JP2002201178A - スルホン誘導体、その製造法及び用途 - Google Patents

スルホン誘導体、その製造法及び用途

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JP2002201178A JP2001216830A JP2001216830A JP2002201178A JP 2002201178 A JP2002201178 A JP 2002201178A JP 2001216830 A JP2001216830 A JP 2001216830A JP 2001216830 A JP2001216830 A JP 2001216830A JP 2002201178 A JP2002201178 A JP 2002201178A
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Toshio Miyawaki
敏雄 宮脇
Masaki Kawamura
正起 川村
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 スルホン誘導体、その製造法及び用途を提供
する。 【解決手段】 式 【化１】 〔式中、Ｒは環状炭化水素基等を、Ｗは結合手等を、Ｘ
は２価の炭化水素基等を、ＹおよびＺはそれぞれ独立し
て-N(R6)-等を、環Ａは含窒素複素環等を、Ｒ５および
Ｒ６はそれぞれ独立して水素原子または炭化水素基等
を、Ｚ’はイミドイル基等を、ａは０，１または２を示
し、ｂは０または１を示す。〕で表される化合物または
その塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は活性化血液凝固第Ｘ
因子（ＦＸa）を阻害して抗凝固作用ならびに抗血栓作
用を有する、動脈および静脈の血栓閉塞性疾患、炎症、
癌などの予防および治療に有用な新規スルホン誘導体、
その製造方法および用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】心筋梗塞、脳血栓症等の予防および治療
には血栓の形成を抑制することが重要であり、血栓抑制
剤として抗トロンビン剤、血小板凝集阻害剤等の研究開
発が種々行われている。しかしながら、血小板凝集阻害
剤はもちろん、抗トロンビン剤も抗凝固作用と共に血小
板の凝集を抑制することから、これらの薬剤は副作用と
して出血傾向等を示し、その安全性に問題がある。一
方、ＦＸa阻害剤は、特異的に凝固因子のみを阻害する
ため安全な抗凝固剤になると考えられている。これま
で、ＦＸa阻害作用を有する化合物が、例えば特開平７
−１１２９７０号、特開平５−２０８９４６号、ＷＯ
９６／１６９４０、 ＷＯ ９６／４０６７９及びＷＯ
９６／１００２２、ジャーナル・オブ・メディシナル・
ケミストリー４１巻３３５７頁（１９９８）等に開示さ
れている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記ＦＸa阻害作用を
有する化合物は経口吸収性が低く持続性も短いことか
ら、血栓症治療薬として臨床応用するには充分満足でき
るものではない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、強いFXa
特異的阻害作用を有するスルホン誘導体が経口投与で持
続的かつ十分な効果を発揮でき、動脈および静脈の血栓
閉塞性疾患、炎症および癌の予防および治療に有用であ
ると考えて、鋭意研究を重ねてきた。その結果、下記式
（Ｉ）で表される新規スルホン誘導体またはその塩〔以
下、化合物（Ｉ）と称することがある〕が特異的で強力
なFXa阻害作用を有し、安全性が高く、経口投与で持続
的かつ十分な効果を発揮することを見い出し、さらに研
究を進めて本発明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明は （１）式（Ｉ）
【化１０】 〔式中、Ｒは置換されていてもよい環状の炭化水素基ま
たは置換されていてもよい複素環基を示し、Ｗは結合手
または置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基を
示し、Ｘは置換されていてもよい２価の炭化水素基を示
し、ＹおよびＺはそれぞれ独立して-N(R6)-, -CO-, -S
(O)-, -S(O)2-, -CH2-，-N(R6)-CO-，-CO-CH2-または結
合手［好ましくは、-N(R6)-, -CO-, -S(O)-, -S(O)2-,
-CH2-または結合手］を示し、環Ａは置換されていても
よい含窒素複素環を示し、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独
立して水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置
換されていてもよいアルコキシ基、エステル化あるいは
アミド化されていてもよいカルボキシルまたは置換され
ていてもよいアシル基を示し、Ｒ５はＸの置換基または
環Ａの置換基と結合して環を形成していてもよく、Ｚ’
は置換されていてもよいイミドイル基または置換されて
いてもよい含窒素複素環基を示し、ａは０，１または２
を示し、ｂは０または１を示す。〕で表される化合物ま
たはその塩； （２）前記（１）記載の化合物またはその塩のプロドラ
ッグ； （３）Ｒが置換されていてもよいアリール基である前記
（１）記載の化合物； （４）Ｒがハロゲン原子、C1-6アルキル、C2-6アルケニ
ル、 C2-6アルキニル、置換されていてもよいアミノ、
ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミジノおよび
エステル化あるいはアミド化されていてもよいカルボキ
シルから選ばれた置換基で置換されていてもよいアリー
ル基である前記（１）記載の化合物； （５）Ｒが置換されていてもよい複素環基である前記
（１）記載の化合物； （６）Ｒがハロゲン原子、C1-6アルキル、C2-6アルケニ
ル、 C2-6アルキニル、置換されていてもよいアミノ、
ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミジノおよび
エステル化あるいはアミド化されていてもよいカルボキ
シルから選ばれた置換基で置換されていてもよい複素環
基である前記（１）記載の化合物； （７）Ｒがハロゲン原子で置換されていてもよいナフチ
ルまたはベンゾピラニル（好ましくは、ハロゲン原子で
置換されていてもよいナフチル）である前記（１）記載
の化合物； （８）Ｗが結合手である前記（１）記載の化合物； （９）Ｘが置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素
基である前記（１）記載の化合物； （１０）Ｘが置換されていてもよいフェニレン基である
前記（１）記載の化合物； （１１）Ｙが-CO-または-SO2-で、Zが結合手である前記
（１）記載の化合物； （１２）Ｙが結合手で、Ｚが-CO-である前記（１）記載
の化合物； （１３）環Ａが置換されていてもよいピペラジン環また
は置換されていてもよいピペリジン環である前記（１）
記載の化合物； （１４）Ｚ’が置換されていてもよい含窒素複素環基で
ある前記（１）記載の化合物； （１５）Ｚ’が置換されていてもよいC1-4アルキルおよ
び置換されていてもよいアミノから選ばれた置換基で置
換されていてもよい含窒素複素環基である前記（１）記
載の化合物； （１６）Ｚ’が置換されていてもよいピリジル基である
前記（１）記載の化合物； （１７）Ｚ’がピリジン環の４位で環Ａと結合している
前記（１６）記載の化合物； （１８）Ｒ５が水素原子または置換されていてもよいC
1-6アルキルである前記（１）記載の化合物； （１９）Ｒ５が環Ａの置換基と結合して環を形成する前
記（１）記載の化合物； （２０）ａが２である前記（１）記載の化合物； （２１）ｂが１である前記（１）記載の化合物； （２２）N-[3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]プロ
ピル]-N-メチル-1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンカルボキ
サミド、2-[N-[3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]
プロピル]-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]カルボニ
ルアミノ]酢酸メチル、3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スル
ホニル]-N-メチル-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]プ
ロパンアミド、2-[N-[3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニル]プロパノイル]-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]
アミノ]酢酸エチル、3-[N-[3-[(6-クロロ-2-ナフチル)
スルホニル]プロパノイル]-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペ
リジル]アミノ]プロピオン酸エチル、3-[(6-クロロ-2-
ナフチル)スルホニル]-N-メチル-N-[1-(2-メチル-4-ピ
リジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド、N-[2-(アセチ
ルアミノ)エチル]-3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ル]-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパ
ンアミド、N-(2-アミノエチル)-3-[(6-クロロ-2-ナフチ
ル)スルホニル]-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロ
パンアミド、N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-3-[(6-ク
ロロ-2-ナフチル)スルホニル]-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピ
ペリジル]プロパンアミド、3-[(6-クロロ-2-ナフチル)
スルホニル]-N-[2-[(メタンスルホニル)アミノ]エチル]
-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド、3-
[(6-ブロモ-2-ナフチル)スルホニル]-N-メチル-N-[1-(2
-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド、3
-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]-N-[1-(2-メチル-
4-ピリジル)-4-ピペリジル]-N-[3-(1-オキシド-4-チオ
モルホリニル)-3-オキソプロピル]プロパンアミド、N-
[2-(N-アセチル-N-メチルアミノ)エチル]-3-[(6-クロロ
-2-ナフチル)スルホニル]-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)
-4-ピペリジル]プロパンアミド、3-[(6-クロロ-2-ナフ
チル)スルホニル]-N-メチル-N-[1-(2,6-ジメチル-4-ピ
リジル)-4-ピペリジル]プロパンアミドおよび1-[3-[(6-
クロロ-2-ナフチル)スルホニル]プロパノイル-4-(2-メ
チル-4-ピリジル)ピペラジンからなる群から選ばれた化
合物またはその塩； （２３）前記（２２）記載の化合物またはその塩のプロ
ドラッグ； （２４）前記（１）記載の化合物またはその塩、または
それらのプロドラッグを含有することを特徴とする医薬
組成物； （２５）抗血液凝固剤である前記（２４）記載の組成
物； （２６）活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である前記（２
４）記載の組成物； （２７）心筋梗塞、脳血栓症、深部静脈血栓症、肺血栓
塞栓症または手術中・術後の血栓塞栓症の予防・治療剤
である前記（２４）記載の組成物；
【０００６】（２８）式（ＩＩ）
【化１１】 〔式中、L1は脱離基を、他の記号は前記（１）記載と同
意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式（ＩＩ
Ｉ）
【化１２】 〔式中の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表
される化合物又はその塩とを反応させるか； 式（ＩＶ） R-W-S(O)a-X-Y-L2 〔式中、L2は脱離基を、他の記号は前記（１）記載と同
意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式（Ｖ）
【化１３】 〔式中の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表
される化合物又はその塩とを反応させるか； 式（ＶＩ）
【化１４】 〔式中の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表
される化合物又はその塩と式（ＶＩＩ）
【化１５】 〔式中、L3は脱離基を示し、他の記号は前記（１）記載
と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反
応させるか； 式（Ｉa）
【化１６】 〔式中、ａは０を示し、他の記号は前記（１）記載と同
意義を示す。〕で表される化合物又はその塩に酸化剤を
反応させる〔ただし、反応生成物において、ａは１また
は２を示す。〕か； 式（ＶIII） R5-L4 〔式中、L4は脱離基を、他の記号は前記（１）記載と同
意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式（Ib）
【化１７】 〔式中、記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表
される化合物又はその塩を反応させるか；または 式（IX） R-W-S(O)a-M 〔式中、Mは水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金
属または脱離基を、他の記号は前記（１）記載と同意義
を示す。〕で表される化合物又はその塩と式（X）
【化１８】 〔式中、X'はアルケニルまたはアルキニル、あるいは脱
離基を有するアルキルを示し、他の記号は前記（１）記
載と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を反
応させることを特徴とし、所望により、上記反応で得ら
れた化合物をさらに加水分解、エステル化、アミド化、
アルキル化、アシル化、還元、酸化または／および脱保
護反応に付すことを特徴とする前記（１）記載の化合物
又はその塩の製造法； （２９）3-(6-ハロゲノ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
オン酸、そのエステル、アミド又は塩； （３０）3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピオ
ン酸、そのエステル、アミド又は塩； （３１）前記（１）記載の化合物またはその塩、または
それらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与するこ
とを特徴とする哺乳動物における血液凝固の阻害方法； （３２）前記（１）記載の化合物またはその塩、または
それらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与するこ
とを特徴とする哺乳動物における活性化血液凝固第Ｘ因
子の阻害方法； （３３）前記（１）記載の化合物またはその塩、または
それらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与するこ
とを特徴とする哺乳動物における心筋梗塞、脳血栓症、
深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または手術中・術後の血
栓塞栓症の予防・治療方法； （３４）血液凝固阻害のための医薬の製造のための前記
（１）記載の化合物またはその塩、またはそれらのプロ
ドラッグの使用； （３５）活性化血液凝固第Ｘ因子阻害のための医薬の製
造のための前記（１）記載の化合物またはその塩、また
はそれらのプロドラッグの使用； （３６）心筋梗塞、脳血栓症、深部静脈血栓症、肺血栓
塞栓症または手術中・術後の血栓塞栓症の予防・治療の
ための医薬の製造のための前記（１）記載の化合物また
はその塩、またはそれらのプロドラッグの使用；などに
関する。
【０００７】前記式中、Ｒは置換されていてもよい環状
の炭化水素基または置換されていてもよい複素環基（好
ましくは、置換されていてもよいアリール基または置換
されていてもよい複素環基）を示す。Ｒで示される「置
換されていてもよい環状の炭化水素基」の環状の炭化水
素基としては、例えば脂環式炭化水素基、アリール基等
が挙げられ、なかでもアリール基等が好ましい。環状の
炭化水素基の例としての「脂環式炭化水素基」として
は、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シ
クロアルカジエニル基等の飽和又は不飽和の脂環式炭化
水素基が挙げられる。ここで、「シクロアルキル基」と
しては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチル、シクロノニル等のＣ３−９シクロアルキル等が
挙げられる。「シクロアルケニル基」としては、例えば
２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−
１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロ
ヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１
−シクロペンテン−１−イル、１−シクロヘキセン−１
−イル、１−シクロヘプテン−１−イル等のＣ３−９シ
クロアルケニル基等が挙げられる。「シクロアルカジエ
ニル基」としては、例えば２,４−シクロペンタジエン
−１−イル、２,４−シクロヘキサジエン−１−イル、
２,５−シクロヘキサジエン−１−イル等のＣ４−６シ
クロアルカジエニル基等が挙げられる。環状の炭化水素
基の例としての「アリール基」としては、単環式又は縮
合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えばフェニ
ル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフ
チレニル等のＣ６−１４アリール基等が好ましく、中で
もフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が特に好ま
しい。また、環状の炭化水素基の例として、１,２−ジ
ヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチ
ル、インデニル、ジヒドロベンゾシクロヘプテニル、フ
ルオレニルなどのように、上記した脂環式炭化水素基お
よび芳香族炭化水素基から選ばれる同一または異なった
２〜３個の基（好ましくは２種以上の基）の縮合から誘
導される二または三環式炭化水素基などが挙げられる。
【０００８】Ｒで示される「置換されていてもよい複素
環基」の複素環基としては、例えば環系を構成する原子
（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子
等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１
ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４
個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環
基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複
素環基）等が挙げられる。「芳香族複素環基」として
は、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリ
ル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジ
アゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、
１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリ
ル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリ
ル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、トリアジニル等の５ないし６員の芳
香族単環式複素環基、および例えばベンゾフラニル、イ
ソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリ
ル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイン
ダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、１,
２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリ
ニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリル、α−カル
ボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アク
リジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェ
ナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェ
ナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピ
ロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１,５−
ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミ
ダゾ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピ
リダジニル、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,
２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−
トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジニル等の８〜１６員
（好ましくは、８〜１２員）の芳香族縮合複素環基（好
ましくは、前記した５ないし６員の芳香族単環式複素環
基１〜２個（好ましくは、１個）がベンゼン環１〜２個
（好ましくは、１個）と縮合した複素環または前記した
５ないし６員の芳香族単環式複素環基の同一または異な
った複素環２〜３個（好ましくは、２個）が縮合した複
素環、より好ましくは前記した５ないし６員の芳香族単
環式複素環基がベンゼン環と縮合した複素環、とりわけ
好ましくはベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾ
〔ｂ〕チエニル等）等が挙げられる。「非芳香族複素環
基」としては、例えばオキシラニル、アゼチジニル、オ
キセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロ
フリル、チオラニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニ
ル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル等
の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽
和（好ましくは飽和）の非芳香族複素環基（脂肪族複素
環基）等、あるいは１,２,３,４−テトラヒドロキノリ
ル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリルなどのよ
うに前記した芳香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素
環基の一部又は全部の二重結合が飽和した非芳香族複素
環基等が挙げられる。
【０００９】Ｒで示される「置換されていてもよい環状
の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環
基」の置換基としては、例えば置換されていてもよいア
ルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されて
いてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリー
ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されて
いてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよい複
素環基、置換されていてもよいアミノ、置換されていて
もよいイミドイル（例えば、式−Ｃ（Ｕ’）＝Ｎ−Ｕ
［式中、ＵおよびＵ’はそれぞれ水素原子又は置換基を
示す（Ｕは好ましくは水素原子を示す）］で表される基
等）、置換されていてもよいアミジノ（例えば、式−Ｃ
（ＮＴ’Ｔ’’）＝Ｎ−Ｔ［式中、Ｔ，Ｔ’および
Ｔ’’はそれぞれ水素原子又は置換基を示す（Ｔは好ま
しくは水素原子を示す）］で表される基等）、置換され
ていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール
基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル、置換
されていてもよいアルキルスルホニル、エステル化され
ていてもよいカルボキシル、置換されていてもよいカル
バモイル、置換されていてもよいチオカルバモイル、置
換されていてもよいスルファモイル基、ハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好ましくは塩
素、臭素等）、シアノ基、ニトロ基、スルホン酸由来の
アシル、カルボン酸由来のアシル等が挙げられ、これら
の任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個（好ま
しくは１ないし３個）置換していてもよい。また、Ｒで
示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」お
よび「置換されていてもよい複素環基」は、オキソ基を
有していてもよく、例えば、Ｒがベンゾピラニルである
場合、Ｒはベンゾ−α−ピロニル、ベンゾ−γ−ピロニ
ルなどを形成していてもよい。
【００１０】置換基としての「置換されていてもよいア
リール」におけるアリールとしては、例えばフェニル、
ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレ
ニル等のＣ６−１４アリール等が挙げられる。ここで、
アリールの置換基としては、低級アルコキシ基（例、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ１−６アルコキシ
等）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等
のＣ１−６アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニ
ル、アリル等のＣ２−６アルケニル等）、低級アルキニ
ル（例、エチニル、プロパルギル等のＣ２−６アルキニ
ル等）、置換されていてもよいアミノ、置換されていて
もよい水酸基、シアノ基、置換されていてもよいアミジ
ノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル基（例、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ１−６ア
ルコキシカルボニル等）、置換されていてもよいカルバ
モイル基（例、５ないし６員の芳香族単環式複素環基
（例、ピリジニルなど）で置換されていてもよいＣ
１−６アルキルまたはアシル（例、ホルミル、Ｃ２−６
アルカノイル、ベンゾイル、ハロゲン化されていてもよ
いＣ１−６アルコキシカルボニル、ハロゲン化されてい
てもよいＣ１−６アルキルスルホニル、ベンゼンスルホ
ニル等）で置換されていてもよいカルバモイル基、１−
アゼチジニルカルボニル、１−ピロリジニルカルボニ
ル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チ
オモルホリノカルボニル（硫黄原子は酸化されていても
よい）、１−ピペラジニルカルボニル等）等が挙げら
れ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし
３個置換していてもよい。置換基としての「置換されて
いてもよいアミノ」、「置換されていてもよい水酸
基」、および「置換されていてもよいアミジノ」として
は、後述するＲで示される「置換されていてもよい環状
の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環
基」が有していてもよい置換基としての「置換されてい
てもよいアミノ」、「置換されていてもよい水酸基」、
および「置換されていてもよいアミジノ」と同様なもの
が挙げられる。置換基としての「置換されていてもよい
シクロアルキル」におけるシクロアルキルとしては、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル等のＣ３−７シクロア
ルキル等が挙げられる。ここで、シクロアルキルの置換
基としては、前記した「置換されていてもよいアリー
ル」における置換基と同様な数の同様なものが挙げられ
る。置換基としての「置換されていてもよいシクロアル
ケニル」におけるシクロアルケニルとしては、例えばシ
クロプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、
シクロヘキセニル等のＣ３−６シクロアルケニル等が挙
げられる。ここで、置換されていてもよいシクロアルケ
ニルの置換基としては、前記した「置換されていてもよ
いアリール」における置換基と同様な数の同様なものが
挙げられる。置換基としての「置換されていてもよいア
ルキル」におけるアルキルとしては、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ
−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、
２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、２，
２−ジメチルプロピル等のＣ１−６アルキル等が挙げら
れる。ここで、アルキルの置換基としては、前記した
「置換されていてもよいアリール」における置換基と同
様な数の同様なものが挙げられる。置換基としての「置
換されていてもよいアルケニル」におけるアルケニルと
しては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−
メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロ
ペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、
２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニ
ル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−
ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メ
チル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニ
ル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル
等のＣ２−６アルケニル等が挙げられる。ここで、アル
ケニルの置換基としては、前記した「置換されていても
よいアリール」における置換基と同様な数の同様なもの
が挙げられる。置換基としての「置換されていてもよい
アルキニル」におけるアルキニルとしては、例えばエチ
ニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニ
ル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２
−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−
ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘ
キシニル、５−ヘキシニル等のＣ２−６アルキニルが挙
げられる。ここで、アルキニルの置換基としては、前記
した「置換されていてもよいアリール」における置換基
と同様な数の同様なものが挙げられる。
【００１１】置換基としての「置換されていてもよい複
素環基」における複素環基としては、環系を構成する原
子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子
等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１
ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４
個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環
基、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環基（脂肪族複
素環基）等が挙げられる。「芳香族複素環基」として
は、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、
イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリ
ル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジ
アゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、
１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリ
ル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリ
ル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピラジニル、トリアジニル等の５ないし６員の芳
香族単環式複素環基、および例えばベンゾフラニル、イ
ソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、インドリ
ル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイン
ダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,２−ベンゾイソオ
キサゾリル、ベンゾチアゾリル、１,２−ベンゾイソチ
アゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソ
キノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニ
ル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、ブテリ
ジニル、カルバゾリル、α−カルボリニル、β−カルボ
リニル、γ−カルボリニル、アクリジニル、フェノキサ
ジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサ
チイニル、チアントレニル、フェナトリジニル、フェナ
トロリニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピ
リダジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダ
ゾ〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリ
ジル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ
〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３
−ｂ〕ピリダジニル等の８〜１６員（好ましくは、８〜
１２員）の芳香族縮合複素環基（好ましくは、前記した
５ないし６員の芳香族単環式複素環基１〜２個（好まし
くは、１個）がベンゼン環１〜２個（好ましくは、１
個）と縮合した複素環または前記した５ないし６員の芳
香族単環式複素環基の同一または異なった複素環２〜３
個（好ましくは、２個）が縮合した複素環）などが挙げ
られる。「非芳香族複素環基」としては、例えばオキシ
ラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピ
ロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラニル、ピペリ
ジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモル
ホリニル、ピペラジニル等の３〜８員（好ましくは５〜
６員）の飽和あるいは不飽和（好ましくは飽和）の非芳
香族複素環基（脂肪族複素環基）など、あるいは１,２,
３,４−テトラヒドロキノリル、１,２,３,４−テトラヒ
ドロイソキノリルなどのように前記した芳香族単環式複
素環基又は芳香族縮合複素環基の一部又は全部の二重結
合が飽和した非芳香族複素環基などが挙げられる。
【００１２】置換基としての「置換されていてもよい複
素環基」が有していてもよい置換基としては、低級アル
キル（例、メチル、エチル、プロピル等のＣ１−６アル
キル等）、低級アルケニル（例、ビニル、アリル等のＣ
２−６アルケニル等）、低級アルキニル（例、エチニ
ル、プロパルギル等のＣ２−６アルキニル等）、アシル
（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル
等のＣ１−６アルカノイル、ベンゾイル等）、置換され
ていてもよいアミノ、置換されていてもよい水酸基、ハ
ロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等、好
ましくは塩素、臭素等）、置換されていてもよいイミド
イル、置換されていてもよいアミジノ等が挙げられる。
置換基としての「置換されていてもよい複素環基」が有
していてもよい「置換されていてもよいアミノ」、「置
換されていてもよい水酸基」、「置換されていてもよい
イミドイル」、および「置換されていてもよいアミジ
ノ」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい環
状の炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環
基」が有していてもよい置換基としての「置換されてい
てもよいアミノ」、「置換されていてもよい水酸基」、
「置換されていてもよいイミドイル」、および「置換さ
れていてもよいアミジノ」と同様なものが挙げられる。
Ｒで示される「置換されていてもよい環状の炭化水素
基」および「置換されていてもよい複素環基」が有して
いてもよい置換基としての「置換されていてもよいアミ
ノ」、「置換されていてもよいイミドイル」、「置換さ
れていてもよいアミジノ」、「置換されていてもよい水
酸基」、「置換されていてもよいチオール基」、「置換
されていてもよいアルキルスルフィニル」および「置換
されていてもよいアルキルスルホニル」における置換基
としては、例えば、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等）およびハロゲン化されていてもよ
いＣ１ −６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、ト
リフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキ
シ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエト
キシ等）から選ばれた置換基で置換されていてもよい低
級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、
ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、アシル（Ｃ１−６
アルカノイル（例、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ピバロイル等）、ベンゾイル、Ｃ１−６アルキルス
ルホニル（例、メタンスルホニル等）、ベンゼンスルホ
ニル等）、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコ
キシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、トリフルオロメトキシカルボニル、２，２，
２−トリフルオロエトキシカルボニル、トリクロロメト
キシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカル
ボニル等）、フェニルで置換されていてもよいＣ１−６
アルコキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル
等）、複素環基（Ｒで示される「置換されていてもよい
複素環基」における「複素環基」と同様なもの、好まし
くはピリジル、さらに好ましくは４−ピリジルなど）等
が挙げられるが、置換基としての「置換されていてもよ
いアミノ」における「アミノ」は、置換されていてもよ
いイミドイル（例えば、Ｃ１−６アルキルイミドイル
（例、ホルミルイミドイル、アセチルイミドイルな
ど）、Ｃ１−６アルコキシイミドイル、Ｃ １−６アルキ
ルチオイミドイル、アミジノ等）、１〜２個のＣ１−６
アルキルで置換されていてもよいアミノなどで置換され
ていてもよく、また、２個の置換基が窒素原子と一緒に
なって環状アミノを形成する場合もあり、この様な場合
の環状アミノとしては、例えば１−アゼチジニル、１−
ピロリジニル、ピペリジノ、チオモルホリノ、モルホリ
ノ、１−ピペラジニルおよび４位に低級アルキル（例、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、te
rt−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル
等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ
７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１
−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）
等を有していてもよい１−ピペラジニル、１−ピロリ
ル、１−イミダゾリル等の３〜８員（好ましくは５〜６
員）の環状アミノなどが挙げられる。
【００１３】「置換されていてもよいカルバモイル」と
しては、無置換のカルバモイルのほか、Ｎ−モノ置換カ
ルバモイルおよびＮ,Ｎ−ジ置換カルバモイルが挙げら
れる。「Ｎ−モノ置換カルバモイル」の置換基として
は、例えば低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル等）、低
級アルケニル（例、ビニル、アリル、イソプロペニル、
プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等のＣ
２−６アルケニル等）、シクロアルキル（例、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル等のＣ３−６シクロアルキル等）、アリール（例、フ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０ア
リール等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等
のＣ７−１０アラルキル、好ましくはフェニル−Ｃ
１−４アルキル等）、アリールアルケニル（例、シンナ
ミル等のＣ ８−１０アリールアルケニル、好ましくはフ
ェニル−Ｃ２−４アルケニル等）、複素環基（例えば前
記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化
水素基」における置換基としての「複素環基」と同様の
もの等）、１〜２個のＣ１− ６アルキル（例、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）で置換され
ていてもよいアミノ等が挙げられる。該低級アルキル、
低級アルケニル、シクロアルキル、アリール、アラルキ
ル、アリールアルケニル、複素環基は置換基を有してい
てもよく、その置換基としては、例えば水酸基、置換さ
れていてもよいアミノ［該アミノは、例えば低級アルキ
ル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル
等のＣ１−６アルキル等）、アシル（例、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ１−６アルカ
ノイル、ベンゾイル等）、カルボキシル、Ｃ１−６−ア
ルコキシカルボニル等の１又は２個を置換基として有し
ていてもよい。］、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、１ないし
５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素等）で置換されていてもよい低級アルキル、１ないし
５個のハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ
素等）で置換されていてもよい低級アルコキシ等が挙げ
られる。該低級アルキルとしては、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル等のＣ１−６アルキル等が挙げられ、特にメチル、エ
チル等が好ましい。該低級アルコキシとしては、例えば
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ter
t−ブトキシ等のＣ１−６アルコキシ等が挙げられ、特
にメトキシ、エトキシ等が好ましい。また、これらの置
換基は、同一または異なって１または２ないし３個（好
ましくは１または２個）置換しているのが好ましい。
【００１４】「Ｎ,Ｎ−ジ置換カルバモイル」は、窒素
原子上に２個の置換基を有するカルバモイル基を意味
し、該置換基の一方の例としては上記した「Ｎ−モノ置
換カルバモイル」における置換基と同様のものが挙げら
れ、他方の例としては、例えば低級アルキル（例、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル
等）、Ｃ３−６シクロアルキル（例、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、
Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等、
好ましくはフェニル−Ｃ１−４アルキル等）等が挙げら
れる。また、２個の置換基が窒素原子と一緒になって環
状アミノを形成する場合もあり、この様な場合の環状ア
ミノカルバモイルとしては、例えば１−アゼチジニルカ
ルボニル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカ
ルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカル
ボニル（硫黄原子は酸化されていてもよい）、１−ピペ
ラジニルカルボニルおよび４位に低級アルキル（例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert
−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキル
等）、アラルキル（例、ベンジル、フェネチル等のＣ
７−１０アラルキル等）、アリール（例、フェニル、１
−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１０アリール等）
等を有していてもよい１−ピペラジニルカルボニル等の
３〜８員（好ましくは５〜６員）の環状アミノカルボニ
ルなどが挙げられる。「置換されていてもよいチオカル
バモイル」および「置換されていてもよいスルファモイ
ル」の置換基としては、前記した「置換されていてもよ
いカルバモイル」の置換基と同様のものが挙げられる。
【００１５】エステル化されていてもよいカルボキシル
としては遊離のカルボキシルのほか、例えば低級アルコ
キシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキ
ルオキシカルボニル等が挙げられる。「低級アルコキシ
カルボニル」としては、例えばメトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシ
カルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチル
オキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル等の
Ｃ１−６アルコキシカルボニル等が挙げられ、中でもメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル等のＣ １−３アルコキシカルボニル等が好まし
い。「アリールオキシカルボニル」としては、例えばフ
ェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル、２−
ナフトキシカルボニル等のＣ７−１２アリールオキシカ
ルボニル等が好ましい。「アラルキルオキシカルボニ
ル」としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェ
ネチルオキシカルボニル等のＣ７−１０アラルキルオキ
シカルボニル等（好ましくは、Ｃ６−１０アリール−Ｃ
１−４アルコキシ−カルボニルなど）が好ましい。該
「アリールオキシカルボニル」、「アラルキルオキシカ
ルボニル」は置換基を有していてもよく、その置換基と
しては、前記したＮ−モノ置換カルバモイルの置換基の
例としてのアリール、アラルキルの置換基として挙げた
ものと同様のものが同様な数用いられる。置換基として
の「スルホン酸由来のアシル」としては、前記した「Ｎ
−モノ置換カルバモイル」が窒素原子上に１個有する置
換基とスルホニルとが結合したものなどが挙げられる
が、好ましくは、メタンスルホニル、エタンスルホニル
等のＣ１−６アルキルスルホニル等のアシルが挙げられ
る。置換基としての「カルボン酸由来のアシル」として
は、水素原子または前記した「Ｎ−モノ置換カルバモイ
ル」が窒素原子上に１個有する置換基とカルボニルとが
結合したものなどが挙げられるが、好ましくは、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ１−６
アルカノイル、ベンゾイル等のアシルが挙げられる。Ｒ
としては、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C2-6アルケニ
ル、 C2-6アルキニル、置換されていてもよいアミノ、
ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミジノおよび
エステル化あるいはアミド化されていてもよいカルボキ
シルから選ばれた置換基で置換されていてもよいアリー
ル基；またはハロゲン原子、C1-6アルキル、C2-6アルケ
ニル、 C2-6アルキニル、置換されていてもよいアミ
ノ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミジノお
よびエステル化あるいはアミド化されていてもよいカル
ボキシルから選ばれた置換基で置換されていてもよい複
素環基が好ましい。なかでも、Ｒとしては、置換されて
いてもよいアリールが好ましく、なかでも、ハロゲン原
子またはＣ２−４アルケニル（好ましくは、ハロゲン原
子）で置換されていてもよいアリール（好ましくは、フ
ェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ６−１４ア
リール等）が好ましい。また、Ｒとしては、置換されて
いてもよい複素環基が好ましく、なかでも、ハロゲン原
子で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、ベン
ゾフラニル、ベンゾピラニル等、さらに好ましくはベン
ゾピラニル）が好ましい。とりわけ、Ｒとしては、ハロ
ゲン原子で置換されていてもよいナフチルが好ましい。
【００１６】前記式中、Ｗは結合手または置換されてい
てもよい２価の鎖状の炭化水素基を示す。Ｗで示される
「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」とし
ては、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テト
ラメチレン等のC1-6のアルキレン、例えばビニレン、プ
ロピレン、１-または２-ブテニレン、ブタジエニレン等
のC2-6のアルケニレン等が挙げられる。Ｗで示される
「置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」の２
価の鎖状の炭化水素基が有していてもよい置換基として
は、例えば、前記したＲで示される「置換されていても
よい環状の炭化水素基」の「環状の炭化水素基」が有し
ていてもよい置換基と同様なものが挙げられる。Ｗとし
ては、結合手またはC1-6アルキレンが好ましく、なかで
も、結合手が好ましく用いられる。前記式中、Ｘは置換
されていてもよい２価の炭化水素基（好ましくは置換さ
れていてもよい２価の鎖状の炭化水素基または置換され
ていてもよいフェニレン基）を示す。Ｘで示される「置
換されていてもよい２価の炭化水素基」としては、「置
換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基」、「置換
されていてもよい２価の環状の炭化水素基」などが挙げ
られる。Ｘで示される「置換されていてもよい２価の鎖
状の炭化水素基」としては、例えばメチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン等のC1-8のアルキレ
ン、例えばビニレン、プロピレン、１-または２-ブテニ
レン、ブタジエニレン等のC2-8のアルケニレン、例えば
エチニレン、１-または２-プロピニレン、１-または２-
ブチニレン等のC2-8アルキニレンなどが挙げられる。Ｘ
で示される「置換されていてもよい２価の環状の炭化水
素基」としては、例えば、前記したＲで示される「置換
されていてもよい環状の炭化水素基」の任意の水素原子
を１個除去して形成される「置換されていてもよい２価
の環状の炭化水素基」などが挙げられるが、なかでも、
「置換されていてもよい２価のアリール基」、とりわ
け、「置換されていてもよいフェニレン基」が好まし
く、「置換されていてもよいフェニレン基」としては、
１，２−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，４
−フェニレンなどが挙げられる。Ｘで示される「置換さ
れていてもよい２価の炭化水素基」としては、置換され
ていてもよい２価の鎖状の炭化水素基、置換されていて
もよいフェニレン基などが好ましく、中でも置換されて
いてもよいＣ１−6低級アルキレンが好ましい。Ｘで示
される「置換されていてもよい２価の炭化水素基」が有
していてもよい置換基としては、前記したＲで示される
「置換されていてもよい環状の炭化水素基」の置換基と
同様なものおよびオキソ基などが挙げられるが、なかで
も、低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル等の
Ｃ１−６アルキル等）、低級アルケニル（例、ビニル、
アリル(allyl)等のＣ２−６アルケニル等）、低級アル
キニル（例、エチニル、プロパルギル等のＣ２−６アル
キニル等）、置換されていてもよいアミノ、置換されて
いてもよい水酸基、シアノ基、置換されていてもよいア
ミジノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル（例、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等のＣ１−６
アルコキシカルボニル等）、置換されていてもよいカル
バモイル基（例、Ｃ１−６アルキルまたはアシル（例、
ホルミル、Ｃ ２−６アルカノイル、ベンゾイル、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ１−６アルコキシカルボニル、
ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニ
ル、ベンゼンスルホニル等）で置換されていてもよいカ
ルバモイル基等）またはオキソ基等が挙げられ、これら
の置換基は置換可能な任意の位置に１ないし３個置換し
ていてもよい。
【００１７】前記式中、ＹおよびＺはそれぞれ独立して
-N(R6)-, -CO-, -S(O)-, -S(O)2-,-CH2-，-N(R6)-CO-，
-CO-CH2-または結合手（好ましくは、-N(R6)-, -CO-, -
S(O)-, -S(O)2-, -CH2-または結合手）を示す。Ｙおよ
びＺの組み合わせの具体的な例示としては、Ｙが-N(R6)
-であり、Ｚが-CO-である場合；Ｙが-N(R6)-であり、Ｚ
が-S(O)-である場合；Ｙが-N(R6)-であり、Ｚが-S(O)2-
である場合；Ｙが-N(R6)-であり、Ｚが-CH2-である場
合；Ｙが-N(R6)-であり、Ｚが結合手である場合；Ｙが-
CO-であり、Ｚが-N(R6)-である場合；Ｙが-CO-であり、
Ｚが-CO-である場合；Ｙが-CO-であり、Ｚが-S(O)-であ
る場合；Ｙが-CO-であり、Ｚが-S(O)2-である場合；Ｙ
が-CO-であり、Ｚが-CH2-である場合；Ｙが-CO-であ
り、Ｚが結合手である場合；Ｙが-S(O)-であり、Ｚが-N
(R6)-である場合；Ｙが-S(O)-であり、Ｚが-CO-である
場合；Ｙが-S(O)-であり、Ｚが-S(O)-である場合；Ｙが
-S(O)-であり、Ｚが-S(O)2-である場合；Ｙが-S(O)-で
あり、Ｚが-CH2-である場合；Ｙが-S(O)-であり、Ｚが
結合手である場合；Ｙが-S(O)2-であり、Ｚが-N(R6)-で
ある場合；Ｙが-S(O)2-であり、Ｚが-CO-である場合；
Ｙが-S(O)2-であり、Ｚが-S(O)-である場合；Ｙが-S(O)
2-であり、Ｚが-S(O)2-である場合；Ｙが-S(O)2-であ
り、Ｚが-CH2-である場合；Ｙが-S(O)2-であり、Ｚが結
合手である場合；Ｙが-CH2-であり、Ｚが-N(R6)-である
場合；Ｙが-CH2-であり、Ｚが-CO-である場合；Ｙが-CH
2-であり、Ｚが-S(O)-である場合；Ｙが-CH2-であり、
Ｚが-S(O)2-である場合；Ｙが-CH2-であり、Ｚが-CH2-
である場合；Ｙが-CH2-であり、Ｚが結合手である場
合；Ｙが結合手であり、Ｚが-N(R6)-である場合；Ｙが
結合手であり、Ｚが-CO-である場合；Ｙが結合手であ
り、Ｚが-S(O)-である場合；Ｙが結合手であり、Ｚが-S
(O)2-である場合；Ｙが結合手であり、Ｚが-CH2-である
場合；Ｙが結合手であり、Ｚが結合手である場合；など
が挙げられるが、上記何れの場合においても、前記式中
のｂは、０または１の何れで組み合わせられてもよい。
但し、ＹおよびＺが-N(R6)-である場合、ｂは０を示す
ことが好ましい。なかでも、Ｙが-CO-、-S(O)2-または
結合手であり、Ｚが-CO-または結合手である場合が好ま
しく、とりわけ、Ｙが-CO-または-S(O)2-であり、Ｚが
結合手である場合；Ｙが結合手であり、Ｚが-CO-である
場合；などが好ましい。また、Ｚが-CO-でない場合も、
好ましい例として挙げられる。
【００１８】前記式中、環Ａは置換されていてもよい含
窒素複素環を示す。環Ａで示される「置換されていても
よい含窒素複素環」における「含窒素複素環」として
は、前記したＲで示される「置換されていてもよい複素
環基」を構成する「複素環」として例示されたものの中
で、少なくとも１個の窒素原子を含有するものなど、例
えば環系を構成する原子（環原子）として、少なくとも
１個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子、硫黄原子お
よび窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種
（好ましくは１ないし２種）を１ないし３個（好ましく
は１ないし２個）含有していてもよい含窒素芳香族複素
環基、飽和あるいは不飽和の含窒素非芳香族複素環基
（含窒素脂肪族複素環基）等が挙げられるが、含窒素脂
肪族複素環基（含窒素非芳香族複素環基）等が好ましく
用いられる。環Ａで示される「置換されていてもよい含
窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、「単
環または二環性の５〜１２員含窒素複素環」が好まし
く、なかでも、「単環または二環性の５〜１２員含窒素
脂肪族複素環」が好ましい。「含窒素脂肪族複素環」と
しては、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、
モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ホモピペラ
ジン等の３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるい
は不飽和（好ましくは飽和）の単環の含窒素脂肪族複素
環基など、あるいは１,２,３,４−テトラヒドロキノリ
ン、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、４，
５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリ
ジン、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３
−ｃ］ピリジン、４，５，６，７−テトラヒドロイミダ
ゾロ［４，５−ｃ］ピリジンなどの８〜１２員（好まし
くは１０〜１２員）の飽和あるいは不飽和の二環性の含
窒素脂肪族複素環基などのように、前記したＲとしての
芳香族単環式複素環基又は芳香族縮合複素環基を構成す
る「芳香族複素環」として例示されたものの中で、少な
くとも１個の窒素原子を含有する「含窒素芳香族複素
環」の一部又は全部の二重結合が飽和した含窒素脂肪族
複素環基などが挙げられるが、なかでも、ピペラジン、
ピペリジンなどが好ましく用いられる。環Ａで示される
「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒
素複素環」が有していてもよい置換基としては、前記し
たＲで示される「置換されていてもよい複素環基」にお
ける「複素環基」が有していてもよい置換基と同様なも
のおよびオキソ基、チオオキソ基などが挙げられる。ま
た、環Ａで示される「置換されていてもよい含窒素複素
環」の構造ならびにＺおよびＺ’との結合様式として
は、式
【化１９】 〔式中、環Ａは前記と同意義を示し、Ｒ３およびＲ４は
それぞれ独立して水素原子、置換されていてもよいアル
キル、置換されていてもよいアルケニル、置換されてい
てもよいアルキニル、置換されていてもよい水酸基、置
換されていてもよいチオール基、置換されていてもよい
アルキルスルフィニル、置換されていてもよいアルキル
スルホニル、置換されていてもよいアミノ、置換されて
いてもよいカルバモイル、エステル化されていてもよい
カルボキシル、ハロゲン原子またはシアノ基を示し、Ｒ
３とＲ４またはＲ３とＲ５が一緒になって環を形成して
いてもよい〕で表されるものなどが好ましく用いられ
る。前記式中、Ｒ3およびＲ4で示される「置換されてい
てもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルケニ
ル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置換さ
れていてもよい水酸基」、「置換されていてもよいチオ
ール基」、「置換されていてもよいアルキルスルフィニ
ル」、「置換されていてもよいアルキルスルホニル」、
「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていても
よいカルバモイル」および「エステル化されていてもよ
いカルボキシル」としては、Ｒで示される「置換されて
いてもよい複素環基」が有していてもよい置換基として
の「置換されていてもよいアルキル」、「置換されてい
てもよいアルケニル」、「置換されていてもよいアルキ
ニル」、「置換されていてもよい水酸基」、「置換され
ていてもよいチオール基」、「置換されていてもよいア
ルキルスルフィニル」、「置換されていてもよいアルキ
ルスルホニル」、「置換されていてもよいアミノ」、
「置換されていてもよいカルバモイル」および「エステ
ル化されていてもよいカルボキシル」と同様なものが挙
げられるが、中でも、Ｒ3およびＲ4としては、水素原
子、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよ
いカルバモイル、エステル化されていてもよいカルボキ
シルなどが好ましい。
【００１９】前記式中、Ｒ５は水素原子、置換されてい
てもよい炭化水素基、置換されていてもよいアルコキシ
基、エステル化あるいはアミド化されていてもよいカル
ボキシルまたは置換されていてもよいアシル基（好まし
くは、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換
されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいア
ルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されて
いてもよいアルコキシ、エステル化されていてもよいカ
ルボキシル、置換されていてもよいカルバモイル（アミ
ド化されたカルボキシル）または置換されていてもよい
アシル）を示し、Ｒ５はＸの置換基または環Ａの置換基
と結合して環を形成していてもよい。前記式中、Ｒ5で
示される「置換されていてもよい炭化水素基」における
「炭化水素基」としては、例えば、前記したＸで示され
る「置換されていてもよい２価の炭化水素基」における
「２価の炭化水素基」の一つの結合手に水素原子を１個
付加して形成される「炭化水素基」などが挙げられ、該
「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、前
記したＸで示される「置換されていてもよい２価の炭化
水素基」における「２価の炭化水素基」が有していても
よい置換基と同様なものが挙げられる。前記式中、Ｒ5
で示される「置換されていてもよいアルキル」、「置換
されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよ
いアルキニル」、「置換されていてもよいアルコキ
シ」、「置換されていてもよいアリール」、「エステル
化されていてもよいカルボキシル」、「置換されていて
もよいカルバモイル」および「置換されていてもよいア
シル」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい
複素環基」が有していてもよい置換基としての「置換さ
れていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいア
ルケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、
「置換されていてもよいアルコキシ」、「置換されてい
てもよいアリール」、「エステル化されていてもよいカ
ルボキシル」、「置換されていてもよいカルバモイル」
および「置換されていてもよいアシル」と同様なものが
挙げられる。中でも、Ｒ５としては、水素原子または置
換されていてもよいC1-6アルキルが好ましい。また、Ｒ
5が環Ａの置換基（好ましくは、前記式中の環Ａの置換
基としてのＲ ３）と結合して環を形成する場合、環Ａ
は、−Ｎ−Ｚ−（Ｚが環Ａに結合する炭素原子または窒
素原子）−とともに、「置換されていてもよいスピロ
環」または「置換されていてもよい含窒素縮合複素環」
を形成していてもよい。すなわち、Ｒ5が結合する環Ａ
の置換基の置換位置が、Ｚが環Ａに結合する炭素原子上
である場合には、「置換されていてもよいスピロ環」を
形成し、Ｒ5が結合する環Ａの置換基の置換位置が、Ｚ
が環Ａに結合する原子（炭素原子または窒素原子）上で
ない場合には、「置換されていてもよい含窒素縮合複素
環」を形成する。当該「置換されていてもよいスピロ
環」における「スピロ環」としては、環内に含まれる一
つの窒素原子以外に環を構成する原子（環原子）とし
て、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれた
ヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を
１ないし４個（好ましくは１ないし２個）含んでいても
よい飽和あるいは不飽和の含窒素脂肪族複素環等の２個
の環が結合して形成されるスピロ環などが挙げられる。
例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾリジン、オキ
サゾリジン、イソオキサゾリジン、イミダゾリジン、チ
アゾリジン、イソチアゾリジン、ピラゾリン、１，２，
４−オキサジアゾリン、オキサゾリン、イソオキサゾリ
ン、イミダゾリン、チアゾリン、イソチアゾリン、ピペ
リジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等の
３〜８員（好ましくは５〜６員）の飽和あるいは不飽和
（好ましくは飽和）の含窒素脂肪族複素環から選ばれる
同一または異なった２個の環が結合して形成されるスピ
ロ環などが挙げられる。当該「置換されていてもよい含
窒素縮合複素環」における「含窒素縮合複素環」として
は、Ｒで示される「置換されていてもよい複素環基」の
複素環（好ましくは単環の複素環）と同様のものが環Ａ
と縮合して形成される環などが挙げられる。Ｒ5が環Ａ
の置換基（好ましくは、前記式中の環Ａの置換基として
のＲ３）と結合して環を形成する場合、即ち、環Ａが、
−Ｎ−Ｚ−（Ｚが環Ａに結合する炭素原子または窒素原
子）−とともに、「置換されていてもよいスピロ環」ま
たは「置換されていてもよい含窒素縮合複素環」を形成
する場合において、「置換されていてもよいスピロ環」
および「置換されていてもよい含窒素縮合複素環」の置
換基としては、前記したＲで示される「置換されていて
もよい複素環基」における「複素環基」が有していても
よい置換基と同様なものおよびオキソ基、チオオキソ基
などが挙げられるが、なかでも、Ｒで示される「置換さ
れていてもよい複素環基」が有していてもよい置換基と
しての「置換されていてもよいアルキル」、「置換され
ていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよいア
ルキニル」、「置換されていてもよいアミノ」、「エス
テル化されていてもよいカルボキシル」、「置換されて
いてもよいカルバモイル」と同様なものまたはオキソ、
チオオキソ等が好ましい。これらの置換基は置換可能な
任意の位置に１ないし３個置換していてもよく、中で
も、置換されていてもよいＣ１−6アルキル、オキソま
たはチオオキソ等が置換基として好ましく用いられる。
また、Ｒ５はＸの置換基と結合して環を形成していても
よく、かかる環としては、環Ａで示される「置換されて
いてもよい含窒素複素環」と同様なものなど（好ましく
はピペリジン環など）が挙げられる。前記式中、Ｒ６は
水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換され
ていてもよいアルコキシ基、エステル化あるいはアミド
化されていてもよいカルボキシルまたは置換されていて
もよいアシル基（好ましくは、水素原子、置換されてい
てもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、
置換されていてもよいアルキニル、エステル化されてい
てもよいカルボキシル、置換されていてもよいアシル
等）を示す。前記式中、Ｒ６で示される「置換されてい
てもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として
は、例えば、前記したＸで示される「置換されていても
よい２価の炭化水素基」における「２価の炭化水素基」
に水素原子を１個付加して形成される「炭化水素基」な
どが挙げられ、該「炭化水素基」が有していてもよい置
換基としては、前記したＸで示される「置換されていて
もよい２価の炭化水素基」における「２価の炭化水素
基」が有していてもよい置換基と同様なものが挙げられ
る。前記式中、Ｒ６で示される「置換されていてもよい
アルキル」、「置換されていてもよいアルケニル」、
「置換されていてもよいアルキニル」、「置換されてい
てもよいアルコキシ」、「置換されていてもよいアリー
ル」、「エステル化されていてもよいカルボキシル」、
「置換されていてもよいカルバモイル（アミド化された
カルボキシル）」および「置換されていてもよいアシ
ル」としては、Ｒで示される「置換されていてもよい複
素環基」が有していてもよい置換基としての「置換され
ていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアル
ケニル」、「置換されていてもよいアルキニル」、「置
換されていてもよいアルコキシ」、「置換されていても
よいアリール」、「エステル化されていてもよいカルボ
キシル」、「置換されていてもよいカルバモイル」およ
び「置換されていてもよいアシル」と同様なものが挙げ
られる。前記式中、ａは０，１または２（好ましくは
２）を示す。前記式中、ｂは０または１（好ましくは
１）を示す。
【００２０】前記式中、Ｚ’は置換されていてもよいイ
ミドイル基または置換されていてもよい含窒素複素環基
を示す。Ｚ’で示される「置換されていてもよいイミド
イル基」としては、例えば、式−Ｃ(Ｒ’)＝Ｎ−Ｒ’’
［式中、Ｒ’’は水素原子、置換されていてもよい水酸
基、置換されていてもよい炭化水素基又はカルボン酸由
来のアシル基を示し、Ｒ’は水素原子、置換されていて
もよい炭化水素基、カルボン酸由来のアシル基、置換さ
れていてもよいアミノ基、置換されていてもよいチオー
ル基又は置換されていてもよい水酸基を示す］で表され
る基等が挙げられる。また、「置換されていてもよいイ
ミドイル基」において、Ｒ’がチオール基又は水酸基を
示し、Ｒ’’が水素原子を示す場合、該「置換されてい
てもよいイミドイル基」はそれぞれ式 −Ｃ（＝Ｏ）−
ＮＨ２又は−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ２で表される基を示して
いてもよい。前記式中、Ｒ’およびＲ’’で示される
「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前記し
たＲ５で示される「置換されていてもよい炭化水素基」
と同様のものが挙げられ、Ｒ’およびＲ’’で示される
「カルボン酸由来のアシル基」としては、前記したＲで
示される「置換されていてもよい環状の炭化水素基」が
有していてもよい置換基としての「カルボン酸由来のア
シル基」と同様のものが挙げられ、Ｒ’およびＲ’’で
示される「置換されていてもよい水酸基」としては、前
記したＲで示される「置換されていてもよい環状の炭化
水素基」が有していてもよい置換基としての「置換され
ていてもよい水酸基」と同様のものが挙げられ、Ｒ’で
示される「置換されていてもよいチオール基」として
は、前記したＲで示される「置換されていてもよい環状
の炭化水素基」が有していてもよい置換基としての「置
換されていてもよいチオール基」と同様のものが挙げら
れ、Ｒ’で示される「置換されていてもよいアミノ基」
としては、前記したＲで示される「置換されていてもよ
い環状の炭化水素基」が有していてもよい置換基として
の「置換されていてもよいアミノ基」と同様のものある
いは前記したＲ５で示される「置換されていてもよい炭
化水素基」を１〜２個有していてもよいアミノ基などが
挙げられる。式（Ｉ）で表される化合物において、
Ｒ’’がカルボン酸由来のアシル基である化合物は、
Ｒ’’が水素原子である化合物のプロドラッグとして有
用である。Ｒ’’で示される「カルボン酸由来のアシル
基」としては、例えば、前記したＲで示される「置換さ
れていてもよい環状の炭化水素基」が有していてもよい
置換基としての「カルボン酸由来のアシル基」と同様の
ものが挙げられるが、Ｒで示される「カルボン酸由来の
アシル基」は、例えば、式−ＣＯＯＲ'''〔式中、Ｒ'''
は置換されていてもよい炭化水素基を示す〕で表される
基などのようにエステル化されていてもよいカルボキシ
ルなどであってもよい。Ｒ'''で示される「置換されて
いてもよい炭化水素基」としては、例えば、前記したＲ
５で示される「置換されていてもよい炭化水素基」と同
様のものが挙げられる。Ｒ'''で示される「置換されて
いてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」の好ま
しい例としては、例えば、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６
アルケニル、Ｃ ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０アリ
ール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−４アルキルなどが挙
げられる。該「炭化水素基」が有していてもよい置換基
としては、例えば、前記したＲ５で示される「置換され
ていてもよい炭化水素基」が有していてもよい置換基と
同様な数の同様のものが挙げられる。式−ＣＯＯＲ'''
で表される基としては、なかでも、Ｃ１−６アルコキシ
−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニルなど）、Ｃ１−６
アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル
基（例、ピバロイルオキシメトキシカルボニル、１−
(アセトキシ)エトキシカルボニル、アセトキシ−tert−
ブトキシカルボニルなど）、Ｃ１−６アルコキシ−カル
ボニルオキシ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
（例、エトキシカルボニルオキシメトキシカルボニルな
ど）、５−Ｃ１−４アルキル−２−オキソ−ジオキソレ
ン−４−イル−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基
（例、５−メチル−２−オキソ−ジオキソレン−４−イ
ルメトキシカルボニルなど）などが挙げられる。ここ
で、Ｒ’が置換されていてもよいアミノ基（好ましく
は、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ヒドラジノ、
ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ
など）を示す場合、Ｚ’で示される「置換されていても
よいイミドイル基」は、置換されていてもよいアミジノ
基を形成する。このような置換されていてもよいアミジ
ノ基の具体例としては、１〜２個の低級（Ｃ１−６）ア
ルキル基、低級（Ｃ１−６）アルカノイル基、ベンゾイ
ル基などで置換されていてもよいアミジノ基（例えば、
アミジノ、Ｎ−メチルアミジノ、Ｎ−エチルアミジノ、
Ｎ−プロピルアミジノ、Ｎ,Ｎ'−ジメチルアミジノ、
Ｎ,Ｎ'−ジエチルアミジノ、Ｎ−メチル−Ｎ'−ジエチ
ルアミジノ、Ｎ−ホルミルアミジノ、Ｎ−アセチルアミ
ジノ等）などが挙げられる。上記式中、Ｒ’’の好まし
い例としては、水素、低級アルキル基（例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
等のＣ１−６アルキル基）、アシル基（例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル等のＣ１−６
アルカノイル；ベンゾイル；例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブト
キシカルボニル等のＣ１−８アルコキシカルボニル等；
例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシ
カルボニル等のＣ７−１０アラルキルオキシカルボニル
等）、水酸基などが挙げられ、Ｒ’の好ましい例として
は、水素、低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル等のＣ
１−６アルキル基）、置換されていてもよいアミノ基
（例えば、１〜２個の同一または異なった低級アルキル
基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル等のＣ１−６アルキル基）またはア
シル基（例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピ
バロイル等のＣ１−６アルカノイル、ベンゾイル等）で
置換されていてもよいアミノ基、ヒドラジノ基、５〜６
員の環状アミノ基（例えば、ピペリジノ、チオモルホリ
ノ、モルホリノ、ピペラジノなど）など）、水酸基、低
級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ等のＣ
１−６アルコキシ基）、メルカプト基、低級アルキルチ
オ基（例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ等のＣ
１− ６アルキルチオ基）などが挙げられる。上記式中、
Ｒ’’としては、水素が好ましい。上記式中、Ｒ’とし
ては、水素、低級アルキル基または置換されていてもよ
いアミノ基が好ましく、なかでも、低級アルキル基また
は置換されていてもよいアミノ基が好ましく、とりわ
け、置換されていてもよいアミノ基（好ましくは、Ｃ
１−４アルキルで置換されていてもよいアミノなど）が
好ましい。
【００２１】Ｚ’で示される「置換されていてもよい含
窒素複素環基」における「含窒素複素環基」としては、
環系を構成する原子（環原子）として、炭素原子以外に
窒素原子を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、
さらに好ましくは１ないし３個）含み、さらに酸素原子
及び硫黄原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個
含んでいてもよい芳香族含窒素複素環基及び飽和あるい
は不飽和の非芳香族含窒素複素環基（脂肪族含窒素複素
環基）が挙げられる。「芳香族含窒素複素環基」として
は、例えばピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル（１Ｈ
−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−
イル等）、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、
１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾ
リル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,
４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,
２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル（１,
２,４−トリアゾリル−１−イル、１,２,４−トリアゾ
リル−４−イル等）、テトラゾリル、ピリジル（２−、
３−又は４−ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、トリアジニル等の芳香族単環式含窒素
複素環基およびそのＮ−オキシド体等が挙げられ、およ
び例えばインドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾ
リル、ベンズインダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１,
２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾピラニル、１,２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベ
ンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリ
ニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、
ナフチリジニル、プリニル、ブテリジニル、カルバゾリ
ル、α−カルボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボ
リニル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチア
ジニル、フェナジニル、フェナトリジニル、フェナトロ
リニル、インドリジニル、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダ
ジニル、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジル、イミダゾ
〔１,２−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジ
ル、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジニル、イミダゾ
〔１,２−ａ〕ピリミジニル、１,２,４−トリアゾロ
〔４,３−ａ〕ピリジル、１,２,４−トリアゾロ〔４,３
−ｂ〕ピリダジニル等の８〜１６員（好ましくは、８〜
１２員）の芳香族縮合含窒素複素環基およびそのＮ−オ
キシド体（好ましくは、前記した５ないし６員の芳香族
単環式含窒素複素環基１〜２個（好ましくは、１個）が
ベンゼン環１〜２個（好ましくは、１個）と縮合した複
素環または前記した５ないし６員の芳香族単環式含窒素
複素環基の同一または異なった複素環２〜３個（好まし
くは、２個）が縮合した複素環、より好ましくは前記し
た５ないし６員の芳香族単環式含窒素複素環基がベンゼ
ン環と縮合した複素環等）等が挙げられる。なかでも、
５〜６員の芳香族単環式含窒素複素環基が好ましく、と
りわけ、イミダゾリル、ピリジルなどが好ましい。ま
た、ピリジルとしては、４−ピリジルが好ましく、この
４−ピリジルは２位に置換基（例、置換されていてもよ
い低級アルキル基など）を有していてもよい。「非芳香
族含窒素複素環基」としては、上記した「芳香族含窒素
複素環基」の部分還元体（例、イミダゾリニル、テトラ
ヒドロピリミジニルなど）の他、例えばアゼチジニル、
ピロリジニル、ピペリジル（２−、３−又は４−ピペリ
ジル）、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニ
ル（１−ピペラジニル等）、ホモピペラジニル等が挙げ
られ、なかでも、５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素
環基が好ましい。Ｚ’で示される「含窒素複素環基」の
置換基としては、前記したＲで示される「複素環基」の
置換基と同様のものが用いられる。また、含窒素複素環
基を構成する窒素原子は、酸化されていてもよい。ま
た、Ｚで示される「含窒素複素環基」の置換基同士が結
合して環（例、ベンゼン環など）を形成していてもよ
い。Ｚ’としては置換されていてもよい含窒素複素環基
等が好ましく、なかでも、置換されていてもよいC1-4ア
ルキルおよび置換されていてもよいアミノから選ばれた
置換基で置換されていてもよい含窒素複素環基が好まし
い。また、Ｚ’としては置換されていてもよい芳香族含
窒素複素環基等が好ましく、なかでも、置換されていて
もよいピリジル基が好ましく、とりわけ、ピリジン環の
４位で環Ａと結合している、置換されていてもよいピリ
ジル基が好ましい。Ｚ’としての置換されていてもよい
含窒素複素環基の好ましい態様としては、例えば、式
【化２０】 〔Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、置換さ
れていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケ
ニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されてい
てもよいアミノ、エステル化されていてもよいカルボキ
シル、置換されていてもよいカルバモイル、ハロゲン原
子、シアノ基またはニトロ基を示し、Ｒ１およびＲ２は
結合して環を形成していてもよい〕で表される基などが
挙げられる。前記式中、Ｒ１およびＲ２で示される「置
換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよ
いアルケニル」、「置換されていてもよいアルキニ
ル」、「置換されていてもよいアミノ」、「エステル化
されていてもよいカルボキシル」および「置換されてい
てもよいカルバモイル」としては、Ｒで示される「「置
換されていてもよい複素環基」が有していてもよい置換
基としての「置換されていてもよいアルキル」、「置換
されていてもよいアルケニル」、「置換されていてもよ
いアルキニル」、「置換されていてもよいアミノ」、
「エステル化されていてもよいカルボキシル」および
「置換されていてもよいカルバモイル」と同様なものが
挙げられる。中でも、置換されていてもよいＣ１−４低
級アルキルまたは置換されていてもよいアミノが好まし
く、Ｒ１およびＲ２の一方が水素原子であることがより
好ましい。化合物（Ｉ）としては、N-[3-[(6-クロロ-2-
ナフチル)スルホニル]プロピル]-N-メチル-1-(4-ピリジ
ル)-4-ピペリジンカルボキサミド、2-[N-[3-[(6-クロロ
-2-ナフチル)スルホニル]プロピル]-N-[1-(4-ピリジル)
-4-ピペリジル]カルボニルアミノ]酢酸メチル、3-[(6-
クロロ-2-ナフチル)スルホニル]-N-メチル-N-[1-(4-ピ
リジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド、2-[N-[3-[(6-
クロロ-2-ナフチル)スルホニル]プロパノイル]-N-[1-(4
-ピリジル)-4-ピペリジル]アミノ]酢酸エチル、3-[N-[3
-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]プロパノイル]-N-
[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]アミノ]プロピオン酸エ
チル、3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]-N-メチル
-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパン
アミド、N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-3-[(6-クロロ-
2-ナフチル)スルホニル]-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-
4-ピペリジル]プロパンアミド、N-(2-アミノエチル)-3-
[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]-N-[1-(4-ピリジ
ル)-4-ピペリジル]プロパンアミド（好ましくは、その
ジトリフロロ酢酸塩）、N-[2-(アセチルアミノ)エチル]
-3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]-N-[1-(4-ピリ
ジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド、3-[(6-クロロ-2-
ナフチル)スルホニル]-N-[2-[(メタンスルホニル)アミ
ノ]エチル]-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパン
アミド、3-[(6-ブロモ-2-ナフチル)スルホニル]-N-メチ
ル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパ
ンアミド、3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]-N-[1
-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]-N-[3-(1-オキ
シド-4-チオモルホリニル)-3-オキソプロピル]プロパン
アミド、N-[2-(N-アセチル-N-メチルアミノ)エチル]-3-
[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]-N-[1-(2-メチル-4
-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド、3-[(6-クロ
ロ-2-ナフチル)スルホニル]-N-メチル-N-[1-(2,6-ジメ
チル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド、1-[3
-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]プロパノイル-4-
(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジンなどまたはこれらの
塩等がとりわけ好ましく用いられる。
【００２２】化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内に
おける生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合
物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還
