JP7335242B2 - ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Description
アルツハイマー病(AD)は、晩年における認知症の最も一般的な原因である。病理生理学的には、ADは、脳において、細胞外斑におけるアミロイドの沈着及び細胞内神経原線維変化を特徴とする。アミロイド斑は、一連のタンパク質分解的切断工程によってβ-アミロイド前駆体タンパク質(APP)から誘導されるアミロイドペプチド(Aβペプチド)で主に構成されている。APPの幾つかの形態が同定されており、そのうち最も量が多いのは、695、751、及び770アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、ディファレンシャルスプライシングを通して1つの遺伝子から生じる。Aβペプチドは、APPの同じドメインに由来する。
一態様では、本発明は、式(I)で示される化合物
(式中、
各R1は、独立して、水素及びハロゲンから選択され;
nは、1、2、又は3であり;
R2は、水素又はメチルであり;
R3は、
から選択される5員ヘテロアリール基であり;
は、
から選択される二置換ビシクロ[1,1,1]ペンタン又は二置換ビシクロ[2,2,2]オクタンであり;
Xは、窒素又は炭素である)、
又はその薬学的に許容し得る塩に関する。
を式3で示される化合物
(式中、R1、R2、R3、n、
及びXは、本明細書中に定義されるとおりである)
と反応させて、該式(I)で示される化合物を形成し、そして、必要に応じて、得られた化合物をその薬学的に許容し得る塩に変換することを含む、プロセス。
(式中、
各R1は、独立して、水素及びハロゲンから選択され;
nは、1、2、又は3であり;
R2は、水素又はメチルであり;
R3は、
から選択される5員ヘテロアリール基であり;
は、
から選択される二置換ビシクロ[1,1,1]ペンタン又は二置換ビシクロ[2,2,2]オクタンであり;
Xは、窒素又は炭素である)、
又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
(式中、
各R1は、独立して、水素及びハロゲンから選択され;
nは、1、2、又は3であり;
R2は、水素又はメチルであり;
R3は、
から選択される5員ヘテロアリール基である)
である、本明細書中に記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
7-(4-フルオロフェニル)-N4,5,5-トリメチル-N2-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
7-(4-フルオロフェニル)-N4,5,5-トリメチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
7-(4-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
7-(3,5-ジフルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
7-(2,4-ジフルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
7-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-7-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
7-(2-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
7-(2,3-ジフルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
から選択される、本明細書中に記載の式(I-a)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
(式中、
各R1は、独立して、水素及びハロゲンから選択され;
nは、1、2、又は3であり;
R2は、水素又はメチルであり;
R3は、
から選択される5員ヘテロアリール基である)
である、本明細書中に記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
(7R)-7-(4-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
(7S)-7-(4-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
(7R)-7-(3-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
(7S)-7-(3-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
から選択される、本明細書中に記載の式(I-b)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
(式中、
各R1は、独立して、水素及びハロゲンから選択され;
nは、1、2、又は3であり;
R2は、水素又はメチルであり;
R3は、
から選択される5員ヘテロアリール基である)
である、本明細書中に記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
7-(4-フルオロフェニル)-N4,5,5-トリメチル-N2-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
