JP5706397B2 - TAFIaの阻害剤として有用な化合物の製造方法 - Google Patents
TAFIaの阻害剤として有用な化合物の製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5706397B2 JP5706397B2 JP2012510266A JP2012510266A JP5706397B2 JP 5706397 B2 JP5706397 B2 JP 5706397B2 JP 2012510266 A JP2012510266 A JP 2012510266A JP 2012510266 A JP2012510266 A JP 2012510266A JP 5706397 B2 JP5706397 B2 JP 5706397B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- unsubstituted
- cycloalkyl
- alkyl
- phenyl
- independently
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 COC(C(C(C(O*)=O)c1c[n](*)cn1)=O)=O Chemical compound COC(C(C(C(O*)=O)c1c[n](*)cn1)=O)=O 0.000 description 4
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
凝血塊の形成の間、トロンビンは、凝固カスケードの最終産物として生成され、そして可溶性の血漿フィブリノゲンの不溶性のフィブリン基質への変換を誘導する。同時に、トロンビンは、内因性線溶阻害因子TAFIを活性化する。従って、活性化TAFI(TAFIa)は、塞栓形成および溶解の間に、トロンビンの作用を通してチモーゲンTAFIから生産される;トロンビンとの複合体中のトロンボモジュリンは、この作用を約1250倍増大させる。TAFIaは、線維素のカルボキシ末端で塩基性アミノ酸を切断する。従って、プラスミノーゲンの結合部位としてのカルボキシ末端側のリシンの消失は、線維素溶解の阻害をもたらす。TAFIaの有効な阻害剤は、プラスミノーゲンのこれらの高親和性リシン結合部位の消失を妨ぎ、このようにして、プラスミンによる内因性線維素溶解を支援する:TAFIa阻害剤は、線維素溶解促進作用(profibrinolytic effect)を有する。
A2は、アミノピリジル(ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで1、2または3回置換されている)であり、
Yは、−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または式III:
−A3−A5 (III)
[式中、A3は、−(CH2)r−Het(ここで、該Hetは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2もしくは3回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである)であり、
A5は、a)1) −C(O)−R3、
a)2) −C(O)−N(R4)−R5、
a)3) −(SO2)−R6、または
a)4) −C(O)−O−R7であり、
rは、0、1、2または3の整数であり、
ここで、R1は、
a) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキルで1、2または3回置換されている)、
b) ハロゲン、
c) −(C1−C4)−アルキル、
d) −(C3−C6)−シクロアルキル、
e) −CF3、
f) −O−CF3、
g) トリアゾリル、または
h) ピリジニルであり、
R3、R6およびR7は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)であり、
R4およびR5は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキルまたは−(C2−C6)−アルケニル(ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)]の基であり、そして
Zは、1) −(C1−C6)−アルキル、
2) −(C1−C6)−アルキル−OH、
3) −(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −CH2−フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはNO2またはメトキシで1回または2回置換されている)、
5) −CH2−CH=CH2、または
6) −(C1−C10)−アルキレン−O−C(O)−O−(C3−C6)−シクロアルキルである〕
の化合物、および/または式Iの化合物の全ての立体異性体、および/または任意の比率のこれらの形態の混合物を得るための方法であって、
W−CH2−A2−R15 (VII)
(式中、Wはハロゲンまたはスルホニルエステルであり、R15はアミノ保護基である)の化合物と反応させて式VIII
C)式VIIIの化合物を反応させて式Iの化合物を得る工程;または
D)場合により、方法工程A)、B)およびC)で製造され、その化学構造のため鏡像異性体形態で生じる式Iの化合物を、エナンチオ純粋な酸または塩基との塩形成、キラル固定相でのクロマトグラフィーまたはキラルなエナンチオ純粋化合物(例えばアミノ酸)を用いる誘導体化、この方法で得られたジアステレオマーの分離、および純粋なエナンチオマーへのキラル補助基の脱離、により分別する工程;
を含む、方法に関する。
A2は、アミノピリジル(ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンもしくはメチルで1、2もしくは3回置換されている)であり、
Yは、−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または式III:
−A3−A5 (III)
[式中、A3は、−(CH2)r−Het(ここで、該Hetは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェン、またはピペリジンである)であり、
A5は、a)1) −C(O)−R3、
a)2) −C(O)−N(R4)−R5、
a)3) −(SO2)−R6、または
a)4) −C(O)−O−R7であり、
rは、0、1、2または3の整数であり、
R1は、
a) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキルで1、2または3回置換されている)、
b) ハロゲン、
c) −(C1−C4)−アルキル、
d) −(C3−C6)−シクロアルキル、
e) −CF3、
f) −O−CF3、
g) トリアゾリル、または
h) ピリジニルであり、
R3、R6およびR7は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子
b) −(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)であり、
R4およびR5は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキルまたは−(C2−C6)−アルケニル(ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)]の基であり、そして
Zは、1) −(C1−C6)−アルキル、
2) −(C1−C6)−アルキル−OH、
3) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、または
4) −(C1−C10)−アルキレン−O−C(O)−O−(C3−C6)−シクロアルキルである、
式Iの化合物を得る方法にも関する。
A2は、非置換であるか、または互いに独立してF、Cl、Br、Iまたはメチルで1、2または3回置換されている2−アミノピリジルであり、
Yは、−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または式III[式中、A3は、−(CH2)r−Het(ここで、該Hetは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている、ピロリジンまたはピペリジンである)であり、
A5は、a)1) −C(O)−R3、
a)2) −C(O)−N(R4)−R5、
a)3) −(SO2)−R6、または
a)4) −C(O)−O−R7であり、
rは、0、1、2または3の整数であり、
ここで、A5はA3の窒素原子に結合されており、
R1は、
a) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキルで1、2または3回置換されている)、
b) フッ素、
c) −(C1−C4)−アルキル、
d) −(C3−C6)−シクロアルキル、
e) −CF3、
f) −O−CF3、
g) 塩素、
h) トリアゾリル、または
i)ピリジニルであり、
R3、R6およびR7は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) −(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
b) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
c) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)であり、
R4およびR5は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキルまたは−(C2−C6)−アルケニル(ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)]の基であり、そして
Zは、−(C1−C6)−アルキルまたはベンジルである、
式Iの化合物を得る方法にも関する。
A2は、2−アミノピリジル、
Yは、Yは、−(C3−C8)−シクロアルキル[ここで、該シクロアルキルは、非置換であるかまたは1つまたは2つのメチルまたは−(CH2)r−Het(ここで、該Hetは、ピロリジンまたはピペリジンである)で置換されており、Hetは、−C(O)−(CH2)m−フェニルまたは−C(O)−CH−(フェニル)2で置換されており、mは、0、1または2の整数である]、であり、
Zは、−(C1−C4)−アルキルである、
式Iの化合物を得る方法にも関する。
A2は、2−アミノピリジルであり、
Yは、非置換または1つまたは2つのメチルで置換されている−(C3−C8)−シクロアルキルであり、かつ
Zは、−(C1−C4)−アルキルである、
式Iの化合物を得るための方法に関する。
式VI:
R14は、−(C1−C6)−アルキルであり、
Yは、−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されているか、または式III:
−A3−A5 (III)
[式中、A3は、−(CH2)r−Het(ここで、該Hetは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2もしくは3回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである)であり、
A5は、a)1) −C(O)−R3、
a)2) −C(O)−N(R4)−R5、
a)3) −(SO2)−R6、または
a)4) −C(O)−O−R7であり、
rは、0、1、2または3の整数であり、
ここで、R1は、
a) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキルで1、2または3回置換されている)、
b) ハロゲン、
c) −(C1−C4)−アルキル、
d) −(C3−C6)−シクロアルキル、
e) −CF3、
f) −O−CF3、
g) トリアゾリル、または
h) ピリジニルであり、
R3、R6およびR7は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)であり、
R4およびR5は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキルまたは−(C2−C6)−アルケニル(ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)]の基であり、そして
R14は、−(C1−C6)−アルキルであって、かつ
Zは、1) −(C1−C6)−アルキル、
2) −(C1−C6)−アルキル−OH、
3) −(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −CH2−フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはNO2またはメトキシで1回または2回置換されている)、
5) −CH2−CH=CH2、または
6) −(C1−C10)−アルキレン−O−C(O)−O−(C3−C6)−シクロアルキルである〕
化合物に関する。
〔式中、
R14は、−(C1−C6)−アルキルであり、
Yは、−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または式III:
−A3−A5 (III)
[式中、A3は、−(CH2)r−Het(ここで、該Hetは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2もしくは3回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである)であり、
A5は、a)1) −C(O)−R3、
a)2) −C(O)−N(R4)−R5、
a)3) −(SO2)−R6、または
a)4) −C(O)−O−R7であり、
rは、0、1、2または3の整数である)
ここで、R1は、
a) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキルで1、2または3回置換されている)、
b) ハロゲン、
c) −(C1−C4)−アルキル、
d) −(C3−C6)−シクロアルキル、
e) −CF3、
f) −O−CF3、
g) トリアゾリル、または
h) ピリジニルであり、
R3、R6およびR7は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)であり、
R4およびR5は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキルまたは−(C2−C6)−アルケニル(ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)]の基であり、そして
R14は、−(C1−C6)−アルキルであり、
Zは、1) −(C1−C6)−アルキル、
2) −(C1−C6)−アルキル−OH、
3) −(C0−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、または
4) −(C1−C10)−アルキレン−O−C(O)−O−(C3−C6)−シクロアルキルである〕
化合物に関する、
R14は、−(C1−C6)−アルキルであり、
Yは、−(C3−C8)−シクロアルキル[ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または1つまたは2つのメチルまたは−(CH2)r−Het(ここで、該Hetは、ピロリジンまたはピペリジンである)で置換されており、Hetは、−C(O)−(CH2)m−フェニルまたは−C(O)−CH−(フェニル)2で置換されており、mは、0、1または2の整数である]であり、
Zは、−(C1−C4)−アルキルまたはベンジルである、
式VIの化合物に関する。
R14は、−(C1−C6)−アルキルであり、
Yは、非置換であるかまたは1つまたは2つのメチルで置換されている−(C3−C8)−シクロアルキルであり、かつ
Zは、−(C1−C4)−アルキルである、
式VIの化合物に関する。
式IV:
Yは、−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または式III:
−A3−A5 (III)
[式中、A3は、−(CH2)r−Het(ここで、該Hetは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2もしくは3回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである)であり、
A5は、a)1) −C(O)−R3、
a)2) −C(O)−N(R4)−R5、
a)3) −(SO2)−R6、または
a)4) −C(O)−O−R7であり、
rは、0、1、2または3の整数であり、
ここで、R1は、
a) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキルで1、2または3回置換されている)、
b) ハロゲン、
c) −(C1−C4)−アルキル、
d) −(C3−C6)−シクロアルキル、
e) −CF3、
f) −O−CF3、
g) トリアゾリル、または
h) ピリジニルであり、
R3、R6およびR7は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)であり、
R4およびR5は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキルまたは−(C2−C6)−アルケニル(ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)]の基であって、そして
Zは、1) −(C1−C6)−アルキル、
2) −(C1−C6)−アルキル−OH、
3) −(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −CH2−フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるかまたはNO2またはメトキシで1回または2回置換されている)、
5) −CH2−CH=CH2、または
6) −(C1−C10)−アルキレン−O−C(O)−O−(C3−C6)−シクロアルキルである〕
の化合物を、式V
のシュウ酸ジエステルと反応させて式VIの化合物を得る、方法に関する。
式VIII:
R15は、tert−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルカルボニル、N−ホルミル、N−アセチル、N−ベンジル、N−1−(ジフェニル)メチル、N−トリチル、(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、N−ジアルキルホスホルアミダートおよびN−p−トルエンスルホニルから選択されるアミノ保護基であり、
