TW201307316A - 用於製備３－（６－胺基－吡啶－３－基）－２－丙烯酸衍生物之方法 - Google Patents

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Susanne Klein
Bernd Napierski
Christian Sommer
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Sanofi Sa
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本發明係關於製備式I化合物之方法，□其包括使式IV化合物□與式VII R15-A2-CHO化合物反應，及其中使用的新穎中間化合物。

Description

用於製備3-(6-胺基-吡啶-3-基)-2-丙烯酸衍生物之方法
本發明係關於製備式I化合物之方法，其可用於製備抑制TAFIa酶(經活化之凝血酶可激活的纖溶抑制劑)之化合物，及其中使用的新穎中間化合物。
TAFIa酶是例如經由凝血酶激活作用從凝血酶可激活的纖溶抑制劑酶原(TFAI)產生。TAFIa酶也稱為血漿羧肽酶原B、羧肽酶原U或羧肽酶原R且是一種類似於羧肽酶B之酶原(L. Bajzar,Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000,2511-2518頁)。
在凝塊形成期間，凝血酶是凝結物級聯所產生的最終產物且引發可溶解的血漿纖維蛋白原轉化成不溶解的纖維蛋白基質。同時，凝血酶活化內源性纖溶抑制劑TAFI。經活化之TAFI(TAFIa)是據此在血栓形成期間產生並經由凝血酶之作用而從酶原TFAI溶解；在與凝血酶的複合物中的血栓調節蛋白增加此效應約1250倍。
TAFIa在纖維蛋白片段的羧基端裂解鹼性胺基酸。失去羧基端賴胺酸作為纖維蛋白溶酶原之鍵結位置隨後導致纖溶之抑制作用。TAFIa之有效的抑制劑預防失去這些對纖維蛋白溶酶原之高親和性的賴胺酸鍵結位置，且在此方式下，經由纖維蛋白溶酶協助內源性纖溶。TAFIa抑制劑具有纖溶酶原效應。
為了在血液中保持止血，發展出導致血液凝塊及打破凝塊之機制；這些是在平衡狀態。如果一個干擾的平衡是有利於凝血，纖維蛋白會大量產生，所以血栓形成之病理過程可在人類中導致嚴重的病理狀態。
正如過度凝血可導致經由血栓造成的嚴重病理狀態，抗血栓治療經由干擾形成一個必要的止血插件而帶來不要的出血之風險。TAFIa之抑制作用增加內源性纖溶-沒影影響凝血及血小板聚集-也就是干擾的平衡移向有利於纖溶。因此可能同時對抗臨床相關的血栓之積聚，及增加原來存在的凝塊之溶解。相反地，止血插件之積聚沒有破壞，所以可能無法預期止血狀況(Bouma et al.,J. Thrombosis and Haemostasis,1,2003,1566-1574頁)。
TAFIa之抑制劑已揭示在國際申請案WO03/013526及WO2005/105781。從α-胺基酸之N-經取代的咪唑類之區域專一性合成是經由Ning Xi et al揭示在Tetrahedron Letters,Vol. 46,No. 43,2005,7315-7319頁。
用於製備式I化合物的合成途徑在先前技藝中的合成策略是在晚期加入R1基。此顯示在圖式1且非常有利於闡發結構-活性-關係，因為此策略在合成結束時可以有高多樣性。揭示的合成途徑很長(7-8個步驟)且開始從昂貴的咪唑醯基醋酸1朝向化合物6或7。此策略必須使用保護及去除保護順序，據此嚴重限制合成效率。
圖式1
現經發現上述缺點可以經由一個短且有效的合成途徑而避免，其也可以免除昂貴且不便的純化步驟例如管柱層析。
此目的是經由使用N1-經取代的咪唑醯基醋酸衍生物作為合成途徑之起始化合物而達成，其可以在數個化學反應步驟中，在良好的產量及高純度下合成式I化合物。
本發明因此是關於得到式I化合物
及/或式I化合物的全部立體異構物形式及/或這些形式呈任何比例的混合物之方法，其中A2是　胺基吡啶基，其中胺基吡啶基是未經取代或彼此獨立地經鹵基或甲基取代一、二或三次，Y是-(C3-C8)-環烷基，其中環烷基是未經取代或彼此獨立地經R1取代一、二或三次，其中R1是a)　苯基，其中苯基是未經取代或彼此獨立地經-(C1-C4)烷基取代一、二或三次，b)　鹵基，c)　-(C1-C4)-烷基，d)　-(C3-C6)-環烷基，e)　-CF3，f)　-O-CF3，g)　三唑基或h)　吡啶基，R15是　一個胺基-保護基且Z是1) -(C1-C6)-烷基，2) -(C1-C6)-烷基-OH，3) -(C1-C4)-伸烷基-(C3-C6)-環烷基，4) -CH2-苯基，其中苯基是未經取代或經NO2或甲氧基取代一或二次，5) -CH2-CH=CH2或6) -(C1-C10)-伸烷基-O-C(O)-O-(C3-C6)-環烷基，其包括A)使式IV化合物
與式VII化合物反應R15-A2-CHO　(VII)其中R15是一個胺基-保護基，得到式I化合物，或B)隨意地將經由方法步驟A)製備且由於其化學結構而出現對掌異構物形式的式I化合物，經由與鏡像純的酸或鹼之鹽形成而分餾、在對掌固相上層析或使用鏡像純的化合物例如胺基酸而衍生化，在此方式下分離所得的非對掌異構物，並消除對掌性輔助基團成為純的對掌異構物。