7-(4-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
から選択される、本明細書中に記載の式(I-c)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
(式中、
各R1は、独立して、水素及びハロゲンから選択され;
nは、1、2、又は3であり;
R2は、水素又はメチルであり;
R3は、
から選択される5員ヘテロアリール基である)
である、本明細書中に記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
(7R)-7-(4-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
(7S)-7-(4-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
から選択される、本明細書中に記載の式(I-d)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
を式3で示される化合物
(式中、R1、R2、R3、n、
及びXは、本明細書中に定義されるとおりである)
と反応させて、該式(I)で示される化合物を形成し、そして、必要に応じて、得られた化合物をその薬学的に許容し得る塩に変換することを含むプロセスによって調製してもよい。
スキーム1に従って式(I)で示される化合物を調製する。式(I)の標的化合物の合成は、式2で示されるクロロピリミジン誘導体と式3で示されるアミノ部分との間のブッフバルト型カップリングを使用する。このカップリングは、触媒量又は化学量論的量の好適な遷移金属錯体(例えば、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0))、及びそれぞれ、触媒量又は化学量論的量の好適なホスフィンリガンド(例えば、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル)の存在下で、そして、更に、好適な塩基(例えば、アルカリ炭酸塩又はアルカリリン酸塩(例えば、炭酸セシウム))の存在下で行われる。この反応は、極性非プロトン性溶媒(例えば、N-メチルピロリジノン又はジメチルホルムアミド)中、100℃~170℃(好ましくは、140℃~160℃)の温度で、場合により密閉バイアル内でマイクロ波照射下において行ってよい。
式2aで示される中間体(式中、R1及びnは、上に定義されるとおりである)は、当技術分野において公知の方法によって調製することができる。例えば、式2aで示される中間体(式中、R1及びnは、上に定義されるとおりである)は、スキーム2に示す合成シーケンスを使用してアクセスすることができる。非求核性塩基(例えば、酢酸ナトリウム若しくはトリアルキルアミン(例えば、トリエチルアミン若しくはN,N-ジイソプロピルエチルアミン)、又はアルカリヘキサメチルジシラジド(例えば、リチウムヘキサメチルジシラジド))の存在下において、好適な極性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、又はジクロロメタン)中で、ピリミジン4を、場合により置換されているアニリンと反応させ得る。その後、好適な非求核性塩基(例えば、水素化ナトリウム)の存在下において、極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド又はN-メチルピロリジノン)中、0℃~100℃(好ましくは、30℃~60℃)の温度で、式5で示される中間体を適切なアルキル化剤と反応させ得る。次に、適切な極性溶媒(例えば、エタノール、テトラヒドロフラン)中でメチルアミンと反応させることによって、式6で示される中間体を式7で示される中間体に変換し得る。得られた位置異性体の混合物をクロマトグラフィーによって分離してもよく、或いは、該混合物を次の工程で使用し、そして、得られた生成物をこの段階で分離してもよい。次の工程では、ヘック反応を使用して、式7で示される中間体を環化させて、式2aで示される中間体にする。例えば、場合により好適なホスフィンリガンド(例えば、トリフェニルホスフィン)の存在下で、更に、好適な塩基(例えば、トリアルキルアミン又はアルカリカルボン酸塩(例えば、トリエチルアミン又はギ酸ナトリウム))の存在下で、式7で示される中間体を準化学量論的又は化学量論的量の好適な遷移金属含有化合物(例えば、酢酸パラジウム(II))と反応させ得る。この反応は、適切な極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリジノン、又はメタノール)中、場合により好適なテトラアルキルアンモニウム塩(例えば、テトラブチルアンモニウムクロリド)の存在下において、40℃~100℃(好ましくは、70℃~90℃)の高温で生じ得る。
2b型の中間体(式中、R1及びnは、上に定義されるとおりである)の調製を、国際公開第2011/014535号の方式に類似して、スキーム3に示すとおり実施した。アリールシクロペンタノン8を強塩基(例えば、LDA)で脱プロトン化し、そして、アルキルシアノホルマートで処理して、対応するケトエステル9を与え、これは、2-メチル-2-チオプソイド尿素と反応した際、2-アミノ-7-アリール-6,7-ジヒドロシクロペンタ[e][1,3]オキサジン-4(5H)-オン10を与える。酸触媒加水分解によって、中間体11を与えた。アンモニアとの反応によってピリミジンジオン12を与え、これは、容易に塩素化されて、中間体13を与える。最後に、メチルアミンと反応させると、中間体2bが得られる。
