ES2314632T3 - Nuevos derivados de pirrolidina-3,4-dicarboxamida. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula (I) (Ver fórmula) en la que X es N o C-R 6 ; R 1 es hidrógeno, alquilo C1 - 7, cicloalquilo C3 - 10, (cicloalquil C3 - 10)-alquilo C1 - 7, flúor-alquilo alquilo C1 - 7, hidroxi- alquilo alquilo C1 - 7, CN-alquilo alquilo C1 - 7, flúor-alquilo alquilo C1 - 7 sustituido por hidroxi, alquinilo C2 - 7, R 10 C(O)-, R 10 OC(O)-, N(R 11 ,R 12 )C(O)-, R 10 OC(O)-alquilo C1 - 7, N(R 11 ,R 12 )C(O)-alquilo C1 - 7, R 10 -SO2, R 10 -SO2- alquilo C1 - 7, N(R 11 ,R 12 )-SO2, N(R 11 ,R 12 )-SO2-alquilo C1 - 7, aril-alquilo C1 - 7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1 - 7, (alcoxi C1 - 7)-alquilo C1 - 7, (alcoxi C1 - 7)-carbonil-(cicloalquil C3 - 10)-alquilo C1 - 7 o heterociclil-alquilo C1 - 7; R 2 es hidrógeno o alquilo C1 - 7; R 3 es arilo, aril-alquilo C1 - 7, heteroarilo o heteroaril-alquilo C1 - 7; R 4 es hidrógeno, alquilo C1 - 7 o hidroxi; R 5 , R 6 , R 7 y R 8 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, halógeno, alquilo C1 - 7, alcoxi C1 - 7, flúor-alquilo C1 - 7, flúor-alquiloxi C1 - 7 o CN; R 9 es arilo, heterociclilo, heteroarilo o heterociclil-C(O)-; R 10 es hidrógeno, alquilo C1 - 7, cicloalquilo C3 - 10, (cicloalquil C3 - 10)-alquilo C1 - 7, hidroxi-alquilo C1 - 7, flúor-alquilo C1 - 7, (alquilo C1 - 7)-SO2-alquilo C1 - 7, arilo, aril-alquilo C1 - 7, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1 - 7 o heterociclilo; R 11 y R 12 con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1 - 7, hidroxi-alquilo C1 - 7, flúor-alquilo C1 - 7, cicloalquilo C3 - 10, (cicloalquil C3 - 10)-alquilo C1 - 7, arilo, aril-alquilo C1 - 7, heteroarilo y heteroaril-alquilo C1 - 7; o R 11 y R 12 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por el piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirroli-nilo o azetidinilo, dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido por alquilo C1 - 7, halógeno o hidroxi; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en la que...
Description
Nuevos derivados de
pirrolidina-3,4-dicarboxamida.
La invención se refiere a nuevos derivados de
pirrolidina-3,4-dicarboxamida de la
fórmula (I)
en la
que
- X
- es N o C-R^{6};
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, flúor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, CN-alquilo inferior, flúor-alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquinilo inferior, R^{10}C(O)-, R^{10}OC(O)-, N(R^{11},R^{12})C(O)-, R^{10}OC(O)-alquilo inferior, N(R^{11},R^{12})C(O)-alquilo inferior, R^{10}-SO_{2}, R^{10}-SO_{2}-alquilo inferior, N(R^{11},R^{12})-SO_{2}, N(R^{11},R^{12})-SO_{2}-alquilo inferior, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonil-cicloalquil-alquilo inferior o heterociclil-alquilo inferior;
- R^{2}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- R^{3}
- es arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo o heteroaril-alquilo inferior;
- R^{4}
- es hidrógeno, alquilo inferior o hidroxi;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por
hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior,
flúor-alquilo inferior,
flúor-alquiloxi inferior o
CN;
- R^{9}
- es arilo, heterociclilo, heteroarilo o heterociclil-C(O)-;
- R^{10}
- es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, flúor-alquilo inferior, alquilo inferior-SO_{2}-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior o heterociclilo;
R^{11} y R^{12} con
independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por
hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo
inferior, flúor-alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior, arilo,
aril-alquilo inferior, heteroarilo y
heteroaril-alquilo inferior; o R^{11} y R^{12}
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un
anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por el
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo
o azetidinilo, dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente
sustituido por alquilo inferior, halógeno o
hidroxi;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere además a un proceso para
la obtención de los compuestos anteriores, a preparados
farmacéuticos que contengan dichos compuestos así como al uso de
estos compuestos para la fabricación de los preparados
farmacéuticos.
\newpage
Los compuestos de la fórmula (I) son principios
activos que inhiben y inhibit al factor de coagulación Xa. Por
consiguiente, estos compuestos intervienen en la coagulación de la
sangre. Inhiben por tanto la formación de coágulos y pueden
utilizarse para el tratamiento y/o prevención de trastornos
trombóticos, entre otros de la trombosis arterial o venosa,
trombosis de venas profundas, enfermedad oclusiva de arterias
periféricas (PAOD), angina de pecho inestable, infarto de
miocardio, enfermedad arterial coronaria, embolia pulmonar,
apoplejía (trombosis cerebral) debida a la fibrilación atrial,
enfermedades inflamatorias y arteriosclerosis. Despliegan una
acción potencialmente beneficiosa en el tratamiento de taponamientos
vasculares agudos asociados con la terapia trombolítica y
restenosis, por ejemplo después de una angioplasia coronia
transluminal (PTCA) o de injerto de "bypass" de las arterias
coronarias o periféricas y en mantener abierto el acceso vascular
en pacientes de hemodiálisis de larga duración. Los inhibidores del
factor Xa de esta invención pueden formar parte de una terapia de
combinación con un anticoagulante que tenga un modo de acción
diferente o con un inhibidor de agregación plaquetaria o con un
agente trombolítico. Estos compuestos tienen además efecto contra
las células tumorales y previenen las metástasis. Por lo tanto
pueden ser útiles cuando se utilizan como agentes antitumorales.
Ya se han sugerido con anterioridad otros
inhibidores del factor Xa, que no guardan una relación estructural
con los compuestos de la presente invención, para inhibir la
formación coágulos y para el tratamiento de enfermedades afines (WO
03/045912). Sin embargo, sigue habiendo necesidad de nuevos
inhibidores del factor Xa que posean mejores propiedades
farmacológicas, por ejemplo una mejor selectividad con respecto al
factor de coagulación Xa.
La presente invención proporciona los nuevos
compuestos de la fórmula (I) que son inhibidores del factor Xa. Los
compuestos de la presente invención inhiben de forma inesperada al
factor de coagulación Xa y poseen además propiedades farmacológicas
mejoradas se si comparan con otros compuestos ya conocidos de la
técnica.
A menos que se indique lo contrario, se
establecen las siguientes definiciones para ilustrar y definir el
significado y el alcance de los distintos términos empleados para
describir la presente invención.
En esta especificación, el término
"inferior" se emplea para significa un grupo que contiene de
uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo o yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo.
El término "alquilo", solo o en combinación
con otros grupos, se refiere aun resto hidrocarburo alifático
saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada que tiene de uno
a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis
átomos de carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de
carbono. Los grupos alquilo inferior que se describen a continuación
son también grupos alquilo preferidos.
El término "alquilo inferior", solo o en
combinación con otros grupos, se refiere aun resto alquilo
monovalente, de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a siete
átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de
carbono. Este término se ejemplifica además con restos del tipo
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, i-butilo,
t-butilo. Los grupos alquilo inferior pueden estar
opcionalmente sustituidos, por ejemplo por hidroxi o CN. Dichos
grupos alquilo inferior sustituidos se denominan
"hidroxi-alquilo inferior" y
"CN-alquilo inferior", respectivamente. Otros
sustituyentes opcionales posibles son por ejemplo halógeno. Son
preferidos los grupos alquilo inferior sin sustituir.
El término "flúor-alquilo
inferior" se refiere a grupos alquilo inferior que están mono- o
multisustituidos por flúor. Son ejemplos de grupos
flúor-alquilo inferior los siguientes: CFH_{2},
CF_{2}H, CF_{3}, CF_{3}CH_{2},
CF_{3}(CH_{2})_{2}, (CF_{3})_{2}CH y
CF_{2}H-CF_{2}.
El término "cicloalquilo" se refiere a un
resto carbocíclico monovalente que tiene de 3 a 10 átomos de
carbono, con preferencia de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo el
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "alcoxi" se refiere al grupo
R'-O-, en el que R' es un alquilo. El término
"alcoxi inferior" se refiere al grupo R'-O-, en
el que R' es un alquilo inferior.
El término "tio-alcoxi" se
refiere al grupo R'-S-, en el que R' es un alquilo.
El término "tio-alcoxi inferior" se refiere al
grupo R'-S-, en el que R' es un alquilo
inferior.
El término "flúor-alcoxi
inferior" se refiere al grupo R''-O-, en el que
R'' es flúor-alquilo inferior. Son ejemplos de
grupos flúor-alcoxi inferior los siguientes:
CFH_{2}-O, CF_{2}H-O,
CF_{3}-O, CF_{3}CH_{2}-O,
CF_{3}(CH_{2})_{2}-O,
(CF_{3})_{2}CH-O y
CF_{2}H-CF_{2}-O.
El término "alquenilo", solo o en
combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo de
cadena lineal o ramificada que posee un enlace olefínico y de 2 a
20 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 16, con mayor
preferencia de 2 a 10. Los grupos alquenilo inferior que se
describen a continuación son grupos alquenilo preferidos. El
término "alquenilo inferior" se refiere a un resto hidrocarburo
de cadena lineal o ramificada que posee un enlace olefínico y de 2
a 7 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 4, por ejemplo el
2-propenilo.
\newpage
El término "alquinilo", solo o en
combinación con otros grupos, significa un resto hidrocarburo de
cadena lineal o ramificada que posee un triple enlace y hasta 20
átomos de carbono, con preferencia hasta 16 átomos de carbono. El
término "alquinilo inferior" se refiere a un resto hidrocarburo
de cadena lineal o ramificada provisto de un triple enlace y de 2 a
7 átomos de carbono, con preferencia de 2 a 4, por ejemplo el
2-propinilo. Los grupos alquinilo inferior pueden
estar sustituidos, por ejemplo por hidroxi.
El término "alquileno" se refiere a un
resto hidrocarburo alifático saturado divalente, de cadena lineal o
ramificada, que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, con preferencia
de 1 a 16 átomos de carbono, con mayor preferencia hasta 10 átomos
de carbono. Los grupos alquileno inferior que se describen a
continuación son grupos alquileno preferidos. El término
"alquileno inferior" se refiere a un resto hidrocarburo
alifático saturado divalente, de cadena lineal o ramificada, que
tiene de 1 a 7 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 6 ó de 3 a
6 átomos de carbono. Son preferidos los grupos alquileno de cadena
lineal o los grupos alquileno inferior.
El término "arilo" se refiere al grupo
fenilo o naftilo, con preferencia al grupo fenilo, que puede estar
opcionalmente sustituido de 1 a 5 veces, con preferencia de 1 a 3
veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre
el grupo formado por alquenilo inferior, alquinilo inferior,
dioxo-alquileno inferior (que forma por ejemplo un
resto benzodioxilo), halógeno, hidroxi, CN, CF_{3}, NH_{2},
N(H, alquilo inferior), N(alquilo
inferior)_{2}, aminocarbonilo, carboxi, NO_{2}, alcoxi
inferior, tio-alcoxi inferior, alquilo
inferior-sufonilo, aminosulfonilo, alquilo
inferior-carbonilo, alquilo
inferior-carboniloxi, alcoxi
inferior-carbonilo, alquilo
inferior-carbonil-NH,
flúor-alquilo inferior, flúor-alcoxi
inferior, alcoxi
inferior-carbonil-alcoxi inferior,
carboxi-alcoxi inferior,
carbamoil-alcoxi inferior,
hidroxi-alcoxi inferior,
NH_{2}-alcoxi inferior, N(H, alquilo
inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo
inferior)_{2}-alcoxi inferior,
benciloxi-alcoxi inferior,
amino-sulfonilo sustituido por mono- o
di-alquilo inferior y alquilo inferior que puede
estar opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi, NH_{2},
N(H, alquilo inferior) o N(alquilo
inferior)_{2}, elegido con preferencia entre el grupo
formado por alquenilo inferior, alquinilo inferior,
dioxo-alquileno inferior (que forma por ejemplo un
grupo benzodioxilo), halógeno, hidroxi, CN, CF_{3}, NH_{2},
N(H, alquilo inferior), N(alquilo
inferior)_{2}, aminocarbonilo, carboxi, NO_{2}, alcoxi
inferior, tio-alcoxi inferior, alquilo
inferior-sufonilo, aminosulfonilo, alquilo
inferior-carbonilo, alquilo
inferior-carboniloxi, alcoxi
inferior-carbonilo, alquilo
inferior-carbonil-NH,
flúor-alquilo inferior, flúor-alcoxi
inferior, alcoxi
inferior-carbonil-alcoxi inferior,
carboxi-alcoxi inferior,
carbamoil-alcoxi inferior,
hidroxi-alcoxi inferior,
NH_{2}-alcoxi inferior, N(H, alquilo
inferior)-alcoxi inferior, N(alquilo
inferior)_{2}-alcoxi inferior,
benciloxi-alcoxi inferior y alquilo inferior que
puede estar opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi,
NH_{2}, N(H, alquilo inferior) o N(alquilo
inferior)_{2}. Los sustituyentes preferidos son halógeno,
alcoxi inferior, flúor-alcoxi inferior,
tio-alcoxi inferior y amino.
