KR20080097456A - 소화관 궤양의 치료제 또는 예방제 - Google Patents
소화관 궤양의 치료제 또는 예방제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20080097456A KR20080097456A KR1020087022218A KR20087022218A KR20080097456A KR 20080097456 A KR20080097456 A KR 20080097456A KR 1020087022218 A KR1020087022218 A KR 1020087022218A KR 20087022218 A KR20087022218 A KR 20087022218A KR 20080097456 A KR20080097456 A KR 20080097456A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- compound
- agent
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 title abstract description 47
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 title abstract description 44
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 title abstract description 4
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 title abstract description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229940123769 Xanthine oxidase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims abstract description 26
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 152
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 87
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 45
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 claims description 36
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 claims description 4
- AETHRPHBGJAIBT-UHFFFAOYSA-N 1-[3-cyano-4-(2,2-dimethylpropoxy)phenyl]pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)(C)C)=CC=C1N1N=CC(C(O)=O)=C1 AETHRPHBGJAIBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KGJBYLSKNXBWLC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyano-4-phenylphenyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=NC(C=2C=C(C(C=3C=CC=CC=3)=CC=2)C#N)=C1 KGJBYLSKNXBWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N febuxostat Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YVYMENOZZVOZPS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyano-4-phenylphenyl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(=O)O)C=NN1C(C=C1C#N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YVYMENOZZVOZPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ABJAMDVAMVNNJO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyano-4-phenylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CN=C1C(C=C1C#N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ABJAMDVAMVNNJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSPWQWFVWGPOTG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyano-4-phenylphenyl)-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(O)=O)=C(C)N=C1C(C=C1C#N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 LSPWQWFVWGPOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHXQETFKZOREMB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-cyano-4-(4-methoxyphenyl)phenyl]-4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=2SC(=C(C)N=2)C(O)=O)C=C1C#N DHXQETFKZOREMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- INTKILKHWROMOG-UHFFFAOYSA-N 5-(3-cyano-4-phenylphenyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C(C=C1C#N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 INTKILKHWROMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 56
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 27
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 abstract description 21
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 abstract description 9
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 abstract description 9
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 abstract description 8
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 abstract description 7
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 abstract description 7
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 abstract description 7
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 abstract description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 6
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 abstract description 5
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 abstract description 4
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 abstract description 3
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- -1 Roxopropene Chemical compound 0.000 description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 31
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 10
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 9
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- HNXQXTQTPAJEJL-UHFFFAOYSA-N 2-aminopteridin-4-ol Chemical compound C1=CN=C2NC(N)=NC(=O)C2=N1 HNXQXTQTPAJEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010041133 Small intestine ulcer Diseases 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 5
- 0 CC(B1)CCCCCC1(*)Cc(cc1C)cc(C)c1I Chemical compound CC(B1)CCCCCC1(*)Cc(cc1C)cc(C)c1I 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 4
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SUZOWZQASOUTKM-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C(C=CC=1OCC(C)C)OB(O)O Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC=1OCC(C)C)OB(O)O SUZOWZQASOUTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 3
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- PQJLOLLQBYAIIT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-cyano-4-fluorophenyl)pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(C=2C=C(C(F)=CC=2)C#N)=C1 PQJLOLLQBYAIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPCGPDNUCOAUSV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-cyano-4-hydroxyphenyl)pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(C=2C=C(C(O)=CC=2)C#N)=C1 RPCGPDNUCOAUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKOUHTMLFUAAGG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloropyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 KKOUHTMLFUAAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- XAEOVQODHLLNKX-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)boronic acid;hydrate Chemical compound O.NC1=CC=CC(B(O)O)=C1 XAEOVQODHLLNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJQCWJAYNNSDHB-UHFFFAOYSA-N (3-cyano-4-phenylmethoxyphenoxy)boronic acid Chemical compound N#CC1=CC(OB(O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZJQCWJAYNNSDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical class C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CULRHIHXXQDTQG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyano-4-propan-2-yloxyphenyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=CC=N1 CULRHIHXXQDTQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXCOHSRHFCHCHN-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 QXCOHSRHFCHCHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNUBATLKBLUGPK-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-4-phenylmethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound N#CC1=CC(C(=S)N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 CNUBATLKBLUGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQPPBXPNFCHLER-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=C(F)C=CC=C1C#N IQPPBXPNFCHLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZUGFKJYCPYHHV-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiopropanol Chemical compound CSCCCO CZUGFKJYCPYHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRNPPXMYDOJWAM-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxyiminomethyl)-2-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C=NO)C=C1C#N HRNPPXMYDOJWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIFYOULADDCDJO-UHFFFAOYSA-N 5-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]-3-fluorothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=CC(F)=C(C(O)=O)S1 VIFYOULADDCDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGHOLXZQYJYMDU-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(2-methylpropoxy)-3-nitrophenyl]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 FGHOLXZQYJYMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRKICDWSQGXFDD-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(3-aminophenyl)-3-cyanophenyl]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C(=CC(=CC=2)C=2SC(=CC=2)C(O)=O)C#N)=C1 IRKICDWSQGXFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYCNHFWRPJXTSB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1C#N GYCNHFWRPJXTSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical group [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 2
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- BEZDDPMMPIDMGJ-UHFFFAOYSA-N pentamethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=C(C)C(C)=C1C BEZDDPMMPIDMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 230000000576 supplementary effect Effects 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- VECUPESWFVVOOD-UHFFFAOYSA-N (3-cyano-4-fluorophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=C(F)C(C#N)=C1 VECUPESWFVVOOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVTOAAFLOUETNK-UHFFFAOYSA-N (3-cyano-4-pyridin-3-ylphenyl)boronic acid Chemical compound N#CC1=CC(B(O)O)=CC=C1C1=CC=CN=C1 RVTOAAFLOUETNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical class OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxyethane Chemical compound CCOCCOCC LZDKZFUFMNSQCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITSBBWWLOLWQPX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxy-5-thiophen-2-ylphenyl)ethanone Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)C)=CC(C=2SC=CC=2)=C1 ITSBBWWLOLWQPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFEPDHZSUKTGBY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-cyano-4-(4-methoxyphenyl)phenyl]pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC=C(N2N=CC(=C2)C(O)=O)C=C1C#N IFEPDHZSUKTGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKPHNZYMLJPYJJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC(C#N)=C1F GKPHNZYMLJPYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxyoxolane Chemical compound COC1CCC(OC)O1 GFISDBXSWQMOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEIOGMIATGRANF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyano-4-pyridin-3-ylphenyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C=2C=C(C(C=3C=NC=CC=3)=CC=2)C#N)=C1 KEIOGMIATGRANF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEKRIKYDBZHPJU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-cyano-4-pyrrol-1-ylphenyl)pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C=2C=C(C(=CC=2)N2C=CC=C2)C#N)=C1 FEKRIKYDBZHPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFRIHXBSWWVSEF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-cyano-4-(1h-pyrrol-3-yl)phenyl]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(C=2C=C(C(C3=CNC=C3)=CC=2)C#N)=C1 AFRIHXBSWWVSEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKHWOURUOINKOF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=CC=N1 SKHWOURUOINKOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOVSQQYGNCIGPY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-cyano-4-(3-cyano-4-methoxyphenyl)phenyl]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=CC=C1C1=CC=C(C=2N=CC=C(C=2)C(O)=O)C=C1C#N AOVSQQYGNCIGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJNYXKCUDNXJOI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-cyano-4-(3-methylsulfanylpropoxy)phenyl]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C#N)C(OCCCSC)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=CC=N1 LJNYXKCUDNXJOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FSTPMFASNVISBU-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1C#N FSTPMFASNVISBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFTYFTKODBWKOU-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylethanol Chemical compound CS(=O)(=O)CCO KFTYFTKODBWKOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQCBPOPQTLHDFC-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-oxazole Chemical class C1=COC(C=2C=CC=CC=2)=N1 RQCBPOPQTLHDFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYKHSBAVLOPISI-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-thiazole Chemical class C1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 WYKHSBAVLOPISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004941 2-phenylimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NTHGIYFSMNNHSC-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutyl nitrate Chemical compound CC(C)CCO[N+]([O-])=O NTHGIYFSMNNHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTRJTMPLVIRDHO-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,2-thiazole Chemical class S1C=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 QTRJTMPLVIRDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKPQOHQTACWXPF-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical class N1C=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)O JKPQOHQTACWXPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RDAJBXLFWOEHNR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(2-methylpropoxy)-2-nitrobenzene Chemical compound CC(C)COC1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O RDAJBXLFWOEHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGZQWEGWCFKQHT-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC(C#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VGZQWEGWCFKQHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJYRUTIIXDVYHR-UHFFFAOYSA-N 5-(cyanomethyl)-2-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1C#N LJYRUTIIXDVYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWJNNCBOPMVGPY-UHFFFAOYSA-N 5-[3-cyano-4-[3-fluoro-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]phenyl]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=C(C=2SC(=CC=2)C(O)=O)C=C1C#N WWJNNCBOPMVGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAKIUYAOJQVFIN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-(2-methylpropoxy)benzonitrile Chemical compound CC(C)COC1=CC=C(Br)C=C1C#N RAKIUYAOJQVFIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVCONXMDUZOPJH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C#N PVCONXMDUZOPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOAHPAAQAVSBEO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-piperidin-1-ylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(Br)=CC=C1N1CCCCC1 WOAHPAAQAVSBEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFBYMVMEQNQPHA-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-pyridin-3-ylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC(Br)=CC=C1C1=CC=CN=C1 WFBYMVMEQNQPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBWMUKWNHRVEE-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-fluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=C(F)C=C(Br)C=C1C#N FWBWMUKWNHRVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COWZPSUDTMGBAT-UHFFFAOYSA-N 5-bromothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)S1 COWZPSUDTMGBAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNIULCZQFGZTRF-UHFFFAOYSA-N 5-formyl-2-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1C#N DNIULCZQFGZTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWORPTDBQOQSSZ-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C(C=C(C1OCC1=CC=CC=C1)F)OB(O)O Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=C(C1OCC1=CC=CC=C1)F)OB(O)O PWORPTDBQOQSSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEFUKPNSJIUHN-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=C(C(=O)O)C=CN=C1C1=CC(=C(C=C1)C=1C=NC=CC1)C#N Chemical compound C(C)C1=C(C(=O)O)C=CN=C1C1=CC(=C(C=C1)C=1C=NC=CC1)C#N YQEFUKPNSJIUHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIUJEYJCRWYTCQ-UHFFFAOYSA-N COB(OC1=CC(=C(C=C1)OCC1=CC=CC=C1)C#N)O Chemical compound COB(OC1=CC(=C(C=C1)OCC1=CC=CC=C1)C#N)O GIUJEYJCRWYTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920003115 HPC-SL Polymers 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-N-methylamine Natural products CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUBVAOMVEMGRFA-UHFFFAOYSA-N [1-tri(propan-2-yl)silylpyrrol-3-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)N1C=CC(B(O)O)=C1 HUBVAOMVEMGRFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZDXWWVPJSNDSD-UHFFFAOYSA-N [3-fluoro-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(B(O)O)C=C1F KZDXWWVPJSNDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWDFUTAWIGEYDF-UHFFFAOYSA-N [[cyano-(3-cyano-4-methoxyphenyl)methylidene]amino] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=C(C#N)C(OC)=CC=C1C(C#N)=NOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NWDFUTAWIGEYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- ANUZKYYBDVLEEI-UHFFFAOYSA-N butane;hexane;lithium Chemical compound [Li]CCCC.CCCCCC ANUZKYYBDVLEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000015155 buttermilk Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N chembl2036808 Chemical compound C12=NC(NCCCC)=NC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=NN1C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 OGEBRHQLRGFBNV-RZDIXWSQSA-N 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004460 dihydrobenzooxazinyl group Chemical group O1N(CCC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C(C)=O RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- PKAUVIXBZJUYRV-UHFFFAOYSA-N methane;hydroiodide Chemical compound C.I PKAUVIXBZJUYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N methanol;oxolane Chemical compound OC.C1CCOC1 GRWIABMEEKERFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFQSCOTHVQNHR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-cyano-4-phenylmethoxyphenyl)pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(C=2C=C(C(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C#N)=C1 NHFQSCOTHVQNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWWJBCNPSPQRNK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-cyano-4-phenylphenyl)pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(C=2C=C(C(C=3C=CC=CC=3)=CC=2)C#N)=C1 HWWJBCNPSPQRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDSNJPVPZRULIM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(3-cyano-5-fluoro-4-phenylmethoxyphenyl)pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(C=2C=C(C(OCC=3C=CC=CC=3)=C(F)C=2)C#N)=C1 WDSNJPVPZRULIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBRJLPIOLNZVDC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-cyano-4-(2-methylpropoxy)phenyl]pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(C=2C=C(C(OCC(C)C)=CC=2)C#N)=C1 OBRJLPIOLNZVDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBWWCEXFXMXJPW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-cyano-4-(3-cyano-4-hydroxyphenyl)phenyl]pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(C=2C=C(C(C=3C=C(C(O)=CC=3)C#N)=CC=2)C#N)=C1 OBWWCEXFXMXJPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHSOUCYNZZCQX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-cyano-4-(3-cyano-4-phenylmethoxyphenyl)phenyl]pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(C=2C=C(C(C=3C=C(C(OCC=4C=CC=CC=4)=CC=3)C#N)=CC=2)C#N)=C1 XOHSOUCYNZZCQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQGRGJYIFFIIHA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-cyano-4-(3-methylsulfanylpropoxy)phenyl]pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(C=2C=C(C(OCCCSC)=CC=2)C#N)=C1 CQGRGJYIFFIIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVEGSWOSYWFZOR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-fluoropyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1F ZVEGSWOSYWFZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRNIKBWSSVPZDX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-5-fluoropyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=NC=C1F SRNIKBWSSVPZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAXQMQPQJSMLLM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-fluoropyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC=C1F KAXQMQPQJSMLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWGIUXPBVAYMKR-UHFFFAOYSA-N methyl pyridine-3-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COC(=O)C1=CC=CN=C1 TWGIUXPBVAYMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLXYLDUSSBULGU-UHFFFAOYSA-N methyl pyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC=C1 OLXYLDUSSBULGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008881 mucosal defense Effects 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N neopentyl alcohol Chemical compound CC(C)(C)CO KPSSIOMAKSHJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008048 phenylpyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- XJYYTJSLGQZIJU-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-yloxyboronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=CN=C1 XJYYTJSLGQZIJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPZNFEYZMRXDPD-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=NC=C1 UPZNFEYZMRXDPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N sodium methyl 2,2-dimethyl-4,6-dioxo-5-(N-prop-2-enoxy-C-propylcarbonimidoyl)cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound [Na+].C=CCON=C(CCC)[C-]1C(=O)CC(C)(C)C(C(=O)OC)C1=O DVQHRBFGRZHMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Chemical compound CC(N)=S YUKQRDCYNOVPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl borate Chemical compound CC(C)OB(OC(C)C)OC(C)C NHDIQVFFNDKAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본 발명의 과제는, 프로톤 펌프 저해제 등의 위산분비 억제제로는 효과를 나타내지 않는 소장 등의 궤양에도 유효하고, 또한 알로퓨리놀과 비교해서 우수한 효과와 높은 안전성을 가진, 소화관 궤양의 치료 또는 예방제를 제공하는 것이다. 비퓨린계 크산틴옥시다아제 저해제를 유효성분으로 하는 본 발명의 의약조성물은, 위산, 펩신, 스트레스, 헬리코박터 파일로리 균 또는 NSAID 등의 공격에 의해 소화관에 생기는 궤양의 치료 또는 예방제로서 유용하다. 특히, 프로톤 펌프 저해제 등의 위산의 분비를 억제하는 위·십이지장 궤양 치료제로는 유효성을 나타내지 않는 소장에 있어서의 궤양에도 유효한 점에서, 종래에 없는 궤양치료제로서 유용하다.
