に用いるために分離し、残りを分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、E-(4-(2-クロロフェニル)-3、6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン オキシム(化合物362(E))とそのZ異性体(化合物362(Z))を得た。
(E)-(4-(2-クロロフェニル)-3、6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン オキシム(27.6 mg、Rf = 0.56)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.52 - 7.61 (m, 2 H), 7.32 - 7.41 (m, 2 H), 7.16 - 7.25 (m, 3 H), 6.25 (brs, 1 H), 5.69 (brm, 1 H), 3.84 - 3.99 (m, 2 H), 3.17 - 3.31 (m, 2 H), 2.33 - 2.49 (m, 2 H).
LC-MS: r.t. 3.41 min., m/z 399 (M+1)。
(Z)-(4-(2-クロロフェニル)-3、6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン オキシム(17.1 mg、Rf = 0.34)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.51 - 7.59 (m, 2 H), 7.31 - 7.39 (m, 2 H), 7.15 - 7.23 (m, 3 H), 6.25 (brs, 1 H), 5.62 (brm, 1 H), 3.91 - 4.15 (m, 2 H), 3.50 - 3.58 (m, 2 H), 2.45 - 2.51 (m, 2 H).
LC-MS: r.t. 3.49 min., m/z 399 (M+1)。
(4-(2-クロロフェニル)-3、6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)(2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)メタノン オキシム(化合物362、E異性体とZ異性体の混合物;80 mg, 0,2 mmol)とp-トルエンスルホン酸(2 mg)をDMSO(1 mL)に加え80℃で30分間加熱した。これにDBU (100 μL)を加え、100℃で90分間加熱した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、67.6 mgの表題化合物を得た(収率89%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 7.73 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.59 - 7.67 (m, 2 H), 7.38 (dd, 1 H, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.19 - 7.28 (m, 3 H), 5.79 - 5.83 (m, 1 H), 4.05 (dd, 2 H, J = 6, 2.8 Hz), 3.53 (t, 2 H, J = 7.6 Hz), 2.67 - 2.72 (m, 2 H).
LC-MS: r.t. 4.22 min., m/z 379 (M+1)。
5-クロロ-6-(2-オキソ-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸エチルの合成(化合物371)の合成
3-オキソピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.0 g, 9.99 mmol)、5,6-ジクロロニコチン酸エチル(2.3 g, 10.45 mmol)、炭酸セシウム(6.51 g, 19.98 mmol)、ザントフォス(578 mg, 0.999 mmol)およびPd2(dba)3(457 mg, 0.499 mmol)をトルエン(20 mL)に加え窒素雰囲気下120℃で3時間加熱した。反応溶液をシリカゲルパッドに通し、濾液を濃縮した。残渣を分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、2.67 g の4-(3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)-3-オキソピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た(収率70%)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 9.05 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.40 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 4.43 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 4.20 - 4.35 (m, 2 H), 4.05 (brm, 1 H), 3.84 (brm, 2 H), 3.61 (brm, 1 H), 1.50 (s, 9 H), 1.41 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
LC-MS: r.t. 2.82 min., m/z 328 (M+1)。
4-(3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル)-3-オキソピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(369 mg, 0.961 mmol)を4 N塩酸/酢酸エチル混合液(5 mL)に加え室温で一晩撹拌し、溶媒を濃縮乾固し、5-クロロ-6-(2-オキソピペラジン-1-イル)ニコチン酸エチル塩酸塩を得た。残渣は精製することなく次のステップに用いた。
1H NMR (DMSO, 400 MHz)δ 8.21 (br, 1 H), 7.08 (br, 1 H), 4.06 (br, 2 H), 3.63 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 2.89 - 3.42 (brm, 4 H), 0.61 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
LC-MS: r.t. 1.37 min., m/z 284 (M+1)。
