WO2007097403A1 - 消化管潰瘍治療又は予防薬 - Google Patents

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ulcer
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Masakatsu Kawakami
Yoshihiro Keto
Ken Ikeda
Mari Fukuda
Junji Sato
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Astellas Pharma Inc.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Definitions

  • the present invention relates to a medicament for treating or preventing gastrointestinal ulcer comprising a xanthine oxidase inhibitor having a non-purine structure as an active ingredient.
  • the present invention relates to a medicament for treating or preventing ulcers that occur in the gastrointestinal tract due to attacks such as anti-inflammatory drugs.
  • Gastrointestinal ulcer refers to an ulcer in which a partial defect of epithelial tissue extends deeply in the mucosal layer of the gastrointestinal tract.
  • causes of onset include gastric acid, pepsin, stress, attack factors such as Helicopactor pylori or NSAID, and mucosal defense factors of the digestive tract, namely mucus 'mucosal barrier and blood flow' microcirculation, growth factors, prostaglandins
  • the basic theory is the balance theory that the balance of the function of the brain is lost and ulcers occur (Therapeutics. 2005; 39 (5): 8-10., Can J Gastroenterol. 1999 Nov; 13 (9) : 753-9.).
  • Allopurinol is known as a therapeutic agent for gout / hyperuricemia, and this compound has the effect of lowering serum uric acid level by inhibiting xanthinoxidase (Am J Manag Care. 2005 Nov; 11 (15 Suppl): S451-8).
  • this compound has a structure derived from nucleic acid (purine-like structure), and many side effects that are thought to be based on inhibition of nucleic acid metabolism have been reported (Am J Med. 1984 Jan; 76 ( l): 47-56, Isr Med Assoc J. 200 5 Oct; 7 (10): 656-60, Biol Pharm Bull. 1999 Aug; 22 (8): 810-5). For this reason, in recent years, The development of xanthine oxidase inhibitors with nucleic acid structures has been actively studied, for example
  • Patent Documents 1 to 3 2-phenol thiazole derivatives
  • Patent Documents 4 and 5 3-phenol isothiazole derivatives
  • Patent Documents 6 Patent Documents
  • Patent Document 9 phenol-carboxylic acid derivatives such as 2-phenoloxazole derivatives (Patent Document 9) and 2-phenolimidazole derivatives (Patent Document 9). None of these xanthine oxidase inhibitors have been reported for gastrointestinal ulcers.
  • Non-patent Document 1 describes that it is presumed that alopurinol has a xanthine oxidase inhibitory action and exhibits an effect by suppressing the production of free radicals.
  • Non-patent Document 4 the combined use of alopurinol and cimetidine enhances the effect of treating duodenal ulcer.
  • Non-patent Document 5 it has been reported that alopurinol does not suppress NSAIDS ulcers at human clinical doses.
  • Non-patent Document 6 As described above, the efficacy and mechanism of action of aloprinol in animal models of gastrointestinal ulcers are unclear.
  • Patent Document 1 International Publication No. 92/09279 Pamphlet
  • Patent Document 2 JP 2002-105067 A
  • Patent Document 3 International Publication No. 96/31211 Pamphlet
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-85379
  • Patent Document 5 Japanese Patent Laid-Open No. 6-211815
  • Patent Document 6 Japanese Patent Application Laid-Open No. 59-95272
  • Patent Document 7 International Publication No. 98/18765 Pamphlet
  • Patent Document 8 JP-A-10-310578
  • Patent Document 9 JP-A-6-65210
  • Non-Patent Document 1 Biochemical Pharmacology, 2003, 65th, p.683-695
  • Non-Patent Document 2 Digestive Diseases and Sciences, 1998, No. 43, No. 9, (1998 9 Monthly issue), P.30S-34S
  • Non-Patent Document 3 Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 1995, 21st pp.154-157
  • Non-Patent Literature 4 Journal of Surgical Research, 1994, Vol. 56, No. 1, p. 45-52
  • Non-Patent Literature 5 Gut, 1996, Vol. 38, p. 518-524
  • Non-Patent Document 6 FEBS LETTERS, 1987, No.213, No.1, p.23- 28
  • the problem of the present invention is that it is not effective with gastric acid secretion inhibitors such as proton pump inhibitors. It is also effective for ulcers such as the small intestine, and has superior effects and high safety compared to alopurinol. It is to provide a therapeutic or prophylactic agent for gastrointestinal ulcer.
  • gastric acid secretion inhibitors such as proton pump inhibitors. It is also effective for ulcers such as the small intestine, and has superior effects and high safety compared to alopurinol. It is to provide a therapeutic or prophylactic agent for gastrointestinal ulcer.
  • Non-Patent Documents 1 to 3 it is described that aloprinol is effective in a model of gastrointestinal ulcer. However, it is not effective in humans (Non-patent Document 1), and in animal models. The action requires a large dose of 100 mg / kg.
  • Non-Patent Document 4 describes that allopurinol enhances the therapeutic effect of human duodenal ulcers in combination with cimetidine.
  • Patent Document 5 describes that allopurinol did not suppress NSAIDS-induced ulcers in humans.
  • Non-Patent Document 6 Non-Patent Document 6
  • alopurinol has a strong radical scavenging action derived from a purine-like structure
  • Non-Patent Document 6 Non-Patent Document 6
  • a compound having only xanthine oxidase inhibitory action for the treatment of gastrointestinal ulcer. It was not attracting attention.
  • the present inventors have an excellent therapeutic effect on gastrointestinal ulcers even if they do not have a purine-like structure and have a xanthine oxidase inhibitory activity of a type different from that of alopurinol but do not exhibit radical scavenging activity derived from a group of compound power structures.
  • the present invention has been completed by finding out that it can perform.
  • the present invention relates to a gastrointestinal ulcer therapeutic or prophylactic agent comprising a non-purine xanthine oxidase inhibitor as an active ingredient.
  • the present invention also relates to a therapeutic or prophylactic agent for gastrointestinal ulcer, wherein the non-purine xanthine oxidase inhibitor as the active ingredient is a carboxylic acid derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof.
  • R 2 -CN, -NO, halogeno lower alkyl or -CO-lower alkyl,
  • A Chain or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, chain or branched alkyl having 2 to 8 carbon atoms, -Y-cycloalkyl, -Y-nitrogen-containing saturated heterocyclic group,- Y-oxygen-saturated heterocyclic group, -Y-condensed, allyl or -Y-heteroaryl,
  • the chain or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms and the chain or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms are the same or different from each other, and are selected from the following G1 group: Cycloalkyl, nitrogen-containing saturated heterocyclic group and oxygen-containing
  • the sum heterocyclic group may be the same or different from each other, and may be substituted with 1 to 4 groups selected from the group shown in the following group G1 and lower alkyl, or may be condensed.
  • aryl and heteroaryl may be the same or different from each other and may be substituted with 1 to 3 groups selected from the following G2 group:
  • Group G1 hydroxy, -CN, -0-lower alkyl, -S-lower alkyl, -NR 3 R 4 ,-(CO) NR 3 (R 4 ), -CO -R 5 and halogen,
  • G2 group Nono androgenic, - CN, -NO, lower alkyl, halogeno-lower alkyl, - 0- R 5, - 0- Nono
  • R 5 H or lower alkyl
  • R 3 and R 4 the same or different from each other, H or lower alkyl, wherein R 3 and R 4 together form a monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group with the nitrogen atom to which they are bonded You may,
  • Y a bond, lower alkylene, lower alkylene,-(lower alkylene) -0- or-(lower alkylene) -0- (lower alkylene)-,
  • R 6 H or lower alkyl
  • Ring B monocyclic heteroaryl, wherein the monocyclic heteroaryl is optionally substituted with a group selected from the group consisting of lower alkyl, -0H, and neurogenic force, and R 7 : H or lower alkyl. The same applies below. )
  • this invention also includes the following aspects.
  • a method for treating or preventing gastrointestinal ulcer comprising administering an effective amount of a non-purine xanthine oxidase inhibitor to a patient.
  • a non-purine oxacin administered to a patient who receives a non-steroidal anti-inflammatory drug A therapeutic or prophylactic agent for gastrointestinal ulcer comprising a nintoxidase inhibitor as an active ingredient.
  • a combination containing a non-purine xanthine oxidase inhibitor and a non-steroidal anti-inflammatory drug [4] A combination containing a non-purine xanthine oxidase inhibitor and a non-steroidal anti-inflammatory drug.
  • a combination comprising a preparation containing a non-purine xanthine oxidase inhibitor as an active ingredient and a preparation containing a non-steroidal anti-inflammatory drug as an active ingredient, wherein the preparation is administered simultaneously or separately.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is useful as a therapeutic or prophylactic agent for ulcers that occur in the gastrointestinal tract due to attacks such as gastric acid, pepsin, stress, Helicobacter pylori, or N SAID.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is not effective for a therapeutic agent for gastric duodenal ulcer that suppresses secretion of gastric acid such as a proton pump inhibitor, but is also effective for ulcer in the small intestine. There is an advantage over conventional ulcer treatment agents such as agents.
  • Gastrointestinal ulcer refers to an ulcer in which a partial defect of epithelial tissue extends deeply in the mucosal layer of the gastrointestinal tract. In particular, it means an ulcer that occurs in the gastrointestinal tract due to attacks such as gastric acid, pepsin, stress, Helicobacter pylori or NSAID. “Gastrointestinal ulcers” are completely different from ulcers that occur in the gastrointestinal tract in autoimmune diseases such as inflammatory bowel disease. “Upper gastrointestinal ulcer” means the gastrointestinal ulcer that occurs in the esophagus, stomach and duodenum, and “lower gastrointestinal ulcer” means the gastrointestinal ulcer in the small intestine and large intestine.
  • the therapeutic or prophylactic agent for gastrointestinal tract of the present invention is a therapeutic or prophylactic agent for the above-mentioned “gastrointestinal ulcer”, and particularly preferably an anti-ulcer agent for the small intestine that cannot be expected to have a therapeutic effect with conventional gastric acid secretion inhibitors. .
  • Non-purine means having no purine skeleton in the molecule.
  • the V, purine skeleton means a bicyclic unsaturated hydrocarbon ring in which a 5-membered ring and a 6-membered ring are condensed, and includes a ring skeleton containing four nitrogen atoms.
  • the purine skeleton is added to “purine”, which is the basic structure of purine nucleosides, that is, “ring skeleton condensed with pyridine ring and imidazole ring”.
  • analogs having different nitrogen atom positions such as pyrazophine pyrimidines, are also included.
  • non-purine xanthine oxidase inhibitor means that the purine skeleton is not included in the molecule! /, A xanthine oxidase inhibitor that has a purine skeleton such as alopurinol or oxypurinol. It means a xanthine oxidase inhibitor other than a xidase inhibitor (purine xanthine oxidase inhibitor). Since non-purine xanthine oxidase inhibitors do not have a purine-like structure, they have a common feature in that they have a different form of enzyme inhibition than purine xanthine oxidase inhibitors and weak side effects derived from the structure. Non-purine xanthine oxidase inhibitors include, for example,
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
  • Salicylic acid type aspirin, salicylic acid
  • anthracic acid type mefenamic acid
  • phenylacetic acid type (diclofenac, fenbufen)
  • indole acetic acid type indamecin, sulindac
  • isoxazole acetic acid type isoxazole acetic acid type (mofezolac)
  • pyranoacetic acid type Estodolac
  • naphthalene nabumetone
  • propionacetic acid ibuprofen, ketoprofen, oral xoxoprofen, naproxen, zaltoprofen
  • oxicam piroxicam, meloxicam, lornoxicam
  • basic anti-inflammatory drugs thiaramide hydrochloride, eumorphazone
  • NSAIDs described in today's therapeutic drugs, 2005, p86-115, Nanedo or Drugs 49 (1): 51-70.1995, Drugs 52 (Suppl.5): 13-23.1996 are mentioned. However, this does not apply to NSAIDs that may cause ulcers when administered.
  • Alkyl means alkyl, preferably methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl
  • Straight-chain alkyl such as a group, and branched alkyl such as isopropyl, isobutyl, tert-butyl, neopentyl group and the like.
  • C-alkyl is more preferred methyl, ethyl, n- Propyl, isopropyl and tert-butyl groups are particularly preferred.
  • “Lower alkylene” is C
  • alkylene preferably linear alkylene such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, and the like, and propylene, ethylethylene, 1,2-dimethylethylene, 1,1,2,2-tetramethylethylene groups And the like are branched alkylene.
  • C alkylene is more preferred
  • the chain or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms in A is preferably an ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, isopentyl, or neopentyl group.
  • Alkal is a group having one or more double bonds at any position of “alkyl”, preferably C alkal, more preferably C alkal having 3 or less branches.
  • “Lower alkylene” has one or more double bonds at any position of the alkylene of C.
  • they are propenylene, butenylene, pentenylene, hexenylene, 1,3-butagenylene, and more preferably C alkkenylene.
  • the chain-like or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms in A is preferably probenyl, butenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, 1,3-butenyl, isoprenyl, 3,3-dimethylpropene-2 -It is a group.
  • Halogen refers to F, Cl, Br and I. F and C1 are preferable.
  • Halogeno lower alkyl means a C alkyl substituted with one or more halogens, preferably one
  • Cycloalkyl is a C 1 saturated hydrocarbon ring group which may have a bridge.
  • C cycloalkyl more preferably cyclopropyl, cyclobutyl,
  • Clopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and adamantyl groups are particularly preferred, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl groups.
  • aryl is a C monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon ring group, preferably a fluorine group.
  • the “optionally condensed aryl” is, in addition to the above “aryl”, a 5- to 7-membered saturated monocyclic ring containing 1 or 2 0 atoms. Heterocyclic fused phenyl group and C saturated hydrocarbon ring fused phenyl group
  • the “optionally condensed aryl” is preferably tetrahydrofuran, 1,3-dioxolane, 1,4-dioxepin ring, cyclohexane and cyclopentane force, phenyl condensed with one selected ring, or condensed. It is a non-condensed phenol group, more preferably a non-condensed phenol group.
  • Heteroaryl means a 5- to 6-membered monocyclic aromatic ring group (monocyclic heteroaryl) containing 1 to 3 heteroatoms selected from 0, S and N forces, and monocyclic heteroaryls Or, it is a general term for a bicyclic or tricyclic heteroreel in which a benzene ring and a monocyclic heteroaryl are condensed.
  • Preferred as monocyclic heteroaryl are pyridyl, pyrrolyl, pyrajyl, pyrimidyl, pyridazyl, imidazolyl, triazolyl, chael, furyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl and isoxazolyl groups, more preferably phenyl. , Furyl, pyridyl, pyrrol-3-yl, and pyrazole-4-yl groups.
  • Bicyclic heteroaryl is preferably benzochel, benzofuryl, indazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, indolyl, benzimidazolyl, quinazolyl, quinoxalinyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolyl and phthaladyl groups, more preferably Examples include benzochel, benzofuryl, indazolyl and indolyl groups.
  • Tricyclic heteroaryl is preferably carbazolyl, dibenzo [b, d] fulleryl and dibenzo [b, d] phenyl.
  • S which is a ring atom
  • N may be oxidized to form an oxide
  • pyridyl pyrrolyl, birazinyl, pyrimidyl, pyridazyl, imidazolyl, triazolyl, chael, furyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl and isoxazolyl groups, more preferably , Pyridyl, chenyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, and isoxazolyl groups.
  • Oxygen-containing saturated heterocyclic group means a 5- to 7-membered saturated monocyclic ring containing 1 or 2 0 atoms A heterocyclic group of the formula, preferably an oxyl, oxetanyl, tetrahydrofuran and tetrahydrobiral group.
  • nitrogen-containing saturated heterocyclic group may contain one N atom and may further contain one heteroatom such as N, S and O force.
  • 5- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic ring It represents a heterocyclic group (monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group) or a cyclic group in which the monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group and a benzene ring are condensed.
  • N may be oxidized to form an oxide.
  • any carbon atom can be replaced with an oxo group! /.
  • R a ⁇ H, lower alkyl, or halogen
  • R d H or lower alkyl.
  • B is a cyclic group in which pyridine, thiophene, thiazole and pyrazole ring are also selected.
  • R 1 is H
  • R 2 is CN
  • R 7 is H
  • R a ⁇ is H or methyl
  • X is -0- or a bond
  • A is phenyl, phenyl or lower alkyl substituted with (-0-lower alkyl).
  • the monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group is preferably a pyrrolidinyl, piperidyl, azepar, azol or morpholinyl group.
  • the group shown in the G2 group is preferably halogen, —CN, lower alkyl, halogeno lower alkyl, —0-R 5 , —0-halogeno lower alkyl, —R 5 , and —lower alkylene-OR 5 . Shown in R a force
  • the substituents to be selected are preferably H and methyl.
  • X is preferably a bond or —O—.
  • A lower alkyl, monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic group and phenyl group are preferable.
  • R 2 is preferably -CN and -NO,
  • R 7 is preferably H.