소화관 궤양, 비퓨린계, 크산틴옥시다아제 저해제, 비스테로이드성 항염증제, 알로퓨리놀
Description
본 발명은 비퓨린(non-purine) 구조를 가지는 크산틴옥시다아제 저해제를 유효 성분으로 하는 소화관 궤양의 치료 또는 예방용 의약, 특히 위산, 펩신, 스트레스, 헬리코박터 파일로리 균 또는 NSAID(비스테로이드성 항염증제) 등의 공격에 의해서 소화관에 생기는 궤양의 치료 또는 예방용 의약에 관한 것이다.
소화관 궤양이란, 소화관의 점막층에 있어서 상피조직의 부분적 결손이 심부에 미치고 있는 궤양을 의미한다. 증상 발생의 원인으로는, 위산, 펩신, 스트레스, 헬리코박터 파일로리 균 또는 NSAID 등의 공격 인자와, 소화관의 점막방어 인자, 즉, 점액·점막 관문이나 혈류·미소순환, 증식 인자, 프로스타글란딘(prostaglandin)의 기능의 평형이 무너져서 궤양이 생긴다고 하는 밸런스설이 기본적으로 고려되고 있다 (치료학 2005;39(5): 8-10., Can J Gastroenterol. 1999 Nov; 13(9): 753-9.). 이 질환은 위·십이지장 등의 상부소화관이 주된 발생 장소인 것으로 여겨져 왔지만, 최근 캡슐 내시경과 더블벌룬 내시경 등의 기술적 발달에 의해 지금까지 검사가 곤란했던 소장에 대해서도 궤양의 존재를 확인할 수 있게 되었다(World J Gastroenterol. 2005 Aug 21; 11(31): 4861-4.). 그러나, 소장 궤양에 있어서는, 위·십이지장 궤양의 표준약인 프로톤 펌프 저해제를 투여해도 유효성을 나타내지 않는 것으로 보고되어 있다(Gastroenterology. 2005 May; 128(5): 1172-8). 이러한 사실로부터, 위·십이지장에 한정되지 않고 소화관 궤양에 광범위하게 유효한 메카니즘을 가진 약제가 요망되고 있다.
알로퓨리놀(allopurinol)은 통풍·고뇨산혈증의 치료제로서 알려져 있고, 이 화합물은 크산틴옥시다아제를 저해함으로써 혈청뇨산값을 저하시키는 작용을 발현한다(Am J Manag Care. 2005 Nov;11(15 Suppl):S451-8). 한편, 이 화합물은, 핵산에서 유래된 구조(퓨린 구조)를 가지고 있어, 핵산대사의 저해에 근거하여 생각될 수 있는 많은 부작용이 보고되어 있다 (Am J Med. 1984 Jan; 76(1): 47-56, Isr Med Assoc J.2005 Oct; 7(10): 656-60, Biol Pharm Bull. 1999 Aug; 22(8): 810-5). 이로 인하여, 최근, 비핵산구조의 크산틴옥시다아제 저해제의 개발이 활발하게 연구되고 있는데, 예를 들면, 2-페닐티아졸 유도체(특허문헌 1 - 3), 3-페닐이소티아졸 유도체(특허문헌 4 및 특허문헌 5), 페닐피라졸 유도체(특허문헌 6, 특허문헌 7 및 특허문헌 8), 2-페닐옥사졸 유도체(특허문헌 9), 2-페닐이미다졸 유도체(특허문헌 9) 등의 페닐아졸 카르복시산유도체를 들 수 있다. 이러한 크산틴옥시다아제 저해제에 대해서, 소화관 궤양을 적응증으로 한 것은 보고되지 않고 있다.
알로퓨리놀이, 대단히 고용량으로 상부 및 하부 소화관 궤양의 모델로 유효한 것을 나타내는 보고가 있다(비특허문헌 1 - 3). 비특허문헌 1에는, 알로퓨리놀이 크산틴옥시다아제 저해 작용을 가지며, 자유 라디칼(free radical)의 생산억제 에 의해 효과를 발현하는 것에 대한 고찰이 기술되어 있다. 알로퓨리놀과 시메티딘(cimetidine)의 병용으로 십이지장 궤양의 치료 효과가 증강한다고 하는 임상시험 보고가 있다(비특허문헌 4). 한편, 알로퓨리놀은 인간의 임상투여량에서는 NSAIDS궤양을 억제하지 않는다는 보고도 있다(비특허문헌 5). 또한, 알로퓨리놀은 퓨린 구조를 가지며, 그 구조 자체가 강한 자유 라디칼 보충 작용을 가지는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 6). 이상과 같이, 알로퓨리놀의 소화관 궤양의 동물 모델에서의 유효성 및 작용 메카니즘에 대해서는 불투명했다.
특허문헌 1: 국제공개 제92/09279호 팜플렛
특허문헌 2: 일본특개 2002-105067호 공보
특허문헌 3: 국제공개 제96/31211호 팜플렛
특허문헌 4: 일본특개소 57-85379호 공보
특허문헌 5: 일본특개평 6-211815호 공보
특허문헌 6: 일본특개소 59-95272호 공보
특허문헌 7: 국제공개 제98/18765호 팜플렛
특허문헌 8: 일본특개평 10-310578호 공보
특허문헌 9: 일본특개평 6-65210호 공보
비특허문헌 1: Biochemical Pharmacology, 2003년, 제65권, p.683-695
비특허문헌 2: Digestive Diseases and Sciences, 1998년, 제43권, 제9호, (1998년 9월 증간 호), p.30S-34S
비특허문헌 3: Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 1995 년, 제21권, p.154-157
비특허문헌 4: Journal of Surgical Research, 1994년, 제56권, 제1호, p.45-52
비특허문헌 5: Gut, 1996년, 제38권, p.518-524
비특허문헌 6: FEBS LETTERS, 1987년, 제213권, 제1호, p.23-28
본 발명의 과제는, 프로톤 펌프 저해제 등의 위산분비 억제제로는 효과를 보이지 않는 소장 등의 궤양에도 유효하고, 또한, 알로퓨리놀과 비교해서 우수한 효과와 높은 안전성을 가지는, 소화관 궤양의 치료 또는 예방제를 제공하는 것에 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은, 검토를 거듭한 결과, 비퓨린계 크산틴옥시다아제 저해제가, 퓨린 구조에 기초한 라디칼 보충 작용을 가지는 알로퓨리놀과 비교해서 강한 항궤양작용을 나타내고, NSAID 궤양 등의 소화관 궤양에 우수한 치료 효과가 있는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다. 상기, 비특허문헌 1 - 3에는, 알로퓨리놀이 소화관 궤양의 모델에 유효한 것으로 기재되어 있지만, 인간에 대해서는 유효성을 나타내지 않고(비특허문헌 1), 또한 동물 모델에서의 작용에는 100 ㎎/kg 이나 되는 대량의 투여를 필요로 하고 있다. 그런데, 알로퓨리놀은 퓨린 구조를 가지고 있기 때문에 부작용이 보고되고 있어 (Am J Med. 1984 Jan; 76(1): 47-56, Isr Med Assoc J. 2005 Oct; 7(10):656-60, Biol Pharm Bull. 1999 Aug;22(8):810-5), 소화관 궤양의 모델에서 유효한 100 ㎎/kg 이나 되는 고용량은 임상에서는 이용할 수 없다. 상기 비특허문헌 4에는, 알로퓨리놀이 시메티딘과의 병용에 의해 인간의 십이지장 궤양의 치료 효과를 증강시킨 예가 기재되어 있다. 한편, 상기 특허문헌 5에는, 알로퓨리놀이, NSAIDS 유발성 궤양을 인간에서 억제하지 않은 예가 기재되어 있다. 게다가, 알로퓨리놀은, 퓨린 구조에서 유래하는 라디칼 보충 작용이 강력하다는 것이 종래부터 알려져 있어(비특허문헌 6), 동물에서의 소화관 궤양의 억제 효과가 무엇에 근거하는 것인가는 불명확했다. 따라서, 크산틴옥시다아제 저해 작용만을 가지는 화합물을 소화관 궤양의 치료에 이용하는 것에 대해서는 주목받지 않았다. 본 발명자들은, 퓨린 구조를 가지지 않고, 알로퓨리놀과는 다른 형태의 크산틴옥시다아제 저해 활성을 가지는 1군의 화합물이, 구조 자체에서 유래하는 라디칼 보충 작용을 나타내지 않아도 소화관 궤양에 우수한 치료 효과가 있는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
한편, 후술하는 제조예에 기재된 화합물은, 본원 출원 전에 출원인 자신에 의해 출원된 특허출원(국제공개 번호 WO2006/022374, WO2006/022375 및 국제출원 번호 PCT/JP2006/320061)에 기재되어 있다. 이들 출원에는 염증성 장질환 등의 자기면역성 질환에의 용도에 관한 기재가 있지만, 본원에서 찾아낸 소화관 궤양에의 용도에 대해서는 개시된 바가 없다.
즉, 본 발명은, 비퓨린계 크산틴옥시다아제 저해제를 유효성분으로 하는 소화관 궤양의 치료 또는 예방제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 상기한 유효성분으로서의 비퓨린계 크산틴옥시다아제 저해제가, 하기 일반식 (I)으로 나타내지는 카르복시산유도체 또는 그 염인 소화관 궤양의 치료 또는 예방제에 관한 것이다.
(식 중의 기호는 이하의 의미를 가진다.
R1: H 또는 할로겐,
R2: -CN, -NO2, 할로게노 저급 알킬 또는 -CO-저급 알킬,
A: 탄소수 1 - 8의 쇄상 또는 분지상 알킬, 탄소수 2 - 8의 쇄상 또는 분지상 알케닐, -Y-시클로알킬, -Y-질소함유 포화 헤테로환기, -Y-산소함유 포화 헤테로환기, -Y-축합하고 있어도 좋은 아릴 또는 -Y-헤테로 아릴,
여기에서, 탄소수 1 - 8의 쇄상 또는 분지상 알킬, 및 탄소수 2 - 8의 쇄상 또는 분지상 알케닐은, 동일하거나 또는 서로 다르고, 하기 G1군으로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있고, 시클로알킬, 질소함유 포화 헤테로환기 및 산소함유 포화 헤테로환기는, 동일하거나 또는 서로 다르고, 하기 G1군으로 나타내지는 기 및 저급 알킬로부터 선택되는 1 내지 4의 기로 치환되어 있을 수도 있고, 축합하고 있어도 좋은 아릴 및 헤테로아릴은, 동일하거나 또는 서로 다르고, 하기 G2군으로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있고,
G1군: 하이드록시, -CN, -O-저급 알킬, -S-저급 알킬, -NR3R4, - (CO)NR3(R4), -CO2-R5 및 할로겐,
G2군: 할로겐, -CN, -NO2, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -O-R5, -O-할로게노 저급 알킬, -O-CO-R5, -O-벤질, -O-페닐, -NR3R4, -NH-CO-R5, -CO2-R5, -CO-R5, -CO-NR3R4, -CO-페닐, -S-R5, -SO2-저급 알킬, -SO2-페닐, -NH-SO2-나프탈렌-NR3R4, 페닐, 시클로알킬 및-저급 알킬렌-O-R5,
R5: H 또는 저급 알킬,
R3 및 R4: 동일하거나 또는 서로 다르고, H 또는 저급 알킬, 여기에서, R3 및 R4는 일체로 되어, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 단일환 질소함유 포화 헤테로환기를 형성해도 좋으며,
Y: 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, - (저급 알킬렌)-O- 또는 - (저급 알킬렌)-O- (저급 알킬렌)-,
X: 결합, -O-, -N (R6)- 또는 -S-,
R6: H 또는 저급 알킬,
B환: 단일환 헤테로아릴, 여기에서, 상기 단일환 헤테로아릴은, 저급 알킬, -OH,및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있고,
R7: H 또는 저급 알킬임. 이하 마찬가지임).
본 발명은 또한 이하의 태양도 포함한다.
〔1〕소화관 궤양의 치료 또는 예방제의 제조를 위한, 비퓨린계 크산틴옥시다아제 저해제의 사용.
〔2〕비퓨린계 크산틴옥시다아제 저해제의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 소화관 궤양의 치료 또는 예방 방법.
〔3〕비스테로이드성 항염증제의 투여를 받고 있는 환자에게 투여되는, 비퓨린계 크산틴옥시다아제 저해제를 유효성분으로 하는 소화관 궤양의 치료 또는 예방제.
〔4〕비퓨린계 크산틴옥시다아제 저해제와, 비스테로이드성 항염증제를 함유하는 혼합제.
〔5〕비퓨린계 크산틴옥시다아제 저해제를 유효성분으로 하는 제제, 및 비스테로이드성 항염증제를 유효성분으로 하는 제제로 된 조합물이며, 상기 제제가 동시 또는 따로따로 투여되는 것인 소화관 궤양의 치료 또는 예방용 조합물.
발명의 효과
본 발명의 의약조성물은, 위산, 펩신, 스트레스, 헬리코박터 파일로리 균 또는 NSAID 등의 공격에 의해 소화관에 생기는 궤양의 치료 또는 예방제로서 유용하다. 본 발명의 의약조성물은, 프로톤 펌프 저해제 등의 위산의 분비를 억제하는 위·십이지장 궤양 치료제로는 유효성을 보이지 않는 소장에 있어서의 궤양에도 유효한 점에서, 프로톤 펌프 저해제 등의 종래의 궤양치료제보다도 이점이 있다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하, 본 발명에 대해서 상술한다.
「소화관 궤양」이란, 소화관의 점막층에 있어서 상피조직의 부분적 결손이 심부에 미치고 있는 궤양을 가리킨다. 특히, 위산, 펩신, 스트레스, 헬리코박터 파일로리 균 또는 NSAID 등의 공격에 의해 소화관에 생기는 궤양을 의미한다. 「소화관 궤양」은, 염증성 장질환 등의 자기면역질환에 있어서 소화관에 생기는 궤양과는 전혀 다른 것이다. 「상부소화관 궤양」이란, 식도, 위 및 십이지장에 발생하는 상기 소화관 궤양을, 「하부 소화관 궤양」이란, 소장 및 대장에 발생하는 상기 소화관 궤양을 의미한다. 본 발명의 소화관 궤양의 치료 또는 예방제란, 상기 「소화관 궤양」의 치료 또는 예방제이며, 특히 바람직하게는, 종래의 위산분비 억제제로는 치료 효과를 기대할 수 없는 소장에 있어서의 궤양치료제이다.
「비퓨린계」란, 분자 내에 퓨린 골격을 가지지 않는 것을 의미한다. 본 명세서에 있어서 퓨린 골격이란, 5원환과 6원환이 축합된 2환계의 불포화탄화수소환이며 질소 원자를 4개 포함하는 환골격을 의미한다. 퓨린 골격에는 퓨린 뉴클레오시드의 기본구조인 「퓨린」, 즉, 「피리딘환과 이미다졸환이 축합된 환골격」에 더하여, 질소 원자의 위치가 다른 유사체, 예를 들면 피라졸로피리미딘(pyrazolopyrimidine) 등도 포함된다. 따라서, 「비퓨린계 크산틴옥시다아제 저해제」란, 상기 퓨린 골격을 분자 내에 포함하지 않는 크산틴옥시다아제 저해제이며, 알로퓨리놀 또는 옥시푸리놀 등의 퓨린 골격을 가지는 크산틴옥시다아제 저해제(퓨린계 크산틴옥시다아제 저해제) 이외의 크산틴옥시다아제 저해제를 의미한다.