式2cで示される中間体(式中、R1及びnは、上に定義されるとおりである)は、スキーム4に示すシーケンスに従って合成することができる。少なくとも1当量(好ましくは、2~3当量)の好適な塩基(例えば、アルカリアルコキシド(例えば、ナトリウムエトキシド))の存在下において、適切な極性のプロトン性又は非プロトン性の溶媒(例えば、エタノール)中、30℃~120℃(好ましくは、60℃~80℃)の高温で、市販されているか又は例えば欧州特許第2050749号明細書に記載のとおりアクセス可能な式14で示される化合物を尿素と反応させ得る。その後、場合により化学量論的量のN,N-ジメチルアニリンの存在下において、60℃~110℃(好ましくは、90℃~100℃)の温度で、ナトリウム塩として単離することができる式15で示される粗生成物を、塩素化剤(例えば、オキシ塩化リン、五塩化リン、又は塩化チオニル)と反応させてもよい。次いで、好適な塩基(例えば、トリアルキルアミン(例えば、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン))の存在下において、適切な極性非プロトン性溶媒(例えば、アセトニトリル)中、30℃~70℃(好ましくは、40℃~60℃)の温度で、場合により置換されているアニリンと反応させることによって、得られた式16で示される中間体を式17で示される縮合二環式中間体に変換し得る。最後に、メチルアミンと反応させると、中間体2cが得られる。
1.品目1、2、3、及び4を混合し、そして、精製水を用いて造粒する。
2.50℃で顆粒を乾燥させる。
3.該顆粒を好適な粉砕機に通す。
4.品目5を添加し、そして、3分間混合し;好適なプレス機で圧縮する。
1.品目1、2、及び3を好適なミキサーで30分間混合する。
2.品目4及び5を添加し、そして、3分間混合する。
3.好適なカプセルに充填する。
a)HPLC(LCMS_fastgradient法)
-カラム:Agilent Zorbax Eclipse Plus C18、Rapid Resolution HT、2.1×30mm、1.8μm
-溶媒A:水 0.01% ギ酸;溶媒B:アセトニトリル(MeCN)
-勾配:
1H NMRデータは、以下のフォーマットで与えられる:化学シフト(ppm)(マルチプレット、適用可能な場合カップリング定数、積分)。マルチプレットについての略記:s、シングレット;d、ダブレット;t、トリプレット;q、カルテット;hept、ヘプテット;m、マルチプレット。化学シフトは、それぞれの重水素化溶媒、CDCl3(7.27ppm)又はd6-DMSO(2.50ppm)を参照する。
実験部分では以下の略記を用いた:
DMF=ジメチルホルムアミド;
DMSO=ジメチルスルホキシド;
EtOAc=酢酸エチル;
Et3N=トリエチルアミン;
FCS=ウシ胎児血清;
HPLC=高性能液体クロマトグラフィー;
IMDM=イスコフ改変ダルベッコ培地;
iPr2NEt=N,N-ジイソプロピルエチルアミン;
MS=質量スペクトル;
MTBE=TBME=メチル-tert-ブチルエーテル;
NMP=N-メチル-2-ピロリドン;
TFA=トリフルオロ酢酸;
THF=テトラヒドロフラン;
TLC=薄層クロマトグラフィー;
RT=室温、20~25℃。
5-ブロモ-2,4,6-トリクロロピリミジン(1.880g、6.81mmol)をTHF(11mL)及び水(5mL)に溶解させ、そして、酢酸ナトリウム(1.68g、20.4mmol)、続いて、4-フルオロアニリン(787mg、0.68mL、6.87mmol)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。その後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(15mL)を添加し、そして、得られた混合物を酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、そして、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/n-ヘプタンで溶離、勾配 0:100~10:90)によって粗製の物質を精製して、真空中(40℃、5mbar)で乾燥させた後、明褐色の固形物として標題化合物(2.07g、90%)を与えた。MS (ES+) m/z 335.9, 337.9, 339.9 [M+H, Br & 2 Cl isotopes].
5-ブロモ-2,6-ジクロロ-N-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-4-アミン(1.45g、4.3mmol)をジメチルホルムアミド(14mL)に溶解させ、そして、水素化ナトリウム(鉱油中 60%分散液、239mg、5.98mmol)を慎重に添加した(ガス発生)。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、3-ブロモ-2-メチルプロパ-1-エン(964mg、6.93mmol)を添加し、得られた混合物を室温で18時間撹拌した。その後、水(20mL)を添加し、混合物をメチルtertブチルエーテル(2×150mL)で抽出し、有機相を水(3×20mL)及びブライン(20mL)で洗浄し、合わせ、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、そして、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、120g、酢酸エチル/n-ヘプタンで溶離、勾配 0:100~5:95)によって粗生成物を精製して、黄色の油状物として標題化合物(1.294g、69%)を与えた。MS (ES+) m/z 390.0, 392.0, 394.0 [M+H, Br & 2 Cl isotopes].