5-クロロ-6-(2-オキソピペラジン-1-イル)ニコチン酸エチル塩酸塩(296 mg, 0.925 mmol)とトリエチルアミン(0.515 mL, 3.7 mmol)をDMF(6 mL)に加えて第1液を作製した。0.925 mmolの2-フルオロ-N-ヒドロキシ-6-(トリフルオロメチル)ベンズイミドイル クロリドをDMFに加えて第2液を作製した(0.88235 mmol/mL in DMF)。第1液に第2液を室温で加え、一晩撹拌した。反応溶液に10%KHSO4水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層をNaHCO3水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、(Z)-5-クロロ-6-(4-((2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)-2-オキソピペラジン-1-イル)ニコチン酸エチル(化合物372(Z))(262.3 mg, Rf = 0.4, 1:1ヘキサン/酢酸エチル)を得た。収率58%。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 9.00 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.38 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.17 (br, 0.5 H), 7.54 - 7.58 (m, 2 H), 7.32 - 7.40 (m, 1 H), 4.42 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 3.58 - 4.30 (br, 4.5 H), 1.40 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
LC-MS: r.t. 2.61 min., m/z 489 (M+1)。
(Z)-5-クロロ-6-(4-((2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル)(ヒドロキシイミノ)メチル)-2-オキソピペラジン-1-イル)ニコチン酸エチル(化合物372(Z);128.8 mg)とp-トルエンスルホ酸(10 mg)をDMSO(2 mL)に加え80℃で1時間加熱した。これにDBU (910 μL)を加え、120℃で30分間加熱した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、表題化合物を得た(50 mg、Rf = 0.4, 1:1ヘキサン/酢酸エチル)。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 9.04 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.43 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.79 (dd, 1 H, J = 1.6, 7.2 Hz), 7.65 - 7.71 (m, 2 H), 4.44 (q, 2 H, J = 7.2 Hz), 4.15 -4.35 (brm, 3 H), 3.72 - 3.82 (m, 3 H), 1.43 (t, 3 H, J = 7.2 Hz).
LC-MS: r.t. 2.66 min., m/z 441 (M+1)。
5-クロロ-6-(2-オキソ-4-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ニコチン酸(化合物381)の合成
1H NMR (DMSO, 400 MHz)δ 8.96 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.42 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 8.10 - 8.16 (m, 1 H), 7.86 - 7.89 (m, 2 H), 4.02 - 4.15 (m, 3 H), 3.62 - 3.75 (m, 3 H).
LC-MS: r.t. 2.66 min., m/z 441 (M+1)。
3-クロロー4-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾールー3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンー4-イル)安息香酸メチル(化合物391)の合成
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.05 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 7.92 (dd, 1 H, J = 1.2, 8.4 Hz), 7.76 (d, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.62 - 7.68 (m, 2 H), 7.57 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 5.83 (m, 1 H, J = 7.6 Hz), 4.87 (dd, 1 H, J = 3.6, 8.0 Hz), 4.10 - 4.16 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.64 - 3.71 (m, 1 H), 3.51 - 3.58 (m, 1 H), 2.36 - 2.46 (m, 1 H), 1.86 - 1.95 (m, 1 H).
LC-MS: r.t. 3.72 min., m/z 437 (M+1)。
3-クロロー4-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]イソオキサゾールー3-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンー4-イル)安息香酸メチル(化合物401)の合成
1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ8.13 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7.97 (dd, 1 H, J = 2, 7.6 Hz), 7.74 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.62 - 7.68 (m, 2 H), 7.39 (d, 1 H, J = 8 Hz), 5.87 - 5.91 (m, 1 H), 4.05 - 4.09 (m, 2 H), 3.54 (t, 2 H, J = 6.8 Hz), 2.68 - 2.73 (m, 2 H).