El término "heterociclilo" empleado en esta
descripción denota heterociclos monocíclicos no aromáticos, que
tienen de 4 a 6 eslabones en el anillo, que comprenden 1, 2 ó 3
heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Un
heteroátomo puede ser también -SO- o -SO_{2}-. Son ejemplos de
heterociclos idóneos el pirrolidinilo, oxopirrolidinilo,
isoxazolidinilo, isoxazolinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo,
imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidinilo,
2-oxo-piperidinilo,
3-oxo-morfolinilo,
2-oxo-piperazinilo,
2-oxo-oxazolidinilo,
2-oxo-azetidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo,
4,5-dihidro-oxazolilo,
4,5-dihidro-tiazolilo. Los
heterociclos preferidos son el morfolinilo,
3-oxo-morfolinilo,
2-oxo-piperazinilo y
2-oxo-piperidinilo. Un grupo
heterociclilo puede tener un modelo de sustitución, ya descrito
anteriormente con ocasión del término "arilo". Uno o dos
átomos de carbono que sean eslabones de un grupo heterociclilo
pueden sustituirse por un grupo carbonilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un
anillo monocíclico aromático de 5 ó 6 eslabones, o a un anillo
bicílico de 9 ó 10 eslabones, que puede tener 1, 2, 3 ó 4 átomos,
con preferencia 1, 2 ó 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno
y/o azufre, por ejemplo el furilo, piridilo, piridazinilo,
oxo-piridazinilo, pirimidinilo,
2-oxo-piridinilo,
2-oxo-pirimidinilo pirazinilo,
tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo,
pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, benzoimidazolilo,
indolilo o indazolilo. Los grupos heteroarilo preferidos son el
2-oxo-piridinilo,
2-oxo-pirimidinilo, piridinilo e
indolilo. Un grupo heteroarilo puede tener un modelo de sustitución
ya descrito anteriormente con ocasión del término "arilo". Los
sustituyentes preferidos son halógeno, alquilo inferior, alcoxi
inferior y CN. Uno o dos átomos de carbono que sean eslabones del
anillo del grupo heteroarilo pueden sustituirse por un grupo
carbonilo.
El término "amino monosustituido por alquilo
inferior" y "amino disustituido por alquilo inferior"
significa -NHR y -NRR', respectivamente, en los que R y R' con
independencia entre sí son alquilo inferior.
Los restos preferidos de los grupos químicos
cuyas definiciones se han indicado antes son los que se ilustran
específicamente en los ejemplos.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Son
ejemplos de dichas sales farmacéuticamente aceptables las sales de
los compuestos de la fórmula (I) con ácidos inorgánicos
fisiológicamente compatibles, por ejemplo el ácido clorhídrico, el o
con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido metanosulfónico, el
ácido p-toluenosulfónico, el ácido acético, el ácido
láctico, el ácido trifluoracético, el ácido cítrico, el ácido
fumárico, el ácido maleico, el ácido tartárico, el ácido succínico
o el ácido salicílico. El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a dichas sales. Además, los compuestos de
la fórmula (I) en los que se halla presente un grupo COOH pueden
formar sales por reacción con bases. Son ejemplos de dichas sales
las sales alcalinas, alcalinotérreas y amónicas, tales como la sal
de Na, K, Ca y trimetilamonio. El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere también a dichas sales. Son preferidas las
sales de adición de ácido descritas anteriormente.
En detalle, la presente invención se refiere un
compuestos de la fórmula (I)
en la
que
- X
- es N o C-R^{6};
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, flúor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, CN-alquilo inferior, flúor-alquilo inferior sustituido por hidroxi, alquinilo inferior, R^{10}C(O)-, R^{10}OC(O)-, N(R^{11},R^{12})C(O)-, R^{10}OC(O)-alquilo inferior, N(R^{11},R^{12})C(O)-alquilo inferior, R^{10}-SO_{2}, R^{10}-SO_{2}-alquilo inferior, N(R^{11},R^{12})-SO_{2}, N(R^{11},R^{12})-SO_{2}-alquilo inferior, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior, (alcoxi inferior)-alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonil-cicloalquil-alquilo inferior o heterociclil-alquilo inferior;
- R^{2}
- es hidrógeno o alquilo inferior;
- R^{3}
- es arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo o heteroaril-alquilo inferior;
- R^{4}
- es hidrógeno, alquilo inferior o hidroxi;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por
hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior,
flúor-alquilo inferior,
flúor-alquiloxi inferior o
CN;
- R^{9}
- es arilo, heterociclilo, heteroarilo o heterociclil-C(O)-;
- R^{10}
- es hidrógeno, alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, flúor-alquilo inferior, alquilo inferior-SO_{2}-alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo, heteroaril-alquilo inferior o heterociclilo;
R^{11} y R^{12} con
independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por
hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi-alquilo
inferior, flúor-alquilo inferior, cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo inferior, arilo,
aril-alquilo inferior, heteroarilo y
heteroaril-alquilo inferior; o R^{11} y R^{12},
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un
anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado por
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo
o azetidinilo, dicho anillo heterocíclico puede estar opcionalmente
sustituido por alquilo inferior, halógeno o
hidroxi;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
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R^{1} es con preferencia hidrógeno, alquilo
inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
inferior, flúor-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, CN-alquilo
inferior, flúor-alquilo inferior sustituido por
hidroxi, alquinilo inferior, R^{10}C(O)-,
R^{10}OC(O)-,
N(R^{11},R^{12})C(O)-,
R^{10}OC(O)-alquilo inferior,
N(R^{11},R^{12})C(O)-alquilo
inferior, R^{10}-SO_{2},
R^{10}-SO_{2}-alquilo inferior,
N(R^{11},R^{12})-SO_{2},
N(R^{11},R^{12})-SO_{2}-alquilo
inferior, aril-alquilo inferior, heteroarilo o
heteroaril-alquilo inferior;
R^{10} es con preferencia hidrógeno, alquilo
inferior, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo
inferior, hidroxi-alquilo inferior,
flúor-alquilo inferior, alquilo
inferior-SO_{2}-alquilo inferior,
arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo o
heteroaril-alquilo inferior.
Los compuestos de la fórmula (I) son preferidos
a título individual y sus sales fisiológicamente aceptables son
preferidas a título individual, siendo especialmente preferidos los
compuestos de la fórmula (I).
Los compuestos de la fórmula (I) tienen por lo
menos dos átomos de C asimétricos y por ello pueden existir en
forma de mezcla de enantiómeros, mezcla de diastereoisómeros o en
forma de compuestos ópticamente puros. Son preferidos los
compuestos que son derivados de ácidos
3R,4R-pirrolidina-3,4-dicarboxílicos.
Una forma preferida de ejecución de la presente invención se
refiere un compuestos de la fórmula (I) definida anteriormente,
caracterizada por la fórmula (Ia)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y X tienen los
significados definidos
anteriormente,
y a las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos preferidos de la fórmula (I)
aquellos, en los que R^{1} es hidrógeno, alquilo inferior,
flúor-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, CN-alquilo
inferior, HC(O)-, alquilo
inferior-C(O)-, alcoxi
inferior-C(O)-, alcoxi
inferior-C(O)-alquilo
inferior,
NH_{2}-C(O)-alquilo
inferior, alquilo
inferior-NH-C(O)-alquilo
inferior, NH_{2}-SO_{2}, alquilo
inferior-SO_{2}, flúor-alquilo
inferior-SO_{2}, N(alquilo
inferior)_{2}-SO_{2} o
pirrolidino-C(O)-. Son más preferidos los
compuestos definidos anteriormente, en los que R^{1} es alquilo
inferior, flúor-alquilo inferior, alquilo
inferior-SO_{2}, flúor-alquilo
inferior-SO_{2}, N(alquilo
inferior)_{2}-SO_{2}, alcoxi
inferior-C(O)- o HC(O)-, siendo
especialmente preferidos los compuestos definidos anteriormente, en
los que R^{1} es
2,2-difluor-etilo, etanosulfonilo,
metanosulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo,
2,2,2-trifluor-etilsulfonilo,
isopropilo,
N(CH_{3})_{2}-SO_{2},
etoxi-carbonilo o formilo.
En otra forma preferida de ejecución de la
presente invención, R^{2} es hidrógeno. Son preferidos además los
compuestos definidos anteriormente, en los que R^{3} es fenilo
opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes
elegidos entre el grupo formado por halógeno, NH_{2}, alcoxi
inferior y flúor-alcoxi inferior o R^{3} es
bencilo opcionalmente sustituido por halógeno o R^{3} es
piridinilo opcionalmente sustituido por halógeno o R^{3} es
indolilo. Son especialmente preferidos aquellos compuestos, en los
que R^{3} es fenilo sustituido por halógeno o R^{3} es
piridinilo sustituido por halógeno. Con preferencia especial,
R^{3} es 4-cloro-fenilo o
5-cloro-piridin-2-ilo.
En otra forma preferida de ejecución de la
presente invención, R^{4} es hidrógeno. Otra forma preferida de
ejecución de la presente invención se refiere un compuestos de la
fórmula (I) definida anteriormente, en la que X es
C-R^{6} y R^{6} tiene el significado definido
anteriormente. X es con preferencia C-R^{6} y
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} con independencia entre sí se
eligen entre el grupo formado por hidrógeno y halógeno. Con mayor
preferencia, X es C-R^{6}, R^{6} es halógeno,
R^{5}, R^{7} y R^{8} son hidrógeno. X es con preferencia
especial C-R^{6}, R^{6} es flúor, R^{5},
R^{7} y R^{8} son hidrógeno.
La invención abarca en especial aquellos
compuestos de la fórmula (I) descrita anteriormente, en la que
R^{9} es arilo, heterociclilo o heteroarilo. Son preferidos
aquellos compuestos, en los que R^{9} es heteroarilo. Un grupo
heteroarilo preferido para R^{9} es uno que se elige entre el
grupo formado por furilo, piridilo, piridazinilo,
oxo-piridazinilo, pirimidinilo,
2-oxo-piridinilo,
2-oxo-pirimidinilo pirazinilo,
tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo,
pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, benzoimidazolilo,
indolilo y indazolilo. Es preferido en particular el
2-oxo-2H-piridin-1-ilo.
Son compuestos especialmente preferidos los
compuestos de la fórmula (I) descritos en los ejemplos en forma de
compuestos individuales así como las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
\newpage
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son
aquellos que se eligen entre el grupo formado por:
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-(2,2-difluor-
etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-sulfamoil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-sulfamoil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-etanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-isopropil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metilcarbamoilmetil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
(3R,4R)-3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxilato
de metilo,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-(2-hidroxi-etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
trans-(3RS,4RS)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(3-metoxi-2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[4-(3-metoxi-2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-acetil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
trans-(3RS,4RS)-1-cianometil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
trans-(3RS,4RS)-1-carbamoilmetil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
trans-(3RS,4RS)-1-(3,3,3-trifluor-propil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-formil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-3-flúor-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-2-flúor-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
trans-(3RS,4RS)-{3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-
il}-acetato de etilo,
il}-acetato de etilo,
3-[(3-flúor-4-metoxi-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}4-[(1H-indol-5-il)-amida]
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(2-amino-4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
4-[(4-metoxi-fenil)-amida]
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-[(3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-amida]
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3S,4S)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(3-cloro-4-metoxi-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-metil-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
4-[(1H-indazol-5-il)-amida]
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-[(3-flúor-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-hidroxi-amida]
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[3-flúor-4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-[(3-flúor-2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-amida]
del ácido
(3R,4R)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
4-[(4-metoxi-fenil)-metil-amida]
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-(4-cloro-bencilamida)
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
4-[(4-trifluormetoxi-fenil)-amida]
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-(propano-2-sulfonil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-(2,2,2-trifluor-etanosulfonil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-dimetilsulfamoil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
(3R,4R)-3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxilato
de etilo,
(3R,4R)-3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxilato
de propilo,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-(pirrolidina-1-carbonil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2,6-difluor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido (3R,4R)-
1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(6-oxo-6H-piridazin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida},
del ácido
(3R,4R)-1-propanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
y
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-(2-flúor-etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
(3R,4R)-3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxilato
de tert-butilo,
3-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3S,4S)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[4-(2,5-dihidro-pirrol-1-carbonil)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[3-(morfolina-4-sulfonil)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[3-(4-metil-piperazina-1-sulfonil)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[4-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[4-(tiomorfolina-4-carbonil)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[4-(4-etil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[4-(4,4-difluor-piperidina-1-carbonil)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[4-(4-flúor-piperidina-1-carbonil)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[4-(1-oxi-piridin-2-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-(2,2-difluoretil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-isopropil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Son compuestos especialmente preferidos de la
fórmula (I) los elegidos entre el grupo formado por:
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-(2,2-difluor-
etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
\global\parskip0.970000\baselineskip
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-etanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-isopropil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-formil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-(propano-2-sulfonil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-(2,2,2-trifluor-etanosulfonil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-dimetilsulfamoil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
(3R,4R)-3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxilato
de etilo y
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-propanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-(2,2-difluoretil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-isopropil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se observará que los compuestos de la fórmula
general (I) de esta invención pueden derivatizarse en sus grupos
funcionales para obtener derivados que son capaces de convertirse de
nuevo "in vivo" en los compuestos originales.