5-ブロモ-2,6-ジクロロ-N-(4-フルオロフェニル)-N-(2-メチルアリル)ピリミジン-4-アミン(0.830g、1.91mmol)をテトラヒドロフラン(1.9mL)に溶解させ、そして、テトラヒドロフラン中のメチルアミン溶液(2.0M、3.8mL、7.6mmol)を滴加した。混合物を室温で18時間撹拌した。その後、水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×90mL)で抽出し、有機層をブライン(50mL)で洗浄し、合わせ、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、そして、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、40g、酢酸エチル/n-ヘプタンで溶離、勾配 0:100~5:95)によって粗生成物を精製して、オフホワイトの固形物として標題化合物(396mg、51%)を与えた。MS (ES+) m/z 385.0, 387.0, 389.0 [M+H, Br & Cl isotopes].
5-ブロモ-2-クロロ-N4-(4-フルオロフェニル)-N6-メチル-N4-(2-メチルアリル)ピリミジン-4,6-ジアミン(390mg、1.01mmol)、ギ酸ナトリウム(73mg、1.07mmol)、テトラブチルアンモニウムクロリド(287mg、1.03mmol)、及び酢酸パラジウム(II)(52mg、0.232mmol)を、アルゴン下で、25mL丸底フラスコに仕込んだ。ジメチルホルムアミド(3.2mL)、続いて、トリエチルアミン(261mg、2.58mmol)を添加し、そして、フラスコを慎重に排気し、そして、アルゴンを充填し直した。得られた混合物を80℃で18時間撹拌した。冷却後、水(5mL)を添加し、混合物をメチルtertブチルエーテル(2×60mL)で抽出し、有機層を水(3×10mL)及びブライン(1×10mL)で洗浄し、合わせ、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、そして、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、25g、酢酸エチル/n-ヘプタンで溶離、勾配 0:100~20:80)によって粗生成物を精製して、黄色の固形物として標題化合物(259mg、83%)を与えた。MS (ES+) m/z 307.1, 309.1 [M+H, Cl isotopes].
国際公開第2011/014535号に記載のとおり、この中間体を調製した。
中間体2b-1の調製と同様に、2-(3-フルオロフェニル)シクロペンタノンから、白色の固形物として標題化合物2b-2を調製した。MS (ES+) m/z 278.09 [M+H].
2-オキソテトラヒドロフラン-3-カルボン酸メチル(5.20g、36.1mmol)をエタノール(40mL)に溶解させ、そして、尿素(2.17g、36.1mmol)を添加し、続いて、エタノール中のナトリウムエトキシド溶液(21%m/m、24.3g、28mL、75mmol)を添加した。得られた懸濁液を75℃で18時間撹拌した。その後、それを室温まで冷却し、そして、真空中で濃縮した。明褐色の固形物である残渣(8.87g)を、予め冷却(0~5℃、氷浴)しておいたオキシ塩化リン(57.6g、35mL)に少しずつ慎重に添加した。強い発煙が観察された。その後、N,N-ジメチルアニリン(5.74g、47.3mmol)を添加し、そして、反応混合物を100℃で18時間撹拌した。次いで、それを室温まで冷却し、氷水(480g)に注ぎ、そして、氷が溶けるまで、1時間撹拌した。形成された沈殿物を濾別し、水で洗浄し、そして、真空中で乾燥させて、暗褐色の固形物として標題化合物(3.8g、43%)を与え、これを更に精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 3.31 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 3.86 (t, J=7.2 Hz, 2 H).
2,4,6-トリクロロ-5-(2-クロロエチル)ピリミジン(1.84g、7.48mmol)をアセトニトリル(40mL)に溶解させ、そして、4-フルオロアニリン(833mg、7.5mmol)、続いて、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0g、2.7mL、15.5mmol)を滴加した。混合物を室温で7時間、そして、50℃で18時間撹拌した。次いで、それを真空中で濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、80g、ジクロロメタン/n-ヘプタンで溶離、勾配 0:100~80:20)によって得られた粗生成物を直接精製して黄色の固形物を与え、これを更に、酢酸エチル/n-ヘプタンの混合物(1:4、v/v)でトリチュレートして、濾過及び真空中で乾燥させた後にオフホワイトの固形物として標題化合物(893mg、42%)を与えた。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.19 (dd, J=8.3, 9.1 Hz, 2 H), 4.20 (dd, J=8.3, 9.1 Hz, 2 H), 7.12 (dd, J=8.1, 9.3 Hz, 2 H), 7.67 (dd, J=4.6, 9.3 Hz, 2 H). MS (ES+) m/z 284.1, 286.0 [M+H, 2 Cl isotopes].
