JP2019031531A - アザスピロ［４．５］デカン誘導体及びその使用 - Google Patents

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Abstract

【課題】アザスピロ[４．５]デカン誘導体、並びに、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、及びジアステレオマーの提供。【解決手段】本化合物は、疼痛を治療するために、アザスピロ[４．５]デカン誘導体の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、及びジアステレオマーの使用を提供する。本化合物は、１つまたは複数のナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療するのに有用である。【選択図】なし

Description

電位依存性ナトリウムチャネル（ＶＧＳＣ）は、すべての興奮性細胞において見出され
る。中枢神経系（ＣＮＳ）及び末梢神経系（ＰＮＳ）からなる神経細胞において、ナトリ
ウムチャネルは活動電位の急速な上昇行程を生成するための主な原因である。このように
、ナトリウムチャネルは神経系における電気信号の開始及び伝播に不可欠である。従って
、ナトリウムチャネルは、神経の正常な機能のために必要である。その結果、異常なナト
リウムチャネルの機能は、てんかん（Ｙｏｇｅｅｓｗａｒｉ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｄｒ
ｕｇ Ｔａｒｇｅｔ ５：５８９−６０２（２００４）），不整脈（Ｎｏｂｌｅ，Ｐｒｏｃ
．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９９：５７５５−５７５６（２００２）），筋
緊張症（Ｃａｎｎｏｎ,Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．５７：７７２−７７９（２０００）），及
び疼痛（Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．,６１：５５−７１（２００
４））を含む様々な医学的障害の根底にあると考えられている（継承されたイオンチャネ
ル障害の一般的なレビューについて、Ｈｕｂｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅ
ｎｅｔ．１１：２４３５−２４４５（２００２）参照）。
ＶＧＳＣは、チャネルのコアを形成し、電位依存性ゲーティング及びイオン透過の原因
となるαサブユニット、及びいくつかの補助βサブユニット（例えば、Ｃｈａｈｉｎｅ
ｅｔ ａｌ．，ＣＮＳ ＆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−Ｄｒｕｇ Ｔ
ａｒｇｅｔｓ ７：１４４−１５８（２００８）及びＫｙｌｅ ａｎｄ Ｉｌｙｉｎ，Ｊ．
Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：２５８３−２５８８（２００７）参照）。αサブユニットは４
つの相同ドメインから構成される大きなタンパク質である。各ドメインは、６つのらせん
状膜貫通セグメントを含む。現在９つの既知のファミリーメンバーの電位依存性ナトリウ
ムチャネルαサブユニットが存在する。このファミリーの呼称には、ＳＣＮｘ、ＳＣＮＡ
ｘ，及びＮａｖｘ．ｘが含まれる（下記の表１参照）。ＶＧＳＣファミリーは、系統発生
的にＮａｖ１.ｘ（ＳＣＮ６Ａを除いてすべて）とＮａｖ２.ｘ（ＳＣＮ６Ａ）の２つのサ
ブファミリーに分割されている。Ｎａｖ１.ｘサブファミリーは、テトロドトキシンによ
るブロックに敏感である群（ＴＴＸ感受性またはＴＴＸ−ｓ）とテトロドトキシンによる
遮断に体性のある群（ＴＴＸ耐性またはＴＴＸ−ｒ）の２つの群に機能的に副分割される
。
ＴＴＸ−耐性ナトリウムチャネルサブグループの３つのメンバーが存在する。ＳＣＮ５
Ａ遺伝子生成物（Ｎａｖ１．５，ＨＩ）は、ほとんど独占的に心臓組織内で発現し、様々
な心臓不整脈及び他の伝導障害の根底にあることが示されている（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，
Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ ３：１７３−１７９（２００３））。従
って、Ｎａｖ１．５遮断薬は、このような障害の治療において臨床的有用性を見出した（
Ｓｒｉｖａｔｓａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ.Ｃａｒｄｉｏｌ.Ｒｅｐ．４：４０１−４１０
（２００２））。残りのＴＴＸ耐性ナトリウムチャネル、Ｎａｖ１．８（ＳＣＮ１０Ａ，
ＰＮ３，ＳＮＳ）及びＮａｖ１．９（ＳＣＮ１１Ａ，ＮａＮ，ＳＮＳ２）は、末梢神経系
内に発現し、１次侵害受容ニューロンにおいて優先的な発現を示す。これらチャネルのヒ
ト遺伝的変異体は、いかなる遺伝性の臨床的障害にも関連していなかった。しかし、Ｎａ
ｖ１．８の異常な発現が、ヒト多発性硬化症（ＭＳ）患者のＣＮＳにおいて、及びＭＳの
げっ歯類モデルにおいても見出された（Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａ
ｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ ９７：１１５９８−１１５６０２（２０００））。侵害受容の関
与に関する証拠は、関連性（侵害受容ニューロンで優先的な発現）と、直接的（遺伝的ノ
ックアウト）の両方である。Ｎａｖ１．８が無効なマウスは、急性の侵害性刺激に応答し
て、典型的な侵害受容性挙動を示したが、疼痛及び痛覚過敏には著しい欠乏を有していた
。（Ｌａｉｒｄ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２２：８３５２−８３５６（２００
２））。
Ｎａｖ１．７（ＰＮ１，ＳＣＮ９Ａ）ＶＧＳＣは、テトロドトキシンによる遮断に感受
性があり、末梢性交感神経及び感覚神経において優先的に発現する。ＳＣＮ９Ａ遺伝子は
、ヒト，ラット，及びウサギを含めた多くの種からクローン化されており、ヒト遺伝子と
ラット遺伝子の間で約９０％のアミノ酸同一性を示す（Ｔｏｌｅｄｏ−Ａｒａｌ ｅｔ ａ
ｌ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４：１５２７−１５３２（１９
９７））。
Ｎａｖ１．７は、急性、炎症性及び／または神経障害性疼痛を含めた種々の疼痛状態に
おいて主要な役割を果すことを、増加する多数の証拠が示唆している。マウスの侵害受容
ニューロンにおけるＳＣＮ９Ａ遺伝子の欠失は、機械的及び熱的疼痛閾値の増加及び炎症
性疼痛反応の減少または喪失につながった（Ｎａｓｓａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａ
ｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１：１２７０６−１２７１１（２００４））。
ナトリウムチャネル遮断薬は、様々な疾患状態の治療において効果的であることが報告
され、例えば、リドカイン及びブピバカインなどが局所麻酔薬として、並びに、例えば、
プロパフェノン及びアミオダロンなどが心臓不整脈の治療において、並びに、例えば、ラ
モトリジン，フェニトイン及びカルバマゼピンなどがてんかんの治療において、特定の用
途を見出している（Ｃｌａｒｅ ｅｔ ａｌ）．，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａ
ｙ ５：５０６−５１０（２０００）；Ｌａｉ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．４４：３７１−３９７（２００４）；Ａｎｇｅｒ ｅｔ ａ
ｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４：１１５−１３７（２００１）及びＣａｔｔｅｒａｌｌ
，ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．８：５７−６５（１９８７）参照）。これ
らの薬剤のそれぞれは、ナトリウムイオンの急速な流入を妨げることによって作用すると
考えられている。
ＢＷ６１９Ｃ８９及びリファリジンなどの他のナトリウムチャネル遮断薬は、全体的及
び局所的虚血動物モデルにおいて神経防護的であることが示されている（Ｇｒａｈａｍ
ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２６９：８５４−８５９（１
９９４）；Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１５：１
４２５−１４３２（１９９５））。
ナトリウムチャネル遮断薬は、急性，慢性，炎症性，神経障害性，及び発作性激痛症に
通常関連する、直腸痛，眼痛，及び顎下腺痛などの他の種類の疼痛、を含めた疼痛の治療
；例えば、Ｋｙｌｅ ａｎｄ Ｉｌｙｉｎ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５０：２５８３−２５
８８（２００７）；Ｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．６１：５５−７１（
２００４）；Ｂａｋｅｒｅｔ ａｌ，ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ
ｌＳｃｉｅｎｃｅｓ２２：２７−３１（２００１）；及びＬａｉ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒｅ
ｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ １３：２９１−２９７（２００３
）を参照；てんかん，発作，熱性けいれんを伴うてんかん，良性の家族性の新生児の乳幼
児てんかんを伴うてんかん，例えば、原発性肢端紅痛症及び発作性激痛症，家族性片麻痺
性片頭痛，及び運動障害などの遺伝性疼痛障害など、の神経学的障害の治療，並びに他の
精神医学的障害，自閉症，小脳萎縮（ｃｅｒｅｂｅｌｌｅｒ ａｔｒｏｐｈｙ）、失調，
及び精神遅滞などの治療；例えば、Ｃｈａｈｉｎｅ ｅｔ ａｌ,ＣＮＳ＆ Ｎｅｕｒｏｌｏ
ｇｉｃａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ−Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ７：１４４−１５８（２０
０８）及びＭｅｉｓｌｅｒ ａｎｄ Ｋｅａｒｎｅｙ,Ｊ.Ｃｌｉｎ. Ｉｎｖｅｓｔ.１１５
：２０１０−２０１７（２００５）を参照、に有用となり得ることも報告されている。上
述の臨床使用に加えて、カルバマゼピン，リドカイン及びフェニトインは、三叉神経痛，
糖尿病性ニューロパチー及び他の形態の神経損傷などの、神経障害性疼痛を治療するため
に使用される（Ｔａｙｌｏｒ ａｎｄ Ｍｅｌｄｒｕｍ,ＴｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ.
Ｓｃｉ.１６：３０９−３１６（１９９５））。さらに、慢性疼痛と耳鳴りとの間のいく
つかの類似点に基き（Ｍｏｌｌｅｒ，Ａｍ．Ｊ Ｏｔｏｌ １８：５７７−５８５（１９９
７）；Ｔｏｎｎｄｏｒｆ，Ｈｅａｒ．Ｒｅｓ．２８：２７１−２７５（１９８７））、耳
鳴りは、慢性疼痛感覚の形態として見なされるべきであるということが提唱されている（
Ｓｉｍｐｓｏｎ,ｅｔ ａｌ，Ｔｉｐ．２０：１２−１８（１９９９））。実際に、リドカ
イン及びカルバマゼピンは、耳鳴りを治療するのに効果的であることが示されている（Ｍ
ａｊｕｍｄａｒ，Ｂ．ｅｔ．ａｌ，Ｃｌｉｎ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．８：１７５−１
８０ （１９８３）；Ｄｏｎａｌｄｓｏｎ，Ｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｏｔｏｌ．９５：９４７
−９５１（１９８１））。
急性または慢性の疼痛障害のいずれかを有する多くの患者は、現在の疼痛の治療にほと
んど反応せず、アヘン剤に対する抵抗性または非感受性の開発が一般的である。また、現
在利用可能な治療法の多くは、望ましくない副作用を有する。
限られた有効性及び／または現在利用可能な薬剤の、許容できない副作用を考慮して、
ナトリウムチャネルを遮断することによって機能する、より効果的でより安全な鎮痛薬に
対する差し迫った必要性がある。
一態様では、本開示は、集合的に、本明細書において「本開示の化合物」と呼ばれる、
以下に提供される式ＩまたはＡで表される新規な化合物，並びにその薬学的に許容される
塩，溶媒和物，水和物，Ｎ−オキシド，及びジアステレオマーを提供する。
他の態様では、本開示は、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の本開示の化
合物を投与することを含み、疼痛（例えば、神経因性疼痛，術後疼痛，及び炎症性疼痛，
または外科的疼痛、を含むが、これらに限定されない急性疼痛，慢性疼痛）を治療する方
法を提供する。具体的には、本開示は、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の
開示の化合物を投与することによって、疼痛の先制治療または対症治療のための方法を提
供する。
他の態様では、本開示は、例えば、神経因性疼痛，術後疼痛，炎症性疼痛，または外科
的疼痛を含むが、これらに限定されない急性疼痛，慢性疼痛などの、哺乳動物における疼
痛の治療に使用するために本開示の化合物を提供する。
他の態様では、本開示は、このような治療を必要とする哺乳動物に本発明の化合物の有
効量を投与することを含み、脳卒中，頭部外傷の結果として生じる神経傷害，てんかん，
発作，熱性けいれんを伴う一般的なてんかん，乳児期の重症ミオクローヌス性てんかん，
全体的および限局性虚血に続く神経欠損，片頭痛，家族性の原発性皮膚紅痛症，発作性激
痛症，小脳萎縮，失調，ジストニー，振戦，精神遅滞，自閉症，神経変性障害（例えば、
アルツハイマー病，筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ），またはパーキンソン病），躁うつ病
，耳鳴り，ミオトニー，運動障害，または心臓不整脈を治療する、または局所麻酔を提供
するための方法を提供する。
他の態様では、本開示は、１つまたは複数のナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断剤と
しての本開示の化合物の使用を提供する。
他の態様では、本開示は、１つまたは複数のナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断剤を
調製するのに用いることができる合成中間体としての化合物を提供する。
他の態様では、本開示は、哺乳動物に有効量の本開示の化合物を投与することを含む、
哺乳動物における1つまたは複数のナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療する
方法を提供する。
さらに他の態様では、本開示は、本開示の化合物及び１つまたは複数の薬学的に許容さ
れる担体を含む医薬組成物を提供する。
本開示はさらに、１つまたは複数のナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を
治療するための医薬組成物を提供し、ここで、その医薬組成物は、1つまたは複数の薬学
的に許容される担体との混合物中に有効量の本開示の化合物を含む。
本開示の他の態様は、哺乳動物に有効量の少なくとも１つの本開示の化合物を投与する
ことを含む、哺乳動物における１つまたは複数のナトリウムチャネルを調節する方法を提
供する。
他の態様では、本開示は、放射標識された本発明の化合物および任意の適切に選択され
た競合的結合アッセイおよびスクリーニング法における放射リガンドとしてのこのような
化合物の使用を提供する。従って、本開示は、ナトリウムチャネルまたはナトリウムチャ
ネルサブユニットに結合するその能力について、放射標識された本開示の化合物を用いて
候補化合物をスクリーニングするための方法をさらに提供する。特定の実施形態において
、化合物は、３Ｈ，１１Ｃ，または１４Ｃで放射標識されている。この競合的結合アッセ
イは、任意の適切に選択された方法を用いて行うことができる。一実施形態において、ス
クリーニング法は、ｉ）放射標識された化合物がチャネル、サブユニットまたはフラグメ
ントにそれぞれ結合することによって、コンジュゲートを形成するのを可能にする条件下
で、固定された濃度の放射標識された化合物を溶解性のあるまたは膜付随のナトリウムチ
ャネル、サブユニットまたはフラグメントを含むインビトロ調製物に導入することと、ｉ
ｉ）候補化合物を有するこのコンジュゲートを滴定することと、ｉｉｉ）上記チャネル、
サブユニットまたはフラグメント由来の放射標識された化合物を置き換える候補化合物の
能力を決定することとを含む。
他の態様では、哺乳動物の疼痛を治療するための薬剤の製造における使用のための本開
示の化合物を提供する。一実施形態では、本開示は、疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛
、または外科的疼痛などの疼痛の、先制的または対症的治療のための薬剤の製造における
本開示の化合物の使用を提供する。
他の態様では、本開示は、哺乳動物において、脳卒中，頭部外傷の結果として生じる神
経傷害，てんかん，発作，熱性けいれんを伴う一般的なてんかん，乳児期の重症ミオクロ
ーヌス性てんかん，全体的および限局性虚血に続く神経欠損，片頭痛，家族性の原発性皮
膚紅痛症，発作性激痛症，小脳萎縮，失調，ジストニー，振戦，精神遅滞，自閉症，神経
変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、またはパーキン
ソン病），躁うつ病，耳鳴り，ミオトニー，運動障害，または心臓不整脈を治療する、ま
たは局所麻酔を提供するための薬剤の製造における使用のための本開示の化合物を提供す
る。
本開示のさらなる実施形態および利点は、以下の説明において部分的に示され、説明か
ら導かれるか、または本開示を実施することで学習することができる。本開示の実施形態
および利点は、添付の請求項において特に指摘されている要素および組合せを用いて実現
され及び達成されるであろう。
前述の概要及び以下の詳細な説明は、両方とも例示および説明のためだけのものであり
、特許請求された本発明を制限するものではないことが理解される。
本発明の一態様は、被験体（例えば、哺乳動物）の疼痛を治療するために有用である本
明細書に記載の化合物（「本開示の化合物」と呼ぶ）の発見に基いている。
特定の実施形態では、本開示の化合物は、１つまたは複数のナトリウム（Ｎａ＋）チャ
ネルの遮断剤として有用である。従って開示の化合物は、1つまたは複数のナトリウムイ
オンチャネルの遮断に応答する障害の治療に有用であると考えられる。本発明の他の態様
は、ナトリウムチャネル遮断薬を製造するための有用な合成中間体としての本開示の化合
物の使用に基く。
一実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ：
によって表される化合物並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物であり、
ここで、
Ｒ１は、以下：
からなる群から選択され；
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、以下：ａ）水素；ｂ）ハロ；ｃ）ニトロ；ｄ
）シアノ；ｅ）ヒドロキシ;ｆ）アミノ；ｇ）アルキルアミノ；ｈ）ジアルキルアミノ;ｉ
）アルキル；ｊ）ハロアルキル；ｋ）ヒドロキシアルキル;ｌ）アルコキシ；ｍ）ハロア
ルコキシ;及びｎ）アルコキシアルキル；からなる群から選択され；
Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは、それぞれ独立して、ａ）水素；ｂ）ハロ；ｃ）ニトロ；ｄ）シア
ノ；ｅ）ヒドロキシ;ｆ）アミノ；ｇ）アルキルアミノ；ｈ）ジアルキルアミノ;ｉ）アル
キル；ｊ）ハロアルキル；ｋ）ヒドロキシアルキル;ｌ）アルコキシ；ｍ）ハロアルコキ
シ;及びｎ）アルコキシアルキル；からなる群から選択され；
は単結合または二重結合であり；
Ｘ１はＯ及びＮＲ３からなる群から選択され；
Ｘ２はＣＨ２及びＣ＝Ｏからなる群から選択され；
Ｒ３は水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ａは水素及びアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、それぞれ独立して、水素，アルキル，及び任意選択で置換アリー
ルからなる群から選択され；
Ｒ５ａは、以下：ａ）水素；ｂ）ハロ；ｃ）ニトロ；ｄ）シアノ；ｅ）ヒドロキシ;ｆ
）アミノ；ｇ）アルキルアミノ；ｈ）ジアルキルアミノ;ｉ）ハロアルキル；ｊ）ヒドロ
キシアルキル；ｋ）アルコキシ;ｌ）ハロアルコキシ；ｍ）アルコキシアルキル;及びｎ）
−Ｚ−Ｒ９；からなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、以下：ａ）水素；ｂ）ハロ；ｃ）ニトロ；ｄ）シアノ；ｅ）ヒドロキシ;ｆ
）アミノ；ｇ）アルキルアミノ；ｈ）ジアルキルアミノ;ｉ）ハロアルキル；ｊ）ヒドロ
キシアルキル；ｋ）アルコキシ;ｌ）ハロアルコキシ；及びｍ）アルコキシアルキル;から
なる群から選択され；
Ｅは、以下：ａ）ヒドロキシ;ｂ）アルコキシ；及びｃ）−ＮＲ６Ｒ７;からなる群から
選択され；
Ｒ６は、以下：ａ）水素；ｂ）アルキル；ｃ）アラルキル；ｄ）（ヘテロシクロ）アル
キル；ｅ）（ヘテロアリール）アルキル;ｆ）（アミノ）アルキル；ｇ）（アルキルアミ
ノ）アルキル；ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル;ｉ）（カルボキシアミド）アルキル
；ｊ）（シアノ）アルキル；ｋ）アルコキシアルキル;ｌ）ヒドロキシアルキル；及びｍ
）ヘテロアルキル;からなる群から選択され；
Ｒ７は水素及びアルキルからなる群から選択され；または
結合している窒素原子と一緒になったＲ６とＲ７は、３〜８員の任意選択で置換される
複素環を形成し；
Ｚは−ＮＲ８−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ８は、以下：ａ）水素;ｂ）アルキル；及びｃ）ヒドロキシアルキル;からなる群から
選択され；
Ｒ９は、以下：
ｃ）ヒドロキシアルキル；からなる群から選択され；
結合している窒素原子と一緒になったＲ８とＲ９は、３〜８員の任意選択で置換される
複素環を形成し；
Ｒ１０は、以下：ａ）水素；ｂ）任意選択で置換されるアルキル；ｃ）アラルキル；ｄ
）（ヘテロシクロ）アルキル；ｅ）（ヘテロアリール）アルキル;ｆ）（アミノ）アルキ
ル；ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル;ｉ）（カル
ボキシアミド）アルキル；ｊ）（シアノ）アルキル；ｋ）アルコキシアルキル;ｌ）ヒド
ロキシアルキル；ｍ）ヘテロアルキル;ｎ）任意選択で置換されるシクロアルキル;ｏ）任
意選択で置換されるアリール;ｐ）任意選択で置換されるヘテロシクロ;及びｑ）任意選択
で置換されるヘテロアリール;からなる群から選択され；
Ｒ１１は、ａ）水素；ｂ）アルコキシ；及びｃ）−ＮＲ１３ａＲ１３ｂ；からなる群か
ら選択され；
Ｒ１３ａは、以下：ａ）水素；ｂ）アルキル；ｃ）アラルキル；ｄ）（ヘテロシクロ）
アルキル；ｅ）（ヘテロアリール）アルキル;ｆ）（アミノ）アルキル；ｇ）（アルキル
アミノ）アルキル；ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル;ｉ）（カルボキシアミド）アル
キル；ｊ）（シアノ）アルキル；ｋ）アルコキシアルキル;ｌ）ヒドロキシアルキル；及
びｍ）ヘテロアルキル; からなる群から選択され；
Ｒ１３ｂは水素及びアルキルからなる群から選択され；または
結合している窒素原子と一緒になったＲ１３ａとＲ１３ｂは、３〜８員の任意選択で置
換される複素環を形成し；
Ｒ１２は水素及びアルキルからなる群から選択され；及び
ｓは１，２，または３である。
さらに、本発明は、式Ｉで表される化合物の水和物、Ｎ−オキシド、及びジアステレオ
マーも含む。
別の態様では、本発明は、式Ａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩，溶媒和物
，水和物，Ｎ−オキシドもしくはジアステレオマーを提供し：
ここで、
ａとｂの少なくとも１つが０以外の値であるとして、ａ及びｂは、それぞれ独立して、
０，１，または２であり；
ｎは０，１，または２であり；
ｏは０または１であり；
ｍは、それぞれ独立して、０，１，または２であり；
Ｗ１は、−（ＣＲ５’Ｒ６’）ｎ−Ｕ−であり；
Ｗ２は、−（ＣＲ７’Ｒ８’）ｏ−Ｇ−であり；
ｎが０である場合、ＵがＮ（Ｒ１ａ’）またはＯであるとして、Ｕは欠失、Ｎ（Ｒ１ａ
’）またはＯであり；
ｏが０である場合、ＧがＮ（Ｒ１ｂ’）またはＯであるとして、Ｇは欠失、Ｎ（Ｒ１ｂ
’）またはＯであり；
Ｒ１’及びＲ２’は、それぞれ独立して、Ｈ，任意選択で置換されるアルキル，アルコ
キシ，シアノ，アルケニル，カルボキシアミド，及びニトロであり；またはＲ１’及びＲ
２’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
Ｒ３’とＲ４’は、それぞれ独立して、Ｈ，任意選択で置換されるアルキル，アルコキ
シ，シアノ，アルケニル，カルボキシアミド，及びニトロであり；またはＲ３’とＲ４’
は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し；
Ｒ５’及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ，アルキル，ハロアルキル，−Ｓ（Ｏ）ｍ
−Ｒ９’，アルコキシ，ハロアルコキシ，アミノ，（アルキル）アミノ，（ジアルキル）
アミノ，カルボキシアミド，シアノ，（ヒドロキシ）アルキル，（ジヒドロキシ）アルキ
ル，ニトロ，またはスルホンアミドであり；
またはＲ５’及びＲ６’は、それらが両方とも直接結合している炭素原子と一緒に
なって、カルボニル，３〜８員の任意選択で置換されたヘテロシクロ，または３〜８員の
任意選択で置換されたシクロアルキル、を形成し；または
Ｒ１’及びＲ５’は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒に、炭素-炭
素二重結合を形成するために融合され；または
Ｒ１’，Ｒ２’，１つのＲ５’，及び１つのＲ６’は、それらがそれぞれ結合して
いる炭素原子と一緒に、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換された５〜
６員のヘテロアリールを形成するために融合され；または
１つのＲ５’，１つのＲ６’，Ｒ３’，及びＲ４’は、それらがそれぞれ結合して
いる炭素原子と一緒に、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換された５〜
６員のヘテロアリールを形成するために融合され、ここで上記の１つのＲ５’及び上記の
１つのＲ６’は、同じ炭素原子に結合し；
Ｒ１ａ’は、Ｈ，任意選択で置換されたアルキル，任意選択で置換されたアリール，任
意選択で置換されたシクロアルキル，任意選択で置換された（アルコキシ）カルボニル，
カルボキシアミド，任意選択で置換された（（アミノ）アルキル）カルボニル，または任
意選択で置換された（アルキル）カルボニルであり;または、Ｒ１ａ’及びＲ１’は、そ
れらが結合している結合と一緒になって、５〜８員の任意選択で置換されたヘテロシクロ
を形成し；
Ｒ７’及びＲ８’は、それぞれ独立して、Ｈ，アルキル，ハロアルキル，−Ｓ（Ｏ）ｍ
−Ｒ９’，アルコキシ，ハロアルコキシ，アミノ，（アルキル）アミノ，（ジアルキル）
アミノ，カルボキシアミド，シアノ，（ヒドロキシ）アルキル，（ジヒドロキシ）アルキ
ル，ニトロ，またはスルホンアミドであり；または、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが両方とも直接結合している炭素原子と一緒になって、３
〜８員の任意選択で置換されたヘテロシクロ，または３〜８員の任意選択で置換されたシ
クロアルキル、を形成し；
またはＲ３’及びＲ７’は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒に、炭
素-炭素二重結合を形成するために融合され；または
Ｒ３’，Ｒ４’，１つのＲ７’，及び１つのＲ８’は、それらがそれぞれ結合して
いる炭素原子と一緒に、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換された５〜
６員のヘテロアリールを形成するために融合され、ここで上記の１つのＲ７’及び上記の
１つのＲ８’は、同じ炭素原子に結合し；
Ｒ１ｂ’は、Ｈ，任意選択で置換されたアルキル，任意選択で置換されたアリール，任
意選択で置換されたシクロアルキル，任意選択で置換された（アルコキシ）カルボニル，
カルボキシアミド，任意選択で置換された（（アミノ）アルキル）カルボニル，または任
意選択で置換された（アルキル）カルボニルであり;またはＲ１ｂ’及びＲ３’は、それ
らが結合している結合と一緒になって、５〜８員の任意選択で置換されたヘテロシクロを
形成し；
Ａ１は、以下：
ａ）任意選択で置換された３〜８員のヘテロシクロ；
ｂ）任意選択で置換されたアリール；及び
ｃ）任意選択で置換された６員のヘテロアリール；
からなる群から選択され；
Ａ２は、以下：
ｉ）欠失；
ｉｉ）任意選択で置換された３〜８員のヘテロシクロ任意選択で；
ｉｉｉ）置換されたアリール；及び
ｉｖ）任意選択で置換された６員のヘテロアリール；
からなる群から選択され；
Ａ２が欠失している場合、Ｘは、欠失または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−であるとして、Ｘは、欠失，
−Ｏ−，−Ｎ（Ｒ１０’），−ＳＯ２ＮＲ１１’）−，または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり；
Ｒ９’は、任意選択で置換されたアルキル，任意選択で置換されたシクロアルキル，任
意選択で置換されたヘテロアリール，または任意選択で置換されたヘテロシクロであり；
Ｒ１０’及びＲ１１’は、それぞれ独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたアルキル
である。
式Ａの一実施形態では、ａは１である。式Ａの他の実施形態では、ｂは１である。他の
実施形態では、式Ａにおいてａとｂの両方が１である。
式Ａの一実施形態では、Ａ２は、任意選択で置換されたアリールである（例えば、フェ
ニル、ナフチル、など）。式Ａの他の実施形態では、Ａ２は、任意選択で置換された６員
のヘテロアリールである（例えば、ピリジル，ジアジニル，トリアジニル，など）。ピリ
ミジル（例えば、１，３−ジアジニル），ピラジニル（例えば、１，４−ジアジニル），
及びピリダジル（例えば、１，２−ジアジニル）を含む非限定的なジアジニル基，１，２
，３−トリアジニル，１，２，４−トリアジニル，及び１，３，５−トリアジニルを含む
非限定的なトリアジニル基、である。
式Ａの化合物及びその薬学的に許容可能な塩，溶媒和物，水和物，Ｎ−オキシドまたは
ジアステレオマーの特定の実施形態では、Ａ２は、フェニル，ピリジル，ピリミジル,及
びトリアジニルからなる群から選択され、これらのそれぞれは、以下に説明するように、
例えば、アリール及び／またはヘテロアリール基に適した任意の置換基の群から独立して
選択される１つ，２つ，３つ，または４つの置換基によって、任意選択で置換される。
式Ａの一実施形態では、Ｒ１ａ’は式Ｉで定義されたＲ４ｂである：すなわち、Ｒ１ａ
’は、水素，アルキル，または任意選択で置換されたアリールである。式Ａの他の実施形
態では、Ｒ１ｂ’は式Ｉで定義されたＲ４ｃである：すなわち、Ｒ１ｂ’は、水素，アル
キル，または任意選択で置換されたアリールである。
式Ａの他の実施形態では、Ｒ１ａ’は式Ｉで定義されたＲ４ａである：すなわち、Ｒ１
ａ’は、水素、またはアルキルである。式Ａの他の実施形態では、Ｒ１ｂ’はＲ２ｃ及び
Ｒ２ｄで置換されたフェニルであり、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは式Ｉで定義されている。
他の実施形態では、本発明は、式Ｂの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩，溶媒
和物，水和物，Ｎ−オキシドもしくはジアステレオマー：
を提供する；
ここで、
