PT2430002E - Processo para a preparação de um composto útil como um inibidor de tafia - Google Patents

Processo para a preparação de um composto útil como um inibidor de tafia Download PDF

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Kai Rossen
Volker Kraft
Hermut Wehlan
Antony Bigot
Veronique Crocq-Stuerga
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Sanofi Sa
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Description

DESCRIÇÃO
"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO ÚTIL COMO UM INIBIDOR DE TAFIA" A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula I, o qual inibe a enzima TAFIa (inibidor activado da fibrinólise activável por trombina) e a novos compostos intermediários ai utilizados. A enzima TAFIa é produzida, por exemplo, através de activação da trombina a partir do zimógeno inibidor da fibrinólise activável por trombina (TAFI). A enzima TAFI é também referida como procarboxipeptidase B, procarboxipeptidase U ou procarboxipeptidase R plasmática e é uma proenzima semelhante à carboxipeptidase B (L. Bajzar, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000, páginas 2511 - 2518).
Durante a formação de um coágulo, a trombina é produzida como o produto final da cascata de coagulação e induz a conversão do fibrinogénio plasmático solúvel numa matriz insolúvel de fibrina. Ao mesmo tempo, a trombina activa o inibidor endógeno TAFI da fibrinólise. O TAFI activado (TAFIa) é assim produzido durante a formação de trombo e lise a partir do zimógeno TAFI através da acção da trombina; a trombomodulina num complexo com trombina aumenta este efeito cerca de 1250 vezes. O TAFIa cliva os aminoácidos básicos na extremidade carboxilo de fragmentos de fibrina. A perda de lisinas do terminal carboxilo como locais de ligação para o plasminogénio conduz depois à inibição da fibrinólise. Os inibidores eficientes do TAFIa 1 previnem a perda destes locais de ligação de lisina de elevada afinidade para o plasminogénio e, desta forma, auxiliam a fibrinólise endógena pela plasmina: os inibidores do TAFIa têm efeitos profibrinoliticos.
De modo a manter a hemostase no sangue, foram desenvolvidos mecanismos que conduzem à coagulação do sangue e ao desmembramento dos coágulos; estes estão em equilíbrio. Se um equilíbrio perturbado favorecer a coagulação, a fibrina é produzida em maiores quantidades, de modo que processos patológicos de formação de trombo podem conduzir a sérios estados patológicos em humanos.
Tal como a coagulação excessiva pode conduzir a sérios estados patológicos provocados pela trombose, um tratamento antitrombótico implica um risco de hemorragia não desejada através de perturbação da formação de um tampão hemostático necessário. A inibição do TAFIa aumenta a fibrinólise endógena -sem influenciar a coagulação e a agregação das plaquetas i. e., o equilíbrio perturbado é deslocado a favor da fibrinólise. É assim possível opor-se à acumulação de um trombo clinicamente relevante e aumentar a lise de um coágulo pré-existente. Por outro lado, a acumulação de um tampão hemostático não é alterada, de modo que uma diatése hemorrágica não seja provavelmente esperada (Bouma et al., J. Thrombosis and Haemostasis, 1, 2003, páginas 1566 - 1574). Já foram descritos inibidores de TAFIa nos Pedidos Internacionais W003/013526 e W02005/105781. Uma síntese específica de região de imidazoles n-substituídos a partir de α-aminoácidos é descrita por Ning Xi et al.; Tetrahedron Letters, Vol. 46, N° 43, 2005, páginas 7315-7319. 2
As vias sintéticas utilizadas para preparar compostos de fórmula I na técnica anterior têm estratégias sintéticas com uma introdução tardia do grupo Rl. Isto é mostrado no Esquema 1 e é altamente vantajoso para a elucidação de relações estrutura-actividade, uma vez que esta estratégia permite uma elevada diversidade no final da síntese. As vias sintéticas descritas são longas (7-8 passos) e começam a partir de ácido imidazoilacético 1 caro para o composto 6 ou 7. Esta estratégia necessita da utilização de sequências de protecção e desprotecção, limitando assim muito a eficiência sintética.
Esquema 1
R1 R1 /
3 7
Verificou-se agora que as desvantagens mencionadas podem ser evitadas através de uma via sintética curta e eficiente que também dispensa passos de purificação caros e inconvenientes, tal como cromatografia em coluna. 0 objectivo é conseguido através da utilização de derivados de ácido imidazoilacético substituídos em NI como compostos de partida para a via sintética, o que permite a preparação de um composto de fórmula I em poucos passos reaccionais químicos, com bons rendimentos e com elevada pureza.
A invenção refere-se, deste modo, a um processo para obter o composto da fórmula I
e/ou todas as formas estereoisoméricas do composto da fórmula I e/ou misturas destas formas em qualquer razão, em que A2 é aminopiridilo, em que aminopiridilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com halogéneo ou metilo, Y é -cicloalquilo-(C3-Cs) , em que cicloalquilo é não
substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou o radical da fórmula III -A3-A5 (III) 4 em que A3 é -(CH2)r-Het, em que Het é pirrolidina, benzotiofeno ou piperidina, o qual é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, A5 é a) 1) -C (0) -R3, a)2) -C(0)-N(R4)-R5, a) 3) - (S02) -R6 ou a)4) -C(0)-0-R7, r é o número inteiro zero, 1, 2 ou 3, em que Rl a) b) c) d) é fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes, independentemente uns dos outros, com -alquilo-(Ci-C4) , halogéneo, -alquilo-(Ci-C4) , -cicloalquilo-(C3-C6) , e) -CF3, f) -0-CF3, g) triazolilo ou h) piridinilo, em que R3, R6 e R7 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(Ci-C6) em que alquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou 5 d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, em que R4 e R5 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(C1-C6) ou -alcenilo- (C2-C6) , em que alquilo ou alcenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, e Z é 1) -alquilo-(Ci-C6) , 2) -alquil-(Ci-C6) -OH, 3) -alquileno- (C1-C4) -cicloalquilo- (C3-C6) , 4) -CH2-fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma ou duas vezes com N02 ou metoxilo, 5) -CH2-CH=CH2 ou 6) -alquileno- (C1-C10) -0-C (0) -O-cicloalquilo- (C3-C6) , que compreende
A) fazer reagir um composto da fórmula IV
com um diéster de ácido oxálico de fórmula V 6 (V) R14—CL .0 Ο R14-0
em que R14 é -alquilo-(Ci-C6), para produzir um composto de fórmula VI
(VI)
B) fazer reagir o composto de fórmula VI com o composto de fórmula VII W-CH2-A2-R15 (VII)
em que W é um halogéneo ou um éster de sulfonilo, e R15 é um grupo protector de amino, para produzir um composto de fórmula VIII
C) e reagir o composto de fórmula VIII para produzir um composto de fórmula I, ou D) opcionalmente um composto da fórmula I, o qual foi preparado pelos passos de processo A) , B) e C) e ocorre devido à sua estrutura química em formas enantioméricas que são fraccionadas por formação de sal com ácidos ou bases enantiopuros, cromatografia em fases estacionárias quirais 7 ou derivatização utilizando compostos quirais enantiopuros, tais como aminoácidos, separação dos diastereómeros obtidos deste modo e eliminação dos grupos auxiliares quirais nos enantiómeros puros. 2) A invenção também se refere a um processo para obter o composto da fórmula I em que A2 é aminopiridilo, em que aminopiridilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com halogéneo ou metilo, Y é -cicloalquilo-(Cg-Cg), em que cicloalquilo é não
substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou o radical da fórmula III -A3-A5 (III) em que A3 é -(CH2)r-Het, em que Het é pirrolidina, benzotiofeno ou piperidina, o qual é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, A5 é a) 1) -C (0) -R3, a)2) -C(0)-N(R4)-R5, a)3) -(S02) -R6 ou a) 4) -C(0)-0-R7, r é o número inteiro zero, 1, 2 ou 3, em que Rl é a) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes, independentemente uns dos outros, com -alquilo-(C1-C4), b) halogéneo, c) -alquilo-(C1-C4) , d) -cicloalquilo- (C3-C6) , e) -CF 3, f) -O-CF3, g) triazolilo ou h) piridinilo, em que R3, R6 e R7 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(C1-C6) , em que alquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, em que R4 e R5 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(Ci-Cê) ou -alcenilo-(C2-C6) , em que alquilo ou alcenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou 9 d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, e Zé 1) -alquilo- (Ci-C6) , 2) -alquil- (Ci-Cô)-OH, 3) -alquileno- (C0-C4) -cicloalquilo- (C3-C6) ou 4) -alquileno- (C1-C10) -O-C (0) -O-cicloalquilo- (C3-C6) . 3) A invenção também se refere a um processo para obter o composto da fórmula I, em que A2 é 2-aminopiridilo, 0 qual é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com F, Cl, Br, I ou metilo, Y é -cicloalquilo-(C3-C8) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou 0 radical da fórmula III, em que A3 é -(CH2)r_Het, em que Het é pirrolidina ou piperidina, 0 qual é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, A5 é a)1) -C(0)-R3, a)2) -C(0)-N(R4)-R5, a)3) -(S02) -R6 ou a) 4) -C(0)-0-R7, r é 0 número inteiro zero, 1, 2 ou 3, em que A5 está ligado ao átomo de azoto de A3, em que Rl é 10 a) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes, independentemente uns dos outros, com -alquilo-(C1-C4), b) flúor, c) -alquilo- (C1-C4) , d) -cicloalquilo- (C3-C6) , e) -cf3, f) -O-CF3, g) cloro, h) triazolilo ou i) piridinilo, que R3, R6 e R7 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) -alquilo-(Ci-Cõ) , em que alquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, b) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou c) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, em que R4 e R5 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(Ci-Cê) ou -alcenilo-(C2-C6) , em que alquilo ou alcenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou 11 d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, e Z é -alquilo-(Ci-C6) ou benzilo. 4) A invenção refere-se ainda a um processo para obter o composto da fórmula I, em que A2 é 2-aminopiridilo, Y é -cicloalquilo-(C3-C8) , o qual é não substituído ou substituído com um ou dois metilo ou -(CH2)r-Het, em que Het é pirrolidina ou piperidina, e Het é substituído com -C (0) - (CH2) m-fenilo ou -C(0)-CH-(fenilo)2 e m é o número inteiro zero, 1 ou 2, e Z é -alquilo-(C1-C4) . 5) A invenção refere-se ainda a um processo para obter o composto da fórmula I, em que A2 é 2-aminopiridilo, Y é -cicloalquilo-(C3-Cs) , o qual é substituído ou não substituído com um ou dois metilo e Z é -alquilo-(C1-C4) . A expressão "alquilo-(Ci-C6) " ou "alquilo-(C1-C10) " signfica radicais de hidrocarboneto cuja cadeia de carbono é cadeia linear ou ramificada e compreende 1 a 6 átomos de carbono ou 1 a 10 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, isobutilo terciário, pentilo, 12 isopentilo, neopentilo, hexilo, 2,3-dimetilbutano, neo-hexilo, heptilo, octanilo, nonanilo ou decanilo. A expressão "alquileno-(C0-C4)" significa radicais de hidrocarboneto cuja cadeia de carbono é cadeia linear ou ramificada e compreende 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo metileno, etileno, propileno, isopropileno, isobutileno, butileno ou butileno terciário. A expressão "-alquileno-Co" é uma ligação covalente. A expressão "alquileno-(C2-C10)" significa radicais de hidrocarboneto cuja cadeia de carbono é cadeia linear ou ramificada e compreende 2 a 10 átomos de carbono e tem, dependendo do comprimento da cadeia, 1, 2 ou 3 ligações duplas, por exemplo, etenileno, propenileno, isopropenileno, isobutenileno ou butenileno; os substituíntes na ligação dupla podem, se a possibilidade existir em princípio, serem organizados na configuração E ou Z.
Os expressão "cicloalquilo-(C3-C8)" significa radicais, tal como compostos derivados de monociclos com 3 a 8 membros, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclooctanilo. O expressão "-(CH2)r_ em que r é o número inteiro zero 1, 2 ou 3" significa radicais, tais como metileno, etileno ou propileno. No caso em que r é o número inteiro zero, o radical tem o significado de uma ligação covalente. A expressão "-(CH2)m_ em m que é o número inteiro zero, 1 ou 2" significa radicais, tais como metileno ou etileno. No caso em que m é o número inteiro zero, o radical tem o significado de uma ligação covalente. 13
Deve ser assinalado na fórmula parcial III que a ligação ao lH-imidazole ocorre através de A3 e não através de A5. A expressão "alquil-(Ci-C6)-OH" significa álcoois, tais como metanol, etanol, 1-propanol, isopropanol, 1-butanol, isobutanol, sec-butanol, pentanol ou hexanol. A expressão "-CH2-fenilo" significa benzilo. A expressão "-CH2-CH=CH2" significa alilo. 0 termo "halogéneo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
6) Um aspecto adicional da invenção refere-se a compostos da fórmula VI
(VI) -alquilo- (Ci-Ce) , em que RI 4 é Y é -cicloalquilo-(C3-C8) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou o radical da
fórmula III -A3-A5 (III) em que A3 é -(CH2)r-Het, em que Het é pirrolidina, benzotiofeno ou piperidina, o qual é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, 14 Α5 é a)1) -C(0)-R3, a)2) -C(0)-N(R4)-R5, a)3) -(S02)-R6 ou a)4) -C(0)-0-R7, r é o número inteiro zero, 1, 2 ou 3, em que Rl é a) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes, independentemente uns dos outros, com -alquilo-(Ci-C4) , b) halogéneo, c) -alquilo-(Ci-C4) , d) -cicloalquilo-(C3-C6) , e) -CF3, f) -0-CF3, g) triazolilo ou h) piridinilo, em que R3, R6 e R7 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(C1-C6) , em que alquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, em que R4 e R5 sao idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros 15 a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(Ci-Cê) ou -alcenilo- (C2-C6) , em que alquilo ou alcenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl,
Rl 4 é Zé 1) 2) 3) 4) 5) 6) -alquilo-(Ci-C6) , e -alquilo- (ϋι-ϋε) , -alquil- (Ci-C6) -OH, alquileno- (C1-C4) -cicloalquilo- (C3-C6) , -CH2-fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma ou duas vezes com NO2 ou metoxilo, -CH2-CH=CH2 ou -alquileno- (C1-C10) -0-C (0) -O-cicloalquilo- (C3-C6) . 7) A invenção refere-se ainda a compostos da fórmula VI em que
Rl4 é -alquilo-(Ci-C6) , Y é -cicloalquilo-(C3-Cs) , em que cicloalquilo é não
substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou o radical da fórmula III -A3-A5 (III) em que 16 Α3 é -(CH2)r-Het, em que Het é pirrolidina, benzotiofeno ou piperidina, o qual é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com RI, A5 é a)1) -C(0)-R3, a)2) -C(0)-N(R4)-R5, a) 3) - (S02) -R6 ou a)4) -C(0)-0-R7, r é o número inteiro zero, 1, 2 ou 3, em que RI é a) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes, independentemente uns dos outros, com -alquilo- (C1-C4) , b) halogéneo, c) -alquilo- (C1-C4) , d) -cicloalquilo- (C3-C6) , e) -CF3, f) -O-CF3, g) triazolilo ou h) piridinilo, que R3, R6 e R7 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(C1-C6) , em que alquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou 17 d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, em que R4 e R5 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(Ci-C6) ou -alcenilo-(C2-C6) , em que alquilo ou alcenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl,
Rl 4 é Zé 1) 2) 3) 4) -alquilo-(C1-C6) , e -alquilo- (Ci—Cê) , -alquil- (C1-C6) -OH, -alquileno- (C0-C4) -cicloalquilo- (03-0ε) ou -alquileno- (C1-C10) -0-C (0) -0-cicloalquilo- (C3-C6) . 8) A invenção refere-se ainda a compostos da fórmula VI em que Rl4 é -alquilo-(Ci-C6) , Y é -cicloalquilo-(C3-Cs) , o qual é não substituído ou substituído com um ou dois metilo ou -(CH2)r-Het, em que Het é pirrolidina ou piperidina, e Het é substituído com -C (0) - (CH2) m-fenilo ou -C(0)-CH-(fenilo)2 e m é o número inteiro zero, 1 ou 2, e Z é -alquilo-(C1-C4) ou benzilo. 18 9) A invenção refere-se ainda a compostos da fórmula VI em que RI 4 é -alquilo- (Ci-C6) , Y é -cicloalquilo-(C3-C8) , 0 qual é substituído ou não substituído com um ou dois metilo e Z é -alquilo-(C1-C4) · 10) A invenção refere-se ainda a um processo para obter os
