CN101208334B - 新的环状胺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的新环状胺：其中X1至X3、Y1至Y3、R1’、R1”和n如说明书和权利要求书中所定义，以及其生理学上可接受的盐。这些化合物抑制凝血因子Xa，能用作药物。
Description
本发明涉及式(I)的新的环状胺，
式(I)化合物
其中
X1是-CHR2-C(O)-NH-、-C(O)-CH2-NH-、-C(O)-NH-或-C(O)-C(O)-NH-；
X2是亚苯基、亚杂芳基或亚杂环基，所述亚苯基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C1-6烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；氰基；硝基；氨基；-CO-NH-C1-6烷基；-CO-N(C1-6烷基)2-；-CO-NR’R”，其中R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；
其中R’和R”独立地是C1-6烷基，或者R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；和
其中R’和R”独立地是C1-6烷基，或者R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；
X3是氢、苯基、杂芳基或杂环基，所述苯基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-C1-6烷基取代的氨基、二-C1-6烷基取代的氨基、单-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基、二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-6烷基和-SO2-N(C1-6烷基)2，所述苯基、杂芳基和杂环基的一个或两个碳原子任选地被羰基代替；
R2是氢或C1-6烷基；
Y1是-C(O)-NH-、-C(O)-NH-CH2-或-NH-C(O)-；
Y2是亚苯基、亚杂芳基或亚杂环基，所述亚苯基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C1-6烷基；C3-7环烷基；C3-7环烷基-C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；氰基；硝基；氨基；-CO-NH-C1-6烷基；-CO-N(C1-6烷基)2-；-CO-NR’R”，其中R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；其中R’和R”独立地是C1-6烷基，或者R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；和
其中R’和R”独立地是C1-6烷基，或者R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；
Y3是氢、苯基、杂芳基或杂环基，所述苯基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-C1-6烷基取代的氨基、二-C1-6烷基取代的氨基、单-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基、二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基、-SO2-NH2、-SO2-NH-C1-6烷基和-SO2-N(C1-6烷基)2，所述苯基、杂芳基和杂环基的一个或两个碳原子任选地被羰基代替；
R1’是卤素、羧基、C1-6烷氧基羰基、羟基C1-6烷基-NH-C(O)-、N(C1-6烷基)(羟基C1-6烷基)-C(O)-、C1-6烷基-NH-C(O)-、卤代C1-6烷基-NH-C(O)-、C3-7环烷基-C1-6烷基-NH-C(O)-、羟基C1-6烷基-、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、杂环基-C1-6烷基-、C1-6烷基-磺酰基氨基-C1-6烷基-、(C1-6烷基-磺酰基)(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基-羰基氨基-C1-6烷基-、羟基C1-6烷氧基-、氨基、二-C1-6烷基取代的氨基、单-C1-6烷基取代的氨基、二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基-、单-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基-、二-卤代C1-6烷基取代的氨基、单-卤代C1-6烷基取代的氨基、C3-7环烷基氨基-C1-6烷基-、杂环基-氨基-C1-6烷基-、(C3-7环烷基)(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-、(杂环基)(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基羰基-C1-6烷基-、C1-6烷基-磺酰基氨基-、C1-6烷基-羰基氨基-、(C1-6烷基羰基)(C1-6烷基)氨基-、(C1-6烷氧基-羰基)(C1-6烷基)氨基-、(C1-6烷基磺酰基)(C1-6烷基)氨基-、杂环基、卤代杂环基、C1-6烷基磺酰基氧基-C1-6烷基-、(C1-6烷基羰基)(C1-6烷基)氨基-(C1-6烷基)-或NR’R”-C1-6烷基-，其中R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成含有一至六个碳原子的内酰胺，所述“杂环基-C1-6烷基-”、所述“杂环基-氨基-C1-6烷基-”、所述“(杂环基)(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-”、所述“杂环基”和所述“卤代杂环基”中的杂环基的一个或两个碳原子任选地被羰基代替；
或者
R1’是卤代杂环基-C1-6烷基-、二-卤代C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基-、单-卤代C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基、任选地被一个、两个或三个相同或不同的卤素原子取代的苯基、任选地被一个、两个或三个相同或不同的卤素原子取代的C3-7环烷基或Z-羰基-C1-6烷氧基-，其中Z是羟基、C1-6烷氧基或NR’R”，其中R’和R”独立地是氢、任选地被一个、两个或三个相同或不同的卤素原子取代的C1-6烷基、任选地被一个、两个或三个相同或不同的卤素原子取代的C3-7环烷基或任选地被一个、两个或三个相同或不同的卤素原子取代的C3-7环烷基-C1-6烷基，所述“卤代杂环基-C1-6烷基-”中的杂环基的一个或两个碳原子、所述“任选地被一个、两个或三个相同或不同的卤素原子取代的苯基”中的苯基的一个或两个碳原子和所述“任选地被一个、两个或三个相同或不同的卤素原子取代的C3-7环烷基”与“任选地被一个、两个或三个相同或不同的卤素原子取代的C3-7环烷基-C1-6烷基”中的C3-7环烷基的一个或两个碳原子任选地被羰基代替；
R1”是氢；或者
R1’和R1”与它们所连接的同一碳原子一起形成-C(＝O)-、-C(＝CH2)-、C3-7环烷基或杂环基，所述杂环基的一个或两个碳原子任选地被羰基代替；
n是1或2；
条件是若X1是-C(O)-CH2-NH-、-C(O)-NH-或-C(O)-，则X3不是氢，和
若Y1是-NH-C(O)-，则Y3不是氢；和
条件是若X1是-C(O)-NH-，则Y1是-C(O)-NH-CH2-，和
若Y1是-C(O)-NH-或-NH-C(O)-，则X1是-CHR2-C(O)-NH-或-C(O)-CH2-NH-；
以及其前体药物和药学上可接受的盐。
X2优选地是亚苯基、亚杂芳基或亚杂环基，所述亚苯基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；氰基；硝基；氨基；-CO-NH-C1-6烷基；-CO-N(C1-6烷基)2-；-CO-NR’R”，其中R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；
其中R’和R”独立地是C1-6烷基，或者R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；和
其中R’和R”独立地是C1-6烷基，或者R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；
Y2优选地是亚苯基、亚杂芳基或亚杂环基，所述亚苯基、亚杂芳基和亚杂环基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C1-6烷基；C1-6烷氧基；卤素；氰基；硝基；氨基；-CO-NH-C1-6烷基；-CO-N(C1-6烷基)2-；-CO-NR’R”，其中R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；其中R’和R”独立地是C1-6烷基，或者R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；和
其中R’和R”独立地是C1-6烷基，或者R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；
R1’优选地是卤素、羧基、C1-6烷氧基羰基、羟基C1-6烷基-NH-C(O)-、N(C1-6烷基)(羟基C1-6烷基)-C(O)-、C1-6烷基-NH-C(O)-、卤代C1-6烷基-NH-C(O)-、C3-7环烷基-C1-6烷基-NH-C(O)-、羟基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代C1-6烷氧基-C1-6烷基-、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、杂环基-C1-6烷基-、C1-6烷基-磺酰基氨基-C1-6烷基-、(C1-6烷基-磺酰基)(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基-羰基氨基-C1-6烷基-、羟基C1-6烷氧基-、氨基、二-C1-6烷基取代的氨基、单-C1-6烷基取代的氨基、二-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基-、单-C1-6烷基取代的氨基-C1-6烷基-、二-卤代C1-6烷基取代的氨基、单-卤代C1-6烷基取代的氨基、C3-7环烷基氨基-C1-6烷基-、杂环基-氨基-C1-6烷基-、(C3-7环烷基)(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-、(杂环基)(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-、C1-6烷基羰基-C1-6烷基-、C1-6烷基-磺酰基氨基-、C1-6烷基-羰基氨基-、(C1-6烷基羰基)(C1-6烷基)氨基-、(C1-6烷氧基-羰基)(C1-6烷基)氨基-、(C1-6烷基磺酰基)(C1-6烷基)氨基-、杂环基、卤代杂环基、C1-6烷基磺酰基氧基-C1-6烷基-、(C1-6烷基羰基)(C1-6烷基)氨基-(C1-6烷基)-或NR’R”-C1-6烷基-，其中R’和R”与它们所连接的氮原子一起形成含有一至六个碳原子的内酰胺，所述杂环基-C1-6烷基-、所述杂环基-氨基-C1-6烷基-、所述(杂环基)(C1-6烷基)氨基-C1-6烷基-、所述杂环基和所述卤代杂环基中的杂环基的一个或两个碳原子任选地被羰基代替。
另外，本发明还涉及制备上述化合物的方法和中间体、含有这类化合物的药物制剂、这些化合物在制备药物制剂中的用途以及制备中间体的方法。
式(I)化合物是活性化合物，抑制凝血因子Xa。所以这些化合物影响血液凝固。因此，它们抑制凝血酶的形成，能用于治疗和/或预防血栓性障碍，例如尤其是动脉和静脉血栓形成、深静脉血栓形成、外周动脉闭塞性疾病(PAOD)、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉病、肺栓塞、由心房纤维性颤动引起的中风(脑血栓形成)、炎症和动脉硬化。它们可能在与溶栓疗法有关的急性血管闭合和再狭窄例如腔内冠状血管成形术(PTCA)或者冠状或外周动脉的旁路移植术后的再狭窄的治疗中和在长期血液透析患者的血管通路开放的维持中具有益处。本发明的凝血因子Xa的抑制剂可形成与具有不同作用方式的抗凝剂或与血小板聚集抑制剂或与溶栓剂的组合疗法的一部分。此外，这些化合物对肿瘤细胞具有作用，可预防转移。因此它们也能用作抗肿瘤剂。
凝血因子Xa的其它抑制剂之前已被建议用于抑制凝血酶的形成和用于治疗相关疾病。但是，仍然需要表现出改进的药理学性质例如改进的对凝血酶的选择性的新的凝血因子Xa抑制剂。
本发明提供了新的式(I)化合物，其是凝血因子Xa的抑制剂。本发明的化合物出乎意料地抑制凝血因子Xa，与本领域已知的其它化合物相比还表现出改进的药理学性质。
除非另有说明，否则下列定义用于阐述和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
术语“卤素”或“卤代”意指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴，更优选氟和氯。
单独的或与其它基团组合的术语“C1-6烷基”意指具有一至六个碳原子的支链或直链的一价烷基。该术语的进一步举例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。更优选C1-4烷基。
术语“卤代C1-6烷基”意指被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的C1-6烷基，所述卤素原子独立地选自由氯、氟和溴组成的组，如CF3。
术语“羟基C1-6烷基”意指被一个或多个羟基取代的C1-6烷基。
单独的或与其它基团组合的术语“C3-7环烷基”意指三至七个环碳的饱和的一价环状烃基，例如环丙基、环丁基、环己基。
单独的或与其它基团组合的术语“C1-6烷氧基”意指基团R’-O-，其中R’是C1-6烷基。
单独的或与其它基团组合的术语“亚苯基”意指二价苯基。优选1，4-亚苯基。
单独的或与其它基团组合的术语“杂环基”意指三至八个环原子的非芳族的单环或二环基团，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)n(其中n是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。
单独的或与其它基团组合的术语“亚杂环基”意指二价的如上所定义的杂环基。
单独的或与其它基团组合的术语“杂芳基”意指5至12个环原子的单环或二环基团，其具有至少一个芳族环，含有一个、两个或三个选自N、O和S的环杂原子，其余环原子是C，不言而喻杂芳基的连接点将位于芳族环上。
单独的或与其它基团组合的术语“亚杂芳基”意指二价的如上所定义的杂芳基。
上文给出了其定义的化学基团的优选基团是在实施例中具体例举的那些。
式(I)化合物能形成药学上可接受的酸加成盐。这类药学上可接受的盐的实例有式(I)化合物与生理学上相容的无机酸如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸或与有机酸如甲磺酸、对-甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸的盐。术语“药学上可接受的盐”是指这类盐。其中存在COOH基团的式(I)化合物能够进一步与碱形成盐。这类盐的实例有碱金属、碱土金属和铵盐，如Na盐、K盐、Ca盐和三甲基铵盐。术语“药学上可接受的盐”也指这类盐。优选如上所述的酸加成盐。
“任选的”或“任选地”意指随后所述的事件或情况可以发生但是不必须发生，该描述包括该事件或情况发生的情形和不发生的情形。例如，“任选地被烷基取代的芳基”意指烷基可以但不必须存在，该说明包括芳基被烷基取代的情形和芳基不被烷基取代的情形。
“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备药物组合物的赋形剂，其一般是安全的、无毒的，且在生物学或其它方面没有不希望的性质，包括兽用以及人药用可接受的赋形剂。说明书和权利要求书中所用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种和一种以上的这类赋形剂。
“对映体富集”意指超过0％ee，优选80-95％ee。
具有相同的分子式但是在其原子键合的性质或顺序或者其原子的空间排列方面不同的化合物被称为“异构体”。其原子空间排列不同的异构体被称为“立体异构体”。不是彼此镜像的立体异构体被称为“非对映体”，是彼此不可叠加镜像的立体异构体被称为“对映体”。当化合物具有不对称中心时，例如如果碳原子键合有四个不同的基团，那么可能有一对对映体。对映体可以以其不对称中心的绝对构型为特征，用Cahn-Ingold-Prelog的R-与S-定序规则进行描述，或者以分子旋转偏振光平面的方式进行描述并指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以以单独对映体的形式或以其混合物的形式存在。含有相等比例对映体的混合物被称为“外消旋混合物”。
式(I)化合物可具备一个或多个不对称中心。除非另有说明，否则说明书和权利要求书中的特定化合物的描述或命名旨在包括单独的对映体和其混合物，无论是外消旋混合物还是其它混合物。测定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域公知的(参见“Advanced Organic Chemistry”，第4版，J.March，John Wiley and Sons，New York，1992的第4章中的讨论)。
尽管前文描述了本发明的最宽定义，但是某些式(I)化合物是优选的。
I)-i)一种优选的本发明化合物是其中X1是-CH2-C(O)-NH-或-C(O)-NH-的式(I)化合物。
I-ii)当X1如I)-i)项下所述时，X2优选地是亚苯基或亚杂芳基，所述亚苯基和亚杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：
C1-6烷基和卤素。
X2更优选地是1，4-亚苯基，其任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C1-6烷基和卤素。
X2还更优选地是任选地被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的1，4-亚苯基，尤其是2-氟-1，4-亚苯基。
I-iii)当X1如I)-i)项下所述时，X3优选地是杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基和氨基，杂芳基的一个或两个碳原子任选地被羰基代替。
X3更优选地是含有一个氮原子的杂芳基，尤其是吡啶基，其任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基和氨基，所述杂芳基的一个或两个碳原子任选地被羰基代替。
X3尤其优选地是2-氧代-2H-吡啶-1-基。
I)-iv)当X1如I)-i)项下所述时，Y1优选地是-C(O)-NH-或-C(O)-NH-CH2-。
I)-v)当X1如I)-i)项下所述时，Y2优选地是亚杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，Y2更优选地是任选地被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的亚杂芳基，Y3优选地是氢。
由Y3-Y2-形成的杂芳基的实例有例如噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡咯基和呋喃基，它们任选地被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。由Y3-Y2-形成的杂芳基优选地是具有五个环成员原子且含有一个硫原子的杂芳基，其任选地被一个或多个相同或不同的卤素原子、尤其是卤素取代。由Y3-Y2-形成的杂芳基尤其优选地是5-氯-噻吩-2-基。
I)-vi)当X1如I)-i)项下所述时，n优选地是1。
I)-vii)当X1如I)-i)项下所述时，R1’优选地是羟基、C1-6烷氧基、单-C1-6烷基取代的氨基、(C1-6烷基磺酰基)(C1-6烷基)氨基-、C1-6烷基磺酰基-氨基-、C1-6烷基-羰基氨基-、(C1-6烷基羰基)(C1-6烷基)氨基-、CF3，R1’更优选地是羟基或C1-6烷氧基。当X1如I)-i)项下所述时，R1’还优选地是C1-6烷基。
II)另一种优选的本发明化合物是其中X2是亚苯基或亚杂芳基的式(I)化合物，所述亚苯基和亚杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C1-6烷基和卤素。
X2优选地是1，4-亚苯基，其任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C1-6烷基和卤素。
X2更优选地是任选地被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的1，4-亚苯基，尤其是2-氟-1，4-亚苯基。
III)另一种优选的本发明化合物是其中X3是杂芳基的式(I)化合物，所述杂芳基任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基和氨基，杂芳基的一个或两个碳原子任选地被羰基代替。
X3优选地是含有一个氮原子的杂芳基，尤其是吡啶基，其任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、硝基和氨基，所述杂芳基的一个或两个碳原子任选地被羰基代替。
X3尤其优选地是2-氧代-2H-吡啶-1-基。
IV)另一种优选的本发明化合物是其中Y1是-C(O)-NH-或-C(O)-NH-CH2-的式(I)化合物。
V)另一种优选的本发明化合物是这样的式(I)化合物，其中Y2是亚杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自下组的取代基取代：卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基，Y2优选地是任选地被一个或多个相同或不同的卤素原子取代的亚杂芳基，Y3是氢。
由Y3-Y2-形成的杂芳基的实例有例如噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡咯基和呋喃基，它们任选地被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。由Y3-Y2-形成的杂芳基优选地是具有五个环成员原子且含有一个硫原子的杂芳基，其任选地被一个或多个相同或不同的卤素原子、尤其是卤素取代。由Y3-Y2-形成的杂芳基尤其优选地是5-氯-噻吩-2-基。
VI)另一种优选的本发明化合物是其中n是1的式(I)化合物。
VII)另一种优选的本发明化合物是这样的式(I)化合物，其中R1’优选地是羟基、C1-6烷氧基、单-C1-6烷基取代的氨基、(C1-6烷基磺酰基)(C1-6烷基)氨基-、C1-6烷基磺酰基-氨基-、C1-6烷基-羰基氨基-、(C1-6烷基羰基)(C1-6烷基)氨基-、CF3，R1’更优选地是羟基或C1-6烷氧基。R1’还优选地是C1-6烷基。
VIII)另一种优选的本发明化合物是式(I’)化合物，
其中X2、X3、R1’和R1″如上文所定义。
IX)另一种优选的本发明化合物是式(I”)化合物，
其中X1、X2、X3、R1’和R1″如上文所定义。
X)特别优选的本发明化合物是：
5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-羟基-吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-4-甲氧基-1-{[4-(2-氧代-2-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-1-{[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡嗪-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-4-乙氧基-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-氯-噻吩-2-甲酸[(3S，4S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-(2-羟基-乙氧基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，
(3R，4S)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺，
(3R，4S)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺，
(3R，4R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺，
(R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-甲基氨基-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺甲酸盐，
{(R)-4-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸甲基酯，或者
(R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。
XI)进一步特别优选的本发明化合物是：
5-氯-噻吩-2-甲酸((3R，4S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代--吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺，或者
5-氯-噻吩-2-甲酸{(3S，4S)-4-甲氧基-1-[(5-甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4]吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-吡咯烷-3-基}-酰胺。
本发明的化合物可例如通过下述一般合成操作方法进行制备。
一般合成操作方法
缩写
BOP：苯并三唑基-N-氧化-三(二甲氨基)-_六氟磷酸盐
BOP-Cl：双-(2-氧代-3-_唑烷基)-次膦酰氯
CDI：1，1’-羰基二咪唑
DCM：二氯甲烷
DIPEA：二异丙基乙基胺
DMA：N，N-二甲基乙酰胺
DMF：N，N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EDCI：N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺盐酸盐
Fmoc：9-芴基甲氧羰基
HOBT：1-羟基苯并三唑
MOZ：4-甲氧基苄氧羰基
NMP：N-甲基吡咯烷酮
PyBOP：苯并三唑-1-基-氧化三吡咯烷_六氟磷酸盐
TEA：三乙胺
Teoc：2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基
TBAF：四丁基氟化铵
TBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_四氟硼酸盐
TFA：三氟乙酸
1.从3-(Boc-氨基)吡咯烷和3-(Boc-氨基)哌啶起始的合成
下列流程图仅描绘了吡咯烷系列。通过类似操作方法合成了哌啶衍生物。
流程图中的Ar是如上所定义的Y3-Y2-。流程图中的Rp是氢，流程图中的Rq是如上所定义的-X2-X3。
