PL188077B1 - Podstawione 1-fenylopirazolo-3-karboksyamidy jakosubstancje aktywne wobec receptorów neurotensyny,ich wytwarzanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Podstawione 1-fenylopirazolo-3-karboksyamidy jakosubstancje aktywne wobec receptorów neurotensyny,ich wytwarzanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL188077B1
PL188077B1 PL96322723A PL32272396A PL188077B1 PL 188077 B1 PL188077 B1 PL 188077B1 PL 96322723 A PL96322723 A PL 96322723A PL 32272396 A PL32272396 A PL 32272396A PL 188077 B1 PL188077 B1 PL 188077B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alk
formula
alkyl
hydrogen
preparation
Prior art date
Application number
PL96322723A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322723A1 (en
Inventor
Bernard Labeeuw
Danielle Gully
Francis Jeanjean
Jean-Charles Molimard
Robert Boigegrain
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of PL322723A1 publication Critical patent/PL322723A1/xx
Publication of PL188077B1 publication Critical patent/PL188077B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/10—Hydrazines
    • C07C243/22—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/63—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C255/65—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to nitrogen atoms
    • C07C255/66—Carboxylic acid nitriles containing cyano groups and nitrogen atoms further bound to other hetero atoms, other than oxygen atoms of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with the nitrogen atoms further bound to nitrogen atoms having cyano groups and nitrogen atoms being part of hydrazine or hydrazone groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/45—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/47—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton having at least one of the sulfo groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Abstract

1 . Podstawione 1-fenylopirazolo-3-karboksyamidy o wzorze I: w którym R 1 oznacza grupe wybrana z nastepujacych grup, -CN, -CONRaRb, gdzie Ra oznacza wodór lub C 1-C 6 alkil; Rb oznacza wodór, piperydynyl; lub piperydynyl podstawiony przez benzyl albo cztery rodniki metylowe; pirydyl; piro- lidynometyl ewentualnie podstawiony przez jeden C 1-C6 alkil, piperazynyl podstawiony przez C 1-C 6 alkil; chinuklidynyl; C2-C6 alkenyl, -CH2CR7R8 CH 2N (C1-C4 alkil)2, gdzie R7 i R8 oznaczajac C 1-C3 alkile, lacznie z atomem wegla do którego sa przylaczone tworza grupe C3-C5 cykloa)kil, -(CH 2)sN R 5R6 , gdzie s oznacza liczbe 2 lub 3 , a R5 i R6 niezaleznie oznaczaja wodór lub C 1-C 6 alkil; -CH2-CR7R8 CH 2 N (C 1-C4alkil)2, gdzie R7 R 8 1 ozn aczaja C 1-C3 alkile; -(CH )sC(=NH)NH2, gdzie s oznacza 2 lub 3 ; -(CH)sCRf, gdzie s oznacza liczbe 2 lub 3, a Rf oznacza CN; COOH; CONH2; C O O C 1 -C4 alkil; -imidazolil; -pirolidynyl, -morfolinyl, -grupe trialkiloamomowa, albo Ra i Rb lacznie z atomem azotu do którego sa przylaczone tworza grupe pirolidynylowa lub piperydylowa ewentualnie podstawiona przez grupe d i(C 1-C4)alkiloaminowa, -N(R7)C O R e, gdzie R7 oznacza atom wodoru, a Re oznacza (CH2 )S NR5R6 gdzie s oznacza liczbe 2 lub 3, a R5 i R6 niezaleznie oznaczaja wodór lub C 1-C6 alkil. lub R5 1 R6 lacznie z atomem azotu do którego sa przylaczone tworza piperydyl, . . . PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Spośród związków o wzorze (Iy) grupę zalecaną stanowią związki o wzorze:
(Iz) w którym R.ą, Rix oraz NH-AAy(OH) są takie jak określono w zastrz. 4 i 6, oraz jego farmaceutyczne akceptowalne sole .
Wybiera się zwłaszcza związki o wzorze (la):
(la) w którym Rix, R2X, R3X są takie jak określono dla wzoru Ix w zastrz. 6, oraz jego sole.
Korzystnie wynalazek dotyczy kwasu 2-|5-(2,6-dimetoksyfenylo)-i-[4-[N-metylo-N-(3dimetyloaminopropylo)karbamylo] -2-izopropylofenylo]pirazol-3 ilokarbonylo<anino]acdanantano-2-karboksylowego, jego soli wewnętrznej, jego soli korzystnie dopuszczalnych farmaceutycznie.
Według innego z aspektów, niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania podstawionych i-fenylopirazolo-3-karboksyamidów o wzorze (I) oraz ich soli, polegającego na tym, że:
188 077
1) funkcjonalną pochodną kwasu 1-fenylopiraoo1o-3-karbcksy1owego o wzorze:
w którym Rb R2, R3, R4 mają znaczenia podane wyżej dla związku o wzcrze (I) i Rj oznacza prekursor podstawnika R1 wybrany spośród grupy nitrowej, aminowej, sulfo, karboksylowej, (C1-C4)alkcksykarbonylcwej, benoy1cksykarbcny1cwej, traktuje się aminokwasem, ewentualnie z zabezpieczonymi grupami stosowanymi zwyczajowo w syntezie peptydów, o wzorze:
H-NH-AA(OH) (III) w którym grupa -NH-AA(OH) jest taka jak określono dla związku o wzorze (I) w zasta. 1,
2) w danym przypadku, tak otrzymaną funkcjonalną pochodną kwasu o wzorze:
(I' ) poddaje się dalszemu traktowaniu, aby przekształcić podstawnik Rj prekursor podstawnika R1, w podstawnik Rb które obejmuje następujące etapy;
- przekształcenie związku o wzorze (I'), w którym Rj oznacza grupę karboksylową, w chlorek kwasowy lub inną aktywną pochodną kwasu o wzorze (I'), i poddanie otrzymanej pochodnej reakcji z aminą HNRaRb do otrzymania związku o wzorze (I'), w którym R1 oznacza grupę CORaRb; albo
- przekształcenie związku o wzorze (I'), w którym Rj oznacza grupę nitrową w związek o wzorze (I'), w którym Rj oznacza grupę aminową, i przekształcenie otrzymanego związku w związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę -N(R7)CORe; lub
- przekształcenie związku o wzorze (I'), w którym Rj oznacza grupę SO3H w związek o wzorze (I'), w którym R'1 oznacza grupę SO2O i i przekształcenie otrzymanego związku
188 077 w związek o wzorza (I), w Ztórym Ri oznacza grupę SO2RaRb poprzez reakcję z aminą o wzorze HNRaRb3) ewentualnie odbazpieeza się związek taZ otrzymany w etapie i) lub ewentualnie w atepia 2), za pomoeą metod stosowanych zwyczajowo w syntezie peptydów, do otrzymania odpowiedniego wolnego kwasu o wzorza (I),
4) oraz wytwarza się sól otrzymanego związku o wzorze (I) lub jego czwartorzędową sól amoniową.
Jako pochodną funkcjonalną podstawionego kwasu I-fanylo-pirezolo-3-karboksylowago o wzorze (II) lub (II') można stosować chlorek kwasowy, bezwodnik, bazwodniZ mieszany, aster alkilowy o C1-C4, aktywny nster, np. astar p-nitrofanylu, lub wolny kwes odpowiednio aktywowany np. N,N-dieykloheksylokarbodiimidem lub heksafluorofosforanem benzotriezol-1 -iloZsytris-(dimetyloemino)fosfoniokym (BOP).
Aminokwasy o wzorze (III) można stosować Jako taZia, albo po uprzednim zabezpieczaniu grupy Karboksylowej grupami zabezpieczającymi zwykłymi w syntezie pnptydów JaZ opisano np. w Procactiva Groups in Organie Chamistry, wyd. J.F.W.Mc Omie, Plenum Press, 1973, strona 183 lub w Proeaetive Groups in Organie Synthesis, II wyd. J.F.W. Greena i P.G.M. Wuts, John Wilay & Sons, 1991, stronę 224.
W calu tekiago zabazpieezenie, grupę karboksylową aminokwasu o wzorze (III) możne cełZiem prosto zestryfikokać np. w postaci estru metylowego, benzylowego lub tertbutylowago, grupę astryfiZująeą usuwa się nestępnia przez hydrolizę Kwaśną lub zasadową albo przez hydroganolizę. Zabazpiaezenie na drodze astryfikacji można stosować tylko wtedy, gdy grupa Ri lub R'i nie zakiere, ona teZża, albo grupy astrowej, Którą powinno się zachować, Jek w przypadku, gdy np. Ri oznaeze grupę O-Y-COOR7 lub Y-COOR7 lub -T-CONR7CHR20COOR7 lub -T-CONR7(CH>)4CH(NH2)CO>R7, przy czym R7 = elkil, elbo grupy podetnaj na oddziaływania podezes odblokowanie grupy astrowej. Zebezpieezanie grupy Karboksylowej aminokwasu o wzorze (III) możne również przeprowadzić przez sililowanie np. bis(trimatylosililo)acatamidem, przy czym wspomniane zabezpieczenie można wykonać in situ. Następnie aster sililowy związku o wzorza (I) łatwo się usuwa podezes wyodrębniania produktu końcowego przez zwykła zAkwaszenie, hydrolizę lub zastąpienie alkoholem.
TaZ więc w atepia 1) sposobu można dziełeć chlorkiem kwasu l-fanylopirazolo-3 karboksylowago otrzymanego przez raeZeję chlorku tionylu z kwesem o wzorza (II) lub (II'), na aminokwas o wzorza (III) w rozpuszczalniku taZim jeZ acetonitryl, THF, DMF lub DCM, w obojętnej atmosfarzn, w temperaturze pokojowej, w okrasie czesu od KilZu godzin do kilKu dni, w obecności zasedy takiej jak pirydyna, wodorotlenek sodu lub triatyloemina.
Wariant etapu 1) polega na wytworzeniu chlorku Kwasowego lub bezwodnika mieszanego Zwesu i-fanylopirezolo-3-kerboksylowego ne drodze reakcji chloromrówczanu izo butylu lub atylu z kwesem o wzorze (II) lub (II') w obecności zasady, takiej jek trietyloamine i na arzareagowaniu go z pochodną N,O-bistrimatylosililową aminokwasu o wzorze (III), otrzymaną przez raaZeję bis(trimatylosililo)ecatemidu lub 1,3-bis(trimetylosililo)moczniZe albo bis(trifluorometylosililo)aeetemidu z aminokwasem o wzorze (III), w rozpuszezelniZu, taZim jak aeatonitryl, DCM, w atmosferza obojętnej, w oKresia czasu, wynoszącym od 1 godziny do Kilku dni, w temperaturze w zakresie od tamparaturza pokojowej do temperatury krzenia wobec powrotu sZroplin rozau.szezalniZe.
Inny werient procedury operacyjnej atepu 1) polege ne przeprowadzeniu raakeji mieszanego bezwodnika Zwesu 1-fenylopirezolo-3-kerboksylokago o wzorza (II) lub (II') z eminoZwasam o wzorza (III) w rozpuszczalniku, teZim jaZ DCM, w atmosferze obojętnej, w tamparaturza pokojowej w okrasie czasu wynoszącym od 1 dnia do kilKu dni, w obecności zesedy, tekiej jeZ trietyloemina.
Gdy związek o wzorze (I) me grupę zasadową i jest otrzymany w postaci wolnaj zesady, przeprowadzenie w sól prowadzi się przaz treZtowenia wybranym Kwesem w rozpuszczalniku organicznym lub wodnym. Działając ne wolną zasedę rozpuszczoną np. w alkoholu, taZim jaZ izopropanol roztworem wybranego Kwasu w tym samym rozpuszczalniku, otrzymują się odpowiednią sól, którą wyodrębnię się zgodnie z Klasycznymi matodemi. Tak więc, wytwerze
188 077 się np. chlorowodorek, bromowodorek, siarczan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, metanosulfonian, metylosiarczan, szczawian, maleimian, fumaran, 2-naftalenosulfomiam.
Gdy związek o wzorze (I) ma postać zasady i wyodrębnia się go w postaci jego soli np. chlorowodorku lub szczawianu, wolmą zasadę możma wytworzyć przez zobojętnienie wymienionej soli zasadą mineralną lub organiczną, taką jak wodorotlenek sodu lub trietyloaminą albo węglanem lub kwaśnym węglanem alkalicznym, takim jak węglan lub kwaśny węglan sodu lub potasu.
Gdy produkt o wzorze (I) otrzymuje się w postaci kwasu, można go przekształcić w sól metalu np. alkalicznego, takąjak sól sodową, lub metalu ziem alkalicznych, takąjak sól wapniowa, zgodnie z klascczncmi sposobami.
Związki o wzorze (I) lub (I') można poddawać, dehydratacji w obecności bezwodnika np. bezwodnika octowego, w celu utworzenia pochodnej oksazolonowej o wzorze:
xa
(Ic)
Xn
o— •X, (Ic’) w którym R) oznacza CONCH 3(CH2)3N(Me)2; R2 oznacza 2-iPr; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza metyl; Xa i X'a tworzą razem adamantcl; i R'1 oznacza prekursor podstawnika R1.
Związki te są nowe i stanowią następny aspekt wynalazku. Spośród związku o wzorze (Ic) i (I'c) zaleca się takie, w których Xa i X'a razem z atomem węgla, z którym są związane, tworzą pierścień adamantanu, bicyklo[3.3.1]momanu, lub też Xa oznacza atom wodoru, a X'a oznacza cykloheksan.
188 077
Ze związku o wzorze (I'c) lub (Ic) wytwarza się związek o wzorze (I) lub (F) przez hydrolizę w środowisku kwaśnym lub środowisku zasadowym np. w obecności soli alkalicznej, takiej jak tert-butylan potasu.
Wytwarzanie pośredniego związku o wzorze (Ic) może być użyteczne, aby umożliwić oczyszczenie związku o wzorze (I). Poza tym wytwarzanie pośredniego związku o wzorze (I'c) może być przydatne do umożliwienia przekształcenia podstawnika R'i w inny podstawnik Rj lub Ri, przy czym funkcyjną grupę kwasową grupy NHAA(OH) zabezpiecza się, przekształcając w grupę oksazolonową.
Podstawione kwasy i-fenylopirazolo-3-karboksylowe o wzorze:
w którym
Ri oznacza
4-N-(3-N',N'-dimetyloaminopropylo)karbamyl,
4-N-(2-N',N'-dimetyloaminoetylo)karbamyl,
4-N-(3-N',N'-dietyloaminopropylo)karbamyl,
4-N-(pirolidyn-1 -yloetylo)karbamyl,
4-[N-(pirydyn-2-ylo)]karbamyl,
4-N-(3 -N ' ,N '-dimetyloamino-2 -dimetylopropylo)karbamyl, 4-[N-(benzylopiperydyn-4-ylo)]karbamyl,
4-N-(chiruklidyn-3-ylo)karbamyl, CONCH3(CH2)3N(Me)2, 4-(l-N-mety4o-piperazyri-4-ylo)]karbonyl. 4-N-metylo-N-(3-N'.N'-dimctyloaminopropylo)aminosulfonyl, 4-N-metyk)-N-(2-N'.N'-dimetyk)aminoetylo)karbamy'l,
4- N-metylo-N-(2-N',N'-dietyloiMiinoetylo)karbamyl,
5- N-metylo-N-(2-N',N'-dimetyloammoetylo)karbamyl, 4-N-(2-N'.N'-diizoprΌpylolM'linoetylo)karbamyl. 4-N-(3-N\N'-dibutyloammopropyk))karbamyh 4-N-inetyk)-N-(2-N(N'-dietykoaminoetylo)karbainyl, 4-N-(l-cyklopentylo-2-N',N'-dimetyloetylo)karbamyl,
4-CON(CH2CH2NEt2)2,
4-[N-(2,2,6,6-tetrametylopiperydyn-4-ylo)]karbamyl,
4- [4-(dimetyloamino)piperydyn-1 -ylo)karboryl,
4-CONMe(CH2)2CN, oraz 4-SO2NBz(CH2)NMe2;
R2 oznacza 2-iPr, 2-metoksy, lub 2-C1, 2-CF3,
R3 oznacza wodór, 3-CH3 R4 oznacza metyl;
jak również jego funkcjonalne pochodne od grupy kwasowej. Związki te są nowe i stanowią, kolejny aspekt wynalazku. Funkcjonalną pochodną kwasu jest chlorek kwasowy, ester Ci-4alkilowy, mieszamy bezwodnik z chloromrówczanem izobutylu lub etylu.
188 077
Kwasy o wzorze (II) i (II'), chlorki kwasów o wzorze (II) i (II'), estry alkilowe o Ci-C.4 kwasów o wzorze (II) i (Ii'), które również mogą być prekursorami wspomnianych kwasów (zwłaszcza ester metylowy, etylowy i tert-butylowy) oraz mieszany bezwodnik kwasów o wzorze (II) lub (II') z chloromrówczanem izobutylu lub etylu, są produktami pośrednimi szczególnie zalecanymi.
Sposób wytwarzania związków (II) lub (Ii') poprzez estry (ila) lub (II'a) przedstawiono na następującym schemacie:
(Ila) lub (II'a) (II) lub (II')
M: Na, K Alk: Me, Et Alk': (C,-C4)alkil
188 077
W pierwszym etapie a) działa się mocną zasadą, taką jak alkoholan metalu, na keton o wzorze 1, w którym R4 jest taki jak określono poprzednio, po czym działa się (etap b) równomolową ilością szczawianu etylu w alkoholu j)k np. metanol lub etanol według L. Claisena, Ber., 1909, 42, 59. Po wytrąceniu w eterze, takim jak eter etylowy lub eter izopropylowy, enolany 2 oddziela się przez filtrację. Można również wytworzyć enolan litu według W. V. Murraya i in., J. Heterocyclic Chem., 1989, 26, 1389.
Tak wytworzony enolan metaliczny 2 i pochodną fenylohydrazyny 3 lub jej sól, ogrzewa się wtedy w temperaturze wrzenia kwasu octowego wobec powrotu skroplin (etap e), aby otrzymać estry (Ila) lub (ΙΙ'α).
Przez zmydlenie estrów (Ila) lub (ΙΙ'α) pod działaniem czynnika alkalicznego jak np. wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek litu, i następnie zakwaszenie, otrzymuje się kwasy (II) lub (II') (etap d).
Spośród związków o wzorze 3 niektóre są nowe
Zatem związki o wzorze:
w którym każdy z RĘ i R'3 oznacza niezależnie atom wodoru, (Ci-C6)aikil, (C3-C$)ey)ikalkil, C3-C8)cykikaikilkmetyl; lub R 2 i R'3 tworzą razem grupę, tetrametylenową Ry znajduje się w pozycji 4 lub w pozycji 5 i oznacza grupę wybraną spośród grup: cyjanowe j, kaboksylowej, (C1-C4)alkkksykarrknylkwej, benzyloksykaibonylow-ej, sulfo, (C1-C4)alkilosulfknyikaminowej, (C1-C4)al^lorenylksuironylkaminkwej, karbamylowej, (C1-C4)alkilkkarbkksyamidkwej; pod warunkiem, że RĘ i R-3 nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru oraz pod warunkiem, że RĘ jest inny niż metyl, gdy Ry oznacza grupę sulfo, oraz ich sole, są nowe.
Pochodne fenylohydrazyny (3) można wytworzyć według Houben-Weyla, 1967, Χ-2 169. Np. można wykonać diazowanie odpowiedniej fenyloaminy w obecności azotynu sodu, potem redukcje soli diazoniowej np. pod działaniem chlorku eynawego. Gdy fenyl zawiera podstawnik elektrofilowy, taki jak grupa cyjanowa lub nitrowa, można również podstawić pochodną fluorofenylową wodzianem hydrazyny, aby otrzymać odpowiednią pochodną hydrazynofenylową Podstawione fenyloaminy są znane lub wytworzone znanymi metodami. Np. kwasy aminosulfonowe wytwarza się według Houben-Weyla, Methoden Der Organischen Chemie. Verlag, 1955, tom IX, 450.
Pochodne fenylohydrazyny podstawione grupą R1 = YCO2R7 wytwarza się z odpowiednich pochodnych aniliny lub nitrofenolu.
Przekształcenie związku o wzorze I' albo odpowiednio o wzorze II' lub o wzorze ΙΙ'α, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez R'1, w związek o wzorze I albo odpowiednio o wzorze II lub wzorze Ila, w którym grupa fenylowa jest podstawiona przez Rj, prowadzi się metodami klasycznymi dobrze znanymi fachowcowi.
Związki o wzorze Ila lub ΙΙ'α, w których R1 lub R'1 oznacza grupę karboksy lub karboksy (C1-C7)alkilenową, umożliwiają wytworzenie związków o wzorze Ila, w których R1 oznacza grupę -TCONRaRb, z aminą HNRaRb na drodze reakcji chlorku kwasowego, wytworzonego pośrednio lub każdej innej aktywnej pochodnej kwasu, takiej jak mieszane bezwodniki, aktywne estry lub pochodne otrzymane z 1,3-dicykloheksylokarbodiimidu.
Tak samo związki o wzorze I', w których R'1 oznacza grupę -TCOOH umożliwiają wytworzenie związków o wzorze I, w których R1 oznacza grupę -TCONRaRb, przy czym kwa32
188 077 sową grupę karboksylową reszty aminokwasu NHAA(OH) powinno się wtedy zabezpieczyć w sposób pośredni, np. grupą estrową taką jak ester tert-butylowy albo przez utworzenie pochodnie oksazolonowej o wzorze (Ic).
Ze związku o wzorze I lub odpowiednio Ic, albo odpowiednio z estru o wzorze Ila, lub odpowiednio z soli alkalicznej kwasu o wzorze II, w których podstawnik Ri oznacza grupę TCONH(CH2)sCR7Rg(CH2 )tNRsR6, można wytworzyć związek o wzorze I lub odpowiednio o wzorze Ic, albo odpowiednio o wzorze Ila, lub odpowiednio sól alkaliczną kwasu o wzorze II, w których podstawnik Ri oznacza grupę TCONR9(CH2)sCR7Rg(CH2)tNR5R^, działając jodkiem o wzorze R9J.
Związki o wzorze Ha lub odpowiednio o wzorze II, albo odpowiednio o wzorze Ic, w których Ri oznacza grupę karboksy(Ci-C7)alkilenową, umożliwiają wytworzenie związków o wzorze Ila lub odpowiednio o wzorze II al bo odpowiednio o wzorze I, w których Ri oznacza grupę -TCONRyRc, przez reakcję chlorku kwasowego, wytworzonego pośrednio, ze związkiem HNR7Rc, to znaczy ze związkiem o wzorze HNR7xOR7 lub związkiem o wzorze HNR.7CI 1R2()CO2R7 albo ze związkiem o wzorze HNR7(CH2)4CH((NHPro)CO2R7, w którym Pro oznacza grupę zabezpieczającą funkcyj^^ grupę aminową, stosowaną klasycznie w chemii peptydów np. tert-butoksykarbonylową lub benzyloksykarbonylową.
Przez reakcję związków o wzorze I, w których Ri oznacza grupę -CH2CONH2, z nadtlenkiem sodu, otrzymuje się związki o wzorze I, w których Ri oznacza grupę karboksymetylową. Przez redukcję związków o wzorze I, w których Ri oznacza grupę -CH2CN, np. na drodze uwodornienia w obecności katalizatora, takiego jak nikiel Raneya , otrzymuje się związki o wzorze I, w których Ri oznacza grupę -CH2CH2NH2. Tc ostatnie związki umożliwiają wytworzenie związków o wzorze I, w których Ri oznacza grupę -CH2CH2NR5R6, grupę -CH2CH2N(R7)CORe lub grupę -CH2CH2N(R7)SO2R'7 metodami znanymi fachowcowi.
Ponadto związki o wzorze (I), w których Ri oznacza grupę -Τ'-CN, przy czym T' oznacza bezpośrednie wiązanie lub (Ci-C6)alkilen, umożliwiają wytworzenie związków o wzorze I. w których Ri oznaczał grupę T'-CH2NH2, następnie związków o wzorze I, w których Rj oznacza grupę -T'-CH22\R<5R6, grupę -T'-CH2N(R7)CORc lub grupę -T'CH2N(R7)SO 2R' 7.
Redukcję katalityczną można przeprowadzić według Catalytic Hydrogenation, R.L. Augustinc, Marcel Dekker, 1967, 96-97, można ją zastosować do związków o wzorze I, w których R2 i R3 są inne niż grupa nitrowa lub cyjanowa, a R4 jest inny niż (Cb-CDalkenyl. Podstawienie grupy aminowej można przeprowadzić różnymi sposobami opisanym, np. w Catalytic Hydrogenation, R.L.Augustine, M.Dekker, 1965, 102-113 i Catalytic Hydrogenation na metalach z grupy platyny, P.N.Rylander, Academic Press, 1967, 291. Tak więc np. przyłączenie aldehydu o wzorze RyCHO do grupy aminowej prowadzi do uzyskania grupy iminowej, którą na drodze uwodornienia katalitycznego przekształca się w aminę drugorzędową -NHCH2Rv w której Ry oznacza atom wodoru lub (Ci-C3)alkil. Dodanie ketonu o wzorze RCOR' prowadzi do aminy -NHCHRR', w której -CHRR' oznacza grupę R5, a R6 oznacza atom wodoru. Dodanie halogenku (Ci-C4)alkilowcgo umożliwia również wytworzenie grupy aminowej podstawionej jedną lub dwoma grupami (Ci-C4)alkilowymi. Dodanie odpowiedniego dihalogenku umożliwia wytworzenie związków, w których R5 i R6 razem z atomem azotu, z którym są związane tworzą pierścień heterocykliczny wybrany spośród pirolidyny, piperydyny, morfoliny, tiomorfoliny lub piperazyny podstawionej w pozycji 4 przez R9, azyrydyny, azetydyny lub perhydroazepiny.
Związki o wzorze Ila, w których Ri oznacza grupę T-NHSOiR'7, umożliwiają wytworzenie związków o wzorze II'a, w których Ri oznacza grupę T-N(XNRsR6)SO2R'7, przez działanie halogenku o wzorze HalXNR5R6. W środowisku kwaśnym można również wytworzyć związki o wzorze II, w których Ri oznacza grupę TNHXNRsR6, która oznacza TNR2g. W celu otrzymania związków o wzorze I, w którym Ri oznacza grupę TNR27R2g, podstawienie przy atomie azotu prowadzi się znanymi metodami albo w związku o wzorze II albo w związku o wzorze I.
Związki o wzorze II'a albo odpowiednio związki o wzorze II' lub związki o wzorze I', w których R' oznacza grupę nitrową, można przekształcić w związki o wzorze II'a albo od188 077 powiednio o wzorze II' lub o wzorze I', w których R'i oznacza grupę aminową; następnie znanymi metodami wytwarza się związki o wzorze Ila albo odpowiednio o wzorze II lub wzorze I, w których Ri oznacza grupę -N!(R7)CORc lub NR7Ró.
Związki o wzorze II'a lub odpowiednio o wzorze II' albo o wzorze I', w których R'1 oznacza grupę aminową umożliwiają również wytworzenie związków o wzorze II'a lub odpowiednio o wzorze II' albo o wzorze I', w których R'1 oznacza grupę hydroksylową; następnie znanymi metodami wytwarza się związki o wzorze Ila lub odpowiednio o wzorze II albo o wzorze I, w których Ri oznacza grupę -ORd.
Ze związków o wzorze Ii'a, w których R'i oznacza grupę -Y-OH, można wytworzyć związki o wzorze II'a, w których R'i oznacza grupę -Y-Cl, działając kwasem chlorowodorowym lub chlorkiem tionylu; działając pochodną kwasu sulfonowego na te same związki, zawierające podstawnik - Y-OH, można wytworzyć związki o wzorze II'a, w których R'i oznacza grupę -Y-OSO2W, przy czym W oznacza metyl, trifluorometyl lub tolil. Działanie aminy HNR5R6 na związki o wzorze II'a podstawione grupą -Y-Cl lub grupą -Y-O-SO2W pozwala na wytworzenie związków o wzorze Ila, w którym Ri oznacza grupę -Y-NR5R6.
Gdy R2 oznacza grupę nitrową lub cyjanową i R3 oznacza atom wodoru, działanie związku RdOH w środowisku zasadowym na związek o wzorze II'a lub odpowiednio o wzorze II', albo odpowiednio o wzorze I', w którym R'i oznacza atom chlorowca w pozycji orto lub para w stosunku do R2, umożliwia wytworzenie związków o wzorze Ila lub odpowiednio o wzorze II, albo odpowiednio o wzorze I, w którym Ri oznacza grupę -ORd.
Gdy R2 i R3 są różne od atomu chlorowca, można również wytworzyć związek o wzorze Ila lub odpowiednio o wzorze II, albo odpowiednio o wzorze I, w którym Ri oznacza grupę cyjanową, ze związku o wzorze Ii'a lub odpowiednio o wzorze II', albo odpowiednio o wzorze I', w którym R'i oznacza atom chlorowca, działając pochodną cyjanową, np. cyjankiem miedziawym.
Związki o wzorze I, w których Ri oznacza grupę cyjanową, umożliwiają wytworzenie na drodze reakcji z nadtlenkiem wodoru w obecności zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, związków o wzorze I, w których Ri oznacza grupę karbamylową. Tak samo otrzymuje się związki o wzorze II, gdzie Ri oznacza grupę karbamylową, ze związków o wzorze II, gdzie Ri oznacza grupę cyjanową.
Związki o wzorze I, w których Ri oznacza grupę cyjanową, pozwalają też na wytworzenie na drodze reakcji hydroksyloaminy ewentualnie O-podstawionej przez -(CH2)qNRsR6 w obecności zasady, takiej jak węglan potasu, związków o wzorze I, w których Ri oznacza grupę -C(NH2)=NOH lub grupę -C(NH2)=NO(CH2)rNR5Ró.
Ze związków o wzorze Ila lub odpowiednio o wzorze II, albo odpowiednio o wzorze I, w którym Ri oznacza grupę C(NH2)=N0H, wytwarza się związki o wzorze Ila lub odpowiednio o wzorze II, albo odpowiednio o wzorze I, w którym Ri oznacza grupę C(=NOH)NH(CH2)rNR5R według Chem. Ber., 1970, 103, 2330-2335.
Przez redukcję związków o wzorze Ila lub odpowiednio związków o wzorze II albo o wzorze I, w których Ri oznacza grupę cyjanową, np. na drodze uwodornienia w obecności katalizatora takiego jak tlenek platyny i następnie przez reakcję z odpowiednim chlorkiem kwasowym lub bezwodnikiem, albo odpowiednio z chlorkiem sulfonylu, otrzymuje się związki o wzorze Ra lub odpowiednio o wzorze II lub o wzorze I, w których Ri oznacza grupę CH2NHCOR16 lub odpowiednio -CH2NHSO2R7. Tak samo otrzymuje się związki o wzorze Ila lub odpowiednio o wzorze II albo o wzorze I, w których Ri oznacza grupę CH2N(R2)CORi6 lub grupę -CH2N(R7)SO2R'7 z R7 innym niż atom wodoru, prowadząc reakcję alkilowania otrzymanego pośredniego amidu.
Gdy uwodornienie związku o wzorze II'a lub odpowiednio o wzorze Ii', albo odpowiednio o wzorze i', w którym R'i oznacza grupę cyjanową zachodzi w obecności aminy NHIRJR,, otrzymuje się związek o wzorze I lub odpowiednio o wzorze II, albo odpowiednio o wzorze Iia, w których R'i oznacza grupę CH2NR5R0.
Reakcja związków o wzorze I, w których Ri oznacza grupę TCN, -T-CON(R7)(CH2)qCN lub grupę -T-N(R7)CO(CH2)qCN albo grupę -SO2^(R7)(CH.2)qCN. z kwasem chlorowodorowym
188 077 w alkoholowym roztworze AlkOH umożliwia otrzymanie odpowiedniego imidanu pośredniego o wzorze: -T-C(=NH)OAlk, -T-CONR7<CH2)qC(=NH)OAlk, -T-N(R7)CO(CH2)qC(=NH)OAlk lub -SO2N(R7)(CH2)qC(=NH)OAlk, gdzie Alk oznacza (Ci-C4)alkil.
Jeśli prowadzi się reakcję imidanu z równomolową ilością aminy HNR12R13 otrzymuje się związki o wzcrze I, w których R1 oznacza: grupę -TC(NRi2Ri3)=NRi4, grupę -TCON(R7)(CH2)qC(NRi2R13)=NR,4 lub grupę -TN(R7)CO(CH2)qC(NRi2Ri3)=N-Ri4, albo grupę -SO2N(R7)(CH2)qC(NRi2Ri3)=NRi4, w których R14 = H.
Jeśli prowadzi się reakcję imidanu z nadmiarem aminy NH2R13, w której R13 jest różny od atomu wodoru, otrzymuje się związki o wzorze I, w których R1 oznacza grupę -TC(NHRi3)=NR]3, grupę -TCON(R7)(CH2)qC(NHRn)=NRi3 lub grupę -TN(R7)CO(CH2)qC(NHRi3)=NRB, albo grupę -SO2N(R7)(CH2)qC(NHR 13)=^13.
Jeśli prowadzi się reakcję imidanu z diamina o wzorze H2N-Z-NHRi2 otrzymuje się związki o wzorze I, w których R1 oznacza: grupę -TC(NR12Ri3)=NRi4, grupę -TCON(R7)(CH2)qC-(NR12Ri3)=N-R14 lub grupę -TN(R7)CO(CH2)qC(NRi2Ri3)=NRi4, albo grupę -SO2N(R7)-(CH2)qC(NR12R13)=NR14, w których R13 i R14 tworzą razem grupę alkilenową o C2-C6 i R12 oznacza atom wodoru lub (Ci -C4)alkil.
Można również wytworzyć związek o wzorze (I), w którym Ri zawiera grupę amidynową ewentualnie podstawioną zgodnie z metodami opisanymi w The Chemistry of amidines and imidates, Saul Patai, 1975, John Wiley and Sons.
Ze związków o wzorze I lub odpowiednio o wzorze II albo Ila, w którym Ri oznacza grupę -TCONR7(CH2)qCN, wytwarza się na drodze znanych reakcji, związki o wzorze I lub odpowiednio o wzorze II lub Ila, w którym Ri oznacza grupę -TCONR7(CH2)qCONH2 lub grupę -TCONR7(CH2)qCO2R7.
Gdy R'i = SO3H wytwarza się związek II'a, w którym Rj=SO2Cl, po czym przekształca się go w drugi związek Ila, gdzie Ri oznacza grupę aminosulfonylową ewentualnie podstawioną, działając odpowiednią aminą HNRaRr.
Związki o wzorze I, zawierające czwartorzędową grupę amoniowaą otrzymuje się z odpowiednich związków aminowych, działając związkiem o wzorze QR24, w którym Q oznacza anion, np. jodek.
Aminokwasy o wzorze III obejmują np. glicynę, alaninę, leucynę, norleucynę, izoleucynę, walinę, 1 -adamantyloglicynę, 2-adamantyloglicynę, cyklopropyloglicynę, cyklcpentyloglicynę, cykloheksyloglicynę, cykloheptyloglicynę, kwas 1 -aminocyklopropanckarboksylowy, kwas 1 -aminccyklobutanckarbcksylowy, kwas 1 -aminocyklcpentanokarbcksylcwy, kwas 1 -aminocykloheksanckarbcksylowy, kwas 1-aminocykloheptanokarbcksylowy, 1-amino-4-metylccyklcheksanckarbcksylowy, kwas 2-aminoadamantanc-2-karboksylcwy, kwas 2-aminobicyklc[3.2.1]oktano-2-karboksylowy, kwas 9-amino-bicyklo[3.3.1]nonanc-9-karbcksylowy, kwas 2-aminobicyklo[2.2.1 ]heptano-2 -karboksylowy lub 2-aminonorbomano-2-karboksylowy.
Aminokwasy o wzorze III są produktami handlowymi lub można je bardzo łatwo wytworzyć metodami klasycznymi. Aminokwasy c wzorze (III), nie będące w handlu wytwarza się zwłaszcza zgodnie z syntezą Streckera, Ann., 1850, 75, 27 lub według syntezy H.T. Bucherera i in., J. Pract. Chem. i034, 141, 5, po czym hydro1ieuje, doprowadzając do aminokwasów; np. kwas 2-amincadamantano-2-karboksylowy i kwas 9-aminobicyklo[3.3.1]nonano-9-karboksylcwy wytwarza się według H.T. Nagasawy i in., J. Med. Chem., 1973, 16 (7), 823.
Kwasy a-aminc-1-adamantylcoctowy i a-amino-2-adamantylcoctowy wytwarza się według B. Gasperta i in., Croatica Chemica Acta, 1976, 48, (2), 169-178.
Kwas 2-amincncrbcmano-2-karboksylowy wytwarza się według H. S. Tagera i in.,
J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 968.
Kwasy a-aminocykloalkilokarboksylowe wytwarza się według J. W. Tsanga i in., J. Med. Chem., 1984,27, 1663.
Cyklopentyloglicyny R i S wytwarza się zgodnie z europejskim zgłoszeniem patentowym EP 477049.
Cykloheksyloglicyny R i S wytwarza się według Rudmana i in., J. Am. Chem. Soc., 1952,74, 551.
188 077
Cyklohekscloglicymy R i S można również wytworzyć przez uwodornienie katalityczne femclogliccnc R i S.
Kwasy α-aminocckloalkilokarboksclowe o konfiguracji R lub S można również wytworzyć na drodze hydrolizy enzymatycznej, stereospecyficznej odpowiednich racemicz.ncch pochodnych N-acetylowych według J. Hilla i in. J. Org. Chem. 1965, 1321.
Związki o wzorze (I) i ich sole posiadają bardzo duże powinowactwo do ludzkich receptorów meurotemsyny w testach opisanych przez D. Gullc i in. w Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993,90, 65-69.
Związki o wzorze I i ich sole badano in vivo. Postępując zgodnie z techniką opisaną przez M. Ponceleta i in. w Naunyn Schmiedberg's Arch. Pharmacol., 1994, 60, 349-357, obserwuje się, że związek według wynalazku podawany drogą doustną, antagonizuje obroty przeciwległe wywołane przez jednostronne wstrzyknięcie meurotemsymc do ciała prążkowanego myszy.
Ponadto, postępując zgodnie z techniką opisaną przez D. Nisato i in. w Life Sciences, 1994, 54, 7, 95-100, stwierdza się, że związek według wynalazku podany drogą dożylną hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany dozclncm wstrzyknięciem meurotemscmy, u świnki morskiej.
Związki opisane w opisie patentowym EP 0 477 049 wykazują w tych testach mniejszą aktywność niż związki według niniejszego wynalazku.
Związki według niniejszego wynalazku są mało toksyczne; zwłaszcza ich toksyczność ostra jest kompatybilna z ich zastosowaniem jako leku. Przy takim zastosowaniu podaje się ssakom skuteczną ilość związku o wzorze I lub jednej z jego soli farmaceutycznie dopuszczalnych w celu leczenia patologii meurotemsymo-zależmcch. Tak więc związki według niniejszego wynalazku można stosować do leczenia zaburzeń neuropsychiatrycznych w szczególności takich, które są związane z zaburzeniem czynnościowym systemów dopaminergicznych, np. psychoz, a zwłaszcza schizofrenii i chorób ruchu jak choroba Parkinsona (D. R. Handrich i in., Brain Research, 1982, 231, 216-221 i C. B. Nemeroff, Biological Psychiatry, 1980, 15 (2), 283-302). Mogą one być użyteczne do diagnozowania i/lub leczenia chorób nowotworowych np. ludzkich oponiaków niedostępnych chirurgicznie (P. Mailleux, Peptides, 1990,11,1245-1253), raków prostaty (I. Sehgal i in., Proc. Nat. Acad. Sci., 1994, 91, 46734677), raków płuc o małych komórkach (T. Sethi i in., Cancer Res., 1991,51, 3621-3623). Można je stosować do leczenia zaburzeń żołądkowo-jelitowych motorycznych, wcdzielmiczcch, wrzodowych i/lub nowotworowych (Przegląd A. Shulkesa w „Gut Peptides: Biochemistry and Physiology, wcd. J. Waish and G. J Dockrac, 1994”). A więc związki o wzorze I według wynalazku mogą być przydatne do leczenia schorzeń, takich jak: zespół drażliwej okrężnicy, biegunka, zapalenia okrężnicc, wrzody, guzy przewodu żołądkowo-jelitowego, niestrawność, zapalenie trzustki, zapalenie przełyku. Mogą one również wykazywać zalety jako modulatory przyjmowania pożywienia (Beck, B. Metabolism., 1995, 44, 972-975). Związki według wynalazku można również wskazać jako diuretyki, tak jak w wypadku zaburzeń sercowo-naczyniowych i także w wypadku patologii związanych z uwalnianiem histaminy, takich jak procesy zapalne (D. E. Cochrane i in., Faseb J., 1994, 8, 7, 1195). Związki te mogą być też interesujące przy pielęgnacji w pewnych zaburzeniach powodowanych przez stres, takich jak migreny, świąd nerwopochodny i wrzód Hunnera (T. C. Theoharides i in., Endoctynol., 1995, 136, 5745-5750). Związki według niniejszego wynalazku mogą być również korzystne przy znieczulaniu, mając wpływ na działanie morfiny (M.O.Urban, J. Pharm. Exp. Ther., 1993, 265,2, 580-586).
Zatem przedmiotem niniejszego wynalazku według innego jego aspektu, są kompozycje farmaceutyczne, zawierające jako składniki aktywne, związki o wzorze I lub ewentualnie ich sole farmaceutycznie dopuszczalne.
W kompozycjach farmaceutycznych według niniejszego wynalazku do podawania doustnego, podjęzykowego, podskórnego, domięśniowego, dożylnego, transdermalnego lub doodbytniczego, składniki aktywne można podawać, w postaci jednostkowej dawki, w mieszaninie lub z podłożami farmaceutycznymi, klasycznymi dla zwierząt i ludzi. Postacie dawek jednostkowych obejmują postacie doustne takie jak tabletki, kapsułki żelatynowe,
188 077 proszki, granulki i roztwory lub zawiesiny doustne, postacie do podawania drogą inhalacji, postacie do podawania podjęzykowego i do płukania jamy ustnej, postacie do podawania podskórnego, przezskómego, domięśniowego lub dożylnego i postacie do podawania doodbytniczego.
Aby uzyskać pożądany efekt, dawka składnika aktywnego może się zmieniać od 0,5 do 1000 mg dziennie, a korzystnie od 2 do 500 mg.
Każda dawka jednostkowa może zawierać 0,5-250 mg składnika aktywnego, a korzystnie 1-125 mg w połączeniu z podłożem farmaceutycznym. Taką dawkę jednostkową można podawać 1-4 razy dziennie.
Gdy sporządza się kompozycję stałą w postaci tabletek, miesza się składnik aktywny z podłożem farmaceutycznym, takim jak żelatyna, skrobia, laktoza, stearynian magnezu, talk, guma arabska lub analogiczne. Tabletki można powlee sacharozą lub innymi odpowiednimi substancjami lub też można poddać je takiej obróbce, aby miały aktywność przedłużoną lub opóźnioną, i aby uwalniały w sposób ciągły z góry określoną ilość składnika aktywnego.
Preparaty w postaci kapsułek żelatynowych, otrzymuje się, mieszając składnik aktywny z rozcieńczalnikem i wlewając otrzymaną mieszaninę do żelatynowych kapsułek miękkich lub twardych.
Preparaty w postaci syropu lub eliksiru mogą zawierać składnik aktywny łącznie ze środkiem słodzącym, korzystnie niekaioryeznym, metyloparabenem i propyloparabenem jako środkami antyseptyeznymi, jak również z czynnikami, nadającymi odpowiedni smak i barwę.
Proszki i granulki zdolne do tworzenia dyspersji w wodzie, mogą zawierać składnik aktywny w mieszaninie z czynnikami dyspergującymi lub środkami zwilżającymi albo czynnikami, do tworzenia zawiesiny, takimi jak poliwinylopirolidon i podobne, a jak również ze środkami słodzącymi lub środkami, korygującymi smak.
Do podawania doodbytniczego stosuje się czopki, które wytwarza się ze spoiwami, które topnieją w temperaturze odbytu np. masło kakaowe lub polietylenoglikole.
Do podawania pozajelitowego stosuje się wodne zawiesiny, izotoniezne roztwory soli lub roztwory sterylne i nadające się do wstrzyknięć, które zawierają środki dyspergujące i/lub zwilżające farmakologicznie kompatybilne np. glikol propylenowy lub glikol butylenowy.
Formą użytkową składnika aktywnego mogą być również mikrokapsułki, ewentualnie z jednym albo kilkoma podłożami lub dodatkami.
Dla polepszenia rozpuszczalności produktów według wynalazku, związki o wzorze I lub ieh sole farmaeeutyeznie dopuszczalne mogą również występować w postaci kompleksów z cyklodekstrynami.
W opisie i przykładach użyto następujących skrótów:
MeOH: me)anol
EtOH: e)anol
Ether: eEer etylowy
Ether iso: eEer izopropylowy
Ether ehlorhydriąue: nasycony roztwór kwasu chlorowodorowego w eterze
Etanol ehiorhydriąue: nasycony roztwór kwasu chlorowodorowego w etanolu
AeOEt: octan etylu
MeCN: acekontrryl
DCM: dich)orome)an
DMF: dimetylofomamnid
DMSO: dimetykosulkoieenek
THE: eeraahydrofuaan
HC1: kwas chlorowodorowy
H2SO4: kwas liwkowy
AcOH: kwas octowy
TFA: kwas Sniluroociowy
H2SO4: kwas siarkowy
NaOH: wodoroiEenek sodu
KOH: wodoroiennik po)suu
188 077
LiOH: wodorollenek liki
NH 4OH: woda amoniakalna
Nę2SC0: siarczan sodu
NeHCO 3: wodorowęgimi sodu
NeHSOj: wodorosiarc:ym sodu
Na2CO 3: węg^msodu
K 2CO3: węgirni potasu
P2O5: bezwodnik fbffbrowy
NBS: N-bromosukcynoim(d
POCI3: lleitochforek fofforu
NaNO2: azotyn sodu
SOCI2: chf oreZ tfony-u
SnCl2: chlorek cynawy
CuCN: cyjanek mkdbiew^y·
Ma, MeO: metyl . metoksy
Et: etyl
iPr: rr^f^Jirc^I^^l
iBu: izobuyyl
N-Bu: 11^^-ty/l
t-Bu: tert-butyl
Bz: benzyil
F: temperatura topn ianei
TA: temperatura pokojowe
Siliea H: żel Krzemionkowy·' 60H Komercjalizowany przaz MerrZa (Darmstadt)
NMR: magnetyczny razonens jądrowy
Pozę wzmianKą przeciwną, widmo NMR rajastruja się w 200 MHz w DMSO-d6. Przesunięcie chemiczna 5 są wyrażona w części ne milion (ppm) w stosunku do tetramatylosilenu jeko wzorca wewnętrznego.
s: singlat
s.a: singlat rozszerzony
s.d: singlet podwójny
d: dublet
d.d: t: dublet dubletu triplat
qd: Kwartet
qt: kwintet
sp: septad
m: masyw
mt: multiplat
Wytwarzania preparatu 1.1
Sól sodowa 4-(2,6-dimatoZsyfanylo)-4-tlanak-2-oKsobut-3-anienu metylu:
Związek A.
Roztwór 100 g 2,6-dimatoksyecetofenonu i 7,5 ml szczawianu etylu w 520 ml bezwodnego MeOH dodano wolno do roztworu metylami sodu wytworzonego z 12,7 g sodu i 285 ml bezwodnego MaOH. Ogrzaweno w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przaz 7 godzin, pozostawiono przaz noe w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wleno do 2 litrów ataru izopropylowego i pozostawiono, mieszając, ne 15 minut. Przez filtrację, przamycie eteram izopropylowym i suszenia pod zmniejszonym ciśnianiam otrzymano 120 g oczekiwanego produktu o temperaturze topniania 178°C.