La invención se refiere además a un proceso para
la obtención de compuestos de la fórmula (I) ya definidos antes,
dicho proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II)
con un compuesto
LG-R^{1}
o
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b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto NHR^{2}R^{3}
o
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
(V)
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y X tienen los
significados definidos anteriormente y LG es un grupo
saliente.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de un compuesto de la fórmula (II)
con un compuesto LG-R^{1} se lleva a cabo de modo
conveniente en un disolvente, por ejemplo diclorometano, THF,
acetonitrilo, DMF, DMA, DMSO, NMP, etc. con bases del tipo DIEA,
trietilamina, piridina, N-metilmorfolina,
Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}, etc. Los
grupos saliente idóneos son bien conocidos en la técnica, por
ejemplo halogenuros, triflatos, para-nitrofenolatos
o -mesilatos.
Las condiciones idóneas para la reacción de un
compuesto de la fórmula (III) con un compuesto NHR^{2}R^{3} o
de un compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la fórmula
(V) son perfectamente conocidas de los expertos en la materia.
Dichas reacciones pueden llevarse a cabo en un disolvente por
ejemplo del tipo diclorometano, DMF, acetonitrilo, THF, NMP, DMA,
etc. y en presencia de un reactivo que active la adición de amida,
por ejemplo el EDC, DIC, DCC, CDI, TBTU, HBTU, EEDQ, CIP, HOBt,
HATU, PyBOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, TFFH, cloruro de
isobutilcarbamoílo, etc. a una temperatura idónea que puede
elegirse por ejemplo en el intervalo de -10ºC a 120ºC.
Además, la invención se refiere también a otro
proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) ya
definidos anteriormente, dicho proceso consiste en:
d) hace reaccionar un compuesto de la fórmula
(VI) o (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
(VII) o (V),
respectivamente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y X tienen los
significados definidos anteriormente, LG es un grupo saliente y R es
alquilo inferior, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo
inferior.
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones idóneas para la reacción de un
compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto NHR^{2}R^{3} son
perfectamente conocidas de los expertos en la materia. Dichas
reacciones pueden llevarse a cabo en un disolvente por ejemplo del
tipo DMF, acetonitrilo, THF, tolueno, heptano y en presencia de una
base fuerte, del tipo trialquil-aluminio, NaH,
LiHMDS, KHMDS, a una temperatura idónea, que puede elegirse por
ejemplo en el intervalo de -10ºC a 120ºC.
En todas las descripciones generales de reacción
se puede evitar el proceso de saponificación. Las reacciones que
partiendo de un éster permiten obtener las amidas correspondientes
son también posibles mediante la serie de reacciones de 2c) a
2f).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se condensa un derivado de glicina protegida
sobre N, por ejemplo la
N-bencil-glicina, con una fuente de
formaldehído, por ejemplo el paraformaldehído, en un disolvente
idóneo, por ejemplo el benceno, tolueno, xileno, DMF, DMA, DMSO o
acetonitrilo, a una temperatura elevada, comprendida entre 60 y
150ºC para obtener la correspondiente
azometina-ilida. Se somete este compuesto a
reacciones de cicloadición con un éster apropiado del ácido
fumárico, por ejemplo el correspondiente éster de dietilo o éster
de dimetilo, en un procedimiento de reactor único, obteniéndose la
correspondiente mezcla racémica trans protegida sobre N de
pirrolidina-3,4-dicarboxilatos. Se
sustituye el grupo protector de N por el correspondiente grupo
protector Boc o Z por eliminación del primer grupo protector, por
ejemplo mediante hidrogenación catalítica. Para ello se disuelve la
pirrolidina protegida en un disolvente idóneo, por ejemplo metanol,
etanol, THF o acetato de etilo, y después se añade a la mezcla un
catalizador del tipo Pd/C (por ejemplo al 10%). A continuación se
aplica una presión de hidrógeno para eliminar el primer grupo
protector del N. Seguidamente se protege de nuevo la amina libre por
adición de Boc_{2}O o Z-Cl, respectivamente.
La última etapa consiste en la saponificación
completa del diéster del diácido en cuestión. Se disuelve el
diéster de pirrolidina en un sistema apropiado de disolvente, por
ejemplo el metanol, etanol, THF, 1,4-dioxano, agua
o mezclas de los anteriores y se añade una base del tipo LiOH, NaOH,
KOH, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} o Cs_{2}CO_{3}. Puede
efectuarse una monohidrólisis empleando enzimas enantioselectivas o
bases quirales en disolventes idóneos, ya mencionados, o en sistemas
acuosos tamponados.
Se disuelve el ácido
pirrolidina-3,4-dicarboxílico
protegido sobre N en un disolvente idóneo, por ejemplo
diclorometano, DMF, acetonitrilo, THF, NMP, DMA, etc. y se activa
con un reactivo de adición de amida, del tipo EDC, DIC, DCC, CDI,
TBTU, HBTU, EEDQ, CIP, HOBt, HATU, PyBOP, PyBrOP, BOP,
BOP-Cl, TFFH, etc. entre -10ºC y 120ºC. Por adición
de una cantidad comprendida entre uno y dos equivalentes de la amina
R^{2}-NH-R^{3} se obtiene la
correspondiente monoamida después de una reacción de
0,5-120 h a una temperatura de -10ºC a 120ºC.
Repitiendo esta reacción utilizando los mismos reactivos de adición,
ya mencionados, o transformando el ácido en el correspondiente
cloruro o anhídrido, cloruro de tionilo, cloruro de
isobutilcarbamoílo o reactivos similares, con el
R^{4}-NH-Y se obtiene la diamida
correspondiente.
Después de realizar la desprotección en
condiciones estándar, por ejemplo mediante tratamiento con ácidos
(por ejemplo HCl, ácido trifluoracético, HBr en ácido acético
glacial) o hidrogenación en caso del grupo protector Z, se hace
reaccionar la
pirrolidina-1,3-dicarboxamida sin
protección con reactivos idóneos para introducir el R^{1}. Los
reactivos idóneos LG-R^{1} comprenden los
halogenuros de alquilo (cloruros, bromuros, yoduros), triflatos,
para-nitrofenolatos, mesilatos, cloruros de ácido,
cloruros de ácido sulfónico, cloruros de carbamoílo, sulfamidas,
cloruros de sulfamidoílo, aldehídos, cetonas, etc. y puede
efectuarse la reacción en disolventes del tipo diclorometano, THF,
acetonitrilo, DMF, DMA, DMSO, NMP, etc. con bases del tipo DIEA,
trietilamina, piridina, N-metilmorfolina,
Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}, etc.
De modo similar al apartado 2a) pero con un
orden distinto en la serie de reacciones.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al apartado 2a) pero con un
orden distinto en la ejecución de la serie de reacciones y
saponificación en la etapa 2 del modo descrito en el procedimiento
1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el apartado 2c)
pero con un orden distinto en la ejecución de la serie de
reacciones.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el apartado 2c)
pero con un orden distinto en la ejecución de la serie de
reacciones.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De modo similar al descrito en el apartado 2c)
pero con un orden distinto en la ejecución de la serie de
reacciones.
Pueden llevarse a cabo reacciones similares con
los enantiómeros S,S correspondientes.
En el supuesto de que su obtención no se haya
descrito en los ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) así como
todos los productos intermedios pueden obtenerse con arreglo a
métodos similares o con arreglo a los métodos descritos
anteriormente. Los materiales de partida son productos comerciales o
son compuestos ya conocidos de la técnica.
La invención se refiere además a compuestos de
la fórmula (I) ya definidos anteriormente, cuando se obtienen por un
procedimiento descrito anteriormente. En otra forma de ejecución, la
invención se refiere a los compuestos intermedios, los compuestos de
la fórmula (II), (III) o (IV):
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y X tienen los
significados definidos
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como se ha descrito antes, los compuestos de
la fórmula (I) son compuestos activos que inhiben al factor de
coagulación Xa. Por consiguiente, estos compuestos influyen tanto en
activación plaquetaria, inducida por este factor, como en la
coagulación plasmática de la sangre. Inhiben además la formación de
coágulos y pueden utilizarse para el tratamiento y/o prevención de
trastornos trombóticos, entre otros por ejemplo trombosis venosa y
arterial, trombosis de venas profundas, enfermedad oclusiva de
arterias periféricas (PAOD), angina de pecho inestable, infarto de
miocardio, enfermedad arterial coronaria, embolia pulmonar,
apoplejía (trombosis cerebral) debida a la fibrilación atrial,
enfermedades inflamatorias y arteriosclerosis. Los compuestos de la
presente invención pueden utilizarse además para el tratamiento de
taponamiento vascular agudo asociado con la terapia trombolítica y
restenosis, por ejemplo después de una anglioplasia coronaria
transluminal (PTCA) o de injerto de "bypass" de las arterias
coronarias o periféricas y para mantener abierto el acceso vascular
en pacientes de hemodiálisis de larga duración. Los inhibidores del
factor Xa de esta invención pueden formar parte de una terapia de
combinación con un anticoagulante que tenga un modo de acción
diferente o con un inhibidor de agregación plaquetaria o con un
agente trombolítico. Estos compuestos tienen además efectos sobre
células tumorales y previenen metástasis. Pueden utilizarse, pues,
como agentes
antitumorales.
antitumorales.
La indicación preferida es la prevención y/o
tratamiento de trastornos trombóticos, en especial la trombosis
arterial o la trombosis de venas profundas.
La invención se refiere por tanto también a
composiciones farmacéuticas que contengan un compuesto definido
anteriormente y un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptables.
La invención comprende igualmente los compuestos
descritos anteriormente, destinados al uso de sustancias
terapéuticamente activas, en especial de sustancias terapéuticamente
activas destinadas al tratamiento y/o profilaxis de enfermedades
asociadas con el factor de coagulación Xa, en especial sustancias
terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de
trastornos trombóticos, trombosis arterial, trombosis venosa,
trombosis de venas profundas, enfermedad oclusiva de arterias
periféricas, angina de pecho inestable, infarto de miocardio,
enfermedad arterial coronaria, embolia pulmonar, apoplejía debida a
la fibrilación atrial, enfermedades inflamatorias,
arteriosclerosis, taponamiento vascular agudo asociado con una
terapia trombolítica o restenosis y/o tumores.
La invención se refiere también al uso de los
compuestos definidos anteriormente para la fabricación de
medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico
de enfermedades asociadas al factor de coagulación Xa, en
particular para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de
trastornos trombóticos, trombosis arterial, trombosis venosa,
trombosis de venas profundas, enfermedad oclusiva de arterias
periféricas, angina de pecho inestable, infarto de miocardio,
enfermedad arterial coronaria, embolia pulmonar, apoplejía debida a
la fibrilación atrial, enfermedades inflamatorias,
arteriosclerosis, taponamiento vascular agudo asociado a una terapia
trombolítica o restenosis y/o tumores. Dichos medicamentos
contienen un compuesto descrito anteriormente.
La inhibición del factor de coagulación Xa con
los compuestos de la presente invención puede demostrarse mediante
un ensayo sobre sustrato peptídico cromogénico que se describe
seguidamente.
La actividad del factor Xa se mide
espectrofotométricamente en placas de microvaloración en un volumen
final de 150 \mul aplicando las condiciones siguientes: se
estudia la inhibición del factor Xa humano (Enzyme Research
Laboratories) en una concentración enzimática de 3 nM utilizando el
sustrato cromogénico S-2222 (Chromogenix AB,
Mölndal, Suecia) en una concentración de 200 nM. La cinética de la
reacción de la enzima y del sustrato es lineal tanto en lo que se
refiere al tiempo como a la concentración de la enzima. Se disuelven
los inhibidores en DMSO y se comprueban en diversas concentraciones
hasta 100 \muM. Se diluyen los inhibidores empleando un tampón
HNPT que contiene HEPES 100 mM, NaCl 140 mM, PEG 6000 al 0,1% y
Tween 80 al 0,02%, pH 7,8. El seguimiento de la eliminación del
S-2222 por el factor Xa humano se realiza a 405 nm
durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se determina la velocidad
de la reacción mediante un aparato autolector (autoreader) a partir
de la pendiente del ajuste de regresión lineal de 7 puntos
temporales (1 minuto). La velocidad inicial de cada concentración
de inhibidor se determina por la pendiente de por lo menos 4 puntos
temporales en la fase lineal mediante un ajuste de regresión lineal
(mOD/min^{2}). Se calculan las constantes de disociación aparente
K_{i} con arreglo a Cheng y Prusoff [Cheng, Y. C. y Prusoff, W.