中间体(1)：将起始的胺溶解在合适的溶剂如THF、乙腈或DMF中，在碱如TEA或DIPEA存在下用溴乙酸乙酯处理，在氩气氛下于0℃至50℃反应1小时-72小时。优选的条件是THF和TEA。
中间体(2)：通过用无机酸如HCl、HBr、H2SO4或H3PO4或者碳酸在溶剂如CH2Cl2、二_烷或HOAc中在0至60℃下处理实现中间体(1)的去保护。优选的条件是4N HCl的二_烷溶液。
中间体(3)：使中间体(2)与磺酰氯Ar-SO2-Cl在溶剂如THF、二氯甲烷、DMF或乙腈中在有机碱如TEA或DIPEA存在下反应且在氩气氛下于0℃至50℃反应1小时-72小时。优选的条件是THF和TEA。
终产物(Ia)：使中间体(3)与苯胺HN(Rp)(Rq)反应。用AlMe3将苯胺在溶剂如甲苯或二_烷中在氩气氛下于室温下预活化1小时-3小时，随后在升高的温度(通常90℃-110℃)下用酯III处理1小时-18小时，得到酰胺Ia。
中间体(4)：使中间体(2)与碳酸Ar-COOH在合适的溶剂如CH2Cl2、DMF、乙腈、THF中反应。用酰胺偶联试剂如BOP、BOP-Cl、TBTU、EDCI/DMAP在碱如TEA、DIPEA、N-甲基吗啉等存在下在0℃至50℃下实现活化。反应时间为1小时-72小时。优选的条件是DMF、BOP和DIPEA。
中间体(5)：通过将其溶解在合适的溶剂如MeOH、EtOH、THF、1，4-二_烷、水或其混合物和碱如LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3中实现中间体(4)的水解。优选的条件是在EtOH/H2O中用NaOH水解。
终产物(Ib)：使中间体(5)与胺HN(Rp)(Rq)在合适的溶剂如CH2Cl2、DMF、乙腈、THF中偶联。用酰胺偶联试剂如BOP、BOP-Cl、TBTU、EDCI/DMAP在碱如TEA、DIPEA、N-甲基吗啉等存在下在0℃至50℃下实现活化。反应时间为1小时-72小时。优选的条件是DMF、BOP和DIPEA。
作为替代选择，使中间体(4)与苯胺HN(Rp)(Rq)如制备终产物(Ia)所述的那样进行反应。
2.从(R)-1-Boc-氨基吡咯烷起始的合成
流程图中的Ar是如上所定义的Y3-Y2-。流程图中的Rp是氢，流程图中的Rq是如上所定义的-X2-X3。流程图中的R2如上文所定义。
中间体(6)：使起始的氨基吡咯烷与碳酸Ar-COOH如制备中间体(4)所述的那样进行偶联。优选的条件是BOP、DIPEA和DMF。
中间体(7)：使中间体(6)如制备中间体(2)所述的那样进行去保护。
中间体(8)：使中间体(7)与溴乙酰溴在溶剂如THF、二氯甲烷、DMF或乙腈中在有机碱如TEA或DIPEA存在下在氩气氛下于0℃至50℃反应1小时-72小时。优选的条件是THF和TEA。
中间体(10)：使中间体(8)与胺HN(Rp)(Rq)在溶剂如THF、二氯甲烷、DMF或乙腈中在有机碱如TEA或DIPEA存在下进行反应且在氩气氛下于0℃至50℃反应1小时-72小时。可加入催化量的添加剂如四丁基碘化铵。优选的条件是THF、TEA和四丁基碘化铵。
中间体(9)：将中间体(7)用适宜的烷基溴如制备中间体(1)所述的那样进行烷基化。
终产物(Ic)：使中间体(9)与苯胺HN(Rp)(Rq)如制备终产物(Ia)所述的那样进行反应。
3.从N-Boc-反式-4-氨基-L-脯氨酸甲基酯起始的合成；经由酯中间体(14)
流程图中的Ar是如上所定义的Y3-Y2-。流程图中的Rp是氢，流程图中的Rq是如上所定义的-X2-X3。(R4a)(R4b)N-是-NH-羟基C1-6烷基、-N(C1-6烷基)(羟基C1-6烷基)、-NH-C1-6烷基、-NH-卤代C1-6烷基或-NH-C1-6烷基-C3-7环烷基。
中间体(11)：使N-Boc-反式-4-氨基-L-脯氨酸甲基酯与碳酸Ar-COOH如制备中间体(4)所述的那样进行偶联。优选的条件是BOP、DIPEA和DMF。
中间体(12)：使中间体(11)如制备中间体(2)中所述的那样进行去保护。
中间体(13)：使胺HN(Rp)(Rq)与溴乙酰溴在溶剂如THF、二氯甲烷、DMF或乙腈中在有机碱如TEA或DIPEA存在下进行反应且在氩气氛下于0℃至50℃反应1小时-72小时。优选的条件是THF和TEA。
中间体(14)：将中间体(12)用中间体(13)如制备中间体(1)所述的那样进行烷基化。
中间体(15)：将中间体(13)如制备中间体(5)所述的那样进行水解。
终产物(Ie)：使中间体(15)与胺HN(R4a)(R4b)如制备中间体(4)所述的那样进行偶联。
终产物(Id)：将中间体(14)用试剂如NaBH4、NaBH4/LiCl在溶剂如MeOH、EtOH或THF中还原。
4.从N-Boc-反式-4-氨基-L-脯氨酸甲基酯起始的合成；经由羟甲基中间体
(16)
流程图中的Ar是如上所定义的Y3-Y2-。流程图中的Rp是氢，流程图中的Rq是如上所定义的-X2-X3。(R4c)NH-是C1-6烷基-磺酰基氨基或C1-6烷基-羰基氨基，Nu是羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、卤素、杂环基、C1-6烷基-磺酰基氨基、(C1-6烷基-磺酰基)(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、二-C1-6烷基取代的氨基、单-C1-6烷基取代的氨基、C3-7环烷基氨基、杂环基-氨基、(C3-7环烷基)(C1-6烷基)氨基或(杂环基)(C1-6烷基)氨基。
中间体(16)：将中间体(11)如制备中间体(14)所述的那样进行还原。
中间体(17)：使中间体(16)与甲磺酰氯在溶剂如THF、二氯甲烷、DMF或乙腈中在有机碱如TEA或DIPEA存在下进行反应且在氩气氛下于0℃至50℃反应1小时-72小时。优选的条件是THF和TEA。优选的条件是DIPEA和二氯甲烷。
中间体(18)：使中间体(17)与适宜的亲核试剂按照本身已知的一般方法进行反应，例如如本领域技术人员公知的那样和/或如下文所述的那样和/或如实施例中所述的那样或者以类似于这些方法的方式进行反应。例如，可以使甲磺酸酯(17)与过量的伯胺或仲胺在溶剂如THF、二氯甲烷、DMF或乙腈中反应。如果必要，可以加入有机碱，如TEA或DIPEA。反应在氩气氛下于0℃至50℃进行1小时-72小时。优选的条件是在THF中的过量的反应性胺。作为替代选择，可以使甲磺酸酯(17)与醇的钠盐或钾盐在作为溶剂的DMF、THF或相应的醇中反应。如果不是可商购获得的，通过在DMF或THF中将醇用NaH去质子化来获得醇化物。加入甲磺酸酯后，反应在氩气氛下于0℃至50℃进行1小时-72小时。作为替代选择，可以使甲磺酸酯(17)与内酰胺的钠盐反应，内酰胺的钠盐是通过在DMF或THF中用NaH去质子化生成的。加入甲磺酸酯(17)后，反应在氩气氛下于0℃至50℃进行1小时-72小时。
中间体(19)：将中间体(18)如制备中间体(2)中所述的那样进行去保护。
终产物(If)：将中间体(19)如制备中间体(1)所述的那样用中间体(13)进行烷基化。
中间体(20)：使甲磺酸酯(17)与NaN3在DMF中反应。然后将所得的叠氮化物中间体用PPh3在H2O/THF中在Staudinger反应中还原，或者作为替代选择在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二_烷、THF、HOAc或其混合物中使用催化剂如PtO2、Pd-C或阮内镍用氢在常压下或者用转移氢化进行还原。优选的Staudinger条件。
中间体(21)：使中间体(20)与酰氯或磺酰氯在溶剂如THF、二氯甲烷、DMF或乙腈中在有机碱如TEA或DIPEA存在下进行反应。反应在氩气氛下于0℃至50℃进行1小时-72小时。优选的条件是TEA和二氯甲烷。
中间体(22)：将中间体(21)如制备中间体(2)中所述的那样进行去保护。
终产物(Ig)：如制备中间体(1)所述的那样将中间体(22)用中间体(13)进行烷基化。
5.从6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯起始的合成；羟基+烷
氧基化合物
流程图中的Ar是如上所定义的Y3-Y2-。流程图中的Rp是氢，流程图中的Rq是如上所定义的-X2-X3。R4d是C1-6烷基、卤代C1-6烷基或-C1-6烷基-OH。
中间体(23)：类似于S.E.Schaus，J.F.Larrow，E.N.Jacobsen，Journalof Organic Chemistry，1997，62(12)，4197用叠氮基三甲基硅烷将6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯进行对映选择性开环。
中间体(24)：在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二_烷、THF、HOAc或其混合物中使用催化剂如PtO2、Pd-C或阮内镍将中间体(23)用氢在常压下或者用转移氢化来进行氢化。作为替代选择，通过在H2O/THF中用三苯膦处理可将叠氮化物转化为相应的胺。优选的条件是在PtO2存在下在作为溶剂的MeOH中用氢进行氢化。
中间体(25)：使中间体(24)与碳酸Ar-COOH如制备中间体(4)所述的那样进行偶联。优选的条件是BOP、DIPEA和DMF。
中间体(26)：将中间体(25)如制备中间体(2)所述的那样进行去保护。
终产物(Ih)：将中间体(26)如制备中间体(1)所述的那样用中间体(13)进行烷基化。
中间体(27)：通过在溶剂如甲苯、THF或乙腈中用Ag(I)2O促进反应而将中间体(25)用适宜的烷基卤进行烷基化。为了使反应完全，需要不超过各溶剂沸点的升高的温度、多次加入烷基卤和不超过6天的延长的反应时间。
作为替代选择，可以在DMF中用氢化钠处理1小时而将醇去质子化，然后与适宜的烷基卤或三氟甲磺酸酯反应1小时-48小时。
中间体(27)也可以通过中间体(23)的烷基化而获得。该烷基化可以按照与中间体(25)的烷基化相同的方式进行。随后，将中间体(28)如制备中间体(24)所述的那样氢化，如制备中间体(4)所述的那样与碳酸Ar-COOH偶联。氢化所优选的条件是H2、PtO2、在MeOH中，偶联步骤所优选的条件是BOP、DIPEA和DMF。
中间体(29)：如制备中间体(2)所述的那样将中间体(27)转化为中间体(29)。
终产物(Ii)：如制备中间体(1)所述的那样将中间体(29)用中间体(13)烷基化。
作为替代选择，可通过如制备中间体(1)所述的那样将中间体(29)用溴乙酸乙酯烷基化来获得终产物(Ii)。然后，使中间体(30)与苯胺HN(Rp)(Rq)如制备终产物(Ia)所述的那样进行反应。
终产物(Ij)：分别利用如制备中间体(4)、(2)和(1)所述的操作方法，使(3S，4R)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(在S.E.Schaus，J.F.Larrow，E.N.Jacobsen，Journal of Organic Chemistry，1997，62(12)，4197中有描述)与碳酸Ar-COOH反应，然后去保护，最后用中间体(13)烷基化。
6.从6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯起始的合成；经由酮
基中间体的合成
流程图中的Ar是如上所定义的Y3-Y2-。流程图中的Rp是氢，流程图中的Rq是如上所定义的-X2-X3。(R4e)(R4f)N-是二-C1-6烷基取代的氨基、二-卤代C1-6烷基取代的氨基、(C1-6烷基羰基)(C1-6烷基)氨基-、(C1-6烷氧基-羰基)(C1-6烷基)氨基-或(C1-6烷基磺酰基)(C1-6烷基)氨基-，(R4e)NH-是单-C1-6烷基取代的氨基、单-卤代C1-6烷基取代的氨基、C1-6烷基-磺酰基氨基-或C1-6烷基-羰基氨基-。
中间体(31)：利用Parikh-Doering操作方法(三氧化硫-吡啶复合物，TEA，DMSO/二氯甲烷)氧化中间体(25)。反应在氩气氛下于0℃-室温进行2-18小时。
中间体(32)：使用还原剂如NaBH4、LiBH4、Li(CN)BH3或Na(CN)BH3将中间体(31)与铵盐如乙酸铵或氯化铵在溶剂如醇例如MeOH或醚例如THF中进行还原胺化。可以加入路易斯酸如Ti(OiPr)4以促进反应。在这种情况下，必须用有机碱如TEA或DIPEA释放出铵盐。反应在-10至60℃的温度下进行。优选的条件是Ti(OiPr)4、DIPEA、NaBH4和EtOH。所得产物由关于新生成的立体中心的差向异构体的混合物组成。
中间体(33)：使中间体(32)与酰氯或磺酰氯在溶剂如THF、二氯甲烷、DMF或乙腈中在有机碱如TEA或DIPEA存在下进行反应。反应在氩气氛下于0℃至50℃进行1小时-72小时。优选的条件是TEA和二氯甲烷。
中间体(34)：如制备中间体(2)所述的那样将中间体(33)转化为中间体(34)。
终产物(Ik)：如制备中间体(1)所述的那样将中间体(34)用中间体(13)进行烷基化。
中间体(35)：如制备中间体(31)所述的那样氧化终产物(Ih)。
终产物(Il)：使用还原剂如NaBH4、LiBH4、Li(CN)BH3或优选地Na(CN)BH3使中间体(35)与商购的胺在溶剂如醇例如MeOH或醚例如THF和酸例如HCl、H2SO4、H3PO4或羧酸、优选CH3COOH中在-10至60℃、优选在20℃的温度下进行还原胺化1-40小时。所得产物由关于新生成的立体中心的差向异构体的混合物组成。
中间体(39)：如制备中间体(2)所述的那样裂解中间体(25)的Boc保护基，然后如制备中间体(1)所述的那样将所释放出的胺用溴乙酸乙酯进行烷基化。
中间体(38)：如制备中间体(31)所述的那样氧化中间体(37)。
中间体(39)：在Wittig条件下使用甲基三苯基溴化_在碱如叔丁醇钾或氢化钠存在下在溶剂如THF或DMSO中将中间体(38)转化为外型亚甲基(exomethylene)衍生物。作为替代选择，可以使用试剂如Tebbe、Petasis或Nysted试剂引入外型亚甲基。
终产物(Im)：使中间体(39)与苯胺HN(Rp)(Rq)如制备终产物(Ia)所述的那样进行反应。
7.从6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯起始的合成；氟代衍
生物
流程图中的Ar是如上所定义的Y3-Y2-。流程图中的Rp是氢，流程图中的Rq是如上所定义的-X2-X3。
中间体(40)：按照D.Bouzard等在J.Med.Chem.1990，33，1344-1353中所述的方法将中间体(23)用双(2-甲氧基乙基)氨基-三氟化硫进行氟化。
中间体(41)：如制备中间体(24)所述的那样还原中间体(40)。
中间体(42)：使中间体(41)与芳基碳酸如制备中间体(4)所述的那样进行偶联。然后如制备中间体(2)所述的那样裂解Boc基团。
终产物(In)：如制备中间体(1)所述的那样将中间体(42)用中间体(13)进行烷基化。
中间体(43)：使中间体(23)与4-甲苯磺酰氯如制备中间体(17)所述的那样进行反应。
中间体(44)：使中间体(43)与氟化物盐如四丁基氟化铵、三乙基铵氢氟酸盐、氟化铯或四丁基铵三苯基二氟硅酸盐(tetrabutylammoniumtriphenyldifluorosilicate)在溶剂如THF、EtOAc、乙腈或DMF中进行反应。反应在氩气氛下于-10℃至100℃进行2-18小时。优选的条件是1M四丁基氟化铵的THF溶液。
终产物(Io)：利用类似于制备终产物(In)所述的操作方法将中间体(44)转化为终产物(Io)。
8.从(3R，4R)-吡咯烷-1，3，4-三甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯起始的合成
流程图中的Rp是氢，流程图中的Rq是如上所定义的-X2-X3。PG意指保护基。流程图中的Rr是如上所定义的Y3-Y2-。(R4g)(R4h)N-是-NH-羟基C1-6烷基、-N(C1-6烷基)(羟基C1-6烷基)、-NH-C1-6烷基、-NH-卤代C1-6烷基或-NH-C1-6烷基-C3-7环烷基。R4i是C1-6烷基。(R4j)(R4k)N-是C1-6烷基-磺酰基氨基-、(C1-6烷基-磺酰基)(C1-6烷基)氨基-、C1-6烷基-羰基氨基-、二-C1-6烷基取代的氨基-、单-C1-6烷基取代的氨基-、C3-7环烷基氨基-、杂环基-氨基-、(C3-7环烷基)(C1-6烷基)氨基-或(杂环基)(C1-6烷基)氨基-。
中间体(45)：中间体(45)的合成如R.M.Rodriguez Sarmiento，B.Wirz，H.Iding，Tetrahedron Asymmetry，14，2003，1547-1551中所述。
中间体(46)：使起始的羧酸与重氮转移试剂如二苯基磷酰基叠氮化物、叠氮化钠、4-乙酰氨基苯磺酰基叠氮化物、对-甲苯磺酰基叠氮化物等在合适的醇如苄醇(得到Z)、(4-甲氧基苯基)甲醇(得到MOZ)、9-芴基甲醇(得到Fmoc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(得到Teoc)存在下在有机溶剂如甲苯、乙腈、DMF、DMA、NMP、DMSO中在50-120℃的升高的温度下反应3-24小时，得到相应的被保护的中间体(46)。优选的是二苯基磷酰基叠氮化物、在2-(三甲基甲硅烷基)乙醇存在下、在甲苯中、在70-90℃下、反应8-18小时。
中间体(47)：通过已知方法完成保护基PG的裂解，例如就Z而言进行氢化，就MOZ而言用弱酸如TFA或甲苯磺酸处理，就Teoc而言用氟化物在合适的溶剂如乙腈、THF、乙醇、甲醇、二_烷等中处理。优选的是在乙腈中在40-80℃的升高的温度下用TBAF处理Teoc保护的中间体(46)。去保护后，向反应混合物中加入活化的羧酸，在0-100℃下反应3-72小时，直接得到中间体(47)。活化试剂是CDI、EDCI、BOP、BOP-Cl、TBTU、EDCI/HOBt、EDCI/DMAP、氯甲酸异丁酯等，在碱如TEA、DIPEA、N-甲基吗啉等存在下，温度为0℃至100℃，反应时间为2-72小时。优选的是CDI和氯甲酸异丁酯、在DIPEA或N-甲基吗啉存在下、在25-80℃下、在乙腈中、反应18-72小时。
中间体(48)：通过在溶剂如CH2Cl2、二_烷或HOAc中在10至60℃下用无机酸如HCl、HBr、H2SO4或H3PO4或者碳酸如TFA处理实现中间体(47)的去保护。优选的条件是4N HCl的二_烷溶液、温度为25℃。
终产物(Ip)：将胺(48)溶解在合适的溶剂如THF、乙腈或DMF中，在碱如TEA或DIPEA存在下用中间体(13)处理，在氩气氛下于0℃至50℃反应1小时-72小时。优选的条件是THF和TEA。
终产物(Iq)：将酯(Ip)溶解在合适的溶剂如甲醇、乙醇、THF、水中，在0-80℃下用LiOH、NaOH或KOH处理0.5-24小时，得到相应的羧酸的Li、Na或K盐。使这种羧酸盐与胺R4g-NH-R4h如针对中间体(47)所述的那样进行活化反应。优选的条件是DMF、THF和CDI、在25℃下。
终产物(Ir)：将酯(Ip)溶解在合适的溶剂如THF、甲醇、乙醇、异丙醇中，在0-80℃下用适宜的还原剂如NaBH4或LiBH4还原1-72小时。优选的是NaBH4、在乙醇中、在25℃下、反应72小时。
终产物(Is)：将醇(Ir)溶解在合适的溶剂如二氯甲烷、THF、乙腈、吡啶中，在适宜的碱如DIEA、TEA或吡啶存在下在-10-80℃下用适宜的磺酰氯处理0.5-48小时。优选的条件是二氯甲烷和吡啶、在0-25℃下、反应18-48小时。
终产物(It)：将硫酸酯(Is)溶解在合适的溶剂如THF、DMF、NMP、DMA、乙腈中，在25-120℃下用过量的适宜的胺处理2-72小时。优选的条件是DMF、在25℃下、反应72小时。
9.2-和3-氨基甲基-吡咯烷的合成
以下流程图仅描绘了3-氨基甲基-吡咯烷。相同的反应顺序和条件也适用于2-氨基甲基-吡咯烷。
流程图中的Ar是如上所定义的Y3-Y2-。流程图中的Rp是氢，流程图中的Rq是如上所定义的-X2-X3。流程图中的Rs和Rt是如上所定义的-X2-X3。
中间体(49)：使起始的胺与碳酸Ar-COOH在合适的溶剂如CH2Cl2、DMF、乙腈、THF中反应。用酰胺偶联试剂如BOP、BOP-Cl、TBTU、EDCI、EDCI/DMAP和添加剂如HOBT、N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基-2-吡啶酮在碱如TEA、DIPEA、N-甲基吗啉等存在下在0℃至100℃下进行活化。反应时间为1小时至72小时。优选的条件是THF、EDCI、HOBT和TEA、在60℃下。
中间体(50)：通过在溶剂如CH2Cl2、二_烷或HOAc中在0至60℃下用无机酸如HCl、HBr、H2SO4或H3PO4或者碳酸如TFA处理实现中间体(49)的去保护。优选的条件是TFA、在CH2Cl2中、在22℃下。
中间体(51)：在合适的溶剂如CH2Cl2、DMF、THF中完成中间体(51)的制备。用氯甲酸酯如氯甲酸苯基酯、氯甲酸2-硝基苯基酯或氯甲酸4-硝基苯基酯和碱如DIPEA、N-甲基吗啉、吡啶等在0℃至40℃下实现胺HN(Rp)(Rq)的活化。优选的条件是CH2Cl2/DMF、氯甲酸4-硝基苯基酯和吡啶、在22℃下。
终产物(Iu)：使中间体(50)与中间体(51)在合适的溶剂如DMF、DMSO、THF中在0至120℃下反应。优选的条件是DMF、在80℃下。
终产物(Iv)：使中间体(50)与碳酸Rs-COOH在制备中间体(49)所述的条件下反应。
终产物(Iw)：类似于M.Hepperle等(Tetrahedron Letters，2002，43，3359)使中间体(50)与其中X等于Cl、Br、I的卤代芳族化合物Rt-X在合适的溶剂如甲苯、DMF、THF中反应。优选地使用催化剂如外消旋-2，2’-双-(二苯基膦基)-1，1’-联萘和添加剂如三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物和碱如KO-tBu或NaOt-Bu在20至120℃下实现偶联。优选的是X等于I、在THF/甲苯中、NaO-tBu、在90℃下。
10.4-取代的3-氨基甲基-吡咯烷的合成
10.14-羟基-3-氨基甲基-吡咯烷的合成
流程图中的Ar是如上所定义的Y3-Y2-。流程图中的Rp是氢，流程图中的Rq是如上所定义的-X2-X3。
中间体(53)和(52b)：按照C.Y.Hong等(Bioorganic MedicinalChemistry Letters，2003，13，4399)、D.J.Kim等(Journal of MedicinalChemistry，1997，40，3584)或S.U.Hansen & M.Bols(Acta ChemicaScandinavica，1997，52，1214)制备起始的反式，外消旋-3-氰基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(52a)，通过对映选择性酶促乙酰化将其进行拆分。优选的条件是Lipase AK、在无水有机溶剂中、使用乙酸乙烯基酯作为酰基供体，转化程度超过50％。反应产物的色谱分离提供了保留的对映体纯的(R，R)-醇(53)和对映体富集的乙酸酯(52b)。
中间体(54)：通过常规化学或酶促方法将手性的中间体(53)乙酰化，以高对映体过量得到各(R，R)-乙酸酯(54)。
中间体(52)：使对映体富集的中间体(52b)(或者作为替代选择的反式-外消旋乙酸酯)进行对映选择性酶促水解。优先将来自南极假丝酵母(Candida antarctica)的脂酶(B型)应用于剧烈搅拌着的底物/缓冲乳液，使用pH稳定剂保持pH恒定在接近中性pH。萃取反应产物和色谱分离后，得到保留的对映体纯的(S，S)-乙酸酯(52)。
中间体(55)：在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二_烷、THF、HOAc或其混合物中，将中间体(52)使用催化剂如PtO2或Pd-C用氢在常压或升高的压力下或通过转移氢化进行氢化或者用乙硼烷还原。优选的条件是在PtO2存在下用氢在常压下氢化、以EtOH作为溶剂。
中间体(56)：使中间体(55)与碳酸Ar-COOH按照制备中间体(49)的操作方法进行反应。
中间体(57)：将中间体(56)用K2CO3的MeOH/H2O溶液或者优选用50％氨的MeOH溶液去保护。
中间体(58)：使中间体(57)按照制备中间体(50)的操作方法去保护。
终产物(Ix)：使中间体(58)与中间体(59)按照制备终产物(Iu)的操作方法进行偶联。
从中间体(52)到终产物(Ix)的反应顺序也可任选地从对映体中间体(54)起始来进行。
(S，S)-N-Boc-3-氰基-4-羟基-吡咯烷衍生物和(R，R)-N-Boc-3-氰基-4-羟基-吡咯烷衍生物的制备
式(X)的(S，S)-N-Boc-3-氰基-4-羟基-吡咯烷衍生物和式(XI)的(R，R)-N-Boc-3-氰基-4-羟基-吡咯烷衍生物作为中间体被用于制备式(I)化合物。
在式(X)中，R10是氢或式-COR11的酰基，其中R11是C1-5烷基或取代的C1-3烷基。用于R11的术语“C1-5烷基”表示具有一至五个碳原子的支链或直链的一价烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、正戊基和异戊基。优选的C1-5烷基是甲基、乙基或正丙基。用于R11的术语“取代的C1-3烷基”表示被一个或多个选自羟基、C1-6烷氧基和卤素的取代基取代的具有一至三个碳原子的直链一价烷基，如氯甲基和甲氧基甲基。
在式(XI)中，R12是氢或式COR13的酰基，其中R13是C1-5烷基。用于R13的术语“C1-5烷基”表示具有一至五个碳原子的支链或直链的一价烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、正戊基和异戊基。优选的C1-5烷基是甲基、乙基或正丙基。
这些中间体可通过基于下述动力学外消旋拆分的化学酶促操作方法来制备。
由于发现没有酶在一个动力学外消旋拆分过程中以高对映体过量(＞95％ee)同时生成(R，R)-与(S，S)-构型的对映体，不得不在两个分开的过程中生成这两种对映体，各自均为保留的对映体。
这两个酶促过程如下：
1.反式-外消旋N-Boc-3-氰基-4-羟基-吡咯烷在无水有机溶剂中的对映选择性酶促酰化，使用烯醇酯作为酰基供体，如流程图I中所示。
流程图I
流程图I
其中R13具有上述含义；和
2.反式-外消旋N-Boc-3-氰基-4-酰氧基-吡咯烷在水性缓冲液中的对映选择性水解，如流程图II中所示。
流程图II
其中R11具有上述含义。
通过常规化学方法进行的反式-外消旋醇底物的酰化生成用于进行对映选择性酶促水解的反式-外消旋酰氧基底物(流程图II)。
通过使几乎无水的酶制备物与溶于含有酰基供体的有机溶剂的醇底物接触来进行对映选择性酶促酰化(流程图I)。将反应混合物进行搅拌，直至保留的醇达到高对映体过量(转化率＞50％)。合适的酶是脂酶，优先是来自假单胞菌属(Pseudomonas)的脂酶，更优先是来自荧光假单胞菌(Pseudomonas fluorescens)的脂酶，其优选的代表是可从Amano EnzymesInc.(日本)商购获得的Lipase AK。合适的酰基供体是可商购获得的活化酯如烯醇酯，优先是乙烯基酰化物。合适的有机溶剂是醚类(例如TBME、iPr2O)或酯类(例如EtOAc)，任选地也可以使用溶剂混合物。酰基供体和溶剂可以按照宽的比例进行使用。系统的水含量小于1％(v/v)。反应结束后，将反应产物按常规进行处理：滤出混悬的酶，蒸发滤液，用色谱法或液-液逆流萃取分离产物。
保留的对映体纯的(R，R)-醇可以按照常用的合成操作方法用常规的醇保护基衍生化。优选地，保护基是酰基，以生成含有式-COR13的酰基的式XI化合物，其中R13如上文所定义。
通过使酶与通过剧烈搅拌而乳化在含水缓冲剂中的对映体富集的(如上获得的)或者作为替代选择外消旋的酰氧基底物接触直至保留的酰化物达到高对映体过量(转化率＞50％)来进行对映选择性水解(流程图II)。合适的酶是来自南极假丝酵母(B型)、柱状假丝酵母(Candida cylindracea)(再分类为rugosa)、荧光假单胞菌的脂酶或者来自酱油曲霉(Aspergillus soiae)的蛋白酶，优选来自南极假丝酵母(B型)的脂酶，其优选的代表是可从Novozymes(丹麦)商购获得的Lipozyme CALB L或可从Roche AppliedSciences(德国)商购获得的Chirazyme L-2。合适的缓冲剂是生物化学中常用的pH5-9、优选7-8的常规缓冲剂。在反应的过程中通过加入碱、优先是NaOH或KOH溶液来保持反应混合物的pH恒定。任选地，可将底物溶于有机溶剂，优先是水不混溶性有机溶剂。可采用较低的温度(＜20℃)以提高酶选择性。作为替代选择，可以使用酶的固定化形式。反应结束(即，保留的乙酸酯达到＞98％ee)后，将反应产物按常规进行处理：萃取，用色谱法或液-液逆流萃取进行相互分离。
