CN100572376C - 用作tafia抑制剂的咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及为激活的凝血酶活化纤维蛋白溶解抑制剂的抑制剂的式(I)化合物。式(I)化合物适用于制备用于预防和治疗伴有血栓形成、栓塞、高凝固性或纤维变性改变的疾病的药物。

Description

用作TAFIA抑制剂的咪唑衍生物
本发明涉及抑制酶TAFIa(激活的凝血酶活化纤维蛋白溶解抑制剂)的式I的新化合物、它们的制备方法及其作为药物的用途。
酶TAFIa例如由凝血酶活化纤维蛋白溶解抑制剂酶原(TAFI)通过凝血酶活化而产生。酶TAFI还被称作血浆羧肽酶原B、羧肽酶原U或羧肽酶原R，它是与羧肽酶B类似的酶原(L.Bajzar，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2000，第2511-2518页)。
在血块的形成过程中，凝血酶作为凝血级联的终产物而产生并且引起可溶性血浆纤维蛋白原转变为不溶性纤维蛋白基质。同时，凝血酶激活内源性纤维蛋白溶解抑制剂TAFI。因此，激活的TAFI(TAFIa)在血栓形成和溶解过程中由酶原TAFI通过凝血酶的作用而产生；凝血酶复合物中的血栓调节蛋白可使该作用增加约1250倍。TAFIa可在纤维蛋白片段的羧基末端处切割碱性氨基酸。然后，作为纤溶酶原结合部位的羧基末端赖氨酸的缺失引起纤维蛋白溶解作用的抑制。有效的TAFIa抑制剂可阻止这些纤溶酶原的高亲和性赖氨酸结合部位的缺失，这样，可通过纤溶酶来帮助内源性纤维蛋白溶解：TAFIa抑制剂具有前纤维蛋白溶解作用。
为了维持血中的止血作用，已经发展了导致血凝固和血块破碎的机理，这些机理就是平衡。如果失调的平衡有利于凝血，则产生较大量的纤维蛋白，因此血栓形成的病理学过程可导致人严重的病理学状态。
正如过度的凝血可导致由血栓形成引起的严重的病理学状态那样，抗血栓形成治疗可通过干扰必需的止血栓子的形成而引起不利的出血风险。TAFIa的抑制可增加内源性纤维蛋白溶解而不影响凝血和血小板聚集，即失调的平衡转向为有利于纤维蛋白溶解。因此，有可能既阻遏临床上有关的血栓的形成，又增加原有血块的溶解。另一方面，止血栓子的形成没有受损，因此，可能预期不会有出血素质(Bouma等人，J.Thrombosis andHaemostasis，1，2003，第1566-1574页)。
TAFIa的抑制剂已经在国际申请WO03/013526和WO03/061653中被描述。
本发明的TAFIa抑制剂适用于预防和治疗患有与血栓形成、栓塞、高凝固性或纤维变性改变有关的紊乱的人。它们既适用于短期也适用于长期治疗。
因此，本发明涉及式I化合物，
Figure C20058001155900061
和/或式I化合物的所有立体异构形式和/或这些形式任意比例的混合物，和/或式I化合物生理上可耐受的盐，其中
U为1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，
3)-(C3-C6)-环烷基，
4)氟，
5)-O-CF3，或
6)-CF3，
X为式II基团，
-(A1)m-A2       (II)
其中
m为整数0或1，
A1为1)-(CH2)n-，其中n为整数1、2或3，或
2)-O-(CH2)n-，其中n为整数0、1、2或3，
A2为1)4-至15-元Het环，其中Het环包含至少一个N原子且被氨基取代，此外，其还可以相互独立地被-(C1-C3)-烷基、卤素、-CF3或-O-CF3取代一次、两次或三次，
2)-(C1-C6)-烷基-NH2，或
3)-(C3-C8)-环烷基-NH2，
Y为1)式III基团，
A3-(A4)o-(A5)p    (III)
其中
a)A3为-(C3-C8)-环烷基或-(C2-C6)-亚炔基，其中环烷基或亚炔基为未取代的或相互独立地被-O-R10或R1取代一次、两次或三次，
A4为-N(R2)2-，其中R2如下所定义，并且两个R2基团相互独立地被定义，
A5不存在，o为整数0或1，且
R10为氢、-(C1-C6)-烷基或-(C6-C14)-芳基，
b)A3为-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被-O-R10或R1取代一次、两次或三次，
A4为-N(R2)-，且
A5为a)1)-C(O)-R3，
a)2)-C(O)-N(R4)-R5，
a)3)-(SO2)-R6，或
a)4)-C(O)-O-R7，
o为整数1，且
p为整数1，
c)A3为具有3至8个环原子的环胺，其中环胺为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
A4和A5如b)项下所定义，
其中A5与A3的N原子键合，
o为整数0，且
p为整数0或1，或
d)A3为-(CH2)q-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
A4和A5如b)项下所定义，
o为整数0或1，且
p为整数1，且
q为整数0、1、2或3，
e)A3为-(CH2)r-Het，其中Het为4-至15-元Het环，并且Het环为未取代的或相互独立地被＝O或R1取代-次、两次或三次，
A4和A5如b)项下所定义，
o为整数0或1，
p为整数1，且
r为整数0、1、2或3，
f)A3为-(CH2)q-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
A4为-O-，
A5为-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
o和p为整数1，且
q为整数0、1、2或3，
g)-CH(-(C6-C14)-芳基)-(C6-C14)-芳基，
其中R1为
a)-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被-(C1-C6)-烷基、-(C0-C4)-烷基-(C3-C8)-环烷基、-CF3、＝O、-O-CF3或卤素取代一次、两次或三次，
b)4-至15-元Het环，
c)-(C1-C6)-烷基，
d)-(C0-C4)-烷基-(C3-C8)-环烷基，
e)-CF3，
f)-O-CF3，或
g)卤素，
其中R2为
a)-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
c)-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
d)-CF3，或
e)氢原子，
其中R3、R6和R7相同或不同，并且相互独立地为
a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
b)-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
c)4-至15-元Het环，其中Het环为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
d)-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或
e)氢原子，
其中R4和R5相同或不同，并且相互独立地为
a)-(C1-C6)-烷基或-(C2-C10)-链烯基，其中烷基或链烯基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
b)-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
c)4-至15-元Het环，其中Het环为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
d)-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或
e)氢原子，或者
R4和R5与它们所键合的氮原子一起形成具有3至8个环原子的环，除氮原子外，该环还可以包含一至两个来自氧、硫或氮的另外的杂原子，
Y为2)式IV基团，
Figure C20058001155900091
其中，R8为
a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
b)-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
c)4-至15-元Het环，其中Het环为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
d)-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或
e)氢原子，
Y为3)式V基团，
Figure C20058001155900101
其中，对于情况a)
R12为1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
2)-(C0-C3)-烷基-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
3)-(C0-C3)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或
4)-(C0-C3)-烷基-Het，其中Het为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，且
R13为1)-(C0-C3)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中烷基和芳基各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或
2)-(C0-C3)-烷基-Het，其中烷基和Het各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
其中，对于情况b)
R12为1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
3)-(C0-C3)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或
4)-(C0-C3)-烷基-Het，其中Het为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，且
R13为-CH(R8)-R9，其中R8和R9相互独立地为-(C6-C14)-芳基或Het，其中Het和芳基各自为未取代的或相互独立地被-O-(C1-C4)-烷基或R1取代一次、两次或三次，且
R16、R17、R18和R19相同或不同，并且相互独立地为
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被R1取代一次或两次，
3)卤素，
4)-OH，
5)-NH2，
6)-(C0-C3)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中烷基和芳基各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或
7)-(C0-C3)-烷基-Het，其中烷基和Het各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或者
R16和R17或R18和R19分别与它们所键合的碳原子一起形成具有3至6个环原子的环，或
Y为4)式VI基团，
Figure C20058001155900111
其中
R24和R25相同或不同，并且相互独立地为
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被R1取代一次或两次，
3)-(C0-C3)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中烷基和芳基各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
4)-(C0-C3)-烷基-Het，其中烷基和Het各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或
5)-(C0-C3)-烷基-(C3-C6)-环烷基，或者
R24和R25与它们所键合的氮原子一起形成具有3至8个环原子的环，除氮原子外，该环还可以包含一至两个来自氧、硫或氮的另外的杂原子，
R26、R27、R28和R29相同或不同，并且相互独立地为
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被R1取代一次或两次，
3)卤素，
4)-OH，
5)-NH2，
6)-(C0-C3)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中烷基和芳基各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或
7)-(C0-C3)-烷基-Het，其中烷基和Het各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或者
R26和R27或R28和R29分别与它们所键合的碳原子一起形成具有3至6个环原子的环，
Z为1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，
3)(C1-C6)-烷基-OH，
4)-(C0-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基，
5)-(C1-C10)-烷基-O-C(O)-O-R1，
6)-(CH2)r-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，并且r为整数0、1、2或3，或
7)-(CH2)s-Het，其中Het为未取代的或相互独立地被R1取代一次、
两次或三次，并且s为整数0、1、2或3。
本发明还涉及式Ia化合物，
Figure C20058001155900131
其中
U为1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，
3)-(C3-C6)-环烷基，
4)氟，
5)-O-CF3，或
6)-CF3，
X为式II基团，其中
m为整数0或1，
A1为1)-(CH2)n-，其中n为整数1、2或3，或
2)-O-(CH2)n-，其中n为整数0、1、2或3，
A2为1)4-至15-元Het环，其中Het环选自吖啶基、氮杂
Figure C20058001155900132
基、氮杂环丁基、氮丙啶基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、2-异噁唑啉基、吗啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、氧硫杂蒽基、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫代吗啉基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基，并且其中Het环被氨基取代，此外，其还可以相互独立地被-(C1-C3)-烷基、卤素、-CF3或-O-CF3取代一次、两次或三次，
2)-(C1-C6)-烷基-NH2，或
3)-(C3-C8)-环烷基-NH2，
Y为1)式III基团，其中
a)A3为-(C3-C8)-环烷基或-(C2-C6)-亚炔基，其中环烷基或亚炔基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
A4为-N(R2)2-，其中R2如下所定义，并且两个R2基团相互独立地被定义，
A5不存在，且
o为整数0或1，
b)A3为-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
A4为-N(R2)-，且
A5为a)1)-C(O)-R3，
a)2)-C(O)-N(R4)-R5，
a)3)-(SO2)-R6，或
a)4)-C(O)-O-R7，
o为整数1，且
p为整数1，
c)A3为选自丙胺、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷或氮杂环辛烷的环胺，其中环胺为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
A4和A5如b)项下所定义，
其中A5与A3的N原子键合，
o为整数0，且
p为整数0或1，或
d)A3为-(CH2)q-(C6-C14)-芳基，其中芳基选自苯基、萘基、蒽基或芴基，并且芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
A4和A5如b)项下所定义，
o为整数0或1，且
p为整数1，且
q为整数0、1、2或3，
e)A3为-(CH2)r-Het，其中Het如上所定义，并且Het为未取代的或相互独立地被＝O或R1取代一次、两次或三次，
A4和A5如b)项下所定义，
o为整数0或1，
p为整数1，且
r为整数0、1、2或3，
f)A3为-(CH2)q-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
A4为-O-，
A5为-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
o和p为整数1，且
q为整数0、1、2或3，
g)-CH(苯基)-苯基，
其中R1为
a)-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定义，并且其中芳基为未取代的或相互独立地被-(C1-C6)-烷基、-(C0-C4)-烷基-(C3-C8)-环烷基、-CF3、＝O、-O-CF3或卤素取代一次、两次或三次，
b)4-至15-元Het环，其中Het如上所定义，
c)-(C1-C6)-烷基，
d)-(C3-C8)-环烷基，
e)-CF3，
f)-O-CF3，或
g)卤素，
其中R2为
a)-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定义，并且芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
b)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
c)-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
d)-CF3，或
e)氢原子，
其中R3、R6和R7相同或不同，并且相互独立地为
a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
b)-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定义，并且芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
c)4-至15-元Het环，其中Het环如上所定义，并且Het环为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
d)-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或
e)氢原子，
其中R4和R5相同或不同，并且相互独立地为
a)-(C1-C6)-烷基或-(C2-C10)-链烯基，其中烷基或链烯基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
b)-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定义，并且芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
c)4-至15-元Het环，其中Het环如上所定义，并且Het环为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
d)-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或
e)氢原子，或者
R4和R5与它们所键合的氮原子一起形成选自如下的具有3至8个环原子的环：丙胺、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、氮杂
Figure C20058001155900171
二噁唑、二噁嗪、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂
Figure C20058001155900172
1，3-二氮杂
Figure C20058001155900173
1，4-二氮杂
Figure C20058001155900174
咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、2-异噁唑啉、酮哌嗪、吗啉、[1，4]氧杂氮杂环庚烷、噁唑、哌嗪、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、噻唑、噻二唑、噻唑烷、噻唑啉、硫代吗啉、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，