Sól potasowa 4-(2,6-dimatoKsyfanylo)-4-tlenaK-2-oKsobut-3-enianu atylu:
188 077
Związek Aj.
Do roztworu 18 g 2,6-dimetoksyacetofenonu w 54 ml etanolu mieszanego i ogrzewanego w temperaturze 50°C dodano w ciągu 6 minut roztwór 13,4 g 95% tert-butylanu potasu w 72 ml etanolu. Ogrzano do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin, dodano w ciągu 9 minut 16,3 ml szczawianu etylu i kontynuowano ogrzewanie w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 1 godzinę. Oddestylowano następnie 40 ml etanolu i pozostawiono do ochłodzenia, mieszając, w ciągu 2 godzin 30 minut. Odsączono, przemyto osad 40 ml etanolu i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C w ciągu 17 godzin, otrzymując 31 g oczekiwanego produktu.
NMR: 1,2: t:3H; 3,6:s:6H; 4:mt:2H; 5,5:s:lH; 6,55:d:2H; 7,1 :t:llH.
Wytwarzanie preparatu 1.2
Sól sodowa 4-[2-(cyklopropylometyloksy)-6-metoksyfenylo]-4-tlenek-2-oksobut-3-enianu etylu
A) 2-(Cyklopropylometyloksy)-6-metoksyacetofenon
Do roztworu 26 g 2-hydroksy-6-metoksyacetofenonu w 400 ml propan-2-olu, dodano w temperaturze pokojowej 32,7 ml 50% roztworu wodorotlenku cezu w wodzie i pozostawiono na 15 minut, mieszając, w temperaturze pokojowej. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano do pozostałości propan-2-olu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym dodano toluen i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 200 ml DMF, dodano 25,3 g bromku cyklopropylometylu i ogrzewano w temperaturze 800°C, przez 2 godziny 30 minut. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę, ekstrahowano AcOEt, przemyto fazę organiczną nasyconym roztworem NaCl, suszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 32,7 g oczekiwanego produktu.
B) Sól sodowa 4-[2-(cyklopropylometyloksy)-6-metoksyfenylo]-4-tlenek-2-oksobut-3enianu etylu.
Roztwór 32,6 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 20,1 ml szczawianu dietylu w 100 ml EtOH, dodano wolno do roztworu etylanu sodu wytworzonego z 3,4 g sodu i 60 ml EtOH. Ogrzewano przez noc w temperaturze 60°C, pozostawiono do ochłodzenia do osiągnięcia temperatury pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dodano do pentanu, odciśnięto powstały osad, przemyto go pentanem i suszono pod zmniejszonym ciśmieniem. Otrzymano 41,2g oczekiwanego produktu.
Wytwarzanie hydrazyn 3
Wytwarzanie preparatu 2.1
Chlorowodorek kwasu 3-izopropylo-4-hydrazynobenzoesowego
A) 2-Izopropyloacetanilid
Związek ten opisano w Bull.Soc.Chim.France,1949, 144.
Mieszaninę, zawierającą 300 ml toluenu i 31 ml 2-izopropyloaniliny, ochłodzono w lodzie i wolno dodano 22 ml bezwodnika octowego. Po 40 minutach mieszania w temperaturze pokojowej odparowano środowisko reakcyjne, po czym dodano eter naftowy. Utworzony osad odciśnięto. Po krystalizacji z eteru naftowego otrzymano 35,9 g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia 81°C.
B) 4-Bromo-2-izopropyloacetanilid
Związek ten opisano w J.Med.Chem.,1974,17(2),221. Do mieszaniny zawierającej 34,8 g związku, otrzymanego w poprzednim etapie, w 250 ml kwasu octowego, dodano wolno kilka kropli roztworu 10,1 ml bromu w 180 ml kwasu octowego, po czym ogrzano do temperatury 50°C; po ochłodzeniu znów dodano kilka kropli roztworu i ogrzano do temperatury 50°C i tak do końca dodawania. Środowisko reakcyjne ogrzano stopniowo do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin, po czym pozostawiono na noc do osiągnięcia temperatury pokojowej. Utworzony osad odsączono, po czym dodano do rozcieńczonego roztworu NaHŚCU Odsączono ponownie, przemyto wodą, następnie suszono nad P20s. Otrzymano 27,4 g oczekiwanego produktu.Temperatura topnienia 134°C.
188 077
Związek z etapu B) można również wytworzyć według procedury operacyjnej opisanej poniżej.
B' 4-Bromo-2-izopropyloacetanilid.
Sporządzono mieszaninę, zawierającą 117,6 g 2-izopropyloacetanilidu w 330 ml DMF i dodano w ciągu 25 minut 1i7,6 g NBs w 330 ml dMf. Pozostawiono przy mieszaniu w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin, następnie wlano do 1,5 litra wody, chłodząc lodem środowisko relkcyjne. Utworzony osad odsączono, przemyto wodą, po czym suszono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Przesącz ekstrahowano DCM (dwukrotnie), przemyto wodą i następnie suszono nad Na2SO4.Otrzymano drugą frakcję oczekiwanego prodUktu. Po połączeniu odmiennych oczyszczonych frakcji otrzymano 158 g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia 134°C.
C) 4-Cyjano-2-izopropyloacetanilid.
Mieszaninę, zawierającą 26,48,g produktu otrzymanego w poprzednim etapie, 60 ml DMF, 1 ml wody i 10,25 g cyjanku miedziawego, mieszano przez 10 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Po ochłodzeniu wlano do roztworu 50 g cyjanku sodowego w 150 ml wody w temperaturze 40°C. Utworzony osad odsączono i przemyto kilkakrotnie wodą. Otrzymano 16,7g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia 134°C.
D) Chlorowodorek 4-cyjaro-2-izopropyloariliny.
Zmieszano 16,13 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 65 ml etanolu 100, oraz 40 ml 1N HCl, i mieszano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 19 godzin. Po nocy w temperaturze pokojowej dodano 10% roztwór NaOH do uzyskania pH 10. Środowisko reakcyjne ekstrahowano 2 razy DCM, fazę organiczną suszono nad Na2S04 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad rozpuszczono w eterze i dodano eterowy roztwór kwasu chlorowodorowego. Odsączono utworzony osad i przemyto eterem. Otrzymano 15,32 g oczekiwanego produktu, który krystalizowano z mieszaniny Et2O/HCl. Temperatura topnienia 188°C.
E) Chlorowodorek kwasu 4-amino-3-izopropylobenzoesowego.
Związek ten opisano w J.Med.Chem., 1974,17(2), 221.
Mieszaninę zawierającą 1 g związku otrzymanego w etapie poprzednim, 2,86 g rozdrobnionego wodorotlenku potasu, 6 ml wody i 0,5 ml dimetoksyetanu. ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 12 godzin. Po ochłodzeniu dodano stężony HCl do uzyskania pH 1, po czym ekstrahowano dwukrotnie DCM; fazę organiczną suszono nad Na2S04 i zatężono. Otrzymano 0,96 g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia 128°C.
F) Chlorowodorek kwasu 3-izopropylo-4-hydrazynobenzoesowego.
Mieszaninę zawierającą 0,96 g produktu otrzymanego w etapie poprzednim, 22 ml stężonego HCl i 20 ml kwasu octowego, ochłodzono do temperatury -5°C, dodano 0,36 g NaNO2 w 4 ml wody i pozostawiono przy mieszaniu w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny 15 minut. Ochłodzono do temperatury -10°C i dodano 3,73 g diwodzianu chlorku cynawego w 4 ml stężonego HCl. Pozostawiono do osiągnięcia temperatury 18°C, po czym odsączono utworzony osad i przemyto go 1 ml rozcieńczonego HCl. Po wysuszeniu nad P2O5 otrzymano 0,96 g oczekiwanego produktu.
Preparat 2.1 bis
Chlorowodorek kwasu 3-izopropylo-4-hydrazyrobenzoesowego można również wytworzyć według procedury operacyjnej opisanej poniżej.
A) 4-Bromo-2-izopropyloacetanilid.
Do 300 ml 2-izopropyloaniliny dodano w ciągu 10 minut 200 ml bezwodnika octowego, utrzymując temperaturę poniżej 60°C. Po 45 minutach mieszania w temperaturze pokojowej dodano roztwór równoważnika NBS w 720 ml DMF. Po dwóch godzinach mieszania wlano do 5,7 1 mieszaniny wody/AcOEt (2/1; objętościowo) zdekantowano, oddzielono fazę organiczną, wysuszono nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Z pozostałości skonkretyzowano osad w eterze izopropylowym i odsączono. Otrzymano 367 g oczekiwanego produktu.
188 077
B) 4-Cyjano-2-izopropyloacetanilid
10,25 g produktu z ktapu A il ,2 równoważnika żyjanku miedziawego w GO ml DMF ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 6 godzin. Ochłodzono do temperatury 20°C i wlano do mieszaniny 200 ml AcOEt i 200 ml 20% wody amoniakalnej. Przemyto fazę organiczną 50 ml 20% wody amoniakalnej, po czym dwukrotnie nasyconym roztworem NaCl. Po wysuszeniu yaZ Na2SO4 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano do pozostałości eter izopropylowy, odsączono i wysuszono w temperaturze 40°C poZ zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 6,15 g oczekiwanego produktu.
Związek z etapu B można również wytworzyć według procedury operacyjnej opisanej poniżej:
B') Mieszaninę 22,16 g produktu z etapu A i 0,6 równoważnika cyjanku cynku w 67 ml bezwodnego DMF barbotomayo argonem, przy mieszaniu. Ogrzano do temperatury 80°C i ZoZano 2 g tetrakis (trifeyylofosfmo)pallaZu (0), chroniąc przed światłem. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze 80°C, pozostawiono do ochłodzenia do osiągnięcia temperatury pokojowej, Zodano 120 ml 4% wody amoniakalnej, 200 ml AcOEt i przemyto połączone fazy organiczne 4% wody amoniakalnej. Suszono nad Na2SO4, odparowano poZ zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość potraktowano eterem izopropylowym, odsączono i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 15g oczekiwanego nitrylu.
C) Chlorowodorek kwasu 4-amino-3-izopropylobenz,oesowego.
Mieszaninę 100 g produktu z etapu B z 500 ml stężonego HCl i 500 ml AcOH ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 10 godzin. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, odsączono osad i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 103,8 g oczekiwanego produktu.
D) Chlorowodorek kwasu 3-izopropylo-4-hydrazynobeyuoesowego.
Do mieszaniny 59 g produktu z etapu C, 1050 ml AcOH i 1420 ml stężonego HCl, ochłodzonej do temperatury 5°C, ZoZano powoli roztwór 27,7 g NaN 02 w 250 ml wody. Po 1 godzinie 20 minutach mieszania w temperaturze 0°C ochłodzono do temperatury -lO°C i ZoZano roztwór 236 g SnCl2 · 2H2O w 250 ml stężonego HCl. Pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej, odsączono osad, przemyto go stężonym HCl i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 56,36 g oczekiwanego produktu.
Wytwarzanie preparatu 2.2
Chlorowodorek kwasu 3-izopropylo-4-hydrauynobeyueyosulfonowego.
A) Kwas 4-amiyo-3-izopropylobeyzenosulfoyomy'.
Do 10 ml wody dodano 5,7 ml H2SO4 i ogrzano do temperatury 80°C, po czym dodano 13,5 g 2-izopropyloayiliny. Wodę odparowano przez ogrzewanie pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie stopniowo podnoszono temperaturę tak, aby w ciągu 1 godziny 30 minut osiągnęła 26o°C. Po 3 godzinach mieszania pod zmniejszonym w temperaturze 260°C, pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i ciśnienia atmosferycznego, następnie ogrzewano w ciągu 30 minut w obecności 15 ml NaOH i 100 ml woZy w celu rozpuszczenia środowiska reakcyjnego. Odsączono części nierozpuszczalne, ochłodzono do temperatury 5°C, po czym zakwaszono do pH 1, ZoZając stężony H2SO4. Odsączono powstały osad, przemyto go 5 ml zimnej wody i suszono, otrzymując 20 g oczekiwanego produktu.
NMR: 1,1:Z:6H; 2,95:mt:1H; 6,85:d:1H; 7,45:dd:1H; 7,6:Z:1H.
B) Chlorowodorek kwasu 3-izopropylo-4- hydrauynobeyzoesomego.
Do roztworu 10 g produktu wytworzonego w etapie poprzednim w 10 ml 30% NaOH i 20 ml wody dodano 10 Ml lodu i 3,2 g NaNO,. Roztwór ten wlewano powoli do roztworu 30 ml stężonego HCl w 20 ml wody w temperaturze od -5°C do -15°C. Pozostawiono w tej temperaturze, mieszając w ciągu 1 godziny, po czym Zodano 26 g Ziwodzianu chlorku cyyamego w 40 ml stężonego HCl w temperaturze od 0°C do -5°C. Po 2 godzinach 30 minutach mieszania w temperaturze pokojowej otrzymany produkt odsączono, następnie suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w obecności P 2O 5. Otrzymano 9,7 g oczekiwanego produktu.
NMR: 1,2:d:6H; 3,15:mt:1H; 6,8 :d:1H; 7,45:d:1H; 7,55:s:1H; 7,9:se:1H; 10:se:3H.
188 077
Wytwarzanie preparatu 2.3
Chlorowodorek kwasu 4-hędrazę'no-5,6,7,8-tetrahydronaftaLeno-1 -karboksylowego.
A) Kwas 4-amino-5,6,7.8-101^111)--00)0111(^110-1- karboksylowe.
Kwas 4-nitro-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-1-karboksylowe' opisano w Chem. Pharm. Buli., 1984, 32, 3968. Uwodornienie 1,48g tej pochodnej nitrowej przeprowadzono w metanolu w obecności niklu Raneya®. Po 4 godzinach mieszania, odsączono katalizator, odparowano do sucha, dodano do eteru i przesączono. Otrzymano 1 g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia 180°C (z rozkładem).
B) Chlorowodorek kwasu 4-hydrazyno-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-1-karboksylowego.
Do roztworu 0,73 g kwasu 4-amino-5,6,7,8-tetrahydronafialeno-1-karbokselowego w 10 ml stężonego HCl ochłodzonego do temperatury -5°C dodano roztwór 0,26 g NaN02 w 1 ml wody. Po 1 godzinie 30 minutach mieszania w temperaturze -5°C dodano w temperaturze -5°C roztwór 3,4 g SnCl2 · 2H2O w 34 ml stężonego Hel. Mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, odsączono, przemyto stężonym HCl, suszono w strumieniu suchego azotu, otrzymując 0,67 g oczekiwanej hydrazyny.
Wytwarzanie preparatu 2.4
Chlorowodorek kwasu 4-hydrazeno-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-1-sulfonowego.
A) Kwas 4-amino-5,6,7,8-tetrahydromaftalemo-1-sulfonowc.
Do roztworu 10 g 5,6,7,8-tetrahydromaftyloaminc w 100 ml 1,2-dichlorobenzemu dodano gorącą zawiesinę 20 g kwasu sulfaminowego w 40 ml N-metęlopirolidonu. Ogrzewano przy mieszaniu przez 7 godzin w temperaturze 150°C. Odsączono i przemyto dichlorobenzenem, a następnie toluenem. Osad ponownie zawieszono w 70 ml wody, zobojętniono do pH 7, dodając 5,5 ml 30% wodorotlenku sodu. Odsączono części nierozpuszczalne i fazę wodną ekstrahowano eterem. W temperaturze 5°C fazę wodną doprowadzono do pH 5, dodając HCl; odsączono, przemyto wodą i wysuszono, otrzymując 7,5 g oczekiwanego produktu.
B) Chlorowodorek kwasu 4-hcdrazyno-5,6,7,8- tetrahcdronaftaleno-1-sulfonowego.
Do roztworu 3 g kwasu otrzymanego w etapie A w 10 ml wody i 2 ml 30% wodorotlenku sodu, dodano 1 g NaNO2. Roztwór ten wlano w ciągu 1 godziny do 10 ml stężonego HCl ochłodzonego do temperatury 5°C. Po mieszaniu w ciągu 3 godzin w temperaturze 5°C dodano powoli roztwór 7,5 g SnCb · 2H2O w 15 ml stężonego HCl, utrzymując temperaturę 5°C.
Pozostawiono przy mieszaniu w ciągu 1 godziny 30 minut w temperaturze pokojowej, odsączono i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,86 g oczekiwanego produktu.
NMR(D2O-NaOD): 1,6:mt:4H; 2,25:mt:2H; 2,9:mt:2H; 6,75:d:1H;7,6:d:1H.
Wytwarzanie preparatu 2.5
Chlorowodorek 4-hydrazemo-3 -metęlobenzamidu
A) 4-Amino-3-metylobenzamid
Produkt ten wytworzono przez katalityczne uwodornienie 3-metylo-4-nitrobenzamidu. Temperatura topnienia 124°C.
B) Chlorowodorek 4-hedrazymo-3-metelobemzamidu
Rozpuszczono 0,5 g związku z etapu A w 10 ml 1N HCl i 5 ml stężonego HC1. Ochłodzono do temperatury 0°C i dodano roztwór 230 mg NaNO2 w 3 ml wody. Po 15 minutach w temperaturze -10°C dodano roztwór 1,5 g SnCh · 2H2O w 5 ml stężonego HCl. Po 1 godzinie odsączono osad i wysuszono go nad P2O 5 nad zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 390 mg oczekiwanego produktu.
Wytwarzanie preparatu 2.6
Chlorowodorek kwasu 2,3-dimetylo-4-hydrazemobenzoesowego.
Do roztworu 4,5 g kwasu 4-amino-2,3-dimetylobenzoesowego w 135 ml stężonego HCl ochłodzonego do temperatury -5°C, dodano powoli roztwór 1,87 g NaNO 2 w 7 ml wody. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze -5°C, dodano w temperaturze -10°C roztwór 25 g SnCl2 · 2H2O w 250 ml 25 stężonego HCl, mieszano w temperaturze -5°C przez 30 minut, a następnie 2 godzinę w temperaturze pokojowej. Przesączono, osad przemyto 5 ml stężonego HC1, wysuszono w strumieniu suchego azotu i następnie pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 5,5 g oczekiwanego produktu.
188 077
NMR: 2,1:s:3H; 2,4:s:3H; 6,8:d:2H; 7,6:d:2H; 8,2:s:1H; 10:s.e.:2H.
Wytwarzanie preparatu 2.7
Chlorowodorek kwasu 4-hydrazyno-3-metoksybenzoesowego.
Do roztworu 5 g kwasu 4-amino-3-metoksybenzoesowego w 50 ml stężonego HCl ochłodzonego do temperatury 0°C, dodano powoli roztwór 2,17 g NaNO2 w 40 ml H2O. Po mieszaniu w ciągu 1 godziny 15 minut w temperaturze 0°C ochłodzono do temperatury -10°C i dodano w ciągu 30 minut roztwór 23,6 g SnCl2 · 2H2O w 20 ml stężonego HCl i 20 ml wody. Po mieszaniu w ciągu 1 godziny i 30 minut w temperaturze -10°C odsączono osad, przemyto 50 ml pentanu. Po wysuszeniu otrzymano 6 g oczekiwanego produktu.
NMR: 3,8:s:3H; 7:d:1H; 7,4:s:1H; 7,5:d.d:lH; 8 :s.e:1H; 10,6:s.e:2H.
Wytwarzanie preparatu 2.8
Chlorowodorek 2-chloro-4-hydrazynobenzonitrylu g 4-ami no-a-chlorobenzoniiiylu i 40 ml stęrrnego HCl w 30 ml ΙΉΜ. zmieś zaro w temperaturze -5°C; dodano 2,26 g NaNO2 w 30 ml wody i pozostawiono na 2 godziny mieszając, po czym dodano 30 g SnCl2 · 2H2O w 30 ml stężonego HCl, utrzymując mieszanie w temperaturze -5°C w ciągu 30 minut. Po dojściu do temperatury pokojowej odsączono części nierozpuszczone, dodano NaCl i ponownie mieszano. Oczekiwany produkt krystalizował z NaCl, po czym wprowadzono go do etanolu, a NaCl odsączono. Po odparowaniu rozpuszczalników otrzymano 4,25 g oczekiwanego produktu.
Wytwarzanie preparatu 2.9
Chlorowodorek kwasu 3-c.yklopropylo-4-eydraaynobenzocsowego.
A) 4-Acetamido-3 -cyklopropylobcnzonitryl.
Do roztworu 4,3 g 4-bromo-2-cyklopropyloacctanilidu (wytworzonego według J. Am. Chem. Soc.,1968, 90 3404) w 100 ml DMF dodano 1,67 g CuCN i ogrzewano przez 24 godziny w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Wylano do 30 ml wody, odsączono osad, przemyto go wodą, po czym mieszano przez 30 minut, w mieszaninie 59 ml wody i 25 ml etylenodiaminy. Po ekstrakcji lOo ml AcOEt, suszeniu nad Na2SO4 i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 2,39 g oczekiwanego produktu.
NMR: 0,6:m:2H; 0,9:m:2H; 1,9:m:1H; 2,1:s:3H; 7,3:d:1H; 7,5:d.d:1H; 7,8:d:1H; 9,5:s.e:1H.
B) Chlorowodorek 4-amino-3-cyklopropylobenzonitrylu.
Mieszaninę 2,39 g produktu z etapu A w roztworze 45 ml etanolu z 36 ml wody i 5 ml stężonego HCl, mieszano w ciągu 12 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Etanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, osad odsączono, przemyto w 1 ml wody i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,5 g oczekiwanego produktu.
NMR: 0,5:%:2H; 0,9:m:2H; 1,6 :m:1H; 6,7:d:1H; 7,1-7,3:mt:2H; 8:s.c:2H.
C) Chlorowodorek kwasu 4-amino-3-cyklopropylobcnaoesomcgo.
1,3 g produkru z etupu Bw 21 rn 1 5 0% KOH mieszrno za ciąwu 29 go2z.in w tenweeaturze wrzenia wobec powrotu skroplić. Po zakmaszoniu stężonym HCl do pH 1 odsączono i wysuszono pud zmeiejszunym ciśniociem, otrzymując 0,96 g oczekiwanego produktu.
NMR: 0,5:%:2H; 0,9:m:2H; 1,7:%:1H; 5,9:s.e:2H; 6,6:d:1H; 7,4:s:1H; 7,5:%t:1H; 12:s.e:1H.
D) Chlorowodorek kwasu 3-cyklokropylo-4-hydraaycobenzoosowogo.
Do roztworu 0,95 g produktu otrzymanego w etapie C w 20 ml stężonego HCl i 21 ml AcOH, ochłodzonego do temperatury -5°C, dodano powoli roztwór 0,38 g NaNO2 w 4,5 ml wody i mieszano 1 godzinę i 15 minut w temperaturze 0°C. Ochłodzono do temperatury -10°C i dodano powoli roztwór 3,76 g ScC12 · 2H2O w 8 ml stężonego HCl. Po 4 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej odsączono, przemyto 2 ml stężonego HCl i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1 g oczekiwanego produktu.
NMR: 0,6:%:2H; 1:m:2H; 1,9:m:1H; 7,1:d:1H; 7,6:s:1H; 7,8:d:1H; 8,4:s:1H; 8,4:s:1H; 10,7:s.o:2H.
Wytwarzanie preparatu 2.10
Chlorowodorek kwasu 5-hydraayco-2-chlorobonzoesowogo.
188 077
Do zawiesiny 5 g kwasu 5-aminc-2-ch1crcbeneoesowego w 50 ml stężonego HCl, ochłodzonej do temperatury -2°C, dodano w ciągu 30 minut roztwór 2,11 g NaNC)2 w 40 ml wody. Mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze -3°C, roztwór ochłodzono do temperatury -10°C i dodano w ciągu 30 minut roztwór 23 g SnCl2 · 2H2O w 00 ml stęónneoo HC 1 i 00 ml ecoty. Mieszano 1 godzinę i 30 minut w temperaturze 0°C, odsączono i wysuszono osad, otrzymując 4 e oczekiwanego produktu.
NMR:7,6:s.e:2H; 7,7:s.e:1H; 8,4:s.e:1H; 11,0:s.e:3H.
Wytwarzanie preparatu 2.11
Chlorowodorek kwasu 3-hy0razyno-4-metylobenzoesowegc
Do roztworu 5 g kwasu 3-aminc-4-metylobenzoescwegc w 120 ml stężonego HCl i 40 ml AcOH, ochłodzonego Oo temperatury -5°C, Dodano w ciągu 30 minut roztwór 2,74 g NaNO2 w 28 ml wody i pozostawiono mieszając w ciągu 1 godziny 20 minut w temperaturze 0°C. Po ochłodzeniu Oc temperatury -10°C powoli OcOano roztwór 27,6 g SnCl2 · 2 H 2 O w 28 ml stężonego HCl. Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej, przesączeniu, przemyciu osadu 5 ml IN HCl, suszeniu nad P2O 5 zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano 6,15 g oczekiwanego produktu.
Postępując zgodnie z powyższymi procedurami operacyjnymi, z pochodnych aniliny prawidłowo podstawionych, wytworzono hydrazyny opisane poniżej w tabeli 1.
Tabela 1
NHNH2
[RjlubRj]
Preparat Ri lub R'i Ri R3 Temp.topnienia lub NMR (sól)
2.12 -4-SO3H 2-CH3 3-CH3 NMR (H2SO4)
2.13 5-COiH 2-Cl H NMR (HCl)
2.14 3-COiH 4-F H NMR
2.15 4-CN 2-CF3 H 125°C
2.16 4-COiH 2-CF3 H 170°C (z rozkładem) (HCl)
2.17 5-COiH 2-OCH3 H NMR (HCl)
NMR:
Wytwarzanie preparatu 2.12: 2:s:3H; 2,4:s:3H; 6,5:d:1H; 7,5:0:lH; 9,9:s.e:3H. Wytwarzanie preparatu 2.13: 7,6:s.e:2H; 7,7:s.e:iH; 8,4:s.e:1H; i1,0:s.e:3H. Wytwarzanie preparatu 2.14: 7,3:m:2H; 7,4:m:1H; 8,4:s.e:1H; 1o,8:s.e:3H.
Wytwarzanie preparatu 2.17: 3,8:s:3H; 4,4:s.e:1H; 7,O:O:1H; 3,6:d:1H; 10,0:s.e:3H. Wytwarzanie preparatu 2.18
Szczawian N-(4-hy0raoyno-3 -ieoprcpylofenyto))4-mety tobeImenoculff nnanidu .
A) N-(2-Bromo-5-iocpropy1o-4-nitrofeny1c)-4-mety1obeneencsuIfonαmid.
Roztwór 23,47 e N-(4-nitrcfeny1c)-4-metyIcbeneenosu1fonamidu w 230 ml THF ochłodzono do temperatury -30°C, dodano 100 ml 2M roztworu chlorku izopropylomagnezoweeo w eterze i pozostawiono na 30 minut w temperaturze -30°C przy mieszaniu. Następnie dodano 10,3 ml bromu w temperaturze -30°C, pozostawiono w tej temperaturze przy mieszaniu przez
188 077 minut, po czym pozostawiono do uzyskania temperatury 20°C. Następnie dodano 55 ml trietyloaminy i pozostawiono mieszając przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano wodę, zakwaszono do pH 3-4, dodając 10% roztwór HCl, zdekantowano fazę organiczną, ekstrahowano fazę wodną eterem i wysuszono połączone fazy organiczne nad Na2SO4. Mieszano fazę organiczną w obecności węgla kostnego odsączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dodano do EtOH i odciśnięto powstały wykrystalizowany prodUkt. Otrzymano 11,6 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 132°C.
NMR: 1,0:d:6H; 2,32:s:3H; 3,12:s:1H; 7,14:s:1H; 7,36:d:2H; 7, 65:d:2H; 8, 08:s:1H; 10,25:se:1H.
B) N-(4-amino-3-izopropylofenylo)-4-metylobenzenosulfonamid.
Mieszaninę 11,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 1 g 5% palladu osadzonego na węglu w 200 ml MeOH i 30 ml DMF, uwodorniono w ciągu 7 godzin w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 1 bara. Katalizator odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dodano do wody, zobojętniono do pH 7 przez dodanie 10% roztworu NaOH, ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną suszono nad Na2 SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 8 g oczekiwanego produktu.
NMR: 1,01:d:6H; 2,4:s:3H; 2,89:mt:1H; 4,91:se:2H; 6,42-6,68:m:3H; 7,35:d:2H; 7,56:d:2H; 9,38:s:1H.
C) Szczawian N-(4-hydrazyno-3 -izopropylofenylo)-4-metylobenzenosulfonamidu.
Mieszaninę 6,68 g związku otrzymanego w etapie poprzednim i 70 ml stężonego HCl, mieszano w temperaturze 0°C, dodano roztwór 1,48 g NaNO2 w 5 ml wody i pozostawiono przy mieszaniu w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C. Następnie dodano roztwór 11,35 g podsiarczynu sodowego w 60 ml wody i kontynuowano mieszanie przez 1 godzinę w temperaturze 0°C. Dodano potem 120 g sproszkowanego octanu sodowego oraz 300 ml wody i pozostawiono na 30 minut mieszając w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną suszono nad Na2SO4, przesączono, do przesączu dodano roztwór 1,98 g kwasu szczawiowego w minimalnej ilości EtOH i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dodano do eteru izopropylowego, pozostawiono na 12 godzin przy mieszaniu odciśnięto powstały osad. Otrzymano 4,84 g oczekiwanego produktu, który używano jako taki.
Wytwarzanie preparatu 2.19
Fluorowodorek 1-hydrazyno-2-metylo-4-ritrobenzenu
Mieszaninę 4,6 g 1-Huoro-2-metylo-4-nitroberzenu i 3 ml wodzianu hydrazyny w 45 ml propan-2-olu ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu godzin. Dodano 3 ml wodzianu hydrazyny, kontynuowano ogrzewanie w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 2 godziny i pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej przy mieszaniu. Odciśnięto powstały osad i otrzymano 3,53 g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia 182°C.
Wytwarzanie preparatu 2.20
Bromowodorek N-(4-hydrazyno-3-izobutylofenylo)-4-metylobenzenosulfonamidu.
A) N-(2-bromo-5-izobutylo--4--nitroferiylo)-4-metyloberzenGsufbrc>aniid.
Związek ten wytworzone według procedury operacyjnej opisanej w etapie A wytwarzania preparatu 2.18, wychodząc z 10 g N-(4-mtrGfenylc)-4-metylobenzenosulfonamidu w 100 ml THF i 42,6 ml 2M roztworu chlorku izebutylemagnezGwego w eterze, następnie 4,4 ml bromu i 23,4 ml trietyloaminy. Otrzymano 5,9 g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia 170°C.
NMR: 0,8:d:6H; 1,7:mt:1H; 2,35:s:3H; 2,6:d:2H; 7,2:s:1H; 7,3:d:2H; 7,4:d:2H; 8,2:s:1H; 10,25:s:1H.
B) N-(4-Amino-3-izobutylofenylo)-4-metylobenzenosulfonamid.
Związek ten wytworzono według procedury operacyjnej opisanej w etapie B wytwarzania preparatu 2.18, wychodząc z 4,7 g związku otrzymanego w poprzednim etapie. Otrzymano 2,8 g oczekiwanego produktu.
188 077
NMR: 0,8:d:6H; 1,75:mt:1H; 2,2:d:2H; 2,4:s:3H; 4,8:s:2H; 6,45:d:1H; 6,5:d:1H; 6,65:dd:1H; 7,35:d:2H; 7,55:d:2H; 9,4:s:1H.
C) Bromowodorek N-(4-hydrazyno-3-izobutylofenylo)--4-metylobenzenosul0onamidu.
Związek ten wytworzono według procedury operacyjnej opisanej w etapie C wytwarzania preparatu 2.18, wychodząc z 2,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 35 ml stężonego HCi, 50 mi kwasu octowego i 0,53 g NaNO2, następnie 4,78 g podsiarezynu sodowego w 50 ml wody, 140 g octanu sodowego i 70 ml wody. Po 30 minutach mieszania w temperaturze 0°C, dodano kwas bromowodorowy w temperaturze 0°C, odciśnięto i wysuszono wykrystalizowany produkt. Otrzymano 1,9 g oczekiwanego produktu.
NMR: 0,65:d:6H; 1,6:mt:1H; 2,05:d:2H; 2,2:s:3H; 6,05:se:1H; 6,4:se:1H; 6,6-6,8:m:2H; 7,2:d:2H; 7,4:d:2H.
Wytwarzanie preparatu 2.21
Szczawian N-(4-hydrazyno-3-cykiopentylo0enylo)-4-metylobenzenosul0onamidu
A) N-(2-bromo-5-eyklopentylo-4-mtrofenylo)-4-metylobenzenosulfonamid.
Związek ten wytworzono według procedury operacyjnej opisanej w etapie A wytwarzania preparatu 2.18, wychodząc z 15 g N-(4-nitro0enylo)-4-metylobenzenosUl0onamidu w 100 mi THF i 64 ml 2M roztworu chlorku eyklopentylomagnezowego w eterze, potem z 6,8 ml bromu i 35 ml trietyloaminy. Otrzymano 6,1 g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia 122°C.
NMR(DMSO+TFA): 1,25:mt:2H; 1,5-1,7:m:4H; 1,95:mt:2H; 2,36:s:3H; 3,2:qt:1H; 7,12:s:2H; 7,4:d:2H; 7,7:d:2H; 8;08:s:1H.
B) N-(4-Amink-3-cyklopentylofenylo)-4-metylobenzenosulfknoamid.
Związek ten wytworzono według procedury operacyjnej opisanej w etapie B wytwarzania preparatu 2.18, wychodząc z 6 g związku otrzymanego w poprzednim etapie. Otrzymano 4,25 g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia 128°C.
NMR(DMSO+TFA): 1,25:mt:2H; 1,5-1,75:m:4H; 1,95:mt:2H; 2,3:s:3H; 3,0:qt:1H; 7,0:dd:1H; 7,12:d:1H; 7,2:d:1H; 7,34:d:2H; 7,65:d:2H.
C) Szczawian N-(4-hydrazyno-3-cyklopentylofenylo)--4-metylobenzenosulfonamidu.
Związek ten wytworzono według procedury operacyjnej opisanej w etapie C wytwarzania preparatu 2.18, wychodząc z 3,35 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, 20 ml H2SO4, 50 ml kwasu octowego, 10 ml wody i 0,69 g NaN02, po czym z 5,5 g podsiarczynu sodowego w 50 ml wody, 200 g octanu sodowego i 300 ml wody. Otrzymano 2,42 g oczekiwanego produktu.
Wytwarzanie preparatu 2.22
Chlorowodorek kwasu 4-hydrazyno-2-izopropylobenzoesowego.
A) 4-Jodo-3-izkprkpyloaeetanilid
Związek ten wytworzono według sposobu opisanego w Buli. Soc. Chim. Jap., 1989, 62,
1349.
Do roztworu 5g 3-izoprkpyloacetanilidu w 150 ml kwasu octowego dodano w temperaturze pokojowej 5,7 g chlorku cynku i 10,8 g diehlorojodanu benzylotrimetyloamoniowego i pozostawiono przez 2 dni przy 10 mieszaniu. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano do pozostałości 100 ml 5% roztworu kwaśnego siarczynu sodowego doprowadzono pH do 5-6 przez dodanie 100% roztworu Na2CO3, ekstrahowano 4 razy 200 ml chloroformu i suszono Oazę organiczną nad NćbSO.',. Po filtracji chromatografowano przesącz na 100 g tlenku glinu, stosując chloroform jako eluent. Otrzymano 5,2 g oczekiwanego produktu.
NMR: 1,1:d:6H; 2,0:s:3H; 3,06:m:1H; 7,28:dd:1H; 7,5:d:1H; 7,72:d:1H; 10,0:se:1H.
B) 4-Jodo-3-izopropyloanilina
Mieszaninę 5,1 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 40 ml EtOH 96 i 25 ml stężonego NaOH ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 6 godzin. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, ekstrahowano eterem, suszono fazę organiczną nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 5 g oczekiwanego produktu w postaci oleju.
NMR: 1,16:d:6H; 2,94:m:1H; 5,2:se:2H; 6,2:dd:1H; 6,6:d:1H; 7,4:d:1H.
188 077
C) Kwas 4-ammo-2-izopropylobenzoesowy'.
Do roztworu 5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 60 ml DMF dodano 40 ml wody i 11 g K2CO3, po czym odgazowano roztwór w ciągu 10 minut przez barbotowanie azotem. Następnie dodano 0,5 g octanu palladu (II), po czym odgazowano w ciągu 10 minut przez barbotowanie azotem. Umieszczono mieszaninę reakcyjną w atmosferze tlenku węgla pod ciśnieniem 1 bara, na 10 godzin, przę mieszaniu. Roztwór przesączono, przemyto 4 razę 20 ml wodę i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 50 ml wody i 10 ml nasyconego roztworu NaCl, fazę wodną przemyto eterem, zakwaszono do pH 3,5-4 stężonym HCl, ekstrahowano AcOEt, przemyto fazę organiczną nasyconym roztworem NaCl, suszono nad Na2SO4 i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2 g surowego produktu, którę dodano do 20 ml nasyconego roztworu gazowego HC1 w metanolu i ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu nocy. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dodano do 20 ml wody, alkalizowano do pH 8 przez dodanie stężonego NaOH i ekstrahowano 30 ml DCM. Do fazę organicznej dodano 0,8 ml bezwodnika octowego, NaHCO3 i Na2SO4 i pozostawiono przę mieszaniu. Po przesączeniu, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografowano na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę DCM/eter(50/50; objętościowo). Otrzymano 0,8 g estru metylowego kwasu 4-acetamido-2-izopropylobenzoesowego w postaci oleju. Mieszaninę 0,8 g otrzymanego produktu, 3 g KOH w 10 ml wody i 2 ml 1,2-dimetoksymetanu ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu nocy. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną przemyto eterem, zakwaszono fazę wodną do pH 3-4 stężonym HCl, ekstrahowano AcOEt, suszono fazę organiczną nad Na2S04 i rozpuszczalnk odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,6 g oczekiwanego produktu.
NMR: 1,17:d:6H; 4,0:sp:1H; 5,7:se:2H; 6,36:dd:1H; 6,8:d:1H; 7,6:d:1H; 11,80:se:1H.
D) Chlorowodorek kwasu 4-hędrazyno-2-izopropylobemzoesowego
Mieszaninę 0,5 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 7 ml stężonego HCl ochłodzono do temperatury 0°C, dodano roztwór 0,23 g NaNO2 w 4 ml wody i pozostawiono, mieszając, przez 1 godzinę 30 minut w temperaturze 0°C. Ochłodzono do temperatury -10°C i dodano roztwór 2,6 g SnCh · 2H2O w 5 ml stężonego HCl oraz 3 ml wody, i pozostawiono, mieszając, przez 2 godzinę w temperaturze 0°C. Powstały osad odciśnięto, przemyto go stężonym HC1 i suszono w temperaturze 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,36 g oczekiwanego produktu.
NMR: 1,15:d:6H; 3,98:m:1H; 6,7:dd:1H; 6,96:d:1H; 7,8:d:1H; 8,2:se:1H; 13:se:4H.
Wytwarzanie preparatu 2.23
Chlorowodorek ł-hydrazyno^-nitro-5,6,7,8-tetrahedronaftalenu
A) 1-Acetamido-5,6,7,8-tetrahedronaftalen
Mieszaninę 24,39 g l-amimo-5,6,1,8-tetrahydromaftalemu i 18,6 ml bezwodnika octowego w 230 ml DCM pozostawiono, mieszając, przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dodano do eteru i odciśnięto powstały osad. Otrzymano 26,8 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 158°C.
B) 1 -Amimo-4-mitro-5,6,7,8-tetrahydronaftalen
Mieszaninę 13 g związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 72 ml stężonego kwasu siarkowego, ochłodzono do temperatury 0°C, dodano mieszaninę 4,55 ml kwasu azotowego (d=1,4) oraz 22 ml stężonego kwasu siarkowego i pozostawiono, mieszając, przez 45 minut w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną wylano na lód i odciśnięto powstały osad. Osad dodano do 145 ml EtOH, 30 ml stężonego HCl i 30 ml wody, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 1 godzinę 30 minut. Odparowano 70 ml mieszaniny reakcyjnej, do pozostałego roztworu dodano 220 ml wody, doprowadzono do pH 7, dodając stężony roztwór amoniaku, powstały osad odciśnięto i suszono. Do osadu dodano 210 ml nitrobenzenu, ochłodzono do temperaturę 0°C i w ciągu 50 minut barbotowano strumieniem gazowego HCl. Odciśnięto powstały osad i przemyto go eterem. Osad dodano do MeOH, zo188 077 bojętniono przez dodanie stężonego roztworu amoniaku, dodano woZę i odciśnięto powstały osad. Po wysuszeniu otrzymano 5,15 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 114°C.
C) Chlorowodorek 1-hydrazyno-4-nitro-5,6,7,8-tetrahyZronafalenu
Mieszaninę 3,8 g związku otrzymanego w poprzednim etapie w 70 ml stężonego HCl ochłodzono Zo temperatury 3°C, dodano roztwór 1,34 g NaNO2 w 2 ml wody i pozostawiono, mieszając, przez 2 godziny w temperaturze 3°C. Następnie dodano roztwór 18,2 g SnCl2 · 2H2O w 90 ml stężonego HCl i pozostawiono, mieszając, przez 30 minut w temperaturze 3°C, po czym pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Uzyskany osad odciśnięto i suszono. Otrzymano 6,3 g oczekiwanego produktu zmieszanego z solami cyny.
NMR (DMSO+TFA): 1,7:mt:4H; 2,55:mt:2H; 2,85:mt:2H; 6,88:d:1H; 7,85:d:1H.
Wytwarzanie preparatu 2.24
3-Dietylóaminó-N-(4-iuóprópyló-3-hyZrazyyófeyyló)própióyóamid
A) Szczawian 3-Zietylóamiyó-N-(4-izopropyló-3-nitrofenylo)propionoamidu g 4-izóprópyló-3-nitróayiliny (wytworzonej według J. Org. Chem.,1954, 19,1067) ogrzewano w temperaturze mrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 1 godziny z 8,14 ml bis(trimetylosililo)acetamidu w 20 ml acetonihylu, dodano chlorek kwasowy mytmórzóny z 4 g chlorowodorku kwasu 3-N,N-dietylóaminóprópióyómegó w DCM, i następnie 8,9 ml trietyloaminy. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze pokojowej odparowano do sucha, ekstrahowanoo DCM, przemyto wodą i potem 5% NaOH. Po wysuszeniu nad Na2SO4 odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymany olej znów rozpuszczono w minimalnej ilości etanolu i dodano 1,2 g kwasu szczawiowego. Po 2 godzinach mieszania i filtracji otrzymano 4,5 g oczekiwanego szczawianu o temperaturze topnienia 165°C.
B) Szczawian 3-dietyloamiyo-N-(4-izopropylo-3-aminofenylo)propionoamiZu
Roztwór 4,5 g pochodnej nitrowej otrzymanej w etapie poprzednim w 100 ml MeOH i 10 ml DMF uwodorniano przez 5 godzin wobec niklu Raneya®.Po odsączeniu katalizatora, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, wytrącono przez dodanie eteru izopropylowego i pozostawiono, mieszając, przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Po odsączeniu otrzymano 3 g oczekiwanego szczawianu aniliny o temperaturze topnienia 127°C.
C) 3-Dietylóaminó-N-(4-izóprópyló-3-hydrauynófenyló)própiónóamid
Do mieszaniny 2,7 g aminy otrzymanej w poprzednim etapie i 30 ml stężonego HCl, ochłodzonej do temperatury 0°C Zodano 0,67 g NaN02 rozpuszczonego w minimalnej ilości wody i pozostawiono, mieszając, przez 1 godzinę w temperaturze 0°C. Następnie Zodano 5 g podsiarczynu sodowego rozpuszczonego w minimalnej ilości wody i mieszano jeszcze przez 30 minut w temperaturze 0°C. Dodano 50 g sproszkowanego octanu sodu i mieszano 30 minut w temperaturze 0°C. Dodano 50 g wody i ekstrahowano zanieczyszczenia AcOEt. Fazę wodną nasycono NaCl, doprowadzono do pH 9, dodając 20% NH4OH, ekstrahowano DCM, suszono nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zostawiono w pentanie do wykrystalizowania przez noc i odsączono, otrzymując 3,26 g oczekiwanej hydrazyny o temperaturze topnienia 77-80°C.
Wytwarzanie estrów iia, Ii'a
Wytwarzanie preparatu 3.1
Ester metylowy kwasu 1-(4-karbóksy-2-izóprópylófenylo)-5-(2,6-dimetoksyfenyló)pirazóló3 -karboksylowego (II'a: R'i=4-CO2H; R2=2-iPr; R3=H; R4-CH3)
Mieszaninę, zamierającą 0,96 g produktu otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.1, 1,2 g związku A otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 1.1 w 15 ml kwasu octowego ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 5 godzin. Po 3 dniach w temperaturze pokojowej wlano do mieszaniny wody z lodem. Powstały osad odsączono, przemyto wodą, po czym suszono yad P2O5. Otrzymano 1,34 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 228230°C.
NMR: 0,85:d:6H; 2,55:s.p:1H; 3,5:s:6H; 3,75:s:3H; 6,5:Z:2H; 6,75:s:1H; 7,057,3:m:2H; 7,7:d:1H; 13, 05:s.e:1H.
188 077
Wytwarzanie praperatu 3.1 bis
Ester Etylowy Zwesu 1-(4-karboksy-2-izkpropylofenylo)-5-(2,6-dimetoKyfenylo)pirazolo-3karboksylowego
Przaz reakcję produktu z wytwarzania preparatu 2.1 lub 2.1 bis ze związkiem A i według procedury operacyjnej z wytwarzanie preparatu 3.1 otrzymano po Krystalizacji z AcOEt oczekiwany aster etylowy k tampareturze topnianie 231°C.
Wytwarzania praparatu 3.2
Estar metylowy kwasu i-[4-[N-metylo-N-(3-N',N'-dimatyloeminopropylk)Zarbamylo]-2izoprkpylofnnylk]-5-(2,6-dimatoZsyfanylo)pirazolo-3-ZarboZsytkkago (Na: R 1=4-CON(CH3)(CH2)aNMa2; R2=2-iPr; R3=H; ^-Cfy).
Esiar metylowy kwesu i-(4-rhloroformylo-2-izkprttaylkfenylo)-5-(2,6-dimetoksyfenylo)airazklk-3-kęrboZsylkkegk
Sporządzono mieszaninę, zawierającą 26 g produktu otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 3.1 i 170 ml chlorku tionylu i pozostawiono, mieszając, przaz 1 dziań w temperaturze pokojowej. Odparowano pod zmniejszonym ciśnianiam, do pozostałości dodano DCM, odparowano i operację powtórzono 3 rezy.
B) Ester merylowy kwasu l-[U-|N-metylo-Ntl3-N'.^3-dime-yloammopropylotayr0amylo]-2-izkprkpylofenylo]-5-(2,6-dimetoZsyfanylk)pirazolo-3-Zarbkksylokagk
Do 50 ml DCM dodano 9,3 ml trietyloeminy 9,9 ml N,N,N'-trimatylo-1.3-propa^iodle^olny. Produkt otrzymany w poprzednim etapie dodano w atmosferze ezotu do 280 ml DCM i pozostawiono, mieszając, przez 3 godziny 30 minut w temperaturze poZojowaj. Po przemyciu wodą (2 razy) suszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano atnr. Po odsączeniu części nierozpuszczalnych i odparowaniu, pozostałość chromatogręfokenk na krzemionce, stosując jaZo aluant DCM/MeOH/H^O (95/5/0,5 do 88/12/08; objętościowo). Otrzymano 24,5 g kczakϊkenego produktu.
