JP6186494B2 - カルボキサミド誘導体及びその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬化学の分野内である。本発明は、新規の置換ピリジル系、ピリミジニル系、ピラジニル系、ピリダジニル系、及びトリアジニル系カルボキサミドを提供する。特定の実施形態において、本化合物は、1つ以上の電位開口型ナトリウム(Na+)チャネルの遮断剤として使用される。
別の態様において、本開示は、1つ以上のナトリウム(Na+)チャネルの遮断剤を調製するために使用され得る合成中間体として化合物を提供する。
別の態様において、本開示は、哺乳動物において、1つ以上のナトリウムチャネルに反応する障害を治療するための方法を提供し、該方法は、有効量の本開示の化合物を哺乳動物に投与することを含む。
Zが、
HETが、6員窒素含有ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルであり、
Eが、
Xが、N及びCR1からなる群から選択され、
R1が、
a)水素、
b)任意に置換されるヘテロアリール、
c)ヘテロアルキル、
d)(アラルキルアミノ)アルキル、
e)任意に置換される(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、
g)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
h)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
i)アルカノールアミン、
j)ヒドロキシアルキル、
k)(アミノ)アルキル、
l)(アルキルアミノ)アルキル、
m)(ジアルキルアミノ)アルキル、
n)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
o)(ニトロ)アルキル、
p)任意に置換される(カルボキサミド)アルキル、
q)(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択され、
r)(ヒドロキシ)(シアノ)アルキル、
s)(アミノ)(シアノ)アルキル、
t)(ヒドロキシ)ハロアルキル、
u)(ヘテロアリールアミノ)アルキル、
v)(ヘテロアリール)アルキル、
w)COR1a、
x)SO2NR8aR8b、
y)COCONR9aR9b、及び
R1aが、ヒドロキシ、アルコキシ、及びNR7aR7bからなる群から選択され、
R7aが、
a)水素、
b)アルキル、
c)ヒドロキシアルキル、
d)(アミノ)アルキル、
e)(アルキルアミノ)アルキル、
f)(ジアルキルアミノ)アルキル、
g)アリール、
h)(ヘテロアリール)アルキル、及び
i)ヘテロアリールからなる群から選択され、
R7bが、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
R7a及びR7bが、一緒になって形成一緒になって3〜8員の任意に置換されるヘテロシクロを形成し、
R8a及びR8bが、それぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
R8a及びR8bが、一緒になって形成一緒になって3〜8員の任意に置換されるヘテロシクロを形成し、
R9a及びR9bが、それぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
R9a及びR9bが、一緒になって形成一緒になって3〜8員の任意に置換されるヘテロシクロを形成し、
R2が、
a)水素、
b)任意に置換されるヘテロアリール、
c)ヘテロアルキル、
d)(アラルキルアミノ)アルキル、
e)任意に置換される(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、
g)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
h)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
i)アルカノールアミン、
j)ヒドロキシアルキル、
k)(アミノ)アルキル、
l)(アルキルアミノ)アルキル、
m)(ジアルキルアミノ)アルキル、
n)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
o)(ニトロ)アルキル、
p)(カルボキサミド)アルキル、及び
q)(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択され、
R3が、
a)水素、
b)ハロ、
c)シアノ、
d)ハロアルキル、
e)C1〜C4アルキル、
f)C1〜4ハロアルキル、
g)C1〜4ハロアルコキシ、及び
h)C1〜4アルコキシからなる群から選択され、
R4が、
a)水素、
b)クロロ、
c)シアノ、
d)C1〜4ハロアルキル、
e)アリールアミノ、
f)(アリールアミノ)アルキル、
g)(アリールオキシ)アルキル、
h)(ジアルキルアミノ)アルキル、
i)アルコキシアルキル、
j)(ヘテロシクロ)アルキル、
k)任意に置換されるアリール、及び
l)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
R5が、
a)水素、
b)クロロ、
c)シアノ、
d)C1〜4ハロアルキル、
e)アリールアミノ、
f)(アリールアミノ)アルキル、
g)(アリールオキシ)アルキル、
h)(ジアルキルアミノ)アルキル、
i)アルコキシアルキル、
j)(ヘテロシクロ)アルキル、
k)任意に置換されるアリール、及び
l)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
R10が、
a)水素、
b)ジヒドロキシアルキル、
c)カルボキシ、
d)(ヘテロアリール)アルキル、
e)(アセトキシ)アルキル、
f)−Y−R11、及び
g)カルボキサミドからなる群から選択され、
Yが、−O−または−NH−であり、
R11が、
R12が、水素、アルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
R13が、ヒドロキシ、アルコキシ、及び−NR14aR14bからなる群から選択され、
R14aが、
a)水素、
b)アルキル、
c)アラルキル、
d)(ヘテロシクロ)アルキル、
e)(ヘテロアリール)アルキル、
f)(アミノ)アルキル、
g)(アルキルアミノ)アルキル、
h)(ジアルキルアミノ)アルキル、
i)(カルボキサミド)アルキル、
j)(シアノ)アルキル、
k)アルコキシアルキル、
l)ヒドロキシアルキル、及び
m)ヘテロアルキルからなる群から選択され、
R14bが、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
R14a及びR14bが、結合される窒素原子と一緒になって、3〜8員の任意に置換されるヘテロシクロを形成する。
1)Xが、CR1であり、R1が、水素またはヒドロキシアルキルであるとき、
i)R2が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロアミノ)アルキル、アルカノールアミン、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ニトロ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、及び(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択されるか、もしくは
ii)R4が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、もしくは
iii)R5が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または
2)Xが、CR1であり、R2が、水素であるとき、
i)R1が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロアミノ)アルキル、アルカノールアミン、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ニトロ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、(ハロアルキルアミノ)アルキル、ヒドロキシ)(シアノ)アルキル、(アミノ)(シアノ)アルキル、(ヒドロキシ)ハロアルキル、(ヘテロアリールアミノ)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、COR1a、SO2NR8aR8b、COCONR9aR9b、及び
ii)R4が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、または
iii)R5が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
1)Xが、CR1であり、R2が水素であるとき、R1が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロアミノ)アルキル、アルカノールアミン、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ニトロ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、(ハロアルキルアミノ)アルキル、ヒドロキシ)(シアノ)アルキル、(アミノ)(シアノ)アルキル、(ヒドロキシ)ハロアルキル、(ヘテロアリールアミノ)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、COR1a、SO2NR8aR8b、COCONR9aR9b、及び
1)Xが、CR1であり、R1が水素であるとき、R2が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロアミノ)アルキル、アルカノールアミン、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ニトロ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、及び(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択される。
Zが、
HETが、6員窒素含有ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルであり、
Eが、
Xが、N及びCR1からなる群から選択され、
R1が、
a)水素、
b)任意に置換されるヘテロアリール、
c)ヘテロアルキル、
d)(アラルキルアミノ)アルキル、
e)(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、
g)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
h)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
i)アルカノールアミン、
j)ヒドロキシアルキル、
k)(アミノ)アルキル、
l)(アルキルアミノ)アルキル、
m)(ジアルキルアミノ)アルキル、
n)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
o)(ニトロ)アルキル、
p)(カルボキサミド)アルキル、及び
q)(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択され、
R2が、
a)水素、
b)任意に置換されるヘテロアリール、
c)ヘテロアルキル、
d)(アラルキルアミノ)アルキル、
e)(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、
g)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
h)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
i)アルカノールアミン、
j)ヒドロキシアルキル、
k)(アミノ)アルキル、
l)(アルキルアミノ)アルキル、
m)(ジアルキルアミノ)アルキル、
n)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
o)(ニトロ)アルキル、
p)(カルボキサミド)アルキル、及び
q)(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択され、
R3が、
a)水素、
b)ハロ、
c)シアノ、
d)ハロアルキル、
e)C1〜C4アルキル、
f)C1〜4ハロアルキル、
g)C1〜4ハロアルコキシ、及び
h)C1〜4アルコキシからなる群から選択され、
R4が、
a)水素、
b)クロロ、
c)シアノ、
d)C1〜4ハロアルキル、
e)アリールアミノ、
f)(アリールアミノ)アルキル、
g)(アリールオキシ)アルキル、
h)(ジアルキルアミノ)アルキル、
i)アルコキシアルキル、
j)(ヘテロシクロ)アルキル、
k)任意に置換されるアリール、及び
l)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
R5が、
a)水素、
b)クロロ、
c)シアノ、
d)C1〜4ハロアルキル、
e)アリールアミノ、
f)(アリールアミノ)アルキル、
g)(アリールオキシ)アルキル、
h)(ジアルキルアミノ)アルキル、
i)アルコキシアルキル、
j)(ヘテロシクロ)アルキル、
k)任意に置換されるアリール、及び
l)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
1)Xが、CR1であり、R1が、水素またはヒドロキシアルキルであるとき、
