CN101304989A

CN101304989A - 作为凝血因子xa抑制剂的碳环稠合环胺

Info

Publication number: CN101304989A
Application number: CNA2006800420533A
Authority: CN
Inventors: M·堡林格尔; K·格勒布克斯宾登; W·哈普; N·潘戴; F·里克林; M·斯塔尔; P·施密茨
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2005-11-11
Filing date: 2006-11-01
Publication date: 2008-11-12
Also published as: US20120122854A1; EP1948639A2; US20070112012A1; KR20080067697A; IL190909A0; JP4955009B2; JP2009514926A; BRPI0618523A2; WO2007054453A2; CA2627426A1; WO2007054453A3; AU2006311101A1

Abstract

本发明涉及新颖的式(I)碳环稠合的环胺及其生理可接受盐，其中A、X¹至X³、Y¹至Y³、Z、R¹、R²、m和n如说明书和权利要求书所定义。这些化合物抑制凝血因子Xa且可用作药物。

Description

作为凝血因子XA抑制剂的碳环稠合环胺

本发明涉及新颖的式(I)碳环稠合的环胺和其前体药物和可药用盐

其中

A为具有5-12个环原子的单环或双环芳环或具有5-12个环原子的单环或双环非芳环的碳环，所述碳环的一个或两个碳原子任选被羰基替换；

R¹和R²

独立地为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氟C_1-6烷氧基、羟基C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、一或二C_1-6烷基取代的氨基C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、-N(R’)-CO-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基、-N(R’)-CO-O-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基、-N(R’)-CO-N(R”)(R”’)，其中R’、R”和R”’独立地为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基或-N(R’)-SO₂-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基或

R¹和R²

独立地为-SO₂-N(R’)(R”)、-C(O)-N(R’)(R”)或-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基或R’和R”一起与和其键结的氮原子形成杂环基；

X¹为-C(O)-(C_0-6亚烷基)-NR³-(C_0-6亚烷基)-、-(C_0-6亚烷基)-C(O)-NR³-(C_0-6亚烷基)-、-(C_1-6亚烷基)-NR³-C(O)-(C_0-6亚烷基)-、-C(O)-(C_0-6亚烷基)-、C_0-6亚烷基、-SO₂-(C_0-6亚烷基)-、-(C_0-6亚烷基)-SO₂-NR³-(C_0-6亚烷基)-或

X²为亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基，所述亚芳基、杂亚芳基和杂亚环基任选被一个或多个独立选自下述的基团取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、-N(R’)-CO-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基、-N(R’)-CO-O-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基、-N(R’)-CO-N(R”)(R”’)，其中R’、R”和R”’独立地为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基、-C(O)-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基，或R’和R”一起与和其键结的氮原子形成杂环基、-NR’R”，其中R’和R”独立地为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基、或R’和R”一起与和其键结的氮原子形成杂环基，

其中R’和R”独立地为C_1-6烷基或氟C_1-6烷基，或R’和R”，与和其键结的氮原子一起形成杂环基，

其中R’为氟C_1-6烷基和

其中R’为氟C_1-6烷基，而且所述亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基中的一个或两个碳原子任选被羰基替换；

X³为氢、芳基、杂芳基或杂环基，所述芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基、二-C_1-6烷基取代的氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、二-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、-SO₂-C_1-6烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C_1-6烷基和-SO₂-N(C_1-6烷基)₂，

而且所述芳基、杂芳基和杂环基中的一个或两个碳原子任选被羰基替换；

R³为氢或C_1-6烷基；

Y¹为-(C_0-6亚烷基)-C(O)-NR³-(C_0-6亚烷基)-、-(C_0-6亚烷基)-NR³-C(O)-(C_0-6亚烷基)-、-C(O)-(C_0-6亚烷基)-或C_0-6亚烷基；

Y²为亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基，所述亚芳基、杂亚芳基和杂亚环基任选被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、-N(R’)-CO-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基、-N(R’)-CO-O-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基、-N(R’)-CO-N(R”)(R”’)，其中R’、R”和R”’独立地为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基、-C(O)-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地为氢、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基，或R’和R”一起与和其键结的氮原子形成杂环基、-NR’R”，其中R’和R”独立地为氢、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基，或R’和R”一起与和其键结的氮原子形成杂环基，其中R’和R”独立地为C_1-6烷基或氟C_1-6烷基，或R’和R”与和其键结的氮原子一起形成杂环基，其中R’和R”独立地为C_1-6烷基或氟C_1-6烷基，或R’和R”，与和其键结的氮原子一起形成杂环基，其中R’为氟C_1-6烷基和

其中R’为C_1-6烷基，

而且所述亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基中的一个或两个碳原子任选被羰基替换；

Y³为氢、芳基、杂芳基或杂环基，所述芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基、二-C_1-6烷基取代的氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、二-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、-SO₂-C_1-6烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C_1-6烷基和-SO₂-N(C_1-6烷基)₂，而且所述芳基、杂芳基和杂环基的一个或两个碳原子任选独立地被羰基替换；

Z与-Y¹-Y²-Y³和氢或C_1-6烷基连接到相同的碳原子上；

n为0、1或2；

m为0、1或2；

m+n为2或3；

o为整数1-5。

进而，本发明涉及上述化合物的制造方法和中间体、含有这类化合物的药物制剂，这些化合物生产药物制剂的用途以及生产中间体的方法。

式(I)化合物是活性化合物，它们抑制凝血因子Xa。这些化合物所以影响血液凝固。它们因此抑制血栓的形成，能够用于治疗和/或预防血栓形成障碍，尤其例如动脉与静脉血栓形成、深静脉血栓形成、外周动脉阻塞性疾病(PAOD)、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉疾病、肺栓塞、由房颤引起的中风(脑血栓形成)、炎症和动脉硬化。它们潜在地有益于治疗与溶栓疗法和再狭窄有关的急性血管闭合，例如在经腔冠状血管成形术(PTCA)或者冠状或外周动脉的旁路移植之后和在长期血液透析患者的血管通路开放的维持中。本发明的F.Xa因子抑制剂可以与具有不同作用模式的抗凝剂或者与血小板聚集抑制剂或者与溶栓剂构成联合疗法的一部分。此外，这些化合物影响肿瘤细胞并预防转移。它们因此也能够用作抗肿瘤剂。

其他的Xa因子抑制剂以前已经建议用于抑制血栓的形成和治疗相关疾病。不过，仍然需要表现出改进了的药理性质的新颖Xa因子抑制剂，例如改进了的针对凝血酶的选择性。

本发明提供新颖的式(I)化合物，它们是Xa因子抑制剂。本发明化合物意外地抑制凝血因子Xa，而且与本领域其他已知的化合物相比还表现出改进了的药理性质。

除非另有说明，下列定义供阐述和限定各种用于描述本发明的术语的含义和范围。

术语“卤素”或“卤代”表示氟、氯、溴和碘，氟、氯和溴是优选的，且氟和氯是更优选的。

术语“C_1-6烷基”单独或者与其他基团组合，表示具有一至六个碳原子的直链或支链一价烷基原子团。该术语进一步以如下基团为例，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。C_1-4烷基是更优选的。

术语“C_0-6亚烷基”表示具有1-6个碳原子的线性饱和的二价烃基或具有3-6个碳原子的支链二价烃基或，当C为0时表示键，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚丙基。

术语“C_1-6烷氧基”单独或者与其他基团组合，表示基团R’-O-，其中R’是C_1-6烷基。

术语“羟基C_1-6烷氧基”表示被一个或多个羟基取代的C_1-6烷氧基。

术语“氟C_1-6烷基”或“氟C_1-6烷氧基”表示被一个或多个氟原子、优选1-3个氟原子取代的C_1-6烷基或C_1-6烷氧基。

术语“芳基”表示苯基或萘基。苯基为优选。

术语“亚芳基”单独或与其它基团组合，表示如上所定义的二价芳基。1，4-亚苯基为优选。

术语“杂环基”单独或者与其他基团组合，表示三至八个环原子的非芳族单环或双环基团，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)_n(其中n是整数0至2)的杂原子，其余环原子是C。单环基团为优选。

术语“杂亚环基”单独或者与其他基团组合，表示如上所定义的二价杂环基团。

术语“杂芳基”单独或者与其他基团组合，表示5至12个环原子的单环或双环状芳族基团，含有一个、两个或三个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是C，所述环的一个或两个碳原子可以任选被羰基替换，不言而喻杂芳基基团的连接点应该位于芳族环上。单环基团为优选。

术语“杂亚芳基”，单独或者与其他基团组合，表示如上所定义的二价杂芳基。

术语“双环状芳环”或“双环状芳族基团”包括与另一个芳族单环状环稠合的芳族单环状环和与非芳族单环状环稠合的芳族单环状环。当术语“双环状芳环”或“双环状芳族基团”在本文用于定义“杂芳基”或“杂芳环”时，芳环中必须存在至少一个杂原子作为环元素。当所述杂芳环如式I的A环为双环芳环，而且该双环芳环为与非芳环单环稠合的芳族单环时，那么该芳环直接稠合到-Y¹-Y²-Y³、-X¹-X²-X³和Z与其键结的含氮环上。

上述定义的化学基团的优选基团为实施例中列举的那些。

式(I)化合物能够生成可药用酸加成盐。这类可药用盐的实例是式(I)化合物与生理学上相容的无机酸或有机酸的盐，无机酸例如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸，有机酸例如甲磺酸、对-甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或者水杨酸。术语“可药用盐”表示这样的盐。其中存在COOH基团的式(I)化合物能够进一步与碱生成盐。这类盐的实例是碱金属、碱土金属和铵的盐，例如Na-、K-、Ca-和三甲基铵的盐。术语“可药用盐”也表示这样的盐。上述酸加成盐是优选的。

“任选的”或“任选地”意味着随后所述事件或环境可以但非必须发生，该说明包括该事件或环境发生的情形和不发生的情形。例如，“任选被烷基取代的芳基”意味着烷基可以但非必须存在，该说明包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。

“可药用赋形剂”表示可用于制备药物组合物的赋形剂，它一般是安全、无毒的，在生物学或其他方面都不是不可取的，包括可兽医用和可人类药用赋形剂。用在说明书和权利要求书中的“可药用赋形剂”包括一种和一种以上这样的赋形剂。