비퓨린계 크산틴옥시다아제 저해제는, 퓨린 구조를 가지지 않는다는 점에서, 퓨린계 크산틴옥시다아제 저해제와는 효소저해의 양식도 다르고, 구조에서 유래하는 부작용도 약하다고 하는 공통의 특징이 있다. 비퓨린계 크산틴옥시다아제 저해제로서는, 예를 들면, 상기 식 (I) 기재의 화합물, 및 상기 특허문헌 1 - 9 기재의 화합물 외에 벤조옥사졸 유도체(WO03/042185), 트리아졸 유도체(WO03/064410) 및 테트라졸 유도체(WO2004/009563) 기재의 화합물을 들 수 있지만, 퓨린 골격을 가지지 않고, 퓨린 생합성의 저해 작용을 실질적으로 가지지 않는 것이면 무방하며, 전술한 것으로만 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 소화관 궤양의 치료 또는 예방제가, NSAID (비스테로이드성 항염증제)의 부작용을 경감하기 위해서, NSAID와의 혼합제, 혹은 조성물로서 사용될 경우, 상기 NSAID로서는, 살리실산계 (아스피린, 살리실산), 안트라닐산계 (메페남 산), 페닐 아세트산계 (디클로페낙, 펜부펜), 인돌 아세트산계 (인도메타신, 술린닥), 이소키사졸 아세트산계 (모페조라쿠), 피라노 아세트산계 (에토돌락), 나프탈렌계 (나부메톤), 프로피온아세트산계 (이부프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 잘토프로펜), 옥시캄계 (피록시캄, 메록시캄, 롤녹시캄), 및 염기성 항염증제(염산 티아라미드, 에몰파존) 등을 들 수 있다. 그 외, "오늘의 치료제, 2005, p86-115, 남강당 또는 Drugs 49(1): 51-70.1995, Drugs 52(Suppl.5): 13-23. 1996" 에 기재된 NSAID를 들 수 있다. 그러나, 투약에 의해 궤양을 유발할 우려가 있는 NSAID이면 무방하고, 전술한 것으로만 한정되는 것은 아니다.
본 명세서 중의 일반식의 정의가 있어서 「저급」이란 용어는, 특별히 달리 언급되어 있지 않은 한, 탄소수가 1 - 6 (이하, C1 -6라 약칭함)의 직쇄 또는 분지상의 탄소사슬을 의미한다. 따라서 「저급 알킬」은 C1 -6 알킬이며, 바람직하게는, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸기 등의 직쇄상의 알킬 및 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 네오펜틸기 등의 분지상의 알킬이다. C1 -4 알킬이 보다 바람직하고, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 tert-부틸기가 특히 바람직하다. 「저급 알킬렌」은 C1 -6 알킬렌이며, 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌기 등의 직쇄상의 알킬렌 및 프로필렌, 에틸 에틸렌, 1,2- 디메틸 에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸 에틸렌기 등의 분지상의 알킬렌이다. C1 -4 알킬렌이 보다 바람직하다.
A에 있어서의, 탄소수 1 - 8의 쇄상 또는 분지상 알킬로서 바람직한 것은, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 이소펜틸, 네오펜틸기다.
「알케닐」이란, 「알킬」의 임의의 위치에 1개 이상의 이중 결합을 가지는 기이며, 바람직하게는 C2 -8 알케닐이며, 보다 바람직하게는 분지가 3 이하인 C2 -8 알케닐이며, 더욱 바람직하게는 이중 결합을 1개 가지는 C3 - 6알케닐이다.
「저급 알케닐렌」이란 C2 -6의 알킬렌의 임의의 위치에 1개 이상의 이중 결합을 가지는 기이며, 바람직하게는, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌, 헥세닐렌, 1,3-부타디에닐렌기이며, 보다 바람직하게는 C3 -4의 알케닐렌이다.
A에 있어서의, 탄소수 2 - 8의 쇄상 또는 분지상 알케닐로서 바람직한 것은, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 1,3-부타디에닐, 이소프레닐, 3,3-디메틸프로펜-2-일기이다.
「할로겐」은, F, Cl, Br 및 I를 나타낸다. 바람직하게는 F 및 Cl이다. 「할로게노 저급 알킬 」이란, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 C1 -6 알킬을 의미하고, 바람직하게는 1개 이상의 F로 치환된 C1 -6 알킬이며, 보다 바람직하게는, 트리플루오로메틸 기이다.
「시클로알킬」이란, C3 -10의 포화 탄화수소환기이며, 가교를 가지고 있을 수도 있다. 바람직하게는 C3 -8 시클로알킬이며, 보다 바람직하게는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 아다만틸기, 특히 바람직하게는 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기이다.
「아릴」이란, C6 -14의 단일환 내지 3환식 방향족 탄화수소환기이며, 바람직하게는 페닐 및 나프틸기, 특히 바람직하게는 페닐기이다. 「축합하고 있어도 좋은 아릴」은, 상기 「아릴」에 더하여, 1 또는 2개의 O 원자를 포함하는 5 - 7원 포화의 단일환식 헤테로환이 축합된 페닐기, 및 C3 -8의 포화 탄화수소환이 축합된 페닐기의 총칭이다. 「축합하고 있어도 좋은 아릴」로서 바람직한 것은, 테트라하이드로퓨란, 1,3-디옥솔란, 1,4-디옥세핀환, 시클로헥산 및 시클로펜탄으로부터 선택되는 1개의 환과 축합된 페닐 혹은, 축합되지 않은 페닐기이며, 보다 바람직하게는, 축합되지 않은 페닐기다.
「헤테로아릴」이란, O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로 원자를 1 - 3개 함유하는 5 - 6원 단일환식 방향환기(단일환식 헤테로아릴), 및 단일환식 헤테로아릴끼리 또는 벤젠환과 단일환 헤테로아릴이 축환된 2환 또는 3환식 헤테로아릴의 총칭이다. 단일환 헤테로아릴로서 바람직한 것의 예로는, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 퓨릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사조릴 및 이소옥사졸릴기, 보다 바람직하게는, 티에닐, 퓨릴, 피리딜, 피롤-3-일, 피라졸-4-일기를 들 수 있다. 2환식 헤테로아릴로서 바람직한 예로는, 벤조티에닐, 벤조퓨릴, 인다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 인돌릴, 벤조이미다졸릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐 및 프탈라지닐기, 보다 바람직하게는, 벤조티에닐, 벤조퓨릴, 인다졸릴 및 인돌릴기를 들 수 있다. 3환식 헤테로아릴로서 바람직한 예로는 카르바졸릴, 디벤조 [b, d]퓨라닐 및 디지벤조 [b, d]티에닐기를 들 수 있다.
상기 「헤테로아릴」에 있어서, 환 원자인 S가 산화되어서 옥시드나 디옥시드 또는 N이 산화되어서 옥시드를 형성해도 좋다.
B환에 있어서 단일환 헤테로아릴로서 바람직한 예로는, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 티에닐, 퓨릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 및 이소옥사조릴기, 보다 바람직하게는, 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴 및 이소옥사졸릴기를 들 수 있다. 한편, 상기 「B환에 있어서 단일환 헤테로아릴」은, 편의상 1가기의 명명법으로 기재하고 있지만, 해당 환기는 벤젠환 및 카복실기와 결합하는 2가기이다.
「산소함유 포화 헤테로환기」로서는, 1 또는 2개의 O 원자를 포함하는 5 - 7원의 포화 단일환식 헤테로환기이며, 바람직하게는, 옥실라닐, 옥세타닐, 테트라히드로퓨라닐 및 테트라히드로피라닐기이다.
「질소함유 포화 헤테로환기」로서는, 1개의 N원자를 포함하고, 또한 N, S 및 O로 이루어지는 헤테로 원자를 1개 포함하고 있어도 좋은 5 - 8 원 포화 또는 일부불포화의 단일환 헤테로환기(단일환 질소함유 포화 헤테로환기), 혹은, 단일환 질소함유 포화헤테로환기와 벤젠환이 축합된 환기를 의미한다. 바람직하게는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아조카닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라하이드로피리딜, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴 및 디하이드로벤조옥사지닐기이다. 특히 바람직하게는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 아조카닐 및 모르폴리닐기이다.
상기 「질소함유 포화 헤테로환기」에 있어서, 환 원자인 S가 산화되어서 옥시드 또는 디옥시드 또는 N이 산화되어서 옥시드를 형성해도 좋다. 또, 임의의 탄소원자가 옥소기로 치환되어 있을 수도 있다.
본 발명의 의약의 유효성분인 일반식 (I)으로 나타내지는 화합물에 있어서의 바람직한 태양을 이하에 기술한다.
1) B환에 결합하는 벤젠환 및 -COOR7이, 인접위치 이외의 위치에서 B환과 결합하는 화합물.
2) B환에 결합하는 벤젠환 및 -COOR7의 상대적인 배치가 1,3-위치가 되는 화합물.
3) 보다 바람직하게는, B환이, 하기식으로 나타내지는 2가기인 상기 2)기재의 화합물.
식 중의 기호는 이하의 의미를 가진다.
W: CH 또는 N,
Z: O, S 또는 NRd,
Ra - Rc: H, 저급 알킬 또는 할로겐, 및,
Rd: H 또는 저급 알킬. (이하 동일).
4) 보다 바람직하게는, B가, 피리딘, 티오펜, 티아졸 및 피라졸환으로부터 선택되는 환기인 상기 3)기재의 화합물.
5) 보다 바람직하게는, X가 -O-이며 A가 G1군으로 나타내지는 기로 치환되어 있을 수도 있는 탄소수 1 - 8의 쇄상 또는 분지상 알킬인 상기 4)기재의 화합물, X가 결합이며 A가 G1군으로 나타내지는 기로 치환되어 있을 수도 있는 단일환 질소함유 포화 헤테로환기인 상기 4)기재의 화합물,또는, X가 결합이며 A가 G2군으로 나타내지는 기로 치환되어 있을 수도 있는 아릴 또는 헤테로아릴인 상기 4)기재의 화합물.
6) 보다 바람직하게는, X가 -O-이며 A가 저급 알킬인 상기 4)기재의 화합물, X가 결합이며 A가 단일환 질소함유 포화 헤테로환기인 상기 4)기재의 화합물, 또는, X가 결합이며 A가 G2군으로 나타내지는 기로 치환되어 있을 수도 있는 페닐인 상기 4)기재의 화합물.
7) 특히 바람직한 태양으로서는, R1이 H이며, R2가 CN이며, R7이 H이며, Ra - Rc가 H 또는 메틸이며, X가 -O- 또는 결합이며, A가 (-O-저급 알킬)로 치환된 페닐, 페닐 또는 저급 알킬인 상기 4)기재의 화합물.
8) 특히 바람직하게는, 2-(2-시아노비페닐-4-일)이소니코틴산, 5-(2-시아노비페닐-4-일)티오펜-2-카르복시산, 2-(2-시아노비페닐-4-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복시산, 2-(2-시아노-4'-메톡시비페닐-4-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복시산, 1-(2-시아노비페닐-4-일)-1H-피라졸-4-카르복시산, 1-(2-시아노-4'-메톡시비페닐-4-일)-1H-피라졸-4-카르복시산, 2-(2-시아노비페닐-4-일)-1,3-티아졸-5-카르복시산, 2-(3-시아노-4-이소부틸 옥시페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복시산, 및 1-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1H-피라졸-4-카르복시산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
여기에서, 단일환 질소함유 포화 헤테로환기로서는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 아조카닐 또는 모르폴리닐 기가 바람직하다. G2군으로 나타내지는 기로서는, 할로겐, -CN, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -O-R5, -O-할로게노 저급 알킬, -S-R5, -NR3R4, -CO2-R5, 및 -저급 알킬렌-O-R5이 바람직하다. Ra 내지 Rc 로 나타내지는 치환기에 있어서, 바람직하게는 H 및 메틸이다. X로서는, 결합 또는 -O-이 바람직하다. A로서는, 저급 알킬, 단일환 질소함유 포화 헤테로환 및 페닐 기가 바람직하다. R2로서 바람직하게는, -CN 및 -NO2이며, 보다 바람직하게는 -CN이다. R7로서 바람직하게는 H이다.
또, 본 발명의 의약의 유효성분인 화합물에는, 치환기의 종류에 의해 호변 이성체 및 광학 이성체등이 존재하는 경우가 있지만, 본 발명은 이들 이성체의 혼합물과 분리된 것을 포함한다.
게다가, 본 발명의 의약의 유효성분인 화합물에는, 「제약학적으로 허용되는 프로드럭」도 포함된다. 「제약학적으로 허용되는 프로드럭」이란, 생체 내에서 대사되어 CO2H, NH2, OH 등의 기로 변환되는 것에 의해, 본 발명의 의약의 유효성분인 화합물을 생성하는 화합물이다. 프로드럭을 형성하는 기로서는, Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)이나 「의약품의 개발」 (광천 서점, 1990년) 제7권 분자설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.
본 발명의 의약의 유효성분인 화합물의 염으로서는, 제약학적으로 허용되는 염이며, 구체적으로는 염산, 브롬화 수소산, 요오드화수소산, 황산, 초산, 인산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 피로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 사과산, 타르타르산, 구연산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산부가 염 등을 들 수 있다. 또한, 치환기의 종류에 따라서는, 염기와의 염을 형성하는 경우도 있어, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄, 리튬 등의 금속을 포함하는 무기염기, 혹은 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리진, 오르니틴 등의 유기염기와의 염이나 암모늄 염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 의약의 유효성분인 화합물 및 그 염에는, 각종의 수화물과 용매화물 및 결정다형의 물질이 포함된다.
(제조법)
이하, 본 발명의 의약의 유효성분인 화합물에 대해서, 대표적인 제조법을 설명한다. 공지된 비퓨린계 크산틴옥시다아제 저해제 중, 상기 특허문헌 1 - 9에 기재된 화합물은, 해당 공보에 기재된 합성법을 참조해서 제조할 수 있다. 또한, 벤조옥사졸유도체(WO03/042185), 트리아졸 유도체(WO03/064410), 및 테트라졸 유도체(WO2004/009563)는, 각각 해당 공보에 기재된 합성법을 참조해서 제조할 수 있다.
한편, 본 발명의 의약의 유효성분으로서 사용되는 일반식 (I)로 나타내지는 화합물은, 그 기본골격 또는 치환기의 종류에 근거하는 특징을 이용하고, 각종의 공지된 합성법을 적용해서 제조할 수 있다. 이 때, 작용기의 종류에 따라서는, 상기 작용기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기로 보호하거나 또는 상기 작용기로 용이하게 전화가능한 기로 치환시켜 놓는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 작용기로서는 예를 들면 아미노기, 수산기, 카르복실기 등이며, 이들의 보호기로서는 예를 들면 그린(T. W. Greene) 및 웃츠(P. G. M. Wuts)가 저술한, 「Protective Groups in Organic Synthesis (제3판, 1999년)」에 기재된 보호기를 들 수 있고, 이들을 반응 조건에 따라 적절하게 선택해서 이용하면 된다. 이러한 방법에서는, 상기 보호기를 도입해서 반응을 행한 후, 필요에 따라 보호기를 제거, 또는 원하는 기로 전화함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또, 일반식 (I)로 나타내지는 화합물 또는 그 염의 프로드럭는, 상기 보호 기와 같이 원료 내지 중간체의 단계에서 특정한 기를 도입하거나 또는 일반식 (I)로 나타내지는 화합물에 직접 반응을 실시하는 것에 의해 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 아실화 등, 당업자에게 공지된 방법을 적용함으로써 실시할 수 있다.
제1제조법
(식 중에서, Q1은 -B(OH)2 또는 -B(OR11)OR12를, L1은 이탈기를 나타낸다. 여기에서, R11 및 R12는 동일하거나 또는 서로 달라서 저급 알킬 또는 R11 및 R12가 일체가 되어서 저급 알킬렌을 나타낸다. 이하 동일.)
본 제조법은, 화합물(1)과 화합물(2)의 커플링 반응에 의해, 본 발명의 화합물(I)을 제조하는 방법이다.
L1으로 나타낸 이탈기로서는 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 본 제조법은 화합물(1)과 (2)를 동일한 양으로 또는 한 쪽을 과잉으로 이용하고, 반응에 불활성인 용매 중에서, 염기 및 팔라듐 촉매의 존재 하에, 실온 - 가열 환류하에서, 보통 0.1시간 - 5일간 반응시키는 것에 의해 실시된다. 본 반응은 불활성 가스 분위기 하에서 실시하는 것이 바람직하다. 또한, 본 반응의 가열에는 마이크로파 조사를 이용하는 것이 바람직할 경우가 있다. 여기에서, 용매로서는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란(THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N-메틸피롤리돈(NMP), 디메틸술폭시드(DMSO), 물 또는 이들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 염기로서는, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드 등의 무기염기가 바람직하다. 또, 불화 칼륨, 불화 세슘 등의 염기도 이용할 수 있지만, 이 경우, 비프로톤성 용매 중에서 반응을 행하는 것이 바람직하다. 팔라듐 촉매로서는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염 팔라듐-1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등이 바람직하다.