i)R2が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロアミノ)アルキル、アルカノールアミン、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ニトロ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、及び(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択されるか、もしくは
ii)R4が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、もしくは
iii)R5が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、または
2)Xが、CR1であり、R2が、水素であるとき、
i)R1が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロアミノ)アルキル、アルカノールアミン、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ニトロ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、及び(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択されるか、もしくは
ii)R4が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、もしくは
iii)R5が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
1)Xが、CR1であり、R2が、水素であるとき、R1が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロアミノ)アルキル、アルカノールアミン、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ニトロ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、及び(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択されるか、または
2)Xが、CR1であり、R1が、水素であるとき、R2が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロアミノ)アルキル、アルカノールアミン、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ニトロ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、及び(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択される。
R1が、
a)任意に置換されるヘテロアリール、
b)ヘテロアルキル、
c)(アラルキルアミノ)アルキル、
d)(ヘテロシクロ)アルキル、
e)任意に置換されるアリール、
f)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
g)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
h)アルカノールアミン、
i)(アミノ)アルキル、
j)(アルキルアミノ)アルキル、
k)(ジアルキルアミノ)アルキル、
l)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
m)(ニトロ)アルキル、及び
n)(カルボキサミド)アルキルからなる群から選択され、
E及びR3は、式Iに関連して上に定義される通りである。さらなる実施形態において、R1は、任意に置換されるヘテロアリール、(ヘテロシクロ)アルキル、及び(ジアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択される。さらなる実施形態において、R3は、ハロ、シアノ、及びハロアルキルからなる群から選択される。
R1が、
a)任意に置換されるヘテロアリール、
b)ヘテロアルキル、
c)(アラルキルアミノ)アルキル、
d)任意に置換される(ヘテロシクロ)アルキル、
e)任意に置換されるアリール、
f)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
g)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
h)アルカノールアミン、
i)ヒドロキシアルキル、
j)(アミノ)アルキル、
k)(アルキルアミノ)アルキル、
l)(ジアルキルアミノ)アルキル、
m)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
n)(ニトロ)アルキル、
o)(カルボキサミド)アルキル、
p)(ハロアルキルアミノ)アルキル、
q)(ヒドロキシ)(シアノ)アルキル、
r)(アミノ)(シアノ)アルキル、
s)(ヒドロキシ)ハロアルキル、
t)(ヘテロアリールアミノ)アルキル、
u)(ヘテロアリール)アルキル、
v)COR1a、
w)SO2NR8aR8b、
x)COCONR9aR9b、及び
E、R3、及びR10は、式I−Aに関連して上に定義される通りである。
a)任意に置換されるヘテロアリール、
b)(ヒドロキシ)(シアノ)アルキル、
c)(アミノ)(シアノ)アルキル、
d)(ヒドロキシ)ハロアルキル、
e)(ヘテロアリールアミノ)アルキル、
f)(ヘテロアリール)アルキル、
g)COR1a、
h)SO2NR8aR8b、
i)COCONR9aR9b、及び
a)アリールアミノ、
b)(アリールアミノ)アルキル、
c)(アリールオキシ)アルキル、
d)(ジアルキルアミノ)アルキル、
e)(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、及び
g)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
E及びR3は、式IまたはI−Aに関連して上に定義される通りである。さらなる実施形態において、R3は、フルオロである。
a)アリールアミノ、
b)(アリールアミノ)アルキル、
c)(アリールオキシ)アルキル、
d)(ジアルキルアミノ)アルキル、
e)(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、及び
g)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
E及びR3は、式Iに関連して上に定義される通りである。さらなる実施形態において、R3は、フルオロである。
R1が、
a)任意に置換されるヘテロアリール、
b)ヘテロアルキル、
c)(アラルキルアミノ)アルキル、
d)任意に置換される(ヘテロシクロ)アルキル、
e)任意に置換されるアリール、
f)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
g)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
h)アルカノールアミン、
i)ヒドロキシアルキル、
j)(アミノ)アルキル、
k)(アルキルアミノ)アルキル、
l)(ジアルキルアミノ)アルキル、
m)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
n)(ニトロ)アルキル、
o)(カルボキサミド)アルキル、
p)(ハロアルキルアミノ)アルキル、
q)(ヒドロキシ)(シアノ)アルキル、
r)(アミノ)(シアノ)アルキル、
s)(ヒドロキシ)ハロアルキル、
t)(ヘテロアリールアミノ)アルキル、
u)(ヘテロアリール)アルキル、
v)COR1a、
w)SO2NR8aR8b、
x)COCONR9aR9b、及び
E、R3、及びR10は、式I−Aに関連して上に定義される通りである。
a)水素、
b)ジヒドロキシアルキル、及び
c)−Y−R11からなる群から選択され、
Yが、−O−または−NH−であり、
R11が、
R12が、C1〜C4アルキル(例えば、メチル)である。
実施形態I:式I−A:
Zが、
HETが、6員窒素含有ヘテロアリール、例えば、ピリジル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、またはトリアジニルであり、
Eが、
Xが、N及びCR1からなる群から選択され、
R1が、
a)水素、
b)任意に置換されるヘテロアリール、
c)ヘテロアルキル、
d)(アラルキルアミノ)アルキル、
e)任意に置換される(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、
g)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
h)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
i)アルカノールアミン、
j)ヒドロキシアルキル、
k)(アミノ)アルキル、
l)(アルキルアミノ)アルキル、
m)(ジアルキルアミノ)アルキル、
n)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
o)(ニトロ)アルキル、
p)任意に置換される(カルボキサミド)アルキル、
q)(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択され、
r)(ヒドロキシ)(シアノ)アルキル、
s)(アミノ)(シアノ)アルキル、
t)(ヒドロキシ)ハロアルキル、
u)(ヘテロアリールアミノ)アルキル、
v)(ヘテロアリール)アルキル、
w)COR1a、
x)SO2NR8aR8b、
y)COCONR9aR9b、及び
R1aが、ヒドロキシ、アルコキシ、及びNR7aR7bからなる群から選択され、
R7aが、
a)水素、
b)アルキル、
c)ヒドロキシアルキル、
d)(アミノ)アルキル、
e)(アルキルアミノ)アルキル、
f)(ジアルキルアミノ)アルキル、
g)アリール、
h)(ヘテロアリール)アルキル、及び
i)ヘテロアリールからなる群から選択され、
R7bが、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
R7a及びR7bが、一緒になって形成一緒になって3〜8員の任意に置換されるヘテロシクロを形成し、
R8a及びR8bが、それぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
R8a及びR8bが、一緒になって形成一緒になって3〜8員の任意に置換されるヘテロシクロを形成し、
R9a及びR9bが、それぞれ独立して、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
R9a及びR9bが、一緒になって形成一緒になって3〜8員の任意に置換されるヘテロシクロを形成し、
R2が、
a)水素、
b)任意に置換されるヘテロアリール、
c)ヘテロアルキル、
d)(アラルキルアミノ)アルキル、
e)任意に置換される(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、
g)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
h)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
i)アルカノールアミン、
j)ヒドロキシアルキル、
k)(アミノ)アルキル、
l)(アルキルアミノ)アルキル、
m)(ジアルキルアミノ)アルキル、
n)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
o)(ニトロ)アルキル、
p)(カルボキサミド)アルキル、及び
q)(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択され、
R3が、
a)水素、
b)ハロ、
c)シアノ、
d)ハロアルキル、
e)C1〜C4アルキル、
f)C1〜4ハロアルキル、
g)C1〜4ハロアルコキシ、及び
h)C1〜4アルコキシからなる群から選択され、
R4が、
a)水素、
b)クロロ、
c)シアノ、
d)C1〜4ハロアルキル、
e)アリールアミノ、
f)(アリールアミノ)アルキル、
g)(アリールオキシ)アルキル、
h)(ジアルキルアミノ)アルキル、
i)アルコキシアルキル、
j)(ヘテロシクロ)アルキル、
k)任意に置換されるアリール、及び
l)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
R5が、
a)水素、
b)クロロ、
c)シアノ、
d)C1〜4ハロアルキル、
e)アリールアミノ、
f)(アリールアミノ)アルキル、
g)(アリールオキシ)アルキル、
h)(ジアルキルアミノ)アルキル、
i)アルコキシアルキル、
j)(ヘテロシクロ)アルキル、
k)任意に置換されるアリール、及び
l)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
R10が、
a)水素、
b)ジヒドロキシアルキル、
c)カルボキシ、
d)(ヘテロアリール)アルキル、
e)(アセトキシ)アルキル、
f)−Y−R11、及び
g)カルボキサミドからなる群から選択され、
Yが、−O−または−NH−であり、
R11が、
R12が、水素、アルキル、及びヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
R13が、ヒドロキシ、アルコキシ、及び−NR14aR14bからなる群から選択され、
R14aが、
a)水素、
b)アルキル、
c)アラルキル、
d)(ヘテロシクロ)アルキル、
e)(ヘテロアリール)アルキル、
f)(アミノ)アルキル、
g)(アルキルアミノ)アルキル、
h)(ジアルキルアミノ)アルキル、
i)(カルボキサミド)アルキル、
j)(シアノ)アルキル、
k)アルコキシアルキル、
l)ヒドロキシアルキル、及び
m)ヘテロアルキルからなる群から選択され、
R14bが、水素及びアルキルからなる群から選択されるか、または
