JPWO2007097403A1

JPWO2007097403A1 - 消化管潰瘍治療又は予防薬

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Publication number: JPWO2007097403A1
Application number: JP2008501755A
Authority: JP
Inventors: 政勝川上; ▲よし▼博毛戸; 賢池田; 真理福田; 淳司佐藤
Original assignee: Astellas Pharma Inc
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 2006-02-24
Filing date: 2007-02-22
Publication date: 2009-07-16
Anticipated expiration: 2027-02-22
Also published as: KR20080097456A; CN101389352A; CA2643272A1; EP1992361A1; WO2007097403A1; JP5115474B2; CN101389352B; US20090036428A1; ATE555810T1; ES2383766T3; PL1992361T3; PT1992361E; EP1992361A4; EP1992361B1; MX2008010646A; US20110281919A1; US8067446B2; US8426453B2

Abstract

本発明の課題は、プロトンポンプ阻害剤等の胃酸分泌抑制剤では効果を示さない小腸等の潰瘍にも有効であり、かつ、アロプリノールと比べて優れた効果と高い安全性を有する、消化管潰瘍の治療又は予防薬を提供することである。非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤を有効成分とする本発明の医薬組成物は、胃酸、ペプシン、ストレス、ヘリコバクターピロリ菌またはNSAID等の攻撃によって消化管に生じる潰瘍の治療又は予防薬として有用である。特に、プロトンポンプ阻害剤などの胃酸の分泌を抑制する胃・十二指腸潰瘍治療剤では有効性を示さない小腸における潰瘍にも有効である点で、従来にない潰瘍治療剤として有用である。

Description

本発明は、非プリン構造を有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤を有効成分とする消化管潰瘍の治療又は予防用医薬、中でも、胃酸、ペプシン、ストレス、ヘリコバクターピロリ菌またはNSAID（非ステロイド性抗炎症薬）等の攻撃によって消化管に生じる潰瘍の治療又は予防用医薬に関する。

消化管潰瘍とは、消化管の粘膜層において上皮組織の部分的欠損が深部に及んでいる潰瘍を指す。発症の原因としては、胃酸、ペプシン、ストレス、ヘリコバクターピロリ菌またはNSAID等の攻撃因子と、消化管の粘膜防御因子、すなわち、粘液・粘膜関門や血流・微小循環、増殖因子、プロスタグランジンの機能の平衡がくずれて潰瘍が生じるというバランス説が基本的な考えとなっている（治療学.2005; 39(5):8-10., Can J Gastroenterol. 1999 Nov;13(9):753-9.）。この疾患は胃・十二指腸等の上部消化管が主な発生場所であるとされてきていたが、近年カプセル内視鏡やダブルバルーン内視鏡などの技術的発達によりこれまで検査することが困難であった小腸にも潰瘍が認められることが顕在化してきている（World J Gastroenterol. 2005 Aug 21;11(31):4861-4.）。しかしながら、小腸潰瘍においては、胃・十二指腸潰瘍の標準薬であるプロトンポンプ阻害剤を投与していても有効性を示さないことが報告されている（Gastroenterology. 2005 May;128(5):1172-8）。これらのことから、胃・十二指腸に限らず消化管潰瘍に広く有効な機序の薬剤が望まれている。
アロプリノールは痛風・高尿酸血症の治療薬として知られており、本化合物は、キサンチンオキシダーゼを阻害することにより血清尿酸値を低下させる作用を発現する（Am J Manag Care. 2005 Nov;11(15 Suppl):S451-8）。一方、本化合物は、核酸に由来する構造（プリン様構造）を有しており、核酸代謝の阻害に基づくと考えられる多くの副作用が報告されている（Am J Med. 1984 Jan;76(1):47-56、Isr Med Assoc J. 2005 Oct;7(10):656-60、Biol Pharm Bull. 1999 Aug;22(8):810-5）。このため、近年、非核酸構造のキサンチンオキシダーゼ阻害剤の開発が盛んに研究されており、例えば、２−フェニルチアゾール誘導体（特許文献１〜３）、３−フェニルイソチアゾール誘導体（特許文献４及び特許文献５）、フェニルピラゾール誘導体（特許文献６、特許文献７及び特許文献８）、２−フェニルオキサゾール誘導体（特許文献９）、２−フェニルイミダゾール誘導体（特許文献９）等のフェニルアゾールカルボン酸誘導体が挙げられる。これらのキサンチンオキシダーゼ阻害剤について、消化管潰瘍を適応症としたものは報告されていない。
アロプリノールが、非常に高用量で上部及び下部消化管潰瘍のモデルで有効であることを示す報告がある(非特許文献１〜３)。非特許文献１には、アロプリノールがキサンチンオキシダーゼ阻害作用を有し、フリーラジカルの産生抑制により効果を発現させていることを推察する記述がある。アロプリノールとシメチジンの併用で十二指腸潰瘍治療効果が増強するという臨床試験報告がある（非特許文献４）。一方で、アロプリノールはヒトの臨床投与量ではNSAIDS潰瘍を抑制しないとの報告もある（非特許文献５）。また、アロプリノールはプリン様構造を有し、その構造自身が強いフリーラジカルの補足作用を有することが報告されている(非特許文献６)。以上のように、アロプリノールの消化管潰瘍の動物モデルでの有効性及び作用機序については不透明であった。

国際公開第92/09279号パンフレット特開2002−105067号公報国際公開第96/31211号パンフレット特開昭57−85379号公報特開平6−211815号公報特開昭59−95272号公報国際公開第98/18765号パンフレット特開平10−310578号公報特開平6−65210号公報 Biochemical Pharmacology, 2003年, 第65巻, p.683-695 Digestive Diseases and Sciences, 1998年, 第43巻, 第9号, （1998年9月増刊号）, p.30S-34S Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 1995年, 第21巻, p.154-157 Journal of Surgical Research, 1994年, 第56巻, 第1号, p.45-52 Gut, 1996年, 第38巻, p.518-524 FEBS LETTERS, 1987年, 第213巻, 第1号, p.23-28

本発明の課題は、プロトンポンプ阻害剤等の胃酸分泌抑制剤では効果を示さない小腸等の潰瘍にも有効であり、かつ、アロプリノールと比べて優れた効果と高い安全性を有する、消化管潰瘍の治療又は予防薬を提供することにある。

本発明者らは、鋭意検討した結果、非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤が、プリン様構造に基づくラジカル補足作用を有するアロプリノールと比較して強い抗潰瘍作用を示し、NSAID潰瘍等の消化管潰瘍の優れた治療効果を奏することを知見して本発明を完成した。前記、非特許文献１〜３には、アロプリノールが消化管潰瘍のモデルに有効であることが記載されているが、ヒトでは有効性を示さず（非特許文献１）、また、動物モデルでの作用には100mg/kgという大量の投与を必要としている。ところが、アロプリノールはプリン様構造を有するため副作用が報告されており（Am J Med. 1984 Jan;76(1):47-56、Isr Med Assoc J. 2005 Oct;7(10):656-60、Biol Pharm Bull. 1999 Aug;22(8):810-5）、消化管潰瘍のモデルで有効な100mg/kgといった高用量は臨床上用いることができない。前記非特許文献４には、アロプリノールがシメチジンとの併用によってヒトの十二指腸潰瘍の治療効果を増強したことが記載されている。一方、前記特許文献５には、アロプリノールは、NSAIDS誘発の潰瘍をヒトで抑制しなかったことが記載されている。さらに、アロプリノールは、プリン様構造に由来するラジカル補足作用が強力であることが従来から知られており（非特許文献６）、動物での消化管潰瘍の抑制効果が何に基づくものかは不明であった。したがって、キサンチンオキシダーゼ阻害作用のみを有する化合物を消化管潰瘍の治療に用いることについては注目されていなかった。本発明者らは、プリン様構造を持たず、アロプリノールとは異なるタイプのキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有する一群の化合物が、構造由来のラジカル補足作用を示さなくても消化管潰瘍の優れた治療効果を奏することを見出して本発明を完成した。
なお、後記製造例に記載の化合物は、本願出願の日前に出願人自身により出願された特許出願（国際公開番号WO2006/022374、WO2006/022375、及び国際出願番号PCT/JP2006/320061）に記載がある。当該出願には炎症性腸疾患等の自己免疫性疾患への用途に関する記載があるが、本願で見出された消化管潰瘍への用途については開示が無い。
すなわち、本発明は、非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤を有効成分とする消化管潰瘍治療又は予防薬に関する。
また、本発明は、上記の有効成分としての非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤が、下記一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸誘導体又はその塩である消化管潰瘍治療又は予防薬に関する。