元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合
物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）
に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグ
としては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキ
ル化、りん酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）の
アミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルア
ミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テ
トラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイ
ルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物な
ど）、化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、
りん酸化、ほう酸化された化合物（例えば、化合物
（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパ
ノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、
アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された
化合物など）、あるいは、化合物（Ｉ）のカルボキシル
基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、化合
物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニ
ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチル
アミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエス
テル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、
フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、
１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
エステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙
げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化
合物（Ｉ）から製造することができる。また化合物
（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬
品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載
されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化す
るものであってもよい。化合物（I）の塩としては、薬
理学的に許容しうる塩等が挙げられ、例えばトリフロロ
酢酸、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、ク
エン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ケイ皮酸、フ
マル酸、ホスホン酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、スルファミン酸、硫酸等の酸との酸付加塩、例
えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム
等の金属塩、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−
メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩等
が挙げられる。化合物（I）の光学的に活性な形態が必
要とされる場合、例えば、光学的に活性な出発物質を使
用して、あるいは従来の方法を使用する該化合物のラセ
ミ形態の分割によって得ることができる。
【００２３】化合物（I）又はその塩は、例えば、以下
に示す方法Ａ〜Ｆで製造することができる。以下の反応
式に記載された各化合物は、反応を阻害しないのであれ
ば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては、化合
物（I）の塩と同様なものが挙げられる。方法Ａ
【化２１】 方法Ｂ
【化２２】 方法Ｃ
【化２３】 方法Ｄ
【化２４】 方法Ｅ
【化２５】 方法Ｆ
【化２６】
【００２４】方法Ａ 式（ＩＩ）
【化２７】 〔式中、L1は脱離基（例えばハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等）あるいはスルホン酸の反応
性誘導体（例、スルホン酸エステル、活性スルホン酸ア
ミド（例、1,2,4-トリアゾリド、イミダゾリド等）、４
級アミンスルホニル体（例、N-メチルピロリジニウム塩
等）、ビススルホニルイミド（例、N-フェニルビススル
ホニルイミド等）等）を形成する基等）を、他の記号は
前記と同意義を示す。〕で表される化合物（ＩＩ）又は
その塩と式（ＩＩＩ）
【化２８】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（III）又はその塩とを反応させることによって化合
物（I）を製造することができる。化合物（II）又は（I
II）の塩としては、前記した化合物（I）と酸付加塩を
形成する酸との酸付加塩が挙げられる。本反応は一般に
溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が適宜選択され
る。このような溶媒としては、アルコール類（例、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、tert−ブタノール等）、エーテル類
（例、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、エチレングリコール−ジメチルエーテル等）、
エステル類（例、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブ
チル等）、カルボン酸類（例、ギ酸、酢酸、プロピオン
酸等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、１,
２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等）、炭化水素類
（例、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等）、アミド
類（例、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等）、ケトン類
（例、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチ
ルケトン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル、プロ
ピオニトリル等）等のほか、ジメチルスルホキシド、ス
ルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又
は混合溶媒として用いられる。本反応は必要により塩基
の存在下に行ってもよく、そのような塩基としては、例
えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩
基、例えば、ギ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カ
リウム等のC1-6低級脂肪酸のアルカリ金属塩、例えばト
リエチルアミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ
（ｎ−ブチル）アミン、ジイソプロピルエチルアミン、
シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、
γ−コリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチル
ピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５
−エン(DBN)、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］
−７−ウンデセン(DBU)、１，４−ジアザビシクロ
［２．２．２］オクタン等の３級アミンが用いられる。
反応は化合物（III）に対して化合物（II）を０.５〜５
当量、好ましくは０.８〜２当量を用いる。反応温度は
−2０〜2００℃、好ましくは０〜１７０℃である。反応
時間は化合物（II）又は（III）の種類、溶媒の種類、
反応温度等により異なるが、通常約１分ないし約７２時
間、好ましくは約１５分ないし約２４時間である。
【００２５】方法Ｂ 式（ＩＶ） R-W-S(O)a-X-Y-L2 〔式中、L2は脱離基（例えば、ハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等）、１〜３個のハロゲン原子
で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ
基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオ
キシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、置換
基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基
（例、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニ
ルオキシ、p-ブロモベンゼンスルホニルオキシ等）また
は水酸基で、遊離カルボン酸、その塩（無機塩、有機塩
等）あるいはその反応性誘導体（例、酸ハライド、エス
テル、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミ
ド、活性エステル、活性チオエステル等）を形成する基
等）を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされ
る化合物（IV）と式（Ｖ）
【化２９】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表わされる化
合物（V）を反応させることにより化合物（I）を製造す
ることができる。本法は化合物（V）又はその塩と遊離
酸（IV）又はその塩（無機塩、有機塩等）あるいはその
反応性誘導体（例えば酸ハライド、エステル、酸アジ
ド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステ
ル、活性チオエステル等）とを反応させることにより行
われる。化合物（V）の塩としては、前記した化合物
（I）と酸付加塩を形成する酸として述べたものとの酸
付加塩が挙げられる。化合物（IV）に用いられる無機塩
としてはアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩
等）等が、有機塩としては例えばトリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、tert−ブチルジメチルアミン塩、
ジベンジルメチルアミン塩、ベンジルジメチルアミン
塩、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン塩、ピリジン塩、キノリ
ン塩等が用いられる。また酸ハライドとしては例えば酸
クロライド、酸ブロマイド等が、エステルとしては例え
ばメチル、エチル等の低級アルキルエステル類が、混合
酸無水物としてはモノＣ１− ４アルキル炭酸混合酸無水
物（例えば遊離酸（IV）とモノメチル炭酸、モノエチル
炭酸、モノイソプロピル炭酸、モノイソブチル炭酸、モ
ノtert−ブチル炭酸、モノベンジル炭酸、モノ（ｐ−ニ
トロベンジル）炭酸、モノアリル炭酸等との混合酸無水
物）、Ｃ１−６脂肪族カルボン酸混合酸無水物（例えば
遊離酸（IV）と酢酸、シアノ酢酸、プロピオン酸、酪
酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、トリフ
ルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセト酢酸等との混合酸
無水物）、Ｃ７−１１芳香族カルボン酸混合酸無水物
（例えば遊離酸（IV）と安息香酸、ｐ−トルイル酸、ｐ
−クロロ安息香酸等との混合酸無水物）、有機スルホン
酸混合酸無水物（例えばメタンスルホン酸、エタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
等との混合酸無水物）等が、活性アミドとしては含窒素
複素環化合物とのアミド（例えば遊離酸（IV）とピラゾ
ール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等との酸アミ
ドで、これらの含窒素複素環化合物はＣ１−６アルキル
（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等）、
Ｃ１−６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ
等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素等）、
オキソ、チオキソ、Ｃ１−６アルキルチオ（例えばメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）等
で置換されていてもよい）等が挙げられる。活性エステ
ルとしては、例えば有機リン酸エステル（例えばジエト
キシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル等）
のほかｐ−ニトロフェニルエステル、２,４−ジニトロ
フェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロ
ロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエ
ステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールエステル、６−クロロ−１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、１−ヒドロ
キシ−１Ｈ−２−ピリドンエステル等が挙げられる。活
性チオエステルとしては芳香族複素環チオール化合物
〔これらの複素環はＣ１−６アルキル（例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec−ブチル、tert−ブチル等）、Ｃ１ −６アルコ
キシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、ハロゲン原
子（例えばフッ素、塩素、臭素等）、Ｃ１−６アルキル
チオ（例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
ブチルチオ等）等で置換されていてもよい〕とのエステ
ル〔例、２−ピリジルチオールエステル、２−ベンゾチ
アゾリルチオールエステル〕等が挙げられる。本反応は
一般に溶媒中で行われ、必要により塩基又は縮合剤
（例、カルボジイミド類（DCC、WSC、DIC等）、りん酸
誘導体（例、シアノりん酸ジエチル、DPPA、BOP-Cl
等）、塩化4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イ
ル)-4-メチルモルフォリニウム（DMTMM：クニシマら、
テトラヘドロン、１９９９、５５、１３１５９）等）の
存在下に行われる。このような溶媒、塩基としては、前
記した方法Ａで述べた溶媒、塩基がそのまま用いられ
る。反応は化合物（IV）に対して化合物（V）０.５〜５
当量、好ましくは０.８〜２当量である。反応温度は−
５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
反応時間は化合物（IV）又は（V）の種類、溶媒及び塩
基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間な
いし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約４８
時間である。
【００２６】方法Ｃ 式（ＶＩ）
【化３０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（VI）又はその塩と式（ＶＩＩ）
【化３１】 〔式中、L３は式（IV）のL２と同意義を、また他の記号
は前記と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩
とを反応させることによって化合物（I）又はその塩を
製造することができる。
【００２７】本法の反応は一般に溶媒中で行われ、反応
を阻害しない溶媒が適宜選択される。このような溶媒と
してはアルコール類（例、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブ
タノール等）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール
−ジメチルエーテル等）、エステル類（例、ギ酸エチ
ル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等）、ハロゲン化炭化
水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン
等）、炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トル
エン等）、例えばホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド
類、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニト
リル類等のほか、ジメチルスルホキシド、スルホラン、
ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合溶媒
として用いられる。また本反応は塩基の存在下に行って
もよく、そのような塩基としては、例えば水素化カリウ
ム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属類、例え
ばリチウムエトキシド、リチウムtert−ブトキシド、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム
tert−ブトキシド等の炭素数１ないし６の金属アルコキ
シド類、例えば水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム等の無機塩基、例えばトリエチルアミン、
トリ（ｎ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−ブチル）アミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメ
チルアミン、ピリジン、ルチジン、γ−コリジン、Ｎ,
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メ
チルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン(DBN)、１，
８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン(D
BU)、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
等の３級アミンが用いられる。反応は化合物（ＶI）に
対して化合物（ＶII）を０.５〜１０当量、好ましくは
０.８〜３当量を用いる。反応温度は−３０〜２５０
℃、好ましくは−１０〜１５０℃である。反応時間は化
合物（ＶI）又は（ＶII）の種類、溶媒の種類、反応温
度等により異なるが、通常約１分ないし約７２時間、好
ましくは約１５分ないし約２４時間である。
【００２８】方法Ｄ 式（Ｉａ）
【化３２】 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（Ｉａ）又はその塩を酸化して、化合物（Ｉ）を製造
することができる。本酸化反応は酸化剤の存在下に行わ
れる。ここで酸化剤としては、酸素、過酸化水素、例え
ば過安息香酸、m-クロロ過安息香酸、過酢酸等の有機過
酸、例えば過塩素酸リチウム、過塩素酸銀、過塩素酸テ
トラブチルアンモニウム等の過塩素酸塩、例えば過ヨウ
素酸ナトリウム等の過ヨウ素酸塩、過ヨウ素酸、二酸化
マンガン、四酢酸鉛、例えば過マンガン酸カリウム等の
過マンガン酸塩、例えばヨウ素、臭素、塩素等のハロゲ
ン、N-ブロモコハク酸イミド、N-クロロコハク酸イミ
ド、塩化スルフリル、クロラミンＴ等が挙げられる。本
反応は一般に溶媒中で行われ、反応を阻害しない溶媒が
適宜選択される。このような溶媒としては、例えばアル
コール類（例、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノール、ブタノール、tert−ブタノール
等）、エーテル類（例、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、
ジイソプロピルエーテル、エチレングリコール−ジメチ
ルエーテル等）、エステル類（例、ギ酸エチル、酢酸エ
チル、酢酸ｎ−ブチル等）、カルボン酸類（例、ギ酸、
酢酸、プロピオン酸等）、ハロゲン化炭化水素類（例、
ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロ
ロエチレン、１,２−ジクロロエタン、クロロベンゼン
等）、炭化水素類（例、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トル
エン等）、アミド類（例、ホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエチルケトン、
メチルイソブチルケトン等）、ニトリル類（例、アセト
ニトリル、プロピオニトリル等）等のほか、スルホラ
ン、ヘキサメチルホスホルアミド、水等が単独又は混合
溶媒として用いられる。本反応は塩基の存在下に行なう
こともできる。そのような塩基としては、例えば水酸化
リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水
酸化アルカリ金属、水酸化マグネシウム、水酸化カルシ
ウムなどの水酸化アルカリ土類金属、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属な
どの無機塩基が用いられる。反応は化合物（Ｉａ）に対
して酸化剤は０．１〜２０当量、好ましくは約０．４〜
１０当量、塩基は０.１〜２０当量、好ましくは０.４〜
１０当量が用いられる。また本反応は必要により酸の存
在下に行ってもよく、そのような酸としては、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、リン酸、過塩素酸等の鉱酸類、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホ
ン酸類、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸
等の有機酸が用いられる。これら酸の使用量は化合物
（Ｉａ）に対して０.１〜２０当量、好ましくは０.５〜
１０当量である。反応温度は約−１０℃〜約２５０℃、
好ましくは約−５℃〜約１５０℃である。反応時間は化
合物（Ｉａ)、塩基又は溶媒の種類、反応温度等により
異なるが、通常約１分間〜約５０時間、好ましくは約５
分間〜約２４時間である。
【００２９】方法Ｅ 式（ＶIII） R5-L4 〔式中、L4は脱離基（例えば、ハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等）、１〜３個のハロゲン原子
で置換されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ
基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオ
キシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）、置換
基を有していてもよいアリールスルホニルオキシ基
（例、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニ
ルオキシ、p-ブロモベンゼンスルホニルオキシ等）また
は水酸基で、遊離カルボン酸、その塩（無機塩、有機塩
等）あるいはその反応性誘導体（例、酸ハライド、エス
テル、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミ
ド、活性エステル、活性チオエステル等）を形成する基
等）を、他の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされ
る化合物（VIII）と式（Ib）
【化３３】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表わされる化
合物（Ib）を反応させることにより化合物（I）を製造
することができる。本法は化合物（Ib）又はその塩と遊
離酸（VIII）又はその塩（無機塩、有機塩等）あるいは
その反応性誘導体（例えば酸ハライド、エステル、酸ア
ジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エス
テル、活性チオエステル等）とを反応させることにより
行われる。化合物（Ib）の塩としては、前記した化合物
（I）と酸付加塩を形成する酸として述べたものとの酸
付加塩が挙げられる。化合物（VIII）に用いられる無機
塩としてはアルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩
等）等が、有機塩としては例えばトリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、tert−ブチルジメチルアミン塩、
ジベンジルメチルアミン塩、ベンジルジメチルアミン
塩、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン塩、ピリジン塩、キノリ
ン塩等が用いられる。また酸ハライドとしては例えば酸
クロライド、酸ブロマイド等が、エステルとしては例え
ばメチル、エチル等の低級アルキルエステル類が、混合
酸無水物としてはモノＣ１ −４アルキル炭酸混合酸無水
物（例えば遊離酸（VIII）とモノメチル炭酸、モノエチ
ル炭酸、モノイソプロピル炭酸、モノイソブチル炭酸、
モノtert−ブチル炭酸、モノベンジル炭酸、モノ（ｐ−
ニトロベンジル）炭酸、モノアリル炭酸等との混合酸無
水物）、Ｃ１−６脂肪族カルボン酸混合酸無水物（例え
ば遊離酸（VIII）と酢酸、シアノ酢酸、プロピオン酸、
酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、トリ
フルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、アセト酢酸等との混合
酸無水物）、Ｃ７−１１芳香族カルボン酸混合酸無水物
（例えば遊離酸（VIII）と安息香酸、ｐ−トルイル酸、
ｐ−クロロ安息香酸等との混合酸無水物）、有機スルホ
ン酸混合酸無水物（例えばメタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸等との混合酸無水物）等が、活性アミドとしては含窒
素複素環化合物とのアミド（例えば遊離酸（VIII）とピ
ラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾール等との酸
アミドで、これらの含窒素複素環化合物はＣ１−６アル
キル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル
等）、Ｃ１−６アルコキシ（例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブ
トキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素
等）、オキソ、チオキソ、Ｃ１− ６アルキルチオ（例え
ばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ
等）等で置換されていてもよい）等が挙げられる。活性
エステルとしては、例えば有機リン酸エステル（例えば
ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステ
ル等）のほかｐ−ニトロフェニルエステル、２,４−ジ
ニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペン
タクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイ
ミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、６−クロ
ロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、１−
ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンエステル等が挙げられ
る。活性チオエステルとしては芳香族複素環チオール化
合物〔これらの複素環はＣ１−６アルキル（例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル等）、Ｃ１ −６アル
コキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、ハロゲン
原子（例えばフッ素、塩素、臭素等）、Ｃ１−６アルキ
ルチオ（例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、ブチルチオ等）等で置換されていてもよい〕とのエ
ステル〔例、２−ピリジルチオールエステル、２−ベン
ゾチアゾリルチオールエステル〕等が挙げられる。本反
応は一般に溶媒中で行われ、必要により塩基又は縮合剤
（例、カルボジイミド類（DCC、WSC、DIC等）、りん酸
誘導体（例、シアノりん酸ジエチル、DPPA、BOP-Cl
等）、DMTMM等）の存在下に行われる。このような溶
媒、塩基としては、前記した方法Ａで述べた溶媒、塩基
がそのまま用いられる。反応は化合物（VIII）に対して
化合物（Ib）０.５〜５当量、好ましくは０.８〜２当量
である。反応温度は−５０〜１５０℃、好ましくは−２
０〜１００℃である。反応時間は化合物（VIII）又は
（Ib）の種類、溶媒及び塩基の種類、反応温度等により
異なるが、通常約１分間ないし約１００時間、好ましく
は約１５分間ないし約４８時間である。方法Ｆ 式（IX） R-W-S(O)a-M 〔式中、Mは水素原子、水酸基、アルカリ金属、アルカ
リ土類金属または脱離基（例えば、ハロゲン原子（例、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）を、他の記号は前記と
同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式
（X）
【化３４】 〔式中、X'はアルケニルまたはアルキニル（好ましく
は、C2-8アルケニルまたはC2-8アルキニル）、あるいは
脱離基（例、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素等）、１〜３個のハロゲン原子で置換されていて
もよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンス
ルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ等）、置換基を有していても
よいアリールスルホニルオキシ基（例、ベンゼンスルホ
ニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、p-ブロモベ
ンゼンスルホニルオキシ等）または水酸基など）を有す
るアルキル（好ましくは、C1-8アルキル）を示し、他の
記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物（I
b）を反応させることにより化合物（I）を製造すること
ができる。本法は一般に溶媒中で行われ、必要により塩
基の存在下に行われる。このような溶媒、塩基としては
前記した方法Aで述べた溶媒、塩基がそのまま用いられ
る。反応は化合物（IX）に対して化合物（X）０.５〜3
当量、好ましくは０.８〜２当量である。反応温度は−
５０〜１５０℃、好ましくは−２０〜１2０℃である。
反応時間は化合物（IX）又は（X）の種類、溶媒及び塩
基の種類、反応温度等により異なるが、通常約１分間な
いし約１００時間、好ましくは約１５分間ないし約24時
間である。上記各反応で用いる原料化合物（ＩＩＩ）、
（ＶＩ）および（Ｘ）は、例えば、以下の方法により合
成することができる。
【化３５】
【化３６】
【化３７】
【００３０】方法Ｇ 式（IX） R-W-S(O)a-M 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（IX）又はその塩と、 式（XIa） L4-X-Y-L5 または 式(XIb) X'-Y-L5 〔式中、L5は水素原子、水酸基、C1-6アルコキシ（例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、tert-ブトキシ等）
またはC6-10アリール-C1-4アルコキシ（例、ベンジルオ
キシ、フェネチルオキシ等）を示し、他の記号は前記と
同意義を示す。〕で表わされる化合物（XIa）または化
合物（XIb）又はそれらの塩とを反応させて、 式（ＸＩＩ） R-W-S(O)a-X-Y-L5 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表わされる化
合物（XII）を製造する。必要に応じ、生成物を酸化し
てイオウ原子の酸化数を増すことができる。本反応は化
合物（XIa）の脱離基L4を置換、または化合物（XIb）の
炭素原子間多重結合への付加反応であり、かかる反応に
おける反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法Ａにおけ
る化合物（II）と化合物（III）との反応で説明された
反応条件、反応溶媒等又はそれに準ずる方法によって行
われる。イオウ原子の酸化反応における反応条件、反応
溶媒、反応時間等は方法Ｄにおける化合物（Ia）の酸化
反応で説明された酸化剤、反応条件、反応溶媒等又はそ
れに準ずる方法によって行われる。
【００３１】方法Ｈ 式（IX） R-W-S(O)a-M 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（IX）又はその塩と、式（XIIIa）
【化３８】 〔式中、Ｐ1はアミノ基の保護基を、他の記号は前記と
同意義を示す。〕で表される化合物（XIIIa）又はその
塩と反応させて、式（XIVa）
【化３９】 ［式中の記号は前記と同意義を示す。］で表わされる化
合物（XIVa）を製造する。前記式（XIIIa）および（XIV
a）中、Ｐ1で示される保護基としては、例えばティ.ダ
ブル.グリーンら、”プロテクティブ グループ イン
オーガニック シンセシス"、1991、ウイリー アン
ド サンズ、インク、ニューヨーク（T. W. Green et a
l. "Protective Groups in Organic Synthesis"、John
Wiley & Sons、Inc. New York）などに記載の保護基が
挙げられ、例えばＣ1-8アシル（例、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル等）、Ｃ1-6アルコキシ-カルボニル
（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert
-ブトキシカルボニル等）、Ｃ7-15アラルコキシ-カルボ
ニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキ
シカルボニル、(1-ナフチル)メトキシカルボニル、フル
オレニルメトキシカルボニル等）、アリルオキシカルボ
ニル、Ｃ6-10アリールカルボニル（例、ベンゾイル、ナ
フチルカルボニル等）、Ｃ7-19アラルキル（例、ベンジ
ル、ジフェニルメチル、トリチル等）、Ｃ1-6アルキル-
スルホニル（例、メタンスルホニル、エタンスルホニル
等）、Ｃ6-10アリールスルホニル（例、フェニルスルホ
ニル、ナフチルスルホニル等）等が用いられる。これら
の基はそれぞれ１ないし３個のＣ1-4アルキル、１ない
し３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭
素原子等）、１ないし３個のニトロ基、１ないし３個の
シアノ基で置換されていてもよい。本反応における反応
条件、反応溶媒、反応時間等は方法Ｇにおける化合物
（IX）と化合物（XIIa）または化合物（XIIb）との反応
で説明された反応条件等又はそれに準ずる方法によって
行われる。
【００３２】方法Ｉ 式（IX） R-W-S(O)a-M 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（IX）又はその塩と、式（XIIIb）
【化４０】 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物（XIIIb）又はその塩を反応させることにより式（X
IVb）
【化４１】 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物（XIVb）又はその塩を製造することができる。本反
応における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法Ｇに
おける化合物（IX）と化合物（XIIa）または化合物（XI
Ib）との反応で説明された反応条件等又はそれに準ずる
方法によって行われる。
【００３３】方法Ｊ 式（XIVb）
【化４２】 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（XIVb）又はその塩と、式（VIII） R5-L6〔式
中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物
（VIII）又はその塩を反応させることにより式（XIVa）
【化４３】 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物（XIVa）又はその塩を製造することができる。本反
応における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法Ｅに
おける化合物（Ib）と化合物（VIII）との反応で説明さ
れた反応条件等又はそれに準ずる方法によって行われ
る。方法Ｋ 式（XIVa）
【化４４】 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（XIVa）又はその塩のアミノ基の保護基を除去するこ
とにより式（VI）
【化４５】 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物（IV）又はその塩を製造することができる。アミノ
基の保護基の除去方法としては、例えばティ.ダブル.グ
リーンら、”プロテクティブ グループ イン オーガ
ニック シンセシス"、1991、ウイリーアンド サン
ズ、インク、ニューヨーク（T. W. Green et al. "Prot
ective Groups in Organic Synthesis"、John Wiley &
Sons、Inc. New York）などに記載の方法またはそれに
準じた方法によって行うことができる。例えば酸、塩
基、還元、紫外光、酢酸パラジウム等を使用する方法等
が用いられる。方法Ｌ 式（XII） R-W-S(O)a-X-Y-L5 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（XII）又はその塩の脱離基Ｌ5を他の脱離基Ｌ2に変
換しすることにより、また所望により、この脱離基変換
反応の前または後にイオウ原子を酸化することにより式
（IV） R-S(O)a-X-Y-L2〔式中、記号は前記と同意義を
示す。〕で表わされる化合物（IV）又はその塩を製造す
ることができる。本脱離基変換は酸加水分解（例、塩
酸、臭化水素酸、硫酸等を用いる）、アルカリ加水分解
（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム等を用いる）、ハロゲン化（例、塩化チオニル、臭
化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リ
ン、オキシ臭化リン等を用いる）、C1-6アルキルスルホ
ニル化（例、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホ
ニル、無水トリフルオロメタンスルホニル等を用いる）
またはアリールスルホニル化（例、塩化ベンゼンスルホ
ニル、塩化p-トルエンスルホニル、塩化p-ブロモベンゼ
ンスルホニル等を塩基（例、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアミノ
ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム等）存在下または非存在下に用いる）等の反応
により行われる。なお、反応溶媒、反応時間、反応温
度、反応時間は方法Ａで説明された反応溶媒、反応時
間、反応温度、反応時間又はそれに準ずる方法によって
行われる。
【００３４】方法Ｍ 式（IV） R-W-S(O)a-X-Y-L2 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（IV）又はその塩と、式（XVb）
【化４６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（XVb）又はその塩を反応させることにより式（VI）
【化４７】 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物（VI）又はその塩を製造することができる。本反応
における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法Ｂにお
ける化合物（IV）と化合物（V）との反応で説明された
反応条件等又はそれに準ずる方法によって行われる。方法Ｎ 式（XVIa）
【化４８】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（XVIa）又はその塩と、式（XVII）
【化４９】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（XVII）又はその塩を反応させることにより式（XVII
Ia）
【化５０】 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物（XVIIIa）又はその塩を製造することができる。本
反応における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法Ｂ
における化合物（IV）と化合物（V）との反応で説明さ
れた反応条件等又はそれに準ずる方法によって行われ
る。方法Ｏ 式（XVIIIa）
【化５１】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（XVIa）又はその塩のアミノ基の保護基を除去するこ
とにより式（XVIIIb）
【化５２】 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物（XVIIIb）又はその塩を製造することができる。本
反応における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法K
における化合物（XIVa）の脱保護反応で説明された反応
条件等又はそれに準ずる方法によって行われる。方法Ｐ 式（XVIIIb）
【化５３】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（XVIIIb）又はその塩と、式（IV）R-W-S(O)a-X-Y-L2
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（IV）又はその塩を反応させることにより式（XIX）
【化５４】 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物（XIX）又はその塩を製造することができる。本反
応における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法Ｂに
おける化合物（IV）と化合物（V）との反応で説明され
た反応条件等又はそれに準ずる方法によって行われる。方法Ｑ 式（XVIa）
【化５５】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（XVIa）又はその塩と、式（XX）
【化５６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（XX）又はその塩を反応させることにより式（XXII）
【化５７】 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物（XXII）又はその塩を製造することができる。本反
応における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法Ｎに
おける化合物（XVIa）と化合物（XVII）との反応で説明
された反応条件等又はそれに準ずる方法によって行われ
る。
【００３５】方法Ｒ 式（XVIIIb）
【化５８】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（XVIIIb）又はその塩と、式（XXI） L4-X-Y-L
2〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化
合物（XXI）又はその塩を反応させることにより式（XXI
I）
【化５９】 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物（XXII）又はその塩を製造することができる。本反
応における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法Ｂに
おける化合物（IV）と化合物（V）との反応で説明され
た反応条件等又はそれに準ずる方法によって行われる。方法Ｓ 式（XXII）
【化６０】 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物（XXII）又はその塩と、式（IX） R-W-S(O)a-M
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（IX）又はその塩を反応させることにより式（XIX）
【化６１】 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物（XIX）又はその塩を製造することができる。本反
応における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法Ｆに
おける化合物（IX）と化合物（X）との反応で説明され
た反応条件等又はそれに準ずる方法によって行われる。
【００３６】方法Ｔ 式（XIX）
【化６２】 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（XIX）又はその塩の環Ａ内窒素原子上の保護基を除
去することにより式（III）
【化６３】 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物（III）又はその塩を製造することができる。本反
応における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法Ｋに
おける化合物（XIVa）の脱保護反応で説明された反応条
件等又はそれに準ずる方法によって行われる。方法Ｕ 式（II）
【化６４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（II）又はそれらの塩を式（XXIII）
【化６５】 〔式中、Ｐ３は水素原子、水酸基、Ｃ1-6アルコキシル
（例、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ等）または
ベンジルオキシ等を示し、他の記号は前記と同意義を示
す。〕で表される化合物（XXIII）又はその塩を反応さ
せることにより式（XXIV）
【化６６】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（XXIV）又はその塩を製造することができる。本反応
における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法Ａにお
ける化合物（II）と化合物（III）との反応で説明され
た反応条件等又はそれに準ずる方法によって行われる。
【００３７】方法Ｖ 式（XXIV）
【化６７】 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（XXIV）又はその塩の保護基Ｐ3を脱離基Ｌ3に変換す
ることにより式（VII）
【化６８】 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物（VII）又はその塩を製造することができる。本反
応における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法Ｌに
おける化合物（XII）から化合物（IV）への変換反応で
説明された反応条件等又はそれに準ずる方法によって行
われる。方法Ｗ 式（II）
【化６９】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（III）又はそれらの塩を式（XVIb）
【化７０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（XVIb）又はその塩を反応させることにより式（XX
V）
【化７１】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（XXV）又はその塩を製造することができる。本反応
における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法Ａにお
ける化合物（II）と化合物（III）との反応で説明され
た反応条件等又はそれに準ずる方法によって行われる。
【００３８】方法Ｘ 式（XXV）
【化７２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（XXV）又はそれらの塩を式（XVII）
【化７３】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（XVII）又はその塩を反応させることにより式（XXV
I）
【化７４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（XXVI）又はその塩を製造することができる。本反応
における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法Ｎにお
ける化合物（XVIa）と化合物（XVII）との反応で説明さ
れた反応条件等又はそれに準ずる方法によって行われ
る。方法Ｙ 式（XXVI）
【化７５】 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（XXVI）又はその塩のアミノ基の保護基を除去するこ
とにより式（V）
【化７６】 〔式中、記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物（V）又はその塩を製造することができる。本反応
における反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法Ｋにお
ける化合物（XIVa）の脱保護反応で説明された反応条件
等又はそれに準ずる方法によって行われる。方法Ｚ 式（V）
【化７７】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（V）又はそれらの塩を式（XXVII）X'-Y-L2 〔式中
の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物（XX
VII）又はその塩を反応させることにより式（X）
【化７８】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合
物（X）又はその塩を製造することができる。本反応に
おける反応条件、反応溶媒、反応時間等は方法Ｂにおけ
る化合物（IV）と化合物（V）との反応で説明された反
応条件等又はそれに準ずる方法によって行われる。上述
の製造方法ＡないしＺにおいて用いられた原料化合物
（II）は、例えばエー. ワイスバーガー、"ザ ケミス
トリー オブ ヘテロサイクリック カンパウンズ １
４ パート ２" 1961年、インターナショナル パブ
リッシャー、インク、ニューヨーク（A. Weissberger,
"The Chemistry of Heterocyclic Compounds. 14 Part
2", 1961, Interscience Publishiers, Inc., New Yor
k）またはエー. ワイスバーガー、イー. シー.テイラ
ー、"ザ ケミストリー オブヘテロサイクリック カ
ンパウンズ １４ パート ２" 1974年、ジョン ウ
イリー アンド サンズ、インク、ニューヨーク（A. W
eissberger, E. C. Taylor, "The Chemistry of Hetero
cyclic Compounds. 14 Part 2", 1974, John Wiley & S
ons, New York）等に記載の方法またはそれに準じた方
法によって製造することができる。また、他の原料化合
物（VIII）、（IX）、（XIa）、（XIb）、（XIIIa）、
（XIIIb）、（XVb）、（XVII）、（XX）、（XXI）およ
び（XXIII）は自体公知の方法又はそれに準ずる方法に
よって製造することができる。前記本発明の各反応によ
って化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従
って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合に
は、常法に従って遊離体又はその他の塩に変換すること
もできる。前記反応で用いられる合成中間体のなかで
も、3-(6-ハロゲノ-2-ナフチル)スルホニルプロピオン
酸、そのエステル、アミド又は塩〔好ましくは、3-(6-
クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピオン酸、そのエス
テル、アミド又は塩〕は、新規化合物であり、化合物
（Ｉ）を合成するのに有利に用いられる。ここで、塩と
しては、反応に支障を来たさないものであれば、何れの
ものでもよいが、例えば、化合物（Ｉ）で用いられる塩
と同様なものなどが挙げられる。エステルとしては、反
応に支障を来たさないものであれば、何れのものでもよ
いが、例えば、エステルとしては例えば（１）メチル、
エチル、tert-ブチル等の低級アルキルＣ１−６エステ
ル類、（２）有機リン酸エステル（例えばジエトキシリ
ン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル等）、
（３）ｐ−ニトロフェニルエステル、（４）２,４−ジ
ニトロフェニルエステル、（５）シアノメチルエステ
ル、（６）ペンタクロロフェニルエステル、（７）Ｎ−
ヒドロキシサクシンイミドエステル、（８）Ｎ−ヒドロ
キシフタルイミドエステル、（９）１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾールエステル、（１０）６−クロロ−１−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾールエステル、（１１）１−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンエステル、（１２）チオ
エステル［例えば、芳香族複素環チオール化合物〔これ
らの複素環はＣ１−６アルキル（例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、tert−ブチル等）、Ｃ１−６アルコキシ
（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、ハロゲン原子
（例えばフッ素、塩素、臭素等）、Ｃ１−６アルキルチ
オ（例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブ
チルチオ等）等で置換されていてもよい〕とのエステル
〔例、２−ピリジルチオールエステル、２−ベンゾチア
ゾリルチオールエステル〕等］などが挙げられる。アミ
ドとしては、反応に支障を来たさないものであれば、何
れのものでもよいが、例えば、含窒素複素環化合物との
アミド（例えばピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリ
アゾール等との酸アミドで、これらの含窒素複素環化合
物はＣ１− ６アルキル（例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル等）、Ｃ１−６アルコキシ（例えばメ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブト
キシ、tert−ブトキシ等）、ハロゲン原子（例えばフッ
素、塩素、臭素等）、オキソ、チオキソ、Ｃ１−６アル
キルチオ（例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、ブチルチオ等）等で置換されていてもよい）などが
挙げられる。3-(6-ハロゲノ-2-ナフチル)スルホニルプ
ロピオン酸、そのエステル、アミド又は塩は、酸ハライ
ド、混合酸無水物などに誘導された後に、化合物（Ｉ）
を合成するための反応に用いられてもよく、酸ハライド
としては例えば酸クロライド、酸ブロマイド等が、混合
酸無水物としてはモノＣ１−４アルキル炭酸混合酸無水
物（例えば、モノメチル炭酸、モノエチル炭酸、モノイ
ソプロピル炭酸、モノイソブチル炭酸、モノtert−ブチ
ル炭酸、モノベンジル炭酸、モノ（ｐ−ニトロベンジ
ル）炭酸、モノアリル炭酸等との混合酸無水物）、Ｃ
１−６脂肪族カルボン酸混合酸無水物（例えば、酢酸、
シアノ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、
イソ吉草酸、ピバル酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ
酢酸、アセト酢酸等との混合酸無水物）、Ｃ７−１１芳
香族カルボン酸混合酸無水物（例えば、安息香酸、ｐ−
トルイル酸、ｐ−クロロ安息香酸等との混合酸無水
物）、有機スルホン酸混合酸無水物（例えばメタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等との混合酸無水物）等が挙げられ
る。このようにして得られる化合物（I）は、反応混合
物から自体公知の手段、例えば抽出、濃縮、中和、濾
過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマト
グラフィー等の手段を用いることによって、単離、精製
することができる。化合物（I）の塩は、それ自体公知
の手段に従い、例えば化合物（I）に無機酸又は有機酸
を加えることによって製造することができる。化合物
（I）に光学異性体が存在し得る場合、これら個々の光
学異性体及びそれら混合物のいずれも当然本発明の範囲
に包含されるものであり、所望によりこれらの異性体を
それ自体公知の手段に従い光学分割したり、個別に製造
することもできる。また、化合物（I）又はその塩は水
和物であってもよく、水和物及び非水和物のいずれも本
発明の範囲に包含されるものである。
【００３９】本発明の化合物（I）又はその塩は、低毒
性で安全であり、ＦＸａを阻害し、抗凝固作用を有する
ので、動物とりわけ哺乳動物（例えばヒト、サル、ネ
コ、ブタ、ウマ、ウシ、マウス、ラット、モルモット、
イヌ、ウサギ等）に対して、例えば、心筋梗塞、脳血栓
症、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症、エコノミークラス
症候群、手術中・術後の血栓塞栓症、炎症、癌など、な
らびに次のような疾患の予防又は治療に有用であり、中
でも心房細動等の心原性塞栓や頚動脈等の動脈硬化病変
由来の塞栓による脳梗塞、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓
症等の予防又は治療に使用することが好ましい。 脳：脳塞栓、心房細動による脳梗塞、急性虚血性脳卒
中、急性期脳血栓症、くも膜下出血後の脳血管攣縮、ア
ルツハイマー病、一過性脳虚血発作（TIA）、混合痴
呆、脳血管性／多発梗塞痴呆、 心臓：急性冠動脈疾患、急性心筋梗塞、心筋梗塞後遺
症、心筋梗塞の予後改善・二次発症予防、不安定狭心
症、狭心症、ステント留置又はＰＴＣＡ（経皮的冠動脈
内血管形成術）施行及びアテレクトミー等冠動脈インタ
ーベンション後の血管再閉塞及び狭窄、 末梢：深部静脈血栓症、深部静脈血栓症の発症予防・二
次発症予防、慢性動脈閉塞症、末梢血管疾患、成人性呼
吸促迫症候群、慢性腎疾患（例えば糖尿病性腎症、慢性
糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症等）、糖尿病性の循環障害、疼
痛、神経障害、 その他：透析による血小板減少、大手術時の血小板減
少、動脈硬化、癌転移、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲ
Ｓ）又は膵炎及び癌患者で発症する播種性血管内凝固症
候群（ＤＩＣ）、うっ血性慢性心不全、移植時の拒絶反
応、移植時の臓器保護又は機能改善、ショック又はＤＩ
Ｃの進行によって生じる各種臓器不全（例えば肺不全、
肝不全、腎不全、心不全等）、血液体外循環時の灌流血
液の凝固防止。
【００４０】本発明の化合物（I）又はその塩はそのま
まあるいは薬理学的に許容される担体を配合し、経口的
又は非経口的に投与することができる。化合物（I）又
はその塩を含有する本発明の製剤は、経口投与する場合
の剤形としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーテ
ィング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤
（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、シ
ロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられ、また、非経口投
与する場合の剤形としては、例えば注射剤、注入剤、点
滴剤、坐剤等が挙げられる。また、適当な基剤（例、酪
酸の重合体、グリコール酸の重合体、酪酸-グリコール
酸の共重合体、酪酸の重合体とグリコール酸の重合体と
の混合物、ポリグリセロール脂肪酸エステル等）と組合
わせ徐放性製剤とすることも有効である。本発明製剤中
の化合物（I）又はその塩の含有量は、製剤の形態に応
じて相違するが、通常、製剤全体に対して２ないし８５
重量％、好ましくは５ないし７０重量％である。
【００４１】化合物（I）又はその塩を上記の剤形に製
造する方法としては、当該分野で一般的に用いられてい
る公知の製造方法を適用することができる。また、上記
の剤形に製造する場合には、必要に応じて、その剤形に
製する際に製剤分野において通常用いられる賦形剤、結
合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化
剤、乳化剤等を適宜、適量含有させて製造することがで
きる。例えば、化合物（I）又はその塩を錠剤に製する
場合には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を含有さ
せて製造することができ、丸剤及び顆粒剤に製する場合
には、賦形剤、結合剤、崩壊剤等を含有させて製造する
ことができる。また、散剤及びカプセル剤に製する場合
には賦形剤等を、シロップ剤に製する場合には甘味剤等
を、乳剤又は懸濁剤に製する場合には懸濁化剤、界面活
性剤、乳化剤等を含有させて製造することができる。
【００４２】賦形剤の例としては、乳糖、白糖、ブドウ
糖、でんぷん、蔗糖、微結晶セルロース、カンゾウ末、
マンニトール、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウ
ム、硫酸カルシウム等が挙げられる。結合剤の例として
は、５ないし１０重量％デンプンのり液、１０ないし２
０重量％アラビアゴム液又はゼラチン液、１ないし５重
量％トラガント液、カルボキシメチルセルロース液、ア
ルギン酸ナトリウム液、グリセリン等が挙げられる。崩
壊剤の例としては、でんぷん、炭酸カルシウム等が挙げ
られる。滑沢剤の例としては、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、精製タル
ク等が挙げられる。甘味剤の例としては、ブドウ糖、果
糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリ
ン、単シロップ等が挙げられる。界面活性剤の例として
は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ソ
ルビタンモノ脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシ
ル４０等が挙げられる。懸濁化剤の例としては、アラビ
アゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、メチルセルロース、ベントナイト等
が挙げられる。乳化剤の例としては、アラビアゴム、ト
ラガント、ゼラチン、ポリソルベート８０等が挙げられ
る。更に、化合物（I）又はその塩を上記の剤形に製造
する場合には、所望により、精製分野において通常用い
られる着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠
剤等を適量、適量添加することができる。
【００４３】化合物（I）又はその塩を含有する本発明
の製剤は、安定かつ低毒性で安全に使用することができ
る。その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種
類、投与経路等によって異なるが、例えば血栓症の患者
に経口投与する場合には、成人（体重約６０kg）１日当
りの投与量は有効成分（化合物（I）又はその塩）とし
て約１ないし１０００mg、好ましくは約３ないし３００
mg、さら好ましくは約１０ないし２００mgであり、これ
らを１回または２ないし３回に分けて投与することがで
きる。本発明の化合物（I）又はその塩を非経口的に投
与する場合は、通常、液剤（例えば注射剤）の形で投与
する。その１回投与量は投与対象、対象臓器、症状、投
与方法などによっても異なるが、例えば注射剤の形にし
て、通常体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍ
ｇ、好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ、より好ましく
は約０．０１〜約２０ｍｇを静脈注射により投与するの
が好都合である。注射剤としては、静脈注射剤のほか、
皮下注射剤、皮内注射剤、筋肉注射剤、点滴注射剤など
が含まれ、また持続性製剤としては、イオントフォレシ
ス経皮剤などが含まれる。かかる注射剤は自体公知の方
法、すなわち、本発明の化合物（I）又はその塩を無菌
の水性液もしくは油性液に溶解、懸濁または乳化するこ
とによって調製される。注射用の水性液としては生理食
塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液（例え
ば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリ
ウムなど）などがあげられ、適当な溶解補助剤、例えば
アルコール（例えばエタノール）、ポリアルコール（例
えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル）、非イオン性界面活性剤（例えばポリソルベート８
０、ＨＣＯ−５０）などと併用してもよい。油性液とし
ては、ゴマ油、大豆油などがあげられ、溶解補助剤とし
て安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用し
てもよい。また、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝液、酢酸
ナトリウム緩衝液）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザル
コニウム、塩酸プロカインなど）、安定剤（例えば、ヒ
ト血清アルブミン、ポリエチレングリコールなど）、保
存剤（例えば、ベンジルアルコール、フェノールなど）
などと配合してもよい。調製された注射液は、通常、ア
ンプルに充填される。本発明の製剤は、適宜、血栓溶解
剤（例、ＴＰＡ、ウロキナーゼ等）、アルツハイマー治
療薬（例えばアバン、カラン等）、コレステロール治療
薬（例、シンバスタチン、プラバスタチン等のＨＭＧ−
ＣｏＡ還元酵素阻害薬等）、ＴＧ低下薬（例、クロフィ
ブラート等）、ＡＩＩ拮抗薬（例、カンデサルタン シ
レキセチル、ロサルタン等）、抗血小板薬（例、クロピ
ドグレル、アブシキシマブ、アスピリン等）、Ｃａ拮抗
薬（例、カルスロット、アムロジピン等）、ACE阻害薬
（例、エナラプリル、カプトプリル等）、β遮断薬
（例、メトプロロール、カルベジロール等）、抗不整脈
薬（例、プロカインアミド等）等と併用して、あるいは
これらの医薬成分を適量配合して使用することができ
る。
【００４４】
【発明の実施の形態】本発明はさらに下記の実施例、製
剤例及び実験例で詳しく説明されるが、これらの例は単
なる実例であって本発明を限定するものではなく、また
本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。実
施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はＴＬＣ
（Ｔhin Ｌayer Ｃhromatography，薄層クロマトグラフ
ィー）による観察下に行なわれた。ＴＬＣ観察において
は、ＴＬＣプレートとしてメルク（Ｍerck）社製の６０
Ｆ２５４または富士シリシア化学社製のＮＨを、展開溶
媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として
用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用し
た。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼル
ゲル６０（７０ないし２３０メッシュ）またはキーゼル
ゲル６０（２３０ないし４００メッシュ）を用いた。カ
ラム用塩基性シリカゲルは富士シリシア化学社製の塩基
性シリカＮＨ−ＤＭ１０２０（１００ないし２００メッ
シュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルは内部又は外部基準
としてテトラメチルシランを用いてバリアンＧemini ２
００型または３００型スペクトロメーターで測定し、化
学シフトをδ値で、カップリング定数をHzで示した。Ｉ
Ｒスペクトルは島津ＦＴＺＲ−８２００型スペクトロメ
ーターで測定した。混合溶媒において（ ）内に示した
数値は各溶媒の容量混合比である。また溶液における％
は溶液１００ml中のｇ数を表わす。また参考例、実施例
中の記号は次のような意味である。 s ：シングレット（singlet） d ：ダブレット（doublet） t ：トリプレット（triplet） q ：クワルテット（quartet） dd ：ダブル ダブレット（double doublet） m ：マルチプレット（multiplet） br ：ブロード（broad） brs ：ブロード シングレット（broad singlet） J ：カップリング定数（coupling constant） ＷＳＣ ：水溶性カルボジイミド ＴＨＦ ：テトラヒドロフラン ＤＭＦ ：ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンズトリアゾール
【００４５】
【実施例】実施例１3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]-N-メチル-N-[[1
-(4-ピリジル)-4-ピペリジニル]メチル]プロパンアミド 1a) N-メチル-1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-カルボキ
サミド 1-(4-ピリジル)ピペリジン-4-カルボン酸(1.03 g)と塩
化チオニル(6 ml)の混合物を30分間還流後、減圧濃縮し
た。残留物をTHF(50 ml)にけん濁し、メチルアミン塩酸
塩(0.41 g)とトリエチルアミン(3.1 ml)を加えた。反応
液を室温で14時間かきまぜた。沈澱物をろ去し、ろ液を
減圧濃縮、残留物をカラム精製(塩基性シリカゲル、酢
酸エチル／メタノ−ル = 5/1)後、酢酸エチル-メタノ−
ルから再結晶して題記化合物を淡褐色固体(0.70 g, 64
%)として得た。 NMR (CDCl3) δ:1.69-2.05 (4H, m),
2.26-2.39 (1H, m), 2.83 (3H, d, J = 4.4), 2.82-2.9
6 (3H, m), 3.92 (2H, dm, J = 13.2), 5.66 (1H, br
s), 6.66 (2H, d, J = 6.1),8.25 (2H, d, J = 6.1). 1b) 4-[4-(N-メチルアミノ)メチル-1-ピペリジル]ピリ
ジン 水素化アルミニウムリチウム(LAH)(0.13 g)のTHF(12 m
l)けん濁液へ実施例1b)で得たN-メチル-1-(4-ピリジル)
ピペリジン-4-カルボキサミド(0.50 g)を加え、アルゴ
ン雰囲気下、５時間還流した。反応液に水(0.54 ml)と6
N水酸化ナトリウム水溶液(0.07 ml)を加えた。沈澱物を
ろ去し、ろ液を減圧濃縮、残留物をカラム精製(シリカ
ゲル、酢酸エチル／メタノ−ル = 20/1)後、酢酸エチル
-メタノ−ルから再結晶して題記化合物を褐色油状物(0.
29 g, 62%)として得た。NMR (CDCl 3) δ: 1.18-1.38 (2
H, m), 1.66-1.75 (1H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.45
(3H, s), 2.49 (2H, d, J = 6.6), 2.84 (2H, dt, J =
2.4 and 12.8), 3.89 (2H,dm, J = 12.8), 6.65 (2H,
d, J = 6.6), 8.24 (2H, d, J = 6.6). 1c) 塩化6-クロロナフタレン-2-スルホニル 6-アミノナフタレン-2-スルホン酸(44.6 g)の水(200 m
l)けん濁液へ炭酸ナトリウム(11.1 g)を加え、得られた
溶液を氷冷した。濃塩酸(43 ml)をゆっくり加え、引き
続き亜硝酸ナトリウム(16.6 g)の水溶液(100 ml)を5℃
以下で30分かけて滴下した。反応液を0-5℃で1時間かき
まぜた後、淡橙色沈澱物をろ取した。得た固体を氷冷し
た塩化第一銅(23.8 g)の28%塩酸(100 ml)に加え、室温
で１時間、さらに60℃で30分間かきまぜた。反応液を0
℃に冷却後、50％水酸化カリウム(50 g)水溶液でpH1-2
に調節した。析出物をろ取、熱水(約200 ml)にけん濁し
た。50%水酸化カリウム水溶液でアルカリにし、不溶物
をろ取、乾燥して固体(16.8 g)を得た。さらに、ろ液を
減圧濃縮して固体(19.7 g)を得た。得られた固体を五塩
化リン(74 g)とともに100-110℃に4時間加熱した。室温
に冷却し、氷(40 g)を加え、沈澱物をろ取し、カラム精
製(シリカゲル、クロロホルム／ヘキサン = 1/3)して、
題記化合物(12.1 g, 23%)を得た。NMR (CDMCl3)δ: 7.6
6 (1H, dd, J = 2.1 and 8.7), 7.97-8.07 (4H, m), 8.
59 (1H, s). 1d) 6-クロロ-2-メルカプトナフタレン LAH(7.07 g)のTHF(130 ml)けん濁液へ実施例1c)で得た
塩化6-クロロナフタレン-2-スルホニル(20.2 g)のTHF(1
30 ml)溶液を還流下滴下した後、さらに1時間還流を続
けた。反応液へ酢酸エチル(50 ml)を滴下、続いて2N塩
酸(360 ml)を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液をその
ままシリカゲルカラムに付し精製して、題記化合物(13.
1 g, 88%)を得た。NMR (CDCl3) δ： 3.60 (1H, s), 7.
34-7.48(2H, m), 7.61 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.68-
7.81 (2H, m). 1e) 3-(6-クロロ-2-ナフチル)チオプロピオン酸 実施例1d)で得た6-クロロ-2-メルカプトナフタレン(0.2
0 g)と1N水酸化ナトリウム(1.1 ml)のメタノール(15 m
l)溶液へ3-ブロモプロピオン酸メチル(0.12 ml)を加え
室温で1時間かきまぜた後、1N水酸化ナトリウム水溶液
(2.2 ml)を追加して22時間還流した。反応液を減圧濃縮
し、残留物を水で希釈、1N塩酸で酸性にした。沈澱物を
ろ取し、シリカゲルカラムにより精製して題記化合物
(0.14 g, 52%)を得た。NMR (CDCl3) δ： 2.72 (2H, t,
J = 7.3), 3.26 (2H, t, J = 7.3),7.40-7.49 (2H,
m), 7.65-7.72 (2H, m), 7.77-7.80 (2H, m). 1f) 3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピオン酸 実施例1e)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)チオプロピオ
ン酸(0.14 g)のメタノール(10 ml)溶液へメタクロロ過
安息香酸(mCPBA)(0.20 g)を加え室温で5時間かきまぜた
後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精
製して、題記化合物(0.11 g, 69%)を得た。NMR (CDCl3
+ two drops of DMSO-d6) δ： 2.67 (2H, t, J = 7.
7), 3.51 (2H, t, J = 7.7), 7.85 (1H, dd, J = 1.9 a
nd 8.7), 7.86-8.01 (4H, m), 8.46 (1H, s). 1g) 3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]-N-メチル-
N-[[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]メチル]プロパンア
ミド 実施例1f)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプ
ロピオン酸(0.11 g)と塩化チオニル(1 ml)の混合物を30
分間還流後、減圧濃縮した。残留物をTHF(3 ml)に溶解
し、実施例1b)で得た4-[4-(N-メチルアミノ)メチルピペ
リジル]ピリジン(76 mg)とトリエチルアミン(56 ml)のT
HF(2 ml)溶液へ氷冷下を加えた。反応液を室温で3時間
かきまぜた後、減圧濃縮し、残留物を飽和食塩水で希
釈、THFで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去、残留物をシリカゲルカラムに
より精製して、題記化合物を淡黄色無晶形(20 mg, 11%)
として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.15-1.35 (2H, m), 1.
62-1.90 (3H, m), 2.71-2.93 (4H, m), 3.04 (3H, s, M
e), 3.18-3.24 (2H, m), 3.57 (2H, t, J = 7.5), 3.80
-3.93 (2H, m), 6.60-6.67 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J
= 2.0 and 8.8), 7.94-7.97 (4H, m), 8.21-8.29 (2H,
m), 8.48 (1H, s). IR (KBr): 1640, 1597, 1310, 114
8, 1127 cm-1. 元素分析値 C25H28N3O3SClとして 計算値（％）：C, 61.78; H, 5.81; N, 8.65 実測値（％）：C, 61.63; H, 6.09; N, 8.59
【００４６】実施例2N-[2-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]エチル]-N-メ
チル-1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンカルボキサミド 2a) 2-(6-クロロ-2-ナフチル)チオエタノール 実施例1d)で得た6-クロロ-2-メルカプトナフタレン(0.1
4 g)と1N水酸化ナトリウム(0.84 ml)のメタノール(10 m
l)溶液へ2-ブロモエタノール(0.60 ml)を加え室温で2時
間かきまぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を水で希釈
した。析出した沈澱をろ取、乾燥して題記化合物(163 m
g, 98%)を得た。NMR (CDCl3) δ： 2.02 (1H, t, J =
6.2), 3.22 (2H, t, J = 6.0), 3.80 (2H, q-like, J =
6.0),7.39-7.51 (2H, m), 7.66-7.70 (2H, m), 7.77-
7.79 (2H, m). 2b) 2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルエタノール 実施例2a)で得た2-(6-クロロ-2-ナフチル)チオエタノー
ル(160 mg)のメタノール(5 ml)-THF(10 ml)溶液へ氷冷
下mCPBA(0.28 g)を加え室温で3時間かきまぜた後、減圧
濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水で
洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去後、残留物をシリカゲルカラムにより精製して、題記
化合物を無色固体(0.15 g, 82%)として得た。NMR (CDCl
3) δ：2.71 (1H, t, J = 6.5), 3.43 (2H, t, J = 5.
4), 4.50 (2H, q-like, J = 5.4), 7.61 (1H, dd, J =
2.1 and 8.7), 7.89-7.99 (4H, m), 8.50 (1H, s). 2c) 6-クロロ-2-(2-クロロエチル)スルホニルナフタレ
ン 実施例2b)で得た2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルエ
タノール(0.15 g)、塩化チオニル(0.16 ml)とDMF(触媒
量)のクロロホルム(3 ml)溶液を3時間還流した後、減圧
濃縮した。残留物をイソプロピルエーテルで洗浄して、
題記化合物(0.14 g, 90%)を得た。NMR (CDCl3) δ： 3.
57-3.64 (2H, m), 3.76-3.84 (2H, m),7.61 (1H, dd, J
= 1.9 and 8.9), 7.92-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s). 2d) N-[2-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]エチル]
-N-メチル-1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンカルボキサミ
ド 実施例1a)で得たN-メチル-1-(4-ピリジル)ピペリジン-4
-カルボキサミド(110mg)のDMF(2 ml)溶液へ氷冷下水素
化ナトリウム(60%油性；22 mg)を加え、室温で1時間か
きまぜた後、実施例2c)で得た6-クロロ-2-(2-クロロエ
チル)スルホニルナフタレン(144 mg)を0℃で加え、室温
で4時間かきまぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を塩
基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物を淡黄色無
晶形(4.9 mg, 2%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.71-
1.82 (4H, m), 2.58-2.73 (1H, m),2.80-2.94 (2H, m),
3.22 (3H, s, NMe), 3.47 (2H, t, J = 6.5), 3.79 (2
H,t, J = 6.5), 3.88 (2H, dm, J = 13.2), 6.64 (2H,
d, J = 6.5), 7.59 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.90-
7.97 (4H, m), 8.25 (2H, d, J = 6.5), 8.46 (1H,s). 元素分析 C24H26N3O3SCl・0.7H2Oとして 計算値（％）；C, 59.48; H, 5.70; N, 8.67 実測値（％）；C, 59.47; H, 5.68; N, 8.53 実施例3N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)チオプロピル]-N-メチル-1
-(4-ピリジル)-4-ピペリジンカルボキサミド 3a) N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)チオプロピル]-N-メ
チルカルバミン酸tert-ブチル 実施例1d)で得た6-クロロ-2-メルカプトナフタレン(0.5
8 g)のメタノール(50ml)けん濁液に28%ナトリウムメト
キシドメタノール溶液(0.87g)を加えた後、N-(3-クロロ
プロピル)-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(Vedejs,
E., Stults, S.,J. Org. Chem., 1988, 53, 2226) (0.7
5 g)を加え40℃で１０時間さらに６５℃で８時間かき混
ぜた。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃
縮し、シリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色油
状物(1.0 g, 91%)として得た。NMR(CDCl3) δ : 1.45(9
H,s), 1.89 (2H, tt, J = 6.9 and 7.3), 2.84 (3H,
s), 3.01 (2H, t, J = 7.3), 3.37 (2H, t, J = 6.9),
7.35-7.46 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.69 (2H, s),7.77
(1H, d, J = 2.0). 3b) N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)チオプロピル]-N-メ
チル-1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンカルボキサミド 実施例3a)で得たN-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)チオプロ
ピル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(0.5 g)のトル
エン(10 ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(2 ml)を加え３
０分間かき混ぜた。反応液にトルエンを加え減圧下に濃
縮乾固した。残留物にジクロロメタン(20 ml)とトリエ
チルアミン(4 ml)を加えた後、1-(4-ピリジル-4-ピペラ
ジンカルボニルクロリド塩酸塩(0.26 g)を加え15時間か
き混ぜた。反応液を濃縮、酢酸エチルで抽出、水、重曹
水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。抽出液を濃縮、残留物を塩基性シリカゲル
カラムで精製後、酢酸エチル／エーテルより結晶化して
題記化合物(36mg, 19%)を得た。NMR (CDCl3) δ： 1.58
-2.10 (5H, m), 2.59-3.10 (9H, m), 3.53 (2H, t, J =
7.5), 3.70-4.00 (2H, m), 6.55-6.70 (2H, m), 7.35-
7.50 (2H, m), 7.60-7.80 (4H, m), 8.25 (2H, d, J =
6.2). 元素分析値 C25H28ClN3OSとして 計算値（％）：C, 66.13; H, 6.14; N, 9.19 実測値（％）：C, 65.99; H, 6.14; N, 9.19
【００４７】実施例4N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルフィニルプロピル]-N-
メチル-1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンカルボキサミド 実施例3b)で得たN-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)チオプロ
ピル]-N-メチル-1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンカルボキ
サミド(90 mg)のメタノール(10 ml)溶液に氷冷下1N-塩
酸(0.5 ml)を加えた後、mCPBA(38 mg)を加え1時間かき
混ぜた。反応液を減圧濃縮、残留物を塩化メチレンに溶
解、塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物を無
色粉末固体(50 mg, 47%)として得た。NMR (CDCl3) δ：
1.60-2.25(6H, m), 2.60-3.05 (5H, m), 3.08 (3H,
s), 3.40-3.65 (2H, m), 3.75-4.00(2H, m), 6.65 (2H,
d, J = 6.6), 7.50-7.65 (2H, m), 7.80-7.98 (3H,
m), 8.15 (1H, s), 8.2 (2H, d, J = 6.6). 元素分析値 C25H28ClN3O2S・0.75H2Oとして 計算値（％）：C, 62.10; H, 6.15; N, 8.69 実測値（％）：C, 62.36; H, 6.08; N, 8.54 実施例5N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]-N-メ
チル-1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンカルボキサミド 5a) N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]
-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル 実施例3a)で得たN-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)チオプロ
ピル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(0.5 g)の酢酸
エチル(50 ml)溶液にmCPBA(0.52 g)を加え、室温下に1
時間かき混ぜた後、飽和重曹水で2回、さらにチオ硫酸
ナトリウムで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
抽出液を減圧濃縮した。残留物にヘキサン/酢酸エチル
(8:1) を加え結晶化を行い題記化合物を無色結晶(0.37
g, 69%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.39 (9H, s),
1.90-2.08 (2H, m), 2.80 (3H, s),3.10-3.22 (2H, m),
3.31 (2H, t, J = 6.8), 7.60 (1H, dd, J = 2.0 and
8.8), 7.88-8.00 (4H, m), 8.47 (1H, s). IR (KBr): 1
694, 1395, 1312, 1146, 1132 cm-1. 5b) N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]
-N-メチル-1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンカルボキサミ
ド 実施例5a)で得たN-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロピル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(0.33
g)から実施例3b)と同様にして題記化合物を無色粉末固
体(58 mg, 14%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.70-2.