R14a及びR14bが、結合される窒素原子と一緒になって、3〜8員の任意に置換されるヘテロシクロを形成する。
i)R2が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロアミノ)アルキル、アルカノールアミン、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ニトロ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、及び(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択されるか、または
ii)R4が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、または
iii)R5が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
i)R1が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロアミノ)アルキル、アルカノールアミン、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ニトロ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、(ハロアルキルアミノ)アルキル、ヒドロキシ)(シアノ)アルキル、(アミノ)(シアノ)アルキル、(ヒドロキシ)ハロアルキル、(ヘテロアリールアミノ)アルキル、(ヘテロアリール)アルキル、COR1a、SO2NR8aR8b、COCONR9aR9b、及び
ii)R4が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、または
iii)R5が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
上記Z−HET−E基のそれぞれが、R10によって(式I−Aに記載される通り)さらに置換される。
a)水素、
b)任意に置換されるヘテロアリール、
c)ヘテロアルキル、
d)(アラルキルアミノ)アルキル、
e)任意に置換される(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、
g)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
h)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
i)アルカノールアミン、
j)ヒドロキシアルキル、
k)(アミノ)アルキル、
l)(アルキルアミノ)アルキル、
m)(ジアルキルアミノ)アルキル、
n)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
o)(ニトロ)アルキル、
p)(カルボキサミド)アルキル、及び
q)(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択される。
a)(ヒドロキシ)(シアノ)アルキル、
b)(アミノ)(シアノ)アルキル、
c)(ヒドロキシ)ハロアルキル、
d)(ヘテロアリールアミノ)アルキル、
e)(ヘテロアリール)アルキル、
f)COR1a、
g)SO2NR8aR8b、
h)COCONR9aR9b、及び
a)任意に置換されるヘテロアリール(例えば、ピロリル、1H−ピラゾール−5−イル、1H−ピラゾール−4−イル、チオフェニル、及びピリジル)、
b)ヘテロアルキル、
c)(アラルキルアミノ)アルキル、
d)任意に置換される(ヘテロシクロ)アルキル、
e)任意に置換されるアリール、
f)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
g)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
h)アルカノールアミン、
i)ヒドロキシアルキル、
j)(アミノ)アルキル、
k)(アルキルアミノ)アルキル、
l)(ジアルキルアミノ)アルキル、
m)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
n)(ニトロ)アルキル、
o)(カルボキサミド)アルキル、
p)(ハロアルキルアミノ)アルキル、
q)(ヒドロキシ)(シアノ)アルキル、
r)(アミノ)(シアノ)アルキル、
s)(ヒドロキシ)ハロアルキル、
t)(ヘテロアリールアミノ)アルキル、
u)(ヘテロアリール)アルキル、
v)COR1a、
w)SO2NR8aR8b、
x)COCONR9aR9b、及び
a)任意に置換されるヘテロアリール、
b)ヘテロアルキル、
c)(アラルキルアミノ)アルキル、
d)任意に置換される(ヘテロシクロ)アルキル、
e)任意に置換されるアリール、
f)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
g)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
h)アルカノールアミン、
i)(アミノ)アルキル、
j)(アルキルアミノ)アルキル、
k)(ジアルキルアミノ)アルキル、
l)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
m)(ニトロ)アルキル、及び
n)(カルボキサミド)アルキルからなる群から選択される。
a)(ヒドロキシ)(シアノ)アルキル、
b)(アミノ)(シアノ)アルキル、
c)(ヒドロキシ)ハロアルキル、
d)(ヘテロアリールアミノ)アルキル、
e)(ヘテロアリール)アルキル、
f)COR1a、
g)SO2NR8aR8b、
h)COCONR9aR9b、及び
a)アリールアミノ、
b)(アリールアミノ)アルキル、
c)(アリールオキシ)アルキル、
d)(ジアルキルアミノ)アルキル、
e)(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、及び
g)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
a)アリールアミノ、
b)(アリールアミノ)アルキル、
c)(アリールオキシ)アルキル、
d)(ジアルキルアミノ)アルキル、
e)(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、及び
g)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される。
a)任意に置換されるヘテロアリール、
b)ヘテロアルキル、
c)(アラルキルアミノ)アルキル、
d)(ヘテロシクロ)アルキル、
e)任意に置換されるアリール、
f)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
g)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
h)アルカノールアミン、
i)ヒドロキシアルキル、
j)(アミノ)アルキル、
k)(アルキルアミノ)アルキル、
l)(ジアルキルアミノ)アルキル、
m)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
n)(ニトロ)アルキル、
o)(カルボキサミド)アルキル、
p)(ハロアルキルアミノ)アルキル、
q)(ヒドロキシ)(シアノ)アルキル、
r)(アミノ)(シアノ)アルキル、
s)(ヒドロキシ)ハロアルキル、
t)(ヘテロアリールアミノ)アルキル、
u)(ヘテロアリール)アルキル、
v)COR1a、
w)SO2NR8aR8b、
x)COCONR9aR9b、及び
R10が、水素、ジヒドロキシアルキル、及び−Y−R11からなる群から選択され、
R11が、
(S)−1−(6−(4−(2−(ピペリジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)エタン−1,2−ジオール、
6−(4−(2−(2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)アセチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−((シクロペンチルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
メチル6−(4−(2−(シアノ(ヒドロキシ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリン酸塩、
6−(4−(2−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバモイル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(ピロリジン−1−カルボニル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(メチルカルバモイル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(ジエチルカルバモイル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(3−オキソピペラジン−1−カルボニル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(1−ヒドロキシ−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(Z)−6−(4−(2−((2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
2−(4−(6−カルバモイルピリジン−2−イル)フェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸、
6−(4−(2−(2−オキソ−1,2−ジ(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(1S)−1−(6−(4−(4−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェノキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)エタン−1,2−ジオール、
6−(4−(2−(2−オキソ−1−(3−オキソピペラジン−1−イル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(アミノ(シアノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−((チアゾール−2−イルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(S)−2−(4−(6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)フェノキシ)−N,N−ジエチル−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド、
6−(4−(2−(N,N−ジエチルスルファモイル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(R)−1−(2−(4−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)エタン−1,2−ジオール、
(S)−1−(2−(4−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)エタン−1,2−ジオール、
6−(4−(2−((エチル(メチル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド
6−(4−(2−((ジエチルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−((エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(((2−(ジメチルアミノ)エチル)(エチル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−((3−カルバモイルピペリジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
2−(4−(6−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)フェノキシ)−N−((R)−2,3−ジヒドロキシプロピル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
(S)−2−(4−(6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)フェノキシ)−N,N−ジエチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
(S)−2−(4−(6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)フェノキシ)−N−エチル−N−メチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
(2−(4−(6−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)フェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メタノン、
(S)−2−(4−(6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)フェノキシ)−N−エチル−N−(2−ヒドロキシエチル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