具有相同分子式、但是在它们的原子键合属性或顺序或者它们的原子空间排列上不同的化合物被称为“异构体”。在它们的原子空间排列上不同的异构体被称为“立体异构体”。不是彼此镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，是彼此不可叠加镜像的那些被称为“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子键合于四个不同的基团，那么一对对映体是可能的。对映体能够以其不对称中心的绝对构型为特征，根据Cahn、Ingold和Prelog的R-与S-顺序规则加以描述，或者根据分子绕偏振光平面旋转的方式被命名为右旋或左旋(也就是分别为(+)-或(-)-异构体)。手性化合物能够以个别的对映体或者其混合物存在。含有相等比例对映体的混合物被称为“外消旋混合物”。

式(I)化合物可拥有一个或多个不对称中心。除非另有说明，说明书和权利要求书中特定化合物的说明或命名旨在包括个别的对映体及其混合物，无论外消旋与否。测定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域熟知的(参见″Advanced Organic Chemistry″，第4版J.March，John Wileyand Sons，New York，1992第4章的讨论)。

尽管上文描述了最广泛的本发明定义，不过某些式(I)化合物是优选的。

i)优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中A为苯环或环己烷环。

ii)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中X¹为-C(O)-(C_0-6亚烷基)-NR³-(C_0-6亚烷基)-，其中R³如上所定义。X¹优选为-(C_0-6亚烷基)-C(O)-NH-，更优选-C(O)-NH-。

iii)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中X²为亚芳基或杂亚芳基，所述亚芳基和杂亚芳基任选被一个或多个独立地选自C_1-6烷氧基和卤素的取代基取代，而且X³为氢。优选地，-X²-X³形成苯基或吡啶基，所述苯基和吡啶基任选被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。更优选地，-X²-X³形成4-氯苯基或5-氯吡啶-2-基。

iv)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中X²为任选被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的1，4-亚苯基，优选任选被一个或多个氟原子取代的1，4-亚苯基，更优选2-氟-1，4亚苯基。

v)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中X³为任选被独立选自下述基团的取代基取代的杂芳基：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基、二-C_1-6烷基取代的氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、二-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、-SO₂-C_1-6烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C_1-6烷基和-SO₂-N(C_1-6烷基)₂，而且所述杂芳基的一个或两个碳原子任选被羰基替换。优选地，X³为具有5或6个环原子、包含一个或两个、优选1个环氮原子的单环状芳环的未取代的杂芳基，而且所述杂芳基的一个碳原子任选被羰基替换。优选地，所述杂芳基的环氮原子直接与X²键结，而且与所述环氮原子相邻的一个环碳原子被羰基替换。X³特别为2-氧代-2H-吡啶-1-基。

vi)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中Y¹为-C(O)-(C_0-6亚烷基)-NR³-(C_0-6亚烷基)-、-(C_0-6亚烷基)-NR³-C(O)-(C_0-6亚烷基)-或-C(O)-(C_0-6亚烷基)-，其中R³如上定义。Y¹优选为-C(O)-NH-、-C(O)-或-CH₂-NH-C(O)-，更优选-C(O)-NH-。

vii)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中Y²为亚芳基或杂亚芳基，所述亚芳基和杂亚芳基任选被一个或多个相同或不同的卤素原子取代而且Y³为氢。优选地，-Y²-Y³形成苯基或噻吩基，所述苯基和噻吩基任选被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。更优选地，-Y²-Y³形成5-氯-2-噻吩基。

viii)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中Y²为任选被一个或多个相同或不同卤素原子取代的1，4-亚苯基，优选任选被一个或多个氟原子取代的1，4-亚苯基，更优选2-氟-1，4-亚苯基。

ix)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中Y³为任选被一个或多个独立地选自下述基团的取代基取代的杂芳基：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基、二-C_1-6烷基取代的氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、二-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、-SO₂-C_1-6烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C_1-6烷基和-SO₂-N(C_1-6烷基)₂，而且所述杂芳基的一个或两个碳原子任选被羰基替换。优选地，Y³为未取代的杂芳基，其为5或6个环原子的单环芳环，包含一个或两个、优选一个环氮原子，而且所述杂芳基的一个碳原子任选被羰基替换。优选地，所述杂芳基的环氮原子直接与Y²键结，而且与所述环氮原子相邻的一个环碳原子被羰基替换。Y³特别为2-氧代-2H-吡啶-1-基。

x)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中X³和Y³中只有一个为氢。

xi)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中R¹和R²中的一个为氢，其它的为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基或-C(O)-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地为氢或C_1-6烷基。

xii)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其中Z为氢或甲基。

xiii)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其为

其中X¹、X²、X³、Y¹、Y²、Y³、R¹和R²如前述所定义。

a)组xiii)中优选的化合物为其中X¹为-(C_0-6亚烷基)-C(O)-NH-的化合物。

b)组xiii)中另一优选化合物为其中X¹为-C(O)-NH-的化合物。

c)组xiii)中另一优选化合物为其中X²为亚芳基或杂亚芳基的化合物，所述亚芳基和杂亚芳基任选被一个或多个独立地选自C_1-6烷氧基和卤素的取代基取代，而且X³为氢。

d)组xiii)中另一优选化合物为其中-X²-X³形成苯基或吡啶基的化合物，所述苯基或吡啶基任选被一个或多个相同或不同卤素原子取代。

e)组xiii)中另一优选化合物为其中-X²-X³形成4-氯苯基的化合物。

f)组xiii)中另一优选化合物为其中Y¹为-(C_0-6亚烷基)-C(O)-NH-的化合物。

g)组xiii)中另一优选化合物为其中Y¹为-C(O)-NH-的化合物。

h)组xiii)中另一优选化合物为其中Y²为任选被一个或多个相同或不同卤素原子取代的1，4-亚苯基的化合物。

i)组xiii)中另一优选化合物为其中Y²为2-氟-1，4-亚苯基的化合物。

j)组xiii)中另一优选化合物为其中Y³为杂芳基或杂环基的化合物，所述杂芳基和杂环基任选被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基、二-C_1-6烷基取代的氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、二-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、-SO₂-C_1-6烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C_1-6烷基和-SO₂-N(C_1-6烷基)₂，而且所述杂芳基和杂环基中一个或两个碳原子任选独立地被羰基替换。

k)组xiii)中另一优选化合物为其中Y³为2-氧代-2H-吡啶-1-基的化合物。

l)组xiii)中另一优选化合物为其中-Y¹-Y²-Y³键结在异喹啉环3位的化合物。

m)组xiii)中另一优选化合物为其中R¹和R²为氢的化合物。

n)组xiii)中另一优选化合物为下式化合物，

其中X¹、X²、X³、Y¹、Y²、Y³、R¹和R²如前述所定义。

xiv)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其为

其中X¹、X²、X³、Y¹、Y²、Y³、R¹、R²和Z如前述所定义。

a)组ix)的优选化合物为其中X¹为-(C_0-6亚烷基)-C(O)-NH-的化合物。

b)组ix)中另一优选化合物为其中X¹为-C(O)-NH-的化合物。

c)组ix)中另一优选化合物为其中X²为亚芳基或杂亚芳基的化合物，所述亚芳基和杂亚芳基任选被一个或多个独立地选自C_1-6烷氧基和卤素的取代基取代，而且X³为氢。

d)组ix)中另一优选化合物为其中-X²-X³形成苯基或吡啶基的化合物，所述苯基或吡啶基任选被一个或多个相同或不同卤素原子取代。

e)组ix)中另一优选化合物为其中-X²-X³形成4-氯苯基或5-氯-2-吡啶基的化合物。

f)组ix)中另一优选化合物为其中Y¹为-(C_0-6亚烷基)-C(O)-NH-的化合物。

g)组ix)中另一优选化合物为其中Y¹为-C(O)-NH-的化合物。

h)组ix)中另一优选化合物为其中Y²为任选被一个或多个相同或不同卤素原子取代的1，4-亚苯基的化合物。

i)组ix)中另一优选化合物为其中Y²为2-氟-1，4-亚苯基的化合物。

j)组ix)中另一优选化合物为其中Y³为杂芳基或杂环基的化合物，所述杂芳基和杂环基任选被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基、二-C_1-6烷基取代的氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、二-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、-SO₂-C_1-6烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C_1-6烷基和-SO₂-N(C_1-6烷基)₂，而且所述杂芳基和杂环基的一个或两个碳原子任选被羰基替换。

k)组ix)中另一优选化合物为其中Y³为2-氧代-2H-吡啶-1-基的化合物。

l)组ix)中另一优选化合物为其中-Y¹-Y²-Y³键结在异吲哚环1位的化合物。

m)组ix)中另一优选化合物为其中R¹和R²为氢的化合物。

n)组ix)中另一优选化合物为其中Z为氢或甲基的化合物。

o)组ix)中另一优选化合物为下式化合物，

其中X¹、X²、X³、Y¹、Y²、Y³、R¹、R²和Z如前述所定义。

xv)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其为

其中X¹、X²、X³、Y¹、Y²、Y³、R¹和R²如前述所定义。

a)组x)中优选的化合物为其中X¹为-(C_0-6亚烷基)-C(O)-NH-的化合物。

b)组x)中另一优选化合物为其中X¹为-C(O)-NH-的化合物。

c)组x)中另一优选化合物为其中X²为任选被一个或多个相同或不同卤素原子取代的1，4-亚苯基的化合物。

d)组x)中另一优选化合物为其中X²为2-氟-1，4-亚苯基的化合物。

e)组x)中另一优选化合物为其中X³为任选被一个或多个选自下述基团的取代基取代的杂芳基的化合物：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基、二-C_1-6烷基取代的氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、二-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、-SO₂-C_1-6烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C_1-6烷基和-SO₂-N(C_1-6烷基)₂，而且所述杂芳基的一个或两个碳原子任选被羰基替换。

f)组x)中另一优选化合物为其中X³为2-氧代-2H-吡啶-1-基的化合物。

g)组x)中另一优选化合物为其中Y¹为-(C_0-6亚烷基)-NH-C(O)-的化合物。

h)组x)中另一优选化合物为其中Y¹为-CH₂-NH-C(O)-的化合物。

i)组x)中另一优选化合物为其中Y²为任选被一个或多个相同或不同卤素原子取代的杂亚芳基且Y³为氢的化合物。

j)组x)中另一优选化合物为其中-Y²-Y³形成任选被一个或多个相同或不同卤素原子取代的噻吩基的化合物。

k)组x)中另一优选化合物为其中-Y²-Y³形成5-氯-2-噻吩基的化合物。

l)组x)中另一优选化合物为其中-Y¹-Y²-Y³键结到吲哚环3位的化合物。

m)组x)中另一优选化合物为R¹和R²中的一个为氢或C_1-6烷氧基，而且其它的选自下述基团的化合物：氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、卤素和-C(O)-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基。

n)组x)中另一优选化合物为下式化合物，

其中X¹、X²、X³、Y¹、Y²、Y³、R¹和R²如前述所定义。

xvi)另一种优选的本发明化合物是式(I)化合物，其为

其中A、X¹-X³、Y¹-Y³、Z、R¹、R²、m和n如前述所定义。

xvii)特别优选的本发明化合物为：

1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，

1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，

(S)-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，

(R)-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，

(R)-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，

(S)-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，

(S)-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺}，

(R)-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺}，

1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺}，

1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}，

甲基-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，

(R)-1-甲基-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，

1，3-二氢-异吲哚-1，2，6-三甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]6-二甲基酰胺1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，