compostos da fórmula VI, o qual compreende reagir um composto da fórmula IV (IV) oro—z em que Y é -cicloalquilo-(C3-C8) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou 0 radical da fórmula III -A3-A5 (III) A3 é -(CH2)r-Het, em que Het é pirrolidina, benzotiofeno ou piperidina, 0 qual é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, A5 é a)1) -C(0)-R3, a)2) -C(O)-N(R4)-R5, a)3) - (S02)-R6 ou a)4) -C(0)-0-R7, r é 0 número inteiro zero, 1, 2 ou 3, 19 em que RI é a) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes, independentemente uns dos outros, com -alquilo-(C1-C4), b) halogéneo, c) -alquilo-(C1-C4) , d) -cicloalquilo-(C3-C6) , e) -CF3, f) -0-CF3, g) triazolilo ou h) piridinilo, em que R3, R6 e R7 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(Ci-Ce) , em que alquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, em que R4 e R5 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(C1-C6) ou -alcenilo-(C2-C6) , em que alquilo ou alcenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, 20 c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, e Zé 1) -alquilo-(Ci-Cg) , 2) -alquil-(Ci-C6)-OH, 3) alquileno- (C1-C4) -cicloalquilo- (C3-C6) , 4) -CH2-fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma ou duas vezes com N02 ou metoxilo, 5) -CH2-CH=CH2 ou
6) -alquileno- (C1-C10) -0-C (0) -O-cicloalquilo- (C3-C6) , com um diéster oxálico de fórmula V X (v) R14-0^0 em que R14 é -alquilo-(Ci-Cê) , para produzir um composto de fórmula VI. 0 composto de fórmula VI pode ocorrer em duas formas tautoméricas que são como se segue:
21
11) Um aspecto adicional da invenção refere-se a compostos da fórmula VIII
em que, R15 é um grupo protector de amino seleccionado de terc-butiloxicarbonilo, benziloxicarbonilo, p-metoxibenzil-carbonilo, N-formilo, N-acetilo, N-benzilo, N-l-(difenil)-metilo, N-tritilo, (4-metoxifenil)difenilmetilo, fosforamidatos de N-dialquilo e N-p-toluenossulfonilo. A2 é aminopiridilo, em que aminopiridilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com halogéneo ou metilo,
Y é -cicloalquilo-(C3-Cg), em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou o radical da fórmula III -A3-A5 (III) em que A3 é -(CH2)r-Het, em que Het é pirrolidina, benzotiofeno ou piperidina, o qual é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, A5 é a) 1) -C (0) -R3, a) 2 ) -C(0)-N(R4)-R5, a)3) -(S02)-R6 ou a)4) -C(0)-0-R7, r é o número inteiro zero, 1, 2 ou 3, 22 em que RI é a) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes, independentemente uns dos outros, com -alquilo-(C1-C4), b) halogéneo, c) -alquilo-(C1-C4) , d) -cicloalquilo-(C3-C6) , e) -CF3, f) -0-CF3, g) triazolilo ou h) piridinilo, em que R3, R6 e R7 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(Ci-Ce) , em que alquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, em que R4 e R5 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(C1-C6) ou -alcenilo-(C2-C6) , em que alquilo ou alcenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, 23 c) d) Zé 1) 2) 3) 4) 5) 6) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, e -alquilo- (C1-C6) , -alquil- (Ci-C6) -OH, -alquileno- (C1-C4) -cicloalquilo- (C3-C6) , -CH2-fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma ou duas vezes com N02 ou metoxilo, -CH2-CH=CH2 ou -alquileno- (C1-C10) -0-C (0) -O-cicloalquilo- (C3-C6) · 12) Um aspecto adicional da invenção refere-se a compostos da fórmula VIII, R15 é terc-butiloxicarbonilo A2 é 2-aminopiridilo, Y é -cicloalquilo-(03-0δ) , o qual é não substituído ou substituído com um ou dois metilo ou -(CH2)r-Het, em que Het é pirrolidina ou piperidina, e Het é substituído com -C (0) - (CH2) m-fenilo ou -C (0)-CH-(fenilo) 2 e m é o número inteiro zero, 1 ou 2, e Z é -alquilo-(C1-C4) ou benzilo.
13) A invenção refere-se ainda a um processo para obter os compostos da fórmula VIII, a qual compreende reagir um composto de fórmula VI com o composto de fórmula VII W-CH2-A2-R15 (VII) 24
em que W é um halogéneo ou um éster de sulfonilo, e R15 é um grupo protector de amino, para produzir um composto de fórmula VIII R15-
(VIII) A reacção para o passo A) de processo, a qual é a preparação do composto de fórmula VI, pode ser realizada sob a condição de uma condensação de Claisen (W. Wislicenus, Chem. Ber. 1886, 19, 3225). Um éster imidazoilacético de fórmula IV é feito reagir com um diéster oxálico de formula V sob condições básicas para produzir um éster β-ceto de fórmula VI (mostrado na forma enol).
Os derivados de ácido imidazoilacético de fórmula IV podem ser preparados através da síntese clássica de Marckwald (W. Marckwald, Chem. Ber. 189 2, 25, 2354, N. Xi et ai., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 7315-7319) como mostrado no Esquema 2. Os Y-amino-p-cetoésteres (fórmula II) podem ser sintetizados de acordo com a literatura (N. Xi et al., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 7315-7319).
Esquema 2
(IV)
(O 25
Os diésteres oxálicos são bem conhecidos na técnica e estão comercialmente disponíveis a partir de múltiplos vendedores (e. g.r Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Eschenstrasse 5, 82024 Taufkirchen, Alemanha). Um dos diésteres oxálicos é éster dietílico do ácido oxálico.
Na preparação do composto da fórmula VI, é seguido um processo de tal modo que, primeiro um éster imidazoilacético de fórmula IV é colocado num solvente e um diéster oxálico de fórmula V e uma base são adicionados sucessivamente. A solução ou suspensão resultante é arrefecida lentamente.
Após um tempo de reacção apropriado, o composto da fórmula VI é precipitado utilizando um tampão ou um ácido. O composto da fórmula VI é isolado, por exemplo, por cristalização ou extracção, por exemplo, utilizando tetra-hidrofurano ou éter terc-butilmetílico. A cristalização é promovida por arrefecimento da suspensão ou evaporação adicional dos solventes.
Os solventes que podem ser utilizados no passo A) da reacção são álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol ou butanol. O etanol é preferido. A base utilizada no passo A) da reacção é um alcóxido de metal alcalino, e. g., etilato de sódio ou potássio. O etilato de sódio é preferido. Os alcóxidos de metal alcalino estão comercialmente disponíveis (Sigma-Aldrich). Os alcóxidos de metal alcalino podem também ser produzidos in situ a partir de sódio ou hidreto de sódio em álcool ou a partir de um alcóxido terciário, tais como terc-butóxido de potássio ou amilato de sódio ou potássio. 26 A temperatura utilizada varia desde 0 °C a 100 °C dependendo do ponto de ebulição do solvente.
No passo A) da reacção da invenção são utilizados desde 100 mol a 200 mol (de um modo preferido, 157 mol) do composto de fórmula V e desde 100 a 200 mol de base (de um modo preferido, 133 mol) por 100 mol do composto de fórmula IV. A quantidade de solvente utilizada é geralmente desde 5 L a 15 L (de um modo preferido, 10 L) por kg do composto de fórmula IV. A reacção para o passo B) do processo, a qual é a preparação do composto de fórmula VIII, pode ser realizada sob a condição de uma condensação de Claisen retro (W. Wislicenus, Chem. Ber. 1891. 24, 1257; J. M. Cook et al., J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 318). Um éster β-ceto de fórmula VI é feito reagir com um agente alquilante de fórmula VII sob condições básicas para produzir um composto de fórmula VIII. O agente alquilante de fórmula VII utilizado no passo B) do processo é conhecido na técnica anterior e pode ser preparado como descrito nos Pedidos Internacionais W003/013526 e W02005/105781. R15 é um grupo protector de amino e pode ser seleccionado a partir de uma variedade de grupos, e. g., listados mas não limitados por aqueles mencionados em T. W. Greene e P. G. M.
Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, Terceira Edição, John Wiley and Sons, Nova Iorque, 1999, 518-525, 531-540. O grupo protector de amino escolhido é estável sob as condições reaccionais básicas no passo B) de processo e pode ser seleccionado, e. g., a partir de carbamatos, tais como terc-butiloxicarbonilo e benziloxicarbonilo ou p-metoxibenzil-carbonilo, amidas, tais como N-formilo ou N-acetilo, 27 N-benzilo, como N-alquilarilos tais como N-benzilo, N-l-(difenil)metilo, N-tritilo ou (4-metoxifenil)difenilmetilo ou grupos protectores de N-P e N-sulfonilo, tais como fosforamidatos de N-dialquilo e N-p-toluenossulfonilo. Um grupo protector especificado é terc-butiloxicarbonilo. 0 residuo W no agente alquilante de fórmula VII pode ser seleccionado a partir de halogéneos, tais como cloro, bromo, iodo ou a partir de ésteres de sulfonilo, tais como mesilato, tosilato, nosilato, brosilato, triflato ou nonaflato. Um residuo especificado W é bromo e cloro.