Y为2)式IV基团，其中，式IV为选自氮杂环丁烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮、氮杂环庚烷-2-酮和氮杂环辛烷-2-酮的化合物，并且各自在氮原子处被R8取代，其中R8为
a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
b)-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定义，并且芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
c)4-至15-元Het环，其中Het环如上所定义，并且Het环为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
d)-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或
e)氢原子，
Y为3)式V基团，其中，对于情况a)
R12为1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
2)-(C0-C3)-烷基-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
3)-(C0-C3)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定义，并且芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或
4)-(C0-C3)-烷基-Het，其中Het如上所定义，并且Het为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，且
R13为1)-(C0-C3)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中烷基和芳基如上所定义，并且烷基和芳基各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或
2)-(C0-C3)-烷基-Het，其中烷基和Het如上所定义，并且烷基和Het各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或者
对于情况b)
R12为1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
3)-(C0-C3)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或
4)-(C0-C3)-烷基-Het，其中Het为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，且
R13为-CH(R8)-R9，其中R8和R9相互独立地为-(C6-C14)-芳基或Het，其中Het和芳基各自如上所定义，并且Het和芳基为未取代的或相互独立地被-O-(C1-C4)-烷基或R1取代一次、两次或三次，且R16、R17、R18和R19相同或不同，并且相互独立地为
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被R1取代一次或两次，
3)卤素，
4)-OH，
5)-NH2，
6)-(C0-C3)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中烷基和芳基如上所定义，并且烷基和芳基各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或
7)-(C0-C3)-烷基-Het，其中烷基和Het如上所定义，并且烷基和Het各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或者
R16和R17或R18和R19分别与它们所键合的碳原子一起形成选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基的具有3至6个环原子的环，或
Y为4)式VI基团，其中
R24和R25相同或不同，并且相互独立地为
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被R1取代一次或两次，
3)-(C0-C3)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中烷基和芳基如上所定义，并且烷基和芳基各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
4)-(C0-C3)-烷基-Het，其中烷基和Het如上所定义，并且烷基和Het各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或
5)-(C0-C3)-烷基-(C3-C6)-环烷基，或者
R24和R25与它们所键合的氮原子一起形成选自如下的具有3至8个环原子的环：丙胺、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、氮杂二噁唑、二噁嗪、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂
Figure C20058001155900202
1，3-二氮杂
Figure C20058001155900203
1，4-二氮杂
Figure C20058001155900204
咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、2-异噁唑啉、酮哌嗪、吗啉、[1，4]氧杂氮杂环庚烷、噁唑、哌嗪、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、噻唑、噻二唑、噻唑烷、噻唑啉、硫代吗啉、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，
R26、R27、R28和R29相同或不同，并且相互独立地为
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被R1取代一次或两次，
3)卤素，
4)-OH，
5)-NH2，
6)-(C0-C3)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中烷基和芳基如上所定义，并且烷基和芳基各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或
7)-(C0-C3)-烷基-Het，其中烷基和Het如上所定义，并且烷基和Het各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或者
R26和R27或R28和R29分别与它们所键合的碳原子一起形成选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基的具有3至6个环原子的环，
Z为1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，
3)(C3-C6)-环烷基，
4)-(C1-C10)-烷基-O-C(O)-O-R1，
5)-(CH2)r-(C6-C14)-芳基，其中芳基如上所定义，并且芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，并且r为整数0、1、2或3，或
6)-(CH2)s-Het，其中Het如上所定义，并且Het为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，并且s为整数0、1、2或3。本发明还涉及式Ia化合物，其中
U为氢原子、-CF3、氟或-CH3，
X为式II基团，其中
m为整数1，
A1为1)-(CH2)-，
2)-O-(CH2)n-，其中n为整数0或1，或
3)共价键，
A2为1)氨基吡啶基，其中氨基吡啶基为未取代的或相互独立地被-(C1-C3)-烷基、卤素或-CH3取代一次、两次或三次，
2)氨基噻唑基，其中氨基噻唑基为未取代的或相互独立地被-(C1-C3)-烷基、卤素或-CH3取代一次、两次或三次，
3)-(C1-C3)-烷基-NH2，或
4)-(C3-C8)-环烷基-NH2，
Y为1)式III基团，其中
a)A3为-(C3-C8)-环烷基或-(C2-C6)-亚炔基，其中环烷基或亚炔基为未取代的或相互独立地被-O-R10或R1取代一次、两次或三次，
A4为-N(R2)2-，其中R2如下所定义，并且两个R2基团相互独立地被定义，
A5不存在，o为整数0或1，且
R10为氢、-(C1-C6)-烷基或苯基，
b)A3为-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被-O-R10或R1取代一次、两次或三次，
A4为-N(R2)-，且
A5为a)1)-C(O)-R3，
a)2)-C(O)-N(R4)-R5，
a)3)-(SO2)-R6，或
a)4)-C(O)-O-R7，
o为整数1，且
p为整数1，
c)A3为具有3至8个环原子的环胺，其中环胺为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
A4和A5如b)项下所定义，
其中A5与A3的N原子键合，
o为整数0，且
p为整数0或1，或
d)A3为-(CH2)q-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
A4和A5如b)项下所定义，
o为整数0或1，且
p为整数1，且
q为整数0、1、2或3，
e)A3为-(CH2)r-Het，其中Het为未取代的或相互独立地被＝O或R1取代一次、两次或三次的吡咯烷、苯并噻吩或哌啶，
A4和A5如b)项下所定义，
o为整数0或1，
p为整数1，且
r为整数0、1、2或3，
f)A3为-(CH2)q-苯基，其中苯基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
A4为-O-，
A5为苯基，其中苯基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
o和p为整数1，且
q为整数1或2，
其中R1为
a)苯基，其中苯基为未取代的或相互独立地被-(C1-C4)-烷基取代一次、两次或三次，
b)三唑基或吡啶基，
c)-(C1-C4)-烷基，
d)-(C3-C6)-环烷基，
e)-CF3，
f)-O-CF3，
g)氟，或
h)氯，
其中R2为
a)苯基，其中苯基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
b)-(C1-C3)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
c)-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
d)-CF3，或
e)氢原子，
其中R3、R6和R7相同或不同，并且相互独立地为
a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
b)-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
c)4-至15-元Het环，其中Het环为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
d)-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或
e)氢原子，
其中R4和R5相同或不同，并且相互独立地为
a)-(C1-C6)-烷基或-(C2-C6)-链烯基，其中烷基或链烯基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
b)-(C6-C14)-芳基，其中芳基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
c)4-至15-元Het环，其中Het环为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
d)-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或
e)氢原子，或者
R4和R5与它们所键合的氮原子一起形成衍生自如下化合物的环：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、氮杂二噁唑、二噁嗪、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂
Figure C20058001155900242
1，3-二氮杂
Figure C20058001155900243
1，4-二氮杂
Figure C20058001155900244
咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑、异噻唑烷、异噻唑啉、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、2-异噁唑啉、酮哌嗪、吗啉、[1，4]氧杂氮杂环庚烷、噁唑、哌嗪、吡嗪、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、噻唑、噻二唑、噻唑烷、噻唑啉、硫代吗啉、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，
Y为2)选自氮杂环丁烷-2-酮、吡咯烷-2-酮或哌啶-2-酮的式IV基团，其中该基团各自在氮原子处被R8取代，
其中，R8为
a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
b)苯基，其中苯基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
c)氢原子，或
d)-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
Y为3)式V基团，其中，对于情况a)
R12为1)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
2)-(C0-C3)-烷基-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或
3)-(C0-C3)-烷基-苯基，其中苯基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，且
R13为1)-(C0-C3)-烷基-苯基，其中烷基和苯基各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或
2)-(C0-C3)-烷基-吡啶基，其中烷基和吡啶基各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或者
对于情况b)
R12为1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
3)-(C0-C3)-烷基-苯基，其中苯基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或
4)-(C0-C3)-烷基-吡啶基，其中烷基和吡啶基各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，且
R13为-CH(R8)-R9，其中R8和R9相互独立地为苯基或吡啶基，其中苯基或吡啶基各自为未取代的或相互独立地被-O-(C1-C4)-烷基或R1取代一次、两次或三次，且
R16、R17、R18和R19相同或不同，并且相互独立地为
1)氢原子，
2)-(C1-C3)-烷基，其中烷基为未取代的或被R1取代一次或两次，
3)氟，
4)-OH，
5)-NH2，或
6)-(C0-C3)-烷基-苯基，其中烷基和苯基各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或者
Y为4)式VI基团，其中
R24和R25相同或不同，并且相互独立地为
1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或被R1取代一次或两次，
3)-(C0-C3)-烷基-苯基，其中烷基和苯基各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或
4)-(C0-C3)-烷基-(C3-C6)-环烷基，或者
R26、R27、R28和R29相同或不同，并且相互独立地为
1)氢原子，
2)-(C1-C3)-烷基，其中烷基为未取代的或被R1取代一次或两次，
3)氟，
4)-OH，
5)-NH2，或
6)-(C0-C3)-烷基-苯基，其中烷基和苯基各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，且
Z为氢原子或(C1-C4)-烷基。
本发明还涉及式Ia化合物，其中
U为氢原子，
X为式II基团，其中
m为整数1，
A1为-(CH2)-，
A2为氨基吡啶基，其中氨基吡啶基为未取代的或相互独立地被卤素或-CH3取代一次、两次或三次，
Y为1)式III基团，其中
a)A3为-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，并且A4和A5不存在，
b)A3为-(C2-C4)-亚炔基，其中亚炔基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，并且A4和A5不存在，
c)A3为具有3至8个环原子的环胺，其中环胺为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，并且A4和A5不存在，
d)A3为-(CH2)q-苯基，其中苯基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
A4为-N(R2)-，其中R2如下所定义，
A5为a)1)-C(O)-R3，
a)2)-C(O)-N(R4)-R5，
a)3)-(SO2)-R6，或
a)4)-C(O)-O-R7，
o为整数1，且
p为整数1，且
q为整数0、1或2，
e)A3为-(CH2)r-Het，其中Het为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次的吡咯烷或哌啶，
A4不存在且A5如d)项下所定义，其中A5与A3的N原子键合，
p为整数1，且
r为整数0、1、2或3，
f)A3为-CH2-苯基，其中苯基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
A4为-O-，
A5为苯基，其中苯基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
其中R1为
a)苯基，其中苯基为未取代的或相互独立地被-(C1-C4)-烷基取代一次、两次或三次，
b)三唑基或吡啶基，
c)-(C1-C4)-烷基，
d)-(C3-C6)-环烷基，
e)-CF3，
f)-O-CF3，
g)氟，或
i)氯，
其中R2为氢原子或-(C1-C3)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
其中R3、R6和R7相同或不同，并且相互独立地为
a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
b)苯基，其中苯基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
c)氢原子，或
d)-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
其中R4和R5相同或不同，并且相互独立地为
a)-(C1-C6)-烷基或-(C2-C6)-链烯基，其中烷基或链烯基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
b)苯基，其中苯基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
c)氢原子，或
d)-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
Y为2)基团吡咯烷-2-酮，其中该基团各自在氮原子处被R8取代，
其中，R8为
a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
b)苯基，其中苯基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
c)-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
Y为3)式V基团，其中
R12为氢原子或-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，且
R13为-CH(R8)-R9，其中R8和R9相互独立地为苯基或吡啶基，其中吡啶基和苯基各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，且