(R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，

(S)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，

(R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}，

(R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，

(R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}2-[(4-甲氧基-苯基)-酰胺]，

(R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，

(R)-八氢-异喹啉-2，3-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，

(R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺，

(S)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺，

3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯，

3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-吲哚-1，6-二甲酸6-二甲基酰胺1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，

5-氯-噻吩-2-甲酸(1-{[2-氟-4-(2-氧代-2#H！-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-酰胺，

3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺，和

4-氯-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。

本发明化合物可通过例如下述的通用合成方法制备。

通用合成方法

缩写词

AcOEt：乙酸乙酯

AIBN：2，2’-偶氮二-(2-甲基-丙腈)

Boc₂O：二碳酸二叔丁酯

BOP：六氟磷酸苯并三唑基-N-氧基-三(二甲氨基)-鏻

BOP-Cl：二-(2-氧代-3-噁唑烷基)-膦酸氯化物

tBuOMe：叔丁基二甲基醚

DIPEA：二异丙基乙基胺

DMA：N，N-二甲基乙酰胺

DMAP：4-二甲氨基吡啶

DME：1，2-二甲氧基乙烷

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

DMSO：二甲基亚砜

EDCI：N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐

HATU：1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物，六氟磷酸酯

HOBT：1-羟基苯并三唑

MeOH：甲醇

TEA：三乙胺

TFA：三氟乙酸

THF：四氢呋喃

通用方法

酰胺化作用：中间体羧酸与胺H₂NY²Y³在合适的溶剂如CH₂Cl₂、DMF、乙腈、THF中反应。活化通过酰胺偶联剂如BOP、BOP-Cl、HATU/HOBT、EDCI/DMAP在碱如TEA、DIPEA、N-甲基吗啉等存在下于0℃-50℃下进行。反应时间为1小时-72小时。优选的反应条件为DMF、BOPCl和DIPEA。

去保护：中间体用无机酸如HCl、HBr、H₂SO₄或H₃PO₄或碳酸在溶剂如CH₂Cl₂、二噁烷或HOAc中于0-60℃下处理。优选的条件为溶于二噁烷的4N HCl。

酰化：中间体与取代的苯基-异氰酸酯或取代的对-硝基苯基氨基甲酸酯在合适的溶剂如二氯甲烷、DMF、DMSO、THF中于0-120℃下反应。

二氢吲哚衍生物

X²、X³、Y²和Y³如前述定义。

X²、X³、Y²和Y³如前述所定义。P为氨基保护基如叔丁氧基羰基或苄基。R为氢或酰胺。W为氢或甲基。

四氢异喹啉衍生物

X²、X³、Y²和Y³如前述所定义。P为氨基保护基如叔丁氧基羰基或苄基。

1，3-氨基(甲基)-二氢吲哚衍生物

R为氢、甲基、甲氧基、卤素或酰胺。P为氨基保护基如叔丁氧基羰基或苄基。

如上所述，式(I)化合物是活性化合物，抑制凝血因子Xa。这些化合物所以影响受这种因子诱导的血小板活化和血浆血凝固。它们因此抑制血栓的形成，能够用于治疗和/或预防血栓形成障碍，例如动脉与静脉血栓形成、深静脉血栓形成、外周动脉阻塞性疾病(PAOD)、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉疾病、肺栓塞、由房颤引起的中风(脑血栓形成)、炎症和动脉硬化。本发明化合物也能够用于治疗与溶栓疗法和再狭窄有关的急性血管闭合，例如在经腔冠状血管成形术(PTCA)或者冠状或外周动脉的旁路移植之后和在长期血液透析患者的血管通路开放的维持中。本发明的Xa因子抑制剂可以与具有不同作用模式的抗凝剂或者与血小板聚集抑制剂或者与溶栓剂构成联合疗法的一部分。此外，这些化合物具有对于肿瘤细胞的效应，并防止转移。它们因此也能够用作抗肿瘤剂。

血栓形成障碍的预防和/或治疗、特别是动脉或深静脉血栓形成是优选的适应症。

本发明因此也涉及包含如上所定义的化合物和可药用赋形剂的药物组合物。

本发明同样涵盖用作治疗活性物质的如上所描述的化合物，尤其作为治疗活性物质用于治疗和/或预防与凝血因子Xa有关的疾病，特别是作为治疗活性物质用于治疗和/或预防血栓形成障碍、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、外周动脉阻塞性疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉疾病、肺栓塞、由房颤引起的中风、炎症、动脉硬化、与溶栓疗法有关的急性血管闭合或再狭窄和/或肿瘤。

在另一种优选的实施方式中，本发明涉及与凝血因子Xa有关的疾病的治疗性和/或预防性处置的方法，特别是用于血栓形成障碍、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、外周动脉阻塞性疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉疾病、肺栓塞、由房颤引起的中风、炎症、动脉硬化、与溶栓疗法有关的急性血管闭合或再狭窄和/或肿瘤的治疗性和/或预防性治疗，该方法包括对人类或动物施用如上所定义的化合物。

本发明也涵盖如上所定义的化合物用于与凝血因子Xa有关的疾病的治疗性和/或预防性处置的用途，特别是用于血栓形成障碍、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、外周动脉阻塞性疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉疾病、肺栓塞、由房颤引起的中风、炎症、动脉硬化、与溶栓疗法有关的急性血管闭合或再狭窄和/或肿瘤的治疗性和/或预防性处置。

本发明也涉及如上所描述的化合物用于制备与凝血因子Xa有关的疾病的治疗性和/或预防性处置的药物的用途，特别是用于血栓形成障碍、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、外周动脉阻塞性疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉疾病、肺栓塞、由房颤引起的中风、炎症、动脉硬化、与溶栓疗法有关的急性血管闭合或再狭窄和/或肿瘤的治疗性和/或预防性处置。这类药物包含如上所述的化合物。

本发明还涉及制备式(I)化合物的方法和中间体以及制备所述中间体的方法。

本发明化合物对凝血因子Xa的抑制作用可以借助如下文所描述的显色肽底物测定法加以证明。

在最终体积150μl的微量滴定平板中用分光光度法测量Xa因子活性，利用下列条件：使用200nM的显色底物S-2222(Chromogenix AB，

Sweden)，测试浓度3nM的酶对人Xa因子(Enzyme Research Laboratories)的抑制作用。酶与底物反应的动力学与时间和酶浓度都呈线性。将抑制剂溶于DMSO，在直至100μM的各种浓度下测试。将抑制剂用HNPT缓冲液稀释，其组成为HEPES 100mM、NaCl 140mM、PEG 60000.1％和吐温800.02％，pH 7.8。在室温下，在405nm下跟踪人Xa因子对S-2222的裂解作用达5分钟。借助自动读数器从7个时间点(1分钟)的线性回归分析斜率测定反应的速率。借助线性回归分析从线性相至少4个时间点的斜率测定每种抑制剂浓度的初始速率(mOD/min²)。按照Cheng和Prusoff[Cheng，Y.C.；Prusoff，W.H.Relationship between the inhibition constant(K_i)andthe concentration of the inhibitor that causes 50 percent inhibition(IC₅₀)ofan enzyme reaction.Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108.]，基于预先测定的IC₅₀和各K_m计算表观离解常数K_i(K_i＝IC₅₀/(1+S/K_m))。按照Eadie[Eadie G.S.The inhibition of cholinesterase by physostigmine andprostigmine.J.Biol.Chem.1942，146，85-93.]，在试验条件下测定所用底物的K_m，底物浓度至少有5种，从K_m的0.5至15倍不等[Lottenberg R，HallJA，Blinder M，Binder EP，Jackson CM.，The action of thrombin onpeptide p-nitroanilide substrates.Substrate selectivity and examination ofhydrolysis under different reaction conditions.Biochim Biophys Acta.1983Feb 15；742(3)：539-57]。S-2222的K_m等于613μM。

而且，低分子量物质的活性可以在“凝血酶原时间”(PT)凝结试验中加以鉴别。将物质制备成在DMSO中的10mM溶液，然后在相同溶剂中达到所需稀释比。然后，将0.25ml人血浆(从用1/10体积的108mM柠檬酸钠抗凝的全血得到)置于仪器专用的样品容器中。然后在每种情况下混合5μl的每种底物-稀释系列的稀释液与所提供的血浆。将这种血浆/抑制剂混合物在37℃下温育2分钟。然后，将测量容器中的50μl血浆/抑制剂混合物吸移至半自动装置(ACL，Automated CoagulationLaboratory(Instrument Laboratory))。加入0.1ml Dade

Innovin

(重组人组织因子，合并有钙缓冲液和合成磷脂，Dade Behring，Inc.，Cat.B4212-50)引发凝结反应。用光学方法从ACL测定直至纤维蛋白交联的时间。通过对数据进行指数回归(XLfit)，测定引起PT凝结时间加倍的抑制剂浓度。

本发明化合物因此能够以活化部分凝血激酶时间(aPTT)为特征。这种凝血试验例如可以在ACL 300凝血系统自动分析仪(InstrumentationLaboratory)上进行。将底物制备成在DMSO中的10mM溶液，然后在相同溶剂中达到所需稀释比。使用Dade

ActinFS活化PTT试剂(纯化大豆磷脂，1.0x10^-4M鞣花酸，稳定剂与防腐剂，Dade Behring，Inc.，Cat.B4218-100)进行试验。然后，向0.25ml等分试样的人血浆(从用1/10体积的108mM柠檬酸钠抗凝的全血得到)加入至少6种浓度的5μl供试化合物。将4℃的含有1/50vol.抑制剂/溶剂的50μl血浆与50μl Dade

ActinFS活化PTT试剂在37℃水中温育3min，然后加入37℃的50μl CaCl₂.2H₂O25mM水溶液。用光学方法从ACL测定直至纤维蛋白交联的时间。通过对数据进行指数回归(XLfit)，测定引起APTT凝结时间加倍的抑制剂浓度。