Na preparação do composto da fórmula VIII, é seguido um processo de tal modo que, primeiro um composto de fórmula VI é colocado num solvente e uma base é adicionada sucessivamente. A solução ou suspensão resultante é agitada durante algum tempo. Depois um composto de fórmula VII é adicionado sucessivamente. Opcionalmente, quantidades catalíticas de iodeto de tetra-(n)-butilamónio (nBu4NI) podem também ser adicionadas sucessivamente.
Após um tempo de reacção apropriado é adicionada água e o pH da mistura de reacção é ajustado para estar acima de um pH de 9,0, de um modo preferido, 10,5. O composto de fórmula VIII é isolado, por exemplo, através de cristalização ou extracção, por exemplo, utilizando tetra-hidrofurano ou éter terc-butilmetilico. A cristalização é promovida por arrefecimento da suspensão ou evaporação adicional dos solventes.
As bases adequadas para o passo B) da reacção são todas as bases que são suficientemente fortes para formar o anião enolato a partir do composto de fórmula VI. Exemplos para tais bases são 28 amidas de metal alcalino, hidretos de metal, alcóxidos, bases aminadas ou fosfazenos. As bases úteis são, e. g., hexametildisilazida de metal alcalino (MHMDS), uma outra base é a base de litio (LiHMDS), que podem ser obtidas comercialmente (Sigma-Aldrich). Outras bases são diisopropilamida de litio (LDA) ou alcóxidos alcalinos, tais como terc-butóxido de litio, sódio ou potássio ou etóxido de litio, sódio ou potássio, ou bases aminadas, tais como 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN); 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU) ou bases de fosfazeno, tais como 2-terc-butilimino-2-dietilamino-l,3-dimetil-per-hidro-1,3,2-diazafosforina (BEMP).
Os solventes que podem ser utilizados no passo B) da reacção são solventes compatíveis com as condições básicas da reacção, tais como éteres ou álcoois. Os éteres são exemplificados, mas não limitados, por tetra-hidrofurano (THF), éter terc-butilmetilico (MTBE), dioxano, dimetoximetano (DME) ou 2-metil-tetra-hidrofurano. O tetra-hidrofurano é preferido. Os álcoois são exemplificados, mas não limitados, por álcool metilico (MeOH), álcool etilico (etanol); álcool propílico (PrOH), álcool iso-propílico (iPrOH), álcool butilico (BuOH), álcool terc-butilico (tBuOH). O etanol é preferido. A temperatura utilizada varia desde -78 °C a 100 °C dependendo do ponto de fusão e do ponto de ebulição do solvente.
No passo B) da reacção da invenção sao utilizados desde 100 mol a 300 mol do composto de fórmula VII e desde 100 a 250 mol de base por 100 mol do composto de fórmula VI. A quantidade de solvente utilizada é geralmente desde 5 L a 15 L por kg do composto de fórmula VI. 29 A retrocondensação de Claisen que conduz ao produto monoalquilado de fórmula VIII pode ser realizada sob condições básicas aquosas a pH > 9,0, de um modo preferido, 10,5. As bases úteis são carbonato de metal alcalino aquoso, tal como carbonato de potássio ou hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sódio. A base pode ser adicionada quando a reacção anterior de alquilação tiver terminado ou pode ser produzida a partir da base utilizada para o passo de alquilação por adição de água. O composto em bruto de fórmula VIII assim obtido pode ser isolado por procedimentos convencionais de processamento aquoso e pode ser purificado através, e. g., cromatografia. Mais útil é a purificação por cristalização ou digestão. Os solventes adequados para esta operação são novamente, entre outros, éteres tal como tetra-hidrofurano (THF) e, de um modo mais preferido, éter terc-butilmetilico (MTBE). A reacção para o passo C) do processo é a preparação do composto de fórmula I através de desprotecção do grupo protector de amino R15. A desprotecção pode ser realizada sob condições padrão como descritas por T. W. Greene e P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, Terceira Edição, John Wiley and Sons, Nova Iorque, 1999, 518-525, 531-540 e dependem do tipo de grupo protector R15 utilizado.
Se R15 for terc-butoxicarbonilo, a desprotecção pode ser realizada sob condições acidicas. Um método possível é ácido num solvente prótico. Os ácidos úteis são ácidos minerais, tais como HBr, HC1, Hl, H2SO4, H3PO4 e podem também ser utilizados ácidos de base orgânica, tais como ácido acético, ácido trifluorometanossulfónico ou ácido trifluoroacético, o ácido acético é preferido. Os solventes utilizados neste passo são solventes do tipo éter, tais como THF, dioxano ou MTBE, ou 30 solventes próticos, tais como água ou álcoois. Um éster Z especificado é etilo e água é um solvente especificado, o qual pode ser utilizado no passo C) do processo. A temperatura utilizada varia desde 0 °C a 100 °C dependendo do ponto de ebulição do solvente.
No passo C) da reacção da invenção são utilizados desde 1400 mol a 3000 mol de ácido por 100 mol do composto de fórmula VIII. A quantidade de solvente utilizada é geralmente desde 5 L a 15 L por kg do composto de fórmula VIII.
No passo D) do processo, o composto da fórmula I é, se ocorrer como uma mistura de diastereómeros ou enantiómeros ou resultar como as suas misturas, separado nos estereoisómeros puros através de cromatografia num material de suporte opcionalmente quiral ou, se o composto racémico da fórmula I for capaz de formar sais, por cristalização fraccionada dos sais diastereoméricos formados com um ácido ou base opticamente activo como auxiliar. As fases estacionárias quirais adequadas para cromatografia de camada fina ou de coluna para separar enantiómeros são, por exemplo, suportes modificados de silica gel (denominadas fases Pirkle) e hidratos de carbono de elevado peso molecular, tal como triacetilcelulose. É também possível utilizar para fins analíticos métodos de cromatografia gasosa em fases estacionárias quirais após derivatização apropriada, conhecida do especialista. Para separar enantiómeros dos ácidos carboxílicos racémicos, são formados sais diastereoméricos que diferem em solubilidade utilizando uma base opticamente activa, geralmente comercialmente disponível, tais como (-)-nicotina, (+)- e (-)-feniletilamina, bases de quinino, L-lisina ou L- e D-arginina, o componente menos solúvel é isolado como sólido, o diastereómero mais solúvel é depositado a partir da água-mãe e 31 os enantiómeros puros são obtidos a partir dos sais diastereoméricos obtidos deste modo. É também possível utilizar enzimas, tal como esterases, na resolução de misturas racémicas nos enantiómeros puros. É ainda possível igualmente, em princípio, converter os compostos racémicos da fórmula I contendo um grupo básico, tal como um grupo amino, com ácidos opticamente activos como ácido ( + ) -canfor-10-sulfónico, ácido D- e L-tartárico, ácido D- e L-láctico e ácido (+) e (-)-mandélico nos enantiómeros puros. Os compostos quirais contendo funções de álcool ou amina podem também ser convertidos com aminoácidos enantiopuros apropriadamente activados ou, sempre que apropriado, N-protegidos nos ésteres ou amidas correspondentes ou, de modo oposto, os ácidos carboxílicos quirais podem ser convertidos com aminoácidos enantiopuros protegidos no carboxilo nas amidas ou com ácidos hidroxicarboxílicos enantiopuros, tal como ácido láctico, nos ésteres quirais correspondentes. A quiralidade do resíduo aminoacídico ou alcoólico introduzido na forma enantiopura pode ser depois utilizada para separar os isómeros ao realizar uma separação dos diastereómeros que estão agora presentes, por cristalização ou cromatografia em fases estacionárias adequadas e eliminando assim a unidade quiral incluída através de métodos adequados.