LC-MS: r.t. 3.40 min., m/z 423 (M+1)。
TRPCチャネルを一過的に発現したHEK293細胞を用いたカルシウムアッセイ
1.TRPCチャネルの細胞への導入および発現
HEK293細胞(ヒト胎児腎由来細胞)にTRPC6遺伝子をリポフェクション法で導入し、細胞膜にTRPC6チャネルを発現させた。具体的には、TRPC6のプラスミドDNA(pCI-neo (promega社))をリポフェクション剤を用いてHEK293細胞へ導入後、37℃で24~48時間培養し細胞膜にTRPC6チャネルを発現させた。同様にして、TRPC3遺伝子を導入したHEK293細胞を培養し細胞膜にTRPC3チャネルを発現させた。
培養細胞をトリプシンで剥がし、カバーガラスに撒き直したのち、再び37℃で3時間培養した。培地にカルシウム指示薬Fura-2 AMを加え30分間37℃で培養し細胞に取り込ませた。細胞外溶液にはCa2+含有溶液およびCa2+フリー溶液を用意した。
Ca2+フリー溶液:(132 mM NaCl, 4 mM KCl, 1mM MgCl2, 5 mMグルコース, 5 mM HEPES (pH7.4))
30秒後:Ca2+含有溶液をCa2+フリー溶液に置き換える
1分後:Ca2+フリー溶液に所定量の試験化合物を添加する
3分後:Ca2+フリー溶液にカルバコール(100μM)を添加する
7分後:Ca2+フリー溶液を試験化合物およびカルバコール(100μM)を含むCa2+含有溶液に置き換える
15分後:測定終了
TRPC6チャネルを一過的に発現したHEK293細胞を用いたカルシウムアッセイ
試験例1と同様にして調製したTRPC6発現細胞を用い、10μMのPyr 4、ならびに試験化合物として10μMの化合物011、031、041、および191を使用した以外は、試験例1と同様にして、測定開始7分後以降(つまりCa2+含有溶液置換後)における最大カルシウムイオン濃度値を計測した。この最大カルシウムイオン濃度値から、測定開始後30秒までのカルシウムイオン濃度の平均の値(カルシウムイオン濃度の初期値)を控除して算出した値をカルシウムイオン増加量とした。結果を図3に示す。図3では、カルシウムイオン増加量を、コントロール(DMSO)でのカルシウムイオン増加量を100%とした相対値として表した。試験化合物の添加によって細胞内に流入するカルシウムイオンが減少したことから、TRPC6チャネルの活性化の抑制が確認された。
TRPC6チャネルを一過的に発現したHEK293細胞を用いたカルシウムアッセイ
試験化合物として10μMの化合物011、361、362(E)、362(Z)、371、372(Z)、381、および401を使用し、Pyr 4を使用しないこと以外は、試験例2と同様にしてカルシウムイオン濃度を測定し、カルシウムイオン増加量を求めた。 各試験化合物のカルシウムイオン増加量を、コントロール(DMSO)でのカルシウムイオン増加量を100%とした相対値として表2に示す。
TRPC6チャネルを一過的に発現したHEK293細胞を用いたカルシウムアッセイ
10μMのPyr 4、ならびに試験化合物として10μMの化合物202(E)、061、および071を用い、TRPCチャネル活性化剤としてカルバコールに代えてATPを使用した以外は、試験例2と同様にしてカルシウムイオン濃度を測定し、カルシウムイオン増加量を求めた。結果を図4に示す。図4では、カルシウムイオン増加量を、コントロール(DMSO)でのカルシウムイオン増加量を100%とした相対値として表した。試験化合物の添加によって細胞内に流入するカルシウムイオンが減少したことから、TRPC6チャネルの活性化の抑制が確認された。
TRPC6チャネルを一過的に発現したHEK293細胞を用いた電気生理的評価
試験例1と同様の処置を施して培養したTRPC6発現細胞を用いて評価を行った。トランスフェクションされた細胞を顕微鏡に設置したチャンバー内に置き、パッチガラス電極(5~10 MΩ)にてホールセル(全細胞)モードにてTRPC6電流を測定した。ここで用いた、細胞外溶液および細胞内溶液は以下のとおりである。
細胞内溶液:(120 mM CsOH, 120 mM Aspartate, 20 mM CsCl, 2mM MgCl2, 1.5 mM CaCl2, 5 mM EGTA, 10 mM Glucose, 10 mM HEPES, 2 mM ATP-Na, 0.1 mM GTP (pH7.4))
線維化阻害評価実験1(ウエスタンブロット法と細胞形態観察)
線維芽細胞におけるα-smooth muscle actin (α-SMA)の発現をウエスタンブロットで評価した。生後1-3日齢マウスから皮膚線維芽細胞を単離し、2.5x105個の細胞を12ウェルプレートに播種した。24時間後に牛胎児血清を除いた培地に交換し、さらに24時間培養しその後、10 ng/mlのtransforming growth factor β1 (TGFβ1)を添加し48時間培養した。なお、TGFβ1添加と同時に、所定濃度(0.1μM、1μM、10μM)の試験化合物(化合物011)、10μMのPyr 2またはDMSO(溶媒コントロール)も添加した。培養後の細胞の形態観察はオールインワン蛍光顕微鏡(Keyence BZ-X700)を使用して行った(倍率20倍)。培養後の細胞をlysis buffer (140 mM NaCl, 20 mM Tris-HCl pH7.8, 1% Triton-X100, 0.05% sodium deoxycholate, 0.1% SDS, 2 mM EDTA, proteinase inhibitor cocktail)により溶解し、SDS-PAGEにより分離後、1次抗体として抗α-SMA抗体(Sigma)、2次抗体としてhorse radish peroxidaseの融合した抗マウスIgG抗体 (Cell signaling)を用いてα-SMAを検出した。
線維化阻害評価実験2(免疫蛍光染色法)
試験例5と同様にしてマウスから皮膚線維芽細胞を単離し、滅菌処理をした直径12 mmのカバーガラスを12ウェルプレートに入れ、2.5x105個の細胞を播種し、カバーガラス上にて生育させた。24時間後に牛胎児血清を除いた培地に交換し、さらに24時間培養した。また、別途、生後1-2日齢ラットから心線維芽細胞を単離し、皮膚線維芽細胞の場合と同様の処置を加えた。その後、皮膚線維芽細胞については10 ng/mlのTGFβ1を、心線維芽細胞については2 ng/mlのTGFβ2を添加し48時間培養した。なお、TGFβ添加と同時に、10μMの試験化合物(化合物011)、10μMのPyr 2(従来の阻害剤)またはDMSO(溶媒コントロール)も添加した。別途、培養細胞にTGFβ無添加のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を添加した細胞も用意した。培養後、細胞を4%パラホルムアルデヒドにより固定化後、0.5% Triton-X100を含むTris buffered saline pH7.4 (TBS)により透過処理を行った。1% bovine serum albuminによりブロック後、1次抗体として抗α-SMA抗体(Sigma)、2次抗体としてAlexa488を融合した抗マウスIgG抗体(Molecular probe) を用いてα-SMAを検出し、蛍光顕微鏡 (Keyence)により20倍対物レンズを用いて画像を取得した。細胞面積当たりの平均蛍光輝度(Fluorescence intensity/pixel)をImage Jソフトウエアを用いて算出し解析した。