R16、R17、R18和R19相同或不同，并且相互独立地为
1)氢原子，
2)-(C1-C3)-烷基，其中烷基为未取代的或被R1取代一次或两次，或
3)-(C0-C3)-烷基-苯基，其中烷基和苯基各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，并且
Z为1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，
3)-(C1-C6)-烷基-OH，
4)-(C0-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基，
5)-(C1-C10)-烷基-O-C(O)-O-(C3-C6)-环烷基。
本发明还涉及式Ia化合物，其中
U为氢原子，
X为式II基团，其中
m为整数1，
A1为-(CH2)-，
A2为基团
Figure C20058001155900301
该基团为未取代的或相互独立地被F、Cl、
Br、I或-CH3取代一次、两次或三次，
Y为1)式III基团，其中
a)A3为-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，并且A4和A5不存在，
b)A3为-(C2-C4)-亚炔基，其中亚炔基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，并且A4和A5不存在，
c)A3为具有3至6个环原子的环胺，其中环胺为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，并且A4和A5不存在，
d)A3为-(CH2)q-苯基，其中苯基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
A4为-N(R2)-，其中R2如下所定义，
A5为a)1)-C(O)-R3，
a)2)-C(O)-N(R4)-R5，
a)3)-(SO2)-R6，或
a)4)-C(O)-O-R7，
o为整数1，
p为整数1，且
q为整数0、1或2，
e)A3为-(CH2)r-Het，其中Het为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次的吡咯烷或哌啶，
A4不存在且A5如d)项下所定义，其中A5与A3的N原子键合，
p为整数1，且
r为整数0、1、2或3，
f)A3为-CH2-苯基，其中苯基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
A4为-O-，
A5为苯基，其中苯基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
其中R1为
a)苯基，其中苯基为未取代的或相互独立地被-(C1-C4)-烷基取代一次、两次或三次，
b)吡啶基或四唑基，
c)-(C1-C4)-烷基，
d)-(C3-C6)-环烷基，
e)-CF3，
f)-O-CF3，
g)氟，或
i)氯，
其中R2为氢原子或-(C1-C3)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
其中R3、R6和R7相同或不同，并且相互独立地为
a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
b)苯基，其中苯基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，或
c)-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
其中R4和R5相同或不同，并且相互独立地为
a)-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
b)苯基，其中苯基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
c)氢原子，或
d)-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
Y为2)基团吡咯烷-2-酮，其中该基团各自在氮原子处被R8取代，
其中，R8为苯基，其中苯基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
Y为3)式V基团，其中
R12为氢原子或-(C1-C6)-烷基，其中烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，且
R13为-CH(R8)-R9，其中R8和R9相互独立地为苯基或吡啶基，其中吡啶基和苯基各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，
R16、R17、R18和R19相同或不同，并且相互独立地为
1)氢原子，
2)-(C1-C3)-烷基，其中烷基为未取代的或被R1取代一次或两次，或
3)-(C0-C3)-烷基-苯基，其中烷基和苯基各自为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，并且
Z为氢原子。
本发明还涉及来自如下系列的式Ia化合物：
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)丙酸异丙酯，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)丙酸盐环丙基甲基酯，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)丙酸2-羟基乙基酯，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)-丙酸1-环己基氧基羰氧基乙基酯，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-哌啶-4-基-1H-咪唑-4-基)丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑-4-基]丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[(二苯甲基氨甲酰基)甲基]-1H-咪唑-4-基}丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[(二苯甲基氨甲酰基)甲基]-1H-咪唑-4-基}-丙酸异丙酯，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[4-(3-苯基脲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[2-(1-二苯基乙酰基哌啶-4-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}-丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[2-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(1-苯甲酰基哌啶-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基]丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-{2-[1-(3-苯基丙酰基)哌啶-3-基]乙基}-1H-咪唑-4-基)丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(1-二苯基乙酰基哌啶-3-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-{2-[1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基]乙基}-1H-咪唑-4-基)丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[2-(1-苯基乙酰基哌啶-3-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}-丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[2-(1-苯基乙酰基哌啶-4-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}-丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[1-(4′-甲基联苯基-3-羰基)哌啶-4-基甲基]-1H-咪唑-4-基}丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(1-苯甲酰基哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-二苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苄基)-1H-咪唑-4-基]丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(4-三氟甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基]丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(1，1-二氧代-1H-1，6-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基]丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[3-(4-氟苯氧基)苄基]-1H-咪唑-4-基}丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(2-苯氧基苄基)-1H-咪唑-4-基]丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(4-苯氧基苄基)-1H-咪唑-4-基]丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-丙-2-炔基-1H-咪唑-4-基)丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-丁-2-炔基-1H-咪唑-4-基)丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(4，4-二甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[(二苯甲基甲基氨甲酰基)甲基]-1H-咪唑-4-基}-丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-({[(4-氯苯基)苯基甲基]氨甲酰基}甲基)-1H-咪唑-4-基]丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-({[双-(4-甲氧基苯基)甲基]氨甲酰基}甲基)-1H-咪唑-4-基]丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[4-(3-丙基脲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[4-(甲苯-4-磺酰基氨基)苯基]-1H-咪唑-4-基}-丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[3-(3-丙基脲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[3-(3-苯乙基脲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[3-(3-苄基脲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[3-(3-乙烯基脲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}丙酸，
3-(2-氨基噻唑-4-基)-2-{1-[(二苯甲基氨甲酰基)甲基]-1H-咪唑-4-基丙酸，
3-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[1-({[(4-氯苯基)苯基甲基]氨甲酰基}甲基)-1H-咪唑-4-基]丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[4-(3-叔丁基脲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[4-(3-苄基脲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙酸，或
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯。
术语“(C1-C6)-烷基”或“(C1-C10)-烷基”表示碳链为直链或支链并且包含1至6个碳原子或1至10个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、2，3-二甲基丁烷、新己基、庚基、辛基、壬基或癸基。
术语“-(C0-C4)-亚烷基”表示碳链为直链或支链并且包含1至4个碳原子的烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基、亚异丁基、亚丁基或亚叔丁基。“-C0-亚烷基”为共价键。
术语“(C1-C10)-烷基”还表示诸如以下的烃基：碳链为直链或支链并且含有2至10个碳原子且根据链长具有1、2或3条双键的“-(C2-C10)-亚烯基”，根据链长该烃基可具有1、2或3条双键，例如亚乙烯基、亚丙烯基、亚异丙烯基、亚异丁烯基或亚丁烯基；如果在原则上存在可能性的话，则双键处的取代基可以以E或Z构型排列。
术语“(C1-C10)-烷基”还表示诸如以下的烃基：
“-(C2-C10)-亚炔基”表示碳链为直链或支链并且含有2至10个碳原子的烃基，根据链长该烃基可具有1、2或3条三键，例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚异丙炔基、亚异丁炔基、亚丁炔基、亚戊炔基或亚戊炔基的异构体或者亚己炔基或亚己炔基的异构体。
术语“(C3-C8)-环烷基”表示例如由3-至8-元单环衍生的化合物的基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
术语“具有3至8个环原子的环胺”表示由丙胺、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷或氮杂环辛烷衍生的基团。
术语“-(CH2)n-、-(CH2)q-、-(CH2)r-，其中n、q或r为整数0、1、2或3”表示例如亚甲基、亚乙基或亚丙基的基团。对于其中n、q或r为整数0的情况，该基团表示共价键。
术语“R16和R17或R18和R19分别与它们所键合的碳原子一起形成具有3至6个环原子的环”表示由环丙基、环丁基、环戊基或环己基衍生的基团。
术语“R4和R5与它们所键合的氮原子一起形成具有3至8个环原子的环，除氮原子外，该环还可以包含一至两个来自氧、硫或氮的另外的杂原子”或“R24和R25与它们所键合的氮原子一起形成具有3至8个环原子的环，除氮原子外，该环还可以包含一至两个来自氧、硫或氮的另外的杂原子”表示由如下化合物衍生的基团：丙胺、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、氮杂
Figure C20058001155900351
二噁嗪、1，4-二氮杂环庚烷、1，2-二氮杂
Figure C20058001155900352
1，3-二氮杂
Figure C20058001155900353
1，4-二氮杂
Figure C20058001155900354
咪唑、咪唑啉、咪唑烷、异噻唑烷、异噻唑啉、异噁唑啉、异噁唑烷、2-异噁唑啉、酮哌嗪、吗啉、[1，4]氧杂氮杂环庚烷、哌嗪、吡嗪、吡唑啉、吡唑烷、哒嗪、吡咯烷酮、吡咯啉、四氢吡啶、噻唑烷、噻唑啉、硫代吗啉。
“式IV基团”表示由氮杂环丁烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮、氮杂环庚烷-2-酮和氮杂环辛烷-2-酮衍生的并且各自在氮原子处被R8取代的取代基。
来自式V的分式
Figure C20058001155900361
对于其中分支点存在一次、两次或三次的情况，其表示各自被基团R18和R19取代的例如亚甲基、亚乙基或亚丙基的基团。对于其中分支点存在零次的情况，其结果为共价键。
来自式VI的分式
Figure C20058001155900362
对于其中分支点存在一次、两次或三次的情况，其表示各自被基团R28和R29取代的例如亚甲基、亚乙基或亚丙基的基团。对于其中分支点存在零次的情况，其结果为共价键。
应当指出，在分式III中，与1H-咪唑的连接是通过A3而不是通过A5发生的。
术语“-(C6-C14)-芳基”表示环中具有6至14个碳原子的芳香烃基团。-(C6-C14)-芳基的实例有苯基、萘基如1-萘基、2-萘基、蒽基或芴基。萘基、特别是苯基为优选的芳基。
术语“4-至15-元Het环”或“Het”表示具有4至15个碳原子的环系，这些环系以相互连接的一个、两个或三个环系存在并且包含一个、两个、三个或四个来自系列氧、氮或硫的相同或不同的杂原子。这些环系的实例有基团吖啶基、氮杂
Figure C20058001155900363
基、氮杂环丁基、氮丙啶基、苯并咪唑啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、二氢呋喃[2，3-b]四氢呋喃基、二氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、二氧杂环己基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑烷基、2-异噻唑啉基、异噻唑基、异噁唑基、异噁唑烷基、2-异噁唑啉基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、桥氧硫杂环戊基(oxothiolanyl)、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、氧硫杂蒽基、吩噁嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶并噻吩基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四氢吡啶基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫代吗啉基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。
优选的Het环为基团苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、色满基、噌啉基、呋喃基如2-呋喃基和3-呋喃基；咪唑基、吲哚基、吲唑基、异喹啉基、异色满基、异吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、2，3-二氮杂萘基、蝶啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并吡啶基、吡啶并嘧啶基、吡啶基如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；嘧啶基、吡咯基如2-吡咯基和3-吡咯基；嘌呤基、噻唑基、四唑基或噻吩基如2-噻吩基和3-噻吩基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“＝O”表示氧代基或羰基(-C(O)-)或亚硝基(-N＝O)。
本发明的化合物可以通过众所周知的方法或通过本文所述的方法来制备。
在本文中，所用的中间体上的官能团如氨基或羧基可以被适宜的保护基团所掩蔽。适宜的氨基官能团保护基团的实例有叔丁氧羰基、苄氧羰基或邻苯二甲酰基，以及三苯甲基或甲苯磺酰基保护基团。适宜的羧基官能团保护基团的实例有烷基、芳基或芳基烷基酯。保护基团可以通过众所周知的或本文所述的技术来引入和除去(参见Green，T.W.，Wutz，P.G.M.，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)(1991)，第二版，Wiley-Interscience，或Kocienski，P.，保护基团(Potecting Groups)(1994)，Thieme)。术语保护基团还可以包括相应的结合有聚合物的保护基团。以这种方法被掩蔽的以及其中适宜时基团X的官能团同样可以被掩蔽的式(Ia)化合物，尽管适宜时其自身没有药理学活性，但是适宜时在哺乳动物中施用后，其可以通过代谢转化为具有药理学活性的本发明的化合物。