Uma possibilidade adicional com os alguns dos compostos da invenção é empregar materiais iniciais diastereomericamente ou enantiomericamente puros para preparar as estruturas base. É assim possível, sempre que apropriado, também empregar outros processos ou processos simplificados para purificar os produtos finais. É possível que a sequência dos passos de reacção possa variar. 32
14) Um aspecto adicional da invenção refere-se a compostos da fórmula IV
em que
Y é -cicloalquilo-(C3-C8) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou o radical da fórmula III -A3-A5 (III) A3 é -(CH2)r-Het, em que Het é pirrolidina, benzotiofeno ou piperidina, o qual é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, A5 é a)1) -C(0)-R3, a) 2) -C(0)-N(R4)-R5, a) 3) - (S02) -R6 ou a)4) -C(0)-0-R7, r é o número inteiro zero, 1, 2 ou 3, em que Rl é a) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes, independentemente uns dos outros, com -alquilo-(C1-C4) , b) halogéneo, c) -alquilo-(C1-C4) λ d) -cicloalquilo-(C3-C6) , 33 e) -cf3, f) -0-CF3, g) triazolilo ou h) piridinilo, em que R3, R6 e R7 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo- (Ci-Cõ) , em que alquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, em que R4 e R5 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(Ci-C6) ou -alcenilo- (C2-C6) , em que alquilo ou alcenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é nao substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com 1—1 cc e Z é D -alquilo- (Ci-C6) , 2) -alquil- (Ci-C6) -OH, 34 3) -alquileno- (Ci-C4)-cicloalquilo- (C3-C6) , 4) -CH2-fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma ou duas vezes com NO2 ou metoxilo, 5) -CH2-CH=CH2 ou 6) -alquileno-(C1-C10)-0-C (0)-O-cicloalquilo-(C3-C6) . 15) A invenção refere-se ainda a compostos da fórmula IV em que Y é -cicloalquilo-(C3-Cs) , o qual é não substituído ou substituído com um ou dois metilo ou -(CH2)r_Het, em que Het é pirrolidina ou piperidina, e Het é substituído com -C(0) - (CH2)m-fenilo ou -C (0) -CH- (fenilo) 2 e m é o número inteiro zero, 1 ou 2, e Z é -alquilo-(C1-C4) . 16) A invenção refere-se ainda a compostos da fórmula IV em que Y é -cicloalquilo-(C3-C8) , o qual é substituído ou não substituído com um ou dois metilo e Z é -alquilo-(C1-C4) . 17) Numa forma de realização adicional, um processo de acordo com a presente invenção é aplicável para a preparação dos compostos de fórmula IV,
35 (IV) em que
Y é -cicloalquilo-(C3-Cs) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou o radical da fórmula III -A3-A5 (III) A3 é -(CH2)r-Het, em que Het é pirrolidina, benzotiofeno ou piperidina, o qual é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, A5 é a)1) -C(0)-R3, a) 2) -C(0)-N(R4)-R5, a)3) -(S02) -R6 ou a) 4) -C(0)-0-R7, r é o número inteiro zero, 1, 2 ou 3, em que Rl é fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes, independentemente uns dos outros, com -alquilo-(C1-C4) , b) halogéneo, c) -alquilo- (C1-C4) , d) -cicloalquilo-(C3-C6) , e) -cf3, f) -o-cf3, g) triazolilo ou h) piridinilo, em que R3, R6 e R7 são idênticos independentemente uns dos outros diferentes sao 36 a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(Ci-C6) , em que alquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, em que R4 e R5 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(Ci-Cô) ou -alcenilo- (C2-C6) , em que alquilo ou alcenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo- (03-0ε) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, e Z é 1) -alquilo-(C1-C6) , 2) -alquil-(Ci-C6)-OH, 3) -alquileno-(Ci-C4)-cicloalquilo-(C3-C6) , ou 4) -CH2-fenilo, em que fenilo é não substituído substituído uma ou duas vezes com N02 ou metoxilo, 5) -CH2-CH=CH2 ou 6) -alquileno- (C1-C10) -0-C (0) -O-cicloalquilo- (03-0ε) , que compreende 37
a) fazer reagir um composto da fórmula II
O O
o—z (II)
Y com um sal de tiocianato para produzir um composto da fórmula IX,
(IX) e b) o composto de fórmula IX é desulfurizado para produzir um composto de fórmula IV.
18) Um aspecto adicional da invenção refere-se a compostos da fórmula IX
(IX) em que
Y é -cicloalquilo-(C3-C8) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou o radical da fórmula III -A3-A5 (III) benzotiofeno ou ou substituído, A3 é -(CH2)r-Het, em que Het é pirrolidina, piperidina, o qual é não substituído 38 independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, A5 é a)1) -C(0)-R3, a)2) -C(0)-N(R4)-R5, a) 3) - (S02) -R6 ou a)4) -C(0)-0-R7, r é o número inteiro zero, 1, 2 ou 3, em que Rl é a) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes, independentemente uns dos outros, com -alquilo-(C1-C4), b) halogéneo, c) -alquilo-(Ci-C4) , d) -cicloalquilo-(C3-C6) , e) -cf3, f) ΡΊ fcj O 1 0 1 g) triazolilo ou h) piridinilo, que R3, R6 e R7 sao idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(Ci-Cô) , em que alquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, 39 diferentes sao em que R4 e R5 são idênticos ou independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(Ci-Cô) ou -alcenilo-(C2-C6) , em que alquilo ou alcenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, e Zé 1) -alquilo-(C1-C6) , 2) -alquil-(Ci-C6) -OH, 3) -alquileno-(Ci-C4)-cicloalquilo- (C3-C6) , 4) -CH2-fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma ou duas vezes com N02 ou metoxilo, 5) -CH2-CH=CH2 ou 6) -alquileno-(C1-C10)-0-C (0)-O-cicloalquilo-(C3-C6) . 19) A invenção refere-se ainda a compostos da fórmula IX em que Y é -cicloalquilo-(C3-C8) , o qual é não substituído ou substituído com um ou dois metilo ou -(CH2)r-Het, em que Het é pirrolidina ou piperidina, e Het é substituído com -C (0) - (CH2) m-fenilo ou -C (0)-CH-(fenilo) 2 e m é o número inteiro zero, 1 ou 2, e Z é -alquilo-(C1-C4) . 40 20) A invenção refere-se ainda a compostos da fórmula IX em que Y é -cicloalquilo-(C3-C8) , o qual é substituído ou não substituído com um ou dois metilo e Z é -alquilo-(C1-C4) . um processo de a preparação dos 21) Numa forma de realizaçao adicional, acordo com a presente invenção é aplicável para
em que
Y é -cicloalquilo-(C3-C8), em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou o radical da fórmula III -A3-A5 (III) A3 é -(CH2)r-Het, em que Het é pirrolidina, benzotiofeno ou piperidina, o qual é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, A5 é a)1) -C(O)-R3, a)2) -C(0)-N(R4)-R5, a)3) - (SO2)-R6 ou a)4) -C(O)-0-R7, 41 r é o número inteiro zero, 1, 2 ou 3, em que RI é a) fenilo, em que fenilo é nao substituído ou substituído uma, duas ou três vez es, independentemente uns dos outros, com -alquilo-(Cr -c4), b) halogéneo, c) -alquilo- (C1-C4) , d) -cicloalquilo-(C3-C6) , e) -cf3, f) -O-CF3, g) triazolilo ou h) piridinilo, em que R3, R6 e R7 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidroqénio, b) -alquilo-(Ci-C6) , em que alquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, em que R4 e R5 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidroqénio, b) -alquilo- (Οχ-Οε) ou -alcenilo- (C2-C6) , em que alquilo ou alcenilo é não substituído ou substituído, 42 independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, e Zé 1) -alquilo-(Ci-C6) , 2) -alquil-(Ci-C6)-OH, 3 ) -alquileno- (Ci-C4) -cicloalquilo- (C3-Cg) , 4) -CH2-fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma ou duas vezes com NO2 ou metoxilo, 5) -CH2-CH=CH2 ou 6 ) -alquileno- (C1-C10) -0-C (0) -O-cicloalquilo- (C3-C6) ,
0 qual compreende reagir um composto da fórmula II
O O
(li) com um sal de tiocianato para produzir um composto de fórmula IX.
Na preparação do composto da fórmula IV, é seguido um processo de tal modo que, primeiro um composto a-aminocarbonilo de fórmula II ou um seu sal é colocado numa mistura solvente de água e um álcool e um sal de tiocianato, tais como KSCN ou
NaSCN, é adicionado sucessivamente. A solução ou suspensão resultante é aquecida. Após um tempo de reacção apropriado, a
mistura é arrefecida até à temperatura ambiente e o composto de fórmula IX é extraído ou cristalizado a partir da fase aquosa. A 43 extracção pode ser realizada por acetato de etilo. A cristalização é promovida por arrefecimento da suspensão ou evaporação adicional dos solventes.
Os solventes que podem ser utilizados na referida reacção são álcoois, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol ou butanol. 0 terc-butanol é preferido. A temperatura utilizada varia desde 0 °C a 100 °C dependendo do ponto de ebulição do solvente.
No passo da invenção da reacção para a preparação dos compostos de fórmula IX são utilizados desde 100 mol a 300 mol do sal de tiocianato por 100 mol do composto de fórmula II. A quantidade do álcool utilizado é geralmente desde 0,2 L a 5 L por kg do composto de fórmula II. A relação de água para álcool é geralmente na gama desde 5:1 a 1:3. O composto de fórmula II pode ser preparado por métodos conhecidos na literatura, tal como descritos em K. Satoh et al., Chem. Pharm. Buli. 1998, 46, 587. A conversão das tioureias cíclicas de fórmula IX nos imidazoles correspondentes pode ser realizada sob condições oxidativas para remover o enxofre. Primeiro, o composto de fórmula IX foi dissolvido num solvente adequado e foi adicionado lentamente a H2O2 no mesmo solvente. A solução ou suspensão resultante é arrefecida até uma temperatura na gama, e. g., desde 0 °C a 10 °C. Após adição, o arrefecimento foi removido e a mistura foi deixada a agitar durante 1 hora. A mistura recebida foi vertida em solução de Na2SC>3 em água e gelo. A suspensão foi concentrada e o resíduo acídico foi 44 tratado com K2CO3 aquoso saturado e NaHCC>3 aquoso saturado (pH 8). A mistura foi extraída com acetato etilo.