Ｑ１，Ｑ２，及びＱ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは欠失，−Ｏ−，または−Ｎ（Ｒ１０’）−であり；
Ａ１は、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換された６員のヘテロアリ
ールであり；
Ｗ１は、−（ＣＲ５’Ｒ６’）ｎ−Ｕ−であり；
Ｗ２は、−（ＣＲ７’Ｒ８’）ｏ−Ｕ−であり；
ｎは０または１であり；
ｏは０または１であり；
ｎが０である場合、ＵがＮ（Ｒ１ａ’）またはＯであるとして、Ｕは欠失、Ｎ（Ｒ１ａ
’）またはＯであり；
ｏが０である場合、ＧがＮ（Ｒ１ｂ’）またはＯであるとして、Ｇは欠失、Ｎ（Ｒ１ｂ
’）またはＯであり；
Ｒ１’及びＲ２’は、それぞれ独立して、Ｈ，任意選択で置換されるアルキル，アルコ
キシ，シアノ，アルケニル，カルボキシアミド，またはニトロであり；またはＲ１’及び
Ｒ２’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する；
Ｒ３’とＲ４’は、それぞれ独立して、Ｈ，任意選択で置換されるアルキル，アルコキ
シ，シアノ，アルケニル，カルボキシアミド，またはニトロであり；またはＲ３’とＲ４
’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する；
Ｒ５’及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ，アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，
ハロアルコキシ，アミノ，（アルキル）アミノ，（ジアルキル）アミノ，カルボキシアミ
ド，シアノ，（ヒドロキシ）アルキル，（ジヒドロキシ）アルキル，ニトロ，またはスル
ホンアミドであり；またはＲ５’及びＲ６’は、それらが両方とも直接結合している炭素
原子と一緒になって、カルボニル，３〜８員の任意選択で置換されたヘテロシクロ，また
は３〜８員の任意選択で置換されたシクロアルキル、を形成し；
Ｒ１ａ’は、Ｈ，任意選択で置換されたアルキル，任意選択で置換されたアリール，任
意選択で置換された（アルコキシ）カルボニル，またはカルボキシアミドであり;または
、Ｒ１ａ’及びＲ１’は、それらが結合している結合と一緒になって、５〜８員の任意選
択で置換されたヘテロシクロを形成し；
Ｒ７’及びＲ８’は、それぞれ独立して、Ｈ，アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，
ハロアルコキシ，アミノ，（アルキル）アミノ，（ジアルキル）アミノ，カルボキシアミ
ド，シアノ，（ヒドロキシ）アルキル，（ジヒドロキシ）アルキル，ニトロ，またはスル
ホンアミドであり；または、Ｒ７’及びＲ８’は、それらが両方とも直接結合している炭
素原子と一緒になって、３〜８員の任意選択で置換されたヘテロシクロ，または３〜８員
の任意選択で置換されたシクロアルキル、を形成し；
Ｒ１ｂ’は、Ｈ，任意選択で置換されたアルキル，任意選択で置換されたアリール，任
意選択で置換された（アルコキシ）カルボニル，またはカルボキシアミドであり;または
Ｒ１ｂ’及びＲ３’は、それらが結合している結合と一緒になって、５〜８員の任意選択
で置換されたヘテロシクロを形成し；
Ｒ１０’は、Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルであり；
ｊは０，１，２，または３であり；
Ｒｄは、それぞれ独立して、以下：
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ニトロ；
ｄ）シアノ；
ｅ）ヒドロキシ;
ｆ）アミノ；
ｇ）アルキルアミノ；
ｈ）ジアルキルアミノ;
ｉ）任意選択で置換された（ヘテロシクロ）アミノ；
ｊ）ハロアルキル；
ｋ）ヒドロキシアルキル;
ｌ）アルコキシ；
ｍ）ハロアルコキシ;
ｎ）アルコキシアルキル；
ｏ）カルボキシアミド;
ｐ）任意選択で置換された（ヘテロシクロ）アルキル；
ｑ）任意選択で置換された（シクロアルキル）アルキル；
ｒ）（アルコキシ）カルボニル;
ｓ）−ＣＯＯＨ；
ｔ）（カルボキシアミド）（ヒドロキシ）アルキル;及び
ｕ）任意選択で置換された（（ヘテロシクロ）アミノ）アルキル；
である。
式ＡまたはＢに従う一実施形態では、Ｗ１は−（ＣＲ５’Ｒ６’）ｎ−Ｕ−であり、ｎ
は０である。従って、Ｗ１は−Ｕ−であり、ＵはＮ（Ｒ１ａ’）またはＯである。一実施
形態では、Ｗ１は−Ｕ−であり、ＵはＮ（Ｒ１ａ’）であり、Ｒ１ａ’はＨである。他の
実施形態では、Ｗ１は−Ｕ−であり、ＵはＮ（Ｒ１ａ’）であり、Ｒ１ａ’は任意選択で
置換されたアリール（例えば、フェニル）である。他の実施形態では、Ｗ１は−Ｕ−であ
り、ＵはＯである。
式ＡまたはＢに従う他の実施形態では、Ｗ２は−（ＣＲ７’Ｒ８’）ｏ−Ｇ−であり、
ｏは０である。従って、Ｗ２は−Ｇ−であり、ＧはＮ（Ｒ１ｂ’）またはＯである。一実
施形態では、Ｗ２は−Ｇ−であり、ＧはＮ（Ｒ１ｂ’）であり、Ｒ１ｂ’はＨである。他
の実施形態では、Ｗ２は−Ｇ−であり、ＧはＮ（Ｒ１ｂ’）であり、Ｒ１ｂ’は任意選択
で置換されたアリール（例えば、フェニル）である。他の実施形態では、Ｗ２は−Ｇ−で
あり、ＧはＯである。
他の実施形態では、本開示の化合物は、式ＡまたはＢで表される化合物、及びその薬学
的に許容可能な塩，溶媒和物，水和物，Ｎ−オキシドまたはジアステレオマーであり、こ
こでＲ１’及びＲ２’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基
を形成する。
他の実施形態では、本開示の化合物は、式ＡまたはＢで表される化合物、及びその薬学
的に許容可能な塩，溶媒和物，水和物，Ｎ−オキシドまたははジアステレオマーであり、
ここでＲ３’及びＲ４’は、両方Ｈである。他の実施形態では、本開示の化合物は、式Ａ
またはＢで表される化合物、及びその薬学的に許容可能な塩，溶媒和物，水和物，Ｎ−オ
キシドまたはジアステレオマーであり、ここでＲ３’及びＲ４’は、それらが結合してい
る炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する。
式Ｂの一実施形態では、Ｑ１，Ｑ２及びＱ３の少なくとも１つはＣＨである。例えば、
Ｑ１，Ｑ２，Ｑ３の全てがＣＨである。あるいは、Ｑ１，Ｑ２及びＱ３の２つはＣＨであ
り、他方はＮである。さらに、あるいはＱ１，Ｑ２及びＱ３の１つはＣＨであり、他の２
つはＮである。
式ＡまたはＢの一実施形態では、Ａ１はフェニルであり、これはさらに、以下に説明す
るもの（以下に説明するようにアリール基に適した任意の置換基を含む）から独立して選
択される１つ，２つ，３つ，または４つの置換基によって置換される。式ＡまたはＢの他
の実施形態では、Ａ１は６員のヘテロアリールであり、これはさらに、以下に説明するも
の（以下に説明するようにアリール基に適した任意の置換基を含む）から独立して選択さ
れる１つ，２つ，３つ，または４つの置換基によって置換される。
さらに他の実施形態では、本発明の開示は、式Ｃの化合物、またはその薬学的に許容可
能な塩，溶媒和物，水和物，Ｎ−オキシドもしくはジアステレオマー：
を提供し；
ここで、
Ｑ３はＣＨまたはＮであり；
Ｘは欠失または−Ｏ−であり；
ＵはＮ（Ｒ１ａ’）またはＯであり；
ＧはＮ（Ｒ１ｂ’）またはＯであり；
Ｒ１ａ’は、Ｈ，アルキル，またはアリールであり、前記アルキル及び前記アリールの
それぞれは、ハロゲン，ヒドロキシ，カルボキサミド，アミノ，アルキルアミノ、（ヘテ
ロシクロ）アミノ，アルコキシ，ハロアルコキシ，及びハロアルキルからなる群から独立
して選択される１〜３個の置換基によって置換され；
Ｒ１ｂ’は、Ｈ，アルキル，またはアリールであり、前記アルキル及び前記アリールの
それぞれは、ハロゲン，ヒドロキシ，カルボキサミド，アミノ，アルキルアミノ，（ヘテ
ロシクロ）アミノ，アルコキシ，ハロアルコキシ，及びハロアルキルからなる群から独立
して選択される１〜３個の置換基によって置換され；
Ｒｄは、それぞれ独立して、以下：
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）アミノ；
ｄ）アルキルアミノ；
ｅ）ジアルキルアミノ;
ｆ）任意選択で置換された（ヘテロシクロ）アミノ；
ｇ）ハロアルキル；
ｈ）ヒドロキシアルキル;
ｉ）アルコキシ；
ｊ）ハロアルコキシ；
ｋ）アルコキシアルキル;
ｌ）カルボキシアミド；
ｍ）任意選択で置換された（ヘテロシクロ）アルキル;
ｎ）（カルボキシアミド）（ヒドロキシ）アルキル;及び
ｏ）任意選択で置換された（（ヘテロシクロ）アミノ）アルキル；
からなる群から選択され；
Ｒｅ及びＲｆは、以下：
ａ）水素；
ｂ）ハロ；
ｃ）ヒドロキシ；
ｄ）アミノ；
ｅ）アルキルアミノ;
ｆ）ジアルキルアミノ；
ｇ）任意選択で置換された（ヘテロシクロ）アミノ；
ｈ）ハロアルキル;
ｊ）ヒドロキシアルキル；
ｋ）アルコキシ;
ｌ）ハロアルコキシ；
ｍ）カルボキシアミド;及び
ｏ）任意選択で置換された（ヘテロシクロ）アルキル
からなる群から独立して選択される。
式Ｃの一実施形態では、ＲｄはＨである。他の実施形態では、Ｒｄはカルボキシアミド
である。式Ｃの他の実施形態では、Ｒｄはヒドロキシアルキルである。特定の状況下では
、ヒドロキシアルキルは、例えば、（モノヒドロキシ）アルキルまたは（ヒドロキシ）ア
ルキル，（ジヒドロキシ）アルキル，及び（マルチヒドロキシ）アルキルを含む。
式Ｃの他の実施形態では、ＲｅはＨであり、Ｒｆは、ａ）ハロ；ｂ）アミノ；ｃ）アル
キルアミノ；ｄ）ジアルキルアミノ；ｅ）ハロ，アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，
ハロアルコキシ，及びカルボキシアミドからなる群から独立して選択される１〜２個の置
換基によって任意選択で置換された（ヘテロシクロ）アミノ;ｆ）ハロアルキル；ｇ）ヒ
ドロキシアルキル；ｈ）アルコキシ;ｉ）ハロアルコキシ；ｊ）カルボキシアミド；及び
ｋ）ハロ，アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，ハロアルコキシ，及びカルボキシアミ
ドからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって任意選択で置換された（
ヘテロシクロ）アルキル、からなる群から選択される。
式Ｃの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩，溶媒和物，水和物，Ｎ−オキシドも
しくはジアステレオマーの一実施形態では、Ｘは欠失である。他の実施形態では、Ｘは−
Ｏ−である。
さらに、本発明の開示は、式Ｄの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩，溶媒和物
，水和物，Ｎ−オキシドもしくはジアステレオマー：
を提供し、
ここで、Ｕ，Ｇ，Ｑ３及びＲｆは上記で定義される（例えば、式Ａ〜Ｃのそれぞれの任
意の１つで定義されるもの）。
さらに他の実施形態では、本発明の開示は、式Ｅの化合物、またはその薬学的に許容可
能な塩，溶媒和物，水和物，Ｎ−オキシドもしくはジアステレオマー：
を提供し、
ここで、Ｕ，Ｇ，Ｑ３及びＲｆは上記で定義される（例えば、式Ａ〜Ｃのそれぞれの任
意の１つで定義されるもの）。
式Ａ，Ｂ，Ｃ,Ｄ，またはＥの一実施形態では、ＵはＮ（Ｒ１ａ’）である。式Ａ，Ｂ
，Ｃ,Ｄ，またはＥの他の実施形態では、ＧはＮ（Ｒ１ｂ’）である。他の実施形態は、
式Ａ，Ｂ，Ｃ,Ｄ，またはＥの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩，溶媒和物，水
和物，Ｎ−オキシドもしくはジアステレオマーを提供し、ＵはＮ（Ｒ１ａ’）であり、Ｇ
はＮ（Ｒ１ｂ’）である。一実施形態では、ＵはＮ（Ｒ１ａ’）であり、及びＧはＮ（Ｒ
１ｂ’）であって、Ｒ１ａ’はＨであり、及びＲ１ｂ’はＨである。
さらに、式Ａに従う一実施形態では、Ａ２は欠失である。式Ａの一実施形態では、Ｘは
欠失である。式Ａの一実施形態では、Ａ２及びＸの両方が欠失である。他の実施形態では
、Ａ１は、任意選択で置換される６員のヘテロアリールである。例えば、Ａ１は、（以下
に説明するように）ヘテロアリール基に適した任意の置換基などを含む、以下に説明する
ものから独立して選択される任意の置換基の群から独立して選択される１つ〜３つの置換
基によって任意選択で置換される６員のヘテロアリールである。特定の実施形態でも、６
員のヘテロアリールの任意の置換基は、式Ｉで定義されているもののように、Ｒ５ａ，Ｒ
５ｂ及び−Ｃ（Ｏ）Ｅからなる群から選択される。例えば、６員のヘテロアリールの任意
の置換基は、以下：ａ）水素；ｂ）ハロ；ｃ）ニトロ；ｄ）シアノ；ｅ）ヒドロキシ;ｆ
）アミノ；ｇ）アルキルアミノ；ｈ）ジアルキルアミノ;ｉ）ハロアルキル；ｊ）ヒドロ
キシアルキル；ｋ）アルコキシ;ｌ）ハロアルコキシ；ｍ）アルコキシアルキル;ｎ）−Ｃ
（Ｏ）Ｅ（Ｅは、ヒドロキシ，アルコキシ，またはＮＲ６Ｒ７である）；及びｐ）−ＺＲ
９；ここで、Ｒ６，Ｒ７，Ｚ，及びＲ９は、式Ｉで定義されたものである；からなる群か
ら選択することができる。
式Ａの一実施形態では、Ａ２及びＸの両方が欠失であり、Ａ１は、Ｒ５ａ，Ｒ５ｂ及び
−Ｃ（Ｏ）Ｅによって置換されるピリミジルであり、ここで、Ｒ５ａ，Ｒ５ｂ及びＥは式
Ｉで定義されている。
式ＩまたはＡの一実施形態では、本開示の化合物は式Ｆ：
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩，溶媒和物，水和物，Ｎ−オキシドもしくはジ
アステレオマーであり、ここで、Ｒ４ｂ，Ｒ４ｃ，Ｅ，Ｒ５ａ，及びＲ５ｂは、式Ｉで定
義されたものである。
式Ｆの特定の実施形態では、
Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、それぞれ独立して、水素、アルキル、及び任意選択で置換アリー
ル（例えば、フェニル）からなる群から選択され；
Ｒ５ａは、以下：ａ）水素；ｂ）ハロ；ｃ）ニトロ；ｄ）シアノ；ｅ）ヒドロキシ;ｆ
）アミノ；ｇ）アルキルアミノ；ｈ）ジアルキルアミノ;ｉ）ハロアルキル；ｊ）ヒドロ
キシアルキル；ｋ）アルコキシ;ｌ）ハロアルコキシ；ｍ）アルコキシアルキル;及びｎ）
−Ｚ−Ｒ９；からなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、以下：ａ）水素；ｂ）ハロ；ｃ）ニトロ；ｄ）シアノ；ｅ）ヒドロキシ;ｆ
）アミノ；ｇ）アルキルアミノ；ｈ）ジアルキルアミノ;ｉ）ハロアルキル；ｊ）ヒドロ
キシアルキル；ｋ）アルコキシ;ｌ）ハロアルコキシ；及びｍ）アルコキシアルキル;から
なる群から選択され；
Ｅは、以下：ａ）ヒドロキシ;ｂ）アルコキシ；及びｃ）−ＮＲ６Ｒ７;からなる群から
選択され；
Ｒ６は、以下：ａ）水素；ｂ）アルキル；ｃ）アラルキル；ｄ）（ヘテロシクロ）アル
キル；ｅ）（ヘテロアリール）アルキル;ｆ）（アミノ）アルキル；ｇ）（アルキルアミ
ノ）アルキル；ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル;ｉ）（カルボキシアミド）アルキル
；ｊ）（シアノ）アルキル；ｋ）アルコキシアルキル;ｌ）ヒドロキシアルキル；及びｍ
）ヘテロアルキル;からなる群から選択され；
Ｒ７は水素またはアルキルであり；または
結合している窒素原子と一緒になったＲ６とＲ７は、３〜８員の任意選択で置換される
複素環を形成し；
Ｚは−ＮＲ８−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ８は、以下：ａ）水素;ｂ）アルキル；及びｃ）ヒドロキシアルキル;からなる群から
選択され；
Ｒ９は、以下：
ｃ）ヒドロキシアルキル；
からなる群から選択され；
結合している窒素原子と一緒になったＲ８とＲ９は、３〜８員の任意選択で置換される
複素環を形成し；
Ｒ１０は、以下：ａ）水素；ｂ）任意選択で置換されるアルキル；ｃ）アラルキル；ｄ
）（ヘテロシクロ）アルキル；ｅ）（ヘテロアリール）アルキル;ｆ）（アミノ）アルキ
ル；ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル;ｉ）（カル
ボキシアミド）アルキル；ｊ）（シアノ）アルキル；ｋ）アルコキシアルキル;ｌ）ヒド
ロキシアルキル；ｍ）ヘテロアルキル;ｎ）任意選択で置換されるシクロアルキル;ｏ）任
意選択で置換されるアリール;ｐ）任意選択で置換されるヘテロシクロ;及びｑ）任意選択
で置換されるヘテロアリール;からなる群から選択され；
Ｒ１１は、以下：ａ）水素；ｂ）アルコキシ；及びｃ）−ＮＲ１３ａＲ１３ｂ；からな
る群から選択され；
Ｒ１３ａは、以下：ａ）水素；ｂ）アルキル；ｃ）アラルキル；ｄ）（ヘテロシクロ）
アルキル；ｅ）（ヘテロアリール）アルキル;ｆ）（アミノ）アルキル；ｇ）（アルキル
アミノ）アルキル；ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル;ｉ）（カルボキシアミド）アル
キル；ｊ）（シアノ）アルキル；ｋ）アルコキシアルキル;ｌ）ヒドロキシアルキル；及
びｍ）ヘテロアルキル; からなる群から選択され；
Ｒ１３ｂは水素またはアルキルであり；または
結合している窒素原子と一緒になったＲ１３ａとＲ１３ｂは、３〜８員の任意選択で置
換される複素環を形成し；
Ｒ１２は水素及びアルキルからなる群から選択され；及び
ｓは１，２，または３である。
式ＩまたはＡの他の実施形態では、本開示の化合物は式Ｇ：
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩，溶媒和物，水和物，Ｎ−オキシドもしくはジ
アステレオマーであり、ここで、Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ４ａ，Ｅ，Ｒ５ａ，及びＲ５ｂは、
式Ｉで定義されたものである
例えば、本発明は、式Ｇまたはその薬学的に許容可能な塩，溶媒和物，水和物，Ｎ−オ
キシドもしくはジアステレオマーを提供し、ここで、
Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは、それぞれ独立して、以下：ａ）水素；ｂ）ハロ；ｃ）ニトロ；ｄ
）シアノ；ｅ）ヒドロキシ;ｆ）アミノ；ｇ）アルキルアミノ；ｈ）ジアルキルアミノ;ｉ
）アルキル；ｊ）ハロアルキル；ｋ）ヒドロキシアルキル;ｌ）アルコキシ；ｍ）ハロア
ルコキシ;及びｎ）アルコキシアルキル；からなる群から選択され；
Ｒ４ａは水素またはアルキルであり；
Ｒ５ａは、以下：ａ）水素；ｂ）ハロ；ｃ）ニトロ；ｄ）シアノ；ｅ）ヒドロキシ;ｆ
）アミノ；ｇ）アルキルアミノ；ｈ）ジアルキルアミノ;ｉ）ハロアルキル；ｊ）ヒドロ
キシアルキル；ｋ）アルコキシ;ｌ）ハロアルコキシ；ｍ）アルコキシアルキル;及びｎ）
−Ｚ−Ｒ９；からなる群から選択され；
Ｒ５ｂは、以下：ａ）水素；ｂ）ハロ；ｃ）ニトロ；ｄ）シアノ；ｅ）ヒドロキシ;ｆ
）アミノ；ｇ）アルキルアミノ；ｈ）ジアルキルアミノ;ｉ）ハロアルキル；ｊ）ヒドロ
キシアルキル；ｋ）アルコキシ;ｌ）ハロアルコキシ；及びｍ）アルコキシアルキル;から
なる群から選択され；
Ｅは、以下：ａ）ヒドロキシ;ｂ）アルコキシ；及びｃ）−ＮＲ６Ｒ７;からなる群から
選択され；
Ｒ６は、以下：ａ）水素；ｂ）アルキル；ｃ）アラルキル；ｄ）（ヘテロシクロ）アル
キル；ｅ）（ヘテロアリール）アルキル;ｆ）（アミノ）アルキル；ｇ）（アルキルアミ
ノ）アルキル；ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル;ｉ）（カルボキシアミド）アルキル
；ｊ）（シアノ）アルキル；ｋ）アルコキシアルキル;ｌ）ヒドロキシアルキル；及びｍ
）ヘテロアルキル;からなる群から選択され；
Ｒ７は水素またはアルキルであり；または
結合している窒素原子と一緒になったＲ６及びＲ７は、３〜８員の任意選択で置換され
る複素環を形成し；
Ｚは−ＮＲ８−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
Ｒ８は、以下：ａ）水素;ｂ）アルキル；及びｃ）ヒドロキシアルキル;からなる群から
選択され；
Ｒ９は、以下：
ｃ）ヒドロキシアルキル；からなる群から選択され；
結合している窒素原子と一緒になったＲ８及びＲ９は、３〜８員の任意選択で置換され
る複素環を形成し；
Ｒ１０は、以下：ａ）水素；ｂ）任意選択で置換されるアルキル；ｃ）アラルキル；ｄ
）（ヘテロシクロ）アルキル；ｅ）（ヘテロアリール）アルキル;ｆ）（アミノ）アルキ
ル；ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル;ｉ）（カル
ボキシアミド）アルキル；ｊ）（シアノ）アルキル；ｋ）アルコキシアルキル;ｌ）ヒド
ロキシアルキル；ｍ）ヘテロアルキル;ｎ）任意選択で置換されるシクロアルキル;ｏ）任
意選択で置換されるアリール;ｐ）任意選択で置換されるヘテロシクロ;及びｑ）任意選択
で置換されるヘテロアリール;からなる群から選択され；
Ｒ１１は、以下：ａ）水素；ｂ）アルコキシ；及びｃ）−ＮＲ１３ａＲ１３ｂ；からな
る群から選択され；
Ｒ１３ａは、以下：ａ）水素；ｂ）アルキル；ｃ）アラルキル；ｄ）（ヘテロシクロ）
アルキル；ｅ）（ヘテロアリール）アルキル;ｆ）（アミノ）アルキル；ｇ）（アルキル
アミノ）アルキル；ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル;ｉ）（カルボキシアミド）アル
キル；ｊ）（シアノ）アルキル；ｋ）アルコキシアルキル;ｌ）ヒドロキシアルキル；及
びｍ）ヘテロアルキル; からなる群から選択され；
Ｒ１３ｂは水素またはアルキルであり；または
結合している窒素原子と一緒になったＲ１３ａ及びＲ１３ｂは、３〜８員の任意選択で
置換される複素環を形成し；
Ｒ１２は水素及びアルキルからなる群から選択され；及び
ｓは１，２，または３である。
一実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ，Ｆ，またはＧで表される化合物、及びその
薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、ここでＲ５ｂは、水素である。
他の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ，Ｆ，またはＧで表される化合物、及びそ
の薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、ここでＲ５ａは−Ｚ−Ｒ９であり、Ｒ５ｂ
は水素である。一実施形態では、Ｚは−ＮＲ８であり、Ｒ９は
である。
他の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ，Ｆ，及びＧの任意の１つで表される化合
物、及びその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、ここでＲ５ａはヒドロキシアル
キルであり、Ｒ５ｂは水素である。
他の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ，Ｆ，及びＧの任意の１つで表される化合
物、及びその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、ここでＥはＮＨ２である。
他の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ，Ｆ，及びＧの任意の１つで表される化合
物、及びその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９であり、Ｚ
は−ＮＨ−，または−Ｏ−であり、Ｒ９は
であり、及びＲ１１はＮＨ２である。一実施形態では、Ｒ５ｂは水素である。他の実施形
態では、Ｒ５ｂは水素であり、ＥはＮＨ２である。
他の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ，Ｆ，及びＧの任意の１つで表される化合
物、及びその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９であり、Ｚ
は−ＮＨ−，または−Ｏ−であり、及びＲ９は
である。一実施形態では、Ｒ５ｂは水素である。他の実施形態では、Ｒ５ｂは水素であり
、ＥはＮＨ２である。
さらに他の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ，Ｆ，及びＧの任意の１つで表され
る化合物、及びその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９であ
り、Ｒ９は以下：及び
から選択され、Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルである。一実施形態では、Ｒ５ｂは水素であ
る。他の実施形態では、Ｒ５ｂは水素であり、ＥはＮＨ２である。
他の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ，Ｆ，及びＧの任意の１つで表される化合
物、及びその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９であり、Ｒ
９は以下：
から選択され、Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルであり、及びＺは−ＮＨ−である。他の実施
形態では、Ｒ５ｂは水素である。他の実施形態では、Ｒ５ｂは水素であり、ＥはＮＨ２で
ある。
一実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ，Ｆ，及びＧの任意の１つで表される化合物
、及びその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９であり、Ｒ９
は以下：
から選択される。他の実施形態では、Ｒ５ｂは水素である。他の実施形態では、Ｒ５ｂは
水素であり、ＥはＮＨ２である。
さらに他の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉ，Ｆ，及びＧの任意の１つで表され
る化合物、及びその薬学的に許容される塩及び溶媒和物であり、Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９であ
り、Ｒ９は以下：
から選択され、Ｚは−ＮＨ−である。他の実施形態では、Ｒ５ｂは水素である。他の実施
形態では、Ｒ５ｂは水素であり、ＥはＮＨ２である。
さらに、本開示の化合物は、式Ｉで表される化合物、及びその薬学的に許容される塩及
び溶媒和物を含み、ここで、Ｒ１はＲ１−Ｉであり、Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｒ５ａ，Ｒ５ｂ，
及びＥは式Ｉに関連して定義される通りである。一実施形態では、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは水
素である。他の実施形態では、
は２重結合である。他の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９である。他の実施形態では、
Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９であり、Ｒ５ｂは水素である。他の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ
９であり、Ｒ５ｂは水素であり、Ｅは−ＮＨ２である。
他の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉで表される化合物、及びその薬学的に許容
される塩及び溶媒和物を含み、ここで、Ｒ１はＲ１−ＩＩであり、Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｘ１
，Ｒ５ａ，Ｒ５ｂ，及びＥは式Ｉに関連して定義される通りである。一実施形態では、Ｒ
２ａ及びＲ２ｂは水素である。他の実施形態では、Ｘ１は水素である。他の実施形態では
、Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９である。他の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９であり、Ｒ５ｂは
水素である。他の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９であり、Ｒ５ｂは水素であり、Ｅは
−ＮＨ２である。
他の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉで表される化合物、及びその薬学的に許容
される塩及び溶媒和物を含み、ここで、Ｒ１はＲ１−ＩＩＩであり、Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｘ
１，Ｒ５ａ，Ｒ５ｂ，及びＥは式Ｉに関連して定義される通りである。一実施形態では、
Ｒ２ａ及びＲ２ｂは水素である。他の実施形態では、Ｘ１は水素である。他の実施形態で
は、Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９である。他の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９であり、Ｒ５ｂ
は水素である。他の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９であり、Ｒ５ｂは水素であり、Ｅ
は−ＮＨ２である。
他の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉで表される化合物、及びその薬学的に許容
される塩及び溶媒和物を含み、ここで、Ｒ１はＲ１−ＩＶであり、Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｘ１
，Ｒ５ａ，Ｒ５ｂ，及びＥは式Ｉに関連して定義される通りである。一実施形態では、Ｒ
２ａ及びＲ２ｂは水素である。他の実施形態では、Ｘ１は水素である。他の実施形態では
、Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９である。他の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９であり、Ｒ５ｂは
水素である。他の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９であり、Ｒ５ｂは水素であり、Ｅは
−ＮＨ２である。
他の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉで表される化合物、及びその薬学的に許容
される塩及び溶媒和物を含み、ここで、Ｒ１はＲ１−Ｖであり、Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ４ａ
，Ｒ５ａ，Ｒ５ｂ，及びＥは式Ｉに関連して定義される通りである。一実施形態では、Ｒ
２ｃ及びＲ２ｄは水素である。他の実施形態では、Ｒ４ａは水素である。他の実施形態で
は、Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９である。他の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９であり、Ｒ５ｂ
は水素である。他の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９であり、Ｒ５ｂは水素であり、Ｅ
は−ＮＨ２である。
他の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉで表される化合物、及びその薬学的に許容
される塩及び溶媒和物を含み、ここで、Ｒ１はＲ１−ＶＩであり、Ｒ２ａ，Ｒ２ｂ，Ｘ２
，Ｒ５ａ，Ｒ５ｂ，及びＥは式Ｉに関連して定義される通りである。一実施形態では、Ｒ
２ａ及びＲ２ｂは水素である。他の実施形態では、Ｘ２はＣ＝Ｏである。他の実施形態で
は、Ｘ２はＣＨ２である。他の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９である。他の実施形態
では、Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９であり、Ｒ５ｂは水素である。他の実施形態では、Ｒ５ａは−
Ｚ−Ｒ９であり、Ｒ５ｂは水素であり、Ｅは−ＮＨ２である。
他の実施形態では、本開示の化合物は、式Ｉで表される化合物、及びその薬学的に許容
される塩及び溶媒和物を含み、ここで、Ｒ１はＲ１−ＶＩＩであり、Ｒ４ｂ，Ｒ４ｃ，Ｒ
５ａ，Ｒ５ｂ，及びＥは式Ｉに関連して定義される通りである。一実施形態では、Ｒ５ａ
は−Ｚ−Ｒ９である。他の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９であり、Ｒ５ｂは水素であ
る。他の実施形態では、Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９であり、Ｒ５ｂは水素であり、Ｅは−ＮＨ２