H., Relación entre la constante de inhibición (K_{i}) y la
concentración del inhibidor que produce una inhibición del 50 por
ciento (IC_{50}) de una reacción enzimática, Biochem. Pharmacol.
1973, 22, 3099-3108] sobre la base de la
IC_{50} y de la K_{m} respectivas, determinadas previamente
(K_{i} = IC_{50}/(1+S/K_{m})). La K_{m} del sustrato
empleado se determina en condiciones de ensayo por lo menos con 5
concentraciones de sustrato, situadas entre 0,5 y 15 veces la
K_{m} [Lottenberg R., Hall J.A., Blinder M., Binder E.P., Jackson
C.M., La acción de la trombina en sustratos peptídicos de
p-nitroanilida. Selectividad de sustrato y examen de
la hidrólisis en diferentes condiciones de reacción. Biochim.
Biophys Acta, 15 de feb. de 1983, 742(3),
539-57]. con arreglo a Eadie [Eadie G.S.. La
inhibición de la colinaesterasa por acción de la fisostigmina y
prostigmina, J. Biol. Chem. 1942, 146,
85-93.]. La K_{m} del
S-2222
se sitúa en 613 \muM.
se sitúa en 613 \muM.
La actividad de sustancias de peso molecular
bajo puede caracterizarse, además, por el ensayo de coagulación
llamado "tiempo de protrombina" (PT). Se preparan las
sustancias en forma de solución 10 mM en DMSO y después se ajustan
a la dilución deseada agregando la oportuna cantidad del mismo
disolvente. A continuación se introducen en el recipiente de
muestras específico del instrumento 0,25 ml de plasma humano
(obtenido a partir de sangre total anticoagulada con 1/10 de
volumen de citrato Na 108 mM). En cada caso se mezclan 5 \mul de
la serie de diluciones de la sustancia con el plasma introducido.
Esta mezcla de plasma/inhibidor se incuba a 37ºC durante 2 minutos.
Seguidamente se pipetean al dispositivo semiautomático (ACL,
Automated Coagulation Laboratory (Instrument Laboratory)) 50 \mul
de la mezcla de plasma/inhibidor al recipiente de medición. Se
inicia la reacción de coagulación por adición de 0,1 ml de Dade®
Innovin® (factor hístico recombinante humano combinado con tampón
cálcico y fosfolípidos sintéticos, Dade Behring Inc., nº de catálogo
B4212-50). Se determina fotoópticamente en el ACL
el tiempo de reticulación de la fibrina. Se determina la
concentración de inhibidor que provoca la duplicación del tiempo de
coagulación, ajustando los datos a una regresión exponencial
(XLfit).
Los compuestos de la presente invención pueden
caracterizarse además por el tiempo de activación parcial de
tromboplastina (aPTT). Este ensayo de coagulación puede llevarse a
cabo por ejemplo en un analizador automático de sistema de
coagulación ACL 300 (Instrumentation Laboratory). Se preparan las
sustancias en forma de una solución 10 mM en DMSO y después se
diluyen hasta la concentración deseada añadiendo la oportuna
cantidad del mismo disolvente. Se efectúa el ensayo en un reactivo
Dade® Actin® FS Activated PTT (fosfatidas de soja purificadas en
ácido elágico 1,0x10^{-4} M, estabilizantes y conservantes, Dade
Behring Inc., nº de catálogo B4218-100). A
continuación se pinchan partes alícuotas de 0,25 ml de plasma humano
(obtenidas de sangre total anticoagulada con un volumen 1/10 de
citrato Na 108 mM) con 5 \mul del compuesto a ensayar por lo menos
en 6 concentraciones. Se incuban 50 \mul de plasma a 4ºC que
contienen un volumen 1/50 de inhibidor en el disolvente junto con
50 \mul de reactivo Dade® Actin® FS Activated PTT en agua a 37ºC
durante 3 min., después se añaden 50 \mul de CaCl2.2H2O 25 mM en
agua a 37ºC. Se determina fotoópticamente con el ACL el tiempo de
reticulación de la fibrina. Se determina la concentración de
inhibidor que provoca la duplicación del tiempo de coagulación
APTT, ajustando para ello los datos a una regresión exponencial
(XLfit).
Los valores Ki de los compuestos activos de la
presente invención se sitúan con preferencia entre 0,001 to 50
\muM, en especial entre 0,001 y 1 \muM. Los valores PT se sitúan
con preferencia entre 1 y 100 \muM, en especial entre 1 y 10
\muM. Los valores aPTT se sitúan con preferencia entre 1 y 100
\muM, en especial entre 1 y 10 \muM.
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Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos,
por ejemplo en forma de preparados farmacéuticos para la
administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse,
por ejemplo, por vía peroral, por ejemplo en forma de tabletas,
tabletas revestidas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda,
soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía rectal, por ejemplo
en forma de supositorios, por vía parenteral, por ejemplo en forma
de soluciones inyectables o de suspensiones o soluciones para
infusión o por vía tópica, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas
o aceites. Es preferida la administración oral.
La fabricación de los preparados farmacéuticos
puede efectuarse por métodos con los que cualquier experto en la
materia está ya familiarizado, que consisten en incorporar los
compuestos descritos de la fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras
sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración
galénica junto con materiales excipientes idóneos, sólidos o
líquidos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se
desea, los adyuvantes farmacéuticos usuales.
En calidad de materiales excipientes idóneos se
contemplan no solo los materiales excipientes inorgánico, sino
también los materiales excipientes orgánicos. Por ejemplo, como
materiales excipientes de tabletas, tabletas revestidas, grageas y
cápsulas de gelatina dura se pueden utilizar la lactosa, el almidón
de maíz o los derivados del mismo, el talco, el ácido esteárico o
sus sales. Los materiales excipientes idóneos para las cápsulas de
gelatina son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las
grasas y los polioles semisólidos y líquidos (en función de la
naturaleza del ingrediente activo puede que no sea necesaria la
adición de ningún excipiente a las cápsulas de gelatina blanda).
Los materiales excipientes idóneos para la fabricación de soluciones
y jarabes son, por ejemplo el agua, los polioles, la sucrosa, el
azúcar invertido, etcétera. Los materiales excipientes idóneos para
las soluciones inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes,
los polioles, la glicerina y los aceites vegetales. Los materiales
excipientes idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los
aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los
polioles semilíquidos y líquidos. Los materiales excipientes
idóneos para preparados tópicos son los glicéridos, los glicéridos
semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras
líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos, los
esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
Como adyuvantes farmacéuticos se toman en
consideración los estabilizantes, conservantes, humectantes y
emulsionanes habituales, los agentes que mejoran la consistencia,
los agentes que mejoran el sabor, las sales para variar la presión
osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes, los colorantes
y agentes enmascarantes y los antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula
I puede variar dentro de amplios límites en función de la
enfermedad que se pretende controlar, de la edad y del estado de
salud individual del paciente y del modo de administración y deberá
ajustarse, obviamente, a las peculiaridades del paciente en cada
caso particular. Para un paciente adulto se toma en consideración
una dosis diaria de 1 a 1000 mg, en especial de 1 a 300 mg. En
función de la gravedad de la enfermedad y del perfil farmacocinético
preciso del compuesto, este podría administrarse en una o varias
unidades de dosificación diarias, por ejemplo en 1-3
unidades.
De modo conveniente, los preparados
farmacéuticos contienen 1-500 mg, con preferencia
1-100 mg, de un compuesto de la fórmula I.
Los ejemplos siguientes ilustran la presente
invención con mayor detalle. En modo alguno se pretende limitar con
ellos el alcance de la invención.
Con arreglo al método general 2a)
Etapa
1
Se disuelve el fumarato de dietilo (21,6 g;
0,126 moles) en tolueno (900 ml) y se calienta a 105ºC. Se añade en
4 porciones una mezcla de N-bencilglicina (25 g;
0,151 moles) y paraformaldehído (25,36 g; 0,844 moles) a la
solución mantenida en reflujo. Una vez finalizada la adición se
calienta la mezcla a 105ºC durante 18 h. A continuación se
concentra la mezcla hasta sequedad y se suspende el residuo en
n-hexano. Se separa por filtración el material
insoluble y se concentra la solución restante por evaporación a
sequedad. Se utiliza el producto en bruto para le etapa siguiente
sin más purificación. Rendimiento: 32,5 g (70,3%),
EM-ESI: m/z = 306 [M+H]^{+}.
Etapa
2
En atmósfera de argón se disuelven el compuesto
1a (32,5 g; 0,106 moles) y el dicarbonato de
di-tert-butilo (24,4 g; 0,112
moles) en etanol (650 ml). A continuación se añade paladio sobre
carbón (al 10%; 3,4 g; 0,0034 moles) en atmósfera de argón y se
sustituye la atmósfera de argón por una atmósfera de hidrógeno.
Después de 2 h a 25ºC se da por finalizada la hidrogenación y se
separa por filtración el paladio sobre carbón. Se concentra el
líquido filtrado por evaporación a sequedad y se purifica el residuo
por cromatografía flash a través de gel de sílice (700 g) empleando
como
eluyente una mezcla 2/1 de n-heptano/acetato de etilo. Rendimiento: 25,4 g (75,7%), EM-ESI: m/z = 316 [M+H]^{+}.
eluyente una mezcla 2/1 de n-heptano/acetato de etilo. Rendimiento: 25,4 g (75,7%), EM-ESI: m/z = 316 [M+H]^{+}.
Etapa
3
Se disuelve el compuesto 1b (1 g, 3,17 mmoles)
en THF (8 ml) y se le añaden 80 ml de agua. Se sumerge la mezcla
reaccionante en un baño de agua-hielo y se enfría a
0ºC. A esta mezcla reaccionante se le añaden 96 ml de NaOH 0,25 N
en pequeñas porciones, con agitación, hasta que se detecta por
cromatografía de capa fina que se ha consumido por completo el
diéster de partida. Se agita la mezcla reaccionante a la misma
temperatura durante un tiempo de 30 min a 1 h y se acidifica con
HCl 1 N a 0ºC, se satura con NaCl, se extrae cuatro veces con
acetato de etilo (100 ml cada vez) y se seca con sulfato sódico. Se
concentra la fase orgánica a sequedad y se seca con vacío.
Rendimiento: 0,68 g (82,7%), EM-ESI: m/z = 258
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se suspende el compuesto 1c (2,25 g; 9 mmoles)
en acetonitrilo (30 ml) y se le añade a 25ºC la
N,N-diisopropil-etil-amina
(3,03 ml; 17 mmoles). Pasados 20 min se obtiene una solución
transparente y se le añaden el clorhidrato de la
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EDCI (2,0 g; 10 mmoles) y el 1-hidroxibenzotriazol
HOBt (1,41 g; 10 mmoles). Se agita a 25ºC durante 30 min y se añade
a la mezcla reaccionante la 4-cloroanilina (1,11 g;
9 mmoles). Se agita la mezcla a 25ºC durante 18 h, se concentra por
evaporación a sequedad y se disuelve el residuo en acetato de etilo
(100 ml). Se lava la fase orgánica con HCl 0,1 N (2 x 100 ml), agua
y salmuera y se seca con Na2SO4. Se filtra la fase orgánica y se
concentra el líquido filtrado a sequedad. Rendimiento: 1,08 g
(33,7%), EM-ESI: m/z = 368
[M-H]^{-}, modelo de Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
En atmósfera de argón se disuelven la
4-bromo-2-fluoranilina
(13,0 g; 68 mmoles), la 2-hidroxipiridina (9,11 g;
96 mmoles) y la 8-hidroxiquinolina (1,5 g; 10
mmoles) en DMSO (40 ml). A esta solución se le añaden el
K_{2}CO_{3} (10,4 g; 75 mmoles) y el CuI (1,95 g; 10 mmoles) y
se agita vigorosamente la suspensión resultante en atmósfera de
argón a 150ºC durante 18 h. Se concentra la mezcla a sequedad a
presión reducida y se cromatografía el residuo final a través de
gel de sílice (400 g) empleando como eluyente una mezcla de
diclorometano/metanol. Se recristaliza el producto en bruto
resultante en éter de dietilo, obteniéndose un sólido de color
blanco mate. Rendimiento: 2,80 g (20,0%), EM-ESI:
m/z = 205 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
Se disuelve el compuesto 1d (0,8 g; 2 mmoles) en
cloruro de tionilo (3,93 ml; 54 mmoles), se agita a 25ºC durante 30
min y se añade con enfriamiento la
1-(4-amino-3-flúor-fenil)-1H-piridin-2-ona
(compuesto 1e, 0,443 g; 2 mmoles). Se agita la mezcla a 25ºC
durante 18 h, se concentra a sequedad y se recristaliza en éter de
dietilo, obteniéndose el compuesto 1f en forma de clorhidrato
en forma de sólido ligeramente marrón. Rendimiento: 0,872 g (81,8%),
EM-ESI: m/z = 455 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
Se disuelve el compuesto 1f (80,3 mg; 0,177
mmoles) en acetonitrilo (3 ml) y se añade la
N,N-diisopropil-etil-amina
(45,75 mg; 61,8 \mul; 0,354 mmoles). Se añade el cloruro de
metanosulfonilo (40,6 mg; 0,354 mmoles) y se agita la mezcla
durante 18 h a 25ºC. Se concentra la mezcla reaccionante por
evaporación a sequedad y se purifica por cromatografía HPLC
preparativa. Rendimiento: 11,2 mg (11,9%), EM-ESI:
m/z = 533 [M+H]^{+}, modelo de Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 2 del modo
descrito en el ejemplo 1, con la excepción de la etapa 7.