本发明还涉及制备式I化合物和/或式I化合物的立体异构形式和/或式I化合物生理上可耐受的盐的方法，该方法包括
a)如流程图1所示制备式I化合物，其中X和Y各自具有上文表明的含义：
流程图1
Figure C20058001155900381
化合物(VII)可以通过常规方法获得，例如由盐酸4-咪唑乙酸通过在低级醇中、在亚硫酰氯的存在下反应，其中PG1为适宜的羧基保护基团。
在该方法的步骤(A)中，适宜的保护基团PG2通过标准方法引入。
在该方法的步骤(B)中，使所得化合物(VIII)在碱的存在下、在惰性溶剂中、于-90℃至50℃的温度下与式(XIII)化合物
Figure C20058001155900391
反应，产生化合物(IX)，其中PG1’为适宜的羧基保护基团。
在该方法的步骤(C)中，使化合物(IX)在强碱的存在下、在惰性溶剂中、于-90℃至+50℃的温度下与式(XIV)化合物X-LG反应，产生化合物(X)，其中X中存在的官能团可以被适宜的保护基团掩蔽，LG为适宜的活化基团，例如氯、溴、碘、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。
在该方法的步骤(D)中，通过由标准方法除去保护基团PG1、PG1’和PG2以及适宜时X中存在的保护基团，并且适宜时通过在水性-酸性条件下、于室温至100℃的温度下处理，使化合物(X)转化为化合物(XI)。
在步骤(E)中，由化合物(XI)通过在标准条件下引入适宜的羧基保护基团PG1”，可以得到化合物(XII)。
在步骤(F)中，通过使化合物(XII)在碱的存在下、于-90℃至+60℃的温度、在惰性溶剂中与式(XV)化合物Y-LG反应，可以得到化合物(Ia)，其中LG为适宜的活化基团，例如氯、溴、碘、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基，Y具有上文表明的含义。
或者，通过使化合物(XII)在Mitsonobu条件下与式(XVI)化合物Y-OH反应，可以得到化合物(Ia)，其中Y具有上文表明的含义。
或者，通过使化合物(XII)在碱的存在下、于-90℃至+60℃的温度、在惰性溶剂中与六元2-氟硝基芳香族化合物或六元4-氟硝基芳香族化合物反应，可以得到化合物(Ia)。随后，通过标准方法，例如于室温、在低级醇中、用氢在过渡金属催化剂的存在下或者在惰性溶剂中、在二水氯化锡(II)的存在下处理，硝基被还原为氨基，并且通过标准方法使之酰化。在步骤(G)中，在标准条件下，通过除去保护基团PG1”和适宜时X中存在的保护基团，得到化合物(Ib)。
化合物(XIII)、(XIV)、(XV)和(XVI)可市售得到，这可以从文献中得知，或者它们可以通过文献已知的方法来制备。
反应可以在大气压、升压或减压下进行。通常它们在大气压下进行。
适用于该方法的步骤(B)、(C)和(F)的溶剂为惰性有机溶剂。这些溶剂包括例如醚如二噁烷、THF或1，2-二甲氧基乙烷，烃如环己烷、苯、甲苯或二甲苯，硝基芳香族化合物如硝基苯，酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，烷基亚砜如二甲基亚砜，脂肪族腈如乙腈，或者其它溶剂如N-甲基吡咯烷酮。同样，可能使用所提到的溶剂的混合物。
适用于该方法的步骤(B)、(C)和(F)的碱为常用的无机和有机碱。这些碱优选包括碱金属和碱土金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙，碱金属氢化物如氢化钠，酰胺如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或二异丙基氨基锂，有机胺如吡啶、4-N，N-二甲氨基吡啶、三乙胺、乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、1，5-二氮杂二环(4.3.0)壬-5-烯(DBN)或1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一-7-烯(DBU)，或者有机金属化合物如丁基锂或苯基锂。特别优选为氢化钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂和三乙胺。
Mitsonobu条件通常表示在偶氮二甲酸酯的存在下、适宜时在另外试剂的存在下、优选在0℃至室温的温度范围内、在大气压下使用惰性溶剂。惰性溶剂的实例有卤代烃如二氯甲烷，醚如二噁烷、THF或1，2-二甲氧基乙烷，烃如苯、甲苯或二甲苯，硝基芳香族化合物如硝基苯，酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，烷基亚砜如二甲基亚砜，脂肪族腈如乙腈，酯如苯甲酸乙酯，或者其它溶剂如N-甲基吡咯烷酮。同样，可能使用所提到的溶剂的混合物。
对于Mitsonobu反应，常用的另外试剂的实例有三苯基膦、二苯基-(2-吡啶基)膦或(4-二甲氨基苯基)-二苯基膦。
偶氮二甲酸酯的实例有偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯。
通过与对映异构纯的酸或碱成盐并进行手性固定相色谱法，或者通过使用手性对映异构纯的化合物如氨基酸衍生化、分离以这种方法所得的非对映异构体并除去手性辅助基团，使按照流程图1中表明的方法制备的式I化合物或式I化合物的适宜前体分离为纯的对映异构体，所述的式I化合物或其适宜前体由于其化学结构而是对映异构形式的(方法b)，或者，分离按照流程图1中表明的方法制备的游离形式的式I化合物，或当存在酸性或碱性基团时将其转化为生理上可耐受的盐(方法c)。
在该方法的步骤b)中，当式I化合物作为非对映异构体或对映异构体的混合物出现或者在选定的合成中作为其混合物产生时，通过任选手性的载体物质进行色谱法，或者如果式I的外消旋化合物能够成盐的话，通过用作为辅助物质的旋光活性碱或酸形成非对映异构的盐并分步结晶，将式I化合物分离为纯的立体异构体。适用于通过薄层色谱法或柱色谱法分离对映异构体的手性固定相的实例有改良硅胶载体(所谓的Pirkle相)以及高分子量碳水化合物类如三乙酰纤维素。为了分析的目的，还有可能在进行技术人员已知的适宜衍生化后使用手性固定相气相色谱法。为了分离外消旋甲酸的对映异构体，可使用通常可市售得到的旋光活性碱如(-)-烟碱、(+)-和(-)-苯乙胺、奎宁碱、L-赖氨酸或者L-和D-精氨酸来形成溶解性不同的非对映异构的盐，较难溶的组分作为固体分离，较易溶的非对映异构体从母液中沉淀，由以这种方法得到的非对映异构的盐得到纯的对映异构体。同理，可能使用旋光活性的酸如(+)-樟脑-10-磺酸、D-和L-酒石酸、D-和L-乳酸以及(+)-和(-)-扁桃酸将含有碱性基团如氨基的外消旋式I化合物转化为纯的对映异构体。还可以使用适宜活化的或适宜时N-被保护的对映异构纯的氨基酸将含有醇或胺官能团的手性化合物转化为相应的酯或酰胺，或者相反地，可以使用羧基-被保护的对映异构纯的氨基酸将手性羧酸转化为酰胺，或者使用对映异构纯的羟基羧酸如乳酸将它们转化为相应的手性酯。然后可以利用以对映异构纯的形式引入的氨基酸或醇残基的手性，通过结晶或适宜固定相的色谱法分离目前存在的非对映异构体，然后，通过适宜的方法除去所包括的手性部分，从而分离异构体。
此外，对于一些本发明的化合物而言，可能采用非对映异构纯或对映异构纯的原料来制备骨架结构。这样，有可能适宜时也可采用其它方法或简化方法来纯化终产物。这些原料已经预先通过文献中已知的方法以对映异构纯或非对映异构纯的形式进行了制备。这可以特别表示，在基本结构的合成中采用对映异构选择性的方法，或者，在合成的早期而不是在终产物时期进行对映异构体(或非对映异构体)的分离。同样，这些分离的简化可以通过在两个或更多阶段中进行来实现。
式I化合物的酸性或碱性产物可以是其盐的形式或游离形式。优选药理上可接受的盐，例如碱金属或碱土金属盐，或者盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、半硫酸盐和所有可能的磷酸盐，以及氨基酸盐、天然碱盐或羧酸盐。生理上可耐受的盐以自身已知的方式、在方法的步骤c)中由包括其立体异构形式在内的能够成盐的式I化合物来制备。用碱性试剂如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇盐以及氨或有机碱如三甲胺或三乙胺、乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺、氨丁三醇或者其它碱性氨基酸如赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸，式I化合物可形成稳定的碱金属盐、碱土金属盐或适宜时形成被取代的铵盐。如果式I化合物具有碱性基团，还可能使用强酸来制备稳定的酸加成盐。无机和有机酸均适用于此目的，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、半硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、环己基酰氨基磺酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、磷酸甘油酸、乳酸、苹果酸、己二酸、枸橼酸、富马酸、马来酸、葡糖酸、葡糖醛酸、棕榈酸或三氟乙酸。
本发明还涉及具有如下特征的药物：有效量的至少一种式I化合物和/或式I化合物生理上可耐受的盐和/或式I化合物的任选的立体异构形式，以及适合药用且生理上可耐受的载体、添加剂和/或其它活性成分及赋形剂。
由于本发明的化合物的药理学性质，其适用于预防和治疗所有可以通过抑制TAFIa来治疗的紊乱。因此，TAFIa抑制剂既适用于预防也适用于治疗人。它们既适用于短期治疗也适用于长期治疗。TAFIa抑制剂可以用于患有与血栓形成、栓塞、高凝固性或纤维变性改变有关的健康损伤或疾病的患者。
这些疾病包括心肌梗塞、心绞痛和所有其它类型的急性冠状动脉综合征、中风、外周血管紊乱、深部静脉血栓形成、肺栓塞、由心律失常引起的栓塞或血栓形成事件、心血管事件如血管再生成术、血管成形术和类似操作如支架植入和分流手术后的再狭窄。此外，TAFIa抑制剂还可以用于可导致使血液和异物表面接触的所有操作，例如对于透析患者和带有留置导管的患者。TAFIa抑制剂可以用于减小手术操作如膝和髋关节操作后的血栓形成的风险。
TAFIa抑制剂适用于治疗患有弥散性血管内凝血、脓毒病和与炎症有关的其它血管内事件的患者。此外，TAFIa抑制剂还适用于预防和治疗患有动脉粥样硬化、糖尿病和代谢综合征及其后遗症的患者。止血系统的损伤(例如纤维蛋白沉积)与导致肿瘤生长和肿瘤转移的机理相关；TAFIa抑制剂适用于延缓或阻止这些过程。
使用TAFIa抑制剂的其它适应症有肺部纤维变性改变如慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，以及眼部纤维变性改变如眼部手术后的纤维蛋白沉积。TAFIa抑制剂还适用于预防和/或治疗瘢痕形成。
本发明的药物可通过口服、吸入、直肠或透皮施用或者通过皮下、关节内、腹膜内或静脉内注射施用。优选口服施用。对于进入体内与血液接触的支架和其它表面，可能用TAFIa抑制剂进行包被。
本发明还涉及制备药物的方法，该方法包括将至少一种式I化合物以及适合药用且生理上可耐受的载体和适宜时其它适宜的活性成分、添加剂或赋形剂制成适宜的剂型。
适宜的固体或药物制剂例如有颗粒剂、粉末、包衣片剂、片剂、(微)胶囊剂、栓剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、滴剂或注射液，以及使活性成分缓释的制剂，在这些制剂的制备中，可使用常规的生理上适宜的助剂，例如载体、崩解剂、粘合剂、包衣剂、溶胀剂、助流剂或润滑剂、矫味剂、甜味剂和增溶剂。可提到的常用赋形剂有碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其它糖类、滑石粉、乳蛋白质、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动植物油如鱼肝油、葵花油、花生油或芝麻油、聚乙二醇以及溶剂如无菌水和一元或多元醇如甘油。
药物制剂优选以剂量单位制备和施用，其中每个单位包含作为活性成分的特定剂量的本发明的式I化合物。对于固体剂量单位如片剂、胶囊剂、包衣片剂或混悬剂，该剂量可最多为约1000mg，但是优选约50至300mg，对于安瓿形式的注射液，该剂量可最多为约300mg，但是优选约10至100mg。
被指明用于治疗重量约70kg的成人患者的日剂量为约2mg至1000mg、优选约50mg至500mg活性成分，这取决于式I化合物的活性。但是，在一些情况下，较高或较低的日剂量也可以是适宜的。日剂量可以通过以单剂量单位或多个较小剂量单位的形式一次施用或者通过在特定的间隔多次施用分开的剂量来施用。
TAFIa抑制剂既可以作为单一疗法也可以与所有的抗血栓药(抗凝剂和血小板聚集抑制剂)、溶栓剂(各类前纤溶酶原激活物)、具有前纤维蛋白溶解活性的其它物质、抗高血压药、血糖调节剂、降脂剂和抗心律失常药组合或一起施用。
实施例
终产物通常通过质谱法(FAB、ESI-MS)和1H-NMR进行测定；主峰或两个主峰各自被指出。温度以摄氏度给出，RT表示室温(21℃至24℃)。所用的缩写被解释或与常用惯例一致。除非另有说明，LC-MS分析在以下条件下进行：
方法A：柱：YMC Jsphere 33×2.1mm，填充材料4μm，流动相：CH3CN+0.05％三氟乙酸(TFA)：H2O+0.05％TFA，梯度：5∶95(0min)至95∶5(3.4min)，流速：1ml/min，温度：30℃；
方法B：柱：YMC Jsphere ODS H8020×2.1mm，填充材料4μm，流动相：CH3CN+0.05％三氟乙酸(TFA)：H2O+0.05％TFA，梯度：4∶96(0min)至95∶5(2.0min)，流速：1ml/min，温度：30℃；
方法C：柱：YMC Jsphere 33×2.1mm，填充材料4μm，流动相：CH3CN+0.05％三氟乙酸(TFA)：H2O+0.05％TFA，梯度：5∶95(0min)至95∶5(2.5min)，流速：1.3ml/min，温度：30℃。
除非另有说明，色谱分离通过硅胶、用乙酸乙酯/庚烷混合物作为流动相进行，制备分离通过反相(RP)硅胶(HPLC)、用含有三氟乙酸的水/乙腈混合物作为流动相进行。
通常在减压下、于35℃至45℃蒸发溶剂。
实施例1
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)丙酸
实施例1a
(5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向30.00g(177mmol)5-甲基吡啶-2-基胺和3.39g(28mmol)4-二甲基氨基吡啶的150ml CH2Cl2溶液中逐滴加入60.54g(277mmol)碳酸二叔丁酯的50ml CH2Cl2溶液。于室温将所得溶液搅拌16小时，随后浓缩至干。通过硅胶色谱法进行纯化，得到15.4g无色固态的产物。MS(ES+)＝209[M+H]+
实施例1b
向700ml CCl4中加入14.9g(72mmol)来自实施例1a的化合物的溶液，加热至沸腾。加入12.8g(72mmol)N-溴代琥珀酰亚胺和1.2g(7mmol)2，2’-偶氮二(异丁腈)的混合物，然后加热回流2.5小时。将反应混合物趁热过滤，用CCl4洗涤过滤残余物，将合并的滤液除去溶剂。将残余物从乙腈中重结晶，抽滤，用乙腈和乙腈/甲基叔丁基醚(1∶1)洗涤，在减压下干燥。得到6.94g乳色固态形式的所需化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.48(s，9H)，4.71(s，2H)，7.78(d，1H)，7.82(d，1H)，8.32(s，1H).
实施例1c
4-咪唑乙酸甲酯盐酸盐
将5.0g(30.75mmol)4-咪唑乙酸溶解于50ml甲醇中，然后加入5.6ml(76.87mmol)亚硫酰氯。将所得溶液加热回流4小时，冷却后，蒸发至干。在减压下干燥，得到5.3g淡黄色固态形式的所需产物。MS(ES+)＝141[M+H]+
实施例1d
[1-(甲苯基-4-磺酰基)-1H-咪唑-4-基]乙酸甲酯
将5.0g(28.31mmol)来自实施例1c的化合物和9.8ml三乙胺(70.72mmol)的350ml CH2Cl2溶液冷却至0℃，然后加入7.04g(36.90mmol)对-甲苯磺酰氯。于0℃将溶液搅拌15分钟(min)、于室温(RT)搅拌15分钟，浓缩，然后用氯化铵溶液和水洗涤。将有机相通过Na2SO4干燥，过滤后，蒸发至干。通过硅胶色谱法进行纯化，得到7.2g所需产物。
Rt(方法A)＝1.71min  MS(ES+)＝295[M+H]+
实施例1e
2-[1-(甲苯基-4-磺酰基)-1H-咪唑-4-基]丙二酸二甲酯
将3.0g(10.19mmol)来自实施例1d的化合物的50ml无水四氢呋喃(THF)溶液冷却至0℃，缓慢逐滴加入9.3ml(11.1mmol)20％浓度的双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF溶液。于0℃搅拌30分钟后，加入0.89ml氰基甲酸甲酯，历经1.5小时将所得溶液缓慢温热至室温。然后将反应溶液倒入约300ml饱和氯化铵溶液中。将其用乙酸乙酯(EA)萃取数次，用水洗涤合并的EA萃取液，通过Na2SO4干燥，然后蒸发至干。通过硅胶色谱法进行纯化，得到2.2g标题化合物。Rt(方法A)＝1.89min  MS(ES+)＝353[M+H]+
实施例1f
2-(6-叔丁氧羰基氨基吡啶-3-基甲基)-2-[1-(甲苯基-4-磺酰基-1H-咪唑-4-基))))丙二酸二甲酯
将2.2g(6.24mmol)来自实施例1e的化合物的40ml无水N，N′-二甲基甲酰胺(DMF)溶液冷却至0℃，加入150mg(6.26mmol)NaH(50％)，于室温将混合物搅拌1小时。冷却至0℃后，加入1.8g(6.24mmol)2-(6-叔丁氧羰基氨基吡啶-3-基)甲基溴化物，于0℃将所得溶液搅拌30分钟。然后加入50ml水，将混合物用EA萃取数次。将合并的EA萃取液通过Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱法进行纯化，得到2.9g所需化合物。Rt(方法A)＝2.10min    MS(ES+)＝559[M+H]+
实施例1g
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯
将400.0mg(0.72mmol)来自实施例1f的化合物混悬于5ml 37％浓度盐酸和5ml水的溶液中。在微波中于180℃将所得混悬液加热20分钟。然后将反应溶液浓缩，将所得残余物溶解于50ml乙醇中，再次浓缩。将剩余残余物溶解于50ml乙醇中，加入40ml用气体HCl饱和的乙醚溶液后，将溶液搅拌3小时。将其蒸发至干，残余物溶解于20ml EA和饱和NaHCO3溶液的混合物中，将反应溶液用EA萃取数次。将合并的EA萃取液通过Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法进行纯化，得到134mg所需化合物。
Rt(方法A)＝0.20min    MS(ES+)＝261[M+H]+
实施例1h
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯
方法1：
在微波中于170℃将60.1mg(0.23mmol)来自实施例1g的化合物、37.7mg(0.23mmol)溴环己烷和100μl三乙胺的1ml无水THF溶液处理40分钟。然后将反应溶液溶解于少量EA/水(1∶1)中，进行相分离，通过Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干。通过RP硅胶色谱法、用CH3CN/水/0.1％TFA作为流动相进行纯化，将合并的产物级分冷冻干燥，得到18.0mg无定形固态形式的双三氟乙酸盐形式的所需化合物。
作为方法1的可供选择的方法，标题化合物还可通过下述的方法2来制备。
方法2：
于室温将200.0mg(0.77mmol)来自实施例1e的化合物和39.0mg(0.77mmol，60％)NaH的5ml无水DMF溶液搅拌1小时，然后加入123.7mg(0.77mmol)3-溴环己烯。于室温将所得溶液搅拌1小时。加入2ml水，然后用EA萃取数次，将合并的EA萃取液通过MgSO4干燥。浓缩，将残余物通过RP硅胶色谱法、用水/乙腈(5∶95)进行纯化，浓缩所需级分，产生152mg3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环己-2-烯-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯。然后，于室温在15ml甲醇中、在Pd/活性炭(10％)的存在下将此化合物氢化2小时。浓缩，在减压下干燥，产生127mg无定形固态形式的所需的标题化合物。
Rt(方法A)＝0.89min    MS(ES+)＝343[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.12(t，3H)，1.18(m，1H)，1.38(m，2H)，1.68，(m，3H)，1.80(m，2H)，2.03(m，2H)，3.08(dd，1H)，3.15(dd，1H)，3.42(q，2H)，4.10(dt，1H)，4.24(m，1H)，6.95(d，1H)，7.75(m，3H)，8.10(s，2H).
实施例1i
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)丙酸盐酸盐
在微波中于180℃将13.7mg(0.03mmol)来自实施例1h的化合物的0.5ml水溶液和0.5ml 37％浓度盐酸的溶液处理5分钟。然后将其在减压下蒸发至干，将残余物溶解于少量水中，将溶液冷冻干燥。产生8.0mg无定形固态形式的双盐酸盐形式的标题化合物。
Rt(方法A)＝0.80    MS(ES+)＝315[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝0,86(m，1H)，1,28(m，5H)，1,60(m，3H)，1,78(m，2H)，1,92(m，2H)，2,77(dd，1H)，2,95(dd，1H)，3,55(dt，1H)，3,95(m，1H)，5,60(s，2H)，6,34(d，1H)，7,00(s，1H)，7,14(dd，1H)，7,58(s，1H)，7,68(s，1H).
将实施例1g的化合物的两种对映异构体通过手性相制备色谱法进行分离；相：Chiralpak ADH40，柱尺寸：250×4mm，流动相：庚烷∶乙醇∶甲醇8∶1∶1加0.1％乙酸铵(等浓度)，流速：1ml/min，温度30℃：
对映异构体1：Rt＝6.13min    对映异构体2：Rt＝46.32min
实施例2
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯
向50.0mg(0.16mmol)来自实施例1i的化合物的8ml甲醇溶液中加入3ml HCl饱和的乙醚溶液，于室温搅拌6小时。然后将溶液浓缩至干，将所得残余物在高真空下干燥。产生51mg无定形固态形式的双盐酸盐形式的标题化合物。Rt(方法A)＝0.90min    MS(ES+)＝329[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.20(m，1H)，1.37(m，2H)，1.65(m，3H)，1.82(m，2H)，2.0(m，2H)，3.10(dd，1H)，3.18(dd，1H)，3.65(s，3H)，4.22(m，2H)，6.95(d，1H)，7.72(m，3H)，8.05(s，2H)
将化合物的两种对映异构体通过手性相制备色谱法进行分离；相：Chiracel OD/H-61，流动相：庚烷∶丙醇∶甲醇15∶1∶1加0.1％二乙胺(等浓度)，流速：1ml/min，温度30℃：
对映异构体1：Rt＝14.05min  对映异构体2：Rt＝17.15min
实施例3
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)丙酸异丙酯
向38.0mg(0.12mmol)来自实施例1i的化合物的5ml异丙醇溶液中加入2ml HCl饱和的乙醚溶液，于室温搅拌4小时。然后将溶液浓缩至干，将所得残余物在高真空下干燥。产生25mg无定形固态形式的双盐酸盐形式的标题化合物。Rt(方法A)＝0.92min    MS(ES+)＝357[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.02(d，6H)，1.15(m，3H)，1.38(m，2H)，1.68(m，3H)，1.85(m，1H)，2.03(m，1H)，3.05(dd，1H)，3.14(dd，1H)，3.78(dt，1H)，4.20(m，2H)，4.90(m，1H)，6.90(m，1H)，7.74(m，3H)，8.00(m，1H)
实施例4
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)丙酸环丙基甲基酯
向50.0mg(0.16mmol)来自实施例1i的化合物的2ml环丙基甲醇溶液中加入1ml HCl饱和的乙醚溶液，于室温搅拌12小时。然后将溶液浓缩至干，将所得残余物在高真空下干燥。通过硅胶色谱法、用CH2Cl2/甲醇作为流动相进行纯化，得到29mg无定形固态形式的标题化合物。
Rt(方法A)＝0.91min  MS(ES+)＝369[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝0.18(m，2H)，0.42(m，2H)，0.98(m，1H)，1.18(m，1H)，1.34(m，2H)，1.60(m，3H)，1.75(d，2H)，1.94(d，2H)，2.90(m，2H)，3,70(m，1H)，3.78(d，2H)，3.97(m，1H)，5.70(s，2H)，6.34(d，1H)，7.05(s，1H)，7.13(d，1H)，7.55(s，1H9，7.70(s，1H)
实施例5
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)丙酸2-羟基乙基酯
向50.0mg(0.16mmol)来自实施例1i的化合物的1ml乙二醇溶液中加入0.4ml HCl饱和的乙醚溶液，于室温搅拌1小时。然后将溶液浓缩至干，将残余物溶解于饱和NaHCO3溶液中，用EA萃取数次。将合并的EA萃取液干燥，过滤，浓缩。将所得残余物在高真空下干燥，产生33mg淡黄色油状形式的标题化合物。Rt(方法A)＝0.85min  MS(ES+)＝359[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝0.85(m，1H)，1.15-1.35(m，5H)，1.60(m，3H)，1.78(d，1H)，1.95(m，1H)，2.90(m，1H)，3.48(m，1H)，4.00(m，2H)，5.68(s，2H)，6.32(d，1H)，7.05(s，1H)，7.13(d，1H)，7.55(s，1H)，7.65(d，1H)
实施例6
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)丙酸1-环己基氧基羰氧基乙基酯
于60℃将50.0mg(0.16mmol)来自实施例1i的化合物和39mg(0.19mmol)1-环己基氧基羰氧基-1-乙基氯、13mg(0.08mmol)KI和26mg(0.19mmol)K2CO3的2ml DMF溶液搅拌12小时。然后加入5ml水，将反应溶液用EA萃取数次。将合并的EA萃取液干燥，过滤，浓缩至干。将所得残余物通过硅胶、用CH2Cl2/甲醇作为流动相进行纯化，产生32mg无定形固态形式的标题化合物。Rt(方法A)＝0.81min    MS(ES+)＝485[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝0.86(m，4H)，1.20-1.40(m，8H)，1.63(m，2H)，1.70(m，2H)，1.95(m，1H)，2.90(m，1H)，3.45(m，1H)，3.52(s，3H)，3.70(m，1H)，3.94(m，1H)，4.13(m，2H)，4.52(m，1H)，5.68(d，1H)，6.30(t，1H)，6.55(m，1H)，7.00(s，1H)，7.13(m，1H)，7.72(m，2H).
实施例7
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)丙酸
实施例7a
(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)乙酸环戊基酯
向无水DMF中加入咪唑-4-乙酸盐酸盐(5.30g；32.60mmol)和碳酸铯(31.90g，97.80mmol)。向其中加入环戊基溴(10.5ml；97.80mmol)。于110℃将混合物搅拌3小时，然后通过澄清过滤层过滤，用CH2Cl2洗涤残余物，将滤液在减压下浓缩。将残余物溶解于EA中，用水和0.5N HCl洗涤溶液。将有机相通过Na2SO4干燥，然后在减压下除去溶剂。将粗产物通过柱(70g硅胶)进行纯化，产生2.65g(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)乙酸环戊基酯。
Rt：(方法B)＝0.89min  MS(ES+)＝263[M+H]+
实施例7b
2-(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)丙二酸环戊基酯甲基酯
将(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)乙酸环戊基酯(2.00g；7.60mmol)溶解于四氢呋喃(THF；45ml)中。将反应溶液冷却至0℃，然后逐滴加入六甲基二硅氮烷锂(20％的THF溶液；6.33ml；7.60mmol)。于0℃将混合物另外搅拌1小时。然后加入氰基甲酸甲酯(0.66ml；8.36mmol)。于0℃将混合物搅拌10分钟，然后于室温搅拌7小时。然后向饱和NH4Cl溶液中加入反应溶液。将其用EA萃取，用H2O洗涤有机相，通过Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂。将粗产物通过柱色谱法(120g硅胶；EtOAc/正庚烷-2/1)进行纯化，产生0.46g2-(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)丙二酸环戊基酯甲基酯。
Rt(方法B)＝1.01min    MS(ES+)＝321[M+H]+
实施例7c
2-(6-氨基吡啶-3-基甲基)-2-(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)-丙二酸环戊基酯甲基酯
将2-(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)丙二酸环戊基酯甲基酯(0.46g；1.44mmol)溶解于无水DMF(5ml)中。于0℃加入氢化钠(50％；0.07g；1.44mmol)。于室温将混合物搅拌1小时，然后再次冷却至0℃。然后加入(5-溴甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(0.41g；1.44mmol)，于室温将混合物搅拌2小时。当在冰中冷却时，将混合物用H2O淬灭，然后用EA萃取两次。分离有机相，通过Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。将粗产物通过柱(50g硅胶)进行纯化，产生0.31g 2-(6-氨基吡啶-3-基甲基)-2-(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)-丙二酸酯环戊基酯甲基。Rt(方法C)＝1.47min  MS(ES+)＝527[M+H]+
实施例7d
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)丙酸
将2-(6-氨基吡啶-3-基甲基)-2-(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)-丙二酸环戊基酯甲基酯(0.30g；0.57mmol)溶解于无水乙醇(5ml)中。于0℃加入乙醇HCl。于10℃将反应溶液放置48小时。然后将其在减压下浓缩，将残余物溶解于2N HCl中。将其在微波中加热(3×4min；180℃)。随后，用EA洗涤，用1NNaOH中和水相，然后冷冻干燥。将残余物溶解于甲醇中，通过柱(C18)过滤两次。在减压下浓缩滤液，产生0.10g 3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)丙酸。Rt(方法C)＝0.64min    MS(ES+)＝301[M+H]+
1H-NMR(d6-DMSO)：1,60(m，2H)；1,73(m，4H)；2,18(m，2H)，2,87(ddd，1H)；3,58(t，1H)；3,78(qt，2H)；4,45(t，1H)；5,52(s，2H)；6,29(d，1H)；6,95(s，1H)；7,11(dd；1H)；7,55(s，1H)；7,658(s，1H)
实施例8
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-哌啶-4-基-1H-咪唑-4-基)丙酸
实施例8a
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-(苄氧羰基)哌啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-丙酸乙酯
在微波中于180℃将60.1mg(0.23mmol)来自实施例1g的化合物、68.9mg(0.23mol)4-溴-1-苄氧羰基哌啶、97μl(0.69mmol)三乙胺的1ml无水THF溶液处理2小时。然后将反应溶液与2ml EA/水(1∶1)混合，分离EA相，通过Na2SO4干燥。过滤，除去溶剂，将剩余的残余物通过RP硅胶色谱法、用CH3CN/水/0.1％TFA作为流动相进行纯化，得到33mg双三氟乙酸盐形式的标题化合物。Rt(方法A)＝1.18min    MS(ES+)＝478[M+H]+
实施例8b
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-哌啶-4-基-1H-咪唑-4-基)丙酸双盐酸盐
在微波中于180℃将17.7mg(0.03mmol)来自实施例2a的化合物在0.5ml水和0.5ml 37％浓度盐酸中的溶液处理5分钟。然后将其在减压下蒸发至干，将残余物溶解于少量水中，将溶液冷冻干燥。产生11.0mg无定形固态形式的标题化合物。Rt(方法A)＝0.18min    MS(ES+)＝316[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)；δ＝1.27(m，2H)，2.20(m，4H)，2.28(m，2H)，3.08(dd，1H)，3.17(dd，1H)，4.15(m，2H)，4.52(m，1H)，6.85(d，1H)，7.52(d，1H)，7.75(m，2H).
实施例9
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑-4-基]丙酸
实施例9a
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑-4-基]-丙酸乙酯
将60.1mg(0.23mmol)来自实施例1g的化合物的1ml无水DMF溶液与11mg(0.23mmol)氢化钠(50％)混合，于室温搅拌1小时。然后加入55.5mg(0.23mmol)(+/-)-3-溴-1-苯基-2-吡咯烷酮，于室温将混合物搅拌45分钟。将反应溶液与1ml水混合，用EA萃取数次。将合并的EA萃取液通过Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法、用CH2Cl2/甲醇(35分钟内，92∶8至85∶15)作为流动相进行纯化，得到52.2mg标题化合物。
Rt(方法A)＝0.93min    MS(ES+)＝420[M+H]+
实施例9b
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)-1H-咪唑-4-基]丙酸双盐酸盐
在微波中于180℃将23.1mg(0.06mmol)来自实施例9a的化合物在0.5ml水和0.5ml 37％浓度盐酸中的溶液处理3分钟。将反应溶液溶解于乙醇中，在减压下浓缩数次。将溶解于水的残余物冷冻干燥，得到19.0mg无定形固态形式的所需化合物。
Rt(方法A)＝0.73min    MS(ES+)＝392[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝2.74(m，1H)，3.00(dd，1H)，3.12(dd，1H)，4.91(m，1H)，4.02(m，3H)，5.48(dd，1H)，6.85(d，1H)，7.20(t，1H)，7.38(m，2H)，7.70(m，5H)，7.95(宽s，2H).
实施例10
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[(二苯甲基氨甲酰基)甲基]-1H-咪唑-4-基}-丙酸
实施例10a
N-二苯甲基-2-溴乙酰胺
将2.91g(14.39mmol)溴乙酰溴的40ml溶液冷却至0℃，依次加入2.1ml(14.39mmol)三乙胺和2.64g(14.39mmol)二苯甲胺。然后将反应溶液在减压下蒸发至干，将所得残余物通过硅胶、用EA作为流动相进行纯化。抽滤从产物级分中结晶的产物，用少量冷乙醚洗涤，在减压下干燥，产生0.85g标题化合物。MS(ES+)＝305[M+H]+
实施例10b
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[(二苯甲基氨甲酰基)甲基]-1H-咪唑-4-基}丙酸乙酯
将60.1mg(0.23mmol)来自实施例1g的化合物的1ml无水DMF溶液与11mg(0.23mmol)氢化钠(50％)混合，于室温搅拌1小时。然后加入70.3mg(0.23mmol)来自实施例10a的化合物，将混合物于室温搅拌1小时。将反应溶液与1ml水混合，用EA萃取数次。将合并的EA萃取液通过Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法、用CH2Cl2/甲醇(9∶1)作为流动相进行纯化，得到71.4mg标题化合物。
Rt(方法A)＝1.24min    MS(ES+)＝484[M+H]+
实施例10c
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[(二苯甲基氨甲酰基)甲基]-1H-咪唑-4-基}-丙酸双三氟乙酸盐
将14mg(0.03mmol)来自实施例10b的化合物的1ml THF溶液与147μl1N氢氧化锂溶液混合，于室温搅拌30分钟。另外加入100μl 1N氢氧化锂溶液后，将其于室温搅拌过夜。然后通过加入1N盐酸调整溶液pH至中性，将此溶液在减压下蒸发至干。将所得残余物通过制备型HPLC色谱法、用(0.1％TFA)/CH3CN(5∶100)作为流动相进行纯化，得到16mg所需化合物。
Rt(方法A)＝1.13min    MS(ES+)＝456[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝2.98(dd，1H)，3.14(dd，1H)，4.08(dd，1H)，5.00(s，2H)，6.08(d，1H)，6.87(d，1H)，7，27(m，6H)，7.35(m，4H)，7.50(宽s，1H)，7.72(m，2H)，7.95(宽s，2H)，9.38(d，1H).
将来自实施例10c的化合物的两种对映异构体通过手性相制备型色谱法进行分离；相：Chiralpak ADH40，柱尺寸：250×4mm，流动相：庚烷∶乙醇∶甲醇1∶1∶1加0.1％乙酸铵(等浓度)，流速：1ml/min，温度30℃：
对映异构体1：Rt＝3.42min    对映异构体2：Rt＝12.35min
实施例11
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[(二苯甲基氨甲酰基)甲基]-1H-咪唑-4-基}-丙酸异丙酯
向50mg(87.8μmol)来自实施例10c的化合物的5ml异丙醇溶液中加入3ml HCl饱和的乙醚溶液，于室温搅拌12小时。然后将溶液浓缩至干，将所得残余物在高真空下干燥。产生39mg无定形固态形式的双盐酸盐形式的标题化合物。Rt(方法A)＝1.31min  MS(ES+)＝498[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝1.15(d，6H)，3.13(m，2H)，4.25(dd，1H)，4.92(dt，1H)，5.10(s，2H)，6.15(d，1H)，6.94(d，1H)，7.28(m，2H)，7.33(m，8H)，7.53(s，1H)，7.75(m，2H)，8.05(broad s，1H)，9.50(d，1H).
实施例12
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[4-(3-苯基脲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙酸
实施例12a
(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)乙酸甲酯
将2.78g(19.80mmol)来自实施例1c的化合物、5.52g(19.80mmol)三苯甲基氯和2.00g(19.80mmol)三乙胺的5mlDMF溶液于室温搅拌过夜，然后倒入至200ml水中，于室温搅拌1小时。抽滤分离出的沉淀物。将滤液用EA萃取3次。将合并的有机相通过Na2SO4干燥，过滤，浓缩。合并由此产生的黄色油状物和沉淀物，进行硅胶色谱法，产生4.2g所需化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3,62(s，2H)，3,69(s，3H)，6,78(s，1H)，7,10-7,18(m，6H)，7,30-7,36(m，9H)，7,38(s，1H).
实施例12b
2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙二酸二甲酯
将3.50g(9.15mmol)来自实施例12a的化合物溶解于50ml无水THF中，冷却至0℃。在搅拌的同时，向此溶液中逐滴加入1.67g(9.96mmol)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的20％浓度的THF溶液。于0℃将所得混合物搅拌30分钟，然后加入0.86g(10.07mol)氰基甲酸甲酯。将反应混合物温热至室温，另外搅拌2小时，然后倒入至400ml饱和NH4Cl水溶液中，用EA萃取2次。用水洗涤合并的有机相，通过Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物进行硅胶色谱法，得到1.92g标题化合物。将所得混合级分重复进行色谱法，得到另外的40mg所需化合物。
Rt(方法C)＝2.17min    MS(ES+)＝498[M+H]+
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝3,76(s，6H)，4,78(s，1H)，6,98(s，1H)7,10-7,18(m，6H)，7,28-7,33(m，9H)，7,38(s，1H).
实施例12c
2-(6-叔丁氧羰基氨基吡啶-3-基甲基)-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙二酸二甲酯
于0℃向2.25g(5.11mmol)来自实施例12b的化合物的40ml无水DMF溶液中加入0.12g(5.12mmol，50％)氢化钠，于此温度搅拌5分钟。然后使混合物达到室温，搅拌1小时，再次冷却至0℃，然后一次加入1.47g(5.11mmol)来自实施例1b的化合物。于此温度继续搅拌30分钟，然后在冰中冷却的同时加入50ml水，将混合物用CH2Cl2萃取3次。将合并的有机相通过Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法进行纯化。得到3.15g标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1,53(s，9H)，3,63(s，2H)，3,72(s，6H)，7,01-7,05(m，2H)，7,06-7,11(m，6H)，7,28-7,37(m，10H)，7,42(s，1H)，7,70-7,77(m，2H).
实施例12d
2-(6-叔丁氧羰基氨基吡啶-3-基甲基)-2-(1H-咪唑-4-基)-丙二酸二甲酯
在冰中冷却和搅拌的同时，向1.00g(1.55mmol)来自实施例12c的化合物的15ml CH2Cl2溶液中加入0.20g(1.70mmol，272μl)三乙基硅烷和1.76g(15.46mmol，1.19ml)三氟乙酸，于0℃继续搅拌。5小时后，在冰中冷却的同时加入10ml水，用2N NaOH调整pH至9。抽滤所得沉淀物，在约20mlCH2Cl2中研磨，抽滤，干燥。得到0.55g所需化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝1,49(s，9H)，3,58(s，2H)，3,77(s，6H)，6,99(d，1H)，7,06(s，1H)，7,21(s，1H)，7,60-7,69(m，3H).
实施例12e
2-(6-叔丁氧羰基氨基吡啶-3-基甲基)-2-[1-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-4-基]丙二酸二甲酯
将404mg(1.00mmol)来自实施例12d的化合物的10ml DMF溶液冷却至0℃，在搅拌的同时，分批加入80mg(2.00mmol，60％)氢化钠。于0℃将混合物搅拌1小时，然后加入423mg(3mmol)4-氟硝基苯，于室温搅拌直至转化完全。向用EA萃取的混合物中加入饱和NaHCO3水溶液。将有机相通过Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法进行纯化。得到394mg标题化合物。Rt(方法B)＝1.30min.MS(ES+)＝526[M+H]+
实施例12f
2-[1-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-4-基]-2-(6-叔丁氧羰基氨基吡啶-3-基甲基)丙二酸二甲酯
向384mg(0.73mmol)来自实施例12e的化合物的10ml DMF溶液中加入824mg(3.66mmol)二水氯化锡(II)，于室温搅拌过夜。然后蒸发溶剂，将残余物在EA和饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将水相用EA萃取2次。将合并的有机相通过Na2SO4干燥，过滤，浓缩。得到103mg所需化合物。
Rt(方法B)＝0.93min.  MS(ES+)＝496[M+H]+
实施例12g
2-(6-叔丁氧羰基氨基吡啶-3-基甲基)-2-{1-[4-(3-苯基脲基)-苯基]-1H-咪唑-4-基}丙二酸二甲酯
将50mg(0.10mmol)来自实施例12f的化合物溶解于10ml乙腈中。将所得溶液冷却至0℃，加入14mg(0.12mmol，13.2μl)异氰酸苯酯和20mg(0.20mmol，28μl)三乙胺。将混合物温热至室温，加入一刮匙尖的4-二甲基氨基吡啶。将反应混合物放置过夜，然后蒸发，将残余物进行硅胶色谱法。得到47mg标题化合物。Rt(方法B)＝1.28min  MS(ES+)＝615[M+H]+
实施例12h
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[4-(3-苯基脲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙酸
将47mg(75μmol)来自实施例12g的化合物在4ml 50％浓盐酸中加热至100℃。1.5小时后，将混合物用水稀释，将反应混合物冷冻干燥。将残余物进行制备型HPLC，得到19mg双三氟乙酸盐形式的标题化合物。
Rt(方法B)＝0.85min.MS(ES+)＝443[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝3.07(dd，1H)，3.20(dd，1H)，4.00(m，1H)，6.90(d，1H)，6.98(t，1H)，7.30(t，2H)，7.43(d，2H)，7.61(m，4H)，7.78(s，1H)，7.80(dd，2H)，7.90(s，2H，宽)，8.82(s，1H，宽)，8.98(s，1H)，9.16(s，1H).
实施例13
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[2-(1-二苯基乙酰基哌啶-4-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}丙酸
实施例13a
1-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]-2，2-二苯基乙酮
向二甲基甲酰胺(DMF，10ml)中加入2-哌啶-4-基乙醇(1.12g；8.65mmol)。然后按序加入羟基苯并三唑(HOBT，1.46g，9.51mmol)、盐酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDC·HCl，1.83g；9.51mmol)和二苯乙酸(2.02g；9.51mmol)。然后向于室温搅拌16小时的反应混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(DIEA；1.67ml；9.51mmol)。将反应溶液在减压下浓缩。将残余物溶解于EA中，依次用饱和NaHCO3溶液、2N HCl和饱和NaCl溶液洗涤有机溶液。分离有机相，通过Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将以这种方法得到的1-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]-2，2-二苯基乙酮(2.39g；8.11mmol)未经进一步纯化进行反应。Rt(方法B)＝1.33min    MS(ES+)＝324[M+H]+
实施例13b
1-[4-(2-溴乙基)哌啶-1-基]-2，2-二苯基乙酮
将1-[4-(2-羟乙基)哌啶-1-基]-2，2-二苯基乙酮(2.39g；8.11mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中。于室温逐滴缓慢加入三溴化磷(1.6ml；8.92mmol)。将反应混合物加热回流4小时。冷却，然后用饱和NaHCO3溶液、2N HCl和饱和NaCl溶液洗涤，分离有机相，通过Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂。将残余物通过柱(硅胶)进行纯化，产生1-[4-(2-溴乙基)-哌啶-1-基]-2，2-二苯基乙酮(0.75g；2.13mmol)。Rt(方法B)＝1.79min    MS(ES+)＝386[M+H]+
实施例13c
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[2-(1-二苯基乙酰基哌啶-4-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}丙酸乙酯
将3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯(100mg；0.38mmol)溶解于无水DMF(2ml)中。加入氢化钠(50％；19mg；0.38mmol)，于室温将反应混合物搅拌1小时。然后加入溶解于无水DMF(1ml)中的1-[4-(2-溴乙基)哌啶-1-基]-2，2-二苯基乙酮(148mg；0.38mmol)。于室温将反应混合物搅拌1小时，然后在减压下浓缩。将残余物溶解于1N HCl中，用二氯甲烷(CH2Cl2；2×)洗涤。将水相用1N NaOH进行碱化，用CH2Cl2(3×)萃取。将合并的有机相通过Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，产生3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[2-(1-二苯基乙酰基哌啶-4-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}丙酸乙酯(71mg；0.12mmol)。Rt(方法B)＝0.98min    MS(ES+)＝566[M+H]+
实施例13d
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[2-(1-二苯基乙酰基哌啶-4-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}丙酸
将3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[2-(1--二苯基乙酰基哌啶-4-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}丙酸乙酯(71mg；0.12mmol)溶解于无水乙醇(600μl)中。向其中加入1N NaOH(128μl；0.12mmol)。于室温将反应混合物搅拌16小时。然后将其用1N HCl(128μl；0.12mmol)中和，在减压下浓缩。将其溶解于甲醇中，通过C18柱过滤。除去甲醇，加入乙腈，倾析2次，然后将残余物用乙醚研磨。过滤沉淀物，于40℃在高真空下干燥。得到无色固态的3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[2-(1-二苯基乙酰基哌啶-4-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}丙酸(50mg；0.09mmol)。Rt(方法C)＝1.20min    MS(ES+)＝538[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：0.90(m，1H)；1,02-1,51(m，5H)；1,61(m，2H)；2,67(m，2H)；2,94(m，1H)；3,11(m，1H)；3,18-3,56(m，3H)，3,65(m，1H)；3,90(m，1H)；4,09(t；1H)；5,54(m；2H)；6,29(d，1H)；6,89(s，1H)；7,23(m，12H)；7,65(m，1H)
实施例14
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[2-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}丙酸
按照与实施例13类似的方法合成标题化合物(54mg；0.12mmol)。
Rt(方法C)＝0.88min  MS(ES+)＝448[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：1,10(m，2H)；1,41(m，1H)；1,60(m，3H)；1,72(m，1H)；2,71(m，2H)；2,95(m，2H)；3,48(m，3H)；3,92(t，2H)；4,45(m，1H)；5,57(s；2H)；6,28(d，1H)；6,90(s，1H)；7,11(d，1H)；7,32(m，2H)；7,43(m，3H)；7,49(s，1H)；7,61(s，1H)
实施例15
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(1-苯甲酰基哌啶-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基]丙酸
按照与实施例13类似的方法合成标题化合物(41mg；0.09mmol)。
Rt(方法C)＝0.81min    MS(ES+)＝434[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：1,12(m，2H)；1,39(m，1H)；1,61(m，1H)；1,92(m，1H)；2,80(m，4H)；3,48(m，5H)；4,20(m，1H)；5,60(s；2H)；6,28(d，1H)；6,90(m，1H)；7,10(d，1H)；7,35(m，6H)；7,61(s，1H)
实施例16
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-{2-[1-(3-苯基丙酰基)哌啶-3-基]乙基}-1H-咪唑-4-基)丙酸
按照与实施例13类似的方法合成标题化合物(15mg；0.03mmol)。
Rt(方法C)＝1.04min    MS(ES+)＝476[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：1,15(m，3H)；1,55(m，3H)；1,75(m，1H)；2,59(m，2H)；2,77(m，2H)；2,92(m，2H)；3,40(m，4H)；3,65(m，1H)；3,89(t，2H)，4,15(m，1H)；5,55(s，2H)；6,28(d，1H)；6,89(m，1H)；7,13(m，2H)；7,22(m，4H)；7,45(s，1H)；7,63(m，1H)
实施例17
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(1-二苯基乙酰基哌啶-3-基甲基)-1H-咪唑-4-基]-丙酸
按照与实施例13类似的方法合成标题化合物(19mg；0.03mmol)。
Rt(方法C)＝1.13min MS(ES+)＝524[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：0.85-1,75(m，5H)；2,55-3,07(m，4H)；3,07-3,83(m，6H)；4,09(m；1H)；5,62(m；2H)；6,29(m，1H)；6,89(m，1H)；7,23(m，12H)；7,65(m，1H)
实施例18
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-{2-[1-(3-苯基丙酰基)哌啶-4-基]乙基}-1H-咪唑-4-基)丙酸
按照与实施例13类似的方法合成标题化合物(81mg；0.17mmol)。
Rt(方法C)＝1.00min    MS(ES+)＝476[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：0,92(m，2H)；1,32(m，1H)；1,55(m，4H)；2,55(m，2H)；2,85(m，4H)；3,40(m，4H)；3,79(m，1H)；3,88(t，2H)，4,33(d，1H)；5,65(s，2H)；6,29(d，1H)；6,89(s，1H)；7,13(m，2H)；7,22(m，4H)；7,45(s，1H)；7,63(m，1H)
实施例19
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[2-(1-苯基乙酰基哌啶-3-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}-丙酸
按照与实施例13类似的方法合成标题化合物(28mg；0.06mmol)。
Rt(方法C)＝0.93min  MS(ES+)＝462[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：0,90(m，2H)；1,35(m，1H)；1,58(m，4H)；2,80(m，2H)；2,95(m，2H)；3,40(m，4H)；3,69(s，1H)；3,85(t，2H)，4,33(d，1H)；5,60(s，2H)；6,29(d，1H)；6,90(s，1H)；7,10(dd，1H)；7,19(m，3H)；7,27(m，2H)；7,48(s，1H)；7,61(m，1H)
实施例20
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[2-(1-苯基乙酰基哌啶-4-基)乙基]-1H-咪唑-4-基}-丙酸
按照与实施例13类似的方法合成标题化合物(41mg；0.08mmol)。
Rt(方法C)＝0.91min    MS(ES+)＝462[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：0,92(m，2H)；1,25(m，1H)；1,58(m，4H)；2,65-4,20(m，12H)；5,65(m，2H)；6,29(m，1H)；6,90(m，1H)；7,20(6H)；7,60(m，2H)
实施例21
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[1-(4′-甲基联苯基-3-羰基)哌啶-4-基甲基]-1H-咪唑-4-基}丙酸
按照与实施例13类似的方法合成标题化合物(33mg；0.06mmol)。
Rt(方法C)＝1.21min  MS(ES+)＝524[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：1,12(m，2H)；1,45(m，2H)；1,95(m，1H)；2,36(s，3H)；2,80-3,60(m，6H)；3,71(t，1H)；3,85(d，2H)；4,45(m，1H)；6,49(d，1H)；6,60(m，2H)；6,87(s，1H)；7,29(m，4H)；7,58(m，4H)；7,65(m，1H)；7,72(m，2H)
实施例22
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(1-苯甲酰基哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑-4-基]丙酸
按照与实施例13类似的方法合成标题化合物(46mg；0.10mmol)。
Rt(方法C)＝0.81min    MS(ES+)＝434[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-dMSO)：1,10(m，2H)；1,45(m，2H)；1,95(m，1H)；2,80-3,10(m，4H)；3,50(m，2H)3,62(t，1H)；3,82(d，2H)；4,48(m，1H)；6,03(m，2H)；6,48(d，1H)；6,90(d，1H)；7,19(d，1H)；7,35(m，2H)；7,42(m，3H)；7,55(s，1H)；7,61(s，1H)
实施例23
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-二苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸
于室温向50mg(0.19mmol)3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯(实施例1g)的0.5ml DMF溶液中加入11mg(0.23mmol，50％)氢化钠，搅拌1小时。然后加入48mg(0.19mmol)溴二苯基甲烷，于室温将混合物搅拌3.5小时。然后于60℃将其加热2小时，冷却后，加入1ml水，将混合物用EA萃取，将有机相通过Na2SO4干燥，过滤，浓缩。进行硅胶色谱法，得到3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-二苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯。将以这种方法得到的产物溶解于0.4ml 50％浓盐酸中，在微波中于180℃处理3分钟。将反应混合物冷却后冷冻干燥，得到5mg双盐酸盐形式的标题化合物。
Rt(方法A)＝1.04min.    MS(ES+)＝399[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：3,05(dd，1H)；3,11(dd，1H)；3,70(m，1H)；4,12(m，1H)；6,38(dd，1H)；7,02(s，1H)，7,12(dd，1H)，7,23-7,51(m，6H)，7,67(d，1H)，7,72(m，1H)；8,02(s，br，2H)，9,03(s，1H).
实施例24
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(4-[1，2，4]三唑-1-基苄基)-1H-咪唑-4-基]丙酸
于室温向60mg(0.23mmol)3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯(实施例1g)的0.5ml DMF溶液中加入11mg(0.23mmol，50％)氢化钠，搅拌1小时。然后加入55mg(0.23mmol)1-[4-(溴甲基)苯基]-1H-1，2，4-三唑，于室温将混合物搅拌3小时。然后，加入1ml水，将混合物用EA萃取，将有机相通过Na2SO4干燥，过滤，浓缩。进行硅胶色谱法，得到3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(4-[1，2，4]三唑-1-基苄基)-1H-咪唑-4-基]丙酸乙酯。将以这种方法得到的产物溶解于0.4ml 50％浓盐酸中，在微波中于180℃处理3分钟。将反应混合物冷却后冷冻干燥，得到5mg双盐酸盐形式的标题化合物。
Rt(方法A)＝0.16min.MS(ES+)＝390[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：3,03(dd，1H)；3,21(dd，1H)，4,21(m，1H)，5,45(s，2H)；6,91(d，1H)，7,50(d，2H)，7,60(s，1H)；7,70-7,78(m，2H)；7,86(d，1H)；7,95(d，2H)；8,08(s，br，2H)；8,26(s，1H)；9,28(s，1H)，9,38(s，1H).
实施例25
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(4-三氟甲氧基苄基)-1H-咪唑-4-基]丙酸
按照与实施例24类似的方法制备标题化合物。
Rt(方法A)＝1.04min.MS(ES+)＝407[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：2,98(dd，1H)；3,12(dd，1H)；4,02(m，1H)；5,33(s，2H)；6,84(d，1H)；7,30(dd，1H)；7,35-7,46(m，4H)；7,68(m，2H)；7,93(s，br，2H)，8,75(s，br，1H).
实施例26
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(1，1-二氧代-1H-1，6-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-1H-咪唑-4-基]丙酸
按照与实施例24类似的方法制备标题化合物。
Rt(方法A)＝0.88min.MS(ES+)＝411[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)；2,10(s，2H)；3,06(dd，1H)；3,18(dd，1H)；3,99(m，1H)；7,40(d，1H)；7,22(d，1H)；7,60(s，1H)；7,70-7,82(m，5H)；7,98(s，br，2H)；7,99(s，1H)，8,46(s，1H).
实施例27
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(5-氯苯并[b]噻吩-3-基甲基)-1H-咪唑-4-基]丙酸
按照与实施例24类似的方法制备标题化合物，进行制备型HPLC后得到双三氟乙酸盐形式的标题化合物。
Rt(方法A)＝0.98min.MS(ES+)＝413[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：2,98(dd，1H)；3,13(dd，1H)；4,06(m，1H)；5,61(s，2H)；6,78(d，1H)；7,42-7,53(m，2H)；7,63(d，1H)；7,70(s，1H)；7,84-7,98(m，3H)；8,02(s，1H)；8,09(d，1H)；8,92(s，br，1H).
实施例28
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[3-(4-氟苯氧基)苄基]-1H-咪唑-4-基}丙酸
按照与实施例24类似的方法制备标题化合物，进行制备型HPLC后得到双三氟乙酸盐形式的标题化合物。
Rt(方法A)＝1.09min.MS(ES+)＝433[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：2,98(dd，1H)；3,13(dd，1H)；4,08(m，1H)；5,30(s，2H)；6,81(d，1H)；6,95(dd，2H)；7,07(m，3H)；7,23(dd，2H)；7,40(dd，1H)；7,44(m，1H)；7,69(m，2H)；7,93(s，br，2H)；8,87(s，br，1H).
实施例29
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(2-苯氧基苄基)-1H-咪唑-4-基]丙酸
按照与实施例24类似的方法制备标题化合物，进行制备型HPLC后得到双三氟乙酸盐形式的标题化合物。
Rt(方法A)＝1.05min.MS(ES+)＝415[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：2,97(dd，1H)；3,13(dd，1H)；4,03(m，1H)；5,37(s，2H)；6,82(m，2H)；6,90(d，2H)；7,17(m，2H)；7,30(d，1H)；7,32-7,43(m，4H)；7,69(m，2H)；7,92(s，br，2H)；8,82(s，br，1H)
实施例30
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(4-苯氧基苄基)-1H-咪唑-4-基]丙酸
按照与实施例24类似的方法制备标题化合物，进行制备型HPLC后得到双三氟乙酸盐形式的标题化合物。
Rt(方法A)＝1.08min.MS(ES+)＝415[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：2,99(dd，1H)；3,13(dd，1H)；4,07(m，1H)；5,28(s，2H)；6,84(d，1H)；7,01(m，3H)；7,17(dd，1H)；7,32(d，2H)；7,40(m，3H)；7,48(m，1H)；7,68(m，2H)；7,90(s，br，2H)；8,88(s，br，1H).
实施例31
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-丙-2-炔基-1H-咪唑-4-基)丙酸
实施例31a
2-(6-叔丁氧羰基氨基吡啶-3-基甲基)-2-(1-丙-2-炔基-1H-咪唑-4-基)丙二酸二甲酯
向100mg(0.25mmol)2-(6-叔丁氧羰基氨基吡啶-3-基甲基)-2-(1H-咪唑-4-基)丙二酸二甲酯(实施例12d)的2ml DMF溶液中相继连续加入322mg(0.99mmol)碳酸铯和20μl(0.27mmol，80％纯度的甲苯溶液)炔丙基溴。于室温将混合物搅拌3小时，然后倒入水中，用EA萃取。通过硅胶色谱法进行纯化，得到27mg标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1,49(s，9H)，1,52(d，1H)，2,52(m，1H)，3,60(s，2H)，4,67(d，2H)，6,98(d，1H)，7,12(s，1H)，7,21(s，1H)，7,60(s，1H)，7,68(d，1H).
实施例31b
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-丙-2-炔基-1H-咪唑-4-基)丙酸
于95℃将40mg(0.09mmol)来自实施例31a的化合物的1.4ml 50％浓盐酸溶液加热9小时。冷却后冷冻干燥，得到21mg双盐酸盐形式的标题化合物。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ＝3,11(dd，1H)；3,20(dd，1H)；3,78(s，1H)；4,21(t，1H)；5,12(d，2H)；6,92(d，1H)；7,54(s，1H)；7,75(m，2H)；8,04(s，br，2H)；9,03(s，1H).
实施例32
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-丁-2-炔基-1H-咪唑-4-基)丙酸
实施例32a
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-丁-2-炔基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯
于室温向60mg(0.23mmol)3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯(实施例1g)的0.5ml DMF溶液中加入11mg(0.23mmol，50％)氢化钠，搅拌1小时。然后加入31mg(37μl，0.23mmol)1-溴-2-丁炔，于室温将混合物搅拌1小时。然后加入1ml水，将混合物用EA萃取。将有机相通过Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物进行硅胶色谱法，得到28mg标题化合物。
Rt(方法A)＝0.69min.MS(ES+)＝313[M+H]+
实施例32b
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-丁-2-炔基-1H-咪唑-4-基)丙酸
将25mg(0.08mmol)来自实施例32a的化合物的2ml THF溶液与88μl1N NaOH混合，于室温搅拌4小时。然后，再次搅拌过夜后，加入40μlNaOH。另外搅拌24小时后，将反应混合物用2NHCl中和，冷冻干燥。进行制备型HPLC，得到5mg双三氟乙酸盐形式的标题化合物。
Rt(方法A)＝0.23min.MS(ES+)＝285[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ＝1,88(s，3H)；3,12(m，2H)；4,18(m，1H)；5,02(s，2H)；6,93(d，1H)；7,56(s，1H)；7,78(m，2H)；8,04(s，br，2H)；8,97(s，br，1H).
按照与实施例1类似的方法制备以下化合物：
实施例33
双盐酸盐形式的3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(4，4-二甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸
Rt(方法C)＝0.93min.MS(ES+)＝343[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：δ＝0.93(s，3H)；1.00(s，3H)；1.33(m，2H)；1.48(m，2H)；1.85(m，4H)；3.04(dd，1H)；3.20(dd，1H)；4.11(t，1H)；4.16(m，1H)；6.90(d，1H)；7.73(d，2H)；7.81(s，1H)；8.02(s，2H，br)；9.14(s，1H).
按照与实施例10类似的方法制备以下化合物：
实施例34-36
双三氟乙酸盐形式的3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[(二苯甲基甲基氨甲酰基)甲基]-1H-咪唑-4-基}丙酸。Rt(方法C)＝1.18min MS(ES+)＝470[M+H]+双三氟乙酸盐形式的3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-({[(4-氯苯基)苯甲基]氨甲酰基}甲基)-1H-咪唑-4-基]丙酸。Rt(方法C)＝1.22min  MS(ES+)＝490[M+H]+或
双三氟乙酸盐形式的3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-({[双-(4-甲氧基苯基)甲基]氨甲酰基}甲基)-1H-咪唑-4-基]丙酸。Rt(方法B)＝0.92min MS(ES+)＝516[M+H]+。
实施例37
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[4-(3-丙基脲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙酸
实施例37a
3-(6-叔丁氧羰基氨基吡啶-3-基)-2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-咪唑-4-基]丙酸甲酯
将1.00g(3.39mmol)(1-苯磺酰基-1H-咪唑-4-基)乙酸甲酯(实施例1d)的100ml THF溶液冷却至-78℃，历经3分钟分三批加入3.74ml(3.74mmol，1M的THF溶液)双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。于此温度将混合物搅拌5分钟，然后一次加入0.65g(2.26mmol)(5-溴甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(实施例1b)。于-78℃将混合物搅拌1小时，然后使其达到室温。将混合物倒入EA和饱和NaHCO3溶液的混合物中。振摇后，分离有机相，通过Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干。将残余物从EA/庚烷中重结晶。将所得结晶抽滤，用少量EA和庚烷洗涤，干燥。得到0.66g标题化合物。
Rt(方法B)＝1.30min.MS(ES+)＝501[M+H]+
实施例37b
3-(6-叔丁氧羰基氨基吡啶-3-基)-2-(1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯
向0.65g(1.29mmol)3-(6-叔丁氧羰基氨基吡啶-3-基)-2-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-咪唑-4-基]丙酸甲酯(实施例37a)的25ml甲醇溶液中加入0.80g(5.24mmol)1-羟基苯并三唑水合物，于室温将混合物搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂，将残余物通过硅胶、用CH2Cl2和10％浓度氨/甲醇的混合物为流动相进行纯化。
进行第二次硅胶柱色谱法，得到341mg标题化合物。
Rt(方法B)＝0.78min.MS(ES+)＝347[M+H]+
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：
Figure C20058001155900681
3,08(m，2H)；3,52(s，3H)；3,87(t，1H)；6,92(s，1H)；6,98(d，1H)；7,55(s，1H)；7,63(d，1H)；7,98(s，1H).
实施例37c
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[4-(3-丙基脲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙酸
通过按照与实施例12e-12g类似的方法使来自实施例37b的化合物反应，随后按照文献中常用的方法在CH2Cl2/TFA(1∶1)中除去保护基团，得到标题化合物。然后按照实施例10c的方法进行取代。进行制备型HPLC，得到8mg双三氟乙酸盐形式的标题化合物。
Rt(方法B)＝0.73min.MS(ES+)＝409[M+H]+
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝0,88(t，3H)；1,45(dt，2H)；3,07(m，3H)；3,18(m，1H)；3,97(t，1H)；6,28(t，1H)；6,89(d，1H)；7,51(m，4H)；7,21(d，2H)；7,31(d，1H)；7,86(s，2H，br)；8,19(s，1H).
实施例38
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[4-甲苯-4-磺酰基氨基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙酸
实施例38a
3-(6-叔丁氧羰基氨基吡啶-3-基)-2-{1-[双(4-(甲苯-4-磺酰基)氨基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙酸甲酯
将115mg(0.26mmol)2-[1-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(6-叔丁氧羰基氨基吡啶-3-基)丙酸甲酯(由实施例37b获得)溶液溶解于20ml CH3CN中。将溶液冷却至0℃，然后加入60mg(0.32mmol)对-甲苯磺酰氯、73μl(53mg，0.53mmol)三乙胺和0.3mg(2.6μmol)4-二甲基氨基吡啶。将混合物温热至室温，放置过夜。进行硅胶柱色谱法，得到112mg标题化合物。
Rt(方法B)＝1.45min.MS(ES+)＝746[M+H]+
实施例38b
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[4-(甲苯-4-磺酰基氨基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙酸
将109mg(0.146mmol)实施例38a的化合物的1ml THF溶液与190μl(0.190mmol)1N LiOH水溶液混合。将混合物温热至40℃，于此温度搅拌2天。于60℃加热数小时后，将溶液冷却至室温，用1N HCL中和，在减压下除去THF。将所得水溶液通过制备型HPLC进行纯化，得到纯的3-(6-叔丁氧羰基氨基吡啶-3-基)-2-{1-[4-(甲苯-4-磺酰基氨基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙酸。将该化合物溶解于1ml TFA中，于室温搅拌。30分钟后，在减压下蒸发TFA，将残余物溶解于水中，冷冻干燥。得到24mg双三氟乙酸盐形式的标题化合物。Rt(方法B)＝0.84min.MS(ES+)＝487[M+H]+
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：δ＝1,22(s，3H)；3,02(dd，1H)；3,13(dd，1H)；3,92(t，1H)；6,87(d，1H)；7,21(d，2H)；7,88(d，2H)；7,53(d，2H)；7,62(s，1H)；7,68(d，2H)；7,72(s，1H)；7,77(d，1H)；7,88(s，2H，br)；8,44(s，1H，br).
实施例39
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[3-(3-丙基脲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}丙酸
按照与实施例38类似的方法制备标题化合物。只有羧酸酯中间体的水解不同：将3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[3-(3-丙基脲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}丙酸甲酯(120mg，0.275mmol)溶解于THF中。加入含有LiOH的水溶液(1N，275μl)和过氧化氢水溶液(30％，27μl)。于室温将溶液搅拌过夜，然后于50℃搅拌4小时。将反应溶液用HCL水溶液(1N)中和，然后除去溶剂。将残余物溶解于少量甲醇中，通过C18柱(500mg)过滤。除去甲醇，将所得产物从乙醚中结晶(100mg，0.237mmol)。
Rt(方法C)＝0.93min.MS(ES+)＝423[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝0,85(t，3H)；1,42(q，2H)；2,65(m，1H)，2,92(m，1H)；3,02(m，2H)；3,45(m，2H)；5,00(s，2H)；5,50(s，2H)；6,25(d，1H)；6,60(d，1H)；6,73(s，1H)；7,05(d，1H)；7,21(t，1H)；7,23(s，1H)；7,33(d，1H)；7,50(m，1H)；7,62(s，1H)；9,12(s，1H).
实施例40
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[3-(3-苯乙基脲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}丙酸
按照与实施例39类似的方法制备化合物。
Rt(方法B)＝0.86min.MS(ES+)＝485[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝2,72(m，2H)；2,85(m，1H)，2,95(m，1H)；3,25(m，2H)；3,50(s，2H)；4,95(s，1H)；5,05(s，1H)；5,45(s，1H)；5,55(s，1H)；6,28(dd，1H)；6,65(t，1H)；6,92(s，1H)；7,08-7,31(m，9H)；7,62(m，2H)；9,15(s，1H)
实施例41
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[3-(3-苄基脲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}丙酸
按照与实施例39类似的方法制备化合物。
Rt(方法B)＝0.84min.MS(ES+)＝471[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝2,65(m，1H)；2,92(m，1H)，3,45(m，2H)；3,75(m，1H)；4,25(d，2H)；5,00(s，2H)；5,50(s，2H)；6,25(m，1H)；6,65(m，1H)；6,78(s，1H)；7,08-7,40(m，9H)；7,62(m，2H)；9,45(s，1H)
实施例42
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[3-(3-乙烯基脲基)苄基]-1H-咪唑-4-基}丙酸
按照与实施例39类似的方法制备化合物。
Rt(方法B)＝0.60min.MS(ES+)＝407[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝2,68(m，1H)；2,92(m，1H)，3,45(m，2H)；3,82(m，1H)；4,18(m，2H)；5,00(s，2H)；5,50(s，2H)；6,25(d，1H)；6,62-6,77(m，3H)；7,09(m，1H)；7,25(m，2H)；7,45(m，1H)；7,62(m，2H).
实施例43
3-(2-氨基噻唑-4-基)-2-{1-[(二苯甲基氨甲酰基)甲基]-1H-咪唑-4-基}丙酸
按照与实施例37a-37b和10b类似的方法制备化合物。按照所述的方法除去保护基团。Rt(方法C)＝1.13min.MS(ES+)＝462[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝2,75(m，1H)，3,10(m，1H)；3,50(s，2H)；3,75(m，1H)；3,98(d，2H)；6,07(s，1H)；6,10(d，1H)；6,65(s，1H)；7,20-7,35(m，9H)；7,39(s，1H)；7,40(t，1H)；8,78(d，1H).
实施例44
3-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[1-({[(4-氯苯基)苯甲基]氨甲酰基}甲基)-1H-咪唑-4-基]丙酸
按照与实施例37a-37b和10b类似的方法制备化合物。按照所述的方法除去保护基团。Rt(方法C)＝1.26min.MS(ES+)＝496[M+H]+
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ＝2,78(m，1H)，3,10(m，1H)；3,50(s，2H)；3,75(m，1H)；3,95(d，2H)；6,08(s，1H)；6,11(d，1H)；6,65(s，1H)；7,20-7,41(m，9H)；7,60(t，1H)；8,85(d，1H).
按照与上述类似的方法制备实施例45和46。
实施例45
双三氟乙酸盐形式的3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[4-(3-叔丁基脲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙酸
Rt(方法B)＝0.75min.MS(ES+)＝423[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ＝1,29(s，9H)；3,10(dd，1H)；3,28(dd，1H)；4,09(t，1H)；6,71(d，2H)；7,28(d，1H)；7,33(d，2H)；7,56(d，1H)；7,85(s，1H)；7,92(s，1H)；7,99(s，1H)；9,03(s，1H)；9,28(s，1H).
实施例46
双三氟乙酸盐形式的3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-{1-[4-(3-苄基脲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙酸
Rt(方法B)＝0.81min.MS(ES+)＝457[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ＝3,03(dd，1H)；3,18(dd，1H)；3,99(t，1H)；4,32(d，2H)；6,79(t，1H)；6,90(d，1H)；7,22(m，1H)；7,32(m，4H)；7,49(d，2H)；7,53(d，2H)；7,72(s，2H)；7,28(d，1H)；7,88(s，2H，br)；8,71(s，1H，br)；8,86(s，1H).
实施例47
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙酯
按照与实施例2类似的方法合成盐酸盐形式的标题化合物。
Rt(方法C)＝0.87min    MS(ES+)＝343[M+H]+
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：1,12(t，3H)，1,13-1,27(m，1H)，1,31-1,41(m，2H)，1,61-1,73(m，3H)，1,80-1,86(m，2H)，1,98-2,05(m，2H)，3,12(dd，1H)，3,18(dd，1H)，4,12(m，2H)4,21-4,27(m，2H)，6,93(d，1H)，7,72-7,78(m，3H)，8,08(s，2H)，9,12(s，1H).
药理学实施例
使用来自美国Diagnostica的Actichrome血浆TAFI活性试剂盒(产品编号874)对所制备的物质进行TAFIa抑制试验。该试验需要：向1μl 5mM所制备的物质的DMSO溶液中加入29μl测定缓冲剂(20mM Hepes，150mM NaCl，pH7.4)和10μlTAFIa(美国Diagnostica，产品编号874TAFIA；2.5/ml)，于室温在96半孔微量滴定板中温育15分钟。通过加入10μl TAFIadeveloper(用水预先稀释至1∶2)引发酶反应。在微量滴定板阅读器(SpectraMax plus384；Molecular Devices)中于420nm处跟踪反应时程15分钟。
借助于Grafit 4软件(Erithacus Software，英国)、由物质的连续稀释的平均值(双份测定)计算IC50。
表1显示了结果。
表1：
  来自如下实施例的化合物   TAFIa酶测定IC<sub>50</sub>[μM]
  实施例1   0.030
  实施例7   0.016
  实施例8   1.13
  实施例9   0.439
  实施例10   0.023
  实施例12   0.015
  实施例13   0.012
  实施例15   0.012
  实施例16   0.038
  实施例17   0.011
  实施例18   0.021
  实施例25   10.51
  实施例27   1.11
  实施例28   1.44
  实施例31   0.87
  实施例33   0.003
  实施例37   0.049
  实施例38   0.050

Claims (8)

1.式Ia化合物和/或式Ia化合物生理上可耐受的盐，
Figure C2005800115590002C1
其中
U为氢原子，
X为式II基团，
-(A1)m-A2        (II)
其中
m为整数1，
A1为-CH2-，
A2为氨基吡啶基，其中氨基吡啶基是未取代的或者相互独立地被-CH3或卤素取代一次、两次或三次，
Y为-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，其中R1为-(C1-C4)-烷基，
Z为1)氢原子，
2)-(C1-C6)-烷基，
3)(C1-C6)-烷基-OH，
4)-(C0-C4)-烷基-(C3-C6)-环烷基，或
5)-(C1-C10)-烷基-O-C(O)-O-(C3-C6)-环烷基。
2.如权利要求1所要求的式Ia化合物，其中
U为氢原子，
X为式II基团，其中
m为整数1，
A1为-(CH2)-，
A2为基团
Figure C2005800115590002C2
该基团为未取代的或相互独立地被F、Cl、Br、I或-CH3取代一次、两次或三次，
Y为-(C3-C8)-环烷基，其中环烷基为未取代的或相互独立地被R1取代一次、两次或三次，其中R1为-(C1-C4)-烷基，
Z为氢原子。
3.如权利要求1或2所要求的式Ia化合物，其为化合物：
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)丙酸异丙酯，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)丙酸环丙基甲基酯，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)丙酸2-羟基乙基酯，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)-丙酸1-环己基氧基羰氧基乙基酯，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环戊基-1H-咪唑-4-基)丙酸，
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-[1-(4，4-二甲基环己基)-1H-咪唑-4-基]丙酸，或
3-(6-氨基吡啶-3-基)-2-(1-环己基-1H-咪唑-4-基)丙酸乙基酯。
4.制备如权利要求1所要求的式Ia化合物的方法，该方法包括：
a)将式VII化合物转化为如权利要求1所要求的式Ia化合物，
其中PG1为羧基保护基团，
b)分离通过步骤a)制备的游离形式的式Ia化合物，或当存在酸性或碱性基团时将其转化为生理上可耐受的盐。
5.药物，含有有效量的至少一种如权利要求1至3中任一项所要求的式Ia化合物以及适合药用且生理上可耐受的载体、添加剂和/或其它活性成分及赋形剂。
6.如权利要求1至3中任一项所要求的式Ia化合物在制备用于预防和治疗所有与血栓形成、栓塞、高凝固性或纤维变性改变有关的紊乱的药物中的用途。
7.如权利要求6所要求的用途，该药物应用于心肌梗塞、心绞痛和其它类型的急性冠状动脉综合征、中风、外周血管紊乱、深部静脉血栓形成、肺栓塞、由心律失常引起的栓塞或血栓形成事件、心血管事件，或减小手术操作后的血栓形成的风险，或弥散性血管内凝血、脓毒病和与炎症有关的其它血管内事件、动脉粥样硬化、糖尿病和代谢综合征及其后遗症、肿瘤生长和肿瘤转移、止血系统的损伤、肺部纤维变性改变，或眼部手术后的眼部纤维蛋白沉积，或预防和/或治疗瘢痕形成。
8.如权利要求6所要求的用途，该药物应用于血管再生成术、血管成形术或支架植入和分流手术后的再狭窄，减小膝和髋关节操作后的血栓形成的风险，纤维蛋白沉积、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征。
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