20 (5H, m), 2.60-3.00 (4H, m), 3.09 (3H, s), 3.09-
3.22 (2H, m), 3.40-3.65 (2H, m), 3.80-4.00 (2H,
m), 6.65 (2H, d, J = 6.6), 7.55-7.68 (1H, m), 7.82
-8.00 (4H, m), 8.24 (2H, d, J = 6.6), 8.46 (1H,
s). 元素分析値 C25H28ClN3O3S・0.1H2Oとして 計算値（％）：C, 61.55; H, 5.83; N, 8.61 実測値（％）：C, 61.29; H, 5.85; N, 8.54
【００４８】実施例6N-[2-[(6-クロロ-2-ナフチル)チオ]エチル-N-メチル-1-
(4-ピリジル)-4-ピペリジンカルボキサミド 6a) N-(2-ブロモエチル)カルバミン酸tert-ブチル 2-ブロモエチルアミン臭化水素塩(4.1 g)の水(25 ml)と
アセトニトリル(25 ml)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶
液(25 ml)および二炭酸 ジ-tert-ブチル(4.8 g)を加え1
5時間かき混ぜた。反応液を濃縮し残留物に水を加えて
酢酸エチルで抽出、希硫酸水素カリウム水溶液、飽和食
塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。抽出液を濃縮して題記化合物を無色油状物(3.8 g,
85%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.46 (9H, s), 3.4
0-3.60 (4H, m), 4.98 (1H, bs). 6b) N-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)チオエチル]カルバミ
ン酸tert-ブチル 実施例6a)で得たN-(2-ブロモエチル)カルバミン酸tert-
ブチル(0.18 g)から実施例3a)と同様にして題記化合物
を無色結晶(0.12 g, 69%)として得た。NMR (CDCl3)
δ： 1.43 (9H, s), 3.15 (2H, t, J = 6.4), 3.30-3.4
5 (2H, m), 4.90 (1H, bs), 7.36-7.52 (2H, m), 7.62-
7.80 (4H, m). 6c) N-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)チオエチル]-N-メチ
ルカルバミン酸tert-ブチル 実施例6b)で得たN-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)チオエチ
ル]カルバミン酸tert-ブチル(0.12 g)のDMF(5 ml)溶液
に水素化ナトリウム(60%油性；0.17 g)を加え室温で1時
間かき混ぜた。ついで、よう化メチル(0.15 g)を加え15
時間かき混ぜた。反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽
出、希硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮
し、シリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色油状
物(0.08 g, 64%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.42
(9H, s), 2.89 (3H, s), 3.06 (2H, t, J = 7.0), 3.38
(2H,t, J = 7.2), 7.36-7.52 (2H, m), 7.62-7.82 (4
H, m). 6d) N-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)チオエチル]-N-メチ
ル-1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンカルボキサミド 実施例6c)で得たN-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)チオエチ
ル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(0.19 g)のトル
エン(5 ml)溶液へトリフルオル酢酸(1 ml)を加え1時間
かき混ぜた。反応液にトルエンを加え減圧下に濃縮乾固
した。残留物に塩化メチレン(20 ml)を加えジイソプロ
ピルエチルアミン(0.47 ml)を加えた後、1-(4-ピリジニ
ル）-4-ピペラジンカルボニルクロリド塩酸塩(0.21 g)
を加え15時間かき混ぜた。反応液を濃縮、酢酸エチルで
抽出、水、重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去、残留物を酢酸
エチルに溶解、塩基性シリカゲルカラムで精製して題記
化合物を無色粉末固体(0.23g, 95%)として得た。NMR (C
DCl3) δ： 1.44-2.00 (5H, m), 2.15-2.40 (1H, m),
2.58-2.98 (3H, m), 3.05-3.30 (4H, m), 3.45-3.98 (3
H, m), 6.45-6.65 (2H, m), 7.35-7.55 (2H, m), 7.62-
7.88 (4H, m), 8.23 (2H, d, J = 5.2). 元素分析値 C24H26ClN3OS・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 64.20; H, 6.06; N, 9.36 実測値（％）：C, 64.34; H, 6.04; N, 9.26 実施例7N-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルブチル]-1-(4-
ピリジル)-4-ピペリジンカルボキサミド 7a) 4-ヒドロキシブチルカルバミン酸 tert-ブチル 4-アミノ-1-ブタノール(2.7 g)のアセトニトリル(30 m
l)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(16 ml)を加え、水
冷下でかき混ぜながら二炭酸ジ-tert-ブチル(6.7 g)を
滴下した。室温に戻し3時間かき混ぜた後、減圧濃縮、
酢酸エチルで抽出、水、希硫酸水素カリウム水溶液、飽
和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧濃縮して題記化合物を無色油状物(7.9g, 77%)
として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.44 (9H, m), 1.5-1.6
8 (4H, m), 3.10-3.22 (2H, m), 3.62-3.74 (2H, m). 7b) 4-ブロモブチルカルバミンtert-ブチル 実施例7a)で得た4-ヒドロキシブチルカルバミン酸 tert
-ブチル(1.89 g)およびトリフェニルホスフィン(3.15
g)の塩化メチレン(20 ml)溶液へ四臭化炭素(5g)を一度
に加え、さらに室温で2分間かき混ぜた。反応液に飽和
重曹水を加え洗浄、飽和食塩水でさらに洗浄した。抽出
液を濃縮、残留物をシリカゲルカラムにより精製して題
記化合物を無色油状物(1.76 g, 70%)として得た。NMR
(CDCl3)δ： 1.46 (9H, s), 1.50-2.00 (4H, m), 3.08-
3.12 (2H, m), 3.43 (2H, t, J= 6.6). 7c) N-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)チオブチル]カルバミ
ン酸tert-ブチル 実施例7b)で得た4-ブロモブチルカルバミン酸 tert-ブ
チル(0.76 g)から実施例3a)と同様にして題記化合物を
無色結晶(0.74 g, 79%)として得た。NMR (CDCl3) δ：
1.42 (9H, s), 1.50-1.80 (4H, m), 3.03 (2H, t, J =
7.0), 3.05-3.20(2H, m), 4.50 (1H, bs), 7.35-7.46
(2H, m), 7.60-7.74 (3H, m), 7.75 (1H,s). 7d) N-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルブチル]カ
ルバミン酸tert-ブチル 実施例7c)で得たN-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)チオブチ
ル]カルバミン酸 tert-ブチル(0.35 g)の酢酸エチル(50
ml)溶解へmCPBA(0.35 g)を加え、室温で1時間かき混ぜ
た後、酢酸エチルで抽出、飽和重曹水で2回、さらにチ
オ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。抽出液を減圧濃縮し、残留物をヘキサン／
酢酸エチルから結晶化して題記化合物を無色結晶(0.35
g, 92%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.39 (9H, s),
1.48-1.90 (4H, m), 3.00-3.28(4H, m), 4.54 (1H, bs)
,759 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.82-8.00 (4H,
m), 8.46 (1H.s). 7e) N-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルブチル]-1
-(4-ピリジル)-4-ピペリジンカルボキサミド 実施例7d)で得たN-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルブチル]カルバミン酸tert-ブチル(0.21 g)から実施例
6d)と同様にして題記化合物を無色結晶(0.2 g,77%)とし
て得た。NMR (CDCl3)δ： 1.55-1.90 (8H, m), 2.15-2.
36 (1H, m), 2.74-2.95 (2H, m), 3.21 (2H, t, J = 7.
5), 3.27 (2H, t, J = 6.2), 3.76-3.95(2H, m), 5.84
(1H, t, J = 5.7), 6.63 (1H, dd, J = 1.4 and 5.0),
7.59 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.82-8.00 (4H, m),
8.24 (2H, dd, J = 1.4 and 5.0), 8.45 (1H, s). 元素分析値 C25H28ClN3O3Sとして 計算値（％）：C, 61.78; H, 5.81; N, 8.65 実測値（％）：C, 61.70; H, 5.76; N, 8.69
【００４９】実施例８N-[4-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]ブチル-N-メ
チル-1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンカルボキサミド 8a) N-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルブチル]-N
-メチルカルバミン酸tert-ブチル 実施例7d)で得たN-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルブチル]カルバミン酸tert-ブチル(0.3 g)から実施例6
c)と同様にして題記化合物を無色油状物(0.14 g, 50%)
として得た。 8b) N-[4-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]ブチル-
N-メチル-1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンカルボキサミド 実施例8a)で得たN-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルブチル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル(0.14 g)
から実施例6d)と同様にして題記化合物を無色粉末固体
(0.15 g, 88%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.55-1.9
0 (8H, m), 2.54-3.00 (3H, m), 3.02 (3H, s), 3.25
(2H, t, J = 7.5), 3.36 (2H, t, J = 6.4), 3.74-3.98
(2H, m), 6.65 (2H, d, J = 6.6), 7.58 (1H, dd, J =
2.2 and 8.8), 7.82-8.00 (4H, m), 8.25 (2H, d, J =
6.5), 8.45 (1H, s). 元素分析値 C26H30ClN3O3Sとして 計算値（％）：C, 62.54; H, 6.05; N, 8.40 実測値（％）：C, 62.27; H, 6.05; N, 8.49 実施例９N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]-N-メ
チル-1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンカルボキサミド 9a) N-(3-ブロモプロピル)カルバミン酸tert-ブチル 3-ブロモプロピルアミン臭化水素塩(4.37 g)から実施例
6a)と同様にして題記化合物を無色油状物(4.37 g, 91%)
として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.45 (9H, s), 1.96-2.
15 (2H, m), 3.27 (2H, q, J = 6.6), 3.44 (2H, t, J
= 6.4), 4.65(1H, bs). 9b) N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)チオプロピル]カルバ
ミン酸tert-ブチル 実施例9a)で得たN-(3-ブロモプロピル)カルバミン酸ter
t-ブチル(0.18 g)から実施例3a)と同様にして題記化合
物を無色結晶(0.28 g, 69%)として得た。NMR (CDCl3)
δ： 1.44 (9H, s), 1.78-1.96 (2H, m), 3.05 (2H, t,
J = 7.2), 3.27(2H, q, J = 6.6), 4.60 (1H, bs), 7.
35-7.48 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 2.4), 7.68-7.80
(2H, m), 7.76 (1H, d, J = 2.2). 9c) N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]
カルバミン酸tert-ブチル 実施例9b)で得たN-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)チオプロ
ピル]カルバミン酸tert-ブチル(1.1 g)から実施例7d)と
同様にして題記化合物を無色結晶(1.07 g, 98%)として
得た。NMR (CDCl3) δ： 1.40 (9H, s), 1.85-2.05 (2
H, m), 3.15-3.35(4H, m), 4.68 (1H, bs), 7.59 (1H,
dd, J = 2.2 and 8.4), 7.85-8.00 (4H, m), 8.46 (1H,
s). 9d) N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]
-1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンカルボキサミド 実施例9c)で得たN-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(0.12 g)から実施
例6d)と同様にして題記化合物を無色結晶(0.13g, 85%)
として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.28-1.78 (5H, m), 2.
15-2.40 (1H, m), 2.68-2.90 (2H, m), 2.98-3.18 (2H,
m), 3.20-3.48 (3H, m), 3.78-3.98 (2H, m), 6.76 (2
H, d, J = 6.6), 7.70-8.00 (3H, m), 8.05-8.35 (5H,
m), 8.62(1H, s). 元素分析値 C24H26ClN3O3S・0.4H2Oとして 計算値（％）：C, 60.15; H, 5.64; N, 8.77 実測値（％）：C, 60.11; H, 5.43; N, 8.57
【００５０】実施例104-(6-クロロ-2-ナフチル)チオ-1-[[1-(4-ピリジル)-4-
ピペリジル]カルボニル]ピペリジン 10a) 4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチ
ル 4-ヒドロキシピペリジン(3.03 g)から実施例7a)と同様
にして題記化合物を無色結晶(6.2 g, 定量)として得
た。NMR (CDCl3) δ： 1.30-1.56 (2H, m), 1.46(9H,
s), 1.75-1.95 (2H, m), 2.95-3.14 (2H, m), 3.75-3.9
5 (3H, m). 10b) 4-ブロモ-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル 実施例10a)で得た4-ヒドロキシ-1-ピペリジンカルボン
酸tert-ブチル(1.89 g)から実施例7b)と同様にして題記
化合物を無色油状物(0.89, 67%)として得た。NMR (CDCl
3) δ： 1.46 (9H, s), 1.82-2.20 (4H, m), 3.22-3.40
(2H, m), 3.60-3.78 (2H, m), 4.25-4.42 (1H, m). 10c) 4-(6-クロロ-2-ナフチル)チオ-1-ピペリジンカル
ボン酸tert-ブチル 実施例1d)で得た6-クロル-2-メルカプトナフタレン(0.2
3 g)のアセトニトリル(10 ml)懸濁液へトリエチルアミ
ン(0.6 ml)を加え5分間かき混ぜた後、実施例10b)で得
た4-ブロモ-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(0.80
g)を加え80℃に保ち20時間かき混ぜた。反応液を水に注
ぎ込み、析出した結晶をろ取、水洗した後、酢酸エチル
に溶解、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去、
残留物をシリカゲルカラムで精製して得られた無色油状
物をヘキサンより結晶化して題記化合物を無色結晶(0.3
8 g, 38%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.44 (9H,
s), 1.50-1.70 (2H, m), 1.88-2.06 (2H, m), 2.86-3.0
6 (2H, m), 3.24-3.46 (1H, m), 3.90-4.06 (2H, m),
7.38-7.55 (2H, m), 7.66-7.76 (2H, m), 7.80 (1H, d,
J = 2.2), 7.85 (1H, s). 10d) 4-(6-クロロ-2-ナフチル)チオ-1-[[1-(4-ピリジ
ル)-4-ピペリジル]カルボニル]ピペリジン 実施例10c)で得た4-(6-クロロ-2-ナフチル)チオ-1-ピペ
リジンカルボン酸tert-ブチル(0.12 g)から実施例6d)と
同様にして題記化合物を無色結晶(0.13 g, 85%)として
得た。NMR (CDCl3+DCl) δ： 1.40-2.20 (8H, m), 2.90
-3.48 (5H, m),3.50-3.72 (1H, m), 4.00-4.40 (4H,
m), 7.15 (2H, d, J = 7.6), 7.40-7.62 (2H, m), 7.75
-7.92 (3H, m), 7.95 (1H, s), 8.09 (2H, d, J = 7.
6). 元素分析値 C26H28ClN3OS・0.6H2Oとして 計算値（％）：C, 65.49; H, 6.17; N, 8.83 実測値（％）：C, 65.49; H, 6.26; N, 8.75 実施例114-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-1-[[1-(4-ピリジ
ル)-4-ピペリジル]カルボニル]ピペリジン 11a) 4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-1-ピペリジ
ンカルボン酸tert-ブチル 実施例10c)で得た4-(6-クロロ-2-ナフチル)チオ-1-ピペ
リジンカルボン酸tert-ブチル(0.15 g)から実施例7d)と
同様にして題記化合物を無色結晶(0.15 g, 92%)として
得た。NMR (CDCl3) δ： 1.42 (9H, s), 1.55-1.78 (2
H, m), 1.94-2.10(2H, m), 2.55-2.78 (2H, m), 3.02-
3.20 (1H, m), 4.15-4.34 (2H, m), 7.60(1H, dd, J =
1.8 and 8.8), 7.81-8.00 (4H, m), 8.43 (1H, s). 11b) 4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-1-[[1-(4-
ピリジル)-4-ピペリジル]カルボニル]ピペリジン 実施例11a)で得た4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-
1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(0.14 g)から実施
例6d)と同様にして題記化合物を無色結晶(58 mg, 33%)
として得た。NMR (DMSO-d6) δ： 1.38-1.80 (6H, m),
1.82-2.15 (2H, m), 2.40-3.62 (6H, m), 3.80-4.00 (2
H, m), 4.00-4.22 (2H, m), 4.50-4.70 (1H, m), 6.71
(2H, d, J = 5.8), 7.64 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8),
8.52 (1H,s). 元素分析値 C26H28ClN3O3S・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 61.59; H, 5.76; N, 8.29 実測値（％）：C, 61.33; H, 5.83; N, 8.27
【００５１】実施例121-[5-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルペンタノイル]-
4-(4-ピリジル)ピペラジン 12a) 5-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル吉草酸エチ
ル 実施例1d)で得た6-クロロ-2-メルカプトナフタレン(0.4
g)のエタノール(20 ml)懸濁液へナトリウムエトキシド
(0.41 g)および5-ブロモ吉草酸エチルを加え80℃で16時
間かき混ぜた。反応液を濃縮、水を加えpH２として酢酸
エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。抽出液を濃縮乾固、残留物をエタノ
ール(30 ml)に溶解し、濃硫酸0.3mlを加え3時間加熱還
流してエステル化を行った。反応液を濃縮、酢酸エチル
で抽出、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。抽出液にmCPBA(0.85 g)を加え1時間室温で
かき混ぜた。反応液を希重曹水、飽和食塩水の順で洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮乾固、残
留物をシリカゲルカラムにより精製して題記化合物を無
色結晶として(0.59 g, 83%)として得た。NMR (CDCl3)
δ： 1.20 (3H, t, J= 7.0), 1.60-1.90 (4H, m), 2.26
(2H, t, J = 7.5), 3.18 (2H, t-like), 4.08 (2H, q,
J = 7.0), 7.59 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.88-8.
00 (4H, m),8.46 12b) 5-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル吉草酸 実施例12a)で得た5-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
吉草酸エチル(0.59 g)のメタノール(10 ml)溶液へ2N水
酸化ナトリウム水溶液(4 ml)を加え室温で3時間かき混
ぜた。反応液を濃縮し、残留物に水を加え溶解した。3N
塩酸でpH２として析出した結晶をろ取、水洗した。この
固体を酢酸エチルおよびTHFの混合溶媒に溶解、無水硫
酸ナトリウムで乾燥、濃縮後、残留物を酢酸エチルとエ
ーテルで結晶化して題記化合物を無色針状晶(0.47 g, 8
6%)として得た。NMR (CDCl3+DMSO-d 6) δ： 1.60-1.90
(4H, m), 2.28 (2H, t, J = 6.7), 3.19 (2H, t, J =
7.5),5.10 (1H, bs), 7.59 (1H, dd, J = 2.2 and 8.
8), 7.82-8.00 (4H, m), 8.46(1H, s). 12c) 1-[5-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルペンタノ
イル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン 実施例12b)で得た5-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
吉草酸(0.33 g)、HOBt(0.17 g)およびWSC(0.29 g)のア
セトニトリル(30 ml)溶液を1時間かき混ぜた後、4-ピリ
ジルピペラジン(0.17 g)を加え室温で16時間かき混ぜ
た。反応液を濃縮、酢酸エチルで抽出、水、重曹水、飽
和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。抽出液を濃縮し、残留物を酢酸エチルより結晶化
して題記化合物を無色結晶(0.42 g, 88%)として得た。N
MR (DMSO-d6) δ： 1.42-1.74 (4H, m), 2.20-2.42 (2
H, m), 3.10-3.60 (10H, m), 6.80 (2H, d, J = 6.6),
7.71 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.97 (1H, dd, J =
1.4 and 8.8), 8.10-8.36 (5H,m), 8.62 (1H, s). 元素分析値 C24H26ClN3O3Sとして 計算値（％）：C, 61.07; H, 5.55; N, 8.80 実測値（％）：C, 60.29; H, 5.53; N, 8.68
【００５２】実施例131-[5-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルペンチル]-4-(4
-ピリジル)ピペラジン 実施例12c)で得た1-[5-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルペンタノイル]-4-(4-ピリジル)ピペラジン(0.15 g)の
THF(15 ml)懸濁液へ１Mジボラン−THF錯体(1 ml)を加え
窒素気流下に3時間加熱還流した。3N塩酸を加え分解し
た後、飽和重曹水でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽
出、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。抽出液を濃縮、残留物をメタノール／ヘキサか
ら結晶化して題記化合物(11 mg, 24%)を得た。NMR (CDC
l3) δ： 1.30-1.60 (4H, m), 1.65-1.90 (2H, m), 2.3
3 (2H, t, J = 7.0), 2.48 (4H, t, J = 5.0), 3.10-3.
35 (6H, m), 6.63 (2H, d, J = 6.0), 7.59 (1H, dd, J
= 1.8 and 8.8), 7.80-8.00(4H, m), 8.26 (2H, bs),
8.46 (1H, s). 元素分析値 C24H28ClN3O2S・1.75H2Oとして 計算値（％）：C, 58.88; H, 6.49; N, 8.58 実測値（％）：C, 58.83; H, 6.30; N, 8.43 実施例142-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]-N
-[[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジニル]カルボニル]アミ
ノ]酢酸メチル 14a) N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-2,4-ジニトロベンゼンスルホンアミド 実施例9c)で得たN-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(0.77 g)のトルエ
ン懸濁液へトリフルオロ酢酸(2 ml)を加え室温で２時間
かき混ぜた。反応液にトルエンを加え２回濃縮乾固を繰
り返した。残留物に塩化メチレン(40 ml)を加えて懸濁
させ、ジイソプロピルアミン(0.7 ml)を加えた後、塩化
2,4-ジニトロベンゼンスルホニル(0.6 g)を加え室温で
３０分かき混ぜた。塩化メチレンで抽出、水洗、希塩
酸、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。抽出液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムで精製して題記化合物を黄色粉末(0.5 g, 48%)として
得た。NMR (CDCl3+DMSO-d6)δ： 1.90-2.10 (2H, m),
3.10-3.40 (4H, m), 7.61 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8),
7.80-8.10 (4H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8), 8.40-8.60
(3H, m). 14b) N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-N-メトキシカルボニルメチル-2,4-ジニトロベンゼ
ンスルホニルアミド 実施例14a)で得たN-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロピル]-2,4-ジニトロベンゼンスルホンアミド(0.3
6 g)のDMF(7 ml)溶液へ炭酸カリウム(0.48 g)を加えた
後、ブロモ酢酸メチル(0.095 ml)を加え２時間室温でか
き混ぜた。酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し
て題記化合物を得た。この粗精製物をそのまま次の反応
に用いた。NMR (CDCl3) δ： 2.00-2.20 (2H, m), 3.27
(2H, t, J = 7.4), 3.60 (2H, t,J = 7.4), 3.65 (3H,
s), 4.19 (2H, s), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8),
7.85-8.05 (4H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.8), 8.38-8.
55 (3H, m). 14c) 2-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロ
ピル]アミノ]酢酸メチル 実施例14b)で得たN-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロピル]-N-メトキシカルボニルメチル-2,4-ジニト
ロベンゼンスルホニルアミドの塩化メチレン(7ml)溶液
へイソプロピルアミン(1 ml)を加え室温で３０分かき混
ぜた。反応液を濃縮、酢酸エチルで抽出、重曹水、飽和
食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。抽出液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製
して題記化合物を無色油状物(0.13 g, 52%)として得
た。NMR (CDCl3) δ： 1.80-2.00 (2H, m), 2.71 (2H,
t, J = 6.6), 3.22-3.35 (2H, m), 3.33 (2H, s), 3.70
(3H,s), 7.59 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.85-8.00
(4H, m), 8.47 (1H, s). 14d) 2-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロ
ピル]-N-[[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジニル]カルボニ
ル]アミノ]酢酸メチル 実施例14c)で得た2-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スル
ホニルプロピル]アミノ]酢酸メチル(0.13 g)の塩化メチ
レン(20 ml)溶液へジイソプロピルエチルアミン(0.38 m
l)を加えた後、1-(4-ピリジニル)-4-ピペラジンカルボ
ニルクロリド塩酸塩(0.19 g)を加え15時間かき混ぜた。
反応液を濃縮、酢酸エチルで抽出、水、重曹水、飽和食
塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。抽出液を濃縮、残留物を塩基性シリカゲルカラムで
精製し、酢酸エチル／エーテルより結晶化して題記化合
物を無色結晶(84 mg, 42%)として得た。NMR (CDCl3)
δ： 1.65-2.20 (6H, m), 2.35-3.00 (3H, m), 3.15-3.
32 (2H, m), 3.40-4.18 (9H, m),6.64 (2H, d, J = 5.
2), 7.55-7.70 (1H, m), 7.80-8.00 (4H, m), 8.25 (2
H,d, J = 5.2), 8.46 (1H, s). 元素分析値 C27H30ClN3O5Sとして 計算値（％）：C, 59.61; H, 5.56; N, 7.72 実測値（％）：C, 59.61; H, 5.69; N, 7.78 実施例152-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]-N
-[[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジニル]カルボニル]アミ
ノ]酢酸 実施例14d)で得た2-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スル
ホニルプロピル]-N-[[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジニル]
カルボニル]アミノ]酢酸メチル(84 mg)から実施例12b)
と同様にして題記化合物を無色粉末(0.05 g, 76%)とし
て得た。NMR (CD3OD) δ： 1.50-2.10 (6H, m), 2.75-
3.75 (7H, m), 3.91 (2H, s), 4.10-4.30 (2H, m), 7.0
9 (2H, d, J = 7.8), 7.65 (1H, dd, J = 1.8 and 8.
8), 7.90-8.20(6H, m), 8.54 (1H, s). 元素分析値 C26H28ClN3O5S・1.0H2Oとして 計算値（％）：C, 56.98; H, 5.52; N, 7.67 実測値（％）：C, 57.21; H, 5.29; N, 7.84
【００５３】実施例16N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]-N-エ
チル-1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンカルボキサミド 16a) N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-N-エチル-2,4-ジニトロベンゼンスルホニルアミド 実施例14a)で得たN-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロピル]-2,4-ジニトロベンゼンスルホンアミド(0.4
2 g)から実施例14b)と同様にして題記化合物を黄色粉末
(0.42 g, 94%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 114 (3H,
t, J = 7.2),2.00-2.20 (2H, m), 3.15-3.30 (2H, m),
3.38 (2H, q, J = 7.2), 3.51 (2H, t, J = 7.2), 7.6
0 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.82-8.00 (5H, m), 8.
20-8.60(3H,m ). 16b) 3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-エチルプ
ロピルアミン 実施例16a)で得たN-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロピル]-N-エチル-2,4-ジニトロベンゼンスルホニ
ルアミド(0.42 g)から実施例14c)と同様にして題記化合
物を無色油状物(0.15 g, 62%)として得た。NMR (CDCl3)
δ： 1.04 (3H, t, J = 7.1), 1.80-2.00 (2H, m), 2.
57 (2H, q, J = 7.1), 2.69 (2H, t, J= 7.0), 3.20-3.
35 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.55-
8.00 (4H, m), 8.46 (1H, s). 16c) N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-N-エチル-1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンカルボキサ
ミド 実施例16b)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-
N-エチルプロピルアミン(0.15 g)から実施例6d)と同様
にして題記化合物を無色粉末(0.23g, 92%)として得た。
NMR (CDCl3) δ： 1.07 (0.75H, t, J = 7.2), 1.22
(2.25H, t, J =7.2), 1.60-2.20 (6H, m), 2.55-2.78
(1H, m), 2.78-3.00 (2H, m), 3.10-3.26(2H, m), 3.26
-3.60 (4H, m), 3.78-4.00 (2H, m), 6.64 (2H, d, J =
6.6), 7.55-7.70 (1H, m), 7.80-8.10 (4H, m), 8.24
(2H, d, J = 6.6), 8.46 (1H, s). 元素分析値 C26H30ClN3O3S・1.0H2Oとして 計算値（％）：C, 60.28; H, 6.23; N, 8.11 実測値（％）：C, 60.41; H, 6.16; N, 8.18 実施例17N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]-N-[1
-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]メチルアセトアミド 実施例9d)で得たN-[3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ル]プロピル-N-メチル-1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンカ
ルボキサミド(81 mg)の無水THF(6 ml)懸濁液へ窒素気流
下に1Mボラン−THF錯体(1 ml)を加え８時間加熱還流を
行った。3N塩酸を加え分解、反応液を濃縮した後、重曹
水でアルカリ性とし酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮乾
固し、残留物を塩化メチレン(10 ml)に溶解、無水酢酸
(0.1 ml)およびジイソプロピルアミン(0.2 ml)を加え室
温で１６時間かき混ぜた。反応液を濃縮して重曹水でア
ルカリ性とし、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮乾固
し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化
合物を無色粉末(47 mg, 55%)として得た。NMR (CDCl3)
δ： 1.10-1.40 (2H,m), 1.60-2.20 (7H, m), 2.36-2.9
6 (3H, m), 3.10-3.36 (4H, m), 3.40-3.76 (2H, m),
3.76-4.00 (2H, m), 6.58-6.72 (2H, m), 7.55-7.68 (1
H, m), 7.84-8.00 (4H, m), 8.17-8.33 (2H, m), 8.46
(1H, s). 元素分析値 C26H30ClN3O3S・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 61.34; H, 6.14; N, 8.25 実測値（％）：C, 61.29; H, 6.18; N, 8.34
【００５４】実施例18N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]-N-イ
ソプロピル-1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンカルボキサミ
ド 18a) 2,4-ジニトロ-N-イソプロピルベンゼンスルホン
アミド イソプロピルアミン(0.36 g)およびピリジン(0.53 ml)
の塩化メチレン(15 ml)溶液へ塩化2,4-ジニトロベンゼ
ンスルホニル(1.07 g)を加え室温で30分間かき混ぜた。
pH２とした後、濃縮、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩
水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、濃縮、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化
合物を無色針状晶(0.46 g, 40%)として得た。NMR (CDCl
3) δ： 1.19 (6H, d, J = 6.6), 3.62-3.82 (1H, m),
5.18 (1H, d, J = 7.2), 8.40 (1H,d, J = 8.8), 8.56
(1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 8.68 (1H, d, J = 2.2). 18b) 3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノー
ル 実施例1d)で得た6-クロロ-2-メルカプトナフタレン(0.8
7 g)のメタノール(90ml)懸濁液へナトリウムメトキシド
(0.49 g)、3-ブロモプロパノール(0.93 g)を加え15時間
加熱還流した。冷却、不溶物をろ去、ろ液を濃縮した。
残留物に水を加え、希塩酸でpH2とした後、酢酸エチル
で抽出、水、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残留物に酢酸エチ
ル(50ml)を加え溶解し、mCPBA(2.1 g)を加え室温で1時
間かき混ぜた。反応液を重曹水で2回洗浄した後、飽和
食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、濃縮、残留物をシリカゲルカラムで精製しヘキ
サン−酢酸エチル(1:1)を加え析出した結晶をろ取して
題記化合物を無色結晶(0.7 g, 55%)として得た。NMR (C
DCl3) δ： 1.94-2.10 (2H, m), 3.25-3.38 (2H, m),
3.76 (2H, t, J =6.0), 7.59 (1H, dd, J = 2.2 and 8.
8), 7.80-8.00 (4H, m), 8.49 (1H, s). 18c) N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-2,4-ジニトロ-N-イソプロピルベンゼンスルホンア
ミド 実施例18b)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
プロパノール(0.28 g)、実施例18a)で得た2,4-ジニトロ
-N-イソプロピルベンゼンスルホンアミド(0.29g)および
トリフェニルホスフィン(0.32 g)のTHF(5 ml)溶液へ、
アゾジカルボン酸ジエチル(DEAD)(40%トルエン溶液、0.
3 ml)を加え室温で5時間かき混ぜた。反応液を濃縮、希
塩酸でpH2とした後、酢酸エチルで抽出、水、飽和食塩
水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製し、酢
酸エチル−エーテル(1:2)を加え析出した結晶をろ取し
て題記化合物を無色結晶(0.49 g, 88%)として得た。NMR
(CDCl3) δ： 1.18 (6H,d, J = 6.6), 2.05-2.25 (2H,
m), 3.24 (2H, t, J = 7.3), 3.49 (2H, t, J =7.5),
4.00-4.20 (1H, m), 7.61 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8),
7.85-8.00 (4H,m), 8.26 (1H, d, J = 8.4), 8.40-8.5
2 (3H, m). 18d) 3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-イソプロ
ピルプロピルアミン 実施例18c)で得たN-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロピル]-2,4-ジニトロ-N-イソプロピルベンゼンス
ルホンアミド(0.4 g)から実施例14c)と同様にして題記
化合物を無色油状物(0.19 g, 81%)として得た。NMR (CD
Cl3) δ： 1.08 (6H, d, J = 6.2), 1.92-2.12 (2H,
m), 2.75-3.00 (1H, m), 2.80 (2H, t, J =7.0), 3.25-
3.38 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.90
-8.00 (4H,m), 8.48( 1H,s). 18e) N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-N-イソプロピル-1-(4- ピリジル)-4-ピペリジンカル
ボキサミド 実施例18d)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-
N-イソプロピルプロピルアミン(0.19 g)から実施例14d)
と同様にして題記化合物(0.17 g, 54%)を得た。 NMR (C
DCl3) δ： 1.12 (1.2H, d, J = 6.6), 1.25 (4.8H, d,
J = 6.6), 1.60-2.20 (6H, m), 2.60-2.80 (1H, m),
2.80-3.00 (2H, m), 3.21 (2H, t, J =7.5), 3.35 (2H,
t, J = 7.7), 3.80-4.00 (2H, m), 4.00-4.20 (1H,
m), 6.60-6.70 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J = 1.8 and
8.8), 7.80-8.00 (4H, m), 8.20-8.30 (2H, m), 8.47
(1H, s). 元素分析値 C27H32ClN3O3S・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 62.00; H, 6.36; N, 8.03 実測値（％）：C, 62.29; H, 6.34; N, 8.34
【００５５】実施例19N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]-N-フ
ェニル-1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンカルボキサミド 19a) 2,4-ジニトロ-N-フェニルベンゼンスルホンアミ
ド アニリンから実施例18a)と同様にして題記化合物を淡黄
色針状晶(77%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 7.16-7.3
8 (5H, m), 8.04 (1H, d, J = 8.4), 8.37 (1H, dd, J
= 2.2 and 8.4), 8.66 (1H, d, J = 2.2). 19b) N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-2,4-ジニトロ-N-フェニルベンゼンスルホンアミド 実施例19a)で得た2,4-ジニトロ-N-フェニルベンゼンス
ルホンアミドから実施例18c)と同様にして題記化合物を
無色結晶(96%)として得た。NMR (DMSO-d6) δ： 1.52-
1.78 (2H, m), 3.46 (2H, t, J = 7.7), 3.82 (2H, t,
J = 6.4), 7.02-7.38 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J = 1.8
and 8.8), 7.78-7.97 (2H, m), 8.10-8.30 (3H, m),
8.49 (1H, dd, J = 2.6 and 8.8), 8.55 (1H, s), 8.95
(1H, d,J = 2.2). 19c) 3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-フェニル
プロピルアミン 実施例19b)で得たN-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロピル]-2,4-ジニトロ-N-フェニルベンゼンスルホ
ンアミドから実施例18d)と同様にして題記化合物を淡黄
色結晶(82%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 2.00-2.18
(2H, m), 3.20-3.40 (4H, m), 3.69 (1H, bs), 6.54 (2
H, d, J = 7.4), 6.69 (1H, t, J = 7.4), 7.11 (1H,
d, J = 7.2), 7.15 (1H, d, J = 7.2), 7.58 (1H, dd,
J = 1.8 and 8.8), 7.80-8.00 (4H, m), 8.46 (1H, s). 19d) N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-N-フェニル-1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンカルボキ
サミド 実施例19c)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-
N-フェニルプロピルアミンから実施例18e)と同様にして
題記化合物(51%)を得た。NMR (CDCl3) δ： 1.55-2.05
(6H, m), 2.25-2.44 (1H, m), 2.44-2.68 (2H, m), 3.1
5-3.30 (2H, m), 3.78 (1H, t, J = 7.0), 6.67 (2H, d
, J = 5.0), 7.05-7.20 (2H, m), 7.35-7.50 (3H, m),
7.59 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.80-8.00 (4H,
m), 8.21 (2H, d, J = 5.0), 8.42 (1H, s). 元素分析値 C30H30ClN3O3Sとして 計算値（％）：C, 65.74; H, 5.52; N, 7.67 実測値（％）：C, 65.04; H, 6.39; N, 8.19 実施例202-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]-N
-[[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]カルボニル]アミノ]
酢酸エチル 20a) 2-(2,4-ジニトロフェニル)スルホニルアミノ]酢
酸エチル グリシンエチルエステル塩酸塩から実施例18a)と同様に
して題記化合物を淡黄色針状晶(53%)として得た。NMR
(CDCl3) δ： 1.19 (3H, t, J = 7.2), 4.07 (2H, q, J
= 7.2), 4.08 (2H, d, J = 5.8), 6.14 (1H, t, J =
5.8), 8.31 (1H,d, J = 8.8), 8.55 (1H, dd, J = 2.2
and 8.8), 8.76 (1H, d, J = 2.2). 20b) 2-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロ
ピル]-N-[(2,4-ジニトロフェニル)スルホニル]アミノ]
酢酸エチル 実施例20a)で得た2-[(2,4-ジニトロフェニル)スルホニ
ルアミノ]酢酸エチルから実施例18c)と同様にして題記
化合物を無色粉末(定量的)として得た。NMR (DMSO-d6)
δ： 1.52-1.78 (2H, m), 3.46 (2H, t, J = 7.7), 3.8
2 (2H, t, J = 6.4), 7.02-7.38 (2H, m), 7.73 (1H, d
d, J = 1.8 and 8.8), 7.78-7.97 (2H, m), 8.10-8.30
(3H, m), 8.49 (1H, dd, J = 2.6 and 8.8), 8.55 (1H,
s), 8.95(1H, d, J = 2.2). 20c) 3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-フェニル
プロピルアミン 実施例20b)で得た2-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スル
ホニルプロピル]-N-[(2,4-ジニトロフェニル)スルホニ
ル]アミノ]酢酸エチルから実施例18d)と同様にして題記
化合物を淡黄色結晶(82%)として得た。 NMR (CDCl3)
δ： 1.28 (3H, t,J = 7.2), 2.00-2.20 (2H, m), 3.27
(2H, t, J = 7.5), 3.61 (2H, t, J = 6.8), 4.18 (2
H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.2), 7.61 (1H, dd, J = 1.
8 and 8.8),7.88-8.00 (4H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.
8), 8.38-8.55 (3H, m). 20d) 2-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロ
ピル]-N-[[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]カルボニル]
アミノ]酢酸エチル 実施例20c)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-
N-フェニルプロピルアミンから実施例18e)と同様にして
題記化合物(61%)を得た。NMR (CDCl3) δ： 1.23 (1.5
H, t, J = 7.2), 1.29 (1.5H, t, J = 7.2), 1.65-2.15
(6H, m), 2.35-2.60 (0.5H, m), 2.70-3.02 (2.5H,
m), 3.15-3.32 (2H, m), 3.54 (1H, t, J =6.6), 3.67
(1H, t, J = 7.4), 3.80-3.96 (2H, m), 3.99 (1H, s),
4.10 (1H,s), 4.12 (1H, q, J = 7.2), 4.21 (1H, q,
J = 7.2), 6.64 (2H, d, J = 4.8), 77.55-7.68 (1H,
m), 7.82-8.00 (4H, m), 8.25 (2H, d, J = 5.8), 8.45
(0.5H, s), 8.47 (0.5H, s). 元素分析値 C28H32ClN3O5Sとして 計算値（％）：C, 60.26; H, 5.78; N, 7.53 実測値（％）：C, 60.28; H, 6.05; N, 7.63
【００５６】実施例21N-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-[3-(6-クロロ-2-ナフ
チル)スルホニルプロピル]-1-(4-ピリジル)-4-ピペリジ
ンカルボキサミド 実施例15で得た2-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニルプロピル]-N-[[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジニル]カ
ルボニル]アミノ]]酢酸(90 mg)、HOBt(25 mg)のDMF (3
ml)溶液へWSC(47 mg)を加え1時間室温でかき混ぜた。つ
いで、25%アンモニア水(0.1 ml)を加え18時間、さらにW
SC (47 mg)を加え7時間かき混ぜた。反応液を濃縮、酢
酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥、溶媒を留去し、残留物をDMF−酢酸エ
チルで結晶化して題記化合物 を無色結晶(51 mg, 57%)
として得た。NMR (DMSO-d6+D2O) δ： 1.35-2.00 (6H,
m), 2.50-3.00 (3H, m), 3.20-4.00 (6H, m), 3.78 (1
H, s), 4.00 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 6.0), 6.76
(1H, d, J = 6.0), 7.69 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8),
7.88-8.02 (1H, m), 8.05-8.40 (5H, m), 8.57 (0.5H,
s), 8.60 (0.5H, s). 元素分析値 C26H29ClN4O4S・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 58.04; H, 5.62; N, 10.41 実測値（％）：C, 58.32; H, 5.59; N, 10.23 実施例22N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]-N-[2
-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-1-(4-ピリジル)-4
-ピペリジンカルボキサミド 実施例15)で得た2-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニルプロピル]-N-[[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジニル]カ
ルボニル]アミノ]酢酸とモルホリンから実施例21と同様
にして題記化合物(79%)を得た。NMR (DMSO-d6+DCl)
δ： 1.35-2.00 (6H, m), 2.55-4.30 (19H, m), 7.13
(2H, d, J = 6.4), 7.72 (1H, dd, J = 2.2and 8.8),
7.95 (1H, dt, J = 1.8 and 9.6), 8.10-8.36 (5H, m),
8.61 (1H, s). 元素分析値 C30H35ClN4O5Sとして 計算値（％）：C, 60.14; H, 5.89; N, 9.35 実測値（％）：C, 59.86; H, 5.88; N, 9.13 実施例23N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]-N-
[[2-オキソ-2-(4-ピリジル)メチルアミノ]エチル]-1-(4
-ピリジル)-4-ピペリジンカルボキサミド 実施例15)で得た2-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニルプロピル]-N-[[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジニル]カ
ルボニル]アミノ]酢酸と4-アミノメチルピリジンから実
施例21と同様にして題記化合物(6.0%)を得た。 NMR (DM
SO-d6+DCl) δ： 1.70-2.40 (7H, m), 2.70-3.06 (2H,
m), 3.08-3.30 (2H, m), 3.50-4.20 (6H, m), 4.38 and
4.46 (total 2H, each d, J = 6.2), 6.65 (2H, d, J
= 6.6),7.13 (1H, d, J = 6.2), 7.15-7.30 (1H, m),
7.55-8.00 (5H, m), 8.23 (2H,d, J = 6.0), 8.40-8.60
(3H, m). 元素分析値 C32H34ClN5O4S・1.25H2Oとして 計算値（％）：C, 59.80; H, 5.72; N, 10.90 実測値（％）：C, 59.75; H, 5.77; N, 10.90
【００５７】実施例242-[N-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルブタノイル]
-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]アミノ]酢酸エチル 24a) 4-(6-クロロ-2-ナフチル)チオ酪酸エチル 実施例1d)で得た6-クロロ-2-メルカプトナフタレン(0.9
7 g)とナトリウムエトキド(0.48 g)のエタノール(20 m
l)溶液へ4-ブロモ酪酸エチル(1.07 g)を加え、60℃で1
時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加
え酢酸エチルで抽出、水洗後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去して題記化合物を無色結晶(1.41
g, 92%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.24 (3H, t, J
= 7.1), 2.01 (2H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.2), 3.07
(2H, t, J = 7.2), 4.13 (2H, q,J = 7.1), 7.40 (1H,
dd, J = 8.7 and 2.1), 7.43 (1H, dd, J = 8.8 and
1.7), 7.66 (1H, d, J = 8.4), 7.68 (1H, d, J = 8.
8), 7.72 (1H, d, J = 1.7), 7.76 (1H, d, J = 2.1). 24b) 4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル酪酸エチル 実施例24a)で得た4-(6-クロロ-2-ナフチル)チオ酪酸エ
チル(1.41 g)の酢酸エチル(20 ml)溶液へmCPBA(2.38 g)
の酢酸エチル(20 ml)溶液を滴下した。反応液を室温で
1.5時間かき混ぜた後、飽和重層水および飽和食塩水で
洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て題記化合物を無色油状物(1.54 g, 定量的)として得
た。 NMR (CDCl3) δ： 1.21 (3H, t, J = 7.3), 1.98-
2.13 (2H,m), 2.46 (2H, t, J = 7.1), 3.23-3.30 (2H,
m), 4.11 (2H, q, J = 7.3), 7.59 (1H, dd, J = 8.8
and 1.8), 7.87-7.99 (4H, m), 8.47 (1H, s). 24c) 4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル酪酸 実施例24b)で得た4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
酪酸エチル(1.54 g)から実施例12b)と同様にして題記化
合物を無色針状晶(1.21 g, 83%)として得た。NMR (CDCl
3) δ： 1.97-2.15 (2H, m), 2.55 (2H, t, J = 7.0),
3.27 (2H, t, J= 7.6), 7.60 (1H, dd, J = 8.7 and 1.
7), 7.87-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s). 24d) 2-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]アミノ酢酸エ
チル 1-(4-ピリジル)-4-ピペリドン(0.18 g)およびグリシン
エチルエステル塩酸塩(0.14 g)のエタノール(6 ml)溶液
へ水素化シアノホウ素ナトリウム(63 mg)を加え３０分
かき混ぜた後、濃縮乾固した。残留物を水に溶解しCHP-
20カラムで精製した。目的物分画液に1N塩酸を加えpH2.
0とした後、濃縮乾固して題記化合物(0.21g)得た。NMR
(CD3OD) δ： 1.33 (3H, t, J = 7.2), 1.60-1.95 (2H,
m), 2.25-2.40 (2H, m), 3.18- 40 (2H, m), 3.55-3.
80 (1H, m), 4.09 (2H, s), 4.33(2H, q, J = 7.2), 4.
35-4.55 (2H, m), 7.25 (2H, d, J = 8.0), 8.17 (2H,
d,J = 8.0). 24e) 2-[N-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルブタ
ノイル]-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]アミノ]酢酸
エチル 実施例24c)で得た4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
酪酸(0.31 g)のトルエン(5 ml)懸濁液へ塩化チオニル(1
ml)を加え90℃に保ち2時間かき混ぜた。反応液を冷却
後、濃縮乾固し得られた酸塩化物を実施例24d)で得た2-
[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジニル]アミノ]酢酸エチル
(0.25 g)とジイソプロピルアミン(0.7 ml)の塩化メチレ
ン(20 ml)懸濁液へ加えた。反応液を室温で16時間かき
混ぜた後、濃縮、酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹
水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラ
ムで精製して題記化合物を無色粉末(0.13 g, 31%)とし
て得た。NMR (CDCl3) δ： 1.25 (1.5H, t, J = 7.3),
1.28 (1.5H, t, J = 7.3), 1.35-1.96 (5H, m), 2.02-
2.28 (2H, m), 2.45 (1H, t, J = 6.4), 2.73 (1H, t,
J = 6.4), 2.80-3.02 (2H, m), 3.30 (1H, t, J = 6.
8), 3.33 (1H, t, J = 6.8), 3.80-4.05 (2H, m),3.88
(1H, s), 3.91 (1H, s), 4.14 (1H, q, J = 7.3), 4.21
(1H, q, J = 7.3), 6.60-6.70 (2H, m), 7.59 (1H, d
d, J = 1.8 and 8.8), 8.20-8.32 (2H, m),8.77 (1H,
s). 元素分析値 C28H32ClN3O5Sとして 計算値（％）：C, 60.26; H, 5.78; N, 7.53 実測値（％）：C, 60.01; H, 5.22; N, 7.33
【００５８】実施例25N-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルブチル]-1-(4-
ピリジル)-4-ピペリジンアミン 25a) 4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルブチルアミ
ン トリフルオロ酢酸塩 実施例7d)で得たN-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルブチル]カルバミン酸tert-ブチル(0.75 g)のトルエン
(3 ml)懸濁液へトリフルオロ酢酸(3 ml)を加え室温で2
時間かき混ぜた。トルエンを加え減圧濃縮後、残留物に
ヘキサンを加え析出した結晶をろ取して題記化合物を無
色柱晶(0.72 g, 93%)を得た。NMR (CDCl 3+DMSO-d6)
δ： 1.70-1.95 (4H, m), 2.75-3.05 (2H, m), 3.10-3.
30 (2H, m),7.61 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.85-8.
10 (4H, m), 8.20-8.60 (3H, bs),8.46 (1H, s). 25b) N-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルブチル]-
1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンアミン 実施例25a)で得た4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
ブチルアミン トリフルオロ酢酸塩(0.41 g)および1-(4
-ピリジル)-4-ピペリドン(0.18 g)のメタノール(10 ml)
溶液へ室温で水素化シアノほう素ナトリウム(77 mg)を
加え、2時間かき混ぜた。反応液を濃縮して残留物に水
を加え溶解し、CHP-20カラムで精製後、メタノール／エ
ーテルで結晶化して題記化合物を無色結晶(0.19g, 41%)
として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.20-1.45 (2H, m), 1.
45-1.68 (2H, m), 1.70-1.98 (4H, m), 2.56-2.75 (1H,
m), 2.63 (2H, t, J = 7.0), 2.80-3.00 (2H, m), 3.1
2-3.25 (2H, m), 3.70-3.86 (2H, m), 6.63 (2H, d, J
= 6.6), 7.59 (1H, dd, J= 1.8 and 8.8), 7.83-8.00
(4H, m), 8.24 (2H, d, J = 6.6), 8.47 (1H, s). 元素分析値 C24H28ClN3O2S・1.25H2Oとして 計算値（％）：C, 59.99; H, 6.40; N, 8.74 実測値（％）：C, 59.93; H, 6.15; N, 8.57 実施例26N-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルブチル]-N-[1-
(4-ピリジル)-4-ピペリジン]カルバミン酸エチル 実施例25b)で得たN-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルブチル]-1-(4-ピリジル)-4-ピペリジンアミン(0.11
g)のクロロホルム(8 ml)溶液へ氷冷下、クロロぎ酸エチ
ル(0.2 ml)およびトリエチルアミン(0.15 ml)を加え30
分かき混ぜた後、室温に戻し2時間かき混ぜた。反応液
を希重曹水でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出、
飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃
縮した後、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して
題記化合物を無色粉末(0.12 g, 93%)として得た。NMR
(CDCl3) δ： 1.21 (3H, t, J = 7.0), 1.30-1.82 (8H,
m), 2.70-2.98 (2H, m), 3.07 (2H, t, J = 6.7), 3.1
8 (2H, t, J = 7.5), 3.80-4.20 (3H, m), 4.10 (2H,
q, J = 7.0), 6.63 (2H, d, J = 4.8), 7.59 (1H, dd,
J = 2.0 and 8.8), 7.90-8.00 (4H, m), 8.25 (2H, d,
J = 4.8), 8.44 (1H,s). 元素分析値 C27H32ClN3O4S・0.25H2Oとして 計算値（％）：C, 60.66; H, 6.13; N, 7.86 実測値（％）：C, 60.59; H, 6.08; N, 7.84
【００５９】実施例273-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N'-[1-(4-ピリジ
ル)-4-ピペリジル]プロパンヒドラジド 27a) 3-(6-クロロ-2-ナフチル)チオプロピオン酸メチ
ル 実施例1d)で6-クロロ-2-メルカプトナフタレン(6.3
g)、アクリル酸メチル(2.9 g)およびトリエチルアミン
(0.9 ml)の酢酸エチル(75 ml)溶液を室温で2.5時間かき
混ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物をヘキサンで洗浄し
て題記化合物を無色固体(8.88 g, 98%)として得た。NMR
(CDCl3) δ： 2.68 (2H, t, J = 7.4), 3.27 (2H, t,
J = 7.4), 3.68 (3H, s, OMe), 7.39-7.48 (2H, m), 7.
65-7.71 (2H,m), 7.74-7.77 (2H, m). 27b) 3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピオン
酸 実施例27a)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)チオプロピ
オン酸メチル(8.88 g)と30%過酸化水素水(6 ml)の酢酸
(60 ml)溶液を30分間還流した後、濃硫酸(6 ml)を加
え、さらに1.5時間還流した。反応液を水で希釈して析
出した沈澱をろ取、乾燥した後、シリカゲルカラムで精
製し、イソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶して
題記化合物(8.20 g, 87%)を得た。NMR (CDCl3) δ： 2.
82 (2H, t, J= 7.5), 3.248 (2H, t, J = 7.5), 7.60
(1H, dd, J = 2.0 and 9.0), 7.91-7.97 (4H, m), 8.47
(1H, s). 27c) 1-(4-ピリジル)-4-ピペリドン ヒドラゾン 1-(4-ピリジル)-4-ピペリドン(1.76 g)のメタノール(18
ml)溶液へヒドラジン一水和物(1 ml)を加え室温で１時
間かき混ぜた。溶媒を留去し、残留物をメタノール−エ
ーテルで結晶化して題記化合物を淡黄色結晶(1.76 g, 9
2%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 2.50 (2H, t, J =
6.2), 2.61 (2H, t, J = 6.2), 3.54 (2H, t, J = 6.
2), 3.63 (2H, t, J = 6.2), 4.99 (2H, bs), 6.60 (2
H, d, J = 6.6), 8.27 (2H, d, J = 6.6). 27d) 3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N'-[1-(4-
ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンヒドラジド 実施例27b)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
プロピオン酸(0.3 g)およびHOBt( 0.17 g)のDMF (6 ml)
溶液へWSC(0.3 g)を加え１時間かき混ぜた。ついで、実
施例27c)で得た1-(4-ピリジル)-4-ピペリドン ヒドラ
ゾン(0.19 g)を加え室温で４時間かき混ぜた。反応溶液
を減圧濃縮し、重曹水を加えアルカリ性とした後、塩化
メチレンで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出
液を濃縮し、残留物にメタノール(10 ml)および酢酸(0.
2 ml)を加え水冷下水素化シアノほう素ナトリウム(0.15
g)を加えた。室温で４時間かき混ぜた後、3N塩酸でpH1
としCHP-20カラムで精製して題記化合物を淡黄色粉末(9
o m, 16%)として得た。NMR (CD3OD) δ： 1.65-1.95 (2
H, m), 2.20-2.24 (2H, m), 2.80 (2H, t, J = 6.6),
3.16-3.40 (2H, m), 3.71 (2H, t, J = 6.6), 3.75-4.0
0 (1H, m), 4.32-4.52 (2H, m), 7.24 (2H, d, J = 7.
2), 7.66 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.90-8.20 (3H,
m), 8.15 (2H, d, J = 7.2), 8.57 (1H, s). 元素分析値 C23H25ClN4O3S・HCl・2.75H2O・0.2MeOHとし
て 計算値（％）：C, 49.28; H, 5.76; N, 9.91 実測値（％）：C, 49.44; H, 5.91; N, 9.62 実施例283-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N'-[1-
(4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンヒドラジド 1-(4-ピリジル)-4-ピペリドン(0.36 g)のメタノール(7
ml)溶液にメチルヒドラジン(0.2 ml)を加え24時間かき
混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。残留物にトルエンを
加え、再び濃縮乾固した。一方、実施例27b)で得た3-(6
-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピオン酸(0.3 g)お
よびHOBt(0.17 g)のDMF (10 ml)溶液へWSC(0.3 g)を加
え１時間かき混ぜた後、先程のヒドラゾンを加え室温で
4時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、重層水を加えてア
ルカリ性とし塩化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をメタノ
ール(10 ml)に溶解して氷冷下に水素化シアノほう素ナ
トリウム(0.15 g)を加え室温で24時間かき混ぜた。反応
液を濃縮し、1N水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカ
リ性にし、析出した沈澱をメタノールを加えて溶解して
CHP-20カラムで精製して題記化合物を淡黄色粉末(0.16
g, 32%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 0.90-1.15 (2H,
m), 1.55-1.74 (2H, m), 2.75-3.20 (5H, m), 2.99 (3
H, m), 3.48-3.72 (4H, m), 6.72 (2H, d, J = 6.6),
7.53 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.88-8.16 (4H, m),
8.12 (2H, J = 6.6), 8.52 (1H, s). 元素分析値 C24H27ClN4O3S・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 58.11; H, 5.69; N, 11.30 実測値（％）：C, 57.85; H, 5.85; N, 11.49
【００６０】実施例293-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N'-メチル-N'-[1-
(4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンヒドラジド塩酸塩 実施例27d)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-
N'-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンヒドラジド
(0.18 g)のぎ酸(2 ml)溶液に36%ホルマリン(0.2 ml)を
加え100℃で5時間かき混ぜた。反応液を濃縮、1N水酸化
ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、塩化メチレン
で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮
し、残留物をシリカゲルカラムとCHP-20カラムで精製し
て題記化合物を無色粉末(85 mg, 40%)として得た。NMR
(CDCl3) δ： 1.50-1.84 (2H, m), 1.85-2.25 (2H, m),
2.50-2.90 (5H, bs), 3.10-3.40 (2H, m), 3.52-3.72
(1H, m), 3.64 (2H, t, J = 6.6), 4.15-4.36 (2H, m),
7.15 (2H, d, J = 7.6),7.66 (1H, dd, J = 2.2 and
8.8), 7.88-8.16 (7H, m), 8.54 (1H, s). 元素分析値 C24H27ClN4O3S・HCl・1.5H2Oとして 計算値（％）：C, 52.36; H, 5.68; N, 10.18 実測値（％）：C, 52.52; H, 5.78; N, 10.06 実施例304-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N-[1-(4
-ピリジル)-4-ピペリジニル]ブタンアミド 30a) 4-メチルアミノ-1-(4-ピリジル)ピペリジン 1-(4-ピリジル)-4-ピペリドン(0.88 g) およびメチルア
ミン塩酸塩(0.37 g)のメタノール(10 ml)溶液へ酢酸(0.
34 g)を加えた後、水素化シアノほう素ナトリウム(0.34
g)を加え室温で17時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、
残留物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性と
した後、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を留去して題記化合物を淡褐色
油状物(0.96 g, 定量的)として得た。NMR (CDCl3) δ：
1.22-1.50 (2H, m), 1.90-2.10(2H, m), 2.47 (3H,
s), 2.51-2.70 (1H, m), 2.84-3.02 (2H, m),3.75-3.92
(2H, m), 6.66 (2H, d, J = 6.6), 8.25 (2H, d, J =
6.6). 30b) 4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N
-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]ブタンアミド 実施例24c)で得た4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
酪酸(0.16 g)およびHOBt (80 mg)のDMF(5 ml)溶液へWSC
(0.15 g)を加え1時間かき混ぜた後、実施例30a)で得た4
-メチルアミノ-1-(4-ピリジル)ピペリジン(0.12 g)を加
え室温で14時間かき混ぜた。DMFを留去し1N水酸化ナト
リウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残留物にエーテルを加え結
晶をろ取して題記化合物を無色結晶(0.22 g, 90%)とし
て得た。NMR (CDCl3) δ： 1.55-1.90 (4H, m), 2.00-
2.25(2H, m), 2.45-2.74 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.82
-3.02 (2H, m), 3.34 (2H,t, J = 7.2), 3.88-4.05 (2
H, m), 4.52-4.80 (1H, m), 6.65 (2H, d, J = 6.6),
7.59 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.80-8.00 (4H, m),
8.26 (2H, d, J = 6.6), 8.47 (1H, s). 元素分析値 C25H28ClN3O3S・0.1H2Oとして 計算値（％）：C, 61.55; H, 5.83; N, 8.61 実測値（％）：C, 61.44; H, 5.70; N, 8.76 実施例314-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N-[1-(4
-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド 実施例27b)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
プロピオン酸および実施例30a)で得た4-メチルアミノ-1
-(4-ピリジル)ピペリジンから実施例30b)と同様にして
題記化合物(0.12 g, 60%)を得た。NMR (CDCl3) δ： 1.
50-1.95 (4H, m), 2.70-3.08 (4H, m), 2.83 (3H, s),
3.58 (2H, t, J = 7.9), 3.80-4.10 (2H, m), 4.46-4.7
2 (1H, m), 6.65 (2H, d, J = 6.6), 7.60 (1H, dd, J
= 1.8 and 8.8), 7.80-8.00 (4H, m), 8.26 (2H, d, J
= 6.6), 8.49 (1H, s). 元素分析値 C24H26ClN3O3S・0.2H2O・0.1Et2Oとして 計算値（％）：C, 60.67; H, 5.75; N, 8.78 実測値（％）：C, 60.69; H, 5.72; N, 8.88
【００６１】実施例324-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N-[1-(4
-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド塩酸塩 実施例31で得た4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-
メチル-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロピオンア
ミドのメタノール溶液へ、4N塩化水素の酢酸溶液を加
え、酸性とした。溶媒を留去して題記化合物を淡黄色粉
末(56%)として得た。 NMR (CD3OD) δ： 1.40-2.00 (4
H, m), 2.50-3.40 (3H, m), 2.85 (3H,s), 3.65 (2H, b
s), 4.00-4.70 (4H, m), 7.15 (2H, bs), 7.55-7.75 (1
H, m),7.85-8.30 (6H, m), 8.56 (1H, s). 元素分析値 C24H26ClN3O3S・HCl・2.75H2Oとして 計算値（％）：C, 51.66; H, 5.87; N, 7.53 実測値（％）：C, 51.59; H, 5.79; N, 7.48 実施例332-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピオイ
ル]-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]アミノ]酢酸エチ
ル 実施例24d)で得た2-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジニル]
アミノ]酢酸エチルと実施例27b)で得た3-(6-クロロ-2-
ナフチル)スルホニルプロピオン酸から実施例30b)と同
様にして題記化合物を無色粉末として得た。NMR (CDC
l3) δ：1.23 and 1.27 (3H, each t, J = 7.3), 1.25-
2.00 (5H, m), 2.70-3.17 (4H, m), 3.50-3.65 (2H,
m), 3.70-4.10 (2H, m), 3.87, 3.93 (2H, each s), 4.