NMR: 0,95:d:6H; 1,7:m:2H; 1,9-2,4:m:8H; 2,95:s.d.:3H; 3,5:m:2H; 3,7:s:6H; 3,9:s:9H; 6,7:d:2H; 6,9:s:1H; 7,1-7,5:m:4H.
Wytwarzanie preparatu 3.2 bis
Ester etylowy kwasu 1-[4-[N-metylo-N-(3-N',N'-dimatyloaminopropylk)kęrbamylk]-2izkpropylkfenyto]-5-(2,6-dimatoZsyfenylo)pirezolo-3-ZarboZsylowago
A) Estar etylowy kwasu 1-(4-chlkrkfkrmylk-2-izkpropylkfanylo)-5-(2l6-dimatoksyfanylo)pirazklo-3-karboksylkwagk
Do 50 ml SOCI2 ochłodzonego do temperatury 5°C dodano 26 g produktu z wytwarzania preparatu 3.1 lub 3.1 bis i miaszeno przaz 5 godzin w temperaturze pokojowej, berbotując suchym azotem. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnianiam do pozostałości dodano DCM i odparowano pod zmniejszonym ciśnianiam; czynność tę powtórzono 2 razy.
Możne również wytworzyć chlorek kwasowy zgodnie z procedurą operacyjną A' jeZ niżej:
A1) Do roztworu 5 g produktu z wytwarzania preparatu 3.1 lub 3.1 bis w 50 ml DCM dodano 2,5 ml SOCI2 i ogrzewano w temperaturze krzema wobac powrotu skroplin w ciągu 3 godzin, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano DCM i odparowano pod zmniejszonym ciśnianiem; czynność tę powtórzono 2 rezy.
B) Estar etylowy kwesu 1-[4-[N-metylo-N-(3-N',N'-dimatyloaminopropylo)karbamytk]2-izkprkpylkfanylo]-5-(2,6-dimetkKsyfanylo)pirezolo-3-kerboKsylokego
Do roztworu 9 ml triatyloeminy i 9,5 ml N,N,N'-irimatylo-1,3-propenodieminy w 50 ml DCM dodano w atmosfarzn suchego azotu, roztwór chlorku kwasowego otrzymanego w atapie A, w 220 ml DCM i mieszano przez noc. Przemyto dwuKrotnia wodą i fezy wodna ekstrahowano dwuKrotnia DCM. Połączone fazy organiczna suszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnianiam. Pozostałość zmieszano z 300 ml eteru, odsączono części niarozpuszezalna, przesącz odbarwiono węglem Kostnym i odparowano, otrzymując 28,8 g kczekiwenagk produktu w postaci oleju.
NMR (DMSO+TFA): i:d:6H; 1,3:t:3H; 1,8-2,1 :m:2H; 2,65:qt:1H; 2,7-3,5:m:9H; 3,15:mt:2H; 3,5:mt:2H; 3,65:s:6H; 4,35:qd:2H; 6,6:d:2H; 6,85:s:lH; 7,2-7,4:m:4H;
Produkt z etapu B możne również otrzymać według procedury opareryjnaj opisanej poniżej:
188 077
B') Do roztworu 1,32 g Ν,Ν,Ν'-trimetylo-l ,.3-propαcodiα%icy w 37,5 %1 3N wodorotlenku sodomogu dodano roztwór chlorku Kwasowego otrzymanego w etapie A' w 37,5 %1 DCM. Po godzinie mieszania dodano 25 %1 chloroformu i 25 %1 wody, zdokantumacu, oddzielono fazę organiczną, suszono nad Na?SO,4 i odparowano pod zmniejszonym ciściocie%, otrzymując 6,1 g oczekiwanego produktu.
Wytmaraacio preparatu 3.3
Ester metylowy kwasu 1-[4-[N-(2-cyjanoetylo)karbamylo]-2-izopropylofecylu]-5-(2,6dimetoksyfocylo)piraaulo-3-karboksylumogo (Πα: R1=4-CONHCH2 CH2CN; R2=2-iPr; R3=H; R4 cCH3).
Zmieszano 0,935 g 3-αminokrokiunitryloeomifumaranu z 3,7 %1 1,3 N NaOH, ekstrahowano DCM, fazę organiczną suszono nad Na2SO4, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano 6 %1 DCM, dodano 0,9ó ml trietyloa%my, po czy% powoli dodano roztwór 2,45 g związku otrzymanego w etapie A wytwarzania preparatu 3.2, w 30 %1 DCM. Pozostawiono przez noc, mieszając, w temperaturze pokojowce i w aAtnosferze azoto. Odsączono części ni^i^(u^{^u^^i^l^>^^aαlc^, przesącz prrzemyyo wodą, nasyconym roztworem NaHCO3 i wodą, sufzuno nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odkarumαco pod z%cieeszony% ciśnieincm. Otrzymano 2,24 g oczokimacogu produktu o temperaturze topnienia 114-1166°C (z rozkładem).
NMR: 1:d:6H; 2,7:%t:1H; 2,8:t:2H; 3,5:q:2H; 3,65:s:6H; 3,9:s:3H; 6,7:d:2H; 6,9:s:1H; 7,3-7,4:%:2H; 7,75:d:1H; 7,9:s:lH; 9:t:lH.
Działając odpowiednią aminą kiermfzorzędow9 na związek otrzymany w etapie A wytwarzania preparatu 3.2 i postępując zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w etapie B wywarzania preparatu 3.2, otrzymano estry opisane w tabeli 2 poniżej.
T a b e 1a 2
Wytwarzanie preparatu R1 Temperatura topnienia lub NMR
1 2 3
3.4 -CONH(CH 2)3NMe2 NMR
3.5 -CONH(CH 2)2NMe2 NMR
3.6 (Ila, HCl) -CONH(CH 2)3NEt2 NMR
3.7 ΓΛ CONH(CH2)2N_ NMR
3.8 N—v -CONH—/ X NMR
3.9 Me -CONH-CH2-C-CH2-NMe2 Me NMR
188 077
c.d. tabeli 2
1 2 3
3.10 -CONH—N-CH2C6H5 NMR
3.11 -conhXD NMR
NMR:
Wytwarzanie preparatu 3.4:1:d:6H; 1,65:mt:2H; 2,1:s:6H; 2,25:t:2H; 2,6:mt:lH; 3,25:m:2H; 3,6:s:6H; 3,85:s:3H; 6,6:d:2H; 6,85:s;;H; 7,2-7,3:m:2H; 7,6:d.d:1H; 7,8:d:1H; 8,6:t:1H.
Wytwarzanie preparatu 3.5 (DMSO+TFA): 1:d:6H; 2,6:mt:2H; 2,8:s:6H; 3,25:mt:2H; 3,6:m+s:8H; 3,85:s:3H; 6,6:d:2H; 6,8:s:1H; 7,2-7,4:m:2H; 7,7:d:lH; 7,8:d:1H.
Wytwarzanie preparatu 3.6 (DMSO+TFA): 0,9:d:6H; l,15:t:6H; l,8-2:m:2H; 2,6:mt:1H; 3,1:mt:4H; 3,3:t:2H; 3,55:m+s:8H; 3,8:s:3H; 6,5:d:2H; 6,8:s:1H; 7,15-7,3:m:2H; 7,6:d.d:1H; 7,8:s.e:1H.
Wytwarzanie preparatu 3.7: 1,05:d:6H; 1,7:mt:4H; 2,45-2,75:m:7H; 3,4:mt:2H; 3,7:s:6H; 3,9:s:3H; 6,65:d:2H; 6,9:s:1H; 7,3-7,4:m:2H; 7,7-7,9:m:2H; 8,6:t:1H.
Wytwarzanie preparatu 3.8: 1,05:d:6H; 2,7:mt:1H; 3,7:s:6H; 3,9:s:3H; 6,7:d:2H; 6,9:s:1H; 7,2-7,4:m:3H; 7,85-8,5:m:5H; 11:s:1H.
Wytwarzanie preparatu 3.9: O,9:s:6H; 1,05:d:6H; 2,25:s:2H; 2,3:s:6H; 2,7:mt:1H; 3,2:d:2H; 3,7:s:6H; 3,9:s:3H; 6,65:d:2H; 6,9:s.e:1H; 7,3-7,4:m:2H; 7,6-7,8:m:2H; 8,7:t:1H.
Wytwarzanie preparatu 3.10: 1:d:6H; 1,4-1,9:m:4H; 2:t:2H; 2,6:mt:1H; 2,8:d:2H; 3,5:s:2H; 3,6:s:6H; 3,6-3,85:m:1H; 3,85:s:3H; 6,6:d:2H; 6,85:s;1H; 7,1-7,4:m:5H; 7,65:d:1H; 7,8:s:1H; 8,3:d:1H.
Wytwarzanie preparatu 3.11 (DMSO+TFA): 1,05:d:6H; 1,6-2,3:m:5H; 2,7:mt:lH; 3,23,4:m:5H; 3,5-3.8:m+s:7H; 3,9:s:3H; 4,3-4,4:m:1H; 6,65:d:2H; 6,9:s:1H; 7,3-7,4:mt:2H; 7,8:d:1H; 7,9:s:1H.
Wytwarzanie preparatu 3.12
Ester metylowy kwasu 5-(2,6-dimetoksy1enylo)-1-(2-izopropelo-4-sulfofemylo)pirazolo3 -karboksylowego (ITa: R'1=4-SO3H; R2=iPr; R3=H, R4-CH3)
Mieszaninę zawierającą 0,82 g kwasu 3-izopropylo-4-hydrazynobenzenos2lfonowego, otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.2 i 1,26 g związku A otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 1.1 w 15 ml kwasu octowego ogrzewano w ciągu 5 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Po odparowaniu, pozostałość rozpuszczono w DCM, przemyto 1 normalnym roztworem HCl i roztwór odbarwiono węglem aktewowanym. Suszono, odparowano, po czym mieszano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w eterze izopropylowym i odsączono na gorąco. Otrzymano 1,28 g oczekiwanego produktu.
NMR:1:d:6H; 2,6:mt:1H; 3,6:s:6H; 3,8:s:3H; 6,6:d:2H; 6,8:s:lH; 7,15:d:1H; 7,3:t:1H; 7,4:d:1H; 7,5:s:1H.
Wytwarzanie preparatu 3.13
Ester metylowy kwasu 5-(2,6-dimetoksyfenylo)-1-[2-izopropylo-4-(N-metylo-N-(3-N',N'-di meteloammopropęlo)ammosulfonylo)fenylo]pirazolo-3-karbokselowego (Ila: R1=-4-SO2NMe(CH2)3NMe2; R2=2-iPr; R3=H; R4=CH3)
A) Ester metylowy kwcsu 5-(2,6-dimetoko)d?enylcf-1-(4-cClorosul0onytf-2-izop20peiofemclo)pirazolo-3-karboksylow'ego.
188 077
1,08 g proGukto utrz.ymazeno me wyavaetaiu prepapatu 3.12 i4mi P OC I3 oczospawiot no przy mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 24 godzimy, po czym keetyeuewaee mieszanie, w ciągu dodatkowych 24 godzin w temperaturze 70°C. Środowisko reakcyjne odparowano 2 razy z toluenem i otr-zemano 1,6 g oczekiwanego produktu.
B) Ester motylowy kwaeu 5-12,6-dime6oksyteeylo)-t-[2-)zopropy)ore-telίcme(Nlo-Nt(3c N',N'-dimeteleamieeprepyle)3mieesulfeeyle)fenele]pirazele-3-karbeksylewege.
Do zawiesimy 1,6 g produktu etrzewaeede w poprzednim etapie w 10 wl toluenu i 5 ml DCM dodano 1,8 ml MMN-trimetylo-O-propanodiamiee, po czym 2 wl trietyloamiey i pezestawieee, wieszając ea 3 dedziee w temperaturze pokojowej, następnie wieszane 1 godzinę 30 minut w temperaturze 50°C. Po przesączeniu i odparowaniu do sucha pozostałość ekstrahowano eterem, a następnie AcOEt. Przemyto wodą, suszono nad Na2SO4 i odparewaee pod zwniejszenyw ciśnieeiew. Otrzymano 1,13 g oczekiwaneGo produktu.
NMR: 0,85:d:6H; 1,45:mt:2H; 2:s:6H; 2,6:s+mt:4H; 2,85:t:2H; 3,5:s:6H; 3,8:s:3H; 6,5:d:2H; 6,8:s:1H; 7,2:t:1H; 7,2:t:1H; 7,4:d:1H; 7,5-7,6:m:2H.
Wytwarzanie preparatu 3.14
Ester metylowy kwasu 5-(2.6-diweteksefenylo)-1-(P-kalbekoe-5,6,7,8-tetrahydronaf-1ele)pirazele-3 -karboksylowego (II'a: Rj = 4-CO2H; R2, R3 =-(CH2)4-; R4CH3)
Mieszaninę 0,67 hydrazyny etrzewaeej w wytwarzaniu preparatu 2.3 i 0,83 g związku A w 6 w1 AcOH mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Ekstrahowano DCM, fazę organiczną przewyte wodą, suszono nad MgSO4 i odparowano pod zwniejszeeym ciśnieeiew. Chrematedτafewane na krzewience stosując jako eluent mieszaninę DCM/MeOH; 100/2: objętościowo). Otrzymano 0,7 g oczekiwanego produktu.
NMR: 1,4-2^:4¾ 2,3-3,1:m:4H; 3,4-4:w:9H; 6,6:d:2H; 6,8-7,6:m:4H; 12,95:s.e:1H.
W ytwaizanie produktu 3.15
Ester metylowy kwasu 5-(2,6-dimeteksyfenylo)-1-{P-[N-(3-(N',N'-diwetyleamieeprepele)karbawele)] -5,6,7,8-tetrahydreeaftyle} pirazele-3 -karboksylowego (Ila: Ri=4-CONH(CH2)3NMe2; R2; Ro=-(CH2)4-; R4CH 3).
Roztwór 0,7 d produktu etrzewaeede w wytwarzaniu preparatu 3.14 w 6 wl SOCI2 i 30 ml DCM ogrzewano w ciągu 1 go<dziny 30 minut w temperaturze 40°C. Odparowano pod zmniejszenew ciśnieniem, po czym powtórnie rozpuszczono chlorek kwasowy w 5 ml DCM, echłedzeee do temperatury 5°C, dedaee 0,225 wl N.N-diwetyleprepyleee-diaminy i 0,225 ml trieteleamiee. Mieszaee w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym odparowano pod zmniejszeeem ciśeieeiew, powtórnie rozpuszczono w DCM, przewete wodą, suszono nad MgSO4 i odparowano pod zmeiejszenew ciśnieniem. Otrzymano 0,79 g oczekiwanego produktu.
Wytwarzanie preparatu 3.16
Ester metylowy kwasu 5-(2,6-diweteksyfenylo)^1-(4-sulfe-5,6),7,8-tetrahydreeaft-1ele)pirazele-3-karbeksylewede.
(II'a: RW^H; R2, R3=-(CH2)4-; R=CH3).
Mieszanina 0,5 g hydrazyny otrzymanej w wytwarzaniu preparatu 2.4 i 0,62 g związku A w 4 wl AcOH ogrzewano 4 godziny 30 minut w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, powtórnie rozpuszczono w DCM, przewete dwUkrotnie 1N HCl, suszono nad MgSO4 i odparowano. Otrzewaee 1 d oczekiwanego produktu.
NMR: 1,7:s.e:4H; 2,5:w:2H; 3,2:w:2H; 3,7:s:6H; 3,95;s:3H; 6,7:d:2H; 6,8-6,9:w:2H; 7,35:t:1H; 7,55:d:1H.
Wytwarzanie preparatu 3.17
Ester metylowy kwasu 5-(2.6-dimeteksyfenelo)-1-{4-[N-metyle-N-(2-N',N'-dimetyleamieeetyle)awieesulfenyle]-5,6.7,8-tetrahydroeaft-1-ele}pirazele-3-karbekselewege (Ila : R,=4-SO2NMe(CH2)2NMe2; R2; R3=(CH2)4; R4=CR)
Mieszaeieę. zawierającą 1 d kwasu etrzemaeege w wytwarzaniu preparatu 3.16 i 3 wl POCI3 wieszano w tewperaturze pekejewej 5 godzin, następnie 3 godziny 30 winut
188 077 w temperaturze 70°C. Odkaromaco pod z%cieeszocy% ciścieniem, po czym dodano toluen i odparowano pod z%cieeszuny% ciśnieniem (2 razy). Tak utrzy%acy roztwór chlorku fulfonylu w 10 ml DCM dodano do roztworu 1,5 ml N,N,N'-tri%otyloetylenodia%iny i 1,5 ml trietyloaminy w 10 ml DCM w temperaturze 5°C. Pozoftamiuco mieszając na 4 dni w temperaturze 10°C, odsączono i odpiirowano pod zmcioeszocy·m ciśnieniom. Po powtórnym rozpuszczeniu w DCM przemyto wodą, okftraeomaco fazę mudc9 DCM, suszono nad MgSO4 i odparowacu pod zmciojfzocy% ciśnieniem. Otrzymano 1,07 g oczekiwanego sulfonamidu. Temperatura tokniocia 90°C.
NMR: 1,6-1,8:m:4H; 2,1:s:6H; 2,35:t:2H; 2,4-2,6:m:2H; 2,9:s:3H; 3,1:%t:2H; 3,2:t:2H; 3,6:s:6H; 3,9:s:3H; 6,7:d:2H; 6,9:s:1H; 7,1:d:1H; 7,4:t:1H; 7,7:d:1H.
Wytmαrzacio preparatu 3.18
Ester metylowy kwasu 5-(2,6-dimetoesy.focylo)-1-(4-karbamylu-2-metylufocylo)kiraaolo3 -Karboksylowego (Ila: R,=4-CONH2; R2=2-CH3; R3=H; R4=CH3).
Zawiesinę 0,39 g hydrazyny otraymacee w wytwarzaniu preparatu 2.5 i 450 %g związku A w 5 ml AcOH ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu seroklic w ciągu 8 godzin. Do środowiska reakcyjnego dodacu 100 %1 wody; utworzony osad odsączono po czy% dodano do 10 ml eteru izokrukylowegu, ugrzemaco w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 30 minut i przosączono. Otrzymano 300 %g oczekiwanego produktu, temperatura topnienia 219°C. Przez filtrację fazy modcoj po 24 godzinach utray%acu drugi rzut w ilości 70 %g oczeeimacogo produktu w postaci igiełek.
NMR: 2,05:s:3H; 3,5:s:6H; 3,8:s:3H; 6,6:d:2H; 6,8 :s:1H; 7:d:1H; 7,2:t:1H; 7,4:s.e:1H; 7,6:d:1H; 7,7:s:5H; 7,9:s.e:1H.
Wytwarzanie preparatu 3.19
Ester metylowy kwasu 5-(2,6-dimotokfyfecylo)-1-(4-karbokfy-2,3-dimotylofonylo)piraaolo3 -karboksylowego (II'a: R'i=4-CO2H; R2=2-CH3; R3=3-CH3; R4=CH3).
Mieszaninę 4,5 g produktu otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.6 i 12 g związku A w 50 %1 AcOH ugrzemαcu, mieszając 3 godziny w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin Osad wytrącono mlomąj9c do 300 ml wody z lode%, sączono, przemyto 50 ml wody. Po zmieszaniu z 50 ml eteru, filtracji i suszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5 utray%aco 5 g oczekiwanego produktu. Temperatura tupcienia 240°C.
Wytwarzanie preparatu 3.20
Ester metylowy kwasu 5-(2,6-dimotoefyfenylo)-1-{2,3-dimotylo-4-[N-(2-N',N',-dimetyloamicootylo)earba%yiu]focylu}piraaulu-3-karbuefylomogu (Ila: Ri=4-CONH(CH2)2NM02; R2=2-CH3; R3=3-CH3; R4=CH3).
Po ogrzewaniu przez 1 gudaicę 30 minut w temperaturze 40°C roztworu 2 g produktu z wytwarzania preparatu 3.19 w 10 ml SOC12 i 40 %1 DCM odparomaco pod zmnieefzocy% ciśnieniem, chlorek emafumy powtórnie rozpuszczono w 10 %1 DCM i dodano do roztworu 0,54 ml N,N-dimetyloa%inoetylocodiamicy w 10 %1 DCM. Dodano 0,68 ml trietyloaminy i mieszano 2 godziny w temperaturze pueueowej. Po odparowaniu pod zmcioeszunym ciśnieniem, ekstrakcji 100 ml DCM, przemyciu mod9, suszeniu nad MgS O4 i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzy%acu 1,8 g oczekiwanego produktu.
NMR: l,9:s:3H; 2,2:s+s:9H; 2,4:t:2H; 3,4:%:2H; 3,6:s:6H; 3,8:s:3H; 6,6:d:2H; 6,8:s:lH; 6,9-7,l:d.d:2H; 7,3:t:lH; 8,2:t:lH.
Wytwarzanie preparatu 3.25
Ester metylowy Kwasu 5-(2,6-dimotoksyfenylo)-l-(4-earbokfy-2-%etoefyfocylo)pirazolo-3karboksylowogo.
(II'a: R', = 4-CO2H; R2 - 2-OCH3; R3 = H; R4 = CH3).
Mieszaninę 4,8 g produktu z wytwarzania preparatu 2.7 i 5,6 g związku A w 60 ml AcOH pozostawiono, mieszając przez 6 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu fKroplin. Po wytrąceniu osadu w 300 ml wody z lodem, mieszaniu w ciągu 30 minut, filtracji osa188 077 du, przemyciu go wcOą, a następnie pentanem i wysuszeniu otrzymano 6 g oczekiwanego proOuk
Wytwarzanie preparatu 3.22
Ester metylowy kwasu 5-(2,6-dimetoksyfenylo)-1-{4-[N-metylo-N-(2-N',N'-dietyloaminoetylo)karbαmy1o]-2-metoksyfeny1c}pirαeo1o-3-karboksy1owego (Ila: Ri = 4-CONMe(CH2)2NEt2; R2 = 2-OCH3; R3 = H; R4- CH3).
Roztwór 2,5 g produktu z wytwarzania preparatu 3.21 w 30 ml DCM i 5 ml SOC12 ogrzewano 3 godziny 30 minut w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie Owóch odparcwaniach azectropcwych z 20 ml DCM powstały chlorek kwasowy ponownie rozpuszczono w 40 ml DCM, Dodano do roztworu 1,1 ml N,N-Oietylo,N'-metyloetylenodiaminy oraz 1 ml trietyloaminy w 40 ml DCM i pozostawiono, mieszając, w temperaturze pokojowej przez 15 gcOzin. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem produkt chromatografcwano na krzemionce stosując jako eluent gradient rozpuszczalników oO mieszaniny DCM/MeOH (90/10:cbjętościcwc) dc mieszaniny DCM/MeOH/H2O (80/20/0,7; objętościowo). Otrzymano 1,73 g oczekiwanego produktu.
NMR: 0,7-1,1:mt:6H; 2,2-3,7:mt:20H; 3;85:s:3H; 6,55:d:2H; 6,8:s:1H; 6,95:mt:2H; 7,3:mt:2H.
Wytwarzanie preparatu 3.23
Ester etylowy kwasu 1-(4-karbcksy-2-chlorofenylo)-5-(2,6-dimetoksyfenylo)pirαec1o-3karboksylowego (ΙΙ'α: Rj - 4-CO2H; R2 = 2-Cl; R3 = H; R4 = CH3).
Kwas 3-ch1oro-4-hy0.raoynobenocescwy opisano w opisie patentowym US3 959 309. 5,6g tego kwasu i 8,75 g związku Aiw 100 ml AcOH ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano dc 500 ml wody z lodem, powstały osaO odsączono, następnie przemyto go wodą, pentanem i potem eterem izopropylowym. Suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2 g oczekiwanego produktu.
Wytwarzanie preparatu 3.24
Ester etylowy kwasu 5-(2,6-0imetoksyfenyIo)-1-{4-[N-metylo-N-(2-N',N'-dietyloamincetylo)karbamylo|-2-chIorofeny1c}piraooIc-3-kαrboksy1owego (Ila: R, = 4-CONMe(CH2)2NEt·; R2 = 2-Cl; R3 = H; R4 = CH3).
Roztwór 2,63 g produktu otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 3.23 w 30 ml DCM i 4, 5 ml SOCl2 ogrzewano w ciągu 4 go0oin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem z następnym dwukrotnym odparowaniem azeotropowym z 20 ml DCM powstały chlorek kwasowy ponownie rozpuszczono w 40 ml DCM, po czym wlano do roztworu 1,1 ml N,N-0ietylo-N'-metyloetylenodiaminy oraz 1 ml trietyloaminy w 4 ml toluenu i pozostawiono, mieszając przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, ekstrakcji pozostałości 100 ml DCM, dwukrotnym przemyciu wodą suszeniu nad NWSO,·. i odparowaniu poO zmniejszonym ciśnieniem chromatcerafowano na krzemionce H, stosując jako eluent mieszaninę DCM/MeOH (90/10; objętościowo), następnie DCM/MeOH/HiO (90/10/0,5; objętościowo. Otrzymano 2,6 g oczekiwanego produktu.
NMR (DMSO+TFA): 2,8:s:3H; 3 Oc 3,7:m:17H; 6,6:0:2H; 6,8:s:1H; 7,05:m:2H; 7,3:m:2H.
Wytwarzanie preparatu 3.25
Ester etylowy kwasu 5-(2,6-dimetoksyfenylo)-1-[4-(N-(2-morfclinoetylo)karbamylc)-2chlcrcfenylolpirazolo-3-karboksylcwegc
4-CONH(CH2)2-N O (Ri = x; R2 = 2-Cl; R3 = H; R4 = CH3).
Roztwór 2,63 g produktu otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 3.23 w 4,5 ml SOC 2 i 30 ml DCM mieszano 4 godziny w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem z następnym Dwukrotnym odparowaniem aoectropcwym z 30 ml toluenu, powstały chlorek kwasowy rozpuszczono w 40 ml DCM i dodano dc
188 077 roztworu 0,9 ml 4-(2-aminoetylo)mor0oliny i 1 ml trietyloaminy w 4 ml toluenu. Po zmieszaniu w temperaturze pokojowej przez 15 godzin, odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem ponownym rozpuszczeniu pozostałości w 200 ml DCM, przemyciu 100 ml nasyconego roztworu NaCl, suszeniu nad Na2SO4 i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 3 g oczekiwanego produktu.
NMR: 1,3:t:3H; 2,3-2,6:mt:6H; 3,3:mt:2H; 3,5:mt:10H; 4,3:qd:2H; 6,55:d:2H; 6,8 :s:1H; 7,1-7,4:mt:3H; 6,75:d.d:1H; 6,9:d.d:lH; 8,6:t:1H.
Wytwarzanie preparatu 3.26
Ester metylowy kwasu 5-(2,6-dimetok.syfenylo)-l^(3-chloro-4-cvjanoienylo)pira/.olo-3karboksylowego (ΙΙ'α: Ri = 4-CN; R2 = 3-C1; R3 = H; R4 = CH3).
Mieszaninę, zawierającą 4,2 g związku z wytwarzania preparatu 2.8 i 6 g związku A w 10 ml AeOH ogrzewano w ciągu 2 godzin na łaźni wodnej. Wylano do wody z lodem, powstały osad odsączono, po czym suszono otrzymując 3,78 g oczekiwanego produktu.
Wytwarzanie preparatu 3.27
Ester metylowy kwasu 5-(2,6-dimetoksy0enylo)-1-[4-karboksy-2-eyklopropylkfenylo]pira/klo-3 -karboksylowego (ΙΙ'α: R', = 4-CO2H; R2 = 2-eykiopropyl; R3 = H; R4 = CH3).
Miey/αninę 1,28 g związku A i 1 g produktu z wytwarzania preparatu 2.9 w 12 ml AcOH mieszano w ciągu 7 godzin w temperaturze wrzenia wobee powrotu skroplin. Osad wytrącono w 120 ml wody z lodem, po ezym odsączono go, przemyto wodą i suszono pod /mnieeszknym ciśnieniem nad P2O 5. Otrzymano 1,27 g oczekiwanego produktu.
NMR: 0,5:m:2H; 0,8:m:2H; 1,3:t:3H; 1,5:m:1H; 3,6:s:6H; 4,3:qd:2H; 6,6:d:2H; 6,9:s:1H; 7,3:m:3H; 7,7:d:lH; 13:s.e:lH.
Wytwarzanie preparatu 3.28
Ester metylowy kwasu 5-(2,6-dimetkksy0enylo)-1-{4-[N-metyio-N-(2-N',N'-dietyloaminoetylo)karbαmylk]-2-eyklopropylk0enylk}pirα/klo-3-kαrboksylowego (Ila: R1 = 4-CON(Me) (CI EEMW; R2 = 2-eyklopropyl; R3 = H; R4 = CH3).
Roztwór 1,27 g produktu z wytwarzania preparatu 3.27 w 28 ml toluenu i 2 ml SOCI2 ogrzewano 5 godzin w temperaturze 100°C. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie dwóch azeotropowych odparowaniach z 30 ml toluenu, otrzymany chlorek kwasowy rk/puyzezkno w 19 ml DCM i wlano powoli do roztworu 0,53 mi N, N-dietylo-N'metylketylenodiaminy oraz 0,61 ml trietyloaminy w 1,9 ml toluenu. Po mieszaniu w ciągu 12 godzin w temperaturze pokojowej, odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, ekstrakcji przy użyciu 100 ml DCM, przemyciu wodą, suszeniu nad Na2SO4 i odparowaniu pod /mnΙeeszonym ciśnieniem otrzymano 1,29 g oczekiwanego produktu.
NMR: 0,4-1 :m:10H; 1,2:t:3H; 1,4:mt:1H; 2,1-3:m:9H; 3,5:m:8H; 4,3:qd:2H; 6,5:d:2H; 6,6 :s:lH; 6,8 :s:lH; 6,9-7,2:mt:3H.
Wytwarzanie preparatu 3.29
Ester metylowy kwasu 5-(2,6-dimctoksylenylo)-1-|3-karbkksy-4-chlor(0'enylo]pirazolo-3-karbok.sylkwego (ΙΙ'α: RĘ = 3-CO2H; R2 = 4-Ci; R3 = H; R4 = CH3).
Mieszaniny 4 g produktu z wytwarzania preparatu 2.10 i 4,6 g związku A w 60 ml AeOH ogrzewano mieszając w ciągu 5 godzin w tcmperatur/e wrzenia wobec powrotu skroplin. Wiano do 100 ml wody z lodem, przeyąc/ono, osad przemyto 5 ml wody, następnie 20 ml eteru. Suszono pod zmniejs/onym eiśnienicm, otrzymując 3 g oczekiwanego produktu, temperatura topnienia = 206°C.
NMR: 3,55:s:6H; 3,85:s:3H; 6,7:d:2H; 6,9:s:1H; 7,35:d.d:lH; 7,4:t:1H; 7,55:d:1H; 7,7:d:1H.
Wytwarzanie preparatu 3.30
Ester metylowy kwasu 5-(2,6-dimetoksy0enylk)-1-{3-[N-metylk-N-(2-N',N'-dimetyloaminketylo)karbamylk]-4-ehloro0enylo}pira/olo-3-karboksylkwcgo
188 077 (Ila: Ri = 3-CON(Me) (CH2)2NM2; R2 = 4-Cl; R3 = H; R4 = CH3).
Roztwór 1,5 g produktu z wytwarzania preparatu 3.29 w 20 ml DCM i 2,6 ml SOCI2 ogrzewano przy mieszaniu w temperaturze 60°C w ciągu 3 godzin 30 minut. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, chlorek kwasowy rozpuszczono w 10 ml DCM i wlano do roztworu 0,5 ml N,N,N'-trimetyloetyleyoZiamiyy i 0,6 ml trietyloaminy w 2,5 ml toluenu, po czym pozostawiono, mieszając, w temperaturze pokojowej na 15 godzin. Po odparowaniu poZ zmniejszonym ciśnieniem, rozpuszczeniu pozostałości w 100 ml DCM, przemyciu 100 ml wody, suszeniu naZ N32SO4 i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 0,8 g oczekiwanego produktu
Wytwarzanie preparatu 3.31
Ester metylowy kwasu 5-(2,6-dimetóksyfenylo)-1-[5-karbóksy-2-metylófenyló]pirazóló-3-karbóksylómegó (Iia: R'i = 5-CO2H; R2 = 2-CH3; R3 = H; R4 = CH3).
Mieszaninę 6,15 g produktu z wytwarzania preparatu 2.11 i 7,76 g związku A w 100 ml AcOH ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przy mieszaniu w ciągu 1 godziny 30 minut. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem Zo 5 ml, wytrąceniu w 20 ml wody z lodem, odsączeniu, przemyciu osadu 5 ml wody, suszeniu nad P2O 5 pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 80°C otrzymano 9,55 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 189°C.
NMR: 1,20:t:3H; 3,55:s:6H; 4,26:qd:2H; 6,58:d:2H; 6,80:s:1H; 7,20:t: 1H; 7,60:d:lH; 7,70:d:1H; 7,80:d.d:1H.
Wytwarzanie preparatu 3.32
Ester metylowy kwasu 5-(2,6-dimctoksyfenylo)-1-{5-[N-mctylo-N-(3-N',N'-Zimctylo3minopropylo)karbamylo] -2-mctylofeyylo} pirazolo-3 -karboksylowego (iia: Ri =5-CON(Me)(CH2)3NMe2; R2 - 2-CH3; R3 = H; R4 - CH3).
g produkto z atulzYarzania zayparatu 3.3t w 10 rnl 0 OC 12 pozospozo?yax mioszając w temperaturze pokojowej na 5 godzin. Po odparowaniu poZ zmniejszonym ciśnieniem i Następnie po 3 azcotropowych destylacjach z 30 ml DCM, powstały chlorek kwasowy rozpuszczono w 25 ml DCM, wlano do roztworu 0,81 ml N,N,N'-trimctylo-l,3-propanodiaminy oraz 0,77 ml trietyloaminy w 5 ml DCM i pozostawiono przy mieszaniu w temperaturze pokojowej ptzez 2 godziny. Po dwóch przemyciach 20 ml wody, dwóch ekstrakcjach faz wodnych 50 ml DCM, fazy DCM przemyto 2 razy 20 ml 5% N3HCO3, potem 20 ml wody, następnie suszono naZ MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,3 g oczekiwanego produktu (olej).
NMR: 1,9:m:2H; 2,1:s:3H; 2,6:s:3H; 2,8:s:6H; 2,9-3,2:m;2H; 3,45:m:2H; 3,6:s:6H; 3,8:s:3H; 6,6:d:2H; 6,85:s:lH; 7,05:s.e:1H; 7,2-7,4:m:3H.
Działając zgodnie z powyższymi procedurami operacyjnymi wytworzono estry o wzorze iia opisane poniżej w tabeli 3 albo wychodząc z estru o wzorze Ii'a podstawionego przez R'i, albo działając odpowiednią hydrazyną na związek A lub związek Ai.
Tabela 3
(Ila) lub (II'a)
188 077
Wytwarzanie preparatu (wychodząc z) [R1 lub R'i] R2 R3 Alk Temperatura topnienia lub NMR (sól)
1 2 3 4 5 6
3.33 (3.21) 4-CONMe(eH2)2NMe2 2-OCH3 H Me NMR
3.34 (3.21) /-\ 4-CO-f^_NMe 2-OCH3 H Me NMR
3.35 (2.12) 4-SO3H 2-CH3 3-CH3 Me 208°C
3.36 (3.35) 4-SO2NMe(eH2)3NMe2 2-CH3 3-CH3 Me NMR
3.37(2.13) 5-CO2H 2-Cl H Et NMR
3.38 (3.37) 5-eONMe(CH2)2NMe2 2-Cl H Et NMR
3.39(2.16) 4-eo2H 2-CF2 H Et 220°C
3.40 (3.39) 4-eONMe(eH2)2NEt2 2-CF3 H Et 70°e (z rozkł.) NMR
3.41 (2.14) 5-CO2H 2-OCH3 H Et NMR
3.42 (3.41) 5-CONMe(CH2)2NMe2 2-OCH3 H Et NMR
3.43 (3.1) 4-eONH(CH2)2N(iPr)2 2-iPr H Me NMR
3.44 (3.1 bis) 4-CO2H 2-iPr H Et NMR
3.45 (3.44) 4-eONH(eH2)3N(nBu)2 2-iPr H Et NMR
3.46 (3.44) 4-eONH(eH2)2Net2 2-iPr H Et NMR
3.47 (3.1) 0 4-CONH-C-CH2-NMe2 2-iPr H Me 100°C
3.48(3.1) 4-eON(CH2CH2NEt2)2 2-iPr H Me 92°C (2 HCl)
3.49 (3.1) 4-CONHCH2-L J N 1 Et 2-iPr H Me NMR
3.50(3.1) Me /“^Me 4-CONH—ó NH MeMe 2-iPr H Me NMR
3.51 (3.1) NEt2 2-iPr H Me NMR
3.52 (3.1) 4-CO-fr/ ^-NMe2 2-iPr H Me NMR
3.53 (3.1) 4-eONMe(CH2)2CN 2-iPr H Me NMR
188 077
c.d. tabeli 3
i 2 3 4 5 6
3.54 (3.1) 4-CONCH2CH=CH2 2-iPr H Me NMR
3.55 (3.12) 4-SO2N(CH2)NMe2 Bz 2-iPr H Me NMR
3.56 (2.19) 4-NO2 2-Me H Me 162°C
Wytwarzania wytwarzanie praparatu 3.33: 2 do 3,8:mt:1H; 3,9:s:3H; 6,6:d:2H; 6,85:s:1H; 6,9 do 7,4:m:4H.
Wytwarzanie preparatu 3.36 (DMSO+TFA): 1,9:m+s:5H; 2,5:s:3H; 2,8:s:9H; 33,5:m:2H; 3,25:t:2H; 3,6:s:6H; 3,85:s:3H; 6,6:d:2H; 6,9:s:1H; 7,05-7,15:m:1H; 7,3:t:1H; 7,6:d:1H.
Wytwarzania preparatu 3.37: 1,2:t:3H; 3,5:s:6H; 4,3:qd:2H; 6,5:d:2H; 6,8:s:1H; 7,2:t:1H; 7,6:d:1H; 7,7:s:1H; 7,85:d:1H.
Wytwarzanie preparatu 3.38: 1,4:t:3H; 1,8 do 3,3:m:13H; 3,65:s:6H; 4,4:qd:2H; 6,6:d:2H; 6,95:s:lH; 7,2 do 7,6:m:4H; 7,7:d:1H.
Wytwarzanie preparatu 3.40: 0,6 do 1:m:6H; 1,3:t:3H; 2,2:m:2H; 2,4 do 3,4:m:7H; 3,6:s:6H; 4,1:m:2H; 4,3:qd:2H; 6,6:d:2H; 6,8:s:1H; 7,15:m:2H; 7,6:d:1H; 7,8:s.e:1H.
Wytwarzania preparatu 3.41: 1,4:t:3H; 3,6:s:9H; 4,4:qd:2H; 6,62:d:2H; 6,81:s:1H; 7,2:d:1H; 7,36:t:lH; 7,8:(2:1¾ 8,0:d.d:lH; 12,6:s.eiH.
Wytwarzania praperatu 3.42: 1,4:t:3H; 1,8 do 2,4:s.e:8H; 2,8:s.a:3H; 3,2 do 3,8:s.e:2H; 3,6:s:9H; 4,4:qd:2H; 6,6:d:2H; 6,8:s:1H; 7,0 do 7,5:m:4H.
Wytwarzania preparatu 3.43: 1,0-i,i:m:l8H; 2,4-2,75:2mt:3H; 2,9-3,1:mt:2H; 3,1 3,35:mt:2H; 3,65:s:6H; 3,9:s:3H; 6,65:d:2H; 6,9:s:1H; 7,3-7,4:mt:2H; 7,7:d:lH; 7,8:s:1H; 8,55:t:1H.
Wytwarzania preparatu 3.45: 0,75:t:6H; 0,9:d:6H; 1,05-1,15:m:8H; 1,5:t:2H; 2,52,4:m:6H; 2,55:sp:1H; 3,15:mt:2H; 3,55:s:6H; 4,2:s:3H; 6,5:d:2H; 6,72:s:1H; 7,1-7,25:m:2H; 7,55:dd:lH; 7,65:d:lH; 8,45:t:1H.
Wytwarzania preparatu 3.46: 0,8-1,1 :m:12H; 1,25:t:3H; 2,4-2,8:m:6H; 3,1-3,4:m:3H; 3,5:s:6H; 4,2:qt:2H; 6,5:d:2H; 7,2:m:2H; 7,6:d:lH; 7,8:s.e:1H; 8,6:s.e:1H.
Wywarzenia preparatu 3.49: 0,9-1,15:2mt:9H; i,5-1,9:m:4H; 2,1-2,45:2mt:2H;
2,65:mt:1H; 2,75-3:mt:1H; 3-3,2:m:2H; 3,2-3,55:m:2H; 3,65:s:6H; 3,9:s:3H; 6,65:d:2H; 6,9:s:1H; 7,25-7,4:mt:2H; 7,7:d:1H; 7,85:s:1H; 8,6:t:1H.
Wytwarzania preperatu 3.50: i,05:d:6H; 1,1-i,6:2s+m:14H; 1,8:dd:2H; 2,65:mt:1H; 3,7:s:6H; 3,9:s:3H; 4,2-4,5:m:1H; 6,65:d:2H; 6,9:s:1H; 7,25-7,4:mt:2H; 7,7:d:1H; 7,85:s:1H; 8,3:d:1H.
Wytwarzanie praparatu 3.51 (DMSO+TFA): i,0:d:6H; 1,1-i,4:m:6H; 2,0-2,5:01:2¾ 2,7:2m:lH; 3,0-4,2:3m+s:18H; 6,7:d:2H; 6,9:s:1H; 7,3-7,55:m:4H.
Wytwarzania preperatu 3.52 (DMSO+TFA): 0,95:d:6H; i,5-i,8:m:2H; 1,8-2,2:m:2H; 2,6:mt:lH; 2,75:s:6H; 2,9-3,8:2m+s:10H; 3,85:s:3H; 4,5-4,7:m:1H; 6,6:d:2H; 6,85:s:lH; 7,27,35:mt:4H.
Wytwarzania preparatu 3.53 (DMSO+TFA): 0,98:d:6H; 2,6:mt:1H; 2,7-3,8:m:13H; 3,82:s:3H; 3,58:d:2H; 6,85:s:1H; 7,15-7,37:m:4H.
Wytwarzania preparatu 3.54: l,05:d:6H; 2,7:mt:1H; 3,7:s:6H; 3,85-4,0:s+mt:5H; 5,15,3:m:2H; 5,8-6,1:m:1H; 6,55:d:2H; 6,9:s:1H; 7,3-7,4:m:2H; 7,75:d:1H; 7,9:s:1H; 8,8:t:1H.
Wytwarzanie preparatu 3.55: 1,05:d:6H; 2:s:6H; 2,15:t:2H; 2,75:qt:1H; 3,2:t:2H; 3,7:s:6H; 3,9:s:3H; 4,45:s:2H; 6,7:d:2H; 7:s:1H; 7,3-7,5:m:6H; 7,55:d:1H; 7,7-7,9:m:2H.
188 077
Wytwarzanie preparatu 3.57
Ester motylowy kwasu 5-(2,6-dimetokfyfocylo)-1-[4-[N-metylo-N-[3-[N'-%etylo-N'-(tertbutokfyearbocylo)αmico]propylo]karbamylu]-2-iaopropylofenylo]pirazolo-3-earboefylowego (Ila: Ri = 4-CONMo(CH2)3N(Mo)COO t-Bu; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3).
A) Ester tert-butylowy Kwasu N-metylu-N-(3-motyloαmicokropykl)earbamintm·ego.
Roztwór 4,19 g N,N'-dimotylo-1,3-prokacodiaminy w 80 ml THF uchłudzuno do temperatury 0°C, dodano roztwór 2,68 g di-tort-butylo-dimęglanu w 25 ml THF i pozostawiono na 72 godziny, mieszając, w temperaturze pokoeowee. Odsączono części nierozpuszczalne i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto 3 razy wodą, suszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniom. Otrzymano 1,6 g oczeKiwanego produktu w postaci oleju barwy żółtej.
B) Ester metylowy Kwasu 5-(2,6-dimotoefyfenylo)-1-[4-[N-%etylo-N-[3-[N'-%ctylo-N'-tertbutoKsyKarbocylo)amino]propylo]Karbamylo]-2-iaopropylofonylo]piraaolo-3-KarbuKfylowego.
Do roztworu 5,31 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,9 ml trietyloaminy w.4 %1 DCM dodano w temperaturze pokojumoe i w atmosferze azotu roztwór 2,6 g związku otrzymanego w etapie A wytwarzania preparatu 3.2 i pozostawiono przez noc, mieszając, w temperaturze puKojomoe. Mieszaninę reakcyjną przemyto dwukrotnie wodą, fazę organiczną suszono nad MgSO4 i rozpuszczalnie odparowano pod zmniejszonym, ciśnieniom. Pozostałość chro%atografowaco na Krzemionce, stosując jako oluent mieszaninę toluen AcOEt od (65/35; objętościowo) do (60/40; objętościomo). Otrzymano 2,85 g oczekiwanego produktu.
NMR (DMSO+TFA): 5,0:d:6H; 5,4:d:9H; 5,6-1,9:m:2H; 2,7:mt:5H; 2,7-3,55:d+so+m: 10H; 3,65:s:6H; 3,9:s:3H; 6,65:d:2H; 6,9:f:1H; 7,3-7,45:%:4H.
Wytwarzanie preparatu 3.58
Ester etylowy Kwasu 5-(2,6-di%etokfyfonylo)-l-[4-(4-metylofocylosulfunyloa%ino)-2izopropylofonylo]pirazolo-55 3-earboesylowogo (Ila: Ri =
4-NHSO,—Me
R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3).
Mieszaninę 3,44 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.18 i 2,6 g związku Ai w 50 ml kwasu octowego ogrzewano 1 godzinę w temperaturze 70°C. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody, eestrahomacu AcOEt, fazę organiczną suszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniom. Pozostałość chromatografowano na Krzemionce H, stosując jako oluont mieszaninę DCM/MeOH (100/0,5:obeętościowo). Otrzymano 1,26 g ocaokimacogo produktu.
NMR: 0,7:d:6H; 1,22:t:3H; 2,2-2,5:%:4H; 3,45:s:6H; 4,2:t:2H; 6,46:d:2H; 6,69:s:1H; 6,75-6,9:m:2H; 7,0:d:lH; 7,15-7,3:m:3H; 1,5:d:2H; 10,2:s:lH.
Wytwarzanie preparatu 3.59
Ester etylowy kwasu 5-(2,6-di%etokfyfenylo)-1-[4-[4-metylofenylosulfbnylo-N-(3-dietylo~ a%inopropylo)ammo-2-iaupropylofecylo]piraaulu-3-karboksylowego (Ila): Ri=
4-N(SO2“-\\ /)—MeXCH2)3NEt2
R2=2-iPr; R3=H; R4=CH3).
Mieszaninę 0,65 g związku otrzymanego z wytwarzania preparatu 3.58, 0,338 g (3chloropropylo)diotyloa%my i 0,65 g K2CO3 w 5 %1 DMF ogrzewano w temperaturze 80°C w ciągu 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody, ckstraHowano AcOEt, suszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromato188 077 grafowano na krzemionce H, stosując jako eluent mieszaninę DCM/MeOH (100/5: objętościowo). Otrzymano 0,57 g oczekiwanego produktu.