(S)−2−(4−(6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)フェノキシ)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N−エチル−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
1−(2−(4−(6−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)フェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンゾイル)ピペリジン−3−カルボキサミド、
(S)−2−(4−(6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)フェノキシ)−N−(1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
(S)−2−(4−(6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)フェノキシ)−N−(チアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
(S)−N−((1H−テトラゾール−5−イル)メチル)−2−(4−(6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)フェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド、
(S)−6−(1,2−ジヒドロキシエチル)−2−(4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリミジン−4−カルボキサミド、
6−(4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
2−(6−カルバモイル−2−(4−(2−((ジエチルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリミジン−4−イル)エチル酢酸塩、
2−(4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリミジン−4−カルボキサミド、
(S)−2−(4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)−6−((2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド、
6−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル)−2−(4−(2−(モルホリノメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリミジン−4−カルボキサミド、
(S)−2−(4−(2−(ジメチルアミノ)ピリミジン−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)−6−((2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド、
(S)−2−(4−(2−(5−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)−6−((2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド、
(S)−2−(4−(2−((ジエチルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)−6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド、
6−カルバモイル−2−(4−(2−((ジエチルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリミジン−4−カルボン酸、
6−カルバモイル−2−(4−(2−(モルホリノメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリミジン−4−カルボン酸、
(R)−2−(4−(2−((ジエチルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)−6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリミジン−4−カルボキサミド、
(S)−6−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−(4−(2−(5−(ジメチルアミノ)ピラジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリミジン−4−カルボキサミド、
(S)−4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−6−(4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(S)−4−(1,2−ジヒドロキシエチル)−6−(4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(S)−6−(4−(2−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピコリンアミド、
(S)−6−(4−(2−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−4−クロロフェノキシ)フェニル)−4−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピコリンアミド、
(S)−2−(4−(2−(1−(アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−4−クロロフェノキシ)フェニル)−6−((2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド、
(S)−6−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−(4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリミジン−4−カルボキサミド、
(S)−6−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−(4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)フェニル)ピリミジン−4−カルボキサミド、
(S)−6−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−(4−(2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)フェニル)ピリミジン−4−カルボキサミド、
(S)−2−(4−(4−クロロ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)フェニル)−6−((2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ)ピリミジン−4−カルボキサミド、
からなる群から選択される、実施形態Iに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
好ましくは、「任意に置換されるヘテロシクロ」という用語はまた、縮合ベンゾ基(このベンゾ基は1個以上のハロゲン原子で任意に置換される)をさらに含み、かつオキソ(=O)をさらに含む、上に列挙される置換基から独立して選択される1〜4つの置換基で置換される、複素環も含む。
−CH2N(H)CH2CH2N(CH3)2、−CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、−CH2N(H)CH2CH2CH2N(CH3)2、−CH2N(H)CH2CH2OH、−CH2N(CH3)CH2CH2OH、−CH2OCH2CH2OCH3、−OCH2CH2OCH2CH2OCH3、−CH2NHCH2CH2OCH2、−OCH2CH2NH2、及び−NHCH2CH2N(H)CH3が含まれる。
化合物の一般合成
本開示の化合物を、ナトリウム動員及び/または電気生理学的アッセイによって、ナトリウムチャネル遮断剤の活性について評価した。本開示の一態様は、ナトリウムチャネル遮断剤としての本開示の化合物の使用に基づいている。この特性に基づいて、本開示の化合物は、例えば、脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、発作、熱性発作を伴う全般てんかん、乳児重症ミオクロニーてんかん、全脳及び局所脳虚血に続くニューロン脱落、偏頭痛、家族性原発性肢端紅痛症、発作性激痛障害、小脳萎縮、運動失調、筋失調症、振戦、精神遅滞、自閉症、神経変性障害(例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、もしくはパーキンソン病)、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、または不整脈を治療するか、または局所麻酔を提供する際に有用であると考えられる。本開示の化合物は、疼痛、例えば、急性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、及び炎症性疼痛を含むが、これらに限定されない慢性疼痛、または手術上の疼痛を治療する際にも有効であると予想される。
FLIPR(登録商標)アッセイ
組換えNav1.7細胞株。ヒトNaV1.7(受託番号NM_002977)のαサブユニット(Nav1.7、SCN9a、PN1、NE)をコードするcDNAを発現する組換え細胞株において、インビトロアッセイを行った。この細胞株は、イェール大学の研究者によって提供された(Cummins et al,J.Neurosci.18(23):9607−9619(1998))。Nav1.7を発現するクローンの優性選択の場合、発現プラスミドは、ネオマイシン耐性遺伝子を共発現した。CMV主要後期プロモータの影響下で、ヒト胎児由来腎臓細胞株HEK293において細胞株を構築し、限界希釈クローニング、及びネオマイシン類似体G418を使用する抗生物質の選択を使用して、安定なクローンを選択した。組換えβ及びγサブユニットは、この細胞株に導入されなかった。他の種からクローニングされた組換えNav1.7を発現する追加の細胞株を、単独で、または様々なβサブユニット、γサブユニット、もしくはシャペロンとともに使用することもできる。
細胞。HEK−293細胞を発現するhNav1.7を、標準DMEM培養培地(Mediatech,Inc.,Herndon,VA)中のポリ−D−リシンで前コーティングされた35mm培養皿上に置き、5%CO2インキュベーターにおいて37℃でインキュベートする。培養された細胞を、プレーティングの約12時間〜48時間後に使用する。
FR=I(薬剤後)/I(対照)、
式中、Iは、ピーク電流振幅であり、静止遮断解離定数Krを推定するために使用され、
Kr=[薬剤]*{FR/(1−FR)}、
式中、[薬剤]は、薬剤の濃度である。
h=I@Vh2/Imax
Kapp=[薬剤]*{FR/(1−FR)}、
式中、[薬剤]は、薬剤の濃度である。
Ki=(1−h)/((1/Kapp)−(h/Kr))
本開示の化合物は、Hunskaar et al.,J.Neurosci.Methods 14:69−76(1985)に記載されるホルマリンモデルにおけるそれらの抗侵害受容作用について試験され得る。雄スイスウェブスターNIHマウス(20〜30g、Harlan、San Diego、CA)が、全ての実験において使用され得る。実験の日に食餌離脱される。マウスをプレキシガラス瓶に入れ、少なくとも1時間環境に順応させる。順応期間に続いて、マウスを計量し、関心対象の化合物を腹腔内もしくは経口のいずれかで、または適量のビヒクル(例えば、10% Tween−80もしくは0.9%生理食塩水、及び他の薬学的に許容されるビヒクル)を対照として付与する。腹腔内投薬後15分及び経口投薬後30分に、右後足の背面にホルマリン(生理食塩水中20μLの5%ホルムアルデヒド溶液)をマウスに注入する。マウスをプレキシガラス瓶に移し、注入された足を舐めるか、または噛んで過ごした時間の量について監視する。ホルマリン注入後1時間の間、舐める期間及び噛む期間を5分間隔で記録する。全ての実験は、明周期中に盲検で行われる。ホルマリン反応の早期段階は、0〜5分の間舐めている/噛んでいると測定され、後期段階は、15〜50分の間と測定される。ビヒクル群と薬剤治療群との差異は、一元配置分散分析(ANOVA)によって分析され得る。P値<0.05が有意と見なされる。化合物は、それらがホルマリンに誘導された足を舐める活動の早期段階及び第2段階の両方を遮断する際に活性を有する場合、急性疼痛及び慢性疼痛を治療するために適正であると考えられる。
試験動物。各実験には、実験の開始時に体重200g〜260gのラットを使用する。これらのラットはグループで収容され、投薬前の16時間、食餌が除去される試験化合物の経口投与前を除いて、食餌及び水にいつでも自由にアクセスできる。対照群は、本開示の化合物で治療されたラットとの比較となる。対照群には、試験化合物に使用される担体が投与される。対照群に投与される担体の量は、試験群に投与される担体及び試験化合物の量と同じである。
本開示の化合物は、静脈内、経口、または腹腔内注入後のインビボ抗けいれん作用について、最大電気ショック発作試験(MES)を含む、多くの抗けいれん試験のうちのいずれかをマウスまたはラットに使用して試験され得る。最大電気ショック発作は、体重15〜20gの雄NSAマウス、及び体重200〜225gのSprague−Dawleyラットにおいて、Ugo Basile ECTデバイス(モデル7801)を使用する電流の印加によって誘導される(マウスの場合、50mA、60パルス/秒、0.8ミリ秒パルス幅、1秒持続、直流;ラットの場合、99mA、125パルス/秒、0.8ミリ秒パルス幅、2秒持続、直流)。マウスの背面上のたるんだ皮膚を把持することによってマウスを拘束し、生理食塩水でコーティングされた角膜電極を2つの角膜に対して軽く保持する。ラットをベンチ上で自由に移動させ、耳クリップ電極を使用する。電流を印加し、最大30秒間、緊張性後肢伸展反応の発生について動物を観察する。緊張性発作は、身体の平面からの90度を超える後肢の伸展として定義される。結果は、素量的様態で処理され得る。