Claims (20)
- 一般式(1)
Aは、置換されていてもよいベンゼン環である。
Bは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
Xは、酸素原子または硫黄原子である。
Yは、窒素原子または炭素原子である。
pは、0、1、または2である。
あるいは、(R1)pはオキソである。]
で表され、
前記一般式(1)中、ベンゾイソオキサゾールまたはベンゾイソチアゾール骨格の4位が置換された、
化合物またはその塩。 - 一般式(1)において、Bが、置換されていてもよい単環のアリールあるいは置換されていてもよい単環または二環の含窒素ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- 一般式(1)において、Aが、下記A-1)~A-16):
A-1)ハロゲン、
A-2)水酸基、
A-3)ニトロ、
A-4)シアノ、
A-5)カルボキシル、
A-6)置換されていてもよいアミノ、
A-7)置換されていてもよい環状アミノ、
A-8)置換されていてもよい直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキル、
A-9)置換されていてもよい直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルコキシ、
A-10)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルコキシカルボニル、
A-11)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルスルホニル、
A-12)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルあるいは直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
A-13)置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
A-14)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
A-15)置換されていてもよい環状アミノスルホニル、および
A-16)テトラゾリル
からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよいベンゼン環である、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。 - 一般式(1)において、Bが、単環のアリールあるいは単環または二環のヘテロアリールであり、単環のアリールは下記B-1)~B-16)からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよく、単環または二環のヘテロアリールは下記B-1)~B-17)からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよい、請求項1~3のいずれかに記載の化合物またはその塩:
B-1)ハロゲン、
B-2)水酸基、
B-3)ニトロ、
B-4)シアノ、
B-5)カルボキシル
B-6)置換されていてもよいアミノ、
B-7)置換されていてもよい環状アミノ、
B-8)置換されていてもよい直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキル、
B-9)置換されていてもよい直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルコキシ、
B-10)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルコキシカルボニル、
B-11)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルスルホニル、
B-12)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルあるいは直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
B-13)置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
B-14)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
B-15)置換されていてもよい環状アミノスルホニル、
B-16)テトラゾリル、および
B-17)オキソ。 - 一般式(1)において、
Bが、置換されたピリジルまたは置換されたフェニルであって、Yと結合しているピリジンまたはベンゼン環上の炭素原子に対して少なくともオルト位の炭素原子が置換されている、
請求項1~3のいずれかに記載の化合物またはその塩。 - 一般式(1)において、
Aが、ハロゲン;直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルコキシ;およびハロゲンで置換されていてもよい直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキル、からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよい、ベンゼン環であり、
Bが、ピリジルまたはフェニルであり、それぞれ下記B-1)、B-5)、B-8)、B-10)、B-12)、およびB-13):
B-1)ハロゲン、
B-5)カルボキシル、
B-8)置換されていてもよい直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキル、
B-10)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルコキシカルボニル、
B-12)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルあるいは直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、および
B-13)置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよく、
R1は、互いに独立してC1~C3アルキルであるか、あるいは2個のR1が互いに結合して、メチレン基、ジメチレン基、またはトリメチレン基であり、