A2は、アミノピリジル(ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで1、2または3回置換されている)であり、
Yは、−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または式IIIの基:
−A3−A5 (III)
[式中、A3は、−(CH2)r−Het(ここで、該Hetは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2もしくは3回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである)であり、
A5は、a)1) −C(O)−R3、
a)2) −C(O)−N(R4)−R5、
a)3) −(SO2)−R6、または
a)4) −C(O)−O−R7であり、
rは、0、1、2または3の整数であり、
ここで、R1は、
a) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキルで1、2または3回置換されている)、
b) ハロゲン、
c) −(C1−C4)−アルキル、
d) −(C3−C6)−シクロアルキル、
e) −CF3、
f) −O−CF3、
g) トリアゾリル、または
h) ピリジニルであり、
R3、R6およびR7は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)であり、
R4およびR5は、同一であるかまたは異なって互いに独立しており、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキルまたは−(C2−C6)−アルケニル(ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)]の基であって、そして
Zは、1) −(C1−C6)−アルキル、
2) −(C1−C6)−アルキル−OH、
3) −(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −CH2−フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはNO2またはメトキシで1回または2回置換されている)、
5) −CH2−CH=CH2、または
6) −(C1−C10)−アルキレン−O−C(O)−O−(C3−C6)−シクロアルキルである〕
の化合物に関する。
R15は、tert−ブチルオキシカルボニルであり、
A2は、2−アミノピリジルであり、
Yは、−(C3−C8)−シクロアルキル[ここで、該シクロアルキルは、非置換であるかまたは1つまたは2つのメチルまたは−(CH2)r−Het(ここで、該Hetは、ピロリジンまたはピペリジンである)で置換されており、Hetは、−C(O)−(CH2)m−フェニルまたは−C(O)−CH−(フェニル)2で置換されており、mは、0、1または2の整数である]であり、
Zは、−(C1−C4)−アルキルまたはベンジルである、
式VIIIの化合物に関する。
式VIIIの化合物を得るための方法であって、式VIの化合物を式VII:
W−CH2−A2−R15 (VII)
(式中、Wはハロゲンまたはスルホニルエステルであり、R15はアミノ保護基である)の化合物と反応させて式VIIIの化合物を得る、方法に関する:
−ブチルアルコール(tBuOH)が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。エタノールが好ましい。
Yは、−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または式III:
−A3−A5 (III)
[式中、A3は、−(CH2)r−Het(ここで、該Hetは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2もしくは3回置換されているピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである)であり、
A5は、a)1) −C(O)−R3、
a)2) −C(O)−N(R4)−R5、
a)3) −(SO2)−R6、または
a)4) −C(O)−O−R7であり、
rは、0、1、2または3の整数であり、
ここで、R1は、
a) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキルで1、2または3回置換されている)、
b) ハロゲン、
c) −(C1−C4)−アルキル、
d) −(C3−C6)−シクロアルキル、
e) −CF3、
f) −O−CF3、
g) トリアゾリル、または
h) ピリジニルであり、
R3、R6およびR7は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)であり、
R4およびR5は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキルまたは−(C2−C6)−アルケニル(ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)]の基であって、そして
Zは、1) −(C1−C6)−アルキル、
2) −(C1−C6)−アルキル−OH、
3) −(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −CH2−フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはNO2またはメトキシで1回または2回置換されている)、
5) −CH2−CH=CH2、または
6) −(C1−C10)−アルキレン−O−C(O)−O−(C3−C6)−シクロアルキルである〕
の化合物に関する。
式中、
Yは、−(C3−C8)−シクロアルキル[ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または1つまたは2つのメチルまたは−(CH2)r−Het(ここで、該Hetは、ピロリジンまたはピペリジンである)で置換されており、Hetは、−C(O)−(CH2)m−フェニルまたは−C(O)−CH−(フェニル)2で置換されており、mは、0、1または2の整数である]であり、
Zは、−(C1−C4)−アルキルである、
式IVの化合物に関する。
Yは、非置換であるかまたは1つまたは2つのメチルで置換されている−(C3−C8)−シクロアルキルであり、
かつZは、−(C1−C4)−アルキルである、
式IVの化合物に関する。
式IV:
Yは、−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または式III:
−A3−A5 (III)
[式中、A3は、−(CH2)r−Het(ここで、該Hetは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2もしくは3回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである)であり、
A5は、a)1) −C(O)−R3、
a)2) −C(O)−N(R4)−R5、
a)3) −(SO2)−R6、または
a)4) −C(O)−O−R7であり、
rは、0、1、2または3の整数であり、
ここで、R1は、
a) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキルで1、2または3回置換されている)、
b) ハロゲン、
c) −(C1−C4)−アルキル、
d) −(C3−C6)−シクロアルキル、
e) −CF3、
f) −O−CF3、
g) トリアゾリル、または
h) ピリジニルであり、
R3、R6およびR7は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)であり、
R4およびR5は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキルまたは−(C2−C6)−アルケニル(ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)]の基であって、そして
Zは、1) −(C1−C6)−アルキル、
2) −(C1−C6)−アルキル−OH、
3) −(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −CH2−フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるかまたはNO2またはメトキシで1回または2回置換されている)、
5) −CH2−CH=CH2、または
6) −(C1−C10)−アルキレン−O−C(O)−O−(C3−C6)−シクロアルキルである〕
の化合物の製造に適用可能であり、
Yは、−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または式III:
−A3−A5 (III)
[式中、A3は、−(CH2)r−Het(ここで、該Hetは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2もしくは3回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである)であり、
A5は、a)1) −C(O)−R3、
a)2) −C(O)−N(R4)−R5、
a)3) −(SO2)−R6、または
a)4) −C(O)−O−R7であり、
rは、0、1、2または3の整数であり、
ここで、R1は、
a) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキルで1、2または3回置換されている)、
b) ハロゲン、
c) −(C1−C4)−アルキル、
d) −(C3−C6)−シクロアルキル、
e) −CF3、
f) −O−CF3、
g) トリアゾリル、または
h) ピリジニルであり、
R3、R6およびR7は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)であり、
R4およびR5は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキルまたは−(C2−C6)−アルケニル(ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)]の基であって、そして
Zは、1) −(C1−C6)−アルキル、
2) −(C1−C6)−アルキル−OH、
3) −(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −CH2−フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはNO2またはメトキシで1回または2回置換されている)、
5) −CH2−CH=CH2、または
6) −(C1−C10)−アルキレン−O−C(O)−O−(C3−C6)−シクロアルキルである〕
の化合物に関する。
式中、
Yは、−(C3−C8)−シクロアルキル[ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または1つまたは2つのメチルまたは−(CH2)r−Het(ここで、該Hetは、ピロリジンまたはピペリジンである)で置換されており、Hetは、−C(O)−(CH2)m−フェニルまたは−C(O)−CH−(フェニル)2で置換されており、mは、0、1または2の整数である]であり、
Zは、−(C1−C4)−アルキルである、
式IXの化合物に関する。
Yは、非置換または1つまたは2つのメチルで置換されている−(C3−C8)−シクロアルキルであり、かつ
Zは、−(C1−C4)−アルキルである、
式IXの化合物に関する。
式IX:
Yは、−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または式III:
−A3−A5 (III)
[式中、A3は、−(CH2)r−Het(ここで、該Hetは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである)であり、
A5は、a)1) −C(O)−R3、
a)2) −C(O)−N(R4)−R5、
a)3) −(SO2)−R6、または
a)4) −C(O)−O−R7であり、
rは、0、1、2または3の整数であり、
ここで、R1は、
a) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキルで1、2または3回置換されている)、
b) ハロゲン、
c) −(C1−C4)−アルキル、
d) −(C3−C6)−シクロアルキル、
e) −CF3、
f) −O−CF3、
g) トリアゾリル、または
h) ピリジニルであり、
R3、R6およびR7は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)であり、
R4およびR5は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキルまたは−(C2−C6)−アルケニル(ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)]の基であって、そして
Zは、1) −(C1−C6)−アルキル、
2) −(C1−C6)−アルキル−OH、
3) −(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −CH2−フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはNO2またはメトキシで1回または2回置換されている)、
5) −CH2−CH=CH2、または
6) −(C1−C10)−アルキレン−O−C(O)−O−(C3−C6)−シクロアルキルである〕
の化合物の製造に適用可能であり、
NMR(400MHz、CDCl3 またはDMSO−d6にて)によって測定される。温度データはセ氏で表記し、RTは室温(22℃〜26℃)を意味し、minは分、tRは保持時間を意味する。TFAはトリフルオロ酢酸を意味する。MeCNはアセトニトリルを意味する。用いられる略語は、説明されるかまたは慣例に従うかのいずれかである。
(E)−2−(1−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸ジエチルエステル:
54g(0.23mol)の(1−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−4−イル)−酢酸エチルエステルを300mlの無水エタノールに溶解した。シュウ酸ジエチル(77ml、0.57mmol)、その後ナトリウムエチラート(23g、0.34mol)を連続的に加え、それにより温度は30℃まで上昇した。この混合物を1時間以内にゆっくりと25℃まで冷却した。この溶液を濃縮し、1リットルのリン酸緩衝液(pH=6.2、c=0.8M)中に注いだ。この黄褐色固体を濾過し、300mlの水で洗浄した。その後この固体を減圧下、60℃にて乾燥させた。乾燥残留物を300mlの好ましくはtert−ブチルメチルエーテル(MTBE)により40℃で2時間かけて消化させ、RTまで冷却し、濾過し、空気で乾燥させて53g(0.16mol、69%)の(E)−2−(1−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−4−イル)−3−ヒドロキシ−ブタ−2−エン二酸ジエチルエステルをオフホワイトの固体として得た。
1H−NMR(400MHz、d6−DMSO):δ=1.17(t、J=7.1Hz、3H)、1.23(t、J=7.2Hz、3H)、1.20−1.29(m、1H)、1.30−1.44(m、2H)、1.61−1.77(m、3H)、1.78−1.88(m、2H)、1.98−2.07(m、2H)、4.03(q、J=7.1Hz、2H)、4.10(q、J=7.1Hz、2H)、4.22−4.31(m、1H)、7.49(d、J=1.8Hz、1H)、8.57(d、J=1.7Hz、1H)、13.4−14.1(bs、1H);
HPLC:tR=1.10min(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1mm、4μm、A:H2O+0.05% TFA、B:MeCN、4%→95%
B in 2min、1ml/min、30℃);
Mass(ES+)(C17H24N2O5):算出値、実測値337[M+H]+、
融点(Mp):>150℃ 分解(tert−ブチルメチルエーテル;MTBE)。
3−(6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−3−イル)−2−(1−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−4−イル)−プロピオン酸エチルエステル:
実施例1に従って製造した化合物(5.0g、14.9mmol)を80mlのテトラヒドロフラン(THF)およびヘキサメチルジシラゼンリチウム(LiHMDS)(16.4ml、16.4mmol、1.0M(THF中))を室温で加えた。この混合物を20分間攪拌し、テトラ−(n)−ブチルアンモニウムヨージド(触媒)を加え、その後(5−ブロモメチル−ピリジン−2−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(4.48g、15.6mmol)を加えた。1時間後、水(20ml)、酢酸エチル(AcOEt;50ml)を加え、飽和K2CO3でpHを10.5に調節した。この混合物を90分間攪拌した。この相を分離し、水相をAcOEt(2x20ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(20ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して赤橙職の粗生成物を得た。残留物を50mlのMTBEで処理し、60℃で30分間攪拌した。RTまで冷却した後、固体を濾過し、冷MTBEで洗浄して表題化合物(3.1g、7.0mmol、47%)を黄みがかった固体として得た。
1H−NMR(500MHz、d6−DMSO):δ=1.05(t、J=7.1Hz、3H)、1.13−1.24(m、1H)、1.29−1.40(m、2H)、1.46(s、9H)、1.53−1.67(m、3H)、1.74−1.82(m、2H)、1.88−1.96(m、2H)、3.76−3.81(m、1H)、3.91−4.05(m、3H)、7.05(s、1H)、7.48(dd、J=8.6、1.9Hz、1H)、7.58(s、1H)、7.64(d、J=8.6Hz、1H)、7.99(d、J=1.9Hz、1H)、9.62(s、1H);
HPLC:tR=1.00min(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1mm、4μm、A:H2O+0.05% TFA、B:MeCN、4%→95%
B in 2min、1ml/min、30℃);
Mass(ES+)(C24H34N4O4):算出値442、実測値443[M+H]+、Mp:161−163℃(MTBE).
