JPH107658A - スルホニルウレイドピラゾール誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】循環器系の疾患、気管収縮、神経性障害、分泌
系不全、血管障害、潰瘍、胃粘膜障害、エンドトキシン
ショック、敗血症、腎障害などの治療薬および予防薬と
して有用なエンドセリン変換酵素阻害剤を提供する。 【解決手段】 一般式（１）で表される５−スルホニル
ウレイド−(1H)−ピラゾール誘導体およびそれらの塩。 ［式中、A は酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ¹ はア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
ル基等を表し、Ｒ² およびＲ³ はそれぞれ同一または異
なっていてもよく、水素原子、アルキル基等を表し、Ｒ
⁴ はハロゲン原子、アルデヒド基、カルボキシル基、シ
アノ基等を表し、Ｒ⁵ は、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基等を
表し、Ｒ⁶ は水素原子、ハロゲン原子等を表す。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する分野】本発明は新規なスルホニルウレイ
ドピラゾ−ル誘導体またはその薬理学的に許容される塩
からなるエンドセリン変換酵素阻害剤、およびこのエン
ドセリン変換酵素阻害剤を有効成分とする循環器系疾患
などの各種疾患の治療薬、および予防薬に関するもので
ある。

【０００２】

【従来の技術】エンドセリン（以下、ＥＴと略す）は血
管内皮細胞の培養上清から単離された２１アミノ酸残基
からなる強力な血管収縮ペプチドである（Yanagisawa
ら、Nature,322,411-415,1988 ）。ＥＴは生体内で強い
血管収縮作用、細胞増殖作用を有し、血管など各種臓器
で生産され生理的に重要な役割をはたしていると考えら
れている。またＥＴはその作用から高血圧、クモ膜下出
血後の脳血管れん縮、心筋梗塞、動脈硬化、腎不全、心
不全、喘息等の疾患の成立に関わっていると考えられて
いる。また、レイノー患者、バージャー病患者、高安病
患者、川崎病患者、シスプラチン投与時の腎障害患者の
血中などにおいてＥＴ濃度が正常人に比して有為に高い
ことが知られている。ＥＴはその生合成において、活性
の低い前駆体であるビッグエンドセリン；（以下、big
ＥＴと略す）から特異的プロテアーゼであるＥＴ変換酵
素（ＥＣＥと略す）により生成される。従って、ＥＣＥ
を阻害しＥＴの生合成を抑えることは上記の各種疾患の
治療をよび予防に有効であると考えられる。これまでに
ＥＣＥを阻害する化合物としてはストレプトマイセス・
タナシエンシス等の放線菌によって生産されるホスホラ
ミドンが知られていた。学術報告名城大学農学部(199
2),第28巻,49-59頁 、特開平１−４７７５７、特開昭６
２−１４８４８２、Indian J.Chem.,sect.B(1986),25B
(9) 934-938、Pol.J.Pharmacol.Pharm.(1974),26(4),47
9-482、WO92/10480にはスルホニルウレイドピラゾール
誘導体が記載されているが、そのエンドセリン変換酵素
阻害剤としての作用は全く不明であった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記理由から、ＥＣＥ
を阻害する物質の解明が求められるところであり、そし
てこのＥＣＥを阻害する物質の解明によって、ＥＴに起
因する、または起因すると考えられる各種疾患、例えば
循環器系の疾患（例えば心筋虚血、うっ血性心不全、不
整脈、不安定狭心症、心肥大、高血圧）、気管収縮（肺
性高血圧、喘息）、神経性障害（脳血管れん縮、くも膜
下出血、脳卒中、脳梗塞、アルツハイマー病）、分泌系
不全（子癇症）、血管障害（動脈硬化、バージャー病、
高安動脈炎、レイノー病、糖尿病の合併症）、潰瘍（胃
潰瘍）、腫瘍（肺ガン）、胃粘膜障害、、エンドトキシ
ンショック、敗血症、腎障害（急性および慢性腎不全）
などの治療薬および予防薬の新たな開発の可能性が開か
れることになる。すなわち本発明は、ＥＣＥを阻害する
物質の解明と、このＥＣＥの阻害作用に基づいた上記各
種疾患の治療剤および予防剤の開発とを課題とするもの
である。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ＥＴ変換
酵素阻害剤について鋭意研究を試みた結果、下記一般式
で示される化合物が上記の公知化合物よりも格段に優れ
た阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに
至った。即ち、本発明は、 一般式（１）もしくは（２）

【化３２】

【化３３】 ［式中、Ａは酸素原子または硫黄原子を表す。Ｒ¹ はア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリー
ルアルキル基、ヘテロ環基、−ＯＲ⁷，−ＳＲ⁷ 、−Ｎ
（Ｒ⁷）Ｒ^{7 1}、置換アルキル基、置換アルケニル基、置
換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロア
ルケニル基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シク
ロアルケニルアルキル基、置換アリール基、置換アラル
キル基、置換ヘテロアリールアルキル基、または置換ヘ
テロ環基を表すか、または式（ａ）

【化３４】 もしくは式（ｂ）

【化３５】 を表す。Ｒ² およびＲ³ はそれぞれ同一または異なって
いてもよく、各々水素原子、アルキル基、アルケニル
基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
ル基、アリール基、ヘテロ環基、ヘテロアリールアルキ
ル基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキ
ニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル
基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロアルケ
ニルアルキル基、置換アリール基、置換アラルキル基、
置換ヘテロ環基、もしくは置換ヘテロアリールアルキル
基を表すか、または前記式（ａ）もしくは（ｂ）を表
す。Ｒ⁴およびＲ⁶ はそれぞれ同一または異なっていて
もよく、各々水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニト
ロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シク
ロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテ
ロ環基、ヘテロアリールアルキル基、−ＯＲ¹²，−Ｎ
（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−ＣＯ−Ｒ¹²，−ＣＳ−Ｒ¹²，−ＣＯ₂
−Ｒ¹²，−ＣＯ−Ｓ−Ｒ¹²，−ＣＳ₂ −Ｒ¹²，−ＣＳ−
Ｏ−Ｒ¹²，−Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹²，−Ｏ−ＣＳ−Ｒ¹²，−Ｓ
−ＣＯ−Ｒ¹²，−Ｓ−ＣＳ−Ｒ¹²，−ＣＯＮ（Ｒ¹²）Ｒ
¹³，−ＣＳＮ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−Ｓ（Ｏ）_l −Ｒ¹²，−Ｓ
Ｏ₂ −Ｎ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−Ｎ（Ｒ¹²）−ＣＯ−Ｒ¹³、−
ＯＳＯ₂ −Ｒ¹²、置換アルキル基、置換アルケニル基、
置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロ
アルケニル基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シ
クロアルケニルアルキル基、置換アリール基、置換アラ
ルキル基、置換ヘテロアリールアルキル基、もしくは置
換ヘテロ環基を表すか、または前記式（ａ）もしくは
（ｂ）を表す。Ｒ⁵は、水素原子、アルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアル
ケニル基、アリール基、ヘテロ環基、ヘテロアリールア
ルキル基、 −ＣＯ−Ｒ¹²，−ＣＳ−Ｒ¹²，−ＣＯ₂ −
Ｒ¹²，−ＣＯ−Ｓ−Ｒ¹²，−ＣＳ₂ −Ｒ¹²，−ＣＳ−Ｏ
−Ｒ¹²，−ＣＯＮ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−ＣＳＮ（Ｒ¹²）
Ｒ¹³，−Ｓ（Ｏ）_l −Ｒ¹²，もしくは−ＳＯ₂ −Ｎ（Ｒ
¹²）Ｒ¹³、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換ア
ルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケ
ニル基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロア
ルケニルアルキル基、置換アリール基、置換アラルキル
基、置換ヘテロ環基、もしくは置換ヘテロアリールアル
キル基を表すか、または前記式（ａ）もしくは（ｂ）を
表す。前記及び後記の定義もしくは式において、 （１）Ｒ⁷及びＲ^{7 1}は同一または互いに独立して水素原
子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
アルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロ
アリールアルキル基、ヘテロ環基、置換アルキル基、置
換アルケニル基、置換アルキニル基、置換シクロアルキ
ル基、置換シクロアルケニル基、置換シクロアルキルア
ルキル基、置換シクロアルケニルアルキル基、置換アリ
ール基、置換アラルキル基、置換ヘテロ環基、または置
換ヘテロアリールアルキル基を表す。ただし、−Ｎ（Ｒ
⁷）Ｒ^{7 1}の場合に、Ｒ⁷及びＲ^{7 1}が互いに結合して、それ
らが結合する窒素原子と共に、環中に他のヘテロ原子を
含んでもよい飽和３ないし８員環を表してもよい。 （２）Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、およびＡ₄は同一または異なって
各々単結合もしくは、−ＣＨ₂−を表すか、または隣り
合う二つが一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−或いは−Ｃ≡Ｃ
−を表す。 （３）Ｒ^Xはなくてもよいが、１つまたは２以上あって
もよく、環構成炭素原子に結合する水素原子と置き換わ
る基であり、それぞれ同一または異なってハロゲン原
子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアル
キル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルアルキ
ル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリールアル
キル基、ヘテロ環基、または−Ａ₅−Ａ₆−Ａ₇−Ａ₈−Ｒ
^Yを表す。 （４）oおよびpは独立して０または１から３の整数（た
だし、oとpは同時に０にならない）を表す。 （５）Ｊは酸素原子、または−Ｓ（Ｏ）_q−（式中、ｑ
は０、１、または２を表す）を表す。 （６）Ｒ¹¹は水素原子、アルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、
アリール基、ヘテロ環基、ヘテロアリールアルキル基、
置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル
基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル基、
置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロアルケニル
アルキル基、置換アリール基、置換アラルキル基、置換
ヘテロ環基、または置換ヘテロアリールアルキル基を表
す。 （７）Ａ₅、Ａ₆、Ａ₇およびＡ₈は同一または異なって各
々単結合、もしくは−ＣＨ₂−を表すか、または隣り合
う二つが一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−或いは−Ｃ≡Ｃ−
を表す。 （８）Ｒ^Yは−ＯＲ⁸ ，−Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹ ，−ＣＯ−Ｒ
⁸ ，−ＣＳ−Ｒ⁸ ，−ＣＯ₂ −Ｒ⁸ ，−ＣＯ−Ｓ−
Ｒ⁸ ，−ＣＳ₂ −Ｒ⁸ ，−ＣＳ−Ｏ−Ｒ⁸ ，−Ｏ−ＣＯ
−Ｒ⁸ ，−Ｏ−ＣＳ−Ｒ⁸ ，−Ｓ−ＣＯ−Ｒ⁸ ，−Ｓ−
ＣＳ−Ｒ⁸ ，−ＣＯＮ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹ ，−ＣＳＮ（Ｒ⁸ ）
Ｒ⁹ ，−Ｓ（Ｏ）_l −Ｒ⁸ ，−ＳＯ₂ −Ｎ（Ｒ⁸ ）
Ｒ⁹ ，−Ｏ−ＣＯ₂−Ｒ⁸ または−Ｎ（Ｒ⁸ ）−ＣＯ−
Ｒ⁹を表す。 （９）ｌは０、１または２を表す。 （１０）Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は同一または互いに独立して水素
原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シク
ロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルア
ルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、
アラルキル基、ヘテロ環基、またはヘテロアリールアル
キル基を表す。ただし、−Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹，−ＣＯＮ
（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹ ，−ＣＳＮ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹ ，−ＳＯ₂ −Ｎ
（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹ ，または−Ｎ（Ｒ⁸ ）−ＣＯ−Ｒ⁹の場合
はＲ⁸及びＲ⁹は互いに結合して、それらが結合する窒素
原子（及び炭素原子と）一緒になって、環中に他のヘテ
ロ原子を含んでもよい飽和３ないし８員環を表してもよ
い。ただし、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁸ ，−Ｏ−ＣＳ−Ｒ⁸ ，−
Ｓ−ＣＯ−Ｒ⁸ ，−Ｓ−ＣＳ−Ｒ⁸，−ＳＯ−Ｒ⁸ また
は−ＳＯ₂ −Ｒ⁸ のときは、Ｒ⁸ は水素原子でない。 （１１）Ｒ¹²およびＲ¹³は同一または異なって、各々水
素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シ
クロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘ
テロアリールアルキル基、ヘテロ環基、置換アルキル
基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、置換シクロ
アルキル基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シク
ロアルケニル基、置換シクロアルケニルアルキル基、置
換アリール基、置換アラルキル基、置換ヘテロアリール
アルキル基、または置換ヘテロ環基を表す。ただし、Ｒ
⁴またはＲ⁶が−Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹²，−Ｏ−ＣＳ−Ｒ¹²，−
Ｓ−ＣＯ−Ｒ¹²，−Ｓ−ＣＳ−Ｒ¹²，−ＳＯ−Ｒ¹² ま
たは−ＳＯ₂ −Ｒ¹² であるときは、Ｒ¹²は水素原子で
ない。 （１２）置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アル
キニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルキル
アルキル基、置換シクロアルケニル基、置換シクロアル
ケニルアルキル基、置換アリール基、置換アラルキル
基、置換ヘテロアリールアルキル基、または置換ヘテロ
環基における置換基は、同一または異なって１個または
２個以上あってもよく、ハロゲン原子、ニトロ基、シア
ノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シク
ロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアル
ケニル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、
アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、−Ａ₅−Ａ₆
−Ａ₇−Ａ₈−Ｒ^Y、または式(e)

【化３６】 （式中、Ｂ環はシクロアルキル基、シクロアルケニル
基、アリール基またはヘテロ環基を表す）から選ばれ
る。ただし、当該置換基が置換シクロアルキル基、置換
シクロアルケニル基、置換シクロアルキルアルキル基、
置換シクロアルケニルアルキル基、置換アリール基、置
換アラルキル基、置換ヘテロ環基、もしくは置換ヘテロ
アリールアルキル基における置換基である場合には、隣
接する炭素原子に結合する置換基どうしが結合し、該炭
素原子と一緒になって、４〜８員環を形成してもよ
い。］で表される化合物またはそれらの薬学的に許容さ
れる酸付加塩もしくはアルカリ付加塩を含有するエンド
セリン変換酵素阻害剤、 前記一般式（１）もしくは（２）で表される化合物ま
たはそれらの薬学的に許容される酸付加塩もしくはアル
カリ付加塩を含有する循環器系の疾患、気管収縮、神経
性障害、分泌系不全、血管障害、潰瘍、腫瘍、胃粘膜障
害、エンドトキシンショック、敗血症、または腎障害の
治療薬または予防薬、 前記一般式（１）で表わされる５−スルホニルウレイ
ド−（１Ｈ）−ピラゾール誘導体、（但し、以下の化合
物を除く。 i) 下記式

【化３７】

【化３８】

【化３９】

【化４０】

【化４１】

【化４２】

【化４３】

【化４４】

【化４５】 または

【化４６】 で表される化合物 ii) Ｒ¹ が２−メチルフェニル基でかつ、Ｒ⁵が水素又
はアルキル基である化合物 iii)Ｒ¹ が−ＮＲ⁷Ｒ⁷¹である化合物 iv) Ｒ¹ が置換へテロアリールアルキル基である化合
物）またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩もしく
はアルカリ付加塩。、 前記一般式（２）で表される３−スルホニルウレイド
−（１Ｈ）−ピラゾール誘導体（但し、以下の化合物を
除く。 i) 下記式

【化４７】

【化４８】

【化４９】 または

【化５０】 で表される化合物 ii) Ｒ¹ が２−メチルフェニル基でかつ、Ｒ⁵が水素で
ある化合物 iii)Ｒ¹ が置換又は無置換ピラゾリルである化合物 iV) Ｒ¹ が置換へテロアリールアルキル基である化合
物）またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩または
アルカリ付加塩、 前記一般式（１）［但し、Ａは酸素原子または硫黄原
子を表す。Ｒ¹ はアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、
シクロアルケニル基、シクロアルケニルアルキル基、ア
リール基、アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、
−ＯＲ⁷ ，−ＳＲ⁷ 、置換アルキル基、置換アルケニル
基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シ
クロアルケニル基、置換シクロアルキルアルキル基、置
換シクロアルケニルアルキル基、置換アリール基、置換
アラルキル基または置換ヘテロアリールアルキル基を表
すか、または式（ｃ）

【化５１】 もしくは式（ｄ）

【化５２】 を表す。Ｒ² およびＲ³ はそれぞれ同一または異なって
いてもよく、水素原子、アルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキ
ル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルアルキル
基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環基、ヘテロア
リールアルキル基、置換アルキル基、置換アルケニル
基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シ
クロアルケニル基、置換シクロアルキルアルキル基、置
換シクロアルケニルアルキル基、置換アリール基、置換
アラルキル基、置換ヘテロ環基または置換ヘテロアリー
ルアルキル基を表すか、または前記式（ｃ）もしくは
（ｄ）を表す。Ｒ⁴は水素原子、ハロゲン原子、シアノ
基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シ
クロアルケニル基、シクロアルケニルアルキル基、アリ
ール基、アラルキル基、ヘテロ環基、ヘテロアリールア
ルキル基、−Ｎ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−ＯＲ¹²，−Ｓ（Ｏ）_l
−Ｒ¹²，−ＣＯ₂ −Ｒ¹²，−ＣＯ−Ｒ¹²，−ＣＳ−
Ｒ¹²，−Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹²，−ＣＯＮ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−Ｏ
ＳＯ₂ −Ｒ¹²，−ＳＯ₂ −Ｎ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−Ｎ
（Ｒ¹²）−ＣＯ−Ｒ¹³、置換アルキル基、置換アルケニ
ル基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換
シクロアルケニル基、置換シクロアルキルアルキル基、
置換シクロアルケニルアルキル基、置換アリール基、置
換アラルキル基、置換ヘテロ環基または置換ヘテロアリ
ールアルキル基を表すか、または前記式（ｃ）もしくは
（ｄ）を表す。 Ｒ⁵は、アルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキ
ル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルアルキル
基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環基、ヘテロア
リールアルキル基、 −Ｓ（Ｏ）_l −Ｒ¹²，−ＣＯ₂ −
Ｒ¹²，−ＣＯ−Ｒ¹²，−ＣＳ−Ｒ¹²，−ＣＯＮ（Ｒ¹²）
Ｒ¹³，−ＳＯ₂ −Ｎ（Ｒ¹²）Ｒ¹³、置換アルキル基、置
換アルケニル基、置換アルキニル基、置換シクロアルキ
ル基、置換シクロアルケニル基、置換シクロアルキルア
ルキル基、置換シクロアルケニルアルキル基、置換アリ
ール基、置換アラルキル基、置換ヘテロ環基、置換ヘテ
ロアリールアルキル基を表すか、または前記式（ｃ）も
しくは（ｄ）を表す。Ｒ⁶ は水素原子、ハロゲン原子、
シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アル
キニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル
基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルアルキル
基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環基、ヘテロア
リールアルキル基、−Ｎ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−ＯＲ¹²，−Ｓ
（Ｏ）_l−Ｒ¹²，−ＣＯ₂ −Ｒ¹²，−ＣＯ−Ｒ¹²，−Ｃ
Ｓ−Ｒ¹²，−Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹²，−ＣＯＮ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，
−Ｏ−ＳＯ₂ −Ｒ¹²，−ＳＯ₂ −Ｎ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−Ｎ
(Ｒ¹²）−ＣＯ−Ｒ¹³、置換アルキル基、置換アルケニ
ル基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換
シクロアルケニル基、置換シクロアルキルアルキル基、
置換シクロアルケニルアルキル基、置換アリール基、置
換アラルキル基、置換ヘテロ環基、置換ヘテロアリール
アルキル基を表すか、または前記式（ｃ）もしくは
（ｄ）を表す。前記及び後記の定義もしくは式におい
て、 （１）Ｒ⁷ は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル
基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアル
キル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環基、ヘテ
ロアリールアルキル基、置換アルキル基、置換アルケニ
ル基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換
シクロアルケニル基、置換シクロアルキルアルキル基、
置換シクロアルケニルアルキル基、置換アリール基、置
換アラルキル基、置換ヘテロ環基または置換ヘテロアリ
ールアルキル基を表す。 （２）ｏおよびｐは独立して０または１から３の整数
（ただし、ｏとｐは同時に０にならない）を表す。 （３）Ｊ⁰は酸素原子、または硫黄原子を表す。 （４）Ｒ¹⁴は水素原子、アルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキ
ル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルアルキル
基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環基、ヘテロア
リールアルキル基、置換アルキル基、置換アルケニル
基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シ
クロアルケニル基、置換シクロアルキルアルキル基、置
換シクロアルケニルアルキル基、置換アリール基、置換
アラルキル基、置換ヘテロ環基または置換ヘテロアリー
ルアルキル基を表す。 （５）ｌは０、１または２を表す。 （６）Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は同一または互いに独立して水素原
子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
アルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアル
キル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、ア
ラルキル基、ヘテロ環基、ヘテロアリールアルキル基を
表す。 （７）Ｒ¹²およびＲ¹³は同一または異なって、水素原
子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
アルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアル
キル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、ア
ラルキル基、ヘテロ環基、置換アルキル基、置換シクロ
アルキル基、置換シクロアルケニル基、置換フェニル
基、置換アリール基、置換アラルキル基、置換ヘテロ環
基または置換ヘテロアリールアルキル基を表す。 （８）置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキ
ニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル
基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロアルケ
ニルアルキル基、置換アリール基、置換アラルキル基、
置換ヘテロ環基または置換ヘテロアリールアルキル基に
おける置換基は、同一または異なって１個又は２個以上
あってもよく、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル
基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アラル
キル基、ヘテロアリールアルキル基、−ＯＲ⁸ ，−Ｎ
（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹ ，−ＣＯ−Ｒ⁸ ，−ＣＳ−Ｒ⁸ ，−ＣＯ₂
−Ｒ⁸ ，−Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁸ ，−ＣＯＮＲ⁸ Ｒ⁹ ，−Ｓ
（Ｏ）_l −Ｒ⁸ ，−ＳＯ₂ −Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹ ，−Ｎ（Ｒ
⁸ ）−ＣＯ−Ｒ⁹ から選ばれる。但し、 a)Ｒ⁴ が水素原子のときはＲ¹ は４−クロロフェニルま
たは２−メチルフェニルを表し、 b)Ｒ⁵ がアルキル基のときはＲ⁴ はシアノ基を表し、 c)式

【化５３】 で表される化合物を除く。］で表される化合物またはそ
れらの薬学的に許容される酸付加塩もしくはアルカリ付
加塩、および 前記一般式（２）［但し、Ａは酸素原子または硫黄原
子を表す。Ｒ¹ はアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、
シクロアルケニル基、シクロアルケニルアルキル基、ア
リール基、アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、
−ＯＲ⁷ ，−ＳＲ⁷ 、置換アルキル基、置換アルケニル
基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シ
クロアルケニル基、置換シクロアルキルアルキル基、置
換シクロアルケニルアルキル基、置換アリール基、置換
アラルキル基または置換ヘテロアリールアルキル基を表
すか、または前記式（ｃ）もしくは式（ｄ）を表す。Ｒ
² およびＲ³ はそれぞれ同一または異なっていてもよ
く、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シ
クロアルケニル基、シクロアルケニルアルキル基、アリ
ール基、アラルキル基、ヘテロ環基、ヘテロアリールア
ルキル基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換ア
ルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケ
ニル基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロア
ルケニルアルキル基、置換アリール基、置換アラルキル
基、置換ヘテロ環基または置換ヘテロアリールアルキル
基を表すか、または前記式（ｃ）もしくは（ｄ）を表
す。Ｒ⁴はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル
基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル基、
シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アラルキル
基、ヘテロ環基、ヘテロアリールアルキル基、−Ｎ（Ｒ
¹²）Ｒ¹³，−ＯＲ¹²，−Ｓ（Ｏ）_l −Ｒ¹²，−ＣＯ₂ −
Ｒ¹²，−ＣＯ−Ｒ¹²，−ＣＳ−Ｒ¹²，−Ｏ−ＣＯ−
Ｒ¹²，−ＣＯＮ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−ＯＳＯ₂ −Ｒ¹²，−Ｓ
Ｏ₂ −Ｎ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−Ｎ（Ｒ¹²）−ＣＯ−Ｒ¹³、置
換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、
置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル基、置換
シクロアルキルアルキル基、置換シクロアルケニルアル
キル基、置換アリール基、置換アラルキル基、置換ヘテ
ロ環基または置換ヘテロアリールアルキル基を表すか、
または前記式（ｃ）もしくは（ｄ）を表す。 Ｒ⁵は、ア
ルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロ
アルキルアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアル
ケニルアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ
環基、ヘテロアリールアルキル基、 −Ｓ（Ｏ）_l −Ｒ
¹²，−ＣＯ₂ −Ｒ¹²，−ＣＯ−Ｒ¹²，−ＣＳ−Ｒ¹²，−
ＣＯＮ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−ＳＯ₂ −Ｎ（Ｒ¹²）Ｒ¹³、置換
アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、置
換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル基、置換シ
クロアルキルアルキル基、置換シクロアルケニルアルキ
ル基、置換アリール基、置換アラルキル基、置換ヘテロ
環基、置換ヘテロアリールアルキル基を表すか、または
前記式（ｃ）もしくは（ｄ）を表す。Ｒ⁶ は水素原子、
ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロア
ルキルアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルケ
ニルアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環
基、ヘテロアリールアルキル基、−Ｎ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−
ＯＲ¹²，−Ｓ（Ｏ）_l−Ｒ¹²，−ＣＯ₂ −Ｒ¹²，−ＣＯ
−Ｒ¹²，−ＣＳ−Ｒ¹²，−Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹²，−ＣＯＮ
（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−Ｏ−ＳＯ₂ −Ｒ¹²，−ＳＯ₂ −Ｎ（Ｒ
¹²）Ｒ¹³，−Ｎ(Ｒ¹²）−ＣＯ−Ｒ¹³、置換アルキル
基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、置換シクロ
アルキル基、置換シクロアルケニル基、置換シクロアル
キルアルキル基、置換シクロアルケニルアルキル基、置
換アリール基、置換アラルキル基、置換ヘテロ環基、置
換ヘテロアリールアルキル基を表すか、または前記式
（ｃ）もしくは（ｄ）を表す。前記及び後記の定義もし
くは式において、 （１）Ｒ⁷ は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、
アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル
基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアル
キル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環基、ヘテ
ロアリールアルキル基、置換アルキル基、置換アルケニ
ル基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換
シクロアルケニル基、置換シクロアルキルアルキル基、
置換シクロアルケニルアルキル基、置換アリール基、置
換アラルキル基、置換ヘテロ環基または置換ヘテロアリ
ールアルキル基を表す。 （２）ｏおよびｐは独立して０または１から３の整数
（ただし、ｏとｐは同時に０にならない）を表す。 （３）Ｊ⁰は酸素原子、または硫黄原子を表す。 （４）Ｒ¹⁴は水素原子、アルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキ
ル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルアルキル
基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環基、ヘテロア
リールアルキル基、置換アルキル基、置換アルケニル
基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シ
クロアルケニル基、置換シクロアルキルアルキル基、置
換シクロアルケニルアルキル基、置換アリール基、置換
アラルキル基、置換ヘテロ環基または置換ヘテロアリー
ルアルキル基を表す。 （５）ｌは０、１または２を表す。 （６）Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は同一または互いに独立して水素原
子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
アルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアル
キル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、ア
ラルキル基、ヘテロ環基、ヘテロアリールアルキル基を
表す。 （７）Ｒ¹²およびＲ¹³は同一または異なって、水素原
子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
アルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアル
キル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、ア
ラルキル基、ヘテロ環基、置換アルキル基、置換シクロ
アルキル基、置換シクロアルケニル基、置換フェニル
基、置換アリール基、置換アラルキル基、置換ヘテロ環
基または置換ヘテロアリールアルキル基を表す。 （８）置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキ
ニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル
基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロアルケ
ニルアルキル基、置換アリール基、置換アラルキル基、
置換ヘテロ環基または置換ヘテロアリールアルキル基に
おける置換基は、同一または異なって１個又は２個以上
あってもよく、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
ル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル
基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アラル
キル基、ヘテロアリールアルキル基、−ＯＲ⁸ ，−ＮＲ
⁸ Ｒ⁹ ，−ＣＯ−Ｒ⁸ ，−ＣＳ−Ｒ⁸ ，−ＣＯ₂ −
Ｒ⁸ ，−ＯＣＯ−Ｒ⁸ ，−ＣＯＮＲ⁸ Ｒ⁹ ，−Ｓ（Ｏ）
_l −Ｒ⁸ ，−ＳＯ₂ −ＮＲ⁸ Ｒ⁹ ，−Ｎ（Ｒ⁸ ）−ＣＯ
−Ｒ⁹ から選ばれる。］で表される化合物またはそれら
の薬学的に許容される酸付加塩もしくはアルカリ付加
塩、に関する。