Etapa
7
Se disuelve el compuesto 1f (80,3 mg; 0,177
mmoles) en acetonitrilo (3 ml) y se añade la
N,N-diisopropil-etil-amina
(22,9 mg; 30,9 \mul; 0,177 mmoles). Se añade el formiato de
4-nitrofenilo (29,6 mg; 0,177 mmoles) y se agita la
mezcla a 25ºC durante 18 h. Se concentra la mezcla reaccionante por
evaporación a sequedad y se purifica por cromatografía HPLC
preparativa. Rendimiento: 13,8 mg (16,1%), EM-ESI:
m/z = 483 [M+H]^{+}, modelo de Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 3 del modo
descrito en el ejemplo 1, con la excepción de la etapa 7.
Etapa
7
Se suspende el compuesto 1f (80,3 mg; 0,177
mmoles) y K_{2}CO_{3} (69,0 mg; 0,5 mmoles) en acetonitrilo (3
ml). A continuación se añade el bromoacetato de etilo (32,5 mg;
0,195 mmoles) y se agita la mezcla a 25ºC durante 18 h. Se
concentra la mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se
purifica por cromatografía HPLC preparativa. Rendimiento: 18,8 mg
(19,6%), EM-ESI: m/z = 541 [M+H]^{+},
modelo de Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 4 del modo
descrito en el ejemplo 1, con la excepción de la etapa 7.
Etapa
7
Se suspenden el compuesto 1f (80,3 mg; 0,177
mmoles) y el K_{2}CO_{3} (69,0 mg; 0,5 mmoles) en acetonitrilo
(3 ml). A continuación se añade la
2-bromo-acetamida (27,0 mg; 0,195
mmoles) y se agita la mezcla a 25ºC durante 18 . Se concentra la
mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se purifica por
cromatografía HPLC preparativa. Rendimiento: 10,8 mg (11,9%),
EM-ESI: m/z = 512 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 5 del modo
descrito en el ejemplo 1, con la excepción de la etapa 7.
Etapa
7
Se suspenden el compuesto 1f (80,3 mg; 0,177
mmoles) y el K_{2}CO_{3} (69,0 mg; 0,5 mmoles) en acetonitrilo
(3 ml). A continuación se añade el
2-bromo-acetonitrilo (23,4 mg; 0,195
mmoles) y se agita la mezcla a 25ºC durante 18 h. Se concentra la
mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se purifica por
cromatografía HPLC preparativa. Rendimiento: 10,4 mg (11,9%),
EM-ESI: m/z = 494 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
Se obtiene el compuesto del ejemplo 6 del modo
descrito en el ejemplo 1, con la excepción de la etapa 7.
Etapa
7
Se suspenden el compuesto 1f (80,3 mg; 0,177
mmoles) y el K_{2}CO_{3} (69,0 mg; 0,5 mmoles) en acetonitrilo
(3 ml). A continuación se les añaden el
3-bromo-1,1,1-trifluorpropano
(34,5 mg; 0,195 mmoles) y el Ag_{2}O (45,2 mg; 0,195 mmoles) y se
agita la mezcla a 80ºC durante 18 h. Se concentra la mezcla
reaccionante por evaporación a sequedad y se purifica por
cromatografía HPLC preparativa. Rendimiento: 19,7 mg (20,2%),
EM-ESI: m/z = 551 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Con arreglo al general método 2c)
Etapa
1
La monosaponificación estereoselectiva de la
mezcla racémica del compuesto 1b en el compuesto 7a y el
correspondiente enantiómero S,S se describe en: R.M. Rodríguez
Sarmiento, B. Wirz, H. Iding, Tetrahedron Asymmetry 14, 2003,
1547-1551.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2a
Se suspende el compuesto 7a (4,91 g; 17,1
mmoles) en acetonitrilo (25 ml) y se le añade a 0ºC la
N,N-diisopropil-etil-amina
(3,58 ml; 20,5 mmoles). Se añade el fosfocloruro de
bis(2-oxo-3-oxazolidinilo)
BOP-Cl (5,22 g; 20,5 mmoles) en forma de sólido, se
agita la mezcla reaccionante a 0ºC durante 30 min y se le añade la
4-cloroanilina (2,18 g; 17,1 mmoles). Se agita la
mezcla a 0ºC durante 2 h, se concentra a sequedad y se disuelve en
acetato de etilo (ml). Se lava la fase orgánica con HCl 0,1 N (2 x
ml), con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}, agua y
salmuera y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se filtra la fase orgánica
y se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se purifica el
producto en bruto
por cromatografía a través de gel de sílice. Rendimiento: 4,7 g (69,3%), EM-ESI: m/z = 395 [M-H]^{-}, modelo de Cl.
por cromatografía a través de gel de sílice. Rendimiento: 4,7 g (69,3%), EM-ESI: m/z = 395 [M-H]^{-}, modelo de Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2b
Se disuelve el éster obtenido en la etapa 2a
(4,07 g; 10,3 mmoles) en una mezcla 1/1 de THF/agua (40 ml). Se
añade el LiOH monohidratado (0,947 g; 22,6 mmoles) a la mezcla y se
logra la saponificación completa después de agitar a 25ºC durante
18 h. Se acidifica la mezcla con una solución acuosa 1N de HCl y se
diluye con acetato de etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con
salmuera (100 ml) y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se filtra la fase
orgánica y se concentra el líquido filtrado a sequedad. Rendimiento:
3,28 g (86,7%), EM-ESI: m/z = 367
[M-H]^{-}, modelo de Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se disuelve el compuesto 7c (2,2 g; 5,96 mmoles)
en cloruro de tionilo (10 ml) y se agita a 25ºC durante 30 min. A
continuación se añade la
1-(4-amino-3-flúor-fenil)-1H-piridin-2-ona
(compuesto 1e; 1,22 g; 5,96 mmoles) y se agita la mezcla
reaccionante a temperatura ambiente durante 18 h. Se concentra la
mezcla a sequedad y se recristaliza el producto en bruto en éter de
dietilo varias veces, obteniéndose el compuesto 7d en forma de
sólido ligeramente marrón. Rendimiento: 2,92 g (99,7%),
EM-ESI: m/z = 455 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se disuelve el compuesto 7d (300 mg; 0,61
mmoles) en acetonitrilo (5 ml) y se le añade la
N,N-diisopropil-etil-amina
(210 \mul; 1,22 mmoles). Se añade el cloruro de metanosulfonilo
(140 mg; 1,22 mmoles) y se agita la mezcla a 25ºC durante 18 h. Se
concentra la mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se
purifica por HPLC preparativa. Rendimiento: 170 mg (5,22%),
EM-ESI: m/z = 533 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 8 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7.
EM-ESI: m/z = 547 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 9 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7.
EM-ESI: m/z = 561 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 10 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7.
EM-ESI: m/z = 561 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 11 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7.
EM-ESI: m/z = 601 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 12 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7.
EM-ESI: m/z = 562 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 13 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7.
EM-ESI: m/z = 497 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 14 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7.
EM-ESI: m/z = 513 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 15 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 con la excepción de
la etapa 4.
Etapa
4
Se disuelve el compuesto 7d (100 mg; 0,2 mmoles)
en acetonitrilo (2 ml) y se le añade el K_{2}CO_{3} (56 mg; 0,4
mmoles). Se añaden a la mezcla reaccionante el bromuro de
2-fluoretilo (59 mg; 0,41 mmoles) y el Ag_{2}O
(47 mg; 0,2 mmoles). Se agita la mezcla a 80ºC hasta que se constata
la conversión completa en el compuesto del ejemplo 15. Se concentra
la mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se purifica por
HPLC preparativa. Rendimiento: 20 mg (18,9%),
EM-ESI: m/z = 501 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 16 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7.
EM-ESI: m/z = 527 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 17 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7.
EM-ESI: m/z = 541 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 18 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7.
EM-ESI: m/z = 541 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 19 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7.
EM-ESI: m/z = 552 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 20 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 partiendo del
enantiómero (3S, 4S). EM-ESI: m/z = 533
[M+H]^{+}, modelo de Cl.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 21 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 con la excepción de
la etapa 4.
Etapa
4
Se disuelve el compuesto 7d (100 mg; 0,2 mmoles)
en dimetiléter del dietilenglicol (1 ml). Se calienta la mezcla a
160ºC y se añade a la mezcla reaccionante por goteo en 5 min una
solución de sulfamida (23 mg; 0,24 mmoles) en dimetiléter del
dietilenglicol (1 ml). Se calienta la mezcla reaccionante a 160ºC
hasta que se observa la conversión total en el compuesto del
ejemplo 21. Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación a
sequedad y se purifica por HPLC preparativa. Rendimiento: 4 mg
(3,7%), EM-ESI: m/z = 534 [M+H]^{+}, modelo
de Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 22 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 con la excepción de
la etapa 4.
Etapa
4
Se disuelve el compuesto 7d (100 mg; 0,2 mmoles)
en acetonitrilo (2 ml) y se le añade la
N,N-diisopropil-etil-amina
(30 \mul; 0,2 mmoles). Se añade a la mezcla reaccionante el
formiato de 4-nitrofenilo (34 mg; 0,2 mmoles). Se
agita la mezcla a temperatura ambiente hasta que se observa la
conversión total en el compuesto del ejemplo 22. Se concentra la
mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se purifica por
HPLC preparativa. Rendimiento: 40,4 mg (41,1%),
EM-ESI: m/z = 483 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 23 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 con la excepción de
la etapa 4.
Etapa
4
Se disuelve el compuesto 7d (80 mg; 0,16 mmoles)
en diclorometano (2 ml) al tiempo que se le añade la
N,N-diisopropil-etil-amina
(60 \mul; 0,41 mmoles). Se añade a la mezcla reaccionante el
triflato de 2,2,2-trifluoretilo (57 mg; 0,24
mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente hasta que se
observa la conversión completa en el compuesto del ejemplo 23. Se
concentra la mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se
purifica por HPLC preparativa. Rendimiento: 10,0 mg (11,4%),
EM-ESI: m/z = 537 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 24 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 con la excepción de
la etapa 4.
Etapa
4
Se disuelve el compuesto 7d (100 mg; 0,2 mmoles)
en acetonitrilo (2 ml) al tiempo que se le añade el K_{2}CO_{3}
(56 mg; 0,4 mmoles). Se añade a la mezcla reaccionante el bromuro de
2,2-difluoretilo (59 mg; 0,41 mmoles) y el
Ag_{2}O (47 mg; 0,2 mmoles). Se agita la mezcla a 80ºC hasta que
se observa la conversión completa en el compuesto del ejemplo 23.
Se concentra la mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se
purifica por HPLC preparativa. Rendimiento: 20 mg (18,9%),
EM-ESI: m/z = 519 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 25 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 24.
EM-ESI: m/z = 500 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 26 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 24.
EM-ESI: m/z = 526 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 27 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 24 con la excepción de
la etapa 4.
Etapa
4
Se disuelve el compuesto 7d (100 mg; 0,2 mmoles)
en una mezcla 9/1 de metanol/ácido acético (2 ml). Se añade acetona
(24 mg; 0,41 mmoles) a la mezcla reaccionante y se agita a 25ºC
durante 30 min. A continuación se añade a la mezcla el NaBH_{3}CN
(45 mg; 0,71 mmoles). Se agita la mezcla reaccionante durante 18 h a
temperatura ambiente y se trata una vez más con acetona (24 mg;
0,41 mmoles) y NaBH_{3}CN (45 mg; 0,71 mmoles) y se agita a 80ºC
durante 18 h. A continuación se concentra la mezcla a sequedad y se
purifica por HPLC preparativa. Rendimiento: 3 mg (3%),
EM-ESI: m/z = 497 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Con arreglo al método general 2d)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
La monosaponificación estereoselectiva de la
mezcla racémica del compuesto 1b en el compuesto 7a y el
correspondiente enantiómero S,S se describe en: R.M. Rodríguez
Sarmiento, B. Wirz, H. Iding, Tetrahedron Asymmetry 14, 2003,
1547-1551.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
Se suspende el compuesto 7a (1,85 g; 6 mmoles)
en acetonitrilo (20 ml) y se añade a 25ºC la
N,N-diisopropil-etil-amina
(1,65 ml; 10 mmoles). Se añade el BOP-Cl (2,46 g;
10 mmoles) en forma de sólido y después de agitar la mezcla
reaccionante a 25ºC durante 30 min se le añade la
1-(4-amino-3-flúor-fenil)-1H-piridin-2-ona
(1,45 g; 7 mmoles). Se agita la mezcla durante 4 d a 25ºC, se
concentra a sequedad y se disuelve en acetato de etilo (200 ml). Se
lava la fase orgánica con HCl 2 N (50 ml), con una solución acuosa
de Na_{2}CO_{3} al 10%, agua y salmuera y se seca con
Na_{2}SO_{4}. Se filtra la fase orgánica y se concentra el
líquido filtrado a sequedad. Se purifica el producto en bruto por
cromatografía a través de gel de sílice. Rendimiento: 1,77 g
(58,1%), EM-ESI: m/z = 472
[M-H]^{-}.