NMR: 0,8:se:6H; 0,95:t:6H; 1,4:t:3H; 1,5:qt:2H; 2,3-2,65:m:10H; 3,5-3,8:m:8H; 4,35:qd:2H; 6,7:d:2H; 6,75:d:lH; 6,9:s:1H; 7, 05:00:1H; 7,2-7,6:m:6H.
Wytwarzanie preparatu 3.60
Ester etylowy kwasu 5-[2-(cykloprcpylcmetyloksy)-6-metcksyfenylc]-1-[4-karboksy-2izopropy1ofeny1o)piraoo1o-3-karboksy1cwego (II'a: Rj = 4-CO2H; R2 = -iPr; R3-H; R4 = -CH2-<])
Mieszaninę 5,26 g związku otrzymanego z wytwarzania preparatu 1.2 i 3,9 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.1 w 50 ml kwasu octowego ogrzewano w temperaturze 80°C w ciągu 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny wody z lodem, odciśnięto powstały osad i przemyto go wodą α następnie pentanem. Osad OcOano Oc toluenu, rozpuszczalnik odparowano poO zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 5,2 g oczekiwanego produktu
Wytwarzanie preparatu 3.61
Ester etylowy kwasu 5-[2-(cykkiprcpylometyloksYt-6-metoksyfenylo]-1-[4-[N-metylcN-(3-dimetylcaminoprcpylo)karbamylo]-2-izcpropylcfenylo]pirazclc-3-karbcksylowego (II'a: Rj = 4-CONMe(CH2)3NMe2; R2 = -iPr; R3 = H; R4 = -CH2-<^|)
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurami operacyjnymi opisanymi w etapach A i B wytwarzania preparatu 3.2 z 5,2 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 3.6θ i 2,4 ml SOCl2 i następnie 1,39 g N,N,N'-trimetylc-l,3-propanodiaminy i 1,5 ml trietyloaminy w 10 ml toluenu. Oczyszczono przez chromatografię na krzemionce, stosując jako eluent DCM, a następnie mieszaninę DCM/MeOH (88/2; objętościowo). Otrzymano 3,8 g oczekiwanego produktu.
Wytwarzanie preparatu 3.62
Ester metylowy kwasu 5-(2,6-dimetoksyfenylc)-1-[4-(4-metylcfenylcsulfonyloamino)2-izobutylofenylc]pirazolc-3-karbcksylowego (Ila: Ri =
4-nhso2—G # Me
R2=2-iBu; R3=H; R4=Me).
Mieszaniny 1,9 g związku otrzymanego z wytwarzania z preparatu 2.2 i 1,6 g związku A w 30 ml kwasu octowego ogrzewano 45 minut w temperaturze wrzenia wobec powrotu skrcplin. Po ochłodzeniu Oo temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną wlano Oo wcOy, powstały osad odciśnięto i suszono. Po rekrystalizacji z propan-2-clu otrzymane 1 g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia 224°C.
NMR: 0,55:d:6H; 1,5:mt:1H; 1,9:d:2H; 2,3:s:3H; 3,45:s:6H; 3,8:s:3H; 6,5:0:2H; 6,75:s:1H; 6,8:O:1H; 6,9:0d:1H; 7,05:d:1H; 7,15-7,7:m:5H; 10,25:s:1H.
Wytwarzanie preparatu 3.63
Ester metylowy kwasu 5-(2,6-dimetoksyfenylo)-1-[4-(4-metylofenylcsulfonyloamino)2-cyk1openty1ofeny1o]piraooIo-3-karboksyIoweeo.
(Ila: Ri =
4-NHSO5—(\
;R3=H; R4 —Μθ).
188 077
Mies/anInę 2,42 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.21 i 2,92 g związku A w 50 ml kwasu octowego ogrzewano przez 1 godzinę w temperaturze 80°C.
Mieszaninę reakcyjną wlano do wody, ekstrahowano AeOEt, fazę organiczną suszono nad Na2SO4 i rkzpus/czαlnik odparowano pod zmnicjs/knym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na kr/emiknec H, stosując jako eluent mieszaninę DCM/MeOH (100/1: objętościowo). Po roztarciu z eterem otrzymano 0,95 g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia 200-230°C.
NMR: 1,0-1,8:m:8H; 2,37:s:3H; 3,1-3,7:m:7H; 3,82:s:3H; 6,55:d:2H; 6,79:s:1H; 6,857,0:m:2H; 7,05:d:1H; 7,21-7,42:m:3H; 7,58:d:2H; 10,3:s:1H.
Wytwarzanie preparatu 3.64
Ester etylowy kwasu 5-(2,6-dimetoksy0enylk)-1-(4-karboksy-3-izopropylo0enylo)pira/olo-3 -karboksylowego (Π'α: R'i = 4-CO2H; R2 = 3-iPr; R3 = H; R4 =Mc).
Mieszaninę 0,36 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.22 i 0,48 g związku Ai w 10 ml kwasu octowego ogrzewano w eiągu 5 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną wlano do 160 ml wody z lodem, odciśnięto powstały osad, przemyto go wodą i wysuszono. Otrzymano 0,52 g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia 180°C (z rozkładem)
Wytwarzanie preparatu 3. 65
Ester etylowy kwasu 1-[4-[N-(2-dietyloaminoetylo)karbamylo]-3-izoprkpylk0enylo]-5(2,6-dimetkkyy0enylk)pira/olk-3-karboksylowcgo (IIa:Rl = 4-CONH(CH2hNEt2; R2 = 3-iPr; Ra = H; R4 = Me).
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w etapach A i B wytwarzania preparatu 3.2 wychodząc z 0,5 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 3.64 i 5 ml S0Cl2 w 20 mi chloroformu i następnie 0,2 g N,N-dietyloetylenkdiaminy i 0,8 ml trietyloaminy w 20 ml chloroformu. Po krystalizowaniu z AeOEt otrzymano 0,37 g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia 130°C (z rozkładem)
Wytwarzanie preparatu 3.66
Ester metylowy kwasu 5-(2,6-dime^oksyre^^^o)-1-(4-nitro-5,6,7,8-tetrahydrknart-1-ylk)pira/olo-3-karbkkyylkwcgo (ΙΙ'α: R', = -4-NO2; R2; R3 = -(CH2)4-; R4=Me).
Mieszaninę 6,3 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 2.23 i 7,45 g /wΙą/ku A w 150 ml kwasu octowego ogrzewano w eiągu 2 godzin w temperaturze wrzenia wobee powrotu skroplin. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dodano 100 ml wody oraz 30 ml MeOH i odciśnięto wykrystalizowany produkt. Otrzymano 4,6 g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia 212°C.
NMR: 1,7:mt:4H; 2,55:mt:2H; 2,82:mt:2H; 3,65:s:6H; 3,85:s:3H; 6,65:d:2H; 6,9:s:1H; 7,02;d:1H; 7,33:t:1H; 7,67:d:1H.
Wytwarzanie preparatu 3.67
Ester metylowy kwasu 5-(2,6-dimetok.sylenylo)-1-(5-(3-(dietyloamino)propankiloammo)-2-izopropylofenylo)pira/kio-3-karbkksylowegk (Ila: Ri = 5-NHCO(CH2)2NEt2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3).
Związek ten otrzymano z hydrazyny z wytwarzania preparatu 2.24
NMR (DMSO+TFA): 0,65-1,35:m:12H; 2,5:qt:1H; 2,8:t:2H; 3,15:qd:4H; 3,36:t:2H; 3,57:s:6H; 3,8:s:3H; 6,5:d:2H; 6,78:s:1H; 7,1-7, 4:m:3H; 7,8:d:1H.
Wytwarzanie kwasów II, II'
Wytwarzanie preparatu 4.1
Kwas 1-[4-[N-metylk-N-(3-N',N'-dimctyloamInoprkpylo)karbamylo]-2-izopropylofenylo]-5(2,6-dimetoksy0enylo)pirazklk-3-karboksylowy (II: Ri = 4-CONMc(CH2)3NMc2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3).
Zmieszano 23 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 3.2 w 230 ml dioksanu i 6,2 g wodorotlenku potasowego w 6 ml wody. Ogrzewano w temperaturze wrzenia wobee powrotu skroplin przez 3 godziny 30 minut. Po ochłodzcmu odparowano, rk/puszc/ono
188 077 w minimalnej ilości woZy, przemyto 3 razy eterem, po czym zakwaszono do pH 4 dodając stężony HCl; odparowano fazę wodną, po czym pozostałość powtórnie rozpuszczono w minimalnej ilości EtOH i odsączono KCl (2 razy). Po odparowaniu otrzymano 23,93 g oczekiwanego produktu w postaci jasnożółtej pianki. Temperatura topnienia 128°C (z rozkładem).
NMR: 0,95:d:6H; i,95:mt:2H; 2,45-3,3 :m:12H; 3,35-3,8:m:8H; 6,6:d:2H; 6,8:s:1H; 7-7,5 :m:4H.
Wytwarzanie preparatu 4.1 bis
Sól potasowa kwasu 1-4-[N-metylo-N-(3-N''N'-dimetyloammopropylo)k3rbamylo]-2izoptopylofenylo]^-^, 6-dimetóksyfenyló)aitauóló-3-katbóksylómcgó
Do roztworu 26,6 g produktów z wytwarzania preparatu 3.2 bis w 133 ml etanolu Dodano roztwór 8,07 g KOH w 133 ml wody. Roztwór mieszano przez 8 godzin, po czym pozostawiono na 15 godzin mieszając i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oczekiwaną sól potasową.
Wytwarzanie preparatu 4.2
Kwas 1-[4-[N-(2-cyianóctyló)k3tbamyló]-2-izopropylófcnyló]-5-(2,6-dimetóksyfcnyló)pirazolo-3 -karboksylowy (ii: Ri = 4-CONHCH2CH2CN; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = -CH3).
Do roztworu 3,04 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 3.3 w 30 ml 1,4dioksanu i kilku kroplach McOH, dodano roztwór 0,9 g KOH w 3 ml woZy i pozostawiono przez noc, mieszając, w temperaturze pokojowej. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę, fazę woZną przemyto eterem, zAkwaszono Zo pH 2 przez Dodanie 10% roztworu HCl, ekstrahowano DCM, fazę organiczną, suszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,93 g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia 128°C (z rozkładem).
NMR: 1:Z:6H; 2,65:mt:1H; 2,8:t:2H; 3,5:t:2H; 3,6:s:6H; 6,6:d:2H; 6,8:s:1H; 7,27,4:m:2H; 7,7:d.d:1H; 7,8:d:1H.
Z estrów o wzorze (ila) opisanych w tabeli 2 i postępując zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w wytwarzaniu preparatu 4.1 lub wytwarzaniu preparatu 4.2 otrzymano kwasy o wzorze (Ii) opisane w tabeli 4 poniżej
Tabela 4
(II)
Wytwarzanie preparatu R Temperatura topnienia lub NMR
1 2 3
4.3 -CONH(CH2)aNMe2 188°C NMR
4.4 -CONH(CH2)2NMe2 178-180°C (z rozkł.) NMR
4.5 -CONH(CH2)3NEt2 NMR
4.6 CONH(CH2)2nQ] NMR
4.7 N—\ -CONH-Z A NMR
188 077
c.d. tabeli 4
1 2 3
4.8 Me 1 -CONH-CH2-C-CH2NMe2 1 Me 135°C (z rozkł.) NMR
4.9 -CONH—N-CH2C6H5 NMR
4.10 <ονηΧ1) 266°C (z rozkł.)
Wytwarzanie wytwarzania preparatu 4.3
NMR: 0,9:d:6H; 1,6:mt:2H; 2,15:s:6H; 2,35:t:2H; 2,6:mt:1H; 3,2:m:2H; 3,55:s:6H; 6,5:d:2H; 6,6:s:1H; 7,1-7,2:m:2H; 7,7:d.d:lH; 7,9:s.e:1H; 8,6:t:1H.
Wytwarzanie wytwarzania preparatu 4.4
NMR-DMSO+TFA): 1:d:6H; 2,65:mt:1H; 2,85:s:6H; 3,3:mt:2H; 3,6:mt+s:8H; 6,6:d:2H; 6,8:s:1H; 7,25-7,4:m:2H; 7,7:d.d:1H; 7,85:se:1H.
Wytwarzanie wytwarzania preparatu 4.5
NMR: 0,95:d:6H; 1,15:t:6H; 1,8-2:m:2H; 2,6:mt:1H; 3,1:mt:4H; 3,3:t:2H; 3,6:m+s:8H; 6,5:d:2H; 6,75:s:1H; 7,2:t:2H; 7,6:d.d:1H; 7,75:d:1H.
Wytwarzanie wytwarzania preparatu 4.6
NMR-DMSO+TFA): l:d:6H; 1,8-2,2:m:4H; 2,65:mt:1H; 3:mt:2H; 3,3:mt:2H;
3,6:se:10H; 6,6:d:2H:6,8:s:1H; 7,2-7,4:m:2H; 7,6-7,9:m:2H; 8,9:t:1H.
Wytwarzanie wytwarzania preparatu 4.7
NMR: 1,1:d:6H; 2,7:mt:1H; 3,7:s:6H; 6,65:d:2H; 6,9:s:1H; 7,2-7,4:m:3H; 7,8-8,5:m:5H. Wytwarzanie wytwarzania preparatu 4.8
NMR: 1-1,2:12H; 2,6-2,9:m:9H; 3,3:d:2H; 3,7:s:6H; 6,6:d:2H; 6,8:s:1H; 7,3-7,4:m:2H; 7,7-7,9:m:2H; 8,8 :t:1H.
Wytwarzanie wytwarzania preparatu 4.9
NMR-DMSO+TFA): 1:d:6H; 1,8:mt:2H; 2,1:mt:2H; 2,7:mt:1H; 3-3,5:m:4H; 3,6:s:6H; 4:mt:1H; 4,3:s:2H; 6,6:d:2H; 6,8 :s:1H; 7,2-7,4:m:2H; 7,4-7,6:m:5H; 7,7:d:1H; 7,8: s:1H.
Wytwarzanie preparatu 4.11
Kwas 5-(2,6-dimetoksyfenylo)- 1-[2-izopropYlo-4-(Nonety]o-N-(3-N'.N'-dioiete'k)arninopropylo)aminosulfonylo)femelo]pirazolo-3-karbokselowę (II: R1 = 4-SO2NMe(eH2)3NMe2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3).
Mieszaninę, zawierającą 1,1 g estru otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 3.13 i 280 mg wodorotlenku potasowego w 10 ml wody pozostawiono, mieszając, przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Środowisko reakcyjne zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymania 5 ml, po czym mieszano w obecności 100 ml eteru i 3 ml wody. Fazę wodną zobojętniono do pH 6 1N roztworem HCl. Odsączono i suszono nad P2O5. Otrzymano 860 mg oczekiwanego produktu.
NMR: 0,85:d:6H; 1,5:mt:2H; 2,15:s:6H; 2,3:t:2H; 2,6:s+mt:4H; 2,9:t:2H; 3,5:s:6H; 6,5:d:2H; 6,7:s:1H; 7,2:t:1H; 7,4:d:1H; 7,5-7,6:m:2H.
Wytwarzanie preparatu 4.12
Kwas 5--2,6-dimetoksyfemylo)-1-[4-[N-[3-(N',N'-dimetyloamimo)propelo]karbamylo]5,6,7,8-tttrahedronaft-1-ęlo]pirazolo-3-karboksylowy (II: R1 = 4-CONH-CH2)3NMe2; R2; R3 = --CH2)4-; R4 = CH3).
188 077
Mieszaninę 0,98 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 3.15 i 0,16 g LiOH w 5 ml metanolu i 1 ml wody ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze 40°C. Odparowano pod zmniejszenyw ciśnieniem, zobojętniono do pH 6 1N HCl, po czym ekstrahowano DCM.
Fazę organiczną suszeee nad MgSO 4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniew, otrzymując 0,47 g oczekiwanego produktu.
NMR: 1,5-2,1:w:6H; 2,3-4^:20¾ 6,5-7,6:m:6H; 8,4:t:1H.
Wytwarzanie preparatu 4.13
Sól potasowa kwasu 5-(2,6-dimeteksefenyle)-1-{P-[N-metele-N-(2-N',N'-diwetyleamineetyle)amieesulfeeyle]-5,6,7,8-tetrahedrenaft-1-yle}pirazele-3-k3rbeksylewede.
(II: Ri = 4-SO2NMe(CH2)2NMe2; R2; R3 = -(CH2>; R = Me).
Roztwór 0,87 g estru etlzywaeege w wytwarzaniu preparatu 3.17 w 5 wl dioksanu i 320 mg KOH w 0,5 wl wody pozostawiono, wieszając, w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Odparowano pod zmniejszonym ciśnieniew i pozostałość ekstrahowano mieszaniną 10 ml wody, 5 wl etanolu i 100 ml eteru. Po dekantacji otrzymana dumę rezcieraee 3 razy z eterem. Odsączeee wekrestalizewaey 25 produkt i otrzymano 0,9 g oczekiwanej soli.
Wytwarzanie preparatu 4.14
Kwas 5-(2,6-diweteksyfeeele)-1-(P-karbawylo-2-metylofenylo)pirazele-3-karbeksylewe (II: i, = 4-CONH2; R2 = 2-CH3; R3 = H; R4 = CH3).
Roztwór, zawierający 0,4 g związku etrzemanede w wytwarzaniu preparatu 3.18 w 5 wl dioksanu i 220 wg KOH w 1 ml wody pozostawiono przez 2 godziny, wieszając w tewperaturze pokojowej. Zakwaszono do pH 1 stężonym HCl, po czym zatężeee pod zmniejszonym ciśnieniew. Dodano 5 ml wody, po czym utworzoną gumę wieszano z 50 wl DCM i odsączono powstały osad. Otrzewaee 330 mg oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia 275-276°C.
NMR: 2,05:s:3H; 3,55:s:6H; 6,55:d:2H; 6,7:s:1H; 7:d:1H; 7,2:t:1H; 7,4:s.e:1H; 7,55:d:1H; 7,7:s:1H; 7,9:s.e:1H.
Wytwarzanie preparatu 4.15
Kwao 5-(2,6-dimeteksefeeele)-1-{-2,3-diwetylu-4-[N-(2-N',N'-dimetyleamineetyle)k3rbamyło] fenylo } pirazele-3 -karbeksylewe (II: Ri = 4-CONH(CH2)2NMe2; R2 = 2-CH3; R3 - 3-CR; Rt = CH3).
Roztwór 1,8 g produktu z wytwarzania preparatu 3.20 i 0,32 g LiOH w 10 wl MeOH i 2 wl wody pozostawiono, wieszając, przez 2 godziny w temperaturze 40°C. Doprowadzono do pH 6, dodając IN HCl i odparowano pod zmniejszenem ciśnieniem. Po ekstrakcji pozostałości 50 ml DCM i odparowaniu etrzymane 1,3 g oczekiwanego produktu
NMR: 1,9:s:3H; 2,2:s+s:9H; 2,5:t:2H; 3,4:qd:2H; 3,7:s:6H; 6,6-6,7:w:3H; 6,9-7,1:w:2H; 7,3:t:1H; 8,3:t:1H.
Wytwarzanie preparatu 4.16
Kwas 5-(2,6-dimetekoefeeele)-1-{P-[N-metyle-N-(2-N',N'-dietyloamineetele)karbawyle]-2meteksyfenele }pirazolo-3 -karbekselewe (II: Ri = 4-CONMe(CH2)2NEt2; R2 = 2-OCH3; R3 = H; R4 = CH3).
Mieszaninę 1,73 g produktu z wytwarzania preparatu 3.22, 0,3 g LiOH w 400 ml MeOH i 6 wl wody pezestawiene. mieszając przez 6 godzin w tewperaturze wrzenia wobec powrotu skreplie, po czym zakwaszeee stężonym HCl do pH 2. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, wieszaniu pozostałego oleju przez 30 minut w tewperaturze pekejewej z 400 ml chloroformu, dekantacji, rozdzieleniu, suszeniu fazy organicznej nad Na2SO4 i odparowaniu otrzymano 1,2 g eczekiwaeede produktu.
NMR: 1,05-1,4:mt:6H; 3:s.e:3H; 3,1-3,9:mt:13H; 6,6:d:2H; 6,8 :s:1H; 7-7,P:mt:PH.
Wytwarzanie preparatu 4.17
Kwas 5-(2,(?-dimeteksyfeeek))-1-{4-|N-metek)-N-(2-N'.N'-dieteloamieeetyle)karbawy'le]-2chlorofenylo} pir3zele-3 -karboksylowy (II: Ri = 4-CONMe(CH2)2NEt2; R2 = 2-C1; R3 = H; R4 = CH3).
Mieszaninę 2,6 g związku z wytwarzania preparatu 3.24 w roztworze 100 wl etanolu 0,53 g KOH w 15 ml wody pozostawiono przez 3 dni, mieszając, w temperaturze pokojowej. Po zakwaszeniu stężonym HCl do pH 3, odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, roztar64
188 077 ciu pozostałości z 10 ml wody, filtracji i suszeniu pod zmniejszonym ciśnieniom nad P2O 5 otrzymano 1,55 g oczeKiwanogo produktu.
Wytwarzanie preparatu 4.18
Kwas 5-(2,6-dimetoefyfonylo)-1 -[4-(N-(2-morlb1icooty1o)eαrbαmy1o)-2-ch1oroίenyΊo|kirazolu-3-earbokfyluwy (II: Ri =
4-CONH(CH2)2-N O
R2 = 2-C1; R3 = H; R4 = CH3.
Roztwór 1,5 g produktu z wytwarzania preparatu 3.25 w 75 %1 etanolu z roztworom 0,38 g KOH w 50 %1 wody ogrzewano, mieszając, przez 5 godzinę w temperaturze 60°C. Po zakmafzeniu do pH 4,5 stężonym HCl i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 4 g mieszaniny oczekiwanego produktu z KC1.
NMR (DMSO+TFA): 2,9-4:mt:H; 6,5:d:2H; 6,8:s:5H; 7,1-7,4:%t:2H; 7,8:d.d:1H; 8 :d:1H; 9,5:s.e:5H.
Wytwarzanie preparatu 4.19
Kwas 5-(2,6-di%otoksyfecylo)-1-(3-ch1oro-4-cyjanofeny1o) piraaulo-3-earboksylumy (II': Ri = 4-CN; R2 = 3-C1; R3 = H; R4 = CH3).
Mieszaninę, zawierającą 0,5 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 3.26 i 60 ml MgOH w 5 ml wodnego metanolu ograemacu na łaźni wodnej przez 3 godziny. Po ochłodzeniu obniżono pH do 5 dodając IN HCl. Powstały osad odsączono i suszono, otrzymując 0,36 g oczekiwanego produktu.
Wytwarzanie preparatu 4.20
Kwas 5-(2,6-di%etoksyfecylo)-1-(4-earbamylo-3-chlorufecylo)piraaolo-3-eαrboksylowy (II: Ri = 4-CONH2; R2 = 3-C1; R3 = H; R4 = CH3).
Mieszaninę, zawierającą 0,87 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 4.19, 390 %g 390 mg K2CO3 i 0,4 ml 30% wody utlociucoe w 5 %1 DMSO pozostamioco, mieszając, w temperaturze pokojowee przez 24 godziny. Zakwaszono przez dodanie IN HCl, do pH 3, po czym dodano wodę, utworzony osad odsączono i suszono, otrzymując 0,73 g oczeeimacogo produktu.
Wytwarzanie preparatu 4.21
Kwas 5-(2,6-di%otoksyfonylo)-1-{4-[N-motylu-N-(2-N',N'-diotyloammuetylo)eαrbamylo]-2-cyeloprupylofenylo} pirazoloG -karboksylowy (Ii: Ri = 4-CONMe (CH2)2NEt2; R2 = 2-cyeiopropyl; R3 = H; R4 = CH3).
Roztwór 1,29 g produktu z wytwarzania preparatu 3.28 w 26 %1 etanolu z roztworom 0,33 g KOH w 4 ml wody pozuftamiono przez 22 godziny, mieszając, w temperaturze pueojomęj. Po zakwaszeniu stężonym HCl do pH 3, odparomaciu i destylacji azootropumoe zo 100 %1 toluenu, a następnie zo 500 %1 pentanu, pozostałość roztarto z pentanem, odsączono, otrzymując 1,4 g mieszaniny oczekiwanego produktu z KC1.
NMR: 0,4-5,2:%t:14H; 5,5:%:1H; 2,5-3,8:%t:13H; 6,5:d:2H; 6,7;s.o:2H; 7:s:2H;
7,2:t:5H.
Wytwarzanie preparatu 4.22
Kwas 5-(2,6-dimetoksyfenylo)-1- {3- [N-moty1u-N-(2-N',N'-dimetyloaminuoty1o)karbamylo] -4-chlorofenylo} piraau1o-3 -Karboksylowy (II: Ri = 3-CONMo(CH2)2NMo2; R2 = 4-C1; R3 = H; R4 = CH3).
Roztwór 0,8 g produktu z wytwarzania preparatu 3.30 w 10 ml dioksanu z 0,22 g KOH w 2 ml wody poaostawionu, mieszając, przez 6 godzin w tomperaturze pukueomej. Po odparowaniu pod zmcioefzocym ciśnieniom pozostałość rozpuszczono w 5 ml wody, zobueętcioco stężonym HCl do pH 5, po czym nasycono NaCl. Ekstrahowano 2 razy po 100 %1 DCM, fazę organiczną suszono nad Na2SO4 i odpαromanu pod zmniejszonym ciśnieniom, otrzymując 0,43 g oczekiwanogo produktu.
188 077
NMR: 1,9-3,15:m:13H; 3,6:s:6H; 6,75:d:2H; 6,85:s.d:1H; 7,1-7,35:m:2H; 7,45:t:1H; 7,57:d:1H.
Wytwarzania praparatu 4.23
Kwes 5-(2,6-dϊmetkKsyfenylo)-i- {5-[N-metylo-N-(3 -N',N'-dimetylkęminkproaylo)Zerbemylo]-2-matylkfenylo}pirezolk-3-karboKsyloky (II: Ri= 5-CONMe(CH2)3NMa2; R2 = 2-CH3; R3 = H; R = CH3).
Roztwór 2,28 g produktu z wytwarzania preperatu 3.32 w 10 ml dioksanu z 0,65 g KOH w 1,5 ml wody pozostawiono, mieszając, przez 15 godzin w temperaturze akkoJkkej; odparowano pod zmniejszonym ciśnianiem po czym pozostałość rozpuszczono w 20 ml wody i aKstrehowano 3 rezy 50 ml etaru. Po zękkeszanϊu fezy wodnej przaz dodanie 1N HCl do pH 4, destylacji ezektrkpokeJ z etenolam pozostałość roztarto z 20 ml atęnklUl KC1 odsączono, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnianiam. Powtórnie usunięto KC1 i po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 2 g oczekikęnegk produktu.
NMR: i,9:m:2H; 2,2:s:3H; 2,4-3:m:11H; 3,5:mt:2H; 3,65:s:6H; 6,65:d:2H; 6,85:s:1H; 7,1:se:1H; 7,3-7,5:m:3H.
Postępując zgodnie z powyższymi procedurami operacyjnymi wytworzono kwasy o wzorza li opisane w tabeli 5 poniżej.
Tabela 5
(II)
Wytwarzanie preparatu (wychodząc z) R1 r2 R3 Temperatura topnienia lub NMR
1 2 3 4 5
4.24 (3.33) 4-CONMe(CH2)2NMe2 2-OCH3 H NMR
4.25 (3.34) 4-CO-h^_NMe 2-OCH3 H NMR
4.26 (3.36) 4-SO2NMe(CH2)3NMe2 2-CH3 3-CH3 NMR
4.27 (3.38) 5-CONMe(CH2)2NMe2 2-Cl H NMR
4.28 (3.40) 4-CONMe(CH2)2NEt2 2-CF3 H NMR
a) 4.29 (3.42) 5-CONMe(CH2)2NMe2 2-OCH3 H NMR
4.30 (3.43) 4-CONH(CH2)2N(iPr)2 2-iPr H NMR
a) 4.31(3.45) 4-CONH(CH2)3N(nBu)2 2-iPr H NMR
a) 4.32 (3.46) 4-CONMe(CH2)2NEt2 2-iPr H NMR
4.33 (3.47) 0 4-CONH-C-CH2-NMe2 2-iPr H NMR
4.34 (3.48) 4-CON(CH2CH2NEt2)2 2-iPr H NMR 1
188 077
c.d. tabeli 5
1 2 3 4 5
4.35 (3.49) 4-CONHCH2-L J N 1 Et 2-iPr H NMR
4.36(3.50) Me 4-CONH—( NH MeMe 2-iPr H NMR
4.37(3.52) 4-CO-l^ ^NMe; 2-iPr H 196
4.38(3.53) 4-CONMe(CH2)2CN 2-iPr H 178-180°C NMR
4.39 (3.55) 4-SO2^J(CH2)NMe2 Bz Bz 2-iPr H NMR
a) wskazuje, że otrzymano sól potasową kwasu o wzorze II
NMR:
Wytwarzanie preparatu 4.24(DMSO): 2:m:2H; 2,5:m:6H; 2,8-3,5:m;5H; 3,5:s:3H; 3,6:s:6H; 6,6:0:2K; 6,8:s:1H; 7,05:m:2H; 7,15:m:2H.
Wytwarzanie preparatu 4.25: 2,1:s:3H; 2,3:m;4H; 3,1 do 3,7:m:13H; 6,5:d:2H; 6,7:s:1H; 6,9:m:2H; 7,25:m:2H.
Wytwarzanie preparatu 4.27: 1, 6-3,2:m:13H; 3,6:s:6H; 6,4:s:1H; 6,6:d:2H; 7-8:m:4H.
Wytwarzanie preparatu 4.28: 0,9:m:6H; 2-3,4:m:11H; 3,5:s:6H; 6,4:s:1H; 6,6:d:2H; 7,15:m:2H; 7,75:0:14H; 7,85:se:1H.
Wytwarzanie preparaat 4.29 : 1,8.2,ómnrHH; 2,8:s.e:3H; 3,4-3,8:s.e:2H; 3,6:s:6H; 3,64:s:3H; 6,5:s:lH; 6,6:d:2H; 7-7,5:m:4H.
Wytwarzanie preparatu 4.30(PMSO+TFA): 1:d:6H; 1,3:d:12H; 2,65:mt:lH; 3,2:t:2H; 3,5-3,75:m+s:10H; 6,55:d:2H; 6,8:s:1H; 7,2-7,35mt:2H; 7,7:d:1H; 7,8:s:1H.
Wytwarzanie preparatu 4.31: 0,8:t:6H; 0,95:d:6H; 1,1-1,4:m:8H; 1,58:t:2H; 2,152,2,4:m:6H; 2,55:sp:1H; 3,2:mt:2H; 3,57:s:6H; 6,3:s:lH; 6,5:d:2H; 7,1-7,3:m:2H; 7,74:dd:1H; 7,75:d:lH; 8,45:t:1H.
Wytwarzanie preparatu 4.32: 0,9-1,1:m:12H; 2,6:m:6H; 2,7:m:lH; 3,2-3,4:m:2H; 3,6:m:6H; 6,3:s:lH; 6,6:0:2H; 7,1-7,3:m:2H; 7,6-7,8:m:2H.
Wytwarzanie preparatu 4.33: 1:d:6H; 1,5-1,9:m:6H; 2-2,2:m:2H; 2,2:s:6H; 2,7:s:2H; 2,8:qt:1H; 3,6:s:6H; 6,45:s:1H; 6,6:0:2H; 7,2-7,35:m:2H; 7,6:d:1H; 7,7:s:1H; 7,9:s:1H.
Wytwarzanie prepaaatu 4.44: MmiHH; 3r3:mt:2H; 2,5-3l9:m+s:22H; 6lO:d:2H; 6,8:s:1H; 7,2-7,4:m:3H; 7,55:s:1H.
Wytwarzanie prepaaatu 4.35 (DMSO+TFA): lim:6H; 1 i75-2,2:2m:4H;
2,65:mt:1H; 3:m:2H; 3,4-3,7:m+s:11H; 6,5:0:2H; 6,75:s:1H; 7,2:t:1H; 1,3:0:1H; 7,65:d:1H; 7,8:s:1H.
Wytwarzanie preparatu 4.36: 1,05:0:6H; 1,5:s:12H; 1,7:t:2H; 2,0:d:2H; 2,7:mt:1H; 3,7:s:6H; 4,3-4,5:m: 1H; 6,7:0:2H; 6,85:s:1H; 7,25-7,4:mt:2H; 7,75:d:lH; 7,9:s:1H; 8,38,5:m:1H; 8,7:0:1H; 12,8:m:1H.
Wytwarzanie preparatu 4.38: 0,95:d:6H; 2,6:mt:1H; 2,7-3,8:m:13H; 6,57:0:2H; 6,75:s:1H; 7,12-7,35:m:4H; 12,7:se:1H.
188 077
Wytwarzanie preparatu 4.40
Kwas 1-[4-[N-etyló-N-(2-N',N'-dictyló3minóetyió)k3tb3myló]-2-iuóprópylófenyló]-5-(2,6dimetóksyfenylo)pir3Zóló-3-katbóksylómy (Ii: Ri = 4-CONEt(CH2)2NEt2; R2 = 2-iPr; R3 =H; R4 = CH3).
Roztwór 0,48 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 4.32 i 0,28 ml jodku etylu w 3 ml THF ochłodzono do temperatury 5°C, po czym ZoZano porcjami 0,063 g 60% wodorku sodowego w oleju i pozostawiono, mieszając, przez 24 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano 0,48 ml mieszaniny raF/woda (50/50: objętościowo) i mieszaninę reakcyjną zatężono poZ zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano woZę, fazę wodną przemyto dwukrotnie pentanem, zakwaszono fazę wodną IN roztworem HCl Zo pH 1, ekstrahowano AcOEt, następnie DCM, fazy organiczne suszono nad N32SO4 i rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,14 g oczekiwanego produktu.
NMR (DMSO+TFA): 0,8-1,3:m:15H; 2,6;m:1H; 3,0-3,8:m:16H; 6,5:d:2H; 6,75:s:1H; 7,2:m:4H.
Wytwarzanie preparatu 4.41
Chlorowodorek kwasu 1-[4-[[3-(dietylóamiyó)pirolidyn-1-yló]k3tbónyló]-2-izóprópylófenyló]-5-(2,6-dimetóksyfcnyló)pirauóló-3-karboksylómegó (H:Ri =
4-CO-N
NEt2
R2 = 2 = iPr; R3 = H; R4 = CH3).
Do roztworu 0,44 g związku otrzymanego w wytwarzamu preparatu 3.51 w 4 ml dioksanu Zodano w temperaturze pokojowej roztwór 0,11 g KOH w 0,5 ml wody i pozostawiono przez noc w temperaturze pokojowej przy mieszaniu. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę, fazę wodną przemyto dwUkrotnic eterem, fazę wodną zakwaszono 1,2 N HCl do pH 2, dodano EtOH i zatężono pod zmyicjszonym ciśnieniem. Do pozostałości ZoZano EtOH, odsączono KCl, przesącz zatężono poZ zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,39 g oczekiwanego produktu.
NMR (DMSO+TFA): 1,0:Z:6H; 1,15-1,35:m:6H; 2,1-2,45:m:2H; 2,65:mt:1H; 2,94,1:3m+s:15H; 6,6:d:2H; 6,8 :s:1H; 7,2-7,5:mt:3H; 7,55:s:1H.
Wytwarzanie preparatu 4.42
Kwas 1-[4-[N-φrópey-2-yló)k3rb£mlyio]-2-izoprópylófcnyló]-5-(2,6-dimctóksyfcnyló)pitaazóló-3-k3rbóksylómy (Ii: Ri = 4-CONHCH2CH-CH2; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3).
Mieszaninę 1,72 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 3.54 i 0,78 g LiOH · H2O w 10 ml McOH i 1 ml wody pozostawiono przy mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 7 godzin. Zatężono poZ zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości doZano woZę, fazę wodną przemyto dwukrotnie eterem, zakwaszono przez dodanie 1,2 N HCl do pH 2-3, ekstrahowano DCM, fazę organiczną suszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,64 g oczekiwanego produktu.
NMR: 1,0:d:6H; 2,7:qt:1H; 3,7:s:6H; 3,95:t:2H; 5,1-5,3:m:2H; 5,8-6,1 :m:1H; 6,65:d:2H; 6,85:s:1H; 7,25-7,4:m:2H; 7,75:Z:1H; 7,9:s:1H; 8,8 :t:1H.
Wytwarzanie preparatu 4.43
Kwas 1 - [4- [N-metylo-N - [3 -[N'-mctyló-N'-(tert-butóksykarbónyló)ammó]própyló] karbamylo] -2-izóptópylófenyló] -5 -(2,6-Zimcyóksyfeyyló)pit3Uóló-3 -karboksylowy (II:Ri = 4-CONMc(CH2)3N(Mc)COOt-Bu; R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3).
Mieszaninę 2,85 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 3.57 i 0,98 g LiOH · H2O w 20 ml MeOH i 1 ml wody pozostawiono przy mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 godziny 30 minut. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano wodę, zakwaszono do pH 2 przez dodanie roztworu buforowego o pH 2, powstały osad odciśnięto i przemyto wodą. Po wysuszeniu nad P2P5 otrzymano 2,47 g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia 112-1l4°C.
188 077
Wytwarzanie preparatu 4.44
Kwas 1-[4-(4-mctylk0cnylosulfonyloammo)-2-i/kprkpylofenylo]-5-(2,6-dimctoksy0enylo)pirα/klk-3-kαrboksylkwy (Ila: Ri =
4-NHSO2—//Me
R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = Mc).
Mieszaninę 1,05 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 3.58 i 0,33 g LiOH · H2O w 5 ml MeOH i 0,5 mi wody ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody, zakwaszono do pH 2-3 10% roztworem HCl, powstały osad odciśnięto i suszono. Otrzymano 0,92 g oczekiwanego produktu
NMR: 0,7:d:6H; 2,3-2,6:m:4H; 3,55:s:6H; 6, 6:d:2H; 6,75:s:1H; 6,85-7,01 :m:2H; 7,1 1:d:1H; 7,25-7,42:m:3H; 7,6:d:2H; 10,3:s:1H; 12,75:se:1H.
Wytwarzanie preparatu 4.45
Kwas 1-(4-amink-2-izopropylofenylo)-5-(2,6-dimctokyy0cnylo)pira/klo-3-karboksylowy (II': R'i=4-NH2; R2=2-iPr; R3=H; R4=Mc).
Mieszaniny 0,9 g /wIą/ku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 3.58, 11 ml kwasu octowego i 25 ml 70% kwasu nadchlorowego ogrzewano przez 10 minut w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem, odsączono części nierozpuszczalne, przesącz doprowadzono do pH 5 przez dodanie 10% NaOH, przesączono, ekstrahowano AeOEt, fazę organiczną suszono nad Na2SO4 i ro/pus/ezalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dodano do eteru i odciśnięto powstały osad. Otrzymano 0,54 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 190°C (z rozkładem).
NMR: 0,92:d:6H; 2,42:mt:1H; 3,65:s:6H; 5,42:se:2H; 6,3:dd:1H; 6,4:dd:1H; 6,6:d:2H; 6,67:s:1H; 6,85:d:1H; 7,3:t:1H.
Wytwarzanie preparatu 4.46
Kwas 1- [4- [3 -(dictylkamino)prkpanoiloamink] -2-izopropylkfcnylo] -5-(2,6-dimetoksyOcnylo)pira/olk-3 -karboksylowy (II: R1 -4-NHCO(CH2hNEt2; R2=2-iPr; R3=H; R4=Mc).
Mies/anInę 0,22 g chlorowodorku kwasu 3-dietylkaminoprkpiknkwcgo i 2 ml SOCI2 w 2 ml DCM ogrzewano 1 godzinę w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany chlorek kwasu używano bez zmiany. Z drugiej strony ogrzewano w temperaturze 70°C przez 1 godzinę mieszaninę 0,47 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 4.45 i 0,95 ml bis(trimetylksililo)acctamidu w 5 ml acetonitrylu. Po oehłkd/enif do temperatury pokojowej dodano wytwor/kny wyżej chlorek kwasowy w roztworze DCM, po ezym 0,17 mi trietyloaminy i pozostawiono, mieszając, przez 1 godzinę w tcmperatur/e pokojowej. Zatężono pod zmniejszonym eiśnienicm, dodano pozostałość do wody, doprowadzono do pH 5, dodając l0% NaOH, ekstrahowano DCM, Oazę organiczną suszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmnIejs/onym ciśnieniem. Pozostałość dodano do eteru i odciśnięto utwor/kny osad. Otrzymano 0,27 g oczekiwanego produktu.
NMR (DMSO+TFA): 0,91:d:6H; 1,2:mt:6H; 2,55:mt:1H; 2,8:t:2H; 3,1-3,22:m:4H; 3,35:t:2H; 3,6:s:6H; 6,58:d:2H; 6,75:s:lH; 7,1-7,3:m:2H; 7,4-7,55:m:2H.
Wytwarzanie preparatu 4.47
Kwas 1-[4-[(3-dictylkaminopropylo)αmino]-2-i/kpropylofenylo]-5-(2,6-dimetoksyfenylo)pira/olo-3 -karboksylowy (II: Rl=4-NH(CH2)sNEt2; R2=2-iPr; R3=H; R^=Me).
Mieszaninę 0,55 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 3.59, 6,5 ml kwasu octowego i 14 ml 70% kwasu nadchlorowego ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody, doprowadzono do pH 5, dodając 10% NaOH, ekstrahowano AeOEt, suszono nad N)2SO 4 i rkzpus/e/alnik odparowano pod /mniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,5 g oczekiwanego produktu.
188 077
NMR: 1,0:mt:6H; 1,25:t:6H; 1,9:mt:2H; 2,55:s:1H; 3,0-3,3:m:8H; 3,7:s:6H; 5,9:s:1H; 6,3-6,55:m:2H; 6,65:d:2H; 6,75:s:1H; 7,0:d:lH; 7,3:t:1H.
Wytwarzanie preparatu 4.48
Kwas 1-[4-[Ń-acetylo-N-(3-dietyloammopropylo)amino]-2-izopropelofenęlo]-5--2,6-dimetoksyfenylo)pirazolo-3 -karboksylowe
-U: Rl-4-Ń(COMe)(CH2)3ŃEt2; R2=2-iPr; R3=H; R4=Me).
Mieszaninę 0,38 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 4.47 i 0,36 ml bis(trimetylosililo)acetamidu w 10 ml toluenu ogrzewano przez 1godzinę w temperaturze 60°C. Dodano 0,052 ml chlorku acetylu, potem 0,1 ml trietyloaminy i pozostawiono przez 2 godziny, mieszając, w temperaturze pokojowej. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano nasycony roztwór NaCl, ekstrahowano AcOEt, suszono nad N^SiL i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,39 g oczekiwanego produktu.
NMR: 0,95:d:6H; 1,25:t:6H; 1,6-2,0:m:5H; 2,65:sp:1H; 3,0-3,3:m:6H; 3,65:s:6H; 3,75:t:2H; 6,65:d:2H; 6,85:s:1H; 7,2-7,6:m:4H.
Wytwarzanie preparatu 4.49
Sól potasowa kwasu 1-[4-[Ń-metylo-N--3-dimetyloaminopropylo)karbamyło]-2-izopropylofemęlo]-5-[2--cyklopropylometcloksy)-6-metoksyfenylo]pirazolo-3-karboksylowego (II: Ri=4-CONMe(CH2)2NMe; R2=2-iPr; R3=H; R,=CH2—<^[.
Mieszaninę 3,8 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 3.61 i 0,92 g KOH w 76 ml EtOH oraz 12 ml wody pozostawiono, mieszając, przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dodano do toluenu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,9 g oczekiwanego produktu.
Wytwarzanie preparatu 4.50
Kwas 1-(2-metylo-4-nitrofenylo)-5--2,6-dimetoksyl1enylo)pirazolo-3-karboksylowę (II'): R'1=4-NO2; R2=2-Me; R3=H; R4=Me).
Mieszaninę 3,5 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 3.56 i 0,44 g LiOH · H2O w 20 ml MeOH oraz 4 ml wody pozostawiono, mieszając, przez noc. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość dodano do wody, zakwaszono do pH 3, dodając 10% HCl, utworzony osad odciśnięto i suszono. Otrzymano 3,2 g oczekiwanego produktu.
NMR: 2,9:s:3H; 3,58:s:6H; 6,6:d:2H; 6,88:s:1H; 7,2-7,38:m:2H; 7,95:dd:1H; 8,22:d:1H.
Wytwarzanie preparatu 4.51
Kwas 1-(4-amino-2-izobutylofenylo)-5-(2,6-dimetoksyfenylo)pirazolo-3-karbokselowę (II': R'1-4-NH2; R2=2-iBu; R3=H; R4=Me).
Związek ten wytworzono według procedury operacyjnej opisanej w wytwarzaniu preparatu 4.45, z 0,5 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 3.62, 6 ml kwasu octowego i 14 ml 70% kwasu nadchlorowego. Otrzymano 0,3 g oczekiwanego produktu.
NMR: 0,65:d:6H; 1,55:mt: 1H; l,9:d:2H; 3,5:s:6H; 5,05:s:2H; 6,0-7,3:m:7H.
Wytwarzanie preparatu 4.52
Kwas l-[4-[3--dietęloammo)propanolloamino]-2-izobu(yllofenyk)]-5-(2,6-dimetokscfenylo)pirazolo-3 -karboksylowy (II: Ri =4-ŃHCO-CH2)2NEt2; R2=2-iBu; R3=H; Rt=Me).
Związek ten wytworzono według procedurę operacyjnej opisanej w wytwarzaniu preparatu 4.46, z 0,133 g chlorowodorku kwasu 3-dieteloaminopropionowego, 1 ml SOCl2 w 1 ml DCM, 0,29 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 4.51 i 4 ml bis-trimetelosililo)acetamidu w 2 ml acetonitręlu. Otrzymano 0,15 g oczekiwanego produktu.
NMR: 0,7:d:6H; l,ltt:6H; ł,65:mt:lH; 2,0:d:2H; 2,75:t:2H; 3,l:qd:4H; 3,3:t:2H; 3,6:s:6H; 6,5:d:2H; 6,7:s:lH; 7,l:d:lH; 7,2:t:lH; 7,3-7,5:m:2H; 10,3:s: 1H; 15:s:lH.
188 077
Wytwarzanie preparatu 4.53
Kwas 1 -(4-3wine-2-cyklepentylefenyle)-5-(2,6-dimetekoyfenyle)pir3zele-3 -karboksylowy (II': Rj=4-NH2; R2 =
R3=H; R4=Me).
Związek ten wytwerzeee według procedury operacyjnej opisanej w wytwarzaniu preparatu 4.45, z 0,9 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 3.63, 11 ml kwasu octowego i 27 ml 70% kwasu nadchlorowego. Otrzymano 0,52 g oczekiwanego produktu
NMR (DMSO+TFA): 1,18-1,9:m:8H; 2,6:mt:1H; 3,6:s:6H; 6,6:d:2H; 6,75:s:1H; 7,17,4:^.
Wytwarzanie preparatu 4.54
Kwas 1-[4-[3-(dietylea^Ήine)prepa^^oileamiee]-2-ceklopeetγlofeeelej-5-(2.6-dimeteksyl'eeele)pirazele-3-karbekselewe (II: R i=4-NHCO(CH2)2NEt2; R2=
R3=H; R4=Me).