（式中の記号は以下の意味を有する。
R¹：H又はハロゲン、
R²：-CN、-NO₂、ハロゲノ低級アルキル又は-CO-低級アルキル、
A：炭素数１〜８の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数２〜８の鎖状若しくは分枝状アルケニル、-Y-シクロアルキル、-Y-含窒素飽和ヘテロ環基、-Y-含酸素飽和ヘテロ環基、-Y-縮合していてもよいアリール又は-Y-ヘテロアリール、
ここで、炭素数１〜８の鎖状若しくは分枝状アルキル、及び炭素数２〜８の鎖状若しくは分枝状アルケニルは、同一又は互いに異なって、下記G1群より選択される１乃至３の基で置換されていてもよく、シクロアルキル、含窒素飽和ヘテロ環基及び含酸素飽和ヘテロ環基は、同一又は互いに異なって、下記G1群に示される基及び低級アルキルより選択される１乃至４の基で置換されていてもよく、縮合していてもよいアリール及びヘテロアリールは、同一又は互いに異なって、下記G2群より選択される1乃至３の基で置換されていてもよい、
G1群：ヒドロキシ、-CN、-O-低級アルキル、-S-低級アルキル、-NR³R⁴、-(CO)NR³(R⁴)、-CO₂-R⁵及びハロゲン、
G2群：ハロゲン、-CN、-NO₂、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-O-R⁵、-O-ハロゲノ低級アルキル、-O-CO-R⁵、-O-ベンジル、-O-フェニル、-NR³R⁴、-NH-CO-R⁵、-CO₂-R⁵、-CO-R⁵、-CO-NR³R⁴、-CO-フェニル、-S-R⁵、-SO₂-低級アルキル、-SO₂-フェニル、-NH-SO₂-ナフタレン-NR³R⁴、フェニル、シクロアルキル及び-低級アルキレン-O-R⁵、
R⁵：H又は低級アルキル、
R³及びR⁴：同一又は互いに異なって、H又は低級アルキル、ここで、R³及びR⁴は一体となって、これらが結合する窒素原子と共に単環式含窒素飽和ヘテロ環基を形成してもよい、
Y：結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、-(低級アルキレン)-O-又は-(低級アルキレン)-O-(低級アルキレン)-、
X：結合、-O-、-N(R⁶)-又は-S-、
R⁶：H又は低級アルキル、
B環：単環式ヘテロアリール、ここで、当該単環式ヘテロアリールは、低級アルキル、-OH、及びハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよい、及び、
R⁷：H又は低級アルキル。以下同様。）
また、本発明は以下の態様をも包含する。
〔１〕消化管潰瘍治療又は予防薬製造のための、非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤の使用。
〔２〕非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤の有効量を患者に投与することを含む消化管潰瘍の治療又は予防方法。
〔３〕非ステロイド性抗炎症薬の投与を受けている患者に投与される、非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤を有効成分とする消化管潰瘍治療又は予防薬。
〔４〕非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤と、非ステロイド性抗炎症薬とを含有する合剤。
〔５〕非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤を有効成分とする製剤、及び、非ステロイド性抗炎症薬を有効成分とする製剤からなる組み合わせ物であって、当該製剤が同時もしくは別々に投与されるものである消化管潰瘍治療又は予防用組み合わせ物。

本発明の医薬組成物は、胃酸、ペプシン、ストレス、ヘリコバクターピロリ菌またはNSAID等の攻撃によって消化管に生じる潰瘍の治療又は予防薬として有用である。本発明の医薬組成物は、プロトンポンプ阻害剤などの胃酸の分泌を抑制する胃・十二指腸潰瘍治療剤では有効性を示さない小腸における潰瘍にも有効である点で、プロトンポンプ阻害剤等の従来の潰瘍治療剤よりも利点がある。

以下、本発明について詳述する。
「消化管潰瘍」とは、消化管の粘膜層において上皮組織の部分的欠損が深部に及んでいる潰瘍を指す。特に、胃酸、ペプシン、ストレス、ヘリコバクターピロリ菌またはNSAID等の攻撃によって消化管に生じる潰瘍を意味する。「消化管潰瘍」は、炎症性腸疾患等の自己免疫疾患において消化管に生じる潰瘍とは全く異なるものである。「上部消化管潰瘍」とは、食道、胃及び十二指腸に発生する前記消化管潰瘍を、「下部消化管潰瘍」とは、小腸及び大腸に発症する前記消化管潰瘍を意味する。本発明の消化管潰瘍治療又は予防薬とは、上記「消化管潰瘍」の治療又は予防薬であり、特に好ましくは、従来の胃酸分泌抑制剤では治療効果が期待できない小腸における潰瘍治療薬である。
「非プリン系」とは、分子内にプリン骨格を持たないことを意味する。本明細書においてプリン骨格とは、５員環と６員環が縮合した２環系の不飽和炭化水素環であって窒素原子を４つ含む環骨格を意味する。プリン骨格にはプリンヌクレオシドの基本構造である「プリン」、すなわち、「ピリジン環とイミダゾール環が縮合した環骨格」、に加えて、窒素原子の位置が異なるアナログ、例えばピラゾロピリミジン等も含まれる。したがって、「非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤」とは、上記プリン骨格を分子内に含まないキサンチンオキシダーゼ阻害剤であり、アロプリノール又はオキシプリノール等のプリン骨格を有するキサンチンオキシダーゼ阻害剤（プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤）以外のキサンチンオキシダーゼ阻害剤を意味する。非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、プリン様構造を持たないことから、プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤とは酵素阻害の様式も異なる上、構造に由来する副作用も弱いという共通の特徴がある。非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤としては、例えば、前記式（Ｉ）に記載の化合物、及び前記特許文献１〜９記載の化合物の他、ベンゾオキサゾール誘導体（WO03/042185）、トリアゾール誘導体（WO03/064410）及びテトラゾール誘導体（WO2004/009563）記載の化合物が挙げられるが、プリン骨格を持たず、プリン生合成の阻害作用を実質上持たなければ、この限りではない。
本発明の消化管潰瘍治療又は予防薬が、NSAID（非ステロイド性抗炎症薬）の副作用を軽減するため、NSAIDとの合剤、あるいは組み合わせ物として使用される場合、当該NSAIDとしては、サリチル酸系（アスピリン、サリチル酸）、アントラニル酸系（メフェナム酸）、フェニル酢酸系（ジクロフェナク、フェンブフェン）、インドール酢酸系（インドメタシン、スリンダク）、イソキサゾール酢酸系（モフェゾラク）、ピラノ酢酸系（エトドラク）、ナフタレン系（ナブメトン）、プロピオン酢酸系（イブプロフェン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、ザルトプロフェン）、オキシカム系（ピロキシカム、メロキシカム、ロルノキシカム）、及び塩基性抗炎症薬（塩酸チアラミド、エモルファゾン）等が挙げられる。その他、今日の治療薬、2005、p86-115、南江堂又はDrugs 49(1):51-70.1995, Drugs 52(Suppl.5):13-23.1996記載のNSAIDが挙げられる。しかし、投薬により潰瘍を誘発する恐れのあるNSAIDであればこの限りではない。

本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１〜６（以後、C_1-6と略す）の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「低級アルキル」はC_1-6アルキルであり、好ましくは、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル基等の直鎖状のアルキル、及びイソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、ネオペンチル基等の分枝状のアルキルである。C_1-4アルキルがより好ましく、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル及びtert-ブチル基が特に好ましい。「低級アルキレン」はC_1-6アルキレンであり、好ましくはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基等の直鎖状のアルキレン、及びプロピレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン基等の分枝状のアルキレンである。C_1-4アルキレンがより好ましい。
Aにおける、炭素数１〜８の鎖状若しくは分枝状アルキルとして好ましくは、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、イソペンチル、ネオペンチル基である。
「アルケニル」とは、「アルキル」の任意の位置に１個以上の二重結合を有する基であり、好ましくはC_2-8アルケニルであり、より好ましくは分枝が3以下のC_2-8アルケニルであり、更に好ましくは二重結合を1個有するC_3-6アルケニルである。
「低級アルケニレン」とはC_2-6のアルキレンの任意の位置に１個以上の二重結合を有する基であり、好ましくは、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、1,3-ブタジエニレン基であり、より好ましくはC_3-4のアルケニレンである。
Aにおける、炭素数２〜８の鎖状若しくは分枝状アルケニルとして好ましくは、プロペニル、ブテニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、1,3-ブタジエニル、イソプレニル、3,3-ジメチルプロペン-2-イル基である。
「ハロゲン」は、F、Cl、Br及びIを示す。好ましくはF及びClである。「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換されたC_1-6アルキルを意味し、好ましくは１個以上のFで置換されたC_1-6アルキルであり、より好ましくは、トリフルオロメチル基である。

「シクロアルキル」とは、C_3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。好ましくはC_3-8シクロアルキルであり、より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びアダマンチル基、特に好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル基である。
「アリール」とは、C_6-14の単環乃至三環式芳香族炭化水素環基であり、好ましくはフェニル及びナフチル基、特に好ましくはフェニル基である。「縮合していてもよいアリール」は、前記「アリール」に加え、１又は２つのO原子を含む５〜７員飽和の単環式へテロ環が縮合したフェニル基、及びC_3-8の飽和炭化水素環が縮合したフェニル基の総称である。「縮合していてもよいアリール」として好ましくは、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキセピン環、シクロヘキサン及びシクロペンタンから選択される１つの環と縮合したフェニル、或いは、縮合されていないフェニル基であり、より好ましくは、縮合されていないフェニル基である。
「ヘテロアリール」とは、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１〜３個含有する５〜６員単環式芳香環基（単環式ヘテロアリール）、並びに単環式ヘテロアリール同士又はベンゼン環と単環式ヘテロアリールが縮環した二環又は三環式ヘテロアリールの総称である。単環式ヘテロアリールとして好ましくは、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリル基、より好ましくは、チエニル、フリル、ピリジル、ピロール-3-イル、ピラゾール-4-イル基が挙げられる。二環式ヘテロアリールとして好ましくは、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キナゾリル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル及びフタラジニル基、より好ましくは、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インダゾリル及びインドリル基が挙げられる。三環式ヘテロアリールとして好ましくはカルバゾリル、ジベンゾ[b,d]フラニル及びジベンゾ[b,d]チエニル基が挙げられる。

前記「ヘテロアリール」において、環原子であるSが酸化されてオキシドやジオキシド、又はNが酸化されてオキシドを形成してもよい。
B環における単環式ヘテロアリールとして好ましくは、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル及びイソオキサゾリル基、より好ましくは、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、及びイソオキサゾリル基が挙げられる。なお、上記の「B環における単環式ヘテロアリール」は、便宜上一価基の命名法で記載しているが、当該環基はベンゼン環及びカルボキシル基と結合する二価基である。
「含酸素飽和ヘテロ環基」としては、１又は２つのO原子を含む５〜７員飽和の単環式へテロ環基であり、好ましくは、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニル基である。
「含窒素飽和へテロ環基」としては、１つのＮ原子を含み、更にＮ、Ｓ及びＯからなるヘテロ原子を１つ含んでいてもよい５〜８員飽和若しくは一部不飽和の単環へテロ環基（単環式含窒素飽和へテロ環基）、或いは、当該単環式含窒素飽和へテロ環基とベンゼン環が縮合した環基を示す。好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゾカニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル及びジヒドロベンゾオキサジニル基である。特に好ましくは、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル及びモルホリニル基である。
前記「含窒素飽和へテロ環基」において、環原子であるSが酸化されてオキシドやジオキシド、又はNが酸化されてオキシドを形成してもよい。また、任意の炭素原子がオキソ基で置換されていてもよい。