本发明化合物的Ki值优选地等于约0.001至50μM，尤其约0.001至1μM。PT值优选地等于约0.5至100μM，尤其约0.5至10μM。aPTT值优选地等于约0.5至100μM，尤其约0.5至10μM。

实施例	Ki[nM]Xa因子

实施例4	2
实施例4	2	实施例25	2
实施例44	2	实施例25	2

式(I)化合物和/或它们的可药用盐可以用作药物，例如药物制剂的形式，用于肠内、肠胃外或局部施用。它们可以被经口施用，例如剂型为片剂、包衣片、锭剂、硬与软胶囊剂、溶液、乳浊液或混悬液，直肠施用，例如剂型为栓剂，肠胃外施用，例如剂型为注射溶液或混悬液或者输注溶液，或者局部施用，例如剂型为软膏剂、霜剂或油剂。口服施用是优选的。

药物制剂的生产可以按照将为本领域技术人员所熟悉的方式进行，将所述式I化合物和/或它们的可药用盐、任选地组合有其他有治疗价值的物质以及适合的、无毒、惰性、治疗相容性固体或液体载体材料和(如果需要的话)通常的药物助剂一起制成盖仑施用剂型。

适合的载体材料不仅有无机载体材料，而且还有有机载体材料。因而，例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣片、锭剂和硬胶囊剂的载体材料。适合于软胶囊剂的载体材料例如是植物油、蜡、脂肪和半固体与液体多元醇(不过根据活性成分的属性，在软胶囊剂的情况下可不需要载体)。适合于溶液和糖浆剂制备的载体材料例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖等。适合于注射溶液的载体材料例如是水、醇、多元醇、甘油和植物油。适合于栓剂的载体材料例如是天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。适合于局部制剂的载体材料是甘油酯、半合成与合成的甘油酯、氢化油、液体蜡、液体石蜡、液体脂肪醇、固醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。

通常的稳定剂、防腐剂、湿润与乳化剂、稠度改良剂、口味改良剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂、掩蔽剂和抗氧化剂被视为药物助剂。

式(I)化合物的剂量可以在宽泛的限度内变化，这依赖于所要控制的疾病、患者的年龄与个体状况和施用的方式，当然在每种特定情况下将与个体需要相适应。就成年患者而言，考虑约1mg至约1000mg、尤其约1mg至约300mg的每日剂量。依赖于疾病的严重性和确切的药动学特性，可施用一个或若干个每日剂量单位的化合物，例如1至3个剂量单位。

药物制剂适宜含有约1-500mg、优选1-100mg的式(I)化合物。

下列实施例更加详细地阐述本发明。不过它们不打算以任何方式限制其范围。

实施例

实施例1

1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

A 1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁基酯

向2，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-叔丁基酯(344mg，CAS 221352-46-1)、1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(265mg；CAS 536747-52-1)和DIPEA(0.34ml)于10ml乙腈和1ml DMF的溶液中加入BOP-Cl(382mg)。该反应混合物在室温下搅拌24小时，用AcOEt稀释并且用1M HCl、1M NaOH和盐水洗涤。有机层通过硫酸镁干燥，蒸发并通过色谱纯化(硅胶；AcOEt)以生成黄色油状的标题化合物(280mg)。MS：450.4(M+H)⁺

B 2，3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

将1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁基酯(280mg)于2ml 4M HCl/二噁烷的溶液在室温下搅拌18小时。该反应混合物在AcOEt和1M NaOH/冰之间分配。有机层用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并蒸发以获得标题化合物的白色残留物(130mg)。MS：350.5(M+H)⁺

C 1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

在0℃下，将4-氯苯基-异氰酸酯(58mg)加入到2，3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(130mg)于5ml二氯甲烷的溶液中。将该反应混合物保持冰冷却1小时，然后加入庚烷并且过滤沉淀。获得白色固体状的1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(104mg)。MS：503.1(M+H)⁺

实施例2

1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

2，3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(实施例1B)，90mg)、(5-氯-吡啶-2-基)-氨基甲酸4-硝基-苯酯(83mg；CAS536746-34-6)和DIPEA(0.18ml)于5ml DMF的溶液在90℃下加热3小时。冷却该反应混合物，用AcOEt稀释，用1M NaOH、1M HCl和盐水洗涤两次。水层用AcOEt萃取，通过硫酸镁干燥，蒸发并通过色谱纯化(硅胶，AcOEt)以获得白色固体状的标题化合物(74mg)。MS：504.4(M+H)⁺

实施例3

(R)-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

与实施例1相似，由外消旋-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 221352-46-1)和1-(4-氨基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS 4444002-64-6)起始并且在第二步骤利用手性分离(HPLC Chiralcel OD；乙醇/庚烷)，获得白色固体状的(R)-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(17mg)。MS：485.2(M+H)⁺

实施例4

(S)-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

与实施例1相似，由外消旋-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 221352-46-1)和1-(4-氨基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS 4444002-64-6)起始并且在第二步骤使用手性分离(HPLC Chiralcel OD；乙醇/庚烷)，获得白色固体状的(S)-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(24mg)。MS：485.2(M+H)⁺

实施例5

(R)-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

利用与实施例2所述类似的方法，由1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 221352-46-1)起始并且在第二步骤使用手性HPLC(Chiralcel OD；乙醇/庚烷)，获得白色固体状的标题化合物(34mg)。

MS：486.2(M+H)⁺

实施例6

(S)-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

利用与实施例2所述类似的方法，由1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 221352-46-1)起始并且在第二步骤使用手性HPLC(ChiralcelOD；乙醇/庚烷)，获得白色固体状的标题化合物(35mg)。MS：486.2(M+H)⁺

实施例7

利用与实施例1所述类似的方法，由1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 221352-46-1)和1-(4-氨基-苯基)-1H-吡嗪-2-酮(CAS4444002-64-6)起始，并且经过第二步骤的手性HPLC(Chiralcel OD；乙醇/庚烷)，获得白色固体状的标题化合物(21mg)。MS：486.3(M+H)⁺

实施例8

利用与实施例1所述类似的方法，由1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 221352-46-1)和1-(4-氨基-苯基)-1H-吡嗪-2-酮(CAS4444002-64-6)起始，并且经过第二步骤的手性HPLC(Chiralcel OD；乙醇/庚烷)，获得白色固体状的标题化合物(13mg)。MS：486.3(M+H)⁺

实施例9

1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺}

利用与实施例1所述类似的方法，由1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 221352-46-1)和1-(4-氨基-3-氟苯基)-1H-吡嗪-2-酮起始，获得白色固体状的标题化合物(21mg)。MS：504.3(M+H)⁺

实施例10

1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺}

利用与实施例2所述类似的方法，由1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 221352-46-1)和1-(4-氨基-3-氟苯基)-1H-吡嗪-2-酮起始，获得白色固体状的标题化合物(50mg)。____________MS：505.1(M+H)⁺

实施例11

1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[4-(2-二甲氨基甲基-咪唑基-1-基)-2-氟-苯基]-酰胺}

利用与实施例1所述类似的方法，由1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 221352-46-1)和4-(2-二甲氨基甲基-咪唑-1-基)-2-氟-苯胺(CAS218301-68-9)起始，获得白色固体状的标题化合物(73mg)。MS：533.5(M+H)⁺

实施例12

1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}

利用与实施例1所述类似的方法，由1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 221352-46-1)和4-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-3-酮(CAS 742073-22-9)起始，获得白色固体状的标题化合物(54mg)。MS：526.3(M+NH₄)⁺

实施例13

1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}

利用与实施例2所述类似的方法，由1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 221352-46-1)和4-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-3-酮(CAS742073-22-9)起始，获得白色固体状的标题化合物(86mg)。MS：510.4(M+H)⁺

实施例14

N²-(4-氯苯基)-N¹-[4-(1，1-二氧化-1，2-硫氮杂环己烷-2-基)苯基]-1，3-二氢-2H-异吲哚-1，2-二酰胺

利用与实施例1所述类似的方法，自1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 221352-46-1)和4-(1，1-二氧化-1，2-硫氮杂环己烷-2-基)苯胺(CAS 37441-49-9)起始，获得白色固体状的标题化合物(45mg)。MS：525.5(M+H)⁺

实施例15

N²-(4-氯苯基)-N¹-[4-(1，1-二氧化-1，2-硫氮杂环己烷-2-基)-2-氟苯基]-1，3-二氢-2H-异吲哚-1，2-二酰胺

利用与实施例1所述类似的方法，由1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 221352-46-1)和4-(1，1-二氧化-1，2-硫氮杂环己烷-2-基)-2-氟苯胺(通过2H-1，2-噻嗪、四氢-、1，1-二氧化物CAS37441-50-2与4-溴-2-氟苯胺、K₂CO₃和CuI在120℃下于二噁烷中反应制备)起始，获得白色固体状的标题化合物(120mg)。MS：543.3(M+H)⁺

实施例16

N²-(5-氯吡啶-2-基)-N¹-[4-(1，1-二氧化-1，2-硫氮杂环己烷-2-基)-2-氟苯基]-1，3-二氢-2H-异吲哚-1，2-二酰胺

利用与实施例2所述类似的方法，由1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 221352-46-1)和4-(1，1-二氧化-1，2-硫氮杂环己烷-2-基)-2-氟苯胺(通过2H-1，2-噻嗪、四氢-、1，1-二氧化物，CAS 37441-50-2与4-溴-2-氟苯胺、K₂CO₃和CuI在120℃下于二噁烷中反应制备)起始，获得白色固体状的标题化合物(104mg)。MS：544.2(M+H)⁺

实施例17

1-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-羰基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺

利用与实施例1所述类似的方法，由1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 221352-46-1)和1-(4-吡啶基)哌嗪(CAS 1008-91-9)起始，获得白色固体状的标题化合物(35mg)。MS：462.0(M+H)⁺

实施例18

1-甲基-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

A 1-甲基-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-苄基酯

将1-甲基-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-苄基酯1-叔丁基酯(CAS401504-28-7；1.65g)于8ml二氯甲烷、0.49ml苯甲醚和10ml三氟乙酸的溶液在0℃下搅拌4.5小时。将该反应混合物倒入1M NaOH/冰中。碱性水相用二氯甲烷洗涤，然后酸化到pH 2，产物用三份二氯甲烷萃取。有机层通过硫酸镁干燥，蒸发，而且不经纯化直接用于下一步骤(1.28g)。MS：310.4(M-H)¹

B 1-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸

将1-甲基-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-苄基酯(1.2g)和Pd/C10％(120mg)于20ml的混悬液在氢气氛下剧烈搅拌3小时。过滤反应混合物、蒸发并且用AcOEt沉淀产物。获得白色固体状的标题化合物(534mg)。MS：176.2(M-H)¹

