KR20210102900A - 알츠하이머 병의 치료를 위한 감마-세크레타제 조절제로서 7-페녹시-N-(3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민 유도체 및 관련 화합물 - Google Patents
알츠하이머 병의 치료를 위한 감마-세크레타제 조절제로서 7-페녹시-N-(3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민 유도체 및 관련 화합물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 (I)의 7-페녹시-N-(3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일) -6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민 유도체 및 관련 화합물 (이 때 R1, Ar, n 및 m은 본원에 기재된 바와 같음), 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 이러한 화합물의 제조 공정 및 의학적 치료 방법에 사용하기 위한 화합물을 제공한다:
(I)
본 발명의 화합물은 뇌에서의 β-아밀로이드 침착과 관련된 질환, 가령, 알츠하이머 병, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 달팽이관 시냅스병증, 청력 소실, 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈-네덜란드 형 (HCHWA-D), 다경색성 치매, 권투선수 치매 또는 다운 증후군의 치료를 위한 감마-세크레타제 조절제로서 존재한다. 본 명세서는 예시적인 화합물들의 제조 및 이의 약리학적 데이터를 개시한다 (예컨대 실시예 1 내지 64; 표). 화합물의 한 예는 (R)-7-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((IR,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민 (실시예 1)이다.
본 발명의 화합물은 뇌에서의 β-아밀로이드 침착과 관련된 질환, 가령, 알츠하이머 병, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 달팽이관 시냅스병증, 청력 소실, 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈-네덜란드 형 (HCHWA-D), 다경색성 치매, 권투선수 치매 또는 다운 증후군의 치료를 위한 감마-세크레타제 조절제로서 존재한다. 본 명세서는 예시적인 화합물들의 제조 및 이의 약리학적 데이터를 개시한다 (예컨대 실시예 1 내지 64; 표). 화합물의 한 예는 (R)-7-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((IR,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민 (실시예 1)이다.
Description
본 발명은 감마(γ)-세크레타제 조절제로서 유용한 바이사이클릭 헤테로아릴 화합물, 이의 제조, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및, 뇌에서 β-아밀로이드 침착과 관련된 질환, 가령, 알츠하이머 병, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 달팽이관 시냅스병증, 청력 소실, 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈-네덜란드 형 (HCHWA-D), 다경색성 치매, 권투선수 치매 또는 다운 증후군의 치료적 및/또는 예방적 치료를 위한 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
알츠하이머 병 (AD)은 노년기 치매의 가장 흔한 원인이다. 병리학적으로, AD는 세포외 플라크에서의 아밀로이드 침착 및 뇌의 세포내 신경섬유 엉킴이 특징이다. 아밀로이드 플라크는 주로 일련의 단백질분해 절단 단계에 의해 β-아밀로이드 전구체 단백질 (APP)에서 유래하는 아밀로이드 펩티드 (Aβ 펩티드)로 구성된다. 여러 형태의 APP가 확인되었으며, 그 중 가장 풍부한 것은 695, 751 및 770 아미노산 길이의 단백질들이다. 이들은 모두 단일 유전자로부터 차등적 스플라이싱을 통해 발생한다. 이러한 Aβ 펩티드는 APP의 동일한 도메인으로부터 유래된다.
Aβ 펩티드는 β- 및 γ-세크레타제라 불리는 2개의 단백질분해 효소의 순차적 작용을 통해 APP로부터 생성된다. β-세크레타제는 먼저 막경유 도메인 (TM) 바로 외부에있는 APP의 세포외 도메인에서 절단되어 TM- 및 세포질 도메인을 포함하는 APP의 C- 말단 단편 (CTFb)을 생성한다. CTFb는 TM 내부의 여러 인접한 위치들에서 절단되어 Ab 펩티드 및 세포질 단편을 생성하는 γ-세크레타제에 대한 기질이다. γ-세크레타제에 의해 매개되는 다양한 단백질분해 절단은 상이한 사슬 길이의 Aβ 펩티드, 예를 들어, Aβ38, Aβ40 및 Aβ42를 생성한다. 후자는 신경 독성 응집체를 형성하는 강한 경향 때문에 더 큰 병원성인 아밀로이드 펩티드로 간주된다. β-세크레타제는 전형적인 아스파틸 프로테아제이다.
γ-세크레타제는 네 가지 필수 서브유닛: 프레세닐린 (PS, PS1 및 PS2 포함), 니카스트린, 전인두 결손 1 (APH-1) 및 프레세닐린 인핸서 2 (PEN-2)로 구성된 고분자량 복합체이다. 3.4 Å 분해능에서 인간 γ-세크레타제의 원자 구조가 발표된 바 있다 (X. Bai, C. Yan, G. Yang, P. Lu, D. Ma, L. Sun, R. Zhou, S. H. W. Scheres, Y. Shi, Nature, 525 (2015), 212 - 217). 프레세닐린은 촉매 부위를 갖고 있으며 TM 내에서 기질을 절단하고 그 자체가 폴리토픽 막 단백질인 비정형 아스파틸 프로테아제 군을 나타낸다. γ-세크레타제, 니카스트린 및 aph1 및 pen-2 유전자들의 산물들의 다른 필수 구성요소들은 기질 인식 및 동원을 담당하는 것으로 여겨진다. γ-세크레타제에 대하여 입증된 기질들은 APP 및 Notch 수용체 패밀리의 단백질이지만, γ-세크레타제는 느슨한 기질 특이성을 가지며 APP 및 Norch와 관련없는 많은 추가 막 단백질들은 시험관내에서 γ-세크레타제에 의해 절단되는 것으로 보고된 바 있다.