【０００５】本発明における各種の基を以下に説明す
る。アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチル
プロピル、１,１−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、などの直鎖または分枝した炭
素原子数８個以下のアルキル基が挙げられる。置換アル
キル基としては好ましくはシクロアルキルアルキル基、
シクロアルケニルアルキル基、アラルキル基等が挙げら
れる。アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、
２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブ
テニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテ
ニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニ
ル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニ
ル、１−へプテニル、２−へプテニル、３−へプテニ
ル、４−へプテニル、５−へプテニル、６−へプテニ
ル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニ
ル、４−オクテニル、５−オクテニル、６−オクテニ
ル、７−オクテニル、などの直鎖または分枝した炭素原
子数２〜８個のアルケニル基が挙げられる。

【０００６】アルキニル基としては、例えばエチニル、
１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−
ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチ
ニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニ
ル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニ
ル、５−ヘキシニル、１−へプチニル、２−へプチニ
ル、３−へプチニル、４−へプチニル、５−へプチニ
ル、６−へプチニル、１−オクチニル、２−オクチニ
ル、３−オクチニル、４−オクチニル、５−オクチニ
ル、６−オクチニル、７−オクチニルなどの直鎖または
分枝した炭素原子数２〜８個のアルキニル基が挙げられ
る。

【０００７】シクロアルキル基としては、例えばシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シス−デカリ
ン−１−イル、シス−デカリン−２−イル、トランス−
デカリン−１−イルなどの炭素原子数３〜１２個のシク
ロアルキル基が挙げられる。シクロアルキルアルキル基
としては、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチル
メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチ
ル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シ
クロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペン
チルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエ
チル、シクロオクチルエチルなどの炭素原子数４〜１４
個のシクロアルキルアルキル基が挙げられる。

【０００８】シクロアルケニル基としては、例えば１−
シクロブテニル基、１−シクロペンテニル基、２−シク
ロペンテニル基、３−シクロペンテニル基、１−シクロ
ヘキセニル基、２−シクロヘキセニル基、３−シクロヘ
キセニル基、１−ヘプテニル基、２−ヘプテニル基、３
−ヘプテニル基、４−ヘプテニル基、１−オクテニル
基、２−オクテニル基、３−オクテニル基、４−オクテ
ニル基などの炭素原子数３〜８個のシクロアルケニル基
が挙げられる。シクロアルケニルアルキル基としては、
例えば１−シクロブテニルメチル、１−シクロペンテニ
ルメチル、２−シクロペンテニルメチル、３−シクロペ
ンテニルメチル、１−シクロヘキセニルメチル、２−シ
クロヘキセニルメチル、３−シクロヘキセニルメチル、
１−シクロヘプテニルメチル、２−シクロヘプテニルメ
チル、３−シクロヘプテニルメチル、４−シクロヘプテ
ニルメチル、１−シクロオクテニルメチル、２−シクロ
オクテニルメチル、３−シクロオクテニルメチル、４−
シクロオクテニルメチル、１−シクロブテニルエチル、
１−シクロペンテニルエチル、２−シクロペンテニルエ
チル、３−シクロペンテニルエチル、１−シクロヘキセ
ニルエチル、２−シクロヘキセニルエチル、３−シクロ
ヘキセニルエチル、１−シクロヘプテニルエチル、２−
シクロヘプテニルエチル、３−シクロヘプテニルエチ
ル、４−シクロヘプテニルエチル、１−シクロオクテニ
ルエチル、２−シクロオクテニルエチル、３−シクロオ
クテニルエチル、４−シクロオクテニルエチルなどの炭
素原子数４〜１４個のシクロアルケニルアルキル基が挙
げられる。アリール基としては、例えばフェニル、ナフ
チルなどの炭素原子数１０個以下のアリール基が挙げら
れる。

【０００９】アラルキル基としては、例えばベンジル、
１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニ
ルプロピル、２−フェニルプロピル、１−フェニルプロ
ピル、４−フェニルブチル、３−フェニルブチル、２−
フェニルブチル、１−フェニルブチル、１−ナフチルメ
チル、２−ナフチルメチル、２−（１−ナフチル）−エ
チル、２−（２−ナフチル）−エチル、３−（１−ナフ
チル）−プロピル、２−（２−ナフチル）−プロピル、
４−（１−ナフチル）−ブチル、３−（２−ナフチル）
−ブチルなどの炭素原子数１４以下のアラルキル基が挙
げられる。

【００１０】ヘテロ環基としてはヘテロアリール基、ま
たは窒素、酸素、硫黄原子から選ばれた２〜３個のヘテ
ロ原子と炭素原子で構成される５〜６員環の不飽和複素
環基もしくは飽和複素環基が挙げられる。飽和複素環基
としては２−ピペラジル、１−モルホリニル、２−モル
ホリニル、３−モルホリニル、モルホリノなどが挙げら
れる。不飽和複素環基としてはイミダゾリン−２−イル
などが挙げられる。ヘテロアリール基としては、例えば
窒素原子を１〜４個含む５〜６員環の基、窒素原子を１
〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個を含む
５〜６員環の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１
個含む５員環の基、あるいは上記の環同士または上記の
環とベンゼン環もしくはナフタレン環が縮合した基が挙
げられる。具体的には、２−ピリジル、３−ピリジル、
４−ピリジル、２−チエニル、３−チエニル、２−フリ
ル、３−フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラ
ゾリル、ピラゾリル、ピロリル、２−チアゾリル、３−
イソチアゾリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾ
リル、２−ベンゾフリル、２−ベンゾチエニル、２−キ
ノリル、３−キノリル、４−キノリル、２−インドリニ
ル、３−（１Ｈ）−インダゾリル、８−プリニル、２−
キナゾリニル、３−シンノリニル、２−ナフチリジニル
などが挙げられる。

【００１１】ヘテロアリールアルキル基としては、例え
ば直鎖または分岐した炭素原子数が１〜８個のアルキル
基に窒素原子を１〜４個含む５〜６員環の基、窒素原子
を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個を
含む５員環の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１
個含む５〜６員環などの基が結合したものが挙げられ
る。具体的には、２−ピリジルメチル、２−ピリジルエ
チル、３−ピリジルメチル、３−ピリジルエチル、３−
ピリジルプロピル、４−ピリジルメチル、２−チエニル
メチル、３−（２−チエニル）−２−メチル−プロピ
ル、３−チエニルメチル、４−（２−チエニル）−３−
メチル−ブチル、２−フリルエチル、２−フリルペンチ
ル、３−フリルメチル、５−（３−フリル）−３−メチ
ル−ペンチル、２−イミダゾリルメチル、トリアゾリル
エチル、テトラゾリルメチル、３−（１−ピラゾリル）
−プロピル、３−（３−ピラゾリル）−プロピル、１−
ピロリルメチル、３−（１−ピロリル）−ブチル、２−
ピロリルメチル、２−チアゾリルメチル、４−（２−チ
アゾリル）−ペンチル、３−イソチアゾリルメチル、３
−（２−オキサゾリル）−ペンチル、、３−イソオキサ
ゾリルメチルなどが挙げられる。−Ｎ（Ｒ⁷ ）Ｒ⁷¹，−
Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹ ，−ＣＯＮ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹ ，−ＣＳＮ（Ｒ
⁸ ）Ｒ⁹ ，−ＳＯ₂ −Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹ ，−Ｎ（Ｒ⁸ ）−
ＣＯ−Ｒ⁹の場合にＲ⁷とＲ⁷¹またはＲ⁸とＲ⁹が互いに結
合して形成する、環中に他のヘテロ原子を含んでもよい
飽和３員ないし８員環としては、一つの窒素原子の他に
窒素、酸素、硫黄原子から選ばれた０〜２個のヘテロ原
子と炭素原子で構成される３〜８員環の不飽和環もしく
は飽和環が挙げられる。例えば、−Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹また
は−Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁷¹としては、ピペリジン−１−イル、
ピロリジン−１−イル、４−モルホリノ、ピペラジン−
１−イルが挙げられ、−ＣＯＮ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹としては、
ピペリジン−１−イル−カルボニル、ピロリジン−１−
イル−カルボニル、４−モルホリノカルボニル、ピペラ
ジン−１−イル−カルボニルが挙げられ、−ＣＳＮ（Ｒ
⁸ ）Ｒ⁹ としては、ピペリジン−１−イル−チオカルボ
ニル、ピロリジン−１−イル−チオカルボニル、４−モ
ルホリノチオカルボニル、ピペラジン−１−イル−チオ
カルボニルが挙げられ、−ＳＯ₂ −Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹ とし
ては、ピペリジン−１−イル−スルホニル、ピロリジン
−１−イル−スルホニル、４−モルホリノ−スルホニ
ル、ピペラジン−１−イル−スルホニルが挙げられ、−
Ｎ（Ｒ⁸ ）−ＣＯ−Ｒ⁹としては、２−ピロリジノン−
１−イル、３−オキソ−４−モルホリノ等が挙げられ
る。ハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素
及びヨウ素原子が挙げられる。置換アルキル基、置換ア
ルケニル基、置換アルキニル基における置換基として好
ましくは、同一または異なって１個または２個以上あっ
てもよく、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、シクロ
アルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、−Ａ₅
−Ａ₆−Ａ₇−Ａ₈−Ｒ^Y、式(e)、−ＯＲ⁸ ，−Ｎ
（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹ ，−ＣＯ−Ｒ⁸ ，−ＣＳ−Ｒ⁸ ，−ＣＯ₂
−Ｒ⁸ ，−Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁸ ，−ＣＯＮＲ⁸ Ｒ⁹ ，−Ｓ
（Ｏ）_l −Ｒ⁸ ，−ＳＯ₂ −Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹ ，または−
Ｎ（Ｒ⁸ ）−ＣＯ−Ｒ⁹ が挙げられる。置換シクロアル
キル基、置換シクロアルケニル基、置換シクロアルキル
アルキル基、置換シクロアルケニルアルキル基、置換ア
リール基、置換アラルキル基、置換ヘテロアリールアル
キル基、または置換ヘテロ環基における置換基として好
ましくは、同一または異なって１個または２個以上あっ
てもよく、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルキ
ル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル
基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル基、
シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アラルキル
基、ヘテロアリールアルキル基、−Ａ₅−Ａ₆−Ａ₇−Ａ₈
−Ｒ^Y、式(e)、−ＯＲ⁸ ，−Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹ ，−ＣＯ−
Ｒ⁸ ，−ＣＳ−Ｒ⁸ ，−ＣＯ₂ −Ｒ⁸ ，−Ｏ−ＣＯ−Ｒ
⁸ ，−ＣＯＮＲ⁸ Ｒ⁹ ，−Ｓ（Ｏ）_l−Ｒ⁸ ，−ＳＯ₂
−Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹ ，または−Ｎ（Ｒ⁸ ）−ＣＯ−Ｒ⁹ が
挙げられる。 置換シクロアルキル基、置換シクロアルケ
ニル基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロア
ルケニルアルキル基、置換アリール基、置換アラルキル
基、置換ヘテロ環基、または置換ヘテロアリールアルキ
ル基の場合において、隣接する炭素原子に結合する置換
基どうしが結合し、該炭素原子と一緒になって、４〜８
員環を形成したものとしては、窒素、酸素、硫黄原子か
ら選ばれた０〜２個のヘテロ原子と炭素原子で構成され
る４〜８員環の不飽和環もしくは飽和環が挙げられる。
例えば、置換シクロアルキル基としてはパーヒドロイン
ドール−５−イル、パーヒドロベンゾフラン−５−イ
ル、置換シクロアルケニル基としては、２，３，４，
５，６，７−ヘキサヒドロ−（１Ｈ）−インドール−５
−イル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−
イル、置換シクロアルキルアルキル基としては、パーヒ
ドロインドール−５−イル−エチル、パーヒドロベンゾ
フラン−５−イル−エチル、置換シクロアルケニルアル
キル基としては、２，３，４，５，６，７−ヘキサヒド
ロ−（１Ｈ）−インドール−５−イル−エチル、５，
６，７，８−テトラヒドロキノリン−７−イル−エチ
ル、置換アリール基としては２，３−ジヒドロ−（１
Ｈ）−インドール−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−６−イル、１、３−ジオキサインダン−４−イ
ル、置換アラルキル基としては、２，３−ジヒドロ−
（１Ｈ）−インドール−５−イル−メチル、クロマン−
６−イル−メチル、置換ヘテロ環基としては、５，６，
７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル、置換ヘテ
ロアリールアルキルとしては、５，６，７，８−テトラ
ヒドロキナゾリン−６−イル−エチル等が挙げられる。

【００１２】Ｒ¹ として好ましくは、シクロヘキシル
基、フェニル基、２−ナフチル基、３−ナフチル基、３
−トリル基、４−トリル基、３−エチルフェニル基、４
−エチルフェニル基、３−ｎ−プロピルフェニル基、４
−ｎ−プロピルフェニル基、３−イソプロピルフェニル
基、４−イソプロピルフェニル基、３−ｎ−ブチルフェ
ニル基、４−ｎ−ブチルフェニル基、３−イソブチルフ
ェニル基、４−イソブチルフェニル基、３−メトキシフ
ェニル基、４−メトキシフェニル基、３−クロロフェニ
ル基、４−クロロフェニル基、３−ブロモフェニル基、
４−ブロモフェニル基またはベンジル基などが挙げられ
る。Ｒ² として好ましくは、水素原子、メチル基、ベン
ジル基が挙げられる。Ｒ³ として好ましくは、水素原
子、メチル基、２−メトキシエチル基、ベンジル基が挙
げられる。Ｒ⁴ として好ましくは、水素原子、シアノ
基、メチル基またはエチル基が挙げられる。Ｒ⁵ として
好ましくは、ビニル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イ
ソプロピル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、
フェニル基、置換フェニル、チオフェン−２−イル、チ
オフェン−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−
イル、またはテトラヒドロ（４Ｈ）−ピラン−４−イル
が挙げられる。Ｒ⁶ として好ましくは、水素原子、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基もし
くはｎ−ブチル基などのアルキル基、シアノメチル基、
メトキシカルボニルメチル基もしくはエトキシカルボニ
ルメチル基などの置換アルキル基が挙げられる。本発明
化合物は１個若しくは複数個の不斉炭素原子を含んでい
る場合があり、立体異性体が存在する。本発明化合物に
は各異性体の混合物や単離されたものを含む。

【００１３】一般式（１）で表される本発明化合物は、
例えば以下に示す方法によって製造することができる。 （Ａ）

【化５４】 ｛式中、Ａ, Ｒ¹ , Ｒ³ 、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶ は前記と同義
であり、Ｒ^2'はＲ² と同じ意味を表し（但し水素原子は
除く）、W は求核攻撃により容易に置換しうる脱離基を
表す。｝ 化合物（１ｂ）は、化合物（1a）と１〜５当量の化合物
（３）とを適当な塩基の存在下、通常用いられる溶媒
中、冷却下、室温下または加熱下反応させることによ
り、合成することができる。前記反応において、塩基と
しては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基、水素化ナト
リム、水素化リチウム、水素化カリウム、水素化カルシ
ウムなどの金属水素化物、ブチルリチウム、フェニルリ
チウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウムtert−ブト
キシド、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミ
ドなどの有機金属塩基、トリエチルアミン、ピリジン、
ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が、溶媒と
してはベンゼン、トルエンなどの芳香族性炭化水素系溶
媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１、２−ジクロロ
エタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、テ
トラヒドロフラン、エーテル、１、４−ジオキサン、
１、２−ジメトキシエタンなどのエーテル系溶媒、ピリ
ジンなどの塩基性溶媒、またはそれらの混合溶媒が挙げ
られる。脱離基Ｗとしては、塩素原子、臭素原子、ヨウ
素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、
ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキ
シ基、置換ベンゼンスルホニルオキシ基、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。

【００１４】一般式（1a）で表される本発明化合物は、
例えば以下（Ｂ）〜（Ｅ）に示す方法によって製造する
ことができる。 （Ｂ）本発明化合物（1a）は、化合物（４）と１〜５当
量の化合物（５）とを塩基の存在下或いは非存在下、通
常用いられる溶媒中、冷却下、室温または加熱下反応さ
せることによって得ることができる。

【化５５】 ｛式中、Ａ，Ｒ¹ ，Ｒ³ , Ｒ⁴, Ｒ⁵, Ｒ⁶ は前記と同義
である。｝ 前記反応において、塩基としては、水酸化リチウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムな
どの無機塩基、水素化ナトリム、水素化リチウム、水素
化カリウム、水素化カルシウムなどの金属水素化物、ブ
チルリチウム、フェニルリチウム、ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシ
ド、カリウムtert−ブトキシド、リチウムアミド、リチ
ウムジイソプロピルアミドなどの有機金属塩基、トリエ
チルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンな
どの有機塩基が、溶媒としてはベンゼン、トルエンなど
の芳香族性炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、１、２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水
素溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
などのアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、エーテル、
１、４−ジオキサン、１、２−ジメトキシエタンなどの
エーテル系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、またはそ
れらの混合溶媒が挙げられる。式（５）で表される原料
化合物は市販されているか、もしくは文献記載の方法で
合成することができる。｛例えば、特開昭51-26816、Te
trahedron Letters, 34, 2839, (1993) ｝

【００１５】（Ｃ）本発明化合物（1a）は、化合物
（４）と１〜５当量の化合物（６）とを適当な塩基およ
び１〜５当量の化合物（７）の存在下、不活性溶媒中、
冷却下、室温または加熱下、反応させることによって得
ることができる。

【化５６】 ｛式中、Ａ，Ｒ¹ ，Ｒ³ , Ｒ⁴, Ｒ⁵, Ｒ⁶ は前記と同義
であり、Y および Zは求核攻撃により容易に置換しうる
脱離基を表す｝ 本反応において、使用される塩基および溶媒は前記
（Ｂ）で述べたものと同様の物が挙げられる。 （Ｄ）本発明化合物（1a）は、化合物（４）と１〜５当
量の化合物（７）とを適当な塩基の存在下、不活性溶媒
中、冷却下、室温または加熱下反応させることによって
化合物（８）とし、これを１〜５当量の化合物（６）と
を適当な塩基の存在下、不活性溶媒中、冷却下、室温ま
たは加熱下反応させることにより、得ることができる。

【化５７】 ｛式中、Ａ，Ｒ¹ ，Ｒ³ , Ｒ⁴, Ｒ⁵, Ｒ⁶ ，Y および Z
は前記と同義である。｝ 本反応において、使用される塩基および溶媒は前記
（Ｂ）で述べたものと同様の物が挙げられる。 （Ｅ）本発明化合物（1a）は、化合物（６）と１〜５当
量の化合物（７）とを適当な塩基の存在下、不活性溶媒
中、冷却下、室温または加熱下反応させることによって
式（９）で表される化合物を得、これと１〜５当量の化
合物（４）とを適当な塩基の存在下、不活性溶媒中、冷
却下、室温下、加熱下反応させることにより得ることが
できる。

【化５８】 ｛式中、Ａ，Ｒ¹ ，Ｒ³ , Ｒ⁴, Ｒ⁵, Ｒ⁶ ，Y および Z
は前記と同義である。｝ 本反応において、使用される塩基および溶媒は前記
（Ｂ）で述べたものと同様の物が挙げられる。化合物
（７）、（８）及び（９）において、脱離基Ｙ及びＺと
しては同一もしくは互いに独立して、低級アルコキシ
基、アラルキロキシ基、アリールオキシ基、置換アリー
ルオキシ基、１−イミダゾリル基、トリフルオロメチル
基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリヨ
ードメチル基等のトリハロメチル基及びハロゲン原子等
が挙げられる。

【００１６】（Ｆ）原料化合物（４）は下記方法により
化合物（１０）及び化合物（４’）として製造すること
が出来る。

【化５９】 ｛式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶ 、Ｚは前記と同義であり、Ｒ^3'
はＲ³ と同じ意味を表し（但し水素原子は除く）、Ｒ
^3''およびＲ^3'''は−ＣＨ(Ｒ^3'' )Ｒ^3''' がＲ³ （但
し、α位に水素原子を持つ基に限る）と同じ意味になる
様な基を表し、Ｒ¹⁰はアルキル基を表す。｝ 原料化合物（４’）は、化合物（１０）と１〜５当量の
化合物（１３）とを適当な塩基の存在下、通常用いられ
る溶媒中、冷却下、室温または加熱下反応させることに
よって得ることができるか、或いは１〜５当量の化合物
（１０）と化合物（１４）とを還元的Ｎ−アルキル化反
応を行うことによって得ることができる。式（１０）で
表される原料化合物は市販されているか、もしくは文献
記載〔例えば J. Org. Chem., 21,1240, (1956),特開昭
６２−１９５３７６号、Aust. J.Chem.,42, 747, (198
9), J.Med.Chem., 3263, 35, (1992) 、Chemcal Abstra
ct56, 1459, (1962),米国特許第４６２２３３０号、特
開昭６０−１１５５８１号、J. Med. Chem. 34, 2892,
(1991), 特表平６−５０３０６９号、J.Am.Chem.Soc.,
81, 2456, (1959)、 Chemical abstract. 79, 146518,
Heterocycles. 26,613, (1987), J. Org. Chem. 58, 61
55, (1993) 〕の方法で合成することができるか、ある
いは化合物（１１）と１〜５当量の化合物（１２）とを
通常用いられる溶媒中、酸或いは塩基の存在下、冷却
下、室温または加熱下反応させることにより得ることが
できる。化合物（１０）と化合物（１３）とを反応させ
る場合は、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどの無機
塩基、水素化ナトリム、水素化リチウム、水素化カリウ
ム、水素化カルシウムなどの金属水素化物、ブチルリチ
ウム、フェニルリチウム、ナトリウムエトキシド、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリ
ウムtert−ブトキシド、リチウムアミド、リチウムジイ
ソプロピルアミドなどの有機金属塩基、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機
塩基が、溶媒としてはベンゼン、トルエンなどの芳香族
性炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、
１、２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶
媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど
のアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、エーテル、１、
４−ジオキサン、１、２−ジメトキシエタンなどのエー
テル系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、またはそれら
の混合溶媒が挙げられる。化合物（１０）を化合物（１
４）で還元的 N- アルキル化を行う場合は、化合物（１
０）と化合物（１４）を水素化シアノほう素ナトリウム
および適当な酸の存在下、一般的に用いられる溶媒中、
冷却下、室温下または加熱下反応させることにより得る
ことができるか、或いは化合物（１０）と化合物（１
４）を適当な酸および触媒の存在下、水素雰囲気下で接
触還元反応を行うことにより得ることができる。

【００１７】（Ｇ）本発明化合物（２ｂ）は、化合物
（2a）と１〜５当量の化合物（３）とを適当な塩基の存
在下、通常用いられる溶媒中、冷却下、室温下または加
熱下反応させることにより、合成することができる。

【化６０】 ｛式中、Ａ，Ｒ¹ ，Ｒ^2', Ｒ³ , Ｒ⁴, Ｒ⁵, Ｒ⁶ ，Ｗは
前記と同義である。｝ 本反応で使用される塩基および溶媒としては前記（Ａ）
で述べたものと同様のものが挙げられる。一般式（2a）
で表される本発明化合物は、例えば以下（Ｈ）〜（Ｋ）
に示す方法によって製造することができる。 （Ｈ）本発明化合物（2a）は、化合物（５４）と１〜５
当量の化合物（５）とを塩基の存在下或いは非存在下、
通常用いられる溶媒中、冷却下、室温または加熱下反応
させることによって得ることができる。