随后，可通过通常的操作方法水解保留的对映体纯的(S，S)-乙酸酯，生成式(X)的化合物，其中R10是氢。
10.2.4-烷氧基-3-氨基甲基吡咯烷的合成
流程图中的Ar是如上所定义的Y3-Y2-。流程图中的Rp是氢，流程图中的Rq是如上所定义的-X2-X3。流程图中的R41是C1-6烷基、卤代C1-6烷基或-C1-6烷基-OH。
中间体(60)：将中间体(52)按照制备中间体(57)的操作方法去保护。
中间体(61)：通过在溶剂如甲苯、THF或乙腈中用Ag(I)2O促进反应而将中间体(60)用适宜的烷基卤进行烷基化。为了使反应完全，需要不超过各溶剂沸点的升高的温度、多次加入烷基卤和不超过6天的延长的反应时间。
中间体(62)：按照制备中间体(55)的操作方法还原中间体(61)。
中间体(63)：使中间体(62)与碳酸Ar-COOH按照制备中间体(49)的操作方法进行反应。
中间体(64)：将中间体(63)按照制备中间体(50)的操作方法去保护。
终产物(Iy)：使中间体(64)与中间体(51)按照制备终产物(Iu)的操作方法进行偶联。
10.3.经由4-酮基中间体的合成
流程图中的Ar是如上所定义的Y3-Y2-。流程图中的Rp是氢，流程图中的Rq是如上所定义的-X2-X3。(R4m)(R4n)N-是二-C1-6烷基取代的氨基、二-卤代C1-6烷基取代的氨基、(C1-6烷基羰基)(C1-6烷基)氨基-、(C1-6烷氧基-羰基)(C1-6烷基)氨基-、(C1-6烷基磺酰基)(C1-6烷基)氨基-、单-C1-6烷基取代的氨基、单-卤代C1-6烷基取代的氨基、C1-6烷基-磺酰基氨基-或C1-6烷基-羰基氨基-。
中间体(65)：利用Parikh-Doering操作方法(三氧化硫-吡啶复合物，TEA，DMSO/二氯甲烷)氧化中间体(57)。反应在氩气氛下于0℃-室温下进行2-18小时。
中间体(66)：将中间体(65)按照制备中间体(50)的操作方法去保护。
终产物(Iz)：使中间体(66)与中间体(59)按照制备终产物(Iu)的操作方法进行偶联。
终产物(I’)：将终产物(Iz)用氢化物试剂如Li(CN)BH3、Na(CN)BH3、LiBH4或者优选地NaBH4在溶剂如MeOH或者优选地THF中在-10至60℃的温度下、优选在20℃下还原1-40小时。
终产物(I”)：将终产物(I’)在胺和还原剂如NaBH4、LiBH4、Li(CN)BH3或者优选地Na(CN)BH3存在下在溶剂如醇例如MeOH或者醚例如THF和酸例如HCl、H2SO4、H3PO4或者羧酸、优选CH3COOH中在-10至60℃的温度下、优选在20℃下还原胺化1-40小时。所得产物由关于新生成的立体中心的差向异构体的混合物组成。
终产物(I_)：将终产物(I”)在氯甲酸酯或磺酰氯和碱如NEt3或者优选地N，N-二异丙基乙基胺存在下在溶剂如THF、CH2Cl2或者优选地CH3CN中在-10至60℃下、优选在20℃下酰化或磺酰化1-40小时。所得产物由关于N(R4m)(R4n)立体中心的差向异构体的混合物组成。
11.烷基-和-芳基取代的氨基吡咯烷衍生物的合成
R1’如上文所定义。流程图中的Ar是如上所定义的Y3-Y2-。流程图中的Rp是氢，流程图中的Rq是如上所定义的-X2-X3。
中间体(67)：使适宜取代的α，β-不饱和酯与N-苄基甲亚胺内_盐(1，3-偶极)反应，后者是在0℃下、在TFA存在下、以二氯甲烷为溶剂从N-苄基-N-(甲氧基甲基)三甲基-甲硅烷基甲基胺生成的，或者是在室温下、在TFA存在下、以THF为溶剂从N-苄基-三甲基甲硅烷基甲基胺和含水甲醛生成的，或者是在甲苯中、在升高的温度下从N-苄基甘氨酸和低聚甲醛生成的，如R.M.Rodriguez Sarmiento，B.Wirz，H.Iding TetrahedronAsymmetry 2003，14，1547-1551中所述。
中间体(68)：在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二_烷、THF、HOAc或其混合物中使用催化剂如PtO2、Pd-C或阮内镍将中间体(67)用氢在常压下或者通过转移氢化进行去保护。优选的条件是用Pd-C氢化、以EtOH作为溶剂。
中间体(69)：在作为溶剂的THF、二氯甲烷、DMF或乙腈中使用Boc2O保护吡咯烷中间体(68)。可以加入催化剂如DMAP。
中间体(70)：如制备中间体(5)所述的那样水解中间体(69)。
中间体(71)：使起始的羧酸与重氮转移试剂如二苯基磷酰基叠氮化物、叠氮化钠、4-乙酰氨基苯磺酰基叠氮化物、对-甲苯磺酰基叠氮化物在有机溶剂如甲苯、乙腈、DMF、DMA、NMP、DMSO中在50-120℃的升高的温度下进行反应。优选的条件是二苯基磷酰基叠氮化物、在甲苯中、在80℃下。中间体异氰酸酯可通过用KOH溶液淬灭被转化为相应的胺，或者通过加入苄醇被转化为苄基氨基甲酸酯。随后，在溶剂如MeOH、EtOH、H2O、二_烷、THF、HOAc或其混合物中使用催化剂如PtO2、Pd-C或阮内镍通过用氢在常压下氢化或者通过转移氢化裂解苄基氨基甲酸酯。优选的条件是用Pd-C氢化、以MeOH作为溶剂。
中间体(72)：使中间体(71)与碳酸Ar-COOH如制备中间体(4)所述的那样进行反应。
中间体(73)：将中间体(72)如制备中间体(2)中所述的那样去保护。
终产物(I””)：将中间体(73)用中间体(13)如制备中间体(1)中所述的那样进行烷基化。
如上所述，式(I)化合物是活性化合物，抑制凝血因子Xa。所以这些化合物影响受该因子诱导的血小板活化和血浆血液凝固。因此它们抑制血栓形成，能够用于治疗和/或预防血栓性障碍，如尤其是动脉与静脉血栓形成、深静脉血栓形成、外周动脉闭塞性疾病(PAOD)、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉病、肺栓塞、由心房纤维性颤动引起的中风(脑血栓形成)、炎症和动脉硬化。本发明的化合物也能用于治疗与溶栓疗法有关的急性血管闭合和再狭窄例如腔内冠状血管成形术(PTCA)或者冠状或外周动脉的旁路移植术后的再狭窄和用于维持长期血液透析患者的血管通路开放。本发明的凝血因子Xa的抑制剂可形成与具有不同作用方式的抗凝剂或与血小板聚集抑制剂或与溶栓剂的组合疗法的一部分。此外，这些化合物对肿瘤细胞具有作用，可预防转移。因此它们也能用作抗肿瘤剂。
血栓性障碍、特别是动脉或深静脉血栓形成的预防和/或治疗是优选的适应症。
因此，本发明还涉及包含如上所定义的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明还涵盖用作治疗活性物质、尤其是用于治疗和/或预防与凝血因子Xa有关的疾病的治疗活性物质、特别是用于治疗和/或预防血栓性障碍、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、外周动脉闭塞性疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉病、肺栓塞、由心房纤维性颤动引起的中风、炎症、动脉硬化、与溶栓疗法有关的急性血管闭合或再狭窄和/或肿瘤的治疗活性物质的上述化合物。
在另一种优选的实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防与凝血因子Xa有关的疾病、特别是用于治疗和/或预防血栓性障碍、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、外周动脉闭塞性疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉病、肺栓塞、由心房纤维性颤动引起的中风、炎症、动脉硬化、与溶栓疗法有关的急性血管闭合或再狭窄和/或肿瘤的方法，该方法包括对人类或动物给予如上所定义的化合物。
本发明还涵盖如上所定义的化合物用于治疗和/或预防与凝血因子Xa有关的疾病、特别是用于治疗和/或预防血栓性障碍、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、外周动脉闭塞性疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉病、肺栓塞、由心房纤维性颤动引起的中风、炎症、动脉硬化、与溶栓疗法有关的急性血管闭合或再狭窄和/或肿瘤的用途。
本发明还涉及上述化合物在制备用于治疗和/或预防与凝血因子Xa有关的疾病、特别是用于治疗和/或预防血栓性障碍、动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、外周动脉闭塞性疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉病、肺栓塞、由心房纤维性颤动引起的中风、炎症、动脉硬化、与溶栓疗法有关的急性血管闭合或再狭窄和/或肿瘤的药物中的用途。这类药物包含上述化合物。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法和用于制备式(I)化合物的中间体以及制备中间体的方法。
本发明的化合物对凝血因子Xa的抑制作用能借助下文所述的显色肽底物测定法来证明。
利用下列条件在微量滴定板中以150μl的最终体积分光光度测量凝血因子Xa的活性：使用200nM的显色底物S-2222(Chromogenix AB，M_lndal，瑞典)在3nM的酶浓度下测试人凝血因子Xa(Enzyme ResearchLaboratories)的抑制作用。就时间和酶浓度而言，酶与底物的反应动力学是线性的。将抑制剂溶于DMSO，在至多100μM的各种浓度下测试。使用HNPT缓冲液稀释抑制剂，所述HNPT缓冲液的组成为HEPES 100mM、NaCl 140mM、PEG 6000 0.1％和Tween 80 0.02％，pH7.8。在室温下，在405nm下跟踪人凝血因子Xa对S-2222的裂解达5分钟。用自动读数器从对7个时间点(1分钟)拟合的线性回归的斜率确定反应的速率。通过线性回归拟合用线性阶段中至少4个时间点的斜率确定每种抑制剂浓度的最初速率(mOD/min2)。基于预先测定的IC50和各Km按照Cheng和Prusoff[Cheng，Y.C.；Prusoff，W.H.Relationship between the inhibition constant(Ki)and the concentration of the inhibitor that causes 50 percent inhibition(IC50)of an enzyme reaction.Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108.]计算表观离解常数Ki(Ki＝IC50/(1+S/Km))。在试验条件下用0.5至15倍Km的至少5个底物浓度测定所用底物的Km[Lottenberg R，Hall JA，BlinderM，Binder EP，Jackson CM.，The action of thrombin on peptidep-nitroanilide substrates.Substrate selectivity and examination ofhydrolysis under different reaction conditions.Biochim Biophys Acta.1983年2月15日；742(3)：539-57]。根据Eadie[Eadie G.S.The inhibition ofcholinesterase by physostigmine and prostigmine.J.Biol.Chem.1942，146，85-93.]，S-2222的Km等于613μM。
而且，低分子量物质的活性能够在“凝血酶原时间”(PT)凝固试验中被表征。将底物制成10mM DMSO溶液，然后在相同溶剂中制成所需的稀释液。然后，将0.25ml人血浆(得自用1/10体积的108mM柠檬酸钠抗凝的全血)置于仪器专用的样品容器中。然后，在每种情况下，使物质稀释系列的各稀释液5μl与所提供的血浆混合。将该血浆/抑制剂混合物在37℃下孵育2分钟。然后，在测量容器中向半自动装置(ACL，AutomatedCoagulation Laboratory(Instrument Laboratory))吸移50μl血浆/抑制剂混合物。通过加入0.1ml Dade_Innovin_(与钙缓冲剂和合成磷脂组合的重组人组织因子，Dade Behring，Inc.，Cat.B4212-50)引发凝固反应。用ACL光学测定直到纤维蛋白交联的时间。通过将数据拟合为指数回归(XLfit)测定引起PT凝固时间加倍的抑制剂浓度。
此外，本发明的化合物可用活化部分促凝血酶原激酶时间(aPTT)进行表征。这种凝固试验能例如在ACL 300 Coagulation System(Instrumentation Laboratory)自动分析仪上进行。将物质制成10mMDMSO溶液，然后在相同溶剂中制成所需的稀释液。使用Dade_Actin_FSActivated PTT试剂(在1.0×10-4M鞣花酸、稳定剂和防腐剂中的纯化大豆磷脂，Dade Behring，Inc.，Cat.B4218-100)进行试验。然后，向0.25ml人血浆等分试样(得自用1/10体积108mM柠檬酸抗凝的全血)中加入至少6种浓度的5μl供试化合物。将4℃的含有1/50vol.在溶剂中的抑制剂的50μl血浆与50μl Dade_Actin_FS Activated PTT试剂在37℃水中孵育3分钟，然后加入37℃的50μl CaCl2.2H2O 25mM水溶液。用ACL光学测定直到纤维蛋白交联的时间。通过将数据拟合为指数回归(XLfit)测定引起APPT凝固时间加倍的抑制剂浓度。
本发明的活性化合物的Ki值优选等于约0.001至50μM，尤其是约0.001至1μM。PT值优选等于约0.5至100μM，尤其是约0.5至10μM。aPTT值优选等于约0.5至100μM，尤其是约0.5至10μM。
| 实施例 | Ki[μM]凝血因子Xa |
| 实施例6 | 0.017 |
| 实施例26 | 0.014 |
| 实施例54 | 0.013 |
| 实施例77 | 0.008 |
| 实施例85 | 0.012 |
式(I)化合物和/或它们药学上可接受的盐能用作药物，例如以用于肠、肠胃外或局部施用的药物制剂的形式用作药物。它们能例如经口施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊剂、溶液、乳剂或混悬剂的形式经口施用；直肠施用，例如以栓剂的形式直肠施用；肠胃外施用，例如以注射溶液或混悬液或输液的形式肠胃外施用；或者局部施用，例如以软膏剂、乳膏剂或油的形式局部施用。优选口服施用。
药物制剂的制备可以通过将所述式I化合物和/或它们药学上可接受的盐、任选地组合有其它治疗上有价值的物质以及合适的、无毒的、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体材料(如果需要，还有常用的药物助剂)制成盖仑施用形式按照本领域技术人员所熟悉的方式来进行。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐可用作片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊剂的载体材料。用于软明胶胶囊剂的合适的载体材料有例如植物油、蜡类、脂肪和半固体与液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊剂的情况下可能不需要载体)。用于制备溶液和糖浆剂的合适的载体材料有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖。用于注射溶液的合适的载体材料有例如水、醇类、多元醇、甘油和植物油。用于栓剂的合适的载体材料有例如天然或硬化油、蜡类、脂肪和半液体或液体多元醇。用于局部制剂的合适的载体材料有甘油酯、半合成与合成的甘油酯、硬化油、液体蜡类、液体石蜡、液体脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
通常的稳定剂、防腐剂、湿润与乳化剂、增稠剂、口味改良剂、改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂、掩蔽剂和抗氧化剂均可考虑用作药物助剂。
式(I)化合物的剂量可以在宽限度内变化，这取决于所要控制的疾病、患者的年龄和个体条件以及施用方式，当然将在每种特定情况下适合于个体需要。就成年患者而言，考虑约1至1000mg、尤其是约1至300mg的日剂量。取决于疾病的严重性和精确的药动学行为，可以利用一个或若干个日剂量单位例如1至3个剂量单位施用化合物，。
药物制剂适宜含有约1-500mg、优选1-100mg式(I)化合物。
下列实施例用于更详细地阐述本发明。但是，它们不用于以任何方式限制本发明的范围。
实施例
一般操作方法
一般操作方法A：用α-溴乙酸衍生物将吡咯烷衍生物烷基化
向搅拌着的吡咯烷(1eq)在THF中的混合物中加入TEA(1.5-5eq)，然后加入α-溴乙酸衍生物(1.2-2eq)。可以加入催化量(至多0.5eq)的四丁基碘化铵。将反应混合物在氩气氛下于0℃-50℃搅拌2小时。在形成沉淀的情况下，滤出沉淀，用THF洗涤。浓缩滤液。将残余物用EtOAc吸收，用0.01N NaOH、水和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗产物可以通过硅胶快速色谱法或者通过结晶法纯化。
一般操作方法B：用HCl裂解Boc保护基
向起始的Boc-保护的胺(1eq)在二_烷中的溶液中加入4N HCl的二_烷溶液(10-15eq)。将反应混合物在室温下搅拌2-18小时，然后浓缩。粗产物可以通过硅胶快速色谱法纯化。
一般操作方法C：用TFA裂解Boc保护基
在22℃下，向起始的Boc-保护的胺(1mmol)在CH2Cl2(1.5ml)中的溶液中加入CF3COOH(10mmol)，继续搅拌1-5小时。蒸发溶液至干，无需进一步纯化即可使用。
一般操作方法D：羧酸与胺的偶联，用BOP作为偶联试剂
向搅拌着的酸(1eq)在DMF或THF中的溶液中加入胺(0.8-2eq)、N-乙基-二异丙基胺(3-5eq)，然后加入BOP-试剂(1.1-1.5eq)。将混合物在氩气氛下于室温搅拌3-24小时。将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。粗产物可以通过色谱法(硅胶)或者通过结晶法纯化。
一般操作方法E：胺与羧酸的偶联，用EDCI作为偶联试剂
向起始的Boc-保护的胺(1mmo1)在THF(3.5ml)中的溶液中先后加入HOBT(1.5mmol)、EDCI(1.5mmol)和NEt3(4.5mmol)，在22℃下继续搅拌1.5小时。将混悬液用酸(1.1mmol)处理，在60℃下继续搅拌16小时。蒸发混合物，使残余物在AcOEt与0.1N NaOH之间分配。将有机层用1NHCl洗涤，干燥，蒸发，得到粗产物，其无需纯化即可使用，或者任选地将其通过硅胶快速色谱法纯化。
一般操作方法F：利用AlMe3活化进行羧酸酯向芳基酰胺的转化
将起始的苯胺(1.2-4eq)溶于甲苯或二_烷，得到5-10％的溶液，在氩气氛下于室温下用AlMe3的庚烷或甲苯溶液(1.2-4eq)处理。将反应混合物在室温下搅拌90分钟。然后加入酯(1eq)。将温度升高至90℃-110℃。继续搅拌3-20小时。将反应混合物冷却至室温，然后用H2O(约20-50eq)处理。搅拌10分钟后，用Na2SO4处理混合物。搅拌15分钟后，过滤混合物(如果必要，用Celite过滤)。浓缩滤液。将产物通过结晶法或者色谱法(硅胶)纯化。
一般操作方法G：用氯甲酸4-硝基苯基酯活化胺
在0℃下，向搅拌着的胺(1mmol)在3ml CH2Cl2、0.33ml DMF与吡啶(1mmol)中的溶液中加入氯甲酸4-硝基苯基酯(1mmol)，在0℃下继续搅拌1小时，在22℃下搅拌16小时。过滤混悬液，将含有氨基甲酸4-硝基苯基酯的残余物用水(20ml)和CH2Cl2(10ml)洗涤，在0.1mbar下干燥。
一般操作方法H：胺与氨基甲酸4-硝基苯基酯的偶联
向搅拌着的胺(1mmol)在DMF(7.5ml)中的溶液中加入氨基甲酸4-硝基苯基酯(1mmol)和N-乙基-二异丙基胺(3mmol)，将混合物加热至80℃达1-5小时。使混合物在AcOEt与Na2CO3水溶液之间分配，将有机层用盐水洗涤，干燥，蒸发。将粗产物在制备型HPLC(RP-18)上纯化，使用CH3CN/H2O(含有0.1％HCOOH)梯度(20∶80至95∶5)洗脱。
实施例1(参照)
1.1利用一般操作方法A，将(R)-(+)-3-(叔丁氧羰基氨基)-吡咯烷用溴乙酸乙酯烷基化，得到((R)-3-叔丁氧羰基氨基-吡咯烷-1-基)-乙酸乙基酯。灰白色固体。MS 273.1([M+H]+)
1.2利用一般操作方法B，将((R)-3-叔丁氧羰基氨基-吡咯烷-1-基)-乙酸乙基酯转化为((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-乙酸乙基酯二盐酸盐。灰白色无定形固体。MS 173.4([M+H]+)
1.3利用一般方法D，使((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-乙酸乙基酯二盐酸盐与5-氯噻吩-2-甲酸偶联，得到{(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酸乙基酯。灰白色无定形固体。MS 317.0([M+H]+)
1.4利用一般方法F，使{(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酸乙基酯与1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS 536747-52-1，按照C.F.Bigge等，专利申请WO 2003045912制备)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸((R)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺。灰白色无定形固体。浅黄色固体。MS475.3([M+H]+)
实施例2(参照)
将200mg{(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-基}-乙酸乙基酯(实施例1.3)在4ml EtOH与4ml H2O中的溶液用0.051g NaOH处理。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后蒸发。使所得的粗酸与1-(N-甲基哌啶-4-基)哌嗪按照一般方法D偶联，得到5-氯-噻吩-2-甲酸((R)-1-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-吡咯烷-3-基)-酰胺。浅黄色固体。MS 454.6([M+H]+)
实施例3(参照)
类似于实施例1，将[(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-吡咯烷转化为5-氯-噻吩-2-甲酸((S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺。灰白色无定形固体。MS 475.3([M+H]+)
实施例4(参照)
类似于实施例1.1、1.2和2，将[[(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-吡咯烷转化为5-氯-噻吩-2-甲酸((S)-1-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-吡咯烷-3-基)-酰胺。白色固体。MS 454.6([M+H]+)
实施例5(参照)
5.1利用一般操作方法D，使((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-乙酸乙基酯二盐酸盐(实施例1.2)与4-氯苯甲酸偶联，得到[(R)-3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-乙酸乙基酯。固体。MS 311.3([M+H]+)
5.2利用一般操作方法F，使[(R)-3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-乙酸乙基酯与1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS 536747-52-1，按照C.F.Bigge等，专利申请WO 2003045912制备)反应，得到4-氯-((R)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-苯甲酰胺。浅黄色固体。MS 469.5([M+H]+)
实施例6(参照)
6.1利用一般操作方法D，使(R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷与5-氯噻吩-2-甲酸偶联，得到(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。黄色固体。MS 329.3([M-H]-)
6.2利用一般操作方法B，将(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯去保护，得到5-氯-噻吩-2-甲酸(R)-吡咯烷-3-基酰胺盐酸盐。黄色固体。MS 231.4([M+H]+)
6.3利用一般操作方法A，使5-氯-噻吩-2-甲酸(R)-吡咯烷-3-基酰胺盐酸盐与2-溴丙酸乙基酯反应，得到2-{(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-基}-丙酸乙基酯。油状物。MS 329.1([M-H]-)
6.4利用一般操作方法F，使2-{(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-基}-丙酸乙基酯与1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS536747-52-1，按照C.F.Bigge等，专利申请WO 2003045912制备)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸((R)-1-{1-[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-乙基}-吡咯烷-3-基)-酰胺。黄色固体。MS 487.4([M-H]-)
实施例7(参照)
7.1将400mg 5-氯-噻吩-2-甲酸(R)-吡咯烷-3-基酰胺盐酸盐(实施例6.2)在5ml THF中的溶液用0.31ml TEA和0.16ml溴乙酰溴处理。将反应混合物搅拌过夜。过滤沉淀，用THF洗涤。浓缩滤液。将粗产物通过色谱法(硅胶；梯度：CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 98∶2)纯化，得到250mg 5-氯-噻吩-2-甲酸[(R)-1-(2-溴-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺。灰白色无定形固体。353.1([M+H]+)
7.2将250mg 5-氯-噻吩-2-甲酸[(R)-1-(2-溴-乙酰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺在2ml DMF中的溶液用110mg 1-(4-氨基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS13143-47-0)、0.12ml TEA和110mg四丁基碘化铵处理。将反应混合物在室温下搅拌2天，然后用水淬灭，用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤。将粗产物通过色谱法(硅胶；梯度：CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH 95∶5)纯化，得到72mg 5-氯-噻吩-2-甲酸((R)-1-{2-[4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基]-乙酰基}-吡咯烷-3-基)-酰胺。MS 457.5([M+H]+)