3−(6−アミノ−ピリジン−3−イル)−2−(1−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−4−イル)−プロピオン酸エチルエステル:
実施例2で製造した39.0g(88.1mmol)の3−(6−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピリジン−3−イル)−2−(1−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−4−イル)−プロピオン酸エチルエステルを200mlのエタノール(EtOH)に室温で懸濁させた。この混合物をHClで飽和させ、その後2時間還流した。混合物を濃縮し、残留物を飽和K2CO3水溶液(pH 9.0)で処理した。水相をAcOEt(3x200ml)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ濃縮して表題化合物(30g、87.6mmol、99%)を褐色オイルとして得た。
HPLC:tR=0.69min(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1mm、4μm、A:H2O+0.05% TFA、B:MeCN、4%→95%
B in 2min、1ml/min、30℃);
Mass(ES+)(C19H26N4O2):算出値342、実測値343[M+H]+。
(1−シクロヘキシル−1H−イミダゾール−4−イル)−酢酸エチルエステル
200g(0.758mol)の4−シクロヘキシルアミノ−3−オキソ−ブチル酸エチルエステル塩酸塩を360mlの水に溶解し、120mlのtert−ブタノールを90℃まで加熱した。その後88.4g(0.91mol)のKSCNを加え、混合物を20秒間加熱し、それにより相分離が生じた。室温まで冷却後、この相を分離し、水相をAcOEtで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。この固体をMTBE中で消化させ、濾過して192g(0.715mol、94%)の(1−シクロヘキシル−2−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾール−4−イル)−酢酸エチルエステルをベージュの固体として得た。 HPLC:tR=1.16min(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1mm、4μm、A:H2O+0.05% TFA、B:MeCN、4%→95% B in 2min、1ml/min、30℃);Mass(ES+)(C13H20N2O2S):算出値268、実測値269[M+H]+.
HPLC:tR=0.77min(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1 mm、4μm、A:H2O+0.05% TFA、B:MeCN、4%→95% B in 2min、1ml/min、30℃);
Mass(ES+)(C13H20N2O2):算出値236、実測値237[M+H]+。
Claims (10)
- 式I:
A2は、アミノピリジル(ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで1、2または3回置換されている)であり、
Yは、−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または式III:
−A3−A5 (III)
[式中、A3は、−(CH2)r−Het(ここで、該Hetは、非置換であるか、また
は互いに独立してR1で1、2または3回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである)であり、
A5は、a)1) −C(O)−R3、
a)2) −C(O)−N(R4)−R5、
a)3) −(SO2)−R6、または
a)4) −C(O)−O−R7であり、
rは、0、1、2または3の整数であり、
ここで、R1は、
a) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキルで1、2または3回置換されている)、
b) ハロゲン、
c) −(C1−C4)−アルキル、
d) −(C3−C6)−シクロアルキル、
e) −CF3、
f) −O−CF3、
g) トリアゾリル、または
h) ピリジニルであり、
R3、R6およびR7は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)であり、
R4およびR5は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキルまたは−(C2−C6)−アルケニル(ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)]の基であり、そして
Zは、1) −(C1−C6)−アルキル、
2) −(C1−C6)−アルキル−OH、
3) −(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −CH2−フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはNO2またはメトキシで1回または2回置換されている)、
5) −CH2−CH=CH2、または
6) −(C1−C10)−アルキレン−O−C(O)−O−(C3−C6)−シクロアル
キルである〕
の化合物、および/または式Iの化合物の立体異性体、および/または任意の比率のこれらの形態の混合物を得るための方法であって、
以下:
A)式IV
のシュウ酸ジエステルと反応させて式VI
B)式VIの化合物を式VII
W−CH2−A2−R15 (VII)
(式中、Wはハロゲンまたはスルホニルエステルであり、R15はアミノ保護基である)の化合物と反応させて式VIII
C)式VIIIの化合物を反応させて式Iの化合物を得る工程;または
D)場合により、工程A)、B)およびC)で製造され、その化学構造のため鏡像異性体形態で生じる式Iの化合物を、エナンチオ純粋な酸または塩基との塩形成、キラル固定相でのクロマトグラフィーまたはキラルなエナンチオ純粋化合物(例えばアミノ酸)を用いる誘導体化、この方法で得られたジアステレオマーの分離、および純粋なエナンチオマーへのキラル補助基の脱離、により分別する工程;
を含む、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記式Iにおいて、
A2は、非置換であるか、または互いに独立してF、Cl、Br、Iまたはメチルで1、2または3回置換されている2−アミノピリジルであり、
Yは、−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または式III[式中、A3は、−(CH2)r−Het(ここで、該Hetは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている、ピロリジンまたはピペリジンである)であり、
A5は、a)1) −C(O)−R3、
a)2) −C(O)−N(R4)−R5、
a)3) −(SO2)−R6、または
a)4) −C(O)−O−R7であり、
rは、0、1、2または3の整数であり、
ここで、A5はA3の窒素原子に結合されており、
R1は、
a) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキルで1、2または3回置換されている)、
b) フッ素、
c) −(C1−C4)−アルキル、
d) −(C3−C6)−シクロアルキル、
e) −CF3、
f) −O−CF3、
g) 塩素、
h) トリアゾリル、または
i)ピリジニルであり、
R3、R6およびR7は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) −(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
b) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
c) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)であり、
R4およびR5は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキルまたは−(C2−C6)−アルケニル(ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)]の基であり、そして
Zは、−(C1−C6)−アルキルまたはベンジルである、
上記方法。 - 式VI:
R14は、−(C1−C6)−アルキルであり、
Yは、−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または式III:
−A3−A5 (III)
[式中、A3は、−(CH2)r−Het(ここで、該Hetは、非置換であるか、また
は互いに独立してR1で1、2または3回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである)であり、
A5は、a)1) −C(O)−R3、
a)2) −C(O)−N(R4)−R5、
a)3) −(SO2)−R6、または
a)4) −C(O)−O−R7であり、
rは、0、1、2または3の整数であり、
ここで、R1は、
a) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−(
C1−C4)−アルキルで1、2または3回置換されている)、
b) ハロゲン、
c) −(C1−C4)−アルキル、