\newpage
Etapa
3
Se disuelve el compuesto 28b (5,37 g; 11 mmoles)
en HCl 6 N en isopropanol (42 ml) y se agita la mezcla durante 2 h
a 25ºC. Se concentra la mezcla a sequedad y se recristaliza el
producto en bruto en éter de dietilo varias veces, obteniéndose el
compuesto 28c en forma de sólido de color blanco mate. Rendimiento:
4,89 g (105,2%), EM-ESI: m/z = 374
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se suspende el compuesto 28c (3,1 g; 8 mmoles)
en acetonitrilo (20 ml) al tiempo que se añade la
N,N-diisopropil-etil-amina
(3,24 ml; 19 mmoles). Se añade el cloruro de metanosulfonilo (1,3
g; 11 mmoles) y se agita la mezcla a 25ºC durante 18 h. Se
concentra la mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se
purifica por cromatografía a través de gel de sílice. Rendimiento:
3,5 g (102,5%), EM-ESI: m/z = 450
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
Se disuelve el compuesto 28d (3,7 g; 8 mmoles)
en una mezcla 1/1 de 1,4-dioxano/agua (30 ml). Se
añade a la mezcla el LiOH monohidratado (1,03 g; 25 mmoles) y logra
la saponificación completa después de agitar a 25ºC durante 24 h.
Se concentra la mezcla a sequedad y se disuelve en acetato de etilo
y se extrae el producto con una solución acuosa saturada de
Na_{2}CO_{3}. Se enfría la frase acuosa a 10ºC y se acidifica
con una solución de HCl al 25% hasta pH = 1. Se extrae el producto
varias veces con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con salmuera y se secan con Na_{2}SO_{4}.
Después de la filtración se concentra la fase orgánica a sequedad.
Rendimiento: 1,57 g (45,2%), EM-ESI: m/z = 422
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
Se suspende el compuesto 28e (100 mg; 0,236
mmoles) en acetonitrilo (1 ml) y se le añade a 25ºC la
N,N-diisopropil-etil-amina
(60 \mul; 0,354 mmoles). Se añade el BOP-Cl (90
mg; 0, 354 mmoles) en forma de sólido y después de agitar a 25ºC
durante 30 min se añade a la mezcla reaccionante el
5-amino-indol (34 mg; 0,286 mmoles).
Se agita la mezcla durante 18 h a 25ºC, se concentra a sequedad y
se purifica por cromatografía a través de gel de sílice.
Rendimiento: 88 mg (69,3%), EM-ESI: m/z = 538
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 29 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 28.
EM-ESI: m/z = 529 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 30 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 28.
EM-ESI: m/z = 563 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 31 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 28.
EM-ESI: m/z = 547 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 32 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 28.
EM-ESI: m/z = 551 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 33 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 28.
EM-ESI: m/z = 551 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 34 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 28.
EM-ESI: m/z = 548 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 35 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 28.
EM-ESI: m/z = 547 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 36 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 28.
EM-ESI: m/z = 539 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 37 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 28 con la excepción de
la etapa 6.
Etapa
6
Se disuelve el compuesto 28e (35 mg; 0,083
mmoles) en atmósfera de argón en cloruro de tionilo (0,03 ml; 0,413
mmoles) para generar el correspondiente cloruro de ácido. Se agita
la mezcla durante 30 min a 25ºC. Se disuelve la
2-amino-cloro-piridina
en THF y se añade una suspensión de NaH en aceite (55%; 24 mg; 0,58
mmoles) con desprendimiento de hidrógeno. Se agita la mezcla
durante 30 min a 25ºC. Se añade la correspondiente solución de
cloruro de ácido a la mezcla reaccionante de la
2-amino-cloro-piridina
desprotonada. Se reúnen las suspensiones, se agitan a 25ºC durante
7 d. Se concentra la suspensión reaccionante a sequedad y se
purifica por cromatografía a través de gel de sílice. Rendimiento:
36 mg (81,5%), EM-ESI: m/z = 534 [M+H]^{+},
modelo de Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 38 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 28.
EM-ESI: m/z = 547 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Con arreglo al método general 2e)
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
La monosaponificación estereoselectiva de la
mezcla racémica del compuesto 1b en el compuesto 7a y el
correspondiente enantiómero S,S se describe en: R.M. Rodríguez
Sarmiento, B. Wirz, H. Iding, Tetrahedron Asymmetry 14, 2003,
1547-1551.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2a
Se suspende el compuesto 7a (1 g; 3,48 mmoles)
en acetonitrilo (7 ml) y se le añade a 25ºC la
N,N-diisopropil-etil-amina
(1,22 ml; 6,96 mmoles). Se añade el BOP-Cl (1,772
g; 6,96 mmoles) en forma de sólido y después de agitar a 25ºC
durante 30 min se añade la 4-cloroanilina (0,444 g;
3,48 mmoles) a la mezcla reaccionante. Se agita la mezcla durante
18 h a 25ºC, se concentra a sequedad y se disuelve el residuo en
acetato de etilo (100 ml). Se lava la fase orgánica con una
solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} (100 ml), HCl 2 N (50
ml), agua y salmuera y se seca con Na_{2}SO_{4}. Se filtra la
fase orgánica y se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se
purifica el producto en bruto por cromatografía a través de gel de
sílice. Rendimiento: 0,5 g (36,2%), EM-ESI: m/z =
395 [M-H]^{-}, modelo de Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
Se disuelve el compuesto 39b (1,6 g; 4,03
mmoles) en HCl 6N en isopropanol (12,5 ml) y se agita la mezcla
reaccionante a 25ºC durante 2 h. Se concentra la mezcla reaccionante
por evaporación a sequedad y se recristaliza el producto en bruto
dos veces en éter de dietilo, obteniéndose un sólido de color blanco
mate. Rendimiento: 1,44 g (107,2%), EM-ESI: m/z =
297 [M+H]^{+}, modelo de Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se disuelve el compuesto 39c (1,44 g; 4,32
mmoles) en acetonitrilo (10 ml) al tiempo que se añade la
N,N-diisopropil-etil-amina
(2200 \mul; 12,96 mmoles). Se añade el cloruro de metanosulfonilo
(990 mg; 8,64 mmoles) y se agita la mezcla a 25ºC durante 18 h. Se
concentra la mezcla reaccionante por evaporación a sequedad y se
purifica por cromatografía a través de gel de sílice. Rendimiento:
0,895 g (55,3%), EM-ESI: m/z = 375
[M+H]^{+}, modelo de Cl.
\newpage
Etapa
5
Se disuelve el compuesto 39d (0,9 g; 2,4 mmoles)
en una mezcla 1/1 de 1,4-dioxano/agua (15 ml). Se
añade el LiOH monohidratado (0,302 g; 7,2 mmoles) en forma de
sólido y se agita la mezcla a 25ºC durante 18 h. Se concentra la
mezcla a sequedad y se disuelve en acetato de etilo y se extrae el
producto con una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}. Se
enfría la fase acuosa a 10ºC y se acidifica con una solución acuosa
de HCl al 25% hasta pH = 1. Se extrae el producto varias veces con
acetato de etilo (3 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se
lavan con salmuera y se secan con Na_{2}SO_{4}. Después de la
filtración se concentra la fase orgánica a sequedad. Rendimiento:
0,7 g (84,1%), EM-ESI: m/z = 345
[M-H]^{-}, modelo de Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
6
Se obtiene el compuesto 40f del modo descrito
para el compuesto 1e. EM-ESI: m/z = 345
[M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
7
Se suspende el compuesto 39e (80 mg; 0,23
mmoles) en acetonitrilo (1 ml) y se añade a 25ºC la
N,N-diisopropil-etil-amina
(47 \mul; 0,277 mmoles). Se añade el BOP-Cl (70,5
mg; 0,277 mmoles) en forma de sólido y después de agitar a 25ºC
durante 30 min se añade la
1-(4-amino-3-flúor-fenil)-3-metoxi-1H-piridin-2-ona
(53,9 mg; 0,23 mmoles) a la mezcla reaccionante. Se agita la mezcla
durante 3 d a 25ºC, se concentra a sequedad y se purifica por HPLC
preparativa. Rendimiento: 1,9 mg (1,5%), EM-ESI: m/z
= 562 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen el compuesto del ejemplo 40 y la
1-(4-amino-3,5-difluor-fenil)-3-metoxi-1H-piridin-2-ona
con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 39.
EM-ESI: m/z = 550 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen el compuesto del ejemplo 41 y la
2-(4-amino-3-flúor-fenil)-2H-piridazin-3-ona
con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 39.
EM-ESI: m/z = 533 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtienen el compuesto del ejemplo 42 y la
1-(4-amino-3-flúor-fenil)-piperidin-2-ona
con arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 39.
EM-ESI: m/z = 536 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 43 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 39. La
3-flúor-4-morfolin-4-il-fenilamina
es un producto comercial. EM-ESI: m/z = 525
[M+H]^{+}, modelo de Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 44 y la
3-flúor-4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenilamina
(CAS 209960-27-0) se obtienen con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 39.
EM-ESI: m/z = 519 [M+H]^{+}, modelo de
Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del ejemplo 45 se obtiene con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 39. La
N-(3-flúor-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-hidroxilamina
se obtiene con arreglo a CAS:
181997-13-7. EM-ESI:
m/z = 523 [M+H]^{+}, modelo de Cl.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 46 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 28.
EM-ESI: m/z = 543 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 47 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 28.
EM-ESI: m/z = 583 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 48 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 40.
EM-ESI: m/z = 514 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 49 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 24.
EM-ESI: m/z = 508 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 50 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 utilizando como
amina el compuesto CAS 209732-08-1.
EM-ESI: m/z = 562 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 51 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 empleando como amina
el compuesto CAS 209919-51-7.
EM-ESI: m/z = 651 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 52 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 empleando como amina
el compuesto CAS 793650-93-8.
EM-ESI: m/z = 577 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 53 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7.
EM-ESI: m/z = 547 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 54 por
oxidación del compuesto del ejemplo 50.
Se disuelve el compuesto del ejemplo 50 (39,53
mg; 0,07 mmoles) en acetato de etilo (2 ml) a 25ºC. A esta solución
se le añade lentamente el mCPBA (30,34 mg; 2,5 equivalentes) y se
agita la mezcla a 25ºC durante 18 h. Purificación por HPLC prep.
Rendimiento: 8,15 mg (19,6%).
EM-ESI: m/z = 594
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
En atmósfera de argón se disuelve la
2-cloro-5-aminopiridina
(3,258 g; 25 mmoles) en tolueno (100 ml). En 10 min se añade
lentamente una solución de AlMe_{3} en tolueno (2N, 12,8 ml). Se
agita la mezcla a 25ºC durante 1 h. Se añade el compuesto 28b (10
g, 21 mmoles) en una porción y se calienta la mezcla reaccionante a
ebullición con reflujo durante 2 h. Se enfría la suspensión amarilla
resultante a 25ºC y se diluye con THF (35 ml). Para la hidrólisis
se añade ácido acético (4,8 ml) y se agita la suspensión durante 18
h. Se separa por filtración el precipitado formado, se lava con
tolueno y TBME y se seca con vacío. Rendimiento: 8,46 g (72%).