제2제조법
(식 중에서, A1은, 상기 식 (I) 중의 A로 나타낸 기 중, 아릴 또는 헤테로아릴인 것을 나타낸다. Q2는 상기 Q1과, L2는 L1과 같은 기를 나타낸다. 이하 동일.)
본 제조법은, 상기식 (I)에 있어서, A가 아릴 또는 헤테로아릴인 본 발명의 화합물(Ia)을, 화합물(3)과 화합물(4)와의 커플링 반응에 의해 제조하는 방법이다.
제1제조법의 반응 시약 및 반응 조건이 본 제조법에도 적용될 수 있다.
제3제조법
(식 중에서, X1은 -O-, -N(R6)- 또는 -S-를, L3은 이탈기 또는 OH를 나타낸다. 이하 동일함.)
본 제조법은, 상기 식 (I)에 있어서, X가 -O-, -N(R6)- 또는 -S-인 본 발명의 화합물(Ib)을, 일반식 (5)로 나타내지는 화합물의 알킬화 반응에 의해 제조하는 방법이다.
L3로 나타낸 이탈기로서는 할로겐, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
L3가 이탈기인 경우, 본 제조법은 화합물(5)과 알킬화제(6)을 동일한 양으로 또는 알킬화제(6)를 과잉으로 이용하고, 반응에 불활성인 용매 중에서, 실온 - 가열 환류하에, 보통 0.1시간 - 5일간 반응시키는 것에 의해 실시된다. 여기에서, 용매로서는 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면 상기와 같은, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 할로겐화 탄화수소류, DMF, NMP, DMSO, 또는 이들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 본 반응은, 염기 또는 상(phase)간 이동 촉매의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직한 경우가 있다. 이 경우의 염기로서는, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,8-디아자비사이클로 [5.4.0]-7-운데센(DBU)등의 유기염기, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘, 수소화 나트륨 등의 무기염기를 들 수 있다. 또, 상간 이동 촉매로서는 염화 테트라-n-부틸 암모늄, 브롬화 테트라-n-부틸 암모늄, 18-크라운-6 등을 들 수 있다.
또한, L3가 OH이고 X1이 O 인 경우, 알킬화는 화합물(5)과 알킬화제(6)를 동일한 양으로 또는 알킬화제(6)를 과잉으로 이용하고, 아조디카르복시산 에틸이나 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리진 등의 아조디카르복시산 유도체와 트리페닐포스핀이나 트리부틸 포스핀 등의 인 화합물로 처리함으로써 실시된다. 구체적인 반응 조건 및 반응 시약은, 「Organic Reactions 42, 335-656, (1992)」및 「유기합성 화학협회지 53, 631-641 (1997)」에 상세에 기재되어 있어, 그 방법을 따르거나 또는 그에 준해서 실시할 수 있다.
제4제조법
(식 중에서, A2는, 상기 식 (I) 중의 A로 나타낸 기 중, 질소함유 포화 헤테로환기 또는 1 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로아릴이며, 해당 질소 원자에 있어서 벤젠환과 결합하는 환기를 나타낸다. 이하 동일함.)
본 제조법은, 화합물(7)과 화합물(8)을 입소(ipso) 치환 반응시켜, 본 발명의 화합물(Ic)을 제조하는 방법이다. 상기 제3제조법에 기재한 L1이 이탈기인 경우의 알킬화와 같은 조건이 본 제조법에 적용될 수 있다.
식(7)로 나타내지는 화합물 대신에 A-N(R6)H (A 및 R6은 상기 정의와 동일)로 나타내지는 화합물을 이용해서 동일한 반응을 행하는 것에 의해, 식(I) 중의 X가 -N(R6)-인 화합물을 제조할 수 있다.
한편, 상기 제1 내지 제4제조법에 기재된 반응에 있어서, CO2H기를 가지는 화합물을 이용할 경우, 상기 기를 미리 보호기로 보호해 두고, 원하는 반응 후에 상기 보호기를 제거하는 것이 바람직하다. 이러한 보호기의 선택 및 보호 및 제거의 조건으로서는, 전술한 「Protective Groups in Organic Synthesis (제3판, 1999년)」에 기재된 방법을 참고할 수 있다.
그 밖의 제조법
각종의 작용기를 가지는 본 발명의 화합물은, 당업자에게 자명한 방법 또는 공지된 제조법 또는 그 변형된 방법을 적용하는 것에 의해서도 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 제조법에 의해 얻어진 본 발명의 화합물을 다시 치환기 수식반응시키는 것에 의해, 원하는 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 대표적인 반응을 이하에 기술한다.
(1) 아미드화 및 에스테르화
본 발명의 화합물(I) 중, 아미드기를 가지는 화합물 또는 에스테르기를 가지는 화합물은, 수산기 또는 아미노기를 가지는 화합물을 원료로서, 카르복시산 또는 그것의 반응성 유도체와 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 반응은, 예를 들면 일본화학회편 「실험 화학강좌(제4판)」 22권 (1992년) (마루젠) 등에 기재된 방법을 참고로 실시할 수 있다.
(2) 산화
본 발명의 화합물(I) 중, 술포닐기 또는 설페닐기를 가지는 화합물은, 설파이드기를 가지는 화합물의 산화 반응에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면 일본화학회편 「실험 화학강좌(제4판)」 23권 (1991년) (마루젠) 등에 기재된 방법으로 실시할 수 있다.
(3) 알킬화
본 발명의 화합물(I) 중, 저급 알콕시기 또는 저급 알킬아미노기를 가지는 화합물은, 수산기 또는 아미노기를 가지는 화합물을 알킬화 반응시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 반응은 제3제조법과 같은 조건에서 실시하면 된다.
원료화합물의 제조법
(식 중에서, Hal은 Br 또는 Cl을 나타낸다. 이하 동일.)
상기 제1제조법에 있어서 식(1)로 나타내지는 원료 화합물 중, X가 X1인 화합물(1a),및 X가 결합이며 A가 A2인 화합물(1a), 및 X가 결합이며 A가 A1인 화합물(1c)은, 상기 반응 경로에 의해 제조할 수 있다.
상기 반응 경로 중, 알킬화 반응은 상기 제3제조법과 같은 조건을 적용할 수 있다. 또한, 입소 치환 반응은, 상기 제3제조법에 기재한 L3이 이탈기인 경우의 알킬화와 같은 조건에서 실시하면 된다. 커플링 반응은 상기 제1제조법과 같은 조건을 적용할 수 있다. 붕소화는,「Chem. Rev. 95,2547-2483(1995)」, 「J. Org. Chem. 67, 5394-5397 (2002)」, 「J. Org. Chem. 65, 164-168 (2000)」또는 「J. Org. Chem. 60, 7508-7510 (1995)」에 기재된 방법에 따라서 실시할 수 있다.
화합물(1a), (1a) 및 (1c)을 가수분해함으로써, R11 및 R12가 모두 수소원자인 화합물을 제조할 수 있다. 반응은, 「Chem. Rev. 95, 2547-2483 (1995)」또는 「J. Org. Chem. 67, 5394-5397 (2002)」에 기재된 방법에 따라서 실시할 수 있다.
(식 중에서, L4는 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시,또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 술포닐옥시기를 나타낸다.)
원료 화합물(4a)은, 상기 반응 경로에 의해 제조할 수 있다. 상기 반응 경로 중, 붕소화 및 가수분해는 상기 원료 합성법과 동일하고, 커플링 반응은 상기 제1제조법에 기재한 조건에서 실시하면 된다. 술포닐에스테르화는, 통상의 방법을 이용해서 실시할 수 있다. 상기 반응 경로에 있어서, 화합물의 페놀성 수산기 및 카르복실기는, 보호기로 보호해 두는 것이 바람직하다. 이러한 보호기 및 보호, 탈보호의 조건으로는, 전술한 「Protective Groups in Organic Synthesis (제3판, 1999년)」에 기재된 방법을 참고로 할 수 있다.
화합물(14)의 수산기를 할로겐으로 치환시킨 화합물을 이용해서 동일한 반응을 행하는 것에 의해, 화합물(17)의 수산기를 할로겐으로 치환시킨 화합물을 제조할 수 있다.
이렇게 하여 제조된 화합물은, 유리된 형태 그대로, 또는 통상의 방법에 의한 염 생성 처리를 실시하고, 그 염으로서 분리·정제된다. 분리·정제는 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상의 화학조작을 적용하여 행하여 진다.
각종의 이성체는 이성체간의 물리화학적인 성질의 차이를 이용해서 통상의 방법에 의해 분리할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체는, 라세미 화합물을 광학 활성인 유기산(타르타르산 등)과의 부분입체이성질체 염에 도입한 후에 분별 결정화하는 방법, 또는 키랄 충전 재료를 이용한 칼럼 크로마토그래피― 등의 방법에 의해, 각각 분리 정제할 수 있다. 또한, 광학 활성 화합물은 적절한 광학 활성 화합물을 원료로서 이용하는 것에 의해 제조할 수도 있다. 또한, 부분입체이성질체의 혼합물에 대해서도, 분별 결정화 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다.
본 발명에 있어서, 비퓨린계 크산틴옥시다아제 저해제를 유효성분으로서 함유하는 의약조성물은, 통상의 제제화에 이용할 수 있는 담체나 부형제, 그 밖의 첨가제를 이용해서 조제된다.
투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 가루약, 물약 등에 의한 경구투여, 혹은 주사(주입), 근육주사 등의 주사제, 좌제, 경피제, 경비제 또는 흡입제 등에 의한 비경구투여의 어느 쪽의 형태라도 무방하다. 투여량은 증상, 투여 대상의 연령, 성별 등을 고려해서 각각의 경우에 따라서 적절히 결정되지만, 통상, 경구투여의 경우, 성인 1일당 0.001 ㎎/kg 내지 100 ㎎/kg, 보다 바람직하게는, 0.01 ㎎/kg 내지 30 ㎎/kg이며, 이것을 1회에, 혹은 2 - 4회에 나누어서 투여한다. 또, 증상에 따라 정맥내 투여될 경우는, 통상, 성인 1회당 0.0001 ㎎/kg 내지 10 ㎎/kg, 보다 바람직하게는, 0.001 ㎎/kg 내지 1 ㎎/kg의 범위에서 1일에 1회 내지 복수회 투여된다. 또, 흡입의 경우는, 통상, 성인 1회당 0.0001 ㎎/kg 내지 1 ㎎/kg의 범위에서 1일에 1회 내지 복수회 투여된다. 제제중의 유효성분의 함유량으로서는, 0.0001-80%, 보다 바람직하게는 0.001-50% 이다.
본 발명에 의한 경구투여를 위한 고체조성물로서는, 정제, 가루약, 과립제 등을 이용할 수 있다. 이러한 고체조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성물질이, 적어도 하나의 불활성 부형제, 예를 들면 유당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타 규산 알루민산 마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은, 통상의 방법에 따라, 불활성 첨가제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘 등의 활택제나 카르복시메틸스타치 나트륨 등의 붕괴제, 용해 보조제를 함유해도 된다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 코팅제로 피막해도 된다.
경구투여를 위한 액체조성물은, 약제학적으로 허용되는 유제, 물약, 현탁제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 이용할 수 있는 불활성 용제, 예를 들면 정제수, 에탄올을 포함한다. 이 조성물은 불활성 용제 이외에 가용화제, 습윤제, 현탁화제와 같은 보조제, 감미제, 교미제, 방향제, 방부제를 함유해도 좋다.
비경구투여를 위한 주사제로서는, 무균의 수성 또는 비수성의 물약, 현탁제, 유제를 포함한다. 수성의 용제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 및 생리식염수가 포함된다. 비수성의 용제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유와 같은 식물기름, 에탄올과 같은 알코올류, 폴리소르베이트80(약국방명)등이 있다. 이러한 조성물은, 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제, 용해 보조제를 추가로 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들면 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체조성물로서 제조되고, 사용 전에 무균수 또는 무균의 주사용 용매에 용해, 현탁되어 사용될 수도 있다.
흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체, 반고체상의 것을 이용할 수 있어, 종래 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들면, 락토스나 전분과 같은 부형제나, 추가로 pH 조정제, 방부제, 계면활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가되어 있어도 좋다. 투여시에는, 적당한 흡입 또는 불어 보냄을 위한 기구를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하고, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 혹은 의약적으로 허용가능한 담체와 조합해서 용액 또는 현탁액으로서 투여될 수 있다. 건조 분말흡입기 등은, 1회 또는 다수회의 투여용이어도 되며, 건조 분말 또는 분말함유 캡슐을 이용할 수 있다. 또는, 적당한 구출제(驅出劑), 예를 들면, 클로로플루오로알칸, 하이드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 바람직한 기체를 사용한 가압 에어로졸 스프레이 등의 형태이어도 좋다.
좌제를 제조하는 경우에는, 저융점의 왁스, 예를 들면 지방산 글리세리드의 혼합물 또는 카카오 버터를 융해하고, 활성성분을 부가하고, 교반에 의해 균일하게 분산시킨다. 그 후, 적절한 틀에 주입해서 냉각하여 고화시킨다. 액상의 제제는, 용액, 현탁액, 유지관장 및 에멀젼, 예를 들면 물 또는 프로필렌글리콜 수용액을 포함한다.
본 발명의 의약조성물이, 소화관 궤양의 치료 또는 예방제와 비스테로이드성항염증제의 혼합제 또는 조합물일 경우, 각각의 배합량은 각각 단일제로서 처방했을 경우의 임상유효량에 있어서, 환자 각각의 증상에 대응하여 적절하게 결정된다.
본 발명의 소화관 궤양의 치료 또는 예방제는, 치료상 유효한 기타 위산분비 저해제, 예를 들면, 프로톤 펌프 저해제 또는 H2브로커와 적절하게 조합해서 병용해도 좋다. 이들과 병용하는 경우는, 동시에 투여하기 위한 배합제로서, 또는 독립적으로 투여하기 위해서 조합된 별개의 제제로서 사용해도 좋다.
(제조예)
이하, 제조예에서, 본 발명의 의약의 유효성분인 식(I)로 나타내지는 화합물의 제조 방법을 구체적으로 설명한다. 한편, 원료 화합물의 제조 방법을 제조 참고예로서 기술한다. 또한, 제조 참고예, 제조예 및 후술하는 표에서 다음과 같은 약호를 이용한다.