C 1-甲基-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-叔丁基酯

向1-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(469mg)于18ml乙腈和1.5ml水的溶液中连续加入三乙胺(0.92ml)、DMAP(6mg)和Boc₂O(866mg)。室温3小时后，用1M NaOH处理该反应混合物，水层用二氯甲烷洗涤，然后酸化到pH2并且用二氯甲烷萃取。有机层通过硫酸镁干燥并且蒸发以获得标题化合物的白色残留物(712mg)。MS：276.2(M-H)¹

D 1-甲基-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]

1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

由1-甲基-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-叔丁基酯起始并且利用实施例1描述的方法，获得白色固体状的标题化合物(87mg)。MS：517.2(M+H)⁺

实施例19

(R)-1-甲基-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

该化合物的制备与实施例18类似，但是利用手性分离(HPLC ChiralcelOD)1-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺，获得白色固体(42mg)。MS：517.2(M+H)⁺

实施例20

(S)-1-甲基-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

该化合物的制备与实施例18类似，但是利用手性分离(HPLC ChiralcelOD)1-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺，获得白色固体(35mg)。MS：517.2(M+H)⁺

实施例21

2-甲酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，6-二甲酸6-二甲基酰胺1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

A 4-[(苄基-叔丁氧基羰基甲基-氨基)-甲基]-3-溴-苯甲酸甲酯

在氩气氛下，向三(二亚苄基丙酮)二钯(41mg)、3，2-(二环己基膦基)联苯(16mg)和磷酸钾(tri-kaliumphosphate)(680mg)于6ml DME的混悬液中加入3-溴-4-溴甲基-苯甲酸甲酯(700mg；CAS 78946-25-5；Journal of theAmerican Chemical Society，124(50)，14993-15000；2002)和苯甲氨基-乙酸叔丁基酯(603mg；CAS 7662-76-2)。在100℃下搅拌2小时后，该混悬液用80ml tBuOMe/AcOEt 1/1稀释并且过滤。蒸发滤液至干燥，残留物用AcOEt稀释并且用1M HCl、1M NaOH和盐水洗涤。有机层通过硫酸镁干燥，蒸发并且色谱处理(硅胶，AcOEt/庚烷，1/3)以获得无色油状的标题化合物(510mg)。MS：448.2/450.2(M+H)⁺

B 4-[(苄基-叔丁氧基羰基甲基-氨基)-甲基]-3-溴-苯甲酸

4-[(苄基-叔丁氧基羰基甲基-氨基)-甲基]-3-溴-苯甲酸甲酯(300mg)和氢氧化锂(48mg)于4ml THF、1ml MeOH和1ml水的溶液在室温下搅拌1小时。该反应混合物用AcOEt稀释并且用磷酸盐缓冲液(tamponphosphates)pH 4和盐水洗涤。有机层通过硫酸镁干燥并蒸发，获得无色油状的4-[(苄基-叔丁氧基羰基甲基-氨基)-甲基]-3-溴-苯甲酸(295mg)。MS：434.3/436.1(M+H)⁺

C[苄基-(2-溴-4-二甲基氨基甲酰基-苄基)-氨基]-乙酸叔丁基酯

将4-[(苄基-叔丁氧基羰基甲基-氨基)-甲基]-3-溴-苯甲酸(2.7g)、EDCI(1.79g)、HOBT(1.26g)、DIPEA(2.13ml)和溶于THF(9.3ml)的2M二甲胺于45ml乙腈的溶液在室温下搅拌18小时。该反应混合物用AcOEt稀释并且用0.1M HCl、1M NaOH和盐水洗涤。有机层通过硫酸镁干燥，蒸发并进行色谱处理，获得浅黄色油状的[苄基-(2-溴-4-二甲基氨基甲酰基-苄基)-氨基]-乙酸叔丁基酯(1.64g。MS：405.1/407.2(M+H)⁺

D 2-苄基-6-二甲基氨基甲酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸叔丁基酯

在氩气氛、85℃下，向三(二亚苄基丙酮)二钯(7.5mg)、2-(二环己基膦)-2-(N，N-二甲基氨基)-联苯(8.1mg)和叔丁酸锂(66mg)于1ml二噁烷的混悬液中加入[苄基-(2-溴-4-二甲基氨基甲酰基-苄基)-氨基]-乙酸叔丁基酯(190mg)于2ml二噁烷的溶液。该反应混合物在85℃下加热2小时，蒸发并进行色谱处理(硅胶，AcOEt/庚烷，3/1)，获得无色油状的标题化合物(84mg)。MS：381.5(M+H)⁺

E 2-苄基-6-二甲基氨基甲酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸叔丁基酯

2-苄基-6-二甲基氨基甲酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸叔丁基酯(820mg)在20ml乙醇中氢化并且进行色谱(硅胶，AcOEt/庚烷，3/1)处理，获得黄色固体状的2-苄基-6-二甲基氨基甲酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸叔丁基酯(374mg)。MS：291.1(M+H)⁺

F 6-二甲基氨基甲酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸

将2-苄基-6-二甲基氨基甲酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸叔丁基酯(100mg)于5ml二氯甲烷和1ml TFA中的溶液在冰冷却下搅拌18小时。

蒸发该反应混合物，棕色残留物不经纯化用于下一步骤。MS：235.1(M+H)⁺

G 6-二甲基氨基甲酰基-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-叔丁基酯

在室温下，向6-二甲基氨基甲酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-甲酸(200mg)和三乙胺(0.12ml)于15ml二噁烷的溶液中加入Boc₂O(223mg)于5ml二噁烷的溶液。该反应混合物在室温下搅拌18小时，蒸发，棕色残留物不经纯化用于下一步骤。MS：335.3(M+H)⁺

H 2-甲酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚-1，6-二甲酸6-二甲基酰胺1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

按照与实施例1C类似的方法，由6-二甲基氨基甲酰基-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-叔丁基酯合成标题化合物，并获得浅棕色固体(16mg)。MS：574.5(M+H)⁺

实施例22

(R)-2，3-二氢-吲哚-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

由(R)-2，3-二氢-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁基酯(通过用溶于二噁烷的Boc₂O处理(R)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(CAS 98167-06-7)制备)起始并且利用实施例1所述步骤，获得白色固体状的(R)-2，3-二氢-吲哚-1，2-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(34mg)。MS：503.5(M+H)⁺

实施例23

(R)-2，3-二氢-吲哚-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

由(R)-2，3-二氢-吲哚-1，2-二甲酸1-叔丁基酯(通过用溶于二噁烷的Boc₂O处理(R)-2，3-二氢-1H-吲哚-2-甲酸(CAS 98167-06-7)制备)起始并且利用实施例2描述的方法，获得白色固体状的(R)-2，3-二氢-吲哚-1，2-二甲酸1-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(22mg)。MS：504.4(M+H)⁺

实施例24

2，3-二氢-吲哚-1，3-二甲酸1-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

2，3-二氢-吲哚-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(CAS528862-00-2；Tetrahedron 59(6)，747，2003)采用实施例21B描述的方法水解。该标题化合物按照与实施例1所述类似的方法由2，3-二氢-吲哚-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(CAS 177201-79-5)制备并且以白色固体获得(32mg)。MS：501.1(M-H)^-

实施例25

(R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

由(R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 115962-35-1)和1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS 536747-52-1)起始并且利用实施例1描述的方法，获得白色固体状的(R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(112mg)。MS：517.3(M+H)⁺

实施例26

(S)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

由(S)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 78879-20-6)和1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS 536747-52-1)起始并且利用实施例1描述的方法，获得白色固体状的(S)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(24mg)。MS：517.4(M+H)⁺

实施例27

(S)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}

由(S)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 78879-20-6)和4-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-3-酮(CAS 742073-22-9)起始并且利用实施例1描述的方法，获得白色固体状的(S)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}(51mg)。MS：523.3(M+H)⁺

实施例28

(R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}

由(R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 115962-35-1)和4-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-3-酮(CAS 742073-22-9)起始并且利用实施例1描述的方法，获得白色固体状的(R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺}(71mg)。MS：523.3(M+H)⁺

实施例29

(R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺}

由(R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 115962-35-1)和1-(4-氨基-苯基)-1H-吡嗪-2-酮(CAS 4444002-64-6)起始并且利用实施例1描述的方法，获得白色固体状的(R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺}(5mg)。MS：518.4(M+H)⁺

实施例30

(R)-N²-(4-氯苯基)-N³-[4-(1，1-二氧化-1，2-硫氮杂环己烷-2-基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-2，3(1H)-二酰胺

由(R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 115962-35-1)和4-(1，1-二氧化-1，2-硫氮杂环己烷-2-基)苯胺(CAS 37441-49-9)起始并且利用实施例1描述的方法，获得白色固体状的标题化合物(76mg)。MS：539.5(M+H)⁺

实施例31

(R)-N²-(4-氯苯基)-N³-[4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)苯基]-3，4-二氢异喹啉-2，3(1H)-二酰胺

由(R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 115962-35-1)和4-(1，1-二氧化异噻唑烷-2-基)苯胺(CAS 90556-91-5)起始并且利用实施例1描述的方法，获得白色固体状的标题化合物(82mg)。MS：525.3(M+H)⁺

实施例32

(R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

由(R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 115962-35-1)和1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS 536747-52-1)起始并且使用实施例2描述的方法，获得白色固体状的(R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(107mg)。MS：518.3(M+H)⁺

实施例33

(R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}2-[(4-甲氧基-苯基)-酰胺]

由(R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 115962-35-1)和1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS 536747-52-1)起始并且利用实施例1描述的方法和异氰酸4-甲氧基苯基酯，获得白色固体状的(R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}2-[(4-甲氧基-苯基)-酰胺](121mg)。MS：530.2(M+NH₄)⁺

实施例34

3，4-二氢-1H-异喹啉-1，2-二甲酸2-[(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

该标题化合物采用实施例2描述的方法由3，4-二氢-1H-异喹啉-1，2-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 166591-85-1；Europeen Journal of medicinalchemistry 36(3)，265，2001)起始合成，以白色固体形式获得(73mg)。MS：518.3(M+H)⁺

实施例35

3，4-二氢-1H-异喹啉-2，4-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

A 3，4-二氢-1H-异喹啉-2，4-二甲酸2-叔丁基酯4-甲基酯

在冰冷却下向甲基1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-甲酸(98mg；CAS681448-82-8；Synthetic Communications 34，137，2004)于2ml二氯甲烷的溶液中连续加入Boc₂O(223mg)、DIPEA(0.26ml)和DMAP(6mg)。该反应混合物在室温下搅拌18小时，用AcOEt稀释并且用1M HCl、1M NaOH和盐水洗涤。有机层通过硫酸镁干燥，蒸发并进行色谱(硅胶，AcOEt/庚烷1/1)处理，获得黄色油状的标题化合物(135mg)。MS：292.1(M+H)⁺B 3，4-二氢-1H-异喹啉-2，4-二甲酸2-叔丁基酯