本発明医薬の有効成分である一般式（Ｉ）に示される化合物における好ましい態様を以下に示す。
１）B環に結合するベンゼン環及び-COOR⁷が、隣接位以外でB環と結合する化合物。
２）B環に結合するベンゼン環及び-COOR⁷の相対配置が1,3-位となる化合物。
３）より好ましくは、B環が、下記式で示される二価基である前記２）記載の化合物。

（式中の記号は以下の意味を有する。
W：CH又はN、
Z：O、S又はNR^d、
R^a〜R^c：H、低級アルキル、又はハロゲン、及び、
R^d：H又は低級アルキル。以下同様。）
４）より好ましくは、Bが、ピリジン、チオフェン、チアゾール及びピラゾール環から選択される環基である前記３）記載の化合物。
５）より好ましくは、Xが-O-であってAがG1群に示される基で置換されていてもよい炭素数１〜８の鎖状若しくは分枝状アルキルである前記４）記載の化合物、Xが結合であってAがG1群に示される基で置換されていてもよい単環式含窒素飽和へテロ環基である前記４）記載の化合物、又は、Xが結合であってAがG2群に示される基で置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである前記４）記載の化合物。
６）より好ましくは、Xが-O-であってAが低級アルキルである前記４）記載の化合物、Xが結合であってAが単環式含窒素飽和へテロ環基である前記４）記載の化合物、又は、Xが結合であってAがG2群に示される基で置換されていてもよいフェニルである前記４）記載の化合物。
７）別の好ましい態様としては、R¹がHであり、R²がCNであり、R⁷がHであり、R^a〜R^cがH又はメチルであり、Xが-O-又は結合であり、Aが（-O-低級アルキル）で置換されたフェニル、フェニル又は低級アルキルである前記４）記載の化合物。
８）特に好ましくは、2-(2-シアノビフェニル-4-イル)イソニコチン酸、5-(2-シアノビフェニル-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸、2-(2-シアノビフェニル-4-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸、2-(2-シアノ-4'-メトキシビフェニル-4-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸、1-(2-シアノビフェニル-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、1-(2-シアノ-4'-メトキシビフェニル-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、2-(2-シアノビフェニル-4-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸、2-(3-シアノ-4-イソブチルオキシフェニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸、及び1-(3-シアノ-4-ネオペンチルオキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸からなる群より選択される化合物。
ここに、単環式含窒素飽和へテロ環基としては、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、アゾカニル又はモルホリニル基が好ましい。G2群に示される基としては、ハロゲン、-CN、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-O-R⁵、-O-ハロゲノ低級アルキル、-S-R⁵、-NR³R⁴、-CO₂-R⁵、及び-低級アルキレン-O-R⁵が好ましい。R^aからR^cに示される置換基において、好ましくはH及びメチルである。
Xとしては、結合又は-O-が好ましい。Aとしては、低級アルキル、単環式含窒素飽和へテロ環基及びフェニル基が好ましい。R²として好ましくは、-CN及び-NO₂であり、より好ましくは-CNである。R⁷として好ましくはHである。

また、本発明医薬の有効成分である化合物には、置換基の種類によって互変異性体及び光学異性体などが存在する場合があるが、本発明はこれら異性体の混合物や単離されたものを包含する。
更に、本発明医薬の有効成分である化合物には、「製薬学的に許容されるプロドラッグ」も含まれる。「製薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、生体内において代謝されてCO₂H、NH₂、OH等の基へ変換されることにより、本発明医薬の有効成分である化合物を生成せしめる化合物である。プロドラッグを形成する基としては、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第７巻分子設計163-198に記載の基が挙げられる。

本発明医薬の有効成分である化合物の塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が挙げられる。また、置換基の種類によっては、塩基との塩を形成する場合もあり、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム等の金属を含む無機塩基、或いはメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、本発明医薬の有効成分である化合物及びその塩には、各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質が包含される。

（製造法）
以下、本発明医薬の有効成分である化合物につき、代表的な製造法を説明する。公知の非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤のうち、前記特許文献１〜９に示される化合物は、当該公報記載の合成法を参照して製造することができる。また、ベンゾオキサゾール誘導体（WO03/042185）、トリアゾール誘導体（WO03/064410）、及びテトラゾール誘導体（WO2004/009563）は、各々当該公報記載の合成法を参照して製造することができる。
一方、本発明医薬の有効成分として使用される一般式（Ｉ）に示される化合物は、その基本骨格或いは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、又は当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン(T. W. Greene)及びウッツ(P. G. M. Wuts)著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、或いは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、一般式（Ｉ）に示される化合物或いはその塩のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、或いは一般式（Ｉ）に示される化合物に直接反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、アシル化等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。

第１製法

（式中、Q¹は-B(OH)₂又は-B(OR¹¹)OR¹²を、L¹は脱離基を示す。ここで、R¹¹及びR¹²は同一又は互いに異なって低級アルキル、又はR¹¹及びR¹²が一体となって低級アルキレンを示す。以下同様。）
本製法は、化合物（１）と化合物（２）とのカップリング反応により、本発明化合物（Ｉ）を製造する方法である。
L¹で示される脱離基としてはハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが挙げられる。本製法は化合物（１）と（２）を等量、或いは一方を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温〜加熱還流下で、通常0.1時間〜5日間反応させることによって行なわれる。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。また、本反応の加熱にはマイクロ波の照射を利用することが好ましい場合がある。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、1,2-ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、N-メチルピロリドン(NMP)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、水またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の無機塩基が好ましい。また、フッ化カリウム、フッ化セシウム等の塩基も用いることができるが、この場合、非プロトン性溶媒中で反応を行うことが好ましい。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム-1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が好ましい。

第２製法

（式中、A¹は、前記式（Ｉ）中のAで示される基のうち、アリール又はヘテロアリールであるものを示す。Q²は前記Q¹と、L²はL¹と同様の基を示す。以下同様。）
本製法は、前記式（Ｉ）において、Ａがアリール又はヘテロアリールである本発明化合物（Ｉa）を、化合物（３）と化合物（４）とのカップリング反応により製造する方法である。第１製法の反応試薬及び反応条件が本製法にも適用できる。

第３製法

（式中、X¹は-O-、-N(R⁶)-又は-S-を、L³は脱離基又はOHを示す。以下同様。）
本製法は、前記式（Ｉ）において、Xが-O-、-N(R⁶)-又は-S-である本発明化合物（Ｉb）を、一般式（５）で示される化合物のアルキル化反応により製造する方法である。
L³で示される脱離基としてはハロゲン、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが挙げられる。
L³が脱離基の場合、本製法は化合物（５）とアルキル化剤（６）を等量或いはアルキル化剤（６）を過剰に用い、反応に不活性な溶媒中、室温〜加熱還流下に、通常0.1時間〜5日間反応させることによって行なわれる。ここに、溶媒としては特に限定はされないが、例えば前記のような、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、NMP、DMSO、又はそれらの混合溶媒などが挙げられる。本反応は、塩基又は相間移動触媒の存在下で行うことが好ましい場合がある。この場合の塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。また、相間移動触媒としては塩化テトラ-n-ブチルアンモニウム、臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム、18-クラウン-6 等が挙げられる。
また、L³がOHかつX¹がOの場合、アルキル化は化合物（５）とアルキル化剤（６）を等量或いはアルキル化剤（６）を過剰に用い、アゾジカルボン酸エチルや1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジンなどのアゾジカルボン酸誘導体とトリフェニルホスフィンやトリブチルホスフィンなどのリン化合物で処理することにより行われる。具体的な反応条件及び反応試薬は、「Organic Reactions 42, 335-656, (1992)」及び「有機合成化学協会誌 53, 631-641 (1997)」に詳細に記載されており、その方法に従って、或いは準じて行うことができる。

第４製法

（式中、A²は、前記式（Ｉ）中のAで示される基のうち、含窒素飽和ヘテロ環基又は1以上の窒素原子を含むヘテロアリールであって、当該窒素原子においてベンゼン環と結合する環基を示す。以下同様。）
本製法は、化合物（７）と化合物（８）をイプソ置換反応に付し、本発明化合物（Ｉc）を製造する方法である。前記第３製法に記載したL¹が脱離基の場合のアルキル化と同様の条件が本製法に適用できる。
式（７）で示される化合物の代わりにA−N(R⁶)H（A及びR⁶は前記と同様）で示される化合物を用いて同様の反応を行うことにより、式（Ｉ）中のXが-N(R⁶)-である化合物を製造できる。

なお、上記第１乃至第４製法記載の反応において、CO₂H基を有する化合物を用いる場合、当該基を予め保護基で保護しておき、目的の反応後に当該保護基を除去することが好ましい。このような保護基の選択、並びに保護及び除去の条件としては、前出の「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」記載の方法を参考にすることができる。

その他の製法
種々の官能基を有する本発明化合物は、当業者に自明の方法又は公知の製造法、或いはその変法を適用することによっても製造することができる。例えば、前記製法により得られた本発明化合物を更に置換基修飾反応に付すことにより、所望の本発明化合物を製造することができる。代表的な反応を以下に示す。
（１）アミド化及びエステル化
本発明化合物（Ｉ）中、アミド基を有する化合物又はエステル基を有する化合物は、水酸基又はアミノ基を有する化合物を原料として、カルボン酸又はそれらの反応性誘導体と反応させることにより製造できる。反応は、例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」22巻（1992年）（丸善）等に記載の方法を参考に実施できる。
（２）酸化
本発明化合物（Ｉ）中、スルホニル基またはスルフェニル基を有する化合物は、スルフィド基を有する化合物の酸化反応により製造できる。例えば日本化学会編「実験化学講座(第４版)」23巻（1991年）（丸善）等に記載の方法で行なうことができる。
（３）アルキル化
本発明化合物（Ｉ）中、低級アルコキシ基または低級アルキルアミノ基を有する化合物は、水酸基若しくはアミノ基を有する化合物をアルキル化反応に付すことにより製造できる。反応は第３製法と同様の条件で行えばよい。