实施例8(参照)
8.1将540mg((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-乙酸乙基酯二盐酸盐(实施例1.2)在5ml THF中的混悬液用1.2ml TEA和530mg 5-氯噻吩-2-磺酰氯处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用EtOAc吸收，用水和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，浓缩，得到690mg[(R)-3-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-乙酸乙基酯。油状物。353.1([M+H]+)
8.2利用一般操作方法F，使[(R)-3-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-乙酸乙基酯与1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS 536747-52-1，按照C.F.Bigge等，专利申请WO 2003045912制备)反应，得到2-[(R)-3-(5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-吡咯烷-1-基]-N-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-乙酰胺。白色固体。MS 511.3([M+H]+)
实施例9(参照)
9.1类似于实施例1.1-1.3，将3-N-Boc-氨基-哌啶转化为{3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酸乙基酯。固体。331.3([M+H]+)
9.2向在室温下搅拌着的{3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酸乙基酯在5ml乙醇中的溶液中加入5ml 1N NaOH。浆液缓慢变为澄清溶液。然后继续在室温下搅拌5小时。通过加入5ml 1N HCl中和该混合物(pH～7)。浓缩浅橙色溶液，剩余灰白色固体。将该残余物与甲苯共蒸发若干次，以除去残留的H2O，干燥过夜(室温，0.5mbar)，得到1.07g{3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酸(含有2mol当量的氯化钠)。灰白色固体。MS 301.3([M-H]-)
9.3向在氩气氛下于室温下搅拌着的300mg{3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酸(含有2mol当量的氯化钠)在5ml乙腈与0.5ml DMF中的混悬液中加入0.5ml N-乙基二异丙基胺、175mg 1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS 536747-52-1，按照C.F.Bigge等，专利申请WO2003045912制备)和365mg BOP-Cl。然后将致密的浆液在室温下搅拌18小时。浓缩混合物。将残余物用CH2Cl2吸收，用1N NaOH、H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将粗产物通过色谱法(硅胶；梯度：环己烷至EtOAc)纯化，得到98mg 5-氯-噻吩-2-甲酸(1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-哌啶-3-基)-酰胺。白色固体。MS 489.5([M+H]+)
实施例10(参照)
利用一般操作方法D，使{3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙酸(含有2mol当量的氯化钠)与1-(N-甲基-4-哌啶基)-哌嗪偶联，得到5-氯-噻吩-2-甲酸(1-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}-哌啶-3-基)-酰胺。灰白色固体。468.5([M+H]+)
实施例11
11.1利用一般操作方法D，使N-Boc-反式-4-氨基-L-脯氨酸甲基酯盐酸盐与5-氯噻吩-2-甲酸偶联，得到(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯。白色固体。MS 389.4([M+H]+)
11.2利用一般操作方法B，将(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯去保护，得到(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸甲基酯盐酸盐。白色固体。MS 289.0([M+H]+)
11.3将3g 1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS 536747-52-1，按照C.F.Bigge等，专利申请WO 2003045912制备)在90ml THF中的溶液用3.5ml TEA和2.3ml溴乙酰溴处理。将混悬液在室温下搅拌过夜，然后浓缩。将残余物用CH2Cl2吸收，用1N HCl和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将粗产物通过色谱法(硅胶；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化。浓缩含有产物的级分。将剩余的固体用乙醚研磨，得到3.1g 2-溴-[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-乙酰胺，为灰白色固体。MS 325.0([M+H]+)
11.4利用一般操作方法A，以DMF作为溶剂，使(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-2-甲酸甲基酯盐酸盐与2-溴-[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-乙酰胺反应，得到(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-2-甲酸甲基酯。白色固体。MS533.2([M+H]+)
实施例12
将394mg(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-2-甲酸甲基酯(实施例11.4)在10mlTHF中的溶液用1.5ml 1N NaOH处理。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用3N HCl调节至pH7，浓缩。将粗产物通过色谱法(硅胶；CH2Cl2/MeOH4∶1，然后MeOH)纯化。浓缩含有产物的级分，用水研磨，干燥，得到290mg(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-2-甲酸，为灰白色固体。MS519.3([M+H]+)
实施例13
利用一般操作方法D，使(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-2-甲酸(实施例12)与2-氨基乙醇偶联，得到(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-2-甲酸(2-羟基-乙基)-酰胺。白色固体。MS562.5([M+H]+)
实施例14
利用一般操作方法D，使(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-2-甲酸(实施例12)与氨基甲基环丙烷偶联，得到(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-2-甲酸环丙基甲基-酰胺和(2R，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-2-甲酸环丙基甲基-酰胺。白色固体(两种产物)。MS572.3([M+H]+)
实施例15
利用一般操作方法D，使(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-2-甲酸(实施例12)与盐酸甲胺偶联，得到(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-2-甲酸甲基酰胺。白色固体。MS532.3([M+H]+)
实施例16
向44mg氰尿酰氯在1.5ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中加入0.03mlN-甲基吗啉。将所得的白色混悬液用150mg(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-2-甲酸(实施例12)在0.5ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液处理，在室温下搅拌3小时。滤出沉淀。冷却滤液至0℃。滴加13mg NaBH4在0.7ml H2O中的溶液。将混合物在0℃下搅拌5分钟，然后用水稀释，用EtOAc萃取。将有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过色谱法(硅胶；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH9∶1)纯化，得到20mg 5-氯-噻吩-2-甲酸((3R，5S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-5-羟甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺。白色固体。MS505.4([M+H]+)
实施例17
17.1向在氩气氛下于0℃下搅拌着的6.98g(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯(实施例11.1)在125ml甲醇中的溶液中加入3.05g氯化锂(3.046g，4eq.)和1.36g NaBH4，在0℃下继续搅拌1小时。除去冰浴。将灰白色浆液在室温下搅拌6小时。将混合物冷却至0℃，用25ml THF和1.36g NaBH4处理。除去冰浴，搅拌过夜。然后过滤混合物，浓缩滤液，剩余浅黄色粘性固体。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 95.5)纯化，连同1.12g原料得到4.11g(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为白色固体。MS 361.4([M+H]+)
17.2向在氩气氛下于0℃下搅拌着的2.5g(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯在10ml二氯甲烷中的溶液中加入5.89ml N-乙基二异丙基胺和0.65ml甲磺酰氯。将混合物在0℃下搅拌4小时，然后用DCM稀释，用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱法(硅胶，梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 95∶5)分离粗产物，得到2.42g(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为灰白色无定形固体。MS439.1([M+H]+)
17.3向在氩气氛下于室温下搅拌着的200mg(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯在5ml THF中的溶液中加入0.38ml吡咯烷。将混合物加热至回流达6小时，然后冷却至室温，浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH9∶1)纯化，得到138mg(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为灰白色无定形固体。MS414.4([M+H]+)
17.4向在氩气氛下于室温下搅拌着的134mg(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯在3.4ml二_烷中的溶液中加入1.6ml 4M HCl的二_烷溶液。然后将混合物搅拌18小时。
浓缩所得白色混悬液，剩余139mg 5-氯-噻吩-2-甲酸((3R，5S)-5-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺二盐酸盐，为灰白色固体。MS314.3([M+H]+)
17.5利用一般操作方法A，使5-氯-噻吩-2-甲酸((3R，5S)-5-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺与2-溴-[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-乙酰胺(实施例11.3)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸((3R，5S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-5-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺。浅黄色固体。MS558.2([M+H]+)
实施例18
18.1向在氩气氛下于室温下搅拌着的200mg(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例17.2)在5ml THF中的溶液中加入78mg甲醇钠。将所得混悬液加热至回流达4小时，然后再次用78mg甲醇钠和1.5ml MeOH处理，回流过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷-＞环己烷/EtOAc35∶65)纯化，得到(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为无色胶状物。MS375.0([M+H]+)
18.2类似于实施例17.4和17.5，使(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为5-氯-噻吩-2-甲酸((3R，5S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-5-甲氧基甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺。灰白色固体。MS519.3([M+H]+)
实施例19
19.1向在氩气氛下搅拌着的、冷却的(0℃)30mg NaH(55％在矿物油中的分散物)在1.5ml DMF中的混悬液中加入58mg 2-吡咯烷酮在1.5mlDMF中的溶液。除去冰浴，继续在室温下搅拌1小时30分钟。再次冷却混合物，加入200mg(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例17.2)在2ml DMF中的溶液。将温度升高至80℃。将反应混合物搅拌过夜，冷却至室温，用EtOAc稀释，用H2O洗涤。将水相用EtOAc反萃取。合并有机相，用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH95∶5)纯化，得到46mg(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为无色胶状物。MS428.3([M+H]+)
19.2类似于实施例17.4和17.5，将(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为5-氯-噻吩-2-甲酸[(3R，5S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-5-(2-氧代-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-3-基]-酰胺。灰白色无定形固体。MS572.3([M+H]+)
实施例20
20.1向在氩气氛下于室温下搅拌着的550mg(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例17.2)在5ml DMF中的溶液中加入98mg NaN3。将混合物加热至90℃，搅拌过夜。
将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用H2O和盐水洗涤。合并有机相，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，剩余552mg粗品叠氮化物，为浅黄色粘性的油状物。将其溶于7ml THF。向该溶液中加入986mg三苯膦和0.5mlH2O。将反应混合物搅拌过夜，然后浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 95∶5)纯化，得到326mg(2S，4R)-2-氨基甲基-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为灰白色无定形固体。MS360.3([M+H]+)
20.2向在氩气氛下搅拌着的、冷却的150mg(2S，4R)-2-氨基甲基-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯在5ml二氯甲烷中的溶液中加入0.29ml三乙胺和0.04ml甲磺酰氯。将混合物缓慢升温至室温，搅拌过夜，然后浓缩。通过柱色谱法(硅胶，梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 95∶5)分离粗产物，得到165mg(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-(甲磺酰基氨基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为灰白色无定形固体。MS435.9([M-H]-)
20.3类似于实施例17.4和17.5，将(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-(甲磺酰基氨基-甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为5-氯-噻吩-2-甲酸[(3R，5S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-5-(甲磺酰基氨基-甲基)-吡咯烷-3-基]-酰胺。灰白色固体。MS582.2([M+H]+)
实施例21
类似于实施例20.2和20.3，使(2S，4R)-2-氨基甲基-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯与乙酰氯反应，进一步转化为5-氯-噻吩-2-甲酸((3R，5S)-5-(乙酰基氨基-甲基)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺。浅黄色固体。MS546.3([M+H]+)
实施例22
22.1将19.6g N-Boc-吡咯啉在200ml CH2Cl2中的溶液冷却至-10℃，分两次用30g间-氯过苯甲酸处理。将混合物搅拌17小时，缓慢温热至室温。然后滤出白色沉淀，用二氯甲烷洗涤。将滤液用5％NaHSO3水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将粗产物通过色谱法(硅胶；梯度：环己烷-＞环己烷/EtOAc65∶35)纯化，得到11.8g6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯，为浅黄色油状物。MS186.1([M+H]+)
22.2将9.7g 6-氧杂-3-氮杂-二环[3-1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯在480mlMeOH中的溶液充分脱气，用氩冲洗。将其用660mg(1R，2R)-(-)-[1，2-环己烷二氨基-N，N′-双(3，5-二叔丁基亚水杨基)]氯化铬(III)(CAS164931-83-3；可从Strem获得)处理。再次将所得的非均质混合物脱气，用氩冲洗，冷却至0℃，用7.2ml叠氮基三甲基硅烷处理。将深红-棕色浆液(缓慢温热至室温，变得越来越致密)在室温下搅拌21小时。然后将混合物用MeOH吸收，用7.71g K2CO3处理。继续在氩气氛下于室温下搅拌24小时，混合物缓慢变为澄清的红/棕色溶液。浓缩混合物。将橙-棕色残余物用CH2Cl2吸收，用H2O洗涤。将有机层过滤，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。将粗产物通过色谱法(硅胶；梯度：环己烷-＞环己烷/EtOAc1∶1)纯化，得到9.7g(3S，4S)-3-叠氮基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为黄色粘性的油状物。MS287.1([M+AcO-]-)
22.3在氩气氛下，将2.0g(3S，4S)-3-叠氮基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯在25ml MeOH中的溶液用100mg PtO2处理。将反应混合物在氢气氛下搅拌过夜。滤出催化剂，用甲醇洗涤。浓缩滤液。将粗产物通过色谱法(硅胶；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH4∶1)纯化，得到1.5g(3S，4S)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为灰白色固体。MS202.9([M+H]+)
22.4利用一般操作方法C，使(3S，4S)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯与5-氯噻吩-2-甲酸反应，得到(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。灰白色固体。MS347.3([M+H]+)
22.5利用一般操作方法B，将(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯去保护，得到5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-4-羟基-吡咯烷-3-基)-酰胺盐酸盐。灰白色固体。MS247.1([M+H]+)
22.6利用一般操作方法A，以DMF作为溶剂，使5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-4-羟基-吡咯烷-3-基)-酰胺盐酸盐与2-溴-[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基]-乙酰胺反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-羟基-吡咯烷-3-基)-酰胺。浅黄色固体。MS491.3([M+H]+)
实施例23
利用类似于实施例22.4-22.6中所述的操作方法，将(3S，4R)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(CAS190792-75-7；如S.E.Schaus，J.F.Larrow，E.N.Jacobsen在Journal of Organic Chemistry，1997，62(12)，4197中所述从(3S，4S)-3-氨基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例22.3)制备)转化为5-氯-噻吩-2-甲酸((3R，4S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-羟基-吡咯烷-3-基)-酰胺。白色固体。MS491.4([M+H]+)
实施例24
24.1将1.0g(3S，4S)-3-叠氮基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例22.2)在15ml乙腈与3ml THF中的溶液用3.0g氧化银(I)和2.7ml碘甲烷处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后再次用3.0g氧化银(I)和2.7ml碘甲烷处理。将反应物在室温下搅拌过夜，然后过滤。浓缩滤液。将粗产物通过色谱法(硅胶；环己烷/EtOAc2∶1)纯化，得到1.0g(3S，4S)-3-叠氮基-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为浅黄色油状物。MS243.4([M+H]+)
24.2利用类似于实施例17.3-17.6中所述的操作方法，将(3S，4S)-3-叠氮基-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-酰胺。浅黄色无定形固体。MS 505.3([M+H]+)
实施例25
25.1利用类似于实施例22.3和22.4中所述的操作方法，将(3S，4S)-3-叠氮基-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例24.1)转化为(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。白色固体。MS361.4([M+H]+)
25.2利用类似于实施例6.2和6.3中所述的操作方法，将(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为{(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-基}-乙酸乙基酯。油状物。MS347-1([M+H]+)
25.3利用一般操作方法F，使{(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-基}-乙酸乙基酯与1-(4-氨基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS13143-47-0)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-4-甲氧基-1-{[4-(2-氧代-2-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺。黄色固体。MS487.1([M+H]+)
实施例26
利用一般操作方法F，使{(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-基}-乙酸乙基酯(实施例25.2)与4-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-3-酮(CAS438056-69-0)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-1-{[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-酰胺。黄色固体。MS511.3([M+H]+)
实施例27