EM-ESI: m/z = 556 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 56 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 a partir del
compuesto del ejemplo 55. EM-ESI: m/z = 547
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 57 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 24 con la excepción de
la etapa 3 y la etapa 4:
Etapa
3
Se suspende el compuesto del ejemplo 55 (8,4 g;
15 mmoles) en dioxano (50 ml) y se le añade HCl 4N en dioxano (50
ml). Después de agitar a 25ºC durante 50 min se da por finalizada la
eliminación del grupo Boc. Se diluye la mezcla THF y se neutraliza
con una solución acuosa de Na_{2}CO_{3}. Se extrae varias veces
la base libre
3-[(5-cloropiridin-2-il)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
con una mezcla 1/1 en volumen de THF/diclorometano. Se lava la fase
orgánica una solución acuosa saturada de NaCl, se seca con
Na_{2}SO_{4} y se concentra a sequedad, obteniéndose 4,1 g
(59,5%) del compuesto 57a. EM-ESI: m/z = 455
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
4
Se disuelve el compuesto 57a (0,41 g; 0,9
mmoles) en diclorometano (4 ml) y se añade DIEA (0,233 ml). A esta
mezcla se le añade en una porción una mezcla de
trifluor-metanosulfonato de
2,2-difluor-etilo (0,338 mg; 1,6
mmoles), disuelto en 1 ml diclorometano. Se agita la mezcla a 25ºC
durante 72 h. Después se lava la fase orgánica con acetato amónico
acuosa y una solución de NaCl, se seca con Na_{2}SO_{4} y
concentra a sequedad. Se purifica el producto en bruto por
cromatografía flash a través de SiO_{2}. Rendimiento: 0,299 g
(63,8%). EM-ESI: m/z = 519 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 58 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 empleando como amina
el compuesto CAS 37441-49-9.
EM-ESI: m/z = 555 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 59 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 empleando como amina
el compuesto CAS 90556-91-5.
EM-ESI: m/z = 541 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 60 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 empleando como amina
la
1-(4-amino-3-metil-fenil)-1H-piridin-2-ona.
EM-ESI: m/z = 529 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 61 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 empleando el
compuesto CAS 742073-22-9.
EM-ESI: m/z = 539 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 62 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 27.
EM-ESI: m/z = 498 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 63 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 27.
EM-ESI: m/z = 563 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 64 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 empleando como amina
el compuesto CAS 536747-63-4.
EM-ESI: m/z = 516 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 65 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 27.
EM-ESI: m/z = 546 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 66 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 27.
EM-ESI: m/z = 546 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 67 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 27.
EM-ESI: m/z = 546 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 68 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 24.
EM-ESI: m/z = 513 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 69 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 27.
EM-ESI: m/z = 515 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 70 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 24.
EM-ESI: m/z = 541 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 71 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 24 empleando como
agente alquilante el
3-bromometil-3-flúor-oxetano
(compuesto 71 e). EM-ESI: m/z = 543
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mantienen en ebullición a reflujo durante 24
h el
2-metileno-propano-1,3-diol
(2,2 g; 24,96 mmoles) y el óxido de dibutil-estaño
(6,85 g; 27,96 mmoles) en una mezcla 10/1 de cloroformo/metanol (100
ml) hasta obtener una solución transparente. Se elimina el
disolvente a presión reducida, obteniéndose el derivado estannoxano
en forma de sólido blanco. Se añade el fluoruro de cesio (7,25 g;
47,7 mmoles) y se seca la mezcla con alto vacío. A esta mezcla
reaccionante se le añaden la DMF (20 ml) y el bromuro de bencilo
(3,27 ml; 27,5 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 25ºC
durante 24 h. A continuación se calienta la mezcla reaccionante a
50ºC durante 1 h. Se enfría la mezcla a 25ºC y se diluye con acetato
de etilo (100 ml) y agua (2 ml). Se agita vigorosamente la mezcla
reaccionante durante 30 min y después se filtra a través de un lecho
de Celite para recuperar el óxido de
dibutil-estaño. Se lava el líquido filtrado con agua
y después con salmuera, se seca con Na_{2}SO_{4} y se elimina
el disolvente a presión reducida. Se purifica el producto en bruto
por cromatografía de columna a través de gel de sílice, empleando
como eluyente una mezcla de
acetato de etilo al 20% en hexano, de este modo se obtienen 2,6 g (60%) del compuesto 71a) en forma de aceite.
acetato de etilo al 20% en hexano, de este modo se obtienen 2,6 g (60%) del compuesto 71a) en forma de aceite.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}):
\delta 7,36-7,28 (m, 5H), 5,20 (s, 1H), 5,15 (s,
1H), 4,51 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,10 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trata en porciones a -10ºC una solución de
71a) (3,9 g; 21,91 mmoles) y un complejo de
trietilamina-3HF (5,29 g; 5,35 ml; 32,86 mmoles) en
diclorometano (100 ml) con NBS (4,28 g; 24,1 mmoles) y se agita
durante 17 h. A continuación se vierte la mezcla sobre
agua-hielo (100 ml) y se neutraliza con una solución
acuosa de amoníaco al 25%. Se separa la fase orgánica, se lava con
HCl 0,1 N, después con una solución acuosa de NaHCO3 al 5%, se seca
y se concentra a sequedad. Se purifica el material en bruto por
cromatografía a través de gel de sílice (acetato de etilo al 15% en
hexano) obteniéndose 2,54 g (42%) de 71b.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}):
\delta 7,37-7,30 (m, 5H), 4,58 (s, 2H),
3,89-3,63 (m, 6H). CG-EM: 276
(M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se mantiene en ebullición a reflujo durante 72 h
una mezcla de 71b (10 g; 36,10 mmoles) y carbonato potásico (29,9
g; 216,9 mmoles)) en acetonitrilo seco (200 ml). A continuación se
extrae la mezcla reaccionante con acetato de etilo, se lava con
salmuera, se seca con Na_{2}SO_{4} y se purifica por
cromatografía de columna a través de gel de sílice (acetato de
etilo al 10% en hexano), obteniéndose 2,12 g (30%) de 71c.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}):
\delta 7,38-7,30 (m, 5H), 4,77 (dd, 2H), 4,58 (dd,
2H), 3,81 (s, 1H), 3,76 (s, 1H), GC-MS: 196
(M^{+}).
En atmósfera de hidrógeno (40 psi) se agita
durante 24 h una solución del 71c (1,1 g; 5,61 mmoles) en EtOH (10
ml) que contiene Pd/C (200 mg, del 10%) y ácido acético (1 ml). Se
separa el catalizador por filtración y se concentra el líquido
filtrado a presión reducida, obteniéndose el compuesto 71d (410 mg;
70%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}):
\delta 4,77 (dd, 2H), 4,57 (dd, 2H), 3,98 (s, 1H), 3,93 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada del compuesto 71d (500
mg; 4,72 mmoles) y CBr_{4} (1,95 g; 5,89 mmoles) en diclorometano
(7 ml) se le añade en porciones a 0ºC la trifenilfosfina (1,85 g;
7,07 mmoles). Una vez finalizada la adición se agita la mezcla
reaccionante durante 2 h más, se diluye con pentano y se lava con
una solución acuosa de NaHCO3 al 5% y salmuera y se seca con
Na_{2}SO_{4}. Se elimina el disolvente a presión atmosférica,
obteniéndose el compuesto 71e (406 mg, 51%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}):
\delta 4,79 (dd, 2H), 4,56 (dd, 2H), 3,78 (s, 1H), 3,73 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 72 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 24.
EM-ESI: m/z = 581 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 73 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 27.
EM-ESI: m/z = 551 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 74 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 27.
EM-ESI: m/z = 551 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 75 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 24.
EM-ESI: m/z = 494 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 76 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 24.
EM-ESI: m/z = 494 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 77 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 13.
EM-ESI: m/z = 565 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 78 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 13.
EM-ESI: m/z = 565 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 79 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 57.
EM-ESI: m/z = 521 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 80 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 57.
EM-ESI: m/z = 521 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 81 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 57.
EM-ESI: m/z = 525 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 82 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 7 empleando como amina
el compuesto CAS 438056-69-0.
EM-ESI: m/z = 521 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 83 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 57 y 14.
EM-ESI: m/z = 514 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 84 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 57.
EM-ESI: m/z = 524 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtiene el compuesto del ejemplo 85 con
arreglo a los métodos descritos en el ejemplo 57.
EM-ESI: m/z = 538 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden fabricarse tabletas recubiertas por una
película, que contengan los ingredientes siguientes, por un método
convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con
la celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución
de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con
almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se
comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se
aplica sobre los núcleos una capa de laca compuesta por una
solución/suspensión acuosa de los ingredientes recién mencionados
para dicha película.
Se pueden fabricar cápsulas que contengan los
ingredientes siguientes por un método convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
Se tamizan los componentes, se mezclan y se
envasan en las cápsulas del tamaño 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Las soluciones inyectables pueden tener la
composición siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el principio activo en una mezcla de
polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte). Se ajusta
el pH a 5,0 por adición de ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0
ml por adición de la cantidad restante de agua. Se filtra la
solución, se envasa en viales empleando un utillaje idóneo y se
esteriliza.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden fabricarse cápsulas de gelatina blanda
que contengan los ingredientes siguientes por un método
convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve el principio activo en una mezcla
fundida calienta de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en
cápsulas de gelatina blanda del tamaño apropiado. Las cápsulas de
gelatina blanda que llevan el contenido en su interior se tratan con
arreglo a los procedimientos habituales.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden fabricarse bolsitas que contengan los
ingredientes siguientes por un método convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa,
la celulosa microcristalina y la carboximetilcelulosa sódica y se
granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el
granulado con estearato magnésico y los aditivos de tipo aroma y se
envasa en bolsitas.
Claims (31)
1. Compuestos de la fórmula (I)
en la
que
- X
- es N o C-R^{6};
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, (cicloalquil C_{3-10})-alquilo C_{1-7}, flúor-alquilo alquilo C_{1-7}, hidroxi-alquilo alquilo C_{1-7}, CN-alquilo alquilo C_{1-7}, flúor-alquilo alquilo C_{1-7} sustituido por hidroxi, alquinilo C_{2-7}, R^{10}C(O)-, R^{10}OC(O)-, N(R^{11},R^{12})C(O)-, R^{10}OC(O)-alquilo C_{1-7}, N(R^{11},R^{12})C(O)-alquilo C_{1-7}, R^{10}-SO_{2}, R^{10}-SO_{2}-alquilo C_{1-7}, N(R^{11},R^{12})-SO_{2}, N(R^{11},R^{12})-SO_{2}-alquilo C_{1-7}, aril-alquilo C_{1-7}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-7}, (alcoxi C_{1-7})-alquilo C_{1-7}, (alcoxi C_{1-7})-carbonil-(cicloalquil C_{3-10})-alquilo C_{1-7} o heterociclil-alquilo C_{1-7};
- R^{2}
- es hidrógeno o alquilo C_{1-7};
- R^{3}
- es arilo, aril-alquilo C_{1-7}, heteroarilo o heteroaril-alquilo C_{1-7};
- R^{4}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-7} o hidroxi;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
con independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por
hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-7}, alcoxi
C_{1-7}, flúor-alquilo
C_{1-7}, flúor-alquiloxi
C_{1-7} o
CN;
- R^{9}
- es arilo, heterociclilo, heteroarilo o heterociclil-C(O)-;
- R^{10}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10}, (cicloalquil C_{3-10})-alquilo C_{1-7}, hidroxi-alquilo C_{1-7}, flúor-alquilo C_{1-7}, (alquilo C_{1-7})-SO_{2}-alquilo C_{1-7}, arilo, aril-alquilo C_{1-7}, heteroarilo, heteroaril-alquilo C_{1-7} o heterociclilo;
R^{11} y R^{12} con
independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por
hidrógeno, alquilo C_{1-7},
hidroxi-alquilo C_{1-7},
flúor-alquilo C_{1-7},
cicloalquilo C_{3-10}, (cicloalquil
C_{3-10})-alquilo
C_{1-7}, arilo, aril-alquilo
C_{1-7}, heteroarilo y
heteroaril-alquilo C_{1-7}; o
R^{11} y R^{12} junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos forman un anillo heterocíclico elegido entre el grupo formado
por el piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolidinilo,
pirrolinilo o azetidinilo, dicho anillo heterocíclico puede estar
opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-7},
halógeno o
hidroxi;
y las sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos;
en la que
el término "arilo" se refiere al grupo
fenilo o naftilo, que puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 5
veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el
grupo formado por alquenilo C_{2-7}, alquinilo
C_{2-7}, dioxo-alquileno
C_{1-7}, halógeno, hidroxi, CN, CF_{3},
NH_{2}, N(H, alquilo C_{1-7}),
N(alquilo C_{1-7})_{2},
aminocarbonilo, carboxi, NO_{2}, alcoxi C_{1-7},
tio-alcoxi C_{1-7}, (alquilo
C_{1-7})-sufonilo, aminosulfonilo,
(alquil C_{1-7})-carbonilo,
(alquil C_{1-7})-carboniloxi,
(alcoxi C_{1-7})-carbonilo,
(alquil
C_{1-7})-carbonil-NH,
flúor-alquilo C_{1-7},
flúor-alcoxi C_{1-7}, (alcoxi
C_{1-7})-carbonil-alcoxi
C_{1-7}, carboxi-alcoxi
C_{1-7}, carbamoil-alcoxi
C_{1-7}, hidroxi-alcoxi
C_{1-7}, NH_{2}-alcoxi
C_{1-7}, N(H, alquil
C_{1-7})-alcoxi
C_{1-7}, N(alquil
C_{1-7})_{2}-alcoxi
C_{1-7}, benciloxi-alcoxi
C_{1-7}, amino-sulfonilo
sustituido por mono- o di-(alquilo C_{1-7}) y
alquilo C_{1-7} que puede estar opcionalmente
sustituido por halógeno, hidroxi, NH_{2}, N(H, alquilo
C_{1-7}) o N(alquilo
C_{1-7})_{2};
el término "heterociclilo" denota
heterociclos monocíclicos no aromáticos, que tienen de 4 a 6
eslabones en el anillo, que comprenden 1, 2 ó 3 heteroátomos
elegidos entre nitrógeno, oxígeno, azufre, -SO- y -SO_{2}-, y un
grupo heterocíclico puede tener un modelo de sustitución ya descrito
con ocasión del término "arilo", y uno o dos átomos de carbono
que son eslabones del anillo heterocíclico pueden sustituirse por un
grupo carbonilo;
el término "heteroarilo" significa un
anillo monocíclico aromático de 5 ó 6 eslabones, o a un anillo
bicílico de 9 ó 10 eslabones, que puede tener 1, 2, 3 ó 4 átomos
elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y un grupo heteroarilo
puede tener un modelo de sustitución ya descrito con ocasión del
término "arilo", y uno o dos átomos de carbono que son
eslabones del anillo heteroarilo pueden sustituirse por un grupo
carbonilo;
el término "amino monosustituido por alquilo
C_{1-7}" y "amino disustituido por alquilo
C_{1-7}" significa -NHR y -NRR',
respectivamente, en los que R y R' con independencia entre sí son
alquilo C_{1-7}.