原料化合物の製法

（式中、HalはBr又はClを示す。以下同様。）
前記第１製法における式（１）で示される原料化合物中、XがX¹である化合物（1ａ）、及びXが結合であってAがA²である化合物（1ａ）、及びXが結合であってAがA¹である化合物（1ｃ）は、上記の反応経路により製造することができる。
上記反応経路中、アルキル化反応は前記第３製法と同様の条件が適用できる。また、イプソ置換反応は、前記第３製法に記載したL³が脱離基の場合のアルキル化と同様の条件で反応を行えばよい。カップリング反応は前記第１製法と同様の条件が適用できる。ホウ素化は、「Chem. Rev. 95, 2547-2483(1995)」、「J. Org. Chem. 67, 5394-5397 (2002)」、「J. Org. Chem. 65, 164-168 (2000)」又は「J. Org. Chem. 60, 7508-7510 (1995)」に記載の方法に従って行うことができる。
化合物（1ａ）、（1ａ）及び及び（1ｃ）を加水分解することにより、R¹¹及びR¹²がいずれも水素原子である化合物を製造することができる。反応は、「Chem. Rev. 95, 2547-2483 (1995)」又は「J. Org. Chem. 67, 5394-5397 (2002)」に記載方法に従って行うことができる。

（式中、L⁴はメタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基を示す。）
原料化合物（４ａ）は、上記の反応経路により製造することができる。
上記反応経路中、ホウ素化は及び加水分解は前記原料合成法と同様であり、カップリング反応は、前記第１製法に記載した条件で反応を行えばよい。スルホニルエステル化は、常法を用いて実施することができる。上記反応経路において、化合物のフェノール性水酸基及びカルボキシル基は、保護基で保護しておくことが好ましい。このような保護基及び保護、脱保護の条件としては、前出の「Protective Groups in Organic Synthesis（第3版、1999年）」記載の方法を参考にすることができる。
化合物（１４）の水酸基をハロゲンに置き換えた化合物を用いて同様の反応を行うことにより、化合物（１７）の水酸基をハロゲンに置き換えた化合物を製造することができる。

このようにして製造された化合物は、遊離のまま、又は常法による造塩処理を施し、その塩として単離・精製される。単離・精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。例えば光学異性体は、ラセミ化合物を光学活性な有機酸（酒石酸等）とのジアステレオマー塩に導いた後に分別結晶化する方法、或いはキラル充填材を用いたカラムクロマトグラフィー等の手法により、各々分離精製することができる。また、光学活性化合物は適切な光学活性化合物を原料として用いることにより製造することもできる。尚、ジアステレオマーの混合物についても、分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離することができる。

本発明における非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤を有効成分として含有する医薬組成物は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、或いは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤或いは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人１日当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kg、より好ましくは、0.01 mg/kg乃至30 mg/kgであり、これを１回で、或いは２〜４回に分けて投与する。また、症状によって静脈内投与される場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kg、より好ましくは、0.001 mg/kg乃至1 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は、通常、成人１回当たり0.0001 mg/kg乃至1 mg/kgの範囲で１日に１回乃至複数回投与される。製剤中の有効成分の含有量としては、0.0001-80%、より好ましくは0.001-50%である。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。

吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば、ラクトースや澱粉のような賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、若しくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。或いは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
坐剤の製造に際しては、低融点のワックス、例えば脂肪酸グリセリドの混合物またはココアバターを融解し、活性成分を加え、撹拌によって一様に分散する。その後、適切な型に注入して冷却し固化させる。液状の製剤は、溶液、懸濁液、保持浣腸及びエマルジョン、例えば水またはプロピレングリコール水溶液を包含する。
本発明の医薬組成物が、消化管潰瘍治療又は予防薬と非ステロイド性抗炎症薬の合剤或いは組み合わせ物である場合、各々の配合量は各々単剤として処方した場合の臨床有効量において、患者個々の症状に応じて適宜決定される。
本発明の消化管潰瘍治療又は予防薬は、治療上有効な他の胃酸分泌阻害剤、例えば、プロトンポンプ阻害剤又はH₂ブロッカーと適宜組み合わせて併用しても良い。これらと併用する場合は、同時に投与するための配合剤として、あるいは独立して投与するために組み合わされた別個の製剤として使用してもよい。

（製造例）
以下、製造例に、本発明医薬の有効成分である式（Ｉ）で示される化合物の製造方法を具体的に説明する。なお、原料化合物の製造方法を製造参考例として示す。
また、製造参考例、製造例及び後記表中以下の略号を用いる。
Ex：製造例番号、REx：製造参考例番号、Dat：物理化学的データ（F：FAB-MS(M+H)⁺、FN：FAB-MS(M-H)^-、ES：ESI-MS(M+H)⁺、ESN：ESI-MS(M-H)^-、EI：EI-MS(M)⁺、AP：API-ES-MS(M+H)⁺、APN：API-ES-MS(M-H)^-、[上記の質量分析測定値の後に(Na)と記載した化合物は、Na塩もしくはNa付加物として観測されたものを、また、(G-2W) と記載したものは、グリセリン付加物二脱水物として観測されたものであることを示す]、NMR：DMSO-d₆中の¹H NMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)、NMRC：CDCl₃中の¹H NMRにおける特徴的なピークのδ(ppm)）、Anal：元素分析、Calc. ：計算値、Found：実測値、H：後記の条件にて測定したHPLCでの保持時間（分）、[HPLC条件；カラム：Wakosil-II 5C18AR 5μm 2.0x30 mm、検出波長：254 nm、測定温度：35.0℃、溶媒：5 mM トリフルオロ酢酸水溶液/MeOH=9/1で開始、4分間で比率を0/10まで変更、以後0/10で0.5分溶出、流速1.2 ml/min_]）、Str：構造式、Syn：製造法（数字は製造方法を参照した製造例番号を示す）、Sal：塩（記載のない化合物はフリー体を示す。なお、0.3HClと記載した化合物は、１塩酸塩とフリー体の混合物[モル比が0.3：0.7]であることを意味する。）、Me：メチル、Et：エチル、nPr：n-プロピル、iPr：イソプロピル、cPr：シクロプロピル、nBu：n-ブチル、iBu：イソブチル、tBu：tert-ブチル、cBu：シクロブチル、nPen：n-ペンチル、iPen：イソペンチル、cPen：シクロペンチル、nHex：n-ヘキシル、cHex：シクロヘキシル、cHep：シクロヘプチル、cOct：シクロオクチル、Bn：ベンジル、Ph：フェニル、2Py：2-ピリジル、3Py：3-ピリジル、4Py：4-ピリジル、2Thie：2-チエニル、3Thie：3-チエニル、2Fur：2-フリル、3Fur：3-フリル、1Naph：1-ナフチル、2Naph：2-ナフチル、Ac：アセチル及びTf：トリフルオロメタンスルホニル。なお、置換基を有するフェニル基は、表中、「置換位置を表す数字−置換基の略記−Ph」の形式で記載した。また、置換基の略記の前に示した「di」は、当該置換基を2個有することを示す。例えば、4-MeO-3,5-diMe-Ph-は、4-メトキシ-3,5-ジメチルフェニル基を示す。
後記表中の製造法に関するカラム「Syn」において、造塩工程、すなわち塩形態が異なるが同種の反応により製造した化合物については同一の製造例番号を付した。フリー体と塩の間の相互変換は当業者の技術常識である。

製造参考例１
5-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル、臭化イソブチル及び炭酸カリウムを臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム存在下、DMF中で80℃で加熱して5-ブロモ-2-イソブトキシベンゾニトリルを得た。F: 254, 256

製造参考例２
2,2-ジメチル-1-プロパノールと水素化ナトリウムをDMF中、０℃で攪拌後、5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリルを加え、室温で反応させることで、5-ブロモ-2-(2,2-ジメチルプロポキシ)ベンゾニトリルを得た。NMRC: 3.67 (2H, s), 6.83 (1H, d), 7.64 (1H, d)

製造参考例３
5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリルとピペリジンを炭酸セシウム存在下DMSO中で80℃で加熱して5-ブロモ-2-ピペリジン-1-イルベンゾニトリルを得た。F: 265

製造参考例４
5-ブロモ-2-イソブトキシベンゾニトリルとホウ酸トリイソプロピルをTHFとトルエンの混合溶媒に溶解し、−60℃以下で溶液にn-ブチルリチウム-ヘキサン溶液を滴下した。−20℃に昇温後1M塩酸を加え、室温で撹拌することで(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)ホウ酸を得た。F: 220

製造参考例５
[4-(ベンジルオキシ)-3-シアノフェニル]ホウ酸及び2-クロロイソニコチン酸メチルをトルエンと 2 M 炭酸ナトリウム水溶液の混合液に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム存在下、この溶液をアルゴン雰囲気下、100℃ で加熱撹拌することにより、2-[4-(ベンジルオキシ)-3-シアノフェニル]イソニコチン酸メチルを得た。F: 345

製造参考例６
2-[4-(ベンジルオキシ)-3-シアノフェニル]イソニコチン酸メチルとペンタメチルベンゼンを、トリフルオロ酢酸中、加熱還流することにより、2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)イソニコチン酸メチルを得た。F：255

製造参考例７
3-フルオロイソニコチン酸メチルを3-クロロ過安息香酸にて酸化した後、塩化ホスホリル存在下加熱した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて分離し、2-クロロ-5-フルオロイソニコチン酸メチル（EI: 189）及び2-クロロ-3-フルオロイソニコチン酸メチル（EI: 189）を得た。

製造参考例８
2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)イソニコチン酸メチルとN-クロロコハク酸イミドをアセトニトリル中、室温で撹拌することにより、 2-(3-クロロ-5-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)イソニコチン酸メチルを得た。ES: 289