Ex: 제조예 번호, REx: 제조 참고예 번호, Dat: 물리화학적 데이터(F:FAB-MS(M+H)+, FN:FAB-MS(M-H)-, ES:ESI-MS(M+H)+, ESN:ESI-MS(M-H)-, EI:EI-MS(M)+, AP:API-ES-MS(M+H)+, APN:API-ES-MS(M-H)-, [상기 질량분석 측정값의 뒤에 (Na)라고 기재한 화합물은, Na염 또는 Na부가물로서 관측된 것을, 또 (G-2W)라고 기재한 것은, 글리세린 부가물 2탈수물로서 관측된 것을 의미한다], NMR:DMSO-d6 중의 1H NMR에 있어서의 특징적인 피크의 δ(ppm), NMRC:CDCl3 중의 1H NMR에 있어서의 특징적인 피크의 δ(ppm)), Anal: 원소분석, Calc.: 계산값, Found: 실측값, H: 후술하는 조건에서 측정한 HPLC에서의 머무름시간(분), [HPLC조건; 컬럼: Wakosil-II 5C18AR 5μm 2.0x30 mm, 검출 파장: 254 nm, 측정 온도:35.0 ℃, 용매: 5 mM 트리플루오로 아세트산수용액/MeOH=9/1로 시작, 4분간 비율을 0/10까지 변경, 이후 0/10로 0.5분 용출, 유속 1.2 ㎖/min]), Str: 구조식, Syn: 제조법(숫자는 제조 방법을 참조한 제조예번호를 나타냄), Sal: 염(기재가 없는 화합물은 유리형태를 나타냄). 한편, 0.3HCl로 기재한 화합물은, 1염산염과 유리형태의 혼합물 [몰비가 0.3:0.7]인 것을 의미한다. Me: 메틸, Et: 에틸, nPr: n-프로필, iPr: 이소프로필, cPr: 시클로프로필, nBu: n-부틸, iBu: 이소부틸, tBu: tert-부틸, cBu: 시클로부틸, nPen: n-펜틸, iPen: 이소펜틸, cPen: 시클로펜틸, nHex: n-헥실, cHex: 시클로헥실, cHep: 시클로헵틸, cOct: 시클로옥틸, Bn: 벤질, Ph: 페닐, 2Py: 2-피리딜, 3Py: 3-피리딜, 4Py: 4-피리딜, 2Thie: 2-티에닐, 3Thie:3-티에닐, 2Fur: 2-퓨릴, 3Fur: 3-퓨릴, 1Naph: 1-나프틸, 2Naph: 2-나프틸, Ac: 아세틸 및 Tf: 트리플루오로메탄 술포닐. 한편, 치환기를 가지는 페닐기는, 표중, 「치환 위치를 나타내는 숫자-치환기의 약식기재-Ph」의 형식으로 기재했다. 또, 치환기의 약식기재 앞에 있는 「di」는, 해당 치환기를 2개 가지는 것을 나타낸다. 예를 들면, 4-MeO-3,5-diMe-Ph-은, 4-메톡시-3,5- 디메틸 페닐기를 나타낸다.
후술하는 표 중의 제조법에 관한 컬럼 「Syn」에 있어서, 염 제조공정, 즉 염형태가 다르지만 동종의 반응에 의해 제조한 화합물에 대해서는 동일한 제조예 번호를 붙였다. 유리된 형태와 염 사이의 상호변환은 당업자의 기술상식에 속한다.
제조 참고예 1
5-브로모-2-하이드록시 벤조니트릴, 브롬화 이소부틸 및 탄산 칼륨을 브롬화 테트라-n-부틸 암모늄 존재 하, DMF 중에서 80 ℃로 가열해서 5-브로모-2-이소부톡시벤조니트릴을 얻었다. F: 254, 256
제조 참고예 2
2,2-디메틸-1-프로판올과 수소화 나트륨을 DMF 중에서, 0 ℃에서 교반 후, 5-브로모-2-플루오로 벤조니트릴을 부가하고, 실온에서 반응시키는 것에 의해, 5-브로모-2- (2,2- 디메틸 프로폭시)벤조니트릴을 얻었다. NMRC: 3.67(2H, s), 6.83(1H, d), 7.64(1H, d)
제조 참고예 3
5-브로모-2-플루오로 벤조니트릴과 피페리딘을 탄산 세슘 존재 하, DMSO 중에서 80℃로 가열해서 5-브로모-2-피페리딘-1-일 벤조니트릴을 얻었다. F: 265
제조 참고예 4
5-브로모-2-이소부톡시벤조니토릴과 붕산 트리이소프로필을 THF와 톨루엔의 혼합용매에 용해하고, -60 ℃ 이하에서 용액에 n-부틸 리튬-헥산 용액을 적하했다. -20 ℃로 승온 후 1M 염산을 부가하고, 실온에서 교반하는 것에 의해 (3-시아노-4-이소부톡시페닐)붕산을 얻었다. F: 220
제조 참고예 5
[4-(벤질옥시)-3-시아노페닐]붕산 및 2-클로로이소니코틴산 메틸을 톨루엔과 2M 탄산 나트륨 수용액의 혼합액에 용해하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 존재 하에서, 이 용액을 아르곤 분위기하에, 100 ℃로 가열 교반함으로써, 2-[4-(벤질옥시)-3-시아노페닐]이소니코틴산 메틸을 얻었다. F: 345
제조 참고예 6
2-[4-(벤질옥시)-3-시아노페닐]이소니코틴산 메틸과 펜타메틸 벤젠을, 트리플루오로 아세트산 중에서, 가열 환류함으로써, 2-(3-시아노-4-하이드록시 페닐)이소니코틴산 메틸을 얻었다. F: 255
제조 참고예 7
3-플루오로이소니코틴산 메틸을 3-클로로과안식향산으로 산화시킨 후, 염화 포스포릴 존재 하에서 가열했다. 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하고, 2-클로로-5-플루오로 이소니코틴산 메틸(EI: 189) 및 2-클로로-3-플루오로 이소니코틴산 메틸(EI: 189)을 얻었다.
제조 참고예 8
2-(3-시아노-4-하이드록시 페닐)이소니코틴산 메틸과 N-클로로숙신산 이미드를 아세토니트릴 중에서, 실온에서 교반함으로써, 2-(3-클로로-5-시아노-4-하이드록시 페닐)이소니코틴산 메틸을 얻었다. ES: 289
제조 참고예 9
2-(3-시아노-4-하이드록시 페닐)이소니코틴산 메틸과 N-브로모숙신산 이미드를 아세토니트릴 중에서, 실온에서 교반함으로써, 2-(3-브로모-5-시아노-4-하이드록시 페닐)이소니코틴산 메틸을 얻었다. FN: 333
제조 참고예 10
2,3-디플루오로 벤조니트릴과 2-(메틸 술포닐)에탄올의 DMF용액에 수소화 나트륨을 부가하고, 실온에서 교반함으로써, 3-플루오로-2-하이드록시 벤조니트릴을 얻었다. FN: 136
3-플루오로-2-하이드록시 벤조니트릴과 N-브로모숙신산 이미드를 아세토니트릴 중에서, 실온에서 교반함으로써, 5-브로모-3-플루오로-2-하이드록시 벤조니트릴을 얻었다. EI: 215,217
제조 참고예 11
(3-시아노-4-벤질옥시-5-플루오로페닐)붕산과 2-클로로이소니코틴산 메틸을 톨루엔과 2M 탄산 나트륨 수용액의 혼합용액에 용해하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 존재 하에서, 3시간 가열 환류하고, 2-(3-시아노-4-벤질옥시-5-플루오로페닐)이소니코틴산 메틸을 얻었다. F: 363
2-(3-시아노-4-벤질옥시-5-플루오로페닐)이소니코틴산 메틸을 메탄올-THF (1:1) 중에서, 팔라듐-탄소존재 하에, 상압의 수소분위기하 실온에서 교반하고, 2-(3-시아노-5-플루오로-4-하이드록시 페닐)이소니코틴산 메틸을 얻었다. FN: 271
제조 참고예 12
(3-시아노-4-플루오로페닐)붕산과 2-클로로이소니코틴산 메틸의 1,2-디메톡시 에탄 용액에, 불화 세슘 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 부가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하에 가열 환류함으로써, 2-(3-시아노-4-플루오로페닐)이소니코틴산 메틸을 얻었다. F: 257
제조 참고예 13
(4-벤질옥시-3-시아노페닐)붕산과 4,5-디브로모-3-플루오로 티오펜-2-카르복시산 메틸을, 톨루엔과 1M 탄산 나트륨 수용액의 혼합용액에 용해하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 존재 하에, 110 ℃에서 2.5일간 가열하고, 4-브로모-5- (4-벤질옥시-3-시아노페닐)-3-플루오로 티오펜-2-카르복시산 메틸을 얻었다. 4-브로모-5- (4-벤질옥시-3-시아노페닐)-3-플루오로 티오펜-2-카르복시산 메틸과 트리에틸아민을 1,4-디옥산 중에서, 팔라듐-탄소존재 하에, 상압의 수소분위기하 실온에서 교반하고, 5-(3-시아노-4-하이드록시 페닐)-3-플루오로 티오펜-2-카르복시산 메틸을 얻었다. FN: 276
제조 참고예 14
4-(벤질옥시)이소프탈로니트릴과 티오아세트아미드의 DMF용액에 4M HCl - 1,4-디옥산 용액을 부가하고, 60 ℃에서 교반함으로써, 4-(벤질옥시)-3-시아노벤젠카르보티오아미드를 얻었다. AP: 291(Na)
제조 참고예 15
4-(벤질옥시)-3-시아노벤젠카르보티오아미드와 2-클로로아세토아세트산 에틸을 에탄올 중에서, 75 ℃에서 교반함으로써, 2-[4-(벤질옥시)-3-시아노페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복시산 에틸을 얻었다. AP: 401(Na)
제조 참고예 16
4-(벤질옥시)-3-시아노벤젠카르보티오아미드와 2-클로로-3-옥소 피로피온산 메틸을 몰레큘러시브4A 존재 하, 1-부탄올 중에서 가열 환류함으로써, 2-[4-(벤질옥시)-3-시아노페닐]-1,3-티아졸-5-카르복시산 메틸을 얻었다. AP: 373(Na)
제조 참고예 17
2-[4-(벤질옥시)-3-시아노페닐]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복시산 에틸을 THF와 에탄올의 혼합용액에 현탁하고, 팔라듐-탄소를 부가하고, 혼합물을 수소분위기하, 실온에서 교반함으로써, 2-(3-시아노-4-하이드록시 페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복시산 에틸을 얻었다. APN: 287
제조 참고예 18
2-(3-시아노-4-하이드록시 페닐)이소니코틴산 메틸과 트리플루오로메탄 술폰산 무수물을 디이소프로필에틸아민 존재 하, 디클로로메탄 중에서, 0 ℃에서 반응시키는 것에 의해, 2-(3-시아노-4- {[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}페닐)이소니코틴산 메틸을 얻었다. F: 387
제조 참고예 19
5-브로모-2-요드 벤조니트릴, 3-피리딜 붕산을 2M 탄산 나트륨 수용액과 톨루엔의 혼합용액에 용해하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 부가하고, 혼합물을 아르곤 분위기하, 100 ℃에서 3일간 가열 교반함으로써, 5-브로모-2-피리딘-3-일 벤조니트릴을 얻었다. EI: 258,260
제조 참고예 20
2-(3-시아노-4-플루오로페닐)이소니코틴산 메틸과 아조화 나트륨을 DMF 용액에 용해하고, 50 ℃에서 4시간 교반함으로써, 2- (4-아지드-3-시아노페닐)이소니코틴산 메틸을 얻었다. NMRC: 7.38(1H, d), 7.84(1H, dd), 8.46(1H, d)
제조 참고예 21
5-포르밀-2-메톡시 벤조니트릴, 아세트산 나트륨 및 하이드록시 아민을 에탄올에 용해하고, 80 ℃에서 6시간 교반함으로써, 5- [(히드록시이미노)메틸]-2-메톡시 벤조니트릴을 얻었다. APN: 175
제조 참고예 22
5- [(히드록시이미노)메틸]-2-메톡시 벤조니트릴, 4M 염산, 옥손(등록상표)을 DMF 용액에 용해하고, 실온에서 12시간 교반하는 것에 의해, 3-시아노-N-하이드록시―4-메톡시벤젠카르복시이미도일클로라이드를 얻었다. NMRC: 7.01(1H, d), 8.03(1H, dd), 8.07(1H, d)
제조 참고예 23
3-시아노-N-하이드록시-4-메톡시벤젠카르복시이미도일클로라이드, 프로피온산 에틸, 트리에틸아민을 THF 용액에 용해하고, 40 ℃에서 교반하는 것에 의해, 3-(3-시아노-4-메톡시 페닐)-5-이소옥사졸 카르복시산 에틸을 얻었다. AP: 295
제조 참고예 24
3-(3-시아노-4-메톡시 페닐)-5-이소옥사졸 카르복시산 에틸과 트리브로모보란을 디클로로 메탄 용액에 용해하고, 빙냉하에 2시간동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 40 ℃에서 30분 동안 교반하는 것에 의해, 3-(3-시아노-4-하이드록시 페닐)-5-이소옥사졸 카르복시산 에틸을 얻었다. APN: 257
제조 참고예 25
2-(4-아지드-3-시아노페닐)이소니코틴산 메틸의 메탄올 용액에 팔라듐-탄소를 부가하고, 혼합물을 수소 가스 존재 하에, 실온에서 5시간 교반하고, 2- (4-아미노-3-시아노페닐)이소니코틴산 메틸을 얻었다. AP: 254
제조 참고예 26
5-(4-벤질옥시 페닐)티오펜-2-카르복시산 메틸과 펜타메틸 벤젠을 이용해서 제조 참고예 6의 방법을 따라 5-(4-하이드록시 페닐)티오펜-2-카르복시산 메틸을 얻었다. FN: 233
5-(4-하이드록시 페닐)티오펜-2-카르복시산 메틸의 THF 용액에 수소화 나트륨과 무수아세트산을 부가하고, 실온에서 교반함으로써, 5-[4- (아세틸 옥시)페닐]티오펜-2-카르복시산 메틸을 얻었다. ES: 277
5-[4-(아세틸 옥시)페닐]티오펜-2-카르복시산 메틸의 클로로벤젠 용액에 염화 알루미늄을 부가하고, 120 ℃에서 교반함으로써, 5-(3-아세틸-4-하이드록시 페닐)티오펜-2-카르복시산 메틸을 얻었다. F: 277
제조 참고예 27 - 65
제조 참고예 1의 방법과 동일하게 실시하여 제조 참고예 27 - 31의 화합물을, 제조 참고예 2의 방법과 동일하게 실시하여 제조 참고예 32 - 36의 화합물을, 제조 참고예 3의 방법과 동일하게 실시하여 제조 참고예 37의 화합물을, 제조 참고예 4의 방법과 동일하게 실시하여 제조 참고예 38 - 50의 화합물을, 제조 참고예 5의 방법과 동일하게 실시하여 제조 참고예 51의 화합물을, 제조 참고예 6의 방법과 동일하게 실시하여 제조 참고예 52의 화합물을, 제조 참고예 11의 방법과 동일하게 실시하여 제조 참고예 53의 화합물을, 제조 참고예 12의 방법과 동일하게 실시하여 제조 참고예 54의 화합물을, 제조 참고예 15의 방법과 동일하게 실시하여 제조 참고예 55의 화합물을, 제조 참고예 17의 방법과 동일하게 실시하여 제조 참고예 56 - 57의 화합물을, 제조 참고예 18의 방법과 동일하게 실시하여 제조 참고예 58 - 65의 화합물을, 각각 대응하는 원료를 사용해서 제조했다. 한편, 제조 참고예 62및 64의 원료로서 각각 특허문헌 7및 8에 기재되어 있는 페놀 화합물을 이용했다. 제조 참고예 27 - 65의 화합물의 구조 및 물리화학적 데이터를 표1 - 2에 나타낸다.
제조 참고예 66
5-(시아노메틸)-2-메톡시 벤조니트릴의 에탄올 용액에, 20% 나트륨 에톡시드, 아질산이소아밀을 부가하여 용해했다. 그 용액에 이소프로필알코올을 부가한 후, 생성된 침전을 여과했다. 얻어진 고체와 4-메틸벤젠술포닐클로라이드를 에탄올에 용해하고, 용액을 5시간 환류하는 것에 의해 5-[시아노({[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}이미노)메틸]-2-메톡시 벤조니트릴을 얻었다. AP: 378
제조 참고예 67
5-[시아노({[(4-메틸페닐)설포닐]옥시}이미노)메틸]-2-메톡시 벤조니트릴의 에탄올 용액에, 설파닐 아세트산 에틸, 트리에틸아민을 용해하고, 빙냉하에 5시간 교반하는 것에 의해 4-아미노-3- (3-시아노-4-메톡시 페닐)이소티아졸-5-카르복시산 에틸을 얻었다. AP: 378
제조 참고예 68
4-아미노-3-(3-시아노-4-메톡시 페닐)이소티아졸-5-카르복시산 에틸의 테트라하이드로퓨란 용액에 3-메틸부틸나이트레이트를 용해하고, 5시간 가열 환류하는 것에 의해 3-(3-시아노-4-메톡시 페닐)이소티아졸-5-카르복시산 에틸을 얻었다. AP: 311
제조 참고예 69
3-(3-시아노-4-메톡시 페닐)이소티아졸-5-카르복시산 에틸의 디클로로 메탄 용액에 빙냉하에, 3브롬화 붕소를 부가하고, 1시간 교반한 후, 40 ℃에서 3시간 교반하는 것에 의해 3-(3-시아노-4-하이드록시 페닐)이소티아졸-5-카르복시산 에틸을 얻었다. AP: 297
제조예 1
(1) (3-시아노-4-이소부톡시페닐)붕산 1.46g과 2-클로로이소니코틴산 메틸 1.86g을 톨루엔 50 ㎖ 과 2M 탄산 나트륨 수용액 30 ㎖의 혼합액에 용해하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.49g 존재 하에, 이 용액을 100 ℃에서 1시간 가열했다. 반응액을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 식염수로 세정 후, 건조, 감압농축을 했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸:클로로포름=70:15:15)로 정제함으로써, 2-(3-시아노-4-이소부톡시페닐)이소니코틴산 메틸 1.98g을 얻었다.