【化６１】 ｛式中、Ａ，Ｒ¹ ，Ｒ³ , Ｒ⁴, Ｒ⁵, Ｒ⁶ は前記と同義
である。｝ 本反応において使用される塩基および溶媒としては前記
（Ｂ）で述べたものと同様のものが挙げられる。 （Ｉ）本発明化合物（2a）は、化合物（54）と１〜５当
量の化合物（６）とを適当な塩基および（７）の存在
下、不活性溶媒中、冷却下、室温または加熱下、反応さ
せることによって得ることができる。

【化６２】 ｛式中、Y ， Z，Ａ，Ｒ¹ ，Ｒ³ , Ｒ⁴, Ｒ⁵, Ｒ⁶ は前
記と同義である。｝ 本反応において使用される塩基および溶媒としては前記
（Ｂ）で述べたものと同様のものが挙げられる。

【００１８】（Ｊ）本発明化合物（2a）は、化合物（1
8）と１〜５当量の化合物（７）とを適当な塩基の存在
下、不活性溶媒中、冷却下、室温または加熱下反応させ
ることによって化合物（19）とし、これを１〜５当量の
化合物（６）と適当な塩基の存在下、不活性溶媒中、冷
却下、室温または加熱下反応させることにより、得るこ
とができる。

【化６３】 ｛式中、Y ， Z，Ａ，Ｒ¹ ，Ｒ³ , Ｒ⁴, Ｒ⁵, Ｒ⁶ は前
記と同義である。｝ 本反応において使用される塩基および溶媒としては前記
（Ｂ）で述べたものと同様のものが挙げられる。 （Ｋ）本発明化合物（2a）は、化合物（６）と１〜５当
量の化合物（７）とを適当な塩基の存在下、不活性溶媒
中、冷却下、室温または加熱下反応させることによって
式（９）で表される化合物を得、これと化合物（18）と
を適当な塩基の存在下、不活性溶媒中、冷却下、室温
下、加熱下反応させることにより得ることができる。

【化６４】 ｛式中、Y ， Z，Ａ，Ｒ¹ ，Ｒ³ , Ｒ⁴, Ｒ⁵, Ｒ⁶ は前
記と同義である。｝ 本反応において使用される塩基および溶媒としては前記
（Ｂ）で述べたものと同様のものが挙げられる。

【００１９】（Ｌ）式（１８）で表される化合物は以下
の方法により化合物（２０）及び化合物（２３）として
得ることが出来る。

【化６５】 ｛式中、Ｒ^3', Ｒ^3'', Ｒ^3''',Ｒ⁴, Ｒ⁵, Ｒ⁶ , Ｒ¹⁰，
Ｗは前記と同義であり、Ｒ²⁰はアルキル基を表す。｝ 式（２０）で表される原料化合物は市販されているか、
もしくは文献記載[ 例えば Aust. J. Chem.,44, 1795,
(1991) ]の方法で合成することができるか、あるいは化
合物（１１）と１〜５当量の化合物（２２）とを通常用
いられる溶媒中、酸或いは塩基の存在下、冷却下、室温
または加熱下反応させることにより化合物（２１）を
得、これを酸或いは塩基の存在下、通常用いられる有機
溶媒中、加水分解反応を行うことにより、得ることがで
きる。原料化合物（２３）は、化合物（２０）と１〜５
当量の化合物（１３）とを適当な塩基の存在下、通常用
いられる溶媒中、冷却下、室温または加熱下反応させる
ことによって得ることができるか、或いは１〜５当量の
化合物（２０）に化合物（１４）とを還元的 N- アルキ
ル化反応を行うことよって得ることができる 化合物（１３）と化合物（２０）とを反応させる場合
は、塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩
基、水素化ナトリム、水素化リチウム、水素化カリウ
ム、水素化カルシウムなどの金属水素化物、ブチルリチ
ウム、フェニルリチウム、ナトリウムエトキシド、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリ
ウムtert−ブトキシド、リチウムアミド、リチウムジイ
ソプロピルアミドなどの有機金属塩基、トリエチルアミ
ン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機
塩基が、溶媒としてはベンゼン、トルエンなどの芳香族
性炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、
１、２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶
媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど
のアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、エーテル、１、
４−ジオキサン、１、２−ジメトキシエタンなどのエー
テル系溶媒、ピリジンなどの塩基性溶媒、またはそれら
の混合溶媒が挙げられる。化合物（２０）を化合物（１
４）で還元的 N- アルキル化反応を行う場合は、化合物
（１４）と化合物（２０）を水素化シアノほう素ナトリ
ウムおよび適当な酸の存在下、一般的に用いられる溶媒
中、冷却下、室温下または加熱下反応させることにより
得ることができるか、或いは化合物（１４）と化合物
（２０）を適当な酸および触媒の存在下水素雰囲気下で
接触還元反応を行うことにより得ることができる。

【００２０】前記（Ａ）〜（Ｌ）の反応における化合物
において、水酸基、カルボキシル基、アミノ基、チオー
ル基等の反応性基を有する場合は予め適当な保護基で保
護しておき、反応を実施した後に保護基を除去すること
により、目的とする化合物を得ることができる。使用さ
れる保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通
常の保護基を用いればよく、このような保護基の導入お
よび除去は通常の方法に従って行うことができる。（例
えば、 Protective Groups in Organic Synthesis, JOH
N WILLEY& SONS, 1991 年） 例えば、水酸基の保護基としては、メトキシメチル基、
テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、アセチル基、ベ
ンゾイル基、ベンジル基、４−メトキシベンジル基等が
挙げられる。カルボキシル基の保護基としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、ノルマルブチル基、イソブ
チル基、tert−ブチル基、ベンジル基等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、tert−ブチルオキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、ベ
ンゾイル基、ベンジル基等が挙げられる。チオール基の
保護基としては、ベンジル基、ジフェニルメチル基、メ
トキシメチル基、アセチル基、ベンゾイル基、tert−ブ
トキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基など
が挙げられる。上述した製造法における中間体及び目的
化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば、
濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマト
グラフィー等に付して単離精製することができる。ま
た、中間体においては、特に精製することなく次の反応
に供することも可能である。化合物（１）または（２）
の塩を取得したいとき、化合物（１）または（２）が塩
の形で得られ得る場合には、適当な溶媒に溶解懸濁さ
せ、酸または塩基を加えて、塩を形成させればよい。化
合物（１）または（２）及びその薬理学上許容される塩
は、水或いは各種溶媒との付加物の形で存在することも
あるが、付加物も本発明に含まれる。

【００２１】上記のように製造される一般式（１）、ま
たは（２）で表される化合物として、例えば以下の化合
物、又は製造例及び実施例で得られる化合物が挙げられ
る。

【００２２】

【化６６】

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【００２３】

【表６】

【表７】

【表８】

【表９】

【表１０】

【００２４】

【表１１】

【表１２】

【表１３】

【表１４】

【表１５】

【表１６】

【表１７】

【表１８】

【表１９】

【表２０】

【００２５】

【表２１】

【表２２】

【表２３】

【表２４】

【表２５】

【表２６】

【表２７】

【表２８】

【表２９】

【表３０】

【００２６】

【表３１】

【表３２】

【表３３】

【表３４】

【表３５】

【表３６】

【表３７】

【表３８】

【表３９】

【表４０】

【００２７】

【表４１】

【表４２】

【表４３】

【表４４】

【表４５】

【表４６】

【表４７】

【表４８】

【表４９】

【表５０】

【００２８】

【表５１】

【表５２】

【表５３】

【表５４】

【表５５】

【表５６】

【表５７】

【表５８】

【表５９】

【表６０】

【００２９】

【表６１】

【表６２】

【表６３】

【表６４】

【表６５】

【表６６】

【表６７】

【表６８】

【表６９】

【表７０】

【００３０】

【表７１】

【表７２】

【表７３】

【表７４】

【表７５】

【表７６】

【表７７】

【表７８】

【表７９】

【表８０】

【００３１】

【表８１】

【表８２】

【表８３】

【表８４】

【表８５】

【表８６】

【表８７】

【表８８】

【表８９】

【表９０】

【００３２】

【表９１】

【表９２】

【表９３】

【表９４】

【表９５】

【表９６】

【表９７】

【表９８】

【表９９】

【表１００】

【００３３】

【表１０１】

【表１０２】

【表１０３】

【表１０４】

【表１０５】

【表１０６】

【表１０７】

【表１０８】

【表１０９】

【表１１０】

【００３４】

【表１１１】

【表１１２】

【表１１３】

【表１１４】

【表１１５】

【表１１６】

【表１１７】

【表１１８】

【表１１９】

【表１２０】

【００３５】

【表１２１】

【表１２２】

【表１２３】

【表１２４】

【表１２５】

【表１２６】

【表１２７】

【表１２８】

【００３６】一般式（１）または（２）で表される化合
物は、必要に応じて医薬として許容される無機酸または
有機酸との酸付加塩或いはアルカリ付加塩とすることが
できる。そのような酸付加塩としては、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、および
ギ酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸
塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、アスパラギン
酸塩、グルタミン酸塩等の有機カルボン酸との塩、メタ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸塩、P −トルエンス
ルホン酸塩、ヒドロキシベンゼンスルホン酸塩、ジヒド
ロキシベンゼンスルホン酸塩等のスルホン酸との塩が、
また、薬理学的に許容されるアルカリ付加塩としては、
アンモニウム塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等があげられる。本
発明化合物は静脈内投与のみならず経口投与でも有効性
を示すものである。前記一般式（１）または（２）で表
される化合物またはその酸付加塩、アルカリ付加塩は、
これを治療または予防する薬剤として用いるにあたり、
非経口的または経口的に投与することが出来る。すなわ
ち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、
カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤形で経口的に投
与することができる、あるいは、例えば、その溶液、乳
剤、懸濁液の剤形にしたものを注射の型で非経口的に投
与することができる。坐型の型で直腸投与することもで
きる。前記の適当な剤形は、例えば、許容される通常の
担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤に活性化合物を
配合することにより製造することができる。注射剤型で
用いる場合には、例えば、許容される緩衝剤、溶解補助
剤、等張剤も添加することができる。これらの製剤は通
常の技術により製造することができる。投与量および投
与回数は、例えば、対象疾患、症状、年齢、体重、投与
形態によって異なるが、通常は成人に対して一日あたり
0.1mg 〜２０００mg 好ましくは１〜２００mgを一回ま
たは数回に分けて投与することができる。

【００３７】

【実施例】以下に製造例、製剤例及び試験例により本発
明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に
限定されるものではない。 製造例１ ４−シアノ−１−フェニル−５−｛３−（４−トルエン
スルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾールの合
成 ５−アミノ−４−シアノ−１−フェニル−（1Ｈ）−ピ
ラゾール［J.Org.Chem.,1240, 21, （1956） より公
知］（471 ｍｇ，2.257mmol ） のジクロロメタン（ 15
ml ） の溶液に０℃にて撹拌下、４−トルエンスルホ
ニルイソシアナート （ 523 mg, 2.652 mmol ） を滴下
した。この溶液を徐々に室温まで昇温しながら7.7 時間
撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジクロロメタンで洗
浄し、減圧下乾燥し目的とする４−シアノ−１−フェニ
ル−５−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイ
ド｝−（1Ｈ）−ピラゾール （ 820 mg, 84.1 ％ ）
を合成した。融点 １６２−１６４℃ 製造例２ １−フェニル−５−｛３−（４−トルエンスルホニル）
−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾール［Pol.J.Pharmaco
l.Pharm.（1974）,26（4）,479-482より公知］の合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−１−フェニル−
（1Ｈ）−ピラゾールと４−トルエンスルホニルイソシ
アナートより、反応を行い、１−フェニル−５−｛３−
（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−
ピラゾールを合成した。融点 １６０−１６３℃ 製造例３ ３−メチル−１−フェニル−５−｛３−（４−トルエン
スルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾール［Po
l.J.Pharmacol.Pharm.（1974）,26（4）,479-482より公
知］の合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−３−メチル−１−
フェニル−（1Ｈ）−ピラゾール［J. Org. Chem. 6155,
58, （1993） より公知］と４−トルエンスルホニル
イソシアナートより、反応を行い、３−メチル−１−フ
ェニル−５−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレ
イド｝−（1Ｈ）−ピラゾールを合成した。融点 １４
５−１４７℃ 製造例４ ４−シアノ−１−フェニル−５−｛３−（４−トルエン
スルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾールのナ
トリウム塩の合成 後記実施例４４の方法に準じて４−シアノ−１−フェニ
ル−５−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイ
ド｝−（1Ｈ）−ピラゾールより４−シアノ−１−フェ
ニル−５−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイ
ド｝−（1Ｈ）−ピラゾールのナトリウム塩を得た。 IR（KBr） 3420, 2235, 1638, 1531, 1498, 1282 , 113
8cm-1

【００３８】製造例５ ３−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−
（１Ｈ）−ピラゾール［名城大学農学報 ２８、４９−
５９、（１９９２）より公知］の合成 ３−アミノ−（1Ｈ）−ピラゾール（3.830g, 46.095mmo
l） のジクロロメタン（20ml） およびテトラヒドロフ
ラン（20ml）の混合溶液に０℃にて４−トルエンスルホ
ニルイソシアナート（7.10ml, 46.443mmol）を滴下し、
０℃にて４０分撹拌した。氷−水浴を取り除き、徐々に
室温まで昇温しながら、２時間撹拌した。溶媒を減圧留
去し、得られた残渣をジクロロメタンより再結晶を行
い、更に得られた結晶をトルエン−テトラヒドロフラン
の混合溶媒より再結晶を行い、３−｛３−（４−トルエ
ンスルホニル）−ウレイド｝−（１Ｈ）−ピラゾールを
合成した。 IR（KBr） 3332, 1699, 1507, 1145 , 1088cm-1 製造例６ ４−エトキシカルボニル−３−｛３−（４−トルエンス
ルホニル）−ウレイド｝−（１Ｈ）−ピラゾール［名城
大学農学報 ２８、４９−５９、（１９９２）より公
知］の合成 ３−アミノ−４−エトキシカルボニル−（1Ｈ）−ピラ
ゾール（5.283g, 34.049mmol） のジクロロメタン（20m
l） およびテトラヒドロフラン（20ml）の混合溶液に０
℃にて４−トルエンスルホニルイソシアナート（5.50m
l, 35.977mmol）を滴下し、０℃にて３０分撹拌した。
氷−水浴を取り除き、徐々に室温まで昇温しながら、2.
3 時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジクロロメタ
ンにて洗浄後、、得られた結晶をジクロロメタンより再
結晶を行い、４−エトキシカルボニル−３−｛３−（４
−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（１Ｈ）−ピラ
ゾールを合成した。 IR（KBr） 3310, 1737, 1668, 1596, 1500, 1352, 127
9, 1148, 1121, 1089 ,944cm-1

【００３９】製造例７ ４−カルボキシ−３−｛３−（４−トルエンスルホニ
ル）−ウレイド｝−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 ４−エトキシカルボニル−３−｛３−（４−トルエンス
ルホニル）−ウレイド｝−（１Ｈ）−ピラゾール（1.61
5 ｇ，4.583 mmol ）のエタノール（60ml）に室温下に
て、10N 水酸化カリウム水溶液を40ml加えた。60分間室
温にて撹拌した後に、６０℃にて１時間撹拌した。室温
に冷却した後に4N 塩酸を加え、中和し、析出した結晶
を濾取し、水にて洗浄後、減圧下乾燥し、４−カルボキ
シ−３−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイ
ド｝−（１Ｈ）−ピラゾール（787mg, 53.0%）を合成し
た。 IR（KBr） 3271, 1720, 1599, 1510, 1352, 1280, 1155
, 1090cm-1 実施例１ ４−シアノ−１−フェニル−５−｛（３−ベンゼンスル
ホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１ の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−１
−フェニル−（1Ｈ）−ピラゾール［J.Org.Chem., 124
0, 21, （1956） より公知］とベンゼンスルホニルイソ
シアナートより、反応を行い、４−シアノ−１−フェニ
ル−５−｛（３−ベンゼンスルホニル）−ウレイド｝−
（1Ｈ）−ピラゾールを合成した。融点 １５９−１６
１℃ 実施例２ ４−シアノ−１−（２−ピリジル）−５−｛３−（４−
トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾ
ールの合成 製造例１ の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−１
−（２−ピリジル）−（1Ｈ）−ピラゾール［特開昭６
２−１９５３７６より公知］と４−トルエンスルホニル
イソシアナートより、反応を行い、４−シアノ−１−
（２−ピリジル）−５−｛３−（４−トルエンスルホニ
ル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾールを合成した。
融点 ２５３−２５６℃ 実施例３ ４−シアノ−１−メチル−５−｛３−（４−トルエンス
ルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１ の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−１
−メチル−（1Ｈ）−ピラゾール［J.Org.Chem., 1240,
21, （1956） より公知］と４−トルエンスルホニルイ
ソシアナートより、反応を行い、４−シアノ−１−メチ
ル−５−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイ
ド｝−（1Ｈ）−ピラゾールを合成した。融点 ３００
℃以上 実施例４ ４−シアノ−１−シクロヘキシル−５−｛３−（４−ト
ルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾー
ルの合成 製造例１ の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−１
−シクロヘキシル−（1Ｈ）−ピラゾール［Chem. Abstr
act. 1459, 56, （1962）より公知］と４−トルエンス
ルホニルイソシアナートより、反応を行い、４−シアノ
−１−シクロヘキシル−５−｛３−（４−トルエンスル
ホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾールを合成し
た。融点 ２７３−２７７℃ 実施例５ ４−シアノ−１−（７−クロロキノリン−４−イル）−
５−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−
（1Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１ の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−１
−（７−クロロキノリン−４−イル）−（1Ｈ）−ピラ
ゾール［米国特許第4622330 号より公知］と４−トルエ
ンスルホニルイソシアナートより、反応を行い、４−シ
アノ−１−（７−クロロキノリン−４−イル）−５−
｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1
Ｈ）−ピラゾールを合成した。融点 ３００℃以上

【００４０】実施例６ ４−シアノ−１−（４−ニトロフェニル）−５−｛３−
（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−
ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−１−
（４−ニトロフェニル）−（1Ｈ）−ピラゾール［J.Or
g.Chem., 1240, 21, （1956） より公知］と４−トルエ
ンスルホニルイソシアナートより、反応を行い、４−シ
アノ−１−（４−ニトロフェニル）−５−｛３−（４−
トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾ
ールを合成した。融点 ３００℃以上 実施例７ ４−シアノ−１−（４−アミノフェニル）−５−｛３−
（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−
ピラゾールの合成 ４−シアノ−１−（４−ニトロフェニル）−５−｛３−
（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−
ピラゾール（480mg, 1.126mmol） 及び 20% 三塩化チ
タン水溶液 （ 8.70ml, 11.281mmol） のアセトン溶液
（150ml）を室温下、４時間撹拌した。この反応溶液を
氷−水に注ぎ、この溶液を飽和重層水溶液を加え、pＨ
9 とした。これを酢酸エチルで抽出し、得られた有機
層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、濾過し、減圧留去し残渣を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−メタノール
２０：１）にて精製し、４−シアノ−１−（４−アミ
ノフェニル）−５−｛３−（４−トルエンスルホニル）
−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾール（88mg, 19.7%）を
合成した。融点 ２７５℃で分解（ジクロロメタンより
再結晶を行った。） 実施例８ ４−シアノ−１−（４−アセチルアミノフェニル）−５
−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−
（1Ｈ）−ピラゾールの合成 ４−シアノ−１−（４−アミノフェニル）−５−｛３−
（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−
ピラゾール（8.8mg ，0.0222mmol）, 塩化アセチル（3
μl, 0.0422mmol） 及びトリエチルアミン （ 20 μ
l, 0.143mmol） のジクロロメタン（２ｍｌ）及びテト
ラヒドロフラン（２ｍｌ）の混合溶液を０℃から室温ま
で昇温しながら、１時間撹拌した。これを氷−水に注
ぎ、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食
塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過
し、減圧留去し、残渣を得た。これを分取薄層クロマト
グラフィー（酢酸エチル−メタノール １０：１）にて
精製し、４−シアノ−１−（４−アセチルアミノフェニ
ル）−５−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイ
ド｝−（1Ｈ）−ピラゾール（2.8mg, 28.8%） を合成し
た。 IR（KBr） 3228, 2239, 1675, 1572, 1519, 1414, 137
1, 1309 , 1265cm-1 実施例９ ４−シアノ−１−（４−メチルフェニル）−５−｛３−
（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−
ピラゾールの合成 製造例１ の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−１
−（４−メチルフェニル）−（1Ｈ）−ピラゾール［J.O
rg.Chem.,1240, 21, （1956）より公知］と４−トルエ
ンスルホニルイソシアナートより、反応を行い、４−シ
アノ−１−（４−メチルフェニル）−５−｛３−（４−
トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾ
ールを合成した。融点 １７２−１７４℃

【００４１】実施例１０ ４−シアノ−１−（４−クロロフェニル）−５−｛３−
（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−
ピラゾールの合成 製造例１ の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−１
−（４−クロロフェニル）−（1Ｈ）−ピラゾール［J.O
rg.Chem., 1240, 21, （1956） より公知］と４−トル
エンスルホニルイソシアナートより、反応を行い、４−
シアノ−１−（４−クロロフェニル）−５−｛３−（４
−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラ
ゾールを合成した。融点 １６８−１７０℃ 実施例１１ ４−シアノ−１−（４−ブロモフェニル）−５−｛３−
（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−
ピラゾールの合成 製造例１ の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−１
−（４−ブロモフェニル）−（1Ｈ）−ピラゾール［J.O
rg.Chem., 1240, 21, （1956） より公知］と４−トル
エンスルホニルイソシアナートより、反応を行い、４−
シアノ−１−（４−ブロモフェニル）−５−｛３−（４
−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラ
ゾールを合成した。融点 １７９−１８１℃ 実施例１２ ４−シアノ−１−（１−ナフチル）−５−｛３−（４−
トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾ
ールの合成 a ） ４−シアノ−５−アミノ−１−（１−ナフチル）
−（1Ｈ）−ピラゾールの合成 エトキシメチレンマロノニトリル （ 4.04g, 33.080mmo
l ）, １−ナフチルヒドラジン塩酸塩 （ 6.44g, 33.08
3mmol ）, ナトリウムエチラート （ 2.26g, 33.211mmo
l ） のエタノール（150 ｍｌ）溶液を4 時間加熱還流
した。冷却後、減圧留去し残渣を得た。これに水を加
え、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を飽和食塩水
で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過し、減圧留
去して残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム−酢酸エチル 10：1 ）にて精
製し、５−アミノ−４−シアノ−１−（１−ナフチル）
−（1Ｈ）−ピラゾール （ 2.299g, 29.7% ）を合成し
た。 IR （KBr） 3646, 3381, 3164, 2216, 1662, 1536 cm-1 b ） ４−シアノ−１−（１−ナフチル）−５−｛３−
（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−
ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−１−
（１−ナフチル）−（1Ｈ）−ピラゾールと４−トルエ
ンスルホニルイソシアナートより、反応を行い、４−シ
アノ−１−（１−ナフチル）−５−｛３−（４−トルエ
ンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾールを
合成した。融点 １７６−１７８℃ 実施例１３ ４−シアノ−１−（２−ベンゾチアゾリル）−５−｛３
−（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）
−ピラゾールの合成 a ） ５−アミノ−４−シアノ−１−（２−ベンゾチア
ゾリル）−（1Ｈ）−ピラゾールの合成 エトキシメチレンマロノニトリル （ 1.944g, 15.917mm
ol ）, ２−ヒドラジノベンゾチアゾール （ 2.631g,
15.924mmol ） のエタノール（１５０ｍｌ）溶液を４.
８時間加熱還流した。次に、加熱還流したままエタノー
ルを約１００ｍｌ留去した後冷却した。析出した結晶を
濾取しエタノールで洗浄し減圧乾燥し、５−アミノ−４
−シアノ−１−（２−ベンゾチアゾリル）−（1Ｈ）−
ピラゾール （ 3.293g, 85.7% ） を合成した。融点
２４８−２５０℃ b ） ４−シアノ−１−（２−ベンゾチアゾリル）−５
−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−
（1Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−１−
（２−ベンゾチアゾリル）−（1Ｈ）−ピラゾールと４
−トルエンスルホニルイソシアナートより、反応を行
い、４−シアノ−１−（２−ベンゾチアゾリル）−５−
｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1
Ｈ）−ピラゾールを合成した。融点 ３００℃以上 実施例１４ ４−シアノ−１−ベンジル−５−｛３−（４−トルエン
スルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾールの合
成 製造例１の方法に準じて公知の５−アミノ−４−シアノ
−１−ベンジル−（1Ｈ）−ピラゾール［特開昭６０−
１１５５８１より公知］と４−トルエンスルホニルイソ
シアナートより、反応を行い、４−シアノ−１−ベンジ
ル−５−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイ
ド｝−（1Ｈ）−ピラゾールを合成した。融点 １５３
−１５６℃ 実施例１５ ４−シアノ−１−（２−イミダゾリニル）−５−｛３−
（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−
ピラゾールの合成 a ） ５−アミノ−４−シアノ−１−（２−イミダゾリ
ニル）−（1Ｈ）−ピラゾールの合成 エトキシメチレンマロノニトリル （ 4.070g, 33.325mm
ol ）, ２−ヒドラジノ−２−イミダゾリン臭化水素酸
塩 （ 6.030g, 33.308mmol ）, ナトリウムエチラート
（ 2.404g, 33.327mmol ） のエタノール（150 ｍｌ）
溶液を2.5 時間加熱還流した。冷却後、減圧留去し残渣
を得た。これに水を加え、酢酸エチルにて抽出した。こ
の有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムにて乾
燥し、濾過し、減圧留去して残渣を得た。これをエタノ
ールより再結晶を行った。更にこれをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル 4 ：
1）にて精製し、５−アミノ−４−シアノ−１−（２−
イミダゾリニル）−（1Ｈ）−ピラゾール （ 2.050g, 3
5.1% ） を合成した。 IR （KBr） 3363, 3208, 2233, 1647, 1556 cm-1 b ） ４−シアノ−１−（２−イミダゾリニル）−５−
｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1
Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１ の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−１
−（２−イミダゾリニル）−（1Ｈ）−ピラゾールと４
−トルエンスルホニルイソシアナートより、反応を行
い、４−シアノ−１−（２−イミダゾリニル）−５−
｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1
Ｈ）−ピラゾールを合成した。融点 ２８０℃にて分解