Związek ten wytwerzeee według procedury operacyjnej opisanej w wytwarzaniu preparatu 4.46, z 0,22 d chlorowodorku kwasu 3-dieteloamieeprepienewede, 2 ml SOCI2 w 5 ml DCM, 0,5 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 4.53 i z 0,73 ml bis(trimetelesilile)acetamidu w 2 wl acetonitrylu. Otrzymano 0,32 d oczekiwanego produktu.
NMR (DMSO-TFA): 1,14,8™:^; 2,5^mt:1H; 2,72:t:2H; 3,02:m:4H; 3,22:mt:2H; 3,58:s:6H; 6,5:d:2H; 6,65:s:1H; 7,03:d:1H; 7,2:t:1H; 7,35:dd:1H; 7,5:d:1H.
Wytwarzanie preparatu 4.55
Sól potasowa kwasu 1-[4-[N-(2-dietyle3wieuetyle)karbamele]-3-izeprepelefenyle]-5-(2.6dimetekselenylo)pirazele-3-karbekselewege (II: Ri=4-CONH(CH2)2NEt2; R2=3-iPr; R3=H; R4=Me).
Mieszaniny 0,34 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 3.65 i 0/073 d KOH w 6 ml dioksanu oraz 2 ml wody pezestawiene, mieszając, w temperaturze pokojowej w ciągu 2 dni. Zatężeee pod zmeiejszeeem ciśnieniew, dodano pozostałość do toluenu i zatężeee pod zmniejszeeew ciśnieniem. Otrzymano 0,37 g oczekiwanego produktu o tewperaturze topnienia >260°C.
Wytwarzanie preparatu 4.56
Kwas 5-(2.6-dimetekoyfeeylo)-1-(P-eitle-5,6,7,8-tetr3hydrenaft-1-yle)pir3zele-3-k3rbeksylewy (II': Rj=4-NO2; R2; R3=-(CH2)4-; Ri=Me).
Mieszaninę 4,2 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 3.66, z 0,8 g LiOH · H2O w 95 ml EtOH i 5 wl wody ogrzewano przez 2 dedziey w tewperaturze 70°C. Po ochłodzeniu do temperatury pekejewej, dodano wodę, zakwaszeee do pH 3, dodając 10% HCl, po czym powstały osad odciśnięto i wysuszono. Otrzymano 4,16 g eczekiwaeede produktu o tewperaturze tepeienia 130°C.
NMR: 1,7:wt:4H; 2,55:mt:2H; 2,82:mt:2H; 3,65:s:6H; 6,65:d:2H; 6,85:s:1H; 7,05:d:1H; 7,35:t:1H; 7,7:d:1H; 12,95:se:1H.
Wytwarzanie preparatu 4.57
Kwas 5-(2,6-diweteksyfenelo)-1 -(5-(3-dietyleamine)prepaeeileawiee)-2-izeprepylefenele)pirazele-3 -karbeksylewe (II: Ri=5-NHCO(CH2)2NEt2; R2=2-iPr; R2=H; R4C2H3).
Związek ten otrzymano z estru metylowego etrzewaeege w wytwarzaniu preparatu
3.67. Po krystalizacji z metanolu temperatura topnienia wynosi 195-198°C.
188 077
NMR (DMSO+TFA): 0,65-5,35:m:12H; 2,5:qt:1H; 2,82:t:2H; 3,55:%t:4H; 3,36:t:2H; 3,6:s:6H; 6,55:d:2H; 6,76:s:5H; 7,15-7,4:m:3H; 7,8:d:5H.
Mieszaninę 4,2 g związku otrzymanego w mytmarzαniu preparatu 3.66, z 0,8 g LiOH · H2O w 95 %1 EtOH i 5 %1 wody ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 70°C. Po 50 ochłodzeniu do temperatury pokoeomoe, dodano wody, zakwaszono do pH 3, dodając 50% HCl i powstały osad odciśnięto i wysuszono. Otrzymano 4,16 g oczekiwanego produktu o tomperaturze 130°C.
NMR: 5,7:%t:4H; 2,55:%t:2H; 2,82:%t:2H; 3,65:s:6H; 6,65:d:2H; 6,85:s:5H; 7,05:d:1H; 7,35:t:5H; 7,7:d:1H; 52,95:se:5H.
Wytwarzanie preparatu 4.57
Kwas 5-(2,6-dimetoefyfenylo)-5-(5-(3-dietyloarmno)propanoiloamino)-2-izopropy1ofocy1o)piraau1u-3 -karbuesy1omy (II: Ri=5-NHCO(CH2)2NEt2; R2=2-iPr; R3=H; R4-CH3).
Związek ton otraymacu z estru motylowego otrzymanego w wytwarzaniu preparatu
3.67. Po krystalizacji z metanolu temperatura topnienia mycosi 595-598°C.
NMR (DMSO+TFA): 0,65-5,35:%:52H; 2,5:qt:1H; 2,82:t:2H; 3,55:mt:4H; 3,36:t:2H; 3,6:s:6H; 6,55:d:2H; 6,76:s:5H; 7,55-7,4:%:3H; 7,8:d:1H.
Przykład 1
Chlorowodorek Kwasu 2-[5-(2,6-dimetoesyfecylo)-1-[4-[N-moty1o-N-(3-dimety1oamicopropy1o)earbamy1o]-2-izopropy1ufocy1o]piraao1-3-iloearbonyloA%no]adαmαctaco-2-karboefy1owogo (I: Ri-4-CONMo(CH2)3NMo2; R2=2-iPr; R3=H; R4=CH3; AA(OH)=2-earbuksyadαmant-2-yl).
A) Chlorowodorek chlorku kwasu 1-[4-[N-mctylo-N-(3-di%oty1oa%inoprupy1o)karba%y1o]-2-iaopropy1ofony1o]-5-(2,6-di%otokfyfecy1u)pirazo1o-3-kαrboefy1omego
1,07 g kwasu otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 4.1, w 2 ml chlorku tionylu pozostawiono, mieszając, przez 5 godzin w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu. Odparowano, po czym dodano DCM (3 razy), otrzymując oczekiwany produkt, który użyto bez zmian następnym etapie.
Można również wytworzyć chlorek emasomy zgodnie z poniższą procedurą ()poracyeną:
A') Chlorowodorek chlorku Kwasu 1-[4-[N-metykl-N-(3-dimotyl(lamlcukropy1o)earba%y1o]-2-izokroky1ofocy1o]-5-(2,6-dimotuksyfony1o)pirazolo-3-kαrbuksy1umogu
Sól potasową z wytwarzania preparatu 4.1 bis rozpuszczono w 130 ml etanolu, dodano 50 %1 roztworu nasyconego Kwasu chlorowodorowego w etanolu, odsączono substancję mineralną i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniom. Rozpuszczono pozostałość w 100 ml DCM, dodano mo1no 11 ml SOCI2 i ogrzewano przez 4 godziny w temperaturze mraonia wobec powrotu feroplin. Odparowano pod zmniejszonym ciśnieniom, rozpuszczono znów w 30 ml DCM i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniom, powtarzając tę operację 3 razy.
B) Chlorowodorek Kwasu 2-[5-(2,6-dimetoefyfenylo)-1-[4-[N-moty1u-N-(3-di%oty1oamicopropy1u)earba%y1o]-2-izopropy1ofenylo]pirazol-3-ilokίabonyloiamino]adamactαno-2-earboesylowcgo
Mieszaninę zawierającą 0,37 g kwasu 2-amicoadamantaco-2-earbukfy1omogo (związek B), 5 ml acetonitrylu i 0,82 ml bis(tri%oty1usi1i1u)acetamidu ogrzewano przez 40 %inut w temperaturze mrzocia wobec powrotu skroplin i w atmosferze azotu. Po dojściu do temperatury poeojomej, dodano 0,3 ml trietyloaminy oraz produkt otrzymany w poprzednim etapie, rozpuszczony w 15 %1 acetonitrylu. Pozostαmioco, mieszając, przez tydzień w tomperaturze poKojomoe i zatężono rozpuszczalniki. Doprumadzoco do Krystalizacji przez dodanie otoru i mieszano Kryształy w mieszaninie 1,5 ml toluenu i 1,5 ml acetonitrylu. Odsączono części ciorozpufzczalno, przemyto i odparowano rozpuszczalniki. Pozostałość zmieszano z uwodnionym metanolem, po czym znów odparowano i dodano etanol. Ekstrahowano DCM, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, po czym chromatografomanu na eraomiunco, stosując jako eluent mieszaninę DCM/M0OH/H2O (92/8/0,7; objętościowo). Po roztarciu z eterom otrzymano 0,18 g uczeeimanogo produktu o temperaturze topciocia 185°C (z rozkładem).
188 077
NMR (DMSO+TFA): 0,95:d:6H; 1,6-2,2:m:14H; 2,4-3:m:12H; 3,1:mt:2H; 3,5:mt:2H; 3,65:s:6H; 6,6:d:2H; 6,7:s:1H; 7,1-7,5:m:4H.
Ewentualnie etap B możne przeprowadzić następująco:
Mieszaninę 0,89 g związku B, 22 ml bis(trimaty1ksϊ1i1o)ecetemidu w 120 ml suchego aratonitrylu ogrzewano przez 40 minut w temperaturze krzanϊa wobec powrotu skroplin, w etmosfarze ezotu i ochłodzono do temperatury pokojowej. Następnie dodano roztwór chlorku Kwasowego otrzymanego według etapu A z 23,83 g kwasu otrzymanego w wytwarzaniu preperatu 4.1 oraz 140 ml chlorku tionylu w 300 ml suchego acetonitrylu. Po mieszeniu 15 godzin w temperaturze ρουτίο\\Ό) i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozpuszczono w 180 ml MeOH, dodano powoli 180 ml wody, mieszano 1 godzinę, odsączono części niarozpuszezalna i po dodaniu etanolu odparowano przesącz pod zmniejszonym eiśnieniam. Po mieszeniu w 200 ml IN HCl, odsączono, osad przemyto IN HCl i suszono pod zmniejszonym eiśnieniam nad P2O5, otrzymując po krystalizacji z propen-2-olu 29,8 g produktu z przykładu 1 o temperaturza topnienie 211°C (z rozkładem).
Przykład i'
Wewnętrzne sól Zwesu 2-|5-(2,6-dimatkZsyΓenyl(r)-i-[4-[N-maiy1o-N-(3-dimeiy1oaminoproay1o)Kęrbęmy1k]-2-izkprkpy1ofeny1k]pirezo1-3-ylokerbkny1oamink]adamenteno-2-Zerboksy1owago
Z chlorowodorku związku otrzymanego w przykładzie 1 uwolniono sól wewnętrzną w następujący sposób:
0,97 g produktu z przykładu 1 rozpuszczono w 10 ml wody, doprowadzono do pH 7, dodając 1,3N wodorotlenku sodu. Przesączono, przemyto wodą i suszono pod zmniejszonym, eiśnieniam ned P2O 5 otrzymując 0,86 g soli wewnętrznej, Ztórą Zrysta1izkkank z 3 ml acetonitrylu, otrzymując 0,5 g oczeKiwanaj soli wewnętrznej.
NMR:(DMSO+TFA): 1mt:6H; 1,4-2,3:m:14H; 2,3-3,4:m:14H; 3,5:m:2H; 3,65:s:6H; 6,6:d:2H; 6,7:s:1H; 7,1-7,5:m:4H.
Po krystalizacji z propen-2-olu tamparetura topnienie = 238°C
NMR(DMSO+TFA): i,05:d:6H; 1,5-2,2:m:14H; 2,5:sa:2H; 2,6-3:m:10H; 3,1:01:2¾ 3,5:mt:2H; 3,6:s:6H; 6,6:d:2H; 6,75:s:1H; 7,1-7,5:m:4H.
Możne również wytworzyć produkt z przykładu i' bez wyodrębniania produktu z przykładu 1 zgodnie z następującą procedurą oparecyjną:
Mieszaninę 9,7 g związku B i 27 mt bis(trimety1ksi1i1k)acatamidu w 100 ml bezwodnego DCM ogrzewano w temperaturze wrzenie wobec powrotu sZroplin i w atomosfarze azotu, w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu wylano tek otrzymany roztwór do roztworu produktu z etapu A' przykładu iw 100 ml DCM i mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Odparowano pod zmniejszonym eiśnieniam, pkireZtkkeno pozostałość przy mieszaniu przez 3 godziny 100 ml MaOH orez 100 ml wody i doprowadzono pH do 7-7,5 dodając nasycony roztwór NeHCO3. Po 1 godzinie mieszenie przesączono, otrzymując 22,1 g oczaZikanego produktu (czystość wndług HPLC 98,5%).
Można teZża przekształcić sól wewnętrzną w jaj chlorowodorek (produkt z przykładu i) zgodnie z następującą procedurą operacyjną:
Ogrzano, mieszając, 6,85 g soli wewnętrznej w miaszeninia 3,5 g stężonego HCl i 40 ml wody. Po rozpuszczeniu pozostawiono do ochłodzenie przy mieszeniu, odsączono i suszono pod zmniejszonym ciśnianiem, otrzymując 6,5 g chlorowodorku.
Z soli wewnętrznej możne otrzymać jaj chlorowodorek w następujący sposób:
Rozpuszczono, ogrzewając, 0,3 g soli wewnętrznej w 3 ml MeOH i 2 ml DCM, chłodzono do temperatury pokojowej, dodano 0,5 ml 1,2 N HCl, zetężono pod zmniejszonym ciśnianiam do 0,5 ml, ochłodzono do temperatury -20°C i przesączono, otrzymując 0,2 g produktu z przykładu 1.
Przykład 2
Kwes 2-{i-[4-N-(2-cyjenoety1o)kerbęmylo]-2-izopropyfonenyfo]-5-22,6-dimetokstfeny1o)pirezo1-3 -y1oKarbknyloamink} adamanteno-2-karboKsy1oky (I: Ri=4-CONHCH2CH2CN; R2=2-iPr; R3=H; Rt=CH3); AA(OH)=2-kęrboKsyedameni2-yl).
188 077
Mieszaninę 2,6 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 4.2 i 20 ml chlorku tionylu pozostawiono na 5 godzin przy mieszaniu w temperaturze pokojowej. Zatężono pod /mniceszonym eiśnienicm, do pozostałości dodano DCM i rozpuszezalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Użyto bez zmian tak otrzymany chlorek kwasu. Z drugiej strony ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w atmosferze azotu przez 30 minut mieszaninę 1,09 g kwasu 2-aminkadamantano-2-karboksylkwego, 4,2 ml biy(trimctylosililo)aectamidu w 20 ml acetonitrylu. Po ochłodzeniu dodano powoli roztwór wytworzonego wyżej chlorku kwasu w 40 ml acetonitrylu I pozostawiono przez noe przy mics/αniu w temperaturze pokojowej. Zatężono pod /mnieey/onym eiśnienicm, do pozostałości dodano MeOH, dodano kilka kropli wody i pozostawiono przy mieszaniu na 2 godziny w temperaturze pokojowej. Odciśnięto osad, przemyto MeOH i wysuszono. Osad ehromatograOkwano na krzemionce H, stosując jako eluent mieszaninę DCM/MeOH (100/3; objętościowo), i następnie mieszaninę DCM/McOH/AcOH (100/3/0,5; objętościowo). Otrzymano 1,96 g oczekiwanego produktu po kryytαli/αeei w eterze o temperaturze topnienia = 269°C.
NMR: 1:d:6H; 1,4-2,1:m:12H; 2,4-2,8:m:5H; 3,4:mt:2H; 3,5:s:6H; 6,5:d:2H; 6,6:s:1H;
7.1- 7,4:m:2H; 7,5:d:1H; 7,8:s:1H; 8,9:t: 1H.
Przykład 3
Kwas 2-{1-[4-[N-(3-aminopropylo)karbamylk]-2-izopropylofcnylo]-5-(2,6-dimctoksyfenylo)pirazkl-3 -ylokarbonyloamino} adamantano-2-karboksylkwy (I: Ri=4-CONH(CH2)3NH2; R2=2-iPr; R3=H; R4=CH3); AA(OH)-2-karboksyadamant-2-yl).
Mieszaniną 0,3 g /wią/ku otrzymanego w przykładzie 2, 0,03 g niklu Raneya® w 10 ml MeOH uwodorniano przez noc w temperaturze pokojowej i pod zmnicjs/knym eiśnieniem atmosferycznym, odsączono katalizator, przemyto MeOH i przesącz zatężono częściowo pod zmniejszonym eiśnieniem. Odsączono utworzone kryształy i przemyto EtOH, otrzymując pierwszy rzut oczekiwanego produktu. Przesącz częściowo zatężono pod /mnices/onym ciśnieniem i pozostawiono przy mieszaniu w temperaturze pokojowej. Odciśnięto utworzone kryształy i przemyto EtOH, otrzymując drugi rzut. Łąeząe oba rzuty otrzymano 0,045 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 280°C (z rozkładem).
NMR: 1,1 :d:6H; 1,5-2,2:m:14H; 2,4-3:m:5H; 3,3:mt:2H; 3,6:s:6H; 6,6:d:2H; 6,7:s:1H;
7.2- 7,4:m:2H; 7,6:d:1H; 7,7:s:1H.
Przykład 4
Kwas 2-{1-[4-[N-(2-αmidynketylo)karbαmylk]-2-izopropylkfenylo]-5-(2,6-dimctokyy0cnylo)pira/ol-3 -ylokarbonylkamino } adamantano-2-karboksylowy (I: Ri=4-CONH(CH2)2C(=NH)NH2; R2=2-iPr; R3=H; R4=CH3); AA(OH)-2-karboksyadamant-2-yl).
Etap A. Roztwór 0,37 g związku otrzymanego w pr/ykład/ie 2 w 10 ml EtOH i 10 ml bezwodnego eteru ochłodzono w łaźni lodowej, po czym barbotowano gazowym HCl przez 50 minut. Pozostawiono na 3 dni w temperaturze +5°C, po ezym zatężano pod zmniejszonym eiśnieniem, otrzymując chlorowodorek pośredniego imidanu (Rl=4-CONH(CH2)2^X:=NH')OEt).
Etap B. Pozostałość dodano do 20 ml bezwodnego EtOH, ochłodzono w łaźni lodowej i barbotowano amoniakiem przez 35 minut. Pozostawiono na 30 minut w temperaturze pokojowej, zatężono pod zmniejszonym eiśnienicm, dodano pozostałość do wody i pozostawiono do krystalizacji. Po odciśnięciu i następnie wysuszeniu kryształów, rckryytali/owano je z EtOH na gorąco. Otrzymano 0,3 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 257°C (z rozkładem).
NMR (DMSO+TFA): 1,1:d:6H; 1,5-2,2:m:14H; 2,4-2,8:m:3H; 3,4-3,7:m+s:8H; 6,6:d:2H; 6,7:s:1H; 7,2-7,4:m:2H; 7,6:d.d:1H; 7,8:s.e:lH.
Przykład5
Diehlorowodorek kwasu 2-[5-(2,6-dimetoksyfenylo)-1-[4-[N-(2-dihydroimidα/ol-2-ilketylo)karbamylo]-2-izopropylo0enylo]pirća/oE3-ilokarbonylO(anino!adίanantano-2-karbokyyiowegr)
188 077 (I: Ri=
4-CONH(CH2)2—
NH
R2 = 2-iPr; R3 - H; R4 - CH3); AA(OH) -2-k3tbóksy3dam3ny-2-yl)
Mieszaninę, zawierającą 0,49 g pośredniego imidanu opisanego w przykładzie 4 etap A i 5 ml 1,2-Zi3minoctanu mieszano przez 30 minut, po czym odparowano środowisko reakcyjne. Przy dodaniu woZy tworzy się osad, który odsączono, po czym przemyto wodą. Produkt ten zawieszono w etanolu i dodano nasycony eterowy roztwór chlorowodoru. Po odparowaniu rozpuszczalnika produkt roztarto z eterem, odsączono, przemyto eterem i następnie wysuszono w temperaturze 60°C naZ P2O 5. Otrzymano 0,3 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 220°C (z rozkładem).
NMR: 1,05:Z:6H; 1,5-2,2:m:12H; 2,5:s.c:2H; 2,6-2,8:m:3H; 3,55:mt:2H; 3,65:s:6H; 3,8:s:1H; 6,6:d:2H; 6,7:s:1H; 7,2-7,4:d.d:1H; 7,8:Z:1H.
Przykład 6
Chlorowodorek kwasu 2-[5-(2,6-dimeyóksyfcnyló)-1-[4-[N-(3-N',N'-dimctyló3minóptópylo^arbamylo] -2-izóatopylofcyyló]aitauól-3 -ϊ^α^νι^αμ^] ad3m3ntayó-2-k3tbóksylówegó (I: Ri=4-CONH(CH2)3NMe2; R2=2-iPr; R3=H; R4CH3); AA(OH>n-katbóksyaZ3m3mt-2-yl).
Sporządzono mieszaninę, zawierającą 1,45 g związku z wytwarzania preparatu 4.3, 30 ml DCM, 0,38 ml chloromrówczanu izobutylu, 0,82 ml trietyloaminy i 17 ml acetonitrylu. Pozostawiono, mieszając, w temperaturze pokojowej przez 5 godzin 30 minut. Z drugiej strony zmieszano 0,57 g kwasu 2-aminóad3m3nt3nó-2-katbóksylówegó, 10 ml acetonitrylu oraz 2,2 ml bisOrimetylosiłilojacctamidu i ogrzewano w temperaturze mrzeyia wobec powrotu skroplin w atmosferze przez 30 minut. Po ochłodzeniu dodano mieszany bezwodnik utworzony poprzednio i pozostawiono przy mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 dzień. Odsączono i usunięto części nierozpuszczalne; odparowano rozpuszczalniki, po czym dodano wodę, mieszano 30 minut i odsączano utworzony osad. Drugą frakcję otrzymano z przesączu po Dodaniu etanolu, ekstrakcji DCM (2 razy), wysuszeniu nad MgSO4 i odparowaniu rozpuszczalników. Połączone 2 frakcje chromatografowayo na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę DCM/MeOH/IbPP (90/10/0,8, potem 88/12/1, objętościowo). Otrzymano 40 mg oczekiwanego produktu po roztarciu z eterem izopropylowym i odsączeniu. Temperatura topnienia = 220°C (z rozkładem).
NMR(DMSO+TFA): 1,1:d:6H; 1,5-2,2:m:14H; 2,5:s.e:2H; 2,75:s+mV.7H: 3,l:m:2H; 3,3:m:2H; 3,65:s:6H: 6,6:d:2H; 6,7:s:1H; 7,2-7,4:m:2H; 7,6:Z.d:1H; 7,8:Z:2H.
Z kwasów o wzorze (II) opisanych w tabeli 4 i postępując zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w przykładzie i otrzymano związki według wynalazku o wzorze (I) opisane w tabeli 6 poniżej.
Tabela 6
(i)
188 077
Przykład R1 Temperatura topnienia lub NMR
7 -CONH(CH2)2NMe2 210°C NMR
8 -CONH(CH2)3NEt2 185°C NMR
9 conh(ch2)2n^2] 205°C NMR
10 N—\ -CONH—2 240°C NMR
11 Me -CONH-CH2-C-CH2-NMe2 Me >260°C NMR
12(a) -CONH—N-CH2C6H5 228°C NMR
13(a) <onhXD 250°C NMR
a) związki nie przeprowadzone w sól
Przykład 7: (DMSO+TFA): 1,1:0:6H; 1,5-2,2:m:12H; 2,4-2,8:m:3H; 2,8:s:6H; 3,25:mt:2H; 3,5-3,7:m:8H; 6,6:0:2H; 6,7:s:1H; 7,2-7,5:m:2H; 7,7:d.d:1H; 7,9:d:1H. s.92
Przykład 8: 0,8-1,2:m:12H; 1,4-2,2:m:14H; 2,45:s.e:2H; 2,6:mt:1H; 2,8:mt:6H; 3,3:mt:2H; 3,5:s:6H; 6,5:d:2H; 6,65:s:lH; 7,1-7,4:m:3H; 7,6:d.d:lH; 7,8:s.e:1H; 8,7:t:1H.
Przykład 9: (DMSO+TFA): 0,8-1,3:m:8H; 1,6-2,2:m:14H; 2,3-2,8:m:3H; 3:mt:2H;
3,2-3,8:m:12H; 6,6:0:2H; 6,7:s:lH; 7,2-7,4:m:2H; 7,65:d:1H; 7,9:s.e:1H.
Przykład 10: 1,05:d:6H; 1,6-2,2:m:12H; 2,5:s.e:2H; 2,7:mt:1H; 3,6:s:6H; 6,6:0:2H; 6,7:s:1H; 7,05-7,25:m:4H; 7,8-8,2:s: 1H; 1,1:s:1H.
Przykład 11: (DMSO+TFA): 1,1-1,3:m:12H; 1,6-2,2 : m:12H; 2,6:s.e:2H; 2,7:mt:1H; 2,9:s:6H; 3,05:s.e:2H:3,3:s.e:2H; 3,7:s:6H; 6,65:0:2H; 6,75:s:1H; 7,25-7,45m:3H; 7,75:d:1H; 7,95:s.e:1H.
Przykład 12: 1:0:6H; 1,3-2,1:m:16H; 2,6:mt:1H; 2,75:mt:2H; 3,1-3,8:m:5H; 3,4:s:2H; 3,6:s:6H; 6,5:d:2H; 6,6:s:1H; 7,1-7,3:m:8H; 7,5:d:1H; 7,7:s:1H; 8,2:0:1H.
Przykład 13: (DMSO+TFA): 1,05:d:6H; 1,3-2,3:m:17H; 2,3-2,6:m:2H; 2,65:mt:1H; 2,9-3,7:m+s:12H; 4,2:m:1H; 6,4:m:2H; 6,7:se:1H; 7,0-7,3:m:2H; 7,4-7,6:m: 1H; 7,7:se:1H.
Przykład 14: ChlcrcwoOcrek kwasu 2-[5-(2,6-dimetoksyfenylo)-1-[4-[N-metylo-N(3-N',N'-0impty1oammcprcpy1o)aminosulfonylo]-2-iecplΌpy1ofpny1c]pieaoo1-3-i1ckarbonyIcamino]a0amantano-2-karboksylowego (I: Ri=4-SO2NMe(CH2)3NMe2; R2=2-iPr; R3=H; R4=OH3); AA(OH)=^-kaeboksyadamant2-yl). . .
850 mg kwasu otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 4.11 i 3 ml chlorku ticnylu pozostawiono, mieszając, w temperaturze pokojowej na 5 godzin i 30 minut. Dodano 10 ml toluenu, po czym środowisko reakcyjne odparowano poO zmniejszonym ciśnieniem (2 razy). Otrzymano w ten sposób 1 g chlorku kwasu otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 4.11. Mieszaninę, zawierającą 0,41 g kwasu 2-amincadamantano-2-karbcksylowpgc i 3,5 ml bis(teimptylosililc)acetamidu w 5 ml acetonitrylu pozostawiono, mieszając, na 4 goDziny 30 minut. Dc śrcOcwiska reakcyjnego dodano roztworu chlorku kwasu ^wzennego wyżej, w 5 ml acptoniteylu oraz 1 ml triptylcaminy i pozostawiono na 4 Oni przy mieszaniu w tempp76
188 077 raturzt pokojowej. Dodano 3 ml wody, 5 ml metanolu i pozostawiono, mieszając, na 4 godzinę w temperaturze pokojowej, po czym przesączono i odparowano pod zmniejszoncm ciśnieniem. Pozostałość roztarto z 6 ml 1N HCl potem dodano etanol i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zmieszano z 200 ml DCM i 5 ml wody, zdekantowano, oddzielono fazę organiczną, suszono ją nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszoncm ciśnieniem, otrzymując 1,26 g suirowego produktu. Przekrestalizowano go z 5 ml MeCN, ochłodzono do temperaturę 20°C i odsączono 0,6 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 211°C.
NMR: 1:d:6H; 1,4-2,1:m:14H; 2,4-2,5:mt:2H; 2,5-2,65:mt:1H; 2,6:s:3H; 2,65:s:6H; 2,9:mt:4H; 3,5:s:6H; 6,5:d:2H; 6,7:s:1H; 7,15-7,4:m:3H; 7,45-7,6:m:2H.
Przykład 15
Kwas 2-{5-(2,6-dimetoksyftmelo)-1-[4-[N-[3-(Ń',Ń'-dimtteloamirlo)propylo]karb£mylo] -5,6,7,8-tttrahedronaft-1-elo]pirazol-3-ilokarbonęloamino}adamantamo-2-karbokselowe (I: Rl=4-COŃM(CH2)3ŃMt2; R2, R-m-ClH).-!; R4=Me; AA(OH)=2-karboksęadamant-2-yl).
0,47 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 4.12 rozpuszczonego w 5 ml SOCl2 i 30 ml DCM ogrzewano w temperaturze 40°C przez 1 godzinę 30 minut. Odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując chlorek kwasowy, który rozpuszczono w 5 ml acetonitrylu i dodano do roztworu otrzymanego z 0,28 g związku B, 0,69 ml bis-trimttylosililojacttamidu i 3 ml acttronitrylu prztz ogrzewanie 2 godziny w temperaturze wrzenia wobtc powrotu skroplin. Dodano 0,26 ml trittęloamine i pozostawiono mieszając, na 2 godzinę w temperaturze pokojowej. Odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztarto z 2 ml nasyconego roztworu NaCl, odsączono i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,77 g. Chromatografowano na krzemionce H, stosując jako eluent mieszaninę DCM/MtOH/woda (80/20/2,5; objętościowo). Odparowano, roztarto z eterem i odsączono, otrzymując 0,11 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 200°C -guma).
NMR: 1,4-2,05:m:18H; 2,1:s:6H; 2,2:t:3H; 2,4-2,8:m:6H; 3,2:qd:2H; 3,6:s:6H; 6,6:d:2H; 6,65:s:1H: 6,8-7:d.d:2H; 7,2-7,3:m:2H; 8,2:t:1H.
Przykład 16
Chlorowodorek kwasu 2-{5--2,6-dimet(lksyfenylo)-1-[4-[Ń-mttcio-Ń-(2-Ń',Ń'dimttyioamimottclo)amimo-sulfonylo]-5,6,7,8-tetrahcdronaft-1-elo]pirazoi-3-ilokarbomeloamino}adamantano-2-karboksęlowego (I: Rl=4-SO2ŃMt(CH2)2ŃMt; R2, R3=--CH2)4-; R4=CH3; AA(OH)=2-karbokseadamant-2-cl).
0,5 g soli otrzymanej w wytwarzaniu preparatu 4.13 w 10 ml SOCl2 pozostawiono, mieszając, prztz 15 godzin w temperaturze pokojowej, po czym odparowano z toluenem, otrzymując chlorek kwasowy, do którego wlano roztwór sililowanego związku B otrzymanego przez mieszanie przez 6 godzin w temperaturze pokojowej mieszaninę 0,279 g związku B, 2 ml bis(trimetęlosililo)acttamidu i 8 ml acetonitrylu. Po mieszaniu przez 2θ dni w temperaturze pokojowej, odparowano pod zmniejszoncm ciśnieniem, po czym pozostałość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej z 5 ml wody i 5 ml metanolu; przesączono i odparowano pod zmniejszoncm ciśnieniem i następnie chromatografowano na krzemionce H, stosując jako eluent mieszaninę DCM/MeOH/AcOH. Pozostałość roztarto z eterem i odsączono, otrzymując 0,31 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia powyżej 260°C.
NMR-DMSO+TFA): 1,6-2,3:m:16H; 2,6:m:2H; 2,9:s.e:9H; 3,1:mt:2H; 3,4:mt:2H; 3,6:mt:2H; 3,7:s:6H; 6,7:d:2H; 6,85:s:1H; 7,15:d:1H; 7,4:t:1H; 7,5:s.e:1H; 7,6:d:1H.
Przykład 17
Kwas 2-[5-(2,6-dimetoksyfenylo)-1 --2-metylo-4-k^rb^Mlylofemyio)pirazoi-3-ilokarbomeloamimo]adamamtamo-2-karbokselowe
-I: R1= 4-CONH2; R2= -CH3; R3=H; R4=CH3); AA(OH)=2-karbokseadamant-2-el).
Zawiesinę 220 mg związku B i 0,4 mg bis-trimttęlosililo^cttamidu w 10 ml acetonitrylu ogrzewano w temperaturze wrzenia wobtc powrotu skroplin przez 1 godzinę.
Poza tym sporządzono roztwór, zawierające 330 mg związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 4.14 i 0,15 ml tritteioamime w 10 ml acetomitryiu, ochłodzono do temperaturę -5°e, dodano 0,13 ml chioromrówczamu izobutylu, po czym pozostawiono, mieszając,
188 077 godzinę w temperaturze pokojowej i dodano bezwodnik wieszany otrzymany w roztworze sililewanege związku B wytworzonego wyżej. Pozostawiono na 8 dni w tewperaturze pokojowej, następnie odsączono części eierezpuszczalee. odparowano do sucha, pozostałość rozpuszczono w 5 wl DCM. Przemyto 1,2N roztworem HCl, suszono nad Na2SO4 i odparowano; dodano 5 wl DCM, odsączono utworzony osad, po czym go rozpuszczono w 1 ml MeOH. Utworzone kryształy odsączono, otrzymując 100 mg oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 290°C (z rozkładem).
NMR: 1,4-2,3:m:15H; 2,55:m:2H; 3,6:s:6H; 6,6:d:2H; 6,7:o:1H; 7,05:d:1H; 7,3:s:2H; 7,4:s:2H; 7,6:d.d:lH; 7,75:s:1H; 7,9:s:1H.
Przykład 18
Kwas 2-{5-(2,6-dimetoksefenylo)-1-[2,3-dimetele-4-[N-(2-N',N'-diweteleawieeetele)k3rb£3:nylo]fenyle]pirazel-3-ilekalbenyleamiee}adamantaee-2-karbeksylewe.
(I: Ri=4-CONH(CH2)2NMu2; R2=2-CR; R3=3-CR; R4=CH3); AA(OH)=2-karboksyadamaet-2-el).
Roztwór 1,3 g produktu z wytwarzania preparatu 4.15 w 10 wl SOC12 i 50 ml DCM ogrzewano 1 godzinę 30 minut w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując chlorek kwasowy, który rozpuszczono w 10 wl aceteeitlylu i dodano do roztworu, etrzywaeede z mieszaniny 0,82 u związku B, 2 ml bis(trimetylesilile)acetamidu w 10 wl aceteeitrelu po 2 godzinach ogrzewania w tewperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Dodano 0,77 wl trietyloaminy i pozostawiono przy mieszaniu przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, roztarciu z 10 ml e3oycenede roztworu NaCl, przesączeniu i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśeieniem. chremategrafewane na krzemience H stosując jako eluent mieszaninę DCM/MeOHwoda (100/10/1; objętościowo). Po odparowaniu rozpuszczalników i roztarciu z eterem, odsączono, otrzymując 0,7 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 210°C.
NMR: 1,6-2,2:w:12H; 2:s:3H; 2,25:s:3H; 2,35:s:6H; 2,5-2,7:w:2H+2H; 3,4:qd:2H; 3,7:s:6H; 6,65:d:2H; 6,8:s:1H; 7,0-7,2:m:2H; 7,3-7,45^m:2H; 8,4:t:1H.
Przykład 19
Chlorowodorek kwasu 2-{5-(2,6-dimeteksefeeelo)-1-P-[N-wetyle-N-(2-N',N'-dietyloawineetyle)karbamyle]-2-weteksyfenyle]pirazel-3-ilekarbeeeleawine}adamantaee-2-kalbeksylowego (I: Rl=P-CONMe(CH2)2NEt2; R2=2-OCH3; R3=H; R^CR; AA(OH)=2-k3rbeksyadamaet-2-yl).
1,2 g produktu z wytwarziinia prepararu 4.16wl2 ml 1OC1 2 OC ml DCM D°zostawiono, miuozając, przez 24 geZziee w temperaturze pekujewej. Po eZparewaeiu pod zmniejszonyw ciśniueiuc i następnie 2 odparowaniach azeetrepewech z 3θ wl toluenu, etrzemaey chlorek kwa-owy rozpuszczono w 10 ml acutenitrelu i dedane do roztworu etrzecaneue przez ogrzewaniu przez 1 godzinę 15 winut w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin z mie-zanLey 0,43 g związku B, 1,1 ml bis (triwetele-ilile) acetamidu w 20 wl acutenitrylu. Pozo-tawieee wie-zając przez 4 godziny w tewperaturze wrzenia wobec powrotu -kroplin, odparowano pod zmniej-zeeym ciśnieniem i pozostałość zmie-zane z 4 wl MuOH i 0,5 ml H2O; odparowano poZ zmniejszenew ciśniuniuw, po czym chremategrafewaee na krzewieece H, stosując jako eluent wieszaniny DCM/MuOH/20% NH4OH (95/5/0,5; 90/10/0,5; 85/15/0,5; objętościowo), otrzymując 0,3 u oczekiwanego produktu o temperaturze teaeiunia = 170°C (z rozkładem).
NMR: 0,8:w:3H; 1:wt:3H; 1,5-3,6:mt:34H; 6,5:d:2H; 6,65:s:lH; 6,95:wt:2H; 7,3:mt:3H.
Przykład 20
Chlorowodorek kwasu 2-{5-(2,6-diwetuksefeeelo)-1-[4-[N-wutyle-N-(2-N',N'-dietyleanHeeetylo)kaI'baIcele]-2-ch)ocffeny)otpi3auo-33-l)okarbonyjoamieo}adaman3e^o-2-ralboksγlowego (I: Rl=4-CONMu(CH2)2NEt2; R2=2-C1; R3=-H; R4=CR; AA(OH)=2-karbekseaZamant-2-el)·
188 077
1,3 g produktu z wytwarzania preparatu 4.17 w 12 ml DCM i 12 ml SOC12 pozostawiono pr/e/ 24 godziny, miey/ająe, w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu pod zmniejs/knym eiśnieniem i następnie 2 odparowaniach azeotrkpowyeh z 3θ ml toluenu, otrzymany chlorek kwasowy ro/pus/czonk w 10 ml acetonitrylu i dodano do roztworu otrzymanego przez ogrzewanie przez 1 godzinę 15 minut w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin mies/)niny 0,46 g związku B, 1,2 ml bis(trimctylksililk)acetamidu w 20 ml acetonitrylu. Pozostawiono, mieszając, przez 4 godziny w temperaturze wrzenia wobee powrotu skroplin, po czym odparowano pod /mniejy/knym ciśnieniem, pozostałość roztarto z 4 ml MeOH i 2 ml wody, mieszank 30 minut w temperaturze pokojowej i odparowano pod /mnIejy/knym ciśnieniem. Pozostałość ehromatograOkwano na krzemionce H, stosując jako eluent miey/anInę DCM/MeOH/20% NH4OH (80/20/0,5; objętościowo), otrzymując 0,3 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 160°C (z rozkładem).
Przykład 21
Chlorowodorek kwasu 2- { 5-(2,6-dimetoksy0enylo)-1 - [4- [N-(2-mkrfolinketylk)karbamylk]-2-ehloro0enylo]pirazol-3-ilkkarrknylkamink}adamantank-2-karbkksylkwegk (I: Ri=
4-CONH(CH2)2-N_O
R2=2-C1; R3=H; R4-CH3; AA(OH)=2-)arboksyada^na^nt^-2-yl).
Miey/)ninę 1,4 g produktu z wytwarzania preparatu 4.18, 14 ml SOC12 i 80 ml DCM pozostawiono mieszając, przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu pod /mniejy/knym ciśnieniem, potem 2 odparowaniach a/ektropkwyeh z 30 ml toluenu i ro/pfy/c/enIu utworzonego chlorku kwasowego w 20 ml acetonitrylu, dodano go do roztworu otrzymanego przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 4 godzin zawiesiny 0,53 g związku B w 1,33 ml bis(trimetylksililk)acetamidu i 30 ml acetonitrylu. Po miey/αnif przez 4 godziny w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin odparowano pod zmniejszonym eiśnieniem, pozostałość zmies/ano z 10 ml MeOH oraz 1 ml wody i pr/esączono. Po mies/aniu przez 1 godzinę osadu z 5 ml H2O i 5 kroplami stężonego HCl, odsączeniu, przemyciu 1 ml H2O, 5 ml pentanu i 5 mi eteru Izopropylowego, otrzymano 0,7 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 200°C.
NMR: 1,5-2,2:m:12; 2,6:s.e:2; 2,85:s.e:4; 3,3-3,8:mt:20; 6,6:d:2H; 6,75:s:1H; 7,3:t:1H; 7,45:mt:2H; 7,8:d.d:1H; 7,95:d:1H; 8,85:s.e:1H.
Przykład 22
Kwas 2-{5-(2,6-dimetkksylenylk)-l-(3-chlork-4-cyjan()fenylo)pirα/ol-3-il((kar'bonyk)a.mino}ada mantank-2-karboksylkwy (I: Ri= 4-CN; R2=3-C1; R3=H; R4C2H3; AA(OH)=2-karrkksyadamant-2-yl).
Mieszaninę, zawierającą 0,36 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 4.19, 0,145 ml chlkromrówe/anu izobutylu i 0,145 ml trietyloaminy w 5 ml DCM pozostawiono w eiągu 3 dni, miey/ąjąc, w temperaturze pokojowej. Poza tym ogrzewano przez 1 godzinę miey/)ninę, zawierającą 0,23 g /wią/ku B i 0,34 ml bis(trimetylksililk)acetamidu w 2 ml acetonitrylu, w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Zmieszano oba tak sporządzone roztwory i pozostawiono w temperaturze pokojowej przy miey/aniu przez 48 godzin. Po odsączeniu i przemyciu metanolem, odparowano ro/pus/c/almki, po czym pozostałość chromatkgraOowano na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę DCM/MeOH/AcOH (100/1/0,5; objętościowo), otrzymując 120 mg oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 292°C.
Przykład 23
Kwas 2-{5-(2,6-dimctkksyfenylor-l-(4-kαrbαmylk-3-chlorofenylo)pira/ol-3-ilkkαrbknylkamino } adamantank-2-karboksylowy (I: Ri= 4-CONH2; R2= -Cl; R3= ; R4=CH3; AA(OH)=2-karroksyadamant-2-yl).
Mieszaninę, zawierającą 0,73 g związku otrzymanego z wytwarzania preparatu 4.20, 0.263 ml ehlkromrówe/anu izobutylu i 0,26 ml trietyloaminy w 5 ml DCM pozostawiono mies/ając, przez 24 godziny w temperaturze pokojowej.
188 077
Ponadto ogrzewano przez 1 godzinę mieszaninę złożoną z 0,34 g związku B i 0,65 ml bis(trimety1osi1i1o)acotonitry1u w 2 ml acetonitrylu w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Zmieszano oba tak fporządzuco roztwory i pozostawiono jo mieszając, przez 4 dni w temperaturze pueoeowej. Po przesączeniu, przemyciu 1 N HCl, potem EtOH i suszeniu nad MgSO4, pozostałość ceromatografowaco na Kraemiucce H, stosując jako oluont mieszaninę DCM/McOH/AcOH (500/2/1; obeętościuwu). Temperatura tokciecia 293°C.
Przykład 24
Ch1oromodoree Kwasu 2-{1-[4-[N-motylo-N-(2-N',N'-diety1oamicooty1o)Karbamy1o]-2cyK1opropylufenylo]-5-(2,6-dimotoefyfocylo)pirazol-3-iloKαrbucyloamico}adamantaco-2-earboksytowego (I: Ri=4-CONMe(CH2)2NEt2; R2=2-cyklokropy1; R3=H; R4=CH3;AA(OH)=2-Karboefyadamant-2-yl).
0,5 g produktu utrzymacogo z wytwarzania preparatu 4.21 w 5 ml DCM i 1 ml SOCI2 kuzoftαwioco, mieszając, przez 24 godziny w temperaturze poKojuwoj. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie 2 destylacjach azeotropomych z 30 ml toluenu, rozpuszczono utworzony chloroK Kwasowy w 5 ml acetonitrylu, dodano do roztworu otrzymanego z zawiesiny 0,l9 g związku B w 0,5 ml bif(trimetylosi1i1o)acotamidu i 8,5 ml acetonitrylu przez ugrzemacio przez 2 godziny 30 minut w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin i mieszano 12 godzin w temperaturze kueojomee. Odparowano pod zmniejszonym ciśnieniom, kozuftałość mieszano 45 minut z 3,5 ml MeOH i 1 ml H2O, po czym wKroplono 2,5 ml H2O i przesączono. Po odparowaniu przesączu pod zmniejszonym ciśnieniom i suszeniu pod amcioefzocym ciśnieniom przez 24 godziny w temperaturze 60°C, otrzymano 0,34 g oczeKimacogo produktu o temperaturze topnienia = 535°C (z rozkładom).
NMR(DMSO+TFA): 0,6:m:2H; 0,9:m:2H; 1,2:m:6H; 1,5-2,2:m:12H; 2,6:m:.2H; 2,9^.ο:3Η; 3,2:m:6H; 3,6:s:6H; 3,7:m:2H; 6,6:d:2H; 6,75:s:1H; 6,85:s:1H; 7,1-7,4:m:3H
Przykład 25
CeloromodoroK Kwasu 2- {1- [3 - [N-mctylo-N-(2-N',N'-dimotyloamicooty1o)karbamy1o] 4-celorofcnylol-5-(2,6-dimetoksyfenylo)pir^aloll3-iloUeabbnylo^anino}adća·riaCtano-2-karbuefy1umcgo (I: Ri=3-CONMe(CH2)2NEt2; R2=4-C1; R3=H; R4=CH3-; AA(OH)-2-earboKfyadamant2-yl) .
0,43 g produktu z wytwarzania preparatu 4.22 w 10 ml DCM i 6 ml SOCI2 pozostawiono, mieszając, przez 15 godzin w temperaturze poKujomoj. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie dwóch destylacjach azeotropomych z 30 ml toluenu, rozpuszczono chlorek kwasowy w 3 ml acetonitrylu, dodano do roztworu otrzymanego z zawiesiny 0,17 g związku B w 0,5 ml 20 bif(trimoty1osi1i1o)acotamidu i 10 ml acetonitrylu przez ogrzewanie w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu fKroplin. Mieszano 3 godziny w temperaturze wrzenia wobec powrotu feroplin i potem 15 godzin w temperaturze poKojowcj. Odparowano pod zmniejszonym ciśnieniom, pozostałość mioszacu przez 1 godzinę z 12 ml MeOH i 6 ml wody. Odparowano MeOH pod zmniejszonym ciśnieniem, ekstrahowano 2 razy po 50 ml DCM, suszono fazę organiczną nad Na2SO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniom, otrzymując 0,16 g oczeKiwancgo produktu o tomperaturze topnienia = 206°C (z rozKładem).
NMR: 1,5-2,3:m:52H; 2,6-3,8:m:21H; 6,7:d:2H; 6,8:s:1H; 7,1-7,7:m:4H.
Przykład 26
Kwas 2-{1-[5-[N-mcty1u-N-(3-N',N'-dimcty1uαmicopropy1o)Karbamy1u]-2-mety1ofecy1o]-5(2,6-dimetoksyfenylo)pirίαaol-3-iluearbucyloamino}adamantano-2-KarboKsy1omy (I: Ri=5-CONMo(CH2)3NMo2; R2=2-CH3; R3=H; R4=CH3; AA(OH)=2-KarboKfyadamant-2-yl).