  • the compound which is an active ingredient of the medicament of the present invention may have tautomers and optical isomers depending on the type of substituents.
  • the present invention is a mixture or isolation of these isomers. It is included.
  • the compound which is an active ingredient of the medicament of the present invention includes “pharmaceutically acceptable prodrugs”.
  • “Pharmaceutically acceptable prodrug” is an active ingredient of the medicament of the present invention by being metabolized in vivo and converted to a group such as COH, NH, or OH.
  • prodrugs It is a compound that produces a compound.
  • groups that form prodrugs include groups described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and “Drug Development” (Yodogawa Shoten, 1990) VII Molecular Design 163-198 .
  • the salt of the compound which is an active ingredient of the medicament of the present invention is a pharmaceutically acceptable salt, specifically, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphorus.
  • Inorganic acids such as acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, And acid addition salts with organic acids such as glutamic acid.
  • a salt with a base may be formed, for example, an inorganic base containing a metal such as sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, lithium, or methylamine, ethylamine, ethanolamine.
  • a metal such as sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, lithium, or methylamine, ethylamine, ethanolamine.
  • salts with organic bases such as min, lysine and ortin, and ammonium salts.
  • the compound and its salt which are the active ingredients of the medicament of the present invention include various hydrates, solvates and crystalline polymorphic substances.
  • the compound represented by the general formula (I) used as the active ingredient of the medicament of the present invention utilizes characteristics based on the basic skeleton or the type of substituent and applies various known synthetic methods. Can be manufactured. In this case, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to protect the functional group with an appropriate protective group at the raw material or intermediate stage, or to replace it with a group that can be easily converted to the functional group. There are cases. Examples of such functional groups are amino groups, hydroxyl groups, carboxyl groups, and the like, and examples of their protective groups are Protective Groups in Organosynthesis (3rd edition) written by TW Greene and PGM Wuts. , 1999) ”, which may be appropriately selected depending on the reaction conditions. In such a method, after carrying out the reaction by introducing the protecting group, the desired compound can be obtained by removing the protecting group, if necessary, or converting it to a desired group.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof is introduced into the compound represented by the general formula (I) by introducing a specific group at the raw material or intermediate stage in the same manner as the above protecting group. It can be produced by direct reaction. The reaction can be carried out by applying methods known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, and acylation.
  • This production method is a method for producing the compound (I) of the present invention by a coupling reaction between the compound (1) and the compound (2).
  • the leaving group represented by L 1 include halogen, methanesulfo-loxy, p-toluenesulfo-loxy, trifluoromethanesulfonyloxy and the like.
  • compounds (1) and (2) are used in equal amounts or in excess, and in an inert solvent for reaction, in the presence of a base and a palladium catalyst, from room temperature to heating under reflux, usually from 0.1 hour to This is done by reacting for 5 days. This reaction is preferably performed in an inert gas atmosphere.
  • the solvent is not particularly limited.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, jetyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, 1 , Ethers such as 2-diethoxyethane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform, alcohols such as methanol, ethanol, 2-propanol and butanol, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone (NMP), dimethyl sulfoxide (DMSO), water or a mixed solvent thereof.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, jetyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxetane, 1 , Et
  • inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium ethoxide and sodium methoxide are preferable.
  • a base such as fluorinated rhodium or cesium fluoride can be used.
  • the radium catalyst include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, and palladium chloride-1,1, -bis (diphenylphosphino) phenol.
  • a 1 represents a group represented by A in formula (I) which is aryl or heteroaryl.
  • Q 2 is the same as Q 1 and L 2 is the same as L 1 . The same shall apply hereinafter.
  • This production method is a method according to the present invention in which, in the formula (I), A is aryl or heteroaryl.
  • compound (la) is produced by a coupling reaction between compound (3) and compound (4).
  • the reaction reagents and reaction conditions of the first production method can be applied to this production method.
  • Examples of the leaving group represented by L 3 include halogen, methanesulfo-loxy, p-toluenesulfo-loxy, trifluoromethanesulfo-loxy group and the like.
  • this method uses an equivalent amount of compound (5) and alkylating agent (6) or excess alkylating agent (6), and is heated at room temperature to in a solvent inert to the reaction.
  • the reaction is usually carried out under reflux for 0.1 hour to 5 days.
  • the solvent is not particularly limited, and examples thereof include aromatic hydrocarbons, ethers, halogenated hydrocarbons, DMF, NMP, DMSO, or a mixed solvent thereof. . It may be preferable to perform this reaction in the presence of a base or a phase transfer catalyst.
  • Bases in this case include organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine (DIPEA), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate. And inorganic bases such as sodium hydride.
  • organic bases such as triethylamine, diisopropylethylamine (DIPEA), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene (DBU), sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate.
  • inorganic bases such as sodium hydride.
  • the phase transfer catalyst include sodium tetra-n-butyl ammonium, tetra-n-butyl ammonium bromide, 18-crown-6, and the like.
  • the alkyl group is equivalent to the compound (5) and the alkylating agent (6) or the alkylating agent (6) is used in excess, and azodicarboxylate ethyl or 1 , 1,-(Azodicarbol) dipiperidine and other azodicarboxylic acid derivatives and phosphorus compounds such as triphenylphosphine and tributylphosphine.
  • Specific reaction conditions The conditions and reagents are described in detail in Organic Reactions 42, 335-656, (1992) and Journal of Synthetic Organic Chemistry 53, 631-641 (1997). be able to.
  • a 2 is a nitrogen-containing saturated heterocyclic group or a heteroaryl containing one or more nitrogen atoms among the groups represented by A in the formula (I), wherein the nitrogen atom is a benzene ring. And the ring group to be bonded.
  • This production method is a method for producing the compound (Ic) of the present invention by subjecting the compound (7) and the compound (8) to an ipso substitution reaction. Conditions similar to the alkylation in the case where L 1 is a leaving group described in the third production method can be applied to this production method.
  • the compound of the present invention having various functional groups can also be produced by applying a method obvious to those skilled in the art or a known production method, or a modification thereof.
  • the desired compound of the present invention can be produced by subjecting the compound of the present invention obtained by the above production method to a substituent modification reaction.
  • a typical reaction is shown below.
  • a compound having an amide group or a compound having an ester group can be produced by reacting a compound having a hydroxyl group or an amino group with a carboxylic acid or a reactive derivative thereof.
  • the reaction can be carried out with reference to, for example, the method described in “Chemical Experiment Course (4th edition)” edited by The Chemical Society of Japan, 22 (1992) (Maruzen).
  • a compound having a sulfonyl group or a sulfonyl group can be produced by an oxidation reaction of a compound having a sulfide group.
  • it can be carried out by the method described in “Chemical Experiment Course (4th edition)” edited by The Chemical Society of Japan, 23 ⁇ (1991) (Maruzen).
  • a compound having a lower alkoxy group or a lower alkylamino group can be produced by subjecting a compound having a hydroxyl group or amino group to an alkyl group reaction.
  • the reaction may be performed under the same conditions as in the third production method.
  • Hal represents Br or C1, and so on.
  • the same conditions as in the third production method can be applied to the alkyl-rich reaction.
  • the ipso substitution reaction may be performed under the same conditions as the alkyl group in the case where L 3 described in the third production method is a leaving group.
  • the same conditions as in the first production method can be applied. Boration is described in Chem. Rev. 95, 2547-2483 (1995), J. Org. Chem. 67, 5 394-5397 (2002), J. Org. Chem. 65, 164-168 (2000). ) "Or” J. Org. Chem. 60, 75 08-7510 (1995) ".
  • L 4 represents a sulfo-loxy group such as methanesulfo-loxy, p-toluenesulfo-loxy, or trifluoromethanesulfo-loxy group.
  • the starting compound (4a) can be produced by the above reaction route.
  • boration and hydrolysis are the same as in the raw material synthesis method, and the coupling reaction may be performed under the conditions described in the first production method.
  • the sulfonyl esterification can be carried out using a conventional method.
  • the enolic hydroxyl group and carboxyl group are preferably protected with a protecting group.
  • the method described in “Protective Groups in Organic Synthesis (3rd edition, 1999)” can be referred to.
  • the compound thus produced is isolated or purified as a salt by leaving it free or subjecting it to a conventional salt formation treatment.
  • Isolation 'Purification is performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, evaporation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatographies.
  • optical isomers can be isolated by conventional methods using the difference in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by introducing a racemate into a diastereomeric salt with an optically active organic acid (such as tartaric acid) and then fractionally crystallizing it, or by means of force chromatography using a chiral filler. Respectively, can be separated and purified.
  • the optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active compound as a raw material.
  • a diastereomer mixture can also be separated by fractional crystallization or chromatography.
  • the pharmaceutical composition containing the non-purine xanthine oxidase inhibitor in the present invention as an active ingredient is prepared by using carriers, excipients, and other additives that are usually used for formulation.
  • Administration is oral by tablet, pill, capsule, granule, powder, liquid, etc., or parenteral by injection, intravenous injection, suppository, transdermal agent, nasal agent, inhalant, etc. Either form may be used.
  • the dosage should be determined appropriately depending on the individual case, taking into account the symptoms, age of the subject, sex, etc. Generally, for oral administration, 0.001 mg / kg to 100 mg / kg for adults per day, more preferably Is 0.01 mg / kg to 30 mg / kg, which should be administered once or divided into 2 to 4 doses.
  • the active ingredient in the preparation is 0.0001-80%, more preferably 0.001-50%.
  • the solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active substance powers and at least one inert excipient such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, Mixed with polybulurpyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.
  • the composition may contain an inert additive, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as sodium carboxymethyl starch, and a solubilizing agent according to a conventional method. If necessary, tablets or pills may be coated with sugar coating or gastric or enteric coating agent.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and are generally used inert solvents such as purified water. , Including ethanol.
  • the composition may contain solubilizers, wetting agents, suspending agents and other auxiliary agents, sweeteners, corrigents, fragrances and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solvent include distilled water for injection and physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 (a pharmacopeia name), and the like.
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide, or irradiation. These can be prepared by preparing a sterile solid composition and dissolving and suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • Transmucosal agents such as inhalants and nasal agents are used in the form of solids, liquids, and semisolids, and can be produced according to conventionally known methods.
  • an excipient and as Ratatosu Ya starch furthermore, P H adjusting agent, a preservative, a surfactant, a lubricant, a stabilizing agent, a thickening agent, or the like may be added as appropriate.
  • P H adjusting agent a preservative, a surfactant, a lubricant, a stabilizing agent, a thickening agent, or the like may be added as appropriate.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • the compound can be administered alone or as a formulated mixture powder, or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier as a solution or suspension.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as a solution or suspension.
  • dry powder inhalers dry powder or powder-containing capsules that can be used for single or multiple administrations can be used.
  • it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable gas such as a suitable propellant such as chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • a low melting wax such as a mixture of fatty acid glycerides or cocoa butter is melted, the active ingredient is added and uniformly dispersed by stirring. Then, pour into a suitable mold, cool and solidify.
  • Liquid formulations include solutions, suspensions, retention enemas and emulsions such as water or aqueous propylene glycol solutions.
  • each compounding amount is a clinically effective amount when each is formulated as a single agent. It is determined appropriately according to the individual symptoms of the patient.
  • the therapeutic or preventive agent for gastrointestinal ulcer of the present invention may be used in combination with other therapeutically effective gastric acid secretion inhibitors such as proton pump inhibitors or H blockers as appropriate.
  • the production examples specifically explain the method for producing the compound represented by the formula (I) which is an active ingredient of the medicament of the present invention.
  • the manufacturing method of a raw material compound is shown as a manufacture reference example.
  • the following abbreviations are used in Production Reference Examples, Production Examples, and Tables below.
  • a compound described as 0.3HC1 is a monohydrochloride salt. And free form mixture [meaning a molar ratio of 0.3: 0.7]), Me: methyl, Et: ethyl, nPr: n-propyl, iPr: isopropyl, cPr: cyclopropyl, nBu: n-butyl , IBu: isobutyl, tBu: tert-butyl, cBu: cyclobutinole, nPen: n-pentinole, iPen: isopentinole, cPen: cyclopentinole, nHex: n-hexyl, cHex: Cyclohexyl, cHep: Cycloheptyl, cOct: Cyclooctyl, Bn: Benzyl, Ph: Phenol, 2Py: 2-Pyridyl, 3Py: 3-Pyrid
  • Methyl 3-fluoroisonicotinate was acidified with 3-chloroperbenzoic acid and then heated in the presence of salt-phosphoryl.
  • the product was separated by silica gel column chromatography, and methyl 2-chloro-5-fluoroisonicotinate (EI: 189) and 2-chloro-3-fluoroisonicotinic acid methinore (EI: 189 )
  • the compounds of Production Reference Examples 27 to 31 were prepared in the same manner as in Production Reference Example 2, and the compounds of Production Reference Examples 32 to 36 were treated in the same manner as in Production Reference Example 3.
  • the compound of Production Reference Example 37 was prepared in the same manner as in Production Reference Example 4, the compound of Production Reference Examples 38 to 50, the compound of Production Reference Example 51 in the same manner as in Production Reference Example 5, and the production Reference Example.
  • the compound of Reference Production Example 52 was prepared in the same manner as in Method 6
  • the compound of Reference Example 53 was prepared in the same manner as in Reference Example 11
  • the compound of Reference Example 54 was prepared in the same manner as in Reference Example 12.
  • the compound of Production Reference Example 55 was prepared in the same manner as in Production Reference Example 17, and the compounds of Production Reference Examples 56-57 were treated in the same manner as in Production Reference Example 18.
  • the compounds of Production Reference Examples 58 to 65 were produced using the corresponding raw materials.
  • the phenolic compounds described in Patent Documents 7 and 8 were used as raw materials for Production Reference Examples 62 and 64, respectively.
  • the structures and physicochemical data of the compounds of Production Reference Examples 27 to 65 are shown in Tables 1 and 2 below.
  • reaction solution was cooled to room temperature, 2.5 ml of 1 M hydrochloric acid and water were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated under reduced pressure, and the resulting solid was recrystallized from ethyl acetate and hexane to give 5- (3-cyan-4-isobutoxyphenyl) -3-fluorothiophene-2. -252 mg of carboxylic acid was obtained.
  • test compound was dissolved in DMSO (manufactured by Nacalai Co., Ltd.) to a concentration of 10 mM, and adjusted to the desired concentration before use.
  • xanthine oxidase inhibitory activity of the compounds of the present invention was evaluated by partially modifying the method described in the literature (Free Radic. Biol. Med. 6, 607-615, 1992). Specifically, xanthine oxidase (derived from buttermilk, manufactured by Sigma) was adjusted to 0.03 units / ml using a 50 mM phosphate buffer, and 50 1 / well was added to a 96-well plate. Each test compound diluted to the final concentration was added in 21 / well and treated at room temperature for 20 minutes. Pterin (manufactured by Sigma) was added at a rate of 50 1 / well at a final concentration of 5 M and allowed to react at room temperature for 10 minutes.
  • the concentration (IC value) of the test compound that inhibits 50% of the isoxanthopterin luminescence under the conditions with and without xanthine oxidase was defined as 0% inhibition and 100% inhibition, respectively.
  • the compound represented by the general formula (I) had a good xanthine oxidase inhibitory activity.
  • the IC values of representative production example compounds are shown in Table 21 below.
  • IC value of xanthine oxidase inhibitory activity of compound B (Example 12 of Patent Document 7) is reported to be 5.8 nM (Bioorganic Medicinal Chemistrv).
  • the compound which is an active ingredient of the medicament of the present invention has a potent xanthine oxidase inhibitory activity.
  • MC methylcellulose
  • As a control group a group in which 0.5% MC solution was orally administered in an amount of 5 ml / kg was separately prepared.
  • diclofenac (Shida) 40 mg / kg as an NSAID was suspended in a 0.5% MC solution and administered orally (5 ml / kg) to all groups.
  • the length of the ulcer that occurred in the stomach body 6 hours after the administration of diclofenac was measured using a stereomicroscope (Nicon) and a micrometer (Olympus), and the average value of 12 cases was calculated.
  • the ulcer inhibiting ability (%) of the test compound was calculated by the following formula.
  • the compound which is an active ingredient of the pharmaceutical of the present invention, showed significant inhibitory ability (student's t-test p 0.05) compared with the control group.
  • the inhibitory ability of each compound is illustrated in parentheses after the production example number.
  • MC methylcellulose
  • As a control group a group in which a 0.5% MC solution was orally administered in an amount of 5 ml / kg was separately prepared.
  • 10 mg / kg of indomethacin (Sigma) as NSAID was suspended in a 0.5% MC solution and orally administered (5 ml / kg).
  • indomethacin Sigma
  • all test compounds were orally administered again in the same amount as described above, and the test compound was reduced after 24 hours.
  • the area of the ulcer in the intestine was measured using a stereomicroscope (Nicon) and a micrometer (Olympus), and the average value of 10 cases was calculated.
  • the ulcer inhibiting ability (%) of the test compound was calculated by the following formula.
  • each test compound showed significant inhibitory activity (student's t-test p 0.05) at a dose of 10 mg / kg compared to the control group.