【００４２】実施例１６ ４−シアノ−１−（２−ニトロフェニル）−５−｛３−
（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−
ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−１−
（２−ニトロフェニル）−（1Ｈ）−ピラゾール［J. Ｈ
eterocyclic. Chem., 511, 20, （1983） より公知］と
４−トルエンスルホニルイソシアナートより、反応を行
い、４−シアノ−１−（２−ニトロフェニル）−５−
｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1
Ｈ）−ピラゾールを合成した。融点 １６７−１７０℃ 実施例１７ ４−シアノ−１−（２−アミノフェニル）−５−｛３−
（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−
ピラゾールの合成 １−（２−ニトロフェニル）−４−シアノ−５−｛３−
（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−
ピラゾール （123mg, 0.288mmol ）, 10%パラジウム−
炭素（34mg）の酢酸エチル（10ｍｌ）及びメタノール
（１０ｍｌ）の混合溶液を室温下、水素添加反応を２時
間行った。この溶液をセライトを用い濾過し、濾液を減
圧留去し残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（メタノール−クロロホルム−アンモニア水
10：90：１）にて精製し、４−シアノ−１−（２−ア
ミノフェニル）−５−｛３−（４−トルエンスルホニ
ル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾール（113mg ，99.
0％）を得た。融点 １９３−１９６℃ 実施例１８ ４−シアノ−１−（２−メチルフェニル）−５−｛３−
（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−
ピラゾールの合成 製造例１ の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−１
−（２−メチルフェニル）−（1Ｈ）−ピラゾール［特
表平６−５０３０６９より公知］と４−トルエンスルホ
ニルイソシアナートより、反応を行い、４−シアノ−１
−（２−ニトロフェニル）−５−｛３−（４−トルエン
スルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾールを合
成した。融点 １５６−１５９℃ 実施例１９ ４−シアノ−１−（２−クロロフェニル）−５−｛３−
（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−
ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−１−
（２−クロロフェニル）−（1Ｈ）−ピラゾール［J. Me
d. Chem. 2892, 34, （1991）より公知］と４−トルエ
ンスルホニルイソシアナートより、反応を行い、４−シ
アノ−１−（２−クロロフェニル）−５−｛３−（４−
トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾ
ールを合成した。融点 １７４−１７７℃ 実施例２０ ４−シアノ−１−フェニル−５−｛３−（２−トルエン
スルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾールの合
成 製造例１ の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−１
−フェニル−（1Ｈ）−ピラゾール［J.Org.Chem., 124
0, 21, （1956） より公知］と２−トルエンスルホニル
イソシアナートより、反応を行い、４−シアノ−１−フ
ェニル−５−｛３−（２−トルエンスルホニル）−ウレ
イド｝−（1Ｈ）−ピラゾールを合成した。融点 １６
５−１６８℃

【００４３】実施例２１ ４−シアノ−１−シクロヘキシル−５−｛３−（２−ト
ルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾー
ルの合成 ５−アミノ−４−シアノ−１−シクロヘキシル−（1
Ｈ）−ピラゾール［Chem. Abstract. 1459, 56, （196
2）より公知］（210mg, 1.105mmol）のジクロロメタン
（10ml）溶液に０℃にて２−トルエンスルホニルイソシ
アナート（200μl, 1.370mmol） を加え、０℃にて20分
撹拌した後、氷−水浴を取り除き、徐々に室温まで昇温
しながら100 分撹拌した。エーテルを反応液に加え、析
出した結晶を濾取した。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（メタノール−クロロホルム 1 ：9 ）に
て精製した後にさらに分取薄層クロマトグラフィー（シ
リカゲル、メタノール−クロロホルム 1 ：9 ）にて精
製を行い４−シアノ−１−シクロヘキシル−５−｛３−
（２−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−
ピラゾール（34mg, 8.0%）を合成した。 IR （KBr） 2935, 2233, 1720, 1615, 1278 cm-1 実施例２２ １−フェニル−５−｛３−（２−トルエンスルホニル）
−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１ の方法に準じて５−アミノ−１−フェニル−
（1Ｈ）−ピラゾールと２−トルエンスルホニルイソシ
アナートより、反応を行い、１−フェニル−５−｛３−
（２−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−
ピラゾールを合成した。融点 １６０−１６３℃ 実施例２３ ４−エトキシカルボニル−１−フェニル−５−｛３−
（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−
ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−４−エトキシカル
ボニル−１−フェニル−（1Ｈ）−ピラゾール［J.Med.C
hem., 3263, 35, （1992） より公知］と4 −トルエン
スルホニルイソシアナートより、反応を行い、４−エト
キシカルボニル−１−フェニル−５−｛３−（４−トル
エンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾール
を合成した。 IR（KBr） 3374, 2982, 1701, 1601, 1503, 1304, 124
0, 1129, 1086, 759, 667, 556 cm-1 実施例２４ ４−カルボキシ−１−フェニル−５−｛３−（４−トル
エンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾール
の合成 ４−エトキシカルボニル−１−フェニル−５−｛３−
（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−
ピラゾール（471mg ，1.136mmol ）及び１０Ｎ水酸化カ
リウム水溶液のエタノール（１０ｍｌ）溶液を室温下、
9.7 時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、４Ｎ塩酸水
を滴下し、ｐＨ ５とした。析出した結晶を濾取し、水
にて洗浄後、減圧乾燥し、４−カルボキシ−１−フェニ
ル−５−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイ
ド｝−（1Ｈ）−ピラゾール（202mg ，47.2％）を得
た。融点 ２０４−２０７℃ 実施例２５ ４−シアノ−１−フェニル−３−メチル−５−｛３−
（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−
ピラゾールの合成 製造例１ の方法に準じて ５−アミノ−４−シアノ−
１−フェニル−３−メチル−（1Ｈ）−ピラゾール［J.O
rg.Chem., 1240, 21, （1956） より公知］と4−トルエ
ンスルホニルイソシアナートより、反応を行い、４−シ
アノ−１−フェニル−３−メチル−５−｛３−（４−ト
ルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾー
ルを合成した。融点 １６９−１７２℃

【００４４】実施例２６ ４−シアノ−１−フェニル−３−メチル−５−｛３−
（２−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−
ピラゾールの合成 ５−アミノ−４−シアノ−１−フェニル−３−メチル−
（1Ｈ）−ピラゾール［J.Org.Chem., 1240, 21, （195
6） より公知］（228mg, 1.149mmol） のジクロロメタ
ン（10ml）に２−トルエンスルホニルイソシアナート
（200μl, 1.370mmol） を０℃にて滴下した後に、０℃
にて20分撹拌し、氷−水浴を取り除き、徐々に室温まで
昇温しながら100 分撹拌した。反応液にエーテルを加
え、析出した結晶を濾取した。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム 1 ：
9 ）にて精製し、４−シアノ−１−フェニル−３−メチ
ル−５−｛３−（２−トルエンスルホニル）−ウレイ
ド｝−（1Ｈ）−ピラゾール（32mg, 7.0%）を合成し
た。 IR （KBr） 3418, 2231, 1617, 1310, 1272 cm-1 実施例２７ ４−シアノ−３−エチル−１−フェニル−５−｛３−
（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−
ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−１−
フェニル−３−エチル−（1Ｈ）−ピラゾール［Chem.Ab
stract.79, 146518 より公知］と4 −トルエンスルホ
ニルイソシアナートより、反応を行い、４−シアノ−３
−エチル−１−フェニル−５−｛３−（４−トルエンス
ルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾールを合成
した。融点 １６１−１６４℃ 実施例２８ ４−シアノ−３−エチル−１−フェニル−５−｛３−
（２−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−
ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−３−
エチル−１−フェニル−（1Ｈ）−ピラゾール［Chem.Ab
stract.79, 146518 より公知］と２−トルエンスルホ
ニルイソシアナートより、反応を行い、４−シアノ−３
−エチル−１−フェニル−５−｛３−（２−トルエンス
ルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾールを合成
した。融点 １５９−１６１℃ 実施例２９ ３−n−ブチル−４−シアノ−１−フェニル−５−｛３
−（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）
−ピラゾールの合成 a） １−エトキシペンチリデンマロノニトリルの合成 オルト吉草酸トリエチル（15.773g, 77.201mmol） 及び
マロノニトリル（5.100g, 77.203mmol）の無水酢酸（10
0ml ）溶液を３時間加熱還流した。無水酢酸を減圧留去
し、残渣を得た。これに水を加え、酢酸エチルにて抽出
した。有機層を飽和食塩水にて何度も洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥し、減圧留去し、残渣を得た。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢
酸エチル３：１〜１：１）にて精製し、１−エトキシペ
ンチリデンマロノニトリル（10.566g, 76.8%） を得
た。 IR（KBr） 2970, 2940, 2880, 2225, 1570, 1470, 138
0, 1345, 1225 , 1050 cm-1 b） ５−アミノ−３− n−ブチル−４−シアノ−１−
フェニル−（1Ｈ）−ピラゾールの合成 １−エトキシペンチリデンマロノニトリル（2.701g, 1
5.154mmol） 及びフェニルヒドラジン（1.664g, 15.397
mmol） のエタノール溶液（60ml） を5 時間加熱還流し
た。冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エ
チル １０：１〜１：１）にて精製し、１−エトキシペ
ンチリデンマロノニトリル（3.640g, 100%） を得た。 IR（neat） 3340, 3225, 2950, 2930, 2880, 2225, 163
0, 1600, 1560, 1540,1500, 1455, 1070, 760 , 690 cm
-1 c） ３− n−ブチル−４−シアノ−１−フェニル−５
−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−
（1Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−１−
フェニル−２− n−ブチル−（1Ｈ）−ピラゾールと4
−トルエンスルホニルイソシアナートより、反応を行
い、３− n−ブチル−４−シアノ−１−フェニル−５−
｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1
Ｈ）−ピラゾールを合成した。融点 ２２９−２３１℃

【００４５】実施例３０ ３− n−ブチル−４−シアノ−１−フェニル−５−｛３
−（２−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）
−ピラゾールの合成 実施例２１ の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−
１−フェニル−２− n−ブチル−（1Ｈ）−ピラゾール
と２−トルエンスルホニルイソシアナートより、反応を
行ったのちに、分取薄層クロマトグラフィイー（シリカ
ゲル、メタノール−クロロホルム 1 ：9 ）にて精製を
行い３− n−ブチル−４−シアノ−１−フェニル−５−
｛３−（２−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1
Ｈ）−ピラゾールを合成した。 IR （KBr） 2958, 2230, 1623 ,1260 cm-1 実施例３１ ４−シアノ−１、３−ジフェニル−５−｛３−（４−ト
ルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾー
ルの合成 製造例１ の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−
１，３−ジフェニル−（1Ｈ）−ピラゾール［J. Ｈeter
ocyclic. Chem. 647, 27, （1990）より公知］と4−ト
ルエンスルホニルイソシアナートより、反応を行い、４
−シアノ−１、３−ジフェニル−５−｛３−（４−トル
エンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾール
を合成した。融点 ２２４−２２６℃ 実施例３２ ４−シアノ−１、３−ジフェニル−５−｛３−（２−ト
ルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾー
ルの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−１，
３−ジフェニル−（1Ｈ）−ピラゾール［J. Ｈeterocyc
lic. Chem. 647, 27, （1990）より公知］と２−トルエ
ンスルホニルイソシアナートより、反応を行い、４−シ
アノ−１、３−ジフェニル−５−｛３−（２−トルエン
スルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾールを合
成した。融点 ２１９−２２１℃ 実施例３３ ４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニル−５−
｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1
Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−３−
シアノメチル−１−フェニル−（1Ｈ）−ピラゾール［
J.Am.Chem.Soc., 2456, 81, （1959） より公知］と4
−トルエンスルホニルイソシアナートより、反応を行
い、４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニル−５
−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−
（1Ｈ）−ピラゾールを合成した。融点 １５９−１６
１℃ 実施例３４ ４−シアノ−３−エトキシカルボニルメチル−１−フェ
ニル−５−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイ
ド｝−（1Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−３−
エトキシカルボニルメチル−１−フェニル−（1Ｈ）−
ピラゾール［ J.Am.Chem.Soc., 2456, 81, （1959） よ
り公知］と4 −トルエンスルホニルイソシアナートよ
り、反応を行い、４−シアノ−３−エトキシカルボニル
メチル−１−フェニル−５−｛３−（４−トルエンスル
ホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾールを合成し
た。融点 １０８−１１０℃ 実施例３５ ４−シアノ−３−カルボキシメチル−１−フェニル−５
−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−
（1Ｈ）−ピラゾールの合成 ４−シアノ−３−エトキシカルボニルメチル−１−フェ
ニル−５−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイ
ド｝−（1Ｈ）−ピラゾール（502mg ，1.073mmol） の
エタノール（20ｍｌ）溶液に０℃にて４Ｎ水酸化カリウ
ム水溶液（5 ｍｌ）を滴下した。この溶液を撹拌しなが
ら、1.5 時間かけて１０℃まで昇温した。この反応溶液
を０℃に冷却し、２Ｎ塩酸水溶液を滴下し、ｐＨ３にし
た。これを酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄し
た後に硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に減圧留去
し、４−シアノ−３−カルボキシメチル−１−フェニル
−５−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝
−（1Ｈ）−ピラゾール（364mg ，77.1％）を得た。 IR（KBr） 3216, 2232, 1702, 1598, 1534, 1478, 135
1, 1235 , 1162cm-1

【００４６】実施例３６ ４−シアノ−１−フェニル−５−｛３−（４−クロロベ
ンゼンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾー
ルの合成 製造例１ の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−１
−フェニル−（1Ｈ）−ピラゾール［J.Org.Chem., 124
0, 21, （1956） より公知］と４−クロロベンゼンスル
ホニルイソシアナートより、反応を行い、４−シアノ−
１−フェニル−５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホ
ニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾールを合成し
た。融点 １５９−１６１℃ 実施例３７ ４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−５−｛３−
（４−クロロベンゼンスルホニル）−ウレイド｝−（1
Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１ の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−３
−メチル−１−フェニル−（1Ｈ）−ピラゾール［J.Or
g.Chem., 1240, 21, （1956） より公知］と４−クロロ
ベンゼンスルホニルイソシアナートより、反応を行い、
４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−５−｛３−
（４−クロロベンゼンスルホニル）−ウレイド｝−（1
Ｈ）−ピラゾールを合成した。融点 １６３−１６５℃ 実施例３８ ４−シアノ−３−エチル−１−フェニル−５−｛３−
（４−クロロベンゼンスルホニル）−ウレイド｝−（1
Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１ の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−３
−エチル−１−フェニル−（1Ｈ）−ピラゾール［Chem.
Abstract. 79, 146518より公知］と４−クロロベンゼ
ンスルホニルイソシアナートより、反応を行い、４−シ
アノ−３−エチル−１−フェニル−５−｛３−（４−ク
ロロベンゼンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピ
ラゾールを合成した。融点 １５２−１５４℃ 実施例３９ ４−シアノ−３−（２−ジメチルアミノエチル）−１−
フェニル−５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニ
ル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾールの合成 a ）４−シアノ−５−｛ジ−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−アミノ｝−３−エトキシカルボニルメチル−１−
フェニル−（1Ｈ） −ピラゾールの合成 ５−アミノ−４−シアノ−３−エトキシカルボニルメチ
ル−１−フェニル−（1Ｈ）−ピラゾール（6.025 ｇ，2
2.291mmol）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（10.
640g, 48.751mmol ）及びジメチルアミノピリジン（300
mg, 2.456mmol）のジクロロメタン（５０ml）溶液を室
温下で4 時間撹拌した。これに水を加え、有機層を分離
した後に水層をクロロホルムにて抽出した。合わせた有
機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、濾過し、減圧留去し残渣を得た。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エ
チル4 ：1 ）にて精製し、４−シアノ−５−｛ジ−（te
rt−ブトキシカルボニル）−アミノ｝−３−エトキシカ
ルボニルメチル−１−フェニル−（1Ｈ） −ピラゾール
（10.488ｇ，１００％）を得た。 IR（neat） 3000, 2950, 2245, 1815, 1780, 1740, 157
5, 1505, 1455, 1400,1375, 1255, 1150, 1120 , 1100c
m-1 b ）４−シアノ−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−３−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェニル−（1
Ｈ） −ピラゾールの合成。 窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（977mg, 2
5.744mmol ）のテトラヒドロフラン（50ml）懸濁液に４
−シアノ−５−｛ジ−（tert−ブトキシカルボニル）−
アミノ｝−３−エトキシカルボニルメチル−１−フェニ
ル−（1Ｈ） −ピラゾール（12.115g, 25.748mmol ）の
テトラヒドロフラン（100ml） 溶液を０℃にて２０分か
けて滴下した。この溶液を０℃にて７０分撹拌した。こ
の反応溶液にテトラヒドロフランと水の１：１の混合溶
液を０℃にて滴下した。得られた溶液をセライトを用い
濾過し、濾液を減圧留去し残渣を得た。これに飽和食塩
水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濾過した
後に減圧留去残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル 4 ：1 →
1 ：１）にて精製し、４−シアノ−５−tert−ブトキシ
カルボニルアミノ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１
−フェニル−（1Ｈ） −ピラゾール （3.252g, 38.5%）
を得た。 IR （KBr） 3339, 2981, 2230, 1700, 1568, 1535, 137
2, 1356, 1159 , 774 cm-1 c） ４−シアノ−５−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−３−（２−ジメチルアミノエチル）−１−フェニル
−（1Ｈ） −ピラゾールの合成 ４−シアノ−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
−（２−ヒドロキシエチル）−１−フェニル−（1Ｈ）
−ピラゾール （789 ｍg, 2.403mmol）, 塩化メタンス
ルホニル（195 μｌ，2.519mmol）及びトリエチルアミ
ン（670 μｌ，4.807mmol）のジクロロメタン（40ｍ
ｌ）溶液を０℃にて2.5 時間撹拌した。これに水を加
え、有機層を分離した後に、水層をクロロホルムにて抽
出した。合わせた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧留去し残渣を得た。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム−酢酸エチル 4 ：1 ）にて精製し、４−シアノ−５
−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（２−メタン
スルホニルオキシエチル）−１−フェニル−（1Ｈ） −
ピラゾール（982 ｍｇ）を含む残渣を得た。 この残渣
（857mg）, 及び５０％ジメチルアミン水溶液 （570
μl ） の ジメチルホルムアミド（ 40ml ） 溶液を室
温にて２時間撹拌した。更に、５０％ジメチルアミン水
溶液 （600 μl ） を加え、室温にて２時間撹拌した。
反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を
飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、減圧留去し残渣を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール 97 ：
3） にて精製し、４−シアノ−５−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−３−（２−ジメチルアミノエチル）−
１−フェニル−（1Ｈ） −ピラゾール（ 650mg、76.1％
）を得た。 IR（KBr） 2983, 2786, 2232, 1731, 1597, 1575, 150
4, 1456, 1395, 1369, 1280, 1256, 1160, 1012 , 767c
m-1 d）５−アミノ−４−シアノ−３−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−１−フェニル−（1Ｈ） −ピラゾールの合
成。 ４−シアノ−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３
−（２−ジメチルアミノエチル）−１−フェニル−（1
Ｈ） −ピラゾール（9.8mg, 0.0276mmol） のジクロロ
メタン （1ml） 溶液に０℃にてトリフルオロ酢酸
（１４５μl, 1.882mmol） を加え、徐々に室温まで昇
温しながら、９時間撹拌した。反応溶液を減圧留去し残
渣を得た。これにアンモニア水を加え、クロロホルムに
て抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥後減圧留去し、残渣を得た。これを
分取薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール
−クロロホルム−アンモニア水 10 ：90：1） にて精
製し、５−アミノ−４−シアノ−３−（２−ジメチルア
ミノエチル）−１−フェニル−（1Ｈ） −ピラゾール
（1.8mg 、 25.5 ％） を得た。 IR（KBr） 3364, 2826, 2209, 1654, 1573, 1535, 149
5, 1465, 779 , 697cm-1 e） ４−シアノ−３−（２−ジメチルアミノエチル）
−１−フェニル−５−｛３−（４−クロロベンゼンスル
ホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−３−
（２−ジメチルアミノエチル）−１−フェニル−（1
Ｈ） −ピラゾールと４−クロロベンゼンスルホニルイ
ソシアナートより、反応を行い、４−シアノ−３−（２
−ジメチルアミノエチル）−１−フェニル−５−｛３−
（４−クロロベンゼンスルホニル）−ウレイド｝−（1
Ｈ）−ピラゾールを合成した。融点 １６８−１７０℃ 実施例４０ ４−シアノ−１−フェニル−５−｛３−（４−ニトロベ
ンゼンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾー
ルの合成 ５−アミノ−４−シアノ−１−フェニル−（1Ｈ）−ピ
ラゾール［J.Org.Chem., 1240, 21, （1956） より公
知］（960mg, 5.212mmol）のジクロロメタン（30ml）溶
液に４−ニトロベンゼンスルホニルイソシアナート［Te
trahedron Letters, 2839, 34, （1993） より公知］
（1.124g, 4.926mmol） のジクロロメタン溶液（5ml）
を０℃にて滴下した後に、０℃にて20分撹拌し、氷−水
浴を取り除き、徐々に室温まで昇温しながら100 分撹拌
した。反応液を氷−水に注ぎ、クロロホルムにて抽出し
た。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、減圧留去して残渣を得た。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホ
ルム 1 ：9 ）にて２回精製を行い、４−シアノ−１−
フェニル−５−｛３−（４−ニトロベンゼンスルホニ
ル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾール（62mg, 3.1
%）を合成した。 １Ｈ−ＮＭＲ（DMSO-d6 ）δ；8.37（2Ｈ, m）, 8.20
（1Ｈ, m）, 8.17（2Ｈ,m）, 7.78（2Ｈ, m）, 7.53（2
Ｈ, m）, 7.42（1Ｈ, m）

【００４７】実施例４１ ４−シアノ−１−フェニル−５−｛３−（４−アミノベ
ンゼンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾー
ルの合成 ４−シアノ−１−フェニル−５−｛３−（４−ニトロベ
ンゼンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾー
ル（60.0ｍｇ，0.145mmol ）と２０％３塩化チタン水溶
液（1.20ml、1.556mmol ）のアセトン（5 ｍｌ）溶液を
7 時間室温にて撹拌した。反応液を氷−水に注ぎ飽和重
曹を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩
水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧留
去した。これを分取薄層クロマトグラフィーー（シリカ
ゲル、メタノール−酢酸エチル １：１０）にて精製
し、４−シアノ−１−フェニル−５−｛３−（４−アミ
ノベンゼンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラ
ゾール（5.6 ｍｇ，10.1％）を合成した。 IR（KBr） 3358, 2925, 1592, 1502, 1144 , 1082cm-1 実施例４２ ４−シアノ−３−イソプロピル−１−フェニル−５−
｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−（1
Ｈ）−ピラゾールの合成 a）イソプロピルヒドロキシメチレンマロノニトリルの
合成 マロノニトリル（2.591 グラム，39.222mmol） および
トリエチルアミン（7.986g, 78.921mmol） のベンゼン
（50ml）溶液に０℃にて塩化イソブチリル（4.084g, 3
8.329mmol） を滴下した。氷−水浴を取り除き、徐々
に室温まで昇温しながら、２時間撹拌した。反応液に水
を加え、酢酸エチルにて抽出した。水層を４Ｎ硫酸を加
えpＨ１にした後、酢酸エチルにて抽出した。この有機
層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧留去して、イ
ソプロピルヒドロキシメチレンマロノニトリル（4.894
g, 94.5%） を得た。 IR（KBr） 3202, 2983, 2242, 2228, 1560, 1464, 125
3, 1095 , 980cm-1 b）イソプロピルメトキシメチレンマロノニトリルの合
成 イソプロピルヒドロキシメチレンマロノニトリル（4.30
7g, 31.869mmol）, 硫酸ジメチル（10ml, 105.685mmo
l）, 炭酸ナトリウム（10.375g, 97.887mmol）および
水（8ml）の１、４−ジオキサン（75ml）溶液を７０−
８０℃にて６時間加熱還流した。反応液を氷−水に注
ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて
洗浄後、減圧留去して残渣を得た。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル 10：
1 ）にて精製し、イソプロピルメトキシメチレンマロノ
ニトリル（1.470g, 30.7%） を得た。 IR（neat） 2990, 2225, 1570, 1470, 1335, 1215, 110
5, 1000 , 955 cm-1 c） ５−アミノ−４−シアノ−３−イソプロピル−１
−フェニル−（1Ｈ）−ピラゾールの合成 イソプロピルメトキシメチレンマロノニトリル（937mg,
6.239mmol）およびフェニルヒドラジン（681mmg, 6.30
1mmol） のエタノール（20ml） 溶液を3 時間加熱還流
した。冷却後、エタノールを減圧留去し残渣を得た。こ
れをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−
酢酸エチル 10：1 →3 ：1 ）にて精製し、５−アミノ
−４−シアノ−３−イソプロピル−１−フェニル−（1
Ｈ）−ピラゾール（1.370g, 97.0%） を得た。 IR（KBr） 3364, 2826, 2209, 1654, 1573, 1535, 149
5, 1465, 779 , 697cm-1 d）４−シアノ−３−イソプロピル−１−フェニル−５
−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−
（1Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−３−
イソプロピル−１−フェニル−（1Ｈ）−ピラゾールと
４−トルエンスルホニルイソシアナートより、反応を行
い、４−シアノ−３−イソプロピル−１−フェニル−５
−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイド｝−
（1Ｈ）−ピラゾールを合成した。融点 １６１−１６
３℃ 実施例４３ ４−シアノ−３−イソプロピル−１−フェニル−５−
｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−ウレイド｝
−（1Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−３−
イソプロピル−１−フェニル−（1Ｈ）−ピラゾールと
４−クロロベンゼンスルホニルイソシアナートより、反
応を行い、４−シアノ−３−イソプロピル−１−フェニ
ル−５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−ウ
レイド｝−（1Ｈ）−ピラゾールを合成した。 IR（KBr） 3324, 2972, 2233, 1720, 1582, 1508, 146
8, 1159 , 1091 cm-1