13 and 4.18(2H,each q, J = 7.3), 6.58-6.72 (2H,
m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.80-8.00 (4H,m), 8.20-8.34
(2H, m), 8.49 (1H, s). 元素分析値 C27H30ClN3O5S・0.55H2Oとして 計算値（％）：C, 58.54; H, 5.66; N, 7.59 実測値（％）：C, 58.27; H, 5.77; N, 7.87 実施例343-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピオイ
ル]-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]アミノ]プロピオ
ン酸エチル 34a) 3-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]アミノプロピ
オン酸エチル 1-(4-ピリジル)-4-ピペリドン(0.88 g)とβ-アラニンエ
チルエステル塩酸塩(0.93 g)から実施例24d)と同様にし
て題記化合物(1.44 g, 定量的)を得た。NMR (CDCl3)
δ： 1.26 (3H, t, J = 7.1), 1.28-1.55 (2H, m), 1.8
8-2.08 (2H, m),2.51 (2H, t, = 6.4), 2.64-2.85 (1
H, m), 2.85-3.05 (4H, m), 3.50-4.00 (1H, bs), 3.75
-3.92 (2H, m), 4.15 (2H, q, J = 7.2), 6.66 (2H, d,
J = 6.4),8.23 (2H, d, J = 6.4). 実施例34b) 3-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロピオニル]-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]ア
ミノ]プロピオン酸エチル 実施例27b)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
プロピオン酸(0.30g)に塩化チオニル(2 ml)を加え90℃
に保ち1時間かき混ぜた。トルエンを加え濃縮乾固して
得た酸塩化物を実施例34a)で得た3-[1-(4-ピリジル)-4-
ピペリジル]アミノプロピオン酸エチル(0.2 g)とジイソ
プロピルエチルアミン(0.4 ml)の塩化メチレン(20 ml)
溶液へを加え水冷下1時間かき混ぜ、さらに室温で2時間
かき混ぜた。水を加え洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残留物を塩基性シリカゲルカラム
とLH-20カラムで精製して題記化合物を無色粉末(45 mg,
8%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.22 and 1.28 (3
H, each t, J = 7.0), 1.50-2.00 (5H, m), 2.35-2.60
(2H, m), 2.72-3.08 (4H, m), 3.32-3.68 (4H, m),3.70
-4.20 (4H, m), 6.58-6.74 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J
= 2.2 and 8.8), 7.80-8.05 (4H, m), 8.20-8.40 (2H,
m), 8.49 (1H, s). 元素分析値 C28H32ClN3O5S・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 59.30; H, 5.87; N, 7.41 実測値（％）：C, 59.38; H, 5.61; N, 7.51 実施例352-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N-[1-(4
-ピリジル)-4-ピペリジル]アセトアミド 35a) 2-(6-クロロ-2-ナフチル)チオ酢酸メチル 実施例1d)で得た6-クロロ-2-メルカプトナフタレン(1.9
5 g)のメタノール(40ml)懸濁液へナトリウムメトキシド
(0.81 g)を加え10分かき混ぜた後、ブロモ酢酸メチル
(1.14 ml)を加え室温で2時間かき混ぜた。不溶物をろ
去、ろ液を濃縮し、3N塩酸でpH1とした後、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物へ少量の酢酸
エチルを含むヘキサンを加え結晶化した題記化合物を無
色柱晶(0.91 g, 34%)として得た。さらに、母液より1.7
gの題記化合物を油状物として得た。NMR (CDCl3) δ：
3.72 (3H, s), 3.75 (2H, s), 7.42 (1H, dd, J = 2.2
and 8.8), 7.49 (1H, dd, J= 2.2 and 8.8), 7.64-7.85
(4H, m). 35b) 2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル酢酸メチル 実施例35a)で得た2-(6-クロロ-2-ナフチル)チオ酢酸メ
チル(2.6 g)から実施例24b)と同様にして題記化合物を
無色結晶(2.5, 84%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 3.7
0 (3H, s), 4.21 (2H, s), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and
8.8), 7.90-8.00(4H, m), 8.51 (1H, s). 35c) 2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル酢酸 実施例35b)で得た2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
酢酸メチル(2.45 g)から実施例12b)と同様にして題記化
合物を無色結晶(2.25 g, 93%)として得た。NMR(CDCl3+D
MSO-d6) δ： 4.20 (2H, s), 7.59 (1H, dd, J = 2.2 a
nd 8.8), 7.90-8.05 (4H, m), 8.54 (1H, s). 35d) 2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N
-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]アセトアミド 実施例35c)で得た2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
酢酸と実施例30a)で得た4-メチルアミノ-1-(4-ピリジ
ル)ピペリジンから実施例34b)と同様にして題記化合物
を無色結晶として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.60-2.00
(4H, m), 2.81, 3.02 (3H, each s), 2.82-3.16 (2H,
m), 3.88-4.20 (2H, m), 4.34 and 4.41 (2H, each s),
4.45-4.75 (1H, m), 6.60-6.76 (2H, m), 7.59 (1H. d
d, J = 2.0 and 8.8), 7.90-8.00 (4H, m), 8.25-8.36
(2H, m), 8.49 (1H, s). 元素分析値 C23H24ClN3O3Sとして 計算値（％）：C, 60.32; H, 5.28; N, 9.18 実測値（％）：C, 60.17; H, 5.25; N, 9.19
【００６２】実施例36N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]-N-メ
チル-N’-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]ウレア 実施例34c)で得た4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
酪酸(0.31 g)とトリエチルアミン(0.15 ml)のトルエン
(10 ml)溶液へアジ化ジフェニルホスホリル(DPPA)(0.22
ml)を加え室温で15分間かき混ぜた後、110℃で1.5時間
かき混ぜた。冷却後、実施例30a)で得た4-メチルアミノ
-1-(4-ピリジル)ピペリジン(0.2 g)および塩化メチレン
(8 ml)を加え室温で3時間かき混ぜた。溶媒を留去し、1
N水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、クロ
ロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去、残留物をシリカゲルカラムで精製、メタノー
ル／酢酸エチルから再結晶して題記化合物を無色結晶
(0.27 g, 53%)として得た。NMR (CDCl3+DMSO-d6) δ：
1.54-1.75 (4H,m), 1.87-2.08 (2H, m), 2.67 (3H, s),
2.80-3.04 (2H, m), 3.20-3.42(4H, m), 3.88-4.05(2
H, m), 4.24-4.50(1H,m), 5.58(1H, t, J = 5.8), 6.67
(2H, d, J = 6.6), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8),
7.82-8.02 (4H, m), 8.22 (2H,d, J = 6.6), 8.47 (1
H, s). 元素分析値 C25H29ClN4O3Sとして 計算値（％）：C, 59.93; H, 5.83; N, 11.18 実測値（％）：C, 59.71; H, 5.86; N, 11.09 実施例37N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルエチル]-N’-メ
チル-N’-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]ウレア 実施例27b)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
プロピオン酸と実施例30a)で得た4-メチルアミノ-1-(4-
ピリジル)ピペリジンから実施例36)と同様にして題記化
合物を無色結晶として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.52-1.
75 (4H, m), 2.67 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.80-3.05
(2H, m), 3.36-3.50 (2H, m), 3.68-3.82 (2H, m), 3.8
7-4.0 5(2H, m), 4.24-4.50 (1H, m), 5.34 (1H, t, J
= 5.7),6.65 (2H, d, J = 6.6), 7.61 (1H, dd, J = 1.
8 and 8.8), 7.85-8.00 (4H, m), 8.26 (2H, d, J = 6.
6), 8.47 (1H, s). 元素分析値 C24H27ClN4O3Sとして 計算値（％）：C, 59.19; H, 5.59; N, 11.50 実測値（％）：C, 58.95; H, 5.77; N, 11.46
【００６３】実施例383-[(4-クロロフェニル)メチルスルホニル]-N-メチル-N-
[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド 38a) 3-(4-クロロフェニル)メチルチオプロピオン酸メ
チル 3-メルカプトプロピオン酸メチル(1.26 g)と2N水酸化ナ
トリウム水溶液(5.5 ml)のメタノール(20 ml)溶液へ塩
化4-クロロベンジル(1.61 g)を加え室温で20時間かき混
ぜた。反応液を減圧濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去して題記化合物を無色油状物(2.01 g, 82%)
として得た。NMR (CDCl3) δ： 2.51-2.72 (4H, m), 3.
69 (3H, s), 3.70 (2H, s), 7.28 (4H, m). 38b) 3-(4-クロロフェニル)メチルスルホニルプロピオ
ン酸メチル 実施例38a)で得た3-(4-クロロフェニル)メチルチオプロ
ピオン酸メチルから実施例24b)と同様にして題記化合物
を無色りん片状晶(90%)として得た。NMR (CDCl 3) δ：
2.84 (2H, t, J = 7.4), 3.20 (2H, t, J = 7.4), 3.74
(3H, s), 4.26(2H, s), 7.39 (4H, s-like). 38c) 3-(4-クロロフェニル)メチルスルホニルプロピオ
ン酸 実施例38b)で得た3-(4-クロロフェニル)メチルスルホニ
ルプロピオン酸メチル(2.04 g)と濃硫酸(3 ml)のギ酸(2
0 ml)溶液を14時間還流した後、反応液を水で希釈し
た。析出した結晶をろ取、乾燥、酢酸／ヘキサンから再
結晶して題記化合物を無色針状晶(1.71 g, 88%)として
得た。NMR (CDCl3) δ： 2.89 (2H, t, J =7.1), 3.21
(2H, t, J = 7.1), 4.26 (2H, s), 7.39 (4H, s-like). 38d) 3-[(4-クロロフェニル)メチルスルホニル]-N-メ
チル-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド 実施例38c)で得た3-(4-クロロフェニル)メチルスルホニ
ルプロピオン酸と実施例30a)で得た4-メチルアミノ-1-
(4-ピリジル)ピペリジンから実施例30b)と同様にして題
記化合物を無色針状晶(48%)として得た。NMR (CDCl3)
δ： 1.63-1.79(4H, m), 2.79-3.03 (7H, m), 3.29 (2
H, t, J = 6.8), 3.93-4.02 (2H, m), 4.30 (2H, s),
4.65-4.74 (1H, m), 6.67 (2H, d, J = 6.5), 7.41 (4
H, s-like),8.27 (2H, d, J = 6.5). 元素分析値 C21H26N3O3SClとして 計算値（％）：C, 57.85; H, 6.01; N, 9.64 実測値（％）：C, 57.56; H, 6.07; N, 9.68 実施例393-[(2'-シアノ-4-ビフェニル)メチルスルホニル]-N-メ
チル-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド 39a) 3-[(2'-シアノ-4-ビフェニル)メチルチオ]プロピ
オン酸メチル 3-メルカプトプロピオン酸メチルと4-ブロモメチル-2'-
シアノビフェニルから実施例38a)と同様にして題記化合
物を無色油状物(定量的)として得た。NMR (CDCl3) δ：
2.56-2.64 (2H, m), 2.71-2.79 (2H, m), 3.70 (3H,
s), 3.80 (2H, s), 7.40-7.55 (6H, m), 7.61-7.69 (1
H, m), 7.77 (1H, dd, J = 0.9 and 7.5). 39b) 3-[(2'-シアノ-4-ビフェニル)メチルスルホニル]
プロピオン酸メチル 実施例39a)で得た3-[(2'-シアノ-4-ビフェニル)メチル
チオ]プロピオン酸メチルから実施例24b)と同様にして
題記化合物を無色柱晶(79%)として得た。NMR (CDCl3)
δ： 2.86 (2H, t, J = 7.4), 3.27 (2H, t, J = 7.4),
3.74 (3H, s), 4.36 (2H, s), 7.44-7.72 (7H, m), 7.
79 (1H, dd, J = 1.4 and 7.6). 39c) 3-[(2'-シアノ-4-ビフェニル)メチルスルホニル]
プロピオン酸 実施例39b)で得た3-[(2'-シアノ-4-ビフェニル)メチル
スルホニル]プロピオン酸メチルから実施例38c)と同様
にして題記化合物を無色柱晶(71%)として得た。NMR (DM
SO-d6) δ： 2.72 (2H, t, J = 7.4), 3.35 (2H, t, J
= 7.4), 4.65 (2H, s), 7.54-7.68 (6H, m), 7.78-7.95
(1H, m), 7.98 (1H, dd, J = 1.2 and 7.4). 39d) 3-[(4-クロロベンジル)スルホニル]-N-メチル-N-
[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド 実施例39c)で得た3-[(2'-シアノ-4-ビフェニル)メチル
スルホニル]プロピオン酸と実施例30a)で得た4-メチル
アミノ-1-(4-ピリジル)ピペリジンから実施例30b)と同
様にして題記化合物を無色柱晶(71%)として得た。NMR
(CDCl3) δ： 1.63-1.88 (4H, m), 2.80-3.03 (7H, m),
3.37 (2H, t, J = 7.2), 3.95-4.01 (2H, m), 4.40 (2
H, s), 4.62-4.79 (1H, m), 6.66 (2H, d, J = 6.5),
7.44-7.53 (2H, m), 7.61-7.72 (5H, m), 7.79 (1H, d,
J = 7.6), 8.27 (2H, d, J = 6.5).元素分析値 C28H
30N4O3Sとして 計算値（％）：C, 66.91; H, 6.02; N, 11.15 実測値（％）：C, 65.44; H, 5.96; N, 10.51
【００６４】実施例403-[(6-クロロ-2-ナフチル)メチルスルホニル]-N-メチル
-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド 40a) 3-[(6-クロロ-2-ナフチル)メチルチオ]プロピオ
ン酸メチル 3-メルカプトプロピオン酸メチルと2-クロロ-6-クロロ
メチルナフタレン(Haydock D. B. et. al, Eur. J. Me
d. Chem. Chim. Ther., 1984, 19, 205)から実施例38a)
と同様にして題記化合物を無色油状物(42%)として得
た。NMR (CDCl3) δ： 2.52-2.73 (4H, m), 3.67 (3H,
s), 3.87 (2H, s), 7.42 (1H,dd, J = 1.8 and 8.6),
7.51 (1H, dd, J = 1.6 and 8.4), 7.69-7.80 (4H, m). 40b) 3-[(6-クロロ-2-ナフチル)メチルスルホニル]プ
ロピオン酸メチル 実施例40a)で得た3-[(6-クロロ-2-ナフチル)メチルチ
オ]プロピオン酸メチルから実施例24b)と同様にして題
記化合物を無色柱晶(43%)として得た。NMR (CDCl 3)
δ： 2.83 (2H, t, J = 7.4), 3.23 (2H, t, J = 7.4),
3.72 (3H, s), 4.44(2H, s), 7.47 (1H, dd, J = 1.8
and 8.8), 7.57 (1H, dd, J = 1.4 and 8.4), 7.79 (1
H, s), 7.83 (1H, s), 7.85-7.90 (2H, m). 40c) 3-[(6-クロロ-2-ナフチル)メチルスルホニル]プ
ロピオン酸 実施例40b)で得た3-[(6-クロロ-2-ナフチル)メチルスル
ホニル]プロピオン酸メチルから実施例38c)と同様にし
て題記化合物を淡褐色固体(定量的)として得た。NMR (D
MSO-d6) δ： 2.65 (2H, t, J = 7.4), 3.33 (2H, t, J
= 7.4), 4.72(2H, s), 7.54-7.62 (2H, m), 7.93-8.03
(3H, m), 8.08 (1H, d, J = 1.8). 40d) 3-[(6-クロロ-2-ナフチル)メチルスルホニル]-N-
メチル-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミ
ド 実施例40c)で得た3-[(6-クロロ-2-ナフチル)メチルスル
ホニル]プロピオン酸と実施例30a)で得た4-メチルアミ
ノ-1-(4-ピリジル)ピペリジンから実施例30b)と同様に
して題記化合物を無色柱晶(71%)として得た。NMR (CDCl
3) δ： 1.67-1.76 (4H, m), 2.78-2.85 (5H, m), 2.91
-3.13 (2H, m), 3.32 (2H, t, J = 7.5), 3.93-4.14 (2
H, m), 4.48 (2H, s), 4.67-4.76 (1H, m), 6.73 (2H,
d, J = 7.0), 7.47 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.60
(1H, dd, J = 1.4 and 8.2), 7.79 -7.84 (3H, m), 7.9
3 (1H, s), 8.22 (2H, d, I = 7.0). 元素分析値 C25H28N3O3SClとして 計算値（％）：C, 57.85; H, 6.01; N, 9.64 実測値（％）：C, 57.56; H, 6.07; N, 9.68 実施例413-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピオニ
ル]-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]アミノ]プロピオ
ン酸エチル 41a) 4-(2-エトキシカルボニルエチル)アミノ-1-ピペ
リジンカルボン酸tert-ブチル 4-オキソ-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチル(1.99 g)
とβ−アラニンエチルエステル塩酸塩(1.69 g)のメタノ
ール(50 ml)溶液に酢酸(1.2 g)を加えた後、氷冷下に水
素化シアノほう素ナトリウム(1.2 g)を数回に分けて加
え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を濃縮し、重層水
を加えアルカリ性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して題記化
合物を無色油状物(2.8 g, 93%)として得た。NMR (CDC
l3) δ： 1.2-1.45 (2H, m), 1.23(3H, t、J = 7.2),
1.45 (9H, s), 1.80-2.00 (2H, m), 2.40 (1H, br s),
2.58(2H, t, J = 6.4), 2.60-2.90 (3H, m), 2.98 (2H,
t, J = 6.4), 3.95-4.15 (2H, m), 4.16 (2H, q, J =
7.2). 41b) 3-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロ
ピオニル]-N-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジ
ル)アミノ]プロピオン酸エチル 実施例27b)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
プロピオン酸(0.15 g)と3-(1-tert-ブトキシカルボニル
-4-ピペリジル)アミノプロピオン酸エチル(0.2g)のTHF
(10 ml)溶液を５分間かき混ぜた後、塩化4-(4,6-ジメト
キシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウ
ム(DMTMM： Kunishima, M. et.al, Tetrahedron, 1999,
55, 13159) (0.15 g)を加え室温下に３時間かき混ぜ
た。反応液を濃縮、酢酸エチルで抽出、希硫酸水素カリ
ウム、重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した。抽出液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮、残留物をシリカ
ゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末(0.28 g, 9
6%)として得た。NMR (CDCl 3) δ： 1.15-1.35 (5H, m),
1.45 (4.5H, s), 1.48 (4.5H, s), 1.50-1.80 (2H,
m), 2.35-3.05 (6H, m), 3.35-3.80 (5H, m), 4.00-4.4
0 (4H, m), 7.54-7.68(1H, m), 7.88-8.0 0(4H, m), 8.
48 (1H, s). 41c) 3-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロ
ピオニル]-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]アミノ]プ
ロピオン酸エチル 実施例41a)で得た3-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スル
ホニルプロピオニル]-N-(1-tert-ブトキシカルボニル-4
-ピペリジル)アミノ]プロピオン酸エチル(1.57g)、トル
エン(2 ml)およびトリフルオロ酢酸(４ ｍl)の混合物を
室温で１時間かき混ぜた。反応液にトルエンを加え濃縮
乾固を２回行った。残留物にイソプロピルアルコール(3
0 ml)、4-ブロモピリジン塩酸塩(0.58 g)、ジイソプロ
ピルエチルアミン(7.8 g)を加え４８時間加熱還流し
た。反応液を濃縮乾固、炭酸ナトリウム水溶液でアルカ
リ性とした後、塩化メチレンで抽出、抽出液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、濃縮、残留物を塩基性シリカ
ゲルカラムで精製し題記化合物を無色粉末(0.44 g, 29
%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.22 and 1.28 (3H,e
ach t, J = 7.0), 1.50-2.00 (5H, m), 2.35-2.60 (2H,
m), 2.72-3.08 (4H,m), 3.32-3.68 (4H, m), 3.70-4.2
0 (4H, m), 6.58-6.74 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 2.
2 and 8.8), 7.80-8.05 (4H, m), 8.20-8.40 (2H, m),
8.49 (1H, s).
【００６５】実施例424-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N-[1-(2
-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジニル]プロパンアミド 42a) 1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリドン 4-ピペリドン塩酸塩一水和物(1.53 g)と4-クロロ-2-メ
チルピリジン(1.27 g)の酢酸(5 ml)溶液を22時間還流し
た。反応液を減圧濃縮し、残留物に水を加え炭酸カリウ
ムでアルカリ性にして酢酸エチルで抽出した。抽出液を
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を黄色固体
(0.89 g, 47%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 2.49 (3
H, s, Me),2.56 (4H, t, J = 6.3), 3.74 (4H, t, J =
6.3), 6.54-6.61 (2H, m), 8.23 (1H, d, J = 5.8). 42b) 4-メチルアミン-1-(2-メチル-4-ピリジル)ピペリ
ジン 実施例42a)で得た1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリド
ン(0.96 g)、40%メチルアミン水溶液(1.6 g)および酢酸
(0.86 ml)のメタノール(10 ml)溶液へ氷冷下、水素化シ
アノほう素ナトリウム(0.47 g)のメタノール(5 ml)溶液
を滴下した。反応液を0℃で1.5時間かき混ぜた後、水素
化シアノほう素ナトリウム(0.47 g)を追加して室温で1.
5日間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物へ少量
の水を加え炭酸カリウムでアルカリ性にしてTHFで抽出
した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を
留去し、残留物をシリカゲルカラムにより精製して題記
化合物を淡黄色油状物(1.0 g, 97%)とした得た。NMR (C
DCl3) δ： 1.30-1.48 (2H, m), 1.92-2.02 (2H, m),
2.44 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.54-2.70 (1H, m), 2.8
4-2.98 (2H, m), 6.49-6.54 (2H, m), 8.14 (1H, d, J
= 6.0). 42c) 4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N
-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジニル]プロパン
アミド 実施例27b)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
プロピオン酸(0.45 g)、実施例42b)で得た4-メチルアミ
ン-1-(2-メチル-4-ピリジル)ピペリジン (0.41g)および
DMTMM(0.56 g)のTHF(50 ml)溶液を室温で１６時間かき
混ぜた。反応液を濃縮乾固、炭酸ナトリウム水溶液でア
ルカリ性とした後、塩化メチレンで抽出、抽出液を無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩
基性シリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末
(0.30 g, 38%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.52-1.9
5 (4H, m), 2.50 (3H, s), 2.75-3.15 (4H, m), 2.84
(3H, s), 3.50-3.65 (2H, m), 4.45-4.80 (1H, m), 6.5
0-6.65 (2H, m), 7.60 (1H,dd, J = 2.2 and 8.8), 7.9
0-8.00 (4H, m), 8.20 (1H, d, J = 6.4), 8.45 (1H,
s). 元素分析値 C25H28ClN3O3S・1.75H2Oとして 計算値（％）：C, 58.02; H, 6.13; N, 8.12 実測値（％）：C, 57.77; H, 5.96; N, 8.08
【００６６】実施例432-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N'-[1-(4-ピリジ
ル)-4-ピペリジル]アセトヒドラジド 43a) 2-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルアセチル]
カルバジン酸 tert-ブチル 実施例35c)で得た2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
酢酸とカルバジン酸 tert-ブチルから実施例42b)と同様
にして題記化合物を無色結晶(82%)として得た。NMR (CD
Cl3+DMSO-d6) δ： 1.46 (9H, s), 4.19 (2H, s), 7.07
(1H, bs), 7.56(1H, dd, J = 1.4 and 8.8), 7.80-8.0
5 (4H, m), 8.62 (1H, s), 9.65 (1H, bs). 43b) [2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルアセト]ヒ
ドラジド 実施例43a)で得た2-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
アセチル]カルバジン酸tert-ブチル(0.6 g)、トルエン
(1 ml)およびトリフルオロ酢酸(1 ml)の混合物を室温で
１時間かき混ぜた。反応液を濃縮乾固し、水を加え1N水
酸化ナトリウムでpH8として析出した沈澱物をろ取、水
洗後、乾燥して題記化合物(0.41 g, 93%)を得た。NMR
(DMSO-d6) δ： 3.34 (2H, bs), 4.30 (2H, s), 7.72
(1H, dd, J= 2.2 and 8.8), 7.95 (1H, dd, J = 2.0 an
d 8.8), 8.10-8.35 (3H, m), 8.58(1H, s), 9.38 (1H,
bs). 43c) 2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N'-[1-(4-
ピリジル)-4-ピペリジル]アセトヒドラジド 実施例43b)で得た[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
アセト]ヒドラジドと1-(4-ピリジル)-4-ピペリドン(0.1
0 g)のエタノール(10 ml)溶液を８時間加熱還流した。
冷却後、メタノール(10 ml)と酢酸(0.2 g)を加えた.。
水冷下に水素化シアノほう素ナトリウム(0.2 g)を加
え、さらに室温で１６時間かき混ぜた。反応液を濃縮、
残留物に水を加え1N塩酸でpH2とした。沈澱物をろ取
し、ＣＨＰ−２０カラムで精製して題記化合物を無色粉
末(0.19 g)として得た。NMR (DMSO-d6) δ： 1.20-1.55
(2H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 3.00-3.30 (3H, m), 3.
90-4.20 (2H, m), 4.50 (2H, s), 7.18 (2H, d, J = 7.
4), 7.74 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.98 (1H, dd,
J = 1.8 and 8.4), 8.10-8.35 (5H, m), 8.61 (1H, s). 元素分析値 C22H23ClN4O3S・HCl・1.75H2Oとして 計算値（％）：C, 50.14; H, 5.26; N, 10.63 実測値（％）：C, 50.10; H, 5.25; N, 10.58
【００６７】実施例442-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]-N'-メチル-N'-
[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]アセトヒドラジド 実施例43c)で得た2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-
N'-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]アセトヒドラジドか
ら実施例29)と同様にして題記化合物を無色粉(36%)とし
て得た。NMR (CDCl3) δ： 1.30-2.05 (4H, m), 2.61
and 2.69 (total 3H, each s), 2.70-3.00 (3H, m), 3.
75-4.00 (2H, m), 4.11 (1H, s), 4.32(0.5H, d, J = 1
4), 4.75 (0.5H, d, J = 14), 6.60-6.72 (2H, m), 7.4
4 (1H,dd, J = 1.8 and 8.8), 7.80-8.05 (4H, m), 8.2
5 (1H, bs), 8.48 and 8.51 (total 1H, each s). 元素分析値 C23H25ClN4O3S・0.75H2Oとして 計算値（％）：C, 56.78; H, 5.49; N, 11.52 実測値（％）：C, 56.91; H, 5.43; N, 11.74 実施例454-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピオニ
ル]-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]アミノ]酪酸エチ
ル 45a) 4-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]アミノ]酪酸エ
チル 1-(4-ピリジル)-4-ピペリドンと4-アミノ酪酸エチル塩
酸塩から実施例30a)と同様にして題記化合物を淡黄色油
状物(85%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.13(3H, t,
J = 7.2), 1.15-1.50 (2H, m), 1.60-1.90 (4H, m), 2.
25 (2H, t, J= 7.3), 2.45-2.90 (5H, m), 3.60-3.80
(2H, m), 4.01 (2H, q, J = 7.2), 6.44-6.60 (2H, m),
8.05-8.20 (2H, m). 45b) 4-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロ
ピオニル]-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]アミノ]酪
酸エチル 実施例27b)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
プロピオン酸と実施例45a)で得た4-[1-(4-ピリジル)-4-
ピペリジル]アミノ酪酸エチルから実施例42b)と同様に
して題記化合物を無色粉末(13%)として得た。NMR (CDCl
3) δ： 1.26 (1.5H, t, J = 7.0), 1.27 (1.5H, t, J
= 7.0), 1.55-2.00 (4H, m), 2.20-2.40 (2H, m), 2.75
-3.05 (4H, m), 3.07-3.30 (2H, m), 3.50-3.68 (2H,
m), 3.70-4.20 (6H, m), 4.22-4.50 (1H, m), 6.60-6.7
5 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.8and 8.8), 7.85-8.0
5 (4H, m), 8.20-8.35 (2H, m), 8.50 (1H, s). 元素分析値 C29H34ClN3O5S・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 59.94; H, 6.07; N, 7.23 実測値（％）：C, 59.96; H, 6.12; N, 7.47 実施例462-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピオニ
ル]-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]アミノ]エチルカ
ルバミン酸ベンジル 46a) 2-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]アミノエチル
カルバミン酸ベンジル 1-(4-ピリジル)-4-ピペリドンと2-アミノエチルカルバ
ミン酸ベンジル塩酸塩から実施例30a)と同様にして題記
化合物を無色油状物(91%)として得た。NMR (CDCl3)
δ： 1.20-1.60 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.60-3.
00 (5H, m), 3.29(2H, q, J = 5.4), 3.70-3.90 (2H,
m), 5.11 (2H, s), 5.20 (1H, bs), 6.65 (2H, d, J =
5.2), 7.30-7.40 (5H, m), 8.24 (2H, d, J = 5.2). 46b) 2-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロ
ピオニル]-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]アミノ]エ
チルカルバミン酸ベンジル 実施例27b)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
プロピオン酸と実施例46a)で得た2-[[1-(4-ピリジル)-4
-ピペリジル]アミノエチルカルバミン酸ベンジルから実
施例42b)と同様にして題記化合物を無色粉末(9%)として
得た。NMR (CDCl3) δ： 1.40-2.00 (4H, m), 2.70-3.1
0 (4H, m), 3.10-3.65 (6H, m), 3.70-4.70 (3H, m),
5.06 and 5.10 (total 2H, each s), 5.20-5.40 (1H,
m), 6.50-6.75 (2H, m), 7.20-7.40 (5H, m), 7.50-7.6
5 (1H, m), 7.85-8.00 (4H, m), 8.20-8.36 (2H, m),
8.48 (1H, s). 元素分析値 C33H35ClN4O5S・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 61.53; H, 5.63; N, 8.70 実測値（％）：C, 61.66; H, 5.64; N, 9.00
【００６８】実施例473-[(4-ビフェニル)スルホニル]-N-メチル-N-[1-(4-ピリ
ジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド 47a) 3-(4-ブロモフェニル)チオプロピオン酸メチル 4-ブロモチオフェノールとアクリル酸メチルから実施例
27a)と同様にして題記化合物を無色柱晶(97%)として得
た。NMR (CDCl3) δ： 2.62 (2H, t, J = 7.4),3.15 (2
H, t, J = 7.4), 3.69 (3H, s, Me), 7.22 (2H, d, J =
8.5), 7.42 (2H, d, J = 8.5). 47b) 3-(4-ビフェニル)チオプロピオン酸 実施例47a)で得た3-(4-ブロモフェニル)チオプロピオン
酸メチル(2.75 g)、フェニルほう酸(1.7 g)、2M炭酸ナ
トリウム水溶液(40 ml)およびジメトキシエタン(DME)
(20 ml)の混合物をアルゴン雰囲気下に30分間還流し
た。室温にもどし、テトラキス(トリフェニルホスホノ)
パラジウム(0.29 g)を加え2.5日間還流した。反応液を
室温にもどし、濃塩酸で酸性にした。析出した沈澱をろ
取、酢酸エチルに溶解してシリカゲルカラムで精製後、
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して題記化合物を淡黄
色りん片状晶(1.64 g, 64%)として得た。NMR (CDCl3)
δ： 2.71 (2H, t, J = 7.3), 3.20 (2H, t, J = 7.3),
7.28-7.60 (9H, m). 47c) 3-(4-ビフェニル)スルホニルプロピオン酸 実施例47b)で得た3-(4-ビフェニル)チオプロピオン酸
(0.52 g)と30% 過酸化水素水 (0.4 ml)の酢酸(5 ml)溶
液を1時間還流した後、水を加えて析出した沈澱をろ取
した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して題記化合物
(0.31 g, 53%)を得た。NMR (CDCl3) δ： 2.08 (2H, t,
J = 7.6), 3.43 (2H, t, J = 7.6), 7.46-7.54 (3H,
m), 7.59-7.64 (2H, m), 7.78 (2H, d, J = 8.4), 7.97
(2H, d, J =8.4). 47d) 3-[(4-ビフェニル)スルホニル]-N-メチル-N-[1-
(4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド 実施例47c)で得た3-(4-ビフェニル)スルホニルプロピオ
ン酸と実施例30a)で得た4-メチルアミノ-1-(4-ピリジ
ル)ピペリジンから実施例30b)と同様にして題記化合物
を無色固体(33%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.61-
1.92 (4H, m), 2.74-3.03 (7H, m), 3.54 (2H, t, J =
7.7), 3.85-4.05 (2H, m), 4.57-4.72 (1H,m), 6.64 (2
H, d, J = 6.5), 7.44-7.55 (3H, m), 7.58-7.64 (2H,
m), 7.79 (2H, d, J = 8.4), 8.00 (2H, d, J = 8.4),
8.26 (2H, d, J = 6.5). 元素分析値 C26H29N3O3S・0.3H2Oとして 計算値（％）：C, 66.58; H, 6.36; N, 8.96 実測値（％）：C, 66.65; H, 6.14; N, 8.99 実施例483-(5-ベンゾフラニル)スルホニル-N-メチル-N-[1-(4-ピ
リジル)-4-ピペリジニル]プロパンアミド 48a) 5-ヒドロキシベンゾフラン 5-メトキシベンゾフラン(Barker P. et al, Synthetic
Communications, 1989, 19, 257) (3.95 g)とピリジン
塩酸塩(8.7 g)の混合物を180℃で6.5時間かき混ぜた。
反応液を水で希釈し、1N塩酸で酸性にして酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムで
精製して題記化合物を淡黄色固体(2.93 g, 87%)として
得た。NMR (CDCl3) δ： 4.88 (1H, s, OH), 6.67 (1H,
dd, J = 2.2 and 0.7), 6.81 (1H,dd, J = 8.8 and 2.
5), 7.01 (1H, d, J = 2.5), 7.35 (1H, dd, J = 8.8 a
nd 0.7), 7.59 (1H, d, J = 2.2). 48b) 5-(N,N-ジメチルチオカルバモイル)オキシベン
ゾフラン 実施例48a)で得た5-ヒドロキシベンゾフラン(2.93 g)、
塩化ジメチルチオカルバモ(5.4 g)および1,4-ジアザビ
シクロ[2.2.2]オクタン(4.9 g)を DMF(6 ml)に加え室温
で3時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、1N塩酸で酸
性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を淡黄色油
状物(4.8g, 定量的)として得た。 NMR (CDCl3) δ： 3.
38 (3H, s, Me), 3.48 (3H, s,Me), 6.76 (1H, dd, J =
2.2 and 0.8), 7.00 (1H, dd, J = 8.8 and 2.6), 7.2
7 (1H, d, J = 2.6), 7.49 (1H, d, J = 8.8), 7.64 (1
H, d, J = 2.2). 48c) 5-(N,N-ジメチルカルバモイル)チオベンゾフラン 実施例48b)で得た5-(N,N-ジメチルチオカルバモイル)オ
キシベンゾフラン(4.4g)を250-260℃でアルゴン雰囲気
下8時間かき混ぜた後、シリカゲルカラムで精製して、
題記化合物を淡橙色柱状晶(1.7 g, 39%)として得た。NM
R (CDCl3) δ：3.07 (6H, m, Me2N), 6.76 (1H, dd, J
= 2.2 and 1.4), 7.40 (1H, dd, J = 8.5 and 1.8), 7.
52 (1H, d, J = 8.5), 7.64 (1H, d, J = 2.2), 7.76
(1H, d,J = 1.8). 48d) 5-メルカプトベンゾフラン 実施例48c)で得た5-(N,N-ジメチルカルバモイル)チオベ
ンゾフラン(1.7 g)と水酸化カリウム(3.3 g)のメタノー
ル(33 ml)溶液を3.5時間還流した。反応液を室温にもど
し、濃塩酸で酸性にした後、水を加え酢酸エチルで抽出
した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製し
て題記化合物を橙色油状物(1.12 g, 97%)として得た。N
MR (CDCl3) δ： 3.54 (1H, s, SH), 6.69 (1H, dd, J
= 2.2 and 1.2), 7.25 (1H, dd, J = 8.4 and 1.8), 7.
39 (1H, d, J = 8.4), 7.58 (1H, d, J = 1.8), 7.61
(1H, d, J = 2.2). 48e) 3-(5-ベンゾフラニル)チオプロピオン酸メチル 実施例48d)で得た5-メルカプトベンゾフランとアクリル
酸メチルから実施例27a)と同様にして題記化合物を淡黄
色油状物(85%)として得た。NMR (CDCl3) δ：2.60 (2H,
t, J = 7.3), 3.14 (2H, t, J = 7.3), 3.67 (3H, s,
Me), 6.74 (1H, dd, J = 2.2 and 0.6), 7.37 (1H, dd,
J = 8.8 and 1.8), 7.45 (1H, d, J =8.8), 7.63 (1H,
d, J = 2.2), 7.70 (1H, d, J = 1.8). 48f) 3-(5-ベンゾフラニル)スルホニルプロピオン酸メ
チル 実施例48e)で得た3-(5-ベンゾフラニル)チオプロピオン
酸メチルから実施例24b)と同様にして題記化合物を無色
油状物(91%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 2.78 (2H,
t, J = 7.7), 3.47 (2H, t, J = 7.7), 3.62 (3H, s, M
e), 6.92 (1H,dd, J = 2.4 and 0.8), 7.68 (1H, d, J
= 8.5), 7.80 (1H, d, J = 2.4), 7.86(1H, dd, J = 2.
0 and 8.5), 8.23 (1H, d, J = 2.0). 48g) 3-(5-ベンゾフラニル)スルホニルプロピオン酸 実施例48f)で得た3-(5-ベンゾフラニル)スルホニルプロ
ピオン酸メチルから実施例40c)と同様にして題記化合物
(76%)を得た。NMR (CDCl3) δ： 2.80 (2H, t,J = 7.
5), 3.45 (2H, t, J = 7.5), 6.92 (1H, dd, J = 1.2 a
nd 8.6), 7.68 (1H, d, J = 8.6), 7.79 (1H, d, J =
2.2), 7.86 (1H, dd, J = 2.0 and 8.6),8.23 (1H, d,
J = 2.0). 48h) 3-(1-ベンゾフラン-5-イル)スルホニル-N-メチル
-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジニル]プロパンアミド 実施例48f)で得た3-(5-ベンゾフラニル)スルホニルプロ
ピオン酸と実施例30a)で得た4-メチルアミノ-1-(4-ピリ
ジル)ピペリジンから実施例30b)と同様にして題記化合
物を無色柱状晶(36%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.
58-1.89 (4H, m), 2.77-3.03 (7H, m), 3.53 (2H, t, J
= 7.8), 3.91-3.99 (2H, m), 4.52-4.72 (1H, m), 6.6
5 (2H, d, J = 6.6), 6.92 (1H, d, J = 3.2), 768 (1
H, d, J =8.7), 7.80 (1H, d, J = 2.0), 7.88 (1H, d
d, J = 8.7 and 2.0), 8.24-8.32(3H, m). 元素分析値 C22H25N3O4S・0.25ヘキサンとして 計算値（％）：C, 62.85; H, 6.40; N, 9.36 実測値（％）：C, 62.64; H, 6.56; N, 9.05
【００６９】実施例493-(5-ベンゾフラニル)スルホニル-N-メチル-N-[1-(2-メ
チル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド 実施例48f)で得た3-(5-ベンゾフラニル)スルホニルプロ
ピオン酸と実施例42b)で得た4-メチルアミノ-1-(2-メチ
ル-4-ピリジル)ピペリジンから実施例30b)と同様にして
題記化合物を無色粉末(21%)として得た。NMR (CDCl3)
δ： 1.59-1.78(4H, m), 2.44 (2.3H, s), 2.47 (0.7H,
s), 2.74-2.98 (7H, m), 3.53 (2H, t,J = 7.9), 3.91
-4.03 (2H, m), 4.62 (1H, m), 6.49-6.56 (2H, m), 6.
92 (1H,d, J = 1.7), 768 (1H, d, J = 8.4), 7.80-7.9
0 (2H, m), 8.16 (1H, d, J =5.8), 8.24 (1H, d, J =
1.7). 元素分析値 C23H27N3O4S・0.3H2Oとして 計算値（％）：C, 61.81; H, 6.22; N, 9.40 実測値（％）：C, 61.69; H, 6.47; N, 9.43 実施例504-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N-[1-(2
-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド塩
酸塩 実施例27b)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
プロピオン酸(2.2 g)のDMF(10 ml)溶液へ氷冷下、WSC
(2.1 g)を加え0℃で30分間かき混ぜた後、実施例42b)で
得た4-メチルアミン-1-(2-メチル-4-ピリジル)ピペリジ
ン (1.52 g)のDMF(5 ml)溶液を加え室温で18時間かき混
ぜた。溶媒を減圧留去し、残留物へ少量の水と炭酸カリ
ウムを加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出、
抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製した。生成
物をメタノールに溶解し、4N塩化水素酢酸エチル溶液(4
ml)を加えかき混ぜた後、溶媒を留去して題記化合物を
無色粉末(1.86 g, 46%)として得た。NMR (DMSO-d6)
δ： 1.45-1.80 (4H, m), 2.45 (3H, Me), 2.64-2.73
(3.5H, m), 2.86-2.94 (1H, m), 3.05-3.40 (3H, m),
3.59-3.69 (2H, m), 4.20-4.54 (2.5H, m), 7.03-7.13
(2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 2.2 and 8.6), 7.97-8.03
(1H, m), 8.08-8.27 (4H, m), 8.66 (1H, s). 元素分析値 C25H28N3O3SCl・HCl・0.5H2O・0.2EtOAcとし
て 計算値（％）：C, 56.43; H, 5.80; N, 7.65 実測値（％）：C, 56.45; H, 5.77; N, 7.75 実施例512-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピオニ
ル]-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]アミ
ノ]エチルカルバミン酸tert-ブチル 51a) 2-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]アミ
ノエチルカルバミン酸tert-ブチル 実施例42a)で得た1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリド
ンと2-アミノエチルカルバミン酸tert-ブチルから実施
例30a)と同様にして題記化合物を黄色油状物(98%)とし
て得た。NMR (CDCl3) δ： 1.27-1.41 (2H, m), 1.45
(9H, s), 1.92-1.97 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.63-2.9
7 (5H, m), 3.18-3.26 (2H, m), 3.48 (1H,m), 3.79 -
3.86 (2H, m), 4.93 (1H, br s), 6.43-6.55 (2H, m),
8.14 (1H, d, J = 5.8). 51b) 2-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロ
ピオニル]-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]
アミノ]エチルカルバミン酸tert-ブチル 実施例27b)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
プロピオン酸と実施例51a)で得た2-[1-(2-メチル-4-ピ
リジル)-4-ピペリジル]アミノエチルカルバミン酸tert-
ブチルから実施例30b)と同様にして題記化合物を無色粉
末(16%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.40 and 1.45
(9H, each s), 1.81 (3H, br s), 2.44 and 2.47 (3H,
each s), 2.84-3.05 (4H, m), 3.17-3.28 (4H, m), 3.5
4-3.64 (2H, m), 3.87-4.38 (3H, m), 4.75-4.90 (1H,
m), 6.47-6.55 (2H, m), 7.58-7.64 (1H, m), 7.95-7.9
8 (4H, m), 8.15-8.22 (1H, m), 8.50 (1H, s). 元素分析値 C31H39ClN4O5S・H2Oとして 計算値（％）：C, 58.80; H, 6.53; N, 8.85 実測値（％）：C, 59.03; H, 6.31; N, 8.72
【００７０】実施例52N-(2-アセチルアミノエチル)-3-(6-クロロ-2-ナフチル)
スルホニル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジ
ル]プロパンアミド 実施例51b)で得た2-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スル
ホニルプロピオニル]-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-
ピペリジル]アミノ] エチルカルバミン酸tert-ブチル
(0.13 g)、トリフルオロ酢酸(4 ml)およびトルエン(5 m
l)の混合物を室温で2時間かき混ぜた後、反応液を減圧
濃縮した。残留物を塩化メチレン(10 ml)に溶かし、ト
リエチルアミン(0.21 g)と無水酢酸(0.11 g)を加え室温
で3時間かき混ぜた。反応液を飽和重層水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルカラムで精製し、題記化合物を無色固体(0.1
0 g, 85%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.52-1.85 (4
H, m), 1.92 and 2.01 (3H, eachs), 2.45 and 2.47 (3
H, each s), 2.80-3.06 (4H, m), 3.30-3.34 (4H, m),
3.55-3.62 (2H, m), 3.83-4.03 (3H, m), 6.29 (1H, br
s), 6.48-6.56 (2H, m),7.59-7.64 (1H, m), 7.79-8.0
0 (4H, m), 8.15-8.22 (1H, m), 8.50 and 8.53(1H, ea
ch s). 元素分析値 C28H33ClN4O4S・0.5H2O・0.1EtOAcとして 計算値（％）：C, 59.33; H, 6.10; N, 9.74 実測値（％）：C, 59.20; H, 6.26; N, 9.51 実施例53N-(2-アミノエチル)-3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパ
ンアミド 二トリフルオロ酢酸塩 53a) 2-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]アミノエチル
カルバミン酸tert-ブチル 1-(4-ピリジル)-4-ピペリドンと2-アミノエチルカルバ
ミン酸tert-ブチルから実施例30a)と同様にして題記化
合物を淡黄色油状物(93%)として得た。NMR (CDCl 3)
δ： 1.25-1.50 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.90-2.05 (2
H, m), 2.65-3.05 (5H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.75
-3.92 (2H, m), 4.91 (1H, br s), 6.60-6.75(2H, m),
8.20-8.28 (2H, m). 53b) 2-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロ
ピオニル]-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]アミノ]エ
チルカルバミン酸tert-ブチル 実施例27b)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
プロピオン酸(0.3 g)と実施例53a)で得た2-[1-(4-ピリ
ジル)-4-ピペリジル]アミノエチルカルバミン酸tert-ブ
チル(0.37 g)のアセトニトリル(30 ml)溶液へWSC(0.3
g)を加え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を濃縮、炭
酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチル
で抽出、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去した後、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製
して題記化合物(0.34 g, 56%)を得、そのまま次の反応
に用いた。 53c) N-(2-アミノエチル)-3-(6-クロロ-2-ナフチル)ス
ルホニル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジニ
ル]プロパンアミド 二トリフルオロ酢酸塩 実施例53b)で得た2-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スル
ホニルプロピオニル]-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジ
ル]アミノ] エチルカルバミン酸tert-ブチルから実施例
25a)と同様にして題記化合物を無色粉末(88%)として得
た。NMR (CD3OD)δ： 1.64-2.05 (4H, m), 2.97 (2H,
t, J = 6.3), 3.05 (2H, t, J = 7.2), 3.15-3.40 (2H,
m), 3.47 (2H, t, J = 6.3), 3.70 (2H, t, J = 7.2),
4.10-4.48(3H, m), 7.18 (2H, d, J = 7.8), 7.66 (1
H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.90-8.20 (6H, m), 8.59
(1H, s). 元素分析値 C25H29ClN4O3S・2CF3CO2H・2H2Oとして 計算値（％）：C, 45.52; H, 4.61; N, 7.32 実測値（％）：C, 45.67; H, 4.60; N, 7.32
【００７１】実施例54N-(2-アセチルアミノエチル)-3-(6-クロロ-2-ナフチル)
スルホニル-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパン
アミド 実施例53b)で得た2-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スル
ホニルプロピオニル]-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-
ピペリジル]アミノ] エチルカルバミン酸tert-ブチルと
無水酢酸から実施例52)と同様にして題記化合物を無色
粉末(66%)として得た。 NMR (CD3OD) δ： 1.56-2.00
(4H, m), 1.99 and 2.03 (3H, each s), 2.78-3.10 (4
H, m), 3.20-3.40 (4H, m), 3.50-3.70 (2H, m), 3.70-
4.50 (3H, m),6.30-6.50 (1H, m), 6.60-6.75 (2H, m),
7.55-7.65 (1H, m), 7.90-8.00 (4H,m), 8.18-8.38 (2
H, m), 8.49 and 8.52 (1H, each s). 元素分析値 C27H31ClN4O4S・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 58.74; H, 5.84; N, 10.15 実測値（％）：C, 59.02; H, 5.94; N, 10.26 実施例553-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-(2-メチルスル
ホニルアミノエチル)-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジ
ル]プロパンアミド 実施例53b)で得た2-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スル
ホニルプロピオニル]-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-
ピペリジル]アミノ] エチルカルバミン酸tert-ブチルと
塩化メタンスルホニルから実施例52)と同様にして題記
化合物を無色粉末(66%)として得た。 NMR (CD3OD) δ：
1.60-2.00 (4H, m), 2.80-3.10 (4H, m),2.90 (3H,
s), 3.10-3.65 (6H, m), 3.80-4.50 (3H, m), 5.30-5.7
0 (1H, m), 6.58-6.72 (2H, m), 7.56-7.68 (1H, m),
7.88-8.05 (4H, m), 8.20-8.35 (2H, m), 8.50 (1H,
s). 元素分析値 C26H31ClN4O5S2・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 53.10; H, 5.48; N, 9.53 実測値（％）：C, 53.14; H, 5.34; N, 9.60 実施例562-[(6-クロロ-2-ナフチル)チオ]-N-メチル-N- [1-(4-ピ
リジル)-4-ピペリジル]エタンスルホンアミド 56a) N-メチル-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]エテ
ンスルホンアミド 実施例30a)で得た4-メチルアミノ-1-(4-ピリジル)ピペ
リジン(1.89 g)とトリエチルアミン(4.04 g)の塩化メチ
レン(40 ml)溶液へ塩化2-クロロエタンスルホニル(2.45
g)の塩化メチレン(3 ml)溶液を氷冷下、滴下した。反
応液を0℃で1時間かき混ぜた後、重層水で希釈しクロロ
ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去、残留物をシリカゲルカラムで精製して
題記化合物を無色固体(1.0 g, 36%)として得た。NMR (C
DCl3) δ： 1.60-1.85 (4H, m),2.71 (3H, s), 2.92 (2
H, m), 3.90-4.05 (3H, m), 5.96 (1H, d, J = 9.6),
6.24 (1H, d, J = 16.4), 6.44 (1H, dd, J = 9.6 and
16.4), 6.65 (2H, d, J =6.6), 8.28 (2H, d, J = 6.
6). 56b) 2-[(6-クロロ-2-ナフチル)チオ]-N-メチル-N- [1
-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]エタンスルホンアミド 実施例56a)で得たN-メチル-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペ
リジル]エテンスルホンアミド(0.32 g)の塩化メチレン
(10 ml)-メタノール(3 ml)溶液へ実施例1d)で得た6-ク
ロロ-2-メルカプトナフタレン(0.22 g)の塩化メチレン
(3 ml)溶液を滴下し、さらに室温で10時間かき混ぜた。
反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製し
て題記化合物を無色固体(0.27 g, 51%)として得た。NMR
(CDCl3)δ： 1.60-1.90 (4H, m), 2.74 (3H, s), 2.83
(2H, m), 3.21 (2H, m), 3.36 (2H, m), 3.80-3.95 (3
H, m), 6.62 (2H, d, J = 6.6), 7.47 (2H, d, J = 8.
8),7.74 (2H, d, J = 8.8), 7.82 (2H, s), 8.27 (2H,
d, J = 6.6). 元素分析値 C23H26N3O2S2Cl・0.25H2Oとして 計算値（％）：C, 57.48; H, 5.56; N, 8.74 実測値（％）：C, 57.46; H, 5.71; N, 8.54 実施例572-[[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]-N-メチル-N-[1
-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]エタンスルホンアミド 実施例56b)で得た2-[(6-クロロ-2-ナフチル)チオ]-N-メ
チル-N- [1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]エタンスルホ
ンアミド(0.24 g)から実施例2b)と同様にして題記化合
物を無色固体(50 mg, 20%)として得た。NMR (CDCl3)
δ： 1.70-1.90 (4H, m), 2.80 (3H, s), 2.95 (2H,
m), 3.42 (2H, m), 3.54 (2H, m), 3.85-4.05(3H, m),
6.69 (2H, d, J = 6.6), 7.65 (1H, dd, J = 1.8 and
8.8), 7.85-8.05 (4H, m), 8.19 (2H, d, J = 6.6), 8.
50 (1H, s). 元素分析値 C23H26N3O4S2Cl・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 53.43; H, 5.26; N, 8.13 実測値（％）：C, 55.36; H, 5.51; N, 8.14
【００７２】実施例58N-メチル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]-
4-(4-ビニルフェニル)スルホニルブタンアミド 58a) 4-(4-ブロモフェニル)スルホニル酪酸エチル 4-ブロモチオフェノール(1.80 g)のエタノール(50 ml)
溶液へナトリウムエトキシド(1.02 g)および4-ブロモ酪
酸エチル(2.34 g)を加え室温で16時間かき混ぜた。反応
液を濃縮乾固し、残留物に希塩酸を加えpH1とした後、
酢酸エチルで抽出した．抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、濃縮した。残留物にヘキサン-酢酸エチル
を加え、析出した不溶物をろ取、ろ液を濃縮した。残留
物を酢酸エチル(100 ml)に溶解し、水冷下にmCPBA(5 g)
を加えた。反応液に飽和重曹水を加え2回洗浄し，無水
硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮、残留物を氷冷した
ヘキサンを加え結晶化して題記化合物を無色結晶(2.38
g, 71%)として得た。NMR(CDCl3) δ： 1.24(3H, t, J =
7.2), 1.92-2.10 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.0),
3.12-3.25 (2H, m), 4.12 (2H, q, J = 7.2), 7.70-7.8
5 (4H, m). 58b) 4-(4-ビニルフェニル)スルホニル酪酸エチル 実施例58a)で得た4-(4-ブロモフェニル)スルホニル酪酸
エチル(1.78 g)、ジクロロビス(トリフェニルフォスフ
ィン)パラジウム(II)(0.09 g)および塩化リチウム(1.92
g)のDMF(50 ml)混合液へアルゴン気流下、トリブチル
(ビニル)スズ(1.83 ml)を加えた。90℃で1時間かき混ぜ
た後、反応液を冷却し、氷水に注ぎ込み、酢酸エチルで
抽出、飽和食塩水で洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、濃縮、残留物をシリカゲルカラムで
精製して題記化合物を淡黄色油状物(1.34 g, 75%)とし
て得たNMR(CDCl3) δ： 1.23 (3H, t, J = 7.1), 1.90-
2.10(2H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.0), 3.10-3.25 (2H,
m), 4.11 (2H, q, J = 7.1), 5.47 (1H, d, J = 11.
0), 5.92 (1H, d, J = 17.6), 6.77 (1H, dd, J = 11.0
and 17.6), 7.43 (2H, d, J = 6.6), 7.87 (2H, d, J =
6.6). 58c) 4-(4-ビニルフェニル)スルホニル酪酸 実施例58b)で得た4-(4-ビニルフェニル)スルホニル酪酸
エチル(1.34 g)から実施例12b)と同様にして題記化合物
を無色結晶(0.93 g, 77%)として得た。 NMR (CDCl3)
δ： 1.92-2.15 (2H, m), 2.53 (2H, t, J = 7.0), 3.1
0-3.30 (2H, m),5.48 (1H, d, J = 10.6), 5.92 (1H,
d, J = 17.6), 6.77 (1H, dd, J = 10.6 and 17.6), 7.
58 (1H, dd, J = 1.8 and 6.6), 7.8 (2H, dd, J = 2.0
and 6.6). 58d) N-メチル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリ
ジル]-4-(4-ビニルフェニル)スルホニルブタンアミド 実施例58c)で得た4-(4-ビニルフェニル)スルホニル酪酸
と実施例42b)で得た4-メチルアミノ-1-(2-メチル-4-ピ
リジル)ピペリジンから実施例42c)と同様にして題記化
合物を無色粉末(26%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.
55-2.26 (6H, m),2.45 (3H, s), 2.46-2.70 (2H, m),
2.79 (3H, s), 2.80-3.10 (2H, m), 3.25(2H, t, J =
7.3), 3.75-4.05 (2.3H, m), 4.65-4.80 (0.7H, m), 5.
47 (1H, d,J = 11.0), 5.91 (1H, d, J = 17.6), 6.45-
6.65 (2H, m), 6.77 (1H, dd, J =11.0, 17.6), 7.57
(2H, d, J = 8.3), 7.86 (2H, d, J = 8.3), 8.10-8.25
(1H, m). 元素分析値 C24H31N3O3S・1.1H2Oとして 計算値（％）：C, 62.47; H, 7.25; N, 9.11 実測値（％）：C, 62.21; H, 7.25; N, 9.15
【００７３】実施例59N-メチル-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]-4-(4-ビニ
ルフェニル)スルホニルプロパンアミド 59a) 3-(4-ブロモフェニル)チオプロピオン酸tert-ブ
チル 4-ブロモチオフェノールと4-ブロモプロピオン酸エチル
から実施例27a)と同様にして題記化合物を無色針状晶(9
3%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.45 (9H,s), 2.52
(2H, t, J = 7.4). 3.11 (2H, d, J = 7.4), 7.10-7.28
(2H, m), 7.35-7.48 (2H, m). 59b) 3-(4-ブロモフェニル)スルホニルプロピオン酸te
rt-ブチル 実施例59a)で得た3-(4-ブロモフェニル)チオプロピオン
酸tert-ブチルから実施例24b)と同様にして題記化合物
を無色結晶(79%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.41
(9H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.7), 3.86 (2H, t, J =
7.7), 7.70-7.90(4H, m). 59c) 4-(4-ビニルフェニル)スルホニルプロピオン酸te
rt-ブチル 実施例59b)で得た3-(4-ブロモフェニル)スルホニルプロ
ピオン酸tert-ブチルから実施例58b)と同様にして題記
化合物を無色結晶(82%)として得た。 NMR (CDCl3) δ：
1.40 (9H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.9). 3.39 (2H, t,
J = 7.9), 5.48 (1H, d, J = 11.0), 5.92 (1H, d, J
= 17.6), 6.77 (1H, dd, J = 11.0 and17.6), 7.58 (2
H, d, J = 8.8), 7.86 (2H, d, J = 8.8). 59d) 4-(4-ビニルフェニル)スルホニルプロピオン酸 実施例59c)で得た4-(4-ビニルフェニル)スルホニルプロ
ピオン酸tert-ブチル(1.45g)をトリフルオロ酢酸(4 ml)
に溶解して室温で2時間かき混ぜた。トルエンを加え濃
縮乾固、再度トルエンを加え結晶化して題記化合物を無
色結晶(1.15 g,97%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 2.8
0 (2H, t, J = 7.7), 3.41 (2H, t, J= 7.7), 5.48 (1
H, d, J = 11.0), 5.92 (1H, d, J = 17.6), 6.77 (2H,
dd, J= 11.0 and 17.6), 7.58 (2H, d, J = 8.4), 7.8
6 (2H, d, J = 8.4), 9.34 (1H, br s). 59e) N-メチル-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]-4-
(4-ビニルフェニル)スルホニルプロパンアミド 実施例59d)で得た4-(4-ビニルフェニル)スルホニルプロ
ピオン酸と実施例30a)で得た4-メチルアミノ-1-(4-ピリ
ジル)ピペリジンから実施例42c)と同様にして題記化合
物を無色粉末(36%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.57
-2.00 (4H, m),2.70-3.06 (4H, m), 2.83 (3H, s), 3.4
9 (2H, t, J = 7.7), 3.80-4.10 (2H,m), 4.50-4.80 (1
H, m), 5.49 (1H, d, J = 11.0), 5.93 (1H, d, J = 1
7.6), 6.60-6.72 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 11.0 an
d 17.6), 7.59 (2H, d, J = 8.0), 7.88 (2H, d, J =
8.0), 8.20-8.37 (2H, m). 元素分析値 C22H27N3O3S・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 62.53; H, 6.68; N, 9.94 実測値（％）：C, 62.68; H, 6.71; N, 10.54
【００７４】実施例60N-メチル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]-
4-(4-ビニルフェニル)スルホニルプロパンアミド 実施例59d)で得た4-(4-ビニルフェニル)スルホニルプロ
ピオン酸と実施例42b)で得た4-メチルアミノ-1-(2-メチ
ル-4-ピリジル)ピペリジンから実施例42c)と同様にして
題記化合物を無色粉末(31%)として得た。NMR (CDCl3)
δ： 1.55-2.00(4H,m), 2.45 (3H, s), 2.70-3.05 (4H,
m), 2.83 (3H, s), 3.40-3.56 (2H, m), 3.80-4.10 (2
H, m), 4.50-4.76 (1H, m), 5.49 (1H, d, J = 11.0),
5.93 (1H, d, J = 17.6), 6.44-6.60 (2H, m), 6.78 (1
H, dd, J = 11.0 and 17.6), 7.59 (2H, J = 8.8), 7.8
8 (2H, d, J = 8.8), 8.16 (1H, d, J = 6.0). 元素分析値 C23H29N3O3S・H2Oとして 計算値（％）：C, 62.00; H, 7.01; N, 9.43 実測値（％）：C, 62.19; H, 6.95; N, 9.59 実施例613-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピオニ
ル]-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]アミノ]プロピオ
ン酸 61a) 3-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)ア
ミノプロピオン酸ベンジル 4-オキソ-1-ピペリジンカルボン酸tert-ブチルと3-アミ
ノプロピオン酸ベンジル トルエンスルホン酸塩から実
施例30a)と同様にして題記化合物を無色油状物(88%)と
して得た。NMR (CDCl3) δ： 1.10-1.30 (2H, m), 1.45
(9H, s), 1.72-1.90 (2H, m), 2.50-2.90 (3H, m), 2.
57 (2H, t, J = 6.4), 2.94 (2H, t, J =6.4), 3.90-4.
10 (2H, m), 5.14 (2H, s), 7.35 (5H, s). 61b) 3-[N-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジニ
ル)-N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピオニ
ル]アミノ]プロピオン酸ベンジル 実施例61a)で得た3-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピ
ペリジニル)アミノプロピオン酸ベンジルと実施例27b)
で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピオン
酸から実施例42b)と同様にして題記化合物を無色油状物
(71%)として得た。NMR (CDCl3) δ： 1.45 (4.5H, s),
1.48 (4.5H, s), 1.50-2.10 (4H, m), 2.40-3.00 (6H,
m), 3.35-4.35 (7H, m), 5.08 (1H, s), 5.14 (1H, s),
7.28-7.42 (5H, m), 7.52-7.62 (1H, m), 7.85-8.00
(4H, m), 8.47 (1H, s). 61c) 3-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロ
ピオニル]-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]アミノ]プ
ロピオン酸ベンジル 実施例61b)で得た3-[N-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-
ピペリジニル)-N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
プロピオニル]アミノ]プロピオン酸ベンジルと4-ブロモ
ピリジン塩酸塩から実施例41c)と同様にして題記化合物
を無色粉末(33%)として得た。 61d) 3-[N-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジ
ニル)-N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピオ
ニル]アミノ]プロピオン酸ベンジル 実施例61c)で得た3-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スル
ホニルプロピオニル]-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジ
ル]アミノ]プロピオン酸ベンジル(0.13 g)の25%臭化水
素酢酸溶液(2 ml)溶解を室温で2時間かき混ぜた。反応
液を濃縮乾固、残留物に水を加えエーテルで洗浄、水層
を濃縮、残留物をＣＨＰ−２０カラムで精製して題記化
合物を無色粉末(0.09 g, 88%)として得た。NMR (DMSO-d
6) δ： 1.20-1.76 (4H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 2.23
-2.55 (1H, m), 2.60-3.00 (4H, m),3.05-3.22 (1H,
m), 3.30-3.45 (1H, m), 3.55-3.75 (2H, m), 3.78-4.1
0(3H,m), 6.73 (1H, d, J = 6.2), 6.81 (1H, d, J =
6.6), 7.64-7.78 (1H, m), 7.90-8.05 (1H, m), 8.05-
8.35 (5H, m), 8.61(1H, s), 8.66 (1H, s). 元素分析値 C26H28ClN3O5S・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 57.93; H, 5.42; N, 7.80 実測値（％）：C, 57.79; H, 5.45; N, 7.55
【００７５】実施例621-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]ブタノイル]-4
-(4-ピリジル)ピペラジン 実施例24c)で得た4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
酪酸と1-(4-ピリジル)ピペラジンから実施例42c)と同様
にして題記化合物を無色結晶(63%)として得た。NMR (CD
Cl3) δ： 2.10-2.20 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 6.
8), 3.25-3.45 (4H, m), 3.33 (2H, t, J = 7.2), 3.55
-3.80 (4H, m), 6.65 (2H, d, J = 6.4),7.59 (1H, dd,
J = 2.0 and 8.8), 7.80-8.00 (4H, m), 8.32 (2H, d,
J = 6.4), 8.47 (1H, s). 元素分析値 C23H24ClN3O3S・0.1H2Oとして 計算値（％）：C, 60.08; H, 5.31; N, 9.14 実測値（％）：C, 59.92; H, 5.33; N, 9.22 実施例631-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]プロピオニル]
-4-(4-ピリジル)ピペラジン 実施例27b)で得た4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
プロピオン酸と1-(4-ピリジル)ピペラジンから実施例42
c)と同様にして題記化合物を無色結晶(48%)として得
た。NMR (CDCl3) δ： 2.85-3.00 (2H, m), 3.27 (2H,
t, J = 5.4), 3.38(2H, t, J = 5.4), 3.50-3.75 (6H,
m), 6.64 (2H, d, J = 6.6), 7.58 (1H, dd, J = 2.2 a
nd 8.8), 7.88-8.00 (4H, m), 8.32 (2H, d, J = 6.6),
8.48 (1H,s). 元素分析値 C22H22ClN3O3S・0.1H2Oとして 計算値（％）：C, 59.28; H, 5.02; N, 9.43 実測値（％）：C, 59.16; H, 5.00; N, 9.37
【００７６】実施例644-(6-ブロモ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N-[1-(2
-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド 64a) 塩化6-ブロモナフチタレン-2-スルホニル 6-アミノナフタレン-2-スルホン酸(111.6 g)の23.5%臭
化水素酸(500 ml)けん濁液へ-5〜0℃で亜硝酸ナトリウ
ム(41.4 g)を40分かけて加えた。反応混合物を0℃で30
分間かき混ぜた後、臭化銅(78.9 g)の47%臭化水素酸(10
0 ml)溶液へ60〜70℃で少量づつ加えた。反応混合物を
室温で30分間かき混ぜた後、氷冷した。析出した沈殿物
をろ取、冷水とジイソプロピルエーテルで洗浄して6-ブ
ロモナフタレン-2-スルホン酸(116 g)を得た。得られた
6-ブロモナフタレン-2-スルホン酸(116 g)のDMF(300 m
l)にけん濁液へ塩化チオニル(109 ml)を滴下した。反応
混合物を室温で1.5時間かき混ぜた後、氷水-酢酸エチル
へ注ぎ込んだ。析出物をろ取、シリカゲルカラムにより
精製した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、水洗後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。この溶液をシリカゲルカラ
ムにより精製し、先の生成物と合わせてヘキサンで洗浄
して題記化合物を無色結晶(99.5 g, 65.1%)として得
た。NMR (CDCl3) δ: 7.78 (1H, dd, J = 2.2 and 8.