利用一般操作方法F，使{(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-基}-乙酸乙基酯(实施例25.2)与1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡嗪-2-酮(通过与1H-吡嗪-2-酮、Cu(I)I、N，N’-二.甲基乙二胺和碳酸铯在二_烷中在120℃下反应从2-氟-4-碘苯胺制备)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡嗪-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-酰胺。黄色固体。MS506.3([M+H]+)
实施例28
利用一般操作方法F，使{(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-基}-乙酸乙基酯(实施例25.2)与4-(4-氨基苯基)-吗啉-3-酮(CAS438056-69-0)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-4-甲氧基-1-{[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺。黄色固体。MS493.0([M+H]+)
实施例29
29.1将150mg(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例22.4)在3ml MeCN与1ml THF中的溶液用300mg氧化银(I)和0.35ml碘乙烷处理。将反应混合物搅拌过夜，然后再次用300mg氧化银(I)和0.35ml碘乙烷处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤。浓缩滤液。将粗产物通过色谱法(硅胶；梯度：环己烷-＞EtOAc)纯化，得到90mg(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-乙氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为浅黄色油状物。MS373.1([M-H]-)
29.2利用类似于实施例22.5和22.6中所述的操作方法，将(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-乙氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-4-乙氧基-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺。黄色固体。MS519.3([M+H]+)
实施例30
30.1在氩气氛下于0℃下，将37mg NaH(55％在油中的分散物)在2mlDMF中的混悬液用270mg(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例22.4)的溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后在0℃下加入334mg三氟甲磺酸2，2-二氟乙基酯。将反应混合物在室温下搅拌2天，然后用EtOAc稀释，用水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过色谱法(硅胶；梯度：环己烷-＞环己烷/EtOAc9∶1)进行分离，得到157mg(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-(2，2-二氟-乙氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。无色固体。MS409.0([M+H]+)
30.2利用类似于实施例22.5和22.6中所述的操作方法，将(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-(2，2-二氟-乙氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-4-(2，2-二氟-乙氧基)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺。黄色固体。MS555.2([M+H]+)
实施例31
31.1将在氩气氛下的187mg NaH(55％在矿物油中的分散物)在3mlDMF中的混悬液冷却至0℃，用960mg(3S，4S)-3-叠氮基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例22.2)在6ml DMF中的溶液处理。除去冰浴，继续在室温下搅拌90分钟。将混合物冷却至0℃，加入0.7ml 2-(2-溴乙氧基)四氢-2H-吡喃在1ml DMF中的溶液。然后将混合物(缓慢温热至室温)搅拌18小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O洗涤。将水相用EtOAc反萃取。合并有机相，用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过柱色谱法(硅胶；梯度：环己烷-＞环己烷/EtOAc 3∶2)分离粗产物，得到545mg(3S，4S)-3-叠氮基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为浅黄色粘性的油状物。MS 357.3 ([M+H]+)
31.2利用类似于实施例22.3-22.6中所述的操作方法，将(3S，4S)-3-叠氮基-4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为5-氯-噻吩-2-甲酸[(3S，4S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-(2-羟基-乙氧基)-吡咯烷-3-基]-酰胺。白色无定形固体。MS535.5([M+H]+)
实施例32
32.1将480mg(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例22.4)在14ml DMSO/CH2Cl2 1∶1中的溶液冷却至0℃，用1.34ml TEA和934mg三氧化硫-吡啶复合物处理。将反应混合物温热至室温，搅拌2小时，然后用CH2Cl2稀释，用水洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，CH2Cl2/MeOH95∶5)纯化，得到315mg 5-氯-噻吩-2-甲酸((S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺，为灰白色无定形固体。MS 489.0([M-H]-)
32.2将100mg 5-氯-噻吩-2-甲酸((S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺在10ml MeOH中的溶液用1.58g乙酸铵和14mg NaBH3CN处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩，用CH2Cl2吸收。滤出固体。浓缩滤液，剩余粗产物，将其通过柱色谱法(硅胶，梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 4∶1)进行分离，得到8mg 5-氯-噻吩-2-甲酸((S)-4-氨基-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺，为灰白色固体。MS 490.1([M+H]+)
实施例33
将50mg 5-氯-噻吩-2-甲酸((S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺(实施例32.1)在2ml THF中的溶液用0.04ml二甲基胺溶液(33％EtOH溶液)处理，冷却至0℃。通过加入AcOH调节反应混合物至pH5。然后加入7mg NaBH3CN。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。通过柱色谱法(硅胶，梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 9∶1)分离粗产物，得到14mg 5-氯-噻吩-2-甲酸((S)-4-二甲基氨基-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺，为白色固体。MS 518.5([M+H]+)
实施例34
类似于实施例33，使((S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-氧代-吡咯烷-3-基)-酰胺(实施例32.1)与2，2-二氟乙基胺反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸((S)-4-(2，2-二氟-乙基氨基)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺，为浅黄色无定形固体。MS 552.3([M-H]-)
实施例35
35.1利用与实施例32.1中所述的相同的操作方法，将(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例22.4)转化为(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。浅黄色固体。MS 345.0([M+H]+)
35.2将500mg(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯在20ml EtOH中的溶液用155mg氯化铵、0.49ml Hünig碱和0.86ml原钛酸四异丙基酯(tetraisopropyl orthotitanate)处理。将反应混合物在40℃下搅拌5小时。然后将其冷却至0℃，用110mg NaBH4处理，在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，用H2O洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化，得到180mg(S)-3-氨基-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为黄色固体。MS 344.3([M-H]-)
35.3类似于实施例20.2使(S)-3-氨基-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯与甲磺酰氯反应，得到(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-甲磺酰基氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。白色固体。MS 424.0([M+H]+)
35.4类似于实施例17.4和17.5，将(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-甲磺酰基氨基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为5-氯-噻吩-2-甲酸((S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-甲磺酰基氨基-吡咯烷-3-基)-酰胺。灰白色固体。MS 568.2([M+H]+)
实施例36
类似于实施例35.3和35.4，使(S)-3-氨基-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例35.2)与乙酰氯反应，然后转化为5-氯-噻吩-2-甲酸((S)-4-乙酰基氨基-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺。灰白色固体。MS 532.0([M+H]+)
实施例37
37.1向在氩气氛下搅拌着的、冷却的(-78℃)695mg(3S，4S)-3-叠氮基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例22.2)在5ml CH2Cl2中的溶液中加入2.69g双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(50％THF溶液)。除去干冰浴，使混合物温热至室温，继续搅拌22小时。将混合物倒入10％Na2CO3水溶液中。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。将粗产物通过色谱法(硅胶；梯度：环己烷-＞环己烷/EtOAc 3∶2)纯化，得到424mg(S)-3-叠氮基-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为浅黄色油状物。MS 409.0([M+H]+)
37.2利用类似于实施例22.3-22.6中所述的操作方法，将(S)-3-叠氮基-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为5-氯-噻吩-2-甲酸((S)-4-氟-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-比啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺。白色固体。MS 493.3([M+H]+)
实施例38
38.1将530mg(3S，4S)-3-叠氮基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例22.2)在5ml吡啶中的溶液在氩气氛下冷却至0℃，用664mg 4-甲苯磺酰氯处理。将混合物缓慢温热至室温，搅拌6小时。蒸馏除去吡啶。将残余物用CH2Cl2和10％Na2CO3水溶液吸收。将有机相用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷-＞环己烷/EtOAc 7∶3)纯化，得到628mg(3S，4S)-3-叠氮基-4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为粘性黄色油状物。MS 405.3([M+Na]+)
38.2将440mg(3S，4S)-3-叠氮基-4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯在8.6ml 1M四丁基氟化铵的THF溶液中的溶液在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物。通过柱色谱法(硅胶，梯度：环己烷-＞环己烷/EtOAc 1∶1)分离粗产物，得到150mg(3S，4R)-3-叠氮基-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为无色液体。MS 230([M])
38.3利用类似于实施例22.3-22.6中所述的操作方法，将(3S，4R)-3-叠氮基-4-氟-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4R)-4-氟-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺。白色固体。MS 493.4([M+H]+)
实施例39
39.1利用一般操作方法A，使5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-4-羟基-吡咯烷-3-基)-酰胺盐酸盐(实施例22.5)与溴乙酸乙酯反应，得到{(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-基}-乙酸乙基酯。浅黄色固体。MS333.3([M+H]+)
39.2利用与实施例32.1中所述的相同的操作方法，将{(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-羟基-吡咯烷-1-基}-乙酸乙基酯转化为{(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-氧代-吡咯烷-1-基}-乙酸乙基酯。无定形胶状物。MS 333.1([M+H]+)
39.3向在氩气氛下的冷却的(0℃)、搅拌着的44mg叔丁醇钾在3mlTHF中的混悬液中加入149mg甲基三苯基溴化_。然后将黄色浆液搅拌1小时30分钟，缓慢温热至室温。然后加入100mg{(S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-氧代-吡咯烷-1-基}-乙酸乙基酯在2ml THF中的溶液。将混合物加热至回流，搅拌2小时。将混合物(深棕色浆液)冷却至室温，用EtOAc稀释，用饱和NH4Cl水溶液、H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶，梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 95∶5)纯化，得到76mg{(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-亚甲基-吡咯烷-1-基}-乙酸乙基酯(被43w％三苯基氧化膦污染)。无定形胶状物。MS 329.0([M+H]+)
39.4利用一般操作方法F，使{(R)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-亚甲基-吡咯烷-1-基}-乙酸乙基酯与1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(CAS536747-52-1，按照C.F.Bigge等，专利申请WO 2003045912制备)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸((R)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-亚甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺。黄色固体。MS 487.2([M+H]+)
实施例40
40.1将(3R，4R)-吡咯烷-1，3，4-三甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯(CAS595556-31-35g；17mmol)溶于甲苯(50ml)，加入三乙胺(2.43ml；17mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(3.77ml；17mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌30分钟。然后，加入2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(12.41ml；87mmol)，将反应混合物在90℃下搅拌14小时。将反应混合物蒸发，溶于乙酸乙酯，用Na2CO3水溶液和HCl水溶液(1N)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥。通过硅胶快速色谱法处理，使用DCM/MeOH/NH3作为洗脱剂，得到4.6g(65.6％)(3S，4R)-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧羰基氨基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯。MS 403.5[M+H+]。
40.2将(3S，4R)-4-(2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基氨基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯(1.4g；3mmol)溶于乙腈(15ml)，在氩气氛下加入TBAF(1.372g；4mmol)。将混合物在50℃下搅拌18小时。将5-氯噻吩-2-甲酸(1.272g；8mmol)溶于THF(10ml)，在0℃下向该溶液中加入N-甲基吗啉(0.86ml；8mmol)，然后加入氯甲酸异丁酯(1.03ml；8mmol)。在25℃下搅拌30分钟后，将该溶液加入到上述反应混合物中。在25℃下18小时后，加入另外0.5当量的活化5-氯-噻吩-2-甲酸。将全部混合物在25℃下搅拌3天，蒸发至干，溶于DCM/THF，用1N HCl水溶液、10％Na2CO3水溶液洗涤。将有机相用Na2SO4干燥。通过硅胶快速色谱法处理，使用DCM/MeOH/NH3作为洗脱剂，得到0.522g(37.2％)(3S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯。浅棕色油状物。MS 403.5[M+H+]。
40.3利用一般操作方法B，将(3S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯转化为(3S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-3-甲酸乙基酯盐酸盐。浅黄色固体。MS 303.4[M+H+]。
40.4利用一般操作方法A，以THF作为溶剂，使(3S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-3-甲酸乙基酯盐酸盐与2-溴-[2-氟-4-(2-氧代吡啶-1-基)-苯基]-乙酰胺反应，得到(3S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基-氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-甲酸乙基酯。浅棕色固体。MS 547.2[M+H+]。
实施例41
将(3S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-甲酸乙基酯(实施例40.4；0.11g)溶于THF/水(1∶1；3ml)，向该混悬液中加入LiOH水合物(9mg)。将混合物在25℃下搅拌2小时。蒸发溶剂至干，得到0.102g(95％)(3S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-甲酸锂。白色固体。MS 519.3[M+H+]。
实施例42
将(3S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-甲酸锂(实施例41；0.09g)溶于THF/DMF(1∶1；3ml)，加入CDI(0.083g)。将混合物在25℃下搅拌1小时，然后加入2-(甲基氨基)-乙醇(0.03ml)。将反应混合物在25℃下搅拌18小时，蒸发至干，然后通过硅胶快速色谱法处理，使用DCM/MeOH/NH3作为洗脱剂，得到0.033g(33.4％)(3S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-甲酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺。白色固体。MS 576.5[M+H+]。
实施例43
(3S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-甲酸(2，2-二氟-乙基)-酰胺的制备类似于实施例42，使用2，2-二氟乙基胺。白色固体。MS 582.3[M+H+]。
实施例44
在氩气氛下，将(3S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-甲酸乙基酯(实施例40.4；1.2g)溶于乙醇(12ml)。加入NaBH4(4当量)，将混合物在25℃下搅拌18小时。然后加入另外的NaBH4(5当量)，将反应混合物在25℃下搅拌另外24小时。进一步加入NaBH4(11当量)，将反应混合物在25℃下搅拌72小时，得到酯向醇的80％转化。然后蒸发反应混合物至干，继之以硅胶快速色谱法处理，使用DCM/MeOH/NH3作为洗脱剂，得到0.435g(39.3％)5-氯-噻吩-2-甲酸((3R，4S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-羟基-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺。淡黄色固体。MS 505.3[M+H+]。
实施例45
在氩气氛下，将5-氯-噻吩-2-甲酸((3R，4S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-比啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-羟甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺(实施例44；2.0g)溶于二氯甲烷(20ml)。在0℃下，向该溶液中滴加吡啶(0.48ml)，然后加入甲磺酰氯(0.46ml)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后将反应混合物在25℃下搅拌48小时，直至转化完全。将反应混合物用SiO2处理，蒸发至干，继之以硅胶快速色谱法处理，使用DCM/MeOH/NH3作为洗脱剂，得到1.75g(75.8％)甲磺酸(3S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基甲基酯。灰白色固体。MS 583.2[M+H+]。
实施例46
在密封的试管中，将甲磺酸(3S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基甲基酯(实施例45；50mg)和氮杂环丁烷(24mg)溶于DMF(1ml)。将反应混合物在25℃下搅拌72小时，用制备型HPLC纯化，得到16mg(34.3％)5-氯-噻吩-2-甲酸((3R，4S)-4-氮杂环丁烷-1-基甲基-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺二甲酸盐，为无色胶状物。MS544.3[M+H+]。
实施例47
按照实施例46所述的方法制备5-氯-噻吩-2-甲酸((3R，4S)-4-环丙基氨基甲基-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺甲酸盐，得到28mg(30.0％)，为浅黄色固体。MS 544.3[M+H+]。
实施例48
按照实施例46所述的方法制备5-氯-噻吩-2-甲酸((3R，4S)-4-环丁基氨基甲基-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺二甲酸盐，得到39mg(40.7％)，为无色无定形固体。MS 558.2[M+H+]。
实施例49
按照实施例46所述的方法制备5-氯-噻吩-2-甲酸((3R，4S)-4-[(环丙基甲基-氨基)-甲基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺甲酸盐，得到39mg(40.7％)，为浅黄色无定形固体。MS558.2[M+H+]。
实施例50
将(3R，4R)-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-3-甲酸乙基酯盐酸盐(0.315g；如EP04101265.9实施例28步骤3所述合成)混悬在乙腈(10ml)中，加入固体K2CO3(0.425g)。加入2-溴-N-(5-氯-2-吡啶基)-乙酰胺(0.23g)，将反应混合物在25℃下搅拌18小时。然后将混合物加热至80℃达3小时，冷却至25℃，过滤。蒸发滤液至干，继之以硅胶快速色谱法处理，使用DCM/MeOH/NH3作为洗脱剂，得到0.203g(46.3％)(3R，4R)-1-[(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-3-甲酸乙基酯。白色固体。MS 542.3[M+H+]。
实施例51
按照实施例41，从(3R，4R)-1-[(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-3-甲酸乙基酯制备(3R，4R)-1-[(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-4-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-3-甲酸锂。白色固体。MS 514.3[M+H+]。