  • the inhibitory ability of each compound is illustrated in parentheses after the production example number.
  • the compound of the present invention has a therapeutic effect in gastric ulcer and small intestine ulcer models at the same time.
  • the compound which is an active ingredient of the medicament of the present invention has strong xanthine oxidase inhibition, which is excellent in animal experiments! It was found to show an effect. Therefore, these compounds can be expected as therapeutic or preventive agents for ulcers that occur in the gastrointestinal tract by attacks such as gastric acid, pepsin, stress, Helicobacter pylori or NSAID. Furthermore, since the compound which is an active ingredient of the pharmaceutical of the present invention does not have a purine structure, it has low toxicity and, as described above, is superior in effectiveness compared to alopurinol.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is useful as a therapeutic or prophylactic agent for ulcers that occur in the gastrointestinal tract due to attacks such as gastric acid, pepsin, stress, Helicobacter pylori or NSAID.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is also effective for ulcers in the small intestine, which are not effective with a therapeutic agent for gastric duodenal ulcer that suppresses secretion of gastric acid such as a proton pump inhibitor. It is useful as an unprecedented ulcer treatment agent. In addition, it is highly effective and safer than alopurinol.

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Abstract

　本発明の課題は、プロトンポンプ阻害剤等の胃酸分泌抑制剤では効果を示さない小腸等の潰瘍にも有効であり、かつ、アロプリノールと比べて優れた効果と高い安全性を有する、消化管潰瘍の治療又は予防薬を提供することである。 　非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤を有効成分とする本発明の医薬組成物は、胃酸、ペプシン、ストレス、ヘリコバクターピロリ菌またはNSAID等の攻撃によって消化管に生じる潰瘍の治療又は予防薬として有用である。特に、プロトンポンプ阻害剤などの胃酸の分泌を抑制する胃・十二指腸潰瘍治療剤では有効性を示さない小腸における潰瘍にも有効である点で、従来にない潰瘍治療剤として有用である。

Description

消化管潰瘍治療又は予防薬
技術分野
[0001] 本発明は、非プリン構造を有するキサンチンォキシダーゼ阻害剤を有効成分とする 消化管潰瘍の治療又は予防用医薬、中でも、胃酸、ペプシン、ストレス、へリコバクタ 一ピロリ菌または NSAID (非ステロイド性抗炎症薬)等の攻撃によって消化管に生じる 潰瘍の治療又は予防用医薬に関する。
背景技術
[0002] 消化管潰瘍とは、消化管の粘膜層において上皮組織の部分的欠損が深部に及ん でいる潰瘍を指す。発症の原因としては、胃酸、ペプシン、ストレス、へリコパクターピ ロリ菌または NSAID等の攻撃因子と、消化管の粘膜防御因子、すなわち、粘液'粘膜 関門や血流'微小循環、増殖因子、プロスタグランジンの機能の平衡がくずれて潰瘍 が生じるというバランス説が基本的な考えとなっている（治療学.2005; 39(5):8-10., Ca n J Gastroenterol. 1999 Nov;13(9):753-9.)。この疾患は胃'十二指腸等の上部消化 管が主な発生場所であるとされてきて ヽたが、近年カプセル内視鏡やダブルバル一 ン内視鏡などの技術的発達によりこれまで検査することが困難であった小腸にも潰瘍 が認められることが顕在化してきている（World J Gastroenterol. 2005 Aug 21;11(31): 4861-4.) oしかしながら、小腸潰瘍においては、胃'十二指腸潰瘍の標準薬であるプ 口トンポンプ阻害剤を投与して 、ても有効性を示さな 、ことが報告されて 、る (Gastro enterology. 2005 May;128(5):1172- 8)。これらのこと力ら、胃.十二指腸に限らず消化 管潰瘍に広く有効な機序の薬剤が望まれて 1ヽる。
ァロプリノールは痛風 ·高尿酸血症の治療薬として知られており、本化合物は、キサ ンチンォキシダーゼを阻害することにより血清尿酸値を低下させる作用を発現する（ Am J Manag Care. 2005 Nov; 11(15 Suppl):S451- 8)。一方、本化合物は、核酸に由 来する構造 (プリン様構造)を有しており、核酸代謝の阻害に基づくと考えられる多く の副作用が報告されている（Am J Med. 1984 Jan;76(l):47-56、 Isr Med Assoc J. 200 5 Oct;7(10):656- 60、 Biol Pharm Bull. 1999 Aug;22(8):810- 5)。このため、近年、非 核酸構造のキサンチンォキシダーゼ阻害剤の開発が盛んに研究されており、例えば
、 2—フエ-ルチアゾール誘導体（特許文献 1〜3)、 3—フエ-ルイソチアゾール誘導 体 (特許文献 4及び特許文献 5)、フエ-ルビラゾール誘導体 (特許文献 6、特許文献
7及び特許文献 8)、 2—フエ-ルォキサゾール誘導体 (特許文献 9)、 2—フエ-ルイ ミダゾール誘導体 (特許文献 9)等のフエ-ルァゾ一ルカルボン酸誘導体が挙げられ る。これらのキサンチンォキシダーゼ阻害剤について、消化管潰瘍を適応症としたも のは報告されていない。
ァロプリノール力 S、非常に高用量で上部及び下部消化管潰瘍のモデルで有効であ ることを示す報告がある (非特許文献 1〜3)。非特許文献 1には、ァロプリノールがキ サンチンォキシダーゼ阻害作用を有し、フリーラジカルの産生抑制により効果を発現 させて 、ることを推察する記述がある。ァロプリノールとシメチジンの併用で十二指腸 潰瘍治療効果が増強するという臨床試験報告がある (非特許文献 4)。一方で、ァロ プリノールはヒトの臨床投与量では NSAIDS潰瘍を抑制しな ヽとの報告もある（非特許 文献 5)。また、ァロプリノールはプリン様構造を有し、その構造自身が強いフリーラジ カルの補足作用を有することが報告されている (非特許文献 6)。以上のように、ァロプ リノールの消化管潰瘍の動物モデルでの有効性及び作用機序については不透明で めつに。
特許文献 1：国際公開第 92/09279号パンフレット
特許文献 2：特開 2002— 105067号公報
特許文献 3 :国際公開第 96/31211号パンフレット
特許文献 4 :特開昭 57— 85379号公報
特許文献 5 :特開平 6— 211815号公報
特許文献 6 :特開昭 59— 95272号公報
特許文献 7：国際公開第 98/18765号パンフレット
特許文献 8 :特開平 10— 310578号公報
特許文献 9：特開平 6— 65210号公報
非特許文献 1 : Biochemical Pharmacology, 2003年，第 65卷， p.683- 695
非特許文献 2 : Digestive Diseases and Sciences, 1998年，第 43卷，第 9号， （1998年 9 月増刊号） , P.30S-34S
非特許文献 3 : Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 1995年，第 21卷， p.154-157
非特許文献 4 Journal of Surgical Research, 1994年，第 56卷，第 1号， p.45- 52 非特許文献 5 : Gut, 1996年，第 38卷， p.518-524
非特許文献 6 : FEBS LETTERS, 1987年，第 213卷，第 1号， p.23- 28
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明の課題は、プロトンポンプ阻害剤等の胃酸分泌抑制剤では効果を示さな ヽ 小腸等の潰瘍にも有効であり、かつ、ァロプリノールと比べて優れた効果と高い安全 性を有する、消化管潰瘍の治療又は予防薬を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者らは、鋭意検討した結果、非プリン系キサンチンォキシダーゼ阻害剤が、 プリン様構造に基づくラジカル補足作用を有するァロプリノールと比較して強い抗潰 瘍作用を示し、 NSAID潰瘍等の消化管潰瘍の優れた治療効果を奏することを知見し て本発明を完成した。前記、非特許文献 1〜3には、ァロプリノールが消化管潰瘍の モデルに有効であることが記載されて 、るが、ヒトでは有効性を示さず (非特許文献 1 )、また、動物モデルでの作用には 100mg/kgという大量の投与を必要としている。とこ ろ力 ァロプリノールはプリン様構造を有するため副作用が報告されており（Am J Me d. 1984 Jan;76(l):47- 56、 Isr Med Assoc J. 2005 Oct;7(10):656- 60、 Biol Pharm Bull. 1999 Aug;22(8):810-5)、消化管潰瘍のモデルで有効な lOOmg/kgといった高用量は 臨床上用いることができない。前記非特許文献 4には、ァロプリノールがシメチジンと の併用によってヒトの十二指腸潰瘍の治療効果を増強したことが記載されて 、る。一 方、前記特許文献 5には、ァロプリノールは、 NSAIDS誘発の潰瘍をヒトで抑制しなか つたことが記載されている。さらに、ァロプリノールは、プリン様構造に由来するラジカ ル補足作用が強力であることが従来力 知られており（非特許文献 6)、動物での消 化管潰瘍の抑制効果が何に基づくものかは不明であった。したがって、キサンチンォ キシダーゼ阻害作用のみを有する化合物を消化管潰瘍の治療に用いることについ ては注目されていなカゝつた。本発明者らは、プリン様構造を持たず、ァロプリノールと は異なるタイプのキサンチンォキシダーゼ阻害活性を有する一群の化合物力 構造 由来のラジカル補足作用を示さなくても消化管潰瘍の優れた治療効果を奏すること を見出して本発明を完成した。
なお、後記製造例に記載の化合物は、本願出願の日前に出願人自身により出願さ れた特許出願（国際公開番号 WO2006/022374、 WO2006/022375,及び国際出願 番号 PCT/JP2006/320061)に記載がある。当該出願には炎症性腸疾患等の自己免 疫性疾患への用途に関する記載があるが、本願で見出された消化管潰瘍への用途 については開示が無い。
すなわち、本発明は、非プリン系キサンチンォキシダーゼ阻害剤を有効成分とする 消化管潰瘍治療又は予防薬に関する。
また、本発明は、上記の有効成分としての非プリン系キサンチンォキシダーゼ阻害 剤が、下記一般式 (I)で示されるカルボン酸誘導体又はその塩である消化管潰瘍治 療又は予防薬に関する。
[化 1]
Figure imgf000005_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
R H又はハロゲン、
R2 : - CN、 -NO、ハロゲノ低級アルキル又は- CO-低級アルキル、
2
A：炭素数 1〜8の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数 2〜8の鎖状若しくは分枝状 ァルケ-ル、 -Y-シクロアルキル、 -Y-含窒素飽和へテロ環基、 -Y-含酸素飽和へテ 口環基、 -Y-縮合して 、てもよ 、ァリール又は- Y-ヘテロァリール、
ここで、炭素数 1〜8の鎖状若しくは分枝状アルキル、及び炭素数 2〜8の鎖状若しく は分枝状アルケニルは、同一又は互いに異なって、下記 G1群より選択される 1乃至 3 の基で置換されていてもよぐシクロアルキル、含窒素飽和へテロ環基及び含酸素飽 和へテロ環基は、同一又は互いに異なって、下記 G1群に示される基及び低級アルキ ルより選択される 1乃至 4の基で置換されて 、てもよく、縮合して 、てもよ 、ァリール及 びへテロァリールは、同一又は互いに異なって、下記 G2群より選択される 1乃至 3の 基で置換されていてもよい、
G1群：ヒドロキシ、 - CN、 -0-低級アルキル、 -S-低級アルキル、 -NR3R4、 - (CO)NR3(R4 )、 -CO -R5及びハロゲン、
2
G2群：ノヽロゲン、 - CN、 -NO、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 - 0- R5、 - 0-ノヽ
2
ロゲノ低級アルキル、 - 0- CO- R5、 - 0-ベンジル、 - 0-フエ-ル、 - NR3R4、 - NH- CO- R 5、 -CO - R5、 - CO- R5、 - CO- NR3R4、 -CO-フエ-ル、 - S- R5、 -SO -低級アルキル、 - S
2 2
0 -フエ-ル、 - NH-SO -ナフタレン- NR 4、フエ-ル、シクロアルキル及び-低級アル
2 2
キレン- 0- R5、
R5 : H又は低級アルキル、
R3及び R4:同一又は互いに異なって、 H又は低級アルキル、ここで、 R3及び R4は一体 となって、これらが結合する窒素原子と共に単環式含窒素飽和へテロ環基を形成し てもよい、
Y:結合、低級アルキレン、低級ァルケ-レン、 -(低級アルキレン)- 0-又は- (低級アル キレン) -0- (低級ァノレキレン) -、
X：結合、 - 0-、 -N(R6)-又は- S -、
R6: H又は低級アルキル、
B環：単環式へテロァリール、ここで、当該単環式へテロァリールは、低級アルキル、 - 0H、及びノヽロゲン力 なる群より選択される基で置換されていてもよい、及び、 R7 : H又は低級アルキル。以下同様。 )
また、本発明は以下の態様をも包含する。
〔1〕消化管潰瘍治療又は予防薬製造のための、非プリン系キサンチンォキシダーゼ 阻害剤の使用。
〔2〕非プリン系キサンチンォキシダーゼ阻害剤の有効量を患者に投与することを含 む消化管潰瘍の治療又は予防方法。
〔3〕非ステロイド性抗炎症薬の投与を受けて 、る患者に投与される、非プリン系キサ ンチンォキシダーゼ阻害剤を有効成分とする消化管潰瘍治療又は予防薬。
〔4〕非プリン系キサンチンォキシダーゼ阻害剤と、非ステロイド性抗炎症薬とを含有 する合剤。
〔5〕非プリン系キサンチンォキシダーゼ阻害剤を有効成分とする製剤、及び、非ステ ロイド性抗炎症薬を有効成分とする製剤からなる組み合わせ物であって、当該製剤 が同時もしくは別々に投与されるものである消化管潰瘍治療又は予防用組み合わせ 物。
発明の効果
[0007] 本発明の医薬組成物は、胃酸、ペプシン、ストレス、へリコパクターピロリ菌または N SAID等の攻撃によって消化管に生じる潰瘍の治療又は予防薬として有用である。本 発明の医薬組成物は、プロトンポンプ阻害剤などの胃酸の分泌を抑制する胃'十二 指腸潰瘍治療剤では有効性を示さな 、小腸における潰瘍にも有効である点で、プロ トンポンプ阻害剤等の従来の潰瘍治療剤よりも利点がある。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 以下、本発明につ 、て詳述する。
「消化管潰瘍」とは、消化管の粘膜層において上皮組織の部分的欠損が深部に及 んでいる潰瘍を指す。特に、胃酸、ペプシン、ストレス、へリコパクターピロリ菌または NSAID等の攻撃によって消化管に生じる潰瘍を意味する。「消化管潰瘍」は、炎症性 腸疾患等の自己免疫疾患において消化管に生じる潰瘍とは全く異なるものである。「 上部消化管潰瘍」とは、食道、胃及び十二指腸に発生する前記消化管潰瘍を、「下 部消化管潰瘍」とは、小腸及び大腸に発症する前記消化管潰瘍を意味する。本発明 の消化管潰瘍治療又は予防薬とは、上記「消化管潰瘍」の治療又は予防薬であり、 特に好ましくは、従来の胃酸分泌抑制剤では治療効果が期待できない小腸における 潰瘍治療薬である。
「非プリン系」とは、分子内にプリン骨格を持たないことを意味する。本明細書にお V、てプリン骨格とは、 5員環と 6員環が縮合した 2環系の不飽和炭化水素環であって 窒素原子を 4つ含む環骨格を意味する。プリン骨格にはプリンヌクレオシドの基本構 造である「プリン」、すなわち、「ピリジン環とイミダゾール環が縮合した環骨格」、に加 えて、窒素原子の位置が異なるアナログ、例えばピラゾ口ピリミジン等も含まれる。した がって、「非プリン系キサンチンォキシダーゼ阻害剤」とは、上記プリン骨格を分子内 に含まな!/、キサンチンォキシダーゼ阻害剤であり、ァロプリノール又はォキシプリノー ル等のプリン骨格を有するキサンチンォキシダーゼ阻害剤（プリン系キサンチンォキ シダーゼ阻害剤）以外のキサンチンォキシダーゼ阻害剤を意味する。非プリン系キサ ンチンォキシダーゼ阻害剤は、プリン様構造を持たないことから、プリン系キサンチン ォキシダーゼ阻害剤とは酵素阻害の様式も異なる上、構造に由来する副作用も弱い という共通の特徴がある。非プリン系キサンチンォキシダーゼ阻害剤としては、例えば
、前記式 (I)に記載の化合物、及び前記特許文献 1〜9記載の化合物の他、ベンゾ ォキサゾール誘導体 (WO03/042185)、トリァゾール誘導体 (WO03/064410)及びテ トラゾール誘導体 (WO2004/009563)記載の化合物が挙げられる力 プリン骨格を持 たず、プリン生合成の阻害作用を実質上持たなければ、この限りではない。