あるいは、(R1)pはオキソである、
請求項1~4のいずれかに記載の化合物またはその塩。 - 一般式(1A)
Zは、窒素原子またはCHである。
Yは、窒素原子または炭素原子である。
pは、0、1、または2である。
あるいは、(R11)pはオキソである。
R21、R22、およびR23は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、またはトリフルオロメチルである。
R31、R32、およびR33は、互いに独立して、水素原子;ハロゲン;ハロゲンで置換された直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキル;メチル;カルボキシル;直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルコキシカルボニル;モノメチルアミノカルボニル;またはジメチルアミノカルボニルである。]
で表される化合物またはその塩。 - 一般式(1A)において、
R21が、塩素原子またはトリフルオロメチルであり、
R22およびR23が、水素原子であり、
R31が、塩素原子であり、
R32が、水素原子であり、
R33が、水素原子、カルボキシル、あるいは直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルコキシカルボニルである、
請求項7に記載の化合物またはその塩。 - 一般式(2A)
Zは、窒素原子またはCHである。
Yは、窒素原子または炭素原子である。
pは、0、1、または2である。
あるいは、(R11)pはオキソである。
R21、R22、およびR23は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、またはトリフルオロメチルである。
R31、R32、およびR33は、互いに独立して、水素原子;ハロゲン;ハロゲンで置換された直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキル;メチル;カルボキシル;直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルコキシカルボニル;モノメチルアミノカルボニル;またはジメチルアミノカルボニルである。]
で表される化合物またはその塩。 - 一般式(2B)
Aは、置換されていてもよいベンゼン環である。
Bは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
G1は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよい直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルスルホニル、あるいは直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルまたはニトロで置換されていてもよいベンゼンスルホニルである。
Yは、窒素原子または炭素原子である。
pは、0、1、または2である。
あるいは、(R1)pはオキソである。]
で表される化合物またはその塩。 - 請求項1~11のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有する医薬組成物。
- TRPC3および/またはTRPC6関連疾患の予防および/または治療剤である請求項12に記載の医薬組成物。
- TRPC3および/またはTRPC6関連疾患が、線維症、心肥大、筋委縮性側索硬化症(ALS)、筋ジストロフィー、潰瘍性大腸炎、クローン病、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、ウィリアムズ症候群、慢性腎症、肺高血圧症またはアルツハイマー病である請求項13に記載の医薬組成物。
- 請求項1~11のいずれかに記載の化合物またはその塩を含有するTRPC3および/またはTRPC6調節または阻害剤。
- 一般式(1)
Aは、置換されていてもよいベンゼン環である。
Bは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
Xは、酸素原子または硫黄原子である。
Yは、窒素原子である。
pは、0、1、または2である。
あるいは、(R1)pはオキソである。]
で表される化合物またはその塩を含有する、
TRPC3および/またはTRPC6関連疾患の予防および/または治療用の医薬組成物であって、
前記TRPC3および/またはTRPC6関連疾患は筋ジストロフィー、クローン病、ウィリアムズ症候群、肺高血圧症または慢性腎症であり、
Aが、下記A-1)、A-3)~A-8)、A-10)~A-16):
A-1)ハロゲン、
A-3)ニトロ、
A-4)シアノ、
A-5)カルボキシル、
A-6)置換されていてもよいアミノ、
A-7)置換されていてもよい環状アミノ、
A-8)置換されていてもよい直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキル、
A-10)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルコキシカルボニル、
A-11)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルスルホニル、
A-12)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルあるいは直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
A-13)置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
A-14)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
A-15)置換されていてもよい環状アミノスルホニル、および
A-16)テトラゾリル
からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Bが、単環のアリールあるいは単環または二環のヘテロアリールであり、単環のアリールは下記B-1)~B-5)、B-7)~B-11)、およびB-13)~B-16)からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよく、単環または二環のヘテロアリールは下記B-1)~B-5)、B-7)~B-11)、およびB-13)~B-17)からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよい、
医薬組成物:
B-1)ハロゲン、
B-2)水酸基、
B-3)ニトロ、
B-4)シアノ、
B-5)カルボキシル
B-7)置換されていてもよい環状アミノ、
B-8)置換されていてもよい直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキル、