本開示の化合物は、任意の他の成分の存在なしに、原化学物質の形態で哺乳動物に投与され得る。本開示の化合物は、適切な薬学的に許容される担体と複合された化合物を含有する医薬組成物の一部としても哺乳動物に投与され得る。そのような担体は、薬学的に許容される賦形剤及び補助剤から選択され得る。
化合物4の合成
化合物6の合成
6−(4−(4−シアノ−2−(ピリジン−4−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物15)の合成
6−(4−(4−シアノ−2−(ピリジン−3−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物16)。LC/MS:m/z=393.2[M+H]+(計算値:392.4)。
6−(4−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物30)の合成
6−(4−(2−(((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物31)LC/MS:m/z=459.2[M+H]+(計算値:458.5)。
6−(4−(2−((3−アミノピロリジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物60)の合成
6−(4−(2−((ピロリジン−3−イルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物61)。LC/MS:m/z=457.2[M+H]+(計算値:456.5)。
6−(4−(2−(1−ヒドロキシ−2−ニトロエチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物63)
及び
6−(4−(2−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物64)の合成
6−(4−(2−(アミノメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物65)の合成
(S)−4−(2−(4−(6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)フェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−2−オン(化合物74)の合成
(S)−1−(6−(4−(2−(((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)エタン−1,2−ジオール(化合物75)。LC/MS:m/z=475.0[M+H]+(計算値:474.5)。
6−(4−(2−(1−ヒドロキシ−2−(3−オキソピペラジン−1−イル)エチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物79)
6−(4−(2−(2−アミノ−2−オキソ−1−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物81)
6−(4−(2−(2−アミノ−2−オキソ−1−(ピペリジン−1−イル)エチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物82)。LC/MS:m/z=499.2[M+H]+(計算値:498.5)。
以下の化合物を、実施例1〜10に記載されるものと同様の方法で調製した。
(S)−6−((1−アミノ−1−オキソプロパン−2−イル)アミノ)−2−クロロピリミジン−4−カルボキサミド(化合物150)
N,N−ジエチル−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(化合物153)
(Z)−6−(4−(2−((2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イリデン)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−フェニル)ピコリンアミド(化合物155):
(1S)−1−(6−(4−(4−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロ−1−ヒドロキシエチル)フェノキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)エタン−1,2−ジオール(化合物156)
6−(4−(2−(2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)アセチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物157)、及び6−(4−(2−(1−ヒドロキシ−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド(化合物158)のTFA塩
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(d,J=2.2Hz,1H),8.21(dd,J=7.6,1.0Hz,1H),8.04−8.12(m,2H),7.94−8.02(m,2H),7.87−7.93(m,1H),7.77(dd,J=8.6,2.0Hz,1H),7.17−7.25(m,2H),7.04(d,J=8.6Hz,1H),5.68(br.,1H),3.58(t,J=6.7Hz,2H),3.41(t,J=6.9Hz,2H),1.80−2.02(m,4H).LC/MS:m/z=484.2[M+H]+(計算値:483.4)。
2−(4−(6−カルバモイルピリジン−2−イル)フェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(化合物159)及び6−(4−(2−(ピロリジン−1−カルボニル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)−ピコリンアミド(化合物160)
LC/MS:m/z=456.1[M+H]+(計算値:455.4)。
代表的な本開示の化合物は、FLIPR(登録商標)、FLIPRTETRA(登録商標)、及び/または電気生理学(EP)アッセイにおいて、ナトリウムチャネル遮断活性について試験され、上に詳述されている。一次蛍光アッセイ及び/またはEPアッセイのCoroNa(商標)グリーンAM Na+染料から得られた代表的な値は、表4に示され、代替蛍光アッセイ及び/またはEPアッセイの膜電位染料からの代表的な値は、表5に示されている。
本発明は、以下の態様をも含むものである。
<1>
式I:
Zが、
HETが、
Eが、
Xが、N及びCR 1 からなる群から選択され、
R 1 が、
a)水素、
b)任意に置換されるヘテロアリール、
c)ヘテロアルキル、
d)(アラルキルアミノ)アルキル、
e)(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、
g)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
h)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
i)アルカノールアミン、
j)ヒドロキシアルキル、
k)(アミノ)アルキル、
l)(アルキルアミノ)アルキル、
m)(ジアルキルアミノ)アルキル、
n)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
o)(ニトロ)アルキル、
p)(カルボキサミド)アルキル、及び
q)(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択され、
R 2 が、
a)水素、
b)任意に置換されるヘテロアリール、
c)ヘテロアルキル、
d)(アラルキルアミノ)アルキル、
e)(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、
g)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
h)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
i)アルカノールアミン、
j)ヒドロキシアルキル、
k)(アミノ)アルキル、
l)(アルキルアミノ)アルキル、
m)(ジアルキルアミノ)アルキル、
n)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
o)(ニトロ)アルキル、
p)(カルボキサミド)アルキル、及び
q)(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択されるが、
但し、R 1 及びR 2 のうちの少なくとも1つが水素であることを条件とし、
R 3 が、
a)水素、
b)ハロ、
c)シアノ、
d)ハロアルキル、
e)C 1 〜C 4 アルキル、
f)C 1〜4 ハロアルキル、
g)C 1〜4 ハロアルコキシ、及び
h)C 1〜4 アルコキシからなる群から選択され、
R 4 が、
a)水素、
b)クロロ、
c)シアノ、
d)C 1〜4 ハロアルキル、
e)アリールアミノ、
f)(アリールアミノ)アルキル、
g)(アリールオキシ)アルキル、
h)(ジアルキルアミノ)アルキル、
i)アルコキシアルキル、
j)(ヘテロシクロ)アルキル、
k)任意に置換されるアリール、及び
l)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
R 5 が、
a)水素、
b)クロロ、
c)シアノ、
d)C 1〜4 ハロアルキル、
e)アリールアミノ、
f)(アリールアミノ)アルキル、
g)(アリールオキシ)アルキル、
h)(ジアルキルアミノ)アルキル、
i)アルコキシアルキル、
j)(ヘテロシクロ)アルキル、
k)任意に置換されるアリール、及び
l)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるが、
但し、
1)Xが、CR 1 であり、R 1 が、水素またはヒドロキシアルキルであるとき、
i)R 2 が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロアミノ)アルキル、アルカノールアミン、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ニトロ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、及び(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択されるか、もしくは
ii)R 4 が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、もしくは
iii)R 5 が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されること、または
2)Xが、CR 1 であり、R 2 が、水素であるとき、
i)R 1 が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロアミノ)アルキル、アルカノールアミン、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ニトロ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、及び(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択されるか、もしくは
ii)R 4 が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、もしくは
iii)R 5 が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されること、を条件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
<2>
HETが、HET−1、HET−2、HET−3、HET−4、HET−12、HET−13、HET−19、HET−20、HET−21、及びHET−22からなる群から選択される、上記1に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
<3>
HETが、HET−5、HET−6、HET−7、HET−14、HET−15、HET−23、及びHET−24からなる群から選択される、上記1に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
<4>
HETが、HET−8及びHET−16からなる群から選択される、上記1に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
<5>
HETが、HET−9、HET−10、HET−11、HET−17、及びHET−18からなる群から選択される、上記1に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
<6>
HETが、HET−25及びHET−26からなる群から選択される、上記1に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
<7>
HETが、HET−1、HET−2、HET−3、HET−4、HET−5、HET−6、HET−7、HET−8、HET−9、HET−10、及びHET−11からなる群から選択される、上記1に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