(2) 그 화합물 1.98g 을 메탄올 30 ㎖ 과 THF 70 ㎖의 혼합액에 용해하고, 1M 수산화 나트륨 수용액을 9 ㎖ 부가하고, 50 ℃에서 1시간 가열했다. 방냉후 1M 염산으로 중화한 후, 클로로포름으로 추출하고, 식염수로 세정했다. 용액을 건조 후, 감압농축을 행하고, 얻어진 잔사를 에탄올과 물의 혼합용매로 재결정을 실시하는 것에 의해, 2-(3-시아노-4-이소부톡시페닐)이소니코틴산 1.66g을 얻었다.
제조예 2
(1) 2-(3-시아노-4-하이드록시 페닐)이소니코틴산 메틸 82 ㎎과 요오드화 이소프로필 66 ㎎을 DMF 5 ㎖에 용해하고, 탄산 칼륨 72 ㎎, 브롬화 테트라-n-부틸 암모늄 10 ㎎ 존재 하에, 이 용액을 80 ℃에서 3시간 가열했다. 반응액을 냉각한 후, 물로 희석하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 식염수로 세정 후, 건조, 감압농축을 행하고, 얻어진 잔사를 혼합용매(헥산:아세트산에틸=10:1)로 세정함으로써, 2-(3-시아노-4-이소프로폭시 페닐)이소니코틴산 메틸 91 ㎎을 얻었다.
(2) 그 화합물 86 ㎎을 메탄올 3 ㎖과 THF 3 ㎖의 혼합액에 용해하고, 1M 수산화 나트륨 수용액을 0.35 ㎖ 부가하고, 60 ℃에서 1시간 가열했다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 디이소프로필 에테르와 물로 희석해 수층을 분리했다. 수층을 1M 염산으로 중화한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 식염수로 세정 후, 건조, 감압농축을 행하는 것에 의해, 2-(3-시아노-4-이소프로폭시 페닐)이소니코틴산 55 ㎎을 얻었다.
제조예 3
(1) 3-(메틸티오)-1-프로판올 63 ㎎과 2-(3-시아노-4-하이드록시 페닐)이소니코틴산 메틸 100 ㎎을 THF 5 ㎖에 용해하고, 트리부틸 포스핀 0.15 ㎖ 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 149 ㎎ 존재 하에, 0 ℃에서 10분 교반했다. 이어서, 반응액을 실온까지 승온하고, 하룻밤동안 교반했다. 용매 제거후, 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 식염수로 세정 후, 건조, 감압농축을 행하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=95:5)로 정제함으로써, 2-{3-시아노-4-[3-(메틸티오)프로폭시]페닐}이소니코틴산 메틸 92 ㎎을 얻었다.
(2) 그 화합물 92 ㎎을 메탄올 3 ㎖과 THF 3 ㎖의 혼합용액에 용해하고, 1M 수산화 나트륨 수용액을 0.32 ㎖ 부가하고, 60 ℃에서 1시간 가열했다. 반응액을 냉각 후, 디이소프로필 에테르로 희석하여 수층을 분리했다. 수층을 1M 염산으로 중화한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 식염수로 세정 후, 건조, 감압농축을 실시하는 것에 의해, 2-{3-시아노-4-[3-(메틸티오)프로폭시]페닐}이소니코틴산 81 ㎎을 얻었다.
제조예 4
(1) 2-(3-시아노-4-플루오로페닐)이소니코틴산 메틸 2.22g을 DMSO 7 ㎖에 용해하고, 헥사메틸렌 이민 2.44 ㎖을 부가하고, 50 ℃에서 5시간 가열했다. 방냉 후, 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 1M 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 식염수로 순차 세정했다. 유기층을 건조 후, 감압농축하고, 얻어진 잔사를 아세트산 에틸과 디이소프로필 에테르의 혼합용매에 용해했다. 여기에 활성탄을 부가하고, 1시간 교반한 후, 활성탄을 분리하고, 아세트산 에틸로 세정했다. 얻어진 여과액과 세정액을 농축하고, 2-(4-아제판-1-일-3-시아노페닐)이소니코틴산 메틸 2.58g을 얻었다.
(2) 그 화합물 2.49g을 메탄올 15 ㎖ 과 THF 30 ㎖의 혼합용매에 용해하고, 1M 수산화 나트륨 수용액을 11 ㎖ 부가하고, 80 ℃에서 1시간 가열했다. 방냉 후, 반응액을 감압농축한 후, 물을 첨가하고, 이것을 디이소프로필 에테르로 세정했다. 얻어진 수층을 여과한 후, 1M 염산으로 중화했다. 석출한 결정을 취하고, 물과 에탄올로 순차 세정했다. 이 조결정을, DMSO와 물의 혼합용매로 재결정하는 것에 의해, 2-(4-아제판-1-일-3-시아노페닐)이소니코틴산의 유리형태 2.07g을 얻었다. 동일한 방법으로 실시하여 얻은 유리형태 295 ㎎을 에탄올 4 ㎖과 THF 2 ㎖의 혼합용매에 현탁시켜, 4M 염화수소-아세트산 에틸 용액 0.46 ㎖을 부가했다. 실온에서 30분간 교반한 후, 석출한 결정을 여과하는 것에 의해, 2-(4-아제판-1-일-3-시아노페닐)이소니코틴산 1염산염 279 ㎎을 얻었다.
제조예 5
(1) 2-(3-시아노-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}페닐)이소니코틴산 메틸 237 ㎎과 헵타메틸렌이민 0.4 ㎖을 1,4-디옥산 0.4 ㎖에 용해하고, 90 ℃에서 1시간 가열했다. 반응액을 냉각 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸:클로로포름=80:10:10)로 정제함으로써, 2-(4-아조캄-1-일-3-시아노페닐)이소니코틴산 메틸 23 ㎎을 얻었다.
(2) 그 화합물 22 ㎎을 메탄올 2 ㎖과 THF 2 ㎖의 혼합용액에 용해하고, 1M 수산화 나트륨 수용액 0.15 ㎖을 부가하고, 실온에서 20시간 반응시켰다. 반응액에 1M 염산 0.15 ㎖과 물 20 ㎖을 부가하고, 생긴 석출물을 여과 했다. 석출물을 물로 세정후, 건조를 실시하는 것에 의해, 2-(4-아조캄-1-일-3-시아노페닐)이소니코틴산 16 ㎎을 얻었다.
제조예 6
(1)아르곤 분위기하, 4-브로모-1-이소부톡시-2-니트로벤젠 820 ㎎ 및 비스피나코라트디보론 830 ㎎을 톨루엔에 용해하고, 디클로로디(트리페닐포스핀)팔라듐 60 ㎎, 트리페닐포스핀 50 ㎎ 및 아세트산 칼륨 350 ㎎의 존재 하에, 용액을 15시간 가열 환류했다. 실온으로 냉각후, 이 용액에 5-브로모티오펜-2-카르복시산 메틸 660 ㎎, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 150 ㎎, 2M 탄산 나트륨 수용액 7.5 ㎖을 부가하고, 100 ℃에서 6시간 가열했다. 실온으로 냉각 후, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 건조하고, 감압농축을 행했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10)로 정제함으로써, 5-(3-니트로-4-이소부톡시페닐)티오펜-2-카르복시산 메틸 790 ㎎을 얻었다.
(2) 그 화합물 570 ㎎을 에탄올 10 ㎖과 THF 10 ㎖의 혼합용액에 용해하고, 1M 수산화 나트륨 수용액을 3 ㎖ 부가하고, 60 ℃에서 18시간 가열했다. 실온으로 냉각 후, 물, 아세트산 에틸로 희석하고, 수층을 분리했다. 수층을 1M 염산으로 중화한 후, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 건조, 감압농축을 행하는 것에 의해, 5-(3-니트로-4-이소부톡시페닐)티오펜-2-카르복시산 350 ㎎을 얻었다.
제조예 7
(1) (3-시아노-4-이소부톡시페닐)붕산과 4,5-디브로모-3-플루오로 티오펜-2-카르복시산 메틸을 이용해서 제조예 1(1)의 방법에 따라 실시하여, 4-브로모-5-(3-시아노-4-이소부톡시페닐)-3-플루오로 티오펜-2-카르복시산 메틸을 얻었다. 이 화합물 1.75g의 에탄올 60 ㎖ 현탁액에 10% 팔라듐-탄소 1.00g을 부가하고, 상압의 수소분위기하에 실온에서 4시간 교반했다. 불용물을 여과제거 한 후, 여과액을 감압농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1→5:1)로 정제함으로써, 5-(3-시아노-4-이소부톡시페닐)-3-플루오로 티오펜-2-카르복시산 메틸 0.39g을 얻었다.
(2) 그 화합물을, THF 15 ㎖에 용해하고, 1M 수산화 나트륨 수용액 2.5 ㎖ 을 부가하고, 60 ℃에서 5시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 1M 염산 2.5 ㎖ 및 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 건조하고, 감압농축하고, 얻어진 고체를 아세트산 에틸 및 헥산으로 재결정함으로써, 5-(3-시아노-4-이소부톡시페닐)-3-플루오로 티오펜-2-카르복시산 252 ㎎을 얻었다.
(3) 5-(3-시아노-4-이소부톡시페닐)-3-플루오로 티오펜-2-카르복시산 1.8 g의 에탄올 60 ㎖ 용액에 수산화 나트륨 215 ㎎을 부가하고, 80 ℃에서 철야 교반했다. 반응 액을 실온으로 냉각후, 석출물을 여과하고, 5-(3-시아노-4-이소부톡시페닐)-3-플루오로 티오펜-2-카르복시산 나트륨 1.60g을 얻었다.
제조예 8
(1) 2-(3-시아노-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}페닐)이소니코틴산 메틸 966 ㎎, 페닐 보론산 610 ㎎ 및 탄산 칼륨 518 ㎎의 톨루엔 25 ㎖ 현탁액에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 87 ㎎을 부가하고, 아르곤 분위기하에, 100 ℃에서 2시간 가열했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 식염수로 세정 후, 건조, 감압농축을 행했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5-70:30)로 정제함으로써, 2-(2-시아노비페닐-4-일)이소니코틴산 메틸 758 ㎎을 얻었다.
(2) 그 화합물 758 ㎎을 메탄올 10 ㎖과 THF 10 ㎖의 혼합용액에 용해하고, 1M 수산화 나트륨 수용액 7.2 ㎖을 부가하고, 60 ℃에서 13시간 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각 후, 1M 염산으로 중화하고, 감압농축을 행했다. 잔사를 에탄올과 물의 혼합용액을 이용하여 재결정하고, 2-(2-시아노비페닐-4-일)이소니코틴산 472 ㎎ 을 얻었다.
(3) 그 화합물 414 ㎎을 에탄올 15 ㎖에 용해하고, 1M 수산화 나트륨 수용액을 1.5 ㎖ 부가하고, 실온에서 30분 교반했다. 반응액을 감압농축함으로써, 2-(2-시아노비페닐-4-일)이소니코틴산 나트륨 430 ㎎을 얻었다.
제조예 9
(1) 2-(3-시아노-4-플루오로페닐)이소니코틴산 메틸 212 ㎎과 피라졸 68 ㎎을 DMSO 4 ㎖에 용해하고, 칼륨 tert-부톡시드 102 ㎎을 부가하고, 실온에서 30분 교반했다. 반응액을 물로 희석하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 식염수로 세정 후, 건조, 감압농축을 행하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=67:33)로 정제함으로써, 2-[3-시아노-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]이소니코틴산 메틸 251 ㎎을 얻었다.
(2) 그 화합물 236 ㎎을 메탄올 10 ㎖과 THF 5 ㎖의 혼합액에 용해하고, 1M 수산화 나트륨 수용액을 1.16 ㎖을 부가하고, 80 ℃에서 40분 가열했다. 반응액을 실온으로 냉각 후, 물로 희석하고, 유기용매를 감압증류 제거했다. 반응액을 디에틸에테르로 세정하고, 수층을 얻었다. 수층을 1M 염산으로 중화한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 식염수로 세정 후, 건조, 감압농축을 행하고, 얻어진 잔사를 에탄올과 물의 혼합용액을 이용하여 재결정함으로써, 2-[3-시아노-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]이소니코틴산 103 ㎎을 얻었다.
(3) 그 화합물 92 ㎎을 에탄올에 용해하고, 1M 수산화 나트륨 수용액을 0.317 ㎖ 부가하고, 실온에서 15분 교반했다. 반응액을 농축 후, 잔사를 2-프로판올에 현탁시켜, 석출물을 여과함으로써, 2-[3-시아노-4-(1H-피라졸-1-일)페닐]이소니코틴산 나트륨 93 ㎎을 얻었다.
제조예 10
(1) [4-(벤질옥시)-3-시아노페닐]붕산과 2-(3-시아노-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}페닐)이소니코틴산 메틸을 이용해서 제조예 8(1)과 동일하게 실시하여 얻어진 2-[4'-(벤질옥시)-2,3'-디시아노비페닐-4-일]이소니코틴산 메틸 1.32g을, THF 50 ㎖과 메탄올 50 ㎖의 혼합용액에 용해하고, 팔라듐 탄소 0.5g을 부가하고, 수소분위기하에, 실온에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여과액을 감압농축함으로써, 2-(2,3'-디시아노-4'-히드록시비페닐-4-일)이소니코틴산 메틸 0.5g을 얻었다.
(2) 그 화합물 230 ㎎을 DMF에 용해하고, 요드 메탄 50μL 및 탄산 칼륨 108 ㎎을 부가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 식염수로 세정 후, 건조, 감압농축을 행했다. 잔사에 클로로포름을 부가하고, 석출한 결정을 취하고, 클로로포름으로 세정함으로써, 2- (2,3'-디시아노-4'-메톡시비페닐-4-일)이소니코틴산 메틸 73 ㎎을 얻었다.
(3) 그 화합물 73 ㎎을 메탄올 2 ㎖과 THF 2 ㎖의 혼합용액에 용해하고, 1M 수산화 나트륨 수용액을 220 ㎕ 부가하고, 60 ℃에서 2시간 가열했다. 냉각 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔사에 물을 첨가하고, 1M 염산으로 중화했다. 석출한 결정을 취하고, 에탄올과 물의 혼합용액으로 세정함으로써, 2-(2,3'-디시아노-4'-메톡시비페닐-4-일)이소니코틴산 64 ㎎을 얻었다.
제조예 11
(1) 2-(3-시아노-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}페닐)이소니코틴산 메틸 386 ㎎ 과 1-(트리이소프로필실릴)피롤-3-보론산 534 ㎎의 톨루엔 10 ㎖ 용액에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 58 ㎎ 및 탄산 칼륨 208 ㎎을 부가하고, 질소분위기하에 마이크로파조사를 행하고, 130 ℃에서 1시간 가열했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 식염수로 세정 후, 건조, 감압농축을 행했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=95:5-70:30)로 정제함으로써, 2-{3-시아노-4-[1-(트리이소프로필실릴)-1H-피롤-3-일]페닐}이소니코틴산 메틸 24 ㎎을 얻었다.
(2) 그 화합물 24 ㎎을 THF 1 ㎖에 용해하고, 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드/THF용액 63μL을 부가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=90:10-70:30)로 정제함으로써, 2-[3-시아노-4-(1H-피롤-3-일)페닐]이소니코틴산 메틸 6 ㎎을 얻었다.