Roztwór 1,7 g produktu z wytwarzania preparatu 4.23 w 15 ml SOCI2 pozostawiono, mieszając, przez 5 godzin 30 minut w temperaturze kueoeomoj. Po odparowaniu pod amciojfzucym ciśnieniom i następnie 3 destylacjach aaootrokomych z 30 ml DCM, rozpuszczono utworzony chlorce Kwasowy w 30 ml acetonitrylu, dodano do roztworu otrzymanego z zawic80
188 077 siny 0,69 g związku B w 1,75 ml bis(trimety1osi1i1o)acetemidu i 6 ml ecatonitrylu przaz ogrzewania przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia wobac powrotu skroplin. Po mieszaniu w ciągu 15 godzin w tampereturza poZojowej i odparowaniu pod zmniejszonym eiśnieniam pozostałość rozpuszczono w 13 ml MeOH, dodano wolno 12 ml wody i mieszano 30 minut w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, roztarciu pozostałości z 5 ml 1 N HCl, daZantecji, 3 nZstreZejach pozostałej gumy z 100 ml DCM i suszeniu nad MgSO4 odparowano pod zmniejszonym ciśnianiem, po czym rozpuszczono pozostałość w 15 ml wody. Za1Za1izokano za pomocą 30% NaOH do pH 8 i następnie krysta1izokenk, przy użyciu u1tredźwięZók. Po odsączeniu Krysia1izkweno z toluanu i suszono pod zmniejszonym ciśnianiem w tamparaturza 60°C, otrzymując 1,32 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienie = 165°C.
NMR(DMSO+TFA): 1,6-2,2:m:14H; 2,2:s:3H; 2,5-3,2:m:13H; 3,5:mt:2H; 3,7:s:6H; 6,65:d:2H; 6,8:s:lH; 7,3-7,6:m:3H.
Z kwasów o wzorze (II) opisanych w tabeli 5 lub w wytwarzaniu preparatów, postępując zgodnie z procedurami operacyjnymi opisanymi wyżaj, wytworzono związki według wynalazku, umieszczona w tabeli 7 poniżej.
(i)
Przykład (wychodząc z) R R2 R Temperatura topnienia lub NMR
27 (4.24) 4-CONMe(CH2)2 NMe2 2-OCH3 H 195°C (z rozkł.)
28 (4.25) 4-CO-ł/ N-CH3 2-OCH3 H 200°C( rozkł.) NMR
29 (4.26) 4-SO2NMe(CH2)3NMe2 2-CH3 3-CH3 266°C (z rozkł.) NMR
30 (4.27) 5-CONMe(CH2)2NMe2 2-Cl H 198°C (z rozkł.) NMR
31(4.28) 4-CONMe(CH2)2NEt2 2-CF3 H 180°C (z rozkł.) NMR
32 (4.29) 5-CONMe(CH2)2NMe2 2-OCH3 H 208°C NMR
33 (4.31)(a) 4-CONH(CH2)3N(nBu)2 2-iPr H 165°C
34 (4.40)(a) 4-CONEt(CH2)2NEt2 2-iPr H 230°C NMR
35 (4.33) O 4-CONH-C-CH2-NMe2 2-iPr H 253°C (z rozkł.)
36 (4.39) 4-SO2N(CH2)NMe2 Bz 2-iPr H 167°C
a) związek nie przeprowadzony w sól
188 077
NMR:
Przykład 28: 1,3-3,7:mt:26H; 6,55:d:2H; 6,65:s:1H; 6,9:mt:3H; 7,15-7,5:mt:4H.
Przykład 29: 1,5-2,3:m:17H; 2,55:s:2H; 2,8:s:9H; 2,95-3,3:m:4H; 3,6:s:6H; 6,6:Z:2H; 6,7:s:1H; 7-7,7:m:3H.
Przykład 30: 1,4-2,3 :m:12H; 2,6:s.e:2H; 2,7:s.c:3H; 2,8:s.c:6H; 3,4:m:2H;
3,6:s:6H; 3,8:m:2H; 6,6:d:2H; 6,82:s:1H; 7,2-7,8:m:5H; 13,0:s.e:1H.
Przykład 31 (DMSO,TFA): 1,2:t:6H; 1,5-2,2:m:12H; 2,5:s.e:2H; 2,9:s:3H; 3,13,5:m:9H; 3,6:s:6H; 3,8:m:2H; 6,6:Z:2H; 6,8 :s:1H; 7,3:m:3H; 7,7:d:1H; 8 :s:1H.
Przykład 32: 1,6-2,2:m:12H; 2,45:s:6H; 2,60:s.c:2H; 2,85:s:3H; 3,40:m:2H; 3,56:s:3H; 3,60:s:6H; 3,70:m:2H; 6,60:Z:2H; 6,78:s:1H; 7,00:t:1H; 7,20:m:3H; 7,40:s.e:1H.
Przykład 34: (DMSO+TFA): 0,9-1,3:m:15H; 1,6-2,2:m:8H; 2,7:m:1H; 3,13,4:m:8H; 3,6-3,8:m:8H; 6,55:d:2H; 6,75:s:1H; 7,1-7,4:m:4H.
Przykład 37: Wodorosiarczan kwasu 2-[5-(2, 6-dimctoksyfenylo)-i-[4- [N-mcyyió-N-(3dimetyl3minopropylo)karb<3nylo]-2-izopropylofenyló]pϊtauól-3-ilók3rbonylo<anino]ada]m3nt3nó2-karboksylowego
Do roztworu 0,08 g H2SO4 w 5 ml MeOH, dodano w temperaturze pokojowej 0,5 g związku otrzymanego w przykładzie i', wlano ten roztwór do 150 ml eteru ochłodzonego do temperatury 5°C i utworzony osad odciśnięto. Otrzymano 0,54 g oczekiwanego produktu. Po krystalizacji z wody temperatura topnienia wynosiła 212°C (z rozkładem). Po krystalizacji z izóptókan-2-ólu temperatura topnienia wynosiła 263°C.
NMR(DMSO+TFA): 1,1:d:6H; 1,5-2,2:m:14H; 2,5:se:2H; 2,6-3:m:10H; 3,1:mt:2H; 3,5:mt:2H; 3,65:s:6H; 6,6:d:2H; 6,75:s:1H; 7,1-7,5:m:4H.
Produkt z przykładu 37 można również wytworzyć zgodnie z poniższą procedurą operacyjną:
Do zawiesiny 3,4 g soli wewnętrznej z przykładu 1' w 34 ml wody dodano wolno, mieszając, 22 ml stężonego H2SO4 i ogrzano w temperaturze 40° Zo uzyskania zmiany wyglądu zawiesiny. Pozostawiono Zo ochłodzenia w temperaturze pokojowej, mieszając w ciągu 4 godzin, odsączono i suszono, otrzymując 3,8 g oczekiwanego wodorosiarczanu.
Przykład 38
Benzenosulfonian kwasu 2-[5-(2,6-dimetoksyfenylo)- 1-[4-[N-mctylo-N-(3-Zimctyloaminoatópylo)ka3bamyyoJ-2-izopropyloίenylojpirćazol-3-iϊokarbonyk)a.miyó|3damantan()-2-katbt)ksylowego
Mieszaninę 0,5 g związku otrzymanego w przykładzie 1' i 0,16 g kwasu bcnucnósulfónowego w 5 ml McOH wlano Zo 75 ml eteru ochłodzonego do temperatury 5°C i odciśnięto utworzony osad. Otrzymano 0,06 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 170°C (z rozkładem).
NMR(DMSO+TFA): 1:Z:6H; 1,4-2,2:m:14H; 2,45:s.c:2H; 2,5-3,2:m:12H; 3,4:mt:2H; 3,55:s:6H; 6,5:Z:2H; 6,65:s:1H; 7-7,4:m:7H; 7,5:mt:2H.
Przykład 39
Cytrynian kwasu 2-[5-(2,6-dϊmetóksyfcnylo)-1-[4-[N-mcyyló-N-(3-dimetylóaminóktópyló)karba:myló]-2-izóprópylófcnyló]pirazól-3-ilókarbonyloaminó]ad3mantanó-2-katbóksylówego
Do roztworu 0,3 g związku otrzymanego w przykładzie 1' w 5 ml EtOH oraz 3 ml DCM, dodano w temperaturze pokojowej 0,084 g kwasu cytrynowego i pozostawiono na 2 godziny przy mieszaniu w temperaturze pokojowej. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z propan-2-olu. Otrzymano 0,26 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 168°C.
NMR(DMSO+TFA): 1,05:Z:6H; 1,5-2,3:m:14H; 2,5:sc:2H; 2,6-3,3:m:16H; 3,3-3,8:s+m:8H; 6,6:Z:2H; 6,75:s:1H; 7,l-7.5:m: 4H.
Przykład 40
Maleinian kwasu 2-[5-(2,6-Zimcyóksyfcnylo)-1-[4-[N-mctyló-N-(3-dimcyylóammóprópyió)katbamylo]-2-ϊZóprópyiófeyyló]pϊt3Zól-3-ilókarbonyloaminó]adamantayó-2-katbóksylówego
188 077
0,1 g związku otrzymanego w przykładzie 1' i 0,017 g kwasu maleinowego rozpuszczono na gorąco w 2,3 ml propan-2-olu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 0,3 ml EtOH, wylano ten roztwór do 30 ml eteru i utworzony osad odciśnięto. Otrzymano 0,04 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 260°C (z rozkładem).
NMR-DMSO+TFA): 1,05:d:6H; 1,55-2,2:m:14H; 2,5:se:2H; 2,6-3:m:10H; 3,5:mt:2H; 3,65:s:6H; 6,3:s:2H; 6,6:d:2H; 6,75:s:1H; 7,15-7,45:m:4H.
Przykład 41
Sól (S)--+)-argininę i kwasu 2-[5-(2,6-dimttoksyfenylo)-1-[4-[N-mttylo-N-(3-dimttyloammopropęlo)karbamelo]-2-izopropęloftnylo]pirazol-3-ilokarbonęloammo]adamantamo-2-karboksylowego
0,1 g związku otrzymanego w przykładzie 1' i 0,03 g (S)-(+)-argmmy rozpuszczono na gorąco w 4 ml MeOH, zatężono ten roztwór do 1ml i wylano do 10 ml eteru ochłodzonego do temperatury 5°C. Otrzymano 0,055 g oczekiwanego związku po odciśnięciu i suszeniu nad P2O5. Temperatura topnienia - 176°C (z rozkładem).
NMR-DM^SO+^TFA): 1,05:d:6H; 1,5-2,2:m:20H; 2,55:se:2H; 2,6-3,55:m:16H; 3,65:s:6H; 3,95:t:1H; 6,6:d:2H; 6,75:s:1H; 7,15-7,4:m:4H.
Przykład 42
Edisylan kwasu 2-[5-(2,6-dimttoksyftnylo)-1-[4-[Ń-mttylo-Ń-(3-dimttyloamirlopropylo)karbamylo]-2-izopropylofenylo]pirazol-3-ilokarbonyloamino]adama.ritano-2-karbokselowego
A) Kwas 1 ^-etanodisulfonowy
Roztwór 3 g soli disodowej kwasu 1,2-ttamodisulfomowtgo w 10 ml wody wprowadzono wolno do 200 ml żywicy Dowex® 50W X 8, po czym eluowano 200 ml wody demineralizowamęj. Rozcieńczono eluat, dodając EtOH i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 3,35 g oczekiwanego produktu w postaci oleju, który krystalizuje w temperaturze pokojowej.
B) Edisylan kwasu 2-[5-(2,6-dimttoksyftmylo)-1-[4-[Ń-mttylo-N--3-dimttyloammopropylo)karbίmΊytol-2-izooropylofetm'lolpirazol-3-i'o0arborlnyoominoladamantamo-2-karboksylowego
0,05 g związku otrzymanego w przykładzie 1' i 0,04 g związku otrzymanego w etapie A rozpuszczono na gorąco w 2 ml propan-2-olu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 0,3 ml wody oraz 8 kroplach dioksanu i pozostawiono do wykrystalizowania w temperaturze pokojowej. Odciśnięto utworzony krystaliczny produkt, przemyto go wodą i suszono w temperaturze 9o°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,042 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 266°C -z rozkładem).
NMR-DMSO+TFA): 1,05:d:6H; 1,5-2,2:m:14H; 2,5:se:2H; 2,6-3:m+s:14H; 3,1:mt:2H; 3,5:mt:2H; 3,65:s:6H; 6,6:d:2H; 6,75:s:1H; 7,15-7,45:m:4H.
Przykład 43
Sól sodowa kwasu 2-[5--2,6-dimttoksyftnylo)-1-[4-[Ń-mttylo-Ń--3-dimttyloaminopropelo)karbamylo]-2-izopropyloftmylo]pirazol-3-ilokarbonyloamino]adamamtamo-2-karbokselowtgo
0,206 g związku otrzymanego w przykładzie 1' i 0,026 g metylanu sodu rozpuszczono w 1 ml MeOH i kilku kroplach DCM, po czym wylano ten roztwór do 50 ml eteru ochłodzonego w temperaturze 5°C. Odciśnięto utworzony galaretowaty osad i suszono go nad P2O5 zmniejszoncm ciśnieniem. Otrzymano 0,15 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 191°C. .
Można również otrzymać ten związek, postępując zgodnie z procedurą operacyjną opisaną poniżej.
Do roztworu 0,1 g związku otrzymanego w przykładzie 1' w 5 ml MeOH i 4 ml DCM, dodano 0,7 ml roztworu 0,104 g NaOH w 10 ml MeOH i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 1 ml propan-2-olu, wylano otrzymany roztwór do 75 ml eteru ochłodzonego do temperatury 5°C i utworzony osad odciśnięto. Otrzymano 0,005 g oczekiwanego produktu.
188 077
NMR: 1:0:6H; 1,4-2,3 :m:20H; 2,55:se:2H; 2,6:mt:1H; 2,85:d:3H; 3,1 i 3,4:2mt:4H;
3,6:s:6H; 6,55:s:1H; 6,6:s:2H; 6,95:s:1H; 7-7,35:m:4H.
Widmo NMR oαrejestecwαnp w obecności DMSO+TFA jest trochę inne
NMR(DMSO+TFA): 1,05:d:6H; 1,5-2,3:m:14H; 2,5:se:2H; 2,6-3:m:10H; 3,1:mt:2H;
3,5:mt:6H; 6,6:d:2H; 6,75:s:1H; 7,1-7,4:m:4H.
Przykład 44
Fumaran kwasu 2-[5-(2,6-dimetcksyfpnylo)-1-[4-[N-mptylo-N-(3-0imptylcaminoprcpy1o)karbamy1c]-2-izcpropyIofpny1o]pieaoo1-3-i1okarbcnyloamino]adamantano-2-kaebcksy1oweec
0,1 g związku otrzymanego w przykładzie 1' i 0,017 g kwasu fumarowego rozpuszczono w 1,5 ml EtOH, 1,5 ml DCM oraz 4 ml MeOH i pozostawiono, mieszając na 10 minut w temperaturze pokojowej. Zatężono częściowe poO zmniejszonym ciśnieniem i pozostawiono Oc wykrystalizowania. Otrzymano 0,025 g oczekiwanego produktu po eOciśnięciu i przemyciu EtOH. Temperatura topnienia = 243 °C,
NMR(DMSO+TFA): 1:d:6H; 1,5-2,3:m:14H; 2,5:se:2H; 2,6-3:m:10H; 3,1:mt:2H; 3,4:mt:2H; 3,6:s:6H; 6,5-6,7:d+s:3H; 6,75:s:1H; 7,1-7,4:m:5H.
Przykład 45
Sól N-metylo-(D)-glukaminy i kwasu 2-[5-(2,6-0imetoksyfenylo)-1-[4-[N-metylo-N-(30imetyloaminopeopy1c)kαebαmy1o]-2-izepropylofpnylo]pirazol-3-ilokarbeny1oαmmo]αdamαntanc-2-karbcksylewpgo
Roztwór 0,07 g związku otrzymanego w przykładzie 1' w 5 ml EtOH i 1 ml DOM ogrzano do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin, dodano 0,02 g N-mptylo-(P)glukaminy i pozostawiono, mieszając, przez 1 goOzinę 30 minut w temperaturze pokojowej. Zatężono częściowo pod zmniejszonym ciśnieniem, wylano Oc 15 ml eteru i odciśnięto utworzony osaO. Otrzymane 0,032 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 90°C (guma)
NMR(DMSO+TFA): 1:d:6H; 1,5-2,2:m:14H; 2,5-2,6:mt:5H; 2,6-3,2:m:14H; 3,23,7:m:13H; 3,85:mt:1H; 6,6:0:2H; 6,7:s: 1H; 7,1-7,4:m:4H.
Przykład 46
Sól diptanclcaminy i kwasu 2-[5-(2,6-0imetcksyfpnylo)-1-[4-[N-metylo-N-(3-0imptyloamincproaylo)karbamylo]-2-izoaropylofenylo]pir£azcl-3-ilokarbonyloamino]adamantano-2-karboksylowego
0,1 g związku otrzymanego w przykładzie 1' rozpuszczono w 1,5 ml EtOH i 1,5 ml POM, dodano 0,015 g dietancloaminy, pozostawiono, mieszając, przez 30 minut w temperaturze pokojowej i pozostawiono przez noc w temperaturze 5°O. Utworzony krystaliczny produkt odciśnięto otrzymując 0,03 g oczekiwanego produktu c temperaturze topnienia = 200°C (z rozkładem).
NMR(DMSO+TFA): 1,05:d:6H; 1,5-2,2:m:14H; 2,5:se:2H; 2,6-3,25:m:16H; 3,33,8:m+s:12H; 6,6:d:2H; 6,7:s:1H; 7,l -7,4:m:4H.
Przykład 47 (L)-(+)-Winian kwasu 2-[5-(2,6-dimetoksyfenylo)-1 - [4-[N-metylo-N-(3-dimptylcaminoaecpylo)k^arb2αnyto]-2-izopropytofenyto]pireαzl-3-iloCkaeonytocmino]adamantαno-2-kαeboksy1owego
Mieszaninę 0,1 g związku otrzymanego w przykładzie 1' i 0,022 g kwasu (L)-(+)winowpgc w 1,5 ml EtOH i 1,5 ml DOM ogrzane Oc temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin, po czym dodano 8 ml EtOH i kontynuowane ogrzewanie w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 5 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, zatężono częściowo pod zmniejszonym ciśnieniem, wylano Oc 10 ml eteru i cOciśniętc utworzony osad. Otrzymano 0,07 g oczekiwanego produktu po wysuszeniu naO P2O5. Temperatura topnienia = 154°O (z rozkładem).
NMR(DMSO+TFA): 1,05:d:6H; 1,5-2,4:m: 14H; 2,55:se:2H; 2,6-3:m:10H; 3,1:mt:2H; 3,5:mt:2H; 3,65:s:6H; 4,35:s:2H; 6,6:d:2H; 6,75:s: 1H; 7,15-7,5:m:4H.
188 077
Przykład 48
Sól choliny i kwasu 2-[5-(2,6-dimetoksyfenylo)-1-[4-[N-maty1o-N-(3-dimnty1oemmoplΌaylo)kerbamylo]-2-izopropylofenylo]pirazol-3-ilkkarbonyloamino]adamantank-2-Zarbkksy1kwego
Roztwór 1 ml DCM zawierejący 0,05 g związku otrzymanego w przykładzie 1' orez 0,025 ml 45% roztworu wodorotlenku choliny w MeOH pozostawiono, mieszając, przez 15 minut w temperaturze 35°C, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roztarto 5 ml ataru i odciśnięto utworzony osed. Otrzymano 0,03 g oezaZϊkenago produktu. Temperaturę topnienia = 150°C.
NMR(DMSO+TFA): 1,05:d:6H; 1,4-2,2:m:14H; 2,5:sa:2H; 2,4-3:m:10H; 3,1:se:11H; 3,4:mt:2H; 3,5:mt:2H; 3,6:s:6H; 3,8:mt:2H; 6,6:d:2H; 6,7:s:1H; 7,1-7,4:m:4H.
Przykład 49
Izotionien kwesu 2-[5-(2,6-dimntkksyfenylo)-1-[4-[N-matylo-N-(3-dimety1keminoproay1o)kerbamylo]-2-izkpr(tpylofenylo]pirazol-3-ilkkarbonyloemino]adamantenk-2-ZarbkKsy1kwego
Mieszaninę 0,1 g związku otrzymanego w przykładzie 1' z 3 ml propen^-olu ogrzano do temperatury wrzenie wobac powrotu skroplin, dodano 0,022 g 83% kwesu izotiknokago (otrzymanego przez elueję izotionianu sodu z żywicy Dowex® 50W X 8 w postaci H+) i pozostawiknk przez nor do kyKrystelizkkenie. Utworzony krystaliczny produkt odciśnięto i otrzymano 0,055 g oczeZikenego produktu o temperaturze topnienie = 230°C.
NMR(DMSO+TFA): 1,05:d:6H; 1,55:m:14H; 2,55:sa:2H; 2,6-3,05:m:12H; 3,1:mt:2H; 3,5:mt:2H; 3,6-3,7:s+mt:8H; 6,6:d:2H; 6,75:s:1H; 7,15-7,45:m:4H.
Przykład 50
Sól pktaskka kwesu 2-[5-(2,6-dimntoksyfanylo)-1-[4-[N-matylo-N-(3-dimaty1oemmoprkay1k)Zarbamy1o]-2-izoprkpy1ofenylk]pirazo1-3-ϊ1oZerbonylkammk]adementano-2-Zerboksy1kwago
Roztwór 0,15 g związku otrzymanego w przykładzie 1' i 0,03 g tert-butylenu potasu w 6,5 ml propanM-olu pozostawiono przez noc w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod zmniejszonym eiśnieniam. Pozostałość rozpuszczono w 0,5 ml MeOH i wylano ten roztwór do 25 ml ataru izopropylowego kehłkdzknegk do tamparetury -20°C. Odciśnięto utworzony osad i suszono ned P2O5 w temperaturze 80°C. Otrzymano 0,09 g oczekiwanego produktu o temperaturza topniania = 222°C.
Związek ten można również otrzymać, postępując zgodnie z procedurą operacyjną opisaną poniżej.
Do roztworu 0,1 g związku otrzymenago w przykładzie 1' w 4 ml DCM dodano 1 ml roztworu 0,129 g KOH w 10 ml MaOH, po czym zatężono pod zmniejszonym eiśnieniam.
Pozostałość rozpuszczono w 0,5 ml propan-2-olu, wylano ten roztwór do 75 ml ataru orhłodzknngk do temperatury 5°C i utworzony osad odciśnięto. Otrzymano 0,015 g orzeKikanego produktu.
NMR(DMSO+TFA): 1,05:d:6H; 1,5-2,3:m:14H; 2,5:sa:2H; 2,6-3:m:10H; 3,1:t:2H; 3,5:t:2H; 3,6:s:6H; 6,6:d:2H; 6,7:s:1H; 7,1-7,5:m:4H
Przykład 51
Dikkdorkfosforen kwesu 2-[5-(2l6-dimeikKsyfenyto)-i-[4-[N-maty1k-N-(3-dimety1oemmkarkIyγ1k)Zarbamy1oJ-2-i/ΌarfWlkfanγkf]pirίerol-3-iiokćebonyllkemnofadeenanlano-2-KerbkKsγ1kwego
Mieszaninę 0,1 g związku otrzymanego w przykładzie 1' i 0,017 g 85% kwasu ortofosforowego w 2 ml DCM i 3 ml EtOH pozostawiono przaz jedną godzinę, miaszając, w tampareturza poZojowaj. Zatężono częściowo pod zmniejszonym ciśnieniem, wylano do 10 ml eteru ochłodzonego do temperatury 5°C i odciśnięto otrzymany osad. Otrzymano 0,04 g kczekiwenago produktu po wysuszaniu w temperaturze 60°C.
NMR(DMSO+TFA): 1,05:d:6H; 1,5-2,2:m:14H; 2,5:se:2H; 2,6-3,3:m:12H; 3,5:mt:2H; 3,6:s:6H; 6,6:d:2H; 6,7:s:1H; 7,1-7,4:m:4H.
188 077
Przykład 52
2-Nafalunesulfeei3n kwasu 2-[5-(2,6-dicetek-efunele)-1-[4-[N-mutyle-N-(3-diceteluamieeplepele)kalbacele]-2-izepreaelefenelo]pirazol-3-ilokίa·bonyloaιcino]adacartaee-2-k3rbek-elowego
Z roztworu 0,5 g związku etlzycaeeuu w przykładzie 1' i 0,16 g kwasu 2-naftaluee-ulfeeewugu w 5 c1 MeOH wytląceee e-aZ w 25 c1 eteru echłeZzeeede Zo temperatury 5°C, odciśnięto utwerzene e-3Z i zachowano przesącz. OsaZ rezpuszczeee w 2 c1 MeOH, wylano ten roztwór do 50 ml eteru echłedzeeede do temperatury 5°C i utworzony osaZ odciśnięto, otrzymując 0,2 g oczekiwanego produktu. Z aierw-zede przesączu wytrącono osad w 50 c1 eteru echłeZzenede do temperatUry 5°C i utwerzeee e-aZ odciśnięto, otrzymując 0,2 g eczukiwanede produktu. Z pierwszego przesączu wytrącono e-aZ w 50 c1 eteru ochłodzonego do temperatury 5°C i utwelzeee e-aZ eZciśeięte. etrzecując 0,27 g Zrugiude rzutu eczekiwaeude produktu.
NMR(DMSO+TFA): 1,05:Z:6H; Ηό^^:^; 2,5:se:2H; 2,6-3:c:10H; 3,1:mt:2H; 3,5:wt:2H; 3,65:s:6H; 6,6:Z:2H; 6,7:s:1H; 7,1-7,6:c:7H; 7,7:d:1H; 7,8-8,1:m;2H; 8,2:s:1H.
Przykład 53
Kwas 2-[5-(2,6-diceter-efeeele)-1 -[4-[N-(2-diizopropyloίacinoutelo)karbawyle]-2-izepropelefeeele]airazel-3-ilekarbeeyleacine]adacantaeu-2-karbekselewede (I: Rl=4-CONH(CH2)2N(iPl)2; R2=2-iPr; R3=H; R4CH3; AA(OH>2-karbGk-yadawant-2-yl).
Miu-zanieę 0,53 u związku etrzycaeude w wytwarzaniu preparatu 4.30 i 2 c1 SOCI2 puze-tawieee na 4 dedziee, ciu-zając. w temperaturze pekejewej. Zatężeee poZ zcniej-zeeec ciśniueiuc, Zo peze-tałuści deZ3ne DCM i uZaarewane poZ zceiej-zunyc ciśeiueiuc, po czym Zo peze-tałeści ZeZaee DCM i luzau-zczaleik eZaarewane poZ zcniejszenyc ciśnieniem. Tak etrzewaee chlorek kwa-uwy -tesew3nu jako taki. Z Drugiej streee ogrzewano przez 35 minut cie-zaninę 0,19 g związku B i 0,49 ml bi-(triwutele-ililu)acetacidu w 2 c1 acuteeitrelu w temperaturze wrzenia wobec powrotu skrealie i w 160^^ azotu. Po echłeZzeniu Zo temperatury pekejuwej Zed3ne roztwór chlorku kwa-ewege wetwerzeeude powyżej w 8 c1 ι^ΜΰΙιγΙυ i pezu-tawiene przez euc, ciu-zając. w temperaturze pekejewej. Odparowano poZ zceiuJ-zeeec ciśeiueiec. puze-tałuść zciu-zane z 8,8 c1 MeOH, doZano 8,8 c1 wuZe i eZp3rewaeu poZ zcniejszeeem ciśnieniem. Pezu-tałuść aetr3ktuwaee 1,2 N roztworem HCl i eZ-ączene utwerzuee Do e-aZu ZeZaee 10 c1 wude, zalkalizewaee Zo pH = 8, ZoZając 1,3 N roztwór NaOH, odciśnięto osaZ i alzucete go wodą. 0trzec3ne 0,475 g oczekiwaeuge produktu po krystalizacji na derące z 40 c1 acuteeitrelu. Temperatura topnienia = 196198°C.
NMR(DMSO+TFA): 1,1:d:6H; l,3:d:12H; 1,6-2,2:c:12H; 2,55:c:2H; 2,7:wt:lH; 3,2:c:2H; 3,5-3,8:c+s:10H; 6,6:d:2H; 6,75:s:lH; 7,2-7,4:^:2¾ 7,65:d:lH; 7,85:s:lH.
Przykład 54
Kwas 2-[5-(2,6-Zimetek-efunelo)-1-[P-[N.N-bis(2-Zietyloίa:cnoetylo)karbawele]-2-izeproaelefueele]airazel-3-ilekarbeneleacieu]aZacantaeu-2-k3rbek-elewuge (I: Ri=4-CONH(CH2CH2NEt2)2; R2=2-iPr; R3=H; R4-CH3; AA(OH=2-k£u-boksyactemant2-yi). .
Miu-Z3ninę 0,4 g związku etrzecaeude w wytwarzaniu preparatu 4.34 i 2,5 c1 SOCI2 aeze-tawiuee przez 24 deZziee. cieszając, w temperaturze aekejewej. Zatężene poZ zcniuj-zueec ciśnieniem, Zo puzu-tałeści ZeZ3nu toluen i rozpuszczalnik odparowano poZ zmniej-zeeec ciśnieniem. Chlorek kwa-ewe tik etlzymaee -tu-ew3ne jako taki. Z Drugiej -troee ogrzewano przez 45 minut ciu-zaeieę 0,18 g związku B i 0,5 c1 bis(tricutelesilile)acetaciZu w 4 c1 acutueitrelu w temperaturze wrzenia wobec powrotu -kroalie. Po ochłodzeniu Zo temperatury aekejewej, Zedaee roztwór chlorku kwasewude wytwerzeeude wyżej w 3 c1 acetonitrylu i aeze-tawieee przez 72 duZziee. ciu-zając. w temperaturze pokojowej. DoZano 3 c1 MuOH i ciu-zanieę reakcyjną zatężuee poZ zceiej-zueec ciśeieeiuc. Peze-tałeść rozau-zczune w 3 c1 1,2 N HC1, przemyto trzy razy AcOEt, zubejęteieee fazę woZeą Zo pH = 6, ZoZając -tężeee roztwór NaOH i zZukaetewane .Τ^ι^-ι ducuwaty produkt. Gumowaty produkt chrocatuglafew3ne ea krzecieecu H, -te-ując jako ebert mieszaninę DCM/MeOH/NH4OH
188 077 (75/25/1,2; objętościowo). Po rk/tαrciu z eterem otrzymano 0,4 g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia = 169°C.
Przykład 55
Chlorowodorek kwasu 2-[5-(2,6-dimetoksylenylo)- 1-[4-[N-(pipcryd-4-ylo)karbamylk]2-izkpropylo0enylo]pirazol-3-ilokarbknyloamino]adαmantank-2-karbokyylkwego (I:Rl
4-CONH
NH
R.2 = 2-iPr; R3 - H; R4 = CH3; AA(OH) = 2-karboksyadamant-2-yl).
Mies/anInę 0,3 g związku otrzymanego w przykładzie 12, 0,05 g 10% palladu osadzonego na węglu i 0,033 mi stężonego HCi w 10 ml MeOH i 4 ml DMF uwodorniano przez 5 dni w temperaturze pokojowej, potem 4 dni w temperaturze 50°C pod ciśnieniem atmosferycznym. Odsączono katalizator przez Celitc® i przesącz odparowano pod /mnIceyzonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano eter i odciśnięto utworzony krystaliczny produkt. Po wysuszeniu nad P2O5 w temperaturze 70°C pod /mnIeey/knym eiśnieniem, otrzymano 0,121 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 252°C.
NMR(DMSO+TFA): 1,1 :d:6H; l,5-2,2:m:16H; 2,4-3,5:3mt+se:7H; 3,6:s:6H; 3,94,15:m:1H; 6,6:d:2H; 6,7:s:1H; 7,1-7,4:mt:2H; 7,6:d:1H; 7,8:s:1H.
Przykład 56
Kwas 2-[5-(2,6-dimctoksy0cnylo)-1-[4-[N-(1-ctylopirolidyn-2-ylk)metylo]karbamylk]-2-izopropylofenylo]pirazol-3-ilkkarbonylkamino]adamantano-2-karbokyylowego (I: Rl=
4-CONHCH
Et
R2 = 2-iPr; R3 = H; R4 = CH3; AA(()H)=2-karbkksyaidamant-2-yl).
Związek ten wytworzono według procedury operacyjnej opisanej w przykładzie 53, z 0,48 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 4.35 i 2 mi SOCI2, i następnie z 0,18 g związku B i 0,46 ml bis (trimetylosililo)acetamidu w 2 ml acetonitrylu. Po rekrystalizacji z propan-2-olu otrzymano 0,2 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 212°C (z rozkładem).
NMR(DMSO+TFA): 0,9:se:6H; 1,05:m:3H; 1,3-2,1:m:14H; 2,3:sc:2H; 2,5:m:1H; 2,9:m:2H; 3,2-3,6:m+s:11H; 6,4:d:2H; 6,5:se:1H; 7-7,3:m:2H; 7,45:d:1H; 7,65:se:1H.
Przykład 57
Kwas 2-[5-(2,6-dimctoksy0cnylo)-1-[4-[N-(2,2,6,6-tctramctylopipcryd-4-ylo)karbamylo]-2-izkpropylofcnylo]pirazoł-3-ilkkarbonyloamink]adamantano-2-karboksylowy (I: Ri
4-CONH
Me
-( NH MeMe
R2=2-iPr; R3=H; R4=CH 3; AA(OH)=2-karboksyadamant-2-yl).
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w przykładzie 53, z 0,43 g zwIą/ku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 4.36 i 2 ml SOCI2 i następnie z 0,15 g /wią/ku B i 0,39 ml bis (trimetylosililo) acetamidu w 2 ml acetonitrylu. Po mics/αnif przez noe mieszaniny reakcyjnej w temperaturze pokojowej, odciśnięto utworzony osad i przemyto go acetonitrylem. Do osadu dodano 4 ml MeOH, dodano stopniowo 4 ml wody i zatężono pod
188 077 zmniejszonym ciśnieniom. Do pozostałości dodano 1,2N roztwór HCl i po roztarciu osad odciśnięto. Do osadu dodano 3 ml wody, zalea1izomαco do pH=9, dodając 1,3N roztwór NaOH, odciśnięto utworzony osad i przemyto go wodą. Po wysuszeniu nad P 2O 5 otrzymano 0,24 g oczcKimanogu produktu o temperaturze topnienia = 270-272°C.
NMR(DMSO+TFA): 5,5:d:6H; 1,3:s:6H; 1,4:s:6H; 1,5-2,2:2m:16H; 2,65:%t:1H; 3,6:s:6H; 4,2-4,4:m: H; 6,55:d:2H; 6,7:s:1H; 7,5-7,4:%:2H; 7,6:d:1H; 7,8:s:5H.
Przykład 58
Kwas 2-[5-(2,6-dimotuesyfocy1u)-1-[4-[[3-(diotγloammo)pirolidyn-1-y1u]eαrbocy1u]-2-izopropylufocy1o]piraao1-3-i1okarbony1oamicu]adamactano-2-karboksy1uwy (I:R1 =
4-CO-N
NEt2
R2=2-iPr; R3-=H; R4=CH3; AA(OH)=2-k£rrboksyadi%iimt-2-yl).
Związek ton wytmoraony zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w przykładzie 53, z 0,39 g związku utraymacogo w wytwarzaniu preparatu 4.41 i 2 ml SOC12 i następnie z 0,13 g związku B i 0,34 %1 bis(trimcty1osi1i1o)acotamidu w 2 %1 acetonitrylu. Po mieszaniu w ciągu nocy mieszaniny reakcyjnej w tomperaturze poeoeowoe, odsączono części nierozpuszczalne i przesącz zatężocu pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 5,2N roztwór HCl i odciśnięto utworzone Kryształy. Kryształy rozpuszczono w wodzie, zα1ka1izomaco do pH = 9, dodając 5,3N NaOH i odciśnięto utworzony osad. Po Krystalizacji z acctonitrylom otrzymano 0,07 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 175°C (z rozkładem).
NMR(DMSO+TFA): 5,0:d:6H; 5,1-5,3:m:6H; 5,5-2,8:4m:57H; 2,8-4,2:3%+1s:55H; 6,6:d:2H; 6,7:s:1H; 7,2-7,4:%:3H; 7,5:sc:1H.
Przykład 59
Kwas 2-[5-(2,6>dimctoefyfenylo)-1-[4-[[4-dime'tyloamino)pipcryd-1-y1o]earboriylo|-2iaopropyłufonyło]kiraao1-3-i1oKarbony1oamico]adamantacu-2-earboksy1owy (I: Ri=
4-CO-N
NMe2
R2=2-iPr; R3=H; R4=CH3; AA(OH=2-earboKsyadamant-2-y1).
Związek ten mytmorzoco zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w przykładzie 53, z 0,45 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 4.37 i 2 ml SOCI2 i następnie z 0,17 g związku B i 0,43 ml bis(trimcty1osi1i1o)acctamidu w 2 ml acetonitrylu. Po Krystalizacji na gorąco z acetonu i potom z MeOH otrzymano 0,26 g oczcKiwanogo produktu o temperaturze topnienia = 200°C (z rozkładom).
NMR(DMSO+TFA): 1,05:d:6H; 1,4-2,3:2m:16H; 2,5:sc:2H; 2,7:s+%t:7H; 2,83,8:2m+s:10H; 4,4-4,8:%: 1H; 6,6:d:2H; 6,7:s:1H; 7,1-7,4:%:4H.
Przykład 60
Kwas 2-[5-(2,6-di%ctoksyfony1o)-1-[4-[N-mctyIo-N-(2-cyjjaκletylo)karbamylo]-2-iaopropy1ofenylo]pirazol-3-i1oKarbocy1oa%ino]ada%actano-2-KarboKsy1umy (I: Ri=4-CONMo(CH2)2CN; R2=2-iPr; R3=H; R4=CH3; AA(OH) = 2-earboksyadamact2-yi)· ... .
Związek ton mytwurzoco zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w przykładzie 53, z 3,48 g związku otrzymanego w wytwarzaniu 4.38 i 20 ml SOCI2 i następnie z 1,43 g związku B i 3,6 %1 bis(tri%cty1ufi1i1o)acotamidu w 25 %1 acetonitrylu. Po mieszaniu przez noc mieszaniny roaecyjnce w temperaturze pokojuwoe zatężuco ją pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość potraktowano 64 ml MeOH, dodano 64 %1 wody i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniom. Do pozostałości dodano 5,2N HCl, odciśnięto utworzony osad i przemyto go 5,2N HCl. Osad potraetomaco 5 ml MeOH, ogrzano do temperatury mraccia wobec powrotu sKro88
188 077 plin, pozostawiono do ochłodzenia w temperaturze pokojowej i odciśnięto osad. Po wysuszeniu nad P2O 5 otrzymano 3,78 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 249°C.
NMR-DMSO+TFA): 1,05:d:6H; 1,5-2,2:m:12H; 2,42-3,0:m:8H; 3,3-3,75:m:8H; 6,58:d:2H;
6,73:s:1H; 7,1-7,42:m:4H.
Przykład 61
Kwas 2-[5-(2,6-dimttoksyftmylo)-1-[4-[N-mttylo-N-(3-amimopropylo)karbamylo]-2-izopropyloftnylo]pirazol-3-ilokarbonyloamimo]adamantano-2-karboksylowy (I: R1 4-COŃMt(CH2)3ŃH2; R2= -iPr; R3=H; R4=CH3; AA-0H)=2-karboksyadamant-2-yl).
Mieszaninę 1 g związku otrzymanego w przykładzie 60, 1θ ml 20% wody amoniakalnej i 0,1 g niklu Raneya® w 20 ml EtOH uwodorniano w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym. Odsączono katalizator przez Celite , przemyto EtOH potem MeOH i przesącz zatężano częściowo. Odciśnięto utworzony wykrystalizowany produkt i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano do wykrystalizowanego produktu i pozostałości z zatężania 1,2N HCl, osad odciśnięto i przemyto go 1,2N HCl. Osad rozpuszczono w wodzie, zobojętniono fazę wodną do pH = 7, dodając NaOH, odciśnięto utworzony osad, przemyto go wodą i suszono nad P2O5. Osad dodano do propan-2-olu, ogrzano do temperaturę wrzenia wobec powrotu skroplin, pozostawiono do ochłodzenia w temperaturze pokojowej i odciśnięto osad. Po wysuszeniu otrzymano 0,54 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 239-241°C.
NMR-DMSO+TFA): 1,05:d:6H; 1,5-2,2:m:14H; 2,4-3,8:m:8H; 3,5:mt:2H; 3,64:s:6H; 6,6:d:2H; 6,72:s:lH; 7,1-7,45:m:4H.
Przykład 62
Kwas 2-[5-(2,6-dimetoksyftne]o)-1-[4-[Ń-mttylo-Ń--2-karbamylottelo)karbamylo]-2-izopropeloftmelo]pirazol-3 -ilokarbonyloammo] adamamtamo-2-karboksylowy (I: RI=4-COŃMt(CH2)2COŃH2; R2=2-iPr; R3=H; R4C2H3; AA(OH)=2-karboksyadamant-2-yl).
Mieszaninę 0,2 g związku otrzymanego w przekładzie 60, 0,12 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru w wodzie i 0,18 ml 6N NaOH w 10 ml EtOH 95 pozostawiono przez 3 godziny 30 minut mieszając, w temperaturze pokojowej. Potem dodano 0,06 ml 30% roztworu nadtlenku wodoru oraz 0,06 ml 6N NaOH i kontynuowano mieszanie w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę 30 minut. Odsączono części nierozpuszczalne, do przesączu dodano wodę, przemyto fazę wodną dwa razy DCM, zakwaszono do pH = 3, dodając 1,2N HCl, ekstrahowano DCM, wysuszono fazę organiczną nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce H, stosując jako eluent mieszaninę toluen/MeOH (90/10; objętościowo). Po roztarciu z eterem otrzymano 0,018 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 164-166°C
Przykład 63
Kwas 2-[5-(2,6-dimttoksyftnelo)-1-[4-[N-mttelo-Ń-(2-karboksettylo)karbamylo]-2-izopropylofenylo]pirazol-3-ilokarbomyloamino]adamantano-2-karboksylowy (I: Ri= 4-COŃMt(CH2)2CO2H; R2=2-iPr; R3=H; R4=CH3; AA(OH)=2-karboksyadamant-2-yl).
Mieszaninę 0,4 g związku otrzymanego w przykładzie 60 i 0,042 ml alkoholu 4metoksebenzylowego w 3 ml DCM ochłodzono do temperatury 0°C, prowadzono barbotowanie strumieniem gazowego HCl przez 30 minut, rozcieńczono mieszaninę reakcyjną, dodając 17 ml DCM i pozostawiono przez 2 godziny mieszając, w temperaturze 0°C. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do otrzymanego pośredniego imidanu dodano 9 ml acetonu, dodano 2 ml 1,2N HCl i pozostawiono przez 5 dni, mieszając, w temperaturze pokojowej. Dodano 6 ml DCM i 1 ml 1,2N HCl, ogrzewano przez 3 dni w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin i pozostawiono przez 72 godzinę, mieszając, w temperaturze pokojowej. Zatężono pod zmniejszoncm ciśnieniem do pozostałości dodano DCM, fazę organiczną ekstrahowano nasyconym roztworem NaHCO3, fazę wodną przemyto DCM, zakwaszono do pH = 1, dodając stężony roztwór HCl, ekstrahowano DCM, fazę organiczną suszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszoncm ciśnie188 077 niem. Po roztarciu z eterem i wysuszeniu w temperaturze 60°C nad P2O 5 otrzymano 0,03 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 166-168°C.
NMR(DMSOiTFA): 1:Z:6H; 1,5-1,9:m:12H; 1,9-2,8:m:5H; 2,8-3,0:mt:3H; 3,2-3,6:mt:2H;
3,65:s:6H; 6,6:d:2H; 6,7:s:1H; 7,0-7,5:m:4H.
Przykład 64
Kwas 2-[5-(2,6-dimetoksyfenylo)- 1-[4-[N-(któpcn-2-yló)k3rb3myló]-2-izóptópylófcnyló]pir3Z2ol-3-ϊkikatbonyloam.iyó]adίlm3nt3nt)-2-karboksyiom'y (i: Ri=4-CONHCH2CH; R2=2-iPr; R3=H; R}=CH3; AA(OH)=2-katbóksyaZamany-n-yl).
Związek ten mytmóruónó zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w przykładzie 53, z 1,49 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 4.42 i 25 ml SOCh i następnie z 0,65 g związku Bi 1,6 ml bis(trimetylosililo)acctamidu w 10 ml acetonitrylu. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej, odsączono części nierozpuszczalne i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano 10 ml MeOH, Zodano 10 ml wody, odciśnięto stały produkt i przemyto McOH. Do stałego produktu dodano acetonitryl, ogrzano Zo temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin, pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej, osad odciśnięto i suszono naZ P2O5. Otrzymano 1,6 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 304°C.
NMR: 1,1:d:6H; 1,5-2,2:m:12H; 2,5:se:2H; 2,65:qt:1H; 3,65:s:6H; 3,9:t:2H; 5,05,2:m:2H; 5,8- 6,0:m:1H; 6,6:Z:2H; 6,7:s:1H; 7,1-7,4:m:3H; 7,6:d:1H; 7,85:s:1H; 8,7:t:1H.
Przykład 65
JoZek kwasu 2-[5-(2,6-Zϊmetóksyfenyló)-1-[4-[N-metyló-N-(3-trimeyylóamónióptópyló)k3tb3myló]-2-iuóprópylófcnyló]pϊrazól-3-ilókarbóyylóaminó]adamantanó-n-k3tbóksylómy (i: Ri=4-CONMe(CH2)3N®Me3,J' R2=2-iPr; R3=H; R4=CH3; AA(OH)=2-karboksyadam3nt-2-yl)
Mieszaninę 0,1 g związku otrzymanego w przykładzie 1' i 0,04 g jodku metylu w 6 ml DCM pozostawiono przez 24 godziny, mieszając, w temperaturze pokojowej. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztarto z eterem i odciśnięto utworzony osad. Otrzymano 0,12 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 222°C.
NMR(DMSO+TFA): 1,05:d:6H; 1,5-2,3:m:14H; 2,5:sc:2H; 2,7:qt:1H; 2,75-3,7:m:22H; 6,6:Z:2H; 6,7:s:1H; 7,1-7,5:m:4H.
Przykład 66
Kwas n-[5-(2,6-dimetóksyfenylo)-1-[4-[N-metylo-N-[3-[N'-metylo-N'-(tcrt-butóksykatbónyló)ammó]ptópyló]karb3myló]-2-izóktópylófeyyló]pirazol-3-ilók3rbónyló3mmó]3Zamany3nó2-karboksylowy (i: R|=4-CONMc(CH2)3N(Me)COOtBu; R2=2-iPr; R3=H; R4=CH3; AA(PPH)=2-karboksyad3mant-2 -yl)
Roztwór 1,17 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 4.43 i 0,3 ml trictyloaminy w 3 ml DMF ochłodzono do temperatury -10°C, Zodano w atmosferze azotu 0,21 ml chlórómtómcz3nu etylu i zostawiono przez 15 minut, mieszając, w temperaturze -10°C. Z Drugiej strony ogrzewano przez 45 minut w temperaturze 80°C mieszaninę 0,77 g związku B 1 2 ml bisÓrimetylosnilo^cctamiZu w 3 ml DMF. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dodano ten roztwór do roztworu mieszanego bezwodnika wytworzonego wyżej i pozostawiono przez 3 Dni, mieszając, w temperaturze pokojowej. Odsączono części nierozpuszczalne i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano 32 ml MeOH, dodano stopniowo 32 ml woZy i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości Dodano wodę, odciśnięto utworzony wykrystalizowany produkt, przemyto go wodą i wysuszono. Do kryształów DoZano DCM, odsączono części nierozpuszczalne i przesącz chromatogtafómanó na krzemionce, stosując jako eluent mieszaninę DCM/McOH od (100/0,5; objętościowo) Zo (100/2,5; objętościowo). Po roztarciu z pentanem otrzymano 1 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 118-120°C.