密閉バイアル内の2,4-ジクロロ-7-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.90g、5.94mmol、当量:1)及び~8M メチルアミン(エタノール中(11.1mL、89mmol、当量:15))の溶液を、100℃で20分間、マイクロ波中で加熱した。室温まで冷却した後、得られた沈殿物を濾過によって回収し、そして、冷エタノール、次いで、Et2Oで洗浄し、そして、真空下で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/n-ヘプタンで溶離、勾配 30:70~100)によって2つの位置異性体を分離して、オフホワイトの固形物として標題化合物(162mg、8%)を与えた。MS (ES+) m/z 279.08 [M+H].
中間体2c-1の調製と同様に、3,5-ジフルオロアニリンを使用して、白色の固形物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z 297.07 [M+H].
中間体2c-1の調製と同様に、3-クロロ-5-フルオロ-アニリンを使用して、白色の固形物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z 313.2, 315.2 [M+H, Cl isotopes].
中間体2c-1の調製と同様に、2,3,4-トリフルオロアニリンを使用して、白色の固形物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z 315.19 [M+H].
中間体2c-1の調製と同様に、2-フルオロアニリンを使用して、白色の固形物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z 279.2 [M+H].
中間体2c-1の調製と同様に、2,3-ジフルオロアニリンを使用して、白色の固形物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z 297.2 [M+H].
3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル塩酸塩(1.05g、5.91mmol)、無水Boc(1.42g、1.51mL、6.5mmol)、及びiPr2NEt(3.82g、5.16mL、29.6mmol)をTHF(30mL)中で合わせて、淡橙色の懸濁液を生成した。反応物を室温で4時間撹拌し、真空下で濃縮し、EtOAc(50mL)に再溶解させ、そして、飽和NaHCO3水溶液(25mL)で、次いで、3%クエン酸溶液(25mL)で、次いで、ブライン(25mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)によって残渣を精製して、白色の固形物として標題化合物(1.20g、84%)を与えた。MS (ES+) m/z 186.1 [M-tBu)].
ヒドラジン水和物(H2O中 80%、2.6g、2.53mL、41.5mmol)を、MeOH(5mL)中の3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸メチル(0.77g、3.19mmol)に添加して、白色の懸濁液を与え、これは、80℃で加熱すると淡黄色の溶液になった。15分間後、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、そして、高真空下で一晩乾燥させて、標題生成物(0.77g)を与え、これを更に精製することなく次の工程で使用した。MS (ES+) m/z 242.2 [M+H].
N-[3-(ヒドラジンカルボニル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]カルバミン酸tert-ブチル(0.77g、3.19mmol)をEtOAc(14mL)に懸濁させた。酢酸(230mg、0.219mL、3.83mmol)、Et3N(1.29g、1.78mL、12.8mmol)、及び無水プロピルホスホン酸溶液(EtOAc中 50重量%、5.08g、4.75mL、7.98mmol)を、撹拌しながら溶液に添加し、淡黄色の溶液を形成した(発熱反応)。反応物を100℃で15分間、次いで、140℃で30分間、マイクロ波中で加熱した。室温まで冷却した後、混合物を真空下で濃縮し、EtOAc(40mL)に再溶解させ、そして、水(10mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc)によって、オフホワイトの固形物として標題化合物(0.73g、87%)を与えた。MS (ES+) m/z 266.2 [M+H].
トリフルオロ酢酸(6.34g、4.29mL、55.6mL)を、CH2Cl2(20mL)中のN-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]カルバミン酸tert-ブチル(0.73g、2.78mmol)に室温で添加した。1時間後、揮発物を真空下で除去し、そして、残渣をCH2Cl2に再溶解させた。有機相をNaHCO3の飽和溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、そして、高真空下で乾燥させて、白色の固形物として標題化合物(0.36g、79%)を与えた。MS (ES+) m/z 166.1 [M+H].