である。
一実施形態では、本開示の化合物は、表２の化合物、及び、その薬学的に許容される塩
，溶媒和物，水和物，Ｎ−オキシドまたはジアステレオマーである。
表２
さらに、本開示は、表２Ａで表される化合物、及び、その薬学的に許容される塩，溶媒
和物，水和物，Ｎ−オキシドまたはジアステレオマーも提供する。
表２Ａ
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「アルキ
ル」は、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−１２アルキル）または指定された炭素
原子数（すなわち、Ｃ１アルキル（メチルなど），Ｃ２アルキル（エチルなどの），Ｃ３
アルキル（プロピルまたはイソプロピルなど））を含む直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭
化水素を指す。一実施形態では、アルキル基は、直鎖状Ｃ１−１０アルキル基から選択さ
れる。他の実施形態では、アルキル基は、分岐鎖状Ｃ３−１０アルキル基から選択される
。一実施形態では、アルキル基は、直鎖状Ｃ１−６アルキル基から選択される。一実施形
態では、アルキル基は、分岐鎖状Ｃ３−６アルキル基から選択される。一実施形態では、
アルキル基は、直鎖状Ｃ１−４アルキル基から選択される。一実施形態では、アルキル基
は、分岐鎖状Ｃ３−４アルキル基から選択される。他の実施形態では、アルキル基は、直
鎖状または分岐鎖状Ｃ３−４アルキル基から選択される。非限定的な例示的Ｃ１−１０ア
ルキル基には、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔ
ｅｒｔ−ブチル，イソブチル，３−ペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニル，
デシルなどが含まれる。非限定的な例示的Ｃ１−４アルキル基には、メチル，エチル，プ
ロピル，イソプロピル，ブチル，ｓｅｃ−ブチル，ｔｅｒｔ−ブチル，及びイソブチルが
含まれる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「任意選
択で置換されたアルキル」は、上記で定義されるアルキルは、置換されていないか、また
は、アミノ，ニトロ，ヒドロキシ，ハロアルコキシ，ヘテロシクロ，アリールオキシ，ア
ラルキルオキシ，アルキルチオ，スルホンアミド，アルキルカルボニル，アリールカルボ
ニル，アルキルスルホニル，アリールスルホニル，ウレイド，グアニジノ，カルボキシ，
カルボキシアルキル，シクロアルキル，カルボキシアミドなどから独立して選択された１
個，２個，または３個の置換基で置換されている、のいずれかであることを意味する。一
実施形態では、任意選択で置換されたアルキルは２つの置換基で置換されている。他の実
施形態では、任意選択で置換されたアルキルは１つの置換基で置換されている。非限定的
な例示的な任意選択で置換されたアルキル基には、−ＮＨ２，−ＣＯＯＨ，−ＯＨ，−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＮＯ２，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３，−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＯＰｈ，−ＣＨ２Ｃ６Ｈ１１，−ＣＯＮＨ２、などが含まれる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「シクロ
アルキル」は、３〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ３−１２シクロアルキル）または指
定された炭素原子の数を有する１〜３個の環を含む飽和及び部分的に不飽和の（１または
２個の二重結合を含む）環状脂肪族炭化水素を指す。一実施形態では、シクロアルキル基
は飽和している。一実施形態では、シクロアルキル基は、２つの環を有する。他の実施形
態では、シクロアルキル基は、Ｃ３−８シクロアルキル基から選択される。他の実施形態
では、シクロアルキル基はＣ３−６シクロアルキル基から選択される。非限定的な例示的
なシクロアルキル基には、シクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキ
シル，シクロヘプチル，シクロオクチル，ノルボルニル，デカリン，アダマンチル，シク
ロヘキセニルなどが含まれる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「任意選
択で置換されたシクロアルキル」は、上記で定義されるシクロアルキルは、置換されてい
ないか、または、ハロ，ニトロ，シアノ，ヒドロキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアル
キルアミノ，ハロアルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ハロアルコキシ，アリールオキシ
，アラルキルオキシ，アルキルチオ，カルボキシアミド，スルホンアミド，アルキルカル
ボニル，アリールカルボニル，アルキルスルホニル，アリールスルホニル，ウレイド，グ
アニジノ，カルボキシ，カルボキシアルキル，アルキル，シクロアルキル，アルケニル，
アルキニル，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクロ，アルコキシアルキル，（アミノ
）アルキル，ヒドロキシアルキルアミノ，（アルキルアミノ）アルキル，（ジアルキルア
ミノ）アルキル，（シアノ）アルキル，（カルボキサミド）アルキル，メルカプトアルキ
ル，（ヘテロシクロ）アルキル，及び（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択され
た１個，２個，または３個の置換基で置換されている、のいずれかであることを意味する
。一実施形態では、任意選択で置換されたシクロアルキルは２つの置換基で置換されてい
る。他の実施形態では、任意選択で置換されたシクロアルキルは１つの置換基で置換され
ている。非限定的な例示的な任意選択で置換されたシクロアルキルは、以下：
を含む。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「アルケ
ニル」は、１個，２個または３個の炭素−炭素二重結合を含有する上記で定義されるアル
キル基を指す。一実施形態では、アルケニル基は、Ｃ２−６アルケニル基から選択される
。他の実施形態では、アルケニル基は、Ｃ２−４アルケニル基から選択される。非限定的
な例示的なアルケニル基には、エテニル，プロペニル，イソプロペニル，ブテニル，Sｅ
ｃ−ブテニル，ペンテニル，及びヘキセニルが含まれる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「任意選
択で置換されたアルケニル」は、置換されていないか、または、ハロ、ニトロ、シアノ、
ヒドロキシ、アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ハロアルキル，ヒドロキシ，
アルコキシ，ハロアルコキシ，アリールオキシ，アラルキルオキシ，アルキルチオ，カル
ボキシアミド，スルホンアミド，アルキルカルボニル，アリールカルボニル，アルキルス
ルホニル，アリールスルホニル，ウレイド，グアニジノ，カルボキシ，カルボキシアルキ
ル，アルキル，シクロアルキル，アルケニル，アルキニル，アリール，ヘテロアリール，
またはヘテロシクロから独立して選択された１個，２個，または３個の置換基で置換され
ている、のいずれかであることを意味する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「アルキ
ニル」は、１〜３個の炭素−炭素三重結合を含有する上記で定義されるアルキル基を指す
。一実施形態では、アルキニルは、1個の炭素−炭素三重結合を有する。一実施形態では
、アルキニル基はＣ２−６アルキニル基から選択される。他の実施形態では、アルキニル
基はＣ２−４アルキニル基から選択される。非限定的な例示的なアルキニル基には、エチ
ニル，プロピニル，ブチニル，２−ブチニル，ペンチニル，及びヘキシニル基が含まれる
。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「任意選
択で置換されたアルキニル」は、上記で定義されるアルキニルは、置換されていないか、
または、ハロ，ニトロ，シアノ，ヒドロキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミ
ノ，ハロアルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ハロアルコキシ，アリールオキシ，アラル
キルオキシ，アルキルチオ，カルボキシアミド，スルホンアミド，アルキルカルボニル，
アリールカルボニル，アルキルスルホニル，アリールスルホニル，ウレイド，グアニジノ
，カルボキシ，カルボキシアルキル，アルキル，シクロアルキル，アルケニル，アルキニ
ル，アリール，ヘテロアリール，またはヘテロシクロから独立して選択された１個，２個
，または３個の置換基で置換されている、のいずれかであることを意味する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「ハロア
ルキル」は、１つ以上のフッ素，塩素，臭素及び／またはヨウ素原子で置換されたアルキ
ル基を指す。一実施形態では、アルキル基は１個，２個または３個のフッ素及び／または
塩素原子で置換される。他の実施形態では、ハロアルキル基は、Ｃ１−４ハロアルキル基
から選択される。非限定的な例示的なハロアルキル基には、フルオロメチル，ジフルオロ
メチル，トリフルオロメチル，ペンタフルオロエチル，１，１−ジフルオロエチル、２，
２−ジフルオロエチル，２，２，２−トリフルオロエチル，３，３，３−トリフルオロプ
ロピル，４，４，４−トリフルオロ，及びトリクロロメチル基が含まれる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「ヒドロ
キシアルキル」は、１個または複数、例えば、１個，２個または３個のヒドロキシ基で置
換されたアルキル基を指す。一実施形態では、すなわち、１個のヒドロキシ基で置換され
た、モノヒドロキシアルキル基を指す。しかし、本発明で使用されるヒドロキシアルキル
基は、２つ以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基も指すことができる。すなわち、
本明細書で使用されるヒドロキシアルキル基は、すなわち、２個のヒドロキシ基で置換さ
れたジヒドロキシ基を含む。一実施形態では、ヒドロキシアルキル基はＣ１−４ヒドロキ
シアルキル基から選択される。非限定的な例示的なヒドロキシアルキル基には、１−ヒド
ロキシエチル，２−ヒドロキシエチル，１，２−ジヒドロキシエチル，２−ヒドロキシプ
ロピル，３−ヒドロキシプロピル，３−ヒドロキシブチル，４−ヒドロキシブチル，２−
ヒドロキシ−１−メチルプロピル，及び１，３−ジヒドロキシプロピル−２−イルが含ま
れる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「（カル
ボキシアミド）（ヒドロキシ）アルキル」は、１個または複数のヒドロキシ基で、及びカ
ルボキシアミド基でも置換されたアルキル基を指す。非限定的な例示的な（カルボキシア
ミド）（ヒドロキシ）アルキルには、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＣＨ２ＣＨ（Ｏ
Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２などが含まれる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「アルコ
キシ」は、任意選択で置換されたアルキル，任意選択で置換されたシクロアルキル，任意
選択で置換されたアルケニルまたは末端酸素原子に結合した任意選択で置換されたアルキ
ニルを指す。一実施形態では、アルコキシ基は、Ｃ１−４アルコキシ基から選択される。
他の実施形態では、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合したＣ１−４アルキル、例えば
、メトキシ，エトキシ，及びｔｅｒｔ−ブトキシから選択される。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「アルキ
ルチオ」は、任意選択で置換されたアルキル基で置換された硫黄原子を指す。一実施形態
では、アルキルチオ基はＣ１−４ルキルチオ基から選択される。非限定的な例示的なアル
キルチオ基には、−ＳＣＨ３，及び−ＳＣＨ２ＣＨ３が含まれる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「任意選
択で置換されたアルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。
非限定的な例示的なアルコキシアルキル基には、メトキシメチル，メトキシエチル，メト
キシプロピル，メトキシ，エトキシ，エトキシ，エトキシ，エトキシ，プロポキシメチル
，イソ−プロポキシメチル，プロポキシエチル，プロポキシ，ブトキシメチル，ｔｅｒｔ
−ブトキシメチル，イソブトキシメチル，ｓｅｃ−ブトキシメチル，及びペンチルオキシ
メチルが含まれる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「ヘテロ
アルキル」は、１〜１０個の炭素原子及びＯ，Ｎ，またはＳから選択される同一または異
なっていてもよい少なくとも２個のヘテロ原子を含む基、安定な直鎖状または分枝鎖状炭
化水素基を指し、ここで：１）窒素原子及び硫黄原子は任意選択で酸化されることができ
、及び／または２）窒素原子は任意に四級化されることができる。ヘテロ原子は、ヘテロ
アルキル基の任意の内部位置またはヘテロアルキル基が分子の残部に結合する位置に配置
され得る。一実施形態では、ヘテロアルキル基は、２個の酸素原子を含有する。非限定的
で例示的なヘテロアルキル基には、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＯＣＨ２ＣＨ２
ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３，−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２，−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２
及び−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３が含まれる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「任意選
択で置換された「ハロアルコキシ」は、末端酸素原子に結合したハロアルキルを指す。非
限定的な例示的なハロアルコキシ基には、フルオロメトキシ，ジフルオロメトキシ，トリ
フルオロメトキシ，及び２，２，２−トリフルオロエトキシが含まれる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「アリー
ル」は、６から１４個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族環系（すなわち、Ｃ
６−Ｃ１４アリール）を指す。非限定的な例示的なアリール基には、フェニル（「Ｐｈ」
と略記），ナフチル，フェナントリル，アントラシル，インデニル，アズレニル，ビフェ
ニル，ビフェニレニル，及びフルオレニル基が含まれる。一実施形態では、アリール基は
フェニルまたはナフチルから選択される。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「任意選
択で置換されたアリール」は、上記で定義したアリールは、置換されていないか、または
、ハロ，ニトロ，シアノ，ヒドロキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ハ
ロアルキル，ヒドロキシアルキル，アルコキシ，ハロアルコキシ，アリールオキシ，ヘテ
ロアリールオキシ，アラルキルオキシ，アルキルチオ，カルボキシアミド，スルホンアミ
ド，アルキルカルボニル，アリールカルボニル，アルキルスルホニル，アリールスルホニ
ル，ウレイド，グアニジノ，カルボキシ，カルボキシアルキル，アルキル，シクロアルキ
ル，アルケニル，アルキニル，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクロ，アルコキシア
ルキル，（アミノ）アルキル，ヒドロキシアルキルアミノ，（アルキルアミノ）アルキル
，（ジアルキルアミノ）アルキル，（シアノ）アルキル，（カルボキシアミド）アルキル
，メルカプトアルキル，（ヘテロシクロ）アルキル，（シクロアルキルアミノ）アルキル
，（Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ）アルキル，または（ヘテロアリール）アルキルから独立
して選択された１〜５個の置換基で置換されている、のいずれかであることを意味する。
一実施形態では、任意選択で置換されたアリールは任意選択で置換されたフェニルである
。一実施形態では、任意選択で置換されたフェニルは、４個の置換基を有する。他の実施
形態では、任意選択で置換されたフェニルは、３個の置換基を有する。他の実施形態では
、任意選択で置換されたフェニルは、２個の置換基を有する。他の実施形態では、任意選
択で置換されたフェニルは、１個の置換基を有する。非限定的な例示的な置換アリール基
には、２−メチルフェニル，２−メトキシフェニル，２−フルオロフェニル，２−クロロ
フェニル，２−ブロモフェニル，３−メチルフェニル，３−メトキシフェニル，３−フル
オロフェニル，３−クロロフェニル，４−メチルフェニル，４−エチルフェニル，４−メ
トキシフェニル，４−フルオロフェニル，４−クロロフェニル，２，６−ジ−フルオロフ
ェニル，２，６−ジ−クロロフェニル，２−メチル，３−メトキシフェニル，２−エチル
，３−メトキシフェニル，３，４−ジ−メトキシフェニル，３，５−ジ−フルオロフェニ
ル，３，５−ジ−メチルフェニル，３，５−ジメトキシ，４−メチルフェニル，２−フル
オロ−３−クロロフェニル，及び３−クロロ−４−フルオロフェニルが含まれる。任意選
択で置換されたアリールの用語は、融合した任意選択で置換されたシクロアルキル環及び
融合した任意選択で置換されたヘテロシクロ環を有する基を含むことを意味する。実施例
は、以下：
を含む。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「アリー
ルオキシ」は、末端酸素原子に結合した任意選択で置換されたアリールを指す。非限定的
な例示的なアリールオキシ基はＰｈＯ−である。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「ヘテロ
アリールオキシ」は、末端酸素原子に結合した任意に置換されたヘテロアリールを指す。
非限定的で例示的なヘテロアリールオキシ基は、以下：
を含む。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「アラルキ
ルオキシ」は、末端酸素原子に結合したアラルキル基を指す。非限定的な例示的なアラル
キル基はＰｈＣＨ２Ｏ−である。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」は、５〜
１４個の環原子（すなわち、Ｃ５−Ｃ１４ヘテロアリール）及び独立して、酸素，窒素及
び硫黄から独立して選択される１，２，３，または４個のヘテロ原子を有する単環式及び
二環式の芳香族環系を指す。一実施形態では、ヘテロアリールは、3個のヘテロ原子を有
する。他の実施形態では、ヘテロアリールは、２個のヘテロ原子を有する。他の実施形態
では、ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する。一実施形態では、ヘテロアリール
はＣ５ヘテロアリールである。他の実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ６ヘテロアリー
ルである。非限定的な例示的なヘテロアリール基には、チエニル，ベンゾ［ｂ］チエニル
，ナフト［２，３−ｂ］チエニル，チアントレニル，フリル，ベンゾフリル，ピラニル，
イソベンゾフラニル，ベンゾオキサゾニル（ｂｅｎｚｏｏｘａｚｏｎｙｌ），クロメニル
，キサンテニル，２Ｈ−ピロリル，ピロリル，イミダゾリル，ピラゾリル，ピリジル，ピ
ラジニル，ピリミジニル，ピリダジニル，イソインドリル，３Ｈ−インドリル，インドリ
ル，インダゾリル，プリニル，イソキノリル，キノリル，フタラジニル，ナフチリジニル
，シンノリニル，キナゾリニル，プテリジニル，４ａＨ−カルバゾリルのカルバゾリル，
カルバゾリル，β−カルボリニル，フェナントリジニル，アクリジニル，ピリミジニル，
フェナントロリニル，フェナジニル，チアゾリル，イソチアゾリル，フェノチアゾリル，
イソオキサゾリル，フラザニル，フェノキシアジニルが含まれる。一実施形態では、ヘテ
ロアリールは、チエニル（例えば、チエン−２−イル及びチエン−３−イル），フリル（
例えば、２−フリル及び３−フリル），ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イル及
び１Ｈピロール−３−イル），イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−２−イル及
び２Ｈイミダゾール−４−イル），ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル，
ＬＨピラゾール−４−イル，及びＬＨハピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピ
リジン−２−イル，ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例え
ば、ピリミジン−２−イル，ピリミジン−４−イル，及びピリミジン−５−イル），チア
ゾリル（例えば、チアゾール−２−イル，チアゾール−４−イル及びチアゾール−５−イ
ル），イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル，イソチアゾール−４−イル
，及びイソチアゾール−５−イル），オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル，
オキサゾール−４−イル，及びオキサゾール−５−イル），イソオキサゾリル（例えば、
イソオキサゾール−３−イル，イソオキサゾール−４−イル，及びイソオキサゾール−５
−イル）から選択される。用語「ヘテロアリール」は、可能なＮ−オキシドを含むことも
意味する。例示的なＮ−オキシドは、ピリジルＮ−オキシドなどを含む。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「任意選
択で置換されたヘテロアルキル」は、上記で定義したヘテロアルキルは、置換されていな
いか、または、ハロ，ニトロ，シアノ，ヒドロキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキ
ルアミノ，ハロアルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ハロアルコキシ，アリールオキシ，
アラルキルオキシ，アルキルチオ，カルボキシアミド，スルホンアミド，アルキルカルボ
ニル，アリールカルボニル，アルキルスルホニル，アリールスルホニル，ウレイド，グア
ニジノ，カルボキシ，カルボキシアルキル，シクロアルキル，アルケニル，アルキニル，
アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクロ，アルコキシアルキル，（アミノ）アルキル，
ヒドロキシアルキルアミノ，（アルキルアミノ）アルキル，（ジアルキルアミノ）アルキ
ル，（シアノ）アルキル，（カルボキシアミド）アルキル，メルカプトアルキル，（ヘテ
ロシクロ）アルキル，及び（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択された１個〜４
個の置換基、例えば、１個または２個の置換基で置換されている、のいずれかであること
を意味する。一実施形態では、任意選択で置換されたヘテロアリールは１個の置換基を有
する。一実施形態では、任意選択で置換されたのは任意選択で置換されたピリジル、すな
わち、２−，３−，または４−ピリジルである。任意の利用可能な炭素または窒素原子が
置換され得る。他の実施形態では、任意選択で置換されたヘテロアリールは、任意選択で
置換されたインドールである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「複素環
」または「ヘテロシクロ」は、３〜１４個の環員（すなわち、３〜１４員ヘテロシクロ）
及び少なくとも１個のヘテロ原子を有する１個，２個，または３個の環を含有する飽和及
び部分的に不飽和（すなわち、１個または２個の二重結合）の環状基を指す。各ヘテロ原
子は、四級化され得る、スルホキシド及びスルホンを含む酸素、硫黄、並びに／または窒
素原子からなる群から独立して選択される。用語「ヘテロシクロ」は、２−イミダゾリジ
ノンなどの環状ウレイド基並びにβラクタム、γラクタム、δラクタム及びεラクタムな
どの環状アミド基を含むことを意味する。用語「ヘテロシクロ」は、融合した任意選択で
置換されたアリール基、例えばインドリニルを有する基を含むことも意味する。一実施形
態では、ヘテロシクロ基は、１個の環並びに１個または２個の酸素及び／または窒素原子
を含む５員または６員の環状基から選択される。ヘテロシクロは、炭素または窒素原子を
介して分子の残りに任意選択で結合することができる。非限定的な例示的なヘテロシクロ
基には、２−オキソピロリジン−３−イル，２−イミダゾリジノン，ピペリジニル，モル
ホリニル，ピペラジニル，ピロリジニル，及びインドリニルが含まれる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として本明細書で使用される用
語「任意選択で置換されたヘテロシクロ」は、上記で定義したヘテロシクロは、置換され
ていないか、または、ハロ，ニトロ，シアノ，ヒドロキシ，アミノ，アルキルアミノ，ジ
アルキルアミノ，ハロアルキル，ヒドロキシ，アルコキシ，ハロアルコキシ，アリールオ
キシ，アラルキルオキシ，アルキルチオ，カルボキシアミド，スルホンアミド，アルキル
カルボニル，アリールカルボニル，アルキルスルホニル，アリールスルホニル，ウレイド
，グアニジノ，カルボキシ，カルボキシアルキル，シクロアルキル，アルケニル，アルキ
ニル，アリール，ヘテロアリール，ヘテロシクロ，アルコキシアルキル，（アミノ）アル
キル，ヒドロキシアルキルアミノ，（アルキルアミノ）アルキル，（ジアルキルアミノ）
アルキル，（シアノ）アルキル，（カルボキシアミド）アルキル，メルカプトアルキル，
（ヘテロシクロ）アルキル，（ヘテロアリール）アルキルなどから独立して選択された１
個〜４個の置換基で置換されている、のいずれかであることを意味する。置換は任意の利
用可能な炭素または窒素原子上で生じることができ、及びスピロ環を形成することもでき
る。非限定的な例示的な任意選択で置換されたヘテロシクロには、以下：
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「アミノ
」は−ＮＨ２を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「アルキ
ルアミノ」は−ＮＨＲ１５を指し、ここでＲ１５はアルキルである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「ジアル
キルアミノ」は−ＮＲ１６ａＲ１６ｂを指し、ここでＲ１６ａ及びＲ１６ｂはそれぞれ独
立してアルキルであるか、またはＲ１６ａ及びＲ１６ｂは一緒になって、３〜８員の任意
選択で置換されたヘテロシクロを形成する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「ヒドロ
キシアルキルアミノ」は−ＮＨＲ１７を指し、ここでＲ１７はヒドロキシアルキルである
。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「シクロ
アルキルアミノ」は−ＮＲ１９ａＲ１９ｂを指し、ここでＲ１９ａは任意選択で置換され
たシクロアルキルであり、Ｒ１９ｂは水素またはアルキルである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「（アミ
ノ）アルキル」は、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。非限定的な例示的なアミノ
アルキル基には、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２，−ＣＨ２ＣＨ２
ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２などが含まれる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「（アル
キルアミノ）アルキル」は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。非限定的
な例示的な（アルキルアミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「（ジア
ルキルアミノ）アルキル」は、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。非限
定的な例示的な（ジアルキルアミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であ
る。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「（シク
ロアルキルアミノ）アルキル」は、シクロアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指
す。非限定的な例示的な（シクロアルキルアミノ）アルキル基には、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シ
クロプロピル，−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロブチル，−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロヘキシルなどが
含まれる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「任意選
択で置換された（（アミノ）アルキル）カルボニル」は、（アルキル部分で）アミノ基に
よって置換された（アルキル）カルボニル基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）アルキル）を指す。
さらに、用語「任意選択で置換された（（アミノ）アルキル）カルボニル」は、アルキル
部分もしくはアミノ酸部分、またはその両方に結合している１つまたは複数の任意の置換
基を担持する（（アミノ）アルキル）カルボニル基を指す。適切な置換基には、アルキル
基に対して上記で定義した適切な置換基及びアミノ基に対して上記で定義した適切な置換
基などが含まれる。非限定的な例示的な任意選択で置換された（（アミノ）アルキル）カ
ルボニル基には、
などが含まれる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「（Ｃ１
−Ｃ４ハロアルコキシ）アルキル」は、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ基で置換されたアルキ
ル基を指す。非限定的な例示的な（Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ）アルキル基は−ＣＨ２Ｏ
ＣＨ２ＣＦ３及び−ＣＨ２ＯＣＦ３を含む。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「（シア
ノ）アルキル」は、１つまたは複数のシアノ基、例えば、−ＣＮ基で置換されたアルキル
基を指す。非限定的な例示的な（シアノ）アルキル基には、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ，−ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ，及びＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮが含まれる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「カルボ