上述化合物(130mg)在室温下用溶于2ml甲醇的1M NaOH(1ml)处理18小时。该反应混合物用tBuOMe洗涤两次，将水层酸化到pH 3并且用AcOEt萃取。有机层通过硫酸镁干燥并且蒸发，获得黄色固体(100mg)。MS：300.0(M+Na)⁺

C 3，4-二氢-1H-异喹啉-2，4-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]4-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

该标题化合物采用实施例1描述的方法由3，4-二氢-1H-异喹啉-2，4-二甲酸2-叔丁基酯合成，获得白色固体(30mg)。MS：534.3(M+NH₄)⁺

实施例36

(R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

A(R)-3-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯

在冰冷却下，向(R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁基酯(1g)于10ml DMSO的溶液中连续加入HATU(2.74g)、HOBT(0.98g)、4-氯苯胺(0.54g)和DIPEA(1.85ml)。在于0℃搅拌1小时和室温搅拌16小时后，反应混合物用AcOEt稀释，用10％柠檬酸溶液、10％NaHCO₃和盐水洗涤。有机层通过硫酸镁干燥，蒸发并进行色谱(硅胶，AcOEt/庚烷，3/2)处理，获得黄色固体(1.36g)。MS：409.3(M+Na)⁺

B (R)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺

由(R)-3-(4-氯-苯基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯(1.36g)起始并且利用实施例1描述的方法，获得黄色固体状的标题化合物(0.933g)。MS：287.1(M+H)⁺

C(R)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2，3-二甲酸3-[(4-氯-苯基)-酰胺]2-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

(R)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲酸(4-氯-苯基)-酰胺(70mg)、DIPEA(0.06ml)和[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]氨基甲酸-4-硝基-苯酯(99mg；通过1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮与4-硝基苯基-氯甲酸酯和吡啶在二氯甲烷中反应制备)于2ml DMF的溶液在80℃下加热1小时。该反应混合物用AcOEt稀释并且用1M NaOH和盐水洗涤。有机层通过硫酸镁干燥、蒸发并进行色谱(硅胶，AcOEt)处理以获得白色固体状的标题化合物(13mg)。MS：534.3(M+NH₄)⁺

实施例37

(3R)-八氢-异喹啉-2，3-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

以通过1，2，3，4-四氢-异喹啉-3-甲酸氢化和中间体bocylation制备的八氢-异喹啉-2，3-二甲酸2-叔丁基酯(CAS 312639-54-6)起始，并且利用实施例1描述的方法，获得浅黄色固体状的(3R)-八氢-异喹啉-2，3-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]3-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}(3.6mg)。MS：525.5(M+H)⁺

实施例38

3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

A(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-甲醇

在冰冷却下，向2，3-二氢-吲哚-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(740mg；CAS 528862-00-2；Tetrahedron 59(6)，747，2003)于20ml甲醇的溶液中加入硼氢化钠(810mg)。该反应混合物在0℃下搅拌2小时并且在环境温度氩气氛下搅拌3小时。将该粗反应产物倒在200ml NH₄Cl/AcOEt上，进行相分离。有机相用1M NaOH和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并且浓缩。残留物通过柱色谱(硅胶，AcOEt/庚烷，2/1)纯化，获得无色油状的(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-甲醇(562mg)。MS：250.3(M+H)⁺

B甲磺酸2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基酯

将甲磺酰氯(0.38ml)加入到冷却的(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-甲醇(540mg)和DIPEA(0.90ml)于5ml CH₂Cl₂的溶液中。该反应混合物在0℃下搅拌1小时，用1M HCl/冰和盐水洗涤。水相用CH₂Cl₂萃取。有机层通过硫酸镁干燥并浓缩。甲磺酸2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基酯的油状残留物(714mg)不经纯化直接用于下一步骤。MS：328.3(M+H)⁺

C 3-叠氮基甲基-2，3-二氢-1H-吲哚

甲磺酸2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基酯(710mg)和NaN₃(155mg)于15ml DMF的溶液在50℃下加热18小时。蒸发该反应混合物并进行色谱(硅胶，AcOEt/庚烷，1/3)处理，获得无色油状的3-叠氮基甲基-2，3-二氢-1H-吲哚(364mg)。MS-EI：274.2(M)

D(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-甲胺

3-叠氮基甲基-2，3-二氢-1H-吲哚(340mg)和Pd/C 10％(40mg)于8ml甲醇的混悬液在室温氢气氛(10巴)下剧烈搅拌24小时。过滤催化剂并且蒸发溶剂，获得无色油状的(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-甲胺(273mg)。MS：249.4(M+H)⁺

E 3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-甲胺(350mg)、5-氯-2-噻吩甲酸(275mg)、DIPEA(0.48ml)和BOP(935mg)于10ml THF的溶液在室温下搅拌4小时。该反应混合物用AcOEt稀释，用1M HCl、1M NaOH和盐水洗涤。有机层通过硫酸镁干燥，蒸发并进行色谱(硅胶，AcOEt/庚烷，2/3)处理，获得白色固体状的3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(475mg)。MS：393.1(M)⁺

F(3R)5-氯-噻吩-2-甲酸(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-酰胺和(3S)-5-氯-噻吩-2-甲酸(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-酰胺

向3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(470mg)于8ml二噁烷的溶液中加入3ml 4M HCl/二噁烷。该反应混合物在室温下搅拌18小时并且用AcOEt萃取。水性层用NaOH碱化(pH 9)并且用AcOEt萃取两次。有机层通过硫酸镁干燥，蒸发并进行色谱(ChiralcelOD；20％乙醇/庚烷)处理，以白色固体形式获得5-氯-噻吩-2-甲酸(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-酰胺的两种对映异构体(97mg和93mg)。MS：292.9(M)⁺

G(3S)3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

(5R)-5-氯-噻吩-2-甲酸(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-酰胺(40mg)、DIPEA(0.04ml)和[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]氨基甲酸-4-硝基-苯酯(55mg；通过1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮与4-硝基苯基-氯甲酸酯和吡啶在二氯甲烷中反应制备)于5ml DMF的溶液在80℃下加热1.5小时。该反应混合物用AcOEt稀释并且用1M NaOH和盐水洗涤。有机层通过硫酸镁干燥、蒸发并进行色谱(硅胶，AcOEt)处理，获得棕色固体状的(3S)3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(72mg)。MS：523.0(M+H⁺)⁺

H(3R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

该标题化合物采用与38G)所述相同的方法以(5S)-5-氯-噻吩-2-甲酸(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-酰胺为原料制备，以棕色固体形式获得(73mg)。MS：523.0(M+H⁺)⁺

实施例39

3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

A苄基-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-胺

市售5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-甲醛(1.5g；CAS 142769-27-5)和苄胺(1.2ml)于30ml甲醇的溶液回流2小时，然后冷却并加入硼氢化钠(415mg)。在冰冷却下搅拌0.5小时，然后将反应混合物倒在冰/水上并蒸发甲醇。棕色残留物与二氯甲烷和NaHCO₃一起振摇，有机相用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并且浓缩，之后沉淀(tBuOMe/庚烷)白色固体状的苄基-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-胺(2.02g)。MS：297.1(M+H⁺)⁺

B苄基-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-胺

在室温下向苄基-(5，6-二甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)-胺(1g)于35mlTHF的溶液中加入硼氢化钠(638mg)。将混合物加热到回流，用三氟化硼-乙醚盐(bortrifluorid-ethyletherate)(0.425ml)处理并且在回流下搅拌0.75小时。在完全蒸发后，粗产物用1.25M HCl/乙醇(60ml)处理并且在回流下搅拌1小时。浓缩该反应混合物，用水稀释并且碱化(用NaOH)。水层用二氯甲烷萃取两次。有机层通过硫酸镁干燥，蒸发并进行色谱(硅胶，二氯甲烷/甲醇，9/1)处理，获得棕色油状的苄基-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-胺(867mg)。MS：299.2(M+H⁺)⁺

C C-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-甲胺

苄基-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-胺(500mg)在室温下于10ml甲醇中用Pd/C 10％(50mg)氢化并且过滤(decalite)，获得棕色油状的C-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-甲胺(346mg)。MS：209.0(M+H⁺)⁺

D 5-氯-噻吩-2-甲酸(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-酰胺

向冷却的C-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-甲胺(50mg)和DIPEA(0.123ml)于3ml乙腈的溶液中连续加入EDC(69mg)、HOBT(49mg)和5-氯-2-噻吩甲酸(39mg)。该反应混合物在室温下搅拌18小时。萃取(1M NaOH，盐水/CH₂Cl₂)并进行色谱处理(硅胶；AcOEt/甲醇，19/1)，获得黄色固体状的5-氯-噻吩-2-甲酸(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-酰胺(34mg)。MS：353.3(M+H⁺)⁺

E 3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

与实施例38G类似，从5-氯-噻吩-2-甲酸(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-酰胺(30mg)获得棕色固体状的3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(18mg)。MS：583.4(M+H⁺)⁺

实施例40

3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯

由市售甲基3-甲酰基吲哚-6-甲酸酯(CAS 133831-28-4)起始并且采用与实施例39所述相同的方法，获得白色固体状的3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(56mg)。MS：581.2(M+H⁺)⁺

实施例41

3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-吲哚-1，6-二甲酸6-二甲基酰胺1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

A 3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸

在2ml THF、1ml MeOH和0.5ml水中用氢氧化锂(9mg)使3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(68mg；利用与实施例39A-39D所述相似的方法合成)皂化。该反应混合物在室温下搅拌72小时，用二氯甲烷稀释，用硫酸镁处理，过滤并蒸发以获得浅黄色固体(77mg)。MS：335.3(M-H)^-

B 3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸二甲基酰胺

向3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸(77mg)于3ml乙腈的混悬液中连续加入二甲胺·HCl(74mg)、EDCI(65mg)、HOBT(46mg)和DIPEA(0.23ml)。该反应混合物在室温下搅拌18小时，用二氯甲烷稀释，用1M NaOH和盐水洗涤。有机层通过硫酸镁干燥并蒸发以获得黄色胶(49mg)。MS：364.1(M+H⁺)⁺

C 3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-吲哚-1，6-二甲酸6-二甲基酰胺1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}