本発明の消化管潰瘍治療又は予防薬が、 NSAID (非ステロイド性抗炎症薬)の副作 用を軽減するため、 NSAIDとの合剤、あるいは組み合わせ物として使用される場合、 当該 NSAIDとしては、サリチル酸系（アスピリン、サリチル酸）、アントラ-ル酸系（メフ ェナム酸）、フエ-ル酢酸系（ジクロフエナク、フェンブフェン）、インドール酢酸系（イン ドメタシン、スリンダク）、イソキサゾール酢酸系（モフエゾラク）、ピラノ酢酸系（エトドラ ク）、ナフタレン系（ナブメトン）、プロピオン酢酸系（イブプロフェン、ケトプロフェン、口 キソプロフェン、ナプロキセン、ザルトプロフェン）、ォキシカム系（ピロキシカム、メロキ シカム、ロルノキシカム）、及び塩基性抗炎症薬 (塩酸チアラミド、ェモルファゾン)等 が挙げられる。その他、今日の治療薬、 2005、 p86-115、南江堂又は Drugs 49(1):51- 70.1995, Drugs 52(Suppl.5): 13-23.1996記載の NSAIDが挙げられる。し力し、投薬に より潰瘍を誘発する恐れのある NSAIDであればこの限りではない。
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素 数が 1〜6 (以後、 C と略す)の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「低級
1-6
アルキル」はじ アルキルであり、好ましくは、メチル、ェチル、 n-プロピル、 n-ブチル
1-6
基等の直鎖状のアルキル、及びイソプロピル、イソブチル、 tert-ブチル、ネオペンチ ル基等の分枝状のアルキルである。 C アルキルがより好ましぐメチル、ェチル、 n- プロピル、イソプロピル及び tert-ブチル基が特に好ましい。「低級アルキレン」は C
1-6 アルキレンであり、好ましくはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基等の直 鎖状のアルキレン、及びプロピレン、ェチルエチレン、 1,2-ジメチルエチレン、 1,1,2,2 -テトラメチルエチレン基等の分枝状のアルキレンである。 C アルキレンがより好まし
1-4
い。
Aにおける、炭素数 1〜8の鎖状若しくは分枝状アルキルとして好ましくは、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル基で ある。
「ァルケ-ル」とは、「アルキル」の任意の位置に 1個以上の二重結合を有する基で あり、好ましくは C ァルケ-ルであり、より好ましくは分枝が 3以下の C ァルケ-ルで
2-8 2-8
あり、更に好ましくは二重結合を 1個有する C アルケニルである。
3-6
「低級ァルケ-レン」とは C のアルキレンの任意の位置に 1個以上の二重結合を有
2-6
する基であり、好ましくは、プロぺニレン、ブテニレン、ペンテ二レン、へキセニレン、 1， 3-ブタジェニレン基であり、より好ましくは C のァルケ二レンである。
3-4
Aにおける、炭素数 2〜8の鎖状若しくは分枝状アルケニルとして好ましくは、プロべ ニル、ブテニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、 1,3-ブタジェニル、イソプレニ ル、 3,3-ジメチルプロペン- 2-ィル基である。
「ハロゲン」は、 F、 Cl、 Br及び Iを示す。好ましくは F及び C1である。「ハロゲノ低級ァ ルキル」とは、 1個以上のハロゲンで置換された C アルキルを意味し、好ましくは 1個
1-6
以上の Fで置換された C アルキルであり、より好ましくは、トリフルォロメチル基である
1-6 「シクロアルキル」とは、 C の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。
3-10
好ましくは C シクロアルキルであり、より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シ
3-8
クロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル及びァダマンチル基 、特に好ましくはシクロペンチル、シクロへキシル及びシクロへプチル基である。
「ァリール」とは、 C の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、好ましくはフ
6-14
ェニル及びナフチル基、特に好ましくはフエ-ル基である。「縮合していてもよいァリ ール」は、前記「ァリール」に加え、 1又は 2つの 0原子を含む 5〜7員飽和の単環式 ヘテロ環が縮合したフエニル基、及び C の飽和炭化水素環が縮合したフエニル基
3-8
の総称である。「縮合していてもよいァリール」として好ましくは、テトラヒドロフラン、 1,3 -ジォキソラン、 1,4-ジォキセピン環、シクロへキサン及びシクロペンタン力 選択され る 1つの環と縮合したフエニル、或いは、縮合されていないフエ-ル基であり、より好ま しくは、縮合されていないフエ-ル基である。
「ヘテロァリール」とは、 0、 S及び N力 選択されるへテロ原子を 1〜3個含有する 5 〜6員単環式芳香環基 (単環式へテロァリール）、並びに単環式へテロァリール同士 又はベンゼン環と単環式へテロァリールが縮環した二環又は三環式へテロァリール の総称である。単環式へテロァリールとして好ましくは、ピリジル、ピロリル、ピラジュル 、ピリミジ -ル、ピリダジ -ル、イミダゾリル、トリァゾリル、チェ-ル、フリル、チアゾリル 、ピラゾリル、イソチアゾリル、ォキサゾリル及びイソォキサゾリル基、より好ましくは、チ ェニル、フリル、ピリジル、ピロール- 3-ィル、ピラゾール -4-ィル基が挙げられる。二環 式へテロァリールとして好ましくは、ベンゾチェ-ル、ベンゾフリル、インダゾリル、ベン ゾチアゾリル、ベンゾォキサゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリル、キノキ サリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリ-ル及びフタラジュル基、より好ましくは、ベ ンゾチェ-ル、ベンゾフリル、インダゾリル及びインドリル基が挙げられる。三環式へテ ロアリールとして好ましくはカルバゾリル、ジベンゾ [b,d]フラ-ル及びジベンゾ [b,d]チ ェニル基が挙げられる。
前記「ヘテロァリール」にお 、て、環原子である Sが酸ィ匕されてォキシドゃジォキシド 、又は Nが酸ィ匕されてォキシドを形成してもよい。
B環における単環式へテロァリールとして好ましくは、ピリジル、ピロリル、ビラジニル 、ピリミジ -ル、ピリダジ -ル、イミダゾリル、トリァゾリル、チェ-ル、フリル、チアゾリル 、ピラゾリル、イソチアゾリル、ォキサゾリル及びイソォキサゾリル基、より好ましくは、ピ リジル、チェニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、及びイソォキサゾリル基が 挙げられる。なお、上記の「B環における単環式へテロァリール」は、便宜上一価基の 命名法で記載して!/ヽるが、当該環基はベンゼン環及びカルボキシル基と結合する二 価基である。
「含酸素飽和へテロ環基」としては、 1又は 2つの 0原子を含む 5〜7員飽和の単環 式へテロ環基であり、好ましくは、ォキシラ -ル、ォキセタニル、テトラヒドロフラ -ル及 びテトラヒドロビラ-ル基である。
「含窒素飽和へテロ環基」としては、 1つの N原子を含み、更に N、 S及び O力 なる ヘテロ原子を 1つ含んでいてもよい 5〜8員飽和若しくは一部不飽和の単環へテロ環 基 (単環式含窒素飽和へテロ環基）、或いは、当該単環式含窒素飽和へテロ環基と ベンゼン環が縮合した環基を示す。好ましくは、ピロリジニル、ピベリジ-ル、ピぺラジ -ル、ァゼパ -ル、ジァゼパエル、ァゾカニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テト ラヒドロピリジル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキ ノリル及びジヒドロべンゾォキサジ-ル基である。特に好ましくは、ピロリジ -ル、ピペリ ジニル、ァゼパ -ル、ァゾ力-ル及びモルホリニル基である。
前記「含窒素飽和へテロ環基」において、環原子である Sが酸ィ匕されてォキシドゃジ ォキシド、又は Nが酸ィ匕されてォキシドを形成してもよい。また、任意の炭素原子がォ キソ基で置換されて!、てもよ！/、。
本発明医薬の有効成分である一般式 (I)に示される化合物における好ましい態様 を以下に示す。
1) B環に結合するベンゼン環及び- COOR7力 隣接位以外で B環と結合する化合物
2) B環に結合するベンゼン環及び- COOR7の相対配置が 1,3-位となる化合物。
3)より好ましくは、 B環が、下記式で示される二価基である前記 2)記載の化合物。
[化 2]
Figure imgf000011_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
W: CHX¾N,
Z : 0、 S又は NRd、
Ra〜 ： H、低級アルキル、又はハロゲン、及び、
Rd: H又は低級アルキル。以下同様。 ) 4)より好ましくは、 Bが、ピリジン、チォフェン、チアゾール及びピラゾール環カも選択 される環基である前記 3)記載の化合物。
5)より好ましくは、 Xカ 0-であって Aが G1群に示される基で置換されていてもよい炭 素数 1〜8の鎖状若しくは分枝状アルキルである前記 4)記載の化合物、 Xが結合で あって Aが G1群に示される基で置換されて 、てもよ 、単環式含窒素飽和へテロ環基 である前記 4)記載の化合物、又は、 Xが結合であって Aが G2群に示される基で置換 されて!/、てもよ!/ヽァリール又はへテロアリールである前記 4)記載の化合物。
6)より好ましくは、 Xカ 0-であって Aが低級アルキルである前記 4)記載の化合物、 X が結合であって Aが単環式含窒素飽和へテロ環基である前記 4)記載の化合物、又 は、 Xが結合であって Aが G2群に示される基で置換されて!、てもよ!/、フエ-ルである 前記 4)記載の化合物。
7)別の好ましい態様としては、 R1が Hであり、 R2が CNであり、 R7が Hであり、 Ra〜 が H 又はメチルであり、 Xが- 0-又は結合であり、 Aが（-0-低級アルキル)で置換されたフ ェニル、フエニル又は低級アルキルである前記 4)記載の化合物。
8)特に好ましくは、 2-(2-シァノビフエ-ル -4-ィル)イソニコチン酸、 5-(2-シァノビフエ -ル -4-ィル)チォフェン- 2-カルボン酸、 2-(2-シァノビフエ-ル -4-ィル) -4-メチル - 1 , 3-チアゾール -5-カルボン酸、 2-(2-シァノ -4'-メトキシビフヱ-ル -4-ィル) -4-メチル- 1,3-チアゾール -5-カルボン酸、 1-(2-シァノビフエ-ル -4-ィル) -1H-ピラゾール -4- カルボン酸、 1-(2-シァノ -4'-メトキシビフエ-ル -4-ィル) -1H-ピラゾール- 4-カルボン 酸、 2- (2-シァノビフエ-ル- 4-ィル) -1 ,3-チアゾール -5-カルボン酸、 2- (3-シァノ -4- イソブチルォキシフエ-ル) -4-メチル -1 ,3-チアゾール -5-カルボン酸、及び 1-(3-シ ァノ- 4-ネオペンチルォキシフエ-ル) -1H-ピラゾール- 4-カルボン酸からなる群より 選択される化合物。
ここに、単環式含窒素飽和へテロ環基としては、ピロリジニル、ピベリジ-ル、ァゼパ -ル、ァゾ力-ル又はモルホリニル基が好ましい。 G2群に示される基としては、ハロゲ ン、 - CN、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 - 0- R5、 -0-ハロゲノ低級アルキル 、 - R5、及び-低級アルキレン- O-R5が好ましい。 Ra力 に示さ
Figure imgf000012_0001
れる置換基にぉ 、て、好ましくは H及びメチルである。 Xとしては、結合又は- O-が好ましい。 Aとしては、低級アルキル、単環式含窒素飽 和へテロ環基及びフエ-ル基が好ましい。 R2として好ましくは、 - CN及び- NOであり、
2 より好ましくは- CNである。 R7として好ましくは Hである。
[0013] また、本発明医薬の有効成分である化合物には、置換基の種類によって互変異性 体及び光学異性体などが存在する場合があるが、本発明はこれら異性体の混合物 や単離されたものを包含する。
更に、本発明医薬の有効成分である化合物には、「製薬学的に許容されるプロドラ ッグ」も含まれる。「製薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、生体内において代謝さ れて CO H、 NH、 OH等の基へ変換されることにより、本発明医薬の有効成分である
2 2
化合物を生成せしめる化合物である。プロドラッグを形成する基としては、 Prog. Med. , 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、 1990年)第 7卷 分子設計 163 -198に記載の基が挙げられる。
[0014] 本発明医薬の有効成分である化合物の塩としては、製薬学的に許容される塩であ り、具体的には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、 ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳 酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ァスパラギン 酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。また、置換基の種類によ つては、塩基との塩を形成する場合もあり、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム 、カルシウム、アルミニウム、リチウム等の金属を含む無機塩基、或いはメチルァミン、 ェチルァミン、エタノールァミン、リジン、オル-チン等の有機塩基との塩やアンモ- ゥム塩等が挙げられる。
さらに、本発明医薬の有効成分である化合物及びその塩には、各種の水和物や溶 媒和物及び結晶多形の物質が包含される。
[0015] (製造法）
以下、本発明医薬の有効成分である化合物につき、代表的な製造法を説明する。 公知の非プリン系キサンチンォキシダーゼ阻害剤のうち、前記特許文献 1〜9に示さ れる化合物は、当該公報記載の合成法を参照して製造することができる。また、ベン ゾォキサゾール誘導体 (WO03/042185)、トリァゾール誘導体 (WO03/064410)、及 びテトラゾール誘導体 (WO2004/009563)は、各々当該公報記載の合成法を参照し て製造することができる。
一方、本発明医薬の有効成分として使用される一般式 (I)に示される化合物は、そ の基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適 用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料 乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な 基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基として は例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えば グリーン (T. W. Greene)及びウッツ (P. G. M. Wuts)著、「Protective Groups in Organi c Synthesis (第 3版、 1999年)」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条 件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して 反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、或いは所望の基に転化することにより 、所望の化合物を得ることができる。
また、一般式 (I)に示される化合物或いはその塩のプロドラッグは、上記保護基と同 様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、或いは一般式 (I)に示される化合物 に直接反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、ァシル化等 、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
第 1製法
[化 3]
Figure imgf000014_0001
(式中、 Q1は- B(OH)又は- B(ORU)OR12を、 L1は脱離基を示す。ここで、 R11及び R12は
2
同一又は互いに異なって低級アルキル、又は R11及び R12がー体となって低級アルキ レンを示す。以下同様。 )
本製法は、化合物（1)と化合物（2)とのカップリング反応により、本発明化合物 (I) を製造する方法である。 L1で示される脱離基としてはハロゲン、メタンスルホ -ルォキシ、 p—トルエンスルホ -ルォキシ、トリフルォロメタンスルホニルォキシ基などが挙げられる。本製法は化合 物（1)と（2)を等量、或いは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基及び パラジウム触媒の存在下、室温〜加熱還流下で、通常 0.1時間〜 5日間反応させるこ とによって行なわれる。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。また、本 反応の加熱にはマイクロ波の照射を利用することが好ましい場合がある。ここに、溶 媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族 炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン (THF)、 1,4-ジォキサン、 1,2-ジメ トキシェタン、 1,2-ジエトキシェタン等のエーテル類、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタ ン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、 2-プロパノー ル、ブタノール等のアルコール類、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (DMF)、 N-メチルピロリ ドン (NMP)、ジメチルスルホキシド (DMSO)、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられ る。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、 ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の無機塩基が好ましい。また、フッ化力リウ ム、フッ化セシウム等の塩基も用いることができるが、この場合、非プロトン性溶媒中 で反応を行うことが好ましい。ノ ラジウム触媒としては、テトラキス（トリフエ-ルホスフィ ン）パラジウム、ジクロロビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム- 1,1， -ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン等が好まし 、。
第 2製法
[化 4]
Figure imgf000015_0001
(式中、 A1は、前記式 (I)中の Aで示される基のうち、ァリール又はへテロアリールであ るものを示す。 Q2は前記 Q1と、 L2は L1と同様の基を示す。以下同様。 )