製造参考例９
2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)イソニコチン酸メチルとN-ブロモコハク酸イミドをアセトニトリル中、室温で撹拌することにより、 2-(3-ブロモ-5-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)イソニコチン酸メチルを得た。FN: 333

製造参考例１０
2,3-ジフルオロベンゾニトリルと2-(メチルスルフォニル)エタノールのDMF溶液に水素化ナトリウムを加え、室温で撹拌することにより、3-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾニトリルを得た。FN: 136
3-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾニトリルとN-ブロモコハク酸イミドをアセトニトリル中、室温で撹拌することにより、5-ブロモ-3-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾニトリルを得た。EI: 215, 217

製造参考例１１
(3-シアノ-4-ベンジルオキシ-5-フルオロフェニル)ホウ酸と2-クロロイソニコチン酸メチルをトルエンと 2 M 炭酸ナトリウム水溶液の混合溶液に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム存在下、3 時間加熱還流し、2-(3-シアノ-4-ベンジルオキシ-5-フルオロフェニル)イソニコチン酸メチルを得た。F: 363
2-(3-シアノ-4-ベンジルオキシ-5-フルオロフェニル)イソニコチン酸メチルをメタノール-THF (1:1)中、パラジウム−炭素存在下、常圧の水素雰囲気下室温にて撹拌し、2-(3-シアノ-5-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル) イソニコチン酸メチルを得た。FN: 271

製造参考例１２
(3-シアノ-4-フルオロフェニル)ホウ酸と2-クロロイソニコチン酸メチルの1,2-ジメトキシエタン溶液に、フッ化セシウムおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加え、混合物をアルゴン雰囲気下加熱還流することにより、2-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)イソニコチン酸メチルを得た。F: 257

製造参考例１３
(4-ベンジルオキシ-3-シアノフェニル)ホウ酸と4,5-ジブロモ-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸メチルを、トルエンと 1 M 炭酸ナトリウム水溶液の混合溶液に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム存在下、110℃ で 2.5 日間加熱し、4-ブロモ-5-(4-ベンジルオキシ-3-シアノフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。4-ブロモ-5-(4-ベンジルオキシ-3-シアノフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸メチルとトリエチルアミンを1,4-ジオキサン中、パラジウム−炭素存在下、常圧の水素雰囲気下室温にて撹拌し、5-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。FN: 276

製造参考例１４
4-(ベンジルオキシ)イソフタロニトリルとチオアセトアミドのDMF溶液に 4M HCl - 1,4-ジオキサン溶液を加え、60℃ にて撹拌することにより、4-(ベンジルオキシ)-3-シアノベンゼンカルボチオアミドを得た。AP: 291(Na)

製造参考例１５
4-(ベンジルオキシ)-3-シアノベンゼンカルボチオアミドと2-クロロアセト酢酸エチルをエタノール中、75℃ にて撹拌することにより、2-[4-(ベンジルオキシ)-3-シアノフェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチルを得た。AP: 401(Na)

製造参考例１６
4-(ベンジルオキシ)-3-シアノベンゼンカルボチオアミドと2-クロロ-3-オキソプロピオン酸メチルをモレキュラーシーブス4A存在下、1-ブタノール中で加熱還流することにより、2-[4-(ベンジルオキシ)-3-シアノフェニル]- 1,3-チアゾール-5-カルボン酸メチルを得た。AP: 373(Na)

製造参考例１７
2-[4-(ベンジルオキシ)-3-シアノフェニル]-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチルをTHFとエタノールの混合溶液に懸濁し、パラジウム-炭素を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で攪拌することにより、2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸エチルを得た。APN: 287

製造参考例１８
2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)イソニコチン酸メチルとトリフルオロメタンスルホン酸無水物をジイソプロピルエチルアミン存在下、ジクロロメタン中、０℃で反応させることで、2-(3-シアノ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)イソニコチン酸メチルを得た。F: 387

製造参考例１９
5-ブロモ-2-ヨードベンゾニトリル、3-ピリジルホウ酸を 2M炭酸ナトリウム水溶液とトルエンの混合溶液に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを加え、混合物をアルゴン雰囲気下100℃で3日間加熱撹拌することにより、5-ブロモ-2-ピリジン-3-イルベンゾニトリルを得た。EI: 258, 260

製造参考例２０
2-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）イソニコチン酸メチルとアジ化ナトリウムをDMFの溶液に溶解し、50℃ で4時間撹拌することにより、2-（4-アジド-3-シアノフェニル）イソニコチン酸メチルを得た。NMRC:7.38(1H, d), 7.84(1H, dd), 8.46(1H, d)

製造参考例２１
5-ホルミル-2-メトキシベンゾニトリル、酢酸ナトリウム及びヒドロキシアミンをエタノールに溶解し、80℃ で6時間撹拌することにより、5-[(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-メトキシベンゾニトリルを得た。APN: 175

製造参考例２２
5-[(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-メトキシベンゾニトリル、4M 塩酸、オキソン（登録商標）をDMFの溶液に溶解し、室温で12時間攪拌することにより、3−シアノ-N-ヒドロキシー4-メトキシベンゼンカルボキシイミドイルクロライドを得た。NMRC: 7.01 (1H, d), 8.03 (1H, dd), 8.07 (1H, d)

製造参考例２３
3-シアノ-N-ヒドロキシ-4-メトキシベンゼンカルボキシイミドイルクロライド、プロピオル酸エチル、トリエチルアミンをTHFの溶液に溶解し、40℃ で攪拌することにより、3-（3-シアノ-4-メトキシフェニル）-5-イソオキサゾールカルボン酸エチルを得た。AP: 295

製造参考例２４
3-（3-シアノ-4-メトキシフェニル）-5-イソオキサゾールカルボン酸エチルとトリブロモボランをジクロロメタンの溶液に溶解し、氷冷下2時間攪拌した。さらに、混合物を40℃ で30分攪拌することにより、3-（3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル）-5-イソオキサゾールカルボン酸エチルを得た。APN: 257

製造参考例２５
2-（4-アジド-3-シアノフェニル）イソニコチン酸メチルのメタノール溶液にパラジウム-炭素を加え、混合物を水素ガス存在下、室温で5時間攪拌し、2-（4-アミノ-3-シアノフェニル）イソニコチン酸メチルを得た。AP: 254

製造参考例２６
5-(4-ベンジルオキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルとペンタメチルベンゼンを用いて製造参考例６の方法に従い5-(4-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。FN: 233
5-(4-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルのTHF溶液に水素化ナトリウムと無水酢酸を加え、室温で撹拌することにより、 5-[4-(アセチルオキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。ES: 277
5-[4-(アセチルオキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボン酸メチルのクロロベンゼン溶液に塩化アルミニウムを加え、120℃で撹拌することにより、5-(3-アセチル-4-ヒドロキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。F: 277

製造参考例２７〜６５
製造参考例１の方法と同様にして製造参考例２７〜３１の化合物を、製造参考例２の方法と同様にして製造参考例３２〜３６の化合物を、製造参考例３の方法と同様にして製造参考例３７の化合物を、製造参考例４の方法と同様にして製造参考例３８〜５０の化合物を、製造参考例５の方法と同様にして製造参考例５１の化合物を、製造参考例６の方法と同様にして製造参考例５２の化合物を、製造参考例１１の方法と同様にして製造参考例５３の化合物を、製造参考例１２の方法と同様にして製造参考例５４の化合物を、製造参考例１５の方法と同様にして製造参考例５５の化合物を、製造参考例１７の方法と同様にして製造参考例５６〜５７の化合物を、製造参考例１８の方法と同様にして製造参考例５８〜６５の化合物を、各々対応する原料を使用して製造した。なお、製造参考例６２及び６４の原料としてそれぞれ特許文献７及び８に記載されているフェノール化合物を用いた。製造参考例２７〜６５の化合物の構造及び物理化学的データを後記表１〜２に示す。

製造参考例６６
5−(シアノメチル)−2−メトキシベンゾニトリルのエタノール溶液に、20％ナトリウムエトキシド、亜硝酸イソアミルを加え溶解した。その溶液にイソプロピルアルコールを加えた後、生じた沈殿を濾取した。得られた固体と4−メチルベンゼンスルホニルクロライドをエタノールに溶解し、溶液を5時間還流することで5−[シアノ({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}イミノ)メチル]−２−メトキシベンゾニトリルを得た。AP: 378
製造参考例６７
5−[シアノ({[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}イミノ)メチル]−２−メトキシベンゾニトリルのエタノール溶液に、スルファニル酢酸エチル、トリエチルアミンを溶解し、氷冷下５時間攪拌することで4-アミノ-3-(3-シアノ-4-メトキシフェニル)イソチアゾール-5-カルボン酸エチルを得た。AP: 378
製造参考例６８
4-アミノ-3-(3-シアノ-4-メトキシフェニル)イソチアゾール-5-カルボン酸エチルのテトラヒドロフラン溶液に３−メチルブチルナイトレートを溶解し、５時間加熱還流することで3-(3-シアノ-4-メトキシフェニル)イソチアゾール-5-カルボン酸エチルを得た。AP: 311
製造参考例６９
3-(3-シアノ-4-メトキシフェニル)イソチアゾール−5−カルボン酸エチルのジクロロメタン溶液に氷冷下、三臭化ホウ素を加え、1時間攪拌した後、４０度で３時間攪拌することで3-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)イソチアゾール-5-カルボン酸エチルを得た。AP: 297

製造例１
（１）(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)ホウ酸 1.46 g と2-クロロイソニコチン酸メチル 1.86 g をトルエン 50 ml と 2 M 炭酸ナトリウム水溶液 30 ml の混合液に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 0.49 g 存在下、この溶液を100 ℃ で 1 時間加熱した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム=70：15：15）で精製することにより、2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)イソニコチン酸メチル1.98 g を得た。
（２）この化合物1.98 g をメタノール 30 ml とTHF 70 ml の混合液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 9 ml 加え、50℃ にて 1 時間加熱した。
放冷後 1 M 塩酸で中和した後、クロロホルムで抽出し、食塩水で洗浄した。溶液を乾燥後、減圧濃縮を行い、得られた残渣をエタノールと水の混合溶媒から再結晶を行うことにより、2-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)イソニコチン酸1.66 g を得た。