キシアミド」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２４ａＲ２４ｂのラジカルを指す。ここで、Ｒ２４
ａ及びＲ２４ｂは、それぞれ独立して、水素、任意選択で置換されたアルキル，任意選択
で置換されたアリール，もしくは任意選択で置換されたヘテロアリールであり、またはＲ
２４ａ及びＲ２４ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、３〜８員のヘテロシ
クロ基を形成する。一実施形態では、Ｒ２４ａ及びＲ２４ｂは、それぞれ独立して、水素
または任意選択で置換されたアルキルである。非限定的な例示的なカルボキシアミド基に
は、−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３，ＣＯＮ（ＣＨ３）２，及びＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈ
が含まれる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「（カル
ボキシアミド）アルキル」は、カルボキシアミド基で置換されたアルキル基を指す。非限
定的な例示的な（カルボキシアミド）アルキル基には、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２，−Ｃ（Ｈ）
ＣＨ３−ＣＯＮＨ２，及び−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３が含まれる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「スルホ
ンアミド」は、式−ＳＯ２ＮＲ２３ａＲ２３ｂのラジカルを指し、ここで、Ｒ２３ａ及び
Ｒ２３ｂは、それぞれ独立して、水素、任意選択で置換されたアルキル，もしくは任意選
択で置換されたアリールであり、またはＲ２３ａ及びＲ２３ｂは、それらが結合している
窒素と一緒になって、３〜８員のヘテロシクロ基を形成する。非限定的な例示的なスルホ
ンアミド基には、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３，及び−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈ
が含まれる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「アルキ
ルカルボニル」は、アルキル基で置換された、カルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−
を指す。非限定的な例示的なアルキルカルボニル基は−ＣＯＣＨ３である。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「アリー
ルカルボニル」は、任意選択で置換されたアリール基で置換された、カルボニル基、すな
わち、−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的な例示的なアリールカルボニル基は−ＣＯＰｈで
ある。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「アルキ
ルスルホニル」は、任意選択で置換された上記のアルキル基の任意のもので置換された、
スルホニル基、すなわち、−ＳＯ２−を指す。非限定的な例示的なアルキルスルホニル基
は−ＳＯ２ＣＨ３である。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「アリー
ルスルホニル」は、任意選択で置換された上記のアリール基の任意のもので置換された、
スルホニル基、すなわち、−ＳＯ２−を指す。非限定的な例示的なアリールスルホニル基
は−ＳＯ２Ｐｈである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「メルカ
プトアルキル」は、−ＳＨ基で置換された上記のアルキル基の任意のものを指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「カルボ
キシ」は、式−ＣＯＯＨのラジカルを指す。-
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「カルボ
キシアルキル」は、−ＣＯＯＨで置換された上記のアルキル基の任意のものを指す。非限
定的な例示的なカルボキシアルキル基は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「アラル
キル」は、１個，２個，または３個の任意選択で置換されたアリール基で置換されたアル
キル基を指す。一実施形態では、アラルキル基は、任意選択で置換されたアリール基で置
換されたＣ１−４アルキルである。非限定的な例示的なアラルキル基には、ベンジル、フ
ェネチル、−ＣＨＰｈ２，及び−ＣＨ（４−Ｆ−Ｐｈ）２が含まれる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「ウレイ
ド」は、式−ＮＲ２２ａ−Ｃ（＝０）−ＮＲ２２ｂＲ２２ｃのラジカルを指し、ここで、
Ｒ２２ａは、水素，アルキル，もしくは任意選択で置換されたアリールであり、Ｒ２２ｂ
及びＲ２２ｃは、それぞれ独立して、水素、アルキル，もしくは任意選択で置換されたア
リールであり、またはＲ２２ｂ及びＲ２２ｃは、それらが結合している窒素と一緒になっ
て、４〜８員のヘテロシクロ基を形成する。非限定的な例示的なウレイド基には、−ＮＨ
−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２及び−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３が含まれる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「グアニ
ジノ」は、式−ＮＲ２５ａ−Ｃ（＝ＮＲ１４）−ＮＲ２５ｂＲ２５ｃのラジカルを指し、
ここで、Ｒ２５ａ，Ｒ２５ｂ及びＲ２５ｃは、それぞれ独立して、水素，アルキル，また
は任意選択で置換されたアリールであり、及びＲ１４は、水素，アルキル，シアノ，アル
キルスルホニル，アルキルカルボニル，カルボキシアミド，またはスルホンアミドである
。非限定的な例示的なグアニジノ基には、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２，−ＮＨ−Ｃ
（Ｃ＝ＮＣＮ），−ＮＨ２，−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨＣＨ３などが含まれる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「（ヘテ
ロシクロ）アルキル」は、１個，２個，または３個の任意選択で置換されたヘテロシクロ
基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態では、（ヘテロシクロ）アルキルは、１個
の任意選択で置換されたヘテロシクロ基で置換されたＣ１−４アルキルである。非限定的
な例示的な（ヘテロシクロ）アルキル基には、以下：
が含まれる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の基の一部として使用される用語「（ヘテ
ロアリール）アルキル」は、１個，２個，または３個の任意選択で置換されたヘテロアリ
ール基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態では、（ヘテロアリール）アルキルは
、１個の任意選択で置換されたヘテロアリール基で置換されたＣ１−４アルキルである。
非限定的な例示的な（ヘテロアリール）アルキル基には、以下：
が含まれる。
さらに、本開示は、異なる原子質量または質量数を有する原子で置換された１個または
複数の原子を有することによって同位体標識（すなわち、放射性標識）の本開示の任意の
化合物を包含する。開示された化合物に組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ
，３Ｈ，１１Ｃ，１３Ｃ，１４Ｃ，１５Ｎ，１８Ｏ，１７Ｏ，３１Ｐ，３２Ｐ，３５Ｓ，
１８Ｆ，及び３６Ｃｌなどの、それぞれ、水素，炭素，窒素，酸素，リン，フッ素及び塩
素の同位体、例えば、３Ｈ，１１Ｃ，及び１４Ｃが含まれる。本開示の同位体標識化合物
は、当該技術分野で公知の方法により調製することができる。
本開示は、本開示の３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射性標識化合物及びナトリウムチャ
ネルに結合する能力のために放射性リガンドとしての任意のこのような化合物の使用を包
含する。例えば、本開示の標識化合物の使用は、特異的結合受容体の特徴付けである。本
開示の標識化合物の他の使用は、構造活性相関の評価のための動物試験の代替である。例
えば、受容体アッセイは、本開示の標識化合物の一定の濃度及び競合アッセイにおける試
験化合物の増加する濃度で行うことができる。本開示のトリチウム標識化合物は、例えば
、トリチウムによる触媒的脱ハロゲン化により、特定の化合物にトリチウムを導入するこ
とによって調製することができる。この方法は、塩基の存在下または非存在下で、適切な
触媒、例えば、Ｐｄ／Ｃ、の存在下で、化合物の適切にハロゲン置換された前駆体をトリ
チウムガスと反応させることを含むことができる。トリチウム化化合物を調製するための
他の適切な方法は、Ｆｉｌｅｒ，Ｉｓｏｔｏｐｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎ
ｄ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ（Ｐａｒｔ Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ ６（１９８７）に見出すことができる。１４
Ｃ標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発物質を使用することによって調製することがで
きる。
本開示の化合物のいくつかは、１つまたは複数の不斉中心を含んでもよく、従って、鏡
像異性体，ジアステレオマー，及び他の立体異性形態を生じることができる。本開示は、
全てのこのような可能な形態、並びにそれらのラセミ体及び分割形態及びそれらの混合物
の使用を包含することを意味する。個々の鏡像異性体は、本開示を参照して、当該技術分
野で公知の方法に従って分離することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二
重結合または他の幾何学的不斉中心を含む場合、及び別途指定されなければ、これらはＥ
及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体が本開示に
よって包含されることが意図される。
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」は、空間におけるそれらの原子の配向
のみが異なる個々の分子の全ての異性体の総称である。これは、鏡像異性体及び互いに鏡
像ではない、複数のキラル中心を有する化合物の異性体を含む（ジアステレオマー）。
用語「キラル中心」は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
用語「鏡像異性体」と「鏡像異性的」は、その鏡像に重ね合せることができず、従って
、光学的に活性であるような、分子を指し、ここで、鏡像異性体は偏光した光の面を一方
向に回転させ、その鏡像化合物は、偏光した光の面を反対方向に回転させる。
用語「ラセミ体」は、等量の鏡像異性体の混合物を指し、その混合物は、光学的に不活
性である。
用語「分解」とは、分子の２つの鏡像異性体形態の一方の分離または濃縮または枯渇を
指す。
用語「ａ」及び「ａｎ」は、1つまたは複数を指す。
用語「治療する」、「治療している」または「治療」は、予防及び対症治療を含み、改
善または治療のために被験体に本開示の化合物を投与することを包含することを意味する
。一実施形態では、用語「治療する」、「治療している」または「治療」は、改善または
治療のために被験体に本開示の化合物を投与することを包含することを意味する。
本明細書で測定量に関連して使用される用語「約」は、測定を行い、測定の目的及び測
定装置の精度に見合った水準の管理を行使する当業者によって予想される、測定量の正常
な変動を指す。
本開示は、非毒性の薬学的に許容可能な塩を含む本開示の化合物の塩の調製及び使用を
包含する。薬学的に許容可能な付加塩の例には、無機及び有機の酸性付加塩及び塩基性塩
が含まれる。薬学的に許容可能な塩には、ナトリウム塩，カリウム塩，セシウム塩などの
金属塩；カルシウム塩，マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩;トリエチルアミン塩
，ピリジン塩，ピコリン塩，エタノールアミン塩，トリエタノールアミン塩，ジシクロヘ
キシルアミン塩，Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；塩酸塩
，臭化水素酸塩，リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩;クエン酸塩，乳酸塩，酒石酸塩，マ
レイン酸塩，フマル酸塩，マンデル酸塩，酢酸塩，ジクロロ酢酸，トリフルオロ酢酸，シ
ュウ酸，蟻酸などの有機酸塩;メタン，ベンゼンスルホン酸塩，ｐ−トルエンスルホン酸
塩などのスルホン酸塩；アルギン酸，アスパラギン酸塩，グルタミン酸塩などのアミノ酸
塩，などが含まれるが、これらに限定されない。
酸付加塩は、本開示の特定の化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸
、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの薬学的に許容
可能な非毒性酸の溶液と混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本開
示の化合物の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウ
ムなどの薬学的に許容可能な非毒性の塩基の溶液と混合することによって形成することが
できる。
本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の調製及び使用を包含する。溶媒和物は、一般に
化合物の生理学的活性または毒性を大きく変化させず、従って、薬理学的同等物として機
能することができる。本明細書で使用される用語「溶媒和物」は、例えば、２分子溶媒和
物，１分子溶媒和物，半分子溶媒和物などの溶媒分子を有する本開示の化合物の組合せ、
物理的結合及び／または溶媒和物であり、ここで本開示の化合物に対する溶媒分子の比は
、約２：１，約１：１または約１：２である。この物理的結合は、様々な程度の水素結合
を含むイオン及び共有結合を伴う。特定の例では、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の
溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組込まれる場合のように、単離することができる。従
って、「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本開示の化合
物は、水，メタノール，エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態として
存在することができ、本開示は、本開示の化合物の溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を
含むことが意図されている。溶媒和物の１つのタイプは、水和物である。「水和物」は、
溶媒分子が水である溶媒和物の特定のサブグループに関する。溶媒和物は、一般に、薬理
学的同等物として機能することができる。溶媒和物の調製は、当該技術分野で公知である
。例えば、酢酸エチル及び水によるフルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している、Ｍ
．Ｃａｉｒａ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，９３（３）：６０１−
６１１（２００４）参照。溶媒和物、半分子溶媒和物、水和物、などの同様の調製は、Ｅ
．Ｃ．ｖａｎ Ｔｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ.Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．，
５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ １２（２００４），及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ ｅｔ ａｌ
．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６０３−６０４（２００１）によって記載されている。溶
媒和物を調製するための代表的な、非限定的なプロセスは、本開示の化合物を２０℃以上
約２５℃までの温度で所望の溶媒（有機物、水、またはそれらの混合物）中に溶解し、そ
の後、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、そして既知の方法、例えば、濾過
により結晶を単離することを含むであろう。溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認するた
めに、赤外分光法などの分析技術を使用することができる。
本開示の化合物はナトリウム（Ｎａ＋）チャネルの遮断剤であるので、ナトリウムイオ
ンの流入によって媒介される多くの疾患及び病態は、これらの化合物を使用することによ
って治療することができる。従って、本開示は、障害に罹患しているまたは罹患するリス
クのある動物において、ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害を治療する方法に、一
般に対象としており、上記方法は、有効量の本開示の１つまたは複数の化合物を動物に投
与することを含む。
本開示はさらに、それを必要とする動物においてナトリウムチャネルを調節する方法で
あり、上記方法は動物に調節有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与することを
含む。
より具体的には、本開示は、脳卒中，頭部外傷に起因する神経損傷，てんかん，全体的
及び局所的虚血後の神経損失，疼痛（例えば、急性疼痛，慢性疼痛、これらは、神経因性
疼痛，術後疼痛，及び炎症性疼痛を含むが、これらに限定されるものではない，または術
後疼痛）、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病，筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ），
またはパーキンソン病），片頭痛，躁うつ病，耳鳴り，筋緊張症，運動障害，または心臓
不整脈を治療する方法、または局所麻酔を提供する方法を提供する。一実施形態では、本
開示は、疼痛を治療する方法を提供する。他の実施形態では、疼痛のタイプは慢性疼痛で
ある。他の実施形態では、疼痛のタイプは、神経因性疼痛である。他の実施形態では、疼
痛のタイプは、術後の疼痛である。他の実施形態では、疼痛のタイプは、炎症性疼痛であ
る。他の実施形態では、疼痛のタイプは、外科的疼痛である。他の実施形態では、疼痛の
タイプは、急性疼痛である。他の実施形態では、疼痛の治療（例えば、神経因性疼痛，術
後疼痛，または炎症性疼痛，急性疼痛または術後疼痛などの慢性疼痛）は、予防的である
。他の実施形態では、疼痛の治療は対症的である。それぞれの場合において、治療のその
ような方法は、そのような治療を必要とする哺乳動物に上記治療を達成するのに治療上有
効な量の本発明の化合物を投与することを必要とする。一実施形態では、そのような化合
物の量は、インビトロでナトリウムチャネルを遮断するのに有効な量である。他の実施形
態では、そのような化合物の量は、インビボでナトリウムチャネルを遮断するのに有効な
量である。
慢性疼痛は、炎症性疼痛，術後疼痛，癌性疼痛，転移性癌に関連した変形性関節症疼痛
，三叉神経痛，急性ヘルペス及び帯状疱疹後神経痛，糖尿病性神経障害，灼熱痛，腕神経
叢裂離，後頭部神経痛，反射性交感神経性ジストロフィー，線維筋痛症，痛風，幻肢痛に
関連した変形性関節症疼痛，火傷疼痛，並びに、神経痛，神経障害性，及び特発性疼痛症
候群の他の形態、を含むが、これらに限定されない。
慢性体性痛は、一般に、神経絞扼，外科的処置，癌または関節炎などの組織損傷に対す
る炎症反応から生じる（Ｂｒｏｗｅｒ、Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １８
：３８７−３９１（２０００））。
炎症過程は、組織損傷または異物の存在への応答において活性化される複雑なシリーズ
の生化学的及び細胞事象である（Ｌｅｖｉｎｅ,Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｐａｉｎ,Ｉ
ｎ：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐａｉｎ，Ｗａｌｌ ａｎｄ Ｍｅｌｚａｃｋ ｅｄｓ．，３
ｒｄ ｅｄ．，１９９４）。炎症は、多くの場合、損傷した組織または異物の部位で生じ
、組織修復及び治癒のプロセスに寄与する。炎症の基本的兆候は、紅斑（赤み），熱，浮
腫（むくみ），疼痛及び機能の喪失である（同上）。炎症性疼痛を有する患者の大部分は
、継続的に疼痛を経験しないが、炎症部位が動かされたりまたは触られたりすると、むし
ろ強くなった疼痛を経験する。炎症性疼痛には、変形性関節症及び関節リウマチに関連す
るものが含まれるが、これらに限定されない。
慢性神経因性疼痛は不明病因を有する不均質な疾患状態である。慢性神経因性疼痛にお
いて、疼痛は複数のメカニズムによって媒介され得る。このタイプの疼痛は一般に、末梢
または中枢神経組織への損傷から生じる。症候群には、脊髄傷害，多発性硬化症，ヘルペ
ス後神経痛，三叉神経痛，幻肢痛，灼熱に関連した疼痛，並びに、反射性交感神経性ジス
トロフィー及び腰痛が含まれる。患者は、自発痛，連続した表面的な焼損及び／または深
い、うずくような疼痛として記述することができる、異常な疼痛感覚に苦しむということ
において、慢性疼痛は急性疼痛とは異なる。疼痛は熱痛覚過敏，冷痛覚過敏，及び機械的
痛覚過敏によって、あるいは熱異痛症，冷異痛症，及び機械的異痛症によって誘発され得
る。
神経因性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染によって引起され得る。それには、末
梢神経外傷，ヘルペスウイルス感染症，糖尿病，灼熱痛，神経叢裂離，神経腫，手足の切
断，及び血管炎からの疼痛が含まれるがこれらに限定されない。神経因性疼痛は、慢性ア
ルコール依存症、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症、またはビタミン
欠乏からの神経損傷によっても引起される。脳卒中（脊髄または脳）及び脊髄傷害も、神
経因性疼痛を誘導することができる。癌関連神経因性疼痛は、隣接する神経，脳，または
脊髄の腫瘍成長圧迫からもたらされる。さらに、化学療法及び放射線療法を含む癌治療も
、神経損傷を引起し得る。神経因性疼痛は、例えば、糖尿病患者が受ける疼痛などの、神
経損傷によって引起される疼痛を含むが、これに限定されない。
本開示は、上記障害に罹患している動物におけるナトリウムチャネルの遮断に応答する
障害（例えば、上記の障害のうちの任意の物）を治療するための医薬の製造における本開
示の化合物の使用も対象としている。
化合物の一般的な合成
本開示の化合物は、本開示を概観して当業者に公知の方法を用いるか、または以下に一
般スキームで示される例示的な方法によって調製される。一般スキーム１〜３では、式Ａ
Ａ〜ＬＬのＲ１，Ｒ５ｂ,Ｒ６,Ｒ７,Ｒ９,及び／またはＺは、別途指定されなければ、式
Ｉに関連して定義される。一般スキーム４では、式Ｍ〜ＴのＲ１，Ｒ５ｂ及びＥは、別途
指定されなければ、式Ｉに関連して定義される。
化合物ＡＡは、適切な溶媒（ＤＭＦなど）中で適切な結合試薬（ＨＡＴＵなど）及び適
切な塩基（ＤＩＰＥＡなど）の存在下で、適切なアミン（化合物ＢＢなど）と結合させる
ことによって化合物ＣＣに変換される。
代替案では、ＰＯＣｌ３などの適切な試薬による化合物ＡＡの酸塩化物への変換に続き
、適切な溶媒（ＤＣＭまたはＥｔ２Ｏなど）中で適切な塩基（ＤＩＰＥＡなど）の存在下
での化合物ＢＢとの反応により、化合物ＣＣが得られる。化合物ＣＣは、適切な溶媒（Ｃ
ＡＮなど）中で適切な塩基（ＤＩＰＥＡなど）の存在下での化合物ＤＤとの反応により、
化合物ＥＥに変換される。化合物ＥＥは、適切な溶媒（ＤＭＦなど）中で適切な塩基（Ｋ
２ＣＯ３など）の存在下での化合物ＦＦとの反応により、化合物ＧＧに変換される
一般スキーム２
一般スキーム１に記載したのと同様の方法で、化合物ＡＡは、化合物ＨＨ（ここでＲは
アルキル基である）などの適切なアルコールと結合させ、続いて化合物ＤＤ及び化合物Ｆ
Ｆと結合させることにより、化合物ＫＫに変換される。
一般スキーム３
化合物ＫＫは、適切な溶媒（水性ＭｅＯＨなど）中で適切な塩基（ＮａＯＨなど）で処
理することにより、化合物ＬＬに変換される。
一般スキーム４
化合物Ｍは、適切な溶媒（ＴＨＦなど）中で適切な触媒（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２など
）の存在下で、適切なホウ素試薬（化合物Ｎなど、ここでＲは、ヒドロキシ，アルコキシ
，またはアミノである）と結合させることによって化合物Ｏに変換される。化合物Ｏは、
適切な溶媒（ＤＭＦなど）中で適切な塩基（Ｋ２ＣＯ３など）の存在下で化合物ＦＦと反
応させることにより、化合物Ｐに変換される。
化合物Ｐは、次いで、適切な溶媒（水性アセトンまたはアルコールなど）中で共酸化剤
（ＮＭＯなど）ありまたはなしで、適切な酸化剤（ＯｓＯ４など）と反応させることによ
り、化合物Ｑに変換される。このような酸化は、適切な溶媒（例えば、水性アセトンまた
はアルコール）中で適切なキラル酸化剤（ＡＤ−ｍｉｘ−αまたはβなど）との化合物Ｐ
の反応により、キラルな様式で行うことができる。
化合物Ｐは、適切な溶媒（ＴＨＦなど）中で適切な試薬（ボランなど）と反応させ、続
いて、適切な溶媒（水など）中で反応適切な塩基（ＮａＯＨなど）の存在下で適切な酸化
剤試薬（過酸化水素など）と反応させることによっても、化合物Ｒに変換される。
一般スキーム５
化合物Ｐは、適切な溶媒（過ヨウ素酸ナトリウムなど）中で、適切な共酸化剤（水性Ｔ
ＨＦなど）の存在下で、適切な酸化剤（ＯｓＯ４など）との反応により化合物Ｓに変換さ
れる。
化合物Ｓは、適切な溶媒（水性ＴＨＦなど）中で適切な試薬（過ヨウ素酸ナトリウムな
ど）を用いて酸化することにより化合物Ｑから調製することもできる。化合物Ｓは、適当
な溶媒（ＭｅＯＨなど）中で、適切な還元剤（ＮａＢＨ４など）との反応によって化合物
Ｔに変換される。
一般スキーム６
化合物Ｕは、文献の手順（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１，２８４５
）に従って、適切な溶媒（ＮＭＰなど）中で塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）などの適切なルイ
ス酸の存在下で、適切な塩基（Ｃｓ２ＣＯ３など）の存在下で、適切な試薬（２，２，６
，６−テトラメチル−３,５−ヘプタンジオンなど）を使用して化合物Ｖと反応させるこ
とにより、化合物Ｗに変換される。
一般スキーム７
化合物Ｙは、ＷＯ ２００９０４４１６０ Ａ１に記載されている文献の手順に従って、
適切な溶媒（ＤＣＭなど）中で適切な塩基（ＴＥＡなど）の存在下で、適切なホウ素試薬
（化合物Ｘなど）と反応させることにより、化合物Ｚに変換される。
一般スキーム８
化合物ＡＡ’は、文献の手順（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１３，２３（２４），６７７７−６７８３に記載さ
れているもののような）に従って、適切な溶媒（ＤＭＦなど）中で適切な塩基（ＴＥＡな
ど）の存在下で、適切な触媒（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２など）の存在下で、適切なホウ
素試薬（化合物Ｘなど）と反応させることにより、化合物ＡＢに変換される。
一般スキーム９
化合物ＡＣは、適切な溶媒（トルエンなど）中で適切なアルコール（ｔ−ＢｕＯＨなど
）の存在下で、化合物ＡＤと反応させることにより、化合物ＡＥに変換される。化合物Ａ
Ｅにおける保護基の除去が、文献の手順（例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．“Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８１）に従って行われて化合物ＡＦが生じ、これはさらに、適
切な溶媒（ＥｔＯＨなど）中で適切な塩基（炭酸アンモニウムなど）で処理され、続いて
シアン化カリウム及び水で処理されて化合物ＡＧが得られる。
化合物の試験
本開示の化合物は、ナトリウムチャネル遮断剤活性について、ナトリウム動員及び／ま
たは電気生理学的アッセイで評価した。本開示の一態様は、本開示の化合物のナトリウム
チャネル遮断剤としての使用に基く。本特性に基づき、本開示の化合物は、ナトリウムイ
オンチャネルの遮断に応答する病態または障害、例えば、脳卒中，頭部外傷の結果として
生じる神経損傷，てんかん，発作，熱性けいれんを伴う一般的てんかん，乳児期における
重症ミオクローヌス性てんかん，全体的及び局所的虚血に続く神経損失，片頭痛，家族性
の原発性皮膚紅痛症，発作性激痛症，小脳萎縮，失調，ジストニー，振戦、精神遅滞，自
閉症，神経変性障害（例えば、アルツハイマー病，筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ），また
はパーキンソン病），躁うつ病，耳鳴り，ミオトニー，運動障害，または心臓不整脈を治
療する、または局所麻酔を提供するのに有用であるとみなされている。本開示の化合物は
、例えば急性疼痛，慢性疼痛（神経因性疼痛，術後痛及び炎症性疼痛が含まれるがこれら
に限定されない）、または外科的疼痛などの疼痛を治療するのにも効果的であることが予
想される。
より具体的には、本発明は、ナトリウムチャネル遮断剤である本開示の化合物を対象と
する。本発明によると、これら化合物は、本開示に記載のナトリウム動員及び／または電
気生理学的アッセイにおいて、Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．２、Ｎａｖ１．３、Ｎａｖ１．
４、Ｎａｖ１．５、Ｎａｖ１．６、Ｎａｖ１．７、Ｎａｖ１．８及び／またはＮａｖ１．
９に対して、ＩＣ５０が約１００μΜ以下、例えば、約５０μΜ以下、約２５μΜ以下、
約１０μΜ以下、約５μΜ以下、または約１μΜ以下であることを示す、有用なナトリウ
ムチャネル遮断特性を有する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、Ｎａｖ１．
７に対するＩＣ５０が１００μΜ以下、例えば、約５０μΜ以下、約２５μΜ以下、約１
０μΜ以下、約５μΜ以下、または約１μΜ以下、約０．５μΜ以下、約０．１μΜ以下
、約０．０５μΜ以下、または約０．０１μΜ以下であることを示している。本開示の化
合物は、当該技術分野で公知の方法を用いて、並びに以下の蛍光イメージング及び電気生
理学的インビトロアッセイ及び／またはインビボアッセイにより、これらのＮａ＋チャネ
ル遮断活性について試験することができる。
一実施形態では、本開示の化合物は、哺乳動物におけるＣＮＳ血液脳関門を通しての浸
透を実質的に示さない。このような化合物は、ＣＮＳ組織選択性に対するそれらのＰＮＳ
を指定する手段として、「末梢に制限された」と呼ばれる。
一実施形態では、末梢に制限された本開示の化合物のＰＮＳ：ＣＮＳ濃度比は、約５：
１，約１０：１，約２０：１，約３０：１，約５０：１，約１００：１，約２５０：１，
約５００：１，約１，０００：１，約５，０００：１，約１０，０００：１，またはそれ
以上、である。本開示の化合物は、インビトロ及びインビボの当該技術分野で公知の方法
を使用して中枢神経系に浸透する能力について試験することができる。
インビトロアッセイプロトコル
ＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイ
組換えＮａｖ１．７細胞株：ヒトＮａｖ１．７（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．ＮＭ＿０
０２９７７）のアルファサブユニット（Ｎａｖ１．７，ＳＣＮ９ａ，ＰＮ１，ＮＥ）をコ
ードしているｃＤＮＡを発現する組換え細胞株においてインビトロアッセイを実施した。
細胞株は、エール大学の研究者（Ｃｕｍｍｉｎｓ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１
８（２３）：９６０７−９６１９（１９９８））により提供された。Ｎａｖ１．７発現ク
ローンの優性選択のため、発現プラスミドは、ネオマイシン耐性遺伝子を同時発現してい
た。細胞株は、ＣＭＶの主要な後期プロモーターの影響下で、ヒト胎児の）腎臓細胞株、
ＨＥＫ２９３で構築され、安定したクローンが、用いた限定希釈クローニング及びネオマ
イシン類似体、Ｇ４１８を用いた抗生物質選択を使用して、選択された。組換えベータ及
びガンマサブユニットは、この細胞株に導入しなかった。他の種からクローン化した組換
えのＮａｖ１．７を発現するさらなる細胞株も、単独で、または様々なベータサブユニッ
ト、ガンマサブユニットもしくはシャペロンと組合せて使用することができる。
天然Ｎａｖ１．７を発現する非組換え細胞株：あるいは、インビトロアッセイは、Ｅｕ
ｒｏｐｅａｎ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｃａｔ．Ｎｏ．９２０
９０９０３，Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ，Ｗｉｌｔｓｈｉｒｅ，Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ
）から入手可能な、ＮＤ７マウス神経芽細胞腫Ｘラット後根神経節（ＤＲＧ）ハイブリッ
ド細胞株ＮＤ７／２３などの、天然の、非組換えＮａｖ１．７を発現する細胞株において
実施することができる。アッセイは、様々な種からの天然の、非組換えＮａｖ１．７を発
現する他の細胞株において、または新鮮なまたは保存された感覚神経、例えば様々な種か
ら単離した後根神経節（ＤＲＧ）細胞などの培養物においても実施することができる。他
の電位依存性ナトリウムチャネルの第一次スクリーニングまたはカウンタースクリーニン
グも実施することができ、細胞株は、当該技術分野で公知の方法を用いて構築することが
でき、協力者または商業的組織から購入することができ、これらは、組換えまたは天然の
チャネルのいずれかを発現させることができる。プライマリカウンタースクリーニングは
、ＨＥＫ２９３宿主細胞において発現した、中枢神経のナトリウムチャネルの１つ、Ｎａ
ｖ１．２（ｒＢＩＩａ）である（Ｉｌｙｉｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．１４４：８０１−８１２（２００５））。これらカウンタースクリーニングに対する薬
理学的プロファイリングを、以下に記述される、プライマリまたは代替のＮａｖ１．７ア
ッセイと同様の条件下で行う。
細胞メインテナンス：別途示されなければ、細胞培養試薬は、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ ｏ
ｆ Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡから購入した。１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ，Ｈｙｃｌｏｎｅ
，Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、１００Ｕ／
ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２〜４ｍＭのＬ−グルタミ
ン、及び５００ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を含有するＤｕｌｂｅｃｃｏの最小必須培地からな
る増殖培地の中で、組換えＮａｖ１．７／ＨＥＫ２９３細胞を規定通りに培養した。天然
の、非組換え細胞株に対しては、選択的抗生物質を省略した。必要な場合には、さらなる
培地処方物を適用することができる。
アッセイ緩衝液：１Ｌボトルの新鮮な、無菌のｄＨ２Ｏ（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｈｅｒ
ｎｄｏｎ，ＶＡ）から１２０ｍＬを取り出し、Ｃａ＋＋またはＭｇ＋＋を含有しない、１
００ｍＬの１０Ｘ ＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａ
ｎｄ，ＮＹ）を添加し、続いて２０ｍＬの１．０Ｍ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．３（Ｆｉｓｈ
ｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＢＰ２９９−１００）を添加することによって、アッセイ
緩衝剤を配合した。最終の緩衝液は、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．３，１．２６１ｍ
Ｍ ＣａＣｌ２，０．４９３ｍＭ ＭｇＣｌ２，０．４０７ｍＭ Ｍｇ（ＳＯ）４，５．３
３ｍＭ ＫＣｌ，０．４４１ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４，１３７ｍＭ ＮａＣｌ，０．３３６ｍＭ
Ｎａ２ＨＰＯ４及び０．５５６ｍＭ Ｄ−グルコース（Ｈａｎｋｓｅｔａｌ，Ｐｒｏｃ．
Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．７１：１９６（１９４９））からなり、この簡単な
配製剤は、典型的には、アッセイ全体（すなわち、すべての洗浄及び添加のステップ）を
通して塩基性の緩衝液であった。
プライマリ蛍光アッセイのためのＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ ＡＭ Ｎａ＋染料：
プライマリ蛍光アッセイに使用する蛍光標識は、細胞浸透性バージョンのＣｏｒｏＮａ（
商標）Ｇｒｅｅｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇ
ｅｎｅ，ＯＲ）であり、これは蛍光範囲の光を放出する染料である（Ｈａｒｏｏｔｕｎｉ
ａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ.２６４（３２）：１９４５８−１９４６７（
１９８９））。この発光の強度は（波長範囲ではない）、染料がＮａ＋イオンに曝露され
た場合増加し、これは部分的選択性をもって結合させることができる。蛍光アッセイ直前
に、Ｎａｖ１．７または他のナトリウムチャネルを発現する細胞に、ＣｏｒｏＮａ（商標
）Ｇｒｅｅｎ染料を充填し、次いで、アゴニストによる刺激作用後、Ｎａ＋イオンが細胞
外の体液から活性化されたナトリウムチャネルポアを介して細胞形質へと流動するにつれ
て、Ｎａ＋イオンの動員が検出された。染料は、凍結乾燥された粉末として暗所に保存し
、次いで細胞添加手順の直前に、製造者指示書に従いアリコットを溶解し、ＤＭＳＯ中保
存濃度１０ｍＭにした。次いでこれをアッセイ緩衝液で、４倍濃縮した作動溶液に希釈す
ることで、細胞添加緩衝液内の染料の最終濃度が５μΜとなった。
代替の蛍光アッセイのための膜電位染料：代替の蛍光アッセイにおいて使用することが
できる蛍光標識は、青色バージョンの膜電位染料（ＭＤＳ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖ
ｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）であり、これは、膜電位の変化に続く分子の変化
を検出する染料である。アゴニスト刺激が膜電位の変化を挑発すると、蛍光の増加が予想
される。Ｎａｖ１．７または他のナトリウムチャネルに発現する細胞は、蛍光アッセイの
３０〜６０分前に膜電位染料と共にインキュベートする。アッセイのＫＣｌ前刺激バージ
ョンの場合には、アッセイ直前に染料及びすべての他の成分を洗浄し、次いで染料を置換
する。ＫＣｌ前刺激のないバージョンでは、染料は細胞上に残し、洗浄も、置き換えも行
わない。染料は、凍結乾燥された粉末として暗所で保存し、次いでアリコットをアッセイ
緩衝液内に溶解することによって、数週間使用することができる２０倍に濃縮した保存液
を形成する。
アゴニスト：蛍光アッセイでは、２つのアゴニストすなわち、１）ベラトリジン；及び
２）黄色のサソリ、レイウルスクインクエストリアタスヘブラエウス（Ｌｅｉｕｒｕｓ
ｑｕｉｎｑｕｅｓｔｒｉａｔｕｓ ｈｅｂｒａｅｕｓ）からのの毒を組み合わせて使用し
た。ベラトリジンは、不活性化を阻害することによりチャネル開口の捕獲を促進するアル
カロイド小分子であり、サソリ毒は、異なるサブセットの電位依存性ナトリウムチャネル
に対して選択的なペプチド毒素を含む天然調製物である。これらサソリ毒は、これらの同
族の標的チャネルの速い不活性化を阻害する。アゴニストの保存液を、ＤＭＳＯ中４０ｍ
Ｍ（ベラトリジン）及びｄＨ２Ｏ中１ｍｇ／ｍＬ（サソリ毒）となるように調製し、次い
で希釈して、アッセイ緩衝液中に４倍または２倍保存液（特定のアッセイに応じて）を作
製し，最終濃度を１００μΜ（ベラトリジン）及び１０μｇ／ｍＬ（サソリ毒）とした。
両方のアゴニストは、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから購入し
た。
試験化合物：試験化合物をＤＭＳＯ中に溶解して、１０ｍＭ保存液を生成した。保存液
は、１０点を有する１：３段階希釈ステップで、ＤＭＳＯを用いてさらに希釈した（１０
，０００μΜ，３，３３３μΜ，１，１１１μΜ，３７０μΜ，１２３μΜ，４１μΜ，
１４μΜ，４．６μΜ，１．５μΜ及び０．５μΜ）。保存液は、アッセイ緩衝液（１：
１２５）中で、０．８％のＤＭＳＯ濃度（アッセイにおいて、最終［ＤＭＳＯ］は化合物
成分＝０．２％から）４倍保存連続希釈でさらに希釈され、アッセイ中の化合物の最終濃
度は、２０μΜ，６．７μΜ，２．２μΜ，０．７４μΜ，０．２５μΜ及び０．０８μ
Μ，０．０３μΜ，０．０１μΜ，０．００３μΜ及び０．００１μΜとした。ある特定
の試験物質が特に強力にみえた場合、濃度曲線を調整することによって、例えば、１０分
の１に濃度を下げることによって、より関連する濃度範囲における用量反応を実施した。
化合物希釈液は、染料添加ステップ及び前刺激ステップ中に添加し、次いで蛍光アッセイ
中に、動力学的読取りの早い時期に再び添加した。化合物希釈液を、９６−ウェルプレー
トの中央の８０ウェルに渡り２重の列に添加し、一方、完全に刺激され、完全に阻害され
た対照（正及び負）は、アッセイプレートの左側及び右側の上部４サイドのウェル及び底
部４サイドのウェルにそれぞれ置いた。
データ解析：データは、当業者に公知の方法に従い、またはＧｒａｐｈＰａｄ（登録商
標）プリズムプログラム、バージョン４．０以上（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ
，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから入手可能）を用いて解析することによって、試験物質に
対するＩＣ５０値を求めた。少なくとも１つの標準対照化合物を各実験中に評価した。
ＫＣｌ及び試験物質をプレインキュベートした、ＦＬＩＰＲ（登録商標）またはＦＬＩ
ＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ナトリウム染料アッセイ：組換えまたは非組換えの、天然の
、Ｎａｖ１．７アルファサブユニットを発現する組換えＨＥＫ２９３細胞または他の宿主
細胞を、単独で、または様々なベータ及びガンマサブユニットと組み合わせて、約４０，
０００細胞／ウェルの密度で、９６−ウェルの黒い、底部が透明な、ＰＤＬ−コーティン
グされたプレートに播種することによって、細胞を調製した。アッセイは、所望する場合
、より少ない細胞及び培地を比例して用いて、３８４−ウェルまたは１，５３６−ウェル
フォーマットに適応させることができる。次いでこのプレートを、選択的抗生物質と共に
、または抗生物質なしで、３７℃，５％ＣＯ２，９５％湿度で一晩、アッセイに備えて増
殖培地内でインキュベートした。細胞、培地及びその後のアッセイ成分の最適な密度を、
特定の細胞株またはアイソフォームに応じて微調整することができるが、他の電位依存性
ナトリウムチャネルのカウンタースクリーニングについては、手順は極めて似ている。
その翌日、アッセイ開始の際、細胞から培地を払落し、５０μＬ／ウェルアッセイ緩衝
液（１倍Ｈａｎｋ平衡塩類溶液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない）
，２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．３）でウェルを一度洗浄し、次いで、細胞の全集団に
おけるチャネルの極性再形成及び同期化のため、試験物質、ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅ
ｅｎ ＡＭナトリウム染料（細胞添加用）及びＫＣｌと共にプレインキュベートした。こ
の染料添加及び前刺激ステップのため、洗浄ステップの直後に以下の通り成分を添加した
：１）最初に、化合物の希釈物及び対照を、５０μＬ／ウェルで、アッセイ緩衝液中に４
倍濃縮物として添加した；２）ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ ＡＭ染料を、保存液か
らアッセイ緩衝液（４倍濃縮物）中２０μΜに希釈し、５０μＬ／ウェルでプレートに添
加した；３）最後に、２Ｍ保存液をアッセイ緩衝液に希釈することによって１８０ｍＭ
ＫＣｌ（２倍）の溶液を調製し、溶液を１００μＬ／ウェルで細胞に添加した。細胞はこ
れらの蛍光を測定する前に、暗所で、２５℃で３０分間インキュベートした。
次いで、染料を充填した細胞を含有するプレートを払い落とすことによって、プレイン
キュベーション成分を取り出し、１００μＬ／ウェルアッセイ緩衝液で一度洗浄した。１
００μＬ／ウェルアリコットのアッセイ緩衝液をプレートに添加し直し、リアルタイムア
ッセイを開始した。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦ
ＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎ
ｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて細胞の蛍光を測定した。レーザーまたはＰＭＴ光源（励起波
長＝４７０〜４９５ｎＭ）のいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかけた
（発光波長＝５１５〜５７５ｎＭ）。この細胞ベースの、中程度から高いスループットの
アッセイへの、化合物及びチャネルアクチベーターの添加を蛍光プレートリーダーで実施
し、結果（相対蛍光単位で表示）を、１〜３秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次
いでリアルタイムで示し、保存した。一般的に、１５秒のベースラインが存在し、１．５
秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の１２０秒ベース
ラインを実行し、３秒ごとにカメラショットを撮り、最後にアゴニスト溶液（ベラトリジ
ン及びサソリ毒を含有）を添加した。Ｎａ＋イオンのＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ染
料の結合から生じる蛍光の振幅の増加を、その後約１８０秒間記録した。結果は、相対蛍
光単位（ＲＦＵ）で表され、刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて；またはアゴニス
トの全刺激期間の最大値から最小値を引くことによって；または全刺激期間に対する曲線
下面積を取ることによって決定することができる。
このアッセイは、プライマリスクリーニング中にマルチ−ウェルプレートの１つまたは
２つのウェルだけに標準量（例えば、１０μΜ）で存在する試験物質と同様に、スクリー
ニングアッセイとしても実施することができる。このスクリーニングのヒットは、通常よ
り徹底的に（複数回）プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電
圧−ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタ
ースクリーニングで試験した。
ＫＣｌ及び試験物質プレインキュベーションを用いた、ＦＬＩＰＲ（登録商標）または
ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）膜電位アッセイ：組換えまたは非組換えの、天然のＮ
ａｖ１．７アルファサブユニットを発現する組換えＨＥＫ２９３細胞または他の宿主細胞
を、単独で、または様々なベータ及びガンマサブユニットと組合せて、約４０，０００細
胞／ウェルの密度で、９６−ウェルの、黒い、底部が透明な、ＰＤＬ−コーティングされ
たプレートに播種することによって、細胞を調製する。アッセイは、所望する場合、より
少ない細胞及び培地を比例して用いて、３８４−ウェルまたは１，５３６−ウェルフォー
マットに適応させることができる。次いでプレートは、選択的抗生物質と共に、または抗
生物質なしで、３７℃，５％ＣＯ２，９５％湿度で一晩、アッセイに備えて増殖培地内で
インキュベートする（例えば、Ｂｅｎｊａｍｉｎ ｅｔ．ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃ
ｒｅｅｎ １０（４）：３６５−３７３（２００５）参照）。他の電位依存性ナトリウム
チャネルのスクリーニング及びカウンタースクリーニングについては、細胞、培地及びそ
の後のアッセイ成分の最適な密度を、試験対象の特定の細胞株またはナトリウムチャネル
アイソフォームに応じて微調整することができるが、アッセイプロトコルも同様である。
その翌日、アッセイ開始の際、細胞から培地を払落し５０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液
（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない１倍Ｈａｎｋ平衡塩類溶液，２０
ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．３）でウェルを一度洗浄し、次いで細胞の全集団におけるチ
ャネルの極性再形成及び同期化のため、試験物質、膜電位染料（細胞添加用）、及びＫＣ
ｌと共にプレインキュベートする。この染料添加及び前刺激ステップのため、洗浄ステッ
プの直後に以下の通り成分を添加する：１）最初に、化合物の希釈物及び対照を、５０μ
Ｌ／ウェルで、アッセイ緩衝液中に４倍濃縮物として添加する；２）膜電位染料を、保存
液から、アッセイ緩衝液（４倍濃縮物）中で希釈し、５０μＬ／ウェルでプレートに添加
する；３）最後に、２Ｍ保存液をアッセイ緩衝液に希釈することによって、１８０ｍＭ
ＫＣｌ（２倍）の溶液を調製し、溶液を１００μＬ／ウェルで細胞に添加する。細胞は、
これらの蛍光を測定する前に、暗所で、３７℃で３０〜６０分間インキュベートする。
次いで、染料を充填した細胞を含有するプレートを払い落とすことによって、プレイン
キュベーション成分を取り出し、５０μＬ／ウェルアッセイ緩衝液で一度洗浄する。５０
μＬ／ウェルアリコートの膜電位染料をプレートに添加し直し、リアルタイムアッセイを
開始する。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦＬＩＰＲ
３８４（登録商標）、ＭＤＳ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌ
ｅ，ＣＡ）を用いて、細胞の蛍光を測定する。レーザーまたはＰＭＴ光源（励起波長＝５
１０〜５４５ｎＭ）のいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかける（発光
波長＝５６５〜６２５ｎＭ）。次いで、この中への化合物の添加（最初に）、及びチャネ
ルアクチベーターの添加（後に）を蛍光プレートリーダー上で実施し、相対蛍光単位（Ｒ
ＦＵ）として表した結果を、１〜３秒ごとのカメラショットを用いて記録し、次いでリア
ルタイムで示し、保存する。一般的に、１５秒のベースラインが存在し、１．５秒ごとに
カメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の１２０秒ベースラインを
実行し、３秒毎にカメラショットを撮り、最後に、アゴニスト溶液（ベラトリジン及びサ
ソリ毒を含有）を添加する。膜電位変化の検出から生じる、蛍光の振幅の増加は、その後
約１２０秒間記録される。結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表され、刺激の後半の間の
最大シグナル値を用いて；または全刺激期間の最大値から最小値を引くことによって；ま
たは全刺激期間に対する曲線下の面積を取ることによって、決定することができる。
このアッセイは、プライマリスクリーニング中にマルチ−ウェルプレートの１つまたは
２つのウェルだけに標準量（例えば、１０μΜ）で存在する試験物質と同様に、スクリー
ニングアッセイとしても実施することができる。このスクリーニングのヒットは、通常よ
り徹底的に（複数回）プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電
圧−ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタ
ースクリーニングで試験する。
ＫＣｌ及び試験物質プレインキュベーションなしでの、ＦＬＩＰＲ（登録商標）または
ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）ナトリウム染料アッセイ：組換えまたは非組換えの、
天然の、Ｎａｖ１．７アルファサブユニットを発現する組換えＨＥＫ２９３細胞または他
の宿主細胞を、単独で、または様々なベータ及びガンマサブユニットと組み合わせて、約
４０，０００細胞／ウェルの密度で、９６−ウェルの黒い、底部が透明な、ＰＤＬ−コー
ティングされたプレートに播種することによって、細胞を調製する。アッセイは所望する
場合、より少ない細胞及び培地を比例して用いて、３８４−ウェルまたは１，５３６−ウ
ェルフォーマットに適応させることができる。次いでプレートは、選択的抗生物質と共に
、または抗生物質なしで、３７℃，５％ＣＯ２，９５％湿度で一晩、アッセイに備えて、
増殖培地でインキュベートする。他の電位依存性ナトリウムチャネルのカウンタースクリ
ーニングについては、細胞、培地及びその後のアッセイ成分の最適な密度を、特定の細胞
株またはアイソフォームに応じて微調整することができるが、手順は極めて似ている。
その翌日、アッセイ開始の際、細胞を培地から払落し、５０μＬ／ウェルのアッセイ緩
衝液（重炭酸ナトリウムまたはフェノールレッドは含まない１倍Ｈａｎｋ平衡塩類溶液，
２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．３）でウェルを一度洗浄する。次いで、アッセイ緩衝液
中の新鮮に希釈された保存試料（この時点で４倍濃度）から、９６−ウェルプレート（５
０μＬ／ウェル）の各ウェルに、膜電位染料を添加する。これらの蛍光を測定する前に、
３７℃で、暗所で３０〜６０分間、細胞をインキュベートする。
次いで、この標準膜電位アッセイにおいて、染料溶液を吸引せずに、細胞のいかなる追
加の洗浄なしに、染料を充填した細胞を含有する９６−ウェルプレートをプレートリーダ
ーに直接充填する。蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）またはＦ
ＬＩＰＲ３８４（登録商標）、ＭＤＳ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎ
ｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いて、細胞の蛍光を測定する。レーザーまたはＰＭＴ光源（励起
波長＝５１０〜５４５ｎＭ）のいずれかにより試料を励起させ、発光をフィルターにかけ
る（発光波長＝５６５〜６２５ｎＭ）。この動力学的アッセイにおいて、化合物の添加（
最初に、４倍保存プレートからの５０μＬ／ウェル）、次いでチャネルアクチベーターの
添加（後に、２倍保存液からの１００μＬ／ウェル）を蛍光プレートリーダー上で実施し
、相対蛍光単位（ＲＦＵ）として表した結果を１〜３秒ごとのカメラショットを用いて記
録し、次いでリアルタイムで示し、保存する。一般的に、１５秒のベースラインが存在し
、１．５秒ごとにカメラショットを撮り、次いで試験化合物を添加し、次いで別の１２０
秒のベースラインを行い、３秒ごとにカメラショットを撮り、最後に、アゴニスト溶液（
ベラトリジン及びサソリ毒を含有）を添加する。膜電位変化の検出により生じた、蛍光の
振幅の増加を、その後約１２０秒間記録する。結果は相対蛍光単位で（ＲＦＵ）表され、
刺激の後半の間の最大シグナル値を用いて；または全刺激期間の最大値から最小値を引く
ことによって；または全刺激期間に対する曲線下面積を取ることによって決定することが
できる。
このアッセイは、プライマリスクリーニング中にマルチ−ウェルプレートの１つまたは
２つのウェルだけに標準量（例えば、１０μΜ）で存在する試験物質と同様に、スクリー
ニングアッセイとしても実施することができる。このスクリーニングのヒットは、通常よ
り徹底的に（複数回）プロファイルし、用量反応または競合アッセイの対象とし、他の電
圧−ゲートナトリウムチャネルまたは他の生物学的に関連する標的分子に対するカウンタ
ースクリーニングで試験する。
電気生理学アッセイ
細胞マニュアル電気生理学：ＨＥＫ−２９３細胞を発現するｈＮａｖ１．７（Ｍｅｄｉ
ａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．，Ｈｅｒｎｄｏｎ，ＶＡ）を、標準的なＤＭＥＭ培地中でポリ−Ｄ
−リジンで予めコーティングした３５ｍｍの培養皿に播種し、３７℃で５％ＣＯ２インキ
ュベーター中でインキュベートする。培養細胞は播種後約１２〜４８時間使用される。
細胞の自動電気生理学：ＨＥＫ−２９３細胞を発現するｈＮａｖ１．７を、標準的なＤ
ＭＥＭ培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）で組織培養フラスコに播種し、３７℃で５
％ＣＯ２インキュベーター中でインキュベートする。培養細胞は播種後約１２〜４８時間
使用される。
マニュアル電気生理学：実験の日に、３５ｍｍ皿を、新鮮な記録培地を培養皿に持続的
に還流させる還流システムを備えた、倒立顕微鏡のステージ上に置いた。重力駆動灌流シ
ステムが、評価中の細胞に試験溶液を直接適用するのに使用される。この「シューター」
システムは、電動水平トランスレーターに接続されたガラスピペットの配列からなる。シ
ューターの出口は、目的の細胞から約１００μｍに配置されている。
Ａｘｏｐａｔｃｈ ２００Ｂ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ
Ｃｉｔｙ ＣＡ）、１３２２Ａ Ａ／Ｄ変換器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）及び
ｐＣｌａｍｐソフトウエア（ｖ．８；Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いた全細
胞パッチクランプ構成を使用して、全細胞電流を記録し、これをパーソナルコンピュータ
に保存する。ギガシールが形成され、全細胞構成は電圧クランプモードで確立され、ｈＮ
ａｖ１．７チャネルによって生成された膜電流が記録される。ピペット溶液が充填された
場合、１．５と２．０ＭΩの間の抵抗値を有するホウケイ酸ガラスピペットが使用され、
直列抵抗（＜５ΜΩ）は７５〜８０％だけ補償される。シグナルを５０ｋＨｚでサンプリ
ングし、３ｋＨｚでローパスフィルターにかける。
自動電気生理学：実験の日に、細胞は、培地を除去し、外部溶液中に細胞を懸濁するた
めに適切な酵素で消化することにより調製される。
Ｐａｔｃｈｌｉｎｅｒ（Ｎａｎｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｍｕｎｉｃｈ Ｇｅ
ｒｍａｎｙ），ＥＰＣ １０ ｑｕａｄｒｏ ａｍｐｌｉｆｉｅｒｓ（ＨＥＫＡ，Ｂｅｌｌ
ｍｏｒｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）及びＰａｔｃｈＣｏｎｔｒｏｌ ＨＴ １０９０５（Ｎａｎ
ｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）並びにＰａｔｃｈＭａｓｔｅｒ ｖ２ｘ７３ソフトウ
エア（ＨＥＫＡ）を用いた全細胞パッチクランプ構成を使用して、全細胞電流を記録し、
これをパーソナルコンピュータに保存する。ギガシールが形成され、全細胞構成は電圧ク
ランプモードで確立され、ｈＮａｖ１．７チャネルによって生成された膜電流が記録され
る。ピペット溶液及び直列抵抗（＜５ΜΩ）が充填された場合、ＮＰＣ−１６チップは１
．０と２．０ＭΩの間の抵抗値を有する。シグナルを２５ｋＨｚでサンプリングし、３ｋ
Ｈｚでローパスフィルターにかける。
電圧プロトコルマニュアル電気生理学：電圧固定モードで全細胞構成を確立した後、電
圧プロトコルが、各細胞に対する１）試験電位（Ｖｍａｘ）、２）保持電位（Ｖｈ）、及
び３）条件付け電位を確立するために実行される。
電圧固定モードにおける全細胞構成を確立した後、最大電流（Ｉｍａｘ）が誘発される
電位を決定するために、標準Ｉ−Ｖプロトコルが実行される。この電位が、試験電位（Ｖ
ｔ）である。１００％のチャネルが不活性化状態にある条件付け電位を決定するため、一
連の１５の１００ｍｓ長の、１０ｍＶステップで増加する脱分極プレパルスを使用し、そ
の直後にＶｍａｘまで５ｍｓの試験パルスを続けて、標準の定常状態不活性化（ＳＳＩＮ
）プロトコルが実行される。このプロトコルにより、すべてのチャネルが静止状態にある
保持電位も決定することができる。
不活性化からの回復の重大な遅延を引き起こす化合物に対して、以下のプロトコルを使
用して、チャネル（Ｋｉ）の不活性化状態に対する親和性の推定値が生成される。負の、
不活性化が残留しない保持電位から、セルを２〜５秒の間、条件付け電圧に脱分極させ、
１０〜２０ｍｓの間負の保持電位に戻すことによって、速い不活性化を緩和させ、次いで
約１５ｍｓの間試験電位に脱分極させる。この電圧プロトコルを１０〜１５秒毎に繰り返
し、最初に試験化合物の非存在下でベースラインを確立し、次いで試験化合物の存在下で
ベースラインを確立する。
安定したベースラインを確立した後で、試験化合物を適用し、試験パルスにより誘発さ
れた電流の遮断を評価する。いくつか場合には、複数の累積濃度を適用することによって
、この電流の４０〜６０％を遮断する濃度を特定する。定常状態の遮断が観察されたら、
対照溶液で表面還流することにより、化合物のウォッシュアウトを試みる。Ｋｉの推定値
を以下の通り計算する：
Ｋｉ＝［薬剤］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝ 式１
ここで、［薬剤］は、薬剤濃度であり、及び
ＦＲ＝Ｉ（薬剤使用後）／Ｉ（対照） 式２
ここで、Ｉは、ピーク電流振幅である。複数の濃度を使用した場合、Ｋｉは、相当する
薬剤濃度に対してプロットしたＦＲへのロジスティック式の適合により決定される。
代替法では、ｈＮａｖ１．７電流を調べるための電圧固定プロトコルは以下の通りであ
る。電圧固定モードにおける全細胞構成を確立した後、１）保持電位及び２）各細胞に対
する試験電位を確立するために、２つの電圧プロトコルが実行された。
静止遮断：大多数のチャネルが静止状態にある膜電位を求めるために、１００ｍｓプレ
パルス×１０ｍＶ脱分極ステップを使用して、標準的な定常状態の不活性化（ＳＳＩＮ）
プロトコルが実行される。静止遮断を試験するための保持電位（Ｖｈ１）は、不活性化プ
ロトコルで不活性化が観察される第１の電位よりも典型的には２０ｍＶ過分極する。
最大電流が誘発される電位（Ｖｍａｘ）を決定するために、この保持電位から標準Ｉ−
Ｖプロトコルが実行される。この電位が試験電位（Ｖｔ）である。
化合物の試験プロトコルは、１０〜１５秒毎に繰返される、Ｖｈ１（ＳＳＩＮから決定
される）からＶｔ（Ｉ−Ｖプロトコルから決定される）までの一連の１０ｍｓの脱分極で
ある。安定したベースラインを確立した後、高濃度の試験化合物（約５０％の遮断が可能
となる、またはこれを与える最大濃度溶解度）を適用して、電流の遮断を評価する。定常