d) −(C3−C6)−シクロアルキル、
e) −CF3、
f) −O−CF3、
g) トリアゾリル、または
h) ピリジニルであり、
R3、R6およびR7は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)であり、
R4およびR5は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキルまたは−(C2−C6)−アルケニル(ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)]の基であり、そして
Zは、1) −(C1−C6)−アルキル、
2) −(C1−C6)−アルキル−OH、
3) −(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −CH2−フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはNO2またはメトキシで1回または2回置換されている)、
5) −CH2−CH=CH2、または
6) −(C1−C10)−アルキレン−O−C(O)−O−(C3−C6)−シクロアル
キルである〕
の化合物。 - 請求項3に記載の式VIの化合物であって、
式中、
R14は、−(C1−C6)−アルキルであり、
Yは、−(C3−C8)−シクロアルキル[ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または1つまたは2つのメチルまたは−(CH2)r−Het(ここで、該Hetは、ピロリジンまたはピペリジンである)で置換されており、Hetは、−C(O)−(CH2)m−フェニルまたは−C(O)−CH−(フェニル)2で置換されており、mは、0、1または2の整数である]であり、
Zは、−(C1−C4)−アルキルまたはベンジルである、
上記化合物。 - 請求項3または4に記載の式VIの化合物を得るための方法であって、
式IV:
Yは、−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または式III:
−A3−A5 (III)
[式中、A3は、−(CH2)r−Het(ここで、該Hetは、非置換であるか、また
は互いに独立してR1で1、2または3回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである)であり、
A5は、a)1) −C(O)−R3、
a)2) −C(O)−N(R4)−R5、
a)3) −(SO2)−R6、または
a)4) −C(O)−O−R7であり、
rは、0、1、2または3の整数であり、
ここで、R1は、
a) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキルで1、2または3回置換されている)、
b) ハロゲン、
c) −(C1−C4)−アルキル、
d) −(C3−C6)−シクロアルキル、
e) −CF3、
f) −O−CF3、
g) トリアゾリル、または
h) ピリジニルであり、
R3、R6およびR7は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)であり、
R4およびR5は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキルまたは−(C2−C6)−アルケニル(ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)]の基であり、そして
Zは、1) −(C1−C6)−アルキル、
2) −(C1−C6)−アルキル−OH、
3) −(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −CH2−フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはNO2またはメトキシで1回または2回置換されている)、
5) −CH2−CH=CH2、または
6) −(C1−C10)−アルキレン−O−C(O)−O−(C3−C6)−シクロアル
キルである〕
の化合物を、式V
のシュウ酸ジエステルと反応させて式VIの化合物を得る工程を含む、上記方法。 - 式VIII:
R15は、tert−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−メトキシベンジルカルボニル、N−ホルミル、N−アセチル、N−ベンジル、N−1−(ジフェニル)メチル、N−トリチル、(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、N−ジアルキルホスホルアミダートおよびN−p−トルエンスルホニルから選択されるアミノ保護基であり、
A2は、アミノピリジル(ここで、該アミノピリジルは、非置換であるか、または互いに独立してハロゲンまたはメチルで1、2または3回置換されている)であり、
Yは、−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または式III:
−A3−A5 (III)
[式中、A3は、−(CH2)r−Het(ここで、該Hetは、非置換であるか、また
は互いに独立してR1で1、2または3回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである)であり、
A5は、a)1) −C(O)−R3、
a)2) −C(O)−N(R4)−R5、
a)3) −(SO2)−R6、または
a)4) −C(O)−O−R7であり、
rは、0、1、2または3の整数であり、
ここで、R1は、
a) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキルで1、2または3回置換されている)、
b) ハロゲン、
c) −(C1−C4)−アルキル、
d) −(C3−C6)−シクロアルキル、
e) −CF3、
f) −O−CF3、
g) トリアゾリル、または
h) ピリジニルであり、
R3、R6およびR7は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)であり、
R4およびR5は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキルまたは−(C2−C6)−アルケニル(ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)]の基であり、そして
Zは、1) −(C1−C6)−アルキル、
2) −(C1−C6)−アルキル−OH、
3) −(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −CH2−フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはNO2またはメトキシで1回または2回置換されている)、
5) −CH2−CH=CH2、または
6) −(C1−C10)−アルキレン−O−C(O)−O−(C3−C6)−シクロアル
キルである〕
の化合物。 - 請求項6に記載の式VIIIの化合物であって、
式中、
R15は、tert−ブチルオキシカルボニルであり、
A2は、2−アミノピリジルであり、
Yは、−(C3−C8)−シクロアルキル[ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または1つまたは2つのメチルまたは−(CH2)r−Het(ここで、該Hetは
、ピロリジンまたはピペリジンである)で置換されており、Hetは、−C(O)−(CH2)m−フェニルまたは−C(O)−CH−(フェニル)2で置換されており、mは、0、1または2の整数である]であり、
Zは、−(C1−C4)−アルキルまたはベンジルである、
上記化合物。 - 請求項6または7に記載の式VIIIの化合物を得るための方法であって、式VIの化合物を式VII:
W−CH2−A2−R15 (VII)
(式中、Wはハロゲンまたはスルホニルエステルであり、A2およびR15は請求項6または7に定義されるとおりである)
の化合物と反応させて式VIIIの化合物を得る工程を含む、上記方法。 - 式IV:
Yは、−(C3−C8)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または式III:
−A3−A5 (III)
[式中、A3は、−(CH2)r−Het(ここで、該Hetは、非置換であるか、また
は互いに独立してR1で1、2または3回置換されている、ピロリジン、ベンゾチオフェンまたはピペリジンである)であり、
A5は、a)1) −C(O)−R3、
a)2) −C(O)−N(R4)−R5、
a)3) −(SO2)−R6、または
a)4) −C(O)−O−R7であり、
rは、0、1、2または3の整数であるり、
ここで、R1は、
a) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立して−(C1−C4)−アルキルで1、2または3回置換されている)、
b) ハロゲン、
c) −(C1−C4)−アルキル、
d) −(C3−C6)−シクロアルキル、
e) −CF3、
f) −O−CF3、
g) トリアゾリル、または
h) ピリジニルであり、
R3、R6およびR7は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル(ここで、該アルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)であり、