B-9)置換されていてもよい直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルコキシ、
B-10)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルコキシカルボニル、
B-11)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルスルホニル、
B-13)置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
B-14)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
B-15)置換されていてもよい環状アミノスルホニル、
B-16)テトラゾリル、および
B-17)オキソ。 - 一般式(1)において、ベンゾイソオキサゾールまたはベンゾイソチアゾール骨格の4位が置換された、請求項16に記載の医薬組成物。
- 一般式(1)において、
Bが、置換されたピリジルまたは置換されたフェニルであって、Yと結合しているピリジンまたはベンゼン環上の炭素原子に対して少なくともオルト位の炭素原子が置換されている、
請求項16または17のいずれかに記載の医薬組成物。 - 一般式(1)において、
Aが、ハロゲン;直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルコキシ;およびハロゲンで置換されていてもよい直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキル、からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよい、ベンゼン環であり、
Bが、ピリジルまたはフェニルであり、それぞれ下記B-1)、B-5)、B-8)、B-10)、およびB-13):
B-1)ハロゲン、
B-5)カルボキシル、
B-8)置換されていてもよい直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキル、
B-10)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルコキシカルボニル、および
B-13)置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよく、
R1は、互いに独立してC1~C3アルキルであるか、あるいは2個のR1が互いに結合して、メチレン基、ジメチレン基、またはトリメチレン基であり、
あるいは、(R1)pはオキソである、
請求項16に記載の医薬組成物。 - 一般式(2)
Aは、置換されていてもよいベンゼン環である。
Bは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
Yは、窒素原子または炭素原子である。
pは、0、1、または2である。
あるいは、(R1)pはオキソである。]
で表される化合物またはその塩を含有する、
TRPC3および/またはTRPC6関連疾患の予防および/または治療用の医薬組成物であって、
前記TRPC3および/またはTRPC6関連疾患は線維症、心肥大、筋ジストロフィー、潰瘍性大腸炎、クローン病、非アルコール性脂肪肝炎(NASH)、ウィリアムズ症候群、肺高血圧症または慢性腎症であり、
Aが、下記A-1)、A-3)~A-8)、A-10)~A-16):
A-1)ハロゲン、
A-3)ニトロ、
A-4)シアノ、
A-5)カルボキシル、
A-6)置換されていてもよいアミノ、
A-7)置換されていてもよい環状アミノ、
A-8)置換されていてもよい直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキル、
A-10)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルコキシカルボニル、
A-11)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルスルホニル、
A-12)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルあるいは直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
A-13)置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
A-14)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
A-15)置換されていてもよい環状アミノスルホニル、および
A-16)テトラゾリル
からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
Bが、単環のアリールあるいは単環または二環のヘテロアリールであり、単環のアリールは下記B-1)~B-16)からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよく、単環または二環のヘテロアリールは下記B-1)~B-17)からなる群より選択される少なくとも1種の基で置換されていてもよい、
医薬組成物:
B-1)ハロゲン、
B-2)水酸基、
B-3)ニトロ、
B-4)シアノ、
B-5)カルボキシル
B-6)置換されていてもよいアミノ、
B-7)置換されていてもよい環状アミノ、
B-8)置換されていてもよい直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキル、
B-9)置換されていてもよい直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルコキシ、
B-10)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルコキシカルボニル、
B-11)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルスルホニル、
B-12)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルあるいは直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
B-13)置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
B-14)直鎖状、分枝状、または環状構造を含むC1~C8アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
B-15)置換されていてもよい環状アミノスルホニル、
B-16)テトラゾリル、および
B-17)オキソ
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