8), 7.90-8.07 (3H, m), 8.16 (1H, d, J = 1.4), 8.58
(1H, s). 64b) 3-(6-ブロモ-2-ナフチル)スルホニルプロピオン
酸メチル 実施例64a)で得た塩化6-ブロモナフチタレン-2-スルホ
ニル(17.0 g)のTHF(100ml)溶液を窒素気流下に室温で水
素化ほう素ナトリウム(4.21 g)のTHF(200 ml)けん濁液
へ滴下した。反応混合物を40℃で4時間かき混ぜた後、
氷(250 g)へかき混ぜながらゆっくり注いだ。次いで、6
Ｎ塩酸(83 ml)を滴下し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ液を
減圧濃縮して得た淡黄色個体を酢酸エチル(100 ml)にけ
ん濁し、トリエチルアミン(8.44 ml)とアクリル酸メチ
ル(5.26 ml)を加え、15時間加熱還流した。反応液を減
圧濃縮乾固し、残留物へエタノール(150 ml)を加えて再
度濃縮乾固した後、エタノール(150 ml)に熱時溶解し
た。不溶物をろ去し、ろ液を室温で3時間かき混ぜ、さ
らに氷冷下で１時間かき混ぜた。析出した結晶をろ取、
乾燥して題記化合物を淡黄色結晶(14.2 g, 72%)として
得た。NMR (CDCl3) δ: 2.80 (2H, t, J = 7.7),3.51
(2H, t, J = 7.7), 3.60 (3H, s), 7.73 (1H, dd, J =
1.8 and 8.8), 7.85-7.98 (4H, m), 8.13 (1H, m). 64c) 3-(6-ブロモ-2-ナフチル)スルホニルプロピオン
酸 実施例64b)で得た3-(6-ブロモ-2-ナフチル)スルホニル
プロピオン酸メチル(14.1 g)の酢酸溶液(80 ml)へ濃硫
酸(8 ml)と水(8 ml)を加え、1時間加熱還流した。室温
まで放冷後、反応液を氷(300 g)に注ぎ、氷冷下に30分
間かき混ぜした。析出した結晶をろ取し、冷水で洗浄し
た後、乾燥して題記化合物を灰色粉末(13.5 g, 99%)と
して得た。NMR (CDCl3) δ: 2.82 (2H, t, J = 7.5),
3.48 (2H, t,J = 7.5), 7.73 (1H, dd, J = 2.0 and 8.
8), 7.84-7.97 (3H, m), 8.46 (1H,s), 8.92 (1H, br). 64d) 4-(6-ブロモ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N
-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンア
ミド 実施例64c)で得た3-(6-ブロモ-2-ナフチル)スルホニル
プロピオン酸(12.36 g)とHOBt(8.27 g)のDMF(200 ml)溶
液へトリエチルアミン(10.93 g)とWSC(10.35 g)を室温
で加えた。次に実施例42b)で得た4-メチルアミン-1-(2-
メチル-4-ピリジル)ピペリジン (7.39 g)を室温で加え
た。反応液を室温で3時間かき混ぜだ後、減圧濃縮し
た。得られた残留物に5%炭酸カリウム水溶液を加え、酢
酸エチル抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムで精製した。
得られた淡黄色生成物を酢酸エチルによって結晶化し、
エタノール、酢酸エチル-メタノール、エタノール、酢
酸メチル-メタノールの順に再結晶操作を繰り返して題
記化合物を白色粉末(5.2ｇ, 27%)として得た。NMR (CDC
l3) δ: 1.57-1.88 (4H, m), 2.45 and 2.47 (3H, each
s), 2.76-3.03 (7H, m),3.55-3.60 (2H, m), 3.83-4.0
3 (2H, m), 4.54-4.62 (1H, m), 6.47-6.57 (2H,m), 7.
73 (1H, dd, J = 1.5 and 8.7), 7.87-7.97 (3H, m),
8.14-8.22 (2H, m), 8.48 (1H, s). 元素分析値 C25H28BrN3O3Sとして 計算値（％）：C, 56.60; H, 5.32; N, 7.92 実測値（％）：C, 56.42; H, 5.09; N, 7.86 実施例653-(6-ブロモ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N-[1-(4
-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド 実施例64c)で得た3-(6-ブロモ-2-ナフチル)スルホニル
プロピオン酸(343 mg)と実施例42b)で得た4-メチルアミ
ン-1-(2-メチル-4-ピリジル)ピペリジン(200 mg)のDMF
(20 ml)溶液へWSC(358 mg)を加え室温で15時間かき混ぜ
た。反応液を減圧濃縮し、残留物へ重曹水を加え、塩化
メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカ
ラムで精製して題記化合物を無色結晶(145 mg, 28%)と
して得た。NMR (CDCl3) δ: 1.50-1.85 (4H, m), 2.76
and 2.83 (3H, s), 2.80-3.03 (4H, m), 3.58 (2H, t,
J =7.7), 3.93 (2H, m), 4.59 (1H, m), 6.63-6.70 (2
H, m), 7.73 (1H, dd, J =1.8 and 8.8), 7.80-7.95 (3
H, m), 8.13 (1H, s), 8.20-8.35 (2H, m), 8.47 (1H,
s). 元素分析値 C24H26N3O3SBr・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 54.86; H, 5.18; N, 8.00 実測値（％）：C, 54.98; H, 5.20; N, 8.04 実施例663-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイ
ル]-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]アミ
ノ]プロピオン酸 66a) 3-[N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]
アミノ]プロピオン酸ベンジル β-アラニンベンジルエステルパラトルエンスルホン酸
塩と実施例42a)で得た1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペ
リドンから実施例30a)と同様にして題記化合物を黄色油
状物(64%)として得た。NMR (CDCl3+D2O) δ: 1.22-1.50
(2H, m), 1.80-2.02 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.57 (2
H, t, J = 6.4), 2.58-2.80 (1H, m), 2.82-3.02 (4H,
m), 3.72-3.88 (2H, m), 5.14 (2H, s), 6.46-6.58 (2
H, m), 7.28-7.42 (5H, m), 8.11 (1H, d, J = 5.6). 66b) 3-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロ
パノイル]-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]
アミノ]プロピオン酸ベンジル 実施例66a)で得た3-[N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピ
ペリジル]アミノ]プロピオン酸ベンジルと実施例27b)で
得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピオン酸
(0.3 g)から実施例53b)と同様にして題記化合物を無色
油状物(35%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.48-1.88
(4H, m), 2.44 and 2.47 (3H, s, each),2.38-3.06 (6
H, m), 3.36-4.06 (7H, m), 5.07 and 5.12 (2H, s, ea
ch), 6.40-6.58 (2H, m), 7.24-7.46 (5H, m), 7.52-7.
66 (1H, m), 7.86-8.00 (4H, m), 8.10-8.24 (1H, m),
8.47 (1H, s). 66c) 3-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロ
パノイル]-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]
アミノ]プロピオン酸 実施例66b)で得た3-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スル
ホニルプロパノイル]-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-
ピペリジル]アミノ]プロピオン酸ベンジルから実施例61
d)と同様にして題記化合物を無色粉末(98%)として得
た。NMR (DMSO6+D2O)δ: 1.22-1.72 (4H, m), 2.00-2.1
6 (1H, m), 2.30 and 2.32 (3H, s, each),2.34-2.54
(1H, m), 2.54-2.98 (4H, m), 3.02-3.20 (1H, m), 3.2
8-3.46 (1H,m), 3.54-3.72 (2H, m), 3.74-4.06 (3H,
m), 6.52-6.74 (2H, m), 7.68-7.78 (1H, m), 7.90-8.0
6 (2H, m), 8.10-8.32 (3H, m), 8.61 and 8.66 (1H,
s, each). 元素分析値 C27H30N3O5SCl・0.5H2O・0.2EtOHとして 計算値（％）：C, 58.53; H, 5.77; N, 7.47 実測値（％）：C, 58.36; H, 5.96; N, 7.22 実施例673-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイ
ル]-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]アミ
ノ]プロピオン酸エチル 実施例66c)で得た3-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スル
ホニルプロパノイル]-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-
ピペリジル]アミノ]プロピオン酸(0.22 g)と濃硫酸(0.2
2 ml)のエタノール(4.0 ml)溶液を室温で6時間かき混ぜ
た後、減圧濃縮した。残留物をCHP-20カラムで精製して
題記化合物を無色粉末(0.18 g, 77%)として得た。NMR
(CD3OD) δ: 1.10-1.25 (3H, m), 1.40-1.85 (4H, m),
2.15-2.30(1H, m), 2.37 and 2.39 (3H, s, each), 2.4
3-2.62 (1H, m), 2.65-3.02 (4H,m), 3.20-3.38 (1H,
m), 3.45-3.75 (3H, m), 3.80-4.15 (5H, m), 6.54-6.7
4 (2H, m), 7.65 (1H, dt, J = 2.2 and 8.8), 7.88-8.
18 (5H, m), 8.54 and 8.57(1H, s, each). 元素分析値 C29H34N3O5SCl・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 59.94; H, 6.07; N, 7.23 実測値（％）：C, 60.03; H, 5.80; N, 7.00 実施例683-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-[1-(2-メチル-4
-ピリジル)-4-ピペリジル]-N-[3-オキシ-3-(1-オキソチ
オモルホリン-4-イル)プロピル]プロピオンアミド 実施例66c)で得た2-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スル
ホニルプロパノイル]-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-
ピペリジル]アミノ]プロピオン酸(0.25 g)、チオモルホ
リン 1-オキシドトリフルオロ酢酸塩(0.14 g)、WSC(0.1
3 g)およびジイソプロピルアミン(0.24 ml)のDMF(5.0 m
l)溶液を室温で24時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残
留物を塩化メチレンに溶かし重曹水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を塩基
性シリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末と
して得た。NMR (CD3OD) δ: 1.40-1.90 (4H, m), 2.10-
2.53(4H, m), 2.62-3.40 (10H, m), 3.45-3.75 (4H,
m), 3.78-4.40 (6H, m), 6.57-6.75 (2H, m), 7.60-7.7
5 (1H, m), 7.90-8.20 (5H, m), 8.53-8.63 (1H, m). 元素分析値 C31H37N4O5S2Cl・0.7H2Oとして 計算値（％）：C, 56.60; H, 5.88; N, 8.52 実測値（％）：C, 56.65; H, 6.22; N, 8.89 実施例693-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-2,N-ジメチル-N-
[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミ
ド 69a) 3-(6-クロロ-2-ナフチル)チオ-2-メチルプロピオ
ン酸エチル 実施例1d)で得た6-クロロ-2-メルカプトナフタレン(2.0
g)、メタクリル酸エチル(2.22 ml)およびナトリウムエ
トキシド(0.1 g)のエタノール溶液(40 ml)を50℃で16時
間かき混ぜた後、沈殿物をろ去し、ろ液を1Ｎ塩酸でpH5
に調節した。溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムにより精製して題記化合物を褐色粉末(1.6 g, 73%)
として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.19-1.34 (6H, m), 2.6
2-2.82(1H, m), 3.02 (1H, dd, J = 7.0 and 13.2), 3.
37 (1H, dd, J = 7.0 and 13.2), 4.12 (1H, q, J = 7.
0), 7.36-7.50 (2H, m), 7.62-7.79 (4H, m). 69b) 3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-2-メチルプ
ロピオン酸 実施例69a)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)チオ-2-メチ
ルプロピオン酸エチルから実施例27b)と同様にして題記
化合物を褐色粉末(49%)として得た。NMR (CDCl 3) δ:
1.36 (3H, t, J = 7.0), 2.96-3.24 (2H, m), 3.64-3.8
2 (1H, m), 7.59(1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.84-8.0
0 (4H, m), 8.47 (1H, s). 69c) 4-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-2-メ
チルプロピオニル]-N-メチルアミノ]ピペリジ-1-カルボ
ン酸tert-ブチルエステル 実施例69b)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-
2-メチルプロピオン酸と4-メチルアミノピペリジ-1-カ
ルボン酸tert-ブチルエステルから実施例42c)と同様に
して題記化合物を無色結晶として得た。NMR (CDCl3)
δ: 1.10-1.90 (7H,m), 1.46 and 1.48 (3H, s, each),
2.50-2.95 (2H, m), 2.65 and 2.90 (9H,s, each), 3.
00-3.20 (1H, m), 3.30-3.65 (1H, m), 3.70-4.50 (4H,
m), 7.58(1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.84-7.98 (4H,
m), 8.40-8.48 (1H, m). 69d) 3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-2,N-ジメチ
ル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパ
ンアミド 実施例69c)で得た4-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スル
ホニル-2-メチルプロピオニル]-N-メチルアミノ]ピペリ
ジ-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.47 g)、トリフ
ルオロ酢酸(4 ml)およびトルエン(4 ml)の混合物を室温
で１時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。得られた残留
物、4-クロロ-2-メチルピリジン(0.14 g)、酢酸ナトリ
ウム(0.09 g)と酢酸(4.0 ml)を混合し、130℃で2時間か
き混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物に塩化メチ
レンを加え、10%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末(0.15
g)として得た。NMR (CDCl3)δ: 1.26 (3H, d, J = 7.
0), 1.20-2.00 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.60-4.10 (7
H, m), 2.90 (1H, s), 4.40-4.60 (1H, m), 6.44-6.58
(2H, m), 7.59 (1H, dd,J = 1.8 and 8.8), 7.84-7.98
(4H, m), 8.10-8.22 (1H, m), 8.45 (1H, s). 元素分析値 C26H30N3O3SCl・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 61.34; H, 6.14; N, 8.25 実測値（％）：C, 61.66; H, 6.19; N, 8.12 実施例70N-(2-アミノエチル)-3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパ
ンアミド二塩酸塩 実施例51)で得た2-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニルプロピオニル]-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピ
ペリジル]アミノ]エチルカルバミン酸tert-ブチル(0.15
g)の酢酸エチル(1 ml)溶液へ4N塩化水素酢酸エチル溶
液(3.0 ml)を加え室温で13時間かき混ぜた後、減圧濃縮
し、残留物をろ取、乾燥して題記化合物を無色粉末(0.1
6 g, 定量的)として得た。NMR (DMSO-d6) δ: 1.58-1.7
9 (4H, m),2.46-2.49 (3H, m), 2.69-2.94 (4H, m), 3.
27-3.65 (6H, m), 4.01-4.34 (3H,m), 7.08-7.14 (2H,
m), 7.73-8.32 (6H, m), 8.66-8.69 (1H, m). 元素分析値 C26H33N4ClO3S・2HCl・3H2Oとして 計算値（％）：C, 48.64; H, 6.12; N, 8.73 実測値（％）：C, 48.54; H, 5.96; N, 8.47 実施例713-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-(2-ジメチルア
ミノエチル)-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジ
ル]プロパンアミド 実施例70で得たN-(2-アミノエチル)-3-(6-クロロ-2-ナ
フチル)スルホニル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピ
ペリジル]プロパンアミドとホルマリンから実施例24d)
と同様にして題記化合物を無色粉末(73%)として得た。N
MR (CDCl3) δ: 1.60-1.63 (2H, m), 1.70-1.80 (2H,
m), 2.19 and 2.21 (6H, each s), 2.29-2.40 (2H, m),
2.44 and 2.47 (3H, each s), 2.84-3.03 (4H, m), 3.
22-3.30 (2H, m), 3.56-3.63 (2H, m), 3.87-4.36 (3H,
m), 6.47-6.56 (2H, m), 7.57-7.63(1H, m), 7.92-7.9
7 (4H, m), 8.14-8.21 (1H, m), 8.47 (1H, s). 元素分析値 C28H35N4ClO3S・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 60.91; H, 6.57; N, 10.15 実測値（％）：C, 61.02; H, 6.82; N, 10.08 実施例723-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-(2-メトキシエ
チル)-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロ
パンアミド 72a) N-(2-メトキシエチル)-1-(2-メチル-4-ピリジル)
-4-アミノピペリジン 実施例42a)で得た1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリド
ンと2-メトキシエチルアミンから実施例24d)と同様にし
て題記化合物を無色油状物(71%)として得た。NMR (CDCl
3) δ: 1.32-1.51 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.44
(3H, s), 2.64-2.97 (5H, m), 3.37 (3H, m), 3.49-3.5
4 (2H, m), 3.79-3.87 (2H, m), 6.49-6.55 (2H, m),
8.14 (1H, d, J = 5.8). 72b) 3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-(2-メト
キシエチル)-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジ
ル]プロパンアミド 実施例72a)で得たN-(2-メトキシエチル)-1-(2-メチル-4
-ピリジル)-4-アミノピペリジンと実施例27b)で得た3-
(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピオン酸から実
施例53b)と同様にして題記化合物を無色粉末(10%)とし
て得た。NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.93 (4H, m), 2.44 an
d 2.47 (3H, each s), 2.77-3.24 (8H, m), 3.34 and
3.39 (3H, each s), 3.53-3.61 (2H, m), 3.86-4.32 (3
H, m), 6.46-6.54 (2H, m), 7.52-7.62 (1H, m), 7.89-
7.97 (4H, m), 8.17-8.28 (1H, m),8.48 (1H, s). 元素分析値 C27H32N3ClO4S・H2Oとして 計算値（％）：C, 59.17; H, 6.25; N, 7.67 実測値（％）：C, 59.06; H, 6.04; N, 7.43 実施例732-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピオニ
ル]-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]アミ
ノ]エチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル 73a) 2-アミノエチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチ
ル N-メチルエチレンジアミン(15.41 g)のTHF(400 ml)溶液
へニ炭酸ジ-tert-ブチル(13.62 g)のTHF(100 ml)溶液を
0℃で１時間かけて加え、さらに室温で17時間かき混ぜ
た。反応液を減圧濃縮し、残留物を飽和食塩水で希釈
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を留去して残留物をシリカゲルカラム
で精製して、題記化合物を無色油状物(1.29 g, 10%)と
して得た。NMR (CDCl3) δ: 1.26 (2H, br s), 1.46 (9
H, s), 2.82 (2H, t, J = 6.6), 2.88 (3H, s), 3.27
(2H, t, J = 6.4). 73b) メチル[2-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジ
ル]アミノエチル]カルバミン酸tert-ブチル 実施例42a)で得た1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリド
ンと実施例73a)で得た2-アミノエチル(メチル)カルバミ
ン酸tert-ブチルとから実施例24d)と同様にして題記化
合物を無色油状物(73%)として得た。NMR (CDCl3) δ:
1.31-1.56 (2H,m), 1.46 (9H, s), 1.90-1.97 (2H, m),
2.44 (3H, s), 2.69-2.99 (8H, m), 3.30 (2H, t, J =
6.6), 3.78-3.85 (2H, m), 6.48-6.54 (2H, m), 8.14
(1H, d,J = 5.8). 73c) 2-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロ
ピオニル]-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]
アミノ]エチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル 実施例73b)で得たメチル[2-[[1-(2-メチル-4-ピリジル)
-4-ピペリジル]アミノ]エチル]カルバミン酸tert-ブチ
ルと実施例27b)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニルプロピオン酸から実施例53b)と同様にして題記化合
物を無色粉末(55%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.38-
1.45 (9H, m), 1.67-1.77 (3H, m), 2.44and 2.47 (3H,
each s), 2.83-3.10 (7H, m), 3.18-3.30 (4H, m), 3.
53-4.40 (6H, m), 6.47-6.55 (2H, m), 7.56-7.63 (1H,
m), 7.90-7.97 (4H, m), 8.14-8.21 (1H, m), 8.48 (1
H, br s). 元素分析値 C32H41N4ClO5S・0.9H2Oとして 計算値（％）：C, 59.55; H, 6.68; N, 8.68 実測値（％）：C, 59.71; H, 6.98; N, 8.78 実施例743-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-[2-(メチルアミ
ノ)エチル]-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジ
ル]プロパンアミド二塩酸塩 実施例73c)で得た2-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スル
ホニルプロピオニル]-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-
ピペリジル]アミノ]エチル(メチル)カルバミン酸tert-
ブチルから実施例70)と同様にして題記化合物を無色粉
末(定量的)として得た。NMR (DMSO-d6) δ: 1.60-1.80
(4H, m), 2.40-2.47 (3H, m), 2.60-2.71 (3H, m), 2.7
8-3.08 (4H, m), 3.19-3.66 (6H, m), 4.08-4.34 (3H,
m), 7.09-7.22 (2H, m), 7.73-7.77 (1H, m), 7.99-8.0
4 (1H, m), 8.13-8.32 (4H, m), 8.64-8.69 (1H, m). 元素分析値 C27H35N4Cl3O3S・H2O・EtOAcとして 計算値（％）：C, 52.58; H, 6.41; N, 7.91 実測値（％）：C, 52.33; H, 6.42; N, 7.99 実施例75N-[2-(N-アセチル-N-メチルアミノ)エチル]-3-(6-クロ
ロ-2-ナフチル)スルホニル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジ
ル)-4-ピペリジル]プロパンアミド 実施例74)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N
-[2-(メチルアミノ)エチル]-N-[1-(2-メチル-4-ピリジ
ル)-4-ピペリジル]プロパンアミド二塩酸塩(0.20 g)、
無水酢酸(0.20 g)およびトリエチルアミン(0.40 g)の塩
化メチレン(10 ml)溶液を室温で20時間かき混ぜた後、
飽和重曹水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記
化合物を無色粉末(0.13 g, 69%)として得た。NMR (CDCl
3) δ: 1.63-1.94 (4H, m), 2.02-2.10 (3H, m), 2.44
and 2.47 (3H, each s), 2.79-4.02 (13H, m), 6.47-6.
55 (2H, m), 7.58-7.63 (1H, m), 7.94-7.99 (4H, m),
8.14-8.24 (1H, m), 8.49 and 8.53 (1H, each s). 元素分析値 C29H35N4ClO4S・H2O・0.2EtOAcとして 計算値（％）：C, 58.99; H, 6.41; N, 9.23 実測値（％）：C, 58.92; H, 6.29; N, 9.14 実施例763-(7-ブロモ-2H-クロメン-3-イル)スルホニル-N-メチル
-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド 76a) 3-(7-ブロモ-2H-クロメン-3-イル)スルホニルプロ
ピオン酸 塩化3-(7-ブロモ-2H-クロメン-3-イル)スルフィニル(3.
10 g)を亜硫酸ナトリウム(1.39 g)と炭酸ナトリウム(1.
68 g)の水溶液(25 ml)へ75℃で加え、その温度で1.5時
間かき混ぜた後、水酸化ナトリウム(1.0 g)の水溶液(1
ml)とブロモこはく酸(4.93 g)を加え、110℃で20時間か
き混ぜた。析出した沈殿物をろ取、水洗、乾燥して題記
化合物を無色粉末(2.59 g, 75%)として得た。NMR (DMSO
-d6)δ: 2.63 (2H, t, J = 7.0), 3.50 (2H, t, J = 7.
0), 5.06 (2H, d, J = 1.0),7.19 (1H, d, J = 1.8),
7.24 (1H, dd, J = 1.8 and 8.0), 7.41 (1H, d, J =8.
0), 7.48 (1H, s). 76b) 3-(7-ブロモ-2H-クロメン-3-イル)スルホニル-N-
メチル-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミ
ド 実施例76a)で得た3-(7-ブロモ-2H-クロメン-3-イル)ス
ルホニルプロピオン酸(0.35 g)と実施例30a)で得た4-メ
チルアミノ-1-(4-ピリジル)ピペリジン(0.20 g)のDMF(2
0 ml)溶液へDMTMM(0.42 g)を加え、室温で15時間かき混
ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物へ重曹水を加えて塩
化メチレンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラム
で精製して題記化合物を無色結晶(29%)として得た。NMR
(CDCl3) δ: 1.50-1.80 (4H, m), 2.84 (3H, s), 2.75
-3.00 (4H, m), 3.50 (2H, t, J = 7.0), 3.93 (2H,
m),4.63 (1H, m), 5.04 (2H, d, J = 1.2), 6.65 (2H,
d, J = 6.6), 7.04 (1H, d,J = 8.2), 7.10 (1H, d, J
= 1.8), 7.14 (1H, dd, J = 1.8 and 8.2), 7.31 (1H,
s), 8.26 (2H, d, J = 6.6). 元素分析値 C23H26N3O4SBr・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 52.18; H, 5.14; N, 7.94 実測値（％）：C, 52.05; H, 5.02; N, 7.78 実施例773-(7-ブロモ-2H-クロメン-3-イル)スルホニル-N-メチル
-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパン
アミド 実施例76a)で得た3-(7-ブロモ-2H-クロメン-3-イル)ス
ルホニルプロピオン酸と実施例42b)で得た4-メチルアミ
ノ-1-(2-メチル-4-ピリジル)ピペリジンから実施例76b)
と同様にして題記化合物を無色結晶(53%)として得た。N
MR (CDCl3) δ:1.50-1.90 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.8
3 (3H, s), 2.75-3.00 (4H, m), 3.49(2H, t, J = 7.
2), 3.93 (2H, m), 4.62 (1H, m), 5.04 (2H, d, J =
1.2), 6.45-6.60 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.2), 7.
11 (1H, d, J = 1.8), 7.14 (1H,dd, J = 1.8 and 8.
2), 7.30 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 6.2). 元素分析値 C24H28N3O4SBr・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 53.04; H, 5.38; N, 7.73 実測値（％）：C, 52.87; H, 5.41; N, 7.61 実施例783-(5-クロロ-3-メチルベンゾチオフェン-2-イル)スルホ
ニル-N-メチル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリ
ジル]プロパンアミド 78a) 3-(5-クロロ-3-メチルベンゾチオフェン-2-イル)
スルホニルプロピオン酸塩化5-クロロ-3-メチルベンゾ
チオフェン-2-スルフィニルから実施例76a)と同様にし
て題記化合物(30%)を得た。NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 2.7
2 (3H, s), 2.83(2H, t, J = 7.6), 3.59 (2H, d, J =
7.6), 7.49 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8),7.80 (1H, d,
J = 8.8), 7.83 (1H, d, J = 1.8). 78b) 3-(5-クロロ-3-メチルベンゾチオフェン-2-イル)
スルホニル-N-メチル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-
ピペリジル]プロパンアミド 実施例78a)で得た3-(5-クロロ-3-メチルベンゾチオフェ
ン-2-イル)スルホニルプロピオン酸と実施例42b)で得た
4-メチルアミノ-1-(2-メチル-4-ピリジル)ピペリジンか
ら実施例76b)と同様にして題記化合物を無色結晶(46%)
として得た。NMR(CDCl3) δ: 1.42-1.90 (4H, m), 2.45
and 2.47 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.75 and 2.82 (3
H, s), 2.80-3.05 (4H, m), 3.68 (2H, t, J = 7.7),
3.92 (2H,m), 4.54 (1H, m), 6.45-6.60 (2H, m), 7.51
(1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.80 (1H, d, J = 8.8),
7.85 (1H, d, J = 1.8), 8.15 and 8.20 (1H, d, J =
6.0). 元素分析値 C24H28N3O3S2Cl・0.25H2Oとして 計算値（％）：C, 56.46; H, 5.63; N, 8.23 実測値（％）：C, 56.45; H, 5.75; N, 8.40 実施例793-(4'-クロロビフィニル-4-イル)スルホニル-N-メチル-
N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンア
ミド 79a) 3-(4'-クロロビフェニル-4-イル)スルホニルプロ
ピオン酸 塩化4'-クロロビフェニル-4-スルフィニルから実施例76
a)と同様にして題記化合物を無色固体(54%)として得
た。NMR (DMSO-d6) δ: 2.56 (2H, t, J = 7.6),3.58
(2H, d, J = 7.6), 7.52 (2H, d, J = 8.8), 7.71 (2H,
d, J = 8.8), 7.93 (2H, d, J = 8.8), 8.10 (2H, d,
J = 8.8). 79b) 3-(4'-クロロビフィニル-4-イル)スルホニル-N-
メチル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プ
ロパンアミド 実施例79a)で得た3-(4'-クロロビフェニル-4-イル)スル
ホニルプロピオン酸と実施例42b)で得た4-メチルアミノ
-1-(2-メチル-4-ピリジル)ピペリジンから実施例76b)と
同様にして題記化合物を無色結晶(49%)として得た。NMR
(CDCl3) δ: 1.55-2.00 (4H, m), 2.45 and 2.47 (3H,
s), 2.78 and 2.85 (3H, s), 2.75-3.05 (4H, m), 3.5
3 (2H, t, J = 7.7), 3.94 (2H, m), 4.65 (1H, m), 6.
45-6.60(2H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.8), 7.56 (2H,
d, J = 8.8), 7.75 (2H, d, J =8.4), 8.00 (2H, d, J
= 8.4), 8.16 (1H, d, J = 6.2). 元素分析値 C27H30N3O3SClとして 計算値（％）：C, 63.33; H, 5.91; N, 8.21 実測値（％）：C, 63.05; H, 6.14; N, 8.44 実施例803-[(E)-2-(4-ブロモフェニル)エテニル]スルホニル-N-
メチル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プ
ロパンアミド 80a) 3-[(E)-2-(4-ブロモフェニル)エテニル]スルホニ
ルプロピオン酸 塩化3-[(E)-2-(4-ブロモフェニル)エテニル]スルフィニ
ルから実施76a)と同様にして題記化合物を無色固体(34
%)として得た。NMR (DMSO-d6) δ: 2.66 (2H, t, J =
7.2), 3.41 (2H, d, J = 7.2), 7.50 (2H, s), 7.70 (4
H, s). 80b) 3-[(E)-2-(4-ブロモフェニル)エテニル]スルホニ
ル-N-メチル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジ
ル]プロパンアミド 実施例80a)で得た3-[(E)-2-(4-ブロモフェニル)エテニ
ル]スルホニルプロピオン酸と実施例42b)で得た4-メチ
ルアミノ-1-(2-メチル-4-ピリジル)ピペリジンから実施
例76b)と同様にして題記化合物を無色結晶(67%)として
得た。NMR (CDCl3)δ: 1.50-1.90 (4H, m), 2.46 (3H,
s), 2.77 and 2.84 (3H, s), 2.75-3.05 (4H, m), 3.50
(2H, t, J = 7.1), 3.93 (2H, m), 4.63 (1H, m), 6.4
5-6.60 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 15.8), 7.39 (2H,
d, J = 8.4), 7.53 (1H, d, J = 15.8), 7.58 (2H, d,
J = 8.4), 8.15 (1H, d, J = 6.6). 元素分析値 C23H28N3O3SBr・0.9H2Oとして 計算値（％）：C, 52.85; H, 5.75; N, 8.04 実測値（％）：C, 52.99; H, 5.67; N, 7.70 実施例81(E)-3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N-
[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロペンアミ
ド 81a) 6-クロロナフタレン-2-スルフィン酸ナトリウム 亜硫酸ナトリウム(15.1 g)と炭酸ナトリウム(10.1 g)の
水溶液(150 ml)に実施例1c)で得た塩化6-クロロナフチ
タレン-2-スルホニル(15.7 g)を70℃で加え、その温度
で2時間かき混ぜた。反応液を室温で一夜放置した後、
析出した沈殿物をろ取、少量の水とアセトンで洗浄して
題記化合物(12.6 g, 84%)を得た。NMR (DMSO-d6) δ:
7.50 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.72 (1H, dd, J =
8.2 and 1.4), 7.86 (1H, d, J = 8.2), 7.95-8.02 (3
H, m). 81b) (E)-3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルアクリ
ル酸 実施例81a)で得た6-クロロナフタレン-2-スルフィン酸
ナトリウム(0.50 g)の水溶液(20 ml)へ水酸化ナトリウ
ム(0.20 g)の水溶液(1 ml)と2,3-ジブロモこはく酸(1.3
8 g)を60℃で加え、110℃で20時間かき混ぜた。沈殿物
をろ取、水洗、乾燥して題記化合物を無色固体(0.24 g,
40%)として得た。NMR (DMSO-d6) δ: 6.78 (1H, d, J
= 15.0), 7.75 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.77 (1H,
d, J =15.0), 7.94 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 8.15
-8.35 (3H, m), 8.56 (1H, s). 81c) (E)-3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチ
ル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロペ
ンアミド 実施例81b)で得た(E)-3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニルアクリル酸と実施例42b)で得た4-メチルアミノ-1-
(2-メチル-4-ピリジル)ピペリジンから実施例76b)と同
様にして題記化合物を無色結晶(37%)として得た。NMR
(CDCl3) δ: 1.50-1.90 (4H, m), 2.45 and 2.48 (3H,
s), 2.87 and 2.99 (3H, s), 2.75-3.05 (2H, m), 3.97
(2H, m), 4.70 (1H, m), 6.45-6.60 (2H, m), 7.32 (1
H, d, J = 14.6), 7.48 (1H, d, J = 14.6), 7.60 (1H,
dd, J = 1.8 and 8.8), 7.80-8.00(4H, m), 8.17 (1H,
d, J = 6.0), 8.49 (1H, s). 元素分析値 C25H26N3O3SCl・1.3H2Oとして 計算値（％）：C, 59.17; H, 5.68; N, 8.28 実測値（％）：C, 58.91; H, 5.76; N, 8.67 実施例823-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N-[[1-
(4-ピリジル)-4-ピペリジル]メチル]プロパンアミド 実施例1b)で得た4-[4-(N-メチルアミノ)メチル-1-ピペ
リジル]ピリジンと実施例27b)で得た3-(6-クロロ-2-ナ
フチル)スルホニルプロピオン酸から実施例76b)と同様
にして題記化合物を無色結晶(58%)として得た。NMR (CD
Cl3) δ: 1.26 (2H, m), 1.60-1.80 (3H, m), 2.73 (2
H, t, J = 7.5), 2.79 (2H, m), 3.12 (2H,t, J = 6.
2), 3.55 (2H, t, J = 7.5), 3.85 (2H, m), 5.96 (1H,
m), 6.62 (2H, d, J = 6.6), 7.60 (1H, dd, J = 1.8
and 8.8), 7.85-8.00 (4H, m), 8.23(2H, d, J = 6.6),
8.47 (1H, s). 元素分析値 C24H26N3O3SCl・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 59.93; H, 5.66; N, 8.74 実測値（％）：C, 60.17; H, 5.87; N, 8.62 実施例833-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-2,2,N-トリメチル
-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパン
アミド 83a) 4-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)チオ-2,2-ジメチ
ルプロピオニル]-N-メチルアミノ]ピペリジン-1-カルボ
ン酸tert-ブチル 4-[N-(3-クロロ-2,2-ジメチルプロピオニル)-N-メチル
アミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.70
g)、実施例1d)で得た6-クロロ-2-メルカプトナフタレン
(0.71 g)、ナトリウムメトキシド(0.11 g)をメタノール
(14 ml)に加え、70℃で24時間かき混ぜた後、不溶物を
ろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルで希
釈し、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して、題記化
合物(0.86 g, 84%)を得た。NMR (CDCl3) δ: 1.44 (9H,
s), 1.46 (6H, s), 1.20-1.90 (4H, m), 2.60-2.90 (2
H, m), 2.89 (3H, s), 3.34 (2H, s), 4.05-4.55 (3H,
m), 7.36-7.52 (2H, m), 7.61-7.71 (2H, m), 7.72-7.8
0 (2H, m). 83b) 4-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-2,2-
ジメチルプロピオニル]-N-メチルアミノ]ピペリジン-1-
カルボン酸tert-ブチル 実施例83a)で得た4-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)チオ-
2,2-ジメチルプロピオニル]-N-メチルアミノ]ピペリジ
ン-1-カルボン酸tert-ブチルから実施例1f)と同様にし
て題記化合物を無色無晶形(68%)として得た。NMR (CDCl
3) δ: 1.47 (9H,s), 1.59 (6H, s), 1.40-1.70 (4H,
m), 2.65-2.90 (2H, m), 2.93 (3H, s), 3.67 (2H, s),
4.10-4.50 (3H, m), 7.67 (1H, dd, J = 2.0 and 8.
4), 7.86-8.08 (4H, m), 8.48 (1H, s). 83c) 3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-2,2,N-トリ
メチル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プ
ロパンアミド 実施例83b)で得た4-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スル
ホニル-2,2-ジメチルプロピオニル]-N-メチルアミノ]ピ
ペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.62 g)とトリフル
オロ酢酸(3.1 ml)をトルエン(3.1 ml)に加え、室温で１
時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物を酢酸(3.1 m
l)に溶かし、酢酸ナトリウム(0.19 g)を加えて、130℃
で2時間かき混ぜた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物
を塩化メチレンで希釈、10%炭酸ナトリウム水溶液で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムで精製して、題記化合物
を褐色無晶形粉末(0.18 g, 29%)として得た。NMR (CDCl
3) δ: 1.59 (6H, s), 1.60-1.90 (4H, m), 2.46 (3H,
s), 2.80-3.05 (5H, m), 3.68 (2H, s), 3.97 (2H, d,J
= 12.4), 4.35-4.65 (1H, m), 6.46-6.60 (2H, m), 7.
57 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.86-8.06 (4H, m),
8.17 (1H, d, J = 5.8), 8.48 (1H, s). 元素分析値 C27H32N3O3SCl・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 62.00; H, 6.36; N, 8.03 実測値（％）：C, 61.96; H, 6.38; N, 7.98 実施例843-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-2-メチル-N-[1-(2
-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロピオン酸アミ
ド 84a) N-(1-ベンジル-4-ピペリジル)-3-(6-クロロ-2-ナ
フチル)スルホニル-2-メチルプロピオン酸アミド 実施例69b)で得た3-(6-ブロモ-2-ナフチル)スルホニル-
2-メチルプロピオン酸と4-アミノ-1-ベンジルピペリジ
ンから実施例76b)と同様にして題記化合物を淡黄色粉末
(73%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.30 (3H, d, J =
7.0), 1.24-1.54 (2H, m), 1.64-2.16 (4H, m), 2.66-
3.00 (3H, m), 3.09 (1H, dd, J = 4.0 and 14.0), 3.4
7 (2H, s), 3.44-3.70 (1H, m), 3.80 (1H, dd, J = 8.
0 and 14.0), 5.53 (1H, d, J = 8.2), 7.20-7.38 (5H,
m), 7.57 (1H, dd, J = 2.2 and8.8), 7.84-7.96 (4H,
m), 8.45 (1H, s). 84b) 3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-2-メチル-N
-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロピオン
酸アミド 実施例84a)で得たN-(1-ベンジル-4-ピペリジル)-3-(6-
クロロ-2-ナフチル)スルホニル-2-メチルプロピオン酸
アミド(0.34 g)の1,2-ジクロロエタン(2.0 ml)溶液へ0
℃でクロロ炭酸1-クロロエチル(0.16 ml)を加え、70℃
で6時間かき混ぜた後、メタノール(2.0 ml)を加え、70
℃で1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物と4
-クロロ-2-メチルピリジン(0.18 g)および酢酸ナトリウ
ム(0.11 g)を酢酸(2.0 ml)に加え、130℃で2時間かき混
ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を塩化メチレンで希
釈、10%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲ
ルカラムで精製して、題記化合物を褐色無晶形粉末(0.1
0 g, 29%)として得た。 元素分析値 C25H28N3O3SCl・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 60.66; H, 5.90; N, 8.49 実測値（％）：C, 60.94; H, 5.90; N, 8.53 実施例852-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]-8-(2
-メチル-4-ピリジル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,
3-ジオン 85a) (1-ベンジル-4-ピペリジリデン)シアノ酢酸エチ
ル塩酸塩 1-ベンジル-4-ピペリドン(10 g)、シアノ酢酸エチル(9.
67 ml)、酢酸アンモニウム(1.39 g)および酢酸(2.6 ml)
をトルエン(50 ml)に加え、生成する水をDean-Starkで
除去しながら7時間還流した。溶媒を留去、残留物を酢
酸エチルに溶解し、重曹水で洗浄、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を4N塩化水素酢酸
エチル溶液で処理して題記化合物(8.5 g, 50%)を得た。
NMR (CD3OD) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.0), 2.60-3.40
(5H, m), 3.52-3.80 (2H, m), 4.00-4.28 (1H, m), 4.3
0 (2H, q, J = 7.0), 4.39 (2H, s), 7.42-7.65 (5H,
m). 85b) 1-ベンジル-4-エトキシカルボニルメチルピペリ
ジン-4-カルボン酸エチル シアン化カリウム(2.59 g)の水溶液(10 ml)を実施例85
a)で得た(1-ベンジル-4-ピペリジリデン)シアノ酢酸エ
チル塩酸塩(8.5 g)のエタノール(43 ml)けん濁液へ加
え、80℃で1時間かき混ぜた後、溶媒を留去した。残留
物へ濃塩酸(60 ml)を加え、24時間還流した後、減圧濃
縮した。残留物をエタノール(50 ml)に溶解し、濃硫酸
(10 ml)を加えて、20時間還流した。反応液を減圧濃縮
し、残留物に水を加え、重曹水で中和、塩化メチレンで
抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して題記化
合物を褐色油状物(7.16 g)として得た。NMR (CDCl3)
δ: 1.52-1.70 (2H, m), 2.05-2.40 (4H, m), 2.45-2.6
5 (2H, m), 2.59 (2H, s), 3.47 (2H, s), 4.09 (2H,
q, J = 7.2), 4.19 (2H, q, J = 6.8), 7.10-7.35 (5H,
m). 85c) 8-ベンジル-2-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニルプロピル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオ
ン 実施例85b)で得た1-ベンジル-4-エトキシカルボニルメ
チルピペリジン-4-カルボン酸エチル(1.12 g)の濃塩酸
溶液(10 ml)を16時間還流した後、減圧濃縮した。残留
物をDMF(20 ml)に溶かし、DCC(0.70 g)を加えて室温で1
時間かき混ぜた後、3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロピルアミン塩酸塩(0.98 g)とトリエチルアミン
(0.94 ml)を加え室温で3時間かき混ぜた。沈殿物をろ
去、ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸ナトリウム(0.64
g)と共に無水酢酸(13 ml)中100℃で1時間かき混ぜた。
不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮、残留物をシリカゲル
カラムで精製して題記化合物を無色無晶形(1.20 g, 75
%)として得た。NMR (CDCl3)δ: 1.36-1.54 (2H, m), 1.
86-2.22 (6H, m), 2.54 (2H, s), 2.76-2.94 (2H, m),
3.10-3.26 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.59 (2H, t, J =
6.8), 7.18-7.38 (5H, m),7.59 (1H, dd, J = 2.0 and
8.8), 7.80-8.06 (4H, m), 8.45 (1H, s). 85d) 2-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-8-(2-メチル-4-ピリジル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-1,3-ジオン 実施例85d)で得た2-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロピル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオン
から実施例84b)と同様にして題記化合物を褐色粉末(11
%)として得た。NMR (CDCl3) δ : 1.54-1.76 (2H, m),
1.98-2.20 (4H,m), 2.47 (3H, s), 2.65 (2H, s), 2.94
-3.14 (2H, m), 3.23 (2H, t, J = 7.2), 3.63 (2H, t,
J = 6.6), 3.76-3.92 (2H, m), 6.48-6.60 (2H, m),
7.61 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.82-8.02 (4H, m),
8.20 (1H, d, J = 5.8), 8.46 (1H, s). 元素分析値 C27H28N3O4SCl・2.8H2Oとして 計算値（％）：C, 56.25; H, 5.87; N, 7.29 実測値（％）：C, 55.99; H, 5.48; N, 6.95 実施例86(E)-4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N-
[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]-2-ブテンア
ミド 86a) (E)-4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-2-ブテ
ン酸エチル 実施例81a)で得た6-クロロナフタレン-2-スルフィン酸
ナトリウム(1.0 g)と3-ブロモクロトン酸エチル(0.85
g)をDMF(15 ml)に加え、室温で14時間かき混ぜた後、氷
水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル
カラムで精製し、酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して
題記化合物を無色結晶(0.49 g, 43%)を得た。NMR(CDC
l3) δ: 1.26(3H,t, J = 7.2), 4.62 (2H, dd, J = 1.2
and 7.7), 4.17 (2H, q, J = 7.2),5.87 (1H, d, J =
15.8), 6.82 (1H, dt, J = 7.7 and 15.8), 7.60 (1H,
dd,J = 1.8 and 8.8), 7.80-8.00 (4H, m), 8.44 (1H,
s). 86b) (E)-4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-2-ブテ
ン酸 実施例86a)で得た(E)-4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニル-2-ブテン酸エチル(0.58 g)の酢酸(6 ml)溶液に濃
硫酸(0.6 ml)を加え、110℃で3時間かき混ぜた後、減圧
濃縮した。残留物に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽
出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、残留
物を酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して題記化合物を
無色結晶(0.42 g, 78%)を得た。NMR (CDCl3) δ: 4.05
(2H, d-like), 5.88 (1H, d, J = 15.8), 6.82-7.02 (1
H, m), 7.61 (1H, dd, J = 1.8 and8.8), 7.80-8.00 (4
H, m), 8.44 (1H, d, J = 1.4). 86c) (E)-4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチ
ル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]-2-ブテ
ンアミド 実施例86b)で得た(E)-4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニル-2-ブテン酸から実施例76b)と同様にして題記化合
物(36%)を得た。NMR (CDCl3) δ: 1.50-1.80 (4H, m),
2.46 (3H, s), 2.74 (3H, s), 2.80-3.10 (1H, m), 6.
30-6.80(4H, m),7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.8
5-8.00 (4H, m), 8.17 (1H, d, J = 5.6), 8.45 (1H,
s). 元素分析値 C26H28ClN3O3Sとして 計算値（％）：C, 62.70; H, 5.67; N, 8.44 実測値（％）：C, 62.64; H, 5.64; N, 8.31 実施例871-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルアセチル]-4-(4
-ピリジル)ピペラジン 実施例35c)で得た2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
酢酸と1-(4-ピリジル)ピペラジンから実施例76b)と同様
にして題記化合物を無色結晶(42%)として得た。NMR (DM
SO-d6) δ: 3.10-3.80 (8H, m), 4.84 (2H, s), 6.80
(2H, d, J = 6.6), 7.71 (1H, dd, J = 2.2 and 8.6),
8.00 (1H, dd, J = 1.4 and 9.2), 8.05-8.40 (3H, m),
8.17 (2H, d, J = 6.6), 8.63 (1H, s). 実施例883-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルエチル]-2,4-ジ
オキソ-8-(2-メチル-4-ピリジル)-1,3,8-トリアザスピ
ロ[4.5]デカン 88a) 3-(2-ブロモエチル)-2,4-ジオキソ-1,3,8-トリア
ザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチル 2,4-ジオキソ-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カ
ルボン酸tert-ブチル(Wysong, C. N.; Yokum, T. S.; M
orales, G. A.; Gundry, R. L.; McLaughlin, M. L.;
Hammer, R. P. J. Org. Chem., 1996, 61, 7650)(2.7
g)、2-ブロモエタノール(1.5 g)およびトリフェニホス
フィン(3 g)をTHF(50 ml)に溶かし、窒素気流下、0℃で
かき混ぜた。次いで40%アゾジカルボン酸ジエチルのト
ルエン溶液(5 ml)を滴下した。反応液を室温で2時間か
き混ぜた後、減圧濃縮し、残留物に水を加え酢酸エチル
で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を
シリカゲルカラムで精製して題記化合物と1,2-ヒドラジ
ンジカルボン酸ジエチルの約1:1混合物(5.01 g)を得
た。この混合物をそのまま次の反応に用いた。NMR (CDC
l3) δ: 1.49 (9H, s),1.50-1.70 (2H, m), 1.95-2.15
(2H, m), 3.10-3.35 (2H, m), 3.61 (2H, t, J= 6.4),
3.93 (2H, t, J = 6.4), 3.93-4.10 (2H, m). 88b) 3-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルエチル]-
2,4-ジオキソ-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カ
ルボン酸tert-ブチル 実施例88a)で得た3-(2-ブロモエチル)-2,4-ジオキソ-1,
3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブ
チルと実施例1d)で得た6-クロロ-2-メルカプトナフタレ
ンから実施例3a)と同様にして3-[2-[(6-クロロ-2-ナフ
チル)チオ]エチル]-2,4-ジオキソ-1,3,8-トリアザスピ
ロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルを得た。この
化合物を実施例7d)と同様にmCPBAで酸化して題記化合物
を無色結晶(17%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9
H, s), 1.60-1.72 (2H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 3.10-
3.30 (2H, m), 3.80-4.10 (4H, m), 6.42 (1H, s), 7.6
0 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.90-8.00 (4H, m), 8.
54 (1H,s). 88c) 3-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルエチル]-
8-(2-メチル-4-ピリジル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]
デカン-2,4-ジオン 実施例88b)で得た3-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルエチル]-2,4-ジオキソ-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デ
カン-8-カルボン酸tert-ブチルから実施例83c)と同様に
して題記化合物を無色粉末(13%)として得た。NMR (CDCl
3) δ: 1.65-1.90 (2H, m), 2.00-2.30 (2H, m), 2.45
(3H, s), 5.20-3.45 (2H, m), 3.45-3.70 (2H, m), 3.7
0-4.00 (4H, m), 6.40-6.70 (2H, m), 7.50-7.75 (2H,
m), 7.85-8.10 (4H, m), 8.13 (1H, d, J = 5.4), 8.54
(1H, s). 元素分析値 C25H25ClN4O4S・0.25MeOH・H2Oとして 計算値（％）：C, 56.26; H, 5.24; N, 10.39 実測値（％）：C, 56.01; H, 5.14; N, 10.54 実施例893-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]-8-(2
-メチル-4-ピリジル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカ
ン-2,4-ジオン 89a) 8-(2-メチル-4-ピリジル)-1,3,8-トリアザスピロ
[4.5]デカン-2,4-ジオン 実施例42a)で得た1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリド
ン(1.9 g)、炭酸アンモニウム(3.18 g)およびシアン化
ナトリウム(0.72 g)をエタノール(15 ml)-水(15 ml)に
けん濁し、50-55℃で15時間かき混ぜた。反応液を冷却
し水(10 ml)を加え、析出した結晶をろ取、乾燥して題
記化合物(1.7 g, 66%)を得た。NMR (DMSO-d6) δ: 1.28
-1.90 (4H, m), 2.32 (3H, s), 3.10-3.40 (2H, m), 3.
70-3.94 (2H, m), 6.60-6.80 (2H, m), 8.03 (1H, d, J
= 5.8), 8.59 (1H, s), 10.73 (1H, s). 89b) 3-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-8-(2-メチル-4-ピリジル)-1,3,8-トリアザスピロ
[4.5]デカン-2,4-ジオン 実施例89a)で得た8-(2-メチル-4-ピリジル)-1,3,8-トリ
アザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン(0.26 g)と実施例18
b)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノ
ール(0.28 g)およびトリフェニルホスフィン(0.29 g)を
DMF(10 ml)にけん濁し、40%アゾジカルボン酸ジエチル
のトルエン溶液を滴下した。反応液を室温で15時間かき
混ぜた後、減圧濃縮し、残留物に水を加え塩化メチレン
で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記
化合物を淡黄色粉末(30 mg, 5%)として得た。NMR (CDCl
3)δ: 1.65-1.80 (2H, m), 2.00-2.40 (2H, m), 2.45
(3H, s), 3.16-3.38 (4H,m), 3.61 (2H, t, J = 6.6),
3.74-3.95 (2H, m), 6.45-6.6 (2H, m), 6.99 (1H, s),
7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.85-8.00 (4H,
m), 8.18 (1H, d, J= 6.0), 8.47 (1H, s). 元素分析値 C26H27ClN4O4S・0.8H2Oとして 計算値（％）：C, 57.67; H, 5.32; N, 10.35 実測値（％）：C, 57.63; H, 5.55; N, 10.07 実施例904-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]-8-(2
-メチル-4-ピリジル)-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デ
カン-3-オン 90a) 6-クロロ-2-(3-クロロプロピル)スルホニルナフ
タレンと6-クロロ-2-(3-ブロモプロピル)スルホニルナ
フタレン 実施例81a)で得た6-クロロナフタレン-2-スルフィン酸
ナトリウム(2.49 g)と1-ブロモ-3-クロロプロパン(7.87
g)をDMF(30 ml)に加え70℃で18時間かき混ぜた。反応
液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して得
た残留物をシリカゲルカラムで精製して題記二化合物の
1:1混合物(1.70 g, 52%)を得た。NMR (CDCl3) δ: 2.19
-2.41 (4H, m), 3.31-3.38 (2H, m), 3.49 (1H, t, J =
6.2), 3.64 (1H, t, J = 6.2), 7.60(1H, dd, J = 2.0
and 9.0), 7.88-7.98 (4H, m), 8.48 (1H, s). 90b) 3-オキソ-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-
8-カルボン酸tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(4.0
g)、チオグリコール酸(2.2 g)、炭酸アンモニウム(1.17
g)および無水硫酸マグネシウム(1.41 g)をトルエン(60
ml)に加え2.5時間還流した。反応液を水で希釈し、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体をヘキサ
ンで洗浄して題記化合物を無色結晶(2.79 g, 51%)とし
て得た。NMR (CDCl3) δ: 1.46 (9H, s), 1.87-1.95 (4
H, m), 3.06-3.20 (2H,m), 3.58 (2H,s), 3.87-3.97 (2
H, m), 6.81 (1H, br s). 90c) 4-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-3-オキソ-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-
カルボン酸tert-ブチル 実施例90b)で得た3-オキソ-1-チア-4,8-ジアザスピロ
[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチル(1.42 g)のDMF(2
0 ml)溶液へ氷冷下、水素化ナトリウム(60%油性;0.23
g)を加え0℃で1時間かき混ぜた後、実施例90a)で得た6-
クロロ-2-(3-クロロプロピル)スルホニルナフタレンと6
-クロロ-2-(3-ブロモプロピル)スルホニルナフタレンの
1:1混合物(1.70 g)を加えた。反応液を室温で6日間かき
混ぜた後、水で希釈、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、
残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色
柱状晶(1.26 g, 45%)として得た。NMR (200MHz, CDCl3)
δ: 1.49 (9H, s), 1.67-1.73 (2H, m), 1.94-2.09 (4
H, m), 2.89-3.02 (2H, m), 3.23 (2H, t, J = 7.5),3.
40 (2H, t, J = 7.5), 3.50 (2H, s), 4.14-4.23 (2H,
m), 7.60 (1H, dd, J= 2.0 and 8.6), 7.87-8.00 (4H,
m), 8.48 (1H, s). 90d) 4-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-オン ト
リフルオロ酢酸塩 実施例90c)で得た4-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロピル]-3-オキソ-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-8-カルボン酸tert-ブチル(0.10 g)のトリフルオ
ロ酢酸(1 ml)溶液を室温で1時間かき混ぜた後、減圧濃
縮し、残留物をエタノール／エーテルから再結晶して題
記化合物を無色粉末(0.11 g, 定量的)として得た。NMR
(DMSO-d6) δ : 1.89-1.96 (2H, m), 2.05-2.15 (2H,
m), 2.58-2.69 (2H, m), 3.11-3.29 (4H, m), 3.44-3.5
8 (6H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.0 and 8.6), 7.87-8.
00 (4H, m), 8.49 (1H, s). 90e) 4-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-8-(2-メチル-4-ピリジル)-1-チア-4,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-3-オン 実施例90d)で得た4-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロピル]-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-3-
オン トリフルオロ酢酸塩(0.21 g)、4-クロロ-2-メチ
ルピリジン(65 mg)とトリエチルアミン(65 mg)のエタノ
ール溶液(5 ml)を封管中140℃に3時間加熱した。反応液
を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題
記化合物を無色粉末(0.16 g, 83%)として得た。NMR (CD
Cl3) δ :1.80-1.86 (2H, m), 2.08-2.21 (2H, m), 2.4
8 (3H, s), 3.03-3.15 (2H, m), 3.23 (2H, t, J = 7.
7), 3.38 (2H, t, J = 7.4), 3.54 (2H, s), 3.87-3.94
(2H, m), 6.51-6.57 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.2
and 8.8), 7.86-7.96 (4H,m), 8.22 (1H, d, J = 6.
0), 8.47 (1H, s). 元素分析値 C25H28N3ClO3S2として 計算値（％）：C, 57.84; H, 5.57; N, 7.84 実測値（％）：C, 58.01; H, 5.43; N, 7.63 実施例913-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]-1-メ
チル-8-(2-メチル-4-ピリジル)-1,3,8-トリアザスピロ
[4.5]デカン-2,4-ジオン 91a) 4-シアノ-4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボ
ン酸tert-ブチル N-Boc-4-ピペリドン(19.92 g)とメチルアミン(6.76 g)
をメタノール(20 ml)および水(20 ml)に溶解し、氷冷下
にシアン化ナトリウム(4.9 g)の水溶液(12 ml)を滴下し
た。室温で18時間かき混ぜた後、反応液を水で希釈し、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水の順で
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去して題記化合物(25 g)を得た。NMR (CDCl3) δ : 1.4
5 (9H, s), 1.50-1.72 (2H, m), 2.53 (3H, s), 3.12-
3.32 (2H, m), 3.80-4.00 (2H, m). IR (KBr): 2230, 1
698, 1422 cm-1. 91b) 4-シアノ-4-(1-メチルウレイド)ピペリジン-1-カ
ルボン酸tert-ブチル 実施例91a)で得た4-シアノ-4-(メチルアミノ)ピペリジ
ン-1-カルボン酸tert-ブチル(12.5 g)の酢酸(30 ml)溶
液へシアン化カリウム(6.55 g)の水溶液(10 ml)を室温
で滴下した。反応液を50℃で１時間かき混ぜた後、水で
希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩
水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題
記化合物を無色結晶(6.7 g, 47%)として得た。NMR (CDC
l3) δ : 1.46 (9H, s), 1.80-1.95(2H, m), 2.32-2.5
0 (2H, m), 2.93 (3H, s), 3.10-3.28 (2H, m), 4.05-
4.28(2H, m), 4.84 (2H, s). IR (KBr): 1696, 1420 cm
-1. 91c) 1-メチル-2,4-ジオキサ-1,3,8-トリアザスピロ[4.
5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチル 実施例91b)で得た4-シアノ-4-(1-メチルウレイド)ピペ
リジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.85 g)と10%塩酸(10
ml)の混合物を室温で10分間かき混ぜた後、水で希釈、
アンモニア水でpH3に調整し、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去し、題記化合物を無色結晶(2.17g, 56%)として得
た。NMR (CDCl3) δ : 1.24-1.32 (2H, m), 1.48 (9H,
s), 1.66-1.75 (2H, m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.82 (3
H, s), 3.40-3.59 (2H, m), 4.00-4.25 (2H, m), 8.03
(1H, s). IR (KBr): 1767, 1716, 1700 cm-1. 91d) 3-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]
-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デ
カン-8-カルボン酸tert-ブチル 実施例91c)で得た1-メチル-2,4-ジオキサ-1,3,8-トリア
ザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルと実施
例18b)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロ
パノールから実施例88a)と同様にした題記化合物を無色
粉末(71%)として得た。NMR (CDCl3) δ : 1.48 (9H,
s), 1.50-1.60 (2H, m), 1.78-1.92(2H, m), 2.00-2.13
(2H, m), 2.81 (3H, s), 3.18-3.27 (2H, m), 3.35-3.