製造例２
（１）2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)イソニコチン酸メチル 82 mg とヨウ化イソプロピル 66 mg をDMF 5 ml に溶解し、炭酸カリウム 72 mg、臭化テトラ-n-ブチルアンモニウム 10 mg 存在下、この溶液を80℃で3時間加熱した。反応液を冷却した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた残渣を混合溶媒(ヘキサン：酢酸エチル=10：1)で洗浄することにより、2-(3-シアノ-4-イソプロポキシフェニル)イソニコチン酸メチル91 mg を得た。
（２）この化合物 86 mg をメタノール 3 ml とTHF 3 ml の混合液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 0.35 ml 加え、60℃ にて 1 時間加熱した。反応液を室温に冷却後、ジイソプロピルエーテルと水で希釈し水層を分離した。水層を1 M 塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行うことで、2-(3-シアノ-4-イソプロポキシフェニル)イソニコチン酸 55mg を得た。

製造例３
（１）3-（メチルチオ）-1-プロパノ−ル 63 mgと2-(3-シアノ-4-ヒドロキシフェニル)イソニコチン酸メチル 100 mg をTHF 5 ml に溶解し、トリブチルホスフィン 0.15 ml及び1,1’-(アゾジカルボニル)ジピペリジン 149 mg存在下、０℃で10分攪拌した。次いで、反応液を室温まで昇温し、一昼夜攪拌した。溶媒除去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=95：5）で精製することにより、2-{3-シアノ-4-[3-(メチルチオ)プロポキシ]フェニル}イソニコチン酸メチル 92 mg を得た。
（２）この化合物 92 mg をメタノール 3 ml とTHF 3 ml の混合溶液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 0.32 ml 加え、60℃ にて 1 時間加熱した。反応液を冷却後、ジイソプロピルエーテルで希釈し水層を分離した。水層を1 M 塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行うことで、2-{3-シアノ-4-[3-(メチルチオ)プロポキシ]フェニル}イソニコチン酸81mg を得た。

製造例４
（１）2-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)イソニコチン酸メチル 2.22 g をDMSO 7 ml に溶解し、ヘキサメチレンイミン 2.44 ml を加え、50℃にて 5 時間加熱した。放冷後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、1 M 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水にて順次洗浄した。有機層を乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルの混合溶媒に溶解した。これに活性炭を加え、 1 時間攪拌した後、活性炭をろ別し、酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液と洗液を合わせ濃縮し、2-(4-アゼパン-1-イル-3-シアノフェニル)イソニコチン酸メチル2.58 gを得た。
（２）この化合物 2.49 g をメタノール 15 ml とTHF 30 ml の混合溶媒に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 11 ml 加え、80℃ にて 1 時間加熱した。
放冷後、反応液を減圧濃縮した後、水を加え、これをジイソプロピルエーテルにて洗浄した。得られた水層をろ過した後、1 M 塩酸で中和した。析出した結晶をろ取し、水とエタノールで順次洗浄した。この粗結晶を、DMSOと水の混合溶媒から再結晶することで、2-(4-アゼパン-1-イル-3-シアノフェニル)イソニコチン酸のフリー体 2.07 g を得た。同様にして得たフリー体の 295 mg をエタノール 4 ml とTHF 2 ml の混合溶媒に懸濁させ、4 M 塩化水素−酢酸エチル溶液 0.46 ml を加えた。室温にて 30 分間攪拌した後、析出した結晶を濾取することで、2-(4-アゼパン-1-イル-3-シアノフェニル)イソニコチン酸一塩酸塩 279 mg を得た。

製造例５
（１）2-(3-シアノ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)イソニコチン酸メチル 237 mg とヘプタメチレンイミン 0.4 ml を 1,4-ジオキサン 0.4 ml に溶解し、90℃ にて 1 時間加熱した。反応液を冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム=80：10：10）で精製することにより、2-(4-アゾカン-1-イル-3-シアノフェニル)イソニコチン酸メチル 23 mg を得た。
（２）この化合物 22 mg をメタノール 2 ml とTHF 2 ml の混合溶液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液 0.15 ml を加え、室温にて 20 時間反応させた。反応液に1 M 塩酸 0.15 ml と水 20 ml を加え、生じた析出物を濾取した。析出物を水で洗浄後、乾燥を行うことで、2-(4-アゾカン-1-イル-3-シアノフェニル)イソニコチン酸 16 mg を得た。

製造例６
（１）アルゴン雰囲気下、4-ブロモ-1-イソブトキシ-2-ニトロベンゼン820 mg 及びビスピナコラトジボロン830 mgをトルエンに溶解し、ジクロロジ（トリフェニルホスフィン）パラジウム 60 mg 、トリフェニルホスフィン 50 mg 及び酢酸カリウム 350 mg の存在下、溶液を15 時間加熱還流した。室温に冷却後、この溶液に5-ブロモチオフェン-2-カルボン酸メチル 660 mg 、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 150 mg 、2 M 炭酸ナトリウム水溶液 7.5 ml を加え、 100 ℃ にて 6 時間加熱した。室温に冷却後、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=90：10）で精製することにより、5-(3-ニトロ-4-イソブトキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチル790 mg を得た。
（２）この化合物 570 mg をエタノール 10 ml とTHF 10 ml の混合溶液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 3 ml 加え、60℃ にて 18 時間加熱した。室温に冷却後、水、酢酸エチルで希釈し、水層を分離した。水層を 1 M 塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥、減圧濃縮を行うことにより、5-(3-ニトロ-4-イソブトキシフェニル)チオフェン-2-カルボン酸 350 mg を得た。

製造例７
（１）(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)ホウ酸と4,5-ジブロモ-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸メチルを用いて製造例1（１）の方法に従い、4-ブロモ-5-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。この化合物1.75 g のエタノール 60 ml 懸濁液に10% パラジウム−炭素 1.00 g を加え、常圧の水素雰囲気下室温にて4時間撹拌した。不溶物を濾去した後、濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1→5：1）にて精製することにより、5-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸メチル 0.39 gを得た。
（２）この化合物を、THF 15 ml に溶解し、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 2.5 ml を加え、60℃にて5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、1 M 塩酸 2.5 ml および水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を乾燥し、減圧濃縮し、得られた固体を酢酸エチル及びヘキサンから再結晶することにより、5-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸 252 mg を得た。
（３）5-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸 1.81 g のエタノール 60 ml 溶液に水酸化ナトリウム 215 mg を加え、80 ℃ で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却後、析出物を濾取し、5-(3-シアノ-4-イソブトキシフェニル)-3-フルオロチオフェン-2-カルボン酸ナトリウム 1.60 g を得た。

製造例８
（１）2-(3-シアノ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)イソニコチン酸メチル 966 mg 、フェニルボロン酸 610 mg及び炭酸カリウム 518 mgのトルエン25 ml 懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 87 mg を加え、アルゴン雰囲気下、100℃ で2時間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=95:5-70:30）で精製することにより、2-(2-シアノビフェニル-4-イル)イソニコチン酸メチル 758 mg を得た。
（２）この化合物 758 mg をメタノール 10 ml とTHF 10 ml の混合溶液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液7.2 ml を加え、60℃ にて 13 時間加熱した。反応混合物を室温に冷却後、 1 M 塩酸で中和し、減圧濃縮を行った。残渣をエタノールと水の混合溶液より再結晶し、2-(2-シアノビフェニル-4-イル)イソニコチン酸 472 mg を得た。
（３）この化合物414 mgをエタノール15 mlに溶解し、1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 1.5 ml 加え、室温で30分撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより、2-(2-シアノビフェニル-4-イル)イソニコチン酸ナトリウム 430 mg を得た。

製造例９
（１）2-(3-シアノ-4-フルオロフェニル)イソニコチン酸メチル 212 mg とピラゾール 68 mg をDMSO 4 ml に溶解し、カリウム tert-ブトキシド 102 mg を加え、室温にて30分撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=67 : 33）で精製することにより、2-[3-シアノ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]イソニコチン酸メチル251 mg を得た。
（２）この化合物 236 mg をメタノール 10 ml とTHF 5 ml の混合液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 1.16 ml 加え、80℃ にて 40分加熱した。反応液を室温に冷却後、水で希釈し、有機溶媒を減圧留去した。反応液をジエチルエーテルで洗浄し、水層を得た。水層を1 M 塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行い、得られた残渣をエタノールと水の混合溶液より再結晶することにより、2-[3-シアノ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]イソニコチン酸 103 mg を得た。
（３）この化合物 92 mg をエタノールに溶解し、1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 0.317 ml 加え、室温で15分撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を2-プロパノールに懸濁させ、析出物を濾取することにより、2-[3-シアノ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]イソニコチン酸ナトリウム 93 mg を得た。

製造例１０
（１）[4-(ベンジルオキシ)-3-シアノフェニル]ホウ酸と2-(3-シアノ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)イソニコチン酸メチルを用いて製造例８（１）と同様にして得られた2-[4’-(ベンジルオキシ)-2,3’-ジシアノビフェニル-4-イル]イソニコチン酸メチル1.32 gを、THF50 mlとメタノール50 mlの混合溶液に溶解し、パラジウム炭素0.5 gを加え、水素雰囲気下、室温で12時間攪拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を減圧濃縮することにより、2-(2,3’-ジシアノ-4’-ヒドロキシビフェニル-4-イル)イソニコチン酸メチル0.5gを得た。
（２）この化合物230 mgをDMFに溶解し、ヨードメタン50 μLおよび炭酸カリウム108 mgを加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣にクロロホルムを加え、析出した結晶をろ取し、クロロホルムで洗浄することにより、2-(2,3’-ジシアノ-4’-メトキシビフェニル-4-イル)イソニコチン酸メチル73 mgを得た。
（３）この化合物73 mgをメタノール2 mlとTHF 2 mlの混合溶液に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液を220 μl加え、60℃にて２時間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下除去し、残渣に水を加え、1M塩酸で中和した。析出した結晶をろ取し、エタノールと水の混合溶液で洗浄することにより、2-(2,3’-ジシアノ-4’-メトキシビフェニル-4-イル)イソニコチン酸 64 mg を得た。