【００４８】実施例４４ ４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−５−｛３−
（４−クロロベンゼンスルホニル）−ウレイド｝−（1
Ｈ）−ピラゾールのナトリウム塩の合成 ４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−５−｛３−
（４−クロロベンゼンスルホニル）−ウレイド｝−（1
Ｈ）−ピラゾール（３８８ｍｇ，０．７５０ｍｍｏｌ）
を水（４０ｍｌ）に懸濁し、室温下で撹拌しながら１Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液を７５０μｌ加え、１時間撹拌
した。不溶物を濾取し、濾液を減圧留去し、４−シアノ
−３−メチル−１−フェニル−５−｛３−（４−クロロ
ベンゼンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾ
ールのナトリウム塩（３２７ｍｇ，８０．０％）を得
た。 IR（KBr） 3411, 2230, 1638, 1572, 1535, 1497, 139
5, 1307, 1257, 1148,1074 cm-1 実施例４５ ４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−５−｛３−
（４−トルエンスルホニル）ウレイド｝−（1Ｈ）−ピ
ラゾールのナトリウム塩の合成 実施例４４の方法に準じて４−シアノ−３−メチル−１
−フェニル−５−｛３−（４−トルエンスルホニル）−
ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾールより４−シアノ−３
−メチル−１−フェニル−５−｛３−（４−トルエンス
ルホニル）ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾールのナトリ
ウム塩を得た。 IR（KBr） 3422, 2229, 1640, 1536, 1497, 1307, 126
0, 1145 , 1074cm-1 実施例４６ ４−シアノ−１−シクロヘキシル−５−｛３−（４−ト
ルエンスルホニル）ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾール
のナトリウム塩の合成 実施例４４の方法に準じて４−シアノ−１−シクロヘキ
シル−５−｛３−（４−トルエンスルホニル）ウレイ
ド｝−（1Ｈ）−ピラゾールより４−シアノ−１−シク
ロヘキシル−５−｛３−（４−トルエンスルホニル）ウ
レイド｝−（1Ｈ）−ピラゾールのナトリウム塩を得
た。 IR（KBr） 3399, 2931, 2856, 2236, 1629, 1575, 145
5, 1275, 1144 , 1099cm-1 実施例４７ ４−シアノ−１−フェニル−５−｛３−（４−イソプロ
ピルベンゼンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピ
ラゾールの合成 ５−アミノ−４−シアノ−１−フェニル−（1Ｈ）−ピ
ラゾール［J. Org. Chem.1240, 21, （1956） より公
知］（354mg, 1.922mmol）のジクロロメタン（10ml）に
４−イソプロピルベンゼンスルホニルイソシアナート
［ドイツ国特許1289526 より公知］のクメン（2ml） 溶
液を０℃にて滴下した。０℃にて20分撹拌した後、氷−
水浴を取り除き、徐々に室温まで昇温しながら、100 分
撹拌した。反応液を減圧留去し、残渣を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロ
ロホルム 1 ：19）にて精製した後に、さらに分取薄層
クロマトグラフィイー（シリカゲル、メタノール−クロ
ロホルム 1 ：9 ）にて精製し、４−シアノ−１−フェ
ニル−５−｛３−（４−イソプロピルベンゼンスルホニ
ル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾール（2.6 ｍｇ，
3.3 ％）を合成した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ；7.93（1Ｈ，ｓ），7.74
（2Ｈ, m）, 7.41-7.49（5Ｈ, m）, 7.27 （2Ｈ, m）,
2.95（1Ｈ, Ｈep, J=6.9Ｈz）, 1.26（6Ｈ, d,J=6.9Ｈ
z） 実施例４８ ４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−５−｛３−
（４−イソプロピルベンゼンスルホニル）−ウレイド｝
−（1Ｈ）−ピラゾールの合成 実施例４７の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−３
−メチル−１−フェニル−（1Ｈ）−ピラゾール［J. Or
g. Chem. 1240, 21, （1956） より公知］と４−イソ
プロピルベンゼンスルホニルイソシアナート［ドイツ国
特許1289526 より公知］より、反応を行い、４−シアノ
−３−メチル−１−フェニル−５−｛３−（４−イソプ
ロピルベンゼンスルホニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−
ピラゾールを合成した。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ；7.76（2Ｈ, m）, 7.41
（2Ｈ, m）, 7.31（2Ｈ, m）, 2.97（1Ｈ, Ｈep, J=6.9
Ｈz）, 2.35（3Ｈ, s）, 1.27（6Ｈ, d, J =6.9Ｈz） 実施例４９ １−フェニル−５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホ
ニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−１−フェニル−
（1Ｈ）−ピラゾールと４−クロロベンゼンスルホニル
イソシアナートより、反応を行い、１−フェニル−５−
｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−ウレイド｝
−（1Ｈ）−ピラゾールを合成した。融点 １７６−１
７８℃ 実施例５０ ３−メチル−１−フェニル−５−｛３−（４−クロロベ
ンゼンスルホニル）ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾール
の合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−３−メチル−１−
フェニル−（1Ｈ）−ピラゾール［J. Org. Chem. 6155,
58, （1993） より公知］と４−クロロベンゼンスル
ホニルイソシアナートより、反応を行い、３−メチル−
１−フェニル−５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホ
ニル）−ウレイド｝−（1Ｈ）−ピラゾールを合成し
た。融点 １５７−１５９℃

【００４９】実施例５１ ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−メ
チルウレイド｝−４−シアノ−３−メチル−１−フェニ
ル−（1Ｈ）−ピラゾールの合成 ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−ウレイ
ド｝−４−シアノ−３−メチル−１−フェニル− （１
Ｈ）−ピラゾールのナトリウム塩（７３mg, 0.167mmo
l）、ヨードメタン（15μl, 0.241mmol）のジメチルホ
ルムアミド（2.0ml）溶液を室温にて4.3時間撹拌した。
反応液を氷−水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後減圧留去して残渣を得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、５−
｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−３−メチル
ウレイド｝−４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−
（1Ｈ）−ピラゾール（34mg, 47.5%）を合成した。 IR（KBr） 3328, 2231, 1710, 1575, 1506, 1358, 115
7, 1086, 969, 761, 625cm-1 実施例５２ ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−ベ
ンジルウレイド｝−４−シアノ−３−メチル−１−フェ
ニル−（1Ｈ）−ピラゾールの合成 a) ５−ベンジルアミノ−４−シアノ−３−メチル−１
−フェニル−（1Ｈ）−ピラゾールの合成 ５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−
（1Ｈ）−ピラゾール (1.024g, 5.166mmol)、臭化ベン
ジル(0.6ml, 5.044mmol)、炭酸カリウム(2.303g,16.663
mol)のジメチルホルムアミド(25ml)溶液を室温にて70分
撹拌した。反応液を氷−水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、減圧留去し、残
渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン−酢酸エチル 10：1)にて精製し、５−ベンジ
ルアミノ−４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−
（1Ｈ）−ピラゾール (125mg, 8.4%)を合成した。 1H−NMR(CDCl3) 7.26-7.48 (10H, m), 4.65 (2H, s),
2.31 (3H, s) b) 製造例１の方法に準じて５−ベンジルアミノ−４−
シアノ−３−メチル−１−フェニル−（1Ｈ）−ピラゾ
ールと４−クロロベンゼンスルホニルイソシアナートよ
り、反応を行い、５−｛３−（４−クロロベンゼンスル
ホニル）−１−ベンジルウレイド｝−４−シアノ−３−
メチル−１−フェニル−（1Ｈ）−ピラゾールを合成し
た。 IR（KBr） 3436, 2232, 1582, 1504, 1380, 1321, 125
1, 1133, 1086, 868, 758,696, 640cm-1

【００５０】実施例５３ ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイ
ド｝−４−シアノ−３−メチル−１−（１−ベンジルピ
ペリジン−４−イル）−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 a） ４−（２−ベンゾイルヒドラジノ）−１−ベンジル
ピペリジンの合成 ベンゾイルヒドラジン（7.70g, 56.555mmol）のメタノ
ール（50ml）溶液に0℃にて１−ベンジル−４−ピペリ
ドン（10.5ml, 56.644mmoll） を10分かけて滴下した。
その後、氷−水浴を取り除き、60℃にて６時間加熱撹拌
した。再び０℃まで冷却し、水素化ほう素ナトリウム
（1.97, 52.075mmol）を少しずつ加え、２時間撹拌し
た。メタノールを減圧留去し、残渣に水を加えジクロロ
メタンにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾
燥し、減圧留去し残渣を得た。これをエタノールより再
結晶を行い、４−（２−ベンゾイルヒドラジノ）−１−
ベンジルピペリジン（11.897g, 70.7%）を合成した。 1H−NMR（CDCl3） 7.74 （2Ｈ, m）, 7.40-7.59 （4Ｈ,
m）, 7.22-7.32 （6Ｈ,m）, 4.88 （1Ｈ, m）, 3.50
（2Ｈ, s）, 2.83-2.99 （3Ｈ, m）, 2.04 （2Ｈ, m),
1.86 (2H, m), 1.47-1.61 (2H, m) b) ４−ヒドラジノ−１−ベンジルピペリジン２塩酸塩
の合成 ４−（２−ベンゾイルヒドラジノ）−１−ベンジルピペ
リジン (10.107g, 33.985mmol) を濃塩酸 (23ml) と水
(13ml）の混合溶液中、4時間加熱還流した。反応液を室
温まで冷却した後析出した結晶を濾別した。母液を減圧
留去し、残渣を得た。これにメタノールを加え更に減圧
留去し、残渣を得た。これをメタノールより、再結晶を
行い４−ヒドラジノ−１−ベンジルピペリジン２塩酸塩
（4.336g,62.2%）を合成した。 元素分析 計算値C, 51.80; H, 7.61; N, 15.10; Cl, 25.49 実測値C, 51.73; H, 7.66; N, 15.03; Cl, 25.78 c） ５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−（１−
ベンジルピペリジン−４−イル）−（１Ｈ）−ピラゾー
ルの合成 ４−ヒドラジノ−１−ベンジルピペリジン２塩酸塩（2.
507g, 9.011mmol）、ナトリウムエチラート （ 1.226g,
18.016mmol）、メチルメトキシメチレンマロノニトリ
ル1.226g, 9.010mmol）のエタノール（100ml）溶液を4
時間加熱還流した。冷却後、エタノールを減圧留去し
た。残渣に水を加えた後に、酢酸エチルにて抽出した。
有機層を飽和食塩水 にて洗浄後、硫酸ナトリウム乾
燥、減圧留去し残渣を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム 3:97）
にて精製し、５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１
−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−（１Ｈ）−
ピラゾール （2.651g, 99.6%）を合成した。 IR(KBr) 3326, 3190, 2946, 2805, 2209, 1649, 1568,
1536cm-1 d） ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレ
イド｝−４−シアノ−３−メチル−１−（１−ベンジル
ピペリジン−４−イル）−（1Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−３−
メチル−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−
（１Ｈ）−ピラゾールと４−クロロベンゼンスルホニル
イソシアナートより、反応を行い、５−｛３−（４−ク
ロロベンゼンスルホニル）ウレイド｝−４−シアノ−３
−メチル−１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）
−（1Ｈ）−ピラゾールを合成した。融点 １７５−１
７７℃

【００５１】実施例５４ ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）１−メチ
ル−ウレイド｝−４−シアノ−３−メチル−１−フェニ
ル−（1Ｈ）−ピラゾールの合成 a） ５−メチルアミノ−４−シアノ−３−メチル−１−
フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 ５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−フェニルー
（１Ｈ）−ピラゾール(1.30g, 5.196mmol)[J.Org.Che
m.,1240, 21, （1956）より公知], ヨードメタン（330
μl, 5.301mmol）, 炭酸カリウム （1.573g, 11.381mmo
l） のジメチルホルムアミド （20ml） 溶液を室温にて
5.0時間撹拌した。これを氷−水に注ぎ、酢酸エチル に
て抽出した。有機層を飽和食塩水 にて洗浄し、硫酸マ
グネシウム乾燥、減圧留去し残渣を得た。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エ
チル 20:1） にて精製し、５−メチルアミノ−４−シア
ノ−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾール
（35mg, 3.0%）を合成した。 1H−NMR(CDCl3) 7.38-7.53 (5H, m), 4.39 (1H, m), 3.
15 (3H, d, J=5.3Hz), 2.31 (3H, s) b）５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）１−
メチル−ウレイド｝−４−シアノ−３−メチル−１−フ
ェニル−（1Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−メチルアミノ−４−シアノ
−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールと
４−クロロベンゼンスルホニルイソシアナートより、反
応を行い、５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニ
ル）１−メチル−ウレイド｝−４−シアノ−３−メチル
−１−フェニル−（1Ｈ）−ピラゾールを合成した。 IR（KBr） 3491, 2243, 1618, 1506, 1478, 1456, 139
6, 1319, 1242, 1134, 1085, 1049, 1015, 876, 841, 7
51, 630cm-1 実施例５５ ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイ
ド｝−４−シアノ−３−メチル−１−｛テトラヒドロ−
（４Ｈ）−ピラン−４−イル｝−（1Ｈ）−ピラゾール
の合成 a） ４−（２−ベンゾイルヒドラジノ）−テトラヒドロ
−（４Ｈ）−ピランの合成 実施例５３a） の方法に準じて、４−テトラヒドロ−
（４Ｈ）−ピラン−４−オン、ベンゾイルヒドラジン、
水素化ほう素ナトリウムより、反応を行い４−（２−ベ
ンゾイルヒドラジノ）−テトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラ
ンを合成した。 IR(KBr) 3298, 2939, 2853, 1637, 1548, 1479, 1319,
1095, 904cm-1 b） ５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−｛４−
テトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−イル｝−（１
Ｈ）−ピラゾールの合成 ４−（２−ベンゾイルヒドラジノ）−テトラヒドロ−
（４Ｈ）−ピラン（3.900g, 17.706mmol）を濃塩酸（30
ml）と水（30ml）の混合溶液中、4時間加熱還流した。
反応液を室温まで冷却した後析出した結晶を濾別した。
母液を減圧留去し、残渣を得た。これにメタノールを加
え更に減圧留去し、残渣を得た。これをメタノールよ
り、再結晶を行い４−ヒドラジノテトラヒドロ−（４
Ｈ）−ピラン塩酸塩（1.279g）を含む結晶を得た。次
に、この ４−ヒドラジノテトラヒドロ−（４Ｈ）−ピ
ラン塩酸塩（1.279g）を含む結晶(1.260g, 10.847mmo
l)、メトキシメチレンマロノニトリル(1.200g)、ナトリ
ウムエチラート ( 1.000g, 14.695mmol)のエタノール(5
0ml)溶液を6時間加熱還流した。冷却後、エタノールを
減圧留去した。残渣に水を加えた後に、酢酸エチルにて
抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリ
ウムにて乾燥、減圧留去し残渣を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロロホル
ム 3：97) にて精製し、５−アミノ−４−シアノ−３−
メチル−１−｛４−テトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−
４−イル｝−（１Ｈ）−ピラゾール (316mg, 17.4%)を
合成した。 IR(KBr) 3381, 3340, 3241, 2213, 1656, 1567, 1540,
1489, 1383, 1141, 1088, 1014, 820cm-1 c） ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレ
イド｝−４−シアノ−３−メチル−１−｛テトラヒドロ
−（４Ｈ）−ピラン−４−イル｝−（1Ｈ）−ピラゾー
ルの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−３−
メチル−１−｛テトラヒドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−
イル｝−（１Ｈ）−ピラゾールと４−クロロベンゼンス
ルホニルイソシアナートより、反応を行い、５−｛３−
（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイド｝−４−シ
アノ−３−メチル−１−｛テトラヒドロ−（４Ｈ）−ピ
ラン−４−イル｝−（1Ｈ）−ピラゾールを合成した。
融点 １７６−１７８℃で分解

【００５２】実施例５６ ５−｛３−ベンジル−３−（４−クロロベンゼンスルホ
ニル）−ウレイド｝−４−シアノ−３−メチル−１−フ
ェニル−（1Ｈ）−ピラゾールの合成 ４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−５−｛３−
（４−クロロベンゼンスルホニル）−ウレイド｝−（1
Ｈ）−ピラゾールのナトリウム塩（200mg, 0.457mmo
l）, 臭化ベンジル（65μl, 0.546mmol）, 硫酸テトラ
−n−ブチルアンモニウム（30mg, 0.0884mmol）を1N水
酸化ナトリウム水溶液（20ml）とトルエン（20ml）の混
合溶液中、100℃にて2時間加熱撹拌した。冷却後、1N塩
酸を加え、pＨ 7とした後に酢酸エチルにて抽出した。
有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾
燥後、減圧留去し残渣を得た。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム 10：9
0） にて精製し、５−｛３−ベンジル−３−（４−クロ
ロベンゼンスルホニル）−ウレイド｝−４−シアノ−３
−メチル−１−フェニル−（1Ｈ）−ピラゾール（149m
g, 66.3%）を合成した。 IR（KBr） 3436, 2231, 1598, 1506, 1395, 1308, 125
6, 1132, 1076, 756, 632cm-1 実施例５７ ５−｛３−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−ウレイ
ド｝−４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−（１
Ｈ）−ピラゾールの合成 a） ５−（N−メトキシカルボニルアミノ）−４−シア
ノ−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾール
の合成 ５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−フェニルー
（１Ｈ）−ピラゾール[J.Org.Chem.,1240, 21, （195
6）より公知]（5.302g, 0.0267mol）、トリエチルアミ
ン（18.6ml, 0.133mol）, ４−ジメチルアミノピリジン
（327mg, 0.0027mol）のジクロロメタン溶液（400ml）
に０℃にてクロロぎ酸メチル（5.20ml, 0.0673mol）を
滴下した。氷−水浴を取り除き徐々に室温まで昇温しな
がら、4時間撹拌した。反応液を氷−水に注ぎ、有機層
を分離し、水層をジクロロメタンにて抽出した。あわせ
た有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウムにて
乾燥後、減圧留去し残渣を得た。この残渣をエタノール
（300ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（30ｍ
ｌ）を加え、４時間撹拌した。0℃に冷却し、１Ｎ塩酸
を加えてｐＨ７とし、減圧留去し残渣を得た。これに水
を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて
洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧留去し残渣を得
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム−酢酸エチル 4：1） にて精製し、これをメタノール
より、再結晶を行い、５−（N−メトキシカルボニルア
ミノ）−４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−（１
Ｈ）−ピラゾール（6.09g, 88.8%）を合成した。 1H−NMR（CDCl3） 7.40−7.54 （5Ｈ, m）, 6.77 （１
Ｈ, brs）, 3.78 （3Ｈ,s）, 2.42 （3Ｈ, s） b） ４−ブロモベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩
の合成 ４−ブロモベンゼンスルホンアミド（5.101g, 21.606mm
ol）およびナトリウムエチラート（1.470g, 21.602mmo
l）のエタノール（700ml）溶液を30分間加熱環流した。
冷却後減圧留去し、得られた残渣を減圧乾燥し、４−ブ
ロモベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩を合成し
た。 IR (KBr) 3213, 1154, 1118, 991, 820cm-1 c） ５−｛３−（４−ブロモベンゼンスルホニル）−ウ
レイド｝−４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−
（１Ｈ）−ピラゾールの合成 ５−（N−メトキシカルボニルアミノ）−４−シアノ−
３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾール（68
mg, 0.265mmol）および４−ブロモベンゼンスルホンア
ミドのナトリウム塩（72mg, 0.306mmol）のテトラヒド
ロフラン（10ｍｌ）溶液を16時間加熱環流した。冷却後
テトラヒドロフランを減圧留去し残渣を得た。これに水
を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水に
て洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧留去し残渣を
得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノー
ル−クロロホルム 10：90） にて精製し 、更に薄層分
取クロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール−クロ
ロホルム 10：90）にて精製を行い５−｛３−（４−ブ
ロモベンゼンスルホニル）−ウレイド｝−４−シアノ−
３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾール（4.
9mg, 4.0%）を得た。 IR（KBr） 3468, 2925, 2229, 1632, 1256, 1148, 107
3, 744, 616cm−1

【００５３】実施例５８ ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−イ
ソプロピル−ウレイド｝−４−シアノ−３−メチル−１
−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 a） ５−（N−メトキシカルボニルイソプロピルアミ
ノ）−４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−（１
Ｈ）−ピラゾールの合成 窒素雰囲気下、５−（N−メトキシカルボニルアミノ）
−４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−
ピラゾール （300mg, 1.171mmol）のテトラヒドロフラ
ン（10ml）溶液に０℃にて水素化ナトリウム（60% in o
il） （70mg, 1.750mmol）を加え30分撹拌した。更に臭
化イソプロピル （170μl, 1.811mmol）を加え、次にヨ
ウ化ナトリウム（275mg, 1.835mmol）を加えた。次にジ
メチルホルムアミド（10ml）を加え、室温にて4時間撹
拌した。これを氷−水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、
有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥
後、減圧留去し残渣を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル 4：1） にて
精製し、５−（N−メトキシカルボニルイソプロピルア
ミノ）−４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−（１
Ｈ）−ピラゾール（185mg, 53.0%）を合成した。 1H−NMR（CDCl3） 7.36−7.51 （5Ｈ, m）, 4.27 （１
Ｈ, m）, 3.78 （１Ｈ, m）, 2.47 （3Ｈ, m）, 1.21
（3Ｈ, d, J=6.6Ｈz）, 0.73 （3Ｈ, d, J=6.6Ｈz） b） ５−イソプロピルアミノ−４−シアノ−３−メチル
−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 ５−（N−メトキシカルボニルイソプロピルアミノ）−
４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピ
ラゾール （83mg, 0.278mmol）および5N水酸化カリウム
水溶液（2.0ml）のジエチレングリコール（5.0ml）溶液
を100℃にて3.5時間撹拌した。これを氷−水に注ぎ、酢
酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫
酸ナトリウムにて乾燥後、減圧留去し残渣を得た。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
−酢酸エチル 10：1） にて精製し、５−イソプロピル
アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−（１
Ｈ）−ピラゾール（185mg, 53.0%）を合成した。 1H−NMR（CDCl3） 7.39−7.56 （5Ｈ, m）, 4.12 （１
Ｈ, m）, 2.33 （3Ｈ, s）, 1.25 （6Ｈ, d, J=5.9Ｈ
z） c）５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１
−イソプロピル−ウレイド｝−４−シアノ−３−メチル
−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−イソプロピルアミノ−４−
シアノ−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾ
ールと４−クロロベンゼンスルホニルイソシアナートよ
り、反応を行い、５−｛３−（４−クロロベンゼンスル
ホニル）−１−イソプロピル−ウレイド｝−４−シアノ
−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールを
合成した。融点 １９３−１９５℃ 実施例５９ ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−
（２−ジメチルアミノエチル）−ウレイド｝−４−シア
ノ−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾール
の合成 a） ５−｛N−メトキシカルボニル−（２−ジメチルア
ミノエチル）アミノ｝−４−シアノ−３−メチル−１−
フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 実施例５８a） の方法に準じて、５−（N−メトキシカ
ルボニルアミノ）−４−シアノ−３−メチル−１−フェ
ニル−（１Ｈ）−ピラゾール、ジメチルアミノエチルク
ロリド塩酸塩より、５−｛N−メトキシカルボニル−
（２−ジメチルアミノエチル）アミノ｝−４−シアノ−
３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールを合
成した。 1H−NMR（CDCl3） 7.38−7.52 （5Ｈ, m）, 3.31−3.78
（5Ｈ, m）, 2.44 （3Ｈ, s）, 2.42 （2Ｈ, m）, 2.1
4 （6Ｈ, s） b） ５−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）−４−シ
アノ−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾー
ル合成 実施例５８b） の方法に準じて、５−（N−メトキシカ
ルボニル−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ）−４
−シアノ−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラ
ゾールより、５−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）
−４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−
ピラゾールを合成した。 1H−NMR（CDCl3） 7.36−7.53 （5Ｈ, m）, 5.26 （１
Ｈ, m）, 3.51−3.57 （2Ｈ, m）, 2.51 （2Ｈ, m）,
2.32 （3Ｈ, s）, 2.18 （6Ｈ, s） c） ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１
−（２−ジメチルアミノエチル）−ウレイド｝−４−シ
アノ−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾー
ルの合成 製造例１の方法に準じて５−（２−ジメチルアミノエチ
ルアミノ）−４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−
（１Ｈ）−ピラゾールと４−クロロベンゼンスルホニル
イソシアナートより、反応を行い、５−｛３−（４−ク
ロロベンゼンスルホニル）−１−（２−ジメチルアミノ
エチル）−ウレイド｝−４−シアノ−３−メチル−１−
フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールを合成した。融点 ９
３−９６℃