53 (2H, m),3.59 (2H, t, J = 6.8), 3.98-4.20 (2H,
m), 7.60 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.84-8.00 (4H,
m), 8.47 (1H, s). 91e) 3-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]
-1-メチル-8-(2-メチル-4-ピリジル)-1,3,8-トリアザス
ピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン 実施例91d)で得た3-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロピル]-1-メチル-2,4-ジオキソ-1,3,8-トリアザス
ピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチル(0.39 g)を
トルエン(2 ml)およびトリフルオロ酢酸(4 ml)に溶解
し、室温で2時間かき混ぜた後、反応液にトルエンを加
え、濃縮乾固した。残留物をエタノール(20ml)に溶解
し、トリエチルアミン(0.7 ml)および4-クロロ-2-メチ
ルピリジン(0.25 g)を加え、封管中16時間150℃に加熱
した。反応液を濃縮し、残留物を炭酸ナトリウム水溶液
でアルカリ性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末
(0.27 g, 67%)として得た。NMR (CDCl3) δ : 1.60-1.7
5(2H, m), 1.90-2.15 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.79 (3
H, s), 3.20-3.30 (2H, m), 3.62 (2H, t, J = 6.4),
3.75-3.90 (2H, m), 6.50-6.59 (2H, m), 7.60 (2H, d
d, J = 2.0 and 8.8), 7.85-8.00 (4H, m), 8.19 (1H,
d, J = 6.0), 8.47 (1H, s). 元素分析値 C27H29N4ClO4Sとして 計算値（％）：C, 58.00; H, 5.59; N, 10.02 実測値（％）：C, 58.22; H, 5.55; N, 9.88 実施例924-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]-N
-メチルカルバモイル]-1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピ
ペリジルカルバミン酸エチル 92a) 4-アミノ-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリ
ジンカルボン酸 2,4-ジオキソ-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カ
ルボン酸tert-ブチル(8.08 g)、N,N-ジメチルアミノピ
リジン(37 mg) およびトリエチルアミン(3.05 g)のTHF
(200 ml)溶液へ二炭酸ジ-tert-ブチル(14.4 g)を滴下
し、さらに室温で5時間かき混ぜた後、反応液を減圧濃
縮した。残留物へ水を加え、析出した結晶をろ取、水洗
した。得られた固体をジメトキシエタン(200 ml)に溶解
し、1N水酸化ナトリウム水溶液(250 ml)を加え、室温で
24時間かき混ぜた。不用物をろ去し、ろ液をエーテルで
洗浄、硫酸水素カリウム水溶液でpH5に調整した。析出
した結晶をろ取、水洗、乾燥して題記化合物(5.63 g, 7
6%)を得た。ろ液を濃縮して、さらに題記化合物(1.17g,
16%)を得た。NMR (CDCl3+DCl one drop) δ : 1.47 (9
H, s), 1.68-1.90 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 3.45-
3.80 (4H, m). 92b) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(エトキシカルボ
ニルアミノ)-4-ピペリジンカルボン酸 実施例92a)で得た4-アミノ-1-(tert-ブトキシカルボニ
ル)-4-ピペリジンカルボン酸(0.98 g)とピリジン(0.8
g)の塩化メチレン(50 ml)溶液へ-30℃でクロロ炭酸エチ
ル(0.95 ml)を滴下し、室温でさらに5時間かき混ぜた。
反応液を濃縮し、残留物を水で希釈、硫酸水素カリウム
水溶液でpH3とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して無色油状
物(0.9 g)を得た。得られた油状物のエタノール(5 ml)
溶液へ1N水酸化ナトリウム水溶液(6 ml)を加え室温で18
時間かき混ぜた後、反応液を減圧濃縮した。残留物を水
で希釈し、硫酸水素カリウム水溶液でpH3に調整し、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して題記化合物(0.61
g, 48%)を得た。NMR (CDCl3) δ : 1.25 (3H, t, J =
7.1), 1.46 (9H, s), 1.90-2.20 (4H, m), 3.00-3.22
(2H, m), 3.76-3.98 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.1),
5.11 (1H, bs), 7.47 (1H, bs). IR (KBr): 1698, 16
74, 1534, 1433 cm-1. 92c) 4-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-N-メチルカルバモイル]-4-(エトキシカルボニルア
ミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル 実施例92b)で得た1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(エ
トキシカルボニルアミノ)-4-ピペリジンカルボン酸と2-
(2-メチルアミノエチルスルホニル)-6-クロロナフタレ
ンから実施例30b)と同様にして題記化合物を無色粉末(9
4%)として得た。NMR (CDCl3) δ : 1.23 (3H, t, J =
7.0), 1.44 (9H, s), 1.70-1.92 (2H, m), 1.92-2.10
(4H, m), 3.12 (3H, s), 3.12-3.85 (8H, m), 4.12 (2
H, q, J =7.0), 4.97 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 1.8
and 8.8), 7.84-8.00 (4H, m), 8.49 (1H, s). 92d) 4-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-N-メチルカルバモイル]-1-(2-メチル-4-ピリジル)-
4-ピペリジルカルバミン酸エチル 実施例92c)で得た4-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スル
ホニルプロピル]-N-メチルカルバモイル]-4-(エトキシ
カルボニルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチ
ルから実施例91e)と同様にして題記化合物を無色粉末(9
4%)として得た。NMR (CDCl3) δ : 1.23 (3H, t, J =
7.1), 1.88-2.20 (4H, m), 2.20-2.42 (2H,m), 2.44 (3
H, s), 3.10-3.40 (4H, m), 3.15 (3H, s), 3.42-3.66
(4H, m), 4.11 (2H,q, J = 7.1), 5.06 (1H, s), 6.40-
6.55 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J =1.8 and 8.8), 7.83-
8.00 (4H, m), 8.16 (1H, d, J = 5.8), 8.49 (1H, s). 元素分析値 C29H35ClN4O5S・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 58.43; H, 6.09; N, 9.40 実測値（％）：C, 58.65; H, 6.05; N, 9.14 実施例934-アミノ-N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロ
ピル]-N-メチル-1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジ
ルカルボキサミド 93a) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-4
-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)- 4-ピ ペリジンカルボン酸 実施例92a)で得た4-アミノ-1-(tert-ブトキシカルボニ
ル)-4-ピペリジンカルボン酸(2.45 g)の1N水酸化ナトリ
ウム水溶液(8 ml)へ二炭酸ジ-tert-ブチル(1.09 g)を滴
下し、室温で5時間かき混ぜた。反応液へ水を加え、硫
酸水素カリウム水溶液でpH 3とし、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して題記化合物(0.61 g, 74%)を得
た。NMR (CDCl3) δ : 1.44 (9H, s), 1.46 (9H, s),
1.90-2.10 (2H, m), 2.60-2.90 (2H,m), 3.08-3.22 (2
H, m), 3.75-3.90 (2H, m). 93b) 4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-[N-[3-(6-
クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]-N-メチルカル
バモイル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル 実施例93a)で得た1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(ter
t-ブトキシカルボニルアミノ)- 4-ピペリジンカルボン
酸と2-(2-メチルアミノエチルスルホニル)-6-クロロナ
フタレンから実施例30b)と同様にして題記化合物を無色
粉末(84%)として得た。NMR (CDCl3) δ : 1.44 (18H,
s), 1.70-1.82 (2H, m), 2.00-2.20 (4H,m), 3.10-3.80
(8H, m), 3.15 (3H, s), 4.83 (1H, s), 7.55-7.62 (1
H, m), 7.85-8.00 (4H, m), 8.47 (1H, s). 93c) 4-アミノ-N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
プロピル]-N-メチル-1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペ
リジルカルボキサミド 実施例93b)で得た4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-
4-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]-N
-メチルカルバモイル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブ
チルから実施例91e)と同様にして題記化合物を無色粉末
(63%)として得た。NMR (CDCl3) δ : 1.50-1.70 (2H,
m), 1.96-2.10 (2H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 2.44 (3
H, s), 3.10-3.20 (2H, m), 3.25 (3H, brs), 3.30-3.4
5 (4H, m), 3.48-3.70 (2H, m), 6.45-6.55 (2H, m),
7.59 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8),7.85-8.00 (4H, m),
8.15 (1H, d, J = 6.4), 8.46 (1H, s). 元素分析値 C26H31ClN4O3S・0.75H2Oとして 計算値（％）：C, 59.08; H, 6.20; N, 10.60 実測値（％）：C, 59.09; H, 6.17; N, 10.52 実施例943-(7-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N-[1-(2
-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド 94a) 3-(7-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパンカル
ボン酸 塩化7-クロロナフタレン-2-スルホニルから実施例76a)
と同様にして題記化合物を無色固体(53%)として得た。N
MR (DMSO-d6) δ: 2.58 (2H, t, J = 7.3), 3.62 (2H,
d, J = 7.3), 7.78 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.95
(1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 8.16 (1H, d, J = 8.8),
8.25 (1H, d, J = 8.8), 8.40 (1H, d,J = 2.0), 8.59
(1H, s).９４ｂ） ３−（７−クロロ-2-ナフチル)スル
ホニル-N-メチル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペ
リジル]プロパンアミド 実施例94a)で得た3-(7-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
プロパンカルボン酸と実施例30a)で得た4-メチルアミノ
-1-(4-ピリジル)ピペリジンから実施例76c)と同様にし
て題記化合物を無色結晶(58%)として得た。NMR (CDCl3)
δ: 1.50-1.95(4H, m), 2.45 and 2.48 (3H, s), 2.76
and 2.83 (3H, s), 2.80-3.05 (4H, m), 3.57 (2H, t,
J = 7.7), 3.93 (2H, m), 4.59 (1H, m), 6.45-6.60
(2H, m),7.64 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.85-8.05
(4H, m), 8.15 (1H, d, J = 6.0), 8.42 (1H, s). 元素分析値 C25H28N3O3SCl・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 60.66; H, 5.90; N, 8.49 実測値（％）：C, 60.82; H, 5.72; N, 8.53 実施例953-(5-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N-[1-(2
-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド 95a) 3-(5-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパンカル
ボン酸 塩化5-クロロナフタレン-2-スルホニルから実施例76a)
と同様にして題記化合物を無色固体(64%)として得た。N
MR (DMSO-d6) δ: 2.59 (2H, t, J = 7.3), 3.64 (2H,
d, J = 7.3), 7.71 (1H, t, J = 8.0), 7.96 (1H, d, J
= 7.8), 8.09(1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 8.28 (1H,
d, J = 8.4), 8.42 (1H, d, J = 8.8),8.71 (1H, d, J
= 2.0). 95b) 3-(5-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N-
[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミ
ド 実施例95a)で得た3-(5-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
プロパンカルボン酸と実施例30a)で得た4-メチルアミノ
-1-(4-ピリジル)ピペリジンから実施例76c)と同様にし
て題記化合物を無色粉末(64%)として得た。NMR (CDCl3)
δ: 1.50-1.95(4H, m), 2.45 and 2.47 (3H, s), 2.76
and 2.82 (3H, s), 2.80-3.05 (4H, m), 3.60 (2H, t,
J = 7.5), 3.93 (2H, m), 4.58 (1H, m), 6.45-6.60
(2H, m),7.58 (1H, t, J = 8.0), 7.80 (1H, d, J = 7.
6), 7.95 (1H, d, J = 8.4), 8.01 (1H, dd, J = 1.8 a
nd 8.8), 8.15 (1H, d, J = 5.8), 8.48 (1H, d, J =
8.8), 8.53 (1H, d, J = 1.8). 元素分析値 C25H28N3O3SCl・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 60.66; H, 5.90; N, 8.49 実測値（％）：C, 60.54; H, 6.15; N, 8.56 実施例963-(6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N-[1-
(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド 96a) 3-(6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニルプロパンカ
ルボン酸 塩化6-メトキシナフタレン-2-スルホニルから実施例76
a)と同様にして題記化合物を無色固体(68%)として得
た。NMR (DMSO-d6) δ: 2.56 (2H, t, J = 7.4),3.57
(2H, d, J = 7.4), 3.93 (3H, s), 7.34 (1H, dd, J =
2.2 and 8.8), 7.50 (1H, d, J = 2.2), 7.84 (1H, d,
J = 8.8), 8.06 (1H, d, J = 8.8), 8.14 (1H, d, J =
8.8), 8.48 (1H, s). 96b) 3-(6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-
N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンア
ミド 実施例96a)で得た3-(6-メトキシ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロパンカルボン酸と実施例30a)で得た4-メチルアミ
ノ-1-(4-ピリジル)ピペリジンから実施例76c)と同様に
して題記化合物を無色結晶(63%)として得た。NMR (CDCl
3) δ: 1.50-1.95 (4H, m), 2.45 and 2.47 (3H, s),
2.75 and 2.82 (3H, s), 2.80-3.05 (4H,m), 3.56 (2H,
t, J = 7.7), 3.93 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.60 (1
H, m), 6.45-6.60 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 2.2),
7.29 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8),7.80-7.95 (3H, m),
8.15 and 8.19 (1H, each d, J = 6.0), 8.41 (1H, s). 元素分析値 C26H31N3O4S・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 63.65; H, 6.57; N, 8.56 実測値（％）：C, 63.87; H, 6.40; N, 8.61 実施例973-(6-フルオロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N-[1-
(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド 97a) 3-(6-フルオロ-2-ナフチル)スルホニルプロパンカ
ルボン酸 塩化6-フルオロナフタレン-2-スルホニルから実施例76
a)と同様にして題記化合物を無色結晶(21%)として得
た。NMR (DMSO-d6) δ: 2.57 (2H, t, J = 7.3),3.61
(2H, d, J = 7.3), 7.65 (1H, dt, J = 2.6 and 8.8),
7.88-8.00 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.8), 8.35 (1
H, dd, J = 5.8 and 9.2), 8.64 (1H, s). 97b) 3-(6-フルオロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-
N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンア
ミド 実施例97a)で得た3-(6-フルオロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロパンカルボン酸と実施例30a)で得た4-メチルアミ
ノ-1-(4-ピリジル)ピペリジンから実施例76c)と同様に
して題記化合物を無色結晶(67%)として得た。NMR (CDCl
3) δ: 1.50-1.95 (4H, m), 2.44 and 2.47 (3H, s),
2.75 and 2.83 (3H, s), 2.80-3.05 (4H,m), 3.58 (2H,
t, J = 7.7), 3.93 (2H, m), 4.60 (1H, m), 6.45-6.6
0 (2H, m), 7.44 (1H, dt, J = 2.4 and 8.6), 7.57 (1
H, dd, J = 2.2 and 9.6), 7.88-8.08 (3H, m), 8.14
(1H, d, J = 5.8), 8.51 (1H, s). 元素分析値 C25H28N3O3SF・0.25H2Oとして 計算値（％）：C, 63.34; H, 6.06; N, 8.86 実測値（％）：C, 63.22; H, 6.17; N, 8.59 実施例983-(6-メチル-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N-[1-(2
-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド 98a) 3-(6-メチル-2-ナフチル)スルホニルプロパンカル
ボン酸 塩化6-メチルナフタレン-2-スルホニルから実施例76a)
と同様にして題記化合物を無色固体(50%)として得た。N
MR (DMSO-d6) δ: 2.54 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 7.
4), 3.59 (2H, d, J = 7.4), 7.56 (1H, dd, J = 1.4 a
nd 8.4), 7.86(1H, dd, J = 2.0 and 8.6), 7.87 (1H,
s), 8.08 (1H, d, J = 8.6), 8.12 (1H, d, J = 8.4),
8.52 (1H, s). 98b) 3-(6-メチル-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N-
[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミ
ド 実施例98a)で得た3-(6-メチル-2-ナフチル)スルホニル
プロパンカルボン酸と実施例30a)で得た4-メチルアミノ
-1-(4-ピリジル)ピペリジンから実施例76c)と同様にし
て題記化合物を無色結晶(58%)として得た。NMR (CDCl3)
δ: 1.50-1.95(4H, m), 2.44 and 2.46 (3H, s), 2.57
(3H, s), 2.73 and 2.80 (3H, s), 2.80-3.03 (4H,
m), 3.57 (2H, t, J = 7.7), 3.91 (2H, m), 4.58 (1H,
m), 6.45-6.60 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J = 1.6 and
8.4), 7.71 (1H, s), 7.80-7.95 (3H, m), 8.14 (1H,
d, J = 6.2), 8.45 (1H, s). 元素分析値 C26H31N3O3Sとして 計算値（％）：C, 67.07; H, 6.71; N, 9.02 実測値（％）：C, 66.77; H, 6.64; N, 8.97 実施例994-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイル]-
8-(2-メチル-4-ピリジル)-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4,
5]デカン 99a) 8-(2-メチル-4-ピリジル)-1-チア-4,8-ジアザスピ
ロ[4,5]デカン 実施例42a)で得た1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリド
ン(0.80 g)とシステアミン塩酸塩(0.72 g)をエタノール
(15 ml)に加え、5時間還流した後、溶媒を減圧留去し
た。残留物を水で希釈し、炭酸カリウムでアルカリ性に
して酢酸エチルとTHFで抽出した。抽出液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲ
ルカラムで精製し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し
て題記化合物(0.52 g, 50%)を得た。NMR (CDCl3) δ:
1.96-2.01 (4H, m), 2.45 (3H, s),3.02 (2H, t, J =
6.2), 3.17-3.44 (4H, m), 3.64-3.76 (2H, m), 6.50-
6.57 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 6.0) 99b) 4-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノ
イル]-8-(2-メチル-4-ピリジル)-1-チア-4,8-ジアザス
ピロ[4,5]デカン 実施例27b)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
プロパンカルボン酸(0.30 g)、実施例99a)で得た8-(2-
メチル-4-ピリジル)-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4,5]デ
カン(0.25 g)およびジイソプロピルエチルアミン(0.14
g)の塩化メチレン(10 ml)溶液へ塩化2-クロロ-1,3-ジメ
チルイミダゾリウム(0.19 g)を加え、室温で9時間かき
混ぜた。反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで
精製して、題記化合物を無色粉末(0.13 g, 24%)として
得た。NMR (CDCl3) δ: 1.57 (2H, d, J = 9.7), 2.45
(3H,s), 2.79-3.08 (8H, m), 3.53 (2H, t, J = 7.5),
3.84 (2H, d, J = 9.7), 3.96 (2H, t, J = 6.1), 6.42
-6.47 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.9
1-7.96 (4H, m), 8.11 (1H, d, J = 6.2), 8.45 (1H,
s). 元素分析値 C26H28N3O3S2Cl・H2Oとして 計算値（％）：C, 56.97; H, 5.52; N, 7.67 実測値（％）：C, 57.18; H, 5.58; N, 7.53 実施例1003-(6-クロロ-2-キノリル)スルホニル-N-メチル-N-[1-(2
-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド塩
酸塩 100a) 3-(6-クロロ-2-キノリル)チオプロパンカルボン
酸メチル 2,6-ジクロロキノリン(G. B. Bachman et al., J. Org.
Chem., 1944, 9, 302)(1.35 g)、3-メルカプトプロピ
オン酸メチル(0.98 g)および炭酸カリウム(1.03g)をDMF
(10 ml)に加え、60℃で13時間かき混ぜた。反応液を水
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残
留物をシリカゲルカラムで精製して、題記化合物を淡黄
色固体(1.25 g,65%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 2.8
9 (2H, t, J = 7.0), 3.57 (2H,t, J = 7.0), 3.72 (3
H, s), 7.20 (1H, d, J = 8.8), 7.57 (1H, dd, J = 2.
2and 8.8), 7.34 (1H, d, J = 2.2), 7.80 (1H, d, J =
8.8), 7.86 (1H, d, J =8.8). 100b) 3-(6-クロロ-2-キノリル)スルホニルプロパンカ
ルボン酸メチル 実施例100a)で得た3-(6-クロロ-2-キノリル)チオプロパ
ンカルボン酸メチルから実施例7d)と同様にして題記化
合物を無色リン片状晶(59%) として得た。NMR (CDCl3)
δ: 2.93 (2H, d, J = 7.8), 3.67 (3H, s), 3.88 (2
H, t, J = 7.8),7.80 (1H, dd, J = 2.2 and 9.1), 7.9
4 (1H, d, J = 2.2), 8.14 (1H, d, J =8.6), 8.16 (1
H, d, J = 9.1), 8.37 (1H, d, J = 8.6). 100c) 3-(6-クロロ-2-キノリル)スルホニルプロパンカ
ルボン酸 実施例100b)で得た3-(6-クロロ-2-キノリル)スルホニル
プロパンカルボン酸メチルから実施例38c)と同様にして
題記化合物(78%)を得た。NMR (DMSO-d6) δ: 2.72 (2H,
t, J = 7.3), 3.82 (2H, t, J = 7.3), 7.99 (1H, dd,
J = 2.3 and 8.9), 8.16-8.25 (2H, m), 8.38 (1H, d,
J = 2.3), 8.76 (1H, d, J = 8.9). 100d) 3-(6-クロロ-2-キノリル)スルホニル-N-メチル-N
-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンア
ミド塩酸塩 実施例100b)で得た3-(6-クロロ-2-キノリル)スルホニル
プロパンカルボン酸と実施例30a)で得た4-メチルアミノ
-1-(4-ピリジル)ピペリジンから実施例99b)と同様にし
て題記化合物を淡黄色粉末(7.8%)として得た。NMR (DMS
O-d6) δ: 1.58-1.77 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.55 (1
H, s, 1/3Me), 2.76 (2H, s, 2/3Me), 2.83 (4/3H, t,
J = 7.5), 3.01 (2/3H, t, J = 6.9), 3.1-3.3 (2H,
m), 3.80-3.93 (2H, m), 4.0-4.4 (2H, m), 4.51 (1H,
m), 7.06-7.12 (2H, m), 7.99 (1H,dd, J = 2.2 and 9.
2), 8.12-8.25 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 2.2), 8.76
(1H, d, J = 8.6). 元素分析値 C24H27N4O3SCl・HCl・0.7H2Oとして 計算値（％）：C, 53.69; H, 5.80; N, 10.09 実測値（％）：C, 53.77; H, 5.53; N, 10.49 実施例1011-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]-3-メ
チル-8-(2-メチル-4-ピリジル)-1,3,8-トリアザスピロ
[4.5]デカン-2,4-ジオン 101a) 3-メチル-2,4-ジオキソ-1,3,8-トリアザスピロ
[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチル 2,4-ジオキソ-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カ
ルボン酸tert-ブチル(2.92 g)と炭酸カリウム(1.64 g)
のDMF(40 ml)混合物を室温で10分間かき混ぜた後、よう
化メチル(1 ml)を加え17時間かき混ぜた。溶媒を減圧留
去した後、残留物を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去して題記化合物を無色結晶(2,91 g, 95%)とし
て得た。NMR(CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.55-1.65 (2
H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 3.02(3H, s), 3.15-3.30
(2H, m), 3.95-4.10 (2H, m), 7.08 (1H, s). 101b) 1-(3-ブロモプロピル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-
1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-
ブチル実施例101a)で得た3-メチル-2,4-ジオキソ-1,3,8
-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチル
(1.34 g)のDMF(15 ml)溶液に水素化ナトリウム(60%油
性；0.2 g)を加え1時間かき混ぜた後、1,3-ジブロモプ
ロパン(1.43 g)を加え4時間かき混ぜた。反応液を水で
希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリ
カゲルカラムで精製して、題記化合物(1.35 g, 70%)を
得た。NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.58-1.68 (2H,
m), 1.80-1.93 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 3.00 (3
H, s), 3.34 (2H, t, J = 7.2), 3.40-3.58 (2H, m),
3.59 (2H, t, J = 6.0), 4.00-4.20 (2H, m). 101c) 1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-3-メチル-2,4-ジオキサ-1,3,8-トリアザスピロ[4.
5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチル 実施例101b)で得た1-(3-ブロモプロピル)-3-メチル-2,4
-ジオキソ-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボ
ン酸tert-ブチルと実施例1d)で得た6-クロロ-2-メルカ
プトナフタレンから実施例3a)と同様にして1-[3-(6-ク
ロロ-2-ナフチル)チオプロピル]-3-メチル-2,4-ジオキ
サ-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸ter
t-ブチルを得た。本化合物を実施例7d)と同様にしてmCP
BAで酸化して題記化合物(0.71 g, 64%)を得た。NMR (CD
Cl3) δ: 1.50 (9H, s), 1.57-1.66(2H, m), 1.75-1.90
(2H, m), 2.04-2.16 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.2 4(2
H,d, J = 7.4), 3.38(2H, t, J = 7.2), 3.40-3.55 (2
H, m), 4.00-4.25 (2H, m),7.60 (1H, dd, J = 1.6 and
8.4), 7.76-8.00 (4H, m), 8.48 (1H, s). 101d) 1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-3-メチル-8-(2-メチル-4-ピリジル)-1,3,8-トリア
ザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン 実施例101c)で得た1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニルプロピル]-3-メチル-2,4-ジオキサ-1,3,8-トリアザ
スピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルから実施
例91c)と同様にして題記化合物を無色粉末(0.76 g, 88
%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.65-1.85 (2H, m),
1.89-2.00 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m),2.47 (3H, s),
3.00 (3H, s), 3.22 (2H, t, J = 7.4), 3.33 (2H, t,
J = 7.4), 3.60-3.72 (2H, m), 3.78-3.87 (2H, m),
6.40-6.60 (2H, m), 7.58 (1H, dd,J = 2.0 and 8.8),
7.70-8.00 (4H, m), 8.20 (1H, d, J = 6.0), 8.45 (1
H, s). 元素分析値 C27H29ClN4O4S・0.5MeOHとして 計算値（％）：C, 59.29; H, 5.61; N, 10.06 実測値（％）：C, 59.32; H, 5.77; N, 10.16 実施例1024-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]-8-(2
-メチル-4-ピリジル)-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デ
カン-3-オン 1-オキシド 102a) 4-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-3-オキソ-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-
カルボン酸 tert-ブチル1-オキシド 実施例90c)で得た4-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロピル]-3-オキソ-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-8-カルボン酸 tert-ブチルから反応溶媒として
クロロホルムを用い、実施例7d)と同様に酸化して題記
化合物(97%)を無色粉末として得た。NMR (CDCl3) δ:
1.34-1.41 (1H, m), 1.51 (9H, s), 1.99-2.30 (5H,
m), 2.98-3.71 (8H, m), 4.21-4.35 (2H, m), 7.60 (1
H, dd, J = 2.0and 8.6), 7.86-8.01 (4H, m), 8.48 (1
H, s). 102b) 4-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-8-(2-メチル-4-ピリジル)-1-チア-4,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-3-オン 1-オキシド 実施例102a)で得4-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロピル]-3-オキソ-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-8-カルボン酸 tert-ブチル1-オキシド(0.30 g)
の酢酸エチル(5 ml)溶液へ4N塩化水素酢酸エチル溶液(1
0 ml)を加え室温で1時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し
て得られた残留物、4-クロロ-2-メチルピリジン(69 mg)
とトリエチルアミン(109 mg)をエタノール(10 ml)に加
えて、封管中で150℃に15時間加熱した。反応混合物を減
圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにより精製して、
題記化合物を無色粉末(70 mg, 24%)として得た。NMR (C
DCl3) δ: 1.75-1.93 (2H, m), 2.07-2.31 (4H, m), 2.
48 (3H, s), 2.93-3.75 (8H,m), 3.88-3.95 (2H, m),
6.51-6.58 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 2.0 and 9.0),
7.85-7.95 (4H, m), 8.22 (1H, d, J = 6.2), 8.47 (1
H, br s). 元素分析値 C26H28N3ClO4S2・0.5Et2Oとして 計算値（％）：C, 57.67; H, 5.70; N, 7.21 実測値（％）：C, 57.88; H, 5.64; N, 7.04 実施例1034-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]-8-(2
-メチル-4-ピリジル)-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デ
カン-3-オン 1,1-ジオキシド 103a) 4-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-3-オキソ-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-
カルボン酸 tert-ブチル1,1-ジオキシド 実施例90c)で得た4-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロピル]-3-オキソ-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-8-カルボン酸 tert-ブチルから反応溶媒として
クロロホルムをまたmCPBAを6.4当量用い、実施例7d)と
同様に酸化して題記化合物(45%)を無色粉末として得
た。NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.93-2.28 (6H,
m), 3.17-3.55 (6H, m), 3.80 (2H, s), 4.18-4.24 (2
H, m), 7.56-8.07 (5H, m), 8.48 (1H, s). 103b) 4-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-8-(2-メチル-4-ピリジル)-1-チア-4,8-ジアザスピ
ロ[4.5]デカン-3-オン 1,1-ジオキシド 実施例103a)で得4-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロピル]-3-オキソ-1-チア-4,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-8-カルボン酸 tert-ブチル1,1-ジオキシドから
実施例83c)と同様にして題記化合物を褐色粉末(14%)と
して得た。NMR (CDCl3) δ: 2.01-2.21 (4H, m), 2.35
-2.43 (2H, m), 2.50 (3H, s), 3.18 (2H,t, J = 7.3),
3.52-3.60 (6H, m), 3.91-3.97 (2H, m), 6.54-6.58
(2H ,m), 7.59 (1H, dd, J = 2.0 and 9.0), 7.83-7.97
(4H, m), 8.22 (1H, d, J = 5.8),8.45 (1H, d, J =
1.0). 実施例1042-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]-8-(2
-メチル-4-ピリジル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-
オン 104a) 2-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-1,3-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カル
ボン酸tert-ブチル 実施例85c)で得た2-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロピル]-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオン
(3.47 g)の1,2-ジクロロエタン(35 ml)溶液へクロロ炭
酸1-クロロエチル(0.75 ml)を0℃で滴下し、70℃で1時
間かき混ぜた後、メタノール(35 ml)を加え70℃でさらに
1時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮して得られた残留
物、炭酸カリウム(1.10 g)、水(30 ml)と酢酸エチル(30
ml)の混合物へ二炭酸ジ-tert-ブチル(1.67 ml)を加え、
室温で2時間かき混ぜた。有機相を分液し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して題記化合物
を無色粉末(3.14 g, 89%)として得た。NMR (CDCl3) δ:
1.38-1.58 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.84-2.14 (4H,
m), 2.59 (2H, s), 2.84-3.06 (2H, m), 3.21 (2H, t,J
= 7.4), 3.61 (2H, t, J = 6.8), 3.92-4.16 (2H, m),
7.60 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.87 (1H, dd, J =
1.8 and 8.8), 7.90-8.00 (3H, m), 8.45 (1H, d, J =
1.0). 104b) 2-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボ
ン酸tert-ブチル 実施例104a)で得た2-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニルプロピル]-1,3-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-8-カルボン酸tert-ブチル(0.50 g)と水素化ホウ素ナ
トリウム(0.12 g)のTHF(10 ml)溶液へ三フッ化ホウ素ジ
エチルエーテル錯体(0.52 ml)を0℃で加え、その温度で
2時間かき混ぜた。反応液へ水をゆっくり加え、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を5%硫酸水素カリウムで洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、
残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色
粉末(0.38 g, 78%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.20-
1.50 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.68-1.90 (2H, m), 1.9
0-2.12 (4H, m), 2.86-3.06 (2H, m), 3.06-3.22 (2H,
m), 3.26-3.44 (4H, m), 3.86-4.08 (2H, m), 7.60 (1
H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.87 (1H, dd, J = 1.8 and
8.8), 7.88-8.00(3H, m), 8.45 (1H, s). 104c) 2-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-8-(2-メチル-4-ピリジル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]
デカン-1-オン 実施例104b)で得た2-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニルプロピル]-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
-8-カルボン酸tert-ブチルから実施例83c)と同様にして
題記化合物を無色粉末(31%)として得た。NMR (CDCl3)
δ: 1.40-1.58(2H, m), 1.82-2.14 (6H, m), 2.45 (3
H, s), 2.96-3.22 (4H, m), 3.28-3.46 (4H, m), 3.68-
3.88 (2H, m), 6.44-6.58 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J =
1.8 and8.8), 7.88 (1H, dd, J = 1.4 and 8.8), 7.88
-8.00 (3H, m), 8.15 (1H, d, J= 5.8), 8.46 (1H, d,
J = 0.8). 元素分析値 C27H30N3O3SCl・1.5H2Oとして 計算値（％）：C, 60.16; H, 6.17; N, 7.79 実測値（％）：C, 60.06; H, 5.90; N, 7.73 実施例1053-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-ナフチル)スルホニル-N-
メチル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プ
ロパンアミド 105a) 3-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-ナフチル)スルホ
ニルプロピオン酸 塩化6-クロロ-3,4-ジヒドロナフタレン-2-スルホニルか
ら実施例76a)と同様にして題記化合物を無色結晶(15%)
として得た。NMR (DMSO-d6) δ:2.55-2.68 (4H,m), 2.9
6 (2H, t, J = 8.0), 3.42 (2H, t, J = 7.1), 7.19 (1
H, s), 7.30-7.44 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.0). 105b) 3-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-ナフチル)スルホ
ニル-N-メチル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリ
ジル]プロパンアミド 実施例105a)で得た3-(6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2-ナフチ
ル)スルホニルプロパンカルボン酸と実施例30a)で得た4
-メチルアミノ-1-(4-ピリジル)ピペリジンから実施例76
b)と同様にして題記化合物を結晶(61%)として得た。NMR
(CDCl3) δ:1.50-1.90 (4H, m), 2.46 and 2.47 (3H,
s), 2.65-3.04 (11H, m), 3.44 (2H,t, J = 5.0), 3.80
-4.05 (2H, m), 4.62 (1H, m), 6.47-6.58 (2H, m), 7.
15-7.27 (3H, m), 7.40 (1H, s), 8.14-8.21 (1H, m). 元素分析値 C25H30ClN3O3S・H2Oとして 計算値（％）：C, 60.41; H, 6.29; N, 8.45 実測値（％）：C, 60.55; H, 6.31; N, 8.35 実施例1063-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-[[4-ヒドロキシ
-1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]メチル]プロ
パンアミド 106a) N-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-
4-ピペリジル]メチル-3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニルプロパンアミド 実施例27b)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
プロパンカルボン酸と4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシ
ピペリジン-1-カルボン酸-tert-ブチルから実施例76b)
と同様にして題記化合物を固体(91%)として得た。NMR
(CDCl3) δ: 1.34-1.65 (4H, m), 1.44 (9H, s), 2.79
(2H, t, J = 7.3), 2.87 (1H, m), 3.05-3.30 (4H, m),
3.56 (2H, t, J = 7.3), 3.76 (2H, m), 6.46 (1H,
m), 7.59 (1H,dd, J = 1.8 and 9.2), 7.85-8.00 (4H,
m), 8.47 (1H, s). 106b) 3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-[[4-ヒ
ドロキシ-1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]メチ
ル]プロパンアミド 実施例106a)で得たN-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-
ヒドロキシ-4-ピペリジル]メチル-3-(6-クロロ-2-ナフ
チル)スルホニルプロパンアミドから実施例102b)と同様
にして題記化合物を固体(13%)として得た。NMR (CDCl3)
δ: 1.40-1.80(4H, m), 2.42 (3H, s), 2.79 (2H, t,
J = 7.2), 3.20-3.65 (8H, m), 6.45-6.60 (3H, m), 7.
60 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.85-8.00 (4H, m),
8.10 (1H, d, J = 5.8), 8.47 (1H, s). 元素分析値 C25H28ClN3O4S・1.25H2Oとして 計算値（％）：C, 57.24; H, 5.86; N, 8.01 実測値（％）：C, 57.24; H, 5.86; N, 7.72 実施例1074-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイル]
アミノ-1-(2-メチル-4-ピリジル)ピペリジン-4-カルボ
ン酸メチル 107a) 4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-(tert-
ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸 実施例92a)で得た4-アミノ-1-(tert-ブトキシカルボニ
ル)-4-ピペリジンカルボン酸(2.45 g)の1N水酸化ナトリ
ウム水溶液(10 ml)へ重曹(0.86 g)、水(20 ml)およびジ
オキサン(20 ml)を加えた後、クロロギ酸ベンジル(1.72
g)滴下し、室温で16時間かき混ぜた。反応液を減圧濃
縮し、残留物を水で希釈、硫酸水素カリウム水溶液でpH
3とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して題
記化合物を無色結晶(2.89 g)を得た。NMR (CDCl3) δ :
1.45 (9H, s), 1.90-2.20 (4H, m), 3.00-3.22 (2H,
m),3.74-3.95 (2H, m), 5.10 (2H, s), 5.18 (1H, bs),
7.27-7.40 (5H, m). 107b) 4-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-1-(tert-
ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル 実施例107a)で得た4-(ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボ
ン酸(1 g)のDMF(10 ml)溶液へ炭酸ナトリウム(0.56 g)
とよう化メチル(0.67 ml)を加え室温で6時間かき混ぜ
た。反応液へ氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留
物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色結晶
(0.8 g, 77%)として得た。NMR (CDCl3) δ : 1.45 (9H,
s), 1.95-2.20 (4H, m), 3.00-3.20 (2H, m), 3.69 (3
H, s), 5.03 (1H, s), 5.11 (2H, s), 7.30-7.40 (5H,
m). 107c) 4-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパ
ノイル]アミノ-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジ
ン-4-カルボン酸メチル 実施例107b)で得た4-(ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボ
ン酸メチル(0.39 g)のメタノール(50 ml)へ10%パラジウ
ム−炭素(0.18 g)を加え、常温常圧で30分間加水素分解
した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。得られたア
ミンと実施例27b)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スル
ホニルプロパンカルボン酸から実施例30b)と同様にして
題記化合物を無色粉末(定量的)として得た。NMR (CDC
l3) δ : 1.45 (9H, s), 1.85-2.08 (4H, m), 2.79(2H,
t, J = 7.4), 3.09-3.20 (2H, m), 3.51 (2H, t, J =
7.4),3.69 (3H, s), 3.70-3.82 (2H, m), 6.22 (1H,
s), 7.60 (1H, dd, J = 2.0 and8.8), 7.85-8.00 (4H,
m), 8.47 (1H, s). 107d) 4-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパ
ノイル]アミノ-1-(2-メチル-4-ピリジル)ピペリジン-4-
カルボン酸メチル 実施例107c)で得た4-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニルプロパノイル]アミノ-1-(tert-ブトキシカルボニ
ル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルから実施例83c)と同
様にして題記化合物を無色粉末(40%)として得た。NMR
(CDCl3) δ: 2.00-2.10 (2H, m), 2.12-2.22 (2H, m),
2.43 (3H, s), 2.81 (2H, t, J = 7.4), 3.20-3.40 (2
H, m), 3.10-3.23 (2H, m), 3.50-3.60 (4H, m), 3.71
(3H, s), 6.42-6.52 (2H, m), 6.63 (1H, s), 7.85-8.0
0 (4H, m), 8.13 (1H, d, J = 6.0), 8.44 (1H, s). 元素分析値 C26H28ClN3O5S・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 57.93; H, 5.42; N, 7.20 実測値（％）：C, 58.10; H, 5.32; N, 7.71 実施例1081-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルブチル]-3-メチ
ル-8-(2-メチル-4-ピリジル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.
5]デカン-2,4-ジオン 108a) 1-(4-ブロモブチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ-1,
3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブ
チル 実施例101a)で得た3-メチル-2,4-ジオキソ-1,3,8-トリ
アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルと1,4
-ジブロモブタンから実施例101b)と同様にして題記化合
物を無色結晶(70%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.49
(9H, s), 1.60-1.70 (2H, m), 1.75-1.95 (6H, m), 3.0
1 (3H, s), 3.22 (2H, t, J = 7.6), 3.40-3.58 (2H,
m), 3.43 (2H, t, J = 6.0), 4.00-4.20 (2H, m). 108b) 1-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルブチル]-
3-メチル-2,4-ジオキサ-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デ
カン-8-カルボン酸tert-ブチル 実施例108a)で得た1-(4-ブロモブチル)-3-メチル-2,4-
ジオキソ-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボ
ン酸tert-ブチルから実施例101c)と同様にして題記化合
物を無色粉末(92%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.48
(9H, s), 1.54-1.88 (8H, m), 2.96 (3H, s), 3.10-3.2
5 (4H, m), 3.35-3.55 (2H, m), 3.95-4.25 (2H, m),
7.60 (1H, dd, J = 1.6 and 8.8), 7.85-8.00 (4H, m),
8.47 (1H,s). 108c) 1-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルブチル]-
3-メチル-8-(2-メチル-4-ピリジル)-1,3,8-トリアザス
ピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン 実施例108c)で得た1-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニルブチル]-3-メチル-2,4-ジオキサ-1,3,8-トリアザス
ピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルから実施例9
1e)と同様にして題記化合物を無色粉末(81%)として得
た。NMR (CDCl3)δ: 1.65-1.85 (6H, m), 1.85-2.00 (2
H, m), 2.46 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.10-3.25 (4H,
m), 3.60-3.75 (2H, m), 3.78-3.90 (2H, m), 6.48-6.6
4 (2H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.85-8.00 (4H, m),
8.19 (1H, d, J = 5.6), 8.44 (1H,s). 元素分析値 C28H31ClN4O4Sとして 計算値（％）：C, 60.58; H, 5.63; N, 10.09 実測値（％）：C, 60.38; H, 5.75; N, 9.90 実施例1091-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルエチル]-3-メチ
ル-8-(2-メチル-4-ピリジル)-1,3,8-トリアザスピロ[4.
5]デカン-2,4-ジオン 109a) 1-(エトキシカルボニルメチル)-3-メチル-2,4-ジ
オキソ-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン
酸tert-ブチル 実施例101a)で得た3-メチル-2,4-ジオキソ-1,3,8-トリ
アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルとク
ロロ酢酸エチルから実施例101b)と同様にして題記化合
物を無色結晶(94%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.30
(3H, t, J = 7.0), 1.47 (9H, s), 1.60-1.72 (2H, m),
1.72-1.82 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.40-3.60 (2H,
m), 3.97 (2H, s), 4.00-4.20 (2H, m), 4.22 (2H, q,
J = 7.0). 109b) 1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-2,4-ジオキソ
-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-
ブチル 実施例109a)で得た1-(エトキシカルボニルメチル)-3-メ
チル-2,4-ジオキソ-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-
8-カルボン酸tert-ブチル(1.69 g)のTHF(80 ml)溶液へ
水素化ほう素ナトリウム(0.35 g)を加え、還流下にメタ
ノール(8 ml)を滴下した。反応液を減圧濃縮し、残留物
を水で希釈、硫酸水素カリウム水溶液でpH2に調整した
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカ
ゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末(0.61 g, 4
0%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.60-
1.70 (2H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.98-3.04 (1H,
m), 3.03 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 5.2), 3.38-3.60
(2H, m), 3.78-3.85 (2H, m), 3.95-4.25 (2H, m). 109c) 3-メチル-1-[2-(4-メチルフェニル)スルホニルオ
キシエチル]-2,4-ジオキソ-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]
デカン-8-カルボン酸tert-ブチル 実施例109b)で得た1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-
2,4-ジオキソ-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-8-カ
ルボン酸tert-ブチル(0.60 g)の塩化メチレン(60ml)溶
液へトリエチルアミン(0.77 ml)と塩化トルエンスルホ
ニル(0.70 g)を加え室温で20時間かき混ぜた。溶媒を減
圧留去し、残留物へ水を加え酢酸エチルで抽出した。抽
出液を重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製し
て題記化合物を無色粉末(0.60 g, 68%)として得た。NMR
(CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.55-1.68 (2H, m), 1.73
-1.85(2H, m), 2.46 (3H, s), 2.97 (3H, s), 3.37-3.5
7 (4H, m), 3.97-4.25 (4H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.
4), 7.77 (2H, d, J = 8.4). 109d) 1-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルエチル]-
3-メチル-2,4-ジオキサ-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デ
カン-8-カルボン酸tert-ブチル 実施例109c)で得た3-メチル-1-[2-(4-メチルフェニル)
スルホニルオキシエチル]- 2,4-ジオキソ-1,3,8-トリア
ザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルから実
施例101c)と同様にして題記化合物を無色粉末(定量的)
として得た。NMR(CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 1.60-1.70
(2H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 2.94 (3H, s), 3.35-3.
75 (6H, m), 4.00-4.25 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J =
2.0 and 8.8), 7.90-8.00 (4H, m), 8.49 (1H, s). 109e) 1-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルエチル]-
3-メチル-8-(2-メチル-4-ピリジル)-1,3,8-トリアザス
ピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン 実施例109d)で得た1-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニルエチル]-3-メチル-2,4-ジオキサ-1,3,8-トリアザス
ピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチルから実施例9
1e)と同様にして題記化合物を無色粉末(56%)として得
た。NMR (CDCl3)δ: 1.70-1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (2
H, m), 2.48 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.55-3.70 (6H,
m), 3.80-3.90 (2H, m), 6.50-6.60 (2H, m), 7.60 (1
H, dd, J =1.6 and 8.8), 7.85-8.00 (4H, m), 8.21 (1
H, d, J = 5.6), 8.46 (1H, s). 元素分析値 C26H27ClN4O4S・0.4H2Oとして 計算値（％）：C, 58.45; H, 5.24; N, 10.49 実測値（％）：C, 58.63; H, 5.55; N, 10.54 実施例1102-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルエチル]-8-(2-
メチル-4-ピリジル)-2,8- ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3
-ジオン 110a) 8-ベンジル-2-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニルエチル]- 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1,3-ジオ
ン 3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピルアミン塩
酸塩から実施例85c)と同様にして題記化合物を淡黄色油
状物(定量的)として得た。NMR (CDCl3) δ :1.00-2.25
(6H, m), 2.54 (2H, s), 2.75-2.95 (2H, m), 3.45-3.6
0 (4H, m), 3.85 (2H, t, J = 6.0), 7.20-7.38 (5H,
m), 7.60 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.86-8.06 (4H,
m), 8.51 (1H, s). 110b) 2-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルエチル]-
8-(2-メチル-4-ピリジル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-1,3-ジオン 実施例110a)で得た8-ベンジル-2-[2-(6-クロロ-2-ナフ
チル)スルホニルエチル]- 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-1,3-ジオン(0.28 g)の1,2-ジクロロエタン(2.8 ml)
溶液へクロロ炭酸1-クロロエチル(0.062 ml)を0℃で加
え、70℃で1時間かき混ぜた。反応液へメタノール(2.0
ml)を加え、70℃でさらに1時間かき混ぜた。溶媒を減圧
留去して得た残留物、4-クロロ-2-メチルピリジン(0.14
g)およびトリエチルアミン(0.76 ml)をエタノール(5.0
ml)に溶解し、4時間150℃に加熱した。反応液を減圧濃
縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物
を淡黄色粉末(8 mg)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.58
-1.78 (2H, m), 2.04-2.26(2H, m), 2.49 (3H, s), 2.6
6 (2H, s), 3.00-3.20 (2H, m), 3.50-3.62 (2H,m), 3.
76-3.96 (4H, m), 6.50-6.62 (2H, m), 7.61 (1H, dd,
J = 1.8 and 8.8), 7.88-8.06 (4H, m), 8.19 (1H, d,
J = 5.8), 8.52 (1H, s). 元素分析値 C26H27ClN4O4S・0.4H2Oとして 計算値（％）：C, 58.45; H, 5.24; N, 10.49 実測値（％）：C, 58.63; H, 5.55; N, 10.54 実施例1112-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルエチル]-8-(2-
メチル-4-ピリジル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-
オン 111a) 2-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルエチル]-
1,3-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン
酸tert-ブチル 実施例110a)で得た8-ベンジル-2-[2-(6-クロロ-2-ナフ
チル)スルホニルエチル]- 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-1,3-ジオンから実施例104a)と同様にして題記化合物
を無色粉末(定量的)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.47
(9H, s), 1.40-1.62 (2H, m), 1.88-2.08 (2H, m), 2.
60 (2H, s), 2.86-3.08 (2H, m), 3.48-3.60 (2H, m),
3.80-3.92 (2H, m), 3.94-4.16 (2H, m), 7.61 (1H, d
d, J = 2.2and 8.8), 7.88-8.04 (4H, m), 8.51 (1H,
s). 111b) 2-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルエチル]-
1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸t
ert-ブチル 実施例111a)で得た2-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニルエチル]-1,3-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン
-8-カルボン酸tert-ブチルから実施例104b)と同様にし
て題記化合物を無色粉末(定量的)として得た。NMR (CDC
l3) δ: 1.24-1.40 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.66-1.86
(2H, m), 1.92 (2H, t, J =7.0), 2.84-3.04 (2H, m),
3.45 (4H, q, J =6.6), 3.71 (2H, t, J = 6.6), 3.84
-4.02 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.4 and 8.8), 7.8
5-8.00 (4H, m), 8.47 (1H, s). 111c) 2-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルエチル]-
8-(2-メチル-4-ピリジル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ
ン-1-オン 実施例111b)で得た2-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニルエチル]-1-オキソ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8
-カルボン酸tert-ブチルから実施例91e）と同様にして
題記化合物を褐色粉末(31%)として得た。NMR (CDCl3)
δ: 1.40-1.56 (2H, m), 1.82-2.04 (4H, m), 2.44 (3
H, s), 2.96-3.16 (2H, m), 3.38-3.56 (4H,m), 3.66-
3.86 (4H, m), 6.44-6.56 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J =
2.2 and 8.8), 7.85-8.20 (4H, m), 8.15 (1H, d, J =
5.8), 8.49 (1H, s). 元素分析値 C26H28N3O3SCl・H2Oとして 計算値（％）：C, 60.51; H, 5.86; N, 8.14 実測値（％）：C, 60.84; H, 5.85; N, 8.34 実施例1121-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピル]-7-(2
-メチル-4-ピリジル)-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-
オン 112a) 4-メチレンピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル 臭化メチルトリフェニルホスホニウム(31.4 g)のTHF(31
5 ml)溶液へ-15℃で1.6Nブチルリチウムヘキサン溶液(5
4.9 ml)を加え30分間かき混ぜた後、4-オキソピペリジ
ン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.5 g)のTHF(50 ml)溶液
を-15℃で滴下した。反応液を0℃で１時間かき混ぜた
後、水をゆっくり加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して題記
化合物を黄色油状物(3.23 g, 93%)として得た。NMR (CD
Cl3) δ: 1.47 (9H, s), 2.18 (4H,t, J = 5.8), 3.42
(4H, t, J = 5.8), 4,74 (2H, s). 112b) 2-オキソ-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カル
ボン酸tert-ブチル 実施例112a)で得た4-メチレンピペリジン-1-カルボン酸
tert-ブチル(3.23 g)のエーテル(50 ml)溶液へイソシア
ン酸クロロスルホニル(1.35 ml)を0℃で加え、その温度
で2時間かき混ぜた。25%亜硫酸ナトリウム水溶液(50 m
l)とエーテル(25 ml)混合液へ10%水酸化カリウム水溶液
でわずかにアルカリ性に保ちながら反応液をゆっくり注
ぎ込んだ。有機層を分液し、水層を酢酸エチルで抽出し
た。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムで精製し
て、題記化合物を無色油状物(2.23 g, 57%)として得
た。NMR (CDCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.78 (4H, t, J =
5.8), 2.73 (2H, d, J = 1.4), 3.14-3.34 (2H, m),
3.56-3.74 (2H, m), 6.02-6.30 (1H, br). 112c) 7-(2-メチル-4-ピリジル)-1,7-ジアザスピロ[3.
5]ノナン-2-オン 実施例112b)で得た2-オキソ-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノ
ナン-7-カルボン酸tert-ブチルから実施例91e)と同様に
して題記化合物を褐色粉末(43%)として得た。NMR (CDCl
3) δ: 1.90 (4H, t, J = 5.6), 2.45 (3H, s), 2.79
(2H, d, J = 1.8), 3.14-3.34 (2H, m), 3.44-3.64 (2
H, m), 6.38-6.48 (1H, br), 6.48-6.60 (2H, m), 8.17
(1H, d, J = 5.8). 112d) 1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-7-(2-メチル-4-ピリジル)-1,7-ジアザスピロ[3.5]
ノナン-2-オン 実施例112c)で得た7-(2-メチル-4-ピリジル)-1,7-ジア
ザスピロ[3.5]ノナン-2-オン(0.18 g)と実施例90a)で得
た6-クロロ-2-(3-クロロプロピル)スルホニルナフタレ
ンと6-クロロ-2-(3-ブロモプロピル)スルホニルナフタ
レンの1:1混合物(0.27 g)および臭化テトラブチルアン
モニウム(25 mg)のTHF(5.4 ml)混合物へ粉末にした水酸
化カリウム(48 mg)を加え、室温で24時間かき混ぜた。
溶媒を減圧留去して得た残留物を塩化メチレンに溶解
し、10%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄、、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物を塩基
性シリカゲルカラムで精製して題記化合物を淡赤色粉末
(28 mg, 7%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.54-1.74
(2H, m), 1.86-2.12 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.77 (2
H, s), 2.72-2.96 (2H, m), 3.16-3.32 (4H, m), 3.84-
3.98 (2H, m), 6.46-6.58 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J =
1.8 and 9.2), 7.84 (4H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.
8), 8.46 (1H, s). 元素分析値 C26H28N3O3SCl・1.5H2Oとして 計算値（％）：C, 59.47; H, 5.95; N, 8.00 実測値（％）：C, 59.27; H, 5.64; N, 8.03 実施例113(S)-4-[[2-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルメチル]-
1-ピロリジル]カルボニル]-1-(2-メチル-4-ピリジル)ピ
ペリジン 113a) (S)-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-カルボン
酸ベンジル N-ベンジルオキシカルボニルプロリン(10 g)のTHF(100
ml)溶液へ0℃でボランTHF錯体(80 ml)を加え、室温で18
時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチルで希釈後、水洗、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、
残留物をシリカゲルカラムにより精製して題記化合物を
無色粉末(9.4 g, 99%)として得た。NMR(CDCl3) δ: 1.3
0-2.15 (4H, m), 3.30-3.80 (4H, m), 3.86-4.10 (1H,
m), 4.30-4.48 (1H, m), 5.15 (2H, s), 7.25-7.45 (5
H, m). 113b) (S)-2-メチルスルホニルオキシメチルピロリジン
-1-カルボン酸ベンジル 実施例113a)で得た(S)-2-ヒドロキシメチルピロリジン-
1-カルボン酸ベンジル(1.5 g)とトリエチルアミン(1.3
ml)の酢酸エチル(30 ml)溶液へ塩化メタンスルホニル
(0.64 ml)を0℃で加え、室温で1時間かき混ぜた。反応
液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去して題記化合物を無色粉末(2.0 g, 定量的)と
して得た。NMR (CDCl3) δ: 1.75-2.15 (4H, m), 2.75-
3.00 (3H, m), 3.35-3.55 (2H, m), 4.00-4.45 (3H,
m), 5.00-5.30 (2H, m), 7.25-7.50 (5H, m). 113c) (S)-2-(6-クロロ-2-ナフチル)チオメチルピロリ
ジン-1-カルボン酸ベンジル 実施例113b)で得た(S)-2-メチルスルホニルオキシメチ
ルピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(2.0 g)、実施例1
d)で得た6-クロロ-2-メルカプトナフタレン(1.2g)およ
びナトリウムメトキシド(0.34 g)のメタノール(20 ml)
溶液を50℃で4時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留
物を酢酸エチルで希釈し、水洗、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム
で精製して題記化合物を無色結晶(1.4 g, 52%)として得
た。NMR (CDCl3) δ: 1.70-2.10 (4H,m), 2.65-3.00 (1
H, m), 3.30-3.70 (3H, m), 3.95-4.25 (1H, m), 5.00-
5.20(2H, m), 7.20-8.00 (11H, m). 113d) (S)-2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルメチル
ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル 実施例113c)で得た(S)-2-(6-クロロ-2-ナフチル)チオメ
チルピロリジン-1-カルボン酸ベンジルから実施例7d)と
同様にして題記化合物を無色粉末(定量的)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.80-2.45 (4H, m), 3.00-3.28 (1H,
m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.50-4.05 (1H, m), 4.08-4.2
5 (1H, m), 4.80-5.08 (2H, m), 7.05-7.40 (4H, m),
7.50-8.00 (6H, m), 8.36 and 8.49 (total 1H, s for
each). 113e) (S)-2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルメチル
ピロリジン臭酸塩 実施例113d)で得た(S)-2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニルメチルピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(1.5 g)を
25%臭化水素酢酸溶液に溶解し、室温で1時間かき混ぜ
た。析出物をろ取、エーテルで洗浄して題記化合物を無
色粉末(1.1 g, 86%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.64
-2.18 (3H, m), 2.20-2.40 (1H, m), 3.38(2H, dd, J =
6.6 and 7.8), 3.62-3.80 (1H, m), 3.86-4.06 (2H,
m), 7.69 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 8.02 (1H, dd,
J = 2.0 and 8.8), 8.08-8.20 (3H,m), 8.67 (1H, d, J
= 1.6). 113f) 1-(2-メチル-4-ピリジル)ピペリジン-4-カルボン
酸エチル イソニコペチン酸エチル(2.5 g)と4-クロロ-2-メチルピ
リジン(3.1 g)の酢酸(70 ml)溶液を130℃で5時間かき混
ぜた後、減圧濃縮した。残留物を塩化メチレンで希釈
し、10%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムで精製して題記化合物を黄色粉末(5.2 g, 95%)と
して得た。NMR (CDCl3) δ: 1.27 (3H, t, J = 7.1),
1.8-2.0 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.48-2.59 (1H, m),
2.87-3.01 (2H, m), 3.81 (2H, dd,J = 13.6 and 4.2),
4.16 (2H, q, J = 7.19), 6.50 (1H, dd, J = 5.8 and
2.4), 6.59 (1H, d, J = 2.4), 8.16 (1H, d, J = 5.
8). 113g) 1-(2-メチル-4-ピリジル)ピペリジン-4-カルボン
酸 実施例113f)で得た1-(2-メチル-4-ピリジル)ピペリジン
-4-カルボン酸エチル(5.2 g)、水酸化ナトリウム(1.3
g)および水(10 ml)のメタノール(52 ml)溶液を室温で1
時間かき混ぜた後、反応液を1N塩酸で中和し、減圧濃縮
した。残留物をエタノールに溶解し、不溶物をろ去、ろ
液を濃縮乾固して題記化合物を無色粉末(4.2 g, 83%)と
して得た。 113h) (S)-4-[[2-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルメ
チル]-1-ピロリジル]カルボニル]-1-(2-メチル-4-ピリ
ジル)ピペリジン 実施例113e)で得た(S)-2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニルメチルピロリジン臭化水素酸塩(0.20 g)と実施例11
3g)で得た1-(2-メチル-4-ピリジル)ピペリジン-4-カル
ボン酸(0.13 g)およびジイソプロピルエチルアミン(0.2
7 ml)のDMF(4.0ml)へDMTMM(0.35 g)を加え、室温で12時
間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を塩化メチ
レンで希釈、10%炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、
残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を黄色
粉末(46%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.60-1.92 (4
H,m), 1.92-2.64 (5H, m), 2.43 (3H, s), 2.72-2.94
(2H, m), 3.15 (1H, dd, J= 9.8 and 13.6), 3.34-3.64
(2H, m), 3.74-3.98 (3H, m), 4.26-4.42 (1H, m), 6.
38-6.56 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8),
7.84-8.00 (4H, m),8.12 (1H, d, J = 5.8), 8.48 (1H,
s). 元素分析値 C27H30N3O3SCl・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 62.23; H, 6.00; N, 8.06 実測値（％）：C, 61.98; H, 5.86; N, 8.27 実施例1143-(5-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)スルホニル-N-メチル
-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパン
アミド 114a) 3-(5-クロロ-2-ベンゾチアリル)チオプロパンカ
ルボン酸 水酸化カリウム(1 g)の70%エタノール水溶液(50ml)へ5-
クロロ-2-メルカプトベンゾチアゾール(1.84 g)と3-ブ
ロモプロピオン酸(1.53 g)を加えて3時間還流した。反
応液を減圧濃縮し水で希釈後、酢酸でpH3に調節、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を水洗、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラム
で精製して題記化合物を無色結晶(1.52 g, 59%)として
得た。NMR (CDCl3+DMSO-d6) δ: 2.87 (2H, t, J = 7.
0), 3.53 (2H, t, J = 7.0), 7.12 (1H, dd, J = 1.6 a
nd 8.4), 7.39 (1H, d, J = 8.4), 7.47 (1H, s). 114b) 4-[N-[3-(5-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)チオプ
ロピオニル]-N-メチルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸
tert-ブチル 実施例114a)で得た3-(5-クロロ-2-ベンゾチアリール)チ
オプロパンカルボン酸と4-メチルアミノピペリジン-1-
カルボン酸tert-ブチルから実施例30b)と同様にして題
記化合物を無色結晶(28%)として得た。NMR (CDCl3) δ:
1.46 (9H, s), 1.46-1.75 (4H, m), 2.60-3.00 (4H,
m), 2.83 (3H, s), 3.60-3.75 (2H, m), 4.10-4.30 (2
H, m), 4.60-4.72 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 7.64
(1H, d, J =8.8), 7.80-7.84 (1H, m). 114c) 3-(5-クロロ-2-ベンゾチアゾリル)スルホニル-N
-メチル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プ
ロパンアミド 実施例114b)で得た4-[N-[3-(5-クロロ-2-ベンゾチアゾ
リル)チオプロピオニル]-N-メチルアミノ]ピペリジン-1
-カルボン酸tert-ブチルから実施例7d)と同様にして酸
化し、続いて実施例83c)と同様にして題記化合物を淡黄
色粉末(0.6%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.56-1.70
(2H, m), 1.90-2.20 (2H, m), 2.40-2.50(2H, m), 2.46
(3H, s), 2.75-3.10 (4H, m), 2.86 (3H, s), 3.90-4.
10 (2H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 6.50-6.60 (2H, m),
7.59 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8),7.95 (1H, d, J = 8.
8), 8.17 (1H, d, J = 6.0), 8.20 (1H, d, J = 2.0). 実施例1153-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N-[1-(2
-メチル-4-ピリジル)-3-ピペリジル]プロパンアミド 115a) 3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブ
チル 3-ヒドロキシピペリジン(10.1 g)の水(50 ml)―アセト
ニトリル(100 ml)溶液へ二炭酸ジ-tert-ブチル(26.19
g)を室温で滴下した。反応液を1時間かき混ぜた後、減圧
濃縮し、水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
留物をヘキサンで結晶化して題記化合物を無色結晶(14.
13 g, 70%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.60 (2
H, m), 1.46 (9H, s), 1.70-1.80 (1H, m), 1.84-1.94
(1H, m), 3.00-3.18 (2H, m), 3.48-3.60 (1H, m), 3.6
6-3.78 (2H, m). 115b) 3-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル 塩化オキザリル(5.01 ml)の塩化メチレン(150 ml)溶液
へ-78℃でDMSO(5.42 ml)を滴下し、10分間かき混ぜた
後、実施例115a)で得た3-ヒドロキシピペリジン-1-カル
ボン酸tert-ブチル(5.78 g)の塩化メチレン(10 ml)溶液
を滴下した。その温度で10分間かき混ぜた後、-45℃に昇
温してさらに1時間かき混ぜた。反応液へトリエチルア
ミン(30 ml)を加え、0℃で20分間かき混ぜた後、飽和塩
化アンモン水溶液を加え塩化メチレンで抽出した。抽出
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮、残留物を
シリカゲルカラムで精製した。ヘキサンから再結晶して
題記化合物を無色結晶(4.5 g, 78%)として得た。NMR (C
DCl3) δ: 1.47 (9H, s), 1.93-2.01 (2H, m), 2.46 (2
H, t, J = 6.8), 3.58 (2H, t, J = 6.0), 4.00 (2H,
s). 115c) 3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert
-ブチル 実施例115b)で得た3-オキソピペリジン-1-カルボン酸te
rt-ブチルから実施例42b)と同様にして題記化合物を淡
黄色油状物(80%)として得た。NMR (CDCl3) δ:1.20-1.5
0 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.60-1.72 (1H, m), 1.87-
1.97 (1H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 3.70-3.83 (1H,
m). 115d) 3-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロ
ピオニル]-N-メチルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸te
rt-ブチル 実施例115c)で得た3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カル
ボン酸tert-ブチルから実施例30b)と同様にして題記化
合物を無色粉末(72%)として得た。NMR (CDCl3)δ: 1.40
-1.90 (5H, m), 1.43 and 1.49 (total 9H, each s),
2.44-3.00 (4H,m), 2.77 and 2.89 (total 3H, each
s), 3.50-3.66 (2H, m), 3.85-4.35 (2H,m), 7.56-7.62
(1H, m), 7.90-8.00 (4H, m), 8.48 and 8.49 (total
1H, eachs). 115e) 3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-
N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-3-ピペリジル]プロパンア
ミド 実施例115d)で得た3-[N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スル
ホニルプロピオニル]-N-メチルアミノ]ピペリジン-1-カ
ルボン酸tert-ブチルから実施例83c)と同様にして題記
化合物を無色粉末(51%)として得た。NMR (CDCl3) δ:
1.55-2.00 (4H,m), 2.42 (2.25H, s), 2.48 (0.75H,
s), 2.65-2.98 (4H, m), 2.85 (0.75H, s), 2.95 (2.25
H, s), 3.45-3.90 (4H, m), 4.34-4.46 (1H, m), 6.42-
6.60 (2H,m), 7.56-7.65 (1H, m), 7.88-8.00 (4H, m),
8.13 (0.75H, d, J = 6.0), 8.21(0.25H, d, J = 6.
0), 8.46 (0.25H, s), 8.49 (0.75H, s). 元素分析値 C25H28ClN3O3S・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 60.60; H, 5.90; N, 8.49 実測値（％）：C, 60.84; H, 5.98; N, 8.63 実施例116N-[1-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-ピペリジル]-3-(6-クロ
ロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチルプロパンアミド 116a) 8-(2-アミノ-4-ピリジル)-1,4-ジオキサ-8-アザ
スピロ[4.5]デカン 2-アミノ-4-クロロピリジンと1,4-ジオキサ-8-アザスピ
ロ[4.5]デカンから実施例90e)と同様にして題記化合物
を無色固体(25%)として得た。NMR (CDCl3) δ:1.75 (4
H, t, J = 6.0), 3.42 (2H, t, J = 6.0), 3.99 (4H,
s), 4.21 (2H, br), 5.88 (1H, d, J = 2.2), 6.20 (1
H, dd, J = 2.2 and 6.2), 7.80 (1H, d,J = 6.2). 116b) 1-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-ピペリジノン 実施例116a)で得た8-(2-アミノ-4-ピリジル)-1,4-ジオ
キサ-8-アザスピロ[4.5]デカン(0.46 g)のアセトン(8 m
l)溶液に4N塩酸(6 ml)を加え12時間撹拌した。反応液を
飽和重曹水で中和し、減圧濃縮した。残留物をクロロホ
ルムと炭酸カリウムを加えた1N水酸化ナトリウム水溶液
に溶解させ、有機層を分取して無水硫酸マグネシウムで
乾燥、溶媒を留去して題記化合物を黄色固体（0.29 g,
79%）として得た。NMR (CDCl3) δ: 2.53 (4H, t, J =
6.0), 3.68 (4H, t, J = 6.0),5.91 (1H, d, J = 2.2),
6.23 (1H, dd, J = 2.2 and 6.2), 7.87 (1H, d, J =
6.2) 116c) 2-アミノ-4-(4-メチルアミノ-1-ピペリジノ)ピ
リジン 実施例116b)で得た1-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-ピペリ
ジノンから実施例42b)と同様にして題記化合物を無色固
体(66%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.34 (2H, m),
1.95 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.58 (1H, m), 2.87 (2
H, m), 3.76 (2H,m), 4.19 (2H, br), 4.63 (2H, s),
5.87 (1H, d, J = 2.4), 6.20 (1H, dd, J= 2.4 and 6.