<8>
HETが、HET−12、HET−13、HET−14、HET−15、HET−16、HET−17、及びHET−18からなる群から選択される、上記1に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
<9>
HETが、HET−19、HET−20、HET−21、HET−22、HET−23、HET−24、HET−25、及びHET−26からなる群から選択される、上記1に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
<10>
式II:
<11>
R 5 が、水素、クロロ、及びC 1〜4 ハロアルキルからなる群から選択される、上記10に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
<12>
式III:
R 1 が、
a)任意に置換されるヘテロアリール、
b)ヘテロアルキル、
c)(アラルキルアミノ)アルキル、
d)(ヘテロシクロ)アルキル、
e)任意に置換されるアリール、
f)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
g)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
h)アルカノールアミン、
i)(アミノ)アルキル、
j)(アルキルアミノ)アルキル、
k)(ジアルキルアミノ)アルキル、
l)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
m)(ニトロ)アルキル、及び
n)(カルボキサミド)アルキルからなる群から選択される、上記1、2、または7のいずれか1項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
<13>
R 1 が、
a)任意に置換されるヘテロアリール、
b)(ヘテロシクロ)アルキル、及び
c)(ジアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択される、上記12に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
<14>
R 3 が、ハロ、シアノ、及びハロアルキルからなる群から選択される、上記13に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
<15>
式IV:
<16>
R 3 が、シアノ及びハロアルキルからなる群から選択される、上記15に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
<17>
式V:
a)アリールアミノ、
b)(アリールアミノ)アルキル、
c)(アリールオキシ)アルキル、
d)(ジアルキルアミノ)アルキル、
e)(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、及び
g)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される、上記1、2、または7のいずれか1項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
<18>
式VI:
a)アリールアミノ、
b)(アリールアミノ)アルキル、
c)(アリールオキシ)アルキル、
d)(ジアルキルアミノ)アルキル、
e)(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、及び
g)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される、上記1、2、または7のいずれか1項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
<19>
R 3 が、フルオロである、上記17または18に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
<20>
Eが、
上記1〜19のいずれか1項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
<21>
Eが、
<22>
6−(2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(3−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(3−シアノ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−フルオロフェノキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−フルオロフェノキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−フルオロフェノキシ)−3−(メチル(フェニル)アミノ)フェニル)ピコリンアミド、
4−((5−(6−カルバモイルピリジン−2−イル)−2−(4−フルオロフェノキシ)ベンジル(メチル)アミノ)安息香酸、
6−(3−((4−クロロ−2−ヨードフェノキシ)メチル)−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(3−((ジエチルアミノ)メチル)−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(3−(エトキシメチル)−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−フルオロフェノキシ)−3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−4−フルオロフェノキシ)−3−(モルホリノメチル)フェニル)ピコリンアミド、
6−(2−フルオロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4′−クロロ−6−(4−フルオロフェノキシ)−[1,1′−ビフェニル]−3−イル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−フルオロフェノキシ)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−フルオロフェノキシ)−3−((メチル(フェニル)アミノ)メチル)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−フルオロフェノキシ)−3−(メトキシメチル)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−フルオロフェノキシ)−3−((4−フルオロフェノキシ)メチル)フェニル)ピコリンアミド、
6−(3−((4−シアノフェノキシ)メチル)−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(ピリジン−4−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(ピリジン−3−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(((4−スルファモイルフェネチル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(((2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−((3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(S)−6−(4−(2−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−((4′−アミノ−5−シアノ−[1,1′−ビフェニル]−2−イル)オキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(チオフェン−3−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−3−(ピリジン−4−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−3−(ピリジン−3−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(2−メトキシピリジン−4−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(((3−(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−((ジメチルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(1−ヒドロキシ−2−ニトロエチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(アミノメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(S)−6−(4−(2−((2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(R)−6−(4−(2−((2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(モルホリノメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(S)−6−(4−(2−((2−カルバモイルピロリジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−((3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(S)−6−(4−(2−(((2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−((3−アミノピロリジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
tert−ブチル(1−(2−(4−(6−カルバモイルピリジン−2−イル)フェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸塩、
tert−ブチル3−((2−(4−(6−カルバモイルピリジン−2−イル)フェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸塩、
6−(4−(2−((ピロリジン−3−イルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(3−(アゼチジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(S)−6−(4−(3−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−(トリフルオロメチル)−3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)メチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(3−((3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニルピコリンアミド、
6−(4−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(ピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(3−((3−アミノアゼチジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(S)−4−(2−(4−(6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)フェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−2−オン、
(S)−1−(6−(4−(2−(((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)エタン−1,2−ジオール、
6−(4−(2−(1−ヒドロキシ−2−(3−オキソピペラジン−1−イル)エチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(2−アミノ−2−オキソ−1−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(R)−6−(4−(2−(1,2−ジヒドロキシエチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(ピペリジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(アゼチジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−((3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(1−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−((6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(2−アミノ−2−オキソ−1−(ピペリジン−1−イル)エチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(2−アミノ−2−オキソ−1−(プロピルアミノ)エチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(2−アミノ−1−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、及び