本製法は、前記式 (I)において、 Aがァリール又はへテロアリールである本発明化 合物 (la)を、化合物（3)と化合物 (4)とのカップリング反応により製造する方法である 。第 1製法の反応試薬及び反応条件が本製法にも適用できる。
第 3製法
[化 5]
Figure imgf000016_0001
(式中、 X1は- 0-、 -N(R°) -又は- S-を、 L3は脱離基又は OHを示す。以下同様。 ) 本製法は、前記式 (I)において、 Xが- 0-、 -N(R6)-又は- S-である本発明化合物 (lb )を、一般式 (5)で示される化合物のアルキル化反応により製造する方法である。
L3で示される脱離基としてはハロゲン、メタンスルホ -ルォキシ、 p—トルエンスルホ -ルォキシ、トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ基などが挙げられる。
L3が脱離基の場合、本製法は化合物（5)とアルキル化剤 (6)を等量或いはアルキ ル化剤（6)を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、室温〜加熱還流下に、通常 0.1 時間〜 5日間反応させることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はさ れないが、例えば前記のような、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲンィ匕炭化 水素類、 DMF、 NMP、 DMSO、又はそれらの混合溶媒などが挙げられる。本反応は、 塩基又は相間移動触媒の存在下で行うことが好ましい場合がある。この場合の塩基 としては、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン（DIPEA)、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]- 7-ゥンデセン (DBU)等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシゥ ム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。また、相間移動触媒としては塩ィ匕 テトラ- n-ブチルアンモ-ゥム、臭化テトラ- n-ブチルアンモ-ゥム、 18-クラウン- 6等 が挙げられる。
また、 L3が OHかつ X1が 0の場合、アルキルィ匕は化合物（5)とアルキル化剤（6)を等 量或 ヽはアルキル化剤 (6)を過剰に用い、ァゾジカルボン酸ェチルや 1 , 1， - (ァゾジ カルボ-ル)ジピペリジンなどのァゾジカルボン酸誘導体とトリフエ-ルホスフィンやトリ ブチルホスフィンなどのリンィ匕合物で処理することにより行われる。具体的な反応条 件及び反応試薬は、 Organic Reactions 42, 335-656, (1992)」及び「有機合成化学 協会誌 53, 631-641 (1997)」に詳細に記載されており、その方法に従って、或いは 準じて行うことができる。
第 4製法
[化 6]
Figure imgf000017_0001
(7) (8) ( Ic )
(式中、 A2は、前記式 (I)中の Aで示される基のうち、含窒素飽和へテロ環基又は 1以 上の窒素原子を含むヘテロァリールであって、当該窒素原子においてベンゼン環と 結合する環基を示す。以下同様。 )
本製法は、化合物（7)と化合物 (8)をィプソ置換反応に付し、本発明化合物 (Ic)を 製造する方法である。前記第 3製法に記載した L1が脱離基の場合のアルキル化と同 様の条件が本製法に適用できる。
式（7)で示される化合物の代わりに A—N(R6)H (A及び R6は前記と同様)で示される 化合物を用いて同様の反応を行うことにより、式 (I)中の Xが- N(R6)-である化合物を 製造できる。
[0020] なお、上記第 1乃至第 4製法記載の反応において、 CO H基を有する化合物を用い
2
る場合、当該基を予め保護基で保護しておき、目的の反応後に当該保護基を除去 することが好ましい。このような保護基の選択、並びに保護及び除去の条件としては、 前出の「Protective Groups in Organic Synthesis (第 3版、 1999年）」記載の方法を参 考にすることができる。
[0021] その他の製法
種々の官能基を有する本発明化合物は、当業者に自明の方法又は公知の製造法 、或いはその変法を適用することによつても製造することができる。例えば、前記製法 により得られた本発明化合物を更に置換基修飾反応に付すことにより、所望の本発 明化合物を製造することができる。代表的な反応を以下に示す。 (1)アミド化及びエステルイ匕
本発明化合物 (I)中、アミド基を有する化合物又はエステル基を有する化合物は、 水酸基又はアミノ基を有する化合物を原料として、カルボン酸又はそれらの反応性誘 導体と反応させることにより製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講 座 (第 4版)」 22卷（1992年）（丸善)等に記載の方法を参考に実施できる。
(2)酸化
本発明化合物（I)中、スルホニル基またはスルフ 二ル基を有する化合物は、スル フイド基を有する化合物の酸化反応により製造できる。例えば日本化学会編「実験化 学講座 (第 4版)」 23卷 (1991年）（丸善)等に記載の方法で行なうことができる。
(3)アルキル化
本発明化合物 (I)中、低級アルコキシ基または低級アルキルアミノ基を有する化合 物は、水酸基若しくはアミノ基を有する化合物をアルキルィ匕反応に付すことにより製 造できる。反応は第 3製法と同様の条件で行えばよい。
原料化合物の製法
[化 7]
Figure imgf000018_0001
(式中、 Halは Br又は C1を示す。以下同様。 )
前記第 1製法における式（1)で示される原料ィ匕合物中、 Xが X1である化合物（la)、 及び Xが結合であって Aが A2である化合物（la)、及び Xが結合であって Aが A1である 化合物（lc)は、上記の反応経路により製造することができる。
上記反応経路中、アルキルィヒ反応は前記第 3製法と同様の条件が適用できる。ま た、ィプソ置換反応は、前記第 3製法に記載した L3が脱離基の場合のアルキルィ匕と 同様の条件で反応を行えばよい。カップリング反応は前記第 1製法と同様の条件が 適用できる。ホウ素化は、 chem. Rev. 95, 2547-2483(1995)」、「J. Org. Chem. 67, 5 394-5397 (2002)」、「J. Org. Chem. 65, 164-168 (2000)」又は「J. Org. Chem. 60, 75 08-7510 (1995)」に記載の方法に従って行うことができる。
化合物（la)、（la)及び及び（lc)を加水分解することにより、 R11及び R12がいずれも 水素原子である化合物を製造することができる。反応は、 rchem. Rev. 95, 2547-248 3 (1995)」又は「J. Org. Chem. 67, 5394-5397 (2002)」に記載方法に従って行うことが できる。
[化 8]
Figure imgf000019_0001
(式中、 L4はメタンスルホ -ルォキシ、 p-トルエンスルホ -ルォキシ、又はトリフルォロ メタンスルホ -ルォキシ基等のスルホ -ルォキシ基を示す。 )
原料化合物 (4a)は、上記の反応経路により製造することができる。
上記反応経路中、ホウ素化は及び加水分解は前記原料合成法と同様であり、カツ プリング反応は、前記第 1製法に記載した条件で反応を行えばよい。スルホニルエス テル化は、常法を用いて実施することができる。上記反応経路において、化合物のフ ェノール性水酸基及びカルボキシル基は、保護基で保護しておくことが好ましい。こ のような保護基及び保護、脱保護の条件としては、前出の「Protective Groups in Org anic Synthesis (第 3版、 1999年）」記載の方法を参考にすることができる。
化合物（14)の水酸基をハロゲンに置き換えたィ匕合物を用いて同様の反応を行うこ とにより、化合物（17)の水酸基をハロゲンに置き換えたィ匕合物を製造することができ る。
[0024] このようにして製造された化合物は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施し、 その塩として単離 '精製される。単離 '精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結 晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離で きる。例えば光学異性体は、ラセミ化合物を光学活性な有機酸 (酒石酸等）とのジァ ステレオマー塩に導 ヽた後に分別結晶化する方法、或いはキラル充填材を用いた力 ラムクロマトグラフィー等の手法により、各々分離精製することができる。また、光学活 性ィ匕合物は適切な光学活性ィ匕合物を原料として用いることにより製造することもでき る。尚、ジァステレオマーの混合物についても、分別結晶化又はクロマトグラフィー等 により分離することができる。
[0025] 本発明における非プリン系キサンチンォキシダーゼ阻害剤を有効成分として含有 する医薬組成物は、通常製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、その他の添加剤を用 いて調製される。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、或いは静 注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤或いは吸入剤等による非経口投与のい ずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個 々の場合に応じて適宜決定される力 通常、経口投与の場合、成人 1日当たり 0.001 mg/kg乃至 100 mg/kg、より好ましくは、 0.01 mg/kg乃至 30 mg/kgであり、これを 1回 で、或いは 2〜4回に分けて投与する。また、症状によって静脈内投与される場合は 、通常、成人 1回当たり 0.0001 mg/kg乃至 10 mg/kg,より好ましくは、 0.001 mg/kg乃 至 1 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は、通常、 成人 1回当たり 0.0001 mg/kg乃至 1 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与され る。製剤中の有効成分の含有量としては、 0.0001-80%、より好ましくは 0.001-50%であ る。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用 いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質力 少な くとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピ ルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン 酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊 剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性 若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよ 、。
[0026] 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、ェ タノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤の ような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳 剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。 非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリー ブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート 80 (局方名）等 がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安 定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通 す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体 組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用す ることちでさる。
[0027] 吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公 知の方法に従って製造することができる。例えば、ラタトースゃ澱粉のような賦形剤や 、更に、 PH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加さ れていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することがで きる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化 合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、若しくは医薬的に許容し得る担 体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等 は、単回又は多数回の投与用のものであってもよぐ乾燥粉末又は粉末含有カプセ ルを利用することができる。或いは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルォロアルカン 、ヒドロフルォロアルカン又は二酸ィ匕炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾー ルスプレー等の形態であってもよ 、。
坐剤の製造に際しては、低融点のワックス、例えば脂肪酸グリセリドの混合物または ココアバターを融解し、活性成分を加え、撹拌によって一様に分散する。その後、適 切な型に注入して冷却し固化させる。液状の製剤は、溶液、懸濁液、保持浣腸及び ェマルジヨン、例えば水またはプロピレングリコール水溶液を包含する。
本発明の医薬組成物が、消化管潰瘍治療又は予防薬と非ステロイド性抗炎症薬の 合剤或いは組み合わせ物である場合、各々の配合量は各々単剤として処方した場 合の臨床有効量において、患者個々の症状に応じて適宜決定される。
本発明の消化管潰瘍治療又は予防薬は、治療上有効な他の胃酸分泌阻害剤、例 えば、プロトンポンプ阻害剤又は Hブロッカーと適宜組み合わせて併用しても良い。
2
これらと併用する場合は、同時に投与するための配合剤として、あるいは独立して投 与するために組み合わされた別個の製剤として使用してもよ 、。
(製造例）
以下、製造例に、本発明医薬の有効成分である式 (I)で示される化合物の製造方 法を具体的に説明する。なお、原料化合物の製造方法を製造参考例として示す。 また、製造参考例、製造例及び後記表中以下の略号を用いる。
Ex：製造例番号、 REx：製造参考例番号、 Dat：物理化学的データ（F： FAB-MS(M+H) +、 FN: FAB- MS(M- H)―、 ES： ESI- MS(M+H)+、 ESN : ESI- MS(M- H)―、 EI : EI- MS(M)+、 A P:API-ES-MS(M+H)\ APN : API- ES- MS(M- H)―、 [上記の質量分析測定値の後に (N a)と記載した化合物は、 Na塩もしくは Na付加物として観測されたものを、また、（G-2W )と記載したものは、グリセリン付加物二脱水物として観測されたものであることを示す ]、 NMR: DMSO-d中の NMRにおける特徴的なピークの δ (ppm)、 NMRC : CDC1中
6 3 の1 H NMRにおける特徴的なピークの δ (ppm))、 Anal:元素分析、 Calc.：計算値、 Fo und:実測値、 H :後記の条件にて測定した HPLCでの保持時間（分）、 [HPLC条件;力 ラム： WakosiHI 5C18AR 5 ^ m 2.0x30 mm、検出波長： 254 nm、測定温度： 35.0°C、 溶媒: 5 mMトリフルォロ酢酸水溶液/ MeOH=9/lで開始、 4分間で比率を 0/10まで変 更、以後 0/10で 0.5分溶出、流速 1.2 ml/min])、 Str:構造式、 Syn:製造法 (数字は製 造方法を参照した製造例番号を示す)、 Sal:塩 (記載のない化合物はフリー体を示す 。なお、 0.3HC1と記載した化合物は、 1塩酸塩とフリー体の混合物 [モル比が 0.3 : 0.7] であることを意味する。）、 Me :メチル、 Et:ェチル、 nPr:n-プロピル、 iPr:イソプロピル 、 cPr:シクロプロピル、 nBu:n-ブチル、 iBu:イソブチル、 tBu:tert-ブチル、 cBu:シクロ ブチノレ、 nPen:n—ペンチノレ、 iPen:イソペンチノレ、 cPen:シクロペンチノレ、 nHex:n—へキ シル、 cHex:シクロへキシル、 cHep :シクロへプチル、 cOct:シクロォクチル、 Bn:ベン ジル、 Ph:フエ-ル、 2Py: 2-ピリジル、 3Py: 3-ピリジル、 4Py:4-ピリジル、 2Thie : 2-チ ェ -ル、 3Thie: 3-チェ-ル、 2Fur: 2-フリル、 3Fur: 3-フリル、 INaph: 1-ナフチル、 2N aph: 2-ナフチル、 A ァセチル及び Tf:トリフルォロメタンスルホ -ル。なお、置換基を 有するフ ニル基は、表中、「置換位置を表す数字 置換基の略記 Ph」の形式で 記載した。また、置換基の略記の前に示した「di」は、当該置換基を 2個有することを 示す。例えば、 4-MeO-3,5-diMe-Ph-は、 4-メトキシ -3,5-ジメチルフエ-ル基を示す 後記表中の製造法に関するカラム「Syn」において、造塩工程、すなわち塩形態が 異なるが同種の反応により製造したィ匕合物については同一の製造例番号を付した。 フリー体と塩の間の相互変換は当業者の技術常識である。
[0029] 製造参考例 1
5-ブロモ -2-ヒドロキシベンゾ-トリル、臭ィ匕イソブチル及び炭酸カリウムを臭化テトラ -n-ブチルアンモ -ゥム存在下、 DMF中で 80°Cでカ卩熱して 5-ブロモ -2-イソブトキシ ベンゾ-トリルを得た。 F: 254, 256
[0030] 製造参考例 2
2,2-ジメチル- 1-プロパノールと水素化ナトリウムを DMF中、 0°Cで攪拌後、 5-ブロモ -2-フルォ口べンゾ-トリルをカ卩え、室温で反応させることで、 5-ブロモ -2- (2,2-ジメチ ルプロボキシ)ベンゾ-トリルを得た。 NMRC: 3.67 (2H, s), 6.83 (1H, d), 7.64 (1H, d) [0031] 製造参考例 3