R4およびR5は、同一であるかまたは異なって互いに独立して、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキルまたは−(C2−C6)−アルケニル(ここで、該アルキルまたは該アルケニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、
c) フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)、または
d) −(C3−C6)−シクロアルキル(ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または互いに独立してR1で1、2または3回置換されている)]の基であり、そして
Zは、1) −(C1−C6)−アルキル、
2) −(C1−C6)−アルキル−OH、
3) −(C1−C4)−アルキレン−(C3−C6)−シクロアルキル、
4) −CH2−フェニル(ここで、該フェニルは、非置換であるか、またはNO2またはメトキシで1回または2回置換されている)、
5) −CH2−CH=CH2、または
6) −(C1−C10)−アルキレン−O−C(O)−O−(C3−C6)−シクロアル
キルである〕
の化合物。 - 請求項9に記載の式IVの化合物であって、
式中、
Yは、−(C3−C8)−シクロアルキル[ここで、該シクロアルキルは、非置換であるか、または1つまたは2つのメチルまたは−(CH2)r−Het(ここで、該Hetは
、ピロリジンまたはピペリジン)で置換されており、Hetは、−C(O)−(CH2)
m−フェニルまたは−C(O)−CH−(フェニル)2で置換されており、mは、0、1
または2の整数である]であり、
Zは、−(C1−C4)−アルキルまたはベンジルである、
上記化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09290366 | 2009-05-15 | ||
EP09290366.5 | 2009-05-15 | ||
PCT/EP2010/056426 WO2010130718A1 (en) | 2009-05-15 | 2010-05-11 | Process for the preparation of a compound useful as an inhibitor of tafia |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012526763A JP2012526763A (ja) | 2012-11-01 |
JP5706397B2 true JP5706397B2 (ja) | 2015-04-22 |
Family
ID=41259362
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012510266A Expired - Fee Related JP5706397B2 (ja) | 2009-05-15 | 2010-05-11 | TAFIaの阻害剤として有用な化合物の製造方法 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8865906B2 (ja) |
EP (1) | EP2430002B1 (ja) |
JP (1) | JP5706397B2 (ja) |
KR (1) | KR20120016651A (ja) |
CN (1) | CN102459192B (ja) |
AU (1) | AU2010247431B2 (ja) |
BR (1) | BRPI1010571A2 (ja) |
CA (1) | CA2760748A1 (ja) |
CY (1) | CY1114493T1 (ja) |
DK (1) | DK2430002T3 (ja) |
ES (1) | ES2431068T3 (ja) |
HK (1) | HK1168102A1 (ja) |
HR (1) | HRP20130881T1 (ja) |
IL (1) | IL216202A (ja) |
MX (1) | MX2011011849A (ja) |
MY (1) | MY157304A (ja) |
PL (1) | PL2430002T3 (ja) |
PT (1) | PT2430002E (ja) |
RS (1) | RS52963B (ja) |
RU (1) | RU2538506C2 (ja) |
SG (1) | SG176558A1 (ja) |
SI (1) | SI2430002T1 (ja) |
WO (1) | WO2010130718A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK2548871T3 (da) * | 2010-03-18 | 2017-11-06 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Cycloalkylsubstitueret imidazolderivat |
JP5778133B2 (ja) * | 2010-03-18 | 2015-09-16 | 第一三共株式会社 | シクロプロパンカルボン酸誘導体 |
SG189420A1 (en) | 2010-11-11 | 2013-05-31 | Sanofi Sa | Process for the preparation of 3-(6-amino-pyridin-3yl)-2-acrylic acid derivatives |
EP2782575B1 (en) | 2011-11-25 | 2016-04-20 | Sanofi | Crystalline salts of r)-3-[6-amino-pyridin-3-yl]-2-(1-cyclohexyl-1h-imidazol-4-yl)-propionic acid |
US9102657B2 (en) | 2011-11-25 | 2015-08-11 | Sanofi | Sodium salt of (R)-3-[6-amino-pyridin-3-yl]-2-(1-cyclohexyl-1H-imidazol-4-yl)-propionic acid |
EP3184095A1 (en) | 2013-05-23 | 2017-06-28 | IP Gesellschaft für Management mbH | Administration units comprising polymorph 1 of 2-(2-methylamino-pyrimidin-4-yl]-1h-indole-5-carboxylic acid [(s)-1-carbamoyl-2-(phenyl-pyrimidin-2-yl-amino)-ethyl]-amide |
NZ755847A (en) * | 2017-03-01 | 2021-12-24 | Boehringer Ingelheim Int | Transition metal-catalyzed protodecarboxylation of α-halo-acrylic acid derivatives |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4216218A (en) * | 1979-02-23 | 1980-08-05 | American Hoechst Corporation | Antidepressant and analgesic 4-aryloxy- and 4-arylthio-3-phenylpiperidines |
IT1177017B (it) * | 1984-10-22 | 1987-08-26 | Ravizza Spa | Processo per la preparazione dell'acido 2(4-flurofenil)alfa-metil-5-benzox azoloacetico |
FR2693192B1 (fr) * | 1992-07-02 | 1994-08-12 | Rhone Poulenc Agrochimie | Dérivés de 2-imidazoline-5-ones et 2-imidazoline-5-thiones fongicides. |
BR9917112A (pt) * | 1998-12-24 | 2002-01-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Compostos de imidazol e seu uso medicinal |
US8710232B2 (en) | 2004-04-22 | 2014-04-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Imidazole derivatives used as TAFIa inhibitors |
DE102004020186A1 (de) * | 2004-04-22 | 2005-11-17 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Heterocyclylessigsäuren als Inhibitoren von TAFla |
-
2010
- 2010-05-11 RU RU2011151044/04A patent/RU2538506C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-05-11 DK DK10721758.0T patent/DK2430002T3/da active