製造例１１
（１）2-(3-シアノ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)イソニコチン酸メチル 386 mg と1-(トリイソプロピルシリル)ピロール-3-ボロン酸 534 mgのトルエン10 ml 溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム 58 mg 及び炭酸カリウム 208 mgを加え、窒素雰囲気下、マイクロ波照射を行い、130℃ で 1時間加熱した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=95:5-70:30）で精製することにより、2-{3-シアノ-4-[1-(トリイソプロピルシリル)-1H-ピロール-3-イル]フェニル}イソニコチン酸メチル24 mg を得た。
（２）この化合物24 mgをTHF 1 mlに溶解し、1M テトラブチルアンモニウムフルオリド/THF溶液63 μLを加え、室温にて15時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=90:10-70:30）で精製することにより、2-[3-シアノ-4-(1H-ピロール-3-イル)フェニル]イソニコチン酸メチル6 mgを得た。
（３）この化合物6 mgをメタノール0.5 mlとTHF 0.5 mlの混合溶液に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液を22 μl加え、60℃にて２時間加熱した。反応液を冷却後、溶媒を減圧下除去し、残渣に水を加え、1M塩酸で中和した。析出した結晶をろ取し、エタノールと水の混合溶液で洗浄することにより、2-[3-シアノ-4-(1H-ピロール-3-イル)フェニル]イソニコチン酸1.5 mgを得た。

製造例１２
（１）2-（4-アミノ-3-シアノフェニル）イソニコチン酸メチル131mg、2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン67μlを酢酸溶液1.3mlに溶解させ、100℃で4時間加熱攪拌した。その溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出操作を行った。有機層の溶媒を減圧留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1-1：1）で精製することにより、2-[3-シアノ-4-（1H-ピロール-1-イル）フェニル]イソニコチン酸メチル100mgを得た。
（２）2-[3-シアノ-4-（1H-ピロール-1-イル）フェニル]イソニコチン酸メチル100mgをメタノール2mlとTHF 3mlの混合溶液に溶解し、1M水酸化ナトリウム水溶液66μlを加え、3時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、1M塩酸66μlで中和し、2-プロパノールとクロロホルム（1：4）の混合溶液で抽出し、有機層を食塩水で洗浄した。有機層の溶媒を減圧留去後、得られた残渣を2-プロパノールとクロロホルム（1：4）の混合溶液を用いて再結晶を行うことにより、2-[3-シアノ-4-（1H-ピロール-1-イル）フェニル]イソニコチン酸95mgを得た。

製造例１３
（１）3-アミノベンゼンボロン酸一水和物15mgに5-(3-シアノ-4-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}フェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチル20mg、炭酸カリウム10mgのトルエン0.5ml懸濁液を加えアルゴン雰囲気下テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム8mgを加えた。混合物を100℃にて一晩撹拌後、室温まで放冷しセライト濾過した後に溶媒を減圧留去することにより、5-(3’-アミノ-2-シアノビフェニル-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルを得た。
（２）5-(3’-アミノ-2-シアノビフェニル-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸メチルのメタノール0.25ml、テトラヒドロフラン0.25ml溶液に1M 水酸化ナトリウム水溶液0.2mlを加え、60℃にて一晩撹拌した。反応液に1M 塩酸を加え酸性とした後に、溶媒を減圧留去した。残渣をHPLC（カラム：サンファイア[SunFire]（登録商標））C18 5μm 19mmｘ100mm、溶媒：MeOH/0.1% ギ酸水溶液=10/90で1分間溶出、8分間で比率を95/5まで変更、以後95/5で3分溶出、流速：25 mL/min）にて分取精製を行うことにより、5-(3’-アミノ-2-シアノビフェニル-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸 2.5mgを得た。

製造例１４
3-アミノベンゼンボロン酸一水和物の代わりに{4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-フルオロフェニル}ボロン酸 25mgを用いて製造例１３と同様に反応を行い、5-{4'-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-2-シアノ-3'-フルオロビフェニル-4-イル}チオフェン-2-カルボン酸を得た。この化合物をジクロロメタン0.5mlとトリフルオロ酢酸0.5mlの混合溶媒に溶解し室温にて2時間撹拌した。反応液を減圧留去した後に、製造例１３の精製処理と同様に分取精製を行うことにより、5-(4'-アミノ-2-シアノ-3'-フルオロビフェニル-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸 9.2mgを得た。

製造例１５
（１）(3-シアノ-4-ピリジン-3-イルフェニル)ボロン酸 450 mg 、2-クロロイソニコチン酸メチル 412 mgのトルエン15 ml 溶液に2M炭酸ナトリウム水溶液 6 ml及びテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム 70 mg を加え、アルゴン雰囲気下、100℃ で 2時間加熱した。エタノール 3mlを加え、さらに100℃ で 1時間加熱した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、乾燥、減圧濃縮を行った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール=99:1-93:7）で精製後、 2-(3-シアノ-4-ピリジン-3-イルフェニル)イソニコチン酸エチル 127 mg を得た。F: 330
（２）この化合物 100 mg をメタノール 10 ml とTHF 3 ml の混合溶液に溶解し、 1 M 水酸化ナトリウム水溶液を 3 ml 加え、60℃ にて 1.5 時間加熱した。室温に冷却後、1 M 塩酸を用い反応混合物の液性をpH=3〜4にし、減圧濃縮を行った。残渣をエタノールと水の混合溶液で洗浄し、2-(3-シアノ-4-ピリジン-3-イルフェニル)イソニコチン酸0.3塩酸塩 54 mgを得た。

製造例１６〜２６９
製造例１乃至１５の方法と同様にして後記表３乃至２０に示す製造例１６〜２６９の化合物を、それぞれ対応する原料を使用して製造した。製造例１〜２６９の化合物の構造及び物理化学的データを表３乃至２０に示す。

このようにして製造された本発明医薬の有効成分である式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、以下に示される処方により製剤化することができる。
（処方例）
１００ｇの薬物を採り、６５２ｇの乳糖および１６３ｇのコーンスターチと混合する。この混合物を１０％ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、商品名HPC-SL、日本曹達製）水溶液３００ｇで流動層造粒機を用いて造粒、乾燥する。乾燥品に５０ｇの低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、商品名L-HPC、信越化学製）を混合し、さらに５ｇのステアリン酸マグネシウムと混合して打錠用混合末とする。この混合末をロータリー打錠機（例えば、菊水社製）、直径８ｍｍの打錠用杵および臼を用いて打錠し、２００ｍｇの錠剤を得る。

以下、実施例により、本発明の非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤の薬理作用を説明する。また、一般式（Ｉ）に示される化合物につき、キサンチンオキシダーゼ阻害作用を確認した試験結果を参考例に示す。
参考例キサンチンオキシダーゼ阻害活性
（１）試験化合物の調整
試験化合物をDMSO（ナカライ社製）に10 mMの濃度になるように溶解した後、使用時に目的の濃度に調整して用いた。
（２）測定方法
本発明化合物のキサンチンオキシダーゼ阻害活性評価を、文献記載の方法（Free Radic. Biol. Med. 6, 607-615, 1992）を一部改変して実施した。すなわち、キサンチンオキシダーゼ（バターミルク由来、シグマ社製）を50 mMリン酸緩衝液を用いて0.03 units/mlに調整し、96穴プレートに50μl/穴ずつ加えた。最終濃度になるように希釈した各試験化合物を2μl/穴ずつ添加し室温で20分間処理した。プテリン（シグマ社製）を最終濃度5μMになるように50μl/穴ずつ加え、室温で10分間反応させた。励起345 nm、発光 390 nm（キサンチンオキシダーゼによりプテリンが酸化されイソキサントプテリンになり、この条件で発光するようになる）の条件においてマイクロプレートリーダーサファイア（テカン社製）を用いて測定した。
キサンチンオキシダーゼ有り、無しの条件下でのイソキサントプテリンの発光をそれぞれ0%抑制、100%抑制とし、50%抑制する試験化合物の濃度（IC₅₀値）を算出した。
一般式（Ｉ）に示される化合物は良好なキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有していた。代表的な製造例化合物のIC₅₀値を下記表２１に示す。

また、製造例８〜１４、１３３、１３８、１４１、１４３、１４５、１５３、１５８〜１６４、１６６、１６９、１７２、１７９、１９７、１９９、２１６、２１９、２２１、２２６、２３７、２４０、２４３、２５０、２５１及び２５２の化合物は20nM以下のIC₅₀値を示した。