(3) 그 화합물 6 ㎎을 메탄올 0.5 ㎖과 THF 0.5 ㎖의 혼합용액에 용해하고, 1M 수산화 나트륨 수용액을 22 ㎕ 부가하고, 60 ℃에서 2시간 가열했다. 반응액을 냉각 후, 용매를 감압하 제거하고, 잔사에 물을 첨가하고, 1M 염산으로 중화했다. 석출한 결정을 취하고, 에탄올과 물의 혼합용액으로 세정함으로써, 2-[3-시아노-4-(1H-피롤-3-일)페닐]이소니코틴산 1.5 ㎎을 얻었다.
제조예 12
(1) 2-(4-아미노-3-시아노페닐)이소니코틴산 메틸 131 ㎎, 2,5-디메톡시 테트라하이드로퓨란 67 ㎕을 아세트산용액 1.3 ㎖에 용해시켜, 100 ℃에서 4시간 가열 교반했다. 그 용액을 물에 쏟아 붓고, 아세트산 에틸로 추출 조작을 행했다. 유기층의 용매를 감압증류 제거후, 잔사를 컬럼 크로마토그래피― (헥산:아세트산에틸=10:1-1:1)로 정제함으로써, 2-[3-시아노-4-(1H-피롤-1-일)페닐]이소니코틴산 메틸 100 ㎎을 얻었다.
(2) 2-[3-시아노-4-(1H-피롤-1-일)페닐]이소니코틴산 메 틸100 ㎎을 메탄올 2 ㎖과 THF 3 ㎖의 혼합용액에 용해하고, 1M 수산화 나트륨 수용액 66 ㎕을 부가하고, 3시간 가열 환류했다. 반응 혼합물을 냉각 후, 1M 염산 66 ㎕로 중화하고, 2-프로판올과 클로로포름(1:4)의 혼합용액으로 추출하고, 유기층을 식염수로 세정했다. 유기층의 용매를 감압증류 제거후, 얻어진 잔사를 2-프로판올과 클로로포름(1:4)의 혼합용액을 이용해서 재결정을 실시하는 것에 의해, 2-[3-시아노-4-(1H-피롤-1-일)페닐]이소니코틴산 95 ㎎을 얻었다.
제조예 13
(1) 3-아미노벤젠보론산 일수화물 15 ㎎에 5-(3-시아노-4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}페닐)티오펜-2-카르복시산 메틸 20 ㎎, 탄산 칼륨 10 ㎎의 톨루엔 0.5 ㎖ 현탁액을 부가해 아르곤 분위기하에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 8 ㎎을 부가했다. 혼합물을 100 ℃에서 하룻밤 교반 후, 실온으로 방냉하여 셀라이트 여과한 후에 용매를 감압증류 제거함으로써, 5-(3'-아미노-2-시아노비페닐-4-일)티오펜-2-카르복시산 메틸을 얻었다.
(2) 5-(3'-아미노-2-시아노비페닐-4-일)티오펜-2-카르복시산 메틸의 메탄올 0.25 ㎖, 테트라하이드로퓨란 0.25 ㎖ 용액에 1M 수산화 나트륨 수용액 0.2 ㎖을 부가하고, 60 ℃에서 하룻밤 교반했다. 반응액에 1M 염산을 부가하여 산성으로 한 후에, 용매를 감압증류 제거했다. 잔사를 HPLC(컬럼: SunFire(등록상표)) C18 5μm 19mmx100mm, 용매: MeOH/0.1% 포름산수용액=10/90로 1분간 용출, 8분간 비율을 95/5까지 변경, 이후 95/5로 3분 용출, 유속: 25 mL/min)로 분취 정제를 행하는 것에 의해, 5-(3'-아미노-2-시아노비페닐-4-일)티오펜-2-카르복시산 2.5 ㎎을 얻었다.
제조예 14
3-아미노벤젠보론산 일수화물 대신에 {4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-3-플루오로페닐}보론산 25 ㎎을 이용해서 제조예 13과 동일하게 반응을 행하고, 5-{4'-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2-시아노-3'-플루오로비페닐-4-일}티오펜-2-카르복시산을 얻었다. 이 화합물을 디클로로메탄 0.5 ㎖과 트리플루오로 아세트산 0.5 ㎖의 혼합용매에 용해하여 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압증류 제거한 후에, 제조예 13의 정제 처리와 동일하게 분취 정제를 행하는 것에 의해, 5-(4'-아미노-2-시아노-3'-플루오로비페닐-4-일)티오펜-2-카르복시산 9.2 ㎎을 얻었다.
제조예 15
(1) (3-시아노-4-피리딘-3-일 페닐)보론산 450 ㎎ , 2-클로로이소니코틴산 메틸 412 ㎎의 톨루엔 15 ㎖ 용액에 2M 탄산 나트륨 수용액 6 ㎖ 및 테트라키스 트리페닐포스핀팔라듐 70 ㎎을 부가하고, 아르곤 분위기하에, 100 ℃에서 2시간 가열했다. 에탄올 3 ㎖을 부가하고, 다시 100 ℃에서 1시간 가열했다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 식염수로 세정 후, 건조, 감압농축을 했다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=99:1-93:7)로 정제 후, 2-(3-시아노-4-피리딘-3-일 페닐)이소니코틴산 에틸 127 ㎎을 얻었다. F: 330
(2) 그 화합물 100 ㎎을 메탄올 10 ㎖과 THF 3 ㎖의 혼합용액에 용해하고, 1M 수산화 나트륨 수용액을 3 ㎖ 부가하고, 60 ℃에서 1.5시간 가열했다. 실온으로 냉각 후, 1M 염산을 이용해 반응 혼합물의 액성을 pH=3 - 4로 하고, 감압농축을 행했다. 잔사를 에탄올과 물의 혼합용액으로 세정하고, 2-(3-시아노-4-피리딘-3-일 페닐)이소니코틴산 0.3 염산염 54 ㎎을 얻었다.
제조예 16 - 269
제조예 1 내지 15의 방법과 동일하게 하여 표3 내지 20에 나타낸 제조예 16 - 269의 화합물을, 각각 대응하는 원료를 사용해서 제조했다. 제조예 1 - 269의 화합물의 구조 및 물리화학적 데이터를 표3 내지 20에 나타내었다.
이렇게 하여 제조된 본 발명의 의약의 유효성분인 식(I)로 나타내지는 화합물은, 예를 들면, 후술하는 처방에 의해 제제화될 수 있다.
(처방예)
100g의 약물을 취하여, 652g의 유당 및 163g의 콘스타치와 혼합한다. 이 혼합물을 10% 히드록시프로필셀룰로오스 (예를 들면, 상품명 HPC-SL, 니혼소다제) 수용액 300g으로 유동층 조립기를 이용해서 조립, 건조한다. 건조품에 50g의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (예를 들면, 상품명 L-HPC, 신에쯔 화학제)를 혼합하고, 추가로 5g의 스테아르산 마그네슘과 혼합해서 타정용 혼합분말로 한다. 이 혼합분말을 로타리 타정기 (예를 들면, 기쿠스이사제), 지름 8mm의 타정용 절굿공이 및 절구를 이용해서 타정하고, 200 ㎎의 정제를 얻는다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[표 11]
[표 12]
[표 13]
[표 14]
[표 15]
[표 16]
[표 17]
[표 18]
[표 19]
[표 20]
이하, 실시예에 의해, 본발명의 비퓨린계 크산틴옥시다아제 저해제의 약리작용을 설명한다. 또한, 일반식 (I)로 나타내지는 화합물에 대해서, 크산틴옥시다아제 저해 작용을 확인한 시험 결과를 참고예로 나타낸다.
참고예: 크산틴옥시다아제 저해 활성
(1) 시험 화합물의 조정
시험 화합물을 DMSO(나카라이사제)에 10mM의 농도가 되도록 용해한 후, 사용시에 원하는 농도로 조정해서 이용했다.
(2) 측정 방법
본 발명의 화합물의 크산틴옥시다아제 저해 활성평가를, 문헌에 기재된 방법(Free Radic. Biol. Med. 6, 607-615,1992)을 일부 수정하여 실시했다. 다시 말 해, 크산틴옥시다아제(버터밀크 유래, 시그마사제)를 50mM 인산완충액을 이용해서 0.03 units/ ㎖로 조정하고, 96-웰 플레이트에 50 ㎕/1웰 부가했다. 최종농도가 되도록 희석한 각 시험 화합물을 2 ㎕/1웰 첨가하여 실온에서 20분간 처리했다. 프테린(시그마사제)을 최종농도 5μM이 되도록 50 ㎕/1웰 부가하고, 실온에서 10분간 반응시켰다. 여기 345nm, 발광 390nm (크산틴옥시다아제에 의해 프테린이 산화되어 이소키산토프테린으로 되어, 이 조건에서 발광하게 된다)의 조건에서 마이크로플레이트 리더 사파이어(테칸사제)를 이용해서 측정했다. 크산틴옥시다아제 유, 무의 조건 하에서의 이소키산토프테린의 발광을 각각 0% 억제, 100% 억제로 하여 50% 억제하는 시험 화합물의 농도(IC50값)를 산출했다.
일반식 (I)로 나타내지는 화합물은 양호한 크산틴옥시다아제 저해 활성을 가지고 있었다. 대표적인 제조예 화합물의 IC50값을 하기 표21에 나타낸다.
[표 21]
제조예 | IC50(nM) | 제조예 | IC50(nM) | 제조예 | IC50(nM) | 제조예 | IC50(nM) |
1 | 3.6 | 3 | 5.0 | 4 | 1.2 | 6 | 6.9 |
7 | 2.2 | 16 | 2.6 | 20 | 10 | 21 | 4.1 |
30 | 6.3 | 37 | 4.2 | 40 | 7.3 | 51 | 4.3 |
53 | 2.5 | 55 | 1.3 | 59 | 2.8 | 67 | 3.1 |
73 | 1.1 | 77 | 2.2 | 82 | 3.1 | 83 | 3.2 |
85 | 4.0 | 86 | 5.8 | 92 | 3.2 | 95 | 4.1 |
96 | 2.9 | 106 | 2.8 | 109 | 5.1 | 110 | 13 |
111 | 2.5 | 113 | 1.8 | 116 | 2.0 | 117 | 5.9 |
118 | 6.3 | 132 | 3.7 | 119 | 1.5 | 209 | 0.5 |
또한, 제조예 8 - 14, 133, 138, 141, 143, 145, 153, 158 - 164, 166, 169, 172, 179, 197, 199, 216, 219, 221, 226, 237, 240, 243, 250, 251 및 252의 화합 물은 20nM 이하의 IC50값을 보였다.
후술하는 실시예에 기술된 화합물A (상기 특허문헌 1의 실시예 77)의 크산틴옥시다아제 저해 활성의 IC50값은, 1.8nM인 것이 해당 문헌에 기재되어 있다. 또한, 화합물B (상기 특허문헌 7의 실시예 12)의 크산틴옥시다아제 저해 활성의 IC50값은, 5.8nM인 것이 문헌에 보고되어 있다 (Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 11, 2001, 879-882, 화합물번호 5e).
화합물A: 2-(3-시아노-4-이소부틸옥시페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복시산
화합물B: 1-(3-시아노-4-네오펜틸 옥시페닐)-1H-피라졸-4-카르복시산
이상의 시험으로부터, 본 발명의 의약의 유효성분인 화합물이 강력한 크산틴옥시다아제 저해 활성을 가진다는 것이 확인되었다.
본 발명의 의약의 유효성분인 화합물의 위궤양 및 소장 궤양에 있어서의 치료 효과를 이하의 시험법에 의해 평가했다.
실시예 1: 위궤양 모델에 있어서의 약리작용
시험 화합물을 0.5% 메틸 셀룰로오스(MC)용액에 현탁시켜, 5 ㎖/kg이 되도록 조절한 물약을 SD래트(각군 n=12)에 경구투여 했다. 시험 화합물은, 10 ㎎/kg 또는 30 ㎎/kg이 되도록 조정했다. 한편, 대조군으로서, 0.5% MC용액을 5 ㎖/kg의 양으로 경구투여한 군을 별도로 준비했다. 1시간 후, 전체 군에 NSAID로서 디클로페낙(시그마사) 40 ㎎/kg을, 0.5% MC용액에 현탁시켜 경구투여(5 ㎖/kg) 했다. 디 클로페낙 투여 후 6시간 후에 위체부(胃體部)에 생긴 궤양의 길이를 실체현미경(Nicon사제)과 미크로미터(Olympus사제)를 이용해서 측정하고, 12회의 시험의 평균값을 산출했다. 시험 화합물의 궤양 억제능(%)을 하기 식에 의해 산출했다.
궤양 억제능(%):〔1- (각 화합물투여군의 평균 궤양의 길이/0.5% MC 투여군의 평균 궤양의 길이)〕×100
그 결과, 본 발명의 의약의 유효성분인 화합물은 대조군과 비교해서 유의수준 (student의 t 검정 p <0.05)의 억제능을 보였다. 각 화합물의 억제능을 제조 예 번호의 뒤에 괄호 안에 예시한다. 제조예 8(72%: 30 ㎎/kg), 183(27%: 30 ㎎/kg), 237(32%: 10 ㎎/kg), 251(43%: 30 ㎎/kg), 254(32%: 30 ㎎/kg), 화합물A (36%: 30 ㎎/kg), 화합물B (43%: 30 ㎎/kg).
한편, 알로퓨리놀을 30 ㎎ /kg 투여한 군에서는 억제능이 전혀 확인되지 않았다. 이상의 결과로부터, 본 발명의 의약의 유효성분인 화합물은, 위궤양에 우수한 억제 작용을 가진다는 것이 확인되었다.
실시예 2: 소장 궤양 모델에 있어서의 약리작용
시험 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스(MC)용액에 현탁시켜, 5 ㎖/kg이 되도록 조절한 물약을 SD래트(각군 n=10)에 경구투여 했다. 시험 화합물은, 모두 10 ㎎/kg이 되도록 조정했다. 한편, 대조군으로서, 0.5% MC 용액을 5 ㎖/kg의 양으로 경구투여한 군을 별도로 준비했다. 1시간 후에 NSAID로서 인도메타신(시그마사) 10 ㎎/kg을, 0.5% MC 용액에 현탁시켜 경구투여(5 ㎖/kg) 했다. 인도메타신 투여 후 9시간 후에, 시험 화합물을 모두 상기와 같은 양으로 다시 경구투여 하고, 24시간 후에 소장에 생긴 궤양의 면적을 실체현미경(Nicon사제)과 미크로미터(Olympus사제)를 이용해서 측정하고, 10회의 시험예의 평균값을 산출했다. 시험 화합물의 궤양 억제능(%)을 하기 식에 의해 산출했다.
궤양 억제능(%):〔1- (각 화합물 투여군의 평균 궤양의 면적/0.5% MC 투여군의 평균 궤양의 면적)〕×100
그 결과, 각 시험 화합물은 모두 10 ㎎/kg의 투여량에서 대조군과 비교해서 유의수준 (student의 t 검정 p <0.05)인 억제능을 보였다. 각 화합물의 억제능을 제조예 번호의 뒤에 괄호 안에 예시한다. 제조예 8(29%), 183(30%), 237(59%), 250(73%), 251(41%), 254(46%).
한편, 알로퓨리놀을 10 ㎎/kg 투여한 군에서는 억제능이 전혀 확인되지 않았다. 또한, 위궤양의 치료제로서 이용되고 있는 프로톤 펌프 저해제인 오메프라졸(시그마사)은, 본 시험에서는 효과를 보이지 않았다. 이상의 결과로부터, 본 발명의 의약의 유효성분인 화합물은, 소장 궤양에 우수한 억제 작용을 가진다는 것이 확인되었다.
이와 같이, 본 발명의 화합물은 위궤양과 소장 궤양의 모델에 있어서 동시에 치료 효과를 보였지만, 이것은 종래의 치료제에는 없는 효과이다.