6−(4−(2−(2−アミノ−1−(ジエチルアミノ)−2−オキソエチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
からなる群から選択される、上記1に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
<23>
上記1〜22のいずれか1項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
<24>
ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害を、前記障害を患う哺乳動物において治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の上記1〜22のいずれか1項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。
<25>
TTX抵抗性ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害が治療される、上記24に記載の前記方法。
<26>
TTX感受性ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害が治療される、上記24に記載の前記方法。
<27>
Nav1.7ナトリウムチャネルの遮断に反応する障害が治療される、上記24に記載の前記方法。
<28>
脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、発作、全脳虚血及び局所脳虚血に続くニューロン欠損、疼痛、偏頭痛、原発性紅痛症、発作性激痛症、小脳萎縮、運動失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、もしくは不整脈を治療するため、または哺乳動物において局所麻酔を提供するための方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の上記1〜22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、前記方法。
<29>
前記方法が、疼痛を治療するためである、上記28に記載の前記方法。
<30>
前記方法が、疼痛の先制的または一次緩和的治療のためである、上記29に記載の前記方法。
<31>
前記疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、及び手術上の疼痛からなる群から選択される、上記29に記載の前記方法。
<32>
上記1〜22のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することを含む、前記哺乳動物においてナトリウムチャネルを調節する方法。
<33>
Nav1.7ナトリウムチャネルが調節される、上記32に記載の前記方法。
<34>
ナトリウムイオンチャネルの遮断に反応する障害を治療するための、上記1〜22のいずれか1項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
<35>
ナトリウムイオンチャネルの遮断に反応する障害を治療する際に使用するための、上記1〜22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
<36>
前記化合物が、 3 H、 11 C、または 14 C放射標識される、上記1〜22のいずれか1項に記載の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
<37>
上記36に記載の放射標識化合物を使用して、タンパク質上の結合部位に結合する能力について候補化合物をスクリーニングする方法であって、a)固定濃度の前記放射標識化合物を可溶性もしくは膜結合タンパク質、またはその断片に導入して混合物を形成することと、b)前記混合物を候補化合物で滴定することと、c)前記候補化合物の前記結合部位への結合を決定することと、を含む、前記方法。
<38>
治療上有効な量の上記1〜22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と混和することを含む、医薬組成物を調製する方法。
Claims (28)
- 式I:
Zが、
Xが、N及びCR1からなる群から選択され、
R1が、
a)水素、
b)任意に置換されるヘテロアリール、
c)ヘテロアルキル、
d)(アラルキルアミノ)アルキル、
e)(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、
g)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
h)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
i)アルカノールアミン、
j)ヒドロキシアルキル、
k)(アミノ)アルキル、
l)(アルキルアミノ)アルキル、
m)(ジアルキルアミノ)アルキル、
n)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
o)(ニトロ)アルキル、
p)(カルボキサミド)アルキル、
q)(ハロアルキルアミノ)アルキル、
R 2が、
a)水素、
b)任意に置換されるヘテロアリール、
c)ヘテロアルキル、
d)(アラルキルアミノ)アルキル、
e)(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、
g)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
h)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
i)アルカノールアミン、
j)ヒドロキシアルキル、
k)(アミノ)アルキル、
l)(アルキルアミノ)アルキル、
m)(ジアルキルアミノ)アルキル、
n)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
o)(ニトロ)アルキル、
p)(カルボキサミド)アルキル、及び
q)(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択され、
但し、R 1 及びR 2 の少なくとも一つが水素であることを条件とし、
R3が、
a)水素、
b)ハロ、
c)シアノ、
d)ハロアルキル、
e)C1〜C4アルキル、
f)C1〜4ハロアルキル、
g)C1〜4ハロアルコキシ、及び
h)C1〜4アルコキシからなる群から選択され、
R4が、
a)水素、
b)クロロ、
c)シアノ、
d)C1〜4ハロアルキル、
e)アリールアミノ、
f)(アリールアミノ)アルキル、
g)(アリールオキシ)アルキル、
h)(ジアルキルアミノ)アルキル、
i)アルコキシアルキル、
j)(ヘテロシクロ)アルキル、
k)任意に置換されるアリール、及び
l)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
R5が、
a)水素、
b)クロロ、
c)シアノ、
d)C1〜4ハロアルキル、
e)アリールアミノ、
f)(アリールアミノ)アルキル、
g)(アリールオキシ)アルキル、
h)(ジアルキルアミノ)アルキル、
i)アルコキシアルキル、
j)(ヘテロシクロ)アルキル、
k)任意に置換されるアリール、及び
l)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、
但し、
1)Xが、CR1であり、R1が、水素またはヒドロキシアルキルであるとき、
i)R2が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロアミノ)アルキル、アルカノールアミン、ヒドロキシアルキル、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ニトロ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、及び(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択されるか、もしくは
ii)R4が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、もしくは
iii)R5が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されること、または
2)Xが、CR1であり、R2が、水素であるとき、
i)R1が、任意に置換されるヘテロアリール、ヘテロアルキル、(アラルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロアミノ)アルキル、アルカノールアミン、(アミノ)アルキル、(アルキルアミノ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(シクロアルキルアミノ)アルキル、(ニトロ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、及び(ハロアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択されるか、もしくは
ii)R4が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、もしくは
iii)R5が、アリールアミノ、(アリールアミノ)アルキル、(アリールオキシ)アルキル、(ジアルキルアミノ)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、任意に置換されるアリール、及び任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択されること、を条件とする、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - HETが、HET−1、HET−2、HET−3、HET−4、HET−12、HET−13、HET−19、HET−20、HET−21、及びHET−22からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- HETが、HET−5、HET−6、HET−7、HET−14、HET−15、HET−23、及びHET−24からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- HETが、HET−1、HET−2、HET−3、HET−4、HET−5、HET−6、HET−7、HET−8、HET−9、HET−10及びHET−11からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- HETが、HET−12、HET−13、HET−14、HET−15、HET−16、HET−17、及びHET−18からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- HETが、HET−19、HET−20、HET−21、HET−22、HET−23、HET−24、HET−25、及びHET−26からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式II:
- R5が、水素、クロロ、及びC1〜4ハロアルキルからなる群から選択される、請求項7に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式III:
R1が、
a)任意に置換されるヘテロアリール、
b)ヘテロアルキル、
c)(アラルキルアミノ)アルキル、
d)(ヘテロシクロ)アルキル、
e)任意に置換されるアリール、
f)(ヘテロシクロアルキルアミノ)アルキル、
g)(ヘテロシクロアミノ)アルキル、
h)アルカノールアミン、
j)(アミノ)アルキル、
k)(アルキルアミノ)アルキル、
l)(ジアルキルアミノ)アルキル、
m)(シクロアルキルアミノ)アルキル、
n)(ニトロ)アルキル、及び
o)(カルボキサミド)アルキル
からなる群から選択される、請求項1、2及び4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R1が、任意に置換されるヘテロアリール、(ヘテロシクロ)アルキル、及び(ジアルキルアミノ)アルキルからなる群から選択される、請求項9に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- R 3 が、ハロ、シアノ、及びハロアルキルからなる群より選択される、請求項10に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式IV:
- R 3 が、シアノ及びハロアルキルからなる群より選択される、請求項12に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 式V:
a)アリールアミノ、
b)(アリールアミノ)アルキル、
c)(アリールオキシ)アルキル、
d)(ジアルキルアミノ)アルキル、
e)(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、及び
g)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1、2及び4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 式VI:
a)アリールアミノ、
b)(アリールアミノ)アルキル、
c)(アリールオキシ)アルキル、
d)(ジアルキルアミノ)アルキル、
e)(ヘテロシクロ)アルキル、
f)任意に置換されるアリール、及び
g)任意に置換されるヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1、2及び4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R3がフルオロである、請求項14または15に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- Eが、