後記実施例において述べる化合物Ａ（前記特許文献１の実施例７７）のキサンチンオキシダーゼ阻害活性のIC₅₀値は、1.8nMであることが当該文献に記載されている。また、化合物Ｂ（前記特許文献７の実施例１２）のキサンチンオキシダーゼ阻害活性のIC₅₀値は、5.8nMであることが文献に報告されている（Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 11, 2001, 879-882、化合物番号5e）。
化合物A：2-(3-シアノ-4-イソブチルオキシフェニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸
化合物B：1-(3-シアノ-4-ネオペンチルオキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸
以上の試験より、本発明医薬の有効成分である化合物が強力なキサンチンオキシダーゼの阻害活性を有することが確認された。
本発明医薬の有効成分である化合物の胃潰瘍及び小腸潰瘍における治療効果を以下の試験法により評価した。
実施例１．胃潰瘍モデルにおける薬理作用
試験化合物を0.5％メチルセルロース（MC）溶液に懸濁させ、5ml/kgとなるように調節した薬液をSDラット(各群n=12)に経口投与した。試験化合物は、10mg/kgまたは30mg/kgとなるように調整した。なお、コントロール群として、0.5％MC溶液を5ml/kgの量を経口投与した群を別途準備した。１時間後、全群にNSAIDとしてジクロフェナク（シグマ社）40mg/kgを、0.5％MC溶液に懸濁させ経口投与（5ml/kg）した。ジクロフェナク投与後6時間後に胃体部に生じた潰瘍の長さを実体顕微鏡（Nicon社製）とミクロメーター（Olympus社製）を用いて測定し、12例の平均値を算出した。試験化合物の潰瘍抑制能（％）を下記式により算出した。
潰瘍抑制能（％）：〔１−(各化合物投与群の平均の潰瘍の長さ/0.5%MC投与群の平均の潰瘍の長さ）〕×１００
その結果、本発明医薬の有効成分である化合物はコントロール群と比較して有意な（studentのt 検定 p<0.05）抑制能を示した。各化合物の抑制能を製造例番号の後に括弧内に例示する。
製造例８（７２％：30mg/kg）、１８３（２７％：30mg/kg）、２３７（３２％：10mg/kg）、２５１（４３％：30mg/kg）、２５４（３２％：30mg/kg）、化合物Ａ（３６％：30mg/kg）、化合物Ｂ（４３％：30mg/kg）
一方、アロプリノールを30mg/kg投与した群では全く抑制能が確認されなかった。以上の結果より、本発明医薬の有効成分である化合物は、胃潰瘍の優れた抑制作用を有することが示された。

実施例２．小腸潰瘍モデルにおける薬理作用
試験化合物を0.5％メチルセルロース（MC）溶液に懸濁させ、5ml/kgとなるように調節した薬液をSDラット(各群n=10)に経口投与した。試験化合物は、いずれも10mg/kgとなるように調整した。なお、コントロール群として、0.5％MC溶液を5ml/kgの量を経口投与した群を別途準備した。１時間後にNSAIDとしてインドメタシン（シグマ社）10mg/kgを、0.5％MC溶液に懸濁させ経口投与（5ml/kg）した。インドメタシン投与後９時間後に、試験化合物をいずれも前記と同様の量を再び経口投与し、24時間後に小腸に生じた潰瘍の面積を実体顕微鏡（Nicon社製）とミクロメーター（Olympus社製）を用いて測定し、10例の平均値を算出した。試験化合物の潰瘍抑制能（％）を下記式により算出した。
潰瘍抑制能（％）：〔１−(各化合物投与群の平均の潰瘍の面積/0.5%MC投与群の平均の潰瘍の面積）〕×１００
その結果、各試験化合物はいずれも10mg/kgの投与量でコントロール群と比較して有意な（studentのt 検定 p<0.05）抑制能を示した。各化合物の抑制能を製造例番号の後に括弧内に例示する。
製造例８（２９％）、１８３（３０％）、２３７（５９％）、２５０（７３％）、２５１（４１％）、２５４（４６％）
一方、アロプリノールを10mg/kg投与した群では全く抑制能が確認されなかった。また、胃潰瘍の治療薬として用いられているプロトンポンプ阻害剤であるオメプラゾール（シグマ社）は、本試験では効果を示さなかった。以上の結果より、本発明医薬の有効成分である化合物は、小腸潰瘍の優れた抑制作用を有することが示された。
このように、本発明化合物は胃潰瘍と小腸潰瘍のモデルにおいて同時に治療効果を示したが、これは従来の治療薬にない効果である。

上記実施例に示された試験結果より、本発明医薬の有効成分である化合物は強力なキサンチンオキシダーゼ阻害を有し、動物実験においても優れた消化管潰瘍の改善作用を示すことが判明した。したがって、これらの化合物は、胃酸、ペプシン、ストレス、ヘリコバクターピロリ菌またはNSAID等の攻撃によって消化管に生じる潰瘍の治療又は予防薬として期待できる。さらに、本発明医薬の有効成分である化合物は、プリン構造を持たないために毒性が低く、かつ、上記のとおりアロプリノールと比べて有効性に勝る。

本発明の医薬組成物は、胃酸、ペプシン、ストレス、ヘリコバクターピロリ菌またはNSAID等の攻撃によって消化管に生じる潰瘍の治療又は予防薬として有用である。特に、本発明の医薬組成物は、プロトンポンプ阻害剤などの胃酸の分泌を抑制する胃・十二指腸潰瘍治療剤では有効性を示さない小腸における潰瘍にも有効である点で、従来にない潰瘍治療剤として有用である。さらに、アロプリノールと比べて高い効果と安全性を有する。

Claims

非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤を有効成分とする消化管潰瘍治療又は予防薬。
非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤が、下記一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸誘導体又はその塩である、請求項１記載の消化管潰瘍治療又は予防薬。

（式中の記号は以下の意味を有する。
R¹：H又はハロゲン、
R²：-CN、-NO₂、ハロゲノ低級アルキル又は-CO-低級アルキル、
A：炭素数１〜８の鎖状若しくは分枝状アルキル、炭素数２〜８の鎖状若しくは分枝状アルケニル、-Y-シクロアルキル、-Y-含窒素飽和ヘテロ環基、-Y-含酸素飽和ヘテロ環基、-Y-縮合していてもよいアリール又は-Y-ヘテロアリール、
ここで、炭素数１〜８の鎖状若しくは分枝状アルキル、及び炭素数２〜８の鎖状若しくは分枝状アルケニルは、同一又は互いに異なって、下記G1群より選択される１乃至３の基で置換されていてもよく、シクロアルキル、含窒素飽和ヘテロ環基及び含酸素飽和ヘテロ環基は、同一又は互いに異なって、下記G1群に示される基及び低級アルキルより選択される１乃至４の基で置換されていてもよく、縮合していてもよいアリール及びヘテロアリールは、同一又は互いに異なって、下記G2群より選択される1乃至３の基で置換されていてもよい、
G1群：ヒドロキシ、-CN、-O-低級アルキル、-S-低級アルキル、-NR³R⁴、-(CO)NR³(R⁴)、-CO₂-R⁵及びハロゲン、
G2群：ハロゲン、-CN、-NO₂、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-O-R⁵、-O-ハロゲノ低級アルキル、-O-CO-R⁵、-O-ベンジル、-O-フェニル、-NR³R⁴、-NH-CO-R⁵、-CO₂-R⁵、-CO-R⁵、-CO-NR³R⁴、-CO-フェニル、-S-R⁵、-SO₂-低級アルキル、-SO₂-フェニル、-NH-SO₂-ナフタレン-NR³R⁴、フェニル、シクロアルキル及び-低級アルキレン-O-R⁵、
R⁵：H又は低級アルキル、
R³及びR⁴：同一又は互いに異なって、H又は低級アルキル、ここで、R³及びR⁴は一体となって、これらが結合する窒素原子と共に単環式含窒素飽和ヘテロ環基を形成してもよい、
Y：結合、低級アルキレン、低級アルケニレン、-(低級アルキレン)-O-又は-(低級アルキレン)-O-(低級アルキレン)-、
X：結合、-O-、-N(R⁶)-又は-S-、
R⁶：H又は低級アルキル、
B環：単環式ヘテロアリール、ここで、当該単環式ヘテロアリールは、低級アルキル、-OH、及びハロゲンからなる群より選択される基で置換されていてもよい、及び、
R⁷：H又は低級アルキル。）
一般式（Ｉ）で示されるカルボン酸誘導体が、B環に結合するベンゼン環及び-COOR⁷の相対配置が1, 3-位となる化合物である、請求項２に記載の消化管潰瘍治療又は予防薬。
B環が、下記式で示される二価基である請求項３に記載の消化管潰瘍治療又は予防薬。

（式中の記号は以下の意味を有する。
W：CH又はN、
Z：O、S又はNR^d、
R^a〜R^c：H、低級アルキル、又はハロゲン、及び、
R^d：H又は低級アルキル。）
B環が、ピリジン、チオフェン、チアゾール及びピラゾール環から選択される環基である請求項４に記載の消化管潰瘍治療又は予防薬。
R¹がHであり、R²がCNであり、R⁷がHであり、R^a〜R^cがH又はメチルであり、Xが-O-又は結合であり、Aが（-O-低級アルキル）で置換されたフェニル、フェニル又は低級アルキルである請求項５に記載の消化管潰瘍治療又は予防薬。
非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤が、2-(2-シアノビフェニル-4-イル)イソニコチン酸、5-(2-シアノビフェニル-4-イル)チオフェン-2-カルボン酸、2-(2-シアノビフェニル-4-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸、2-(2-シアノ-4'-メトキシビフェニル-4-イル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸、1-(2-シアノビフェニル-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、1-(2-シアノ-4'-メトキシビフェニル-4-イル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸、2-(2-シアノビフェニル-4-イル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸、2-(3-シアノ-4-イソブチルオキシフェニル)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸、及び1-(3-シアノ-4-ネオペンチルオキシフェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸からなる群より選択される化合物又はその塩である請求項１に記載の消化管潰瘍治療又は予防薬。
消化管潰瘍が下部消化管に発生するものである、請求項２に記載の消化管潰瘍治療又は予防薬。
消化管潰瘍が小腸に発生するものである、請求項８に記載の消化管潰瘍治療又は予防薬。
消化管潰瘍が胃に発生するものである、請求項２に記載の消化管潰瘍治療又は予防薬。
非ステロイド性抗炎症薬の投与を受けている患者に投与される、請求項２に記載の消化管潰瘍治療又は予防薬。
非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤と、非ステロイド性抗炎症薬とを含有する合剤。
非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤を有効成分とする製剤、及び、非ステロイド性抗炎症薬を有効成分とする製剤からなる組み合わせ物であって、当該製剤が同時もしくは別々に投与されるものである消化管潰瘍治療又は予防用組み合わせ物。
消化管潰瘍治療又は予防薬製造のための、非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤の使用。
非プリン系キサンチンオキシダーゼ阻害剤の有効量を患者に投与することを含む消化管潰瘍の治療又は予防方法。