Przykład 67
Chlorowodorek kwasu 2-[5-(2,6-dimetoksyfeyylo)-1 -[4-[N-mctylo-N-(3-metyloaminopropyió)k<3['b<3nylo]]2-izopaopylofenylo]pirazol-3-ilókarbonyloammó]adamant3no-n-karbóksyiówy
188 077 (I:Rl-4-CONMe(CH2)3NHMe; R2=2-iPr; R3=H; R4=CH3; AA(OH)=2-karboksyadamant-2-yl)
Mieszaninę 0,6 g związku otrzymanego w przykładzie 66 i 4,2 ml stężonego roztworu HCl w 2,7 mi MeOH i 1,8 ml wody pozostawiono 20 minut przy mieszaniu w temperaturze pokojowej. Dodano EtOH i mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniees/onym ciśnieniem. Do pozostałości dodano EtOH i ro/puszc/alnIk odparowano pod /mnIcjszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano eter utworzony osad odciśnięto i przemyto eterem. Po wysuszeniu pod zmnIcjs/knym ciśnieniem w temperaturze 60°C otrzymano 0,51 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 240°C.
NMR(DMSO+TFA): 1,1:d:6H; 1,5-2,4:m:14H; 2,6:d:3H; 2,7:mt:1H; 2,8-3,6:m+s:7H; 3,65:s:6H; 6,6:d:2H; 6,7:s:1H; 7,1:7,45:m:4H.
Przykład 68
Kwas 2-[5-(2,6-dimctokyy0enylk)-1-[4-(4-mctylk0cnylosul0onyloamink)-2-izopropylk0enylo]pira/kl-3-ilkkarbonyloamino]adamantank-2-karboksylkwy (I: Rl=
4-NHSO2—
R2=2-iPr; R3=H; R4-MC; AA(OH)=2-karbokyyadamαnt-2-yl
Mieszaninę 0,92 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 4.44 i 7 ml SOCI2 w 7 ml DCM ogrzewano przez 1 godzinę w temperaturze 40°C. Zatężono pod zmniejszonym eiśnieniem i tak otrzymany chlorek kwasowy używano bez zmian. Z drugiej strony ogrzewano przez 1 godzinę mieszaninę 0,54 g związku Bi 1,35 ml bis(trimetylosililk)acetamidu w 5 ml acetonitrylu w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Po ochłkd/eniu do temperatury pokojowej, dodano ten roztwór do chlorku kwasowego wytworzonego wyżej, dodano 0,25 ml trietyloaminy i pozostawiono przez 2 godziny, micy/ająe, w temperaturze pokojowej. Zatężono pod /mnieeyzonym eiśnienicm, do pozostałości dodano 10% roztwór HCl, ekstrahowano DCM, suszono fazę organiczną nad N)2SO4 i ro/puyzc/αlnIk odparowano pod zmniejszonym eiśnieniem. Pozostałość ehromatografowano na krzemionce H, stosując jako eluent mIey/aninę DCM/MeOH/H2O (100/3/0,5; objętościowo). Otrzymano 0,9 g oczekiwanego produktu.
NMR(DMSO+TFA): 0.85:d:6H; 1,52-2,25:m:12H; 2,34:s:3H; 2,45-2,06:m:3H;
3,55:s:6H; 6,55:d:2H; 6,65:s:1H; 6,84:dd:1H; 6,95-7,05:m:2H; 7,23-7,36:m:3H; 7,58:d:2H.
Przykład 69
Kwas 2-[5-(2,6-dimetoksy0enylo)-1-[4-[3-(dietyloanink)propanoiloamino]-2-izkprkpylkfenylo]pira/ol-3-ilkkarbonyloamino]adamantank-2-karbkkyylkwy (I: Ri =4-CONHCo(CH2)2NEt2; R2=2-iPr; Ra=H; R4=CHa; AA(OH)=2-karboksyadamant-2-yl)
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w przykładzie 68, z 0,27 g związku otrzymanego z wytwarzaniu preparatu 4.46 w 5 ml SOCI2 i 5 ml DCM, a z drugiej strony z 0,155 g związku B i 0,39 ml biy(trimetylosililo)αeetamidu w 2 ml aeetonitrylu oraz 0,14 ml trietyloaminy. Otrzymano 0,13 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 180°C
NMR(DMSO+TFA): 1,05:d:6H; 1,25:t:6H; 1,55-2,22:m:12H; 2,5-2,72:m:3H; 2,85:t:2H; 3,2:qd:4H; 3,4:mt:2H; 3,68:s:6H; 6,6:d:2H; 6,72:s:lH; 7,15:d:1H; 7,25-7,5:m:2H; 7,58:d:1H.
Przykład 70
Kwas 2-[5-(2,6-dimctoksy0enylo)-1-[4-[N-aeetylk-N-(3-dictyloaminopropylo)amino]-2i/opropylofenylo]pir£a/ol-3-ilokarbonyloamink]adamantano-2-karboksylkwy (I: R,=4-N-(COMc)(CH2)3NEt2; R2=2-iPr; R3=H; R4=CH3; AA(OH)=2-karboksyadamant-2-yl)
Związek ten wytworzono zgodnie z prcccdurą operacyjną opisaną w przykładzie 68, z 0,38 g /wią/ku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 4.48 i 3 ml SOCI2 w 3 ml DCM, i następnie z 0,164 g związku B i 0,36 ml bisCtrimctylosililojacctamidu w 2 ml acetonitrylu
188 077 oraz 0,075 ml trietyloaminy. Otrzymano 0,24 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 220°O.
NMR(DMS)+TFA): 1,0:d:6H; 1,5:t:6H; 1,45-2,2:m:17H; 2,5-2,72:m:3H; 2,9-3,15:m:6H;
3,6:s:6H; 3,7:t:2H; 6,59:0:2H; 6,74:s:1H; 7,15-7,42:m:5H.
Przykład 71
Kwas 2-[5-(2,6-0imetoksyfenylo)- 1-[4-[(3-0ietyloaminopropylo)amino]-2-izopropylcfenyIc]aieαzc1-3-i1ckαebcnyIoαminc]α0αmαntanc-2-kαrbcksyIcwy (I: Ri=4-NH(CH2)3NEti; R,= -iPr; R3=H; R4=CH3, AA(OH)=2-karbcksya0amant-2-yl)
Mieszaninę 0,2 g związku otrzymanego w przykładzie 70 i 1 ml stężonego HO1 w 5 ml woOy i 5 ml EtOH ogrzewano przez 16 goDzin w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Podano wcOę, Doprowadzono pH Oc 5, Dodając 10% NaOH i cOciśnięto osaO. Otrzymano 0,145 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 180°O.
NMR(DMSO+TFA): 1,05:0:6H; 1,19:t:6H; 1,4-2,2:m:14H; 2,4-2,63:m: 3H; 2,98-3.3:m:8H; 3,62:s:6H; 6,5-6,85:m:5H; 7,05:d:1H; 7,3:t: 1H.
Przykład 72
Chlorowodorek kwasu 2-[5-[2-(cyklcpropylometyloksy)-6-metoksyfenylo]-1-[4-[N-metylc-N-(3-0imptylcamincpropyIo)karbamy1o]-2-iecaropylofenylo]piiraeol-3-iloka-łbonyloaminc]a0amantanc-^-karboksyloweec (I: Ri=4-CONMe(CH2)3NMe2; R2=2-iPr; R3=H; R4=-CH2-<]
AA(OH)=2-kaebcksya0amant-2-yI)
Mieszaninę 3,87 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 4.49 i 2,4 ml SOOl2 w 50 ml POM, ogrzewano przez 8 goDzin w temperaturze 60°O. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości OcOano toluen i rozpuszczalnik odparowano poO zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany chlorek kwasowy stosowano bez zmian. Z drugiej strony ogrzewano w temperaturze 80°O mieszaninę 1,27 g związku B i 2,65 g bis(teimety1csililc) acetamidu w 80 ml acetonitrylu przez 3 goDziny. Następnie OcOano roztwór chlorku kwasowego wytworzonego wyżej w 80 ml acetcnitey1u i ogrzewano w temperaturze 60°O przez 3 goDziny. Odsączono części nierozpuszczalne i przesącz zatężonc poO zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano 16 ml MeOH, Dodano 16 ml wody i eatęęono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wcOę, ekstrahowano DOM, fazę organiczną suszono naO NaiSOą i rozpuszczalnik odparowano poO zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ch^cmatcerafowanc na krzemionce H, stosując jako eluent mieszaninę DOM/MeCH/HiO (100/5/0,5; objętościowo). Otrzymano 2,1 g oczekiwanego produktu.
Przykład 73
Chlorowodorek kwasu 2-[5-(2-hY0rok.sy-6-metcks:^t^'ei^;^to)-1 -[4-[N-metylc-N-(3-0imetylcamincaroaylc)karbamylo]-2-izcpropylcfenylo]pirίaίol-3-iiok<abonytoaImno]adamantano-2-kaebcksylowego (I: Ri=4-OONMe(CH2)3NMei; R2=2-iPe; R3=H; RrTj; AA(OH) =2-kαebcksya0αmant-2-yI)
Mieszaninę 1 g związku otrzymanego w przykładzie 72, 20 ml MeOH i 20 ml HOl ogrzewano przez 5 goDzin w temperaturze 60°C. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dc pozostałości OcOano toluen i zatężono poO zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatcerafowanc na krzemionce H, stosując jako eluent mieszaninę DCM/MeOH (90/10; objętościowo) i następnie mieszaninę PCM/MeOH/NH4O2 (80/20/2; objętościowo). Otrzymano 0,6 e oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia powyżej 250°C.
Przykład 74
Kwas 2-[5-(2,6-dimetoksyfenylc)-1-[4-[3-(dietyloamincaropancilc)amino]-2-metylofenyIc]pieaocI-3-iIckaebcnyIcaminc]a0amantamc-2-karbcksyIowy (I: R|=4-NHCO(CHi)2NEt2; Ri=2-Me; R3=H; R4=Me; AA(OH)= 2-kαebcksyα0αmant-2-yI)
188 077
A) Kwas 2-[5-(2,6-di%otokfyfcnylo)-1-(2-%oty1o-4-citrofony1o)pirazo1-3-i1ukarbony1oa%inu] adamactacu-2-KarboKsy1omy
Związek ten mytmorzuco zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w przyKładzio 68, z 3,2 g związku otrzymanego w wytwarzaniu preparatu 4.50 i 20 ml SOCI2 w 40 %1 DCM, i następnie z 2,4 g związku B oraz 6 ml bis(trimoty1ofi1i1o)acotamidu w 55 ml acetonitrylu, potc% 1,1 %1 trietyloaminy. Po upływie nocy w temperaturze pukojomoe przy mieszaniu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano mieszaninę acctoc/moda, utworzony osad odciśnięto i wysuszono. Osad chru%atografowaco na Krzemionce H, stosując jako eluent mieszaninę DCM/MCOH/H2O (100/3/0,2; objętościowo). Otrzymano 4,3 g ocacklmacogo produktu o tomperaturze topnienia = 150°C
NMR: 1,6-2,2:%:12H; 2,25:s:3H; 2,62:%t:2H; 3,63:s:6H; 6,68:d:2H; 6,88:s:5H; 7,037,43:%:2H; 7,58:s:5H; 8,05:dd:1H; 8,28:d:1H; 12,4:se:1H.
B) Kwas 2-[5-(2,6-dimotuksyfony1o)-1-(4-amino-2-moty1ofocy1o)piraao1-3-i1oKarbony1oa%ino]adαmαntaco-2-karboksy1umy
Mieszaninę 4,2 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,5 g niklu Raneya® w 40 ml MeOH i 2 ml DMF uwodorniano przez 4 godziny w temperaturze poKojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym. Odsączono katalizator i przesącz zatężucu pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano eter i odciśnięto utworzony osad. Otrzymano 3,37 g oczckimancgo produktu o temperaturze topnienia = 205°C.
NMR: 5,42-2,1:%: 15H; 2,52:mt:2H; 3,57:s:6H; 5,1:so:2H; 6,1dd:1H; 6,22:d:5H; 6,426,68:m:4H; 7,17-7,25:m:2H.
c) Kwas 2-[5-(2,6-di%otoksyfecy1o)-1-[4-[3-(dictyloaminupropacui1o)amino]-2-%cty1ofocy1o)pirazol-3-ilokarbonyloa%ino]ada%actaco-2-karboksy1owy
Mieszaninę 0,3 ml ch1oromodureu kwasu 3-dioty1oαminupropiocomogu i 3 %1 SOCI2 w 6 %1 DCM ogrzewano w temperaturze 35°C w ciągu 45 minut, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano tak otrzymany chlorek kwasowy do roztworu 0,87 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,157 ml trietyloaminy w 5 ml DCM. Zatężono pod zmcicjfzucym ciśnieniom i pozostałość chro%atografomaco na krzemionce H, stosując jako oluent mieszaninę DCM/MCOH/H2O (100/5/0,5; objętościowo). Otrzymano 0,5 g oczceimaccgo produktu o temperaturze topnienia 590°C.
NMR: 1,28:t:6H; 1,6-2,22:m:55H; 2,5-3,2:%:10H; 3,6:s:6H; 6,63:d:2H; 6,75:s:1H; 7,05:d:1H; 7,28-7,48:m:3H; 7,55:d:1H; 5O,58:s:5H.
Przykład 75
Kwas 2-[5-(2,6-dimotuKfyfecylo)-1-[4- [ [3 -(piperyd- 5 -y1o)propacoi1o] amino] -2-mctylofcny1o]pirazol-3-ilokarbocyloamino]ada%actano-2-karboksy1omy (I: Ri=
4-NHCO(CH2)2-N )
R2=2-Mc; R3=H, R4=Mc, AA(OH)=2-karboksyadamant-2-y1)
Związek ten mytmoraono zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w przykładzie 74 etap C, 0,1 g kwasu 3-(pipcryd-1-y1o)propionomogo i 1 %1 S0CI2 w 2 %1 DCM, i następnie z 0,337 g związku otrzymanego w etapie B przykładu 74 i 0,17 ml trietyloaminy w 5 ml DCM. Otrzymano 0,2 g uczckiwaccgu produktu o temperaturze topnienia = 240°C.
NMR: 5,22-2,5:%:21H; 2,22-2,38:m:10H; 3,58:s:6H; 6,5:d:2H; 6,6:s:1H; 6,9:d:1H; 7,18-7,3:m:3H; 7,38:d:5H; 10,1:s:1H.
Przykład 76
Kwas 2-[5-(2,6-dimotoKsyfcnylo)-1-[4-[3-(diotyloammu)propacoi1oa%ico]-2-iaobuty1ufocy1o]kirazo1-3-i1okarbony1uamino]adamactaco-2-Karbokfy1umy (I: R|-4-NHCO(CH2)2NEt; R2=2-iBu; R3=H, R4=Mo, AA(OH)=2-karboesyadamant-2-y1)
Związek ten mytmorzoco zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w przyKładzic 68, z jednej strony wychodząc z 0,15 g związku otrzymanego w wytwarzaniu wytwarzania
188 077 praperetu 4.52 orez 2 ml SOCI2 w 2 ml DCM i z drugiej strony z 0,84 g związku B i 0,21 mt bis(trimety1ksi1i1o)acetemidu w 2 mt ecatonitrylu orez 0,79 ml trietyloeminy. Otrzymano
0,014 g oczeZikanagk produktu o temperaturze topnienia — 180 - 200°C.
NMR: 0,75:d:6H; 1,15:t:6H; i,4-2,25:m:15H; 2,5:s:2H; 2,8:t:2H; 3,1:gt:4H; 3,3:t:2H;
3,55:s:6H; 6,5:d:2H; 6,6 :s:1H; 6,8-7,6:m:5H; 10,3:s:1H.
Przykład 77
Kwes 2-[5-(2.6-dimetkZsγfanylk)-1 -[4-[3-(diatyloaInmo)propenoitoamm()]-2-rγZ1oaeniytf)fanylo]pirazol-3-iloKarbonyloamino]edementenk-2-KerboZsy1oky (I: R,=4-NHCO(CH2)2-NEt2; R2=
R3=H; R4=Me; AA(OH)=2-kerbkksyadamant-2-y1)
Związek ten wytworzono zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w przykładzie 68, z jadnej strony wychodząc z 0,32 g związku otrzymanego w wytwarzaniu kytkerzenia preparatu 4.54 orez 2 ml SOCI2 w 5 ml DCM i z drugiej strony z 0,17 g związku B i 0,42 ml bϊs(irimety1osi1i1o)aeatemidu w 2 ml acetkmtry1u orez 0,154 ml triatyloeminy. Otrzymano 0,035 g kczekikenegk produktu o temperaturze topniania 175-185°C.
NMR(DMSO+TFA): 1,1-2,55:m:26H; 2,5-2,75:m:5H; 3,15:mt:4H; 3,35:mt:2H; 3,62:s:6H; 6,55:d:2H; 6,65:s:1H; 7,03:d:lH; 7,25:t:1H; 7,35:dd:1H; 7,55:d:1H.
Przykład 78
Chlorowodorek kwasu 2-[5-(2,6-dimatoksyfanylo)-1 -[4-[N-(2-dietytoaminkety1o)Karbamylo] -3 -izopropy1kfany1k]pϊrezo1-3 -i1okarbony1kemino] edementano-2-ZarboZsylowago (I: R=4-NHCO(CH2)2NEt2; R2=3-iPr; R3=H; RpMa, AA(OΠ)=2-Za^rboZsyademani-2-γt)
Mieszaninę 0,36 g związku otrzymanego w wytwarzaniu praparatu 4.55 i 5 ml SOCI2 w 15 ml chloroformu pozostawiono przez noc, miEszając, w temperaturze poZojowaj. Zatężono pod zmniejszonym ciśnianiem, do pozostałości dodano toluen i zatężano pod zmniejszonym ciśnianiem. Tak otrzymany chloreZ Zkeskky używano bez zmień. Z drugiej strony ogrzewano w temperaturze krzanie wobec powrotu sZroplin przez 30 minut mieszaninę 0,123 g związku B i 0,315 ml bis(trimaty1osi1i1o)aeetemidu w lO ml acetonitrylu. Ten roztwór dodano do roztworu chlorku kwasowego wytworzonego wyżaj w 15 ml ecatonitrylu i ogrzewano w tempereturza wrzenia wobac powrotu skroplin w ciągu 3 godzin. Zetężono pod zmniejszonym eiśnieniam, do pozostałości dodano 15 ml MeOH orez 5 ml wody i pozostawiono przaz 2 godziny, mieszając, w temperaturze pokojowej. Zatężono pod zmniejszonym eiśnieniam, pozostałość ekstrahowano chloroformem, przemyto wodą, suszono ned Ne2SC^4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieninm. Po Zrystelizeeji z chloroformu otrzymano 0,35 g oezekikenego produktu o temperaturze topnienia = 210 °C (z rozkładem) (produkt krystalizuje z 1 motam chloroformu).
Przykład 79
ChlorowodoreK kwasu 2-[5-(2,6-dimatkKsyfenylo)-1-[4-(2-eminoacety1oamink)-5,6,7,8teirahydronafi-1 -y1k]pirezk1-3-i1okeΓbony1kamink]adementeno-2-Karboksylowego (I: Ri=4-NHCO(CH2NH2; R2, R3=-(CH2)4; R=Ma, AA(OH)=2-kerboZsyedement-2-yt)
A) Kwas 2-i5-(2,6-dimetdksyfenylo)-ly4-nitro-5.6lk,8-tetrahydronaf(rf-ylo')piyaool-3i1okaΓbony1kamink]adamanteno-2-kaΓbkKsy1kkago
Związek tan wytworzono zgodnie z procedurą operacyjną opisaną w przykłedzia 15, z 4 g związku otrzymanego w wytwarzaniu praperetu 4.56 i 20 ml SOCI2 w 20 ml DCM, i następnie z 2,74 g związku B i 6,86 ml bis(trimatylosiłilo)acetemidu w 20 ml ecatonitrylu oraz 0,8 ml triatyloeminy. Po zatężeniu pod zmniejszonym eiśnieniam, do pozostałości dodano EtOH i utworzony osad odciśnięto. Do osadu dodano MeOH, odciśnięto osed i przemyto go etaram. Otrzymano 5,3 g oczekikenagk produktu.
188 077
NMR-DMSO+TFA): 1,5-2,25:m:16H; 2,42-2,65:m:4H; 2,8:mt:2H; 3,6:s:6H; 6,61:d:2H; 6,75:s:1H; 7,06:d:1H; 7,3:t:1H; 7,4:s:1H; 7,65:d:1H.
B) Kwas 2-[5--2,6-dimttoksyftnelo)-1-(4-ao^imo-5,6,7,8-ΐetrahydrΌnaft-1-elo)pirazol-3ilokarbomeloamino]adamantano-2-karboksylowego
Mieszaninę 3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,5 g niklu Raneea® w 200 ml DMF uwodorniono w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym. Odsączono katalizator i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę i odciśnięto utworzony osad. Po wysuszeniu otrzymano 2,16 g oczekiwanego produktu.
NMR-DMSO+TFA): 1,42-2,2:m:16H; 2,3-2,8:m:6H; 3,6:s:6H; 6,55:d:2H; 6,7:s:1H; 6,98:d:lH; 7,12:d:lH; 7,25:t:1H.
C) Kwas 2-[5--2,6-dimttoksyftmylo)-1-[4-[2-(ttrt-butoksykarbomyloamino)acttyloamino]-5,6,7,8-ttttahydronaft-1-ylo]pirazol-3-iiokarbonyloamino]adamamtano-2-karboksylowego
Mieszaninę 0,3 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 0,258 ml bis (trimetylosililo)acttamidu w 2 ml toluenu ogrzewano przez 1 godzinę w temperaturze 60°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dodano 0,64 ml Boc-glicymo-Ń-karboksybtzwodnika, 0,006 ml N-metylomorfolmy i pozostawiono przez noc, mieszając, w temperaturze pokojowej. Dodano roztwór buforu o pH = 4, ekstrahowano AcOEt, fazę organiczną suszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce H, stosując jako eluent mieszaninę DCM/MeOH od -100/1; objętościowo) do (100/5; objętościowo). Otrzymano 0,14 g oczekiwanego roztworu.
NMR-DMSO+TFA): 1,32:s:9H; 1,45-2,12:m:16H; 2,35-2,6:m:6H; 3,55:s:6H; 3,65:s:2H; 6,5:d:2H; 6, 62:s:1H; 6,83:d:1H; 7,13-7,3:m:3H.
D) Chlorowodorek kwasu 2-[5--2,6-dimttoksyfenylo)-1-[4-(2-amimoacttyloammo)5.6.7.8- tttrahedronaf(-1-ylo]pirazol-3-ilokarbonyloammo]adamantano-2-karbokselowtgo
Mieszaninę 0,14 g związku otrzymanego w poprzednim etapie i 5 ml stężonego HCl w 5 ml MeOH pozostawiono przez 30 minut, mieszając, w temperaturze pokojowej. Dodano wodę, odciśnięto utworzony osad i wysuszono go. Otrzymano 0,06 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 220°C.
NMR: 1,59-2,5:m:16H; 2,42-2,75:m:6H; 3,7:s:6H; 3,88:mt:2H; 6,68:d:2H; 6,75:s:1H; 6,95:d:1H; 7,2-7,48:m:3H; 8,2:mt:1H; 9,85:s:1H; 12,4:se:1H.
Przykład 80
Chlorowodorek kwasu 2-[5--2,6-dimttoksefenylo)-1-[4-[(3-dittyloamimopropanoilo)amino]-5,6,7,8-tttrahydronaft-1-ylo]pirazol-3-ilokarbonyloammo]adamamtano-2-karboksylowtgo
-I: R^=4-NHCO(CH2)2ŃEt2; R2; Ra= -(CH2)4-, R,=Me, AA(OH)=2-karboksyadamamt-2-el)
Mieszaninę 0,16 g chlorowodorku kwasu 3-dittyloaminopropionowtgo i 2 ml SOCl2 w 2 ml DCM ogrzewano przez 1 godzinę w temperaturze 40°C. Zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość potraktowano DCM i dodano w temperaturze pokojowej do roztworu 0,5 g związku otrzymanego w etapie B przykładu 79 i 0,124 ml trittyloamimy w 3 ml DCM. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej, dodano wodę, ekstrahowano DCM, fazy organiczne suszono nad MgSO4 i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce H, stosując jako eluent mieszaninę DCM/MeOH (100/3; objętościowo). Otrzymano 0,11 g oczekiwanego produktu.
NMR-DMSO+TFA): 1,21:t:6H; 1,41-2,2:m:16H; 2,35-2,7:m:6H; 2,84:t:2H; 3,013,12:m:4H; 3,35:t:2H; 3,6:s:6H; 6,55:d:2H; 6,7:s:1H; 6,9:d:1H; 7,12-7,3:m:2H.
Przykład 81
Chlorowodorek kwasu 2-[5--2,6-dimetoksyfenęloj-l-^-^-aminoetelosulfoneloamino)5.6.7.8- tttrahedromaft-1-ylo]pirazol-3-ilokarbomeloamimo]adamantamo-2-karboksylowtgo
-I: Ri=4-NHSO2(CH2)2NH2; R2; R3=-(CH2)4-, R4=Me, AA-OH>=2-karboksyadama^tt-2-cl)
188 077
A) Sól petasewa kwasu 2-ftaliwideutaeesulfeeewege
Związek tem i związek z etapu B wetwerzene według J. Ac. Chew. Sec.. 1947, 69, 1393-1401.
Mieszaninę, zawierającą 30 g tauryny, 25 g octanu potasu i 90 wl kwasu ectewuue ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu skreplim. przez 10 winut, po czyw ZeZame 37,8 g bezwodnika ftalowego. Ogrzewano w temperaturze wrzenia wobec powrotu -kreplim przez 2 godziny 30 cimut, następnie odsączono i przemyto AcOH i potec prep3n-2-elem; przemyto eterem, po czye suszeme pod zcniejszomyw ciśnieniee, otrzymując 59,14 g oczekiwanego produktu.
B) Chlorek kwasu 2-ftalimideutaee-ulfenewege g związku etrzywanege w etapie A w 300 wl toluenu eurzuw3ne w temperaturze wrzenia wobec powrotu -kreplin w obecności 30,7 g puntachlerku fosforu przez 1 godzinę. Dedaee ponownie 30,7 g puntachlerku fesferu i utrzecewame w temperaturze wrzenia wobec powrotu -kreplim przez 90 winut. Do środowiska reAkcyjnego Zedane 280 g lodu, zciuszane, odsączono substancję mierezpu-zczemą i przemyto woZą z lodeCi Pozostałość suszono naZ P2O5, po czye klystalizewame z dichloroetanu, otrzymując 32 g oczekiwanego produktu o temperaturze tepniumia = 160°C.
C) Kwas 2-|5-(2,6-dimetek-efueyk))-1 -[4-(2-ftalicideetaee-ulfenyle)-5,6,7,8-tutraheZrenalt-1-ylo]pirazel-3-ilekarbeeyleawme]aZacaetane-2-karbeksylewy
Mieszaninę, zawierającą 0,5 g związku etlzymamuge w przykładzie 79 etap B, 0,43 ml bis(trimutylesilile)acutacidu i 5 wl acutemitrylu pezestawiene. cieszając, przez 1 godzinę w temperaturze 70°C. Pozostawiono do esiąueięcia temperatury pokojowej, po czyw ZeZaee 0,63 g związku etrzewaeege w etapie B i 0,30 ml triutyleawine. Po 2 uedzimach mieszania w temperaturze pokojowej, zakwaszeee 10% roztworem Hci. Przesączono 1 su-zene maZ P 2 O5, otrzymując 0,9 g oczekiwanego produktu w pestaci surowej. Kre-talizewane z EtOH 100 i edbarwiene węglem ke-tnym w DCM. Otrzymamy produkt chTOcatedrafewane na krzemionce H, ste-ując jako eluent mie-zaninę DCM/MeOH/RO (100/2/0,2; objętościowo). Otrzymano 0,28 g oczekiwanego produktu.
NMR(DMSO+TFA): 1,45-2,15:e:16H; 2,4-2,6^:4¾ 2,75:wt:2H; 3,48:s:6H; 3,954,15:m:4H; 6,46:d:1H; 6,75:s:lH; 6,9:d:1H; 7,1-7,3:m:2H; 7,7-7,85:w:4H.
D) Chlorowodorek kwasu 2-[5-(2,6-diwutek-yfunyle)-1-[P-(2-acimeetele-ulfenyleawine)-5,6,7,8-tetrίalydrona:f-1-ele]pirazol-3-ilokίalbonylo<acino]ad;acantane-2-karbek-ylewege
Mie-zanimę, zawierającą 0,24 g związku otrzymanego w poprzednie etapie, 2 wl EtOH 95 i 23 μΐ wedziamu hydrazyny ogrzewano przez 2 godzimy w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplim. Środowisko reakcyjne rozcieńczono MeOH, po czyw ed-ączeee kryształy, które ogrzano z wodą do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin i ed-ączeee ma gorąco. Otrzymane kryształy -u-zene mad P2O5. Po czym rezau-zczene je w MeOH, Dodano eterowy nasycony roztwór kwasu chlorowodorowego, odparowano Zo sucha, deZaee eter i pentan. OZsączeee, otrzymując 60 wg oczekiwanego produktu.
NMR(DMSO+TFA): 1,48-2,18:c:16H; 2,18-2,62^:4¾ 2,7:wt:2H; 3,19:ct:2H; 3,41:ct:2H; 3,62:s:6H; 6,58:d:lH; 6,7:s:lH; 6,82:d:lH; 7,08:d:lH; 7,28:t:lH; 7,39:s:lH.
Przykład 82
Kwas (R)-2-cyklehek-3ne-2-[5-(2.6-diceteksefeee^e)-l-[4-[N-η^ΐν-ΙοΝΌ-dicutyleacieepreaeło)karbamylo]-2-izeprepylefenyłe]pirazel-3-ilekarbenyleamine]ectewy (I: R,=4-CON(Me)(CH2)3NMe2; R2=-iPr; R3=H; R=CR; AA(OH)=(R)-(a-karbok-e)ceklehuksylemetyl).
Zmieszano 1,2 g wodorotlenku soZu w 20,2 ml wody i 1,62 g trifluereectanu (Dj-cyklohekseleglicyny. Wkreplene 1,58 g chlorku kwa-ewege wytwerzeneue w przykładzie 1 etap A, w 40 cl bezwodnego THF i aezestawieee, mieszając, przez 48 godzin w temperaturze pekejewej. Zatężeee średewi-ke doZano lóZ i ZeprewaZzeee do pH = 7 stężeeew HCI. Odsączoee, przemyto wodą, aetum puntanue i suszono pod zcniuj-zeeym ciśnieniem. Produkt rozdrebeieee. po czym pełączeee z mieszaniną woda-DCM. Odsączene. po czym fazę woZną ekstrahowano dCm i -uszeee maZ Na2S04. Pozostałość zatężono, zeieszano z pentanem
188 077 i znów odsączono. Otrzymano 380 mg oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia =160°C.
Przykład 83
Chlorowodorek kwasu (S)-n-cyklóhcksyló-2-[5-(2,6-Zimctóksyfcnyló)-1-[4-[N-metylóN-(3-Zimetyló3mmopropylo)karb<mlylo]-2iizopropylofenyló]pit3Uól-3-ilókarbónyló3mlino]octówego (I: R|=-CON(Me)(CH2)3NMe2; R2=2-iPr; R3=H; R4=CH3; AA(OH)=(S)-(a-karboksy)cykloheksylometyl).
Mieszaninę, Z3mϊctającą 0,57 g (S)-cyklohcksyloghcyny i 1,49 g bis(trimctylosihlo)acctamidu w 39 ml acetonitrylu ogrzewano przez 3 godziny w temperaturze 80°C i mktóplóyó roztwór 1,93 g chlorku kwasowego, mytmótzóncgó w przykładzie 1 etap A, w 39 ml acetonitrylu. Po 3 godzinach w temperaturze 60°C pozostawiono Zo osiągnięcia temperatury pokojowej, po czym odsączono i przesącz zatężono. Do pozostałości dodano 8 ml McOH, 3 ml woZy i pozostawiono, mieszając, przez 30 minut. Dodano 5 ml wody i zatężono. Do utworzonego oleju Dodano DCM, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem NaCl, suszono yaZ Na2SC4 i zatężono. Do pozostałości ZoZano eter izopropylowy i odsączono, otrzymując 1,12 g oczekiwanego związku o temperaturze topnienia = 160°C.
Przykład 84
Kwas 9-[5-(2,6-Zimctoksyfenylo)-1-[4-[N-mctylo-N-(3-Dimetyloammopropylo)k3rb3mylo]2-izópropylofenyló]pirauól-3 -ilokarbonyloaminojbicyklo [3.3.1 ^onaio^-karboksylowy (i: Ri=4-CON(Me)(CH2)3NMc2; R2=2-iPr; R3=H; R4=CH3; AA(P)H)-=9-karboksybicyklo [3.3.1 ]nonay-9-yl).
Zmieszano 585 mg kwasu 9-amino [3.3.1'jbicyklononano-9-karboksylowcgo i 1,5 ml bis (yrimcyylósililó)acetamidu w 39 ml acetonitrylu i ogrzewano w temperaturze 80°C przez 3 godziny. Wkroplono 1 równoważnik chlorku kwasowego wytworzonego w przykładzie 1 etap A w 39 ml acetonitrylu i ogrzewano w temperaturze 60°C przez 3 godziny. Po 12 godzinach w temperaturze pokojowej, odsączono części nierozpuszczalne i następnie zatężono przesącz i zmieszano pozostałość z 8 ml McOH i 8 ml wody. Zatężono ponownie, po czym ekstrahowano DCM, otrzymując 900 mg oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia = 160°C.
Przykład 85
Kwas 2-[5-(2,6-Zimctoksyfenylo)- 1-[5-[(3-tlietyi<O33miyóaroa33y(Oϊk))3ιmiyo]-2-izoatΌaykif'eyyloo]pit3ZOil-3-ilókatbóyylóaa^ϊyó]aZamaytayo-2-karboksyiómy (i: R|=5-NHCO(CH2)2NEt2; R2=2-iPr; R3=H, R4=CH3, AA(OH)=2-k3rboksyaZa^a3Ui^-2-yl)
Z 0,95 g związku z wytmatu^ιyi3 preparatu 4.57 w 5 ml chlorku tionylu i 15 ml DCM wytworzono chlorek kwasowy przez ogrzewanie w temperaturze mtzcnϊ3 wobec powrotu skroplin w ciągu i godziny i następnie odparowano.
Mieszaninę 0,55 g związku B, 1,37 ml bis^rimetylosililo^cetamiZu i 5 ml acetonitrylu oraz chlorek kwasowy rozpuszczony w 5 ml DCM i 0,5 ml trietyloaminy ogrzewano w temperaturze mtzenia wobec powrotu skroplin przez 1 godzinę. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, odparowano Zo sucha, po czym pozostałość zmieszano z I0 ml wody, ekstrahowano DCM, suszono fazę organiczną nad MgSO4, odparowano do sucha i krystalizowano z acetonu, otrzymując 0,55 g oczekiwanego produktu.
NMR(DMSO+TFA): 0,8-1i35:m:12H; 1,5-2,4:m:12H; 2,4-2,6:m:3H; 2,8t:2H; 3,15:qZ:4H; 3,3:t:2H; 3,5:s:6H; 6,55:d:2H; 6,65:s:1H; 7,15-7, 4:m:3H; 7,75:d:1H.
Przykład 86
Sól wewnętrzna kwasu 2-[5-(2,6-Zimetoksyfenylo)-1-[4-[N-mctylo-N-(3-Zimctyloamiyopropyló)k3rb3myló]-2-izopropylofenylo]pirazol-3-ilokarbonyloί3ι:nino]adamantanó-2-karbóksylómegó
Związek ten można też wytworzyć ze związku z przykładu 61 zgodnie z Następującą procedurą operacyjną.
188 077
Mieszaninę, zawierającą 0,2 g /wią/ku z przykładu 61, 0,33 ml kwasu mrówkowego i 0,11 ml formaldehydu ogrzewano w temperaturze 100°C w eiągu 30 minut. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej dodano 1 ml 2 NHC1, po czym dodano DCM i metanol, aby rozpuścić utworzoną gumę. Ro/puszc/alnikI odparowano, dodano wodę, potem zobojętniono 1,3N wodorotlenkiem sodu do pH = 7 i ochłodzono środowisko w lodzie. Przesączono, przemyto wodą, po ezym suszono nad P2O 5, otrzymując 0,13 g oczekiwanego produktu.
Przykład 87
Chlorowodorek kwasu 2-[5-(2,6-dimetkkyy0enylk)-1-[4-[N-metylk-N-(3-dimctylkaminopropylk)karbanylo]-2-izopropylo0enylo]pIra/ol-3-ilkkarbknylo^nink]adamantano-2-karbkkyylowegk
Inna procedura wytwarzania /wią/ku z przykładu 1 jest opisana poniżej.
A) Kwas 2-(benzylokyykarbknylkamink)adamantano-2-karbkksylowy
1,015 g kwasu 2-aminoadamantano-2-karboksylkwego i 6 ml bis(trimctylosililojacetamidu w 10 ml DCM ogrzewano przez 1 godzinę 30 minut w temperaturze wrzenia wobee powrotu skroplin. Dodano 0,75 ml chlorku benzyloksykarbonylu i ogrzewano przez 15 minut w temperaturze 50°C. Środowisko reakcyjne ochłodzono do temperatury 70°C, po czym rozłożono, dodając lód i ekstrahowano AeOEt. Przemyto wodą (2 razy), roztworem soli, Oazę organiczną suszono nad MgSO4 i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt krystalizowano z heksanu, otrzymując 1,164 g.
NMR(DMSO+TFA): 1,5:d:2H; 1,8 :m:6H; 2:t:4H; 2,4-2,5:m:2H; 5:s:2H; 7,3:sc:5H.
B) Ester tert-butylowy kwasu 2-(bcnzylkkyykarbonylo)aminoadam)ntαno-2-kαrbkksylowego
1,164 g związku z poprzedniego etapu rkzpuy/czono w 15 ml DCM, dodano 100 mg uwodnionego kwasu p-tolucnosulOonowego, po czyn mieszaninę ochłodzono do temperatury -78°C i dodano roztwór izobutylenu w 15 ml DCM. Pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i mieszano w eiągu 24 godzin.
Dodano 50 μΐ stężonego kwasu siarkowego, aby rozpuścić eiało stałe, po 5 godzinach środowisko ochłodzono, po ezym dodano nasycony roztwór NaHCOs, suszono nad MgSO4 i odparowano pod /mnices/knym eiśnieniem. Pozostałość chromatografowano na krzemionce, stosując jako eluent miey/aninę heksan/AcOEt (80/20; objętościowo) i otrzymano 612 mg oczekiwanego produktu.
NMR(CDC13): 1,4:y.9H; 1,5-1,9:m:8H; 2:t:4H; 2,5:s:2H; 4,9:s:1H; 5,1:s:2H; 7,2-7,4:m:5H.
C) Chlorowodorek estru tcrt-butylowcgo kwasu 2-aminoadanantank-2-karbkksylowcgo
6θθ mg produktu z poprzedniego etapu rozpfs/c/ono w 40 ml EtOH, dodano 150 μΐ stężonego HCl, potem 80 mg Pd/C i następnie środowisko uwodorniano. Po upływie 1 godziny odsączono katalizator i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując 503 mg oczekiwanego produktu.
NMR(CD3OD): 1,6:s:9H; 1,8-2:m:8H; 2-2,2:m:4H; 2,4:s:2H.
D) Ester metylowy kwasu 5-(2,6-dimctokyyfenylk)-1-[4-[N-mctylk-N-[3-[N'-mctylk-N'-(ben/yikkyykarbknylo)amino]propylo]karbamylo]-2-izopropylofenylo]pirazkik-3-karbokyylkwego
0,33 g /wią/ku z wytwarzania preparatu 3.57 rozpuszczono w 20 ml nasyconego roztworu kwasu chlorowodorowego w MeOH. Po 72 godzinach mics/anIa odparowano rozpuszezalniki. Otrzymany chlorowodorek rkzpusze/kno w 5 ml DCM, po czym dodano 0,5 ml trietyloaminy i 150 μΐ chlorku benzyloksykarbonylu. Po upływie jednej godziny zatężono środowisko reakcyjne pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie chromatograOowank na krzemionce, stosując j)kk eluent mieszaninę toluen/accton (80/20 do 70/30; objętościowo). Otrzymano 252 mg oczekiwanego produktu.
E) Kwas 5-(2,6-dimeeoksyYenylo)-1-|4-[N-metylo--\-[3-[N'-metylo-N'-(bcnzylkksykarronylk)amino]prkpylo]karbamylo]-2-i/kpropyikfenylo]pirazolo-3-karbokyylowy
Związek otrzymany w poprzednim etapie (252 mg) rozpuszezono w 2,5 ml dioksanu i 90 μΐ wodnego roztworu wodorotlenku potasu (lg/ml). Po 24 godzinach mieszania środowisko zakwaszono 1 ml stężonego HCl. Ekstrahowano AeOEt, po czym Oazę organiczną suszono nad MgSO4, otrzymując 236 mg oczekiwanego produktu.
188 077
F) Ester tor-butylowy Kwasu 5-(2,6-di%ctoefyfocy1o)-1-[4-[N-mcty1o-N-[3-[N'-moty1oN'-(bccay1oesykαrbocy1o)amico]prupy1u]karbαmy1o]-2-iaopIΌpy1ofcny1o]piraao1-3-i1okarbony1oamino]ada%antano-2-Karboksylowego
Kwas otrzymany w poprzednim etapie rozpuszczono w 2 %1 acetonitrylu, dodano 0,5 totraceioreu węgla oraz 558 mg trifcny1ofufficy i pozostamiono, mieszając, przez 2 godziny.
Do taK utmoraoncgo chlorku emasomogo dodano 110 mg związku mytmorzonogo w etapie Ci 100 μΐ Metyloaminy. Wytrąca się celoromuduroK trietyloaminy i całość ^^^miono, mieszając, przez 15 minut.
Dodano wodę, po czy% cKstrahowano DCM; fazę organiczną suszono nad MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chro%atografuwano na Krzemionce, stosując jako oluont mieszaninę tolucn/aceton (80/20; objętościowo), otrzymując 323 mg oczekiwanogo produktu.
G) Celoromodoroe estru tort-buty1omogo Kwasu 5-(2,6-dimctoKfyfccy1o)-1-[4-[Nmotylo-N-[3-[N'-metyloammo]propylojαrnαmnyk)--2iizoptopylo0enylo]piraa.o1o-3-i1oKA!r'buIΊyklaminu]ada%actaco-2-karboksylowego
Mieszaninę, zamiorαj9C9 związek z poprzodniogo etapu (323 mg), 2 mg Pd/C i 40 μΐ stężonego HCl w 15 %1 etanolu mieszano przez 24 godziny w atmosferze muduru. Odsączono katalizator i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do środowiska dodano eteru i mieszano. Utworzony biały osad odsączono, otrzymując 190 %g oczekiwanego produktu.
NMR(CD3OD): 5,1:k:6H; 1,5:s:9H; 1,7-5,9:m:8H; 2,2-2,3:m:6H; 2,6:s:2H; 2,7-2,9:q+s:4H; 3:s:3H; 3,1:t:2H; 3,7:s+%t:8H; 6,6:d:2H; 6,8:s:1H; 7,2-7,6:%:5H.
H) Chlorocel0oteV kwasu 2-[5-(2,6-dime6oksr0euκlof-l-j4t)^5-metylo-Ntj3td^netylorotinopropylo)kaabaanyyol-2-izopropylofefylo]p]rarαlilokarαonyloamincladamratano-2-karbokfy1owego
Związek z poprzedniego etapu (590 mg) zawieszono w 50 μΐ acetonitrylu, kokano 0,5 ml roztworu jodku metylu w toluenie (89μ1 jokku motylu w 500 ml toluenu) i 7,6 %g węglanu srebra. Odsączono części nierozpuszczalne, po czym rozpuszczalnik odparowano pok zmniejszonym ciśnieniem. Do środowiska dukaco 2 %1 kwasu mróweumcgo oraz 0,2 ml stężonego HCl i mieszano przez noc. Po oDparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniom i roztarciu z eterem otrzymano 90 %g oczekiwanego produktu.
Przykład 88
Oksazolon związku z przykładu 5:
Me
188 077
Roztwór 0,23 g związku z przykładu 1' w 2 ml DCM i 0,5 ml bezwodnika octowego mieszano przez 4 godziny 30 minut. Odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość roztarto z pentanem, odsączono i suszono, otrzymując 230 mg oczekiwanego oksazolonu o temperaturze topnienia = 129°C -z rozkładem).

Claims (4)

1. Podstawione l-fenylopirazolo-3-karboksyamidy o wzorze I:
(i) w którym
Ri oznacza grupę wybraną z następujących grup;
-CN,
-CONRaRb, gdzie
Ra oznacza wodór lub Ci-C6alkil;
Rb oznacza wodór; piperydynyl; lub piperydynyl podstawiony przez benzyl albo cztery rodniki metylowe; pirydyl; pirolidynometyl ewentualnie podstawiony przez jeden Ci-C6alkil; piperazynyl podstawiony przez Ci-C6alkil; chinuklidynyl; C2-C6alkenyl;
-CH2CR7RgCH2N(C i-C4alkil)2, gdzie R7 i Rg oznaczając Ci-C3alkile, łącznie z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą grupę C3-C5cykloalkil;
-(CH2)sNR5R6 gdzie s oznacza liczbę 2 lub 3, a R5 i R6 niezależnie oznaczają wodór lub Ci-C6alkil;
-CH2-CR7R8 CH2N(Ci-C4alkil)2, gdzie R7 Rg i oznaczaaąCi-Cgalkile; -(CH)sC(=NH)NH2, gdzie s oznacza 2 lub 3;
-(CH)scRf, gdzie s oznacza liczbę 2 lub 3, a Rf oznacza CN; COOH; CONH2; COOCi-C4alkil;
-imidazolil;
-pirolidynyl;
-morfolinyl;
-grupę trialkiloamoniową; albo
Ra i Rb łącznie z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą grupę pirolidynylowąlub piperydylową ewentualnie podstawioną przez grupę di(Ci-C4)alkiloaminową;
-N(R7)C0Re, gdzie R7 oznacza atom wodoru; a
Re oznacza (CH2INR5R6 gdzie s oznacza liczbę 2 lub 3, a R5 i Re niezależnie oznaczają wodór lub Ci-C6alkil, lub R 5 i R6 łącznie z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą piperydyl;
-SO2NR'aRb, gdzie R'a oznacza Ci-C6alkil lub benzyl;
R'b oznacza (CH2ENR5R6 gdzie s oznacza liczbę 2 lub 3, a R 5 i R6 niezależnie oznaczają wodór lub Ci-C6alkil;
N(R7)SO2R '7 gdzie R7 oznacza wodór;
188 077
R'7 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej Ci-C4alkil; lub (CH2)sNH2 gdzie s oznacza liczbę 2 lub 3;
-NR27R28, gdzie R27 oznacza wodór, Ci-C4alkilkarbonyl;
R28 oznacza X-NRsR6, gdzie
X oznacza C2-C salkilcn;
R5 i R$ niezależnie oznaczają wodór lub Ci-Cgalkil;
R2 oznacza wodór, Ci-C6alkil, C3-C6cykloalkil, halogen, trifuoromctyl, lub Ci-C6alkoksyl;
R3 oznacza wodór, Ci-C6alkil, albo
R2 i R3 łącznie tworzą grupę tctrametylcnową;
R4 oznacza wodór, Ci-C6alkil, C3-C6cykloalkilometyl;
AA(OH) oznacza 2-karboksy-2-adamantyl, α-karboksycykloheksylometyl, lub 9-karboksybicyklo[3,3,l]nonan-9-yl; oraz ich farmaceutycznie akceptowalne sole.