【００５４】実施例６０ ５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−
｛２−（４モルホリノ）−エチル｝−ウレイド］−４−
シアノ−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾ
ールの合成 a） ５−［N−メトキシカルボニル−｛２−（４−モル
ホリノ）−エチル｝アミノ］−４−シアノ−３−メチル
−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 実施例５８a） の方法に準じて、５−（N−メトキシカ
ルボニルアミノ）−４−シアノ−３−メチル−１−フェ
ニル−（１Ｈ）−ピラゾール、４−（２−クロロエチ
ル）モルホリン塩酸塩より、 ５−［N−メトキシカルボ
ニル−｛２−（４−モルホリノ）−エチル｝アミノ］−
４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピ
ラゾールを合成した。 1H−NMR（CDCl3） 7.39−7.54 （5Ｈ, m）, 3.81 （１
Ｈ, m）, 3.66 （3Ｈ, s）, 3.60 （4Ｈ, m）, 3.25
（１Ｈ, m）, 2.45 （3Ｈ, s）, 2.35 （4Ｈ, m）,2.35
−2.50 （2Ｈ, m）, 2.14 （6Ｈ, s） b） ５−｛２−（４モルホリノ）−エチルアミノ｝−４
−シアノ−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラ
ゾールの合成 実施例５８b） の方法に準じて、 ５−［N−メトキシカ
ルボニル−｛２−（４−モルホリノ）−エチル｝アミ
ノ］−４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−（１
Ｈ）−ピラゾールより、５−｛２−（４モルホリノ）−
エチルアミノ｝−４−シアノ−３−メチル−１−フェニ
ル−（１Ｈ）−ピラゾールを合成した。 1H−NMR（CDCl3） 7.40−7.55 （5Ｈ, m）, 5.41 （１
Ｈ, m）, 3.52−3.59 （6Ｈ, m）, 2.59 （2Ｈ, m）,
2.41 （4Ｈ, m）, 2.33 （3Ｈ, s） c） ５−［３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１
−｛２−（４モルホリノ）−エチル｝−ウレイド］−４
−シアノ−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラ
ゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−｛２−（４モルホリノ）−
エチルアミノ｝−４−シアノ−３−メチル−１−フェニ
ル−（１Ｈ）−ピラゾールと４−クロロベンゼンスルホ
ニルイソシアナートより、反応を行い、５−［３−（４
−クロロベンゼンスルホニル）−１−｛２−（４モルホ
リノ）−エチル｝−ウレイド］−４−シアノ−３−メチ
ル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールを合成した。
融点 １４３−１５５℃

【００５５】実施例６１ ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイ
ド｝−４−シアノ−３−メチル−１−（１−メチルピペ
リジン−４−イル）−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 a） ５−｛ジ−（ tert−ブトキシカルボニル）−アミ
ノ｝−４−シアノ−３−メチル−１−（１−ベンジルピ
ペリジン−４−イル）−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 ５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−（１−ベン
ジルピペリジン−４−イル）−（１Ｈ）−ピラゾール
（300mg, 1.016mmol）のジクロロメタン（20ml）溶液に
室温にてジ−tert−ブチルカルボナート （280μl, 3.2
35mmol） を加え、次に４−ジメチルアミノピリジン（2
0mg）を加え30分間撹拌した。さらにジ−tert−ブチル
カルボナート （280μl, 3.235mmol） を加え、1時間撹
拌した。これを氷−水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、
有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥
後、減圧留去し残渣を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム 10：9
0） にて精製し、５−｛ジ−（tert−ブトキシカルボニ
ル）−アミノ｝−４−シアノ−３−メチル−１−（１−
ベンジルピペリジン−４−イル）−（１Ｈ）−ピラゾー
ル （500mg, 定量的）を合成した。 1H−NMR（CDCl3） 7.22−7.35 （5Ｈ, m）, 3.81 （１
Ｈ, m）, 3.53 （2Ｈ, s）, 3.00 （2Ｈ, m）, 2.36
（2Ｈ, s）, 2.19 −2.33 （2Ｈ, m）, 2.01−2.12（2
Ｈ, m）, 1.75 （2Ｈ, m）, 1.45 （18Ｈ, s） b） ５−（N−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４
−シアノ−３−メチル−１−（１−ベンジルピペリジン
−４−イル）−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 ５−｛ジ−（ tert−ブトキシカルボニル）−アミノ｝
−４−シアノ−３−メチル−１−（１−ベンジルピペリ
ジン−４−イル）−（１Ｈ）−ピラゾール（384mg, 0.7
75mmol）, 1N水酸化カリウム水溶液（3.0ml）のエタノ
ール（20ml）溶液を室温にて4時間撹拌した。冷却後、1
N塩酸を加え、pＨ 7 とした後にエタノールを減圧留去
した。これに水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥
後、減圧留去し残渣を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム 10：9
0） にて精製し、５−（N−tert−ブトキシカルボニル
アミノ）−４−シアノ−３−メチル−１−（１−ベンジ
ルピペリジン−４−イル）−（１Ｈ）−ピラゾール（29
0mg, 94.6%）を得た。 1H−NMR（CDCl3） 7.21−7.35 （5Ｈ, m）, 6.36 （１
Ｈ, brs）, 3.97 （１Ｈ,m）, 3.54 （2Ｈ, s）, 3.01
（2Ｈ, m）, 2.33 （3Ｈ, s）, 2.03−2.30 （4Ｈ,
m）, 1.84 （2Ｈ, m）, 1.51 （9Ｈ, s） c） ５−（N−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４
−シアノ−３−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）
−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 ５−（N−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−シ
アノ−３−メチル−１−（１−ベンジルピペリジン−４
−イル）−（１Ｈ）−ピラゾール（95mg, 0.240mmol）,
10%パラジウム−炭素 （5.0mg）, ぎ酸アンモニウム
（60.0mg, 0.951mmol）のエタノール（10ml）溶液を4時
間加熱還流した。冷却後、セライトを用い濾過し、減圧
留去し残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（メタノール−クロロホルム 10：90） にて精
製し、５−（N−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−
４−シアノ−３−メチル−１−（ピペリジン−４−イ
ル）−（１Ｈ）−ピラゾール（73mg, 定量的）を合成し
た。 1H−NMR（CDCl3） 4.32 （8１Ｈ, m）, 3.29−3.35 （2
Ｈ, m）, 2.83−2.93 （2Ｈ, m）, 2.30 （3Ｈ, s）,
1.93−2.26 （4Ｈ, m） d） ５−（N−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４
−シアノ−３−メチル−１−（１−メチルピペリジン−
４−イル）−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 ５−（N−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−シ
アノ−３−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−
（１Ｈ）−ピラゾール （90mg, 0.295mmol）, ヨードメ
タン （25μl, 0.402mmol）, 炭酸カリウム （220mg,
1.592mmol） のジメチルホルムアミド（5.0ml）溶液を
室温にて3時間攪拌した。これを氷−水に注ぎ、酢酸エ
チルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄、 硫酸
ナトリウムにて乾燥後、減圧留去し残渣を得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−ク
ロロホルム 5：95） にて精製し、５−（N−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ）−４−シアノ−３−メチル−
１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−（１Ｈ）−
ピラゾール （19mg, 20.2%）を合成した。 IR (KBr) 3320, 2976, 2229, 1724, 1582, 1457, 1370,
1277, 1255, 1160cm-1 e） ５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−（１−
メチルピペリジン−４−イル）−（１Ｈ）−ピラゾール
の合成 ５−（N−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−シ
アノ−３−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−
イル）−（１Ｈ）−ピラゾール（17mg, 0.0532mmol）の
ジクロロメタン（2.0ml）溶液に0℃にてトリフルオロメ
タンスルホン酸（200μl） を加え、2時間撹拌した。反
応液を減圧留去し、残渣を得た。これにアンモニア水を
加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて
洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧留去し残渣を得
た。これを薄層分取クロマトグラフィー（シリカゲル、
メタノール−クロロホルム 10：90） にて精製し、５−
アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−（１−メチルピ
ペリジン−４−イル）−（１Ｈ）−ピラゾール （5.6m
g, 48.2%）を合成した。 1H−NMR(CDCl3) 4.23 (2H, brs), 3.74 (1H, m), 2.99
(2H, m), 2.32 (3H, s),2.23 (3H, s9, 2.03-2.25 (4H,
m), 1.83-1.89 (2H, m) f） ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレ
イド｝−４−シアノ−３−メチル−１−（１−メチルピ
ペリジン−４−イル）−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−３−
メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−
（１Ｈ）−ピラゾールと４−クロロベンゼンスルホニル
イソシアナートより、反応を行い、５−｛３−（４−ク
ロロベンゼンスルホニル）ウレイド｝−４−シアノ−３
−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−
（１Ｈ）−ピラゾールを合成した。 IR（KBr） 3468, 2236, 1686, 1637, 1258, 1210, 114
4, 804, 725, 632cm−1

【００５６】実施例６２ ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイ
ド｝−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾー
ルのナトリウム塩の合成 実施例４４の方法に準じて５−｛３−（４−クロロベン
ゼンスルホニル）ウレイド｝−３−メチル−１−フェニ
ル−（１Ｈ）−ピラゾールより５−｛３−（４−クロロ
ベンゼンスルホニル）ウレイド｝−３−メチル−１−フ
ェニル−（１Ｈ）−ピラゾールのナトリウム塩を得た。 IR（KBr） 3419, 1622, 1539, 1502, 1478, 1365, 128
8, 1137, 1088, 1070, 1013, 826, 755, 643, 622cm−1 実施例６３ ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイ
ド｝−４−シアノ−３−メチル−１−（２−tert−ブト
キシカルボニルオキシエチル）− （１Ｈ）−ピラゾー
ルの合成 a） ５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−（２−
tert−ブトキシカルボニルオキシエチル）− （１Ｈ）
−ピラゾールの合成 ４−シアノ−３−メチル−１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−５−アミノ−（１Ｈ）−ピラゾール［J. Ｈetero
cycl. Chem.,1199, 12, （1975）より公知］ （2.273g,
13.678mmol）, ジ−tert−ブチルカルボナート （ 3.8
0ml, 16.540mmol）をジクロロメタン（10ml）−テトラ
ヒドロフラン（90ml） の混合溶液中、室温にて7時間撹
拌した。これを氷−水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、
有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥
後、減圧留去し残渣を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（メタノール−クロロホルム 3：97）
にて精製し、５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−
１−（２−tert−ブトキシカルボニルオキシエチル）−
（１Ｈ）−ピラゾール （947mg, 25.9%）を得た。 1H−NMR(DMSO−d6) 6.54 (2H, brs), 4.23 (2H, t, J=
5.3Hz), 4.06 (2H, t, J=5.3Hz), 2.05 (3H, s), 1.39
(9H, s) b） ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレ
イド｝−４−シアノ−３−メチル−１−（２−tert−ブ
トキシカルボニルオキシエチル）− （１Ｈ）−ピラゾ
ールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−３−
メチル−１−（２−tert−ブトキシカルボニルオキシエ
チル）− （１Ｈ）−ピラゾールと４−クロロベンゼン
スルホニルイソシアナートより反応を行い、５−｛３−
（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイド｝−４−シ
アノ−３−メチル−１−（２−tert−ブトキシカルボニ
ルオキシエチル）− （１Ｈ）−ピラゾールを合成し
た。融点 １４４−１４６℃

【００５７】実施例６４ ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイ
ド｝−４−シアノ−３−メチル−１−（２−ヒドロキシ
エチル）−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイ
ド｝−４−シアノ−３−メチル−１−（２−tert−ブト
キシカルボニルオキシエチル）−（１Ｈ）−ピラゾール
（69mg, 0.142mmol）および1N水酸化ナトリウム水溶液
（2.0ml）のエタノール（5.0ml）溶液を室温にて3.0時
間撹拌した。冷却後、1N塩酸を加え、pＨ 7とした後に
エタノールを減圧留去した。これに水を加え、酢酸エチ
ルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、減圧留去し残渣を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロ
ロホルム 10：90） にて精製し、 ５−｛３−（４−ク
ロロベンゼンスルホニル）ウレイド｝−４−シアノ−３
−メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）−（１Ｈ）−
ピラゾール （32mg, 58.7%）を得た。 IR（KBr） 3401, 2925, 2853, 2231, 1736, 1618, 157
2, 1478, 1260, 1146, 1088, 1014, 756, 628cm−1 実施例６５ ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１−
（２−メトキシエチル）ウレイド｝−４−シアノ−３−
メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 a） ５−｛N−メトキシカルボニル−（２−メトキシエ
チル）アミノ｝−４−シアノ−３−メチル−１−フェニ
ル−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 実施例５８a） 方法に準じて５−（N−メトキシカルボ
ニルアミノ）−４−シアノ−３−メチル−１−フェニル
−（１Ｈ）−ピラゾール、クロロエチルメチルエーテル
より反応を行い、５−｛N−メトキシカルボニル−（２
−メトキシエチル）アミノ｝−４−シアノ−３−メチル
−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールを合成した。 1H−NMR 7.38-7.51 (5H, m), 3.30-3.90 (7H, m), 3.25
(3H, s), 2.44 (3H, s) b） ５−（２−メトキシエチルアミノ）−４−シアノ−
３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールの合
成 実施例５８b） 方法に準じて５−｛N−メトキシカルボ
ニル−（２−メトキシエチル）アミノ｝−４−シアノ−
３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールより
５−（２−メトキシエチルアミノ）−４−シアノ−３−
メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールを合成し
た。 1H−NMR（CDCl3） 7.38−7.54 （5Ｈ, m）, 4.76 （１
Ｈ, m）, 3.68 （2Ｈ, m）, 3.58 （2Ｈ, m）, 3.34
（3Ｈ, s）, 2.33 （3Ｈ, s） c） ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−１
−（２−メトキシエチル）ウレイド｝−４−シアノ−３
−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−（２−メトキシエチルアミ
ノ）−４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−（１
Ｈ）−ピラゾールと４クロロベンゼンスルホニルイソシ
アナートより反応を行い、５−｛３−（４−クロロベン
ゼンスルホニル）−１−（２−メトキシエチル）ウレイ
ド｝−４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−（１
Ｈ）−ピラゾールを合成した。 IR（KBr） 3436, 2930, 2232, 1587, 1380, 1310, 126
3, 1137, 1089, 754, 632cm−1

【００５８】実施例６６ ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイ
ド｝−４−シアノ−３−メチル−１−ビニル−（１Ｈ）
−ピラゾールの合成 a） ５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−（２−
メタンスルホニルオキシエチル）− （１Ｈ）−ピラゾ
ールの合成 ５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−（２−ヒド
ロキシエチル）− （１Ｈ）−ピラゾール［J. Ｈeteroc
ycl. Chem.,1199, 12, （1975）より公知］（2.210g, 1
3.299mmol）, 塩化メタンスルホニル （1.30ml, 16.796
mmol）, トリエチルアミン （4.0ml, 28.698mmol） を
ジクロロメタン（10ml）−テトラヒドロフラン（90ml）
混合溶液中、室温にて11時間撹拌した。これを氷−水に
注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて
洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧留去し残渣を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタ
ノール−クロロホルム 3：97） にて精製し、５−アミ
ノ−４−シアノ−３−メチル−１−（２−メタンスルホ
ニルオキシエチル）− （１Ｈ）−ピラゾール （1.097
g, 33.8%）を合成した。 1H−NMR（DMSO−d6） 6.61 （2Ｈ, brs）, 4.43 （2Ｈ,
t, J=5.3Ｈz）, 4.16（2Ｈ, t, J=5.3Ｈz）, 3.09 （3
Ｈ, s）, 2.08 （3Ｈ, s） b） ５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−ビニル
−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 ５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−（２−メタ
ンスルホニルオキシエチル）− （１Ｈ）−ピラゾール
（523mg, 2.141mmol）, １、８−ジアザビシクロ［５．
４．０．］−７−ウンデセン （960μl, 6.424mmol）
の テトラヒドフラン（20ml） 溶液を16時間加熱還流し
た。冷却後、氷−水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、有
機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥
後、減圧留去し残渣を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル 4：1）
にて精製し、５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１
−ビニル−（１Ｈ）−ピラゾール（73mg, 23.0%）を合
成した。 1H−NMR（CDCl3） 6.71 （１Ｈ, dd, J=8.9, 15.5Ｈ
z）, 5.60 （１Ｈ, dd, J=1.0, 15.5Ｈz）, 4.98 （１
Ｈ, dd, J=1.0, 8.9Ｈz）, 4.64 （2Ｈ, brs）, 2.28
（3Ｈ, s） c） ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレ
イド｝−４−シアノ−３−メチル−１−ビニル−（１
Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて４−シアノ−３−メチル−１−
ビニル−５−アミノ−（１Ｈ）−ピラゾールと４クロロ
ベンゼンスルホニルイソシアナートより反応を行い５−
｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイド｝−
４−シアノ−３−メチル−１−ビニル−（１Ｈ）−ピラ
ゾールを合成した。融点 １８４−１８７℃

【００５９】実施例６７ ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイ
ド｝−４−シアノ−３−メチル−１−エチル−（１Ｈ）
−ピラゾールの合成 a) ５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−エチル
−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 ５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−ビニル−
（１Ｈ）−ピラゾール( 36mg, 0.243mmol), 10%パラジ
ウム−炭素 (10mg) の酢酸エチル (3.0ml)懸濁液を水素
ガス雰囲気下、室温にて1時間撹拌した。濾過後、濾液
を減圧留去し、残渣を得た。これをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル 4：1)
にて精製し、５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１
−エチル−（１Ｈ）−ピラゾール (28mg, 76.7%)を合成
した。 b) ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレ
イド｝−４−シアノ−３−メチル−１−エチル−（１
Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−３−
メチル−１−エチル−（１Ｈ）−ピラゾールと４クロロ
ベンゼンスルホニルイソシアナートより反応を行い５−
｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイド｝−
４−シアノ−３−メチル−１−エチル−（１Ｈ）−ピラ
ゾールを合成した。融点 ２４７−２５０℃ 実施例６８ ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイ
ド｝−４−シアノ−３−メチル−１−（２−メトキシエ
チル）−（１Ｈ ）−ピラゾールの合成 a） ５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−（２−
メトキシエチル）−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 ５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−（２−メタ
ンスルホニルオキシエチル）− （１Ｈ）−ピラゾール
（189mg, 0.774mmol）, ナトリウムメトキシド （210m
g, 3.887mmol） のメタノール （5.0ml） 溶液を室温に
て6時間撹拌した。メタノールを減圧留去し残渣を得
た。これを酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水
にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧留去し残渣
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（メタノール−クロロホルム 1：99） にて精製し、５
−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−（２−メトキ
シエチル）−（１Ｈ ）−ピラゾール （77mg, 55.2%）
を合成した。 1H−NMR(CDCl3) 4.85 (2H, brs), 4.08 (2H, m), 3.68
(2H, m), 3.37 (3H, s),2.23 (3H, s) b） ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレ
イド｝−４−シアノ−３−メチル−１−（２−メトキシ
エチル）−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−３−
メチル−１−（２−メトキシエチル）−（１Ｈ ）−ピ
ラゾールと４−クロロベンゼンスルホニルイソシアナー
トより反応を行い、５−｛３−（４−クロロベンゼンス
ルホニル）ウレイド｝−４−シアノ−３−メチル−１−
（２−メトキシエチル）−（１Ｈ ）−ピラゾールを合
成した。融点 １９６−１９９℃ 実施例６９ ５−｛３−（２−ナフチルスルホニル）ウレイド｝−３
−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−３−メチル−１−
フェニル−（１Ｈ −ピラゾール[J. Org. Chem., 6155,
58, （1993） より公知］と２−ナフチルスルホニルイ
ソシアナート［DE1289526より公知］より合成を行い、
５−｛３−（２−ナフチルスルホニル）ウレイド｝−３
−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールを合成
した。 IR（KBr） 3430, 1602, 1541, 1501, 1385, 1301, 124
2, 1122, 771, 694cm−1

【００６０】実施例７０ ５−｛３−（４−エチルベンゼンスルホニル）ウレイ
ド｝−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ） −ピラゾ
ールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−３−メチル−１−
フェニル−（１Ｈ） −ピラゾール[J. Org. Chem., 615
5, 58, （1993） より公知］と４−エチルベンゼンスル
ホニルイソシアナート［DE1289526より公知］より合成
を行い、５−｛３−（４−エチルベンゼンスルホニル）
ウレイド｝−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピ
ラゾールを合成した。 IR（KBr） 3537, 1732, 1564, 1503, 1468, 1334, 115
4, 1090, 1026, 922, 752, 658cm−1 実施例７１ ５−（３−メチルスルホニルウレイド）−４−シアノ−
３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールの合
成 a） メタンスルホンアミドのナトリウム塩の合成 実施例５７b） の方法に準じてメタンスルホンアミドよ
り、メタンスルホンアミドのナトリウム塩を合成した。 IR (KBr) 3440, 1652, 1352, 1318, 1213, 1136, 996cm
-1 b） ５−｛３−メチルスルホニルウレイド｝−４−シア
ノ−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾール
の合成 ５−（N−メトキシカルボニルアミノ）−４−シアノ−
３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾール（32
3mg, 1.260mmol）、メタンスルホンアミドのナトリウム
塩 （738mg, 6.302mmol） のテトラヒドロフラン（20m
l）溶液を９時間加熱還流した。冷却後、テトラヒドロ
フランを減圧留去し、残渣を得た。これにクロロホルム
を加え、続いて1N塩酸を加え、pＨ３とした。クロロホ
ルム層を分離し、これを飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナト
リウムにて乾燥後、減圧留去し残渣を得た。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸
エチル4：1→ メタノール−クロロホルム 10：90） に
て精製し、５−｛３−メチルスルホニルウレイド｝−４
−シアノ−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラ
ゾール （35mg, 8.7%）を得た。 IR（KBr） 3436, 2232, 1611, 1501, 1312, 1252, 114
6, 1114, 968, 768, 696cm−1 実施例７２ ５−｛３−（４−イソブチルベンゼンスルホニル）ウレ
イド｝−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾ
ールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−３−メチル−１−
フェニル−（１Ｈ）−ピラゾール[J. Org. Chem., 615
5, 58, （1993） より公知］と４−イソブチルベンゼン
スルホニルイソシアナート［DE1289526より公知］より
合成を行い、５−｛３−（４−イソブチルベンゼンスル
ホニル）ウレイド｝−３−メチル−１−フェニル−（１
Ｈ）−ピラゾールを合成した。 IR（KBr） 3536, 2958, 1734, 1598, 1564, 1502, 146
7, 1334, 1154, 1090, 1027, 921, 754, 691cm−1 実施例７３ ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイ
ド｝−４−シアノ−３−メチル−１−（２−ジメチルア
ミノエチル）−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 a） ５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−（２−
ジメチルアミノエチル）− （１Ｈ）−ピラゾールの合
成 ５−アミノ−４−シアノ−３−メチル−１−（２−メタ
ンスルホニルオキシエチル）− （１Ｈ）−ピラゾール
（1.273g, 5.211mmol）, 50%ジメチルアミン水溶液（3.
0ｍｌ）のジメチルホルムアミド（30ml） 溶液を０℃か
ら室温まで徐々に昇温しながら10.5時間撹拌した。反応
液を氷−水に注ぎ、これを酢酸エチルにて抽出し、有機
層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、
減圧留去し残渣を得た。これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（メタノール−クロロホルム 3:97→ 5:9
5） にて精製し、５−アミノ−４−シアノ−３−メチル
−１−（２−ジメチルアミノエチル）− （１Ｈ）−ピ
ラゾール（528mg, 52.4%）を合成した。 1H−NMR(CDCl3) 5.90 (2H, brs), 3.97 (2H, m), 2.61
(2H, m), 2.27 (6H, s),2.16 (3H, s) b） ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレ
イド｝−４−シアノ−３−メチル−１−（２−ジメチル
アミノエチル）−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−３−
メチル−１−（２−ジメチルアミノエチル）−（１Ｈ）
−ピラゾールと４−クロロベンゼンスルホニルイソシア
ナートより合成を行い、５−｛３−（４−クロロベンゼ
ンスルホニル）ウレイド｝−４−シアノ−３−メチル−
１−（２−ジメチルアミノエチル）−（１Ｈ）−ピラゾ
ールを合成した。 IR(KBr) 3388, 2227, 1634, 1572, 1478, 1258, 1145,
1087, 1014cm-1

【００６１】実施例７４ ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイ
ド｝−３−メチル−１−シクロヘキシル−（１Ｈ）−ピ
ラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−３−メチル−１−
シクロヘキシル− （１Ｈ）−ピラゾール[J. Ｈeterocy
cl. Chem., 523, 12, （1975） より公知]と４−クロロ
ベンゼンスルホニルイソシアナートより５−｛３−（４
−クロロベンゼンスルホニル）ウレイド｝−３−メチル
−１−シクロヘキシル−（１Ｈ）−ピラゾールを合成し
た。融点 ３００℃以上 実施例７５ ５−｛３−（４−メトキシカルボニルベンゼンスルホニ
ル）ウレイド｝−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）
−ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−３−メチル−１−
シクロヘキシル− （１Ｈ）−ピラゾール[J. Org. Che
m., 6155, 58,（1993）より公知]と４−メトキシカルボ
ニルベンゼンスルホニルイソシアナートより５−｛３−
（４−メトキシカルボニルベンゼンスルホニル）ウレイ
ド｝−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾー
ルを合成した。融点 １５４−１５６℃ 実施例７６ ５−｛３−（２−クロロベンゼンスルホニル）ウレイ
ド｝−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾー
ルの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−３−メチル−１−
フェニル− （１Ｈ）−ピラゾール[J. Org. Chem., 615
5, 58, （1993） より公知]と２−クロロベンゼンスル
ホニルイソシアナートより５−｛３−（２−クロロベン
ゼンスルホニル）ウレイド｝−３−メチル−１−フェニ
ル−（１Ｈ）−ピラゾールを合成した。融点 １１０−
１１３℃ 実施例７７ ５−｛３−（２−クロロベンゼンスルホニル）ウレイ
ド｝−３−メチル−１−シクロヘキシル−（１Ｈ）−ピ
ラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−３−メチル−１−
シクロヘキシル− （１Ｈ）−ピラゾール[J. Ｈeterocy
cl. Chem., 523, 12, （1975） より公知]と２−クロロ
ベンゼンスルホニルイソシアナートより５−｛３−（２
−クロロベンゼンスルホニル）ウレイド｝−３−メチル
−１−シクロヘキシル−（１Ｈ）−ピラゾールを合成し
た。融点 １８７−１８９℃ 実施例７８ ５−｛３−（４−n−ブチルベンゼンスルホニル）ウレ
イド｝−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾ
ールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−３−メチル−１−
フェニル− （１Ｈ）−ピラゾール[J. Org. Chem., 615
5, 58, （1993）., 523, 12, （1975） より公知]と４
−n−ブチルベンベンゼンスルホニルイソシアナートよ
り５−｛３−（４−n−ブチルベンゼンスルホニル）ウ
レイド｝−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラ
ゾールを合成した。融点 １００−１０３℃