Os solventes que podem ser utilizados na reacção de dessulfurização oxidativa são ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido acético glacial, opcionalmente em combinação com álcoois, tais como metanol ou etanol, ésteres, tais como metilacetato, etilacetato, iso-propilacetato, terc-butilacetato, opcionalmente na presença de uma base, tais como piridina, 2-metilpiridina, 2,6-dimetilpiridina ou álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, opcionalmente na presença de uma quantidade catalítica de derivados de tungsténio, tais como ácido tungstico ou tungstato de sódio di-hidratado. A concentração da solução de H202 pode ser numa gama desde 10% a 100%; no solvente utilizado; de um modo preferido, cerca de 30%.
No passo da reacção inventivo para a preparação dos compostos de fórmula IV são utilizados desde 300 mol a 500 mol de H202 por 100 mol do composto de fórmula IX. A quantidade de ácido é geralmente desde 1 L a 8 L por kg do composto de fórmula IX. O relação de ácido para álcool é geralmente na gama desde 5:1 a 1:1. A conversão das tioureias cíclicas de fórmula IX nos imidazoles correspondentes parece também ser possível sob condições redutoras para remover o enxofre. A invenção é ilustrada em detalhe abaixo com referência aos exemplos. 45
Os produtos finais sao determinados geralmente por RMN de ΤΗ (400 MHz, em CDC13 ou DMSO-d6) .
Os dados de temperatura são em graus Celsius, t.a. significa temperatura ambiente (22 °C a 26 °C) , min significa minutos. tR significa tempo de retenção. TFA significa ácido trifluoroacático. MeCN significa acetonitrilo. As abreviaturas utilizadas são explicadas ou correspondem às convenções habituais.
Exemplo 1 Éster dietílico do ácido (E)-2-(l-ciclo-hexil-lH-imidazol-4-il)-3-hidroxi-but-2-enodióico: 54 g (0,23 mol) de éster etílico do ácido (1-ciclo-hexil-l H-imidazol-4-il)-acético foi dissolvido em 300 mL de etanol absoluto. Oxalato de dietilo (77 mL, 0,57 mmol), seguido por etilato de sódio (23 g, 0,34 mol) foram adicionados sucessivamente, tendo a temperatura assim aumentado até 35 °C. A mistura foi deixada a arrefecer lentamente até 25 °C no intervalo de uma hora. A solução foi concentrada e vertida em 1 litro (L) de tampão fosfato (pH = 6,2, c = 0,8 M) . O sólido amarelo-acastanhado foi filtrado e lavado com 300 mL de água. O sólido foi depois seco sob pressão reduzida a 60 °C. O resíduo seco foi digerido com 300 mL de, de um modo preferido, éter terc-butilmetílico (MTBE) a 40 °C durante 2 horas, arrefecido à t.a., filtrado e seco ao ar para produzir 53 g (0,16 mol, 69%) de éster dietílico do ácido (E) -2-(l-ciclo-hexil-l.ff-imidazol-4-il)-3-hidroxi-but-2-enodióico como um sólido esbranquiçado. RMN de ΤΗ (400 MHz, d6- -DMSO) : δ = 1, -P 1—1 = 7,1 Hz, 3H) , 1,23 (t, J = 7, 2 Hz, 3H), 1 , 20- 1,29 (m, 1H) , 1,30- 1,44 (m, 2H) , 1 ,61- 1, 77 (m, 3H), 1,78-1, 88 (m, 2H), 1,98- -2,07 (m, 2H) , 4, 03 (q, J = 7, 1 Hz , 2H), 4,10 (q, J = 7, 1 Hz, 2H) , 4, 22- -4, 31 (m, 1H) , 7, 49 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 8,57 (d , J - = 1,7 Hz, 1H) , 13, 4- 14, 1 (bs, 1H) ; HPLC : tR = = 1,10 min (YMC J'sphere ODS H 80 20x 2,1 mm, 4 pm, A: Η2θ+0,05% de TFA, B: MeCN, 4% -► 95% de B em 2 min, 1 mL/min, 30 °C);
Massa (ES+) (C17H24N2O5) : calculado. 366, encontrado 337 [M+H]+,
Ponto de fusão (pf): > 150 °C decomposição. (éter terc-butilmetílico; MTBE).
Exemplo 2 Éster etílico do ácido 3-(6-terc-butoxicarbonilamino- piridin-3-il)-2-(l-ciclo-hexil-lH-imidazol-4-il)-propiónico: O composto preparado de acordo com o exemplo 1 (5,0 g, 14,9 mmol) foi suspenso em 80 mL de tetra-hidrofurano (THF) e foi adicionada hexametildisilazida de lítio (LiHMDS) (16,4 mL, 16,4 mmol, 1,0 M em THF) à t.a. A mistura foi agitada durante 20 min, foi adicionado iodeto de tetra-(n)-butilamónio (catalítico), seguido por éster terc-butílico do ácido (5-bromometil-piridin-2-il)-carbâmico (4,48 g, 15,6 mmol). Após uma hora, foram adicionados água (20 mL) , acetato de etilo (AcOEt; 50 mL) e o valor de pH foi ajustado a 10,5 com K2CO3 saturado. A mistura foi deixada a agitar durante 90 min. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com AcOEt (2x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 47 solução salina (20 mL) , secas com MgSC>4 e concentradas para produzir um produto vermelho-alaranjado em bruto. O resíduo foi tratado com 50 mL de MTBE e agitado durante 30 min a 60 °C. Após arrefecr até à t.a., o sólido foi filtrado e lavado com MTBE frio para produzir o composto do título (3,1 g, 7,0 mmol, 47%) como um sólido amarelado. RMN de (500 MHz, d6-DMSO) : δ = 1,05 (t, J= 7,1 Hz, 3H) , 1,13-1,24 (m, 1H) , 1,29-1,40 (m, 2h; ) , 1,46 (s, 9H), 1,53-1,67 (m, 3H), 1, 74- -1,82 (m, 2H), 1,88-1, 96 (m, 2H), 3,76-3,81 (m, 1H), 3,91- -4, 05 (m, 3H), 7,05 (s, 1H) , 7,48 (dd, J =8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,64 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,62 (s, 1H); HPLC: tR = 1,00 min (YMC J'sphere ODS H 80 20x2, 1 mm, 4 pm, A: H20+0,05% de TFA, B: MeCN, 4% ->· 95% de B em 2 min, 1 mL/min, 30 °C);
Massa (ES + ) (C24H34N4O4) : calculado. 442, encontrado 443 [M+H]+, pf: 161-163 °C (MTBE).
Exemplo 3 Éster etílico do ácido 3-(6-amino-piridin-3-il)-2-(1-ciclo-hexil-lH-imidazol-4-il)-propiónico: 39,0 g (88,1 mmol) de éster etílico do ácido 3-(6-terc- butoxicarbonilamino-piridin-3-il)-2-(l-ciclo-hexil-li7-imidazol-4-il)-propiónico como preparado no exemplo 2 foi suspenso em 200 mL de etanol (EtOH) à t.a. A mistura foi saturada com HC1 e foi depois submetida a refluxo durante 2 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi tratado com K2CO3 aquoso saturado 48 (ρΗ 9,0). A camada aquosa foi extraída com AcOEt (3x 200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (100 mL), secas com MgSCq e concentradas para produzir o composto do título (30 g, 87,6 mmol, 99%) como um óleo castanho. HPLC: tR = 0,69 min (YMC J'sphere ODS H 80 20x2, 1 mm, 4 pm, A: Η2<3+0,05% de TFA, B: MeCN, 4% -► 95% de B em 2 min, 1 mL/min, 30 °C);
Massa (ES + ) (C19H26N4O2) : calculado. 342, encontrado 343 [M+H]+.