2), 7.80 (1H, d, J = 6.2) 116d) N-[1-(2-アミノ-4-ピリジル)-4-ピペリジル]-3-
(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチルプロパンア
ミド 実施例116c)で得た2-アミノ-4-(4-メチルアミノ-1-ピペ
リジノ)ピリジンから実施例65)と同様にして題記化合物
を白色無晶性固体(37%)として得た。NMR (CDCl3) δ:
1.56-1.75 (4H, m), 2.82 (3H, s), 2.82-2.96 (4H,
m), 3.56 (2H, m), 3.81 (2H, m), 4.24 (2H, br), 4.5
7 (1H, m), 5.84 (1H, d, J = 2.6), 6.16(1H, dd, J =
2.6 and 6.6), 7.60 (1H, m), 7.78-7.94 (5H, m), 8.
48 (1H, s). 元素分析値 C24H27N4O3SCl・0.5H2Oとして 計算値（％）C, 58.11; H, 5.69; N, 11.30 実測値（％）C, 58.38; H, 5.91; N, 11.56 実施例1173-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-[1-(2-ヒドロキ
シメチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]-N-メチルプロパ
ンアミド 117a) 2-ヒドロキシメチル-4-(4-メチルアミノピペリジ
ノ)ピリジン 1-(2-ヒドロキシメチル-4-ピリジル)-4-ピペリジノンか
ら実施例65)と同様にして題記化合物を茶色油状物(74%)
として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.36 (2H, m),1.98 (2H,
m), 2.47 (3H, s), 2.61 (1H, m), 2.94 (2H, m), 3.8
6 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.60 (2H, m), 8.19 (1H,
d, J = 6.0). 117b) 3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-[1-(2-
ヒドロキシメチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]-N-メチ
ルプロパンアミド 実施例117a)で得た2-ヒドロキシメチル-4-(4-メチルア
ミノピペリジノ)ピリジンから実施例76b)と同様にして
題記化合物を無色粉末(40%)として得た。NMR (CDCl3)
δ: 1.56-1.79 (4H, m), 2.83 (3H, s), 2.86-2.99 (4
H, m), 3.57 (2H, dd, J = 3.2 and 8.2), 3.95 (2H,
m), 4.63 (2H, s), 4.65 (1H, m), 6.56-6.63(2H, m),
7.60 (1H, dd, J = 2.2 and 8.2), 7.93-7.97 (4H, m),
8.20 (1H, d, J = 6.6), 8.49 (1H, s). 元素分析値 C25H28N3O4SCl・0.5H2Oとして 計算値（％）C, 58.76; H, 5.72; N, 8.22 実測値（％）C, 58.89; H, 5.92; N, 8.02 実施例1183-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-[1-(2,6-ジメチ
ル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]-N-メチルプロパンアミ
ド 118a) 8-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-1,4-ジオキサ-8-
アザスピロ[4.5]デカン 2,6-ジメチル-4-クロロピリジンから実施例90e)と同様
にして題記化合物を無色固体(71%)として得た。NMR (CD
Cl3) δ: 1.76 (4H, m), 2.42 (6H, s), 3.46(4H, m),
3.99 (4H, s), 6.41 (2H, s). 118b) 1-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-4-ピペリジノン 実施例118a)で得た8-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-1,4-
ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンから実施例116b)と
同様にして題記化合物を淡黄色固体(42%)として得た。N
MR (CDCl3) δ: 2.45 (6H, s), 2.54 (4H, t, J = 6.
2), 3.72 (4H, t,J = 6.2), 6.45 (2H, s). 118c) 2,6-ジメチル-4-(4-メチルアミノ-1-ピペリジ
ノ)ピリジン 実施例118b)で得た1-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-4-ピ
ペリジノンから実施例42b)と同様にして題記化合物を無
色固体(55%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.40(2H,
m), 2.00 (2H, m), 2.47 (9H, s), 2.69 (1H, m), 2.98
-3.12 (4H, m), 3.88 (1H, m), 6.43 (2H, s). 118d) 3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-[1-(2,6
-ジメチル-4-ピリジル)- 4-ピペリジル]-N-メチルプロパ
ンアミド 実施例118c)で得た2,6-ジメチル-4-(4-メチルアミノ-1-
ピペリジノ)ピリジンから実施例76b)と同様にして題記
化合物を白色固体(38%)として得た。NMR (CDCl 3) δ:
1.56-1.68 (4H, m), 2.44 (6H, s), 2.83 (3H, s), 2.8
8-3.04 (4H, m),3.57 (2H, dd, J = 7.0 and 8.0), 3.9
4 (2H, m), 4.60 (1H, m), 6.38 (2H, s), 7.60 (1H, d
d, J = 2.2 and 8.8), 7.93-7.97 (4H, m), 8.48 (1H,
s). 元素分析値 C24H27N4O3SCl・1.5H2Oとして 計算値（％）C, 59.25; H, 6.31; N, 7.97 実測値（％）C, 59.34; H, 6.19; N, 8.33 実施例119N-[3-(6-クロロ-２-ナフチル)スルホニルプロピル]-N-
メチル-１-(２-メチル-４-ピリジル)-4-ピペリジンカル
ボキシアミド 119a) N-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチル 実施例9c)で得たN-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロピル]カルバミン酸tert-ブチル(0.12 g)から実施
例6c)と同様にして題記化合物を無色結晶(61%)として得
た。NMR (CDCl3) δ: 1.39 (9H, s), 1.90-2.04 (2H,
m), 2.80 (3H, s), 3.12-3.20 (2H, m), 3.31 (2H, t,
J = 6.7), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 9.0), 7.86-7.9
7 (4H, m), 8.46 (1H, s). 119b) 6-クロロ-2-(3-メチルアミノプロピル)スルホニ
ルナフタレントリフルオロ酢酸塩 実施例119a)で得たN-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニルプロピル]-N-メチルカルバミン酸tert-ブチルから
実施例90d)と同様にして題記化合物を無色固体(98%)と
して得た。NMR (DMSO-d6) δ: 1.81-1.97 (2H, m), 2,5
2 (3H, s), 2.97(2H, m), 3.53 (2H, t, J = 7.8), 7.7
6 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.97 (1H, dd, J = 8.6
and 1.8), 8.22 (1H, d, J = 8.6), 8.23-8.33 (2H,
m), 8.46 (2H, br), 8.65 (1H, br). 119c) N-[3-(6-クロロ-２-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-N-メチル-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリ
ジンカルボキシアミド 実施例119b)で得た6-クロロ-2-(3-メチルアミノプロピ
ル)スルホニルナフタレントリフルオロ酢酸塩から実施
例30b)と同様にして題記化合物を無色固体(81%)として
得た。NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.62 (2H, m),
2.01 (2H, m), 2.56-2.82 (4H, m), 3.04 (3H, s), 3.1
4 (2H, m), 3.48 (2H, t, J = 7.0), 4.12(2H, br), 7.
59 (1H, dd, J = 1.8 and 9.2), 7.85-7.97 (4H, m),
8.45 (1H,br). 119d) N-[3-(6-クロロ-２-ナフチル)スルホニルプロピ
ル]-N-メチル-１-(２-メチル-４-ピリジル)-4-ピペリジ
ンカルボキシアミド 実施例119c)で得たN-[3-(6-クロロ-２-ナフチル)スルホ
ニルプロピル]-N-メチル-1-(tert-ブトキシカルボニル)
-4-ピペリジンカルボキシアミドから実施例91e)と同様
にして題記化合物を無色固体(89%)として得た。NMR (CD
Cl3) δ: 1.74-2.13 (4H, m), 2.45 (3H, s), 2.63-2.9
5 (4H, m), 3.08 (3H, s), 3.12-3.19 (2H, m), 3.46-
3.53 (2H, m), 3.86-3.92 (2H, m), 6.47-6.51 (2H,
m), 7.59 (1H, dd, J = 1.8 and 8.6), 7.85-7.96 (4H,
m), 8.15 (1H, d, J = 6.2), 8.46 (1H, s). 元素分析値 C26H29N3O3SCl・0.3H2Oとして 計算値（％）：C, 59.10; H, 5.91; N, 8.33 実測値（％）：C, 61.81; H, 5.89; N, 8.13 実施例1201-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイル]-
4-(2-メチル-4-ピリジル)-1,4-ジアゼピパン 120a) 1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパ
ノイル]-1,4-ジアゼピパン 実施例27b)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
プロピオン酸と1,4-ジアゼパンから実施例30b)と同様に
して題記化合物を褐色油状物(41%)として得た。NMR (CD
Cl3) δ: 1.77-1.87 (2H, m), 2.78-3.00 (6H, m), 3.4
6-3.62 (6H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.0 and 9.0), 7.
93-7.97 (4H, m), 8.48 (1H, s). 120b) 1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパ
ノイル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-1,4-ジアゼピパン実
施例120a)で得た1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロパノイル]-1,4-ジアゼピパン(0.16 g)、4-クロロ
-2-メチルピリジン(0.11 g)および酢酸ナトリウム(41 m
g)の酢酸(5 ml)溶液を110℃で13時間かき混ぜた後、減圧
濃縮した。残留物を炭酸カリウム水溶液で希釈し、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製し
て題記化合物を暗赤色粉末(60 mg, 30%)として得た。NM
R (CDCl3) δ: 1.79-2.05 (2H,m), 2.45 (3H, s), 2.78
-3.00 (4H, m), 3.36-3.71 (8H, m), 6.34-6.38 (2H,
m), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.93-7.97 (5H,
m), 8.13 (1H, d, J =5.8), 8.48 (1H, s). 元素分析値 C24H26N3ClO3S・H2Oとして 計算値（％）：C, 58.83; H, 5.76; N, 8.58 実測値（％）：C, 58.58; H, 5.86; N, 8.29 実施例121(R)-4-[[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルメチル-1-
ピロリジル]カルボニル]-1-(2-メチル-4-ピリジル)ピペ
リジン 121a) (R)-2-ヒドロキシメチルピロリジン-1-カルボン
酸ベンジル D-プロリノール(5.4 g)、炭酸ナトリウム(7.4 g)、水(5
0 ml)および酢酸エチル(50 ml)の混合物へクロロ炭酸ベ
ンジル(8.4 ml)を0℃で加え、室温で1時間かき混ぜた。
有機相を分液し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物
をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色油状物
(定量的)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.52-2.10 (4H,
m), 3.40 (1H, m), 3.50-3.74 (3H, m), 4.01 (1H,
m), 4.38 (1H, m), 5.15 (2H, s),7.28-7.46 (5H, m). 121b) (R)-2-メチルスルホニルオキシメチルピロリジン
-1-カルボン酸ベンジル 実施例121a)で得た(R)-2-ヒドロキシメチルピロリジン-
1-カルボン酸ベンジルから実施例113b)と同様にして題
記化合物を無色粉末(定量的)として得た。NMR (CDCl3)
δ: 1.78-2.15 (4H, m), 2.84 and 2.93 (total 3H, s
for each), 3.35-3.55 (2H, m), 4.00-4.45 (3H, m),
5.14 (2H, s), 7.25-7.50 (5H, m). 121c) (R)-2-(6-クロロ-2-ナフチル)チオメチルピロリ
ジン-1-カルボン酸ベンジル 実施例121b)で得た(R)-2-メチルスルホニルオキシメチ
ルピロリジン-1-カルボン酸ベンジルから実施例113c)と
同様にして題記化合物を無色油状物(60%)として得た。
NMR (CDCl3) δ: 1.70-2.15 (4H, m), 2.65-3.00 (1H,
m), 3.30-3.79 (3H, m), 3.95-4.25 (1H, m), 4.95-5.2
0 (2H, m), 7.24-8.02 (11H, m). 121d) (R)-2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルメチル
ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル 実施例121c)で得た(R)-2-(6-クロロ-2-ナフチル)チオメ
チルピロリジン-1-カルボン酸ベンジルから実施例7d)と
同様にして題記化合物を無色シラップ(96%)として得
た。NMR (CDCl3) δ: 1.75-2.50 (4H, m), 3.00-3.28
(1H, m), 3.28-3.47 (2H, m), 3.50-4.03 (1H, m), 4.0
8-4.25 (1H, m), 4.80-5.08 (2H, m), 7.04-7.40 (5H,
m), 7.52-8.08 (5H, m), 8.36 and 8.49 (total 1H, s
for each). 121e) (R)-2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルメチル
ピロリジン臭化水素酸塩 実施例121d)で得た(R)-2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニルメチルピロリジン-1-カルボン酸ベンジルから実施
例113e)と同様にして題記化合物を無色粉末(93%)として
得た。NMR (DMSO-d6) δ: 1.55-2.00 (3H, m), 2.14 (1
H, m), 3.21 (2H, t, J = 7.2), 3.75 (1H, m), 3.90
(1H, m), 4.04 (1H, dd, J = 4.5 and 14.4 ), 7.78 (1
H, m), 8.05 (1H, m), 8.21-8.34 (3H, m), 8.73 (1H,
s). 121f) (R)-4-[[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルメ
チル-1-ピロリジル]カルボニル]-1-(2-メチル-4-ピリジ
ル)ピペリジン 実施例121e)で得た(R)-2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニルメチルピロリジン臭化水素酸塩と実施例113g)で得
た1-(2-メチル-4-ピリジル)ピペリジン-4-カルボン酸か
ら実施例113h)と同様にして題記化合物を黄色粉末(26%)
として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.54-2.64 (9H, m), 2.4
3 (3H, s), 2.70-2.94 (2H, m), 3.15 (1H, dd, J = 1
0.0 and 13.8), 3.36-3.68 (2H, m), 3.76 (3.98 (3H,
m), 4.26-4.44 (1H, m), 6.36-6.56 (2H, m), 7.57 (1
H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.78-8.06 (4H, m), 8.14
(1H, d, J = 5.8), 8.48 (1H, s). 元素分析値 C27H30N3O3SCl・0.2H2Oとして 計算値（％）：C, 62.89; H, 5.94; N, 8.15 実測値（％）：C, 62.88; H, 5.82; N, 8.24 実施例122(R)-4-[2-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルメチル-
1-ピロリジル]-2-オキソエチル]-1-(2-メチル-4-ピリジ
ル)ピペリジン 122a) 2-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)
酢酸エチル ジエチルホスホノ酢酸エチル(22.3 g)のTHF(90 ml)溶液
へ水素化ナトリウム(60%油性; 4.3 g)を0℃で加え、30分
間かき混ぜた。4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-
ブチル(18 g)のTHF(90 ml)溶液を加え、室温で2時間かき
混ぜた。反応液を酢酸エチルで希釈し、5%硫酸水素カリ
ウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残留物をヘキサンから再結晶して4-(2-
エトキシ-2-オキソエチリデン)-1-ピペリジンカルボン
酸tert-ブチルを黄色固体(12.8g, 53%)として得た。得
られた固体(12.8 g)のメタノール(130 ml)溶液に10%パ
ラジウム―炭素(1.3g)を加え、水素雰囲気下にかき混ぜ
た。反応終了後、触媒をろ去、ろ液を減圧濃縮し、残留物
をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色油状物
(12.9 g, 定量的)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.02-
1.33 (2H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.0), 1.45 (9H, s),
1.60-1.80 (2H, m), 1.80-2.05 (1H, m), 2.23 (2H,
d, J =7.0), 2.60-2.83 (2H, m), 3.95-4.22 (2H, m),
4.13 (2H, q, J = 7.0). 122b) 2-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]酢
酸エチル 実施例122a)で得た2-(1-tert-ブトキシカルボニル-4-ピ
ペリジル)酢酸エチルから実施例91e)と同様にして題記
化合物を無色油状物(51%)として得た。NMR (CDCl3) δ:
1.28 (3H, t, J = 7.0), 1.20-1.44 (2H, m), 1.74-1.
90 (2H, m), 1.92-2.32 (3H, m), 2.45 (3H, s), 2.86
(2H, dt, J = 2.4 and 12.6), 3.78-3.94 (2H, m), 4.1
6(2H, q, J = 7.0), 6.44-6.58 (2H, m), 8.15(1H, d,
J = 6.0). 122c) 2-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]酢
酸 実施例122b)で得た2-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペ
リジル]酢酸エチル(5.2g)、水酸化ナトリウム(1.3 g)、
水(10 ml)およびメタノール(2 ml)の混合物を室温で1時
間かき混ぜた後、1N塩酸で中和し、減圧濃縮した。残留
物をCHP-20カラムで精製して題記化合物を無色粉末(43
%)として得た。NMR (DMSO-d6) δ: 1.08-1.24 (2H, m),
1.71 (2H, d, J = 12.9), 1.82-1.98 (1H, m), 2.16
(2H, d, J =6.6), 2.23 (3H, s), 2.78 (2H, t, J = 1
2.6), 3.88 (2H, d, J = 13.2), 6.61(1H, dd, J = 2.4
and 6.0), 6.67 (1H, d, J = 2.4), 7.99 (1H, d, J =
6.0). 122d) (R)-4-[2-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
メチル-1-ピロリジル]-2-オキソエチル]-1-(2-メチル-4
-ピリジル)ピペリジン 実施例122c)で得た2-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペ
リジル]酢酸と実施例121e)で得た(R)-2-(6-クロロ-2-ナ
フチル)スルホニルメチルピロリジン臭化水素酸塩から
実施例113h)と同様にして題記化合物を無色粉末(23%)と
して得た。NMR(CDCl3) δ: 1.05-1.35 (2H, m), 1.50-
3.00 (11H, m), 2.46 (3H, s), 3.05-3.25 (1H, m), 3.
25-3.55 (2H, m), 3.67-4.02 (3H, m), 4.25-4.45 (1H,
m), 6.44-6.56 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 2.2 and
8.8), 7.86-8.02 (4H, m), 8.06-8.18 (1H, m), 8.49
(1H, s). 元素分析値 C28H32N3O3SCl・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 62.85; H, 6.22; N, 7.85 実測値（％）：C, 62.65; H, 6.10; N, 7.99 実施例123(S)-4-[2-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルメチル-
1-ピロリジル]-2-オキソエチル]-1-(2-メチル-4-ピリジ
ル)ピペリジン 実施例122c)で得た2-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペ
リジル]酢酸と実施例113e)で得た(S)-2-(6-クロロ-2-ナ
フチル)スルホニルメチルピロリジン臭化水素酸塩から
実施例113h)と同様にして題記化合物を無色粉末(21%)と
して得た。NMR(CDCl3) δ: 1.08-1.35 (2H, m), 1.60-
2.60 (9H, m), 2.47 (3H, s), 2.75-2.98 (2H, m), 3.1
6 (1H, dd, J = 9.8 and 13.6), 3.25-3.55 (2H, m),
3.76-4.05(3H, m), 4.26-4.45 (1H, m), 6.46-6.56 (2
H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.86-8.00
(4H, m), 8.08-8.14 (1H, m), 8.49 (1H, s). 実施例1243-(5-クロロ-2-インドリル)スルホニル-N-メチル-N-[1-
(2-メチル-4-ピリジル)- 4-ピペリジル]プロパンアミド 124a) 3-(5-クロロ-2-インドリル)チオプロピオン酸 5-クロロ-2-インドリンチオン(Takada, S et al., Che
m. Pharm. Bull., 1984, 32, 877)から実施例114a)と同
様にして題記化合物を淡黄色結晶(70%)として得た。NMR
(CDCl3) δ: 2.68 (2H, t, J = 7.0), 3.06 (2H, t, J
= 7.0), 6.62 (1H, d, J = 1.2), 7.14 (1H, dd, J =
2.0 and 8.8), 7.24 (1H, d, J = 8.8),7.52 (1H, d, J
= 1.2), 8.35 (1H, s). 124b) 4-[N-[3-(5-クロロ-2-インドリル)チオプロピオ
ニル]-N-メチルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert-
ブチル 実施例124a)で得た3-(5-クロロ-2-インドリル)チオプロ
ピオン酸と4-メチルアミノピペリジン-1-カルボン酸ter
t-ブチルから実施例30b)と同様にして題記化合物を無色
結晶(43%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.42-1.63 (4
H, m), 1.46 and1.47 (total 9H, each s), 2.60-2.90
(4H, m), 2.82 and 2.85 (total 3H, each s), 3.18 (2
H,t, J = 6.6), 3.50-3.70 (0.2H, m), 4.05-4.35 (2H,
m), 4.58-4.75 (0.8H, m), 6.52 (1H, d, J = 2.0),
7.12 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8),7.28 (1H, d, J = 8.
8), 7.48 (1H, d, J = 2.0), 9.60 (1H, bs). 124c) 4-[N-[3-(5-クロロ-2-インドリル)スルホニルプ
ロピオニル]-N-メチルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸
tert-ブチル 実施例124b)で得た4-[N-[3-(5-クロロ-2-インドリル)チ
オプロピオニル]-N-メチルアミノ]ピペリジン-1-カルボ
ン酸tert-ブチルから実施例7d)と同様にして題記化合物
を無色結晶(93%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.42-1.
72 (4H, m), 1.46 and 1.48 (total 9H, each s), 2.60
-3.00 (4H, m), 2.78,2.84 (total 3H,each s), 3.68
(2H, t, J = 7.2), 4.05-4.55 (3H, m), 7.14 (1H, s),
7.33 (1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.41 (1H, d, J =
8.8), 7.68 (1H, s), 9.82 (0.75H, s), 9.93 (0.25H,
s). 124d) 3-(5-クロロ-2-インドリル)スルホニル-N-メチ
ル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパ
ンアミド 実施例124c)で得た4-[N-[3-(5-クロロ-2-インドリル)ス
ルホニルプロピオニル]-N-メチルアミノ]ピペリジン-1-
カルボン酸tert-ブチルから実施例83c)と同様にして題
記化合物を無色粉末(33%)として得た。NMR (CDCl3) δ:
1.50-1.90 (4H, m), 2.45 (2.25H, s), 2.48 (0.75H,
s), 2.78 (0.75H, s), 2.83 (2.25H, s), 3.69 (2H, t,
J = 7.2), 3.70-4.05 (2.25H, m), 4.50-4.65 (0.75H,
s), 6.45-6.60 (2H, m), 7.14 (0.75H, s), 7.15 (0.2
5H, s), 7.33 (1H, dd, J = 2.0and 8.8), 7.41 (1H,
d, J = 8.8), 7.69 (1H, d, J = 2.0), 8.16 (0.75H,
d,J = 6.0), 8.20 (0.25H, d, J = 6.0). 元素分析値 C23H27ClN4O3S・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 57.07; H, 5.83; N, 11.58 実測値（％）：C, 57.10; H, 5.92; N, 11.53 実施例1253-(5-クロロ-1-メチル-2-インドリル)スルホニル-N-メ
チル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロ
パンアミド 125a) 4-[N-[3-(5-クロロ-1-メチル-2-インドリル)ス
ルホニルプロピオニル]-N-メチルアミノ]ピペリジン-1-
カルボン酸tert-ブチル 実施例124c)で得た4-[N-[3-(5-クロロ-2-インドリル)ス
ルホニルプロピオニル]-N-メチルアミノ]ピペリジン-1-
カルボン酸tert-ブチル(0.35 g)のDMF(10 ml)溶液へ水
素化ナトリウム(60%油性; 36 mg)を加え30分間かき混ぜ
た後、よう化メチル(0.1 ml)を加え室温でさらに16時間
かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を水で希釈、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲル
カラムで精製して題記化合物を無色粉末(0.34 g, 90%)
として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.70 (4H, m), 14
5, 1.4 (total 9H, each s), 2.50-2.66 (2H, m), 2.76
(3H, s), 2.80 (2H, t, J =7.0), 3.66 (2H, t, J =
7.0), 4.00-4.30 (1H, m), 4.03 (3H, s), 7.17 and7.1
8 (total 1H, each s), 7.32-7.40 (2H, m), 7.65,7.66
(total 1H, each d,J = 2.0) 125b) 3-(5-クロロ-1-メチル-2-インドリル)スルホニ
ル-N-メチル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジ
ル]プロパンアミド 実施例125a)で得た4-[N-[3-(5-クロロ-1-メチル-2-イン
ドリル)スルホニルプロピオニル]-N-メチルアミノ]ピペ
リジン-1-カルボン酸tert-ブチルから実施例83c)と同様
にして題記化合物を無色粉末(14%)として得た。NMR (CD
Cl3) δ: 1.20-1.34 (2H, m), 1.40-1.90 (2H, m), 2.4
4 and 2.47 (total 3H, each s), 2.67-2.95 (2H, m),
2.75 (3H, s), 2.80 (2H, t, J = 6.8), 3.68 (2H, t,
J = 6.8), 3.80-3.90 (2H, m), 4.04 and 4.05 (total
3H, each s), 4.15-4.26 (1H, m), 6.40-6.58 (2H, m),
7.17 and 7.19 (total 1H, each s), 7.33-7.42 (2H,
m), 7.66 (1H, d, J = 1.6), 8.15 and 8.19 (total 1
H, d, J = 6.0). 元素分析値 C24H29ClN4O3S・0.25H2Oとして 計算値（％）：C, 58.41; H, 6.02; N, 11.35 実測値（％）：C, 58.25; H, 6.00; N, 11.17 実施例1264-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N-[1-(2
-メチル-4-ピリジル)-3-ピペリジル]ブタンアミド 126a) 3-[N-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルブタ
ノイル]-N-メチルアミノ]ピペリジン-1-カルボン酸tert
-ブチル 実施例24c)で得た4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
酪酸と実施例115c)で得た3-(メチルアミノ)ピペリジン-
1-カルボン酸tert-ブチルから実施例30b)と同様にして
題記化合物を無色粉末(80%)として得た。NMR (CDCl3)
δ: 1.44 and 1.47(total 9H, each s), 1.45-1.85 (4
H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.45-2.80 (4.6H, m), 2.8
0 and 2.84 (total 3H, each s), 3.32 (2H, t, J = 7.
2), 3.45-3.60 (0.4H, m), 3.84-4.42 (2H, m), 7.58
(1H, dd, J = 2.0 and 8.8), 7.86-8.00 (4H, m), 8.48
(1H, s). 126b) 4-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-
N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-3-ピペリジル]ブタンアミ
ド 実施例126a)で得た3-[N-[4-(6-クロロ-2-ナフチル)スル
ホニルブタノイル]-N-メチルアミノ]ピペリジン-1-カル
ボン酸tert-ブチルから実施例83c)と同様にして題記化
合物を無色粉末(44%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.6
0-1.93 (4H, m), 2.06-2.20 (2H, m), 2.43 (2H, s, 2/
3Me), 2.46 (1H, s, 1/3Me), 2.50-2.83(4H, m), 2.88
(1H, s, 1/3NMe), 2.90 (2H, s, 2/3NMe), 3.25-3.45
(2H, m),3.62-3.92 (2H, m), 4.40-4.58 (1H, m), 6.47
-6.60 (2H, m), 7.59 (1H, dd,J = 2.0 and 8.8), 7.86
-8.00 (4H, m), 8.13 (2/3H, d, J = 6.4), 8.20 (1/3
H, d, J = 6.4), 8.46 (1/3H, s), 8.48 (2/3H, s). 元素分析値 C26H30ClN3O3S・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 61.34; H, 6.14; N, 8.25 実測値（％）：C, 61.19; H, 6.12; N, 8.24 実施例1273-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-[1-(2-メチル-4
-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド 127a) [1-(2-メチル4-ピリジル)-4-ピペリジル]アミン 実施例42a)で得た1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリド
ン(0.67 g)の酢酸(8 ml)溶液へ酢酸アンモニウム(2.71
g)を加え、0℃で1時間かき混ぜた後、トリアセトキシ水素
化ほう素ナトリウム(0.90 g)を加えて室温で15時間かき
混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物へ塩化メチレンと
炭酸カリウム水溶液を加えアルカリ性にした。有機相を
分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去して題記化合物を黄色油状物(0.53 g, 79%)として得
た。NMR (CDCl3) δ: 1.28-1.65 (4H, m), 1.88-2.00
(3H, m), 2.44 (3H, s), 2.82-2.97 (2H, m), 3.80-3.8
7 (2H, m), 6.49-6.54 (2H, m), 8.15 (1H, d, J = 5.
8). 127b) 3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-[1-(2-
メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド 実施例127a)で得た[1-(2-メチル4-ピリジル)-4-ピペリ
ジル]アミンから実施例76b)と同様にして題記化合物を
無色粉末(15%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.35-1.48
(2H, m), 1.89-1.94 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.68 (2
H, t, J = 7.5),2.85-2.97 (2H, m), 3.55 (2H, d, J =
7.5), 3.76-3.83 (2H, m), 3.93 (1H,m), 5.57 (1H,
d, J = 7.6), 6.47-6.51 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J =
1.8 and8.8), 7.88-7.96 (4H, m), 8.16 (1H, d, J =
5.8), 8.46 (1H, d, J = 0.8). 元素分析値 C24H26N3ClO3S・0.3H2Oとして 計算値（％）：C, 60.38; H, 5.62; N, 8.80 実測値（％）：C, 60.46; H, 5.46; N, 8.90 実施例128N-ブチル-3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-[1-(2
-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド 128a) N-ブチル-N-[1-(2-メチル4-ピリジル)-4-ピペリ
ジル]アミン 実施例42a)で得た1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリド
ンとブチルアミンから実施例30a)と同様にして題記化合
物を黄色油状物(98%)として得た。NMR (CDCl3)δ: 1.35
-1.69 (2H, m), 1.94-2.02 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.
63-3.09 (3H,m), 3.79-3.87 (4H, m), 6.48-6.55 (2H,
m), 7.25-7.34 (5H, m), 8.14 (1H, d, J = 6.0). 128b) N-ブチル-3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-
N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンア
ミド 実施例128a)で得たN-ブチル-N-[1-(2-メチル4-ピリジ
ル)-4-ピペリジル]アミンから実施例76b)と同様にして
題記化合物を淡黄色粉末(36%)として得た。NMR (CDCl3)
δ: 1.47-1.80 (4H, m), 2.41-2.45 (3H, m), 2.68-3.
18 (4H, m), 3.52-3.89 (2H, m), 3.89-3.96 (2H, m),
4.46 and 4.52 (2H, each s), 4.63-4.69(1H, m), 6.41
-6.50 (2H, m), 7.07-7.30 (5H, m), 7.56-7.62 (1H,
m), 7.76-7.95 (3H, m), 8.11-8.51 (2H, m). 元素分析値 C31H32N3ClO3S・0.2H2Oとして 計算値（％）：C, 65.82; H, 5.77; N, 7.43 実測値（％）：C, 65.57; H, 5.98; N, 7.75 実施例1293-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-[1-(2-メチル-4
-ピリジル)-4-ピペリジル]-N-(2-ピリジル)メチルプロ
パンアミド 129a) N-[1-(2-メチル4-ピリジル)-4-ピペリジル]-N-
(2-ピリジル)メチルアミン 実施例42a)で得た1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリド
ンとN-(2-ピリジル)メチルアミンから実施例30a)と同様
にして題記化合物を黄色油状物(41%)として得た。NMR
(CDCl3) δ: 1.39-1.56 (2H, m), 1.98-2.08 (2H, m),
2.43 (3H, s),2.74-2.96 (3H, m), 3.80-3.86 (2H, m),
3.97 (2H, s), 6.50-6.54 (2H, m), 7.17 (1H, t, J =
6.2), 7.27-7.69 (1H, m), 8.14 (1H, d, J = 6.0),
8.55 (1H, d, J = 4.8). 129b) 3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-[1-(2-
メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]-N-(2-ピリジル)メ
チルプロパンアミド 実施例129a)で得たN-[1-(2-メチル4-ピリジル)-4-ピペ
リジル]-N-(2-ピリジル)メチルアミンから実施例76b)と
同様にして題記化合物を無色粉末(50%)として得た。NMR
(CDCl3) δ: 1.45-1.64 (4H, m), 2.42 and 2.45 (3H,
each s), 2.79-3.19 (4H, m), 3.57-3.65 (2H, m), 3.
80-3.97 (2H, m), 4.52-4.72 (3H, m), 6.41-6.50 (2H,
m), 7.09-7.17 (2H, m), 7.56-7.64 (2H, m), 7.84-7.
98 (4H, m), 8.10-8.18 (1H, m), 8.40-8.51 (2H, m). 元素分析値 C30H31N4ClO3S・H2Oとして 計算値（％）：C, 62.00; H, 5.72; N, 9.64 実測値（％）：C, 62.09; H, 5.36; N, 9.63 実施例1301-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイル]-
4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジン 130a) 4-(2-メチル-4-ピリジル)-1-ピペラジンカルボ
ン酸tert-ブチル 1-Boc-ピペラジンから実施例90e)と同様にして題記化合
物を褐色固体(92%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.49
(9H, s), 2.46 (3H, s), 3.28-3.33 (4H, m),3.53-3.58
(4H, m), 6.48-6.55 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 5.
8). 130b) 4-(2-メチル-4-ピリジル)-1-ピペラジン二塩酸
塩 実施例130a)で得た4-(2-メチル-4-ピリジル)-1-ピペラ
ジンカルボン酸tert-ブチルから実施例70a)と同様にし
て題記化合物を褐色粉末(定量的)として得た。NMR (CDC
l3) δ: 2.57 (3H, s), 3.42 (4H, t, J = 5.5), 4.01
(4H, t, J = 5.3), 7.14-7.18 (2H, m), 8.13 (1H, dd,
J = 2.2 and 8.0). 130c) 1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパ
ノイル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジン 実施例130b)で得た4-(2-メチル-4-ピリジル)-1-ピペラ
ジン二塩酸塩から実施例30b)と同様にして題記化合物を
無色粉末(55%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 2.48 (3H,
s), 2.89-2.97 (2H, m), 3.23-3.28 (2H, m), 3.34-3.
39 (2H, m), 3.55-3.71 (6H, m), 6.47-6.53 (2H, m),
7.59 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.92-7.96 (4H, m),
8.22 (1H, d, J = 5.4), 8.48 (1H, s). 元素分析値 C23H24N3ClO3S・0.1H2Oとして 計算値（％）：C, 60.08; H, 5.31; N, 9.14 実測値（％）：C, 59.78; H, 5.39; N, 9.42 実施例1311-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイル]-
4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジンカルボン酸メチ
ル 131a) 4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジン-1,2-ジカ
ルボン酸 1-ベンジル 2-メチル ピペラジン-1,2-ジカルボン酸 1-ベンジル 2-メチル
塩酸塩(公開特許公報平3-232864)から実施例90e)と同様
にして題記化合物を黄色油状物(63%)として得た。NMR
(CDCl3) δ: 2.46 (3H, s), 2.46-3.43 (3H, m), 3.67-
3.73 (3H, m),4.00-4.42 (3H, m), 4.80-4.93 (1H, m),
5.17-5.21 (2H, m), 6.49-6.54 (2H,m), 7.34-7.38 (5
H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.4). 131b) 4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジン-2-ジカル
ボン酸メチル 実施例131a)で得た4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジン
-1,2-ジカルボン酸 1-ベンジル 2-メチル(1.0 g)と10
%パラジウム―炭素(0.15 g)をメタノール(15 ml)に加
え、常温常圧で加水素分解した。触媒をろ去し、ろ液を
減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製して題
記化合物を無色油状物(0.53 g, 83%)として得た。NMR
(CDCl3) δ: 2.15 (1H, br), 2.47 (3H, s), 2.86-3.82
(10H, m),6.53-6.59 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 5.
8). 131c) 1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノ
イル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジンカルボン
酸メチル 実施例131b)で得た4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジン
-2-ジカルボン酸メチルから実施例30b)と同様にして題
記化合物を無色粉末(52%)として得た。NMR (CDCl3) δ:
2.47 (3H, s), 2.89-3.20 (4H, m), 3.43-3.85 (7H,
m), 4.31-4.60 (2H, m), 5.19 (1H, m), 6.49-6.55 (2
H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8),7.89-7.98 (4
H, m), 8.22 (1H, d, J = 6.2), 8.49 (1H, s). 元素分析値 C25H26N3ClO5S・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 57.19; H, 5.18; N, 8.00 実測値（％）：C, 57.43; H, 5.57; N, 8.16 実施例132(S)-2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルメチル-N-[1-
(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]ピロリジン-1-カ
ルボキサミド 132a) (S)-4-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルメチ
ル-1-ピロリジル]カルボニルアミノピペリジン-1-カル
ボン酸tert-ブチル 1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-カルボン酸
(0.40 g)とトリエチルアミン(0.34 ml)のトルエン(8.0
ml)溶液へ0℃でアジ化ジフェニルホスホリル(0.53 ml)
を加え、80℃で２時間かき混ぜた。反応液を室温に戻
し、実施例113e)で得た(S)-2-(6-クロロ-2-ナフチル)ス
ルホニルメチルピロリジン(0.64 g)のトルエン(2 ml)溶
液を加え、80℃で1時間かき混ぜた。反応液を5%硫酸水
素カリウム水溶液、飽和重曹水で順次に洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物
をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末
(0.88 g,定量的)として得た。 132b) (S)-2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルメチル-
N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]ピロリジン
-1-カルボキサミド 実施例132a)で得た(S)-4-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)ス
ルホニルメチル-1-ピロリジル]カルボニルアミノピペリ
ジン-1-カルボン酸tert-ブチルから実施例83c)と同様に
して題記化合物を無色粉末(8%)として得た。NMR (CDC
l3) δ: 1.22-1.52 (2H, m), 1.82-2.34 (6H, m), 2.44
(3H, s), 2.84-3.02 (2H, m), 3.10-3.34(3H, m), 3.6
8-3.90 (4H, m), 4.20-4.42 (2H, m), 6.44-6.56 (2H,
m), 7.58(1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.86-7.98 (4H,
m), 8.14 (1H, d, J = 5.8), 8.47 (1H, s). 元素分析値 C27H31N4O3SCl・2H2Oとして 計算値（％）：C, 57.59; H, 6.26; N, 9.95 実測値（％）：C, 57.53; H, 5.81; N, 10.28 実施例133(S)-N-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルメチル-1-
ピロリジル]-1-(2-メチル-4-ピリジル)ピペリジン-4-カ
ルボキサミド 133a) (S)-4-[N-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル
メチル-1-ピロリジル]カルバモイル]ピペリジン-1-カル
ボン酸tert-ブチル 実施例113e)で得た(S)-2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニルメチルピロリジン臭化水素酸塩(2.4 g)、酢酸(24 m
l)および水(2.4 ml)の混合物へ0℃で亜硝酸ナトリウム
(2.12 g)を加え、室温でさらに2時間かき混ぜた。溶媒
を減圧留去し、残留物をエーテルに溶解して水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得
られた油状物を酢酸(18 ml)と水(24 ml)に溶解して、亜
鉛粉(1.69 g)を加えて室温で2時間かき混ぜた。不溶物
をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物を塩化メチレン
に溶解し、飽和重曹水で洗浄して無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-
カルボン酸(1.41 g)、HOBt(1.13 g)およびWSC(1.77 g)
を上で得た塩化メチレン溶液へ加え、室温で2時間かき
混ぜた。反応液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して、残留物をシリ
カゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末(1.88 g,
57%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.44 and 1.46 (tot
al 9H, each s), 1.48-1.98 (7H, m), 2.08-2.58 (2H,
m), 2.60-3.02 (3H, m), 3.10-3.36 (2H, m), 3.40-3.6
2 (2H, m), 3.96-4.26 (2H, m), 5.92 and 6.68 (total
1H, each s), 7.60 (1H, dd, J = 2.1 and 8.7), 7.82
-8.00 (4H, m), 8.44 and 8.46 (total 1H, each s). 133b) (S)-N-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルメチ
ル-1-ピロリジル]-1-(2-メチル-4-ピリジル)ピペリジン
-4-カルボキサミド 実施例133a)で得た(S)-4-[N-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)
スルホニルメチル-1-ピロリジル]カルバモイル]ピペリ
ジン-1-カルボン酸tert-ブチルから実施例83c)と同様に
して題記化合物を褐色粉末(22%)として得た。NMR (CDCl
3) δ: 1.48-1.96 (7H, m), 2.04-2.50 (2H, m), 2.43
(3H, s), 2.70-3.10 (3H, m), 3.16-3.38 (2H, m), 3.4
2-3.68 (2H, m), 2.74-3.96 (2H, m), 6.40-6.56 (2H,
m), 7.59(1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.82-8.00 (4H,
m), 8.11 (1H, d, J = 5.8), 8.45 (1H, d, J = 1.2). 元素分析値 C27H31N4O3SCl・1.5H2Oとして 計算値（％）：C, 58.53; H, 6.18; N, 10.11 実測値（％）：C, 58.67; H, 5.86; N, 10.06 実施例1341-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイル]-
N-メチル-4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジン-2-カル
ボキサミド 134a) 1-ベンジルオキシ-4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペ
ラジン-2-カルボン酸 実施例131a)で得た4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジン
-1,2-ジカルボン酸 1-ベンジル 2-メチル(1.30 g)お
よび1N水酸化ナトリウム水溶液(7.0 ml)のメタノール(1
0 ml)溶液を室温で2時間かき混ぜた後、1N塩酸で中和し
た。反応液を減圧濃縮し、残留物をXAD-2カラムで精製
し、題記化合物を淡黄色粉末(1.39 g, 定量的)として得
た。NMR (CD3OD) δ: 2.49 (3H, s), 3.32-4.81 (7H,
m), 5.17-5.18 (2H, m), 6.99 (2H, br), 7.33-7.38 (5
H, m), 7.97 (1H, d, J = 7.6). 134b) 2-(N-メチルカルバモイル)-4-(2-メチル-4-ピリ
ジル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル 実施例134a)で得た1-ベンジルオキシ-4-(2-メチル-4-ピ
リジル)ピペラジン-2-カルボン酸とメチルアミンから実
施例76b)と同様にして題記化合物を無色粉末(81%)とし
て得た。NMR (CDCl3) δ: 2.45 (3H, s), 2.79 (3H, d,
J = 4.8), 2.95-3.61 (4H, m), 4.10-4.79 (3H, m),
5.20 and 5.22 (2H, each s), 6.52-6.59(2H, m), 7.38
(5H, br), 8.18 (1H, d, J = 5.8). 134c) N-メチル-4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペリジン-2
-カルボキサミド 実施例134b)で得た2-(N-メチルカルバモイル)-4-(2-メ
チル-4-ピリジル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルか
ら実施例129b)と同様にして題記化合物を無色油状物(定
量的)として得た。NMR (CDCl3) δ: 2.45 (3H, s), 2.8
5 (3H, d, J = 5.1), 2.96-3.17 (4H, m), 3.47-3.54
(3H, m), 3.81-3.86 (1H, m), 6.55 (1H,dd, J = 2.6 a
nd 6.0), 6.60 (1H, d, J = 2.4), 6.99 (1H, br), 8.1
8 (1H, d,J = 4.0). 134d) 1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノ
イル]-N-メチル-4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジン-2
-カルボキサミド 実施例134c)で得えたN-メチル-4-(2-メチル-4-ピリジ
ル)ピペリジン-2-カルボキサミドから実施例76b)と同様
にして題記化合物を無色粉末(30%)として得た。NMR (CD
Cl3) δ: 2.47 (3H, s), 2.73-5.22 (14H, m), 6.54-6.
61 (2H, m), 6.72-6.74 (1H, m), 7.62 (1H, dd, J =
2.0 and 8.8), 7.88-8.01 (4H, m), 8.20 (1H, d, J =
5.8), 8.48 (1H, s). 元素分析値 C25H27N4ClO4S・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 57.30; H, 5.39; N, 10.69 実測値（％）：C, 57.47; H, 5.44; N, 10.38 実施例1352-[1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイ
ル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジル]酢酸エチ
ル 135a) 2-[4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジル]酢酸
エチル 2-(2-ピペラジル)酢酸エチル(公開特許公報 平3-23286
4)から実施例90e)と同様にして題記化合物を黄色油状物
(74%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.29 (3H,t, J =
7.1), 1.64 (1H, br), 2.44-3.70 (12H, m), 4.18 (2H,
q, J = 7.1),6.50-6.54 (2H, m), 8.18 (1H, d, J =
6.2). 135b) 2-[1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロ
パノイル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジル]酢
酸エチル 実施例135a)で得た2-[4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペ
ラジル]酢酸エチルから実施例76b)と同様にして題記化
合物を黄色粉末(50%)として得た。NMR (CDCl3)δ: 1.18
-1.30 (3H, m), 2.46 (3H, s), 2.59-3.07 (6H, m), 3.
45-4.96 (9H,m), 6.45-6.49 (2H, m), 7.56-7.62 (1H,
m), 7.95-7.97 (4H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.8), 8.49
(1H, d, J = 3.0). 元素分析値 C27H30N3ClO5S・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 58.63; H, 5.65; N, 7.60 実測値（％）：C, 58.33; H, 5.72; N, 7.56 実施例1362-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-[4-(2-メチル-4
-ピリジル)-1-ピペラジル]アセトアミド および1-[2-(6-
クロロ-2-ナフチル)スルホニルアセチル]-4-(2-メチル-
4-ピリジル)ピペラジン 136a) 1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ニトロソピペラジ
ン 実施例130b)で得た4-(2-メチル-4-ピリジル)-1-ピペラ
ジン二塩酸塩(1.00 g)の水溶液(10 ml)へ亜硝酸ナトリ
ウム(0.41 g)の水溶液(2 ml)を0℃でゆっくり加え、さら
にその温度で2時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮して
得られた残留物をエタノールに溶解し、不溶物をろ去し
た。ろ液を濃縮して題記化合物を褐色固体(0.97 g, 定
量的)として得た。NMR (CDCl3) δ: 2.56 (3H, s), 3.9
3 (4H, s), 3.95-4.01 (2H, m), 4.58-4.64 (2H, m),
7.07-7.11 (2H, m), 8.07-8.11 (1H, m). 136b) 4-(2-メチル-4-ピリジル)-1-ピペラジルアミン 実施例136a)で得た1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ニトロ
ソピペラジン(0.97 g)の酢酸(5 ml)溶液を亜鉛末(1.10
g)の水(5 ml)けん濁液へ加え、室温で激しく15時間かき
混ぜた。反応液を80℃に加熱し、熱時ろ過した。ろ液を4
0%水酸化カリウム水溶液でアルカリ性にして塩化メチレ
ンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧濃縮し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製し
て題記化合物を4-(2-メチル-4-ピリジル)-1-ピペラジン
を含む黄色油状物(0.52 g, 68%)として得た。NMR (CDCl
3) δ: 2.45 (3H, s), 2.74 (2H, t, J = 5.1), 2.97-
3.02 (2H, m), 3.26-3.31 (2H, m), 3.38 (2H, t, J =
5.2), 6.49-6.55 (2H, m),8.19 (1H, d, J = 6.0). 136c) 2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-[4-(2-
メチル-4-ピリジル)-1-ピペラジル]アセトアミドおよび
1-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルアセチル]-4-(2
-メチル-4-ピリジル)ピペラジン 実施例136b)で得た4-(2-メチル-4-ピリジル)-1-ピペラ
ジンを含む4-(2-メチル-4-ピリジル)-1-ピペラジルアミ
ンから実施例30b)と同様にして題記化合物を得た。 2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-[4-(2-メチル-4
-ピリジル)-1-ピペラジル]アセトアミド：黄色粉末(18
%)、NMR (CDCl3) δ: 2.47 and 2.48 (3H, eachs), 2.6
5 (1H, m), 2.98-4.55 (10H, m), 6.45-6.55 (2H, m),
7.41-7.97 (5H,m), 8.19-8.24 (1H, m), 8.48-8.50 (1
H, m). 元素分析値 C22H23N4ClO3S・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 56.46; H, 5.17; N, 11.97 実測値（％）：C, 56.19; H, 5.41; N, 11.87 1-[2-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルアセチル]-4-(2
-メチル-4-ピリジル)ピペラジン：無色粉末(27%)、NMR
(CDCl3) δ: 2.49 (3H, s), 3.34-3.87 (8H, m), 4.36
(2H, s), 6.51-6.57 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 1.8
and 8.8), 7.88-7.97 (4H, m), 8.24 (1H, d, J = 6.
0), 8.48 (1H, m). 元素分析値 C22H22N3ClO3S・0.3H2Oとして 計算値（％）：C, 58.80; H, 5.07; N, 9.35 実測値（％）：C, 58.66; H, 5.15; N, 9.72 実施例1373-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-[4-(2-メチル-4
-ピリジル)-1-ピペラジル]プロパンアミド 実施例136b)で得た4-(2-メチル-4-ピリジル)-1-ピペラ
ジンを含む4-(2-メチル-4-ピリジル)-1-ピペラジルアミ
ンから実施例30b)と同様にして題記化合物を無色粉末(2
9%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 2.45 and 2.48 (3H,
each s), 2.62-2.69 (2H, m), 2.89-3.14 (6H, m), 3.4
1-3.59 (4H, m), 3.75 (1H, br), 6.27-6.63 (3H, m),
7.56-7.64 (1H, m), 7.93-7.97 (4H, m), 8.17-8.24 (1
H, m), 8.47-8.50 (1H, m). 元素分析値 C23H25N4ClO3S・0.8H2Oとして 計算値（％）：C, 56.68; H, 5.50; N, 11.49 実測値（％）：C, 56.50; H, 5.23; N, 11.32 実施例1383-(5-クロロ-2-ベンゾチエニル)スルホニル-N-メチル-N
-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンア
ミド 138a) 塩化5-クロロベンゾチオフェン-2-スルホニル 塩化スルフリル(1.36 ml)を0℃でDMF(1.46 g)へ滴下し、
室温で15分間かき混ぜた後、5-クロロベンゾチオフェン
(Pla P. A. et al., J. Heterocyclic Chem., 1988, 2
5, 1271)(1.68 g)を加え、90℃で3時間かき混ぜた。反
応液へ氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルカラムで精製し、ヘキサンから再結晶して
題記化合物を無色結晶(0.52 g, 20%)として得た。NMR
(CDCl3) δ: 7.54 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.88
(1H, d, J = 8.8), 8.30 (1H, d, J = 1.8), 8.56 (1H,
s). 138b) 3-(5-クロロ-2-ベンゾチエニル)スルホニルプロ
ピオン酸tert-ブチル 実施例138a)で得た塩化5-クロロベンゾチオフェン-2-ス
ルホニル(0.43 g)を水素化ほう素ナトリウム(0.12 g)の
THF(10 ml)けん濁液へ加え、40℃で7時間かき混ぜた。反
応液へ氷水を加え、10%塩酸でpH12に調整した後、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濃縮した。残留物を酢酸エチル(50 ml)に溶解し、ト
リエチルアミン(1.4 ml)とアクリル酸tert-ブチル(1.03
g)を加えて20時間還流した。反応液を酢酸エチルで希
釈し、希塩酸でpH2とした。混合液を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製後、ヘキサ
ン／酢酸エチルから再結晶して題記化合物を無色結晶
(0.25 g, 44%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.39 (9H,
s), 2.71 (2H, t, J = 7.7), 3.52 (2H, t, J = 7.7),
7.47 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.85 (1H, d, J =
8.8), 8.26 (1H, d, J = 1.8), 8.39 (1H, s). 138c) 3-(5-クロロ-2-ベンゾチエニル)スルホニルプロ
ピオン酸 実施例138b)で得た3-(5-クロロ-2-ベンゾチエニル)スル
ホニルプロピオン酸tert-ブチル(0.28 g)のトルエン(2
ml)溶液へトリフルオロ酢酸(2 ml)を加え、室温で1時間
かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物をヘキサン／
酢酸エチルで結晶化して題記化合物を無色結晶(0.24 g,
98%)として得た。NMR (CDCl3+DMSO-d6)δ: 2.75 (2H,
t, J = 7.7), 3.55 (2H, t, J = 7.7), 7.47 (1H, dd,
J = 2.2and 8.4), 7.87 (1H, d, J = 8.4), 8.25 (1H,
d, J = 2.2), 8.42 (1H, s). 138d) 3-(5-クロロ-2-ベンゾチエニル)スルホニル-N-
メチル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プ
ロパンアミド 実施例138c)で得た3-(5-クロロ-2-ベンゾチエニル)スル
ホニルプロピオン酸と実施例42b)で得た4-メチルアミン
-1-(2-メチル-4-ピリジル)ピペリジンから実施例30b)同
様にして題記化合物を無色結晶(50%)として得た。NMR
(CDCl3) δ: 1.40-2.00 (5H, m), 2.44 (2.25H, s), 2.
47 (0.75H, s), 2.76 (0.75H, s), 2.78-3.10 (4H,m),
2.84 (2.25H, s), 3.52-3.76 (2H, m), 3.72-4.10 (2.2
5H, m), 4.48-4.80 (0.25H, m), 6.40-6.60 (2H, m),
7.47 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8),7.86 (1H, d, J = 8.
8), 8.16 (1H, d, J = 5.8), 8.25 (1H, d, J = 1.8),
8.40 (0.75H, s), 8.42 (0.25H, s). 元素分析値 C23H26N3ClO3S2・0.25EtOH・0.25H2Oとして 計算値（％）：C, 55.55; H, 5.55; N, 8.27 実測値（％）：C, 55.58; H, 5.41; N, 8.12 実施例1393-(6-クロロ-2-ベンゾチエニル)スルホニル-N-メチル-N
-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンア
ミド 139a) 塩化6-クロロベンゾチオフェン-2-スルホニル 6-クロロベンゾチオフェン(WO 98/24784)から実施例138
a)と同様にして題記化合物(10%)を得た。NMR (CDCl3)
δ: 7.60(1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.95 (1H, d, J
= 1.8), 8.24 (1H, d, J = 8.8), 8.50 (1H, s). 139b) 3-(6-クロロ-2-ベンゾチエニル)スルホニルプロ
ピオン酸tert-ブチルおよび3-(6-クロロ-2-ベンゾチエ
ニル)スルホニルプロピオン酸 実施例139a)で得た塩化6-クロロベンゾチオフェン-2-ス
ルホニルから実施例138b)と同様の反応により題記化合
物を得た。 3-(6-クロロ-2-ベンゾチエニル)スルホニルプロピオン
酸tert-ブチル：無色結晶(8%)、NMR (CDCl3) δ: 1.39
(9H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.7), 3.50 (2H, t,J = 7.
7), 7.53 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.92 (1H, d, J
= 1.8), 8.19 (1H, d, J = 8.8), 8.33 (1H, s). 3-(6-クロロ-2-ベンゾチエニル)スルホニルプロピオン
酸：結晶(16%)、NMR (CDCl3+DMSO-d6) δ: 2.74 (2H,
t, J = 7.5), 3.54 (2H, t, J = 7.5), 7.52 (1H,dd, J
= 1.8 and 8.8), 7.94 (1H, d, J = 1.8), 8.18 (1H,
d, J = 8.8), 8.33(1H, s). 139c) 3-(6-クロロ-2-ベンゾチエニル)スルホニル-N-
メチル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プ
ロパンアミド 実施例139b)で得た3-(6-クロロ-2-ベンゾチエニル)スル
ホニルプロピオン酸から実施例30b)から同様にして題記
化合物を無色粉末(50%)として得た。NMR (CDCl 3) δ:
1.45-2.00 (5H, m), 2.45 and 2.47(total 3H, each
s), 2.70-3.10 (4H, m), 2.77 and 2.83 (total 3H, ea
ch s), 3.50-3.70 (2H, m), 3.70-4.10 (2.25H, m), 4.
48-4.80 (0.75H, m), 6.40-6.60 (2H, m), 7.52 (1H, d
d, J = 1.8and 8.8), 7.93 (1H, d, J = 1.8), 8.10-8.
20 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.8), 8.34 and 8.35
(total 1H, each s). 元素分析値 C23H26ClN3O3S2・0.25H2Oとして 計算値（％）：C, 55.56; H, 5.38; N, 8.46 実測値（％）：C, 55.58; H, 5.41; N, 8.35 実施例1403-(5-クロロ-2-ベンゾフラニル)スルホニル-N-メチル-N
-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンア
ミド 140a) 1-クロロ-4-(2,2-ジエトキシエトキシ)ベンゼン 4-クロロフェノール(12.9 g)、炭酸カリウム(13.8 g)お
よび1-ブロモ-2,2-ジエトキシエタン(17.7 g)をDMF(100
ml)に加え、150℃で17時間かき混ぜた。DMFを減圧留去
し、残留物に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液
を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去して、題記化合物(24.5 g, 定量的)を得た。NMR (C
DCl3) δ: 3.46 (6H, s), 3.97 (2H, d, J = 5.0), 4.7
0 (1H, t,J = 5.0), 6.86 (2H, d, J = 8.8), 7.23 (2
H, d, J = 8.8). 140b) 5-クロロベンゾフラン ポリリン酸(60 g)と4-クロロベンゼン(300 ml)混合物へ
還流下、実施例140a)で得た1-クロロ-4-(2,2-ジエトキ
シエトキシ)ベンゼン(24.5 g)を滴下し、14時間還流し
た。反応液へ氷水を加え、ヘキサンで抽出した。抽出液
を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留
去、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を
淡黄色油状物(10 g, 66%)として得た。NMR (CDCl3) δ:
6.73 (1H,dd, J = 2.2 and 2.2), 7.25 (1H, dd, J =
2.2 and 8.8), 7.43 (1H, d, J =8.8), 7.57 (1H, d, J
= 2.2), 7.64 (1H, d, J = 2.2). 140c) 塩化5-クロロベンゾフラン-2-スルホニル 窒素気流下にクロロスルホン酸(6.5 g)を五塩化りん(4.
6 g)へ滴下し、さらに10分間かき混ぜた後、実施例140b)
で得た5-クロロベンゾフラン(3.4 g)を加え55℃で15分
間かき混ぜた。反応液へ氷水を加え酢酸エチルで抽出
し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物
を無色結晶(2.1 g, 39%)として得た。NMR (CDCl3) δ:
7.49 (1H,dd, J = 2.2 and 8.8), 7.59 (1H, d, J = 8.
8), 7.93 (1H, d, J = 2.2), 8.39(1H, s). 140d) 3-(5-クロロ-2-ベンゾフラン)スルホニルプロピ
オン酸tert-ブチル 実施例140c)で得た塩化5-クロロベンゾフラン-2-スルホ
ニルから実施例138b)と同様にして題記化合物を無色結
晶(11%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.39 (9H, s),
2.75 (2H, t, J = 7.7), 3.53 (2H, t, J = 7.7), 7.42
(1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.54 (1H, d, J = 8.8),
7.87 (1H, d, J = 2.2), 8.21 (1H, s). 140e) 3-(5-クロロ-2-ベンゾフラン)スルホニルプロピ
オン酸 実施例140d)で得た3-(5-クロロ-2-ベンゾフラン)スルホ
ニルプロピオン酸tert-ブチルから実施例138c)と同様に
して題記化合物を無色結晶(79%)として得た。NMR (CDCl
3+DMDO-d6) δ: 2.80 (2H, t, J = 7.7), 3.57 (2H, t,
J = 7.7), 7.42 (1H, dd, J = 2.2 and 8.8), 7.55 (1
H, d, J = 8.8), 7.87 (1H, d, J = 2.2), 8.24 (1H,
s). 140f) 3-(5-クロロ-2-ベンゾフラニル)スルホニル-N-
メチル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プ
ロパンアミド 実施例140e)で得た3-(5-クロロ-2-ベンゾフラン)スルホ
ニルプロピオン酸から実施例30b)同様にして題記化合物
を無色粉末(35%)として得た。NMR (CDCl3) δ:1.50-1.9
0 (4H, m), 2.45 and 2.47 (total 3H, each s), 2.76
and 2.84 (total 3H, each s), 2.80-3.10 (4H, m), 3.
50-3.75 (2H, m), 3.80-4.15 (2H, m),4.40-4.80 (1H,
m), 6.45-6.60 (2H, m), 7.30-7.60 (2H, m), 7.86 (1
H, d, J= 2.2), 8.16 (1H, d, J = 6.2), 8.24 and 8.2
5(total 1H, each s). 元素分析値 C23H26ClN3O4Sとして 計算値（％）：C, 58.04; H, 5.51; N, 8.83 実測値（％）：C, 57.89; H, 5.78; N, 9.11 実施例141N-メチル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]-
3-[4-(4-ピリジル)フェニル]スルホニルプロパンアミド 141a) 3-[4-(4-ピリジル)フェニル]スルホニルプロピ
オン酸tert-ブチル 実施例59b)で得た3-(4-ブロモフェニル)スルホニルプロ
ピオン酸tert-ブチル(1.40 g)、4-ピリジルほう酸(0.50
g)およびテトラキストリフェニルホスホニウムパラジ
ウム(0.25 g)を2M炭酸ナトリウム水溶液(4 ml)とジメト
キシエタン(15ml)の混合液へ加え、アルゴン雰囲気下に
15時間かき混ぜた。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題
記化合物を無色固体(0.19 g, 14%)として得た。NMR (CD
Cl3) δ: 1.40 (9H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.7), 3.45
(2H, t, J = 7.7), 7.53 (2H, d, J = 6.2), 7.82 (2H,
d, J = 8.2), 8.04 (2H, d, J = 8.2), 8.75 (2H, d,
J = 6.2). 141b) N-メチル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペ
リジル]-3-[4-(4-ピリジル)フェニル]スルホニルプロパ
ンアミド 実施例141a)で得た3-[4-(4-ピリジル)フェニル]スルホ
ニルプロピオン酸tert-ブチル(0.19 g)のTFA(5 ml)溶液
を室温で1時間かき混ぜた後、減圧濃縮した。残留物をDM
F(10 ml)に溶解し、実施例42b)で得た4-メチルアミン-1
-(2-メチル-4-ピリジル)ピペリジン(0.20 g)とDMTMM(0.
42 g)を加え、室温で15時間かき混ぜた。反応液を減圧
濃縮し、残留物へ重曹水を加え、塩化メチレンで抽出し
た。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を
無色固体(15 mg, 6%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.5
0-1.95 (4H, m), 2.65 and 2.68 (3H, s), 3.12 (2H,
m), 3.54 (2H, t, J = 7.6), 4.07 (2H, m), 4.76 (1H,
m), 6.50-6.64 (2H, m), 7.54 (2H, d, J = 6.4),7.84
(2H, d, J = 8.4), 8.00-8.20 (3H, m), 8.75 (2H, d,
J = 6.4). 実施例1423-(6-クロロ-2-インドリル)スルホニル-N-メチル-N-[1-
(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド 142a) 6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-チオ
ン 6-クロロオキシインドール(8.38 g)と重曹(8.4 g)をTHF
(75 ml)にけん濁し、五硫化りん(6.75 g)を加え、室温で
12時間かき混ぜた。不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し
た。残留物へ水を加えクロロホルムで抽出、抽出液を水
および飽和食塩水で洗浄後、濃縮した。残留物をクロロ
ホルムから再結晶して題記化合物を黄色結晶(2.56 g, 2
8%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 4.04 (2H, s), 6.97
(1H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.0), 7.29 (1H, d, J =
8.0), 12.65 (1H, s). 142b) 3-(6-クロロ-1H-インド-2-イル)チオプロパン酸 実施例142a)で得た6-クロロ-1,3-ジヒドロ-2H-インドー
ル-2-チオンから実施例114a)と同様にして題記化合物を
淡黄色結晶(72%)として得た。NMR (CDCl3+DMSO-d6) δ:
2.63 (2H, t, J = 7.0), 3.07 (2H, t, J = 7.0), 6.6
0 (1H, dd, J= 0.6 and 1.8), 7.03 (1H, dd, J = 1.8
and 8.4), 7.30-7.35 (1H, m), 7.43(1H, d, J = 8.4),
9.63 (1H, bs). 142c) 3-(6-クロロ-2-インドリル)チオ-N-メチル-N-[1
-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド 実施例142b)で得た3-(6-クロロ-1H-インド-2-イル)チオ
プロパン酸から実施例30b)と同様にして題記化合物を淡
黄色結晶(55%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.40-2.00
(4H, m), 2.45 (3H, s), 2.50-3.28 (6H, m), 2.79 (3
H, s), 3.80-4.10 (2H, m), 4.60-4.90 (1H, m), 6.40-
6.60 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 1.8and 8.4), 7.36
(1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.4), 8.17 (0.75H, d, J
= 5.6),8.19 (0.25H, d, J = 5.6), 9.97 (1H, bs). 142d) 3-(6-クロロ-2-インドリル)スルホニル-N-メチ
ル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパ
ンアミド 実施例142c)で得た3-(6-クロロ-2-インドリル)チオ-N-
メチル-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プ
ロパンアミド(0.12 g)のメタノール(6 ml)溶液へ1N塩酸
(0.55 ml)を加えた後、50%mCPBA(0.14 g)を加え室温で1.