【００６２】実施例７９ ５−｛３−（４−カルボキシベンゼンスルホニル）ウレ
イド｝−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾ
ールの合成 ３−メチル−１−フェニル−５−｛３−（４−メトキシ
カルボニルベンゼンスルホニル）ウレイド｝−（１Ｈ）
−ピラゾール （103mg, 0.249mmol）, 5N水酸化カリウ
ム水溶液（5.0ml） のメタノール（10ml） 溶液を0℃か
ら室温まで徐々に昇温しながら2時間撹拌した。メタノ
ールを減圧留去し、これにより得た水溶液を1N塩酸加
え、pＨ 3とした。析出した結晶を濾取し、水にて洗浄
後、減圧乾燥し、５−｛３−（４−カルボキシベンゼン
スルホニル）ウレイド｝−３−メチル−１−フェニル−
（１Ｈ）−ピラゾール （56mg, 56.3%） を得た。 IR（KBr） 3068, 1704, 1600, 1560, 1503, 1404, 134
3, 1262, 1168, 1090, 764, 695, 614cm−1 実施例８０ ５−｛３−（ベンジルスルホニル）ウレイド｝−３−メ
チル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−３−メチル−１−
フェニル− （１Ｈ）−ピラゾール[J. Org. Chem., 615
5, 58, （1993） より公知]とベンジルスルホニルイソ
シアナート[J. Org. Chem., 1597, 39, （1974） より
公知]より５−｛３−（ベンジルスルホニル）ウレイ
ド｝−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾー
ルを合成した。融点 １６３−１６５℃ 実施例８１ ５−｛３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）ウレイ
ド｝−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾー
ルの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−３−メチル−１−
フェニル− （１Ｈ）−ピラゾール[J. Org. Chem., 615
5, 58, （1993） より公知]と４−メトキシベンベンゼ
ンスルホニルイソシアナート[DE1289526 より公知]より
５−｛３−（４−メトキシベンゼンスルホニル）ウレイ
ド｝−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾー
ルを合成した。融点 １１０−１１３℃ 実施例８２ ５−［３−｛４−（ピペリジン−１−カルボニル）−ベ
ンゼンスルホニル｝ウレイド］−３−メチル−１−フェ
ニル−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 ３−メチル−１−フェニル−５−｛３−（４−カルボキ
シベンゼンスルホニル）ウレイド｝−（１Ｈ）−ピラゾ
ール（102mg, 0.255mmol）、ピペリジン（60μl,0.607m
mol） １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチ
ルカルボジイミド塩酸塩（60mg, 0.313mmol）をジメチ
ルホルムアミド（10ml）−テトラヒドロフラン（10ml）
の混合溶液中、０℃から徐々に室温まで昇温しながら一
晩撹拌した。反応液を減圧留去し残渣を得た。これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−クロ
ロホルム 3:97）にて精製し、５−［３−｛４−（ピペ
リジン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホニル｝ウレ
イド］−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾ
ール （30mg, 25.2%）を得た。 IR（KBr） 2941, 1635, 1500, 1446, 1339, 1274, 116
4, 758, 676, 603cm−1 実施例８３ ５−｛３−（４−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホニ
ル）ウレイド｝−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）
−ピラゾールの合成 ５−｛３−（４−メトキシカルボニルベンゼンスルホニ
ル）ウレイド｝−（３−メチル−１−フェニル−１Ｈ）
−ピラゾール（117mg, 0.282mmol） のテトラヒドロフ
ラン溶液（2.0ml）を水素化リチウムアルミニウム（20.
0mg）, 0.527mmol）のテトラヒドロフラン懸濁液（2.0m
l）に０℃にて滴下した。氷−水浴を取り除き徐々に室
温まで昇温しながら、2時間撹拌した。反応液にテトラ
ヒドロフラン−水（1:1）を滴下し、析出物を濾過する
ことにより除去し、濾液を減圧留去し残渣を得た。これ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール−
クロロホルム 3:97） にて精製し、５−｛３−（４−ヒ
ドロキシメチル−ベンゼンスルホニル）ウレイド｝−３
−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾール（92m
g, 84.4%）を得た。 IR(KBr) 3437, 3079, 1600, 1565, 1501, 1382, 1340,
1163, 1095, 1048, 925,757, 684cm−1

【００６３】実施例８４ ５−｛３−（４−カルバモイル−ベンゼンスルホニル）
ウレイド｝−３−メチル−１−フェニル− （１Ｈ）−
ピラゾールの合成 ５−｛３−（４−メトキシカルボニルベンゼンスルホニ
ル）ウレイド｝−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）
−ピラゾール（130mg, 0.314mmol） のアンモニア−メ
タノール （10ml） 溶液をオートクレーブ中70℃にて18
時間加熱した。反応液を減圧留去し残渣を得た。これを
薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、メタノール−ク
ロロホルム 10:90） にて精製し、５−｛３−（４−カ
ルバモイル−ベンゼンスルホニル）ウレイド｝−３−メ
チル−１−フェニル− （１Ｈ）−ピラゾール （82ｍg,
77.0%） を合成した。 IR (KBr) 3460, 1680, 1610, 1558, 1503, 1407, 1380,
1345, 1170, 764, 677cm−1 実施例８５ ５−｛３−（４−n−ブチルカルバモイル−ベンゼンス
ルホニル）ウレイド｝−３−メチル−１−フェニル−
（１Ｈ）−ピラゾールの合成 実施例８２の方法に準じて３−メチル−１−フェニル−
５−｛３−（４−カルボキシベンゼンスルホニル）ウレ
イド｝−（１Ｈ）−ピラゾール、 n−ブチルアミンよ
り、５−｛３−（４−n−ブチルカルバモイル−ベンゼ
ンスルホニル）ウレイド｝−３−メチル−１−フェニル
−（１Ｈ）−ピラゾールを合成した。 IR(KBr) 3352, 2930, 1643, 1558, 1502, 1453, 1340,
1171, 1092, 1026, 762,694, 673, 614cm−1 実施例８６ ５−｛３−（３−メチルベンゼンスルホニル）ウレイ
ド｝−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾー
ルの合成 特開昭６３−２５８８４６の方法またはそれに準じて３
−メチルベンゼンスルホンアミド[J. Org. Chem., 702
2, 58, （1993） より公知] より３−メチルベンゼンス
ルホニルイソシアナートを合成し、これと５−アミノ−
３−メチル−１−フェニル− （１Ｈ）−ピラゾール[J.
Org. Chem., 6155, 58, （1993） より公知]より製造
例１の方法に準じて５−｛３−（３−メチルベンゼンス
ルホニル）ウレイド｝−３−メチル−１−フェニル−
（１Ｈ）−ピラゾールを合成した。 IR（KBr） 3332, 1729, 1631, 1598, 1540, 1501, 138
5, 1349, 1279, 1237, 1137, 1100, 912, 758, 699, 63
8cm−1 実施例８７ ５−｛３−（４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニル）ウレ
イド｝−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾ
ールの合成 特開昭６３−２５８８４６の方法またはそれに準じて４
−ｔ−ブチルベンゼンスルホンアミドより４−ｔ−ブチ
ルベンゼンスルホニルイソシアナートを合成し、これと
５−アミノ−３−メチル−１−フェニル− （１Ｈ）−
ピラゾール[J. Org. Chem., 6155, 58, （1993） より
公知]より製造例１の方法に準じて５−｛３−（４−ｔ
−ブチルベンゼンスルホニル）ウレイド｝−３−メチル
−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールを合成した。 IR（KBr） 3523, 2964, 1733, 1597, 1564, 1503, 147
7, 1333, 1147, 1112, 571 cm−1 実施例８８ ５−｛３−（３−クロロベンゼンスルホニル）ウレイ
ド｝−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾー
ルの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−３−メチル−１−
フェニル− （１Ｈ）−ピラゾール[J. Org. Chem., 615
5, 58, （1993）より公知]と３−クロロベンゼンスルホ
ニルイソシアナート[J. Org. Chem., 7022, 58, （199
3）より公知]より５−｛３−（３−クロロベンゼンスル
ホニル）ウレイド｝−３−メチル−１−フェニル−（１
Ｈ）−ピラゾールを合成した。 IR（KBr) 3342, 1601, 1542, 1501, 1300, 1143, 592cm
−1

【００６４】実施例８９ ５−｛３−（チオフェン−２−イル−スルホニル）ウレ
イド｝−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾ
ールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−３−メチル−１−
フェニル−（１Ｈ）−ピラゾール[J. Org. Chem., 615
5, 58, （1993）より公知]とチオフェン−２−イル−ス
ルホニルイソシアナート[J. Org. Chem., 7022, 58,
（1993）より公知]より５−｛３−（チオフェン−２−
イル−スルホニル）ウレイド｝−３−メチル−１−フェ
ニル−（１Ｈ）−ピラゾールを合成した。 IR（KBr) 3424, 1601, 1542, 1501, 1299, 1132, 593cm
−1 実施例９０ ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイ
ド｝−４−シアノ−３−エトキシカルボニルメチル−１
−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 製造例１の方法に準じて５−アミノ−４−シアノ−３−
エトキシカルボニルメチル−１−フェニル−（1Ｈ）−
ピラゾール［ J.Am.Chem.Soc., 2456, 81, （1959） よ
り公知］と4 −クロロベンゼンスルホニルイソシアナー
トより、反応を行い、５−｛３−（４−クロロベンゼン
スルホニル）ウレイド｝−４−シアノ−３−エトキシカ
ルボニルメチル−１−フェニル−（1Ｈ）−ピラゾール
を合成した。 IR（KBr) 3416, 2234, 1737, 1611, 1505, 1396, 1265,
1148, 1077, 758, 630cm-1 実施例９１ ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイ
ド｝−４−シアノ−３−カルボキシメチル−１−フェニ
ル−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 実施例３５の方法に準じて、５−｛３−（４−クロロベ
ンゼンスルホニル）ウレイド｝−４−シアノ−３−エト
キシカルボニルメチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラ
ゾールより５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニ
ル）ウレイド｝−４−シアノ−３−カルボキシメチル−
１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールを合成した。 IR（KBr) 3272, 2237, 1726, 1596, 1502, 1159, 1092,
758cm-1 実施例９２ ５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）ウレイ
ド｝−４−シアノ−３−（２−ヒドロキシエチル）−１
−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールの合成 実施例８３の方法に準じて、５−｛３−（４−クロロベ
ンゼンスルホニル）ウレイド｝−４−シアノ−３−エト
キシカルボニルメチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラ
ゾールより５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニ
ル）ウレイド｝−４−シアノ−３−（２−ヒドロキシエ
チル）−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールを合成し
た。 IR（KBr) 3380, 3280, 2362, 1507, 1350, 1326, 1161,
1132, 806, 768, 680,595, 490cm-1 実施例９３ ５−｛３−（４−ｎ−プロピルベンゼンスルホニル）ウ
レイド｝−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラ
ゾールの合成 特開昭６３−２５８８４６の方法またはそれに準じて４
−ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド［Bioorg. Che
m., 387, 22, (1994)より公知］より４−ｎ−プロピル
ベンゼンスルホニルイソシアナートを合成し、これと５
−アミノ−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラ
ゾール[J. Org. Chem., 6155, 58, （1993） より公知]
より製造例１の方法に準じて５−｛３−（４−ｎ−プロ
ピルベンゼンスルホニル）ウレイド｝−３−メチル−１
−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾールを合成した。 IR（KBr）2961, 1732, 1599, 1556, 1502, 1458, 1384,
1349, 1297, 1246, 1140cm-1

【００６５】上記実施例および製造例は以下の表のとお
りである。

【化６７】

【表１２９】

【００６６】

【化６８】

【表１３０】

【００６７】

【化６９】

【表１３１】

【表１３２】

【表１３３】

【表１３４】

【表１３５】

【表１３６】

【００６８】

【発明の効果】

試験例１ ５−スルホニルウレイドピラゾール誘導体
のＥＣＥ阻害作用 方法 ラット肺ＥＣＥの調製とＥＣＥ阻害活性の測定 ラット肺組織を５ｍＭ 塩化マグネシウム、１ｍＭ フ
ッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、２０μＭ
ペプスタチンＡ、２０μＭ ロイペプチンを含む２０
ｍＭトリス−塩酸緩衝液（pH7.5 ）中で氷冷下ホモジナ
イザーでホモジナイズした。800 ×G で遠心し、その上
清を100,000 ×G で超遠心し沈殿として得、上記緩衝液
にて懸濁し超遠心分離する操作をさらに２度繰り返し、
血漿成分などを洗浄した。その沈殿を懸濁し、ガラスホ
モジナイザーでホモジナイズし、超遠心分離した。最終
的に得られた沈殿を０. ５％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−100
で可溶化し、超遠心した上清をラット肺ＥＣＥとした。
試験化合物とラット肺ECE（１０μg）を１ｍＭ NEM、
１００μMロイペプチン、２０μＭペプスタチンAを含む
１００mMトリス−塩酸緩衝液（pH 7.0）中にて３７℃で
１５分間プレインキュベートした後、ヒトbig ET-1
（０.８μg）を添加し、（全量２００μl）３７℃で１
時間インキュベートした。ＥＤＴＡを最終濃度１ｍＭと
なるように添加し反応を停止した後、生産されたＥＴ−
1 量をサンドイッチ酵素抗体により定量し、ＥＣＥ活性
を測定した。ＥＣＥ阻害活性評価は試験化合物存在下あ
るいは非存在下でＥＣＥ活性測定を行ない、試験化合物
のＥＣＥ阻害活性を評価した。 結果 表１３７に示すようにスルホニルウレイドピラゾール誘
導体はＥＣＥを阻害した。

【表１３７】 試験例２ ラットにおけるbig ＥＴ−1 誘発血圧変化
に対する作用 方法 雄性ＳＤ系ラット（体重２３０〜２８０ｇ）をチオバル
ビタールナトリウム（６５mg/kg 体重、腹腔内投与）で
麻酔下、加温した手術台に固定し、右大腿動脈および静
脈にカテーテルを挿入して、それぞれ血圧測定および薬
物投与用とした。ラットにペントリニウム（１０mg/kg
）を腹腔内投与し、神経節遮断した。約１０分の平衡
期間のの後に、溶媒（ポリエチレングリコール400 ）お
よび試験化合物を静脈内投与した（０. ５ml/kg ）。そ
の１５分後にbig ＥＴ−1 （１nmol/kg ）を静脈内投与
した。big ＥＴ−1 による血圧変化を指標としたラット
in vivo における試験化合物のＥＣＥ阻害活性は、溶媒
投与群に対する阻害率で評価した。 結果 実施例３７の化合物を投与（３および１０mg/kg）する
ことにより、big ＥＴ−1 誘発昇圧反応はそれぞれ表１
３８のように明らかに抑制された。

【表１３８】 参考例 製造例１の化合物はECE 以外のメタロプロテアーゼ、例
えば、エンドペプチダーゼ、ストロメリシンなどに対し
て阻害活性は１０^-5Ｍで２０％以下であり、ECEに対し
て、選択性の高いものであった。