由3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-1H-吲哚-6-甲酸二甲基酰胺(49mg)起始并且采用实施例38所述方法，获得白色固体状的标题化合物(23mg)。MS：594.2(M+H⁺)⁺

实施例42

5-氯-噻吩-2-甲酸(1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-酰胺

A 2，3-二氢-吲哚-1，3-二甲酸1-叔丁基酯

溶于30ml THF、15ml甲醇和5ml水的2，3-二氢-吲哚-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯(4.2g；CAS 528862-00-2；Tetrahedron 59(6)，747，2003)在室温下用氢氧化锂(2g)处理18小时。该反应混合物用1M HCl和盐水洗涤。有机层通过硫酸镁干燥，蒸发并进行色谱处理(硅胶，AcOEt)，获得白色固体状的2，3-二氢-吲哚-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(3.6g)。MS：264.3(M+H⁺)⁺

B 3-氨基-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁基酯

通过注射器将DIPEA(0.42ml)和DPPA(0.52ml)加入到在80℃下加热的2，3-二氢-吲哚-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(540mg)于5ml二噁烷的溶液中。在该温度下加热15分钟后，将反应混合物倒在30ml 1M KOH/碎冰上。萃取(AcOEt)并进行色谱处理(硅胶，AcOEt)，获得黄色固体状的标题化合物(200mg)。MS：235.2(M+H⁺)⁺

C 3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁基酯

3-氨基-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(200mg)、5-氯-2-噻吩甲酸(162mg)、DIPEA(0.40ml)和BOP-Cl(254mg)于2ml乙腈和0.2ml DMF的溶液在室温下搅拌1小时。该反应混合物用AcOEt稀释，用1M HCl、1MNaOH和盐水洗涤。有机层通过硫酸镁干燥，蒸发并且色谱处理(硅胶，AcOEt/庚烷，1/1)，获得白色固体状的3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(264mg)。MS：396.1(M+NH₄ ⁺)⁺

D 5-氯-噻吩-2-甲酸(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-酰胺

3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁基酯于10mlTFA的溶液在室温下搅拌2小时并蒸发。萃取(1M NaOH/AcOEt)并进行色谱处理(硅胶；AcOEt)，获得白色固体状的标题化合物(523mg)。MS：279.1(M+H⁺)⁺

E 5-氯-噻吩-2-甲酸(1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-酰胺

向5-氯-噻吩-2-甲酸(2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-酰胺(90mg)于2ml THF的冷却溶液中加入NaH(50mg)和2-溴-N-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-乙酰胺(100mg；通过1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮与溴-乙酰溴和DIPEA于二氯甲烷中反应制备)。该反应混合物在0℃下搅拌1小时和室温下搅拌18小时，用AcOEt稀释并且用水和盐水萃取。有机层通过硫酸镁干燥，蒸发并进行色谱处理(硅胶；AcOEt)，获得黄色固体状的5-氯-噻吩-2-甲酸(1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基)-酰胺(34mg)。MS：523.0(M+H⁺)⁺

实施例43

3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

A(2-溴-3-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯

将2-溴-3-甲基-苯基胺(1.06g；CAS 54879-20-8)、Boc₂O(3.73g)和DMAP(69mg)于50ml THF的溶液回流2小时。浓缩该反应混合物，接着酸性萃取。合并的有机相通过硫酸镁干燥并且蒸发。粗产物吸收于50ml甲醇并且加入K₂CO₃(2.36g)。加热该混悬液至回流持续2小时，并且在室温下加热18小时，蒸发并且用0.5M HCl/AcOEt萃取。有机层通过硫酸镁干燥并进行色谱处理(硅胶；AcOEt/庚烷，1/9)，获得黄色油状物(1.38g)。MS：285/287(M+H⁺)⁺

B(2-溴-3-甲基-苯基)-(3-氯-烯丙基)-氨基甲酸叔丁基酯

将(2-溴-3-甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.2g)溶于12ml THF并且连续用四丁基溴化铵(67mg)、1，3-二氯丙烯(1.95ml)处理，并且在氩气氛0℃下搅拌。然后，小心地加入氢化钠(275mg)。在0℃2小时和室温2小时后，将反应混合物倒在10％NH₄Cl中，用AcOEt萃取两次，通过硫酸镁干燥，通过色谱(硅胶；AcOEt/庚烷，1/9)处理纯化。获得黄色油状的(2-溴-3-甲基-苯基)-(3-氯-烯丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(1.55g)。MS：270/272(M-Cl，异丁烯)⁺；305/307(M-异丁烯)⁺；图中不存在360(M)⁺

C 3-氯甲基-4-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁基酯

在1小时内，使氩气通过(2-溴-3-甲基-苯基)-(3-氯-烯丙基)-氨基甲酸叔丁基酯(980mg)、AIBN(22mg)和三正丁基氢化锡(0.79ml)于120ml苯的溶液鼓泡。回流该反应混合物3小时，蒸发至干并进行色谱处理(硅胶；AcOEt/庚烷，1/9)，获得无色油状的3-氯甲基-4-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(327mg)。MS：281.3(M)⁺

D 3-叠氮基甲基-1，4-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁基酯

将3-氯甲基-4-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(307mg)溶于3mlDMF中并且在60℃下用叠氮化钠(106mg)处理18小时。该反应混合物用AcOEt稀释，用1M NaOH和盐水洗涤。有机层通过硫酸镁干燥，蒸发并通过色谱纯化(硅胶；AcOEt/庚烷，1/9)，获得白色固体(200mg)。MS：288.2(M)⁺

E 3-氨基甲基-1，4-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁基酯

3-叠氮甲基-1，4-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(190mg)和三苯基膦(172mg)于5ml THF的溶液在60℃下搅拌2小时。加入氢氧化铵溶液(2ml)，而且该反应混合物在室温下保持18小时。用1M NaOH和盐水萃取，接着色谱处理(硅胶，AcOEt/MeOH 9/1至3/1)，获得无色油状的标题化合物(154mg)。MS：262.9(M+H)⁺

F 3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-1，4-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁基酯

由3-氨基甲基-1，4-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(193mg)起始并且采用实施例38E描述的方法，以白色残留物的形式获得标题化合物(205mg)。MS：407.1(M+H)⁺

G 5-氯-噻吩-2-甲酸(1，4-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-酰胺

在室温下，3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-1，4-二甲基-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸叔丁基酯(193mg)用5ml二氯甲烷和1.1ml TFA处理2小时。将该反应混合物倒在1M NaOH-冰上，并且用二氯甲烷萃取三次。有机层通过硫酸镁干燥并且蒸发，获得白色泡沫体(128mg)。MS：307.0(M+H)⁺

H 3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

由5-氯-噻吩-2-甲酸(1，4-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-3-基甲基)-酰胺(60mg)起始并且采用实施例38G描述的方法，获得白色固体状的标题化合物(98mg)。MS：537.2(M+H)⁺

实施例44

4-氯-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

A 2-溴-3-氯-苯胺

由溶于5ml甲苯的2-溴-3-氯-苯甲酸(500mg；CAS 56961-26-3)起始，用三乙胺(0.3ml)、二苯基膦酰基叠氮化物(0.69ml)和叔丁醇(3.6ml)处理并且在80℃下加热2小时。加入附加的叔丁醇(3.6ml)并且在100℃下搅拌该溶液18小时。蒸发该反应混合物至干并进行色谱处理(硅胶；AcOEt/庚烷，1/19)，获得白色固体状的2-溴-3-氯-苯胺(410mg)。MS：305/307(M+H⁺)⁺B(4-氯-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺

由上述化合物起始并且采用与实施例43A-43H所述相同的步骤顺序，获得白色固体状的4-氯-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(144mg)。MS：557.0(M+H⁺)⁺

实施例45

3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-吲哚-1，5-二甲酸5-二甲基酰胺1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]酰胺}

由4-氨基-3-碘-苯甲酸甲酯(25g)起始并且采用实施例43A-43F描述的步骤顺序，获得无色油状的中间体3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-吲哚-1，5-二甲酸1-叔丁基酯5-甲基酯(270mg)。先后按照与实施例41A-41B(先)和38F-38G(后)所述类似的方法对该产物进行连续处理，获得白色固体状的3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-2，3-二氢-吲哚-1，5-二甲酸5-二甲基酰胺1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]酰胺}(37mg)。MS：594.3(M+H⁺)⁺

实施例A

按照常规方式可以制造膜包衣片，其含有下列成分：

成分	每片
成分	每片		片芯：
式(I)化合物	10.0mg	200.0mg	片芯：
式(I)化合物	10.0mg	200.0mg	微晶纤维素	23.5mg	43.5mg
含水乳糖	60.0mg	70.0mg	微晶纤维素	23.5mg	43.5mg
含水乳糖	60.0mg	70.0mg	聚维酮K30	12.5mg	15.0mg
淀粉羟乙酸钠	12.5mg	17.0mg	聚维酮K30	12.5mg	15.0mg
淀粉羟乙酸钠	12.5mg	17.0mg	硬脂酸镁	1.5mg	4.5mg
(片芯重量)	120.0mg	350.0mg	硬脂酸镁	1.5mg	4.5mg
(片芯重量)	120.0mg	350.0mg	膜衣：
羟丙基甲基纤维素	3.5mg	7.0mg	膜衣：
羟丙基甲基纤维素	3.5mg	7.0mg	聚乙二醇6000	0.8mg	1.6mg
滑石粉	1.3mg	2.6mg	聚乙二醇6000	0.8mg	1.6mg
滑石粉	1.3mg	2.6mg	氧化铁(黄)	0.8mg	1.6mg
二氧化钛	0.8mg	1.6mg	氧化铁(黄)	0.8mg	1.6mg

将活性成分过筛，与微晶纤维素混合，混合物用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合，分别压制成120或350mg的片芯。向片芯涂以上述膜衣的水溶液/混悬液。

实施例B

按照常规方式可以制造胶囊剂，其含有下列成分：

成分每粒

式(I)化合物 25.0mg

乳糖 150.0mg

玉米淀粉 20.0mg

滑石粉 5.0mg

将各组分过筛，混合，填充在2号胶囊中。

实施例C

注射溶液可以具有下列组成：

式(I)化合物 3.0mg

聚乙二醇400 150.0mg

乙酸 q.s.至pH 5.0

注射用水至1.0ml

将活性成分溶于聚乙二醇400与注射用水(部分)的混合物。用乙酸调节pH至5.0。加入余量水调节体积至1.0ml。将溶液过滤，利用适当的超量灌装在小瓶中，灭菌。

实施例D

按照常规方式可以制造含有下列成分的软胶囊剂：

胶囊内容物

式(I)化合物 5.0mg

黄蜡 8.0mg

氢化大豆油 8.0mg

部分氢化的植物油 34.0mg

大豆油 110.0mg

胶囊内容物重量 165.0mg

明胶胶囊

明胶 75.0mg

甘油85％ 32.0mg

Karion 83 8.0mg(干物)