ヨウ化カリウム(0.15g、0.92mmol)及び炭酸セシウム(1.50g、4.61mmol)を、DMF(20mL)中のN-(3-アミノ-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル)カルバミン酸tert-ブチル(0.96g、4.61mmol)溶液に添加した。混合物を0℃まで冷却し、そして、DMF(5mL)中の1-クロロプロパン-2-オン(0.49g、5.07mmol)溶液を添加した。温度を室温まで上昇させながら、撹拌を一晩継続した。混合物を濾過し、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(TBME中 1%~10%MeOH)によって、明褐色の泡状物として標題化合物(0.68g、58%)を与えた。MS (ES+) m/z 255.2 [M+H].
無水酢酸(1.01g、0.93mL、9.88mmol)をギ酸(1.79g、1.50mL、39mmol)に添加し、そして、1時間撹拌した。THF(12mL)中のN-[3-(アセトニルアミノ)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]カルバミン酸tert-ブチル(0.66g、2.60mmol)の溶液を添加した。得られた濃い色の溶液を30分間撹拌し、次いで、H2O(30mL)に注ぎ入れた。EtOAc(50mL)を添加し、そして、二相混合物を撹拌し、そして、NaHCO3を少しずつ添加することによってpHを8~9に調整した。次いで、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中 30%~100%EtOAc)によって、褐色の泡状物として標題化合物(0.33g、45%)を与えた。MS (ES+) m/z 283.1 [M+H].
酢酸(4mL)中のN-[3-[アセトニル(ホルミル)アミノ]-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]カルバミン酸tert-ブチル(0.33g、1.17mmol)の溶液に、酢酸アンモニウム(0.45g、5.84mmol)を添加した。反応混合物を100℃で10時間加熱した後、第2の部分の酢酸アンモニウム(0.45g、5.84mmol)を添加し、そして、更に4時間撹拌を継続した。真空下で揮発物を除去し、そして、カラムクロマトグラフィー(TBME中 3%~50% 2N NH3/MeOH)によって、オフホワイトの固形物として標題生成物(0.096g、31%)を与え、これを次の工程でそのまま使用した。
CH2Cl2(2mL)中のN-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]カルバミン酸tert-ブチル(0.096g、0.365mmol)の溶液に、TFA(0.88g、0.60mL、7.78mmol)を添加し、そして、混合物を室温で一晩撹拌した。真空下で揮発物を除去し、残渣をMeOH(2mL)及びNH4OH水溶液(25%、0.5mL)に再溶解させ、続いて、珪藻土材料isolute HM-N(3g)を添加した。混合物を濃縮し、そして、カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中 2%~15% 2N NH3/MeOH)によって、粘稠な無色の油状物として標題生成物(0.032g、16%)を与えた。MS (ES+) m/z 164.1 [M+H].
ヨウ化カリウム(0.13g、0.78mmol)及び炭酸セシウム(3.82g、11.7mmol)を、DMF(6mL)中のN-(4-アミノ-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル)カルバミン酸tert-ブチル(0.94g、3.91mmol)溶液に添加した。混合物を0℃まで冷却し、そして、DMF(5mL)中の1-クロロプロパン-2-オン(0.90g、9.78mmol)溶液を添加した。40℃で2時間撹拌を継続した。混合物を濾過し、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中 0%~7% 2N NH3/MeOH)によって、明橙色の固形物として標題化合物(0.32g、27%)を与えた。MS (ES+) m/z 297.2 [M+H].
無水酢酸(0.42g、0.39mL、4.1mmol)をギ酸(0.74g、0.63mL、16.2mmol)に添加し、そして、1時間撹拌した。THF(8mL)中のN-[4-(アセトニルアミノ)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]カルバミン酸tert-ブチル(0.32g、1.08mmol)の溶液を添加した。得られた濃い色の溶液を30分間撹拌し、次いで、H2O(30mL)に注ぎ入れた。EtOAc(50mL)を添加し、そして、二相混合物を撹拌し、そして、NaHCO3を少しずつ添加することによってpHを8~9に調整した。次いで、有機相を分離し、Na2SO4で乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘプタン中 30%~100%EtOAc)によって、褐色の泡状物として標題化合物(0.29g、82%)を与えた。MS (ES+) m/z 325.2 [M+H].
酢酸(4mL)中のN-[4-[アセトニル(ホルミル)アミノ]-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]カルバミン酸tert-ブチル(0.29g、0.89mmol)の溶液に、酢酸アンモニウム(0.34g、4.47mmol)を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱し、そして、第2の部分の酢酸アンモニウム(0.14g、1.82mmol)を添加し、そして、更に14時間撹拌を継続した。真空下で揮発物を除去し、そして、カラムクロマトグラフィー(TBME中 0%~10% 2N NH3/MeOH)によって、オフホワイトの固形物として標題生成物(0.072g、26%)を与えた。MS (ES+) m/z 306.2 [M+H].
アセトン(4mL)中のN-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]カルバミン酸tert-ブチル(0.072g、0.237mmol)の懸濁液に、HCl水溶液(0.20mL、2.13mmol)を添加して、淡黄色の溶液を得た。混合物を更に5時間撹拌し、そして、固形物を回収し、そして、真空下で乾燥させて、白色の固形物として標題生成物(0.054g、95%)を与えた。MS (ES+) m/z 206.2 [M+H].
中間体2のNMP溶液に、中間体3(1.1当量)を添加した。反応混合物を脱気し、そして、パラジウム触媒[2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニルCAS564483-19-8の存在下におけるジブロモ-ビス-(トリtert.-ブチル)-ホスホスフィン-パラジウム(0.1当量、CAS185812-86-6)又はトリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)CAS51364-51-3のいずれか]又は2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’-(N,N-ジメチルアミノ)ビフェニル)及び炭酸セシウム(1.5当量)を添加した。反応が完了するまで(通常、2~8時間)、反応混合物を100℃(マイクロ波又は油浴内)で加熱し、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー又は逆相分取HPLCのいずれかによって精製を実施して、所望の生成物を与えた。
7-(4-フルオロフェニル)-N4,5,5-トリメチル-N2-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
一般カップリング手順1を使用して、2-クロロ-7-(4-フルオロフェニル)-N,5,5-トリメチル-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(2a-1)及び3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(3-1)から、白色の固形物として標題化合物(123mg)を調製した。MS (ES+) m/z: 436.3 [(M+H)+].
7-(4-フルオロフェニル)-N4,5,5-トリメチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
7-(4-フルオロフェニル)-N4,5,5-トリメチル-N2-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
一般カップリング手順1を使用して、2-クロロ-7-(4-フルオロフェニル)-N,5,5-トリメチル-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(2a-1)及び4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン.塩酸塩(3-3)から、白色の固形物として標題化合物(59mg)を調製した。MS (ES+) m/z: 476.4 [(M+H)+].
(7R)-7-(4-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン
及び
(7S)-7-(4-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン
一般カップリング手順1を使用して、2-クロロ-7-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン(2b-1)及び3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(3-2)から、ラセミの7-(4-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン化合物(41mg)を調製した。次いで、これをキラルHPLC分離に供して、両鏡像異性体:白色の固形物として(7R)-7-(4-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン(10mg)(MS (ES+) m/z: 405.3 [(M+H)+])、そして、白色の固形物として(7S)-7-(4-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン(11mg)(MS (ES+) m/z: 405.3 [(M+H)+])を与えた。
(7R)-7-(4-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン
及び
(7S)-7-(4-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン
一般カップリング手順1を使用して、2-クロロ-7-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン(2b-1)及び4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン.塩酸塩(3-3)から、ラセミの7-(4-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン化合物(19mg)を調製した。次いで、これをキラルHPLC分離に供して、両鏡像異性体:白色の固形物として(7R)-7-(4-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン(5.3mg)(MS (ES+) m/z: 447.3 [(M+H)+])、そして、白色の固形物として(7S)-7-(4-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン(5.1mg)(MS (ES+) m/z: 447.3 [(M+H)+])を与えた。
(7R)-7-(3-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン
及び
(7S)-7-(3-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン
一般カップリング手順1を使用して、2-クロロ-7-(3-フルオロフェニル)-N-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-4-アミン(2b-2)及び3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(3-2)から、ラセミの7-(3-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン化合物(55mg)を調製した。次いで、これをキラルHPLC分離に供して、両鏡像異性体:白色の固形物として(7R)-7-(3-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン(17mg)(MS (ES+) m/z: 405.3 [(M+H)+])、そして、白色の固形物として(7S)-7-(3-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン(16mg)(MS (ES+) m/z: 405.3 [(M+H)+])を与えた。
7-(4-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
一般カップリング手順1を使用して、2-クロロ-7-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(2c-1)及び3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(3-2)から、白色の固形物として標題化合物(5mg)を調製した。MS (ES+) m/z: 406.3 [(M+H)+].