【００６９】この様に本発明化合物は優れたエンドセリ
ン変換酵素阻害作用を有し、従ってＥＴに起因する、ま
たは起因すると考えられる各種疾患、例えば循環器系の
疾患（例えば心筋虚血、うっ血性心不全、不整脈、不安
定狭心症、心肥大、高血圧）、気管収縮（肺性高血圧、
喘息）、神経性障害（脳血管れん縮、くも膜下出血、脳
卒中、脳梗塞、アルツハイマー病）、分泌系不全（子癇
症）、血管障害（動脈硬化、バージャー病、高安動脈
炎、レイノー病、糖尿病の合併症）、潰瘍（胃潰瘍）、
腫瘍（肺ガン）、胃粘膜障害、、エンドトキシンショッ
ク、敗血症、腎障害（急性および慢性腎不全）などの治
療薬および予防薬として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＤ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＣＬ ＡＣＬ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/44 31/44 Ｃ０７Ｄ 231/38 Ｃ０７Ｄ 231/38 Ｂ 401/04 ２３１ 401/04 ２３１ 405/04 ２３１ 405/04 ２３１ 409/04 ２３１ 409/04 ２３１ (72)発明者 大橋 尚仁 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）もしくは（２） 【化１】 【化２】 ［式中、Ａは酸素原子または硫黄原子を表す。Ｒ¹ はア
   ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
   ル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリー
   ルアルキル基、ヘテロ環基、−ＯＲ⁷，−ＳＲ⁷ 、−Ｎ
   （Ｒ⁷）Ｒ^{7 1}、置換アルキル基、置換アルケニル基、置
   換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロア
   ルケニル基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シク
   ロアルケニルアルキル基、置換アリール基、置換アラル
   キル基、置換ヘテロアリールアルキル基、または置換ヘ
   テロ環基を表すか、または式（ａ） 【化３】 もしくは式（ｂ） 【化４】 を表す。Ｒ² およびＲ³ はそれぞれ同一または異なって
   いてもよく、各々水素原子、アルキル基、アルケニル
   基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニ
   ル基、アリール基、ヘテロ環基、ヘテロアリールアルキ
   ル基、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキ
   ニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル
   基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロアルケ
   ニルアルキル基、置換アリール基、置換アラルキル基、
   置換ヘテロ環基、もしくは置換ヘテロアリールアルキル
   基を表すか、または前記式（ａ）もしくは（ｂ）を表
   す。Ｒ⁴およびＲ⁶ はそれぞれ同一または異なっていて
   もよく、各々水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニト
   ロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シク
   ロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテ
   ロ環基、ヘテロアリールアルキル基、−ＯＲ¹²，−Ｎ
   （Ｒ¹²）Ｒ¹³，−ＣＯ−Ｒ¹²，−ＣＳ−Ｒ¹²，−ＣＯ₂
   −Ｒ¹²，−ＣＯ−Ｓ−Ｒ¹²，−ＣＳ₂ −Ｒ¹²，−ＣＳ−
   Ｏ−Ｒ¹²，−Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹²，−Ｏ−ＣＳ−Ｒ¹²，−Ｓ
   −ＣＯ−Ｒ¹²，−Ｓ−ＣＳ−Ｒ¹²，−ＣＯＮ（Ｒ¹²）Ｒ
   ¹³，−ＣＳＮ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−Ｓ（Ｏ）_l −Ｒ¹²，−Ｓ
   Ｏ₂ −Ｎ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−Ｎ（Ｒ¹²）−ＣＯ−Ｒ¹³、−
   ＯＳＯ₂ −Ｒ¹²、置換アルキル基、置換アルケニル基、
   置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロ
   アルケニル基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シ
   クロアルケニルアルキル基、置換アリール基、置換アラ
   ルキル基、置換ヘテロアリールアルキル基、もしくは置
   換ヘテロ環基を表すか、または前記式（ａ）もしくは
   （ｂ）を表す。Ｒ⁵は、水素原子、アルキル基、アルケ
   ニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアル
   ケニル基、アリール基、ヘテロ環基、ヘテロアリールア
   ルキル基、 −ＣＯ−Ｒ¹²，−ＣＳ−Ｒ¹²，−ＣＯ₂ −
   Ｒ¹²，−ＣＯ−Ｓ−Ｒ¹²，−ＣＳ₂ −Ｒ¹²，−ＣＳ−Ｏ
   −Ｒ¹²，−ＣＯＮ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−ＣＳＮ（Ｒ¹²）
   Ｒ¹³，−Ｓ（Ｏ）_l −Ｒ¹²，もしくは−ＳＯ₂ −Ｎ（Ｒ
   ¹²）Ｒ¹³、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換ア
   ルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケ
   ニル基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロア
   ルケニルアルキル基、置換アリール基、置換アラルキル
   基、置換ヘテロ環基、もしくは置換ヘテロアリールアル
   キル基を表すか、または前記式（ａ）もしくは（ｂ）を
   表す。前記及び後記の定義もしくは式において、 （１）Ｒ⁷及びＲ^{7 1}は同一または互いに独立して水素原
   子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
   アルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロ
   アリールアルキル基、ヘテロ環基、置換アルキル基、置
   換アルケニル基、置換アルキニル基、置換シクロアルキ
   ル基、置換シクロアルケニル基、置換シクロアルキルア
   ルキル基、置換シクロアルケニルアルキル基、置換アリ
   ール基、置換アラルキル基、置換ヘテロ環基、または置
   換ヘテロアリールアルキル基を表す。ただし、−Ｎ（Ｒ
   ⁷）Ｒ^{7 1}の場合に、Ｒ⁷及びＲ^{7 1}が互いに結合して、それ
   らが結合する窒素原子と共に、環中に他のヘテロ原子を
   含んでもよい飽和３ないし８員環を表してもよい。 （２）Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、およびＡ₄は同一または異なって
   各々単結合もしくは、−ＣＨ₂−を表すか、または隣り
   合う二つが一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−或いは−Ｃ≡Ｃ
   −を表す。 （３）Ｒ^Xはなくてもよいが、１つまたは２以上あって
   もよく、環構成炭素原子に結合する水素原子と置き換わ
   る基であり、それぞれ同一または異なってハロゲン原
   子、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルケニル基、
   アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアル
   キル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルアルキ
   ル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリールアル
   キル基、ヘテロ環基、または−Ａ₅−Ａ₆−Ａ₇−Ａ₈−Ｒ
   ^Yを表す。 （４）ｏおよびｐは独立して０または１から３の整数
   （ただし、ｏとｐは同時に０にならない）を表す。 （５）Ｊは酸素原子、または−Ｓ（Ｏ）_q−（式中、ｑ
   は０、１、または２を表す）を表す。 （６）Ｒ¹¹は水素原子、アルキル基、アルケニル基、ア
   ルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、
   アリール基、ヘテロ環基、ヘテロアリールアルキル基、
   置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル
   基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル基、
   置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロアルケニル
   アルキル基、置換アリール基、置換アラルキル基、置換
   ヘテロ環基、または置換ヘテロアリールアルキル基を表
   す。 （７）Ａ₅、Ａ₆、Ａ₇およびＡ₈は同一または異なって各
   々単結合、もしくは−ＣＨ₂−を表すか、または隣り合
   う二つが一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−或いは−Ｃ≡Ｃ−
   を表す。 （８）Ｒ^Yは−ＯＲ⁸ ，−Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹ ，−ＣＯ−Ｒ
   ⁸ ，−ＣＳ−Ｒ⁸ ，−ＣＯ₂ −Ｒ⁸ ，−ＣＯ−Ｓ−
   Ｒ⁸ ，−ＣＳ₂ −Ｒ⁸ ，−ＣＳ−Ｏ−Ｒ⁸ ，−Ｏ−ＣＯ
   −Ｒ⁸ ，−Ｏ−ＣＳ−Ｒ⁸ ，−Ｓ−ＣＯ−Ｒ⁸ ，−Ｓ−
   ＣＳ−Ｒ⁸ ，−ＣＯＮ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹ ，−ＣＳＮ（Ｒ⁸ ）
   Ｒ⁹ ，−Ｓ（Ｏ）_l −Ｒ⁸ ，−ＳＯ₂ −Ｎ（Ｒ⁸ ）
   Ｒ⁹ ，−Ｏ−ＣＯ₂−Ｒ⁸ または−Ｎ（Ｒ⁸ ）−ＣＯ−
   Ｒ⁹を表す。 （９）ｌは０、１または２を表す。 （１０）Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は同一または互いに独立して水素
   原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シク
   ロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルア
   ルキル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、
   アラルキル基、ヘテロ環基、またはヘテロアリールアル
   キル基を表す。ただし、−Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹，−ＣＯＮ
   （Ｒ⁸ ）Ｒ⁹ ，−ＣＳＮ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹ ，−ＳＯ₂ −Ｎ
   （Ｒ⁸ ）Ｒ⁹ ，または−Ｎ（Ｒ⁸ ）−ＣＯ−Ｒ⁹の場合
   はＲ⁸及びＲ⁹は互いに結合して、それらが結合する窒素
   原子（及び炭素原子と）一緒になって、環中に他のヘテ
   ロ原子を含んでもよい飽和３ないし８員環を表してもよ
   い。ただし、−Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁸ ，−Ｏ−ＣＳ−Ｒ⁸ ，−
   Ｓ−ＣＯ−Ｒ⁸ ，−Ｓ−ＣＳ−Ｒ⁸，−ＳＯ−Ｒ⁸ また
   は−ＳＯ₂ −Ｒ⁸ のときは、Ｒ⁸ は水素原子でない。 （１１）Ｒ¹²およびＲ¹³は同一または異なって、各々水
   素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シ
   クロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘ
   テロアリールアルキル基、ヘテロ環基、置換アルキル
   基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、置換シクロ
   アルキル基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シク
   ロアルケニル基、置換シクロアルケニルアルキル基、置
   換アリール基、置換アラルキル基、置換ヘテロアリール
   アルキル基、または置換ヘテロ環基を表す。ただし、−
   Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹²，−Ｏ−ＣＳ−Ｒ¹²，−Ｓ−ＣＯ−
   Ｒ¹²，−Ｓ−ＣＳ−Ｒ¹²，−ＳＯ−Ｒ¹² または−ＳＯ
   ₂ −Ｒ¹² であるときは、Ｒ¹²は水素原子でない。 （１２）置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アル
   キニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルキル
   アルキル基、置換シクロアルケニル基、置換シクロアル
   ケニルアルキル基、置換アリール基、置換アラルキル
   基、置換ヘテロアリールアルキル基、または置換ヘテロ
   環基における置換基は、同一または異なって１個または
   ２個以上あってもよく、ハロゲン原子、ニトロ基、シア
   ノ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シク
   ロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアル
   ケニル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、
   アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基、−Ａ₅−Ａ₆
   −Ａ₇−Ａ₈−Ｒ^Y、または式(e) 【化５】 （式中、Ｂ環はシクロアルキル基、シクロアルケニル
   基、アリール基またはヘテロ環基を表す）から選ばれ
   る。ただし、当該置換基が置換シクロアルキル基、置換
   シクロアルケニル基、置換シクロアルキルアルキル基、
   置換シクロアルケニルアルキル基、置換アリール基、置
   換アラルキル基、置換ヘテロ環基、もしくは置換ヘテロ
   アリールアルキル基における置換基である場合には、隣
   接する炭素原子に結合する置換基どうしが結合し、該炭
   素原子と一緒になって、４〜８員環を形成してもよ
   い。］で表される化合物またはそれらの薬学的に許容さ
   れる酸付加塩もしくはアルカリ付加塩を含有するエンド
   セリン変換酵素阻害剤。
2. 【請求項２】 一般式（１）もしくは（２） 【化６】 【化７】 （Ａ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶ は請求項
   １と同じ意味を表す。）で表わされる化合物またはそれ
   らの薬学的に許容される酸付加塩もしくはアルカリ付加
   塩を含有する、循環器系の疾患、気管収縮、神経性障
   害、分泌系不全、血管障害、潰瘍、腫瘍、胃粘膜障害、
   エンドトキシンショック、敗血症または腎障害の治療薬
   または予防薬。
3. 【請求項３】 心筋虚血、うっ血性心不全、不整脈、不
   安定狭心症、心肥大、高血圧、肺性高血圧、喘息、脳血
   管れん縮、くも膜下出血、脳卒中、脳梗塞、アルツハイ
   マー病、子癇症、動脈硬化、バージャー病、高安動脈
   炎、レイノー病、糖尿病の合併症、肺ガン、胃潰瘍、胃
   粘膜障害、エンドトキシンショック、敗血症または急性
   もしくは慢性腎不全の治療薬、または予防薬である請求
   項２記載の医薬。
4. 【請求項４】 一般式（１） 【化８】 （Ａ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は請求
   項１と同じ意味を表す。但し、以下の化合物を除く。 i) 下記式 【化９】 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 または 【化１８】 で表される化合物 ii) Ｒ¹ が２−メチルフェニル基でかつ、Ｒ⁵が水素又
   はアルキル基である化合物 iii)Ｒ¹ が−Ｎ（Ｒ⁷ ）Ｒ⁷¹である化合物 iv) Ｒ¹ が置換へテロアリールアルキル基である化合
   物）で表わされる５−スルホニルウレイド−（１Ｈ）−
   ピラゾール誘導体またはそれらの薬学的に許容される酸
   付加塩もしくはアルカリ付加塩。
5. 【請求項５】 一般式（２） 【化１９】 （Ａ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴、Ｒ⁵ およびＲ⁶ は請求
   項１と同じ意味を表す。但し、以下の化合物を除く。 i) 下記式 【化２０】 【化２１】 【化２２】 または 【化２３】 で表される化合物 ii) Ｒ¹ が２−メチルフェニル基でかつ、Ｒ⁵が水素で
   ある化合物 iii)Ｒ¹ が置換又は無置換ピラゾリルである化合物 iV) Ｒ¹ が置換へテロアリールアルキル基である化合
   物）で表される３−スルホニルウレイド−（１Ｈ）−ピ
   ラゾール誘導体またはそれらの薬学的に許容される酸付
   加塩またはアルカリ付加塩。
6. 【請求項６】 Ｒ¹がアリール基、置換アリール基、ア
   ルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シ
   クロアルキル基または置換アラルキル基であり、 Ｒ²およびＲ³はそれぞれ同一または異なっていてもよ
   く、各々水素原子、アルキル基、置換アルキル基または
   アラルキル基であり、 Ｒ⁴が水素原子またはシアノ基でありＲ⁵がアルキル基、
   シクロアルキル基、アリール基、置換アルキル基、置換
   シクロアルキル基、置換アリール基または式（ａ）で表
   される基であり、 Ｒ⁶が水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アリー
   ル基または置換アリール基である請求項５記載の化合物
   またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩もしくはア
   ルカリ付加塩
7. 【請求項７】 一般式（１） 【化２４】 ［式中、Ａは酸素原子または硫黄原子を表す。Ｒ¹ はア
   ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
   ル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル
   基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アラル
   キル基、ヘテロアリールアルキル基、−ＯＲ⁷ ，−ＳＲ
   ⁷ 、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニ
   ル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル
   基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロアルケ
   ニルアルキル基、置換アリール基、置換アラルキル基ま
   たは置換ヘテロアリールアルキル基を表すか、または式
   （ｃ） 【化２５】 もしくは式（ｄ） 【化２６】 を表す。Ｒ² およびＲ³ はそれぞれ同一または異なって
   いてもよく、水素原子、アルキル基、アルケニル基、ア
   ルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキ
   ル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルアルキル
   基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環基、ヘテロア
   リールアルキル基、置換アルキル基、置換アルケニル
   基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シ
   クロアルケニル基、置換シクロアルキルアルキル基、置
   換シクロアルケニルアルキル基、置換アリール基、置換
   アラルキル基、置換ヘテロ環基または置換ヘテロアリー
   ルアルキル基を表すか、または前記式（ｃ）もしくは
   （ｄ）を表す。Ｒ⁴は水素原子、ハロゲン原子、シアノ
   基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル
   基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シ
   クロアルケニル基、シクロアルケニルアルキル基、アリ
   ール基、アラルキル基、ヘテロ環基、ヘテロアリールア
   ルキル基、−Ｎ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−ＯＲ¹²，−Ｓ（Ｏ）_l
   −Ｒ¹²，−ＣＯ₂ −Ｒ¹²，−ＣＯ−Ｒ¹²，−ＣＳ−
   Ｒ¹²，−Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹²，−ＣＯＮ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−Ｏ
   ＳＯ₂ −Ｒ¹²，−ＳＯ₂ −Ｎ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−Ｎ
   （Ｒ¹²）−ＣＯ−Ｒ¹³、置換アルキル基、置換アルケニ
   ル基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換
   シクロアルケニル基、置換シクロアルキルアルキル基、
   置換シクロアルケニルアルキル基、置換アリール基、置
   換アラルキル基、置換ヘテロ環基または置換ヘテロアリ
   ールアルキル基を表すか、または前記式（ｃ）もしくは
   （ｄ）を表す。 Ｒ⁵は、アルキル基、アルケニル基、ア
   ルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキ
   ル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルアルキル
   基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環基、ヘテロア
   リールアルキル基、 −Ｓ（Ｏ）_l −Ｒ¹²，−ＣＯ₂ −
   Ｒ¹²，−ＣＯ−Ｒ¹²，−ＣＳ−Ｒ¹²，−ＣＯＮ（Ｒ¹²）
   Ｒ¹³，−ＳＯ₂ −Ｎ（Ｒ¹²）Ｒ¹³、置換アルキル基、置
   換アルケニル基、置換アルキニル基、置換シクロアルキ
   ル基、置換シクロアルケニル基、置換シクロアルキルア
   ルキル基、置換シクロアルケニルアルキル基、置換アリ
   ール基、置換アラルキル基、置換ヘテロ環基、置換ヘテ
   ロアリールアルキル基を表すか、または前記式（ｃ）も
   しくは（ｄ）を表す。Ｒ⁶ は水素原子、ハロゲン原子、
   シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アル
   キニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル
   基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルアルキル
   基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環基、ヘテロア
   リールアルキル基、−Ｎ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−ＯＲ¹²，−Ｓ
   （Ｏ）_l−Ｒ¹²，−ＣＯ₂ −Ｒ¹²，−ＣＯ−Ｒ¹²，−Ｃ
   Ｓ−Ｒ¹²，−Ｏ−ＣＯ−Ｒ¹²，−ＣＯＮ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，
   −Ｏ−ＳＯ₂ −Ｒ¹²，−ＳＯ₂ −Ｎ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−Ｎ
   (Ｒ¹²）−ＣＯ−Ｒ¹³、置換アルキル基、置換アルケニ
   ル基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換
   シクロアルケニル基、置換シクロアルキルアルキル基、
   置換シクロアルケニルアルキル基、置換アリール基、置
   換アラルキル基、置換ヘテロ環基、置換ヘテロアリール
   アルキル基を表すか、または前記式（ｃ）もしくは
   （ｄ）を表す。前記及び後記の定義もしくは式におい
   て、 （１）Ｒ⁷ は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、
   アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル
   基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアル
   キル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環基、ヘテ
   ロアリールアルキル基、置換アルキル基、置換アルケニ
   ル基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換
   シクロアルケニル基、置換シクロアルキルアルキル基、
   置換シクロアルケニルアルキル基、置換アリール基、置
   換アラルキル基、置換ヘテロ環基または置換ヘテロアリ
   ールアルキル基を表す。 （２）ｏおよびｐは独立して０または１から３の整数
   （ただし、ｏとｐは同時に０にならない）を表す。 （３）Ｊ⁰は酸素原子、または硫黄原子を表す。 （４）Ｒ¹⁴は水素原子、アルキル基、アルケニル基、ア
   ルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキ
   ル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルアルキル
   基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環基、ヘテロア
   リールアルキル基、置換アルキル基、置換アルケニル
   基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シ
   クロアルケニル基、置換シクロアルキルアルキル基、置
   換シクロアルケニルアルキル基、置換アリール基、置換
   アラルキル基、置換ヘテロ環基または置換ヘテロアリー
   ルアルキル基を表す。 （５）ｌは０、１または２を表す。 （６）Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は同一または互いに独立して水素原
   子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
   アルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアル
   キル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、ア
   ラルキル基、ヘテロ環基、ヘテロアリールアルキル基を
   表す。 （７）Ｒ¹²およびＲ¹³は同一または異なって、水素原
   子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
   アルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアル
   キル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、ア
   ラルキル基、ヘテロ環基、置換アルキル基、置換シクロ
   アルキル基、置換シクロアルケニル基、置換アリール
   基、置換アラルキル基、置換ヘテロ環基または置換ヘテ
   ロアリールアルキル基を表す。 （８）置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキ
   ニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル
   基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロアルケ
   ニルアルキル基、置換アリール基、置換アラルキル基、
   置換ヘテロ環基または置換ヘテロアリールアルキル基に
   おける置換基は、同一または異なって１個又は２個以上
   あってもよく、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ア
   ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
   ル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル
   基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アラル
   キル基、ヘテロアリールアルキル基、−ＯＲ⁸ ，−Ｎ
   （Ｒ⁸ ）Ｒ⁹ ，−ＣＯ−Ｒ⁸ ，−ＣＳ−Ｒ⁸ ，−ＣＯ₂
   −Ｒ⁸ ，−Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁸ ，−ＣＯＮＲ⁸ Ｒ⁹ ，−Ｓ
   （Ｏ）_l −Ｒ⁸ ，−ＳＯ₂ −Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹ ，−Ｎ（Ｒ
   ⁸ ）−ＣＯ−Ｒ⁹ から選ばれる。但し、 a)Ｒ⁴ が水素原子のときはＲ¹ は４−クロロフェニルま
   たは２−メチルフェニルを表し、 b)Ｒ⁵ がアルキル基のときはＲ⁴ はシアノ基を表し、 c)式 【化２７】 で表される化合物を除く。］で表される化合物またはそ
   れらの薬学的に許容される酸付加塩もしくはアルカリ付
   加塩。
8. 【請求項８】 一般式（２） 【化２８】 ［式中、Ａは酸素原子または硫黄原子を表す。Ｒ¹ はア
   ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
   ル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル
   基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アラル
   キル基、ヘテロアリールアルキル基、−ＯＲ⁷ ，−ＳＲ
   ⁷ 、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニ
   ル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル
   基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロアルケ
   ニルアルキル基、置換アリール基、置換アラルキル基ま
   たは置換ヘテロアリールアルキル基を表すか、または式
   （ｃ） 【化２９】 もしくは式（ｄ） 【化３０】 を表す。Ｒ² およびＲ³ はそれぞれ同一または異なって
   いてもよく、水素原子、アルキル基、アルケニル基、ア
   ルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキ
   ル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルアルキル
   基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環基、ヘテロア
   リールアルキル基、置換アルキル基、置換アルケニル
   基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シ
   クロアルケニル基、置換シクロアルキルアルキル基、置
   換シクロアルケニルアルキル基、置換アリール基、置換
   アラルキル基、置換ヘテロ環基または置換ヘテロアリー
   ルアルキル基を表すか、または前記式（ｃ）もしくは
   （ｄ）を表す。Ｒ⁴はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
   基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
   アルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケ
   ニル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、ア
   ラルキル基、ヘテロ環基、ヘテロアリールアルキル基、
   −Ｎ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−ＯＲ¹²，−Ｓ（Ｏ）_l −Ｒ¹²，−
   ＣＯ₂ −Ｒ¹²，−ＣＯ−Ｒ¹²，−ＣＳ−Ｒ¹²，−Ｏ−Ｃ
   Ｏ−Ｒ¹²，−ＣＯＮ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−ＯＳＯ₂ −Ｒ¹²，
   −ＳＯ₂ −Ｎ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−Ｎ（Ｒ¹²）−ＣＯ−
   Ｒ¹³、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキ
   ニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル
   基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロアルケ
   ニルアルキル基、置換アリール基、置換アラルキル基、
   置換ヘテロ環基または置換ヘテロアリールアルキル基を
   表すか、または前記式（ｃ）もしくは（ｄ）を表す。 Ｒ
   ⁵は、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル
   基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル基、
   シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アラルキル
   基、ヘテロ環基、ヘテロアリールアルキル基、 −Ｓ
   （Ｏ）_l −Ｒ¹²，−ＣＯ₂ −Ｒ¹²，−ＣＯ−Ｒ¹²，−Ｃ
   Ｓ−Ｒ¹²，−ＣＯＮ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−ＳＯ₂ −Ｎ
   （Ｒ¹²）Ｒ¹³、置換アルキル基、置換アルケニル基、置
   換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロア
   ルケニル基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シク
   ロアルケニルアルキル基、置換アリール基、置換アラル
   キル基、置換ヘテロ環基、置換ヘテロアリールアルキル
   基を表すか、または前記式（ｃ）もしくは（ｄ）を表
   す。Ｒ⁶ は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ
   基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
   アルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケ
   ニル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、ア
   ラルキル基、ヘテロ環基、ヘテロアリールアルキル基、
   −Ｎ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−ＯＲ¹²，−Ｓ（Ｏ）_l−Ｒ¹²，−
   ＣＯ₂ −Ｒ¹²，−ＣＯ−Ｒ¹²，−ＣＳ−Ｒ¹²，−Ｏ−Ｃ
   Ｏ−Ｒ¹²，−ＣＯＮ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−Ｏ−ＳＯ₂ −
   Ｒ¹²，−ＳＯ₂ −Ｎ（Ｒ¹²）Ｒ¹³，−Ｎ(Ｒ¹²）−ＣＯ
   −Ｒ¹³、置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アル
   キニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニ
   ル基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロアル
   ケニルアルキル基、置換アリール基、置換アラルキル
   基、置換ヘテロ環基、置換ヘテロアリールアルキル基を
   表すか、または前記式（ｃ）もしくは（ｄ）を表す。前
   記及び後記の定義もしくは式において、 （１）Ｒ⁷ は、水素原子、アルキル基、アルケニル基、
   アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル
   基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニルアル
   キル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環基、ヘテ
   ロアリールアルキル基、置換アルキル基、置換アルケニ
   ル基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換
   シクロアルケニル基、置換シクロアルキルアルキル基、
   置換シクロアルケニルアルキル基、置換アリール基、置
   換アラルキル基、置換ヘテロ環基または置換ヘテロアリ
   ールアルキル基を表す。 （２）ｏおよびｐは独立して０または１から３の整数
   （ただし、ｏとｐは同時に０にならない）を表す。 （３）Ｊ⁰は酸素原子、または硫黄原子を表す。 （４）Ｒ¹⁴は水素原子、アルキル基、アルケニル基、ア
   ルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキ
   ル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルアルキル
   基、アリール基、アラルキル基、ヘテロ環基、ヘテロア
   リールアルキル基、置換アルキル基、置換アルケニル
   基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換シ
   クロアルケニル基、置換シクロアルキルアルキル基、置
   換シクロアルケニルアルキル基、置換アリール基、置換
   アラルキル基、置換ヘテロ環基または置換ヘテロアリー
   ルアルキル基を表す。 （５）ｌは０、１または２を表す。 （６）Ｒ⁸ 及びＲ⁹ は同一または互いに独立して水素原
   子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
   アルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアル
   キル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、ア
   ラルキル基、ヘテロ環基、ヘテロアリールアルキル基を
   表す。 （７）Ｒ¹²およびＲ¹³は同一または異なって、水素原
   子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロ
   アルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアル
   キル基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、ア
   ラルキル基、ヘテロ環基、置換アルキル基、置換シクロ
   アルキル基、置換シクロアルケニル基、置換フェニル
   基、置換アリール基、置換アラルキル基、置換ヘテロ環
   基または置換ヘテロアリールアルキル基を表す。 （８）置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキ
   ニル基、置換シクロアルキル基、置換シクロアルケニル
   基、置換シクロアルキルアルキル基、置換シクロアルケ
   ニルアルキル基、置換アリール基、置換アラルキル基、
   置換ヘテロ環基または置換ヘテロアリールアルキル基に
   おける置換基は、同一または異なって１個又は２個以上
   あってもよく、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ア
   ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキ
   ル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルケニル
   基、シクロアルケニルアルキル基、アリール基、アラル
   キル基、ヘテロアリールアルキル基、−ＯＲ⁸ ，−Ｎ
   （Ｒ⁸ ）Ｒ⁹ ，−ＣＯ−Ｒ⁸ ，−ＣＳ−Ｒ⁸ ，−ＣＯ₂
   −Ｒ⁸ ，−Ｏ−ＣＯ−Ｒ⁸ ，−ＣＯＮ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹ ，−
   Ｓ（Ｏ）_l −Ｒ⁸ ，−ＳＯ₂ −Ｎ（Ｒ⁸ ）Ｒ⁹ ，−Ｎ
   （Ｒ⁸ ）−ＣＯ−Ｒ⁹ から選ばれる。］で表される化合
   物またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩もしくは
   アルカリ付加塩。
9. 【請求項９】Ｒ¹ が、アリール基、置換アリール基、ア
   ルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シ
   クロアルキル基または置換アラルキル基である請求項４
   記載の５−スルホニルウレイド−（１Ｈ）−ピラゾ−ル
   誘導体またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩もし
   くはアルカリ付加塩。
10. 【請求項１０】Ｒ² 及びＲ³ の少なくとも一方が水素原
    子、アルキル基、置換アルキル基またはアラルキル基で
    ある請求項４記載の５−スルホニルウレイド−（１Ｈ）
    −ピラゾ−ル誘導体またはそれらの薬学的に許容される
    酸付加塩もしくはアルカリ付加塩。
11. 【請求項１１】Ｒ⁴ が水素原子、シアノ基、メチル基、
    又はエチル基である請求項４記載の５−スルホニルウレ
    イド−（１Ｈ）−ピラゾ−ル誘導体またはそれらの薬学
    的に許容される酸付加塩もしくはアルカリ付加塩。
12. 【請求項１２】Ｒ⁵ がアルキル基、シクロアルキル基、
    アリール基、置換アルキル基、置換シクロアルキル基、
    置換アリール基、または式（ａ） 【化３１】 （式中、 Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃、Ａ₄、Ｒ^X、Ｊ、ｏおよびｐは
    請求項１と同じ意味を表す）で表される基である請求項
    ４記載の５−スルホニルウレイド−（１Ｈ）−ピラゾ−
    ル誘導体またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩も
    しくはアルカリ付加塩。
13. 【請求項１３】Ｒ⁶ が水素原子、アルキル基、置換アル
    キル基、アリール基または置換アリール基である請求項
    ４記載の５−スルホニルウレイド−（１Ｈ）−ピラゾー
    ル誘導体またはそれらの薬学的に許容される酸付加塩も
    しくはアルカリ付加塩。
14. 【請求項１４】Ｒ¹ がシクロヘキシル基、フェニル基、
    ２−ナフチル基、３−ナフチル基、３−トリル基、４−
    トリル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル
    基、３−ｎ−プロピルフェニル基、４−ｎ−プロピルフ
    ェニル基、３−イソプロピルフェニル基、４−イソプロ
    ピルフェニル基、３−ｎ−ブチルフェニル基、４−ｎ−
    ブチルフェニル基、３−イソブチルフェニル基、４−イ
    ソブチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メ
    トキシフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロ
    フェニル基、３−ブロモフェニル基、４−ブロモフェニ
    ル基またはベンジル基である請求項４記載の５−スルホ
    ニルウレイド−（１Ｈ）−ピラゾ−ル誘導体またはそれ
    らの薬学的に許容される酸付加塩もしくはアルカリ付加
    塩。
15. 【請求項１５】Ｒ² が水素原子、メチル基またはベンジ
    ル基であり、Ｒ³ が水素原子、メチル基、２−メトキシ
    エチル基またはベンジル基である請求項４記載の５−ス
    ルホニルウレイド−（１Ｈ）−ピラゾ−ル誘導体または
    その酸付加塩もしくはアルカリ付加塩。
16. 【請求項１６】Ｒ⁵ がビニル基、エチル基、ｎ−プロピ
    ル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、シクロペン
    チル基、フェニル基、チオフェン−２−イル、チオフェ
    ン−３−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イルま
    たはテトラヒドロ（４Ｈ）−ピラン−４−イルである請
    求項４記載の５−スルホニルウレイド−（１Ｈ）−ピラ
    ゾ−ル誘導体またはそれらの薬学的に許容される酸付加
    塩もしくはアルカリ付加塩。
17. 【請求項１７】Ｒ⁶ が水素原子、メチル基、エチル基、
    ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、シア
    ノメチル基、メトキシカルボニルメチル基またはエトキ
    シカルボニルメチル基である請求項４記載の５−スルホ
    ニルウレイド−（１Ｈ）−ピラゾール誘導体またはそれ
    らの薬学的に許容される酸付加塩もしくはアルカリ付加
    塩。
18. 【請求項１８】 Ｒ¹がアリール基、置換アリール基、
    アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換
    シクロアルキル基または置換アラルキル基であり、 Ｒ²およびＲ³はそれぞれ同一または異なっていてもよ
    く、各々水素原子、アルキル基、置換アルキル基または
    アラルキル基であり、 Ｒ⁴が水素原子またはシアノ基であり、 Ｒ⁵がアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、置
    換アルキル基、置換シクロアルキル基、置換アリール基
    または式（ａ）で表される基であり、 Ｒ⁶が水素原子、アルキル基、置換アルキル基、アリー
    ル基または置換アリール基である請求項４記載の５−ス
    ルホニルウレイド−(1H ）−ピラゾール誘導体またはそ
    れらの薬学的に許容される酸付加塩もしくはアルカリ付
    加塩。
19. 【請求項１９】下記（１）〜（２６）いずれかの化合物
    である請求項４記載の５−スルホニルウレイド−(1H ）
    −ピラゾール誘導体またはそれらの薬学的に許容される
    酸付加塩もしくはアルカリ付加塩。 （１）５−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイ
    ド｝−４−シアノ−１−シクロヘキシル− (1H ）−ピ
    ラゾール （２）５−（３−ベンゼンスルホニルウレイド）−４−
    シアノ−１−フェニル−(1H ）−ピラゾール （３）５−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイ
    ド｝−４−シアノ−３−メチル−１−フェニル− (1H
    ）−ピラゾール （４）５−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイ
    ド｝−４−シアノ−３−エチル−１−フェニル− (1H
    ）−ピラゾール （５）５−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイ
    ド｝−４−シアノ−３−n−ブチル−１−フェニル− (1
    H ）−ピラゾール （６）５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−
    ウレイド｝−４−シアノ−１−フェニル− (1H ）−ピ
    ラゾール （７）５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−
    ウレイド｝−４−シアノ−３−メチル−１−フェニル−
    (1H ）−ピラゾール （８）５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）−
    ウレイド｝−４−シアノ−３−エチル−１−フェニル−
    (1H ）−ピラゾール （９）５−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレイ
    ド｝−４−シアノ−３−シアノメチル−１−フェニル−
    (1H ）−ピラゾール （１０）５−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレ
    イド｝−４−シアノ−３−エトキシカルボニルメチル−
    １−フェニル− (1H ）−ピラゾール （１１）５−｛３−（４−トルエンスルホニル）−ウレ
    イド｝−４−シアノ−３−イソプロピル−１−フェニル
    − (1H ）−ピラゾール （１２）５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）
    −ウレイド｝−４−シアノ−３−イソプロピル−１−フ
    ェニル− (1H ）−ピラゾール （１３）５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）
    −ウレイド｝−１−フェニル− (1H ）−ピラゾール （１４）５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）
    −ウレイド｝−３−メチル−１−フェニル− (1H ）−
    ピラゾール （１５）５−｛３−（４−イソプロピルベンゼンスルホ
    ニル）−ウレイド｝−４−シアノ−１−フェニル− (1H
    ）−ピラゾール （１６）５−｛３−（４−イソプロピルベンゼンスルホ
    ニル）−ウレイド｝−４−シアノ−３−メチル−１−フ
    ェニル− (1H ）−ピラゾール （１７）５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）
    −１−ベンジルウレイド｝−４−シアノ−３−メチル−
    １−フェニル−（1Ｈ）−ピラゾール （１８）５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）
    ウレイド｝−４−シアノ−３−メチル−１−｛テトラヒ
    ドロ−（４Ｈ）−ピラン−４−イル｝−（1Ｈ）−ピラ
    ゾール （１９）５−｛３−ベンジル−３−（４−クロロベンゼ
    ンスルホニル）−ウレイド｝−４−シアノ−３−メチル
    −１−フェニル−（1Ｈ）−ピラゾール （２０）５−｛３−（４−ブロモベンゼンスルホニル）
    −ウレイド｝−４−シアノ−３−メチル−１−フェニル
    −（１Ｈ）−ピラゾール （２１）５−｛３−（２−ナフチルスルホニル）ウレイ
    ド｝−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾー
    ル （２２）５−｛３−（４−エチルベンゼンスルホニル）
    ウレイド｝−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ） −
    ピラゾール （２３）５−｛３−（４−イソブチルベンゼンスルホニ
    ル）ウレイド｝−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）
    −ピラゾール （２４）５−｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）
    ウレイド｝−３−メチル−１−シクロヘキシル−（１
    Ｈ）−ピラゾール （２５）５−｛３−（４−n−ブチルベンゼンスルホニ
    ル）ウレイド｝−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）
    −ピラゾール （２６）５−｛３−（４−メトキシベンゼンスルホニ
    ル）ウレイド｝−３−メチル−１−フェニル−（１Ｈ）
    −ピラゾール