状態の遮断が観察されたら、対照溶液で表面還流することによって、化合物のウォッシュ
アウトを試みる。チャネルの静止状態の親和性を以下の通り計算する：
Ｋｒ＝［薬剤］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝ 式３
ここで、［薬剤］は、薬物濃度であり、及び
ＦＲ＝Ｉ（薬剤使用後）／Ｉ（対照） 式２
ここで、Ｉは、ピーク電流振幅であり、静止遮断の解離定数、Ｋｒを推定するために使
用された。
不活性化チャネルの遮断：不活性化チャネルの遮断を評価するため、上記と同じＶｔに
パルス化した際に電流振幅の２０〜５０％が低減するように保持電位を脱分極する。これ
は、第２の保持電位（Ｖｈ２）である。この脱分極の大きさは、初期の電流振幅及びゆっ
くりとした不活性化による電流損失の速度に依存する。この電位で利用できるチャネルの
割合（ｈ）を決定するために、電流の減少を記録する。
ｈ＝Ｉ＠Ｖｈ２／Ｉｍａｘ 式４
この膜電圧において、ある割合のチャネルは、不活性化状態にあり、したがって遮断剤
による阻害は、静止チャネルと不活化チャネルの両方との相互作用を含む。
不活化チャネル上での試験化合物の効力を求めるために、１０〜１５秒ごとに１０ｍｓ
電圧ステップで、Ｖｈ２からＶｔへの一連の電流が誘発される。安定したベースラインを
確立した後、低濃度の化合物が適用される。いくつかの場合には、電流の４０〜６０％を
遮断する濃度を特定するために、複数の累積濃度が適用されなければならないであろう。
ベースラインを再確立するためにウォッシュアウトが試みられる。Ｋａｐｐを決定するた
めに、予測されるベースラインに対してフラクショナル応答が測定される。
Ｋａｐｐ＝［薬剤］＊｛ＦＲ／（１−ＦＲ）｝、 式５
ここで、［薬剤］は薬剤濃度である。
計算したＫｒ及びｈの値と共に、このＫａｐｐ値は、以下の式を使用して、不活性化チ
ャネルに対する化合物の親和性（Ｋｉ）を計算するのに使用される：
Ｋｉ＝（１−ｈ）／（（１／Ｋａｐｐ）−（ｈ／Ｋｒ）） 式６
電圧プロトコル自動電気生理学：同様の電圧プロトコルが、上記の通り使用されている
が、試験電位（Ｖｔ）は所定の電圧に設定される。Ｋａｐｐは上記の通り決定される。
溶液及び化学物質：電気生理学的記録のためには、外液は、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｎ
ａＯＨでｐＨを７．３４に調整及びモル浸透圧濃度を３２０に調整）を補充した標準ＨＢ
ＳＳまたは１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ＮａＯＨでｐＨを７．４に調整；モル浸透圧濃度＝３
２０）を補充したタイロード塩溶液（Ｓｉｇｍａ，ＵＳＡ）のいずれかである。内部ピペ
ット溶液は、以下（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１０），ＣｓＦ（１４０），ＣａＣｌ２（１），
ＭｇＣｌ２（５），ＥＧＴＡ（１１），ＨＥＰＥＳ（１０：ｐＨ７．４，３０５ｍＯｓｍ
）を含有する。化合物は、最初にＤＭＳＯ中の保存液のシリーズとして調製し、次いで外
液に溶解させる。最終希釈物中のＤＭＳＯ含有量は、０．３％を超えなかった。この濃度
では、ＤＭＳＯは、ナトリウム流に影響を与えない。ベースラインを確立するために使用
したビヒクル溶液は、０．３％ＤＭＳＯも含む。
データ解析マニュアル電気生理学：Ｃｌａｍｐｆｉｔソフトウエア（ｐＣｌａｍｐ，ｖ
．８；Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いてデータをオフラインで解析し、Ｇｒ
ａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｚｍ（ｖ．４．０）ソフトウエアを用いてグラフにした。
データ解析自動電気生理学：Ｉｇｏｒ Ｐｒｏ （ｖ６．２．２．２；Ｗａｖｅ Ｍｅｔ
ｒｉｃｓ，Ｉｎｃ，Ｌａｋｅ Ｏｓｗｅｇｏ，ＯＲ）及びＭｉｃｒｏｓｏｆｔ ＸＬ（Ｍｉ
ｃｒｏｓｏｆｔ Ｏｆｆｉｃｅ ２０１０，ｖｌ４ｘ，ＭＩｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｎｔｏｎ
ＷＡ）を使用して、データをオフラインで解析する。
疼痛に対するインビボアッセイ
本開示の化合物は、Ｈｕｎｓｋａａｒ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏ
ｄｓ １４：６９−７６（１９８５）に記載されているホルマリンモデルにおいてこれら
の抗侵害受容性の活性について試験することができる。オスのＳｗｉｓｓ Ｗｅｂｓｔｅ
ｒ ＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ；Ｈａｒｌａｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）をすべての
実験に使用することができる。実験当日に食料は回収される。マウスは、環境に順応させ
るために、プレキシガラスジャー内に少なくとも１時間置かれる。順応期間に続いて、マ
ウスは秤量され、ｉ．ｐ．もしくはｐ．ｏ．で投与される目的化合物、または対照として
の適切な量のビヒクル（例えば、１０％Ｔｗｅｅｎ−８０または０．９％生理食塩水、及
び他の薬学的に許容可能なビヒクル）を与えられる。ｉ．ｐ．投与から１５分後、及びｐ
．ｏ．投与から３０分後、マウスには、右後足の背側表面に、ホルマリン（２０μＬの生
理食塩水中５％ホルムアルデヒド溶液）を注射する。マウスをプレキシガラスジャーに移
し、注射した足をなめるまたはかみつくのに費やす時間の量を監視する。ホルマリン注射
後、なめる及びかみつく時間を５分間隔で１時間の間記録する。すべての実験は、光サイ
クル中に盲検方法で行う。ホルマリン反応の初期段階を、０〜５分間の間のなめる／かみ
つきとして測定し、１５〜５０分間から後期段階として測定する。ビヒクルで治療した群
と薬物で治療した群の差は、一元配置分散分析で解析することができる（ＡＮＯＶＡ）。
Ｐ値＜０．０５は有意と考えられる。化合物は、これらがホルマリン誘発性の足なめ行動
の初期と第２期の両段階を遮断する活性を有する場合、急性及び慢性疼痛を治療するのに
有効であると考えられる。
炎症性または神経因性疼痛に対するインビボアッセイ
試験動物：各実験は、実験開始時に２００〜２６０ｇの体重のラットを使用する。ラッ
トは、集団で飼育し、試験化合物の経口投与の前に、投与前１６時間の間飼料が除去され
る場合を除いて、すべての時点で食糧及び水に自由アクセスさせる。対照群は、本開示の
化合物で治療したラットとの比較としての役割を果たす。対照群には、試験化合物に使用
した担体を投与する。対照群に投与する担体の量は、試験群に投与する担体及び試験化合
物の量と同じである。
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療に対する本開示の化合物の作用を評価するため、炎症性
疼痛のフロイント完全アジュバント（「ＦＣＡ」）モデルを使用する。ラット後足のＦＣ
Ａ誘発性の炎症は、持続性の、炎症性の機械的及び熱的痛覚過敏の発生に関連しており、
臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼できる予想を提供する（Ｂａｒｔｈｏ ｅ
ｔ ａｌ，Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．３４２：６６６−６７０（１９９０））。以下に説明するように、負傷前
に、動物は、侵害性の熱刺激に足引っ込め閾値（ＰＷＴ）を決定することによる侵害性の
機械的刺激、または足引っ込め待ち時間（ＰＷＬ）を決定することによる侵害性の熱刺激
への応答について評価される（ベースラインＰＷＴまたはＰＷＬ）。次いで、各動物の左
後足に、５０μＬの５０％ＦＣＡの足底内注射が投与される。注射後２４時間で、ＰＷＴ
またはＰＷＬが再評価される（投与前ＰＷＴまたはＰＷＬ）。次いで、ラットは、試験化
合物または３０ｍｇ／Ｋｇの陽性対照化合物（例えば、インドメタシン）のいずれかの単
回注射が投与される。次いで、試験化合物または３０ｍｇ／Ｋｇの陽性対照化合物（イン
ドメタシン）のいずれかの単回注射をラットに投与する。次いで、投与から１，３，５及
び２４時間後、侵害性の機械的または熱的刺激への応答が決定される（投与後ＰＷＴまた
はＰＷＬ）。各動物に対する痛覚過敏のパーセンテージリバーサルを以下のように定義す
る：
神経因性疼痛：神経因性疼痛の治療に対する試験化合物の作用を評価するのに、Ｓｅｌ
ｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルを使用することができる。
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルでは、ラットに神経因性痛覚過敏を起こすのに、神経因性疼痛の
部分的な坐骨神経結紮モデルが使用される（Ｓｅｌｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐａｉｎ ４
３：２０５−２１８（１９９０））。左坐骨神経の部分的結紮を、イソフルラン／Ｏ２吸
入麻酔下で実施する。麻酔の誘導に続いて、ラットの左大腿部を剪毛し、小さな切開を介
して大腿部の上部に坐骨神経を露出させ、後部二頭筋半腱様神経が総坐骨神経から分岐す
る位置のすぐ遠位の転子付近の部位の周辺の結合組織を慎重に除去する。７−０絹縫合糸
を、３／８湾曲した、逆切断のミニニードルで神経に挿入し、神経の厚さの背側１／３〜
１／２が結紮内に保持されるようしっかりと結紮する。創傷を一重の筋肉縫合糸（４−０
ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））及びｖｅｔｂｏｎｄ組織接着剤で閉じる。手術に続いて、創
傷部位に抗生物質粉末を振りかける。偽処置ラットには、坐骨神経を操作しないこと以外
は、同じ外科手術を施す。手術に続いて、動物を秤量し、麻酔から回復するまで加温パッ
ド上に置く。次いで挙動試験を開始するまで、動物をこれらのホームケージに戻す。手術
前（ベースライン）、次いで手術直前、及び薬剤またはビヒクルの投与から１，３，及び
５時間後、動物の同側（負傷側）後足に対して、以下に記述されるＰＷＴを決定すること
により、侵害性の機械的刺激に対する反応について動物を評価する。神経因性の痛覚過敏
の逆転パーセンテージリバーサルを以下のように定義する：
Ｃｈｕｎｇモデルでは、ラットに機械的痛覚過敏、熱的痛覚過敏及び接触性アロジニア
を生成するために、神経因性疼痛の脊髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルが使用される。手術は
、イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導に続いて、３ｃｍ切開を入れ、
左の傍脊柱筋群をＬ４〜Ｓ２レベルで棘突起から分離する。Ｌ６横突起を一対の小さな骨
鉗子で慎重に取り除くことによって、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を目視により特定する。左のＬ
５（またはＬ５及びＬ６）脊髄神経（複数可）を単離し、絹糸でしっかりと結紮する。完
全なうっ血を確認し、非吸収性縫合糸、例えば、ナイロン縫合糸またはステンレススチー
ル止め金を用いて創傷を縫合する。偽処置ラットには脊髄神経を操作しなかった以外は、
同じ外科手術を施す。手術に続いて、動物を秤量し、生理食塩水またはリンガー液乳酸塩
を皮下（ｓ．ｃ．）注射で投与し、創傷部位に抗生剤粉末を振りかけ、麻酔から回復する
までこれらを加温パッド上に維持する。次いで、挙動試験を開始するまで動物をこれらの
ホームケージに戻す。手術（ベースライン）前、次いで手術直前並びに本開示の化合物の
投与から１，３，及び５時間後、動物左後足について、以下に記述されるＰＷＴを決定す
ることにより、侵害性の機械的な刺激に対する反応について動物を評価する。動物は、以
下に記述されるように、侵害性の熱的刺激に対する反応または接触性アロジニアに対する
反応についても評価することができる。神経因性疼痛のためのＣｈｕｎｇモデルは、Ｋｉ
ｍ ｅｔ ａｌ，Ｐａｉｎ ５０（３）：３５５−３６３（１９９２）に記載されている。
接触性アロジニア：非侵害性の機械的な刺激に対する感受性は、接触性アロジニアを評
価するための動物において測定することができる。ラットを、金網床付高架テストケージ
に移し、５〜１０分間順応させる。一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントを後足の足
底表面に適用して、動物の引っ込め閾値を決定する。使用する第１のフィラメントは、座
屈重量９．１グラム（．９６対数値）を有し、引っ込め応答を誘発するかどうか見るため
に最高５回まで適用する。動物が引っ込め応答を有する場合、シリーズの次に軽いフィラ
メントを最高５回まで適用して、応答を誘発することができるかどうか判定する。応答が
なくなるまで、その次に軽いフィラメントを用いて、この手順を反復し、応答を誘発する
最も軽いフィラメントのアイデンティティを記録する。動物が最初の９．１グラムのフィ
ラメントから引っ込め応答を持たない場合、フィラメントが応答を誘発するまで、その次
のより重い重量のフィラメントを適用して、このフィラメントのアイデンティティを記録
する。各動物に対して、すべての時間点で３回測定を行い、平均引っ込め閾値を決定する
。試験は、薬物投与前、並びに薬物投与から１，２，４及び２４時間後に実施することが
できる。
機械的痛覚過敏：本開示の代表的な化合物は、ラットにおけるＳＮＬ誘発性機械的痛覚
過敏のモデルで試験することができる。侵害性の機械的刺激に対する感受性を、機械的痛
覚過敏を評価するための足加圧試験を用いて、動物において測定することができる。ラッ
トにおいて、侵害性の機械的な刺激に応答するグラムで測定される後足引っ込め閾値（「
ＰＷＴ」）を、Ｓｔｅｉｎ（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ３１：４
５１−４５５（１９８８））に記載されているアナルゲシメーター（Ｍｏｄｅｌ ７２０
０、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ｏｆ Ｉｔａｌｙから市販）を用いて決定する。ラットの足を
小さなプラットフォーム上に置き、段階的な形式で、最大２５０グラムまで点状重量を加
える。足を完全に引っ込めた重量を、エンドポイントとみなす。各時間点で各ラットに対
するＰＷＴを一度決定する。ＰＷＴは、傷害のある足のみで、または傷害のある足とない
足の両方において測定することができる。ラットは、ベースライン、または通常のＰＷＴ
を決定するために、手術前に試験される。ラットは、手術から２〜３週後、薬剤投与前、
薬剤投与後の異なる時間（例えば１，３，５及び２４時間）に再び試験する。薬剤投与に
続くＰＷＴの増加は、試験化合物が機械的痛覚過敏を減少させることを示している。
抗痙攣活性に対するインビボアッセイ
本開示の化合物は、最大電気ショック発作試験（ＭＥＳ）を含む、マウスまたはラット
でのいくつかの抗痙攣試験のいずれかを用いて、ｉ．ｖ．，ｐ．ｏ．，またはｉ．ｐ．注
射後、インビボの抗痙攣活性について試験することができる。１５〜２０ｇの体重のオス
のＮＳＡマウス及び２００〜２２５ｇの体重のオスのスプラーグドーリーラットに対して
、電流（マウスに対して：５０ｍＡ，６０パルス／秒，０．８ｍｓｅｃパルス幅，１秒持
続時間，Ｄ．Ｃ．；ラットに対して：９９ｍＡ，１２５パルス／秒，０．８ミリ秒パルス
幅，２秒持続時間，Ｄ．Ｃ．）を、Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ ＥＣＴ装置（Ｍｏｄｅｌ７８０
１）を用いて加えることによって、最大電気ショック発作を誘発させる。マウスは、これ
らの背側の表面上のたるんだ皮膚をつかむことによって拘束し、生理食塩水をコーティン
グした角膜電極を２つの角膜に対して軽く保持している。ラットは、ベンチ上部で自由に
動くことができ、耳クリップ電極を使用している。電流を加え、緊張性後肢伸筋反応の発
生について３０秒までの間、動物を観察する。緊張性発作は、体の平面から９０度を超え
て後肢を伸ばすことと定義される。結果は、量子的方法で処理することができる。
医薬組成物
本開示の化合物は、任意の他の成分が存在しない、未加工の化学薬品の形態で哺乳動物
に投与することができる。本開示の化合物は、適切な薬学的に許容される担体と組み合わ
せて化合物を含有する医薬組成物の一部として哺乳動物に投与することもできる。このよ
うな担体は、薬学的に許容可能な賦形剤及び助剤から選択することができる。
本開示の範囲内の医薬組成物は、本開示の化合物が薬学的に許容される担体と組み合わ
せられているすべての組成物を含む。一実施形態において、本開示の化合物は、その意図
する治療上の目的を達成するのに効果的な量で組成物中に存在する。個々の必要性は異な
り得るが、各化合物の有効量の最適な範囲の決定は、当業者の範囲内である。典型的には
、本開示の化合物は、特定の障害を治療するために、哺乳動物、例えばヒトに、経口的に
、一日当たり、哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０．００２５〜約１５００ｍｇの用量で、
または薬学的に許容可能なその塩、または溶媒和物の当量を投与することができる。哺乳
動物に投与する本開示の化合物の有用な経口の用量は、哺乳動物の体重１ｋｇにつき約０
．００２５〜約５０ｍｇであるか、または薬学的に許容可能なその塩、または溶媒和物の
当量である。筋肉内注射については、用量は、典型的には、経口用量の約２分の１である
。
単位経口用量は、本開示の化合物の約０．０１ｍｇ〜約１ｇ、例えば、約０．０１ｍｇ
〜５００ｍｇ，約０．０１ｍｇ〜２５０ｍｇ，約０．０１ｍｇ〜１００ｍｇ，約０．０１
ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、約０．１ｍｇ〜１０ｍｇを含み得る。単位用量は、例えば、そ
れぞれ約０．０１ｍｇ〜約１ｇの化合物を含有するか、または薬学的に許容可能なその塩
、または溶媒和物の当量を含有する、１つまたは複数の錠剤またはカプセル剤を、１日１
回または複数回投与することができる。
本開示の医薬組成物は、本開示の化合物の有利な効果を経験し得る任意の動物に投与す
ることができる。このような動物の中でも最も重要なのは、哺乳動物、例えば、ヒト及び
コンパニオン動物であるが、本開示は、これらに制限されることを意図しない。
本開示の医薬組成物は、その意図する目的を達成する任意の手段により投与することが
できる。例えば、投与は、経口，非経口，皮下，静脈内，筋肉内，腹腔内，経皮的，鼻腔
内，経粘膜的，直腸，膣内または口腔内の経路，または吸入により行うことができる。投
与する用量及び投与経路は、特定の被験体の状況に応じて、及び受容者の年齢，性別，健
康，及び体重，治療を受ける病態または障害，もしある場合には同時に行う治療の種類，
治療の頻度，及び所望する効果の性質などの要素を考慮して、異なるであろう。
一実施形態において、本開示の医薬組成物は、経口投与することができ、錠剤、糖衣錠
、カプセル剤または経口液体製剤に製剤化される。一実施形態において、経口製剤は、本
開示の化合物を含む押出多粒子を含む。
あるいは、本開示の医薬組成物は、直腸に投与することができ、坐薬に製剤化される。
あるいは、本開示の医薬組成物は、注射で投与することができる。
あるいは、本開示の医薬組成物は、経皮的に投与することができる。
あるいは、本開示の医薬組成物は、吸入または鼻腔内または経粘膜的投与により投与す
ることができる。
あるいは、本開示の医薬組成物は、膣内経路により投与することができる。
本開示の医薬組成物は、体重に対して重量で約０．０１〜９９パーセントの活性化合物
及び好ましくは体重に対して重量で約０．２５〜７５パーセントの活性化合物を含有する
ことができる。
本開示の方法、例えば、それを必要とする動物における、ナトリウムチャネルの遮断に
応答する障害を治療するための方法は、本開示の化合物と組み合わせて動物に第２の治療
薬を投与することをさらに含むことができる。一実施形態において他の治療薬は、有効量
で投与する。
他の治療薬の有効量は、当業者に公知である。しかし、他の治療薬の最適な有効量範囲
を決定することは、十分に当業者の範囲内である。
本開示の化合物（すなわち、第１の治療薬）及び第２の治療薬は、付加的に、または一
実施形態では相乗的に、作用することができる。あるいは、第１の治療薬が投与される対
象となる障害または状態とは異なる障害または病態、及び本明細書中で定義された病態ま
たは障害であってもよいし、そうでなくてもよい障害または病態を治療するために、第２
の治療薬を使用することができる。一実施形態では、本開示の化合物は、第２の治療薬と
同時に投与する；例えば、本開示の化合物の有効量と、第２の治療薬の有効量の両方を含
む単一組成物を投与することができる。従って、本開示は、本開示の化合物、第２の治療
薬、及び薬学的に許容可能な担体の組合せを含む医薬組成物をさらに提供する。あるいは
、本開示の化合物の有効量を含む第１の医薬組成物と、第２の治療薬の有効量を含む第２
の医薬組成物とを同時に投与することもできる。他の実施形態では、本開示の化合物の有
効量は、第２の治療薬の有効量の投与の前またはその後に投与する。この実施形態では、
本開示の化合物は、第２の治療薬がその治療的効果を発揮している間に投与するか、また
は第２の治療薬は、本開示の化合物が障害または病態を治療するためのその治療的効果を
発揮している間に投与する。
第２の治療薬は、オピオイドアゴニスト，非オピオイド鎮痛剤，非ステロイド性抗炎症
剤，抗片頭痛作用物質，Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤，β−アドレナリン遮断薬，抗痙攣剤，抗う
つ剤，抗癌剤，嗜癖障害を治療するための薬剤，パーキンソン病及びパーキンソニズムを
治療するための薬剤，不安を治療するための薬剤，てんかんを治療するための薬剤，発作
を治療するための薬剤，脳卒中を治療するための薬剤，掻痒状態を治療するための薬剤，
精神病を治療するための薬剤，ＡＬＳを治療するための薬剤，認知障害を治療するための
薬剤，片頭痛を治療するための薬剤，嘔吐を治療するための薬剤，運動障害を治療するた
めの薬剤，またはうつを治療するための薬剤、またはこれらの混合物であることができる
。
本開示の医薬組成物は、それ自体が本開示の観点から周知の方法で、例えば、従来の混
合、顆粒化、糖衣錠作製、溶解、押出、または凍結乾燥プロセスによって、製造される。
従って、経口使用のための医薬組成物は、錠剤または糖衣錠コアを得るために、所望また
は必要であれば、適切な助剤を添加した後、任意選択で、固体賦形剤と活性化合物を組み
合わせ、得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を加工することにより得ることができる
。
適切な賦形剤には、サッカライド（例えば、ラクトース，スクロース，マンニトールま
たはソルビトール），セルロース調製物，リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウ
ムまたはカルシウムリン酸水素）などの充填剤、並びに、デンプンペースト（例えば、ト
ウモロコシデンプン，小麦デンプン，ライスデンプン，またはバレイショデンプンを用い
る），ゼラチン，トラガント，メチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース
，カルボキシメチルセルロースナトリウム，及び／またはポリビニルピロリドンなどの結
合剤が含まれる。所望する場合、上記のデンプン、さらにカルボキシメチル−デンプン，
架橋ポリビニルピロリドン，寒天，またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなど
のその塩の、１つまたは複数の崩壊剤を添加することができる。
助剤は、典型的には、例えば、シリカ，タルク，ステアリン酸またはその塩（例えば、
ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム），及びポリエチレングリコ
ールなどの、流動調節剤及び潤滑剤である。糖衣錠コアには、胃液に耐性がある適切なコ
ーティングを施される。この目的で、アラビアガム，タルク，ポリビニルピロリドン，ポ
リエチレングリコール及び／または二酸化チタン，ラッカー溶液並びに適切な有機溶媒ま
たは溶媒混合物を任意選択で含有し得る、濃縮したサッカライド溶液を使用することがで
きる。胃液に耐性があるコーティングを生成するため、フタル酸アセチルセルロースまた
はフタル酸ヒドロキシプロピメチル−セルロースなどの、適切なセルロース調製物の溶液
を使用することができる。染料または顔料を、例えば、識別のためまたは活性化合物の用
量の組合せを特徴づけるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加してもよい。
経口的に使用することができる他の医薬製剤の例には、ゼラチンで作った押込み型カプ
セル、または、ゼラチン及びグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤で作った軟質
の、密閉カプセルが含まれる。この押込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デン
プンなどの結合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤
、並びに、任意選択で、安定剤と混合することができる顆粒形態の化合物、または押出多
粒子形態の化合物を含有することができる。軟質カプセルでは、活性化合物は、脂肪油ま
たは流動パラフィンなどの適切な液体の中に溶解または懸濁されているのが好ましい。さ
らに、安定剤を添加することができる。
直腸投与のための可能な医薬製剤には、例えば、１つまたは複数の活性化合物と坐剤基
剤との組合せからなる坐剤が含まれる。適切な坐剤基剤には、とりわけ、天然及び合成ト
リグリセリド，及びパラフィン炭化水素が含まれる。活性化合物と、例えば、液体トリグ
リセリド，ポリエチレングリコール，またはパラフィン炭化水素などの基剤物質との組合
せからなるゼラチン直腸カプセルを使用することも可能である。
非経口投与に適した製剤には、例えば、水溶性の塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液
などの、水溶性形態の活性化合物の水溶液が含まれる。あるいは、活性化合物の懸濁液を
油性懸濁液として調製することができる。懸濁液などのための適切な親油性溶媒またはビ
ヒクルには、脂肪油（例えば、ゴマ油），合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチ
ル），トリグリセリド，またはポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００）など
のポリエチレングリコール、が含まれる。水性懸濁液は、例えば、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム，ソルビトール，及び／またはデキストランなどを含む、懸濁液の粘度
を増加させる１つまたは複数の物質を含有し得る。懸濁液は、任意選択で安定化剤を含有
し得る。
以下の実施例は、本開示の化合物、組成物及び方法の例示であるが、これらを限定する
ものではない。臨床療法で通常遭遇し、本開示を考慮して当業者には明らかである様々な
条件及びパラメータの適切な修正及び適応は、本開示の精神及び範囲内にある。
実施例１
２，６−ジクロロ−４−カルボキシアミドの合成（化合物３）
オロチン酸モノ水和物（化合物１）（３４．８２８ｇ，０．２００ｍｏｌ，Ａｌｄｒｉ
ｃｈ）、オキシ塩化リン（１００ｍＬ，１．０９２ｍｏｌ）及び２０滴のＤＭＦの混合物
を一晩１１０℃で加熱した。冷却後暗色混合物を５００ｍＬのヘキサンで希釈し、激しく
撹拌した。ヘキサン層をデカントし、すぐに水（１×１００ｍＬ）およびブライン（１×
１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機物を濾過し、慎重に真空下で蒸発
させ、明黄色の液体（２６．１３グラム）として化合物２を得た。収率：６２％。１ＨＮ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｓ，１Ｈ）。
Ｅｔ２Ｏ中の化合物２（２６．１３ｇ，１２３．６ｍｍｏｌ）の溶液（５００ｍＬ）に
、０．５Ｍのジオキサン中のアンモニア（２５０ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ
（２２ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）の混合物を液滴で５０分間にわたって添加した。室温（Ｒ
Ｔ）で一晩撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得、フラッシュクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ２，１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。生成物画分を真
空で蒸発させ、得られた固体残渣を１０ｍＬの１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕し、濾
過してオレンジ色の結晶固体（９．７４３ｇ）として化合物３を得た。収率：４１％。１
ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１６
（ｂｒ ｓ，１Ｈ）,８．１０（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９２．２［Ｍ＋Ｈ］
＋（Ｃａｌｃ：１９１．４）。
実施例２
化合物５及び６の合成
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の化合物３（４．８０ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ
）−３−アミノピロリジン−２−オン（化合物４）(２．５５ｇ，２５．５４ｍｍｏｌ，
Ａｌｄｒｉｃｈ)及びＤＩＰＥＡ（９．６０ｍｌ，５５．１１ｍｍｏｌ）を添加した。次
いで、混合物を真空中で濃縮し、５０℃で一晩加熱した。残差をフラッシュクロマトグラ
フィー（ＳｉＯ２，２０〜６０％アセトン／ヘキサン）で精製し、褐色の固体（４．７９
ｇ）として化合物５を得た。収率：７５％。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５６．２［Ｍ＋Ｈ］
＋（Ｃａｌｃ： ２５５．４）。
同様の方法で、化合物６を調製した。
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃａｌｃ：２４３．４）。
実施例３
化合物８の合成
ＤＭＦ（２．３ｍＬ）中の化合物５（０．１５ｇ，０．５９ｍｍｏｌ）及び化合物７（
０．１４５ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２０３ｇ，１．４６７ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、そして急速に
撹拌しながら冷水に液滴で添加した。得られた個体を、ろ過によって回収し、水で洗浄し
、ＤＣＭに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ２，０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、明黄色の固体（０．０４０ｇ）として化
合物８を得た。収率：１７％。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（
ｄ,Ｊ＝５．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７.２２（ｍ，３Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝５．
９２Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．０３−５．９９（ｂｓ，１Ｈ），５．６
２−５．５６（ｂｓ，１Ｈ），５．５３−５．５０（ｄ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ）
，４．７５−４．６８（ｄ,Ｊ＝１３．６０Ｈｚ，２Ｈ），４．５３−４．４２（ｂｓ，
１Ｈ），３．４６−３.４１（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．２９（ｔ，Ｊ＝１３．１５Ｈ
ｚ，２Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ, １Ｈ），２．１２−２．００（ｑｕｉｎ,Ｊ＝９