实施例52(参照)
按照一般方法A、B和C，从可商购获得的3-羧基-1-Boc-吡咯烷制备1-[(5-氯-吡啶-2-基-氨基甲酰基)-甲基]-吡咯烷-3-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺，得到0.054mg(14％)，为浅棕色固体。MS 470.4[M+H+]。
实施例53(参照)
按照一般方法A、B和D，从可商购获得的(3R)-3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷制备N-{(R)-1-[(5-氯-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-吡咯烷-3-基}-2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯甲酰胺，得到0.054mg(14％)，为浅棕色固体。MS 470.4[M+H+]。
实施例54(参照)
54.1利用一般操作方法E，使(R)-3-氨基甲基-1-N-叔丁氧羰基-吡咯烷与5-氯噻吩-2-甲酸偶联，得到(R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。棕色油状物。MS 345.0([M+H]+)
54.2利用一般操作方法C，将(R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为5-氯-噻吩-2-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐。淡棕色油状物。MS 245.4([M+H]+)
54.3利用一般方法G，将1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(按照C.F.Bigge等，专利申请WO 2003045912制备)用氯甲酸4-硝基苯基酯活化，得到[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯。淡粉红色固体。
54.4利用一般方法H，使5-氯-噻吩-2-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐与[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯反应，得到(R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。白色固体。MS 475.0([M+H]+)
实施例55(参照)
按照实施例54.1-54.4，从(R)-3-氨基甲基-1-N-叔丁氧羰基-吡咯烷起始制备对映体(R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。淡黄色固体。MS 475.0([M+H]+)
实施例56(参照)
56.1利用一般操作方法E，使(R)-3-氨基甲基-1-N-叔丁氧羰基-吡咯烷与5-溴噻吩-2-甲酸偶联，得到(R)-3-{[(5-溴-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。黄色油状物。MS 389.0([M+H]+)
56.2利用一般操作方法C，将(R)-3-{[(5-溴-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为5-溴-噻吩-2-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐。黄色油状物。MS 288.9([M+H]+)
56.3利用一般方法H，使5-溴-噻吩-2-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐与[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(按照实施例54.3制备)反应，得到(R)-3-{[(5-溴-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。白色固体。MS 521.3([M+H]+)
实施例57(参照)
57.1利用一般操作方法E，使(R)-3-氨基甲基-1-N-叔丁氧羰基-吡咯烷与5-溴-4-甲基-噻吩-2-甲酸(按照M.Nemec等，Collection of CzechoslovakChemical Communications，1974，39，3527制备)偶联，得到(R)-3-{[(5-溴-4-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。白色固体。MS403.3([M-H]-)
57.2利用一般操作方法C，将(R)-3-{[(5-溴-4-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为5-溴-4-甲基-噻吩-2-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐。无色油状物。MS 301.0([M-H]-)
57.3利用一般方法H，使5-溴-4-甲基-噻吩-2-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐与[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(按照实施例54.3制备)反应，得到(R)-3-{[(5-溴-4-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。白色固体。MS 530.8([M-H]-)
实施例58(参照)
58.1利用一般操作方法E，使(R)-3-氨基甲基-1-N-叔丁氧羰基-吡咯烷与4，5-二溴噻吩-2-甲酸偶联，得到(R)-3-{[(4，5-二溴-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。白色固体。MS 466.9([M-H]-)
58.2利用一般操作方法C，将(R)-3-{[(4，5-二溴-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为4，5-二溴-噻吩-2-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐。淡黄色油状物。MS 349.9([M+H]+)
58.3利用一般方法H，使4，5-二溴-噻吩-2-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐与[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(按照实施例54.3制备)反应，得到(R)-3-{[(4，5-二溴-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。淡黄色固体。MS 598.8([M+H]+)
实施例59(参照)
59.1利用一般操作方法E，使(R)-3-氨基甲基-1-N-叔丁氧羰基-吡咯烷与5-溴-呋喃-2-甲酸偶联，得到(R)-3-{[(5-溴-呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。淡黄色固体。MS 373.1([M-H]-)
59.2利用一般操作方法C，将(R)-3-{[(5-溴-呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为5-溴-呋喃-2-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐。橙色油状物。MS 273.1([M+H]+)
59.3利用一般方法H，使5-溴-呋喃-2-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐与[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(按照实施例54.3制备)反应，得到(R)-3-{[(5-溴-呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。白色固体。MS 504.9([M+H]+)
实施例60(参照)
60.1利用-般操作方法E，使(R)-3-氨基甲基-1-N-叔丁氧羰基-吡咯烷与4，5-二溴-1H-吡咯-2-甲酸偶联，得到(R)-3-{[(4，5-二溴-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。淡黄色固体。MS 449.9([M-H]-)
60.2利用一般操作方法C，将(R)-3-{[(4，5-二溴-1H-吡咯-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为4，5-二溴-1H-吡咯-2-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐。红色油状物。MS 349.9([M-H]-)
60.3利用一般方法H，使4，5-二溴-1H-吡咯-2-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐与[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(按照实施例54.3制备)反应，得到4，5-二溴-1H-吡咯-2-甲酸{(R)-1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基甲基}-酰胺。白色固体。MS 582.1([M+H]+)
实施例61(参照)
61.1利用一般操作方法E，使(R)-3-氨基甲基-1-N-叔丁氧羰基-吡咯烷与2-氯-噻唑-4-甲酸(按照R.Walsh等Chimica Therapeutica，1973，8，199制备)偶联，得到(R)-3-{[(2-氯-噻唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。白色固体。MS 343.9([M-H]-)
61.2利用一般操作方法C，将(R)-3-{[(2-氯-噻唑-4-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为2-氯-噻唑-4-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐。淡黄色油状物。MS 246.1([M+H]+)
61.3利用一般方法H，使2-氯-噻唑-4-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐与[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(按照实施例54.3制备)反应，得到2-氯-噻唑-4-甲酸{(R)-1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基甲基}-酰胺。白色固体。MS 476.0([M+H]+)
实施例62(参照)
62.1利用一般操作方法E，使(R)-3-氨基甲基-1-N-叔丁氧羰基-吡咯烷与4-氯-苯甲酸偶联，得到(R)-3-[(4-氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。黄色油状物。MS 339.3([M+H]+)
62.2利用一般操作方法C，将(R)-3-[(4-氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为4-氯-N-(S)-1-吡咯烷-3-基甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐。黄色油状物。MS 239.3([M+H]+)
62.3利用一般方法H，使4-氯-N-(S)-1-吡咯烷-3-基甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐与[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(按照实施例54.3制备)反应，得到(R)-3-[(4-氯-苯甲酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。白色固体。MS 469.0([M+H]+)
实施例63(参照)
63.1利用一般操作方法E，使(R)-3-氨基甲基-1-N-叔丁氧羰基-吡咯烷与6-氯-烟酸偶联，得到(R)-3-{[(6-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。黄色油状物。MS 340.1([M+H]+)
63.2利用一般操作方法C，将(R)-3-{[(6-氯-吡啶-3-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为6-氯-N-(S)-1-吡咯烷-3-基甲基-烟酰胺三氟乙酸盐。黄色油状物。MS 240.3([M+H]+)
63.3利用一般方法H，使6-氯-N-(S)-1-吡咯烷-3-基甲基-烟酰胺三氟乙酸盐与[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(按照实施例54.3制备)反应，得到6-氯-N-{(R)-1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基甲基}-烟酰胺。白色固体。MS 470.1([M+H]+)
实施例64(参照)
64.1利用一般操作方法E，使(R)-3-氨基甲基-1-N-叔丁氧羰基-吡咯烷与4-甲氧基-苯甲酸偶联，得到(R)-3-[(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。黄色油状物。MS 335.1([M+H]+)
64.2利用一般操作方法C，将(R)-3-[(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为4-甲氧基-N-(S)-1-吡咯烷-3-基甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐。黄色油状物。MS 235.1([M+H]+)
64.3利用一般方法H，使4-甲氧基-N-(S)-1-吡咯烷-3-基甲基-苯甲酰胺三氟乙酸盐与[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(按照实施例54.3制备)反应，得到(R)-3-[(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。白色固体。MS 465.0([M+H]+)
实施例65(参照)
65.1利用一般操作方法E，使(R)-3-氨基甲基-1-N-叔丁氧羰基-吡咯烷与6-氯-苯并[b]噻吩-2-甲酸(按照W.R.Ewing等，专利申请WO2001007436制备)偶联，得到(R)-3-{[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。白色固体。MS 392.9([M-H]-)
65.2利用一般操作方法C，将(R)-3-{[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为6-氯-苯并[b]噻吩-2-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐。无色油状物。MS 293.1([M-H]-)
65.3利用一般方法H，使6-氯-苯并[b]噻吩-2-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐与[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(按照实施例54.3制备)反应，得到(R)-3-{[(6-氯-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。白色固体。MS 523.2([M-H]-)
实施例66(参照)
66.1利用一般操作方法E，使(R)-3-氨基甲基-1-N-叔丁氧羰基-吡咯烷与5-氯-苯并[b]噻吩-2-甲酸偶联，得到(R)-3-{[(5-氯-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。白色固体。MS 392.9([M-H]-)
66.2利用一般操作方法C，将(R)-3-{[(5-氯-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为5-氯-苯并[b]噻吩-2-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐。淡黄色油状物。MS 293.0([M-H]-)
66.3利用一般方法H，使5-氯-苯并[b]噻吩-2-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐与[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(按照实施例54-3制备)反应，得到(R)-3-{[(5-氯-苯并[b]噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。淡黄色固体。MS 523.0([M-H]-)
实施例67(参照)
67.1利用一般操作方法E，使(R)-3-氨基甲基-1-N-叔丁氧羰基-吡咯烷与5-氯-苯并呋喃-2-甲酸偶联，得到(R)-3-{[(5-氯-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。白色固体。MS 377.3([M-H]-)
67.2利用一般操作方法C，将(R)-3-{[(5-氯-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为5-氯-苯并呋喃-2-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐。淡黄色油状物。MS 277.1([M-H]-)
67.3利用一般方法H，使5-氯-苯并呋喃-2-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐与[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(按照实施例54.3制备)反应，得到(R)-3-{[(5-氯-苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。淡黄色固体。MS 507.0([M-H]-)
实施例68(参照)
68.1利用一般操作方法E，使(R)-3-氨基甲基-1-N-叔丁氧羰基-吡咯烷与6-氯-1H-吲哚-2-甲酸偶联，得到(R)-3-{[(6-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。淡黄色固体。MS 376.1([M-H]-)
68.2利用一般操作方法C，将(R)-3-{[(6-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为6-氯-1H-吲哚-2-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐。淡黄色固体。MS 276.0([M-H]-)
68.3利用一般方法H，使6-氯-1H-吲哚-2-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐与[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(按照实施例54.3制备)反应，得到6-氯-1H-吲哚-2-甲酸{(R)-1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基甲基}-酰胺。淡黄色固体。MS 506.1([M-H]-)
实施例69(参照)
69.1利用一般操作方法E，使(R)-3-氨基甲基-1-N-叔丁氧羰基-吡咯烷与5-氯-1H-吲哚-2-甲酸偶联，得到(R)-3-{[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。淡黄色固体。MS 376.4([M-H]-)
69.2利用一般操作方法C，将(R)-3-{[(5-氯-1H-吲哚-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为5-氯-1H-吲哚-2-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐。淡黄色固体。MS 276.0([M-H]-)
69.3利用一般方法H，使5-氯-1H-吲哚-2-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐与[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(按照实施例54.3制备)反应，得到5-氯-1H-吲哚-2-甲酸{(R)-1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基甲基}-酰胺。淡黄色固体。MS 506.1([M-H]-)
实施例70(参照)
70.1利用一般方法G，将1-(4-氨基-3-甲基-苯基)-1H-吡啶-2-酮(按照C.F.Bigge等，专利申请WO 2003045912制备)用氯甲酸4-硝基苯基酯活化，得到[2-甲基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯。淡灰色固体。
70.2利用一般方法H，使5-氯-噻吩-2-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐与[2-甲基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯反应，得到(R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸[2-甲基-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。白色固体。MS 471.1([M+H]+)
实施例71(参照)
71.2利用一般方法G，将1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡嗪-2-酮(按照C.F.Bigge等，专利申请WO 2003045912制备)用氯甲酸4-硝基苯基酯活化，得到[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯。淡黄色固体。
71.3利用一般方法H，使5-氯-噻吩-2-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐与[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯反应，得到(R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡嗪-1-基)-苯基]-酰胺。白色固体。MS 476.0([M+H]+)
实施例72(参照)
72.1利用一般方法G，将4-(4-氨基-3-氟-苯基)-吗啉-3-酮(按照C.F.Bigge等，专利申请WO 2003045912制备)用氯甲酸4-硝基苯基酯活化，得到[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯。白色固体。
72.1利用一般方法H，使5-氯-噻吩-2-甲酸((S)-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐与[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯反应，得到(R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基]-酰胺。白色固体。MS 481.3([M+H]+)
实施例73(参照)
73.1向10.96g 4-溴-2-氟-苯甲酸在40ml DMSO中的溶液中先后加入6.67g 2-羟基吡啶、1.10g 8-羟基喹啉、1.43g Cu(I)I和7.61g K2CO3，将混合物加热至150℃达18小时。将混悬液用水稀释，过滤，将残余物用AcOEt洗涤，用MeOH研磨，过滤，干燥，得到5.77g 2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯甲酸。MS：234.1(M+H)+
73.2利用一般方法E，使外消旋-5-氯-噻吩-2-甲酸-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐(按照实施例54.1-54.2制备)与2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯甲酸反应，得到外消旋-5-氯-噻吩-2-甲酸{1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-3-基甲基}-酰胺。白色固体。MS 460.3([M+H]+)
实施例74(参照)
74.1利用实施例73.1中所述的方法，使1，4-二碘苯与2-羟基吡啶反应，得到1-(4-碘-苯基)-1H-吡啶-2-酮。淡黄色固体。MS：298.1(M+H)+
74.2按照M.Hepperle等(Tetrahedron Letters，2002，43，3359)，将外消旋-5-氯-噻吩-2-甲酸-1-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺(27mg，按照实施例54.1-54.2制备)与1-(4-碘-苯基)-1H-吡啶-2-酮(30mg)在甲苯(0.5ml)与THF(0.25ml)中的混合物用外消旋-2，2’-双-(二苯基膦基)-1，1’-联萘(4mg)、三-(二亚苄基丙酮)-二钯氯仿复合物(2.5mg)和NaOt-Bu(17mg)在THF(0.25ml)中的溶液处理，加热至回流温度达5小时。使混合物在1N HCl与EtOAc之间分配，将有机层干燥，蒸发。将粗产物通过制备型二氧化硅薄层色谱法纯化，使用CH2Cl2/MeOH(9∶1)洗脱，得到外消旋-5-氯-噻吩-2-甲酸{1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-吡咯烷-3-基甲基}-酰胺。黄色油状物。MS 414.0([M+H]+)
实施例75(参照)
75.1利用一般操作方法E，使外消旋-2-氨基甲基-1-N-叔丁氧羰基-吡咯烷与5-氯噻吩-2-甲酸偶联，得到外消旋-2-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。棕色油状物。MS 345.0([M+H]+)
75.2利用一般操作方法C，将外消旋-2-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为外消旋-5-氯-噻吩-2-甲酸(吡咯烷-2-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐。红色油状物。MS 245.4([M+H]+)
75.3利用一般方法H，使外消旋-5-氯-噻吩-2-甲酸(吡咯烷-2-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐与[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(按照实施例54.3制备)反应，得到外消旋-2-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。淡黄色固体。MS 475.1([M+H]+)
实施例76(参照)