2)本發明也關於得到式I化合物之方法，其中A2是　胺基吡啶基，其中胺基吡啶基是未經取代或彼此獨立地經鹵基或甲基取代一、二或三次，Y是-(C3-C8)-環烷基，其中環烷基是未經取代或彼此獨立地經R1取代一、二或三次，其中R1是a)　苯基，其中苯基是未經取代或彼此獨立地經-(C1-C4)烷基取代一、二或三次，b)　鹵基，c)　-(C1-C4)-烷基，d)　-(C3-C6)-環烷基，e)　-CF3，f)　-O-CF3，g)　三唑基或h)　吡啶基，R15是　一個胺基保護基，其係選自第三丁氧羰基、苄氧羰基、對-甲氧基苄基羰基、N-甲醯基、N-乙醯基、N-苄基、N-1-(二苯基)甲基、N-三苯甲基、(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-二烷基磷醯胺酯及N-對-甲苯磺醯基，且Z是1) -(C1-C6)-烷基，2) -(C1-C6)-烷基-OH，3) -(C1-C4)-伸烷基-(C3-C6)-環烷基或4) -(C1-C10)-伸烷基-O-C(O)-O-(C3-C6)-環烷基。
3)本發明也關於得到式I化合物之方法，其中A2是2-胺基吡啶基，其是未經取代或彼此獨立地經F、Cl、Br、I或甲基取代一、二或三次，Y是-(C3-C8)-環烷基，其中環烷基是未經取代或彼此獨立地經R1取代一、二或三次，其中R1是a)　苯基，其中苯基是未經取代或彼此獨立地經-(C1-C4)烷基取代一、二或三次，b)　氟，c)　-(C1-C4)-烷基，d)　-(C3-C6)-環烷基，e)　-CF3，f)　-O-CF3，g)　氯，h)　三唑基或i)　吡啶基，R15是　第三丁氧羰基，且Z是-(C1-C6)-烷基或苄基。
4)本發明也關於得到式I化合物之方法，其中A2是2-胺基吡啶基，R15是　第三丁氧羰基，Y是-(C3-C8)-環烷基，其是未經取代或經一或二個甲基取代，且Z是-(C1-C4)-烷基。
「(C1-C6)-烷」或「(C1-C10)-烷基」一詞係指烴基其碳鏈是直鏈或支鏈且含有1至6個碳原子或1至個碳原子，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、2,3-二甲基丁基、新己基、庚基、辛基、壬基或癸基。
「(C3-C8)-環烷基」一詞係指基團例如化合物衍生自3-至8-員單環例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。
「CHO」一詞係指甲醯基。
「(C1-C6)-烷基-OH」一詞係指醇類例如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、1-丁醇、異丁醇、第二丁醇、戊醇或己醇。
「-CH2-苯基」一詞係指苄基。「-CH2-CH=CH2」一詞係指烯丙基。「鹵基」一詞係指氟、氯、溴或碘。
5)　本發明之另一個方面是關於式I化合物其中A2是　胺基吡啶基，其中胺基吡啶基是未經取代或彼此獨立地經鹵基或甲基取代一、二或三次，Y是-(C3-C8)-環烷基，其中環烷基是未經取代或彼此獨立地經R1取代一、二或三次，其中R1是a)　苯基，其中苯基是未經取代或彼此獨立地經-(C1-C4)烷基取代一、二或三次，b)　鹵基，c)　-(C1-C4)-烷基，d)　-(C3-C6)-環烷基，e)　-CF3，f)　-O-CF3，g)　三唑基或h)　吡啶基，R15是　一個胺基-保護基且Z是1) -(C1-C6)-烷基，2) -(C1-C6)-烷基-OH，3) -(C1-C4)-伸烷基-(C3-C6)-環烷基，4) -CH2-苯基，其中苯基是未經取代或經NO2或甲氧基取代一或二次，5) -CH2-CH=CH2或6) -(C1-C10)-伸烷基-O-C(O)-O-(C3-C6)-環烷基。
6)　本發明還關於式I化合物，其中A2是　胺基吡啶基，其中胺基吡啶基是未經取代或彼此獨立地經鹵基或甲基取代一、二或三次，Y是-(C3-C8)-環烷基，其中環烷基是未經取代或彼此獨立地經R1取代一、二或三次，其中R1是a)　苯基，其中苯基是未經取代或彼此獨立地經-(C1-C4)烷基取代一、二或三次，b)　鹵基，c)　-(C1-C4)-烷基，d)　-(C3-C6)-環烷基，e)　-CF3，f)　-O-CF3，g)　三唑基或h)　吡啶基，R15是　一個胺基保護基，其係選自第三丁氧羰基、苄氧羰基、對-甲氧基苄基羰基、N-甲醯基、N-乙醯基、N-苄基、N-1-(二苯基)甲基、N-三苯甲基、(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-二烷基磷醯胺酯及N-對-甲苯磺醯基，且Z是1) -(C1-C6)-烷基，2) -(C1-C6)-烷基-OH，3) -(C1-C4)-伸烷基-(C3-C6)-環烷基或4) -(C1-C10)-伸烷基-O-C(O)-O-(C3-C6)-環烷基。
7)　本發明還關於式I化合物，其中A2是2-胺基吡啶基，其是未經取代或彼此獨立地經F、Cl、Br、I或甲基取代一、二或三次，Y是-(C3-C8)-環烷基，其是未經取代或經一或二個甲基取代，R15是第三丁氧羰基，且Z是-(C1-C4)-烷基或苄基。
8)　本發明還關於式I化合物，其中A2是2-胺基吡啶基，Y是-(C3-C8)-環烷基，其是未經取代或經一或二個甲基取代，R15是第三丁氧羰基，且Z是-(C1-C4)-烷基。
9)　本發明還關於得到式II化合物之方法，其包括C)　使式I化合物其中A2是　胺基吡啶基，其中胺基吡啶基是未經取代或彼此獨立地經鹵基或甲基取代一、二或三次，Y是-(C3-C8)-環烷基，其中環烷基是未經取代或彼此獨立地經R1取代一、二或三次，其中R1是a)　苯基，其中苯基是未經取代或彼此獨立地經-(C1-C4)烷基取代一、二或三次，b)　鹵基，c)　-(C1-C4)-烷基，d)　-(C3-C6)-環烷基，e)　-CF3，f)　-O-CF3，g)　三唑基或h)　吡啶基，且R15是一個胺基保護基，Z是1) -(C1-C6)-烷基，2) -(C1-C6)-烷基-OH，3) -(C1-C4)-伸烷基-(C3-C6)-環烷基，4) -CH2-苯基，其中苯基是未經取代或經NO2或甲氧基取代一或二次，5) -CH2-CH=CH2或6) -(C1-C10)-伸烷基-O-C(O)-O-(C3-C6)-環烷基，與酸反應而得到式II化合物，或D)　隨意地將經由方法步驟C)製備且由於其化學結構而出現對掌異構物形式的式I化合物，經由與鏡像純的酸或鹼之鹽形成而分餾、在對掌固相上層析或使用鏡像純的化合物例如胺基酸而衍生化，在此方式下分離所得的非對掌異構物，並消除對掌性輔助基團成為純的對掌異構物。
合適的酸是例如無機酸例如HBr、HCl、HI、H2SO4、H3PO4，也可以使用有機酸例如醋酸、三氟甲基磺酸或三氟醋酸。在步驟C)中使用的溶劑是醚型溶劑例如四氫呋喃(THF)、二烷或第三丁基甲基醚(MTBE)、或質子溶劑例如水或醇類。
10)本發明也關於得到式II化合物之方法，其中A2是　胺基吡啶基，其中胺基吡啶基是未經取代或彼此獨立地經鹵基或甲基取代一、二或三次，Y是-(C3-C8)-環烷基，其中環烷基是未經取代或彼此獨立地經R1取代一、二或三次，其中R1是a)　苯基，其中苯基是未經取代或彼此獨立地經-(C1-C4)烷基取代一、二或三次，b)　鹵基，c)　-(C1-C4)-烷基，d)　-(C3-C6)-環烷基，e)　-CF3，f)　-O-CF3，g)　三唑基或h)　吡啶基，R15是　一個胺基保護基，其係選自第三丁氧羰基、苄氧羰基、對-甲氧基苄基羰基、N-甲醯基、N-乙醯基、N-苄基、N-1-(二苯基)甲基、N-三苯甲基、(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-二烷基磷醯胺酯及N-對-甲苯磺醯基，且Z是1) -(C1-C6)-烷基，2) -(C1-C6)-烷基-OH，3) -(C1-C4)-伸烷基-(C3-C6)-環烷基或4) -(C1-C10)-伸烷基-O-C(O)-O-(C3-C6)-環烷基。
11)本發明也關於得到式II化合物之方法，其中A2是2-胺基吡啶基，其是未經取代或彼此獨立地經F、Cl、Br、I或甲基取代一、二或三次，Y是-(C3-C8)-環烷基，其中環烷基是未經取代或彼此獨立地經R1取代一、二或三次，其中R1是a)　苯基，其中苯基是未經取代或彼此獨立地經-(C1-C4)烷基取代一、二或三次，b)　氟，c)　-(C1-C4)-烷基，d)　-(C3-C6)-環烷基，e)　-CF3，f)　-O-CF3，g)　氯，h)　三唑基或i)　吡啶基，R15是　第三丁氧羰基，且Z是　-(C1-C6)-烷基或苄基。
12)　本發明也關於得到式II化合物之方法，其中A2是2-胺基吡啶基，R15是第三丁氧羰基，Y是-(C3-C8)-環烷基，其是未經取代或經一或二個甲基取代，且Z是-(C1-C4)-烷基。
13)本發明之另一個方面是關於式II化合物其中，A2是胺基吡啶基，其中胺基吡啶基是未經取代或彼此獨立地經鹵基或甲基取代一、二或三次，Y是-(C3-C8)-環烷基，其中環烷基是未經取代或彼此獨立地經R1取代一、二或三次，其中R1是a)　苯基，其中苯基是未經取代或彼此獨立地經-(C1-C4)烷基取代一、二或三次，b)　鹵基，c)　-(C1-C4)-烷基，d)　-(C3-C6)-環烷基，e)　-CF3，f)　-O-CF3，g)　三唑基或h)　吡啶基。
14)本發明之另一個方面是關於式II化合物，其中A2是胺基吡啶基，其中胺基吡啶基是未經取代或彼此獨立地經鹵基或甲基取代一、二或三次，Y是-(C3-C8)-環烷基，其中環烷基是未經取代或彼此獨立地經R1取代一、二或三次，其中R1是a)　苯基，其中苯基是未經取代或彼此獨立地經-(C1-C4)烷基取代一、二或三次，b)　鹵基，c)　-(C1-C4)-烷基，d)　-(C3-C6)-環烷基，e)　-CF3，f)　-O-CF3，g)　三唑基或h)　吡啶基。
15)本發明還關於式II化合物，其中A2是2-胺基吡啶基，其是未經取代或彼此獨立地經F、Cl、Br、I或甲基取代一、二或三次，且Y是-(C3-C8)-環烷基，其是未經取代或經一或二個甲基取代。
16)本發明還關於式II化合物，其中A2是2-胺基吡定基，且Y是-(C3-C8)-環烷基，其是未經取代或經一或二個甲基取代。在式I化合物之製備中，一種進行步驟的方式是先將式IV之咪唑基醋酸放在溶劑中並冷卻至-70℃。將式IV化合物用適當的鹼活化。較宜是LiHMDS。然後陸續加入式VII之甲醯基-吡啶。將所得的溶液或懸浮液在-70℃連續冷卻。
經適當的反應時間後，使用緩衝液或酸使式I化合物沈澱出來。將式I化合物分離，例如經由結晶或萃取，例如使用四氫呋喃或第三丁基甲基醚。經由冷卻懸浮液或進一步蒸發溶劑而促進結晶。
在此反應步驟A)中可以使用的溶劑是醚類例如四氫呋喃、乙醚、第三丁基甲基醚、1,4-二烷或甲基-四氫呋喃。較宜是四氫呋喃。
使用的溫度範圍是從0℃至-100℃，取決於溶劑之沸點。
在本發明之反應步驟A)中，每100莫耳的式IV化合物使用10莫耳至200莫耳(較宜是96莫耳)的式VII化合物。每公斤的式IV化合物，溶劑的使用量通常是5升至15升(較宜是10升)。
式IV之咪唑基醋酸衍生物可以經由圖式2所示之典型的Marckwald合成(W. Marckwald,Chem. Ber. 1892,25,2354,N. Xi et al.,Tetrahedron Lett. 2005,46,7315-7319)而製備。γ-胺基β-酮基酯類(式III)可以根據文獻(N. Xi et al.,Tetrahedron Lett. 2005,46,7315-7319)而製備。
圖式2
草酸二酯類是熟知於此項技藝中且可商業化得自多個供應商(例如Sigma-Aldrich Chemie GmbH,Eschenstraβe 5,82024 Taufkirchen,Germany)。其中一種草酸二酯類是草酸二乙酯。
在方法步驟A)中使用的式VII之烷基化劑是已知於此項技藝且可以根據文獻中的揭示(P. G. Nantermet et al.,Bioorg. Med. Chem. Let. 2004,14,2141-2145)而製備。
R15是一個胺基保護基且可以有許多選擇例如列在但不限於在T. W. Greene and P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,John Wiley and Sons,New York,1999,518-525,531-540。選擇的胺基保護基是在方法步驟A)之反應條件下安定且可以選自例如胺基甲酸酯類例如第三丁氧羰基及苄氧羰基或p-甲氧基苄基羰基、醯胺類例如N-甲醯基或N-乙醯基、N-烷基芳基例如N-苄基、N-1-(二苯基)甲基、N-三苯甲基或(4-甲氧基苯基)二苯基甲基或N-P及N-磺醯基保護基例如N-二烷基磷醯胺酯及N-對-甲苯磺醯基。特定的保護基是第三丁氧羰基。
方法步驟C)之反應，其係經由去除胺基保護基R15而製備式II化合物。去除保護可以在T. W. Greene and P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,John Wiley and Sons,New York,1999,518-525,531-540中揭示的標準條件下進行，且取決於使用的保護基R15之種類。
如果R15是第三丁氧羰基，去除保護可以在酸性條件下進行。一種可能的方法是在質子溶劑中的酸。有用的酸是無機酸例如HBr、HCl、HI、H2SO4、H3PO4，也可以使用有機基質的酸例如醋酸、三氟甲基磺酸或三氟醋酸。在此步驟中使用的溶劑是醚型溶劑例如THF、二烷或MTBE，或質子溶劑例如水或醇類。一種特定的酯Z是乙基水是一種特定的溶劑，其可以在方法步驟C)中使用。
使用的溫度範圍是0℃至100℃，取決於溶劑之沸點。
在本發明之反應步驟C)中，每100莫耳的式I化合物使用1400莫耳至3000莫耳的酸。每公斤的式I化合物，溶劑的使用量通常是5升至15升。
在方法步驟B及D)中，式I或II化合物如果出現為非對掌異構物或對掌異構物之混合物或結果是其混合物，在隨意的對掌性承載物質上經由層析法，或如果式I或II化合物可以形成外消旋性化合物，經由與光學活性鹼或酸作為輔劑所形成的非對掌性異構物鹽類之逐步結晶，可以分離成純的立體異構物。合適於薄層或管柱層析法以分離對掌異構物之對掌性固相是例如改良的矽膠承載物(所謂的Pirkle相)及高分子量碳水化合物例如三乙醯基纖維素。從事此項技藝者已知的適當衍生化後，也可能使用在對掌性固相上的氣相層析法用於分析目的。為了分離外消旋性羧酸之對掌異構物，使用剛學活性通常是商業化供應的鹼例如(-)-菸鹼酸、(+)-及(-)-苯基乙基胺、奎寧鹼、L-賴胺酸或L-及D-精胺酸形成不同溶解度的非對掌異構性鹽類，較低溶解性的成份以固體分離，較可溶解的非對掌異構物從母液沈澱，且從在此方式所得的非對掌異構性鹽類得到純的對掌異構物。在外消旋性混合物解離成純的對掌異構物時，也可能使用酶，例如酯酶。
原則上在同樣的方式，還可能用光學活性酸例如(+)-樟腦-10-磺酸、D-與L-酒石酸、D-與L-乳酸及+)與(-)-扁桃酸將含有鹼性基團例如胺基之外消旋性式I化合物轉化成純的對掌異構物。含有醇或胺官能基的對掌性化合物也可以用經適當活化或合適的N-保護之對掌異構性純的胺基酸轉化成對應的酯或醯胺類，或相反地對掌性羧酸可以用羧基-保護的對掌異構性純的胺基酸轉化成醯胺類或用對掌異構性純的羥基羧酸例如乳酸轉化成對應的對掌性酯類。引入對掌異構性純的形式之胺基酸或醇的對掌性可以隨後經由進行現存的非對掌異構物之分離而用於分離異構物，經由結晶或在合適的固相上層析且隨後經由合適的方法消除包含的對掌性基團。
部份本發明化合物還可能使用非對掌異構性或對掌異構性純的起始物質製備框架結構。據此在適當時也可能使用其他或簡化的方法純化最終的產物。
17)本發明還關於得到式V化合物之方法，其中A2是　胺基吡啶基，其中胺基吡啶基是未經取代或彼此獨立地經鹵基或甲基取代一、二或三次，Y是-(C3-C8)-環烷基，其中環烷基是未經取代或彼此獨立地經R1取代一、二或三次，其中R1是a)苯基，其中苯基是未經取代或彼此獨立地經-(C1-C4)烷基取代一、二或三次，b)鹵基，c)-(C1-C4)-烷基，d)-(C3-C6)-環烷基，e)-CF3，f)-O-CF3，g)三唑基或h)吡啶基，其包括E)使式IV化合物其中Z是1) -(C1-C6)-烷基，2) -(C1-C6)-烷基-OH，3) -(C1-C4)-伸烷基-(C3-C6)-環烷基，4) -CH2-苯基，其中苯基是未經取代或經NO2或甲氧基取代一或二次，5) -CH2-CH=CH2或6) -(C1-C10)-伸烷基-O-C(O)-O-(C3-C6)-環烷基，且Y是根據上面之定義，與式VII化合物反應R15-A2-CHO　(VII)其中R15是一個胺基-保護基且A2是根據上面之定義，而得到式I化合物，
F)　使式I化合物與酸反應而得到式II化合物，
G)　並氫化式II化合物，其中式II化合物在雙鍵上可呈E或Z組態存在，在氫氣及觸媒存在下得到式V化合物，其中式V化合物是呈R-或S-對掌異構物或對掌異構物混合物存在，其中一種對掌異構物相較於另一種是富含的。
「觸媒」一詞係指化合物例如E. N. Jacobson,A. Pfaltz,H. Yamamoto揭示在Comprehensive Asymmetric Catalysis,Springer-Verlag,1999 or X. Zhang,Chemical Reviews,2003,103,3029-3069及其中列出的參考文獻，例如光學活性銠、釕或銥複合物或其混合物。催化活性的複合物是經由金屬複合物與光學活性膦或胺反應而形成。
在式V化合物中的碳原子上之星號係指該特定的碳原子是對掌性且該化合物存在R-或S-組態或對掌異構物混合物其中一種對掌異構物相較於另一種是豐富。
式II化合物之不對稱性氫化較宜在溫度是10℃至200℃且氫氣壓力是1巴至200巴進行。觸媒-反應物之莫耳比例有利於是1:100至1:10 000。
不對稱氫化之合適溶劑是例如水、低碳醇類例如醇、乙醇、三氟乙醇、丙醇或異丙醇，芳族烴類例如甲苯，酮類例如丙酮，鹵化烴類例如二氯甲烷，羧酸酯類例如醋酸乙酯及醚類例如四氫呋喃或溶劑之混合物。用於不對稱氫化之合適的添加劑是例如甲醇鈉、三氟甲基磺酸或三乙胺。對掌異構物混合物在此必須理解係指特別是彼等其中一種對掌異構物相較於另一種是豐富。
較宜是不對稱氫化。
反應步驟之序列可能可以改變。
在式IV化合物之製備中，一種進行步驟的方式是先將式III之α-胺基羰基化合物或其鹽放在水及醇的溶劑混合物中且隨後加入硫代氰酸鹽例如KSCN或NaSCN。加熱所得的溶液或懸浮液。經適當的反應時間後，將混合物冷卻至室溫並從水層萃取或結晶式IV化合物。萃取可以用醋酸乙酯進行。經由冷卻懸浮液或進一步蒸發溶劑而促進結晶。
在該反應中可以使用的溶劑是醇類例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、第三丁醇或丁醇。較宜是第三丁醇。
使用的溫度範圍是從0℃至100℃，取決於溶劑之沸點。
式III化合物可以經由從文獻已知的方法製備例如揭示在K. Satoh et al.,Chem. Pharm. Bull. 1998,46,587。
本發明參照實例詳細說明如下。
最終產物通常是經由1H NMR(400 MHz，在CDCl3或DMSO-d6中)測定。溫度數據是以攝氏溫度，RT係指室溫(22℃至26℃)，min係指分鐘。tR係指滯留時間。
TFA係指　三氟醋酸
MeCN係指　乙腈
AcOEt係指　醋酸乙酯
MTBE係指　甲基第三丁基醚
TMEDA係指　N,N,N’,N’-四甲基乙二胺
cataCXium A係指　丁基二-1-金剛烷基膦
Pd(OAc)2係指　醋酸鈀(II)
LiHMDS係指　六甲基二矽氨基鋰
TFE係指　三氟乙醇
ACN係指　乙腈
TEA係指　三乙胺
AcetAc係指　乙醯醋酸酯
使用的縮寫是經解釋或對應至慣用的約定。
實例1 (1-環己基-1H-咪唑-4-基)-醋酸乙酯
將200克(0.758莫耳)的4-環己基胺基-3-酮基-丁酸乙酯鹽酸鹽溶解在360毫升水及120毫升第三丁醇中並加熱至90℃。隨後加入88.4克(0.91莫耳) KSCN並將混合物加熱20秒，因而出現相分離。冷卻至室溫後，將相層分離並將水層用AcOEt萃取。將合併的有機層用鹽水清洗，用MgSO4乾燥並濃縮。將固體溶解在MTBE中並過濾後得到192克(0.715莫耳，94%)之(1-環己基-2-硫代-2,3-二氫-1H-咪唑-4-基)-醋酸乙酯之米黃色固體。HPLC: tR=1.16分鐘(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1毫米，4微米，A：H2O+0.05% TFA，B：MeCN，4%→95% B在2分鐘，1毫升/分鐘，30℃)；質量(ES+)(C13H20N2O2S)：理論值268，實驗值269[M+H]+。
將80.0克(0.298莫耳)的(1-環己基-2-硫代-2,3-二氫-1H-咪唑-4-基)-醋酸乙酯，溶解在200毫升醋酸中，在10℃緩慢添加至在400毫升醋酸的0℃ H2O2中歷時90分鐘。添加後將冷卻移除並將混合物攪拌1小時。A將溶液小心倒入在300毫升水及冰中的80克Na2SO3中。將稠漿濃縮並將酸性殘留物用飽和的K2CO3水溶液及飽和的NaHCO3水溶液處理(pH 8)。將混合物用AcOEt(1x 400毫升，2x 150毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水清洗，用MgSO4乾燥，濃縮並在減壓下乾燥後得到70.0克(0,296毫莫耳，99%)的(1-環己基-1H-咪唑-4-基)-醋酸乙酯之棕色油其不再純化可以用在實例1之步驟A。
HPLC: tR=0.77分鐘(YMC J’sphere ODS H 80 20x2.1毫米，4微米，A：H2O+0.05% TFA，B：MeCN，4%→95% B在2分鐘，1毫升/分鐘，30℃)；質量(ES+)(C13H20N2O2)：理論值236，實驗值237[M+H]+。
實例2 (5-甲醯基-吡啶-2-基)-胺基甲酸第三丁酯：
將6.0克(21.3毫莫耳)的(5-溴-吡啶-2-基)-胺基甲酸第三丁酯溶解在THF(55毫升)。加入4.9毫升(32毫莫耳) TMEDA、241毫克(0.64毫莫耳) CataCxium A及48毫克(0.213毫莫耳) Pd(OAc)2在THF(5毫升)中的溶液並將混合物用5巴合成氣體在100℃處理16小時。
冷卻後，將鹽類過濾並將混合物倒入水(200毫升)中。將沈澱物過濾並用額外的水清洗後得到4.8克(定量)。
HPLC: tR=1.2分鐘(YMC J`sphere ODS H 80 20 x 2.1毫米，4微米，A：H2O+0.05% TFA，B：MeCN，4%-95%在2.45分鐘，1毫升/分鐘，30℃。
實例3 (E)-3-(6-第三丁氧羰基胺基-吡啶-3-基)-2-(1-環己基-1H-咪唑-4-基)-丙烯酸乙酯、(Z)-3-(6-第三丁氧羰基胺基-吡啶-3-基)-2-(1-環己基-1H-咪唑-4-基)-丙烯酸乙酯：
將LiHMDS在THF(246毫升,261.0毫莫耳)中的溶液冷卻至-70℃。將溶解在THF(80毫升)中的22.7克(96.0毫莫耳)根據實例1的化合物逐滴添加至此溶液中並在-20℃攪拌20分鐘。將混合物冷卻至-70℃並逐滴加入20.5克(92.3毫莫耳)根據實例2的化合物在THF(300毫升)中的溶液。在-70℃持續攪拌至達到完全轉化。使混合物溫熱至-20℃並加入12.7毫升(91.5毫莫耳)三乙胺及21.1毫升(271.0毫莫耳)甲磺醯氯。使混合物溫熱至環境溫度並繼續攪拌直到完全轉化。加入MTBE(400毫升)及水(400毫升)並將液層分離。將有機層用鹽水(400毫升)清洗。將溶劑蒸發後得到產物(42克)之E/Z-異構物混合物。該粗產物如此用在下一個步驟。
HPLC: tR=1.15及1.20分鐘(YMC J`sphere ODS H 80 20 x 2.1毫米，4微米，A：H2O+0.05% TFA，B：MeCN，4%-95%在2.45分鐘，1毫升/分鐘，30℃。
實例4 (E)-3-(6-胺基-吡啶-3-基)-2-(1-環己基-1H-咪唑-4-基)-丙烯酸、(Z)-3-(6-胺基-吡啶-3-基)-2-(1-環己基-1H-咪唑-4-基)-丙烯酸：
將100克根據實例3製備的粗丙烯酸酯異構物混合物溶解在1升HCl(5 N)中並加熱至迴流直到達成完全轉化。使混合物冷卻至環境溫度並用濃NaOH將pH調整至7。將沈澱物過濾並從沸騰的水結晶後得到25.2克(E)-3-(6-胺基-吡啶-3-基)-2-(1-環己基-1H-咪唑-4-基)-丙烯酸。
1H-NMR(600.2 MHz,CD4OD):=1.34(m,2 H),1.52(m,2 H),1.77(m,4 H),1.94(m,2 H),2.18(m,2 H),4.22(dddd,J=1.52,1.77,7.42,8.44,1 H),6.51(d,J=7.86 Hz,1 H),7.19(d,J=7.82 Hz,1 H),7.41(dd,J=4.22,8.44 Hz,1 H),7.82(dd,J=7.19,7.86 Hz,1 H),7.86(dd,J=7.19,7.82 Hz,1 H),8.44(dd,J=4.22,7.42 Hz,1 H)。HPLC: tR=3.60(Z)及3.95(E)分鐘(YMC_C18 150 x 4.6毫米，3微米，A：9 H2O+1 ACN/0.1 TEA/pH6.5 AcetAc，B：1 H2O+9 ACN/0.1 TEA/pH6.5 AcetAc,0.8毫升/分鐘，20 C。
實例5 製備(R)-3-(6-胺基-吡啶-3-基)-2-(1-環己基-1H-咪唑-4-基)-丙酸
將10克(32.01毫莫耳)的(E)-3-(6-胺基-吡啶-3-基)-2-(1-環己基-1H-咪唑-4-基)-丙烯酸溶解在150毫升三氟乙醇(TFE)中並加入11.34毫升甲醇鈉溶液(4.8 M在甲醇中)。將溶液過濾並將過濾液用額外的50毫升TFE清洗。將得到的溶液合併並脫氣三次。
排除氧氣並在瓿內填入59.86毫克(0.16毫莫耳)的雙(原冰片二烯)四氟硼酸銠(I)及131.27毫克(0.18毫莫耳)的Chenphos(C42H53Fe2NP2)並溶解在10毫升脫氣TFE中。將得到的觸媒溶液與製備的析出物-溶液混合。排除氧氣，在高壓釜內填入該所得的混合物。將混合物在40℃及80巴氫氣壓力下在高壓釜內攪拌而氫化24小時。將高壓釜解壓縮並用氮氣沖提。經由HPLC測定氫化之轉化。
HPLC: tR=5.40((E)-3-(6-胺基-吡啶-3-基)-2-(1-環己基-1H-咪唑-4-基)-丙烯酸d)及5.86((R)-3-(6-胺基-吡啶-3-基)-2-(1-環己基-1H-咪唑-4-基)-丙酸)分鐘，(YMC-Pack PRO C18RS 150 x 4.6毫米，3微米，洗提液A：0.8克醋酸銨+1000毫升H2O，洗提液B：甲醇；流速：0.8毫升/分鐘，30℃。產量：99.35%。
在對掌相上經由HPLC測定對掌異夠選擇性，洗提液：(0、5克醋酸銨在500毫升H2O)/ACN(1:1)，管柱：Chirobiotic R；250 x 4.6毫米；5微米；流速：1.0毫升/分鐘；45℃；對掌異構物純度等級ee：95.5%。

Claims (14)

  1. 一種得到式I化合物 及/或式I化合物的全部立體異構物形式及/或這些形式呈任何比例的混合物之方法，其中A2是　胺基吡啶基，其中胺基吡啶基是未經取代或彼此獨立地經鹵基或甲基取代一、二或三次，Y是-(C3-C8)-環烷基，其中環烷基是未經取代或彼此獨立地經R1取代一、二或三次，其中R1是a)　苯基，其中苯基是未經取代或彼此獨立地經-(C1-C4)烷基取代一、二或三次，b)　鹵基，c)　-(C1-C4)-烷基，d)　-(C3-C6)-環烷基，e)　-CF3，f)　-O-CF3，g)　三唑基或h)　吡啶基，R15是　一個胺基-保護基且Z是1) -(C1-C6)-烷基，2) -(C1-C6)-烷基-OH，3) -(C1-C4)-伸烷基-(C3-C6)-環烷基，4) -CH2-苯基，其中苯基是未經取代或經NO2或甲氧基取代一或二次，5) -CH2-CH=CH2或6) -(C1-C10)-伸烷基-O-C(O)-O-(C3-C6)-環烷基，其包括A)使式IV化合物 與式VII化合物反應R15-A2-CHO　(VII)其中R15是一個胺基-保護基，得到式I化合物，或B)隨意地將經由方法步驟A)製備且由於其化學結構而出現對掌異構物形式的式I化合物，經由與鏡像純的酸或鹼之鹽形成而分餾、在對掌固相上層析或使用鏡像純的化合物例如胺基酸而衍生化，在此方式下分離所得的非對掌異構物，並消除對掌性輔助基團成為純的對掌異構物。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其係製備式I化合物，其中A2是　胺基吡啶基，其中胺基吡啶基是未經取代或彼此獨立地經鹵基或甲基取代一、二或三次，Y是-(C3-C8)-環烷基，其中環烷基是未經取代或彼此獨立地經R1取代一、二或三次，其中R1是a)　苯基，其中苯基是未經取代或彼此獨立地經-(C1-C4)烷基取代一、二或三次，b)　鹵基，c)　-(C1-C4)-烷基，d)　-(C3-C6)-環烷基，e)　-CF3，f)　-O-CF3，g)　三唑基或h)　吡啶基，R15是　一個胺基保護基，其係選自第三丁氧羰基、苄氧羰基、對-甲氧基苄基羰基、N-甲醯基、N-乙醯基、N-苄基、N-1-(二苯基)甲基、N-三苯甲基、(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-二烷基磷醯胺酯及N-對-甲苯磺醯基，且Z是1) -(C1-C6)-烷基，2) -(C1-C6)-烷基-OH，3) -(C1-C4)-伸烷基-(C3-C6)-環烷基或4) -(C1-C10)-伸烷基-O-C(O)-O-(C3-C6)-環烷基。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之方法，其係製備式I化合物，其中A2是2-胺基吡啶基，R15是第三丁氧羰基，Y是-(C3-C8)-環烷基，其是未經取代或經一或二個甲基取代，且Z是-(C1-C4)-烷基。
  4. 一種式I化合物，其中A2是　胺基吡啶基，其中胺基吡啶基是未經取代或彼此獨立地經鹵基或甲基取代一、二或三次，Y是-(C3-C8)-環烷基，其中環烷基是未經取代或彼此獨立地經R1取代一、二或三次，其中R1是a)　苯基，其中苯基是未經取代或彼此獨立地經-(C1-C4)烷基取代一、二或三次，b)　鹵基，c)　-(C1-C4)-烷基，d)　-(C3-C6)-環烷基，e)　-CF3，f)　-O-CF3，g)　三唑基或h)　吡啶基，R15是　一個胺基-保護基且Z是1) -(C1-C6)-烷基，2) -(C1-C6)-烷基-OH，3) -(C1-C4)-伸烷基-(C3-C6)-環烷基，4) -CH2-苯基，其中苯基是未經取代或經NO2或甲氧基取代一或二次，5) -CH2-CH=CH2或6) -(C1-C10)-伸烷基-O-C(O)-O-(C3-C6)-環烷基。
  5. 根據申請專利範圍第4項之式I化合物，其中A2是　胺基吡啶基，其中胺基吡啶基是未經取代或彼此獨立地經鹵基或甲基取代一、二或三次，Y是-(C3-C8)-環烷基，其中環烷基是未經取代或彼此獨立地經R1取代一、二或三次，其中R1是a)　苯基，其中苯基是未經取代或彼此獨立地經-(C1-C4)烷基取代一、二或三次，b)　鹵基，c)　-(C1-C4)-烷基，d)　-(C3-C6)-環烷基，e)　-CF3，f)　-O-CF3，g)　三唑基或h)　吡啶基，R15是　一個胺基保護基，其係選自第三丁氧羰基、苄氧羰基、對-甲氧基苄基羰基、N-甲醯基、N-乙醯基、N-苄基、N-1-(二苯基)甲基、N-三苯甲基、(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-二烷基磷醯胺酯及N-對-甲苯磺醯基，且Z是1) -(C1-C6)-烷基，2) -(C1-C6)-烷基-OH，3) -(C1-C4)-伸烷基-(C3-C6)-環烷基或4) -(C1-C10)-伸烷基-O-C(O)-O-(C3-C6)-環烷基。
  6. 根據申請專利範圍第4或5項之式I化合物，其中Y是-(C3-C8)-環烷基，其是未經取代或經一或二個甲基取代，R15是第三丁氧羰基，且Z是-(C1-C4)-烷基。
  7. 一種得到式II化合物之方法，其包括C)　使式I化合物其中A2是　胺基吡啶基，其中胺基吡啶基是未經取代或彼此獨立地經鹵基或甲基取代一、二或三次，Y是-(C3-C8)-環烷基，其中環烷基是未經取代或彼此獨立地經R1取代一、二或三次，其中R1是a)　苯基，其中苯基是未經取代或彼此獨立地經-(C1-C4)烷基取代一、二或三次，b)　鹵基，c)　-(C1-C4)-烷基，d)　-(C3-C6)-環烷基，e)　-CF3，f)　-O-CF3，g)　三唑基或h)　吡啶基，且R15是一個胺基保護基，Z是1) -(C1-C6)-烷基，2) -(C1-C6)-烷基-OH，3) -(C1-C4)-伸烷基-(C3-C6)-環烷基，4) -CH2-苯基，其中苯基是未經取代或經NO2或甲氧基取代一或二次，5) -CH2-CH=CH2或6) -(C1-C10)-伸烷基-O-C(O)-O-(C3-C6)-環烷基，與酸反應而得到式II化合物，或D)　隨意地將經由方法步驟C)製備且由於其化學結構而出現對掌異構物形式的式I化合物，經由與鏡像純的酸或鹼之鹽形成而分餾、在對掌固相上層析或使用鏡像純的化合物例如胺基酸而衍生化，在此方式下分離所得的非對掌異構物，並消除對掌性輔助基團成為純的對掌異構物。
  8. 根據申請專利範圍第7項之方法，其係製備式II化合物，其中A2是　胺基吡啶基，其中胺基吡啶基是未經取代或彼此獨立地經鹵基或甲基取代一、二或三次，Y是-(C3-C8)-環烷基，其中環烷基是未經取代或彼此獨立地經R1取代一、二或三次，其中R1是a)　苯基，其中苯基是未經取代或彼此獨立地經-(C1-C4)烷基取代一、二或三次，b)　鹵基，c)　-(C1-C4)-烷基，d)　-(C3-C6)-環烷基，e)　-CF3，f)　-O-CF3，g)　三唑基或h)　吡啶基，R15是　一個胺基保護基，其係選自第三丁氧羰基、苄氧羰基、對-甲氧基苄基羰基、N-甲醯基、N-乙醯基、N-苄基、N-1-(二苯基)甲基、N-三苯甲基、(4-甲氧基苯基)二苯基甲基、N-二烷基磷醯胺酯及N-對-甲苯磺醯基，且Z是1) -(C1-C6)-烷基，2) -(C1-C6)-烷基-OH，3) -(C1-C4)-伸烷基-(C3-C6)-環烷基或4) -(C1-C10)-伸烷基-O-C(O)-O-(C3-C6)-環烷基。
  9. 根據申請專利範圍第7或8項之方法，其係製備式II化合物，其中A2是　2-胺基吡啶基，R15是第三丁氧羰基，Y是-(C3-C8)-環烷基，其是未經取代或經一或二個甲基取代，且Z是-(C1-C4)-烷基。
  10. 根據申請專利範圍第7至9項之方法，其中該酸是選自由下列組成之群組：無機酸例如HBr、HCl、HI、H2SO4、H3PO4或有機酸例如醋酸、三氟甲基磺酸或三氟醋酸。
  11. 一種式II化合物，其中，A2是　胺基吡啶基，其中胺基吡啶基是未經取代或彼此獨立地經鹵基或甲基取代一、二或三次，Y是-(C3-C8)-環烷基，其中環烷基是未經取代或彼此獨立地經R1取代一、二或三次，其中R1是a)　苯基，其中苯基是未經取代或彼此獨立地經-(C1-C4)烷基取代一、二或三次，b)　鹵基，c)　-(C1-C4)-烷基，d)　-(C3-C6)-環烷基，e)　-CF3，f)　-O-CF3，g)　三唑基或h)　吡啶基。
  12. 根據申請專利範圍第11項之式II化合物，其中A2是　胺基吡啶基，其中胺基吡啶基是未經取代或彼此獨立地經鹵基或甲基取代一、二或三次，Y是-(C3-C8)-環烷基，其中環烷基是未經取代或彼此獨立地經R1取代一、二或三次，其中R1是a)　苯基，其中苯基是未經取代或彼此獨立地經-(C1-C4)烷基取代一、二或三次，b)　鹵基，c)　-(C1-C4)-烷基，d)　-(C3-C6)-環烷基，e)　-CF3，f)　-O-CF3，g)　三唑基或h)　吡啶基。
  13. 根據申請專利範圍第11或12項之式II化合物，其中A2是　2-胺基吡啶基，Y是-(C3-C8)-環烷基，其是未經取代或經一或二個甲基取代。
  14. 一種得到式V化合物之方法，其中A2是　胺基吡啶基，其中胺基吡啶基是未經取代或彼此獨立地經鹵基或甲基取代一、二或三次，Y是-(C3-C8)-環烷基，其中環烷基是未經取代或彼此獨立地經R1取代一、二或三次，其中R1是a)　苯基，其中苯基是未經取代或彼此獨立地經-(C1-C4)烷基取代一、二或三次，b)　鹵基，c)　-(C1-C4)-烷基，d)　-(C3-C6)-環烷基，e)　-CF3，f)　-O-CF3，g)　三唑基或h)　吡啶基，其包括E)使式IV化合物其中Z是1) -(C1-C6)-烷基，2) -(C1-C6)-烷基-OH，3) -(C1-C4)-伸烷基-(C3-C6)-環烷基，4) -CH2-苯基，其中苯基是未經取代或經NO2或甲氧基取代一或二次，5) -CH2-CH=CH2或6) -(C1-C10)-伸烷基-O-C(O)-O-(C3-C6)-環烷基，且Y是根據上面之定義，與式VII化合物反應R15-A2-CHO　(VII)其中R15是一個胺基-保護基且A2是根據上面之定義，得到式I化合物， F)使式I化合物與酸反應而得到式II化合物， G)並氫化式II化合物，其中式II化合物在雙鍵上可呈E或Z組態存在，在氫氣及觸媒存在下得到式V化合物，其中式V化合物是呈R-或S-對掌異構物或對掌異構物混合物存在，其中一種對掌異構物相較於另一種富含。
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