5-ブロモ -2-フルォ口べンゾ-トリルとピぺリジンを炭酸セシウム存在下 DMSO中で 8 0°Cで加熱して 5-ブロモ -2-ピぺリジン- 1-ィルベンゾ-トリルを得た。 F: 265
[0032] 製造参考例 4
5-ブロモ -2-イソブトキシベンゾ-トリルとホウ酸トリイソプロピルを THFとトルエンの 混合溶媒に溶解し、—60°C以下で溶液に n-ブチルリチウム-へキサン溶液を滴下し た。 20°Cに昇温後 1M塩酸を加え、室温で撹拌することで (3-シァノ -4-イソブトキシ フエ-ル)ホウ酸を得た。 F: 220
[0033] 製造参考例 5
[4- (ベンジルォキシ) -3-シァノフエ-ル]ホウ酸及び 2-クロ口イソニコチン酸メチルを トルエンと 2 M炭酸ナトリウム水溶液の混合液に溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホス フィン)パラジウム存在下、この溶液をアルゴン雰囲気下、 100°Cで加熱撹拌すること により、 2- [4- (ベンジルォキシ) -3-シァノフエ-ル]イソニコチン酸メチルを得た。 F: 34 5
[0034] 製造参考例 6
2_[4_ (ベンジルォキシ) 3_シァノフエ-ル]イソニコチン酸メチルとペンタメチルベン ゼンを、トリフルォロ酢酸中、加熱還流することにより、 2-(3-シァノ -4-ヒドロキシフエ- ル)イソニコチン酸メチルを得た。 F : 255
[0035] 製造参考例 7
3-フルォロイソニコチン酸メチルを 3-クロ口過安息香酸にて酸ィ匕した後、塩ィ匕ホスホ リル存在下加熱した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離し、 2-クロ 口- 5-フルォロイソニコチン酸メチル（EI: 189)及び 2-クロ口- 3-フルォロイソニコチン酸 メチノレ（EI: 189)を得た。
[0036] 製造参考例 8
2- (3-シァノ -4-ヒドロキシフエ-ル)イソニコチン酸メチルと N-クロロコハク酸イミドをァ セトニトリル中、室温で撹拌することにより、 2-(3-クロ口- 5-シァノ -4-ヒドロキシフエ- ル)イソニコチン酸メチルを得た。 ES: 289
[0037] 製造参考例 9 2- (3-シァノ -4-ヒドロキシフエニル)イソニコチン酸メチルと N-ブロモコハク酸イミドを ァセトニトリル中、室温で撹拌することにより、 2-(3-ブロモ -5-シァノ -4-ヒドロキシフエ -ル)イソニコチン酸メチルを得た。 FN: 333
[0038] 製造参考例 10
2,3-ジフルォ口べンゾ-トリルと 2- (メチルスルフォ -ル)エタノールの DMF溶液に水 素化ナトリウムをカ卩え、室温で撹拌することにより、 3-フルォ口- 2-ヒドロキシベンゾ-ト リルを得た。 FN: 136
3-フルォロ- 2-ヒドロキシベンゾ-トリルと N-ブロモコハク酸イミドをァセト-トリル中、 室温で撹拌することにより、 5-ブロモ -3-フルォ口- 2-ヒドロキシベンゾ-トリルを得た。
EI: 215, 217
[0039] 製造参考例 11
(3-シァノ -4-ベンジルォキシ- 5-フルオロフェ -ル)ホウ酸と 2-クロ口イソニコチン酸メ チルをトルエンと 2 M炭酸ナトリウム水溶液の混合溶液に溶解し、テトラキス（トリフエ -ルホスフィン)パラジウム存在下、 3時間加熱還流し、 2-(3-シァノ - 4-ベンジルォキ シ- 5-フルオロフェ -ル)イソニコチン酸メチルを得た。 F: 363
2-(3-シァノ -4-ベンジルォキシ- 5-フルオロフェ -ル)イソニコチン酸メチルをメタノ ール -THF (1:1)中、ノ ラジウム—炭素存在下、常圧の水素雰囲気下室温にて撹拌 し、 2-(3-シァノ -5-フルォロ- 4-ヒドロキシフエ-ル）イソニコチン酸メチルを得た。 FN: 271
[0040] 製造参考例 12
(3-シァノ -4-フルオロフェ -ル)ホウ酸と 2-クロ口イソニコチン酸メチルの 1,2-ジメトキ シェタン溶液に、フッ化セシウムおよびテトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウムを 加え、混合物をアルゴン雰囲気下加熱還流することにより、 2-(3-シァノ -4-フルォロ フエ-ル)イソニコチン酸メチルを得た。 F: 257
[0041] 製造参考例 13
(4-ベンジルォキシ- 3-シァノフエ-ル)ホウ酸と 4,5-ジブロモ- 3-フルォロチォフェン -2-カルボン酸メチルを、トルエンと 1 M炭酸ナトリウム水溶液の混合溶液に溶解し、 テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム存在下、 110°Cで 2.5 日間加熱し、 4- ブロモ -5-(4-ベンジルォキシ- 3-シァノフエ-ル)- 3-フルォロチォフェン- 2-カルボン 酸メチルを得た。 4-ブロモ -5-(4-ベンジルォキシ- 3-シァノフエ-ル)- 3-フルォロチォ フェン- 2-カルボン酸メチルとトリエチルァミンを 1 ,4-ジォキサン中、パラジウム 炭素 存在下、常圧の水素雰囲気下室温にて撹拌し、 5-(3-シァノ -4-ヒドロキシフヱニル) -
3-フルォロチォフェン- 2-カルボン酸メチルを得た。 FN: 276
[0042] 製造参考例 14
4- (ベンジルォキシ)イソフタ口-トリルとチオアセトアミドの DMF溶液に 4M HC1 - 1,
4-ジォキサン溶液をカ卩え、 60°Cにて撹拌することにより、 4- (ベンジルォキシ) -3-シァ ノベンゼンカルボチオアミドを得た。 AP: 291(Na)
[0043] 製造参考例 15
4- (ベンジルォキシ) -3-シァノベンゼンカルボチオアミドと 2-クロロアセト酢酸ェチル をエタノール中、 75°Cにて撹拌することにより、 2-[4- (ベンジルォキシ) - 3-シァノフエ -ル] -4-メチル -1,3-チアゾール -5-カルボン酸ェチルを得た。 AP: 401(Na)
[0044] 製造参考例 16
4- (ベンジルォキシ) -3-シァノベンゼンカルボチオアミドと 2-クロ口- 3-ォキソプロピオ ン酸メチルをモレキュラーシーブス 4A存在下、 1-ブタノール中で加熱還流することに より、 2-[4- (ベンジルォキシ) -3-シァノフエ-ル]- 1,3-チアゾール -5-カルボン酸メチ ノレを得た。 AP: 373(Na)
[0045] 製造参考例 17
2- [4- (ベンジルォキシ) -3-シァノフエ-ル]- 4-メチル -1,3-チアゾール -5-カルボン 酸ェチルを THFとエタノールの混合溶液に懸濁し、パラジウム-炭素を加え、混合物 を水素雰囲気下、室温で攪拌することにより、 2-(3-シァノ -4-ヒドロキシフエ-ル) -4- メチル -1,3-チアゾール -5-カルボン酸ェチルを得た。 APN: 287
[0046] 製造参考例 18
2-(3-シァノ -4-ヒドロキシフエ-ル)イソニコチン酸メチルとトリフルォロメタンスルホン 酸無水物をジイソプロピルェチルァミン存在下、ジクロロメタン中、 0°Cで反応させるこ とで、 2-(3-シァノ -4-{[(トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ }フエ-ル)イソニコチン酸 メチルを得た。 F: 387 [0047] 製造参考例 19
5-ブロモ -2-ョードベンゾ-トリル、 3-ピリジルホウ酸を 2M炭酸ナトリウム水溶液とト ルェンの混合溶液に溶解し、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウムをカ卩え、混 合物をアルゴン雰囲気下 100°Cで 3日間加熱撹拌することにより、 5_ブロモ -2-ピリジ ン -3-ィルベンゾ-トリルを得た。 EI: 258, 260
[0048] 製造参考例 20
2- (3-シァノ -4-フルオロフェ -ル)イソニコチン酸メチルとアジ化ナトリウムを DMFの 溶液に溶解し、 50°Cで 4時間撹拌することにより、 2- (4-アジド -3-シァノフエニル)ィ ソニコチン酸メチルを得た。 NMRC:7.38(1H, d), 7.84(1H, dd), 8.46(1H, d)
[0049] 製造参考例 21
5-ホルミル- 2-メトキシベンゾ-トリル、酢酸ナトリウム及びヒドロキシァミンをエタノー ルに溶解し、 80°Cで 6時間撹拌することにより、 5- [(ヒドロキシィミノ)メチル ]-2-メトキシ ベンゾ-トリルを得た。 APN: 175
[0050] 製造参考例 22
5- [(ヒドロキシィミノ)メチル ]-2-メトキシベンゾ-トリル、 4M塩酸、ォキソン（登録商標
)を DMFの溶液に溶解し、室温で 12時間攪拌することにより、 3—シァノ -N-ヒドロキシ 一 4-メトキシベンゼンカルボキシイミドイルクロライドを得た。 NMRC: 7.01 (1H, d), 8.0
3 (1H, dd), 8.07 (1H, d)
[0051] 製造参考例 23
3-シァノ -N-ヒドロキシ -4-メトキシベンゼンカルボキシイミドイルクロライド、プロピオ ル酸ェチル、トリェチルァミンを THFの溶液に溶解し、 40°Cで攪拌することにより、 3- (3-シァノ -4-メトキシフエ-ル） -5-イソォキサゾールカルボン酸ェチルを得た。 AP: 2 95
[0052] 製造参考例 24
3- (3-シァノ -4-メトキシフエ-ル） -5-イソォキサゾールカルボン酸ェチルとトリブ口 モボランをジクロロメタンの溶液に溶解し、氷冷下 2時間攪拌した。さらに、混合物を 4 0°Cで 30分攪拌することにより、 3- (3-シァノ -4-ヒドロキシフエ-ル) -5-イソォキサゾ 一ルカルボン酸ェチルを得た。 APN: 257 [0053] 製造参考例 25
2- (4-アジド- 3-シァノフエ-ル)イソニコチン酸メチルのメタノール溶液にパラジウム -炭素を加え、混合物を水素ガス存在下、室温で 5時間攪拌し、 2- (4-ァミノ- 3-シァノ フエ-ル)イソニコチン酸メチルを得た。 AP: 254
[0054] 製造参考例 26
5-(4-ベンジルォキシフエニル)チォフェン- 2-カルボン酸メチルとペンタメチルベン ゼンを用いて製造参考例 6の方法に従!、5- (4-ヒドロキシフエ-ル)チォフェン- 2-カル ボン酸メチルを得た。 FN: 233
5-(4-ヒドロキシフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸メチルの THF溶液に水素化ナトリ ゥムと無水酢酸を加え、室温で撹拌することにより、 5-[4_ (ァセチルォキシ)フエニル] チォフェン- 2-カルボン酸メチルを得た。 ES: 277
5-[4- (ァセチルォキシ)フエ-ル]チォフェン- 2-カルボン酸メチルのクロ口ベンゼン 溶液に塩ィ匕アルミニウムを加え、 120°Cで撹拌することにより、 5-(3-ァセチル -4-ヒドロ キシフエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸メチルを得た。 F: 277
[0055] 製造参考例 27〜65
製造参考例 1の方法と同様にして製造参考例 27〜31の化合物を、製造参考例 2 の方法と同様にして製造参考例 32〜36の化合物を、製造参考例 3の方法と同様に して製造参考例 37の化合物を、製造参考例 4の方法と同様にして製造参考例 38〜 50の化合物を、製造参考例 5の方法と同様にして製造参考例 51の化合物を、製造 参考例 6の方法と同様にして製造参考例 52の化合物を、製造参考例 11の方法と同 様にして製造参考例 53の化合物を、製造参考例 12の方法と同様にして製造参考例 54の化合物を、製造参考例 15の方法と同様にして製造参考例 55の化合物を、製造 参考例 17の方法と同様にして製造参考例 56〜57の化合物を、製造参考例 18の方 法と同様にして製造参考例 58〜65の化合物を、各々対応する原料を使用して製造 した。なお、製造参考例 62及び 64の原料としてそれぞれ特許文献 7及び 8に記載さ れて 、るフエノールイ匕合物を用いた。製造参考例 27〜65の化合物の構造及び物理 化学的データを後記表 1〜2に示す。
[0056] 製造参考例 66 5— (シァノメチル)— 2—メトキシベンゾ-トリルのエタノール溶液に、 20%ナトリウム エトキシド、亜硝酸イソアミルを加え溶解した。その溶液にイソプロピルアルコールを 加えた後、生じた沈殿を濾取した。得られた固体と 4—メチルベンゼンスルホユルク口 ライドをエタノールに溶解し、溶液を 5時間還流することで 5 - [シァノ ({[(4-メチルフエ ニル)スルホニル]ォキシ }ィミノ)メチル ]— 2—メトキシベンゾニトリルを得た。 AP: 378 製造参考例 67
5 - [シァノ ({[(4-メチルフエ-ル)スルホ -ル]ォキシ }ィミノ)メチル] - 2—メトキシベン ゾ-トリルのエタノール溶液に、スルファ-ル酢酸ェチル、トリェチルァミンを溶解し、 氷冷下 5時間攪拌することで 4-ァミノ- 3-(3-シァノ -4-メトキシフエ-ル)イソチアゾール -5-カルボン酸ェチルを得た。 AP: 378
製造参考例 68
4-ァミノ- 3-(3-シァノ -4-メトキシフエ-ル)イソチアゾール -5-カルボン酸ェチルのテ トラヒドロフラン溶液に 3—メチルプチルナイトレートを溶解し、 5時間加熱還流するこ とで 3-(3-シァノ -4-メトキシフエ-ル)イソチアゾール -5-カルボン酸ェチルを得た。 AP ： 311
製造参考例 69
3-(3-シァノ -4-メトキシフエ-ル)イソチアゾールー 5—力ルボン酸ェチルのジクロロメ タン溶液に氷冷下、三臭化ホウ素を加え、 1時間攪拌した後、 40度で 3時間攪拌する ことで 3-(3-シァノ -4-ヒドロキシフエ-ル)イソチアゾール -5-カルボン酸ェチルを得た 。 AP: 297
製造例 1
(1) (3-シァノ -4-イソブトキシフエ-ル)ホウ酸 1.46 gと 2-クロ口イソニコチン酸メチル 1.86 gをトルエン 50 mlと 2 M炭酸ナトリウム水溶液 30 mlの混合液に溶解し、テ トラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム 0.49 g存在下、この溶液を 100。Cで 1時 間加熱した。反応液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧 濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル：クロ 口ホルム =70： 15： 15)で精製することにより、 2-(3-シァノ -4-イソブトキシフエ-ル)イソ ニコチン酸メチル 1.98 gを得た。 (2)この化合物 1.98 gをメタノール 30 mlと THF 70 mlの混合液に溶解し、 1 M水 酸化ナトリウム水溶液を 9 ml加え、 50°Cにて 1時間加熱した。
放冷後 1 M塩酸で中和した後、クロ口ホルムで抽出し、食塩水で洗浄した。溶液を 乾燥後、減圧濃縮を行い、得られた残渣をエタノールと水の混合溶媒力ゝら再結晶を 行うことにより、 2-(3-シァノ -4-イソブトキシフエ-ル)イソニコチン酸 1.66 gを得た。
[0058] 製造例 2
(1) 2- (3-シァノ -4-ヒドロキシフエ-ル)イソニコチン酸メチル 82 mgとヨウ化イソプロピ ル 66 mgを DMF 5 mlに溶解し、炭酸カリウム 72 mg、臭化テトラ- n-ブチルアンモ- ゥム 10 mg存在下、この溶液を 80°Cで 3時間加熱した。反応液を冷却した後、水で希 釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、 得られた残渣を混合溶媒 (へキサン:酢酸ェチル =10 : 1)で洗浄することにより、 2-(3- シァノ -4-イソプロポキシフエ-ル)イソニコチン酸メチル 91 mgを得た。
(2)この化合物 86 mgをメタノール 3 mlと THF 3 mlの混合液に溶解し、 1 M水酸 化ナトリウム水溶液を 0.35 ml加え、 60°Cにて 1時間加熱した。反応液を室温に冷 却後、ジイソプロピルエーテルと水で希釈し水層を分離した。水層を 1 M塩酸で中和 した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行うこ とで、 2-(3-シァノ -4-イソプロポキシフエ-ル)イソニコチン酸 55mgを得た。
[0059] 製造例 3
(1) 3- (メチルチオ）- 1-プロパノール 63 mgと 2- (3-シァノ -4-ヒドロキシフエ-ル)イソ ニコチン酸メチル 100 mgを THF 5 mlに溶解し、トリブチルホスフィン 0.15 ml及び 1, 1 ' - (ァゾジカルボ-ル)ジピペリジン 149 mg存在下、 0°Cで 10分攪拌した。次いで、反 応液を室温まで昇温し、一昼夜攪拌した。溶媒除去後、水を加え酢酸ェチルで抽出 した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =95 : 5)で精製することにより、 2-{ 3-シァノ -4-[3- (メチルチオ)プロポキシ]フエ-ル}イソニコチン酸メチル 92 mgを得た
(2)この化合物 92 mgをメタノール 3 mlと THF 3 mlの混合溶液に溶解し、 1 M水 酸化ナトリウム水溶液を 0.32 ml加え、 60°Cにて 1時間加熱した。反応液を冷却後 、ジイソプロピルエーテルで希釈し水層を分離した。水層を 1 M塩酸で中和した後、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行うことで、 2- {3-シァノ -4-[3- (メチルチオ)プロポキシ]フエ-ル}イソニコチン酸 81mgを得た。
[0060] 製造例 4
(1) 2- (3-シァノ -4-フルオロフェ -ル)イソニコチン酸メチル 2.22 gを DMSO 7 mlに 溶解し、へキサメチレンィミン 2.44 mlを加え、 50°Cにて 5時間加熱した。放冷後、反 応液を酢酸ェチルにて希釈し、 1 M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食 塩水にて順次洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸ェチル とジイソプロピルエーテルの混合溶媒に溶解した。これに活性炭を加え、 1時間攪 拌した後、活性炭をろ別し、酢酸ェチルで洗浄した。得られたろ液と洗液を合わせ濃 縮し、 2-(4-ァゼパン- 1-ィル- 3-シァノフエ-ル)イソニコチン酸メチル 2.58 gを得た。
(2)この化合物 2.49 gをメタノール 15 mlと THF 30 mlの混合溶媒に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 11 ml加え、 80°Cにて 1時間加熱した。
放冷後、反応液を減圧濃縮した後、水を加え、これをジイソプロピルエーテルにて洗 浄した。得られた水層をろ過した後、 1 M塩酸で中和した。析出した結晶をろ取し、 水とエタノールで順次洗浄した。この粗結晶を、 DMSOと水の混合溶媒から再結晶す ることで、 2-(4-ァゼパン- 1-ィル- 3-シァノフエ-ル)イソニコチン酸のフリー体 2.07 g を得た。同様にして得たフリー体の 295 mgをエタノール 4 mlと THF 2 mlの混合溶 媒に懸濁させ、 4 M塩ィ匕水素 酢酸ェチル溶液 0.46 mlを加えた。室温にて 30分 間攪拌した後、析出した結晶を濾取することで、 2-(4-ァゼパン- 1-ィル -3-シァノフエ -ル)イソニコチン酸一塩酸塩 279 mgを得た。