- 2010-05-11 KR KR1020117029984A patent/KR20120016651A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-05-11 BR BRPI1010571A patent/BRPI1010571A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-05-11 WO PCT/EP2010/056426 patent/WO2010130718A1/en active Application Filing
- 2010-05-11 JP JP2012510266A patent/JP5706397B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-11 EP EP10721758.0A patent/EP2430002B1/en active Active
- 2010-05-11 US US13/319,474 patent/US8865906B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-05-11 PL PL10721758T patent/PL2430002T3/pl unknown
- 2010-05-11 SG SG2011084332A patent/SG176558A1/en unknown
- 2010-05-11 ES ES10721758T patent/ES2431068T3/es active Active
- 2010-05-11 SI SI201030336T patent/SI2430002T1/sl unknown
- 2010-05-11 PT PT107217580T patent/PT2430002E/pt unknown
- 2010-05-11 RS RS20130435A patent/RS52963B/en unknown
- 2010-05-11 MX MX2011011849A patent/MX2011011849A/es active IP Right Grant
- 2010-05-11 CA CA2760748A patent/CA2760748A1/en not_active Abandoned
- 2010-05-11 MY MYPI2011004871A patent/MY157304A/en unknown
- 2010-05-11 AU AU2010247431A patent/AU2010247431B2/en not_active Ceased
- 2010-05-11 CN CN201080030161.5A patent/CN102459192B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-11-08 IL IL216202A patent/IL216202A/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-09-12 HK HK12108882.0A patent/HK1168102A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-09-18 HR HRP20130881AT patent/HRP20130881T1/hr unknown
- 2013-10-09 CY CY20131100888T patent/CY1114493T1/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2012526763A (ja) | 2012-11-01 |
CA2760748A1 (en) | 2010-11-18 |
CN102459192A (zh) | 2012-05-16 |
HK1168102A1 (en) | 2012-12-21 |
PT2430002E (pt) | 2013-09-11 |
MY157304A (en) | 2016-05-31 |
CY1114493T1 (el) | 2016-10-05 |
IL216202A (en) | 2015-07-30 |
BRPI1010571A2 (pt) | 2019-09-24 |
US8865906B2 (en) | 2014-10-21 |
RU2538506C2 (ru) | 2015-01-10 |
AU2010247431A1 (en) | 2011-12-01 |
CN102459192B (zh) | 2015-06-24 |
WO2010130718A1 (en) | 2010-11-18 |
EP2430002B1 (en) | 2013-07-24 |
DK2430002T3 (da) | 2013-11-04 |
AU2010247431B2 (en) | 2015-02-19 |
ES2431068T3 (es) | 2013-11-25 |
US20120245358A1 (en) | 2012-09-27 |
KR20120016651A (ko) | 2012-02-24 |
PL2430002T3 (pl) | 2013-12-31 |
RU2011151044A (ru) | 2013-06-20 |
MX2011011849A (es) | 2011-12-08 |
EP2430002A1 (en) | 2012-03-21 |
IL216202A0 (en) | 2012-01-31 |
SI2430002T1 (sl) | 2013-10-30 |
HRP20130881T1 (hr) | 2013-10-25 |
SG176558A1 (en) | 2012-01-30 |
RS52963B (en) | 2014-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5706397B2 (ja) | TAFIaの阻害剤として有用な化合物の製造方法 | |
AU2015414743B2 (en) | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof | |
KR20070112255A (ko) | 오피오이드 조절체의 제조 방법 | |
US8940901B2 (en) | Process for the preparation of 3-(6-amino-pyridin-3yl)-2-acrylic acid derivatives | |
EA018502B1 (ru) | Новые гетероциклические карбоксамиды и фармацевтические композиции, содержащие их | |
US5344937A (en) | Alkyl substituted nitroimidazole acetic acids | |
JP2015044856A (ja) | ビフェニルイミダゾール化合物の調製方法 | |
SA03240142B1 (ar) | 2،5- ثنائي مستبدل -3- حمض ميركابتوبينتانويك2,5-disubtitiuted-3- mercaptopentanoic acid | |
CA2672835A1 (en) | Processes for the preparation of (3r, 4r) -n- (4-chlorophenyl) -1- (2, 2-difluoroethyl) -n'- [2-fluoro-4- (2-oxo-1 (2h) -pyridinyl) phenyl] -3 , 4-pyrrolidinedicarboxamide | |
CA2208129C (en) | Process for the preparation of chiral, nonracemic (4-aryl-2, 5-dioxoimidazo-lidin-1-yl)acetic acids | |
JP2013544787A (ja) | アザインダゾール誘導体の調製方法 | |
US20070155967A1 (en) | Process for producing piperidine-2,6 diones heterocyclically substituted in the 3-position | |
AU701386B2 (en) | Process for preparing substituted azetidinones | |
TW201307316A (zh) | 用於製備3-(6-胺基-吡啶-3-基)-2-丙烯酸衍生物之方法 | |
KR100377695B1 (ko) | 히드록삼산의 제조방법 | |
MXPA00004425A (en) | Process for the preparation of hydroxamic acids | |
JPH03141255A (ja) | 光学活性プロリン誘導体の製法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130430 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20140522 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140527 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140822 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150203 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150226 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5706397 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |