CN105263928A - 作为TAFIa的抑制剂的大环脲衍生物、其制备及其作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的大环脲衍生物，其中R1、R2、R3、V和Y如下文所定义。式I化合物为酶TAFIa(活化的凝血酶可激活的纤维蛋白溶解抑制剂)的抑制剂。本发明还涉及式I化合物的制备方法及其作为药物的用途。

Description

作为TAFIa的抑制剂的大环脲衍生物、其制备及其作为药物的用途
本发明涉及式I的大环脲衍生物
其中R1、R2、R3、V和Y如下文所定义。式I化合物为酶TAFIa(活化的凝血酶可激活的纤维蛋白溶解抑制剂(activatedthrombin-activatablefibrinolysisinhibitor))的抑制剂。本发明还涉及式I化合物的制备方法及其作为药物的用途。
酶TAFIa通过例如凝血酶活化由凝血酶可激活的纤维蛋白溶解抑制剂酶原(TAFI)产生。酶TAFI还被称为血浆羧肽酶原B、羧肽酶原U或羧肽酶原R，且为一种类似于羧肽酶B的酶原(L.Bajzar,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2000,第2511-2518页)。
在血块形成期间，产生作为凝血级联的最终产物的凝血酶，引起可溶的血浆纤维蛋白原转化为不可溶的纤维蛋白基质。同时，凝血酶活化内源性纤维蛋白溶解抑制剂TAFI。活化的TAFI(TAFIa)因此在血栓形成和裂解期间通过凝血酶作用由酶原TAFI产生；在与凝血酶的复合物中的凝血酶调节蛋白(thrombomodulin)增加该功能约1250倍。TAFIa裂解纤维蛋白的羧基末端的碱性氨基酸。作为纤溶酶原结合位点的羧基末端赖氨酸的缺失则导致对纤维蛋白溶解的抑制。TAFIa的有效抑制剂防止纤溶酶原的这些高亲和性赖氨酸结合位点的损失，从而有助于纤溶酶对内源性纤维蛋白溶解：TAFIa抑制剂具有纤溶酶原(profibrinolytic)作用。
为了维持血液的止血，已经发现了导致血液凝结和导致凝块破裂的机理；它们处于平衡的状态。如果扰乱的平衡状态有利于凝结，则产生较大量的纤维蛋白，从而血栓形成的病理学过程可在人中导致严重的病理状态。
正如过量的凝结可导致由血栓形成造成的严重的病理状态，由于必要止血栓子的形成被扰乱，抗血栓药物治疗也会导致不需要的出血的危险。TAFIa的抑制增加了内源性纤维蛋白溶解，同时又不影响凝结和血小板聚集，即平衡被打破后向有利于纤维蛋白溶解的方向转移。因此，既可能对抗临床相关的血栓的积累，又可能增加已经存在的凝块的溶解。另一方面，止血栓子的积累不会受到破坏，因而预期不会出现出血素质(Bouma等人，J.ThrombosisandHaemostasis,1,2003,第1566-1574页)。
本发明的TAFIa抑制剂适用于预防和治疗罹患与血栓形成、栓塞(embolism)、过高血液凝固性(hypercoagulability)或纤维化改变(fibroticchange)相关的病症的人。它们可用于二级预防并适用于急性和长期疗法。
TAFIa抑制剂的实例先前已述于例如以下国际申请中：WO2005105781、WO2007045339、WO2008067909、WO200066152、WO2003027128、WO200066557、WO2003106420、WO2003080631、WO200214285、WO2003061653、WO2003061652和WO2003013526。WO2009146802描述了作为TAFIa的抑制剂的下列通式的大环脲衍生物
然而，WO2009146802并未披露本发明式I化合物的特定结构，尤其未披露式I中作为残基R2的必要烷基取代，其对应于WO2009146802中的残基R7。与如下文所示WO2009146802中所述的化合物相比，本发明化合物的特定结构导致本发明化合物TAFa抑制剂活性意想不到的提高。
因此，本发明涉及呈其任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物，或其药用盐，
其中
V为-(C2-C9)-亚烷基-；
Y为共价键或-(C6-C14)-芳基-，
其中-(C6-C14)-芳基-为未取代的或彼此独立地被R15取代一次、两次或三次；
R1为-(C1-C6)-烷基、-(C0-C4)-亚烷基-芳基或-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，
其中烷基、-(C0-C4)-亚烷基、芳基和-(C3-C8)-环烷基为未取代的或彼此独立地被R16取代一次、两次或三次；
R2为-(C1-C3)-烷基；
R3为被-NH2取代的Het，或被-NH2取代的-(C3-C8)-环烷基，
其中Het为5元或6元单环芳族杂环，其包含1个或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且
其中Het和-(C4-C8)-环烷基可另外彼此独立地被R15取代一次、两次或三次；
R15为氢、-(C1-C4)-烷基、-O-CF3、-NH2、-OH、-CF3或卤素；且
R16为-O-CF3、-NH2、-OH、-CF3或卤素。
本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，例如所有对映异构体和非对映异构体，包括顺式/反式异构体。本发明还包括两种或更多种立体异构形式的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体(包括顺式/反式异构体)的所有比例的混合物。式I化合物中包含的不对称中心都可彼此独立地具有S构型或R构型。本发明涉及对映异构体(包括左旋对映体和右旋对映体)，其呈对映异构体纯的形式和对映异构体基本纯的形式(例如，两种对映异构体的摩尔比为98:2或99:1或更大)和呈外消旋体形式(即两种对映异构体的摩尔比为1:1的混合物)和呈两种对映异构体的所有比例的混合物形式。本发明还涉及非对映异构体，其呈非对映异构体纯的形式和非对映异构体基本纯的形式和呈两种或更多种非对映异构体的所有比例的混合物形式。本发明还包括式I化合物的所有顺式/反式异构体，其呈纯的形式和基本纯的形式(例如顺式/反式异构体的摩尔比为98:2或99:1或更大)和呈顺式异构体和反式异构体的所有比例混合物形式。顺/反异构可出现在例如取代的环中。如果需要，单独的立体异构体可如下制备：根据常规方法对混合物进行拆分，例如通过色谱法或结晶，或在合成中使用立体化学均一的起始化合物，或通过立体选择性反应。立体异构体的混合物的分离可在式I化合物的阶段进行或在合成过程中的中间体的阶段进行。本发明还包括式I化合物的所有互变异构形式。
如果式I化合物包含一个或多个酸性或碱性基团，例如碱性杂环基团，则相应的生理学上或毒理学上可接受的盐也包括在本发明中，尤其是药用盐。因此，式I化合物可在酸性基团上进行脱质子化。也可制备包含至少一个碱性基团的式I化合物并以其酸加成盐的形式使用，例如以与无机酸和有机酸的药用盐形式。盐通常可根据常规操作由式I的酸性和碱性化合物与酸或碱在溶剂或稀释剂中反应来制备。如果式I化合物在分子中同时包含酸性和碱性基团，则本发明除了所提及的盐形式之外还包括内盐(内铵盐或两性离子)。本发明还包括式I化合物的所有盐，所述盐因生理学耐受性低而不适于直接用作药物，但适于作为中间体而用于化学反应或用于制备生理学上可接受的盐，例如借助阴离子交换或阳离子交换。
当变量，例如R15，作为组成部分出现超过一次时，变量的定义在每次出现时彼此独立。
烷基可为直链或支链的。当它们携带取代基或作为其它基团的取代基出现时同样如此。取决于各自的定义，烷基的碳原子数可为例如1、2、3、4、5或6，或1、2、3或4，或1、2或3，或1或2，或1。烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基(＝1-甲基乙基)、正丁基、异丁基(＝2-甲基丙基)、仲丁基(＝1-甲基丙基)、叔丁基(＝1,1-二甲基乙基)、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基和己基。
取代的烷基可在任意位置被一个或多个相同或不同的在各自基团的定义中明确说明的取代基取代，条件是所得基团或化合物整体上足够稳定且适于作为药学活性化合物。具体基团和式I化合物足够稳定且适于作为药学活性化合物这一前提条件，一般适用于式I化合物中所有基团的定义。在本发明的一个实施方案中，任何出现在式I化合物中取代的烷基，独立于任何其它出现，被1、2或3个取代基取代，在另一个实施方案中，被1或2个取代基取代，在另一个实施方案中，被1个取代基取代。
关于烷基的解释相应地适用于这样的烷基，其在式I化合物的基团的定义中键合至两个相邻基团或连接至两个基团，且可被认为是二价烷基或亚烷基。除了取代的烷基的烷基部分(其被认为是二价烷基)外，二价烷基出现在例如基团-(C2-C9)-亚烷基-和-(C0-C4)-亚烷基-中，在所述基团中末端连字符表示该基团经其进行键合的游离键。因此，上述二价烷基也可为直链或支链的，与相邻基团的键可位于任意位置且可从相同碳原子或从不同碳原子起始。上述二价烷基的实例为亚甲基(-CH2-)、乙烷-1,1-二基(1,1-亚乙基、-CH(CH3)-)、乙烷-1,2-二基(1,2-亚乙基、-CH2-CH2-)、丙烷-1,1-二基(1,1-亚丙基、-CH(CH2-CH3)-)、丙烷-1,2-二基(1,2-亚丙基、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-)、丙烷-2,2-二基(2,2-亚丙基、-C(CH3)2-)、丙烷-1,3-二基(1,3-亚丙基、-CH2-CH2-CH2-)、丁烷-1,1-二基(1,1-亚丁基、-CH(CH2-CH2-CH3)-)或丁烷-1,4-二基(1,4-亚丁基、-(CH2)4-)。
-(C3-C8)-环烷基中的环碳原子数可为3、4、5、6、7或8个。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，在一个实施方案中，为环丁基和环戊基。取代的环烷基可在任意位置被一个或多个相同或不同的在各自基团的定义中明确说明的取代基取代，条件是所得基团或化合物整体上足够稳定且适于作为药学活性化合物。
-(C6-C14)-芳基为含6至14个碳原子的单环、二环或三环芳族基团。-(C6-C14)-芳基可为未取代的或如明确说明取代的。取代的-(C6-C14)-芳基可在任意位置被一个或多个相同或不同的在各自基团的定义中明确说明的取代基取代，条件是所得基团或化合物整体上足够稳定且适于作为药学活性化合物。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基，包括苯基的具体基团，其为未取代的或如明确说明取代的。
Het基团或杂芳基为包含1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的5元或6元、单环、芳族杂环。Het基团可为未取代的或如明确说明取代的。取代的Het基团可在任意位置被一个或多个相同或不同的在各自基团的定义中明确说明的取代基取代，条件是所得基团或化合物整体上足够稳定且适于作为药学活性化合物。Het基团的实例包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基和噻吩基，包括如下具体基团：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基和噻吩-3-基，其全部经由环碳原子键合，且其全部为未取代的或如明确说明取代的。
卤素为氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
在作为本发明主题的式I化合物中，可提及呈其任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物，或其药用盐，其中
V为-(CH2)4-；
Y为共价键或苯基，
其中苯基为未取代的或彼此独立地被R15取代一次、两次或三次；
R1为异丙基；
R2为甲基；
R3为被-NH2取代的Het，或被-NH2取代的-(C4-C8)-环烷基，
其中Het选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基和噻吩基，其全部经由环碳原子键合，且
其中Het和-(C4-C8)-环烷基可另外彼此独立地被R15取代一次、两次或三次；且
R15为氢、-(C1-C4)-烷基、-O-CF3、-NH2、-OH、-CF3或卤素。
在作为本发明主题的式I化合物中，可提及呈其任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物，或其药用盐，其中
V为-(CH2)4-；
Y为共价键或苯基；
R1为异丙基；
R2为甲基；且
R3为被-NH2取代的吡啶基、为被-NH2取代的环丁基或为被-NH2取代的环戊基。
在作为本发明主题的式I化合物中，可提及式Ia化合物或其药用盐
其中V、Y、R1、R2和R3具与上文所述相同的含义。
在一个实施方案中，V被限定为丙二基(propandiyl)、丁二基(butandiyl)或戊二基(pentandiyl)，例如-(CH2)4-。
在另一个实施方案中，Y被限定为共价键或苯基，其中苯基为未取代的或彼此独立地被R15取代一次、两次或三次。在另一个实施方案中，Y被限定为共价键或苯基。
在另一个实施方案中，R1被限定为-(C1-C6)-烷基。在另一个实施方案中，R1被限定为异丙基。
在另一个实施方案中，R2被限定为甲基。
在另一个实施方案中，R3被限定为被-NH2取代的Het或被-NH2取代的-(C4-C8)-环烷基，其中Het选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基和噻吩基，其都经由环碳原子键合，且其中Het和-(C4-C8)-环烷基可另外彼此独立地被R15取代一次、两次或三次。在另一个实施方案中，R3被限定为被-NH2取代的吡啶基、被-NH2取代的环丁基或被-NH2取代的环戊基。
在另一个实施方案中，R15被限定为甲基、乙基、-CF3或卤素，例如甲基。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，可具体提及下列化合物：
(S)-3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-[3-((9S,12R)-9-异丙基-11-氧代-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)-脲基]-2-甲基-丙酸，
(S)-3-(3-氨基-环丁基)-2-[3-((9S,12R)-9-异丙基-11-氧代-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)-脲基]-2-甲基-丙酸，
(S)-3-((1R,3R)-3-氨基-环戊基)-2-[3-((9S,12R)-9-异丙基-11-氧代-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)-脲基]-2-甲基-丙酸，和
(S)-3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-[3-((3S,6R)-3-异丙基-5-氧代-1,8-二氧杂-4-氮杂-环十二烷-6-基)-脲基]-2-甲基-丙酸。
本发明的另一个主题为制备式I化合物的方法，所述方法概述于下文中且通过该方法可得到式I化合物及其合成过程中出现的中间体。根据本发明，通式(I)化合物可通过下列方法制备：
方法a：
使式VII化合物
与式VIII化合物
并与光气或光气等价物如羰基二咪唑(CDI)或类似试剂在非质子性溶剂诸如DMF、THF、CH2Cl2或其它类似溶剂中，任选在碱诸如K2CO3、Na2CO3、三乙胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)、吡啶或其它碱中，在0℃至140℃温度反应得到式XII化合物
PG为合适的酯保护基团，且适当时将R3中的氮以合适的氨基保护基团进行保护。
保护基团PG与式XII化合物的酸一起形成合适的酯，且例如为烷基，诸如甲基或乙基，或苄基。
适当时将R3中的氮以多种氨基保护基团进行保护，所述氨基保护基团例如T.W.GreeneandP.G.M.Wuts:ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,ThirdEdition,JohnWileyandSons,NewYork,1999,518-525,531-540中提及的那些。所选的氨基保护基团在碱性反应条件下是稳定的且可选自例如氨基甲酸酯基团，诸如叔丁基氧基羰基和苄基氧基羰基或对甲氧基苄基羰基；酰胺基团，诸如N-甲酰基或N-乙酰基；N-烷基芳基，诸如N-苄基、N-1-(二苯基)甲基、N-三苯甲基或(4-甲氧基苯基)二苯基甲基或N-P；和N-磺酰基保护基团，诸如N-二烷基氨基磷酸酯基团和N-对甲苯磺酰基。在一个实施方案中，所述保护基团为叔丁基氧基羰基。
可使用的其它羧基和氨基保护基团述于例如T.W.GreeneandP.G.M.Wuts:ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,ThirdEdition,JohnWileyandSons,NewYork,1999中。
随后，将保护基团PG和适当时R3中的氮上存在的保护基团除去，得到式I化合物。
通过以下方式除去保护基团：例如在酸性或碱性条件下，或在极性质子性溶剂诸如、水、醇和醚中或在合适的非质子性溶剂如CH2Cl2、C2H4Cl2或提及的溶剂的混合物中氢解。合适的酸的实例为HCl、三氟乙酸、乙酸。合适的碱的实例为金属氢氧化物诸如NaOH，金属碳酸盐诸如K2CO3或有机碱如哌啶或三乙胺。氢解可在0-4巴H2气氛下施用过渡金属催化剂例如钯/炭进行。反应可在通常-40℃至20℃温度进行。
式VIII化合物可通过以下方式制备：
使式XI化合物
与LG-CH2-R3在碱存在下在极性非质子溶剂如DMF、THF或DMSO中，在-78℃至100℃温度反应得到式VIII化合物。
式LG-CH2-R3的烷化剂中的残基LG为合适的离去基团且可选自卤素，诸如氯、溴、碘；或选自磺酰基酯，诸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯(nosylate)、溴苯磺酸酯(brosylate)、三氟甲磺酸酯(triflate)或全氟丁基磺酸酯(nonaflate)。在一个实施方案中，残基LG选自溴和氯。
适当时将R3中的氮以上文提及的合适氨基保护基团保护。
保护基团PG可与式XI化合物的酸一起形成合适的酯，且如上所述针对式XII化合物被限定。
氨基保护基团PG1的实例为，但不限于二苯亚甲基(benzhydrylene)和其它亚胺类型保护基团。其它实例适于T.W.GreeneandP.G.M.Wuts:ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,ThirdEdition,JohnWileyandSons,NewYork,1999中。
合适的碱为强到足够由式XI化合物形成烯醇化物阴离子的全部碱。上述碱的实例为碱金属氨基化物、金属氢化物或醇盐/酚盐(alkoxide)。一个实施方案中，所述碱可为碱金属六甲基二硅基氨基化物(hexamethyldisilazide)(MHMDS)或锂碱(LiHMDS)，其可市售获得。可使用的其它碱为二异丙基氨基锂(LDA)或碱醇盐/酚盐，诸如叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾，或乙醇锂、乙醇钠或乙醇钾。在另一个实施方案中，可是用氢化钠(NaH)。
式VII、VIII、XI和XII化合物和化合物LG-CH2-R3中的R1、R2、R3、V和Y如上述针对式I化合物所定义。如上文所提及，适当时可将R3中的氮以上文定义的合适氨基保护基团保护。
方法b：
使式XIII化合物
与LG-CH2-R3在碱存在下反应得到式XIV化合物
两种酸基团上的保护基团PG各自独立地选自合适的酯保护基团如烷基、烯丙基或苄基，例如甲基、乙基、丙基、丁基或叔丁基。在一个实施方案中，式XIII和XIV化合物中的保护基团以这样的方式进行选择：一个PG为乙基而另一个PG为叔丁基。
式LG-CH2-R3的烷化剂中的残基LG可选自卤素，诸如氯、溴、碘；或选自磺酰基酯，诸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、硝基苯磺酸酯、溴苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或全氟丁基磺酸酯。在一个实施方案中，残基LG选自溴和氯。
适当时将R3中的氮以上述方法a的多种氨基保护基团保护。
合适的碱为强到足够由式VIII化合物形成烯醇化物阴离子的全部碱。上述碱的实例为碱金属氨基化物、金属氢化物或醇盐/酚盐。一个实施方案中，所述碱可为碱金属六甲基二硅基氨基化物(MHMDS)或锂碱(LiHMDS)，其可市售获得。其它碱为二异丙基氨基锂(LDA)或碱醇盐/酚盐，诸如叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾或乙醇锂、乙醇钠或乙醇钾。
可使用的溶剂为与碱性反应条件相容的溶剂，诸如醚或醇。醚的实例为，但不限于四氢呋喃(THF)、甲基叔丁基醚(MTBE)、二噁烷、二甲氧基甲烷(DME)或2-甲基四氢呋喃。在一个实施方案中，使用THF。醇的实例为，但不限于，甲醇(MeOH)、乙醇(Ethanol)、丙醇(PrOH)、异丙醇(iPrOH)、丁醇(BuOH)和叔丁醇(tBuOH)。在一个实施方案中，使用乙醇。
取决于溶剂的凝固点和沸点以及反应步骤中使用的碱的性质，反应温度范围为-78℃至100℃。
随后通过用氢氧化物碱MOH处理选择性地除去式XIV化合物中的一个保护基团，得到式XV化合物
其中M为Li、Na或K，在一个实施方案中，M为钠，在质子性溶剂如水或醇中，在一个实施方案中，如果PG为乙醇，则溶剂为乙醇。
然后使式XV化合物与叠氮化物源(其实例为，但不限于二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA))在碱存在下在合适的溶剂中反应，得到式XVI化合物
可使用的碱为叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙基胺或三丁胺。可使用的溶剂为非质子性溶剂如醚、酯、乙腈或苯衍生物。取决于溶剂的凝固点和沸点，所使用的温度范围为-20℃至100℃。
随后使式XVI化合物与式VII化合物反应得到式XII化合物。
可使用的溶剂与针对制备式XVI化合物所述的相同。取决于溶剂的凝固点和沸点，所使用的温度范围为20-140℃。
随后除去保护基团PG和适当时R3中氮上存在的保护基团，得到式I化合物。保护基团可如方法a中所述除去。
方法a和b中的式VII化合物还可以它们的盐形式使用，其实例为，但不限于盐酸盐或三氟乙酸盐。如果使用式VII的盐，则需要另外当量的碱，例如叔胺诸如三乙胺、二异丙基乙基胺或三丁胺。
方法a和b中使用的式VII、XII、XIII、XIV、XV和XVI化合物和化合物LG-CH2-R3中的R1、R2、R3、V和Y如上述针对式I化合物所定义。如上文所提及，适当时可将R3中的氮以上文定义的合适氨基保护基团保护。
式I化合物可以通过方法a)或b)制备的游离形式进行分离或在存在酸性或碱性基团的情况下转化成生理学耐受的盐。
如同通常且适用于在合成式I化合物的过程中进行的所有反应中，适用于一个特定的制备方法的条件的适当细节，包括溶剂、碱或酸、温度、加入的顺序、摩尔比和其它参数，通常由技术人员在考虑到起始化合物和目标化合物和具体情况的其它特殊性的特性来选择。正如本领域技术人员还已知的是，并非本文所述的所有方法将以相同的方式适合于制备所有式I化合物及其中间体，并且必须作出调整。在所有用于制备式I化合物的方法中，反应混合物的后处理和产物的纯化根据本领域技术人员已知的常规方法进行，所述方法包括，例如，用水淬灭反应混合物，调节到某一pH，析出，萃取，干燥，浓缩，结晶，蒸馏和色谱法(包括高效液相色谱(HPLC))。另外对于产物的表征，使用常规方法，诸如NMR、IR和质谱。
如上概述的方法中使用的起始物质，例如式XI和LG-CH2-R3化合物，为市售的或可根据文献中描述的操作或与文献描述类似的操作制备。例如，式VII化合物可如WO2009146802中所述或经由类似的方法制备。式XIII化合物可例如如U.Aeberhardetal.Helv.Chim.Acta1983,66,2740中所述制备。
实验部分
缩写列表：
DIPEAN,N-二异丙基乙基胺
DMF二甲基甲酰胺
LiHMDS二(三甲基甲硅烷基)氨基锂
min分钟
Rt保留时间
RT室温
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
终产物通常经质谱方法(FAB-,ESI-MS)和1H-NMR确定；在每种情况中标示主峰或两个主峰。温度以摄氏度表示，RT意指室温(21℃至24℃)。对所使用的缩写进行解释，或者其符合常用惯例。
除非另有说明，否则LC-MS分析在下列条件下进行：
方法A：柱：YMCJsphereODSH8020x2.1mm，填料4μm，流动相：CH3CN+0.05％三氟乙酸(TFA):H2O+0.05％TFA，梯度：4:96(0min)至95:5(2.0min)，流速：1ml/min，温度：30℃。
方法B：柱：LunaC1810x2mm，填料3μm，流动相：CH3CN+0.05％三氟乙酸(TFA):H2O+0.05％TFA，梯度：7:93(0min)至95:5(1.2min)，流速：1.1ml/min，温度：30℃。
方法C：柱：WatersUPLCBEHC1850x2.1mm，填料1.7μm，流动相：CH3CN+0.08％甲酸(FA):H2O+0.1％FA，梯度：5:95(0min)至95:5(1.1min)，流速：0.9ml/min，温度：55℃。
除非另有说明，否则色谱分离在用乙酸乙酯/己烷混合物作为流动相的硅胶上进行，而制备型分离在用含三氟乙酸的水/乙腈混合物作为流动相的反相(RP)硅胶(HPLC)上进行。
通常在35℃至45℃减压蒸除溶剂。
实施例1
(S)-3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-[3-((9S,12R)-9-异丙基-11-氧代-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)-脲基]-2-甲基-丙酸
A.(R)-2-(6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-2-甲基-丙二酸叔丁酯·乙酯(式XIV化合物)
60.0g(297mmol)2-甲基-丙二酸叔丁酯·乙酯(式XIII化合物)溶于800mlTHF中。伴随水浴冷却向该溶液中加入297ml(297mmol)LiHMDS(1M在甲基叔丁基醚中的溶液)。30分钟后分份加入66.6g(275mmol)(5-氯甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯并将混合物在室温(RT)搅拌90分钟。将混合物加至800ml水和NH4Cl水溶液中。除去溶剂且将所得固体过滤并风干，以定量产率得到粗产物。
LC/MS(方法A)：Rt＝1.74min，m/z：409.20[MH+]。
使粗产物经受手性制备型HPLC(AD-H-30,250x30mm,EtOH/MeOH1:1,24ml/min)，得到40g(33％产率)手性二酯。
手性HPLC：(ChiralpakAD-H/39(250x4.6mm),EtOH/MeOH1:1,30℃,1ml/min):Rt＝4.31min。
B.(R)-2-(6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-2-甲基-丙二酸单叔丁酯(式XV化合物)
40g(98mmol)(R)-2-(6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基甲基)-2-甲基-丙二酸叔丁酯·乙酯(来自步骤A的化合物)溶于560mlTHF和200mlMeOH中。向该溶液中加入25g(0.59mol)LiOHxH2O在210ml水中的溶液并将混合物在30℃搅拌14小时。加入NaHSO4水溶液将pH调至3，除去有机溶剂且将固体过滤并空气干燥，以定量产率得到酸。
LC/MS(方法A)：Rt＝1.39min，m/z：381.20[MH+],325.10[MH+-tBu]。
C.(S)-3-(6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-异氰酸根合-2-甲基-丙酸叔丁酯(式XVI化合物)
30.3g(79.7mmol)来自步骤B的酸和17.1ml(95.7mmol)N,N-二异丙基乙基胺溶于300mlMeCN中并加热至70℃。慢慢加入17.3ml(79.7mmol)二苯基磷酰基叠氮化物并将混合物在70℃搅拌4小时。所得异氰酸酯溶液直接用于下一步骤中。
LC/MS(方法A)：Rt＝1.76min，m/z：378.20[MH+],322.10[MH+-tBu]。
D.(S)-3-(6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-[3-((9S,12R)-9-异丙基-11-氧代-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)-脲基]-2-甲基-丙酸叔丁酯(式XII化合物)
在45℃向异氰酸酯溶液(来自步骤C)中加入25.6g(79.7mmol)(9S,12R)-12-氨基-9-异丙基-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-11-酮(式VII化合物)并将混合物在45℃搅拌18小时。冷却至室温后，加入150ml磷酸盐缓冲液(pH7)并除去溶剂。将产物用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层相继用NaHSO4水溶液、NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。从甲基叔丁基醚中结晶后得到47.6g(86％产率)脲。
LC/MS(方法A)：Rt＝1.66min，m/z：698.40[MH+]。
E.(S)-3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-[3-((9S,12R)-9-异丙基-11-氧代-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)-脲基]-2-甲基-丙酸(式II化合物)
47.6g(68.2mmol)(S)-3-(6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-[3-((9S,12R)-9-异丙基-11-氧代-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)-脲基]-2-甲基-丙酸叔丁酯(来自步骤D的化合物)溶于250mlTHF中并用350ml半浓HCl水溶液处理。将混合物在45℃搅拌6小时。搅拌后浓缩混合物并将残余物与400ml水蒸馏两次。将粗产物溶于丙酮/水中并加入68.2ml(136mmol)氢氧化钠水溶液。除去溶剂并将残余物在540gSPE-柱(SupelcoDianionHP-20SS,水,水/丙酮)上过滤。将产物浓缩并从丙酮/水中结晶，得到18.5g(48％产率)标题化合物，其为钠盐。
LC/MS(方法A)：Rt＝1.14min，m/z：542.30[MH+]。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ[ppm]＝0.68(d,3H),0.73(d,3H),1.36(s,3H),1.38-1.71(m,5H),2.62-2.71(m,2H),2.79(dd,1H),2.86(d,1H),3.01(dd,1H),3.15(d,1H)；3.19-3.35(m,3H,被水覆盖的信号),4.14-4.29(m,3H),5.52(bs,2H),6.13(d,1H),6.28(d,1H),6.47(d,1H),6.66(s,3H),6.81-6.89(m,3H),7.13-7.20(m,2H),7.65(d,1H)。
实施例2
(S)-3-反式-(3-氨基-环丁基)-2-[3-((9S,12R)-9-异丙基-11-氧代-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)-脲基]-2-甲基-丙酸
A.(S)-2-(二苯亚甲基-氨基)-丙酸叔丁酯
13.81g(76mmol)L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐溶于50ml二氯甲烷中。加入13.78g(76mmol)二苯甲酮亚胺。将所得混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水和二氯甲烷稀释。将有机相用盐水洗涤，经无水MgSO4干燥并真空浓缩，以定量产率得到粗制的(S)-2-(二苯亚甲基-氨基)-丙酸叔丁酯。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.75min，m/z：310.3[MH+]。
B.反式-3-碘甲基-环丁基-氨基甲酸叔丁酯
在0℃向8.0g(39.8mmol)反式-3-羟基甲基-环丁基-氨基甲酸叔丁酯在150ml二氯甲烷中的溶液中加入2.98g(43.7mmol)咪唑、11.47g(43.7mmol)三苯基膦和11.1g(43.7mmol)碘。在0℃搅拌1小时后，将反应混合物真空浓缩。将所得残余物通过使用正庚烷/乙酸乙酯洗脱剂的快速色谱纯化，得到10.3g纯的反式-3-碘甲基-环丁基-氨基甲酸叔丁酯(84％产率)。
无需进一步表征将该物质直接用于下一步骤中。
C.(S)-2-(二苯亚甲基-氨基)-3-反式-(3-叔丁氧基羰基氨基-环丁基)-2-甲基-丙酸叔丁酯(式XI化合物)
5.7g(18.4mmol)(S)-2-(二苯亚甲基-氨基)-丙酸叔丁酯(步骤A的化合物)溶于45mlTHF。在0℃在氩气气氛下滴加13.8ml2MNaHMDS(27.6mmol)在THF中的溶液。30分钟后，在10分钟内加入6.01g(19.3mmol)反式-3-碘甲基-环丁基-氨基甲酸叔丁酯(步骤B的化合物)在20mlTHF中的溶液。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后用50ml饱和NH4Cl溶液淬灭。所得混合物用200ml乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过使用正庚烷/乙酸乙酯洗脱剂的快速色谱纯化，得到1.7g纯的2-(二苯亚甲基-氨基)-3-反式-(3-叔丁氧基羰基氨基-环丁基)-2-甲基-丙酸叔丁酯，其为外消旋体。使用手性固定相(ChiralpakIC250x30mm5μ)和CO2/异丙醇作为流动相的进一步色谱纯化，得到450mg纯的(S)-2-(二苯亚甲基-氨基)-3-反式-(3-叔丁氧基羰基氨基-环丁基)-2-甲基-丙酸叔丁酯。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.93min，m/z：493.2[MH+]。
D.(S)-2-氨基-3-反式-(3-叔丁氧基羰基氨基-环丁基)-2-甲基-丙酸叔丁酯(式VIII化合物)
380mg(0.77mmol)(S)-2-(二苯亚甲基-氨基)-3-反式-(3-叔丁氧基羰基氨基-环丁基)-2-甲基-丙酸叔丁酯(步骤的化合物C)溶于30ml甲醇中。在氩气下加入125mg钯/炭(10％)。将氩气气氛用氢气替换并将所得混合物在室温搅拌4小时。将反应混合物经硅藻土过滤并减压浓缩，得到250mg粗制的(S)-2-氨基-3-反式-(3-叔丁氧基羰基氨基-环丁基)-2-甲基-丙酸叔丁酯，其为黄色油状物(99％产率)。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.68min，m/z：329.2[MH+]。
E.(S)-3-反式-(3-叔丁氧基羰基氨基-环丁基)-2-[3-((9S,12R)-9-异丙基-11-氧代-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)-脲基]-2-甲基-丙酸叔丁酯(式XII化合物)
250mg(0.76mmol)粗制的(S)-2-氨基-3-反式-(3-叔丁氧基羰基氨基-环丁基)-2-甲基-丙酸叔丁酯(步骤D的化合物)溶于6mlDMF中。加入129μl(0.76mmol)N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)。在0℃加入123mg(0.76mmol)1,1’-羰基二咪唑(CDI)并将所得混合物搅拌30min。然后滴加244mg(0.76mmol)(9S,12R)-12-氨基-9-异丙基-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-11-酮(式VII化合物)在2mlDMF中的溶液。在0℃搅拌1小时且在室温搅拌10小时后，将混合物减压浓缩并通过制备型RP-HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化。得到115mg(S)-3-反式-(3-叔丁氧基羰基氨基-环丁基)-2-[3-((9S,12R)-9-异丙基-11-氧代-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)-脲基]-2-甲基-丙酸叔丁酯(22％产率)。
LC/MS(方法B)：Rt＝1.07min，m/z：675.3[MH+]。
F.(S)-3-反式-(3-氨基-环丁基)-2-[3-((9S,12R)-9-异丙基-11-氧代-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)-脲基]-2-甲基-丙酸(式II化合物)
115mg(170μmol)(S)-3-反式-(3-叔丁氧基羰基氨基-环丁基)-2-[3-((9S,12R)-9-异丙基-11-氧代-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)-脲基]-2-甲基-丙酸叔丁酯(步骤E的化合物)溶于9.5mlTFA、0.25mlH2O和0.25ml三异丙基硅烷的混合物中并在室温搅拌2小时。将混合物减压浓缩并通过制备型RP-HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化，得到86mg纯的(S)-3-反式-(3-氨基-环丁基)-2-[3-((9S,12R)-9-异丙基-11-氧代-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)-脲基]-2-甲基-丙酸，其为呈无色无定形的物质形式的三氟乙酸盐(80％产率)。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.62min，m/z：519.3[MH+]。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ[ppm]＝12.80(1H,s,br),7.90(3H,s,br),7.22(1H,d),6.91(3H,m),6.61(1H,s),6.39(1H,d),5.87(1H,d),4.29(1H,m),4.20(2H,m),3.69(1H,m),3.25(4H,t),3.08-3.15(1H,dd),2.80-2.91(2H,dd),2.60(1H,dd),2.18-2.28(1H,m),1.95-2.19(4H,m),1.92(1H,m),1.69(1H,m),1.49-1.62(3H,m)1.38(3H,s),0.73(3H,d),0.70(3H,d)。
实施例3
(S)-3-((1R,3R)-3-氨基-环戊基)-2-[3-((9S,12R)-9-异丙基-11-氧代-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)-脲基]-2-甲基-丙酸
A.((1S,3S)-3-羟基甲基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯
5.0g(20.55mmol)(1S,3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-环戊烷甲酸甲酯溶于15mlTHF中。在氩气气氛下在0℃分份加入3.3g(82.2mmol)LiAlH4。将所得混合物搅拌2小时，然后小心地用水淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并减压浓缩，得到粗制的4.25g((1S,3S)-3-羟基甲基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯(97％产率)。
无需进一步表征将该物质直接用于下一步骤中。
B.((1S,3S)-3-碘甲基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯
在0℃向2.1g(9.7mmol)((1S,3S)-3-羟基甲基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯(来自步骤A的化合物)在40ml二氯甲烷中的溶液中加入724mg(10,6mmol)咪唑、2.8g(10.6mmol)三苯基膦和2.7g(10.6mmol)碘。在0℃搅拌1小时后，将反应混合物真空浓缩。将所得残余物通过使用正庚烷/乙酸乙酯洗脱剂的快速色谱纯化，得到2.4g纯的((1S,3S)-3-碘甲基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯(75％产率)。
无需进一步表征将该物质直接用于下一步骤中。
C.(RS)-2-(二苯亚甲基-氨基)-3-((1R,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基环戊基)-2-甲基-丙酸叔丁酯(式XI化合物)
1.0g(3.2mmol)(S)-2-(二苯亚甲基-氨基)-丙酸叔丁酯(来自实施例2，步骤A的化合物)溶于20mlTHF中。在0℃在氩气气氛下在10分钟内加入2.4ml2MNaHMDS(4.8mmol)在THF中的溶液。30分钟后，慢慢加入1.1g(3.4mmol)((1S,3S)-3-碘甲基-环戊基)-氨基甲酸叔丁酯(来自步骤B的化合物)在5mlTHF中的溶液。将反应混合物在室温搅拌4小时，然后用10ml饱和NH4Cl溶液淬灭。将所得混合物用50ml乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过使用正庚烷/乙酸乙酯洗脱剂的快速色谱纯化，得到1.3g2-(二苯亚甲基-氨基)-3-((1R,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基环戊基)-2-甲基-丙酸叔丁酯，其为外消旋体(80％产率)。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.93min，m/z：507.20[MH+]。
D.(RS)-2-氨基-3-((1R,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-环戊基)-2-甲基-丙酸叔丁酯(式VIII化合物)
1.28g(2.5mmol)外消旋的2-(二苯亚甲基-氨基)-3-((1R,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基环戊基)-2-甲基-丙酸叔丁酯(步骤C的化合物)溶于100ml甲醇中。在氩气下加入670mg钯/炭(10％)。将氩气气氛用氢气替换并将所得混合物在室温搅拌24小时。滤出催化剂后加入670mg新制的钯/炭并将反应混合物在氢气气氛下再搅拌4小时。将反应混合物经硅藻土过滤并减压浓缩。将所得残余物通过使用正庚烷/乙酸乙酯洗脱剂(加入1％三乙胺)的快速色谱纯化，得到312mg外消旋的2-氨基-3-((1R,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-环戊基)-2-甲基-丙酸叔丁酯(36％产率)。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.68min，m/z：343.2[MH+]。
E.(RS)-3-((1R,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-环戊基)-2-[3-((9S,12R)-9-异丙基-11-氧代-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)-脲基]-2-甲基-丙酸叔丁酯(式XII化合物)
100mg(0.31mmol)(9S,12R)-12-氨基-9-异丙基-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-11-酮(式VII化合物)溶于3mlDMF中。加入53μl(0.31mmol)DIPEA。在0℃加入50.6mg(0.31mmol)1,1’-羰基二咪唑(CDI)并将所得混合物搅拌30分钟。然后滴加107mg(0.31mmol)外消旋2-氨基-3-((1R,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-环戊基)-2-甲基-丙酸叔丁酯(来自步骤D的化合物)、53μl(0.31mmol)N,N-二异丙基乙基胺(DIPEA)在1mlDMF中的溶液。在0℃搅拌1小时且在室温搅拌1小时后，将混合物减压浓缩并通过制备型HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化。得到44mg外消旋3-((1R,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-环戊基)-2-[3-((9S,12R)-9-异丙基-11-氧代-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)-脲基]-2-甲基-丙酸叔丁酯(20％产率)。
LC/MS(方法B)：Rt＝1.10min，m/z：689.3[MH+]。
F.(S)-3-((1R,3R)-3-氨基-环戊基)-2-[3-((9S,12R)-9-异丙基-11-氧代-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)-脲基]-2-甲基-丙酸(式II化合物)
44mg(63.1μmol)外消旋3-((1R,3R)-3-叔丁氧基羰基氨基-环戊基)-2-[3-((9S,12R)-9-异丙基-11-氧代-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)-脲基]-2-甲基-丙酸叔丁酯(步骤E的化合物)溶于0.5mlTFA、15μlH2O和15μl三异丙基硅烷的混合物中并在室温搅拌1小时。将混合物通过制备型RP-HPLC(CH3CN/H2O梯度+0.1％TFA)纯化，得到32mg纯的外消旋(S)-3-((1R,3R)-3-氨基-环戊基)-2-[3-((9S,12R)-9-异丙基-11-氧代-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)-脲基]-2-甲基-丙酸。通过使用手性固定相(ChiralpakIC250x20mm)和庚烷/乙醇/甲醇的混合物(5:1:1,用N,N-二乙胺调节)作为流动相分离非对映异构体。因此，得到8.5mg纯的(S)-3-((1R,3R)-3-氨基-环戊基)-2-[3-((9S,12R)-9-异丙基-11-氧代-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)-脲基]-2-甲基-丙酸，其为无色无定形的物质(25％产率)。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.64min，m/z：533.3[MH+]。
实施例4
(S)-3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-[3-((3S,6R)-3-异丙基-5-氧代-1,8-二氧杂-4-氮杂-环十二烷-6-基)-脲基]-2-甲基-丙酸
A.2-(二苯亚甲基-氨基)-3-(6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸叔丁酯(式XI化合物)
在氩气气氛下将3.35g(10.83mmol)(S)-2-(二苯亚甲基-氨基)-丙酸叔丁酯(来自实施例2，步骤A的化合物)在25mLDMF中的溶液冷却至0℃，慢慢加入8.13mLNaHMDS(2M的THF溶液,16.25mmol)并将混合物搅拌30min。滴加3.11g(10.83mmol)(5-溴乙基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯在15mLDMF中的溶液并将混合物温热至室温。5小时后将反应混合物用NH4Cl溶液淬灭，加入乙酸乙酯并分离各层。将有机层用NaCl溶液洗涤，干燥并减压浓缩。将残余物通过在使用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶上的快速色谱纯化，得到1.09g(19％产率)标题化合物。
LC/MS(方法B)：Rt＝1.01min，m/z：516.3[MH+]。
B.2-氨基-3-(6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸叔丁酯(式VIII化合物)
向680mg(1.32mmol)2-(二苯亚甲基-氨基)-3-(6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸叔丁酯(来自步骤A的化合物)在120mL乙酸乙酯中的溶液中加入67mgPd/C(10％)并将混合物在2巴H2在室温氢化。搅拌过夜后，与另一份67mg10％Pd/C一起加入100mLMeOH并重复进行氢化。1天后，滤出催化剂并减压浓缩溶液。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到358mg(58％产率)所期望的化合物。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.65min，m/z：352.3[MH+]。
C.(S)-2-氨基-3-(6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸叔丁酯(式VIII化合物)
使用ChiralcelOD-H作为固定相和含0.1％二乙胺的正庚烷/乙醇作为流动相将12.5g外消旋2-氨基-3-(6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸叔丁酯分离成其对映异构体，得到5.5g(44％产率)所期望的物质。
D.(S)-3-(6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-[3-((3S,6R)-3-异丙基-5-氧代-1,8-二氧杂-4-氮杂-环十二烷-6-基)-脲基]-2-甲基-丙酸叔丁酯(式XII化合物)
将0.358g(1.018mmol)(S)-2-氨基-3-(6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸叔丁酯(来自步骤C的化合物)加至0.165g(1.018mmol)1,1’-羰基二咪唑在16mLDMF中的溶液中并在室温在氩气下搅拌。加入0.481g(1.018mmol)(3R,6R)-6-氨基-3-异丙基-1,8-二氧杂-4-氮杂-环十二烷-5-酮-三氟乙酸盐和0.376mL(2.036mmol)N,N-二异丙基乙基胺在16mLDMF中的溶液并在室温在氩气下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化得到0.218g(35％产率)所期望的产物。
LC/MS(方法B)：Rt＝0.84min，m/z：622.45[MH+]。
E.(S)-3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-[3-((3S,6R)-3-异丙基-5-氧代-1,8-二氧杂-4-氮杂-环十二烷-6-基)-脲基]-2-甲基-丙酸(式II化合物)
0.218g(0.3mmol)(S)-3-(6-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-3-基)-2-[3-((3S,6R)-3-异丙基-5-氧代-1,8-二氧杂-4-氮杂-环十二烷-6-基)-脲基]-2-甲基-丙酸叔丁酯(来自步骤D的化合物)溶于6mLDCM/TFA(1:1,v/v)中并在室温搅拌3小时。蒸发后，将残余物吸收在1NHCl中并冷冻干燥得到0.148g标题化合物，其为盐酸盐(99％产率)。
LC/MS(方法C)：Rt＝0.73min，m/z：465.3[MH+]
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ[ppm]＝8.00(2H,s,br),7.70-7.58(2H,m),7.18(d,1H),6.91(d,1H),6.60-6.56(m,2H),4.07(t,1H),3.72-3.29(m,10H),3.11(dd,2H),1.78(m,1H),1.67(m,2H),1.51(m,1H),1.28(s,3H),0.86(d,3H),0.80(d,3H)。
下表具体详细说明一些本发明式I化合物的实例的结构。
表1：
药理学实施例
药理学实施例1：TAFIa抑制作用
使用来自AmericanDiagnostica的Actichrome血浆TAFI活性试剂盒(Pr.No.874)测试所制备物质的TAFIa抑制作用。这需要向2μl2.5mM所述物质的DMSO溶液中加入28μl测定缓冲液(20mMHepes,150mMNaCl,pH7.4)和10μlTAFIa(AmericanDiagnosticaPr.No.874TAFIA；2.5μg/ml)并在96半孔微量滴定板中在室温温育15分钟。酶反应通过加入10μlTAFIa显影剂(用测定缓冲液1:2预稀释)起始。反应时程在420nm在微量滴定板阅读器(SpectraMaxplus384；MolecularDevices)中监测15分钟。
借助于SoftmaxPro软件(版本4.8；MolecularDevices)由所述物质的系列稀释液的平均值(一式两份测定)计算IC50值。
表2：实施例化合物和WO2009146802的对比实施例的IC50值
对比实施例可如WO2009146802中所述或经由类似的方法制备。
本发明式I化合物显然对酶TAFIa具有强的抑制活性。此外，表2显示，作为TAFIa抑制剂，本发明式I化合物令人惊讶地显示出比WO2009146802所述的化合物明显较高的活性。
此外，令人惊讶地发现，与WO2009146802所述的抑制剂相比，式I化合物显示出时间依赖性IC50且由此显示出慢的紧密结合(tight-binding)机制(较长的停留时间)，其可导致有利的更长的作用持续时间。药理学实施例2和表3例证了该观察数据。
药理学实施例2：可变预温育时间的TAFIa抑制作用
使用来自AmericanDiagnostica的Actichrome血浆TAFI活性试剂盒(Pr.No.874)测试所制备物质的TAFIa抑制作用。这需要向2μl2.5mM所述物质的DMSO溶液中加入28μl测定缓冲液(20mMHepes,150mMNaCl,pH7.4)和10μlTAFIa(AmericanDiagnosticaPr.No.874TAFIA；2.5μg/ml)并在96半孔微量滴定板中在室温温育可变的预温育时间(0、5、15和30分钟)。酶反应通过加入10μlTAFIa显影剂(用测定缓冲液1:2预稀释)起始。反应时程在420nm在微量滴定板阅读器(SpectraMaxplus384；MolecularDevices)中监测15分钟。
借助于SoftmaxPro软件(版本4.8；MolecularDevices)由所述物质的系列稀释液的平均值(一式两份测定)计算IC50值。由0min的IC50值相对于x分钟的IC50值确定IC50值的系数，其中x可为0、5、15或30分钟预温育时间。
表3：实施例2及其来自WO2009146802的对比实施例的IC50系数(0min的IC50值/xmin预温育时间的IC50值)。
在0分钟的预温育时间，实施例2和WO1009146802对比实施例的系数是类似的。随着预温育时间的增加，两种化合物显示出不同的表现。对于化合物2，该系数增加。对于对比化合物，该系数在时间上保持几乎恒定。这显示出式I化合物相对于WO1009146802化合物的时间依赖性抑制剂活性并由此显示出慢的紧密结合机制(较长的停留时间)，其可导致本发明化合物的有利的更长的作用持续时间。
因此，本发明化合物可用作药物，尤其是作为TAFIa抑制剂的药物。
因此，在另一个方面，本发明提供了药物，其包含呈其任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物形式的式(I)化合物，或其药用盐。
本发明还提供了呈其任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物，或其药用盐，用于治疗一种或多种与血栓形成、栓塞、过高血液凝固性或纤维化改变相关的病症，更具体地用于治疗一种或多种选自以下的病症：心肌梗塞；心绞痛和其它形式的急性冠状动脉综合征；中风；外周血管疾病；深部静脉血栓形成；肺栓塞；由心律失常引起的栓塞或血栓形成事件；心血管事件，诸如血管重建和血管成形术及类似操作(诸如支架植入和搭桥手术)后的再狭窄；或降低手术操作(诸如在膝关节和髋关节上的手术)后血栓形成的风险；或用于弥散性血管内凝血；脓毒症；与纤维蛋白形成相关的血管内事件；动脉粥样硬化；糖尿病和代谢综合征及其后遗症；肿瘤生长和肿瘤转移；炎性和变性关节疾病诸如类风湿性关节炎和骨关节炎；止血系统的损伤诸如纤维蛋白沉积；肺的纤维化改变诸如慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征或眼部手术后在眼部的纤维蛋白沉积；或瘢痕形成。
疾病的治疗应理解为意指包括治疗现有的病理学变化或有机体的功能障碍或现有症状，其目的在于减轻、缓解或治愈；以及预防或防止病理学变化或有机体的功能障碍或对其易感且需要这种预防或防止的人或动物的症状，目的在于防止或抑制它们的发生或在它们发生的情况下减弱。
根据另一个方面，本发明还提供了治疗上述所示病症的方法，上述方法包括向患者给药有效剂量的呈其任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物形式的本发明式(I)化合物，或其药用盐。
本发明化合物因此可用于制备药物，尤其是作为TAFIa抑制剂的药物。
根据另一个方面，本发明涉及包含作为活性成分的本发明化合物的药物组合物。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种呈其任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物形式的本发明化合物，或其药用盐，以及至少一种药用赋形剂。
式I化合物及其药用盐，以及包含它们的药物组合物和药物，可经肠内给药，例如通过口服或直肠给药；经肠胃外给药，例如通过静脉内、肌内或皮下注射或输注；或通过其它给药类型给药，诸如局部、经皮(percutaneous)、透皮(transcutaneous)、经鼻、经咽或吸入给药；取决于具体情况的详情的给药的优选形式。式I化合物及其药用盐还可与其它药物活性化合物组合使用。
本发明的药物组合物和药物通常含有约0.01至约90重量％的一种或多种式I化合物或药用盐，以及以下量的式I和/或其药用盐的活性成分：一般为每剂量单位约0.01mg至约1g，具体为约0.2mg至约500mg，例如约1mg至约300mg。取决于药物组合物的种类和特定情况的其它详情，所述量可偏离所指示的量。药物组合物和药物的制备可以本身已知和本领域技术人员熟悉的方式进行。为此，式I化合物和/或其药用盐可与一种或多种固体或液体媒介物和/或赋形剂一起混合，如果需要还可与一种或多种其它药物活性化合物组合，并使其呈用于投药和给药的合适形式，则其可用于人类医学或兽医学。在固体药物组合物的制备中，例如，可制备干颗粒或湿颗粒。式I化合物及其药用盐也可被冻干并且所得冻干物可用于例如制备用于注射或输注的药物。
作为也可被看作稀释剂或溶剂或填充剂和赋形剂的媒介物，可使用不以不期望的方式与式I化合物反应的合适的有机和无机物质。作为可包含在药物组合物和药物中的赋形剂或添加剂类型的实例，可提及润滑剂、防腐剂、凝胶形成剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、消泡剂、盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂、抗氧化剂或用于实现储库(depot)作用的试剂。根据所期望的药物形式和给药方法，所述媒介物、赋形剂或添加剂选自本领域技术人员已知的常用赋形剂。
对于口服和直肠使用，可使用以下药物形式：诸如，片剂、包衣片剂、糖包衣片剂、颗粒剂、硬和软明胶胶囊、栓剂、溶液剂(包括油性、醇或水性溶液)或滴剂，以及悬浮剂或乳剂。对于肠胃外使用，例如通过注射或输注，可使用以下药物形式：诸如溶液剂、悬浮液或乳剂，例如水溶液。对于局部使用，可使用以下药物形式：诸如软膏剂、乳膏剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫剂、气溶胶、溶液剂或粉末剂。适合作为用于以气雾剂或喷雾剂形式给药的药物组合物为，例如，式I的活性成分或其药用盐在药用溶剂中的溶液剂、悬浮剂或乳剂，所述溶剂诸如乙醇或水或上述溶剂的混合物，其中所述制剂还可包含其它药物赋形剂，诸如表面活性剂、乳化剂和稳定剂，以及抛射剂气体。这种组合物含有的活性成分的浓度通常为约0.01重量％至约10重量％，具体为约0.3重量％至约3重量％。
通常，式I化合物的剂量和给药的频率取决于具体情况的细节，并且由医师根据习惯规则和程序调整。它们取决于，例如，给药的式I化合物及其效力和作用持续时间，个体综合征的性质和严重性，所要治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体响应性，治疗是否为急性或慢性或预防性的，或除了式I化合物之外是否给药其它药物活性化合物。通常，在向体重约75kg的成人给药的情况下，足够的剂量为约0.00013mg/kg/天至约10mg/kg/天，具体为约0.001mg/kg/天至约5mg/kg/天(在每种情况下以mg/kg体重计)。日剂量可以单一剂量的形式给药或分成多个单独剂量，例如两个、三个或四个单独剂量。给药也可例如通过连续注射或输注连续进行。取决于特定情况下的个体表现，可能有必要向上或向下偏离指示的剂量，例如在疾病的急性发作或在重症监护室(intensivecareunit)。
本发明的TAFIa抑制剂既可作为单一疗法给药，也可与所有抗血栓剂(抗凝剂和血小板聚集抑制剂)、溶栓剂(每种类型的血纤溶酶原激活物，例如组织型血纤溶酶原激活物(t-PA))，或其它具有纤溶酶原活性的物质、抗高血压药、血糖调节剂、降脂剂和抗心律失常药组合或一起给药。

Claims (12)

1.呈其任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物，或其药用盐，
其中
V为-(C2-C9)-亚烷基-；
Y为共价键或-(C6-C14)-芳基-，
其中-(C6-C14)-芳基-为未取代的或彼此独立地被R15取代一次、两次或三次；
R1为-(C1-C6)-烷基、-(C0-C4)-亚烷基-芳基或-(C0-C4)-亚烷基-(C3-C8)-环烷基，
其中烷基、-(C0-C4)-亚烷基、芳基和-(C3-C8)-环烷基为未取代的或彼此独立地被R16取代一次、两次或三次，
R2为-(C1-C3)-烷基；
R3为被-NH2取代的Het，或被-NH2取代的-(C3-C8)-环烷基，
其中Het为5元或6元单环芳族杂环，其包含1个或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，且
其中Het和-(C4-C8)-环烷基可另外彼此独立地被R15取代一次、两次或三次；
R15为氢、-(C1-C4)-烷基、-O-CF3、-NH2、-OH、-CF3或卤素；
且
R16为-O-CF3、-NH2、-OH、-CF3或卤素。
2.权利要求1的呈其任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物，或其药用盐，其中
V为-(CH2)4-；
Y为共价键或苯基，
其中苯基为未取代的或彼此独立地被R15取代一次、两次或三次；
R1为异丙基；
R2为甲基；
R3为被-NH2取代的Het，或被-NH2取代的-(C4-C8)-环烷基，
其中Het选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基和噻吩基，其全部经由环碳原子键合，且
其中Het和-(C4-C8)-环烷基可另外彼此独立地被R15取代一次、两次或三次；
且
R15为氢、-(C1-C4)-烷基、-O-CF3、-NH2、-OH、-CF3或卤素。
3.权利要求1和2中任一项的呈其任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物，或其药用盐，其中
V为-(CH2)4-；
Y为共价键或苯基；
R1为异丙基；
R2为甲基；
且
R3为被-NH2取代的吡啶基、被-NH2取代的环丁基或被-NH2取代的环戊基。
4.权利要求1至3中任一项的式I化合物，或其药用盐
其中V、Y、R1、R2和R3具有与权利要求1至3中任一项所述相同的含义。
5.权利要求1至4中任一项的式I化合物，或其药用盐，其中所述化合物选自
(S)-3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-[3-((9S,12R)-9-异丙基-11-氧代-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)-脲基]-2-甲基-丙酸，
(S)-3-(3-氨基-环丁基)-2-[3-((9S,12R)-9-异丙基-11-氧代-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)-脲基]-2-甲基-丙酸，
(S)-3-((1R,3R)-3-氨基-环戊基)-2-[3-((9S,12R)-9-异丙基-11-氧代-2,7-二氧杂-10-氮杂-二环[12.2.2]十八碳-1(17),14(18),15-三烯-12-基)-脲基]-2-甲基-丙酸，和
(S)-3-(6-氨基-吡啶-3-基)-2-[3-((3S,6R)-3-异丙基-5-氧代-1,8-二氧杂-4-氮杂-环十二烷-6-基)-脲基]-2-甲基-丙酸。
6.药物组合物，其包含权利要求1至5中任一项的呈其任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物，或其药用盐，以及药用载体。
7.权利要求1至5中任一项的呈其任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物，或其药用盐，用作药物。
8.权利要求1至5中任一项的呈其任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物，或其药用盐，用于治疗一种或多种与血栓形成、栓塞、过高血液凝固性或纤维化改变相关的病症。
9.权利要求1至5中任一项的呈其任意立体异构形式或任意比例的立体异构形式的混合物形式的式I化合物，或其药用盐，用于权利要求7的用途，其涉及一种或多种选自以下的病症：心肌梗塞；心绞痛和其它形式的急性冠状动脉综合征；中风；外周血管疾病；深部静脉血栓形成；肺栓塞；由心律失常引起的栓塞或血栓形成事件；心血管事件；手术操作后血栓形成；弥散性血管内凝血；脓毒症；与纤维蛋白形成相关的血管内事件；动脉粥样硬化；糖尿病；代谢综合征及其后遗症；肿瘤生长；肿瘤转移；炎性和变性关节疾病；止血系统的损伤；肺的纤维化改变和瘢痕形成。
10.制备式XVI化合物的方法，其包括
使式XV化合物
与叠氮化物源反应，得到式XVI化合物
其中在式XV和XVI化合物中，R2和R3具有如权利要求1至4中任一项所限定的含义且PG为合适的酯或氨基保护基。
11.制备式XII化合物的方法，其包括
使式XVI化合物
与式VII化合物
反应得到式XII化合物
其中在式VII、XII和XVI化合物中，V、R1、R2、R3、V和Y具有如权利要求1至4中任一项所限定的含义且PG为合适的酯或氨基保护基。
12.式I化合物与抗血栓剂、溶栓剂或其它具有纤溶酶原活性的物质的组合产品。
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