- Eが、
- 6−(2−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(3−クロロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(3−シアノ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−フルオロフェノキシ)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−フルオロフェノキシ)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−フルオロフェノキシ)−3−(メチル(フェニル)アミノ)フェニル)ピコリンアミド、
4−((5−(6−カルバモイルピリジン−2−イル)−2−(4−フルオロフェノキシ)ベンジル(メチル)アミノ)安息香酸、
6−(3−((4−クロロ−2−ヨードフェノキシ)メチル)−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(3−((ジエチルアミノ)メチル)−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(3−(エトキシメチル)−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−フルオロフェノキシ)−3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−4−フルオロフェノキシ)−3−(モルホリノメチル)フェニル)ピコリンアミド、
6−(2−フルオロ−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4′−クロロ−6−(4−フルオロフェノキシ)−[1,1′−ビフェニル]−3−イル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−フルオロフェノキシ)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−フルオロフェノキシ)−3−((メチル(フェニル)アミノ)メチル)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−フルオロフェノキシ)−3−(メトキシメチル)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−フルオロフェノキシ)−3−((4−フルオロフェノキシ)メチル)フェニル)ピコリンアミド、
6−(3−((4−シアノフェノキシ)メチル)−4−(4−フルオロフェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(ピリジン−4−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(ピリジン−3−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(((4−スルファモイルフェネチル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(((2−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−((3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(ピロリジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(S)−6−(4−(2−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−((4′−アミノ−5−シアノ−[1,1′−ビフェニル]−2−イル)オキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(チオフェン−3−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−3−(ピリジン−4−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−3−(ピリジン−3−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(2−メトキシピリジン−3−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−シアノ−2−(2−メトキシピリジン−4−イル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(((3−(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−((ジメチルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(((2−ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(1−ヒドロキシ−2−ニトロエチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(アミノメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(S)−6−(4−(2−((2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(R)−6−(4−(2−((2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(モルホリノメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(S)−6−(4−(2−((2−カルバモイルピロリジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−((3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(S)−6−(4−(2−(((2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロ−メチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド
6−(4−(2−((3−アミノピロリジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
tert−ブチル(1−(2−(4−(6−カルバモイルピリジン−2−イル)フェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−3−イル)カルバミン酸塩、
tert−ブチル3−((2−(4−(6−カルバモイルピリジン−2−イル)フェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸塩、
6−(4−(2−((ピロリジン−3−イルアミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(2−アミノ−1−ヒドロキシエチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(3−(アゼチジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(S)−6−(4−(3−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(4−(トリフルオロメチル)−3−(((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)メチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(3−((3−オキソピペラジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニルピコリンアミド、
6−(4−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(ピリジン−4−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(ピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(3−((3−アミノアゼチジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(S)−4−(2−(4−(6−(1,2−ジヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル)フェノキシ)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン−2−オン、
(S)−1−(6−(4−(2−(((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピリジン−2−イル)エタン−1,2−ジオール、
6−(4−(2−(1−ヒドロキシ−2−(3−オキソピペラジン−1−イル)エチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(2−アミノ−2−オキソ−1−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
(R)−6−(4−(2−(1,2−ジヒドロキシエチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(ピペリジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(アゼチジン−1−イルメチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−((3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(1−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−((6−(ピロリジン−1−イルメチル)ピリジン−2−イル)オキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(2−アミノ−2−オキソ−1−(ピペリジン−1−イル)エチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(2−アミノ−2−オキソ−1−(プロピルアミノ)エチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、
6−(4−(2−(2−アミノ−1−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド、及び
6−(4−(2−(2−アミノ−1−(ジエチルアミノ)−2−オキソエチル)−4−(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)ピコリンアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - 請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- 有効量の前記化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、哺乳動物において、脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、発作、全脳及び局所脳虚血に続くニューロン脱落、疼痛、偏頭痛、原発性肢端紅痛症、発作性激痛障害、小脳萎縮、運動失調、筋失調症、振戦、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、または不整脈を治療するか、または局所麻酔を提供するための薬剤の調製のための請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 前記薬剤が、疼痛治療のためである、請求項21に記載の使用。
- 前記薬剤が、疼痛の先制的または緩和的治療のためである、請求項22に記載の使用。
- 前記疼痛が、慢性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、及び手術上の疼痛からなる群から選択される、請求項22に記載の使用。
- ナトリウムチャネルを発現することができる細胞を、インビトロで請求項1〜19のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む、細胞内のナトリウムチャネル機能を調節するインビトロ方法。
- Nav1.7ナトリウムチャネルが調節される、請求項25に記載の方法。
- 哺乳動物において、脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、発作、全脳及び局所脳虚血に続くニューロン脱落、疼痛、偏頭痛、原発性肢端紅痛症、発作性激痛障害、小脳萎縮、運動失調、筋失調症、振戦、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、筋緊張症、運動障害、または不整脈を治療するか、または局所麻酔を提供するための、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
- 前記化合物が、3H、11C、または14C放射標識される、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
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