[0061] 製造例 5
(1) 2- (3-シァノ -4- { [(トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ }フエ-ル)イソニコチン酸メ チル 237 mgとヘプタメチレンィミン 0.4 mlを 1,4-ジォキサン 0.4 mlに溶解し、 90°C にて 1時間加熱した。反応液を冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル：クロ口ホルム =80 : 10 : 10)で精製することにより、 2_(4-ァゾカン- 1-ィ ル- 3-シァノフエ-ル)イソニコチン酸メチル 23 mgを得た。
(2)この化合物 22 mgをメタノール 2 mlと THF 2 mlの混合溶液に溶解し、 1 M水 酸化ナトリウム水溶液 0.15 mlを加え、室温にて 20時間反応させた。反応液に 1 M 塩酸 0.15 mlと水 20 mlを加え、生じた析出物を濾取した。析出物を水で洗浄後、 乾燥を行うことで、 2-(4-ァゾカン- 1-ィル- 3-シァノフエ-ル)イソニコチン酸 16 mgを 得た。
[0062] 製造例 6
(1)アルゴン雰囲気下、 4-ブロモ -1-イソブトキシ- 2--トロベンゼン 820 mg及びビス ピナコラトジボロン 830 mgをトルエンに溶解し、ジクロロジ（トリフエ-ルホスフィン）パラ ジゥム 60 mg、トリフエ-ルホスフィン 50 mg及び酢酸カリウム 350 mgの存在下、溶 液を 15時間加熱還流した。室温に冷却後、この溶液に 5-ブロモチォフェン- 2-カル ボン酸メチル 660 mg、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム 150 mg、 2 M炭 酸ナトリウム水溶液 7.5 mlを加え、 100 °Cにて 6時間加熱した。室温に冷却後、酢 酸ェチルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =90 : 10)で精製することにより、 5-(3--トロ- 4- イソブトキシフエニル)チォフェン- 2-カルボン酸メチル 790 mgを得た。
(2)この化合物 570 mgをエタノール 10 mlと THF 10 mlの混合溶液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 3 ml加え、 60°Cにて 18時間加熱した。室温に冷却後、 水、酢酸ェチルで希釈し、水層を分離した。水層を 1 M塩酸で中和した後、酢酸ェ チルで抽出し、有機層を乾燥、減圧濃縮を行うことにより、 5-(3-二トロ- 4-イソブトキシ フエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸 350 mgを得た。
[0063] 製造例 7
(1) (3-シァノ -4-イソブトキシフエ-ル)ホウ酸と 4,5-ジブロモ- 3-フルォロチォフェン- 2 -カルボン酸メチルを用いて製造例 1 (1)の方法に従い、 4-ブロモ -5-(3-シァノ -4-ィ ソブトキシフエ-ル)- 3-フルォロチォフェン- 2-カルボン酸メチルを得た。この化合物 1 .75 gのエタノール 60 ml懸濁液に 10%パラジウム 炭素 1.00 gを加え、常圧の水 素雰囲気下室温にて 4時間撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10： 1→5： 1 )にて精製することにより、 5-(3-シァノ -4-イソブトキシフエ-ル)- 3-フルォロチォフエ ン- 2-カルボン酸メチル 0.39 gを得た。 (2)この化合物を、 THF 15 mlに溶解し、 1 M水酸化ナトリウム水溶液 2.5 mlを加え 、 60°Cにて 5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、 1 M塩酸 2.5 mlおよび 水を加え、酢酸ェチルにて抽出した。有機層を乾燥し、減圧濃縮し、得られた固体を 酢酸ェチル及びへキサン力 再結晶することにより、 5-(3-シァノ -4-イソブトキシフエ -ル) -3-フルォロチォフェン- 2-カルボン酸 252 mgを得た。
(3) 5-(3-シァノ -4-イソブトキシフエ-ル)- 3-フルォロチォフェン- 2-カルボン酸 1.81 gのエタノール 60 ml溶液に水酸化ナトリウム 215 mgを加え、 80 °Cで終夜撹拌し た。反応液を室温に冷却後、析出物を濾取し、 5-(3-シァノ -4-イソブトキシフエ-ル) - 3-フルォロチオフヱン- 2-カルボン酸ナトリウム 1.60 gを得た。
[0064] 製造例 8
(1) 2- (3-シァノ -4- { [(トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ }フエ-ル)イソニコチン酸メ チル 966 mg、フエ-ルボロン酸 610 mg及び炭酸カリウム 518 mgのトルエン 25 ml懸 濁液に、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム 87 mgを加え、アルゴン雰囲気 下、 100°Cで 2時間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機 層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン：酢酸ェチル =95:5-70:30)で精製することにより、 2-(2-シァノビフエ ニル -4-ィル)イソニコチン酸メチル 758 mgを得た。
(2)この化合物 758 mgをメタノール 10 mlと THF 10 mlの混合溶液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 7.2 mlを加え、 60°Cにて 13時間加熱した。反応混合物を 室温に冷却後、 1 M塩酸で中和し、減圧濃縮を行った。残渣をエタノールと水の混 合溶液より再結晶し、 2-(2-シァノビフエ-ル- 4-ィル)イソニコチン酸 472 mgを得た。
(3)この化合物 414 mgをエタノール 15 mlに溶解し、 1 M水酸化ナトリウム水溶液を 1. 5 ml加え、室温で 30分撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、 2-(2-シァノビフ 工-ル -4-ィル)イソニコチン酸 ナトリウム 430 mgを得た。
[0065] 製造例 9
(1) 2- (3-シァノ -4-フルオロフェ -ル)イソニコチン酸メチル 212 mgとピラゾール 68 mgを DMSO 4 mlに溶解し、カリウム tert-ブトキシド 102 mgを加え、室温にて 30分 撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後 、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン：酢酸ェチル =67： 33)で精製することにより、 2-[3-シァノ -4-(1Η-ピラゾール -1-ィ ル)フエニル]イソニコチン酸メチル 251 mgを得た。
(2)この化合物 236 mgをメタノール 10 mlと THF 5 mlの混合液に溶解し、 1 M水 酸化ナトリウム水溶液を 1.16 ml加え、 80°Cにて 40分加熱した。反応液を室温に冷 却後、水で希釈し、有機溶媒を減圧留去した。反応液をジェチルエーテルで洗浄し 、水層を得た。水層を 1 M塩酸で中和した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を食 塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた残渣をエタノールと水の混合溶液 より再結晶することにより、 2-[3-シァノ -4-(1Η-ピラゾール -1-ィル)フエ-ル]イソニコ チン酸 103 mgを得た。
(3)この化合物 92 mgをエタノールに溶解し、 1 M水酸化ナトリウム水溶液を 0.317 ml加え、室温で 15分撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を 2-プロパノールに懸濁させ 、析出物を濾取することにより、 2-[3-シァノ -4-(1Η-ピラゾール -1-ィル)フエ-ル]イソ ニコチン酸 ナトリウム 93 mgを得た。
製造例 10
(1) [4- (ベンジルォキシ) -3-シァノフエ-ル]ホウ酸と 2- (3-シァノ -4- {[(トリフルォロメチ ル)スルホニル]ォキシ }フエ-ル)イソニコチン酸メチルを用いて製造例 8 (1)と同様に して得られた 2-[4' - (ベンジルォキシ) -2,3， -ジシァノビフエ-ル -4-ィル]イソニコチン 酸メチル 1.32 gを、 THF50 mlとメタノール 50 mlの混合溶液に溶解し、パラジウム炭素 0.5 gを加え、水素雰囲気下、室温で 12時間攪拌した。反応混合物をろ過した後、ろ 液を減圧濃縮することにより、 2- (2,3，-ジシァノ- 4，-ヒドロキシビフエ-ル- 4-ィル)イソ ニコチン酸メチル 0.5gを得た。
(2)この化合物 230 mgを DMFに溶解し、ョードメタン 50 μ Lおよび炭酸カリウム 108 m gを加え、室温にて 2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣にクロ口ホルムを加え、 析出した結晶をろ取し、クロ口ホルムで洗浄することにより、 2-(2,3' -ジシァノ -4' -メト キシビフエニル -4-ィル)イソニコチン酸メチル 73 mgを得た。
(3)この化合物 73 mgをメタノール 2 mlと THF 2 mlの混合溶液に溶解し、 1M水酸化ナ トリウム水溶液を 220 1加え、 60°Cにて 2時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下除去 し、残渣に水をカ卩え、 1M塩酸で中和した。析出した結晶をろ取し、エタノールと水の 混合溶液で洗浄することにより、 2-(2,3， -ジシァノ -4， -メトキシビフエニル -4-ィル)イソ ニコチン酸 64 mgを得た。
[0067] 製造例 11
(1) 2- (3-シァノ -4- { [(トリフルォロメチル)スルホ -ル]ォキシ }フエ-ル)イソニコチン酸メ チル 386 mgと 1- (トリイソプロビルシリル)ピロール- 3-ボロン酸 534 mgのトルエン 10 m 1溶液に、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム 58 mg及び炭酸カリウム 208 mgを加え、窒素雰囲気下、マイクロ波照射を行い、 130°Cで 1時間加熱した。反応混 合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃 縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =95:5- 70:30)で精製することにより、 2-{3-シァノ -4-[1- (トリイソプロビルシリル) -1H-ピロール -3-ィル]フエ-ル}イソニコチン酸メチル 24 mgを得た。
(2)この化合物 24 mgを THF 1 mlに溶解し、 1Mテトラプチルアンモ -ゥムフルオリド / THF溶液 63 μ Lを加え、室温にて 15時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =90: 10-70:30)で精製す ることにより、 2- [3-シァノ -4- (1H-ピロール- 3-ィル)フエ-ル]イソニコチン酸メチル 6 m gを得た。
(3)この化合物 6 mgをメタノール 0.5 mlと THF 0.5 mlの混合溶液に溶解し、 1M水酸 化ナトリウム水溶液を 22 μ 1加え、 60°Cにて 2時間加熱した。反応液を冷却後、溶媒 を減圧下除去し、残渣に水を加え、 1M塩酸で中和した。析出した結晶をろ取し、エタ ノールと水の混合溶液で洗浄することにより、 2-[3-シァノ -4-(1Η-ピロール- 3-ィル)フ ェ -ル]イソニコチン酸 1.5 mgを得た。
[0068] 製造例 12
(1) 2- (4-ァミノ- 3-シァノフエ-ル)イソニコチン酸メチル 131mg、 2,5-ジメトキシテトラ ヒドロフラン 67 1を酢酸溶液 1.3mlに溶解させ、 100°Cで 4時間加熱攪拌した。その溶 液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出操作を行った。有機層の溶媒を減圧留去後、残渣 をカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 10： 1-1： 1)で精製することにより、 2- [3-シァノ -4- (1H-ピロール- 1-ィル）フエ-ル]イソニコチン酸メチル lOOmgを得た。 (2) 2- [3-シァノ -4- (1H-ピロール- 1-ィル）フエ-ル]イソニコチン酸メチル lOOmgをメ タノール 2mlと THF 3mlの混合溶液に溶解し、 1M水酸化ナトリウム水溶液 66 1をカロえ 、 3時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、 1M塩酸 66 1で中和し、 2-プロパノー ルとクロ口ホルム（1 :4)の混合溶液で抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。有機層の 溶媒を減圧留去後、得られた残渣を 2-プロパノールとクロ口ホルム（1 :4)の混合溶液 を用いて再結晶を行うことにより、 2-[3-シァノ -4- (1Η-ピロール- 1-ィル）フエ-ル]ィ ソニコチン酸 95mgを得た。
[0069] 製造例 13
(1) 3-ァミノベンゼンボロン酸一水和物 15mgに 5- (3-シァノ -4- { [(トリフルォロメチル)ス ルホ -ル]ォキシ }フエ-ル)チォフェン- 2-カルボン酸メチル 20mg、炭酸カリウム 10mg のトルエン 0.5ml懸濁液をカ卩ぇアルゴン雰囲気下テトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パ ラジウム 8mgを加えた。混合物を 100°Cにて一晩撹拌後、室温まで放冷しセライト濾過 した後に溶媒を減圧留去することにより、 5-(3，-ァミノ- 2-シァノビフエ-ル- 4-ィル)チ ォフェン- 2-カルボン酸メチルを得た。
(2) 5-(3， -ァミノ- 2-シァノビフエ-ル- 4-ィル)チォフェン- 2-カルボン酸メチルのメタノ ール 0.25ml、テトラヒドロフラン 0.25ml溶液に 1M水酸化ナトリウム水溶液 0.2mlを加え
、 60°Cにて一晩撹拌した。反応液に 1M塩酸を加え酸性とした後に、溶媒を減圧留 去した。残渣を HPLC (カラム：サンファイア [SunFire] (登録商標）） C18 5 m 19mmx 100mm,溶媒: MeOH/0.1%ギ酸水溶液 =10/90で 1分間溶出、 8分間で比率を 95/5ま で変更、以後 95/5で 3分溶出、流速: 25 mL/min)にて分取精製を行うことにより、 5-(3 ， -ァミノ- 2-シァノビフエ-ル -4-ィル)チォフェン- 2-カルボン酸 2.5mgを得た。
[0070] 製造例 14
3-ァミノベンゼンボロン酸一水和物の代わりに {4- [(tert-ブトキシカルボ-ル)ァミノ] -3 -フルオロフヱ-ル}ボロン酸 25mgを用いて製造例 13と同様に反応を行い、 5-{4'-[(te rt-ブトキシカルボ-ル)ァミノ] -2-シァノ -3'-フルォロビフエ-ル -4-ィル }チォフェン- 2 -カルボン酸を得た。この化合物をジクロロメタン 0.5mlとトリフルォロ酢酸 0.5mlの混合 溶媒に溶解し室温にて 2時間撹拌した。反応液を減圧留去した後に、製造例 13の精 製処理と同様に分取精製を行うことにより、 5- (4'-ァミノ- 2-シァノ -3'-フルォロビフエ -ル -4-ィル)チォフェン- 2-カルボン酸 9.2mgを得た。
[0071] 製造例 15
(1) (3-シァノ -4-ピリジン- 3-ィルフエ-ル)ボロン酸 450 mg、 2-クロ口イソニコチン酸 メチル 412 mgのトルエン 15 ml溶液に 2M炭酸ナトリウム水溶液 6 ml及びテトラキスト リフエ-ルフォスフィンパラジウム 70 mgを加え、アルゴン雰囲気下、 100°Cで 2時間 加熱した。エタノール 3mlを加え、さらに 100°Cで 1時間加熱した。反応混合物に水 を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行つ た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =99:1-93:7)で 精製後、 2-(3-シァノ -4-ピリジン- 3-ィルフエ-ル)イソニコチン酸ェチル 127 mgを 得た。 F: 330
(2)この化合物 100 mgをメタノール 10 mlと THF 3 mlの混合溶液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 3 ml加え、 60°Cにて 1.5時間加熱した。室温に冷却後、 1 M塩酸を用い反応混合物の液性を pH=3〜4にし、減圧濃縮を行った。残渣をエタ ノールと水の混合溶液で洗浄し、 2-(3-シァノ -4-ピリジン- 3-ィルフエ-ル)イソ-コチ ン酸 0.3塩酸塩 54 mgを得た。
[0072] 製造例 16〜269
製造例 1乃至 15の方法と同様にして後記表 3乃至 20に示す製造例 16〜269の化 合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。製造例 1〜269の化合物の構 造及び物理化学的データを表 3乃至 20に示す。
[0073] このようにして製造された本発明医薬の有効成分である式 (I)で示される化合物は
、例えば、以下に示される処方により製剤化することができる。
(処方例）
lOOgの薬物を採り、 652gの乳糖および 163gのコーンスターチと混合する。この混 合物を 10%ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、商品名 HPC-SL、 日本曹達製）水 溶液 300gで流動層造粒機を用いて造粒、乾燥する。乾燥品に 50gの低置換度ヒド ロキシプロピルセルロース (例えば、商品名 L- HPC、信越ィ匕学製)を混合し、さら〖こ 5g のステアリン酸マグネシウムと混合して打錠用混合末とする。この混合末をロータリー 打錠機 (例えば、菊水社製）、直径 8mmの打錠用杵および臼を用いて打錠し、 200 mgの錠剤を得る。
[表 1]
Figure imgf000038_0001
[0075] [表 2]
Figure imgf000039_0001
[0076] [表 3]
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
4] 2 MeOCH2CH20- CN F: 299; NMR: 3.36 (3H, s), 7.41 (1H， d), 7.77 (IH, dd)
/=\ o-
2 CN F: 356; NMR: 7.46 (IH, d), 7.78 (IH, dd), 7.94 (2H, d)
F
2 CN F: 435; NMR: 6.52 (IH, dd), 7.48 (IH, d)， 7.78 (IH, dd)