7-(3,5-ジフルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
一般カップリング手順1を使用して、2-クロロ-7-(3,5-ジフルオロフェニル)-N-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(2c-2)及び3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(3-2)から、白色の固形物として標題化合物(17mg)を調製した。MS (ES+) m/z: 424.4 [(M+H)+].
7-(2,4-ジフルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
一般カップリング手順1を使用して、2-クロロ-7-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(2c-3)及び3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(3-2)から、白色の固形物として標題化合物(5mg)を調製した。MS (ES+) m/z: 424.3 [(M+H)+].
7-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
一般カップリング手順1を使用して、2-クロロ-7-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-N-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(2c-4)及び3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(3-2)から、白色の固形物として標題化合物(10mg)を調製した。MS (ES+) m/z: 440.3 [(M+H)+].
7-(4-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
一般カップリング手順1を使用して、2-クロロ-7-(4-フルオロフェニル)-N-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(2c-1)及び4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-アミン.塩酸塩(3-3)から、白色の固形物として標題化合物(3mg)を調製した。MS (ES+) m/z: 448.4 [(M+H)+].
N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-7-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
一般カップリング手順1を使用して、2-クロロ-N-メチル-7-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(2c-5)及び3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(3-2)から、白色の固形物として標題化合物(20mg)を調製した。MS (ES+) m/z: 442.4 [(M+H)+].
7-(2-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
一般カップリング手順1を使用して、2-クロロ-7-(2-フルオロフェニル)-N-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(2c-6)及び3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(3-2)から、白色の固形物として標題化合物(35mg)を調製した。MS (ES+) m/z: 406.4 [(M+H)+].
7-(2,3-ジフルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン
一般カップリング手順1を使用して、2-クロロ-7-(2,3-ジフルオロフェニル)-N-メチル-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-アミン(2c-7)及び3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン(3-2)から、白色の固形物として標題化合物(24mg)を調製した。MS (ES+) m/z: 424.3 [(M+H)+].
下記試験に従って化合物について調べた。
Claims (15)
- 7-(4-フルオロフェニル)-N4,5,5-トリメチル-N2-[3-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
7-(4-フルオロフェニル)-N4,5,5-トリメチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
7-(4-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
7-(3,5-ジフルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
7-(2,4-ジフルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
7-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-7-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
7-(2-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
7-(2,3-ジフルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
から選択される、請求項2記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - (7R)-7-(4-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
(7S)-7-(4-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
(7R)-7-(3-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
(7S)-7-(3-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[3-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[1.1.1]ペンタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
から選択される、請求項4記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 7-(4-フルオロフェニル)-N4,5,5-トリメチル-N2-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
7-(4-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-5,6-ジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
から選択される、請求項6記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - (7R)-7-(4-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
(7S)-7-(4-フルオロフェニル)-N4-メチル-N2-[4-(4-メチルイミダゾール-1-イル)-1-ビシクロ[2.2.2]オクタニル]-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[d]ピリミジン-2,4-ジアミン;
から選択される、請求項8記載の式(I)で示される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。 - 請求項1~9のいずれか一項記載の1つ以上の化合物と、薬学的に許容し得る賦形剤とを含む医薬。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための、請求項11記載の医薬。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群を処置するための医薬を製造するための、請求項1~9のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 治療的活性物質として使用するための、請求項1~9のいずれか一項記載の化合物。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、多発脳梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症候群の処置において使用するための、請求項1~9のいずれか一項記載の化合物。
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