2. Związek według zastrz. 1 o wzorze (lp);
(lp) w którym
Rip oznacza grupę wybraną z następujących grup;
-CN,
-CONRaRą,, gdzie
Ra oznacza wodór lub Ci-C6alkil;
Rb oznacza wodór; piperydynyl; lub piperydynyl podstawiony przez benzyl albo cztery rodniki metylowe; pirydyl; pirolidynometyl ewentualnie podstawiony przez jeden Ci-C6alkil; piperazynyl podstawiony przez Ci-C6alkil; chinuklidynyl; C2-C6alkenyl; CR7RsCH2N(CiC6alkil)2, gdzie R7 i Rg łącznic z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą grupę C3-C scykloalkil; grupę (CHUsNRsRb gdzie s oznacza liczbę 2 lub 3, a R5 i R6 niezależnie oznaczają wodór lub Ci-C6alkil;
-CH2-CR7RgCH2N(Ci-C4alkil)2, gdzie R7 i Rg oznaczają Ci-C3alkile; -(CH)sC(=NH)NH2, gdzie s oznacza 2 lub 3;
-(CH)sCN, gdzie s oznacza liczbę 2 lub 3;
-imidazolil;
-pirolidynyl;
-morfolinyl; albo
Ra i Rb łącznic z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą grupę pirolidynylową lub piperydylową ewentualnie podstawioną przez grupę di(Ci-C4)alkiloaminową;
-N(R7)CORc, gdzie R7 oznacza atom wodoru; a
Re oznacza (CH2)sNRsR6 gdzie s oznacza liczbę 2 lub 3, a R5 i R6 niezależnie oznaczają wodór łub Ci-C6alkil, lub R5 i R<, łącznie z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą piperydyl;
-SO2NR'aRB, gdzie R'a oznacza Ci-C6alkil lub benzyl; Rb oznacza (CH2)sNR5R6 gdzie s oznacza liczbę 2 lub 3, a R5 i R6 niezależnie oznaczają wodór lub Ci-C6alkil;
R2 oznacza wodór, Ci-C6alkil, C3-C6cykloalkil, halogen, trifluorometyl, lub Ci-C6alkoksyl;
R 3 oznacza wodór, Ci-C6alkil, albo
R2 i R3 łącznie tworzą grupę tctrametylcnową;
R4 oznacza wodór, Ci-C 6alkil, C3-C6cykloalkilometyl;
188 077
AA(OH) oznacza 2-karboksy-2-adamantyl, a-karboksycykloheksylometyl, lub 9-karboksybicyldo[3,3,1]nonan-9-yl; oraz ich farmaceutycznie akceptowalne sole.
3. Związek wedhig -<astr:z. 1 o wzorze (I)
OR' ‘ >-NH-AA(OH) w którym
- R'4 oznacza atom wodoru, metyl lub cyklopropylometyl,
- AA ' '(OH) oznacza grupę 2-karboksyadamant^-2-ylu, a-karboksycykloheksylometyl lub 9-karboksybicyklo[3.3.1]nonan-9-yl, spośród podstawników W2, W3, W4 i W5 co najmniej jeden oznacza atom wodoru i co najmniej drugi jest inny niż atom wodoru, w taki sposób, że:
W5 oznacza atom wodoru,
W3 oznacza atom wodoru lub metyl, w2 oznacza (Ci-C4)alkil, (C3-C6)cykloalkil, grupę (Ci-C4)alkoksy, atom chloru lub trifluorometyl, lub
W2 i W3 tworzą razem grupę 1,4-butylenu, albo w4 wybiera się z następujących grup:
(i 1) dialkiloarninoalkiloaminokarbonylowej
ALK \
N-ALK'-NH-COALK (i2) dialkiloaminoalkilo(N-metylo)ammokarbonylowej ALK
N-ALK'-N-COALK
CH3 (i3) dialkiloaminoalkilo(N-etylo)aminokarbonylowej ALK
ALK
C2H5
188 077 (14) cyjanoalkilo(N-metylo)aminokarbonylowej
NC-ALK-N-CO<Lh3 (15) aminoalkiloaminokarbonydowej
H2N-ALK'-NH-CO(16) aminoalkilo(N-metylo)aminokarbonylowej
H2N-ALK'-N-COI ch3 (17) (N'-metylo)-(N'-alkokyykarbonylo)aminoalkiloN--nietylo)karbonylowej
ALKOCO-N-ALK-N-CO1 I
CH3 CHj (18) amidynoaikiioaminokarbonylowej
H2N-C-ALK'-NH-COtIh (19) pirolidynoalkiloaminokarbonylowej \
N-ALK’-NH-CO_/ [i 10) morfolinoalkiloamiinokarbonylowej
O N-ALK-NH-CO\_/ (ill) alkiloaminkaikilo(N-metylo)aminokarbonyklwee ALK-NH-ALK'-N-COI ch3 (i 12) 2-( 1 H--imidazoiinyloalklloMlinokarbnyalowej — N
ALK-NH-CO-N i
H (i13) bisCdialklloamńnoalknojimiinokarboriylowej (ALK2N-ALK')2N-CO6
188 077 (i 14) aminokau-bonyloalkilo(N-metylo)aminiokarbonylowej H2N-CO-ALK'-N-CO(^Η3 (115) karboksyalkilo(N-metykcjaminokarbonylowej
HOOC-ALK-N-COI ch3 (116) grupy o strukturze
ALK iN-CH2-C-NH-COALK (i17) 2-pirydyloammokarbonylowej 'Ν'
NH-CO(il8) 1 -benxy] opipeyzd-4-ylcaimii nokarbonylo wej w // /
ch2-n
NH-CO (il9) chinuklidyn-3-yloaminokarbonylowej
NH-CON (i20) piperyd-4-yloaminokmb>onylowej
HN
NH-CO(i21) 2,2,6,6-tetramietylopipeiyd-4-yloaminokarbonylowej
Me Me
Ύ
HN
NH-COMe Me
188 077 (122) aminokarbonylowej
Η 2n-co(123) 4-alkilopiperazynokarbonylowej / \
ALK-HN N-COv_/ (124) 4-dialkiloaminopiperydynokarbonylowej
ALK /-\
Zz N—( N-COALK \_/ (i25) 3-dialkiloaminopirolidynokarbonylowej
ALK
ALK \
N-CO/ (126) dialkiłoaminoalkilo(N-metylo)ammosulfonylowej
ALK
ALK
N-ALK'-N-SO2i
CH~, (i27) d ialk iioam inoa lki lo ((N-benxylo)aminosul fony 1 owej
ALK
ALK ;n-alk'-n-so2I ch2c6h5 (128) 1 -alkilopirolidyn-2-ylometyloaminokarbonylcwei
O-CH2-NH-C0N
I
ALK (129) alliloaminokarbonylowej
CH2=CH-CH2-NH-CO8
188 077 (i30) dialkiloaminoalkilo(N-acetylo)aminowej
ALK ^X.N-ALK’-NALK I
COCH3 (i31) dialkiloaminoalkiloaminowej ALK ;N-ALK'-NHALK (i32) dialkiloaminoalkilokarboksyamidowej ALK
ALK =N-ALK'-CO-NHlub
ALK
ALK
-N-CH2-CO-NH lub W4 wybiera się spośród następujących grup:
(i33) piperydynoalkilokarboksyamidowej < N-ALK’-CO-NH(134) glicynoamidowęj
H 2N-CH 2-CO-NH(135) tosyloamidowej
CH3 \\
SO2NH(136) aminoalkilosulfonamidowej
H2N-ALK-SO2NH- lub H2N-CH2-SO2NH(137) soli trialkiloamonioalkilo(N-metylo)aminokarbonylowej Q®(ALK)3N®-ALK'-N-COch3 przy czym ALK oznacza (Ci-C4)alkil i ALK' oznacza (C2-C3)alkilen, albo ii) W2 i W5 oznaczają atom wodoru,
W3 oznacza atom chloru,
W4 oznacza grupę cyjanową lub aminokarbonylową, albo iii) W2 i w 5 oznaczają atom wodoru,
W3 oznacza izopropyl i
188 077
W4 oznacza grupę dialkiloaminoalkiloaminokarbonylową
ALK
-ALK'-NH-COprzy czym ALK i ALK są takie jak określono wyżej, albo iv) W2 i W5 oznaczają atom wodoru,
W3 oznacza grupę dialkiloaminoalkilo(N-metylo)<aminokarbonylową
ALK >N-ALK'ALK-N-COALK I ch3
W4 oznacza atom chloru, przy czym ALK i ALK' są takie jak określono powyżej, albo (v) W3 i w4 oznaczają atom wodoru,
W2 oznacza atom chloru, grupę (Ci-C4)alkoksy lub (Ci-C4)alkil,
W5 oznacza;
(vl) grupę dialkiloaminoalkilo(N-metylo)aminokarbonvlową
-ALK'-N-COALK
CH3 (v2) grupę dialkiloaminoalkilokarbonyloaminową ALK ?>N-ALK'-CO-NHACK przy czym ALK i ALK' są takie jak określono powyżej, oraz ich sole farmaceutycznie dopuszczalne.
4. Związek według zastrz 1, o wzorze (Iy) :
w którym
- Rl R-2» R3 są Akie jak określono dla wzom ()) w zastrz . 1,
- R4y oznacza wodór, grupę (Ci-C 4)alkilową, lub cyklopropylometylową, oraz
- grupa -NH-AAy-(OH) oznacza resztę kwasu 2-aminoadamantano-2-karboksylowcgo lub kwasu (S)-a-aminocykloheksanooctowcgo lub kwasu 9-aminobicyklo[3.3.1]no-nano-9karboksylowego, oraz jego farmaceutycznie akceptowalne sole.
188 077
5. Związek według zastrz. 1 albo 4 o wzorze (Iy), w którym
- Ri, ma znaczenia takie jak określono dla wzoru (I) w zastrz. 1 i znajduje się w pozycji 4 lub 5,
- R.2 znajduje się w pozycji 2 i oznacza grupę wybraną spośród: atomu wodoru, (Ci-C6 )alkilu, (C3-Cg)cykloalkilu, grupy (Ci-C6 )alkoksy, atomu chloru, trifluorometylu,
- R3 znajduje się w pozycji 3 i oznacza atom wodoru, (Ci-C 6 )alkil, lub
- R2 i R3 tworzą razem tetrametylen, jego farmaceutycznmie akceptowalne sole.
6. Związek według zastrz. i albo 4 o wzorze (Ix):
(IX) w którym
- Rty i NH-AAy(OH) są takie jak określono poprzednio dla wzoru (Iy) w zastrz. 4,
- R1x znajduje się w pozycji 4 lub 5 i oznacza grupę wybraną spośród CONRaRb, SC>NRaR>, -N(R7)CORe, -N(R7)SC>2R'7, -NR27R28; grupy Ra, R-b, Re, R5, R6, R7, R'7, R-27, R28 są takie jak określono dla wzoru (I) w zastrz. I,
- każdy z R2y i Rx o ziiac-za niezależnie atom wodoru, (Ci-Cójclkil, pod wanmkiem, Ka R>x i R-3x nie oznaczają równoezaśnie atomu wodoru, lub R>x i tworzą rezem grupę tatrametylenową, orez jego fermeceutycznmin akceptowalne sola.
7. Związek wedhig zasirz.. I o wzorze (Iz) (Iz) w Którym R4y, Rix oraz NH-AAy(OH) są teZie jaZ określono w zastrz. 4 i 6 oraz jago fermaenutyeznin akceptowalna sola.
188 077
8. Związek o wzorze la:
(la) w którym Rix, R2x, R3x są takie jak określono dla Ix w zastrz. 6 oraz jego sole.
9. Związek według zastrz. 1, którym jest
Kwas 2-[5-(2,6)-dimek)ksyfenylo)-1-[4-[N-metvl()-N-(3-<dmetyk)aminkpropyk))karramylo]-2izkpropylkrenylo]pirazki-3-iikk)rbonyioamink]adamantank-2-karboksylowy, oraz jego Farmaceutyczne akceptowalne sole.
10. Sposób wytwarzania związku k wzorze I określonego w zastrz. 1 i jego soli, znamienny tym, że:
1) Funkcjonalną pochodną kwasu 1-fenylopirazklo-3-karbkksylowego o wzorze:
w którym Ri, R2, R3, R4 mają znaczenia podane wyżej dla związku k wzorze (I) i R'i oznacza prekursor podstawnika Ri wybrany spośród grupy nitrowej, aminowej, sulfk, karboksylowej, (Ci-C^alkoksykarbonylkwej, benzyloksykarbonylowej, traktuje się aminokwasem, ewentualnie z zabezpieczonymi grupami stosowanymi zwyczajowo w syntezie peptydów, k wzorze:
H-NH-AA(OH) (III) w którym grupa -NH-AA(OH) jest taka ja) określono dla związku o wzorze (I) w zastrz. 1,
188 077
2) w danym przypadku, tak otrzymaną funkcjonalną pochodną kwasu o wzorze:
(!’) poddaje się dalszemu traktowaniu, aby przekształcić podstawnik Rj, prekursor podstawnika Ri, w podstawnik Ri, które obejmuje następujące etapy;
- przekształcenie związku o wzorze (I'), w którym Rj oznacza grupę karboksylową, w chlorek kwasowy lub inną aktywną pochodną kwasu o wzorze (I'), i poddanie otrzymanej pochodnej reakcji z aminą HNRaRb do otrzymania związku c wzorze (I'), w którym R1 oznacza grupę CORaRb; albo
- przekształcenie związku c wzorze (I'), w którym Rj oznacza grupę nitrową w związek o wzorze (I'), w którym R'1 oznacza grupę aminową, i przekształcenie otrzymanego związku w związek o wzorze (i), w którym R1 oznacza grupę -N(R7)CORc; lub
- przekształcenie związku o wzorze (I'), w którym Rj oznacza grupę SO3H w związek c wzorze (I'), w którym Rj oznacza grupę SO2C1 i przekształcenie otrzymanego związku w związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę SO2RaRb poprzez reakcję z aminą c wzorze HNRaRb.
3) ewentualnie odbezpiecza się związek tak otrzymany w etapie 1) lub ewentualnie w etapie 2), za pomocą metcd stosowanych zwyczajowo w syntezie peptydów, dc otrzymania odpowiedniego wolnego kwasu c wzorze (I),
4) oraz wytwarza się sól otrzymanego związku o wzcrze (I) lub jego czwartorzędową sól amoniową
11. Związek o wzoreci xa
-X (Ic)
188 077 χ„
Χ'« dc’) w którym Ri oznacza CONCH3(CH2)3N(Me)2; R2 oznacza 2-iPr; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza metyl; Xa i X'a tworzą razem adamantyl; i R'i oznacza prekursor podstawnika Ri jak określono powyżej.
12. Kwas o wzorze:
w których
Ri oznacza
4-N-(3-N,N'-dimetyloaminopropylo)karbamyl,
4-N-(2-N',N'-dimetyloaminoetyło)karbarnyl,
4-N-(3-N',N'-dietyloaminopropylo)karbamyl,
4-N-(pirolidyn-1 -yloetylojkarbamyl,
4- [N-(pirydyn-2-ylo)] karbamyl,
4-N-(3-N',N'-dimetyloamino-2-dimetylopropylo)karbamyl, 4-[N-(benzylopiperydyn-4-ylo)]karbamyl, 4-N-(chinuklidyn-3-ylo)karbamyl, CONCH3(CH2)3N(Me)2,
4-( 1 -N-metylo-piperazyn-4-ylo)]karbonyl,
4-N-metylo-N-(3-N',N'-dimetyloaminopropylo)aminosulfonyl,
4-N-metylo-N-(2-N',N'-dimetyloaminoetylo)karbamyl,
4- N-metylo-N-(2-N',N'-dietyloaminoetylo)karbamyl,
5- N-metylo-N-(2-N',N'-dimetyloaminoetylo)karbamyl, 4-N-(2-N',N'-diizopropyloaminoetylo)karbamyl, 4-N-(3-N',N'-dibutyloaminopropylo)karbamyl,
188 077
4-N-metylo-N-(2-N',N'-dietyloaminoetylo)karbamyl,
4-N-( 1 -cyklopentylo-2-N',N'-dimetyloetylo)karbamyl,
4-CON(CH2CH 2NEt2)2.
4-[N-(2,2,6,6-tetrametylopiperydyn-4-ylo)]karbamyl,
4-[4-(dimetyloamino)piperydyn-1 -ylo)karbonyl,
4-CONMe(CH2)2CN, oraz 4-SO2NBz(CH2)NMe2;
R2 oznacza 2-iPr, 2-metoksy, lub 2-C1, 2-CF3,
R3 oznacza wodór, 3-CH3
R. oznacza metyl;
jak również jego funkcjonalne pochodne od grupy kwasowej.
13. Związek według zastrz. 12, znamienny tym, że funkcjonalną, pochodną kwasu jest chlorek kwasowy, ester Ci-ąalkilowy, mieszany bezwodnik z chloromrówczanem izobutylu lub etylu.
14. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia zaburzeń związanych z neurotensyną, zawierająca substancję czynną,oraz farmaceutycznie dopuszczalne podłoże, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek o wzorze ogólnym (I) jak zdefiniowano w zastrz. i, lub jedną z jego farmaceutycznie akceptowalnych soli.
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych podstawionych l-fenylo-pirazolo-3-karboksyamidów, mających duże powinowactwo do ludzkich receptorów neurotensyny, sposobu ich wytwarzania i kompozycji farmaceutycznych, zawierających je jako substancje aktywne.
Pierwsze syntetyczne potencjalne leki, nie-peptydowe, zdolne do wiązania się z receptorami neurotensyny opisano w EP-0 477 049. Chodzi tu o amidy kwasu pirazolo-3karboksylowego, rozmaicie podstawione aminokwasami, które zastępująjodowanąneurotensynę w jej receptorze, w dawkach poniżej mikromola, na błonach mózgu świnki morskiej. Seria ta doprowadziła do opracowania związku, kwasu 2-[(1-(7-chloro-4-chinolilo)-5-(2,6dimetoksyfenylo)pirazol-3-ilo)karbonyloamino]adamantano-2-karboksylowego, SR 48692, wykazującego silną i selektywną aktywność antagonistyczną wobec neurotensyny (D. Gully, i in., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90, 65-69).
Cechą charakterystyczną serii produktów opisanej w EP-0 477 049, jest obecność w pozycji 1 pierścienia pirazolowego, przede wszystkim grupy fenylowej, naftylowej, 4chinolilowej, podstawionych lub niepodstawionych. Zwłaszcza, SR 48692 posiada w pozycji 1 pirazolu grupę 7-chloro-4-chinolilową. Produkty opisane w tym dokumencie, mające grupę 1naftylową lub 4-chloro-l-naftylową w pozycji 1 pierścienia pirazolowego, mają nadzwyczaj wysokie powinowactwo do receptora neurotensyny świnki morskiej, ponieważ ich IC50 jest rzędu i-i0 nanomoli, podczas gdy ich powinowactwo do ludzkiego receptora jest mniejsze, gdyż ich IC 50 wynosi i0-i00 nmoli.
Obecnie znaleziono, że podstawiając grupę fenylową związków l-fenylopirazolo-3karboksyamidów poszczególnymi grupami, zwiększa się powinowactwo względem receptorów neurotensyny, a zwłaszcza zwiększa się powinowactwo względem ludzkich receptorów neurotensyny.
Ponadto związki według niniejszego wynalazku wykazują in vitro szerszy zakres aktywności, niż związki opisane w EP-477049 jako antagoniści receptorów neurotensyny.
Tak więc niniejszy wynalazek dotyczy w jednym ze swych aspektów, nowych podstawionych l-fenylopirazolo-3-karboksyamidów o wzorze:
188 077 w którym
Ri oznacza grupę wybraną z następujących grup;
-CN,
-CONRaRb, gdzie
Ra oznacza wodór lub Ci-Cealkil;
Rb oznacza wodór; piperydynyl; lub piperydynyl podstawiony przez benzyl albo cztery rodniki metylowe; pirydyl; pirolidynometyl ewentualnie podstawiony przez jeden C1 -Cećalkil; piperazyny! podstawiony przez Ci-Cealkil; chinuklidynyl; Ch-Ceilkenyl;
-CH2CR7R8CH2N(C1-C4alkil)2, gdzie R7 i R oznaczając Ci-C3alkile, łącznie z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą grupę CL-Cscykloalkil;
-(CH2)sNR5Rs gdzie s oznacza liczbę 2 lub 3, a R5 i Rg niezależnie oznaczają wodór lub Ci-Cćalkil;
-CH2-CR7R8CH2N(Ci-C4alkil)2, gdzie R7 Rs i oznaczają Ci-3alkile;
-(CH)sC(=NH)NH2, gdzie s oznacza 2 lub 3;
-(CH)sCRf, gdzie s oznacza liczbę 2 lub 3, a
Rf oznacza CN; COOH; CONH2; COOCi^alkil;
-imidazolil;
-pirolidynyl;
-morfolinyl;
-grupę trialkiloamoniową; albo
Ra i Rb łącznie z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą grupę pirolidynylową lub piperydylową ewentualnie podstawioną przez grupę di(Ci-C4)alkiloaminową;
-N(R^^CORe, gdzie R7 oznacza atom wodoru; a
Re oznacza (CILJsNRsIR, gdzie s oznacza liczbę 2 lub 3, a R5 i Rg niezależnie oznaczają wodór lub Ci-Cąlkil, lub R5 i Ró łącznie z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą piperydyl;
-SO2NR'aR'b, gdzie R'a oznacza Ci-Cealkil lub benzyl;
R'b oznacza (CH2)sNR 5R.6 gdzie s oznacza liczbę 2 lub 3, a R5 i Rb niezależnie oznaczają wodór lub Ci-Cealkil;
-N(R7)S02R'7, gdzie R7 oznacza wodór;
R'7 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej Ci-C4alkil; lub (CH2)sNH2 gdzie s oznacza liczbę 2 lub 3;
-NR27R28, gdzie R27 oznacza wodór, Ci-C4alkilokarbonyl;
R28 oznacza X-NRsRb, gdzie X oznacza C2-C5alkilen;
R 5 i Rb niezależnie oznaczają wodór lub Ci-Cealkil;
R2 oznacza wodór, Ci-Cgalkil, C3-Cecykloalkil, halogen, trifluorometyl, lub Ci-Cgalkoksyl;
R3 oznacza wodór, Ci-C balkil, albo
188 077
R2 i R3 łącznie tworzą grupę tetrametylenowąj
R4 oznacza wodór, CrCealkil, Ca-Cgcykloalkilometyl;
AA(OH) oznacza 2-karboksy-2-adamantyl, α-karbkksycykioheksyikmetyi, lub 9-karboksybicyklo[3,3,1]nonan-9-yl; oraz ich farmaceutycznie akceptowalne sole.
Gdy związek według wynalazku zawiera jeden lub kilka asymetrycznych atomów węgla, każdy z izomerów optycznych stanowi część wynalazku, jak również postać racemiczna.
Gdy związek według wynalazku wykazuje kilka postaci tautomerycznyeh, każda z nich jest częścią wynalazku. Jest tk zwłaszcza przypadek, gdy podstawnik R1 zawiera podstawioną grupę amidynową-C (NR 12R13) =NRi4.
Gdy grupa -NH(AA)OH oznacza resztę aminokwasu eykloalifatycznego, grupa aminowa lub aminometylowa może być w pozycji endo lub w pozycji egzo w stosunku do układu pierścieniowego; w obu wypadkach związki k wzorze (I) stanowią ezęść wynalazku.
Według niniejszego wynalazku przez alkil lub alkilen rozumie się alkil lub alkilen prostołańcuehowy lub rozgałęziony, określony zawartą. w nim liczbą atomów węgla, przez chlorowiec rozumie się atom ehlkru, bromu, fluoru lub jodu.
Izocykliczne rodniki niearomatyczne o C3.C 15 obejmują rodniki jedno lub wielopierścieniowe, skondensowane lub zmostkowane, nsycone lub nienasycone ewentualnie terpenowe. Rodniki te są jedno- lub wielkpodstawione przez alkil k C1-C4.
Rodniki jednopierścieniowe obejmują cykloalkile np. Cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, cyklododecyl.
Spośród izocyklieznych niearomatycznych pierścieni mknoeyklicznyeh, szczególnie zalecane są cyklopentan i cykloheksan.
Sole związków według wynalazku mogą być solami wewnętrznymi lub też solami metali alkalicznych, korzystnie sodu lub potasu, metali ziem alkalieznyeh, korzystnie wapnia oraz zasadami organicznymi, jak dietyloamina, trometamina, meglumina (N-metylk-D-glukamina), lizyna, arginina, histydyna, cholina lub dietanoloamina, albo z organicznymi zasadami optycznie czystymi, takimi jak a-metylobenzyloamina.
Sole związków o wzorze (I) według niniejszego wynalazku obejmują również te sole kwasów mineralnych lub organicznych, które pozwalają na dogodne rozdzielenie lub krystalizację związków k wzorze (I), takich jak kwas pikrynowy, kwas szczawiowy lub kwas optycznie czynny np. kwas migdałowy lub kwas kamfosulfonowy, a korzystnie te, które tworzą sole farmaceutycznie dopuszczalne, takie jak chlorowodorek, octan, wodorosiarczan, diwodorofosforan, metanosulfonian, maleninian, fumaran, 2-naftalenosulfknian, izotionian, benzenosulfonian, p-tkluenosulfonian, winian, cytrynian, edisylan.
Czwartorzędowe sole amoniowe trzeciorzędowych amin alifatyeznyeh lub pierścieniowych tworzy się przez podstawienie aminy (C1-C4) alkilem, benzylem, allilem, hydroksyl-C4)alkilem, (C1-C4)alkoksy (C1-C4)alkilenem; anionem jest korzystnie anion farmaeeutyeznie dopuszczalny.
Korzystnie wynalazek dotyczy związków o wzorze (Ip):
(Ip)
188 077 w którym
Rip oznacza grupę wybraną z następujących grup;
-CN,
-CONRaRb, gdzie
Ri oznacza wodór lub Ci-Csalkil;
Rb oznacza wodór; piperydynyl; lub piperydynyl podstawiony przez benzyl albo cztery rodniki metylowe; pirydyl; pirolidynometyl ewentualnie podstawiony przez jeden Ci-C6alkil; piperazynyl podstawiony przez Ci-Csalkil; chinuklidynyl; Cd-Cfalkenyl; CR7RgCH2N(Ci-C4alkil)2, gdzie R7 i IR łącznie z atomem węgla do którego są przyłączone tworzą grupę CR-Cscykloalkil; grupę (CH2)sNR5Rs gdzie s oznacza liczbę 2 lub 3, a R5 i Rs niezależnie oznaczają wodór lub Ci-C6alkil;
-CH2-CR7RsCH2N(Ci-C4alkil)2, gdzie R7 i Rg oznaczają Ci-3alkile;
-(CH)sC(=NH)NH 2, gdzie s oznacza 2 lub 3;
-(CH)sCN, gdzie s oznacza liczbę 2 lub 3;
-imidazolil;
-pirolidynyl;
-morfolinyl; albo
Ra i Rb łącznie z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą grupę pirolidynylową lub piperydylową ewentualnie podstawioną przez grupę di(Ci-C4)alkiloaminową;
-N(R7)CORj, gdzie R7 oznacza atom wodoru; a Re oznacza (CiOsNRsR, gdzie s oznacza liczbę 2 lub 3, a R 5 i Rs niezależnie oznaczają wodór lub Ci-C6alkil, lub R5 i R6 łącznie z atomem azotu do którego są przyłączone tworzą piperydyl;
-SO2NR'aR'b, gdzie R'a oznacza Ci-Csalkil lub benzyl;
R'b oznacza (CH2)sNR5R6 gdzie s oznacza liczbę 2 lub 3, a R5 i R niezależnie oznaczają wodór lub Ci-Csalkil;
R2 oznacza wodór, Ci-Csalkil, C3-C6cykloalkil, halogen, trifluorometyl, lub Ci-6alkoksyl;
R3 oznacza wodór, Ci-Csalkil, albo
R2 i R3 łącznie tworzą grupę tetrametylenową;
R4 oznacza wodór, Ci-Csalkil, C3-C 6cykloalkilometyl;
AA(OH) oznacza 2-karboksy-2-adamantyl, α-karboksycykloheksylometyl, lub 9karboksybicyklo[3,3,1]nonan-9-yl; oraz ich farmaceutycznie akceptowalne sole.
Zalecane związki według wynalazku odpowiadają wzorowi:
(I) w którym
- R''4 oznacza atom wodoru, metyl lub cyklopropylometyl,
- AA''(OH) oznacza grupę 2-karboksyadamantan-2-ylu, α-karboksycykloheksylometyl lub 9-karboksybicyklo[3.3.1 ]nonan-9-yl, spośród podstawników w2, W3, W4 i w5 co najmniej jeden oznacza atom wodoru i co najmniej drugi jest inny niż atom wodoru, w taki sposób, że:
188 077 w 5 oznacza etom wodoru,
W3 oznaeze etom wodoru lub matyl,
W2 oznaeze (Ci-C4)alZil, (C3-C6)eykloalkil, grupę (Ci-C4)alkoksy, atom Chloru lub tri fluoromatyl, lub
W2 i W3 tworzą razem grupę i,4-butylenu, w4 wybiera się albo z następujących grup:
(i i) dielZiloeminoalZiloaminoZerbonylowaj
ALK
2^>N-ALK'-NH-COALK (i2) dialZiloaminoalZilo(N-matylo)aminoZarbonylowej ALK
2l>N-ALK'-N-COALK I
CH3 (i3) dialkiloaminoalZilo(N-atylo)eminokarbonylowej
ALK _>N-ALK'-N-COALK I
C2 :2h5 (Ϊ4) eyj anoelZilo(N-metylo)eminoZarbonylowej NC-ALK'-N-COCH3 (15) aminoelZiloaminoZarbonylowaj
H>N-ALK'-NH-CO(16) eminoelZilo(N-matylo)eminoZarLonylowej
H >N-ALK'-N-COCH3 (i7) (N'-matylo)-(N'-alZoksykarbonylo)eminoalZilo(N-matylo)karbonylowej ALKOCO-N-ALK'-N-COc!h3 ch3 (i8) amidynoalZiloaminokerbonylowej
H2N-C-ALK'-NH-COAh (i9) airolidynoalkiloammokerbonylowaj
N-ALK'-NH-CO188 077 (i10) mor fcilinoal kilo^mii no karbo nyl o wej
O N-ALK-NH-CO(i 11) a1ki1caminca1ki1c(N-metylojaminokarbcnylowej ALK-NH-ALK'-N-COCH3 (112) 2-(111)-imidaz.olinyloalkiloaminokarbcnylowej — N
ALK’-NH-CO-N i
H (113) bis(dia^lkilc^iimiir^CKlHilk)k^mn^tk^a^r^(n^^;k^v^ajj (ALK2N-ALK')2N-CO(114) aminokarbonylcalkilo(Nl-metylo)aminckarbcnylowej
H2N-CO-ALK'-N-COI ch3 (115) karboksyalkilo(N-metylo)aminokarbonylcwej
HOOC-ALK'-N-COi ch3 (116) grupy o strukturze
ALK
ALK
N-CH,-C-NH-CO(i17) 2-pirydyloaminokarbonylowej
X /L-nh-CON (i 18) 1 -benzy-kip iperyd-4 -yloaiminokaH^cnnlOw^tjj
W // ch2-n /
V
NH-CO20
188 077 (il 9) chinuklidyn-3 -yloamiinokarbonylowej
Q^J~NH-CO(i20) pipcryd-4-yloaminokairbonylowej /
HN \
NH-CO(i21) 2,2,6,6-tctrametylopipcryd-4-yloaminokarbonylowej
Me Me γHN
NH-COMe Me (122) aminokarbonylowej
H2N-CO(123) 4-alkilopipcrazynok.arbonykiwce r~’\
ALK-HN N-CO(i24) 4-dialkiloaminopiperydynokarbonylowee
ALK ^N
ALK
-CO(i25) 3-dialkiloaminopirolidynokarbonylowce
ALK
ALK
N-CO/
188 077 (i26) dialkiloaminoalkilo(N-mctylo)aminosulfonylowej
ALK
ALK n-alk'-n-so2I ch3 (i27) dialkiloaminoalkilo(N-benzylo)aminosulfonylowce
ALK ^N-ALK'-N-SO2ALK I
CHjCfiHj (i28) 1 -alkilopirOlidyn.-2-ylometyloamdnokarrbonylowee
CH2-NH-CON
I
ALK (129) alliloaminokarbonylowcj ch2=ch-ch2-nh-co(130) dialkik)amirioalkilo(N-acetylo)ami nowej
ALK ’N-ALK'-NALK
COCH(131) dialkiloaminoalkiloaminowcj
ALK ^N-ALK-NHALK (132) dialkiloaminoalkilokarboksyamidowej
ALK ALK ^N-ALK'-CO-NH- lub ^.N-CH2-CO-NHALif ALK
188 077 lub W4 wybiera się spośród następujących grup:
(i33) piperydynoalkilokarboksyamidowej
-ALK-CO-NH(i34) glicynkamidowej
H2N-CH2-CO-NH(i35) tosyloamidowej ch3 \\ /, so2nh(i36) aminoaikilksulfonamidkwej
H2N-ALK'-SO2NH- lub H2N-CH2-SO2NH(i37) soli trialkiloamonioalkilklNi-mety^aminkkarron.ylowej
QXALK)3N®-ALK'-N-COI ch3 przy czym ALK oznacza (C-C4)alkil i ALK' oznacza (C2-C3)alkilen, albo (ii) W2 i W5 oznaczają atom wodoru,
W3 oznacza atom chloru,
W4 oznacza grupę cyjanową lub aminokarbonylową, albo (iii) W2 i W5 oznaczają atom wodoru,
W3 oznacza izopropyl i
W4 oznacza grupę dialkiloaminoalkiloaminokarronylową
ALK
N-ALK'-NH-COALK przy czym ALK i ALK' są takie jak określono wyżej, albo (iv) W2 i w5 oznaczają atom wodoru,
188 077 w3 oznacza grupę dialkiloaminoalkilo(N-metylo)aminokarbonylową
ALK ^N-ALK'-N-COALK | ch3 w4 oznacza atom chloru, przy czym ALK i ALK' są takie jak określono powyżej, albo (v) w3 i w4 oznaczają atom wodoru, w2 oznacza atom chloru, grupę (Ci-C4)alkoksy lub (Ci-C4)alkil,
W5 oznacza;
(vl) grupę dialkiloaminoalkilo(N-metylo)aminokarbonylową
ALK ^N-ALK’-N-COALK | ch3 (v2) grupę dialkiloaminoalkilokarbonyloaminową
ALK ^N-ALK’-CO-NHALK przy czym ALK i ALK' są takie jak określono powyżej, oraz ich sole farmaceutycznie dopuszczalne.
Grupę związków zalecanych według wynalazku tworzą związki o wzorze (Iy):
(iy) w którym
- Ri, R2, R3 są takie jak określono dla wzoru (I) w zastrz. 1,
- Rty oznacza wodór, grupę (Ci-C4)alkilową, lub cyklopropylometylową, oraz
- grupa -NH-AAy-(OH) oznacza resztę kwasu 2-aminoadamantano-2-karboksylowego lub kwasu (S)-a-aminocykloheksanooctowego lub kwasu 9-aminobicyklo[3.3.1]nonano-9karboksylowego, oraz jego farmaceutycznmie akceptowalne sole.
188 077
Zaleca się w szczególności związki o wzorze (Iy) dy) w którym
- R1, ma znaczenia takie jak określono dla wzoru (I) w zastrz. 1 i znajduje się w pozycji 4 lub 5,
- R2 znajduje się w pozycji 2 i oznacza grupę wybraną spośród: atomu wodoru, (Ci-C b)alkilu, (C3-C8)cykloalkilu, grupy (Ci-Cb)alkoksy, atomu chloru, trifluorometylu,
- R3 znajduje się w pozycji 3 i oznacza atom wodoru, (Ci-Cb)alkil, lub
- R2 i R3 tworzą razem tetrametylen, jego farmaceutycznmie akceptowalne sole. Najbardziej zaleca się związki o wzorze (Ix), (IX) w którym
- Riy i NH-AAy(OH) są takie jak określono poprzednio dla wzoru (Iy) w zastrz. 4,
- Rn znajduje się w pozycji 4 lub 5 i oznacza grupę wybraną spośród CONRaRb, -O2NRaRb, -N(R7)CORe, -N(R7)SO2R'7, -NR27R28; grupy Ra, Rb, Re, R5, Rb, R?, R'7, R27, R28 są takie jak określono dla wzoru (I) w zastrz. i,
- każdy z R2x i R3x oznacza niezależnie atom wodoru, (C1 -Cb)alkil, pod warunkiem, że R2x i R3x nie oznaczają równocześnie atomu wodoru, lub
-R2x i Κ'3χ tworzą razem grupę tetrametylemową, oraz jego farmaceutycznie akceptowalne sole.
PL96322723A 1995-04-11 1996-04-11 Podstawione 1-fenylopirazolo-3-karboksyamidy jakosubstancje aktywne wobec receptorów neurotensyny,ich wytwarzanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne PL188077B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9504350A FR2732967B1 (fr) 1995-04-11 1995-04-11 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
PCT/FR1996/000546 WO1996032382A1 (fr) 1995-04-11 1996-04-11 1-phenylpyrazole-3-carboxamides actifs sur les recepteurs de la neurotensine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322723A1 PL322723A1 (en) 1998-02-16
PL188077B1 true PL188077B1 (pl) 2004-12-31

Family

ID=9478010

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322723A PL188077B1 (pl) 1995-04-11 1996-04-11 Podstawione 1-fenylopirazolo-3-karboksyamidy jakosubstancje aktywne wobec receptorów neurotensyny,ich wytwarzanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Country Status (26)

Country Link
US (6) US5723483A (pl)
EP (2) EP0820444A1 (pl)
JP (1) JP3061644B2 (pl)
KR (1) KR100366118B1 (pl)
CN (1) CN1072210C (pl)
AR (1) AR003940A1 (pl)
AU (1) AU709119B2 (pl)
CA (1) CA2220827A1 (pl)
CZ (1) CZ292255B6 (pl)
EE (1) EE9700264A (pl)
FR (1) FR2732967B1 (pl)
HU (1) HUP9801435A3 (pl)
IL (1) IL117860A0 (pl)
IN (1) IN185700B (pl)
IS (1) IS4582A (pl)
MY (1) MY114424A (pl)
NO (1) NO310071B1 (pl)
NZ (1) NZ307227A (pl)
PL (1) PL188077B1 (pl)
RU (1) RU2195455C2 (pl)
SK (1) SK136797A3 (pl)
TR (1) TR199701146T1 (pl)
TW (1) TW411332B (pl)
UA (1) UA66750C2 (pl)
WO (1) WO1996032382A1 (pl)
ZA (1) ZA962886B (pl)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2732967B1 (fr) 1995-04-11 1997-07-04 Sanofi Sa 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
CA2332957A1 (en) * 1998-06-05 1999-12-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
DE10146867A1 (de) * 2001-09-24 2003-04-24 Bayer Ag Tetrahydroisochinoline
AU2003223708A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-10 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel phenyl derivatives as inducers of apoptosis
GB0225548D0 (en) * 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2847160A1 (fr) * 2002-11-20 2004-05-21 Oreal Composition capillaire contenant un compose pyrasol-carboxamide, son utilisation pour stimuler la pousse des cheveux et/ou freiner leur chute
ATE329909T1 (de) 2002-11-27 2006-07-15 Boehringer Ingelheim Pharma 1,2,3-triazolamid-derivate als cytokininhibitoren
US7078419B2 (en) 2003-03-10 2006-07-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cytokine inhibitors
US20060079566A1 (en) * 2003-10-03 2006-04-13 Ching-Shih Chen PDK-1/Akt signaling inhibitors
GB0323584D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0323585D0 (en) * 2003-10-08 2003-11-12 Glaxo Group Ltd Compounds
US20070060629A1 (en) * 2003-10-17 2007-03-15 Yasuhiro Imanishi Large conductance calcium-activated k channel opener
US7511042B2 (en) 2003-12-03 2009-03-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Triazole compounds
ATE440085T1 (de) * 2004-02-20 2009-09-15 Astrazeneca Ab 3-substituierte 1,5-diphenylpyrazolderivate, die sich als cb1-modulatoren eignen
ATE432273T1 (de) 2004-03-09 2009-06-15 Boehringer Ingelheim Pharma 3-ä4-heterocyclyl-1,2,3-triazol-1-ylü-n- arylbenzamide als inhibitoren der cytokinenproduktion für die behandlung von chronischen entzündlichen erkrankungen
JP4865702B2 (ja) 2004-05-03 2012-02-01 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン阻害剤
GB0410121D0 (en) * 2004-05-06 2004-06-09 Glaxo Group Ltd Compounds
US7485657B2 (en) * 2004-05-12 2009-02-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
US7531560B2 (en) * 2004-11-10 2009-05-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-cytokine heterocyclic compounds
US20080146614A1 (en) * 2004-12-23 2008-06-19 Leifeng Cheng Therapeutic Agents
GB0514738D0 (en) * 2005-07-19 2005-08-24 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
US20100113776A1 (en) * 2006-12-14 2010-05-06 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. Pyrazole derivative
ES2538002T3 (es) 2009-01-07 2015-06-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Métodos para el tratamiento, la evaluación pronóstica y la detección de cáncer de mama
WO2011007819A1 (ja) 2009-07-17 2011-01-20 塩野義製薬株式会社 ラクタムまたはベンゼンスルホンアミド化合物を含有する医薬
US20110028624A1 (en) * 2009-07-30 2011-02-03 Genovique Specialties Holdings Corporation Polymer Compositions That Include High Solvating Plasticizer And Surfactant
EP2740726A1 (en) * 2012-12-07 2014-06-11 3B Pharmaceuticals GmbH Neurotensin receptor ligands
US20170174633A1 (en) * 2014-03-25 2017-06-22 Research Triangle Institute Pyrazole compounds selective for neurotensin 2 receptor
AU2015269247B2 (en) 2014-06-06 2019-10-24 Research Triangle Institute Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
EP2954933A1 (en) 2014-06-10 2015-12-16 3B Pharmaceuticals GmbH Conjugate comprising a neurotensin receptor ligand
EP2954934A1 (en) 2014-06-11 2015-12-16 3B Pharmaceuticals GmbH Conjugate comprising a neurotensin receptor ligand and use thereof
JP7065567B2 (ja) * 2014-06-10 2022-05-12 スリービー・ファーマシューティカルズ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング ニューロテンシン受容体リガンドを含むコンジュゲートおよびそれらの使用
US10100059B2 (en) 2015-12-09 2018-10-16 Research Triangle Institute Apelin receptor (APJ) agonists and uses thereof
EP3279197A1 (en) 2016-08-03 2018-02-07 Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Diagnosis, treatment and prevention of neurotensin receptor-related conditions
GB201815696D0 (en) * 2018-09-26 2018-11-07 Mereo Biopharma 1 Ltd Synthetic method
GB201815695D0 (en) 2018-09-26 2018-11-07 Mereo Biopharma 1 Ltd Synthetic method

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE258017C (pl) *
DE404647C (de) * 1922-11-18 1924-10-20 Chemische Ind Ges Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonfarbstoffen
US3520926A (en) * 1966-11-14 1970-07-21 Hoffmann La Roche Methylhydrazinomethyl-substituted benzoic acid amides
US4105766A (en) * 1977-08-19 1978-08-08 Sterling Drug Inc. 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-a]quinazoline-3-carboxylic acid derivatives
FR2665898B1 (fr) * 1990-08-20 1994-03-11 Sanofi Derives d'amido-3 pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2692575B1 (fr) * 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2711140B1 (fr) * 1993-10-12 1996-01-05 Sanofi Sa 1-Naphtylpyrazole-3-carboxamides substitués actifs sur la neurotensine, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2732967B1 (fr) 1995-04-11 1997-07-04 Sanofi Sa 1-phenylpyrazole-3-carboxamides substitues, actifs sur la neurotensine, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant

Also Published As

Publication number Publication date
US6172239B1 (en) 2001-01-09
CZ292255B6 (cs) 2003-08-13
NZ307227A (en) 2000-01-28
RU2195455C2 (ru) 2002-12-27
CA2220827A1 (en) 1996-10-17
IL117860A0 (en) 1996-08-04
EE9700264A (et) 1998-04-15
NO974702D0 (no) 1997-10-10
WO1996032382A1 (fr) 1996-10-17
AR003940A1 (es) 1998-09-30
EP0820444A1 (fr) 1998-01-28
US5936123A (en) 1999-08-10
US5965579A (en) 1999-10-12
CZ323297A3 (cs) 1998-02-18
US5925661A (en) 1999-07-20
CN1072210C (zh) 2001-10-03
TW411332B (en) 2000-11-11
AU5651696A (en) 1996-10-30
KR100366118B1 (ko) 2003-03-15
NO974702L (no) 1997-12-10
AU709119B2 (en) 1999-08-19
NO310071B1 (no) 2001-05-14
PL322723A1 (en) 1998-02-16
ZA962886B (en) 1996-10-15
US5723483A (en) 1998-03-03
JPH11504624A (ja) 1999-04-27
MY114424A (en) 2002-10-31
FR2732967A1 (fr) 1996-10-18
IS4582A (is) 1997-10-09
EP1097921A1 (fr) 2001-05-09
SK136797A3 (en) 1998-07-08
IN185700B (pl) 2001-04-07
HUP9801435A3 (en) 1998-12-28
UA66750C2 (en) 2004-06-15
US5939449A (en) 1999-08-17
HUP9801435A2 (hu) 1998-10-28
CN1184469A (zh) 1998-06-10
TR199701146T1 (xx) 1998-02-21
JP3061644B2 (ja) 2000-07-10
FR2732967B1 (fr) 1997-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL188077B1 (pl) Podstawione 1-fenylopirazolo-3-karboksyamidy jakosubstancje aktywne wobec receptorów neurotensyny,ich wytwarzanie i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
US11453666B2 (en) Autotaxin inhibitory compounds
JP7120927B2 (ja) フェニルプロパンアミド誘導体ならびにそれらの製造方法および医薬用途
JP7111704B2 (ja) 二環式ヘテロアリール誘導体
JP2012502882A (ja) 複素環カルボキサミド化合物
TWI738879B (zh) 橋聯哌啶衍生物
JP2007519694A (ja) Ｐ３８キナーゼ阻害剤
JP2016510033A (ja) 強力なｒｏｃｋ１およびｒｏｃｋ２阻害剤としてのフェニルピラゾール誘導体
CN112566916B (zh) 作为pad4抑制剂的经取代的噻吩并吡咯
US20110028447A1 (en) Indazole derivatives
CA3112519A1 (en) Indazole carboxamides as kinase inhibitors
JP6229717B2 (ja) ガンマセクレターゼモジュレーターとしての縮合トリアゾール誘導体
CA2719789A1 (en) 4-benzylidene-3-methylpiperidine aryl carboxamide compounds useful as faah inhibitors
JP7335242B2 (ja) ピリミジン誘導体
JP2002509885A (ja) 治療に使用するためのインドール−２，３−ジオン−３−オキシム誘導体
JP2015522556A (ja) イミダゾ−オキサジアゾール及びイミダゾ−チアジアゾール誘導体
CA3196061A1 (en) Cftr modulator compounds, compositions, and uses thereof
WO2017202896A1 (en) Pyrazol compounds as eaat3 inhibitors
CN116217562A (zh) 靶向p53突变体的化合物
JPH107658A (ja) スルホニルウレイドピラゾール誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050411