．８７Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，１Ｈ），１．７
９（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃａｌｃ：４０８．４
)。
同様の方法で、以下の化合物を調製した。
化合物９：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．６９（ｄ，Ｊ＝４．
１６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝９．８７Ｈｚ，２Ｈ）７．２９−７．１８（ｍ，
２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，１Ｈ），６.８３（ｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，
１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝１４．２５Ｈｚ，２Ｈ），５．６３（ｄ，Ｊ＝４.３８Ｈｚ
，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１３．３７Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．５４−４．４５（ｂｓ，１Ｈ），３．４６−３．４０（ｍ，２Ｈ），３
．３０（ｔ，Ｊ＝１２．５０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．１４
−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１３．３７Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ
／ｚ＝４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃａｌｃ：４０４．５）。
化合物１０：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５
５Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｔ，Ｊ＝６．３６
Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．９８−４．９１（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｔ
，１Ｈ）,３．４５−３．３６（ｍ，４Ｈ），２．５６−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３
６−２．１９（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．６９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４
２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃａｌｃ：４２２．４）。
化合物１１：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．１１（ｔ，Ｊ＝８．７
７Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．８
９Ｈｚ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．７２−４．６４（
ｍ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝１０．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝１２．０
６Ｈｚ，２Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．５５（ｍ，２Ｈ），
２．５３−２.４４（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６
６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃａｌｃ：４５０．５
）。
実施例４
以下の化合物を、文献の手順に従って調製した（以下に提供されるものを含む）。
１−ブロモ−４−（４−フルオロフェノキシ）ベンゼン（化合物２２），１−（４−ブ
ロモフェノキシ）−３−フルオロベンゼン（化合物２３），１−ブロモ−４−（４−（ト
リフルオロメチル）フェノキシ）ベンゼン（化合物２４）及び１−（４−ブロモフェノキ
シ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（化合物２５）をＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２
００８，５１，２８４５に記載されているような手順によって調製した。
２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピリジン（化合物２６）をＷＯ２００９０
４４１６０Ａ１に記載されているような方法で調製した。
２−クロロ−４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン（化合物２７）
及び２−クロロ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン（化合物２８
）を、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒ
ｓ，２０１３，２３（２４），６７７７−６７８３に記載されているような手順に従って
調製した。
実施例５
２−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン（化合物３１）
２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（化合物２９）（１．７ｇ,０．０１３ｍｏｌ,Ａ
ｌｄｒｉｃｈ），４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（化合物３０）（５．０ｇ，
０．０２６ｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ），及び酢酸銅（ＩＩ）一水和物（３．９ｇ，０．０
２０ｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）中で室温で撹拌した。ＴＥＡ（８ｍＬ）及び
４Ａモレキュラーシーブ（２０ｇ）を添加した。懸濁液を室温で３日間空気下で撹拌し、
ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５分間室温で撹拌し、セライトを通して
濾過した。濾液を水（１×１００ｍＬ）、食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ
４で乾燥した。有機物を濾過し、真空下で蒸発させた。残差をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ＳｉＯ２，０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、白色の固体（９３２ｇ，
収率２６％）として化合物３１を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃａ
ｌｃ：２７３．６）。
同様の方法で、以下の化合物を調製した：
２−クロロ−５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン（化合物３２）
：ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃａｌｃ：２７３．６）。
２−クロロ−３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン（化合物３３）：ＬＣ／ＭＳ：
ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃａｌｃ：２２３．６）。
実施例６
８−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−１,３,８
トリアザスピロ［４．５］デカン−２,４−ジオン（化合物１７）の合成
２−クロロ−５−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］ピリジン（化合物３１）
（９２５ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ），１，４−ジコキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ
ン（化合物３４）（４８４ｍｇ，３．３８ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）及びｔ−ＢｕＯＨ
（７５７ｍｇ，６．７６ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（２０ｍＬ）中で懸濁した。懸濁
液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７２ｍｇ,０．０６８ｍｍｏｌ）を、続いてＢＩＮＡＰ（１
０５ｍｇ,０．１６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、マイクロ波で、１００℃で
６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、セライトを通して濾過した。濾液を真
空中で蒸発させ、残差をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，０〜５０％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサン）で精製し、化合物３５（８１１ｍｇ）を得た。収率６３％。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物３５（８０５ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に２Ｎの
ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を一晩還流し、室温に冷却し、そしてＥｔＯＡｃ
（２×２０ｍＬ）で抽出した。混合抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し
、そしてセライトを通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、残差をフラッシュクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ２，０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、化合物３６（６
３９ｍｇ）を得た。収率９０％。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃａｌｃ：
３３６．３）。
室温で撹拌したＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の化合物３６の懸濁液に、炭酸アンモニウム（
１．４３ｇ，１４．８９ｍｍｏｌ））を添加した。混合物を、水中のシアン化カリウム（
２５４ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ））の懸濁液（１０ｍＬ）で処理した。得られた混合物を
８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下でＥｔＯＨを除去した。
水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水Ｎａ２ＳＯ４
で乾燥し、セライトを通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ及びヘキサ
ンの混合物からの再結晶により精製し、白色固体（６３５ｍｇ）として化合物１７を得た
：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．６０
（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝３．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｍ，Ｊ＝８．５８
Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．１３，２．９７Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｍ，
Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，７＝９．２４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．
２１（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．３６（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．５３（ｍ，１Ｈ）
，１．７７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｄ,Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ
／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃａｌｃ：４０６．４）。
同様の方法で、以下の化合物を調製した。
８−（４−（４-フルオロフェニル）フェニル）−１,３,８トリアザスピロ［４．５］
デカン−２,４−ジオン（化合物１２）：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６９（ｓ，２Ｈ），８．５３（
s，２Ｈ），７．０８−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．８９−７．０２（ｍ，１０Ｈ）３．
４８−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｓ，４Ｈ），２．９６−３．１１（ｍ，４Ｈ）
，２．４８−２．５５（ｍ，９Ｈ），１．８３−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．６３（ｄ，
Ｊ＝１３．４２Ｈｚ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃａｌｃ
：３５５．４）。
８−（４−（３-フルオロフェニル）フェニル）−１,３,８トリアザスピロ［４．５］
デカン−２,４−ジオン（化合物１３）：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６９（ｓ，１Ｈ），８．５４（
s，１Ｈ），７．２６−７．４４（ｍ，１Ｈ），６．９４−７．０７（ｍ，４Ｈ），６．
８９（ｔ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．７９（ｍ，２Ｈ），３．５０−３
．６７（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），２．９７−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．４
８−２．５４（ｍ，４Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１３
．２０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃａｌｃ：３５５
．４）。
８−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１,３,８−トリアザ
スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（化合物１４）：
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６８（ｂｒ.ｓ.，１Ｈ）８．５
１（ｓ，１Ｈ），７.５８（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．７
０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９５−７．１０（ｍ，４Ｈ），
３．４６−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３.０６（ｔ，Ｊ＝１０．７
８Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．５４（ｍ，４Ｈ），１．８７−２．１０（ｍ，２Ｈ），
１．６３（ｄ，Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．０［Ｍ＋Ｈ
］＋（Ｃａｌｃ：４０５．４）。
８−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−１,３,
８トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（化合物１５）：１ＨＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．
１９（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ
，Ｊ＝８．１４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．１７，
１．２１Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．４６（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．３８（ｍ，３
Ｈ），２．４８−２．５４（ｍ，６Ｈ），１．７４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５９（
ｄ，Ｊ＝１３．４２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃａ
ｌｃ：４０６．３）。
８−（５−（4-フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−１,３,８トリアザスピロ［
４．５］デカン−２,４−ジオン（化合物１６）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）：δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．５９（s，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．
２８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８. １４Ｈｚ
，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．１７，１．２１Ｈｚ，１Ｈ
），４．１９−４．４６（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．３８（ｍ，３Ｈ），２．４８−２
．５４（ｍ，６Ｈ）,１．７４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１３．４２
Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃａｌｃ：３５６．４）
。
８−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−１,３,８
トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（化合物１８）：１ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，Ｈ１），８．０
５（ｄ，Ｊ＝２．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ,Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ），７．３
８−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，
２Ｈ），６．９９（ｄ,Ｊ＝９．２４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．２１（ｍ，２Ｈ），
３．２４−３．３４（ｍ，４Ｈ），２．４９−２．５３（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．９
３（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ,Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４
０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃａｌｃ：４０６．４）。
８−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−１,３,８−トリア
ザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（化合物１９）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ
，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．９３−７．０２（ｍ，６Ｈ），３．４８−３．６１（
ｍ，２Ｈ），３.２６（ｓ，２Ｈ），２．９３−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．
４６（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ,Ｊ＝１３．２０Ｈ
ｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃａｌｃ：４０５．４）。
８−（３−（４−フルオロフェニル）ピリジン−２−イル）−ｌ，３，８−トリアザス
ピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（化合物２０）：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ,
Ｊ＝４．７３,１．４３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２８（ｍ，３Ｈ），６．８８−６
．９７（ｍ,３Ｈ），３．８４−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），３．１
８（ｔ，Ｊ＝１１．３３Ｈｚ，２Ｈ），２．４８−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．６９−１
．８３（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ,Ｊ＝１３．２０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ
＝３５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃａｌｃ：３５６．４）。
８−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−１,３,８
−トリアザスピロ［４．５］デカン−２,４−ジオン（化合物２１）：１ＨＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．
２０（ｄ，Ｊ＝５．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ,Ｊ＝７．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．
７９（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．
５２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６.９７（ｄｄ，Ｊ＝５．２８，１．１０Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．２２−４．３５（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４０（ｍ，３Ｈ），２．
４８−２．５３（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１
３.４２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（Ｃａｌｃ：４０
６．４）。
実施例７
（上記のように）本開示の代表的な化合物は、ナトリウムチャネル遮断活性についてＦ
ＬＩＰＲ（登録商標）アッセイまたはＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ（登録商標）アッセイ及び／
またはＥＰアッセイにおいて試験された。ＣｏｒｏＮａ（商標）Ｇｒｅｅｎ ＡＭ Ｎａ＋
Ｄｙｅ ｆｏｒ Ｐｒｉｍａｒｙ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ａｓｓａｙ及び／またはＥ
Ｐアッセイから得られた代表的な値を表３に示し、代替蛍光アッセイ及び／またはＥＰア
ッセイのための膜電位色素から得られた代表的な値を表４に示す。
表３
ナトリウムチャネル（Ｎａｖ）遮断剤としての化合物の評価
表４
ナトリウムチャネル（Ｎａｖ）遮断剤としての化合物の評価
本開示を完全に説明した現在、同様のことが本開示の範囲またはその任意の実施形態に
影響を与えずに、病態、処方及び他のパラメーターの広範かつ等価の範囲内で実行され得
ることが、当業者によって理解されるであろう。
本開示の他の実施形態は、本明細書に開示された本発明の明細及び実施の考察から当業
者には明らかであろう。以下の特許請求の範囲によって示される本発明の真の範囲及び精
神を伴って、本明細書及び実施例は、例示としてのみ考慮されることが意図されている。
本明細書に引用される全ての特許および刊行物は、参照により、それらの全体が完全に
組込まれる。

Claims (53)

  1. 式Ｉ：
    を有する化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物、
    ここで、
    Ｒ１は、以下：
    からなる群から選択され；
    Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それぞれ独立して、以下：
    ａ）水素；
    ｂ）ハロ；
    ｃ）ニトロ；
    ｄ）シアノ；
    ｅ）ヒドロキシ;
    ｆ）アミノ；
    ｇ）アルキルアミノ；
    ｈ）ジアルキルアミノ;
    ｉ）アルキル；
    ｊ）ハロアルキル；
    ｋ）ヒドロキシアルキル;
    ｌ）アルコキシ；
    ｍ）ハロアルコキシ;及び
    ｎ）アルコキシアルキル；
    からなる群から選択され；
    Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは、それぞれ独立して、以下：
    ａ）水素；
    ｂ）ハロ；
    ｃ）ニトロ；
    ｄ）シアノ；
    ｅ）ヒドロキシ;
    ｆ）アミノ；
    ｇ）アルキルアミノ；
    ｈ）ジアルキルアミノ;
    ｉ）アルキル；
    ｊ）ハロアルキル；
    ｋ）ヒドロキシアルキル;
    ｌ）アルコキシ；
    ｍ）ハロアルコキシ;及び
    ｎ）アルコキシアルキル；
    からなる群から選択され；
    は単結合または二重結合であり；
    Ｘ１はＯ及びＮＲ３からなる群から選択され；
    Ｘ２はＣＨ２及びＣ＝Ｏからなる群から選択され；
    Ｒ３は水素及びアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４ａは水素及びアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ４ｂ及びＲ４ｃは、それぞれ独立して、水素，アルキル，及び任意選択で置換アリー
    ルからなる群から選択され；
    Ｒ５ａは、以下：
    ａ）水素；
    ｂ）ハロ；
    ｃ）ニトロ；
    ｄ）シアノ；
    ｅ）ヒドロキシ;
    ｆ）アミノ；
    ｇ）アルキルアミノ；
    ｈ）ジアルキルアミノ;
    ｉ）ハロアルキル；
    ｊ）ヒドロキシアルキル；
    ｋ）アルコキシ;
    ｌ）ハロアルコキシ；
    ｍ）アルコキシアルキル;及び
    ｎ）−Ｚ−Ｒ９；
    からなる群から選択され；
    Ｒ５ｂは、以下：
    ａ）水素；
    ｂ）ハロ；
    ｃ）ニトロ；
    ｄ）シアノ；
    ｅ）ヒドロキシ;
    ｆ）アミノ；
    ｇ）アルキルアミノ；
    ｈ）ジアルキルアミノ;
    ｉ）ハロアルキル；
    ｊ）ヒドロキシアルキル；
    ｋ）アルコキシ;
    ｌ）ハロアルコキシ；及び
    ｍ）アルコキシアルキル;
    からなる群から選択され；
    Ｅは、以下：
    ａ）ヒドロキシ;
    ｂ）アルコキシ；及び
    ｃ）−ＮＲ６Ｒ７;
    からなる群から選択され；
    Ｒ6は、以下：
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アラルキル；
    ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル；
    ｅ）（ヘテロアリール）アルキル;
    ｆ）（アミノ）アルキル；
    ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
    ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル;
    ｉ）（カルボキシアミド）アルキル；
    ｊ）（シアノ）アルキル；
    ｋ）アルコキシアルキル;
    ｌ）ヒドロキシアルキル；及び
    ｍ）ヘテロアルキル;
    からなる群から選択され；
    Ｒ７は水素及びアルキルからなる群から選択され；または
    結合している窒素原子と一緒になったＲ６とＲ７は、３〜８員の任意選択で置換される
    複素環を形成し；
    Ｚは−ＮＲ８−及び−Ｏ−からなる群から選択され；
    Ｒ８は、以下：
    ａ）水素;
    ｂ）アルキル；及び
    ｃ）ヒドロキシアルキル;
    からなる群から選択され；
    Ｒ９は、以下：
    ｃ）ヒドロキシアルキル；
    からなる群から選択され；
    結合している窒素原子と一緒になったＲ８とＲ９は、３〜８員の任意選択で置換される
    複素環を形成し；
    Ｒ１０は、以下：
    ａ）水素；
    ｂ）任意選択で置換されるアルキル；
    ｃ）アラルキル；
    ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル；
    ｅ）（ヘテロアリール）アルキル;
    ｆ）（アミノ）アルキル；
    ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
    ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル;
    ｉ）（カルボキシアミド）アルキル；
    ｊ）（シアノ）アルキル；
    ｋ）アルコキシアルキル;
    ｌ）ヒドロキシアルキル；
    ｍ）ヘテロアルキル;
    ｎ）任意選択で置換されるシクロアルキル;
    ｏ）任意選択で置換されるアリール;
    ｐ）任意選択で置換されるヘテロシクロ;及び
    ｑ）任意選択で置換されるヘテロアリール;
    からなる群から選択され；
    Ｒ１１は、以下：
    ａ）水素；
    ｂ）アルコキシ；及び
    ｃ）−ＮＲ１３ａＲ１３ｂ；
    からなる群から選択され；
    Ｒ１３ａは、以下：
    ａ）水素；
    ｂ）アルキル；
    ｃ）アラルキル；