利用一般方法H，使外消旋-5-氯-噻吩-2-甲酸(吡咯烷-2-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐(实施例75.2)与2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯甲酸(按照实施例54.1制备)反应，得到外消旋-5-氯-噻吩-2-甲酸{1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯甲酰基]-吡咯烷-2-基甲基}-酰胺。白色固体。MS 460.0([M+H]+)
实施例77
77.1利用一般操作方法H，使(3S，4S)-(4-三氟甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(H.Fukui等，Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters，1998，8，2833)与[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(按照实施例54.3制备)偶联，得到{(3R，4S)-1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-4-三氟甲基-吡咯烷-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯。橙色油状物。MS 499.3([M+H]+)
77.2利用一般方法C，将{(3R，4S)-1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-4-三氟甲基-吡咯烷-3-基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯转化为(3R，4S)-3-氨基甲基-4-三氟甲基-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐。红色油状物。MS 399.1([M+H]+)
77.3利用一般方法E，使(3R，4S)-3-氨基甲基-4-三氟甲基-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺三氟乙酸盐与5-氯噻吩-2-甲酸偶联，得到(3R，4S)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。白色固体。MS 443.0([M+H]+)
实施例78
按照实施例77.1-77.3从(3R，4R)-(4-三氟甲基-吡咯烷-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯(H.Fukui等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，1998，8，2833)起始制备对映体(3S，4R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。淡黄色固体。MS543.2([M+H]+)
实施例79
79.1向17.1g(98.2％GC纯度)反式，外消旋-3-氰基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(按照C.Y.Hong等(Bioorganic Medicinal ChemistryLetters，2003，13，4399)、D.J.Kim等(Journal of Medicinal Chemistry，1997，40，3584)或S.U.Hansen & M.Bols(Acta Chemica Scandinavica，1997，52，1214)制备)在765ml叔丁基甲基醚与85ml乙酸乙烯酯中的溶液中加入21.3g Lipase AK(Amano Enzyme Inc.)，将混悬液在22℃下进行搅拌，直至达到约54％转化率(按照C.J.Sih等(J.Am.Chem.Soc.，1982，104，7294)，由底物和产物的ee值计算得到)。滤出酶，在真空中蒸发滤液，将残留的油状物在400g硅胶上进行色谱处理(0.040-0.063mm；二氯甲烷/乙醚9∶1→3∶1)，得到所形成的光学富集的(S，S)-3-乙酰氧基-4-氰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(10.7g；84％ee，在实施例60.2中进一步光学富集)和所保留的(R，R)-3-氰基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(6.9g)。分析：+EI-MS：213.3(M+H+)；[α]D＝+1.20°(c＝1.00，CHCl3)；97.8％ee(在BGB-176上的GC；30m×0.25mm；H2；90kPa；130℃至200℃，2℃/min；进样温度200℃)。
79.2将光学富集的(S，S)-3-乙酰氧基-4-氰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(10.4g，84％ee)溶于500ml叔丁基甲基醚(缓慢)。在剧烈搅拌下将溶液用4L0.1M NaCl、3.7mM磷酸钠缓冲液(pH 7.0)乳化。通过加入750mgChirazyme L-2(Roche Applied Sciences)开始水解，在室温和剧烈搅拌下，通过控制加入0.1M NaOH-溶液(pH-稳定剂)将pH保持在7.0。在消耗
51.3ml 0.1M NaOH溶液后(91小时后)，将反应混合物用4L和2×3L二氯甲烷萃取(由于存在中间相，相分离不完全)。合并有机相，浓缩，将残留的油状物在150g硅胶上进行色谱处理(0.040-0.063mm；二氯甲烷/乙醚9∶1)，得到所保留的进一步光学富集的(S，S)-3-乙酰氧基-4-氰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(8.1g)。分析：+EI-MS：255(M+H+)；[α]D＝-11.88°(c＝1.02，CHCl3)；98.7％ee(在BGB-176上的GC；30m×0.25mm；H2；90kPa；130℃至200℃，2℃/min；进样温度200℃)。
79.3将(3S，4S)-3-乙酰氧基-4-氰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(89mg)在10ml AcOEt与0.2ml氯仿中的混悬液、0.2ml AcOH和4mg PtO2在22℃和大气压下氢化16小时。过滤混悬液，蒸发滤液，得到(3S，4R)-3-乙酰氧基-4-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯乙酸盐。无色半固体。MS 259.3([M+H]+)
79.4利用一般操作方法E，使(3S，4R)-3-乙酰氧基-4-氨基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯乙酸盐与5-氯噻吩-2-甲酸偶联，得到(3S，4R)-3-乙酰氧基-4-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。棕色油状物。MS 347.0([M-异丁烯+H]+)
79.5将(3S，4R)-3-乙酰氧基-4-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(20mg)在1ml 2M NH3的MeOH溶液中的溶液在22℃下搅拌1小时，蒸发，得到(3R，4S)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。淡棕色油状物。MS305.1([M-异丁烯+H]+)
79.6利用一般方法C，将(3R，4S)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为(3S，4S)-5-氯-噻吩-2-甲酸(4-羟基-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐。黄色油状物。MS261.0([M+H]+)
79.7利用一般方法H，使(3S，4S)-5-氯-噻吩-2-甲酸(4-羟基-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐与[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(按照实施例54.3制备)反应，得到(3R，4S)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。无色固体。MS491.0([M+H]+)
实施例80
80.1将(3S，4S)-3-乙酰氧基-4-氰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(1.00g，按照实施例79.2制备)在10ml 2M NH3的MeOH溶液中的溶液在22℃下搅拌1小时，蒸发。将残余物在二氧化硅上进行色谱处理(庚烷/AcOEt，2.5∶1)，得到(3S，4S)-3-氰基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。无色固体。MS213.3([M+H]+)
80.2将(3S，4S)-3-氰基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(212mg)在10mlTHF、2.32g Ag2O和0.62ml CH3I中的混悬液在密封的试管中加热至50℃达16小时。过滤混悬液，将滤液在二氧化硅上进行色谱处理(庚烷/AcOEt，3∶1)，得到161mg(3S，4S)-3-氰基-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。无色油状物。MS171.4([M-异丁烯+H]+)
80.3将(3S，4S)-3-氰基-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(150mg)在15ml EtOH、0.3ml氯仿、0.38ml AcOH和8mg PtO2中的混悬液在22℃和大气压下氢化16小时。过滤混悬液，蒸发滤液，得到188mg(3R，4S)-3-氨基甲基-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯乙酸盐。无色半固体。MS231.3([M+H]+)
80.4利用一般操作方法E，使(3R，4S)-3-氨基甲基-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯乙酸盐与5-氯噻吩-2-甲酸偶联，得到(3R，4S)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。无色泡沫状物。MS318.9([M-异丁烯+H]+)
80.5利用一般方法C，将(3R，4S)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-4-甲氧基-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐。淡黄色油状物。MS275.1([M+H]+)
80.6利用一般方法H，使5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-4-甲氧基-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐与[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(按照实施例54.3制备)反应，得到(3R，4S)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。淡黄色固体。MS505.1([M+H]+)
实施例81
81.1在5℃下，向(3R，4S)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(600mg，按照实施例79.5制备)在10ml CH2Cl2中的溶液中加入2.30ml NEt3和1.59g SO3-吡啶复合物，将溶液温热至22℃，继续搅拌3小时。将混合物用NH4Cl水溶液洗涤，将有机层干燥，蒸发。将残余物在二氧化硅上进行色谱处理(庚烷/AcOEt，2∶1)，得到435mg(R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。淡黄色固体。MS303.0([M-异丁烯+H]+)
81.2利用一般方法C，将(R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为5-氯-噻吩-2-甲酸((S)-4-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐。绿色油状物。MS259.0([M+H]+)
81.3利用一般方法H，使5-氯-噻吩-2-甲酸((S)-4-氧代-吡咯烷-3-基甲基)-酰胺三氟乙酸盐与[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-氨基甲酸4-硝基-苯基酯(按照实施例54.3制备)反应，得到(R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。淡棕色固体。MS489.0([M+H]+)
实施例82
在22℃下，向(R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(实施例81.3；50mg)在2ml THF中的溶液中加入12mg NaBH4，继续搅拌1.5小时。使混合物在1N HCl与AcOEt之间分配，将有机层用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到(3R，4R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。白色固体。MS491.3([M+H]+)
实施例83
在5℃下，将(R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-氧代-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(120mg，实施例81.3)和用甲胺饱和的12ml THF的溶液用3.5ml AcOH处理直至pH＝6，将混合物温热至22℃。1.5小时后，将混合物用24mg Na(CN)BH3处理，继续搅拌2.5小时。将混合物用5ml水稀释，用3N NaOH调节pH至14，将溶液用THF萃取。将有机层干燥，蒸发，得到(R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-甲基氨基-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。无色泡沫状物。MS504.0([M+H]+)
实施例84
在22℃下，向(R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-甲基氨基-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(实施例83；25mg)在0.8ml CH3CN与19μl N，N-二异丙基乙基胺中的溶液中加入6mg氯甲酸甲酯，继续搅拌3小时。将混合物用0.5ml MeOH稀释，蒸发，将残余物在二氧化硅上进行色谱处理(AcOEt/MeOH，15∶1)，得到{(R)-4-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基-氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸甲基酯。无色固体。MS562.0([M+H]+)
实施例85
在22℃下，向(R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-甲基氨基-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺(实施例83；26mg)在0.8ml CH3CN与22μl N，N-二异丙基乙基胺中的溶液中加入6μl甲磺酰氯，继续搅拌3小时。将混合物用0.5ml MeOH稀释，蒸发，将残余物在二氧化硅上进行色谱处理(AcOEt/MeOH，15∶1)，得到(R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-(甲磺酰基-甲基-氨基)-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。无色固体。MS582.0([M+H]+)
实施例86
类似于实施例17.3-17.5，使(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例17.2)与吗啉反应，然后转化为5-氯-噻吩-2-甲酸((3R，5S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-5-吗啉-4-基甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺。灰白色无定形固体。MS574.0([M+H]+)
实施例87
类似于实施例17.3-17.5，使(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例17.2)与3，3-二氟吡咯烷反应，然后转化为5-氯-噻吩-2-甲酸((3R，5S)-5-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基甲基)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺。浅黄色无定形固体。MS594.3([M+H]+)
实施例88
类似于实施例17.3-17.5，使(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例17.2)与环丙基胺反应，然后转化为5-氯-噻吩-2-甲酸((3R，5S)-5-环丙基氨基甲基-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基-氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺。灰白色无定形固体。MS544.2([M+H]+)
实施例89
89.1向在氩气氛下搅拌着的、冷却的(0℃)1.48g(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-羟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例17.1)在30mlCH2Cl2/DMSO 1∶1中的溶液中一次性加入5.7ml三乙胺和3.92g SO3-吡啶复合物。然后将澄清的溶液(缓慢温热至室温)搅拌3小时。将混合物用EtOAc稀释，用1N HCl洗涤。将水相用EtOAc反萃取。合并有机相，用1N HCl、H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过色谱法(硅胶；环己烷/EtOAc 1∶1)纯化，得到985mg(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为白色无定形固体。MS359.0([M+H]+)
89.2将200mg(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲酰基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯、90mg 2，2-二氟乙基胺(在1ml THF中的溶液)与0.33ml原钛酸四异丙基酯的混合物在室温下搅拌1小时30分钟。将混合物用1.5ml乙醇稀释，加入35mg NaBH3CN。继续在室温下搅拌18小时。然后加入0.5ml H2O，继续搅拌30分钟。浓缩混合物。将粗产物通过柱色谱法(硅胶；梯度：环己烷-＞环己烷/EtOAc3∶7)纯化，得到105mg(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[(2，2-二氟-乙基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为白色无定形固体。MS424.0([M+H]+)
89.3类似于实施例17.4和17.5，将(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-[(2，2-二氟-乙基氨基)-甲基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为5-氯-噻吩-2-甲酸((3R，5S)-5-[(2，2-二氟-乙基氨基)-甲基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺。浅黄色无定形固体。MS568.2([M+H]+)
实施例90
90.1向在氩气氛下搅拌着的、冷却的(0℃)55mg NaH(55％在矿物油中的分散物)在2ml DMF中的混悬液中加入84mg 2，2-二氟乙醇(在1mlDMF中的溶液)。除去冰浴，继续在室温下搅拌1小时。然后加入150mg(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例17.2)在2ml DMF中的溶液。将混合物加热至80℃，继续在该温度下搅拌21小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用H2O洗涤。将水相用EtOAc反萃取。合并有机相，用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶；环己烷-＞环己烷/EtOAc1∶1)纯化，得到12mg(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为无色胶状物。MS425.0([M+H]+)
90.2类似于实施例17.4和17.5，将(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为5-氯-噻吩-2-甲酸((3R，5S)-5-(2，2-二氟-乙氧基甲基)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]+甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺。灰白色固体。MS569.2([M+H]+)
实施例91
91.1向在氩气氛下于室温下搅拌着的150mg(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-甲磺酰基氧基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例17.2)在3.3ml DMF中的溶液中加入1.71ml四丁基氟化铵溶液(1M的在THF中的溶液)。将混合物加热至80℃，继续在该温度下搅拌19小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用H2O洗涤。将水相用EtOAc反萃取。合并有机相，用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶；环己烷-＞环己烷/EtOAc1∶1)纯化，得到44mg(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-氟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为灰白色无定形固体。MS361.0([M-H]-)
91.2类似于实施例17.4和17.5，将(2S，4R)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-2-氟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为5-氯-噻吩-2-甲酸((3R，5S)-5-氟甲基-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺。浅黄色无定形固体。MS507.3([M+H]+)
实施例92
类似于实施例25.3，使{(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-基}-乙酸乙基酯(实施例25.2)与3-(4-氨基-3-氟-苯基)-_唑烷-2-酮(在Cu(I)I、乙二胺和磷酸钾的存在下，在二_烷中，在110℃下，从2-氟-4-碘苯酚和2-_唑烷酮制备)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-_唑烷-3-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-酰胺，为黄色固体。MS497.5([M+H]+)
实施例93
类似于实施例25.3，使{(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-基}-乙酸乙基酯(实施例25.2)与5-甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4]吡啶-2-基胺(CAS 17899-48-8)反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(3S，4S)-4-甲氧基-1-[(5-甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4]吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-吡咯烷-3-基}-酰胺，为黄色固体。MS470.5([M+H]+)
实施例94
94.1类似于实施例25.3，使{(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-基}-乙酸乙基酯(实施例25.2)与2-氨基-6，7-二氢-噻唑并[5，4]吡啶-5-甲酸叔丁基酯(CAS 365996-05-0)反应，得到2-(2-{(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-基}-乙酰基氨基)-6，7-二氢-噻唑并[5，4-]吡啶-5-甲酸叔丁基酯，为灰白色固体。MS556.3([M+H]+)
94.2按照一般操作方法B，将2-(2-{(3S，4S)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-甲氧基-吡咯烷-1-基}-乙酰基氨基)-6，7-二氢-噻唑并[5，4-]吡啶-5-甲酸叔丁基酯转化为5-氯-噻吩-2-甲酸{(3S，4S)-4-甲氧基-1-[(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4]吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-吡咯烷-3-基}-酰胺二盐酸盐。灰白色固体。MS456.4([M+H]+)
94.3将60mg 5-氯-噻吩-2-甲酸{(3S，4S)-4-甲氧基-1-[(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4]吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-吡咯烷-3-基}-酰胺二盐酸盐在3mlTHF中的混悬液用0.03ml TEA和0.01ml 2-碘丙烷处理。在室温下搅拌过夜后，将反应混合物再次用0.03ml TEA和0.03ml 2-碘丙烷处理，加热至70℃过夜。然后浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化，得到51mg 5-氯-噻吩-2-甲酸{(3S，4S)-1-[(5-异丙基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4]吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-4-甲氧基-吡咯烷-3-基}-酰胺，为黄色固体。MS 498.4([M+H]+)