상기 실시예에 기재된 시험 결과로부터, 본 발명의 의약의 유효성분인 화합물은 강력한 크산틴옥시다아제 저해활성을 가지며, 동물실험에 있어서도 소화관 궤양의 우수한 개선 작용을 보이는 것으로 판명되었다. 따라서, 이들 화합물은, 위 산, 펩신, 스트레스, 헬리코박터 파일로리 균 또는 NSAID 등의 공격에 의해 소화관에 생기게 하는 궤양의 치료 또는 예방제로서 기대될 수 있다. 게다가, 본 발명의 의약의 유효성분인 화합물은, 퓨린 구조를 가지지 않기 때문에 독성이 낮고, 또한 상기한 바와 같이 알로퓨리놀과 비교해서 유효성이 뛰어나다.
본 발명의 의약조성물은, 위산, 펩신, 스트레스, 헬리코박터 파일로리 균 또는 NSAID 등의 공격에 의해 소화관에 생기는 궤양의 치료 또는 예방제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 의약조성물은, 프로톤 펌프 저해제 등의 위산의 분비를 억제하는 위·십이지장 궤양 치료제로는 유효성을 나타내지 않는 소장에 있어서의 궤양에도 유효한 점에서, 종래에 없는 궤양치료제로서 유용하다. 게다가, 알로퓨리놀과 비교해서 높은 효과와 안전성을 가지고 있다.
Claims (15)
- 비퓨린계 크산틴옥시다아제 저해제를 유효성분으로 하는 소화관 궤양의 치료 또는 예방제.
- 제1항에 있어서, 비퓨린계 크산틴옥시다아제 저해제가, 하기일반식 (I)로 나타내지는 카르복시산 유도체 또는 그 염인 소화관 궤양의 치료 또는 예방제:상기 식에서,R1: H 또는 할로겐,R2: -CN, -NO2, 할로게노 저급 알킬 또는 -CO-저급 알킬,A: 탄소수 1 - 8의 쇄상 또는 분지상 알킬, 탄소수 2 - 8의 쇄상 또는 분지상 알케닐, -Y-시클로알킬, -Y-질소함유 포화 헤테로환기, -Y-산소함유 포화 헤테로환기, -Y-축합하고 있어도 좋은 아릴 또는 -Y-헤테로아릴이고,여기에서, 탄소수 1 - 8의 쇄상 또는 분지상 알킬, 및 탄소수 2 - 8의 쇄상 또는 분지상 알케닐은, 동일하거나 또는 서로 다르고, 하기 G1군으로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있고, 시클로알킬, 질소함유 포화 헤테로환기 및 산소함유 포화 헤테로환기는, 동일하거나 또는 서로 다르고, 하기 G1군으로 나타내지는 기 및 저급 알킬로부터 선택되는 1 내지 4의 기로 치환되어 있을 수도 있고, 축합하고 있어도 좋은 아릴 및 헤테로아릴은, 동일하거나 또는 서로 다르고, 하기 G2군으로부터 선택되는 1 내지 3의 기로 치환되어 있을 수도 있고,G1군: 하이드록시, -CN, -O-저급 알킬, -S-저급 알킬, -NR3R4, - (CO)NR3(R4), -CO2-R5 및 할로겐,G2군: 할로겐, -CN, -NO2, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, -O-R5, -O-할로게노 저급 알킬, -O-CO-R5, -O-벤질, -O-페닐, -NR3R4, -NH-CO-R5, -CO2-R5, -CO-R5, -CO-NR3R4, -CO-페닐, -S-R5, -SO2-저급 알킬, -SO2-페닐, -NH-SO2-나프탈렌-NR3R4, 페닐, 시클로알킬 및-저급 알킬렌-O-R5,R5: H 또는 저급 알킬,R3 및 R4: 동일하거나 또는 서로 다르고, H 또는 저급 알킬, 여기에서, R3 및 R4는 일체로 되어, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 단일환 질소함유 포화 헤테로환기를 형성해도 좋으며,Y: 결합, 저급 알킬렌, 저급 알케닐렌, - (저급 알킬렌)-O- 또는 - (저급 알 킬렌)-O- (저급 알킬렌)-,X: 결합, -O-, -N (R6)- 또는 -S-,R6: H 또는 저급 알킬,B환: 단일환 헤테로 아릴, 여기에서, 상기 단일환 헤테로아릴은, 저급 알킬, -OH,및 할로겐으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기로 치환되어 있을 수도 있고,R7: H 또는 저급 알킬임.
- 제2항에 있어서, 일반식 (I)로 나타내지는 카르복시산 유도체가, B환에 결합하는 벤젠환 및 -COOR7의 상대적인 배치가 1,3-위치가 되는 화합물인, 소화관 궤양의 치료 또는 예방제.
- 제4항에 있어서, B환이, 피리딘, 티오펜, 티아졸 및 피라졸 환으로부터 선택되는 환기인 소화관 궤양의 치료 또는 예방제.
- 제5항에 있어서, R1이 H이며, R2가 CN이며, R7이 H이며, Ra - Rc가 H 또는 메틸이며, X가 -O- 또는 결합이며, A가 (-O-저급 알킬)로 치환된 페닐, 페닐 또는 저급 알킬인 소화관 궤양의 치료 또는 예방제.
- 제1항에 있어서, 비퓨린계 크산틴옥시다아제 저해제가 2-(2-시아노비페닐-4-일)이소니코틴산, 5-(2-시아노비페닐-4-일)티오펜-2-카르복시산, 2-(2-시아노비페닐-4-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복시산, 2-(2-시아노-4'-메톡시비페닐-4-일)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복시산, 1-(2-시아노비페닐-4-일)-1H-피라졸-4-카르복시산, 1-(2-시아노-4'-메톡시비페닐-4-일)-1H-피라졸-4-카르복시산, 2-(2-시아노비페닐-4-일)-1,3-티아졸-5-카르복시산, 2-(3-시아노-4-이소부틸 옥시페닐)-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복시산, 및 1-(3-시아노-4-네오펜틸옥시페닐)-1H-피라졸-4-카르복시산 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물인 소화관 궤양의 치료 또는 예방제.
- 제2항에 있어서, 소화관 궤양이 하부 소화관에 발생하는 것인, 소화관 궤양의 치료 또는 예방제.
- 제8항에 있어서, 소화관 궤양이 소장에 발생하는 것인, 소화관 궤양의 치료 또는 예방제.
- 제2항에 있어서, 소화관 궤양이 위에 발생하는 것인, 소화관 궤양의 치료 또는 예방제.
- 제2항에 있어서, 비스테로이드성 항염증제의 투여를 받고 있는 환자에게 투여되는, 소화관 궤양의 치료 또는 예방제.
- 비퓨린계 크산틴옥시다아제 저해제와, 비스테로이드성 항염증제를 함유하는 혼합제.
- 비퓨린계 크산틴옥시다아제 저해제를 유효성분으로 하는 제제, 및 비스테로이드성 항염증제를 유효성분으로 하는 제제로 된 조합물로서, 상기 제제가 동시에 또는 따로따로 투여되는 것인 소화관 궤양의 치료 또는 예방용 조합물.
- 소화관 궤양의 치료 또는 예방제의 제조를 위한, 비퓨린계 크산틴옥시다아제 저해제의 사용.
- 비퓨린계 크산틴옥시다아제 저해제의 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 소화관 궤양의 치료 또는 예방 방법.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JPJP-P-2006-00048914 | 2006-02-24 | ||
JP2006048914 | 2006-02-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20080097456A true KR20080097456A (ko) | 2008-11-05 |
Family
ID=38437439
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020087022218A KR20080097456A (ko) | 2006-02-24 | 2007-02-22 | 소화관 궤양의 치료제 또는 예방제 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8067446B2 (ko) |
EP (1) | EP1992361B1 (ko) |
JP (1) | JP5115474B2 (ko) |
KR (1) | KR20080097456A (ko) |
CN (1) | CN101389352B (ko) |
AT (1) | ATE555810T1 (ko) |
CA (1) | CA2643272A1 (ko) |
ES (1) | ES2383766T3 (ko) |
MX (1) | MX2008010646A (ko) |
PL (1) | PL1992361T3 (ko) |
PT (1) | PT1992361E (ko) |
WO (1) | WO2007097403A1 (ko) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010044410A1 (ja) * | 2008-10-15 | 2010-04-22 | キッセイ薬品工業株式会社 | ビアリールイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途 |
WO2010044411A1 (ja) * | 2008-10-15 | 2010-04-22 | キッセイ薬品工業株式会社 | フェニルイソニコチン酸誘導体及びその医薬用途 |
PT2404908E (pt) * | 2009-02-27 | 2014-06-23 | Teijin Pharma Ltd | Processo para a produção de um derivado heterocíclico com substituinte fenilo através de acoplamento usando catalisador de metal de transição |
JP2012096999A (ja) * | 2009-02-27 | 2012-05-24 | Nagoya Univ | ニッケル触媒を用いたカップリング法によるフェニル置換複素環誘導体の製造法 |
CN101580495A (zh) * | 2009-05-25 | 2009-11-18 | 沈阳药科大学 | 5-取代苯基-3-异噁唑甲酸及其酯类化合物、组合物及其制备方法 |
WO2011073617A1 (en) * | 2009-12-14 | 2011-06-23 | Cipla Limited | Processes for the preparation of febuxostat and salts thereof |
BR112013003992B1 (pt) * | 2010-08-27 | 2021-07-20 | Teijin Pharma Limited | Método de produção |
ES2606043T3 (es) | 2011-07-05 | 2017-03-17 | Lupin Limited | Derivados de biarilo como moduladores de nAChR |
CN102875566B (zh) * | 2011-07-15 | 2014-08-13 | 天津药物研究院 | 具有抗胃溃疡作用的噻吩衍生物 |
ES2765805T3 (es) * | 2011-08-30 | 2020-06-11 | Chdi Foundation Inc | Inhibidores de kinurenina-3-monoxigenasa, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos |
EP2763675A2 (en) * | 2011-10-05 | 2014-08-13 | Mapi Pharma Limited | Process and intermediates for the preparation of substituted 2-arylthiazole carboxylic acids |
JP6186494B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2017-08-23 | パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ | カルボキサミド誘導体及びその使用 |
SI2980085T1 (en) | 2013-03-29 | 2018-08-31 | Teijin Pharma Limited | Derivate pyrazole |
WO2014192977A1 (ja) * | 2013-05-31 | 2014-12-04 | 帝人ファーマ株式会社 | チアゾール誘導体 |
BR112017000922A2 (pt) | 2014-07-17 | 2018-01-16 | Chdi Foundation, Inc. | métodos e composições para tratar distúrbios relacionados ao hiv |
CN108929275B (zh) * | 2018-06-14 | 2021-08-24 | 沈阳药科大学 | 6-(3,4-取代苯基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-酰肼类化合物及其用途 |
CN108484494B (zh) * | 2018-06-15 | 2021-07-30 | 沈阳药科大学 | 2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸类化合物 |
CN110204493B (zh) * | 2019-07-01 | 2021-05-14 | 华南理工大学 | 三环类xor抑制剂及其制备方法和应用 |
CN113004208A (zh) * | 2021-03-08 | 2021-06-22 | 沈阳药科大学 | 一种抑制黄嘌呤氧化酶活性的化合物及制备方法和应用 |
CN112979559A (zh) * | 2021-03-08 | 2021-06-18 | 沈阳药科大学 | 2-苯基嘧啶甲酸衍生物及其制备方法和应用 |
CN112957360B (zh) * | 2021-03-09 | 2022-06-03 | 中国医科大学附属第一医院 | 一种靶向hmmr磷酸化的小分子抑制剂及其应用 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4346094A (en) | 1980-09-22 | 1982-08-24 | Eli Lilly And Company | 3-Aryl-5-isothiazolecarboxylic acids and related compounds used to lower uric acid levels |
US4495195A (en) | 1982-11-01 | 1985-01-22 | Eli Lilly And Company | Xanthine oxidase inhibiting 3(5)-phenyl-substituted-5(3)-pyrazole-carboxylic acid derivatives, compositions, and methods of use |
AU645867B2 (en) | 1990-11-30 | 1994-01-27 | Teijin Pharma Limited | 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same |
JP3399559B2 (ja) | 1992-08-12 | 2003-04-21 | 帝人株式会社 | 2−フェニル複素環式化合物 |
JP3113110B2 (ja) | 1993-01-19 | 2000-11-27 | 帝人株式会社 | イソキサゾールおよびイソチアゾール誘導体 |
ATE270550T1 (de) | 1995-04-07 | 2004-07-15 | Teijin Ltd | Wirkstoff zum schutz für organ oder gewebe |
ID21775A (id) * | 1996-10-25 | 1999-07-22 | Yoshitomi Pharmaceutical | Senyawa-senyawa 1-fenilpirazol dan penggunaan farmasinya |
JPH10310578A (ja) | 1996-11-13 | 1998-11-24 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 3−フェニルピラゾール化合物 |
JP2002105067A (ja) | 2000-09-28 | 2002-04-10 | Teijin Ltd | 2−フェニルチアゾール誘導体、およびそれを有効成分とする医薬組成物 |
JPWO2006022375A1 (ja) * | 2004-08-27 | 2008-05-08 | アステラス製薬株式会社 | 2−フェニルチオフェン誘導体 |
MX2007002160A (es) * | 2004-08-27 | 2007-05-10 | Astellas Pharma Inc | Derivado de 2-fenilpiridina. |
-
2007
- 2007-02-22 US US12/280,668 patent/US8067446B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-22 PL PL07714807T patent/PL1992361T3/pl unknown
- 2007-02-22 ES ES07714807T patent/ES2383766T3/es active Active
- 2007-02-22 WO PCT/JP2007/053310 patent/WO2007097403A1/ja active Application Filing
- 2007-02-22 MX MX2008010646A patent/MX2008010646A/es active IP Right Grant
- 2007-02-22 AT AT07714807T patent/ATE555810T1/de active
- 2007-02-22 KR KR1020087022218A patent/KR20080097456A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-02-22 EP EP07714807A patent/EP1992361B1/en not_active Not-in-force
- 2007-02-22 JP JP2008501755A patent/JP5115474B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-22 CN CN2007800064533A patent/CN101389352B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-22 CA CA002643272A patent/CA2643272A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-22 PT PT07714807T patent/PT1992361E/pt unknown
-
2011
- 2011-07-22 US US13/188,628 patent/US8426453B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP5115474B2 (ja) | 2013-01-09 |
PL1992361T3 (pl) | 2012-10-31 |
JPWO2007097403A1 (ja) | 2009-07-16 |
ATE555810T1 (de) | 2012-05-15 |
US8067446B2 (en) | 2011-11-29 |
WO2007097403A1 (ja) | 2007-08-30 |
US20110281919A1 (en) | 2011-11-17 |
CN101389352A (zh) | 2009-03-18 |
US8426453B2 (en) | 2013-04-23 |
MX2008010646A (es) | 2008-10-14 |
PT1992361E (pt) | 2012-07-10 |
CN101389352B (zh) | 2012-09-19 |
EP1992361A1 (en) | 2008-11-19 |
EP1992361A4 (en) | 2010-07-28 |
EP1992361B1 (en) | 2012-05-02 |
US20090036428A1 (en) | 2009-02-05 |
CA2643272A1 (en) | 2007-08-30 |
ES2383766T3 (es) | 2012-06-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20080097456A (ko) | 소화관 궤양의 치료제 또는 예방제 | |
JP5040656B2 (ja) | トリアリールカルボン酸誘導体 | |
US8163777B2 (en) | Benzimidazolyl-pyridine compounds for inflammation and immune-related uses | |
US7709518B2 (en) | Compounds for inflammation and immune-related uses | |
US7820700B2 (en) | 2-phenylpyridine derivative | |
US7612108B2 (en) | 2-phenylthiophene derivative | |
KR101559597B1 (ko) | 5―원 헤테로시클릭 화합물 | |
TW200920366A (en) | 5-membered heterocyclic compound | |
KR20210156235A (ko) | 신규한 산 분비 억제제 및 이의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E601 | Decision to refuse application |