    ｄ）（ヘテロシクロ）アルキル；
    ｅ）（ヘテロアリール）アルキル;
    ｆ）（アミノ）アルキル；
    ｇ）（アルキルアミノ）アルキル；
    ｈ）（ジアルキルアミノ）アルキル;
    ｉ）（カルボキシアミド）アルキル；
    ｊ）（シアノ）アルキル；
    ｋ）アルコキシアルキル;
    ｌ）ヒドロキシアルキル；及び
    ｍ）ヘテロアルキル;
    からなる群から選択され；
    Ｒ１３ｂは、水素及びアルキルからなる群から選択され；または
    結合している窒素原子と一緒になったＲ１３ａとＲ１３ｂは、３〜８員の任意選択で置
    換される複素環を形成し；
    Ｒ１２は、水素及びアルキルからなる群から選択され；及び
    ｓは１，２，または３である。
  2. Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９であり；及び
    Ｒ５ｂは水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もし
    くは溶媒和物。
  3. Ｒ５ａはヒドロキシアルキルであり；及び
    Ｒ５ｂは水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もし
    くは溶媒和物。
  4. Ｅは−ＮＨ２である、
    請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは
    溶媒和物。
  5. Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９であり；
    Ｚは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
    Ｒ９は
    であり；及び
    Ｒ１１は−ＮＨ２である、請求項１〜２または４のいずれか１項に記載の化合物、また
    はその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  6. Ｒ５ａは−Ｚ−Ｒ９であり；
    Ｚは−ＮＨ−または−Ｏ−であり；
    Ｒ９は
    である、請求項１〜２または４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容
    可能な塩もしくは溶媒和物。
  7. Ｒ９は、以下：
    からなる群から選択され；及び
    Ｒ１０はＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許
    容可能な塩もしくは溶媒和物。
  8. Ｚは−ＮＨ−である、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もし
    くは溶媒和物。
  9. Ｒ９は、以下：
    からなる群から選択される、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩
    もしくは溶媒和物
  10. Ｚは−ＮＨ−である、請求項９に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もし
    くは溶媒和物。
  11. Ｒ１はＲ１−Ｉである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬
    学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  12. Ｒ１はＲ１−ＩＩである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその
    薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  13. Ｒ１はＲ１−ＩＩＩである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはそ
    の薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  14. Ｒ１はＲ１−ＩＶである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその
    薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  15. Ｒ１はＲ１−Ｖである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬
    学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  16. Ｒ１はＲ１−ＶＩである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその
    薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  17. Ｒ１はＲ１−ＶＩＩである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはそ
    の薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
  18. 式Ａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩，溶媒和物，水和物，Ｎ−オキシドも
    しくはジアステレオマー：
    ここで、
    ａとｂの少なくとも１つが０以外の値であるとして、ａ及びｂは、それぞれ独立して、
    ０，１，または２であり；
    ｎは０，１，または２であり；
    ｏは０または１であり；
    ｍは、それぞれ独立して、０，１，または２であり；
    Ｗ１は、−（ＣＲ５’Ｒ６’）ｎ−Ｕ−であり；
    Ｗ２は、−（ＣＲ７’Ｒ８’）ｏ−Ｇ−であり；
    ｎが０である場合、ＵがＮ（Ｒ１ａ’）またはＯであるとして、Ｕは欠失、Ｎ（Ｒ１ａ
    ’）またはＯであり；
    ｏが０である場合、ＧがＮ（Ｒ１ｂ’）またはＯであるとして、Ｇは欠失、Ｎ（Ｒ１ｂ
    ’）またはＯであり；
    Ｒ１’及びＲ２’は、それぞれ独立して、Ｈ，任意選択で置換されるアルキル，アルコ
    キシ，シアノ，アルケニル，カルボキシアミド，及びニトロであり；またはＲ１’及びＲ
    ２’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する；
    Ｒ３’及びＲ４’は、それぞれ独立して、Ｈ，任意選択で置換されるアルキル，アルコ
    キシ，シアノ，アルケニル，カルボキシアミド，及びニトロであり；またはＲ３’とＲ４
    ’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する；
    Ｒ５’及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ，アルキル，ハロアルキル，−Ｓ（Ｏ）ｍ
    −Ｒ９’，アルコキシ，ハロアルコキシ，アミノ，（アルキル）アミノ，（ジアルキル）
    アミノ，カルボキシアミド，シアノ，（ヒドロキシ）アルキル，（ジヒドロキシ）アルキ
    ル，ニトロ，またはスルホンアミドであり；またはＲ５’及びＲ６’は、それらが両方と
    も直接結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル，３〜８員の任意選択で置換さ
    れたヘテロシクロ，または３〜８員の任意選択で置換されたシクロアルキル、を形成し；
    または
    Ｒ１’及びＲ５’は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒に、炭素-炭
    素二重結合を形成するために融合され；または
    Ｒ１’，Ｒ２’，１つのＲ５’，及び１つのＲ６’は、それらがそれぞれ結合して
    いる炭素原子と一緒に、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換された５〜
    ６員のヘテロアリールを形成するために融合され；または
    １つのＲ５’，１つのＲ６’，Ｒ３’，及びＲ４’は、それらがそれぞれ結合して
    いる炭素原子と一緒に、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換された５〜
    ６員のヘテロアリールを形成するために融合され、ここで上記の１つのＲ５’及び上記の
    １つのＲ６’は、同じ炭素原子に結合する；
    Ｒ１ａ’は、Ｈ、任意選択で置換されたアルキル、任意選択で置換されたアリール、任
    意選択で置換されたシクロアルキル、任意選択で置換された（アルコキシ）カルボニル、
    カルボキシアミド、任意選択で置換された（（アミノ）アルキル）カルボニル、または任
    意選択で置換された（アルキル）カルボニルであり;または、Ｒ１ａ’及びＲ１’は、そ
    れらが結合している結合と一緒になって、５〜８員の任意選択で置換されたヘテロシクロ
    を形成し；
    Ｒ７’及びＲ８’は、それぞれ独立して、Ｈ，アルキル，ハロアルキル，−Ｓ（Ｏ）ｍ
    −Ｒ９’，アルコキシ，ハロアルコキシ，アミノ，（アルキル）アミノ，（ジアルキル）
    アミノ，カルボキシアミド，シアノ，（ヒドロキシ）アルキル，（ジヒドロキシ）アルキ
    ル，ニトロ，またはスルホンアミドであり；または、
    Ｒ７’及びＲ８’は、それらが両方とも直接結合している炭素原子と一緒になって
    、３〜８員の任意選択で置換されたヘテロシクロ，または３〜８員の任意選択で置換され
    たシクロアルキル、を形成し；または
    Ｒ３’及びＲ７’は、それらがそれぞれ結合している炭素原子と一緒に、炭素-炭
    素二重結合を形成するために融合され；または
    Ｒ３’，Ｒ４’，１つのＲ７’，及び１つのＲ８’は、それらがそれぞれ結合して
    いる炭素原子と一緒に、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換された５〜
    ６員のヘテロアリールを形成するために融合され、ここで上記の１つのＲ７’及び上記の
    １つのＲ８’は、同じ炭素原子に結合する；
    Ｒ１ｂ’は、Ｈ，任意選択で置換されたアルキル，任意選択で置換されたアリール，任
    意選択で置換されたシクロアルキル，任意選択で置換された（アルコキシ）カルボニル，
    カルボキシアミド，任意選択で置換された（（アミノ）アルキル）カルボニル，または任
    意選択で置換された（アルキル）カルボニルであり;またはＲ１ｂ’及びＲ３’は、それ
    らが結合している結合と一緒になって、５〜８員の任意選択で置換されたヘテロシクロを
    形成し；
    Ａ１は、以下：
    ａ）任意選択で置換された３〜８員のヘテロシクロ；
    ｂ）任意選択で置換されたアリール；及び
    ｃ）任意選択で置換された６員のヘテロアリール；
    からなる群から選択され；
    Ａ２は、以下：
    ｉ）欠失；
    ｉｉ）任意選択で置換された３〜８員のヘテロシクロ任意選択で；
    ｉｉｉ）置換されたアリール；及び
    ｉｖ）任意選択で置換された６員のヘテロアリール；
    からなる群から選択され；
    Ａ２が欠失している場合、Ｘは、欠失または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−であるとして、Ｘは、欠失，
    −Ｏ−，−Ｎ（Ｒ１０’），−ＳＯ２ＮＲ１１’）−，または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−であり；
    Ｒ９’は、任意選択で置換されたアルキル，任意選択で置換されたシクロアルキル，任
    意選択で置換されたヘテロアリール，または任意選択で置換されたヘテロシクロであり；
    Ｒ１０’及びＲ１１’は、それぞれ独立して、Ｈまたは任意選択で置換されたアルキル
    である。
  19. ａ及びｂは両方１である、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ａ２は任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換された６員のヘテロアリー
    ルである、請求項１８または１９に記載の化合物。
  21. Ａ２は、それぞれが任意選択で置換された，フェニル，ピリジル，ピリミジル，及びト
    リアジニルからなる群から選択される、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の化合物
    。
  22. 前記化合物は式Ｂの化合物である、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容可能な塩，溶媒和物，水和物，Ｎ−オキシドもしくはジアステレ
    オマー：
    ここで、
    Ｑ１，Ｑ２，及びＱ３は、それぞれ独立して、ＣＨまたはＮであり；
    Ｘは欠失，−Ｏ−，または−Ｎ（Ｒ１０’）−であり；
    Ａ１は、任意選択で置換されたアリールまたは任意選択で置換された６員のヘテロアリ
    ールであり；
    Ｗ１は、−（ＣＲ５’Ｒ６’）ｎ−Ｕ−であり；
    Ｗ２は、−（ＣＲ７’Ｒ８’）ｏ−Ｕ−であり；
    ｎは０または１であり；
    ｏは０または１であり；
    ｎが０である場合、ＵがＮ（Ｒ１ａ’）またはＯであるとして、Ｕは欠失、Ｎ（Ｒ１ａ
    ’）またはＯであり；
    ｏが０である場合、ＧがＮ（Ｒ１ｂ’）またはＯであるとして、Ｇは欠失、Ｎ（Ｒ１ｂ
    ’）またはＯであり；
    Ｒ１’及びＲ２’は、それぞれ独立して、Ｈ，任意選択で置換されるアルキル，アルコ
    キシ，シアノ，アルケニル，カルボキシアミド，またはニトロであり；またはＲ１’及び
    Ｒ２’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する；
    Ｒ３’とＲ４’は、それぞれ独立して、Ｈ，任意選択で置換されるアルキル，アルコキ
    シ，シアノ，アルケニル，カルボキシアミド，またはニトロであり；またはＲ３’とＲ４
    ’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する；
    Ｒ５’及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ，アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，
    ハロアルコキシ，アミノ，（アルキル）アミノ，（ジアルキル）アミノ，カルボキシアミ
    ド，シアノ，（ヒドロキシ）アルキル，（ジヒドロキシ）アルキル，ニトロ，またはスル
    ホンアミドであり；またはＲ５’及びＲ６’は、それらが両方とも直接結合している炭素
    原子と一緒になって、カルボニル，３〜８員の任意選択で置換されたヘテロシクロ，また
    は３〜８員の任意選択で置換されたシクロアルキル、を形成し；
    Ｒ１ａ’は、Ｈ，任意選択で置換されたアルキル，任意選択で置換されたアリール，任
    意選択で置換された（アルコキシ）カルボニル，またはカルボキシアミドであり;または
    、Ｒ１ａ’及びＲ１’は、それらが結合している結合と一緒になって、５〜８員の任意選
    択で置換されたヘテロシクロを形成し；
    Ｒ７’及びＲ８’は、それぞれ独立して、Ｈ，アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，
    ハロアルコキシ，アミノ，（アルキル）アミノ，（ジアルキル）アミノ，カルボキシアミ
    ド，シアノ，（ヒドロキシ）アルキル，（ジヒドロキシ）アルキル，またはスルホンアミ
    ドであり；または、Ｒ７’及びＲ８’は、それらが両方とも直接結合している炭素原子と
    一緒になって、３〜８員の任意選択で置換されたヘテロシクロ，または３〜８員の任意選
    択で置換されたシクロアルキル、を形成し；
    Ｒ１ｂ’は、Ｈ，任意選択で置換されたアルキル，任意選択で置換されたアリール，任
    意選択で置換された（アルコキシ）カルボニル，またはカルボキシアミドであり;または
    Ｒ１ｂ’及びＲ３’は、それらが結合している結合と一緒になって、５〜８員の任意選択
    で置換されたヘテロシクロを形成し；
    Ｒ１０’は、Ｈまたは任意選択で置換されたアルキルであり；
    ｊは０，１，２，または３であり；
    Ｒｄは、それぞれ独立して、
    ａ）水素；
    ｂ）ハロ；
    ｃ）ニトロ；
    ｄ）シアノ；
    ｅ）ヒドロキシ;
    ｆ）アミノ；
    ｇ）アルキルアミノ；
    ｈ）ジアルキルアミノ;
    ｉ）任意選択で置換された（ヘテロシクロ）アミノ；
    ｊ）ハロアルキル；
    ｋ）ヒドロキシアルキル;
    ｌ）アルコキシ；
    ｍ）ハロアルコキシ;
    ｎ）アルコキシアルキル；
    ｏ）カルボキシアミド;
    ｐ）任意選択で置換された（ヘテロシクロ）アルキル；
    ｑ）任意選択で置換された（シクロアルキル）アルキル；
    ｒ）（アルコキシ）カルボニル;
    ｓ）−ＣＯＯＨ；
    ｔ）（カルボキシアミド）（ヒドロキシ）アルキル;及び
    ｕ）任意選択で置換された（（ヘテロシクロ）アミノ）アルキル；
    である。
  23. Ｗ１は、−（ＣＲ５’Ｒ６’）ｎ−Ｕ−であり、ｎは０である、請求項１８〜２２のい
    ずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｗ２は、−（ＣＲ７’Ｒ８’）ｏ−Ｇ−であり、ｏは０である、請求項１８〜２３のい
    ずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ１’及びＲ２’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、カルボニル基を
    形成する、請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ３’及びＲ４’は両方Ｈであり；またはＲ３’及びＲ４’は、それらが結合している炭
    素原子と一緒になって、カルボニル基を形成する、請求項１８〜２５のいずれか１項に記
    載の化合物。
  27. Ｑ１，Ｑ２，及びＱ３の少なくとも１つはＣＨである、請求項２２〜２６のいずれか１
    項に記載の化合物。
  28. Ａ１は、任意選択で置換されたフェニルまたは任意選択で置換された６員のヘテロアリ
    ールである、請求項１８〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. 前記化合物は式Ｃの化合物である、請求項１８〜２８のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容可能な塩，溶媒和物，水和物，Ｎ−オキシドもしくはジアステレ
    オマー：
    ここで、
    Ｑ３はＣＨまたはＮであり；
    Ｘは欠失，または−Ｏ−であり；
    ＵはＮ（Ｒ１ａ’）またはＯであり；
    ＧはＮ（Ｒ１ｂ’）またはＯであり；
    Ｒ１ａ’は、Ｈ，アルキル，またはアリールであり、前記アルキル及び前記アリールの
    それぞれは、ハロゲン，ヒドロキシ，カルボキサミド，アミノ，アルキルアミノ，（ヘテ
    ロシクロ）アミノ，アルコキシ，ハロアルコキシ，及びハロアルキルからなる群から独立
    して選択される１〜３個の置換基によって置換され；
    Ｒ１ｂ’は、Ｈ，アルキル，またはアリールであり、前記アルキル及び前記アリールの
    それぞれは、ハロゲン，ヒドロキシ，カルボキサミド，アミノ，アルキルアミノ，（ヘテ
    ロシクロ）アミノ，アルコキシ，ハロアルコキシ，及びハロアルキルからなる群から独立
    して選択される１〜３個の置換基によって置換され；
    Ｒｄは、それぞれ独立して、以下：
    ａ）水素；
    ｂ）ハロ；
    ｃ）アミノ；
    ｄ）アルキルアミノ；
    ｅ）ジアルキルアミノ;
    ｆ）任意選択で置換された（ヘテロシクロ）アミノ；
    ｇ）ハロアルキル；
    ｈ）ヒドロキシアルキル;
    ｉ）アルコキシ；
    ｊ）ハロアルコキシ；
    ｋ）アルコキシアルキル;
    ｌ）カルボキシアミド；
    ｍ）任意選択で置換された（ヘテロシクロ）アルキル;
    ｎ）（カルボキシアミド）（ヒドロキシ）アルキル;及び
    ｏ）任意選択で置換された（（ヘテロシクロ）アミノ）アルキル；
    からなる群から選択され；
    Ｒｅ及びＲｆは、以下：
    ａ）水素；
    ｂ）ハロ；
    ｃ）ヒドロキシ；
    ｄ）アミノ；
    ｅ）アルキルアミノ;
    ｆ）ジアルキルアミノ；
    ｇ）任意選択で置換された（ヘテロシクロ）アミノ；
    ｈ）ハロアルキル;
    ｊ）ヒドロキシアルキル；
    ｋ）アルコキシ;
    ｌ）ハロアルコキシ；
    ｍ）カルボキシアミド;及び
    ｏ）任意選択で置換された（ヘテロシクロ）アルキル
    からなる群から独立して選択される。
  30. Ｒｄは、Ｈ，カルボキシアミド，またはヒドロキシアルキルである、請求項２９に記載
    の化合物。
  31. ＲｅはＨであり、Ｒｆは、以下：
    ａ）ハロ；
    ｂ）アミノ；
    ｃ）アルキルアミノ；
    ｄ）ジアルキルアミノ；
    ｅ）ハロ，アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，ハロアルコキシ，及びカルボキ
    シアミドからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって任意選択で置換さ
    れた（ヘテロシクロ）アミノ;
    ｆ）ハロアルキル；
    ｇ）ヒドロキシアルキル；
    ｈ）アルコキシ;
    ｉ）ハロアルコキシ；
    ｊ）カルボキシアミド；及び
    ｋ）ハロ，アルキル，ハロアルキル，アルコキシ，ハロアルコキシ，及びカルボキ
    シアミドからなる群から独立して選択される１〜２個の置換基によって任意選択で置換さ
    れた（ヘテロシクロ）アルキル；
    からなる群から選択される、請求項２９または３０に記載の化合物。
  32. 前記化合物は式Ｄ：
    の化合物である、請求項２２〜３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に
    許容可能な塩，溶媒和物，水和物，Ｎ−オキシドもしくはジアステレオマー。
  33. 前記化合物は式Ｅ：
    の化合物である、請求項２２〜３１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に
    許容可能な塩，溶媒和物，水和物，Ｎ−オキシドもしくはジアステレオマー。
  34. Ａ２は欠失、でありＸは欠失である、請求項１８に記載の化合物。
  35. Ａ１は、任意選択で置換された６員のヘテロアリールである、請求項１８，２２，また
    は３４に記載の化合物。
  36. 前記化合物は式Ｆの化合物である、請求項１，１８，３４，及び３５に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容可能な塩，溶媒和物，水和物，Ｎ−オキシドもしくはジアステレ
    オマー：
    ここで、Ｒ４ｂ，Ｒ４ｃ，Ｅ，Ｒ５ａ，及びＲ５ｂは、請求項１で定義されたものであ
    る。
  37. 前記化合物は式Ｇの化合物である、請求項１，１８，３４，及び３５に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容可能な塩，溶媒和物，水和物，Ｎ−オキシドもしくはジアステレ
    オマー：
    ここで、Ｒ２ｃ，Ｒ２ｄ，Ｒ４ａ，Ｅ，Ｒ５ａ，及びＲ５ｂは、請求項１で定義された
    ものである。
  38. （Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（３Ｈ−スピロ［
    イソベンゾフラン−１、４’−ピペリジン］−ｌ’−イル）ピリミジン−４−カルボキシ
    アミド；
    （Ｓ）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（スピロ［インデ
    ン−１、４’−ピペリジン］−ｌ’イル）ピリミジン−４−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−２−（３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１、４’−ピペリジン
    ］−ｌ’イル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−
    カルボキシアミド；及び
    （Ｓ）−２−（４−オキソ−１−フェニル−１、３，８−トリアザスピロ［４．５］デ
    カン−８−イル）−６−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４
    −カルボキシアミド、
    からなる群から選択される、請求項１または１８に記載の化合物、またはその薬学的に
    許容可能な塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、もしくはジアステレオマー。
  39. ８−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−ｌ，３，８−トリアザスピロ［４
    ．５］デカン−２，４−ジオン；
    ８−（４−（３−フルオロフェノキシ）フェニル）−ｌ，３，８−トリアザスピロ［４
    ．５］デカン−２，４−ジオン；
    ８−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−ｌ，３，８−トリ
    アザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    ８−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−ｌ，３
    ，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    ８−（５−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−ｌ，３，８−トリアザ
    スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    ８−（５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−ｌ，３
    ，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    ８−（５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリジン−２−イル）−ｌ，３
    ，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    ８−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニル）−ｌ，３，８−トリ
    アザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    ８−（３−（４−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル）−ｌ，３，８−トリアザ
    スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；及び
    ８−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−２−イル）−ｌ，３
    ，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン；
    からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物、及びその薬学的に許容可能な
    塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、またはジアステレオマー。
  40. 請求項１〜３９のいずれか１項の化合物を含む医薬組成物、または、その薬学的に許容
    可能な塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、もしくはジアステレオマー、及び薬学的に
    許容可能な担体。
  41. 請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶
    媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、もしくはジアステレオマーの有効量を、治療を必要とす
    る哺乳動物に投与することを含む、障害に罹患している哺乳動物における1つまたは複数
    のナトリウムチャネルの遮断に応答する障害の治療方法。
  42. ＴＴＸ抵抗性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、請求項４１に記
    載の方法。
  43. ＴＴＸ感受性ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、請求項４１に記
    載の方法。
  44. Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルの遮断に応答する障害が治療される、請求項４１に記
    載の方法。
  45. 請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶
    媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、もしくはジアステレオマーの有効量を、治療を必要とす
    る哺乳動物に投与することを含む、脳卒中、頭部外傷に起因する神経損傷、てんかん、発
    作、全体的及び局所虚血後の神経損傷、焦点性虚血、疼痛、片頭痛、主要紅、発作性の極
    端な疼痛性障害、小脳萎縮症、運動失調、精神遅滞、神経変性障害、躁うつ病、耳鳴り、
    筋緊張症、運動障害、もしくは不整脈の治療方法、または哺乳類における局所麻酔の提供
    方法。
  46. 前記方法は疼痛の治療のためのものである、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記方法は疼痛の予防または対症治療のためのものである、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記疼痛は、慢性疼痛，炎症性疼痛，神経因性疼痛，急性疼痛，及び手術の疼痛である
    、請求項４６に記載の方法。
  49. 請求項１〜３９のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に
    許容可能な塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、もしくはジアステレオマーを、哺乳動
    物に投与することを含む、哺乳動物におけるナトリウムチャネルの調節方法。
  50. Ｎａｖ１．７ナトリウムチャネルが調節される、請求項４９に記載の方法。
  51. ナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するための、請求項１〜３９の
    いずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、Ｎ
    −オキシド、もしくはジアステレオマー、を含む医薬組成物。
  52. １つまたは複数のナトリウムイオンチャネルの遮断に応答する障害を治療するための、
    請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒
    和物、水和物、Ｎ−オキシド、もしくはジアステレオマー。
  53. 治療有効量の請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容
    可能な塩、溶媒和物、水和物、Ｎ−オキシド、もしくはジアステレオマーを混合すること
    を含む、医薬組成物の調製方法。
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