Exemplo 4 Éster etílico do ácido (l-ciclo-hexil-lH-imidazol-4-il)-acético 200 g (0, 758 mol) de cloridrato do éster etílico do ácido 4-ciclo-hexilamino-3-oxo-butirico foram dissolvidos em 360 mL de água e 120 mL de terc-butanol e foram aquecidos até 90 °C. Depois foram adicionados 88,4 g (0,91 mol) de KSCN e a mistura foi aquecida durante 20 s, tendo assim ocurrido uma separação de fase. Após arrefercer até à t.a., as fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com AcOEt. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas com MgS04 e concentradas. 0 sólido foi digerido em MTBE e filtrado para produzir 192 g (0,715 mol, 94%) de éster etílico do ácido (l-ciclo-hexil-2-tioxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-4-il)-acético como um sólido bege. HPLC: tR = 1,16 min (YMC J'sphere ODS H 80 20x2,1 mm, 4 pm, A: H20+0, 05% de TFA, B: MeCN, 4% -> 95% de B em 2 min, 1 mL/min, 30 °C); 49
Massa (ES+) (C13H20N2O2S) : calculado. 268, encontrado 269 [M+H]+. 80,0 g (0,298 mol) de éster etílico do ácido (1-ciclo-hexil-2-tioxo-2,3-di-hidro-lH-imidazol-4-il)-acético, dissolvido em 200 mL de ácido acético, foram adicionados lentamente a H2O2 em 400 mL de ácido acético a 0 °C durante 90 min a 10 °C. Após adição, o arrefecimento foi removido e a mistura foi deixada a agitar durante 1 h. A solução foi vertida com cuidado em 80 g de Na2SC>3 em 300 mL de água e gelo. A suspensão foi concentrada e o resíduo acídico foi tratado com K2CO3 aquoso saturado e NaHC03 aquoso saturado (pH 8). A mistura foi extraída com AcOEt (lx 400 mL, 2x 150 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas com MgS04, concentradas sob pressão reduzida e produziram 70,0 g (0,296 mmol, 99%) de éster etílico do ácido (l-ciclo-hexil-lH-imidazol-4-il)-acético como um óleo castanho que pode ser utilizado sem purificação adicional no passo A do Exemplo 1. HPLC: tR = 0,77 min (YMC J'sphere ODS H 80 20x2, 1 mm, 4 pm, A: H2O+0, 05% de TFA, B: MeCN, 4% - 95% de B em 2 min, 1 mL/min, 30 °C);
Massa (ES +) (C13H20N2O2) : calculado. 236, encontrado 237 [M+H]+,
Lisboa, 4 de Setembro de 2013 50

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para obter o composto da fórmula I A2
  2. 2 — C
    (l) e/ou todas as formas estereoisoméricas do composto da fórmula I e/ou misturas destas formas em qualquer razão, em que A2 é aminopiridilo, em que aminopiridilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com haloqéneo ou metilo, Y é -cicloalquilo-(C3-C8) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou o radical da fórmula III A3-A5 (III) em que A3 é -(CH2)r-Het, em que Het é pirrolidina, benzotiofeno ou piperidina, o qual é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, A5 é a)1) -C(0)-R3, a) 2 ) -C(0)-N(R4)-R5, 1 a)3) -(S02)-R6 ou a) 4) -C(0)-0-R7, r é o número inteiro zero, 1, 2 ou 3, em que RI é a) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes, independentemente uns dos outros, com -alquilo-(Ci-C4) , b) halogéneo, c) -alquilo-(Ci-C4) , d) -cicloalquilo-(C3-C6), e) -CF3, f) -O-CF3, g) triazolilo ou h) piridinilo, em que R3, R6 e R7 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(Ci-C6) , em que alquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, em que R4 e R5 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, 2 b) c] d) Z é -alquilo-(Ci-Cô) ou -alcenilo- (C2-C6) , em que alquilo ou alcenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, e 1) -alquilo-(Ci-Cê) , 2) -alquil-(Ci-C6)-OH, 3) -alquileno- (C1-C4) -cicloalquilo- (C3-C6) ,
  3. 3. Composto de fórmula VI
  4. 4) -CH2-fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma ou duas vezes com N02 ou metoxilo,
    4) -CH2-fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma ou duas vezes com N02 ou metoxilo,
  5. 5) -CH2-CH=CH2 ou 6) -alquileno-(C1-C10)-0-C (0)-O-cicloalquilo-(C3-C6) . 8 4. Composto da invenção de fórmula VI como reivindicado na reivindicação 3, em que RI4 é -alquilo-(Ci-C6) , Y é -cicloalquilo-(C3-C8) , o qual é não substituído ou substituído com um ou dois metilo ou -(CH2)r_Het, em que Het é pirrolidina ou piperidina, e Het é substituído com -C (0) - (CH2) m-f enilo ou -C(0)-CH-(fenilo)2 e m é o número inteiro zero, 1 ou 2, e Z é -alquilo-(C1-C4) ou benzilo. 5. Processo para obter os compostos da fórmula VI como reivindicado nas reivindicações 3 ou 4, o qual compreende reagir um composto da fórmula IV
    em que Y é -cicloalquilo-(C3-C8) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou o radical da fórmula III -A3-A5 (III) A3 é -(CH2)r-Het, em que Het é pirrolidina, benzotiofeno ou piperidina, o qual é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, A5 é a)1) -C(0)-R3, 9 a)2) -C(0)-N(R4)-R5, a) 3) - (S02) -R6 ou a)4) -C(0)-0-R7, r é o número inteiro zero, 1, 2 ou 3, em que RI é a) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes, independentemente uns dos outros, com -alquilo-(Ci-C4) , b) halogéneo, c) -alquilo-(C1-C4) , d) -cicloalquilo-(C3-C6), e) -CF3, f) -0-CF3, g) triazolilo ou h) piridinilo, em que R3, R6 e R7 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(C1-C6) , em que alquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo-(03-0ε) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, em que R4 e R5 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, 10 b) -alquilo-(Ci-Cõ) ou -alcenilo- (C2-C6) , em que alquilo ou alcenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, e Zé 1) -alquilo-(Ci-C6) , 2) -alquil-(Cd-Cg) -OH, 3 ) -alquileno- (C1-C4)-cicloalquilo- (C3-C6) , 4) -CH2-fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma ou duas vezes com NO2 ou metoxilo, 5) -CH2-CH=CH2 ou 6 ) -alquileno- (C1-C10) -0-C (0) -O-cicloalquilo- (C3-C6) , com um diéster oxálico de fórmula V R14—CK .O (V) R14-0^0 em que R14 é -alquilo-(Ci-C6) , para produzir um composto de fórmula VI. 11 6. Composto de fórmula VIII
    em que, R15 é um grupo protector de amino seleccionado de terc-butiloxicarbonilo, benziloxicarbonilo, p-metoxibenzil-carbonilo, N-formilo, N-acetilo, N-benzilo, N-l-(difenil)-metilo, N-tritilo, (4-metoxifenil)difenilmetilo, fosforamidatos de N-dialquilo e N-p-toluenossulfonilo. A2 é aminopiridilo, em que aminopiridilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com halogéneo ou metilo, Y é -cicloalquilo-(C3-C8) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou o radical da fórmula III -A3-A5 (III) em que A3 é -(CH2)r-Het, em que Het é pirrolidina, benzotiofeno ou piperidina, o qual é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl; A5 é a)1) -C(0)-R3, a) 2) -C(0)-N(R4)-R5 12 a)3) -(S02)-R6 ou a) 4) -C(0)-0-R7, r é o número inteiro zero, 1, 2 ou 3, em que RI é a) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes, independentemente uns dos outros, com -alquilo-(Ci-C4) , b) halogéneo, c) -alquilo-(Ci-C4) , d) -cicloalquilo-(C3-C6), e) -CF3, f) -O-CF3, g) triazolilo ou h) piridinilo, em que R3, R6 e R7 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(Ci-C6) , em que alquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, em que R4 e R5 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, 13 b) -alquilo-(Ci-Cõ) ou -alcenilo-(C2-C6) , em que alquilo ou alcenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo-(C3-Ce) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, e Zé 1) -alquilo-(Ci-Cõ) , 2) -alquil-(Ci-C6)-OH, 3) -alquileno-(Ci-C4)-cicloalquilo-(C3-C6) , 4) -CH2-fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma ou duas vezes com N02 ou metoxilo, 5) -CH2-CH=CH2 ou 6) -alquileno-(C1-C10)-0-C (0)-O-cicloalquilo-(C3-C6) .