2 NC-(CH2)3-0- CN F: 308; NMR: 2.70 (2H, t), 7.42 (IH, d), 7.78 (IH, dd)
2 cHex-CH2-0- CN F: 337; NMR: 4.03 (2H, d), 7.37 (IH, d), 7.77 (IH, dd)
2 H02C-CH2-0- CN F: 299; NMR: 4.99 (2H, s), 7.29 (IH, d), 7.77 (IH, dd)
2 H2N(OC)CII20- CN F: 298; NMR: 4.77 (2il, s), 7.21 (III, d)， 7.77 (IH, d)
2 BnO-(CH2)3-0- CN F: 389; NMR: 4.51 (2H, s), 7.39 (IH, d), 7.77 (1H， dd)
2 。— CN F: 325; NMR: 3.71 (IH, q), 7.40 (IH, d), 7.77 (IH, dd)
F: 323; NMR: 4.65-4.74 (IH, m), 7.43 (IH, d), 7.75 (IH,
2 cHexO- CN
dd)
2 ( e)2N(CO)CH20- CN F: 326; NMR: 2.86 (3H, s), 7.24 (IH, d), 7.77 (IH, d)
2 PhO- CN F: 317; NMR: 7.25 (2H, d), 7.52 (2H, ΐ), 7.80 (IH, d)
NC
2 >=\ o- CN F: 356; NMR: 5.43 (2H, s)， 7.46 (IH, d), 8.58 (IH, d)
MeJH"e
ひ。- FN: 377; NMR: 4.86-4.96 (I H, m), 7.42 (I H, d)， 8.83
2 CN
(IH, d)
Me
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
6]
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000043_0002
7]
Figure imgf000044_0001
8]
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000045_0002
9]
Figure imgf000046_0001
10]
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000047_0002
11]
Figure imgf000048_0001
12] //:/ O οϊεε£ο/-οοί1£ εο60/-οοίAV 27
Figure imgf000049_0001
εΐ9800
Figure imgf000050_0001
[0087] [表 14]
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0003
[0088] [表 15] [6800]
Figure imgf000051_0001
TCCS0/.00Zdf/X3d 09 C017.60/.00Z OAV
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
lCCS0/.00Zdf/13d 1-9 εο όο/ζ,οοι ΟΛ\ [8ΐ挲] [Ϊ600]
Figure imgf000053_0001
0TCCS0/.00Zdf/X3d 39 C017.60/.00Z OAV
Figure imgf000054_0001
Ex Syn A-X- Dat
251 8 Ph- ΛΡΝ: 288; NMR: 7.46-7.69 (5H, m), 8.55 (IH, d), 9.23 (IH, s)
252 8 4-Me-Ph- APN: 302; NMR: 2.40 (3H, s)， 8.52 (1H， d), 9.22 (IH, s)
253 8 2Thie- APN: 294; NMR: 7.28 (IH, dd), 7.90 (IH, d), 8.16 (IH, s)
254 8 4-MeO-Ph- APN:318; NMR: 3.84 (3H, s), 7.75 (IH, d), 8.51 (IH, d)
255 8 3-Me-Ph- APN:302; NMR: 2.41 (3H, s), 7.77 (IH, d)， 8.17 (IH, s)
256 8 4-tBu-Ph- APN: 344; NMR: 1.35 (9H, s), 7.58 (4H, s), 8.16 (1H， s)
257 8 3Fur- APN: 278; NMR: 7.08 (I H, dd), 7.90 (1H， d), 9.21 (IH, s)
258 8 APN: 330; NMR: 4.62 (2H, t)， 7.72 (IH, d), 8.19 (IH, s)
259 8 3Thie- APN :294; NMR: 7.55 (IH, dd), 7.88 (IH, d), 9.22 (IH, s)
[0092] [表 19]
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000054_0003
[0093] [表 20]
Figure imgf000055_0001
実施例
以下、実施例により、本発明の非プリン系キサンチンォキシダーゼ阻害剤の薬理作 用を説明する。また、一般式 (I)に示される化合物につき、キサンチンォキシダーゼ 阻害作用を確認した試験結果を参考例に示す。
参考例 キサンチンォキシダーゼ阻害活性
(1)試験化合物の調整
試験化合物を DMSO (ナカライ社製）に 10 mMの濃度になるように溶解した後、使用 時に目的の濃度に調整して用いた。
(2)測定方法
本発明化合物のキサンチンォキシダーゼ阻害活性評価を、文献記載の方法 (Free Radic. Biol. Med. 6, 607-615, 1992)を一部改変して実施した。すなわち、キサンチ ンォキシダーゼ (バターミルク由来、シグマ社製）を 50 mMリン酸緩衝液を用いて 0.03 units/mlに調整し、 96穴プレートに 50 1/穴ずつ加えた。最終濃度になるように希釈 した各試験化合物を 2 1/穴ずつ添加し室温で 20分間処理した。プテリン (シグマ社 製)を最終濃度 5 Mになるように 50 1/穴ずつ加え、室温で 10分間反応させた。励 起 345 nm、発光 390 nm (キサンチンォキシダーゼによりプテリンが酸化されイソキサ ントプテリンになり、この条件で発光するようになる）の条件においてマイクロプレートリ ーダーサファイア (テカン社製)を用いて測定した。 キサンチンォキシダーゼ有り、無しの条件下でのイソキサントプテリンの発光をそれ ぞれ 0%抑制、 100%抑制とし、 50%抑制する試験化合物の濃度 (IC 値)を算出した。
50
一般式 (I)に示される化合物は良好なキサンチンォキシダーゼ阻害活性を有して いた。代表的な製造例化合物の IC 値を下記表 21に示す。
50
[表 21]
Figure imgf000056_0001
また、製造例 8〜14、 133, 138, 141、 143, 145, 153, 158~164, 166, 169 、 172、 179、 197、 199、 216、 219、 221、 226、 237、 240、 243、 250、 251及び 252の化合物は 20nM以下の IC 値を示した。
50
後記実施例において述べる化合物 A (前記特許文献 1の実施例 77)のキサンチン ォキシダーゼ阻害活性の IC 値は、 1.8nMであることが当該文献に記載されている。
50
また、化合物 B (前記特許文献 7の実施例 12)のキサンチンォキシダーゼ阻害活性の IC 値は、 5.8nMであることが文献に報告されている（Bioorganic Medicinal Chemistrv
50
Letters, 11, 2001, 879-882、化合物番号 5e)。
化合物 A： 2-(3-シァノ -4-イソブチルォキシフエ-ル) -4-メチル -1 ,3-チアゾール -5-力 ルボン酸
化合物 B： 1-(3-シァノ -4-ネオペンチルォキシフエ-ル) -1H-ピラゾール- 4-カルボン 酸
以上の試験より、本発明医薬の有効成分である化合物が強力なキサンチンォキシ ダーゼの阻害活性を有することが確認された。
本発明医薬の有効成分である化合物の胃潰瘍及び小腸潰瘍における治療効果を 以下の試験法により評価した。
実施例 1. 胃潰瘍モデルにおける薬理作用
試験化合物を 0.5%メチルセルロース (MC)溶液に懸濁させ、 5ml/kgとなるように調 節した薬液を SDラット (各群 n=12)に経口投与した。試験化合物は、 10mg/kgまたは 30 mg/kgとなるように調整した。なお、コントロール群として、 0.5%MC溶液を 5ml/kgの量 を経口投与した群を別途準備した。 1時間後、全群に NSAIDとしてジクロフヱナク (シ ダマ社) 40mg/kgを、 0.5%MC溶液に懸濁させ経口投与（5ml/kg)した。ジクロフヱナ ク投与後 6時間後に胃体部に生じた潰瘍の長さを実体顕微鏡 (Nicon社製)とミクロメ 一ター（Olympus社製)を用いて測定し、 12例の平均値を算出した。試験化合物の潰 瘍抑制能 (％)を下記式により算出した。
潰瘍抑制能 (％)：〔1 (各化合物投与群の平均の潰瘍の長さ /0.5%MC投与群の平 均の潰瘍の長さ）〕 X 100
その結果、本発明医薬の有効成分である化合物はコントロール群と比較して有意 な（studentの t検定 pく 0.05)抑制能を示した。各化合物の抑制能を製造例番号の 後に括弧内に例示する。
製造例 8 (72% : 30mg/kg)、 183 (27% : 30mg/kg)、 237 (32%： 10mg/kg)、 251 (4 3%： 30mg/kg)、 254 (32%： 30mg/kg)、化合物 A (36%： 30mg/kg)、化合物 B (43 % : 30mg/kg)
一方、ァロプリノールを 30mg/kg投与した群では全く抑制能が確認されな力つた。以 上の結果より、本発明医薬の有効成分である化合物は、胃潰瘍の優れた抑制作用を 有することが示された。
実施例 2.小腸潰瘍モデルにおける薬理作用
試験化合物を 0.5%メチルセルロース (MC)溶液に懸濁させ、 5ml/kgとなるように調 節した薬液を SDラット (各群 n=10)に経口投与した。試験化合物は、いずれも 10mg/kg となるように調整した。なお、コントロール群として、 0.5%MC溶液を 5ml/kgの量を経 口投与した群を別途準備した。 1時間後に NSAIDとしてインドメタシン (シグマ社） 10m g/kgを、 0.5%MC溶液に懸濁させ経口投与 (5ml/kg)した。インドメタシン投与後 9時 間後に、試験化合物をいずれも前記と同様の量を再び経口投与し、 24時間後に小 腸に生じた潰瘍の面積を実体顕微鏡 (Nicon社製)とミクロメーター（Olympus社製)を 用いて測定し、 10例の平均値を算出した。試験化合物の潰瘍抑制能 (％)を下記式 により算出した。
潰瘍抑制能 (％)：〔1 (各化合物投与群の平均の潰瘍の面積 /0.5%MC投与群の平 均の潰瘍の面積 )〕X 100
その結果、各試験化合物はいずれも 10mg/kgの投与量でコントロール群と比較して 有意な (studentの t検定 pく 0.05)抑制能を示した。各化合物の抑制能を製造例番 号の後に括弧内に例示する。
製造例 8 (29%)、 183 (30%)、 237 (59%)、 250 (73%)、 251 (41%)、 254 (46 %)
一方、ァロプリノールを 10mg/kg投与した群では全く抑制能が確認されな力つた。ま た、胃潰瘍の治療薬として用いられて 、るプロトンポンプ阻害剤であるオメブラゾール (シグマ社)は、本試験では効果を示さな力つた。以上の結果より、本発明医薬の有 効成分である化合物は、小腸潰瘍の優れた抑制作用を有することが示された。
このように、本発明化合物は胃潰瘍と小腸潰瘍のモデルにおいて同時に治療効果 を示した力 これは従来の治療薬にな 、効果である。
[0098] 上記実施例に示された試験結果より、本発明医薬の有効成分である化合物は強力 なキサンチンォキシダーゼ阻害を有し、動物実験にお!、ても優れた消化管潰瘍の改 善作用を示すことが判明した。したがって、これらの化合物は、胃酸、ペプシン、スト レス、へリコパクターピロリ菌または NSAID等の攻撃によって消化管に生じる潰瘍の治 療又は予防薬として期待できる。さらに、本発明医薬の有効成分である化合物は、プ リン構造を持たないために毒性が低ぐかつ、上記のとおりァロプリノールと比べて有 効性に勝る。
産業上の利用可能性
[0099] 本発明の医薬組成物は、胃酸、ペプシン、ストレス、へリコパクターピロリ菌または N SAID等の攻撃によって消化管に生じる潰瘍の治療又は予防薬として有用である。特 に、本発明の医薬組成物は、プロトンポンプ阻害剤などの胃酸の分泌を抑制する胃' 十二指腸潰瘍治療剤では有効性を示さない小腸における潰瘍にも有効である点で、 従来にない潰瘍治療剤として有用である。さらに、ァロプリノールと比べて高い効果と 安全性を有する。

Claims

請求の範囲
非プリン系キサンチンォキシダーゼ阻害剤を有効成分とする消化管潰瘍治療又は予 防薬。
非プリン系キサンチンォキシダーゼ阻害剤力 下記一般式 (I)で示されるカルボン酸 誘導体又はその塩である、請求項 1記載の消化管潰瘍治療又は予防薬。
[化 9]
Figure imgf000060_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
R H又はハロゲン、
R2 : - CN、 -NO、ハロゲノ低級アルキル又は- CO-低級アルキル、
2
A：炭素数 1〜8の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数 2〜8の鎖状若しくは分枝状 ァルケ-ル、 -Y-シクロアルキル、 -Y-含窒素飽和へテロ環基、 -Y-含酸素飽和へテ 口環基、 -Y-縮合して 、てもよ 、ァリール又は- Y-ヘテロァリール、
ここで、炭素数 1〜8の鎖状若しくは分枝状アルキル、及び炭素数 2〜8の鎖状若しく は分枝状アルケニルは、同一又は互いに異なって、下記 G1群より選択される 1乃至 3 の基で置換されていてもよぐシクロアルキル、含窒素飽和へテロ環基及び含酸素飽 和へテロ環基は、同一又は互いに異なって、下記 G1群に示される基及び低級アルキ ルより選択される 1乃至 4の基で置換されて 、てもよく、縮合して 、てもよ 、ァリール及 びへテロァリールは、同一又は互いに異なって、下記 G2群より選択される 1乃至 3の 基で置換されていてもよい、
G1群：ヒドロキシ、 - CN、 -0-低級アルキル、 -S-低級アルキル、 -NR3R4、 - (CO)NR3(R4 )、 -CO -R5及びハロゲン、
2
G2群：ノヽロゲン、 - CN、 -NO、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 - 0- R5、 - 0-ノヽ
2
ロゲノ低級アルキル、 - 0- CO- R5、 - 0-ベンジル、 - 0-フエ-ル、 - NR3R4、 - NH- CO- R 5、 -CO - R5、 - CO- R5、 - CO- NR3R4、 -CO-フエ-ル、 - S- R5、 -SO -低級アルキル、 - S O -フエ-ル、 - NH-SO -ナフタレン- NR 4、フエ-ル、シクロアルキル及び-低級アル
2 2
キレン- 0- R5、
R5 : H又は低級アルキル、
R3及び R4:同一又は互いに異なって、 H又は低級アルキル、ここで、 R3及び R4は一体 となって、これらが結合する窒素原子と共に単環式含窒素飽和へテロ環基を形成し てもよい、
Y:結合、低級アルキレン、低級ァルケ-レン、 -(低級アルキレン)- 0-又は- (低級アル キレン) -0- (低級ァノレキレン) -、
X：結合、 - 0-、 -N(R6)-又は- S -、
R6: H又は低級アルキル、
B環：単環式へテロァリール、ここで、当該単環式へテロァリールは、低級アルキル、 - 0H、及びノヽロゲン力 なる群より選択される基で置換されていてもよい、及び、 R7 : H又は低級アルキル。 )
[3] 一般式 (I)で示されるカルボン酸誘導体が、 B環に結合するベンゼン環及び- C00R7 の相対配置が 1, 3-位となる化合物である、請求項 2に記載の消化管潰瘍治療又は 予防薬。
[4] B環が、下記式で示される二価基である請求項 3に記載の消化管潰瘍治療又は予防 薬。
[化 10]
Figure imgf000061_0001
(式中の記号は以下の意味を有する。
W: CHX¾N,
Z : 0、 S又は NRd、
Ra〜 ： H、低級アルキル、又はハロゲン、及び、
Rd: H又は低級アルキル。 )
[5] B環が、ピリジン、チォフェン、チアゾール及びピラゾール環力 選択される環基であ る請求項 4に記載の消化管潰瘍治療又は予防薬。
[6] R1が Hであり、 R2が CNであり、 R7が Hであり、 Ra〜 が H又はメチルであり、 Xが- 0-又 は結合であり、 Aが（-0-低級アルキル)で置換されたフエ-ル、フエ-ル又は低級ァ ルキルである請求項 5に記載の消化管潰瘍治療又は予防薬。
[7] 非プリン系キサンチンォキシダーゼ阻害剤力 2-(2-シァノビフエ-ル- 4-ィル)イソ- コチン酸、 5-(2-シァノビフエ-ル- 4-ィル)チォフェン- 2-カルボン酸、 2-(2-シァノビフ ェ-ル -4-ィル) -4-メチル -1,3-チアゾール -5-カルボン酸、 2-(2-シァノ - 4'-メトキシビ フエ-ル -4-ィル) -4-メチル -1 ,3-チアゾール -5-カルボン酸、 1-(2-シァノビフエ-ル- 4-ィル) -1H-ピラゾール- 4_カルボン酸、 1-(2-シァノ -4'-メトキシビフエ-ル -4-ィル) - 1H-ピラゾール- 4-カルボン酸、 2-(2-シァノビフエ-ル -4-ィル) -1,3-チアゾール -5- カルボン酸、 2-(3-シァノ -4-イソブチルォキシフエ-ル) -4-メチル -1 ,3-チアゾール -5 -カルボン酸、及び 1-(3-シァノ -4-ネオペンチルォキシフエ-ル) -1H-ピラゾール -4- カルボン酸力 なる群より選択される化合物又はその塩である請求項 1に記載の消 化管潰瘍治療又は予防薬。
[8] 消化管潰瘍が下部消化管に発生するものである、請求項 2に記載の消化管潰瘍治 療又は予防薬。
[9] 消化管潰瘍が小腸に発生するものである、請求項 8に記載の消化管潰瘍治療又は 予防薬。
[10] 消化管潰瘍が胃に発生するものである、請求項 2に記載の消化管潰瘍治療又は予 防薬。
[11] 非ステロイド性抗炎症薬の投与を受けている患者に投与される、請求項 2に記載の 消化管潰瘍治療又は予防薬。
[12] 非プリン系キサンチンォキシダーゼ阻害剤と、非ステロイド性抗炎症薬とを含有する 合剤。
[13] 非プリン系キサンチンォキシダーゼ阻害剤を有効成分とする製剤、及び、非ステロイ ド性抗炎症薬を有効成分とする製剤からなる組み合わせ物であって、当該製剤が同 時もしくは別々に投与されるものである消化管潰瘍治療又は予防用組み合わせ物。
[14] 消化管潰瘍治療又は予防薬製造のための、非プリン系キサンチンォキシダーゼ阻害 剤の使用。
[15] 非プリン系キサンチンォキシダーゼ阻害剤の有効量を患者に投与することを含む消 化管潰瘍の治療又は予防方法。
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