5時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物へ炭酸
ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした後、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残留物をシ
リカゲルカラムで精製した。生成物をメタノール／エー
テルから再結晶して題記化合物を無色結晶(0.75 g, 93
%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.95 (4H, m),
2.45 (2.25H, s), 2.48 (0.75H, s), 2.70-3.10 (4H,
m), 2.78 (0.75H, s), 2.83 (2.25H, s), 3.70 (3H, t,
J = 7.3), 3.75-4.10 (2H, m), 4.45-4.80 (1H, m), 6.
40-6.60 (2H, m), 7.18(1H, dd, J = 1.8 and 8.4), 7.
19 (1H, d, J = 0.8), 7.46 (1H, d, J = 0.8), 7.63
(1H, d, J = 8.4), 8.17 (0.75H, d, J = 5.8), 8.21
(0.25H, d, J = 5.8). 元素分析値 C23H27ClN4O3S・0.25H2Oとして 計算値（％）：C, 57.61; H, 5.78; N, 11.68 実測値（％）：C, 57.63; H, 5.69; N, 11.66 実施例1431-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイル]-
4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジン-2-カルボン酸メチ
ル 143a) 4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジン-2-ジカル
ボン酸エチル ピペラジン-2-カルボン酸エチル(公開特許公報 平3-23
2864)から実施例90e)と同様にして題記化合物を黄色油
状物(75%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.31(3H, t, J
= 7.1), 2.46 (3H, s), 2.85-3.79 (7H, m), 4.23 (2
H, q, J = 7.1), 6.53-6.59 (2H, m), 8.19 (1H, d, J
= 5.8). 143b) 1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノ
イル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジン-2-カルボン
酸メチル 実施例143a)で得た4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジン
-2-ジカルボン酸エチルから実施例30b)と同様にして題
記化合物を黄色粉末(35%)として得た。NMR (CDCl3) δ:
1.19-1.25 (3H, m), 2.45 (3H, s), 2.92-3.13 (4H,
m), 3.54-3.83 (4H, m), 4.09-5.16 (5H, m), 6.49-6.5
4 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 2.0 and8.8), 7.91-7.9
7 (4H, m), 8.22 (1H, d, J = 3.8), 8.50 (1H, s). 元素分析値 C26H28N3ClO5Sとして 計算値（％）：C, 58.92; H, 5.32; N, 7.93 実測値（％）：C, 58.64; H, 5.57; N, 8.22 実施例1441-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイル]-
4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジン-2-カルボン酸tert
-ブチル 144a) 1-ベンジルオキシ-4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペ
ラジン-2-カルボン酸 tert-ブチル 実施例131a)で得た4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジン
-1,2-ジカルボン酸 1-ベンジル 2-メチル(4.91 g)と1
N水酸化ナトリウム水溶液(50 ml)のエタノール(50 ml)
溶液を室温で４時間かき混ぜた後、反応液を1N塩酸(50
ml)を加え減圧濃縮した。残留物をXAD-2カラムで精製
し、得られたカルボン酸をN,N-ジメチルホルムアミドジ
ネオペンチルアセタール(45 ml)、tert-ブタノール(50
ml)およびDMF(40 ml)と混合して15時間還流した。反応
液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで希釈、炭酸カリ
ウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去して題記化合物を黄色油状物(5.10
g, 97%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.33 and 1.38
(9H, each s), 2.45 (3H, s), 2.92-5.28 (9H, m), 6.5
0-6.54 (2H, m), 7.34-7.38 (5H, each s), 8.19 (1H,
d, J = 6.2). 144b) 4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジン-2-カルボン
酸 tert-ブチル 実施例144a)で得た1-ベンジルオキシ-4-(2-メチル-4-ピ
リジル)ピペラジン-2-カルボン酸 tert-ブチルから実施
例131b)と同様にして題記化合物を灰色粉末(定量的)と
して得た。NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 2.53 (3H,
s), 2.85-3.77 (8H, m), 6.58-6.62 (2H, m), 8.14-8.1
7 (1H, m). 144c) 1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノ
イル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジン-2-カルボン
酸tert-ブチル 実施例144b)で得た4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジン
-2-カルボン酸 tert-ブチルから実施例76b)と同様にし
て題記化合物を黄色粉末(75%)として得た。NMR(CDCl3)
δ: 1.36 (9H, s), 2.47 (3H, s), 2.87-5.06 (11H,
m), 6.50-6.54 (2H, m), 7.60 (1H, dd, J = 1.8 and
8.8), 7.89-7.98 (4H, m), 8.22 (1H, d,J = 6.0), 8.4
9 (1H, s). 元素分析値 C28H32N3ClO5S・1.1H2Oとして 計算値（％）：C, 58.19; H, 5.96; N, 7.27 実測値（％）：C, 57.95; H, 5.86; N, 7.57 実施例1451-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイル]-
4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジン-2-カルボン酸 実施例144c)で得た1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニルプロパノイル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジ
ン-2-カルボン酸tert-ブチル(0.24 g)をトリフルオロ酢
酸(2 ml)に溶解して、室温で60時間かき混ぜた。反応液
を減圧濃縮して、残留物をXAD-2カラムで精製して題記
化合物を黄色粉末(86%)として得た。NMR (CD3OD) δ:
2.55 (3H, s), 2.92-4.08 (5H, m), 4.60-5.11 (3H,
m), 7.05-7.07(2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 2.0 and 8.
8), 7.96-8.17 (5H, m), 8.61 (1H, m). 元素分析値 C24H24N3ClO5S・HCl・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 52.65; H, 4.79; N, 7.68 実測値（％）：C, 52.45; H, 4.95; N, 7.52 実施例1464-[1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイ
ル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジル]カルボニ
ルチオモルホリン 1-オキシド 実施例145)で得た1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロパノイル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジ
ンカルボン酸とチオモルホリン 1-オキシドトリフルオ
ロ酢酸塩から実施例30b)と同様にして題記化合物を無色
粉末(52%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 2.23-5.02 (22
H, m), 6.39-6.42 (2H, m), 7.59 (1H,dd, J = 1.9 and
7.8), 7.89-7.96 (4H, m), 8.21 (1H, d, J = 6.0),
8.47 (1H, s). 元素分析値 C28H31N4ClO5S・0.2C6H15N・H2Oとして 計算値（％）：C, 54.68; H, 5.66; N, 9.17 実測値（％）：C, 54.43; H, 5.90; N, 9.55 実施例1472-[1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイ
ル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジル]酢酸tert-
ブチル 147a) 2-[1-ベンジルオキシカルボニル-4-(2-メチル-4-
ピリジル)-2-ピペラジル]酢酸エチル 実施例135a)で得た2-[4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペ
ラジル]酢酸エチル(5.00 g)とトリエチルアミン(2.88
g)の酢酸エチル(90 ml)溶液へクロロ炭酸ベンジル(3.89
g)の酢酸エチル(10 ml)溶液を室温で滴下した後、さら
に室温で２時間かき混ぜた。反応液を重曹水で洗浄し
て、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去
し、残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して題記化
合物を黄色油状物(7.69 g, 定量的）として得た。NMR
(CDCl3) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.1),2.45 (3H, s), 2.
56 (1H, dd, J = 4.8 and 15.6), 2.74 (1H, dd, J =
9.2 and15.5), 2.95 (1H, dt, J = 3.6 and 11.7), 3.1
3 (1H, dd, J = 3.5 and 13.4), 3.24-3.30 (1H, m),
3.67-3.71 (1H, m), 3.88 (1H, m), 4.05 (1H, m), 4.1
1(2H, q, J = 7.2), 4.71 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.4
5-6.51 (2H, m), 7.30-7.41 (5H, m), 8.18 (1H, d, J
= 6.0). 147b) 2-[1-ベンジルオキシカルボニル-4-(2-メチル-4-
ピリジル)-2-ピペラジル]酢酸tert-ブチル 実施例147a)で得た2-[1-ベンジルオキシカルボニル-4-
(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジル]酢酸エチルから
実施例144a)と同様にして題記化合物を黄色油状物(95%)
として得た。NMR (CDCl3) δ: 0.91 (3H, s), 1.44 (6
H, s), 2.44 (3H,s), 2.50-3.30 (5H, m), 3.66-4.14
(3H, m), 4.71 (1H, m), 5.17 (2H, s),6.44-6.49 (2H,
m), 7.33-7.38 (5H, m), 8.17 (1H, d, J = 6.0). 147c) 2-[4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジル]酢酸
tert-ブチル 実施例147b)で得た2-[1-ベンジルオキシカルボニル-4-
(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジル]酢酸tert-ブチル
から実施例144b)と同様にして題記化合物を黄色油状物
(定量的)として得た。NMR (CDCl3) δ: 0.95 and 1.47
(9H, each s), 2.15 (1H, br), 2.36-2.65 (6H, m), 2.
87-3.20 (4H, m), 3.65-3.69 (2H, m), 6.48-6.53 (2H,
m), 8.17 (1H, d, J = 5.8). 147d) 2-[1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロ
パノイル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジル]酢
酸tert-ブチル 実施例147c)で得た2-[4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペ
ラジル]酢酸tert-ブチルから実施例76b)と同様にして題
記化合物を黄色粉末(70%)として得た。NMR (CDCl3) δ:
1.38 and 1.41 (9H, each s), 2.46 (3H, s), 2.34-4.
93 (13H, m), 6.45-6.50 (2H, m), 7.56-7.61 (1H, m),
7.90-8.02 (4H, m), 8.20 (1H, d, J =6.0), 8.49 (1
H, d, J = 6.6). 元素分析値 C29H34N3ClO5S・0.7H2Oとして 計算値（％）：C, 59.57; H, 6.10; N, 7.19 実測値（％）：C, 59.19; H, 6.35; N, 7.58 実施例1482-[1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイ
ル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジル]酢酸 実施例147d)で得た2-[1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スル
ホニルプロパノイル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペ
ラジル]酢酸tert-ブチルから実施例145)と同様にして題
記化合物を無色粉末(93%)として得た。NMR (CDCl3) δ:
2.28-4.51 (16H, s), 6.83 (2H, m), 7.59-7.64 (1H,
m), 7.94-8.16 (5H, m), 8.58 (1H, s). 元素分析値 C25H26N3ClO5S・0.3NH3・1.1H2Oとして 計算値（％）：C, 55.51; H, 5.42; N, 8.54 実測値（％）：C, 55.21; H, 5.03; N, 8.84 実施例149[1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイル]
-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジル]メタノール 実施例143a)で得た4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジン
-2-ジカルボン酸エチル(0.50 g)のメタノール(5 ml)溶
液へ水素化ほう素ナトリウム(0.76 g)を加えて1時間還
流した後、1N塩酸で中和し、溶媒を減圧留去した。一
方、実施例27b)で得た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホ
ニルプロピオン酸(0.21 g)のDMF(10 ml)溶液へHOBt(0.1
6 g)とWSC(0.21 g)を加え、0℃で1時間かき混ぜた後、
先に得たアルコール(0.20 g)とトリエチルアミン(0.29
g)を加えた。反応混合物を0℃で1時間、さらに室温で15
時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エ
チルと炭酸カリウム水溶液で希釈した。有機層を分液
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し
て得た残留物を塩基性シリカゲルカラムで精製して、題
記化合物を無色粉末(35 mg, 8%)として得た。NMR (CDCl
3) δ: 1.59 (1H, br),2.44 and 2.46 (3H, each s),
2.78-3.11 (4H, m), 3.45-4.63 (9H, m), 6.44-6.49 (2
H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.0), 7.91-7.96 (4H, m),
8.13-8.19 (1H, m), 8.49 (1H, s). 元素分析値 C24H26N3ClO4S・0.7H2Oとして 計算値（％）：C, 57.58; H, 5.52; N, 8.39 実測値（％）：C, 57.73; H, 5.49; N, 8.07 実施例150[1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイル]
-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジル]エタノール 実施例135a)で得た2-[4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペ
ラジル]酢酸エチルを実施例149)と同様にしてアルコー
ルへ還元した。続いて、実施例27b)で得た3-(6-クロロ-
2-ナフチル)スルホニルプロピオン酸と実施例76b)と同
様にして縮合して題記化合物を無色粉末(37%)として得
た。NMR (CDCl3) δ: 1.70-4.77 (18H, m), 6.46-6.51
(2H, m), 7.57-7.62 (1H, m), 7.95-7.98 (4H, m), 8.1
9-8.23 (1H, m), 8.49 (1H, s). 元素分析値 C25H28N3ClO4S・0.2THF・0.6H2Oとして 計算値（％）：C, 58.77; H, 5.89; N, 7.97 実測値（％）：C, 58.74; H, 5.90; N, 7.73 実施例1511-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイル]-
4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジンカルボキサミド 実施例145)で得た1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロパノイル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジ
ンカルボン酸から25%アンモニウム水から実施例76b)と
同様にして題記化合物を淡黄色粉末(17%)として得た。N
MR (CDCl3) δ:2.47 (3H, s), 2.75-4.06 (10H, m), 4.
50-4.54 (1H, m), 5.27-5.61 (2H, m),6.56-6.61 (2H,
m), 6.72 (1H, br), 7.60-7.64 (1H, m), 7.90-7.99 (4
H, m),8.21 (1H, d, J = 5.7), 8.49 (1H, s). 元素分析値 C24H25N4ClO4S・0.4THF・0.8H2O・0.5EtOHと
して 計算値（％）：C, 56.32; H, 5.83; N, 9.88 実測値（％）：C, 56.23; H, 5.34; N, 9.38 実施例1521-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイル]-
N',N'-ジメチル-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジ
ンカルボヒドラジド 実施例145)で得た1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロパノイル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジ
ンカルボン酸とN,N-ジメチルヒドラジンから実施例151)
と同様にして題記化合物を淡黄色粉末(25%)として得
た。NMR (CDCl3)δ: 2.23-6.63 (23H, m), 7.57-7.65
(1H, m), 7.92-7.99 (4H, m), 8.20-8.23(1H, m), 8.47
-8.50 (1H, m). 元素分析値 C26H30N5ClO4S・0.5EtOH・0.5THF・H2Oとして 計算値（％）：C, 56.07; H, 6.33; N, 11.27 実測値（％）：C, 55.69; H, 5.92; N, 10.85 実施例1532-[[1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイ
ル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジル]カルボニ
ルアミノ]酢酸メチル 実施例145)で得た1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロパノイル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジ
ンカルボン酸とグリシンメチルエステル塩酸塩から実施
例151)と同様にして題記化合物を淡黄色粉末(65%)とし
て得た。NMR (CDCl3) δ: 2.47 (3H, s), 2.76-4.53 (1
5H, m), 5.31 (1H, br), 6.54-6.59 (2H,m), 7.11 (1H,
m), 7.62 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.93-8.02 (4
H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.8), 8.52 (1H, s). 元素分析値 C27H29N4ClO6S・0.2THF・0.75H2Oとして 計算値（％）：C, 55.56; H, 5.38; N, 9.32 実測値（％）：C, 55.55; H, 5.45; N, 9.05 実施例1542-[[2-[1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパ
ノイル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジル]アセ
チル]アミノ]酢酸メチル 実施例148)で得た2-[1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スル
ホニルプロパノイル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペ
ラジル]酢酸とグリシンメチルエステル塩酸塩から実施
例151)と同様にして題記化合物を淡黄色粉末(71%)とし
て得た。NMR (CDCl 3) δ: 2.46 (3H, s), 2.59-4.88 (1
5H, m), 3.73 and 3.78 (3H, each s), 6.13-6.35 (1H,
m), 6.54-6.57 (2H, m), 7.57-7.62 (1H, m), 7.94-7.
99 (4H, m),8.20 (1H, d, J = 5.8), 8.50 (1H, d, J =
4.0). 元素分析値 C28H31N4ClO6Sとして 計算値（％）：C, 57.28; H, 5.32; N, 9.54 実測値（％）：C, 57.00; H, 5.43; N, 9.32 実施例1551-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイル]-
N-[2-(N,N-ジメチルアミノ)エチル]-N-メチル-4-(2-メ
チル-4-ピリジル)-2-ピペラジンカルボキサミド 実施例145で得た1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロパノイル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジ
ンカルボン酸とN,N,N'-トリメチルエチレンジアミンか
ら実施例151と同様にして題記化合物を淡黄色粉末(81%)
として得た。NMR(CDCl3) δ: 2.16-3.85 (26H, m), 5.0
1-5.08 (1H, m), 6.43 (2H, m), 7.58 (1H, dd, J = 1.
9 and 9.1), 7.92-7.96 (4H, m), 8.18-8.21 (1H, m),
8.47 (1H,s). 元素分析値 C29H36N5ClO4S・0.5THF・1.3H2Oとして 計算値（％）：C, 57.67; H, 6.65; N, 10.85 実測値（％）：C, 57.52; H, 6.35; N, 10.69 実施例1564-[[1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイ
ル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジル]カルボニ
ル]モルホリン 実施例145)で得た1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロパノイル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジ
ンカルボン酸とモルホリンから実施例151)と同様にして
題記化合物を淡黄色粉末(73%)として得た。NMR (CDCl3)
δ: 2.47 (3H,s), 2.86-4.06 (18H, m), 5.12 (1H, t,
J = 4.7), 6.39-6.44 (2H, m), 7.59(1H, dd, J = 2.0
and 8.9), 7.89-7.95 (4H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.
7), 8.47 (1H, d, J = 0.9). 元素分析値 C28H31N4ClO5S・0.2Et2O・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 58.14; H, 5.76; N, 9.42実測値
（％）：C, 57.97; H, 5.66; N, 9.17 実施例1574-[[1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイ
ル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジル]カルボニ
ル]チオモルホリン 実施例145)で得た1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロパノイル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジ
ンカルボン酸とチオモルホリンから実施例151)と同様に
して題記化合物を淡黄色粉末(65%)として得た。NMR (CD
Cl3) δ: 2.47(3H, s), 2.56-4.10 (18H, m), 5.11 (1
H, t, J = 4.8), 6.39-6.43 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J
= 2.2 and 8.8), 7.92-7.96 (4H, m), 8.20 (1H, d, J
= 5.8),8.47 (1H, s). 元素分析値 C28H31N4ClO4S2・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 56.41; H, 5.41; N, 9.40 実測値（％）：C, 56.56; H, 5.19; N, 9.21 実施例1584-[[1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイ
ル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジル]カルボニ
ル]チオモルホリン1,1-ジオキシド 実施例145)で得た1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ルプロパノイル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジ
ンカルボン酸とチオモルホリン1,1-ジオキシドトリフル
オロ酢酸塩から実施例151)と同様にして題記化合物を淡
黄色粉末(78%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 2.47 (3H,
s), 2.89-4.70 (18H, m), 5.00 (1H,t, J = 5.5), 6.3
8-6.41 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 2.0 and 9.0), 7.
93-7.97 (4H, m), 8.21 (1H, d, J = 5.4), 8.48 (1H,
s). 元素分析値 C28H31N4ClO6S2・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 53.54; H, 5.13; N, 8.92 実測値（％）：C, 53.25; H, 5.22; N, 9.20 実施例1594-[2-[1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノ
イル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジル]アセチ
ル]チオモルホリン1-オキシド 実施例148)で得た2-[1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スル
ホニルプロパノイル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペ
ラジル]酢酸とチオモルホリン1-オキシドトリフルオロ
酢酸塩から実施例30b)と同様にして題記化合物を無色粉
末(24%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 2.40-4.86 (23H,
m), 6.47-6.56 (2H, m), 7.61 (1H, dd,J = 2.0 and
8.9), 7.89-7.98 (4H, m), 8.17-8.22 (1H, m), 8.48
(1H, s). 元素分析値 C29H33N4ClO5S2・1.2H2Oとして 計算値（％）：C, 54.53; H, 5.59; N, 8.77 実測値（％）：C, 54.43; H, 5.51; N, 8.56 実施例1601-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイル]-
N,N-ジメチル-4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジン-2-
カルボキサミド 160a) 1-ベンジルオキシ-N,N-ジメチル-4-(2-メチル-4-
ピリジル)ピペラジン-2-カルボキサミド 実施例134a)で得た1-ベンジルオキシ-4-(2-メチル-4-ピ
リジル)ピペラジン-2-カルボン酸とジメチルメチルアミ
ンから実施例76b)と同様にして題記化合物を黄色油状物
(91%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 2.44 (3H, s), 2.8
9 (3H, s), 2.96 (3H, s), 2.85-3.10 (2H, m), 3.71-
3.88 (4H, m), 5.00-5.17 (3H, m), 6.43(2H, m), 7.35
(5H, br), 8.16 (1H, d, J = 5.8). 160b) N,N-ジメチル-4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジ
ン-2-カルボキサミド 実施例160a)で得た1-ベンジルオキシ-N,N-ジメチル-4-
(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジン-2-カルボキサミドか
ら実施例131b)と同様にして題記化合物を黄色油状物(定
量的)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.65 (1H, m), 2.4
6 (3H, s), 2.79-3.18 (7H, m), 3.70-3.88 (6H, m),
6.49-6.55 (2H, m), 8.19 (1H, d, J = 5.8). 160c) 1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノ
イル]-N,N-ジメチル-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペ
ラジンカルボキサミド 実施例160b)で得たN,N-ジメチル-4-(2-メチル-4-ピリジ
ル)ピペラジン-2-カルボキサミドから実施例76b)と同様
にして題記化合物を無色粉末(58%)として得た。NMR (CD
Cl3) δ: 2.47 (3H, s), 2.89-4.03 (16H, m), 5.10 (1
H, t, J = 4.9), 6.38-6.41 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J
= 2.0 and 9.0), 7.91-7.96 (4H, m),8.20 (1H, d, J
= 6.0), 8.47 (1H, s). 元素分析値 C26H29N4O4SCl・0.5THF・1.5H2Oとして 計算値（％）：C, 56.80; H, 6.13; N, 9.46 実測値（％）：C, 56.92; H, 5.90; N, 9.27 実施例1612-[1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイ
ル]-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジル]-N-メチル
アセトアミド 161a) 2-[1-ベンジルオキシカルボニル-4-(2-メチル-4-
ピリジル)-2-ピペラジル]酢酸 実施例147a)で得た2-[1-ベンジルオキシカルボニル-4-
(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジル]酢酸エチルから
実施例134a)と同様にして淡黄色固体(定量的)として得
た。NMR (200MHz, DMSO-d6) δ: 2.31 (3H, s), 2.34-
2.42 (1H, m), 2.52-2.65 (1H, m), 2.81-2.91 (1H,
m), 3.04-3.22 (2H, m), 3.76-3.91 (3H, m),4.49 (1H,
m), 5.10 (2H, s), 6.57 (1H, dd, J = 2.6 and 5.8),
6.64 (1H, d, J = 2.2), 7.31-7.39 (5H, m), 8.03 (1
H, d, J = 5.8). 161b) 2-[1-ベンジルオキシカルボニル-4-(2-メチル-4-
ピリジル)-2-ピペラジル]-N-メチルアセトアミド 実施例161a)で得た2-[1-ベンジルオキシカルボニル-4-
(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジル]酢酸とメチルア
ミンから実施例76b)と同様にして題記化合物を褐色油状
物(定量的)として得た。NMR (CDCl3) δ: 2.45 (3H,
s), 2.55-3.34 (6H,m), 3.70-4.14 (6H, m), 4.60 (1H,
m), 5.17-5.19 (2H, m), 6.50-6.53 (2H,m), 7.38 (5
H, m), 8.18 (1H, d, J = 5.8). 161c) N-メチル-2-[4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラ
ジル]アセトアミド 実施例161a)で得た2-[1-ベンジルオキシカルボニル-4-
(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジル]-N-メチルアセト
アミドから実施例131b)と同様にして題記化合物を黄色
油状物(定量的)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.70 (1
H, br), 2.45 (3H,s), 2.55-2.66 (1H, m), 2.80-3.20
(6H, m), 3.70-3.88 (5H, m), 6.48-6.53(3H, m), 8.18
(1H, d, J = 5.8). 161d) 2-[1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロ
パノイル]-4-(2-メチル-4 -ピリジル)-2-ピペラジル]-N-
メチルアセトアミド 実施例161c)で得たN-メチル-2-[4-(2-メチル-4-ピリジ
ル)-2-ピペラジル]アセトアミドと実施例27b)で得た3-
(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピオン酸から実
施例42cと同様にして題記化合物を無色粉末(40%)として
得た。NMR (CDCl3) δ: 2.24-5.01 (16H, m), 2.46 (3
H, s), 5.61-5.74 (1H, m), 6.54 (2H, m),7.57-7.63
(1H, m), 7.95-8.02 (4H, m), 8.20 (1H, d, J = 5.4),
8.50 (1H,d, J = 6.4). 元素分析値 C26H29N4O4SCl・H2Oとして 計算値（％）：C, 57.08; H, 5.71; N, 10.24 実測値（％）：C, 56.98; H, 5.91; N, 10.12 実施例1622-[1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロパノイ
ル]-N,N-ジメチル-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラ
ジル]アセトアミド 162a) 2-[1-ベンジルオキシカルボニル-4-(2-メチル-4-
ピリジル)-2-ピペラジル]-N,N-ジメチルアセトアミド 実施例161a)で得た2-[1-ベンジルオキシカルボニル-4-
(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジル]酢酸とジメチル
アミンから実施例76b)と同様にして題記化合物を褐色油
状物(96%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 2.44 (3H, s),
2.71-3.20 (9H,m), 3.70-3.75 (2H, m), 3.83-3.88 (2
H, m), 4.01-4.14 (1H, m), 4.68 (1H, m), 5.17 (2H,
s), 6.49-6.51 (2H, m), 7.36-7.39 (5H, m), 8.16 (1
H, d, J =6.6). 162b) N,N-ジメチル-2-[4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピ
ペラジル]アセトアミド 実施例162a)で得た2-[1-ベンジルオキシカルボニル-4-
(2-メチル-4-ピリジル)-2-ピペラジル]-N,N-ジメチルア
セトアミドから実施例131b)と同様にして題記化合物を
黄色油状物(95%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.86 (1
H, br), 2.45 (3H, s), 2.58-2.70 (1H, m), 2.89-3.30
(9H, m), 3.67-3.75 (3H, m), 3.83-3.88(2H, m), 6.5
0-6.54 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 5.4). 162c) 2-[1-[3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロ
パノイル]-N,N-ジメチル-4-(2-メチル-4-ピリジル)-2-
ピペラジル]アセトアミド 実施例162b)で得たN,N-ジメチル-2-[4-(2-メチル-4-ピ
リジル)-2-ピペラジル]アセトアミドと実施例27b)で得
た3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプロピオン酸か
ら実施例76b)と同様にして題記化合物を無色粉末(40%)
として得た。NMR (CDCl3) δ: 2.46 (3H, s), 2.60-4.9
3 (19H, m), 6.46-6.54 (2H, m), 7.56-7.63 (1H, m),
7.95-8.02 (4H, m), 8.19 (1H, d, J = 6.2), 8.49 (1
H, d, J = 3.4). 元素分析値 C26H29N4O4SCl・H2Oとして 計算値（％）：C, 57.80; H, 5.93; N, 9.99 実測値（％）：C, 57.98; H, 5.91; N, 9.84 実施例1633-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N-[4-(2
-メチル-4-ピリジル)-1-ピペラジル]プロパンアミド 163a) N-[4-(2-メチル-4-ピリジル)-1-ピペラジル]ホル
ムアミド 実施例136b)で得た4-(2-メチル-4-ピリジル)-1-ピペラ
ジンを含む4-(2-メチル-4-ピリジル)-1-ピペラジルアミ
ン(0.40 g)のギ酸(1 ml)溶液へ無水酢酸(0.38 ml)を加
え、室温で16時間かき混ぜた。反応液を炭酸カリウム水
溶液でアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物
をシリカゲルカラムで精製して題記化合物を無色粉末
(0.33 g, 79%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 2.47 (3H,
s), 2.89-2.94 (4H, m), 3.42-3.47(4H, m), 6.50-6.5
4 (2H, m), 6.66-6.71 (1H, m), 7.98-8.42 (2H, m). 163b) 1-(メチルアミノ)-4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペ
ラジン 水素化アルミニウムリチウム(0.10 g)のTHF(25 ml)溶液
へ実施例163a)で得たN-[4-(2-メチル-4-ピリジル)-1-ピ
ペラジル]ホルムアミド(0.30 g)のTHF(5 ml)溶液を加
え、3時間還流した。酢酸エチルと1N塩酸を加えた後、
炭酸カリウムでアルカリ性にした。不溶物をろ去し、ろ
液をTHFで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去して題記化合物を無色油状物(0.27 g,
96%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 2.45 (3H, s), 2.6
4 (3H, s), 2.77 (4H, t, J = 5.0), 3.39 (4H, t, J =
5.1), 6.49-6.55 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 5.8). 163c) 3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル-N-メチル-N
-[4-(2-メチル-4-ピリジル)-1-ピペラジル]プロパンア
ミド 実施例163b)で得た1-(メチルアミノ)-4-(2-メチル-4-ピ
リジル)ピペラジンと実施例27b)で得た3-(6-クロロ-2-
ナフチル)スルホニルプロピオン酸から実施例76b)と同
様にして題記化合物を無色粉末(25%)として得た。NMR
(CDCl3) δ: 2.49(3H, s), 2.78-3.17 (11H, m), 3.48-
3.55 (2H, m), 3.78-3.83 (2H, m), 6.48-6.56 (2H,
m), 7.57 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.91-7.95 (4H,
m), 8.23 (1H, d, J = 5.8), 8.48 (1H, s). 元素分析値 C24H27N4ClO3Sとして 計算値（％）：C, 59.19; H, 5.59; N, 11.50 実測値（％）：C, 59.04; H, 5.56; N, 11.23 実施例1641-[3-(6-ブロモ-2-ナフチル)スルホニルプロピオニル]-
4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジン 実施例64c)で得た3-(6-ブロモ-2-ナフチル)スルホニル
プロピオン酸と実施例130b)で得た4-(2-メチル-4-ピリ
ジル)-1-ピペラジン二塩酸塩から実施例30b)と同様にし
て題記化合物(31%)を得た。NMR (CDCl3) δ: 2.48 (3H,
s), 2.93 (2H, t, J = 7.7), 3.23-3.28 (2H, m), 3.3
4-3.39 (2H, m), 3.55-3.70 (6H, m), 6.48-6.52 (2H,
m), 7.71 (1H, dd, J = 1.8 and 8.8), 7.85-7.94 (3H,
m), 8.13(1H, s), 8.22 (1H, d, J = 5.8), 8.47 (1H,
s). 元素分析値 C23H24BrN3O3S・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 54.01; H, 4.93; N, 8.22 実測値（％）：C, 54.21; H, 5.05; N, 7.95 実施例165N-(6-ブロモ-2-ナフチル)スルホニルプロピル-1-(1-ブ
トキシカルボニル-4-ピペリジル)-N-メチルピペピジン-
4-カルボキサミド 165a) N-(6-ブロモ-2-ナフチル)スルホニルプロピル-1-
(1-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)-N-メチルピペピ
ジン-4-カルボキサミド 1-(1-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)ピペピジン-4-
カルボン酸(WO9800134)と実施例119b)で得た6-クロロ-2
-(3-メチルアミノプロピル)スルホニルナフタレントリ
フルオロ酢酸塩から実施例76b)と同様にして題記化合物
を無色粉末(32%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.
44 (3H, m), 1.45 (9H, s), 1.61-1.76(6H, m), 1.98-
2.25 (4H, m), 2.37-2.45 (2H, m), 2.69 (2H, m), 2.8
6-2.95 (2H, m), 3.02 (3H, s), 3.11-3.17 (2H, m),
3.47 (2H, t, J = 6.9), 4.14 (1H, m), 7.72 (1H, dd,
J = 1.8 and 8.7), 7.85-7.95 (4H, m), 8.13 (1H,
m), 8.44-8.48 (1H, m). 元素分析値 C30H42N3BrO5Sとして 計算値（％）：C, 56.60; H, 6.65; N, 6.60 実測値（％）：C, 56.49; H, 6.66; N, 6.42 実施例166N-(6-ブロモ-2-ナフチル)スルホニルプロピル-1-(4-ピ
ペリジル)-N-メチルピペピジン-4-カルボキサミドニ塩
酸塩 実施例165a)で得たN-(6-ブロモ-2-ナフチル)スルホニル
プロピル-1-(1-ブトキシカルボニル-4-ピペリジル)-N-
メチルピペピジン-4-カルボキサミド(0.17 g)の酢酸エ
チル(10 ml)溶液へ40%塩化水素エタノール溶液(5 ml)を
加え、室温で15時間かき混ぜた。反応液を酢酸エチルで
希釈し、析出物をろ取して題記化合物を無色粉末(0.14
g, 定量的)として得た。NMR (DMSO-ｄ６) δ: 1.75-3.4
3 (27H, m), 7.84-7.89 (1H, m), 7.95-8.02 (1H, m),
8.18-8.24 (2H, m), 8.44-8.46 (1H, m), 8.63 (1H,
m), 9.07 (2H, br). 元素分析値 C25H36N3BrCl2O3S・0.5H2Oとして 計算値（％）：C, 48.55; H, 6.03; N, 6.79 実測値（％）：C, 48.71; H, 6.02; N, 6.71 実施例1673-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]-N-[1-(イミダゾ
[1,2-a]ピリジン-5-イル)-4-ピペリジニル]-N-メチルプ
ロパンアミド 167a) 5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]-デカン-8-
イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン 5-クロロイミダゾ[1,2-a]ピリジン(4.58 g)と1,4-ジオ
キサ-8-アザスピロ[4,5]-デカン(12.89 g)を窒素気流
下、125℃で16時間かき混ぜた。反応液に水(100 ml)を
加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶媒を減圧
留去した。残留物を精製し、題記化合物を淡黄色結晶
(6.60 g, 85%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.96 (4H,
t, J = 6.0),3.22 (4H, t, J = 4.5), 4.04 (4H, s),
6.32 (1H, d, J = 7.5), 7.18 (1H, dd, J = 9.3 and
7.2), 7.40 (1H, d, J = 8.4), 7.54 (1H, s), 7.65 (1
H, s). 167b) 5-(4-メチルアミノピペラジノ)イミダゾ[1,2-a]
ピリジンニ塩酸塩一水和物 実施例167a)で得た5-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,5]
-デカン-8-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(6.60 g)のア
セトン(25 ml)溶液に4N塩酸(14.4 ml)を加えて50℃で6
時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去し、0℃で残留物に1N
水酸化ナトリウム水溶液を加えpH11に調整した。混合物
を塩化ナトリウムで飽和し、クロロホルムで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸(50 ml)に
溶かし0℃で40％メチルアミン−メタノール溶液(25 ml)
を30分間かけて滴下した。反応液を室温で30分間かき混
ぜた後、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(6.3
g)を加えて、室温で2時間かき混ぜた。溶媒を減圧留去
し、0℃で残留物に1N水酸化ナトリウム水溶液を加えpH1
1に調整した。混合物を食塩で飽和し、クロロホルムで
抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をエタ
ノール(100 ml)に溶かし、二炭酸ジ-tert‐ブチル(5.55
g)を室温で加え、室温で1時間かき混ぜた。溶媒を減圧
留去し、残留物をシリカゲルカラムで精製した。得られ
た油状物をエタノール(10 ml)に溶かし、12N塩酸(21 m
l)を加えた。反応液を室温で1時間かき混ぜた後、溶媒
を減圧留去した。残留物にエタノールを加えて結晶化し
題記化合物を白色結晶(3.07 g, 38 %)として得た。NMR
(CDCl3) δ: 1.91-2.07 (2H, m), 2.34-2.39 (2H, m),
2.83 (3H, s), 2.98-3.11 (2H, m), 3.39 -3.51 (1H,
m), 3.63-3.70 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.6),7.58
(1H, d, J = 8.8), 7-83-7.93 (3H, m). 167c) 3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]-N-[1-(イ
ミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル)-4-ピペリジニル]-N-メ
チルプロパンアミド 実施例27b)で得た3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
ル]プロピオン酸(0.30)のアセトニトリル(5 ml)けん濁
液へHOBt(0.23 g)次いでWSC(0.29 g)を室温で加え、20
分間かき混ぜた。反応液へ実施例167b)で得た5-(4-メチ
ルアミノピペラジノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジンニ塩酸塩
一水和物(0.36 g)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウン
デセン(0.36 ml)およびトリエチルアミン(0.42 ml)のア
セトニトリル(5 ml)溶液を加え、室温で1時間かき混ぜ
た。溶媒を減圧留去し、残留物に水を加え、クロロホル
ムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物を
シリカゲルカラムで精製し、アセトニトリル／エーテル
から結晶化して題記化合物を白色結晶 (0.19 g, 37%)と
して得た。NMR (CDCl3) δ: 1.69-1.73 (2H, m), 1.85-
1.93 (2H, m), 2.77-3.08 (7H, m), 3.48-3.52 (2H,
m), 3.57-3.62 (2H, m), 3.77-3.95 (0.3H, m),4.53-4.
68 (0.7H, m), 6.27-6.34 (1H, m), 7.14-7.24 (1H,
m), 7.38-7.45 (1H, m), 7.50-7.52 (1H, m), 7.60 (1
H, dd, J = 9.0 and 1.8 ), 7.64-7.67 (1H,m), 7.92-
7.97 (4H, m), 8.50 (1H, s). 元素分析値 C26H27ClN4O3Sとして 計算値（％）：C, 61.11; H, 5.33; N, 10.96 実測値（％）：C, 61.03; H, 5.37; N, 11.21 実施例1683-[(6-ブロモ-2-ナフチル)スルホニル]-N-[1-(イミダゾ
[1,2-a]ピリジン-5-イル)-4-ピペリジニル]-N-メチルプ
ロパンアミド 実施例64c)で得た3-[(6-ブロモ-2-ナフチル)スルホニ
ル]プロピオン酸と実施例167b)で得た5-(4-メチルアミ
ノピペラジノ)イミダゾ[1,2-a]ピリジンニ塩酸塩一水和
物から実施例167cと同様にして題記化合物を白色結晶
(41%)として得た。NMR (CDCl3) δ: 1.68-1.73 (2H,
m), 1.82- 2.25 (2H, m), 2.75-3.07 (7H, m), 3.47-3.
63 (4H, m), 3.75-3.96 (0.3H, m), 4.48-4.70 (0.7H,
m), 6.26-6.34(1H, m), 7.13-7.26 (1H, m), 7.37-7.48
(1H, m), 7.50-7.52 (1H, m), 7.64-7.66 (1H, m), 7.
73 (1H, dd, J = 8.8 and 1.8), 7.88 (1H, d, J = 8.
8), 7.92-7.99 (2H, m), 8.13 (1H, s), 8.49 (1H, s) 元素分析値 C26H27BrN4O3S・0.25CH3CNとして 計算値（％）：C, 56.26; H, 4.94; N, 10.52 実測値（％）：C, 55.97; H, 4.97; N, 10.63 製剤例１ 本発明における式（Ｉ）で表される化合物またはその塩
を有効成分として含有するＦＸａ阻害剤（例、深部静脈
血栓症治療剤、心原性脳梗塞治療剤など）は、例えば次
のような処方によって製造することができる。 １．カプセル剤 （１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。 ２．カプセル剤 （１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和し
た後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体を
ゼラチンカプセルに封入する。 ３．錠剤 （１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）
の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）およ
び（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。 ４．錠剤 （１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）
の１／２を混和した後、顆粒化する。残りの（４）およ
び（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型する。
【００７７】製剤例２ 日局注射用蒸留水５０ｍｌに実施例50で得られた化合物
５０ｍｇを溶解した後、日局注射用蒸留水を加えて１０
０ｍｌとする。この溶液を滅菌条件下でろ過し、次にこ
の溶液１ｍｌずつを取り、滅菌条件下、注射用バイアル
に充填し、凍結乾燥して密閉する。
【００７８】実験例１ （１）ヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（ＦＸａ）阻害作用 実験方法：96穴マイクロプレートに０.１４５Ｍ食塩及
び２ｍＭ塩化カルシウム含有０.０５Ｍトリス塩酸緩衝
液（ｐＨ８.３）２２５μｌ、試料（試験化合物をジメ
チルスルフォキシドに溶解）５μｌ及びヒトＦＸａ
（０.３ｕｎｉｔ／ｍｌ）１０μｌを加えて３７℃で１
０分間反応させた後、基質（３ｍＭ，Ｓ−２７６５）１
０μｌを添加して３７℃で１０分間反応させた。次い
で、５０％酢酸水２５μｌを加えて反応を停止させた
後、分光光度計により４０５ｎｍの吸光度の変化を測定
し、ＦＸａ作用を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）を求
めた。
【００７９】（２）In vitro凝固時間測定法 （２−１）外因系凝固時間（PT）測定法：PT-テストワ
コー（和光純薬）を用い、自動血液凝固時間測定装置
（STA compact，DIAGNOSTICA STAGO）により測定した。
ヒト正常血漿（新鮮ヒト血漿FFP，積水化学工業）97μ
ｌに薬物3μlを添加し、37℃で4分間予備加温した。上
記血漿50μlに対し、ウサギ脳由来組織トロンボプラス
チン溶液を100μl添加した後、凝固までの時間を測定し
た。薬物はジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解して使
用した。凝固時間2倍延長濃度は、薬物の代わりにDMSO
を添加したときの凝固時間をもとに算出した。 （２−２）内因系凝固時間（APTT）測定法：STA-APTT-L
T（DIAGNOSTICA STAGO）を用い、自動血液凝固時間測定
装置（STAcompact，DIAGNOSTICA STAGO）により測定し
た。ヒト正常血漿（新鮮ヒト血漿FFP，積水化学工業）9
7μlに薬物3μlを添加した。血漿50μlに対し活性部分
トロンボプラスチン溶液を50μl添加し、37℃で4分間予
備加温した。20 mmol/l のCaCl2溶液50μlを添加して、
凝固までの時間を測定した。薬物はDMSOに溶解して使用
した。凝固時間2倍延長濃度は、薬物の代わりにDMSOを
添加したときの凝固時間をもとに算出した。 （２−３）トロンビン凝固時間（TT）測定法：自動血液
凝固時間測定装置（Biomatic B10，Sarstedt）を用いて
測定した。ヒト血漿由来トロンビン（Sigma）を蒸留水
にて2.3 NIH units/mlとなるように溶解した。ヒト正常
血漿（新鮮ヒト血漿FFP，積水化学工業）97μlに薬物3
μlを添加し、37℃で3分間予備加温した。上記血漿100
μlに対し、トロンビン溶液200μl添加し、凝固までの
時間を測定した。薬物はDMSOに溶解して使用した。凝固
時間2倍延長濃度は、薬物の代わりにDMSOを添加したと
きの凝固時間をもとに算出した。
【００８０】（３）Ex vivo 凝固時間測定法（マウス） （３−１）静脈内投与：雄性ICRマウス（25 - 35g，Sl
c）を使用した。ペントバルビタール（50 mg／kg，i.
p.）麻酔下にて、尾静脈より薬物を5 ml/kgの容量で単
回投与した。投与5分後に、腹部大動脈より3.8％クエン
酸ナトリウム（チトラール，山之内製薬）1/10容にて0.
8 ml採血し、3000rpmで15分間遠心し血漿を得た。上記
血漿50μlに対し、ウサギ脳由来組織トロンボプラスチ
ン溶液を100μl添加した後、凝固までの時間を測定し
た。凝固時間はPT試薬（和光純薬）もしくは（DIAGNOST
ICA STAGO）を用い、自動血液凝固時間測定装置（STA c
ompact）により測定した。薬物は生理食塩水に溶解して
使用し、対照群には薬物の代わりに生理食塩水を投与し
た。薬物の活性は、対照群の凝固時間に対する薬物投与
群の凝固時間の比（％）で示した。 （３−２）経口投与：雄性ICRマウス（25 - 35g，Slc）
を使用した。12時間以上絶食したマウスに薬物を5 ml/k
gの容量にて強制経口投与した。投与1時間後にペントバ
ルビタール（50mg／kg，i.p.）麻酔下にて腹部大動脈よ
り採血した。薬物は0.5％メチルセルロースに懸濁して
使用し、対照群には薬物の代わりに0.5％メチルセルロ
ースを投与した。その他は、上記静脈内投与の実験と同
様に行った。
【００８１】（４）In vivo抗血栓作用測定法 （４−１）ラット動静脈シャント法：Umetsu らの方法
（Thromb. Haemostas., 39, 74-73, (1978)）に準じ
た。雄性ＳＤ系ラット（体重２５０〜３５０ｇ）を用
い、ペントバルビタール（50 mg／kg，i.p.）麻酔下に
て、左頚静脈と右頚静脈との間に、絹糸を装着したポリ
エチレンチューブの体外循環路を作成した。血液凝固を
防ぐため、予めチューブ内にヘパリン（50U/ml）を含む
生理食塩水を満たした。血液を15分間循環させ、その間
に絹糸に付着した血栓の湿重量を測定した。薬物の投与
は経口あるいは静脈内投与にて行った。経口投与の場
合、薬物は0.5％メチルセルロースに懸濁し、実験開始2
時間前に絶食下で投与(2ml/kg)した。対照群には薬物の
代わりに0.5％メチルセルロースを投与した。静脈内投
与の場合は、血液循環開始5分前に尾静脈より1ml/kgの
容量で投与した。薬物は生理食塩水に溶解して使用し、
対照群には薬物の代わりに生理食塩水を投与した。薬物
の活性は対照群の血栓湿重量に対する薬物投与群の湿重
量の比（％）で算出した。 （４−２）ラット腹部大静脈部分結紮モデル 雄性Sprague-Dawley系ラット（250-400g，日本クレア）
を使用した。腹部大静脈血栓モデルは、Finkle らの方
法（Thromb. Haemostas., 79, 431-438, 1998）を改変
して使用した。ペントバルビタール（50mg／kg,i.p.）
麻酔下にて腹部大静脈を丁寧に剥離した後、腹部大静脈
の腎静脈分岐部およびその1cm下流の所に糸をかけ、間
にある分枝をすべて結紮した。左大腿静脈よりバルーン
カテーテル（Fogarty 2F, Baxter）を挿入し、2本の糸
の間を200-300mlの空気で膨らませたバルーンで3回傷害
した。バルーンカテーテルを抜き、腎静脈分岐部にかけ
た糸を26Gの針と一緒に結んだ後、針を取り除くことで
部分結紮を作成した。30分後、もう1本の糸を結び、2本
の糸の間にできた血栓を丁寧に摘出し、血栓の湿重量を
風防付き分析天秤（BP110S，Satorius）により測定し
た。さらに、腹部大静脈より3.8％クエン酸ナトリウム
（チトラール，山之内製薬）1/10容にて2ml採血した
後、3000rpmで10分間遠心して乏血小板血漿（PPP）を得
た。薬物の投与は経口あるいは静脈内投与にて行った。
経口投与の場合、薬物は0.5％メチルセルロースに懸濁
し、実験開始2時間前に絶食下で投与(2ml/kg)した。対
照群には薬物の代わりに0.5％メチルセルロースを投与
した。静脈内投与の場合は、部分結紮開始5分前に尾静
脈より1ml/kgの容量で投与した。薬物は生理食塩水に溶
解して使用し、対照群には薬物の代わりに生理食塩水を
投与した。薬物の活性（血栓形成抑制率）は対照群の血
栓湿重量に対する薬物投与群の湿重量の比（％）で算出
した。 （４−３）ラット深部静脈血栓症（DVT）モデル 雄性ＳＤ系ラット（体重２５０〜３５０ｇ）を用いた。
ペントバルビタール（50 mg／kg，i.p.）麻酔下にて、
左大腿静脈にポリエチレンチューブを挿入した。ポリエ
チレンチューブには、予めガイドワイヤーに接続した絹
糸（長さ5cm）を挿入し、血液凝固を防ぐため、ヘパリ
ン（50U/ml）を含む生理食塩水を満たした。ポリエチレ
ンチューブを腹部大静脈に到達するまで挿入した後、ガ
イドワイヤーを用い絹糸を腹部大静脈に静置した。30分
間静置後、尾静脈よりヘパリン（200U/kg）を静脈内投
与した。上腕動脈切断により放血した後、腹部を開腹し
て絹糸を取り出し、付着した血栓の湿重量（絹糸の重量
を含む）を測定した。薬物の投与は、絹糸静置5分前に
尾静脈より1ml/kgの容量で静脈内投与した。薬物は生理
食塩水に溶解して使用し、対照群には薬物の代わりに生
理食塩水を投与した。血栓のみの湿重量は、（絹糸に付
着した血栓の湿重量）−（ヘパリン採血した静脈血に絹
糸を浸して測定した湿重量（11.6±0.2mg））より算出
した。 実験結果 表1にIC50を示す。これより、本発明の化合物は優れた
ＦＸａ阻害作用を示すことが明らかである。
【表１】
【００８２】
【発明の効果】本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、
優れたＦＸａ阻害作用を有し、出血の副作用も少なく、
また経口吸収しうる抗血液凝固剤として有用であり、血
栓や梗塞に基づく各種疾病の予防・治療に有利に用いら
れる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/5377 Ａ６１Ｋ 31/5377 31/541 31/541 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 9/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/14 401/14 405/14 405/14 409/14 409/14 471/04 １０８ 471/04 １０８Ａ 471/10 １０１ 471/10 １０１ １０３ １０３ 513/10 513/10 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 BA02 BA06 CA01 DA52 DB10 4C063 AA01 AA03 BB02 BB08 CC12 CC14 CC34 CC36 CC76 CC94 DD10 DD12 EE01 4C065 AA03 AA16 BB04 BB06 CC01 DD02 DD03 EE02 HH01 HH02 HH09 JJ01 JJ06 KK01 KK09 LL01 LL04 PP03 PP13 4C072 AA04 BB02 CC02 CC16 EE13 FF07 GG01 GG07 HH02 HH07 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC28 BC50 BC73 CB05 CB27 GA02 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA54 ZC20

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｒは置換されていてもよい環状の炭化水素基ま
    たは置換されていてもよい複素環基を示し、Ｗは結合手
    または置換されていてもよい２価の鎖状の炭化水素基を
    示し、Ｘは置換されていてもよい２価の炭化水素基を示
    し、ＹおよびＺはそれぞれ独立して-N(R6)-, -CO-, -S
    (O)-, -S(O)2-, -CH2-，-N(R6)-CO-，-CO-CH2-または結
    合手を示し、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環
    を示し、Ｒ ５およびＲ６はそれぞれ独立して水素原子、
    置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよ
    いアルコキシ基、エステル化あるいはアミド化されてい
    てもよいカルボキシルまたは置換されていてもよいアシ
    ル基を示し、Ｒ５はＸの置換基または環Ａの置換基と結
    合して環を形成していてもよく、Ｚ’は置換されていて
    もよいイミドイル基または置換されていてもよい含窒素
    複素環基を示し、ａは０，１または２を示し、ｂは０ま
    たは１を示す。〕で表される化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】請求項１記載の化合物またはその塩のプロ
    ドラッグ。
  3. 【請求項３】Ｒが置換されていてもよいアリール基であ
    る請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒがハロゲン原子、C1-6アルキル、C2-6ア
    ルケニル、 C2-6アルキニル、置換されていてもよいア
    ミノ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミジノ
    およびエステル化あるいはアミド化されていてもよいカ
    ルボキシルから選ばれた置換基で置換されていてもよい
    アリール基である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒが置換されていてもよい複素環基である
    請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒがハロゲン原子、C1-6アルキル、C2-6ア
    ルケニル、 C2-6アルキニル、置換されていてもよいア
    ミノ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミジノ
    およびエステル化あるいはアミド化されていてもよいカ
    ルボキシルから選ばれた置換基で置換されていてもよい
    複素環基である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒがハロゲン原子で置換されていてもよい
    ナフチルである請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ｗが結合手である請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ｘが置換されていてもよい２価の鎖状の炭
    化水素基である請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｘが置換されていてもよいフェニレン基
    である請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】ＹおよびＺがそれぞれ独立して-N(R6)-
    〔Ｒ６は請求項１記載と同意義〕, -CO-, -S(O)-, -S
    (O)2-, -CH2-または結合手である請求項１記載の化合
    物。
  12. 【請求項１２】Ｙが-CO-または-SO2-で、Zが結合手であ
    る請求項１記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｙが結合手で、Ｚが-CO-である請求項１
    記載の化合物。
  14. 【請求項１４】環Ａが置換されていてもよいピペラジン
    環または置換されていてもよいピペリジン環である請求
    項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】Ｚ’が置換されていてもよい含窒素複素
    環基である請求項１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】Ｚ’が置換されていてもよいC1-4アルキ
    ルおよび置換されていてもよいアミノから選ばれた置換
    基で置換されていてもよい含窒素複素環基である請求項
    １記載の化合物。
  17. 【請求項１７】Ｚ’が置換されていてもよいピリジル基
    である請求項１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】Ｚ’がピリジン環の４位で環Ａと結合し
    ている請求項１７記載の化合物。
  19. 【請求項１９】Ｒ５が水素原子または置換されていても
    よいC1-6アルキルである請求項１記載の化合物。
  20. 【請求項２０】Ｒ５が環Ａの置換基と結合して環を形成
    する請求項１記載の化合物。
  21. 【請求項２１】ａが２である請求項１記載の化合物。
  22. 【請求項２２】ｂが１である請求項１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】N-[3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニ
    ル]プロピル]-N-メチル-1-(4-ピリジル)-4-ピペリジン
    カルボキサミド、2-[N-[3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スル
    ホニル]プロピル]-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]カ
    ルボニルアミノ]酢酸メチル、3-[(6-クロロ-2-ナフチ
    ル)スルホニル]-N-メチル-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリ
    ジル]プロパンアミド、2-[N-[3-[(6-クロロ-2-ナフチ
    ル)スルホニル]プロパノイル]-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピ
    ペリジル]アミノ]酢酸エチル、3-[N-[3-[(6-クロロ-2-
    ナフチル)スルホニル]プロパノイル]-N-[1-(4-ピリジ
    ル)-4-ピペリジル]アミノ]プロピオン酸エチル、3-[(6-
    クロロ-2-ナフチル)スルホニル]-N-メチル-N-[1-(2-メ
    チル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド、N-[2
    -(アセチルアミノ)エチル]-3-[(6-クロロ-2-ナフチル)
    スルホニル]-N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジ
    ル]プロパンアミド、N-(2-アミノエチル)-3-[(6-クロロ
    -2-ナフチル)スルホニル]-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリ
    ジル]プロパンアミド、N-[2-(アセチルアミノ)エチル]-
    3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]-N-[1-(4-ピリジ
    ル)-4-ピペリジル]プロパンアミド、3-[(6-クロロ-2-ナ
    フチル)スルホニル]-N-[2-[(メタンスルホニル)アミノ]
    エチル]-N-[1-(4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンア
    ミド、3-[(6-ブロモ-2-ナフチル)スルホニル]-N-メチル
    -N-[1-(2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパン
    アミド、3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]-N-[1-
    (2-メチル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]-N-[3-(1-オキシ
    ド-4-チオモルホリニル)-3-オキソプロピル]プロパンア
    ミド、N-[2-(N-アセチル-N-メチルアミノ)エチル]-3-
    [(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]-N-[1-(2-メチル-4
    -ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミド、3-[(6-クロ
    ロ-2-ナフチル)スルホニル]-N-メチル-N-[1-(2,6-ジメ
    チル-4-ピリジル)-4-ピペリジル]プロパンアミドおよび
    1-[3-[(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニル]プロパノイル
    -4-(2-メチル-4-ピリジル)ピペラジンからなる群から選
    ばれた化合物またはその塩。
  24. 【請求項２４】請求項２３記載の化合物またはその塩の
    プロドラッグ。
  25. 【請求項２５】請求項１記載の化合物またはその塩、ま
    たはそれらのプロドラッグを含有することを特徴とする
    医薬組成物。
  26. 【請求項２６】抗血液凝固剤である請求項２５記載の組
    成物。
  27. 【請求項２７】活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤である請
    求項２５記載の組成物。
  28. 【請求項２８】心筋梗塞、脳血栓症、深部静脈血栓症、
    肺血栓塞栓症または手術中・術後の血栓塞栓症の予防・
    治療剤である請求項２５記載の組成物。
  29. 【請求項２９】式（ＩＩ） 【化２】 〔式中、L1は脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意
    義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式（ＩＩ
    Ｉ） 【化３】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れる化合物又はその塩とを反応させるか； 式（ＩＶ） R-W-S(O)a-X-Y-L2 〔式中、L2は脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意
    義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式（Ｖ） 【化４】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れる化合物又はその塩とを反応させるか； 式（ＶＩ） 【化５】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れる化合物又はその塩と式（ＶＩＩ） 【化６】 〔式中、L3は脱離基を示し、他の記号は請求項１記載と
    同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩とを反応
    させるか； 式（Ｉa） 【化７】 〔式中、ａは０を示し、他の記号は請求項１記載と同意
    義を示す。〕で表される化合物又はその塩に酸化剤を反
    応させる〔ただし、反応生成物において、ａは１または
    ２を示す。〕か； 式（ＶIII） R5-L4 〔式中、L4は脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意
    義を示す。〕で表される化合物又はその塩と式（Ib） 【化８】 〔式中、記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表さ
    れる化合物又はその塩を反応させるか；または 式（IX） R-W-S(O)a-M 〔式中、Mは水素原子、アルカリ金属、アルカリ土類金
    属または脱離基を、他の記号は請求項１記載と同意義を
    示す。〕で表される化合物又はその塩と式（X） 【化９】 〔式中、X'はアルケニルまたはアルキニル、あるいは脱
    離基を有するアルキルを示し、他の記号は請求項１記載
    と同意義を示す。〕で表される化合物又はその塩を反応
    させることを特徴とし、所望により、上記反応で得られ
    た化合物をさらに加水分解、エステル化、アミド化、ア
    ルキル化、アシル化、還元、酸化または／および脱保護
    反応に付すことを特徴とする請求項１記載の化合物又は
    その塩の製造法。
  30. 【請求項３０】3-(6-ハロゲノ-2-ナフチル)スルホニル
    プロピオン酸、そのエステル、アミド又は塩。
  31. 【請求項３１】3-(6-クロロ-2-ナフチル)スルホニルプ
    ロピオン酸、そのエステル、アミド又は塩。
  32. 【請求項３２】請求項１記載の化合物またはその塩、ま
    たはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与す
    ることを特徴とする哺乳動物における血液凝固の阻害方
    法。
  33. 【請求項３３】請求項１記載の化合物またはその塩、ま
    たはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与す
    ることを特徴とする哺乳動物における活性化血液凝固第
    Ｘ因子の阻害方法。
  34. 【請求項３４】請求項１記載の化合物またはその塩、ま
    たはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与す
    ることを特徴とする哺乳動物における心筋梗塞、脳血栓
    症、深部静脈血栓症、肺血栓塞栓症または手術中・術後
    の血栓塞栓症の予防・治療方法。
  35. 【請求項３５】血液凝固阻害のための医薬の製造のため
    の請求項１記載の化合物またはその塩、またはそれらの
    プロドラッグの使用。
  36. 【請求項３６】活性化血液凝固第Ｘ因子阻害のための医
    薬の製造のための請求項１記載の化合物またはその塩、
    またはそれらのプロドラッグの使用。
  37. 【請求項３７】心筋梗塞、脳血栓症、深部静脈血栓症、
    肺血栓塞栓症または手術中・術後の血栓塞栓症の予防・
    治療のための医薬の製造のための請求項１記載の化合物
    またはその塩、またはそれらのプロドラッグの使用。
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Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004182730A (ja) * 2002-11-22 2004-07-02 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾール誘導体、その製造法及び用途
JP2005502623A (ja) * 2001-07-02 2005-01-27 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 置換ピペラジンおよびジアゼパン
WO2005047286A1 (ja) * 2003-11-13 2005-05-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロ複素環化合物
JPWO2004092169A1 (ja) * 2003-04-18 2006-07-06 小野薬品工業株式会社 スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
WO2006126255A1 (ja) * 2005-05-24 2006-11-30 Daito Chemix Corporation Ｎ－（２－ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造方法
JP2007532678A (ja) * 2004-04-13 2007-11-15 セフアロン・インコーポレーテツド 二環式芳香族スルフィニル誘導体
JP2008505058A (ja) * 2004-04-13 2008-02-21 セフアロン・インコーポレーテツド チオ−置換ビアリールメタンスルティニル誘導体
US7745623B2 (en) * 2004-05-21 2010-06-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic amide derivative, and its production and use
JP2019031531A (ja) * 2013-08-26 2019-02-28 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ アザスピロ［４．５］デカン誘導体及びその使用

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005502623A (ja) * 2001-07-02 2005-01-27 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 置換ピペラジンおよびジアゼパン
JP2004182730A (ja) * 2002-11-22 2004-07-02 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾール誘導体、その製造法及び用途
JP4710606B2 (ja) * 2003-04-18 2011-06-29 小野薬品工業株式会社 スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
JPWO2004092169A1 (ja) * 2003-04-18 2006-07-06 小野薬品工業株式会社 スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
WO2005047286A1 (ja) * 2003-11-13 2005-05-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. スピロ複素環化合物
JP2007532678A (ja) * 2004-04-13 2007-11-15 セフアロン・インコーポレーテツド 二環式芳香族スルフィニル誘導体
JP2008505058A (ja) * 2004-04-13 2008-02-21 セフアロン・インコーポレーテツド チオ−置換ビアリールメタンスルティニル誘導体
JP4859828B2 (ja) * 2004-04-13 2012-01-25 セフアロン・インコーポレーテツド チオ−置換ビアリールメタンスルティニル誘導体
US7745623B2 (en) * 2004-05-21 2010-06-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic amide derivative, and its production and use
KR101248637B1 (ko) * 2004-05-21 2013-03-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 시클릭 아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 항혈전제로서의용도
US8697865B2 (en) 2004-05-21 2014-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Cyclic amide derivative, and its production and use
WO2006126255A1 (ja) * 2005-05-24 2006-11-30 Daito Chemix Corporation Ｎ－（２－ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの製造方法
US7432391B2 (en) 2005-05-24 2008-10-07 Daito Chemix Corporation Process for the production of tert-butyl N-(2-bromoethyl)carbamate
JP2019031531A (ja) * 2013-08-26 2019-02-28 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ アザスピロ［４．５］デカン誘導体及びその使用

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