实施例95
类似于实施例94.3，使5-氯-噻吩-2-甲酸{(3S，4S)-4-甲氧基-1-[(4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4]吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-吡咯烷-3-基}-酰胺二盐酸盐(实施例94.2)与1-(溴甲基)环丙烷反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{(3S，4S)-1-[(5-环丙基甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4]吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲基]-4-甲氧基-吡咯烷-3-基}-酰胺。黄色固体。MS510.5([M+H]+)
实施例96
96.1在0℃下，将210mg NaH(55％在矿物油中的分散物)在3ml DMF中的混悬液用1.0g(3S，4S)-3-叠氮基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯在6mlDMF中的溶液处理。将反应混合物在0℃下搅拌90分钟，然后冷却至0℃。滴加0.53ml溴乙酸乙酯溶液。将反应混合物缓慢温热至室温，搅拌过夜，然后在50℃下加热1小时。冷却至室温后，将混合物用EtOAc吸收，用H2O洗涤。合并有机相，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶；环己烷-＞环己烷/EtOAc 3∶2)纯化，得到584mg(3S，4S)-3-叠氮基-4-乙氧羰基甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为黄色液体。MS 315.2([M+H]+)
96.2类似于实施例22.3-22.6，将(3S，4S)-3-叠氮基-4-乙氧羰基甲氧基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为((3S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基氧基)-乙酸乙基酯。白色无定形固体。MS 577.5([M+H]+)
实施例97
将359mg((3S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基氧基)-乙酸乙基酯(实施例96.2)在10ml THF中的溶液用1.24ml 1N NaOH处理，在室温下搅拌5小时。浓缩反应混合物。将粗产物通过色谱法(硅胶；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 7∶3)纯化，得到279mg((3S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基氧基)-乙酸，为白色固体。MS 549.3([M+H]+)
实施例98
将50mg((3S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基氧基)-乙酸(实施例97)在1mlDMF中的溶液用264mg氯化铵、21mg EDCI、3mg DMAP和0.04ml TEA处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后浓缩。通过柱色谱法(硅胶；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 4∶1)分离粗产物，得到23mg 5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-4-氨基甲酰基甲氧基-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺，为白色固体。MS 548.0([M+H]+)
实施例99
按照一般操作方法D，使((3S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基氧基)-乙酸(实施例97)与环丙基胺反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-4-环丙基氨基甲酰基甲氧基-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺。白色固体。MS 588.5([M+H]+)
实施例100
按照一般操作方法D，使((3S，4S)-4-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基氧基)-乙酸(实施例97)与盐酸二甲胺反应，得到5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺。灰白色固体。MS 576.3([M+H]+)
实施例101
101.1向在氩气氛下搅拌着的、冷却的(0℃)3.18g N-苄基-N-(甲氧基甲基)三甲基-甲硅烷基甲基胺(CAS 93102-05-7)在30ml CH2Cl2中的溶液中历经20分钟滴加1.69g(E)-3-环丙基-丙烯酸甲基酯(CAS 59939-11-6；J.Org.Chem.1990，55(10)，3097)在15ml CH2Cl2中的溶液。然后在10分钟内滴加0.1ml TFA在5ml CH2Cl2中的溶液。当加入完全时，将混合物(缓慢温热至室温)搅拌过夜。然后将混合物用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过色谱法(硅胶；梯度：环己烷-＞环己烷/EtOAc 7∶3)进行分离，得到1.14g(3RS，4RS)-1-苄基-4-环丙基-吡咯烷-3-甲酸甲基酯，为浅黄色油状物。MS 260.3([M+H]+)
101.2向在氩气氛下于室温下搅拌着的1.13g(3RS，4RS)-1-苄基-4-环丙基-吡咯烷-3-甲酸甲基酯在10ml甲醇中的溶液中加入113mg 10％Pd/C。然后将混合物在室温下于氢气氛下搅拌过夜。滤出催化剂，用甲醇冲洗。浓缩滤液，剩余630mg(3RS，4RS)-4-环丙基-吡咯烷-3-甲酸甲基酯，为浅黄色油状物。MS 170.3([M+H]+)
101.3向在氩气氛下搅拌着的、冷却的(0℃)625mg(3RS，4RS)-4-环丙基-吡咯烷-3-甲酸甲基酯在6ml二氯甲烷中的溶液中加入0.51ml三乙胺和0.30ml吡啶。向其中历经10分钟加入806mg Boc2O在4ml CH2Cl2中的溶液。除去冰浴，继续在室温下搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2稀释，用0.5NHCl、H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶；环己烷-＞环己烷/EtOAc 3∶1)纯化，得到635mg(3RS，4RS)-4-环丙基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯，为无色粘性的油状物。MS 292.1([M+H]+)
101.4向在氩气氛下于室温下搅拌着的630mg(3RS，4RS)-4-环丙基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-甲基酯在5ml乙醇中的溶液中加入4.7ml 1NNaOH。然后将混合物搅拌4小时，然后浓缩，溶于5ml H2O，通过加入1N HCl酸化至pH～1，用EtOAc萃取。合并有机相，用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，剩余粗产物，为无色胶状物，在室温下放置一夜后变为灰白色固体：497mg(3RS，4RS)-4-环丙基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯。MS 254-1([M-H]-)
101.5向在氩气氛下于80℃搅拌着的200mg(3RS，4RS)-4-环丙基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯在2ml二_烷中的溶液中加入0.20ml二苯基磷酰基叠氮化物和0.16ml N-乙基二异丙基胺。继续在80℃下搅拌4小时。然后将热混合物倒入15ml 1N KOH中，用EtOAc萃取产物。将水相用EtOAc反萃取。合并有机相，用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶；梯度：CH2Cl2-＞CH2Cl2/MeOH 9∶1)纯化，得到34mg(3RS，4SR)-3-氨基-4-环丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为浅棕色胶状物。MS 227.3([M+H]+)
101.6类似于实施例11，将(3RS，4SR)-3-氨基-4-环丙基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯转化为5-氯-噻吩-2-甲酸((3RS，4SR)-4-环丙基-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺。灰白色无定形固体。MS 515.3([M+H]+)
实施例102
102.1类似于实施例101.1，使巴豆酸乙酯与N-苄基-N-(甲氧基甲基)三甲基甲硅烷基甲基胺(CAS 93102-05-7)反应，得到(3RS，4RS)-1-苄基-4-甲基-吡咯烷-3-甲酸乙基酯。浅黄色固体。MS 248.3([M+H]+)
102.2类似于实施例101.2-101.6，将(3RS，4RS)-1-苄基-4-甲基-吡咯烷-3-甲酸乙基酯转化为5-氯-噻吩-2-甲酸((3RS，4SR)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺。白色固体。MS489.4([M+H]+)
实施例103
103.1类似于实施例101.1，使肉桂酸乙酯与N-苄基-N-(甲氧基甲基)三甲基甲硅烷基甲基胺(CAS 93102-05-7)反应，得到(3RS，4SR)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-甲酸乙基酯。浅黄色液体。MS 310.1([M+H]+)
103.2类似于实施例101.2-101.6，将(3RS，4SR)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-甲酸乙基酯转化为5-氯-噻吩-2-甲酸((3RS，4SR)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-苯基-吡咯烷-3-基)-酰胺。白色固体。MS551.2([M+H]+)
实施例104
104.1类似于实施例101.1，使(E)-4-甲基-戊-2-烯酸乙基酯与N-苄基-N-(甲氧基甲基)三甲基甲硅烷基甲基胺(CAS 93102-05-7)反应，得到(3RS，4RS)-1-苄基-4-异丙基-吡咯烷-3-甲酸乙基酯。浅黄色油状物。
104.2类似于实施例101.2-101.6，将(3RS，4RS)-1-苄基-4-异丙基-吡咯烷-3-甲酸乙基酯转化为5-氯-噻吩-2-甲酸((3RS，4SR)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-异丙基-吡咯烷-3-基)-酰胺。灰白色无定形固体。MS 515.3([M+H]+)
实施例105
105.1类似于实施例101.1，使((E)-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-戊-2-烯酸甲基酯(CAS 688801-64-1)与N-苄基-N-(甲氧基甲基)三甲基甲硅烷基甲基胺(CAS 93102-05-7)反应，得到(3RS，4RS)-1-苄基-4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-吡咯烷-3-甲酸甲基酯。浅黄色油状物。MS 378.3([M+H]+)
105.2类似于实施例101.2-101.6，将(3RS，4RS)-1-苄基-4-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙基]-吡咯烷-3-甲酸甲基酯转化为5-氯-噻吩-2-甲酸[(3RS，4SR)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基-氨基甲酰基]-甲基}-4-(2-羟基-乙基)-吡咯烷-3-基]-酰胺。灰白色无定形固体。MS 519.3([M+H]+)
实施例106(参照)
106.1将3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷(2.5g)溶于乙腈(20ml)。加入DIEA(2.28ml)，然后加入乙基草酰氯(1.49g)。将反应混合物在25℃下搅拌3小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用Na2CO3水溶液(10％，20ml)和HCl水溶液(1N，20ml)萃取。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到(3-叔丁氧羰基氨基-吡咯烷-1-基)-氧代-乙酸乙基酯(3.63g)，为深红色油状物。MS 287.3([M+H]+)。
106.2将(3-叔丁氧羰基氨基-吡咯烷-1-基)-氧代-乙酸乙基酯(1.5g)溶于CH2Cl2(7ml)，加入TFA(7ml)。将混合物在25℃下搅拌3小时，蒸发至干，得到粗品(3-氨基-吡咯烷-1-基)-氧代-乙酸乙基酯三氟乙酸盐，为红棕色油(1.57g)。MS 187.3([M+H]+)
106.3将5-氯-噻吩-2-甲酸(0.94g)溶于THF(10ml)，加入CDI(0.94g)。将该混合物在25℃下搅拌30分钟。向反应混合物加入(3-氨基-吡咯烷-1-基)-氧代-乙酸乙基酯三氟乙酸盐(1.57g)溶于THF(10ml)与DIEA(0.89ml)中的溶液。将所得反应混合物在25℃下搅拌18小时。最后，蒸发反应混合物至干。将粗产物通过色谱法(硅胶；梯度：CH2Cl2至CH2Cl2/MeOH98∶2)纯化，得到{3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-基}-氧代-乙酸乙基酯(1.9g)，为橙色油状物。MS 331.3([M+H]+，Cl-同位素)。
106.4将1-(4-氨基-3-氟-苯基)-1H-吡啶-2-酮(74mg)溶于甲苯(5ml)，用AlMe3在甲苯中的溶液(2M，0.18ml)处理。将混合物在25℃下搅拌2小时。然后，向反应混合物加入{3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡咯烷-1-基}-氧代-乙酸乙基酯在甲苯中的溶液(2ml)。将全部混合物在110℃下搅拌18小时，然后冷却至25℃。然后将混合物用乙酸(0.07ml)处理，过滤。滤液经过制备型HPLC纯化，得到5-氯-噻吩-2-甲酸{1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基草酰基]-吡咯烷-3-基}-酰胺(20mg)，为黄色油状物。MS 489.3([M+H]+，Cl-同位素)。
实施例107
107.1在氩气氛下，将1-苄基-4-三氟甲基-吡咯烷-3-甲酸乙基酯(10g)(CAS152188-51-7P，如Jean Pierre Begue等Tetrahedron Lett.，1993，34(20)，3279-82所述合成)溶于乙醇(100ml)。向该溶液加入乙酸(0.19ml)、二碳酸二叔丁酯(7.6g)和Pd/C(10％，106mg)。改变氩气氛为氢气氛。将混合物在25℃下搅拌1小时，然后更新氢气氛。然后将混合物在25℃下搅拌另外7小时，然后通过sartorius漏斗过滤，蒸发滤液至干。将粗产物溶于THF(100ml)和水(10ml)。向该溶液加入DMAP(20mg)，将混合物在25℃下搅拌2小时。然后将混合物用CH2Cl2(100ml)稀释，用水萃取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到(3RS，4SR)-4-三氟甲基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯(9.76g)，为无色油状物。MS 312.3([M+H]+)。
107.2将(3RS，4SR)-4-三氟甲基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯3-乙基酯(9.76g)溶于THF/水(1∶110ml)，向该乳液中加入LiOH(0.826g)。将混合物在25℃下搅拌18小时。然后将反应混合物用CH2Cl2(50ml)稀释，用HCl(1N，20ml)处理。将水相用CH2Cl2(20ml)萃取两次，合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到(3RS，4SR)-4-三氟甲基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁基酯(5.8g)，为浅黄色固体。MS 284.3([M+H]+)。
107.3按照实施例40.1所述的方法制备(3RS，4SR)-3-三氟甲基-4-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧羰基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，得到3.1g，为黄色油状物。MS 399.5([M+H]+)。
107.4按照实施例40.2所述的方法制备(3S，4R)-3-[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-4-三氟甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，得到1.3g，为黄色泡沫状物。MS 399.3([M+H]+，Cl-同位素)。
107.5按照实施例40.3所述的方法制备5-氯-噻吩-2-甲酸((3SR，4RS)-4-三氟甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺盐酸盐，得到0.98g，为黄色泡沫状物。MS 299.3([M+H]+，Cl-同位素)。
107.6按照实施例40.4所述的方法制备5-氯-噻吩-2-甲酸((3SR，4RS)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-三氟甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺，得到60mg，为白色固体。MS 543.2([M+H]+，Cl-同位素)。
实施例108
按照实施例39.1和39.4所述的方法从实施例107.5开始制备5-氯-噻吩-2-甲酸((3RS，4RS)-1-{[4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-三氟甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺，得到54mg，为浅黄色固体。MS 531.2([M+H]+，Cl-同位素)。
实施例A
可以按照常规方式制备含有下列成分的薄膜衣片：
成分 每片
片芯：
式(I)化合物 10.0mg 200.0mg
微晶纤维素 23.5mg 43.5mg
水合乳糖 60.0mg 70.0mg
聚维酮K30 12.5mg 15.0mg
淀粉羟乙酸钠 12.5mg 17.0mg
硬脂酸镁 1.5mg 4.5mg
(片芯重量) 120.0mg 350.0mg
薄膜衣：
羟丙基甲基纤维素 3.5mg 7.0mg
聚乙二醇6000 0.8mg 1.6mg
滑石粉 1.3mg 2.6mg
氧化铁(黄) 0.8mg 1.6mg
二氧化钛 0.8mg 1.6mg
将活性成分过筛，与微晶纤维素混合，将混合物用聚乙烯吡咯烷酮水溶液造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合，分别压制得到120或350mg的片芯。给片芯包上述薄膜衣的水溶液/混悬液。
实施例B
可以按照常规方式制备含有下列成分的胶囊剂：
成分 每粒胶囊
式(I)化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
玉米淀粉 20.0mg
滑石粉 5.0mg
将各组分过筛，混合，填充在2号胶囊中。
实施例C
注射溶液可以具有下列组成：
式(I)化合物 3.0mg
聚乙二醇400 150.0mg
乙酸 适量加至pH5.0
注射用水 加至1.0ml
将活性成分溶于聚乙二醇400与注射用水(部分)的混合物。用乙酸调节pH至5.0。加入余量水调节体积至1.0ml。将溶液过滤，使用适当超量灌装在小瓶中，灭菌。
实施例D
可以按照常规方式制备含有下列成分的软明胶胶囊剂：
胶囊成分
式(I)化合物 5.0mg
黄蜡 8.0mg
氢化豆油 8.0mg
部分氢化植物油 34.0mg
豆油 110.0mg
胶囊内容物重量 165.0mg
明胶胶囊
明胶 75.0mg
甘油85％ 32.0mg
Karion 83 8.0mg(干物质)
二氧化钛 0.4mg
氧化铁黄 1.1mg
将活性成分溶于热熔的其它成分，将混合物灌装在适宜大小的软明胶胶囊中。按照常用操作方法处理所灌装的软明胶胶囊。
实施例E
可以按照常规方式制备含有下列成分的小药囊：
式(I)化合物 50.0mg
乳糖，细粉 1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102) 1400.0mg
羧甲基纤维素钠 14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K 30 10.0mg
硬脂酸镁 10.0mg
矫味添加剂 1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将颗粒与硬脂酸镁和矫味添加剂混合，填充在小药囊中。
Claims (11)
1.式(I)化合物
其中
X1是-CHR2-C(O)-NH-或-C(O)-NH-；
X2是1，4-亚苯基，其任选地被一个或多个相同或不同的卤素原子取代；
X3是2-氧代-2H-吡啶-1-基；
Y1是-C(O)-NH-或-C(O)-NH-CH2-；
Y3-Y2-是5-氯-噻吩-2-基；
R1’是卤素、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷氧基-、单-C1-6烷基取代的氨基、(C1-6烷氧基-羰基)(C1-6烷基)氨基-或(C1-6烷基磺酰基)(C1-6烷基)氨基-；
R1”是氢；
R2是氢或C1-6烷基；
n是1；
条件是若X1是-C(O)-NH-，则Y1是-C(O)-NH-CH2-，和
若Y1是-C(O)-NH-，则X1是-CHR2-C(O)-NH-；
以及其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中X1是-CH2-C(O)-NH-或-C(O)-NH-。
3.权利要求1或2的化合物，其中X2是2-氟-1，4-亚苯基。
4.权利要求1至3中任意一项的化合物，其中R1’是羟基、C1-6烷氧基、单-C1-6烷基取代的氨基、(C1-6烷基磺酰基)(C1-6烷基)氨基-或CF3。
5.化合物，其是
5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-羟基-吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-4-甲氧基-1-{[4-(2-氧代-2-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-1-{[2-氟-4-(3-氧代-吗啉-4-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡嗪-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-甲氧基-吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-氯-噻吩-2-甲酸((3S，4S)-4-乙氧基-1-{[2-氟-4-(2-氧代-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-吡咯烷-3-基)-酰胺，
5-氯-噻吩-2-甲酸[(3S，4S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-(2-羟基-乙氧基)-吡咯烷-3-基]-酰胺，
(3R，4S)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-三氟甲基-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺，
(3R，4S)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-甲氧基-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺，
(3R，4R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺，
(R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-甲基氨基-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺甲酸盐，
{(R)-4-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-1-[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基}-甲基-氨基甲酸甲基酯，或
(R)-3-{[(5-氯-噻吩-2-羰基)-氨基]-甲基}-4-(甲磺酰基甲基-氨基)-吡咯烷-1-甲酸[2-氟-4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-苯基]-酰胺。
6.化合物，其是5-氯-噻吩-2-甲酸((3R，4S)-1-{[2-氟-4-(2-氧代--吡啶-1-基)-苯基氨基甲酰基]-甲基}-4-甲基-吡咯烷-3-基)-酰胺。
7.制备式(Ii)化合物的方法，
其包括：使式(29)化合物
与式(13)化合物反应，
其中Ar是权利要求1所定义的Y3-Y2-，Rp是氢，Rq是权利要求1至3中任意一项所定义的-X2-X3，R4d是C1-6烷基、卤代C1-6烷基或-C1-6烷基-OH。
8.制备式(Iy)化合物的方法，
其包括使式(64)化合物
与式(59)化合物反应，
其中Ar是权利要求1所定义的Y3-Y2-，Rp是氢，Rq是权利要求1至3中任意一项所定义的-X2-X3，R41是C1-6烷基、卤代C1-6烷基或-C1-6烷基-OH。
9.药物组合物，其包含权利要求1至6中任意一项的化合物和药学上可接受的赋形剂。
10.权利要求1至6中任意一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防与凝血因子Xa有关的疾病。
11.权利要求10的用途，其中疾病是动脉血栓形成、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、外周动脉闭塞性疾病、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、冠状动脉病、肺栓塞、由心房纤维性颤动引起的中风、炎症、动脉硬化、与溶栓疗法有关的急性血管闭合或再狭窄和/或肿瘤。
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