二氧化钛 0.4mg

氧化铁黄 1.1mg

将活性成分溶于其他成分的热熔化物，将混合物灌装在适当大小的软明胶胶囊中。按照通常方法处理已灌装的软明胶胶囊。

实施例E

按照常规方式可以制备药囊剂，其含有下列成分：

式(I)化合物 50.0mg

乳糖细粉 1015.0mg

微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400.0mg

羧甲基纤维素钠 14.0mg

聚乙烯吡咯烷酮K 30 10.0mg

硬脂酸镁 10.0mg

矫味添加剂 1.0mg

将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将颗粒与硬脂酸镁和矫味添加剂混合，填充入药囊中。

Claims

1.式(I)化合物和其前体药物和可药用盐

其中

R¹和R²

其中R’和R”独立地为C_1-6烷基或氟C_1-6烷基，或R’和R”，与和其键结的氮原子一起形成杂环基，其中R’和R”独立地为C_1-6烷基或氟C_1-6烷基，或R’和R”，与和其键结的氮原子一起形成杂环基，

其中R’为氟C_1-6烷基和

R³为氢或C_1-6烷基；

Y²为亚芳基、杂亚芳基或杂亚环基，所述亚芳基、杂亚芳基和杂亚环基任选被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、-N(R’)-CO-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基、-N(R’)-CO-O-(任选被一个或多个氟原子取代的C_1-6烷基)，其中R’为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基、-N(R’)-CO-N(R”)(R”’)，其中R’、R”和R”’独立地为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基、-C(O)-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地为氢、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基，或R’和R”一起与和其键结的氮原子形成杂环基、-NR’R”，其中R’和R”独立地为氢、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基，或R’和R”一起与和其键结的氮原子形成杂环基，

其中R’和R”独立地为C_1-6烷基或氟C_1-6烷基，或R’和R”与和其键结的氮原子一起形成杂环基，

其中R’为氟C_1-6烷基和其中R’为C_1-6烷基，

Y³为氢、芳基、杂芳基或杂环基，所述芳基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基、二-C_1-6烷基取代的氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、二-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、-SO₂-C_1-6烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C_1-6烷基和-SO₂-N(C_1-6烷基)₂，而且所述芳基、杂芳基和杂环基的一个或两个碳原子任选地被羰基替换；

Z与-Y¹-Y²-Y³和氢或C_1-6烷基连接到相同的碳原子上；

n为0、1或2；

m为0、1或2；

m+n为2或3；

o为从1至5的整数；

其中，

除非另有说明，

术语“芳基”表示苯基或萘基；

术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或双环状芳族基团，其含有一个、两个或三个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是C，所述环的一个或两个碳原子可以任选被羰基替换，不言而喻杂芳基基团的连接点应该位于芳族环上；

术语“杂环基”表示三至八个环原子的非芳族单环或双环基团，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)_n(其中n是整数0-2)的杂原子，其余环原子是C。

2.根据权利要求1的化合物，该化合物为

其中X¹、X²、X³、Y¹、Y²、Y³、R¹和R²如权利要求1所定义。

3.根据权利要求2的化合物，其中X¹为-(C_0-6亚烷基)-C(O)-NH-。

4.根据权利要求2和3中任意一项的化合物，其中X¹为-C(O)-NH-。

5.根据权利要求2至4中任意一项的化合物，其中X²为亚芳基或杂亚芳基，所述亚芳基和杂亚芳基任选被一个或多个独立地选自C_1-6烷氧基和卤素的取代基取代，而且X³为氢。

6.根据权利要求2至5中任意一项的化合物，其中-X²-X³形成苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基任选被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。

7.根据权利要求2至6中任意一项的化合物，其中-X²-X³形成4-氯苯基。

8.根据权利要求2至7中任意一项的化合物，其中Y¹为-(C_0-6亚烷基)-C(O)-NH-。

9.根据权利要求2至8中任意一项的化合物，其中Y¹为-C(O)-NH-。

10.根据权利要求2至9中任意一项的化合物，其中Y²为任选被一个或多个相同或不同卤素原子取代的1，4-亚苯基。

11.根据权利要求2至10中任意一项的化合物，其中Y²为2-氟-1，4-亚苯基。

12.根据权利要求2至11中任意一项的化合物，其中Y³为杂芳基或杂环基，所述杂芳基和杂环基任选被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基、二-C_1-6烷基取代的氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、二-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、-SO₂-C_1-6烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C_1-6烷基和-SO₂-N(C_1-6烷基)₂，而且所述杂芳基和杂环基的一个或两个碳原子任选被羰基替换。

13.根据权利要求2至12中任意一项的化合物，其中Y³为2-氧代-2H-吡啶-1-基。

14.根据权利要求2至13中任意一项的化合物，其中-Y¹-Y²-Y³键结在异喹啉环的3位。

15.如权利要求2至14中任意一项的化合物，其中R¹和R²为氢。

16.根据权利要求1的化合物，该化合物为

其中X¹、X²、X³、Y¹、Y²、Y³、R¹、R²和Z如权利要求1所定义。

17.根据权利要求16的化合物，其中X¹为-(C_0-6亚烷基)-C(O)-NH-。

18.根据权利要求16和17中任意一项的化合物，其中X¹为-C(O)-NH-。

19.根据权利要求16至18中任意一项的化合物，其中X²为亚芳基或杂亚芳基，所述亚芳基和杂亚芳基任选被一个或多个独立地选自C_1-6烷氧基和卤素的取代基取代，且X³为氢。

20.根据权利要求16至19中任意一项的化合物，其中-X²-X³形成苯基或吡啶基，所述的苯基或吡啶基任选被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。

21.根据权利要求16至20中任意一项的化合物，其中-X²-X³形成4-氯苯基或5-氯-2-吡啶基。

22.根据权利要求16至21中任意一项的化合物，其中Y¹为-(C_0-6亚烷基)-C(O)-NH-。

23.根据权利要求16至22中任意一项的化合物，其中Y¹为-C(O)-NH-。

24.根据权利要求16至23中任意一项的化合物，其中Y²为任选被一个或多个相同或不同卤素原子取代的1，4-亚苯基。

25.根据权利要求16至24中任意一项的化合物，其中Y²为2-氟-1，4-亚苯基。

26.根据权利要求16至25中任意一项的化合物，其中Y³为杂芳基或杂环基，所述杂芳基和杂环基任选被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基、二-C_1-6烷基取代的氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、二-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、-SO₂-C_1-6烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C_1-6烷基和-SO₂-N(C_1-6烷基)₂，而且所述杂芳基和杂环基的一个或两个碳原子任选被羰基替换。

27.根据权利要求16至26中任意一项的化合物，其中Y³为2-氧代-2H-吡啶-1-基。

28.根据权利要求16至27中任意一项的化合物，其中-Y¹-Y²-Y³键结在异吲哚环的1位。

29.根据权利要求16至28中任意一项的化合物，其中R¹和R²为氢。

30.根据权利要求16至29中任意一项的化合物，其中Z为氢或甲基。

31.根据权利要求1的化合物，该化合物为

其中X¹、X²、X³、Y¹、Y²、Y³、R¹和R²如权利要求1所定义。

32.根据权利要求31的化合物，其中X¹为-(C_0-6亚烷基)-C(O)-NH-。

33.根据权利要求31和32中任意一项的化合物，其中X¹为-C(O)-NH-。

34.根据权利要求31-33中任意一项的化合物，其中X²为任选被一个或多个相同或不同卤素原子取代的1，4-亚苯基。

35.根据权利要求31至34中任意一项的化合物，其中X²为2-氟-1，4-亚苯基。

36.根据权利要求31至35中任意一项的化合物，其中X³为任选被一个或多个独立地选自下述取代基取代的杂芳基：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基、二-C_1-6烷基取代的氨基、单-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、二-C_1-6烷基取代的氨基-C_1-6烷基、-SO₂-C_1-6烷基、-SO₂-NH₂、-SO₂-NH-C_1-6烷基和-SO₂-N(C_1-6烷基)₂，而且所述杂芳基的一个或两个碳原子任选被羰基替换。

37.根据权利要求31至36中任意一项的化合物，其中X³为2-氧代-2H-吡啶-1-基。

38.根据权利要求31至37中任意一项的化合物，其中Y¹为-(C_0-6亚烷基)-NH-C(O)-。

39.根据权利要求31至38中任意一项的化合物，其中Y¹为-CH₂-NH-C(O)-。

40.根据权利要求31至39中任意一项的化合物，其中Y²为任选被一个或多个相同或不同卤素原子取代的杂亚芳基，且Y³为氢。

41.根据权利要求31至40中任意一项的化合物，其中-Y²-Y³形成任选被一个或多个相同或不同卤素原子取代的噻吩基。

42.根据权利要求31至41中任意一项的化合物，其中-Y²-Y³形成5-氯-2-噻吩基。

43.根据权利要求31至42中任意一项的化合物，其中-Y¹-Y²-Y³键结在吲哚环的3位。

44.根据权利要求31至43中任意一项的化合物，其中R¹和R²之一为氢或C_1-6烷氧基，而且另一个为选自下述的基团：氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基、卤素和-C(O)-N(R’)(R”)，其中R’和R”独立地为氢、C_1-6烷基或氟C_1-6烷基。

45.根据权利要求1的化合物，该化合物为

1-甲基-1，3-二氢-异吲哚-1，2-二甲酸2-[(4-氯-苯基)-酰胺]1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺}，

3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺，或

46.包含根据权利要求1至45中任意项的化合物和可药用赋形剂的药物组合物。

47.根据权利要求1至45中任意一项的用作治疗活性物质的化合物。

48.根据权利要求1至45中任意一项的用作治疗和/或预防与凝血因子Xa相关疾病的治疗活性物质的化合物。

49.根据权利要求1至45中任意项的化合物用于制备治疗和/或预防与凝血因子Xa相关疾病的药物的用途。

50.根据权利要求49的用途，其中所述疾病为血栓形成障碍、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、外周动脉阻塞性疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉疾病、肺栓塞、由房颤引起的中风、炎症、动脉硬化、与溶栓疗法有关的急性血管闭合或再狭窄和/或肿瘤。

51.上述所定义的发明，特别是关于新化合物、中间体、药物、用途和方法的发明。