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10},
(cicloalquil C_{3-10})-alquilo
C_{1-7}, flúor-alquilo
C_{1-7}, hidroxi-alquilo
C_{1-7}, CN-alquilo
C_{1-7}, flúor-alquilo
C_{1-7} alquilo sustituido por hidroxi, alquinilo
C_{2-7}, R^{10}C(O)-,
R^{10}OC(O)-,
N(R^{11},R^{12})C(O)-,
R^{10}OC(O)-alquilo
C_{1-7},
N(R^{11},R^{12})C(O)-alquilo
C_{1-7}, R^{10}-SO_{2},
R^{10}-SO_{2}-alquilo
C_{1-7},
N(R^{11},R^{12})-SO_{2},
N(R^{11},R^{12})-SO_{2}-alquilo
C_{1-7}, aril-alquilo
C_{1-7}, heteroarilo o
heteroaril-alquilo C_{1-7};
R^{10} es hidrógeno, alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10},
(cicloalquil C_{3-10})-alquilo
C_{1-7}, hidroxi-alquilo
C_{1-7}, flúor-alquilo
C_{1-7}, (alquil
C_{1-7})-SO_{2}-alquilo
C_{1-7}, arilo, aril-alquilo
C_{1-7}, heteroarilo o
heteroaril-alquilo C_{1-7}; y
el término "arilo" se refiere al grupo
fenilo o naftilo, que puede estar opcionalmente sustituido de 1 a 5
veces por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el
grupo formado por alquenilo C_{2-7}, alquinilo
C_{2-7}, dioxo-alquileno
C_{1-7}, halógeno, hidroxi, CN, CF_{3},
NH_{2}, N(H, alquilo C_{1-7}),
N(alquilo C_{1-7})_{2},
aminocarbonilo, carboxi, NO_{2}, alcoxi C_{1-7},
tio-alcoxi C_{1-7}, (alquilo
C_{1-7})-sufonilo, aminosulfonilo,
(alquil C_{1-7})-carbonilo,
(alquil C_{1-7})-carboniloxi,
(alcoxi C_{1-7})-carbonilo,
(alquil
C_{1-7})-carbonil-NH,
flúor-alquilo C_{1-7},
flúor-alcoxi C_{1-7}, (alcoxi
C_{1-7})-carbonil-alcoxi
C_{1-7}, carboxi-alcoxi
C_{1-7}, carbamoil-alcoxi
C_{1-7}, hidroxi-alcoxi
C_{1-7}, NH_{2}-alcoxi
C_{1-7}, N(H, alquil
C_{1-7})-alcoxi
C_{1-7}, N(alquil
C_{1-7})_{2}-alcoxi
C_{1-7}, benciloxi-alcoxi
C_{1-7} y alquilo C_{1-7} que
puede estar opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxi,
NH_{2}, N(H, alquilo C_{1-7}) o
N(alquilo C_{1-7})_{2};
el término "heterociclilo" denota
heterociclos monocíclicos no aromáticos, que tienen de 4 a 6
eslabones en el anillo, que comprenden 1, 2 ó 3 heteroátomos
elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y un grupo heterocíclico
puede tener un modelo de sustitución ya descrito con ocasión del
término "arilo";
el término "heteroarilo" significa un
anillo monocíclico aromático de 5 ó 6 eslabones, o a un anillo
bicílico de 9 ó 10 eslabones, que puede tener 1, 2 ó 3 átomos
elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y un grupo heteroarilo
puede tener un modelo de sustitución ya descrito con ocasión del
término "arilo".
3. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 2, caracterizados por la fórmula
(Ia)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y X tienen los
significados definidos en la reivindicación 1 ó 2, y las sales
farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
4. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en los que R^{1} es
hidrógeno, alquilo C_{1-7},
flúor-alquilo C_{1-7},
hidroxi-alquilo C_{1-7},
CN-alquilo C_{1-7}, HC(O)-,
alquilo C_{1-7}-C(O)-,
alcoxi C_{1-7}-C(O)-,
alcoxi
C_{1-7}-C(O)-alquilo
C_{1-7},
NH_{2}-C(O)-alquilo
C_{1-7}, (alquilo
C_{1-7})-NH-C(O)-alquilo
C_{1-7}, NH_{2}-SO_{2},
alquilo C_{1-7}-SO_{2},
flúor-alquilo
C_{1-7}-SO_{2}, N(alquilo
C_{1-7})_{2}-SO_{2} o
pirrolidino-C(O)-.
5. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en los que R^{1} es alquilo
C_{1-7}, flúor-alquilo
C_{1-7}, alquilo
C_{1-7}-SO_{2},
flúor-alquilo
C_{1-7}-SO_{2}, N(alquilo
C_{1-7})_{2}-SO_{2},
alcoxi C_{1-7}-C(O)- o
HC(O)-.
6. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en los que R^{1} es
2,2-difluor-etilo, etanosulfonilo,
metanosulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo,
2,2,2-trifluor-etilsulfonilo,
isopropilo,
N(CH_{3})_{2}-SO_{2},
etoxi-carbonilo o formilo.
7. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en los que R^{2} es
hidrógeno.
8. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en los que R^{3} es fenilo
opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes
elegidos entre el grupo formado por halógeno, NH_{2}, alcoxi
C_{1-7} y flúor-alcoxi
C_{1-7} o R^{3} es bencilo opcionalmente
sustituido por halógeno o R^{3} es piridinilo opcionalmente
sustituido por halógeno o R^{3} es indolilo.
9. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en los que R^{3} es fenilo
sustituido por halógeno o R^{3} es piridinilo sustituido por
halógeno.
10. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en los que R^{3} es
4-cloro-fenilo o
5-cloro-piridin-2-ilo.
11. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, en los que R^{4} es
hidrógeno.
12. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en los que X es
C-R^{6} y R^{6} tiene los significados definidos
en la reivindicación 1.
13. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-12, en los que X es
C-R^{6} y R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} con
independencia entre sí se eligen entre el grupo formado por
hidrógeno y halógeno.
14. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-13, en los que X es
C-R^{6}, R^{6} es halógeno, R^{5}, R^{7} y
R^{8} son hidrógeno.
15. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-14, en los que X es
C-R^{6}, R^{6} es flúor, R^{5}, R^{7} y
R^{8} son hidrógeno.
16. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-15, en los que R^{9} es arilo,
heterociclilo o heteroarilo.
17. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-16, en los que R^{9} es
heteroarilo.
18. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-17, en los que R^{9} se elige
entre el grupo formado por furilo, piridilo, piridazinilo,
oxo-piridazinilo, pirimidinilo,
2-oxo-piridinilo,
2-oxo-pirimidinilo, pirazinilo,
tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo,
pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, benzoimidazolilo,
indolilo e indazolilo.
19. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-18, en los que R^{9} es
2-oxo-2H-piridin-1-ilo.
20. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-19, elegidos entre el grupo
formado por
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-(2,2-difluor-
etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-sulfamoil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-sulfamoil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-etanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
\newpage
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-isopropil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metilcarbamoilmetil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
(3R,4R)-3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxilato
de metilo,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-(2-hidroxi-etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
trans-(3RS,4RS)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(3-metoxi-2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[4-(3-metoxi-2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-acetil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
trans-(3RS,4RS)-1-cianometil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
trans-(3RS,4RS)-1-carbamoilmetil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
trans-(3RS,4RS)-1-(3,3,3-trifluor-propil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-formil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-3-flúor-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-2-flúor-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
trans-(3RS,4RS)-{3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidin-1-
il}-acetato de etilo,
il}-acetato de etilo,
3-[(3-flúor-4-metoxi-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
4-[(1H-indol-5-il)-amida]
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(2-amino-4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
4-[(4-metoxi-fenil)-amida]
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-[(3-flúor-4-morfolin-4-il-fenil)-amida]
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
\global\parskip0.900000\baselineskip
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3S,4S)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(3-cloro-4-metoxi-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-metil-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
4-[(1H-indazol-5-il)-amida]
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-[(3-flúor-4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-hidroxi-amida]
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[3-flúor-4-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-[(3-flúor-2'-metilsulfanil-bifenil-4-il)-amida]
del ácido
(3R,4R)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
4-[(4-metoxi-fenil)-metil-amida]
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-(4-cloro-bencilamida)
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
4-[(4-trifluormetoxi-fenil)-amida]
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-(propano-2-sulfonil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-(2,2,2-trifluor-etanosulfonil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-dimetilsulfamoil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
(3R,4R)-3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxilato
de etilo,
(3R,4R)-3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxilato
de propilo,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-(pirrolidina-1-carbonil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2,6-difluor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido (3R,4R)-
1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(6-oxo-6H-piridazin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-piperidin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida},
del ácido
(3R,4R)-1-propanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico
y
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-(2-flúor-etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-20, elegidos entre el grupo
formado por:
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-(2,2-difluor-
etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
etil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-etanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-isopropil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-metanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-formil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-(propano-2-sulfonil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-(2,2,2-trifluor-etanosulfonil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-dimetilsulfamoil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
(3R,4R)-3-(4-cloro-fenilcarbamoil)-4-[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenilcarbamoil]-pirrolidina-1-carboxilato
de etilo y
3-[(4-cloro-fenil)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-propanosulfonil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico,
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-19, dicho compuesto es la
3-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-(2,2-difluoretil)-pirrolidina-3,4-dicarboxílico.
23. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-19, cuyo compuesto es la
3-[(5-cloro-piridin-2-il)-amida]
4-{[2-flúor-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida}
del ácido
(3R,4R)-1-isopropil-pirrolidina-3,4-dicarboxílico.
24. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-19, cuyo compuesto es
3-[5-cloro-piridin-2-il)-amida]-4-{[2-fluoro-4-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-fenil]-amida
del
ácido(3R,4R)-l-isopropil-pirrolidin-3,4-dicarboxílico.
25. Un proceso para la obtención de compuestos
de la fórmula (I) ya definidos en una cualquiera de las
reivindicaciones 1-24, dicho compuesto consiste
en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II)
con un compuesto
LG-R^{1}
o
\global\parskip1.000000\baselineskip
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto NHR^{2}R^{3}
o
\vskip1.000000\baselineskip
c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
(V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y X tienen los
significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones
1-23 y LG es un grupo
saliente.
\newpage
26. Un proceso para la obtención de compuestos
de la fórmula (I) ya definidos en una cualquiera de las
reivindicaciones 1-24, dicho proceso consiste
en:
hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI)
o (VIII)
con un compuesto de la fórmula
(VII) o (V),
respectivamente:
en las que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y X tienen los
significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones
1-24, LG es un grupo saliente y R es alquilo
C_{1-7}, cicloalquilo C_{3-10} o
(cicloalquil C_{3-10})-alquilo
C_{1-7}.
27. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-24, cuando se obtienen según una
cualquiera de las reivindicaciones 25 y 26.
28. Compuestos de la fórmula (II), (III) o
(IV)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y X tienen los
significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones
1-24.
29. Composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-24 y un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptables.
30. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-24 para ser utilizados como
sustancias activas terapéuticas.
31. El uso de los compuestos según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-23 para la
fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico
y/o profiláctico de trastornos trombóticos, trombosis arterial,
trombosis venosa, trombosis de venas profundas, enfermedad oclusiva
de arterias periféricas, angina de pecho inestable, infarto de
miocardio, enfermedad arterial coronaria, embolia pulmonar,
apoplejía debida a la fibrilación atrial, enfermedades
inflamatorias, arteriosclerosis, taponamiento vascular agudo
asociado a una terapia trombolítica o restenosis, y/o tumores.
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