    5) -CH2-CH=CH2 ou 6 ) -alquileno- (C1-C10) -0-C (0) -O-cicloalquilo- (C3-Cg) , que compreende A) fazer reagir um composto da fórmula IV
    com um diéster de ácido oxálico de fórmula V R14—0^0 R14-0^^0 3 (V) em que R14 é -alquilo-(Ci-Cô) , para produzir um composto de fórmula VI
    (VI) B) fazer reaqir o composto de fórmula VI com o composto de fórmula VII W-CH2-A2-R15 (VII) em que W é um halogéneo ou um éster de sulfonilo, e R15 é um grupo protector de amino, para produzir um composto de fórmula VIII
    C) e reagir o composto de fórmula VIII para produzir um composto da fórmula I, ou D) opcionalmente, um composto da fórmula I o qual foi preparado pelos passos A) , B) e C) de processo e ocorre devido à sua estrutura química em formas enantioméricas que são fraccionadas por formação de sal com ácidos ou bases enantiopuros, cromatografia em fases estacionárias quirais ou derivatização utilizando compostos quirais enantiopuros, tais como aminoácidos, separação dos diastereómeros obtidos deste modo e eliminação dos grupos auxiliares quirais nos enantiómeros puros. 4 2. Processo como reivindicado na reivindicação 1, em que a fórmula I é preparada, onde A2 é 2-aminopiridilo, o qual é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com F, Cl, Br, I ou metilo, Y é -cicloalquilo-(C3-C8) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou o radical da fórmula III, em que A3 é -(CH2)r_Het, em que Het é pirrolidina ou piperidina, o qual é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, A5 é a)1) -C(0)-R3, a) 2) -C(0)-N(R4)-R5, a)3) -(S02)-R6 ou a) 4) -C(0)-0-R7, r é o número inteiro zero, 1, 2 ou 3, em que A5 está ligado ao átomo de azoto de A3, em que Rl é a) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes, independentemente uns dos outros, com -alquilo-(C1-C4) , b) flúor, c) -alquilo-(C1-C4) , d) -cicloalquilo-(C3-C6) , e) -CF3, f) -0-CF3, g) cloro, h) triazolilo ou i) piridinilo, 5 em que R3, R6 e R7 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) -alquilo-(Ci-Cõ) , em que alquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, b) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou c) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, em que R4 e R5 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(Ci-C6) ou -alcenilo- (C2-C6) , em que alquilo ou alcenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, e Z é -alquilo-(Ci-C6) ou benzilo.
  6. 6 (VI) em que R14 é -alquilo-(C1-C6) , Y é -cicloalquilo-(C3-C8) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou o radical da fórmula III -A3-A5 (III) em que A3 é -(CH2)r-Het, em que Het é pirrolidina, benzotiofeno ou piperidina, o qual é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, A5 é a)1) -C(0)-R3, a)2) -C(0)-N(R4)-R5, a)3) -(S02)-R6 ou a)4) -C(0)-0-R7, r é o número inteiro zero, 1, 2 ou 3, em que Rl é a) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes, independentemente uns dos outros, com -alquilo-(C1-C4), b) halogéneo, c) -alquilo-(C1-C4) , d) -cicloalquilo-(C3-C6) , e) -CF3, f) -0-CF3, g) triazolilo ou h) piridinilo, 7 em que R3, R6 e R7 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(Ci-C6) , em que alquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, em que R4 e R5 sao idênticos independentemente uns dos outros ou diferentes sao independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, a) b) c) d) Z é átomo de hidrogénio, -alquilo-(Οι-Οε) ou -alcenilo- (C2-C6) , em que alquilo ou alcenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, e 1) -alquilo-(Ci-Cg) , 2) -alquil-(Ci-C6)-OH, 3 ) -alquileno- (C1-C4) -cicloalquilo- (C3-C6) ,
  7. 7. Composto da invenção de fórmula VIII como reivindicado na reivindicação 6, em que R15 é terc-butiloxicarbonilo, A2 é 2-aminopiridilo, Y é -cicloalquilo-(C3-C8) , o qual é não substituído ou substituído com um ou dois metilo ou -(CH2)r-Het, em que Het é pirrolidina ou piperidina, e Het é substituído com -C (0) - (CH2) m-fenilo ou -C(0)-CH-(fenilo)2 e m é o número inteiro zero, 1 ou 2, e Z é -alquilo-(C1-C4) ou benzilo.
  8. 8. Processo para obter compostos da fórmula VIII como reivindicado nas reivindicações 6 ou 7, que compreende 14 reagir um composto da fórmula VI com o composto de fórmula VII W-CH2-A2-R15 (VII) em que W é um halogéneo ou um éster de sulfonilo, e A2 e R15 são como definidos nas reivindicações 6 ou 7 para produzir um composto de fórmula VIII.
  9. 9. Composto da fórmula IV
    em que Y é -cicloalquilo-(C3-C8) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou o radical da fórmula III -A3-A5 (III) A3 é -(CH2)r-Het, em que Het é pirrolidina, benzotiofeno ou piperidina, o qual é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, A5 é a)1) -C(0)-R3, a) 2) -C(0)-N(R4)-R5, a)3) -(S02)-R6 ou a) 4) -C(0)-0-R7, r é o número inteiro zero, 1, 2 ou 3, 15 em que RI é a) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes, independentemente uns dos outros, com -alquilo-(C1-C4) , b) halogéneo, c) -alquilo-(C1-C4) , d) -cicloalquilo-(C3-C6), e) -CF3, f) -O-CF3, g) triazolilo ou h) piridinilo, em que R3, R6 e R7 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(C1-C6) , em que alquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, em que R4 e R5 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(Ci-C6) ou -alcenilo- (C2-C6) , em que alquilo ou alcenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, 16 c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, e Zé 1) -alquilo-(Ci-Cô) , 2) -alquil-(Ci-C6)-OH, 3) -alquileno-(Ci-C4)-cicloalquilo-(C3-C6) , 4) -CH2-fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma ou duas vezes com N02 ou metoxilo, 5) -CH2-CH=CH2 ou 6) -alquileno-(C1-C10)-0-C (0)-O-cicloalquilo-(C3-C6) .
  10. 10. Composto de fórmula IV como reivindicado na reivindicação 9, em que Y é -cicloalquilo-(C3-C8) , o qual é não substituído ou substituído com um ou dois metilo ou -(CH2)r-Het, em que Het é pirrolidina ou piperidina, e Het é substituído com -C(0)- (CH2)m-fenilo ou -C(0)-CH-(fenilo)2 e m é o número inteiro zero, 1 ou 2, e Z é -alquilo-(C1-C4) ou benzilo.
  11. 11. Processo para obter compostos da fórmula IV como reivindicado nas reivindicações 9 ou 10, o qual compreende a) fazer reagir um composto da fórmula II O O
    (li) 17 em que Z e Y são como definidos nas reivindicações 9 ou 10 com um sal de tiocianato para produzir um composto da fórmula IX,
    e b) dessulfurização do composto de fórmula IX para produzir um composto de fórmula IV.
  12. 12. Composto da fórmula IX
    em que Y é -cicloalquilo-(C3-C8) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou o radical da fórmula III -A3-A5 (III) A3 é -(CH2)r-Het, em que Het é pirrolidina, benzotiofeno ou piperidina, o qual é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, A5 é a)1) -C(O)-R3, a)2) -C(0)-N(R4)-R5, 18 a)3) -(S02)-R6 ou a) 4) -C(0)-0-R7, r é o número inteiro zero, 1, 2 ou 3, em que RI é a) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma, duas ou três vezes, independentemente uns dos outros, com -alquilo-(Ci-C4) , b) halogéneo, c) -alquilo-(Ci-C4) , d) -cicloalquilo-(C3-C6), e) -CF3, f) -O-CF3, g) triazolilo ou h) piridinilo, em que R3, R6 e R7 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, b) -alquilo-(Ci-C6) , em que alquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, c) fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou d) -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, em que R4 e R5 são idênticos ou diferentes e são independentemente uns dos outros a) átomo de hidrogénio, 19 b) c) d) Z é -alquilo- (Ci-Cô) ou -alcenilo- (C2-C6), em que alquilo ou alcenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, ou -cicloalquilo-(C3-C6) , em que cicloalquilo é não substituído ou substituído, independentemente uns dos outros, uma, duas ou três vezes com Rl, e 1) -alquilo-(Ci-C6) , 2) -alquil-(Ci-C6)-OH, 3) -alquileno- (C1-C4) -cicloalquilo- (C3-C6) , 4) -CH2-fenilo, em que fenilo é não substituído ou substituído uma ou duas vezes com N02 ou metoxilo, 5) -CH2-CH=CH2 ou 6) -alquileno-(C1-C10)-0-C (0)-O-cicloalquilo-(C3-C6) .
  13. 13. Composto de fórmula IX como reivindicado na reivindicação 12, em que Y é -cicloalquilo-(C3-Cg) , o qual é não substituído ou substituído com um ou dois metilo ou -(CH2)r-Het, em que Het é pirrolidina ou piperidina, e Het é substituído com -C (0) - (CH2)m-fenilo ou -C(0)-CH-(fenilo)2 e m é o número inteiro zero, 1 ou 2, e Z é -alquilo-(C1-C4) ou benzilo. 20 Processo para obter compostos da fórmula IX como reivindicado nas reivindicações 12 ou 13, o qual compreende fazer reagir um composto da fórmula II Yjilo-Z em que Z e Y são como definidos nas reivindicações 12 e 13 com um sal de tiocianato para produzir um composto de fórmula IX. Lisboa, 4 de Setembro de 2013
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