γ-세크레타제 활성은 Aβ 펩티드의 생성에 절대적으로 필요하다. 이는 유전적 수단, 즉, 프레세닐린 유전자의 제거 및 저 분자량 억제 화합물 두가지에 의해 입증되었다. AD에 대한 아밀로이드 캐스케이드 가설에 따르면, Aβ의 생성 및 침착은 질환의 궁극적 원인이다. 그러므로, γ-세크레타제의 선택적이고 강력한 억제는 AD의 예방 및 치료에 유용할 수 있다고 여겨진다.
대안적 치료 방식은 Aβ42 생성을 선택적으로 감소시키는 γ-세크레타제 활성의 조절이다. 이는 응집 및 플라크 형성 능력이 없거나 감소되어 있으며 신경독성이 없거나 덜한 보다 짧은 Aβ 아이소형들, 가령, Aβ38, Aβ37 또는 그 외의 증가를 초래할 것이다. γ-세크레타제 활성을 조절하는 화합물들에는 특정한 비-스테로이드 항염 약물들 (NSAIDs) 및 관련 유사체들 (Weggen 외, Nature, 414 (2001) 212-216)이 포함된다.
수많은 문헌들, 가령, 다음 간행물들이 γ-세크레타제 조절에 대한 현재의 지식을 기재하고 있다: Morihara 외, J. Neurochem., 83 (2002), 1009-12; Jantzen 외, J. Neuroscience, 22 (2002), 226-54; Takahashi 외, J. Biol. Chem., 278 (2003), 18644-70 ; Beher 외, J. Biol. Chem., 279 (2004), 43419-26; Lleo 외, Nature Med., 10 (2004), 1065-6; Kukar 외, Nature Med., 11 (2005), 545-50; Perretto 외, J. Med. Chem., 48 (2005), 5705-20; Clarke 외, J. Biol. Chem., 281 (2006) 31279-89;
Stock 외, Bioorg. Med. Chem. Lett., 16 (2006) 2219-2223; Narlawar 외, J. Med. Chem., 49 (2006) 7588-91; Ebke 외, J. Biol. Chem., 286 (2011) 37181-86; Oehlich, Gijsen 외, J. Med. Chem., 54 (2011), 669 - 698; Li 외, Biochemistry, 52 (2013), 3197 - 3216; Hall 외, Progress in Med. Chem., 53 (2014) 101-145; Bursavich 외, J. Med. Chem., 59 (2016); WO 2018/111926.
그러므로, γ-세크레타제 활성의 조절은 뇌에서의 β-아밀로이드 침착과 관련된 질환, 가령, 알츠하이머 병, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 달팽이관 시냅스병증, 청력 소실, 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈-네덜란드 형 (HCHWA-D), 다경색성 치매, 권투선수 치매 및 다운 증후군을 치료 또는 예방하는 유망한 치료 전략이다.
뇌에서의 β-아밀로이드 침착과 관련된 질환 및 장애를 치료하기 위한 새로운 화합물, 제제, 치료법 및 치료제가 필요하다. 그러므로, 본 발명의 목적은 개선된 치료 특성을 가지는 이러한 질병 및 장애의 치료 또는 예방에 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 첫 번째 목적은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
R1은 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이되,
n이 2 또는 3인 경우 R1은 상이할 수 있으며;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
Ar은 
및 
에서 선택되는 6원 헤테로아릴 기이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고;
R3는 수소 또는 할로겐이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서, 이는 하기 화합물 7을 하기 아민 8과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하고, 필요한 경우, 이러한 화합물들을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환하는 단계를 포함한다:
상기 식에서, Ar, R1, n 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 기재된 공정에 따라 제조된, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 목적은 치료적 활성 물질로 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 또 다른 목적은 알츠하이머 병, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 달팽이관 시냅스병증, 청력 소실, 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈-네덜란드 형 (HCHWA-D), 다경색성 치매, 권투선수 치매, 또는 다운 증후군의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또 다른 목적은 알츠하이머 병, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 달팽이관 시냅스병증, 청력 소실, 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈-네덜란드 형 (HCHWA-D), 다경색성 치매, 권투선수 치매, 또는 다운 증후군의 치료적 및/또는 예방적 치료를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도이다.
본 발명의 또 다른 목적은 알츠하이머 병, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 달팽이관 시냅스병증, 청력 소실, 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈-네덜란드 형 (HCHWA-D), 다경색성 치매, 권투선수 치매, 또는 다운 증후군의 치료적 및/또는 예방적 치료용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도이다.
본 발명의 또 다른 목적은 알츠하이머 병, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 달팽이관 시냅스병증, 청력 소실, 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈-네덜란드 형 (HCHWA-D), 다경색성 치매, 권투선수 치매, 또는 다운 증후군의 치료적 및/또는 예방적 치료 방법으로서, 이 방법은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 설명에서 사용되는 일반 용어에 대한 다음 정의는 해당 용어가 단독으로 사용되는지 또는 다른 기와 함께 사용되는지 여부에 관계없이 적용된다.
용어 "저급 알킬"은 단독으로 또는 다른 기와 조합으로 단일 또는 다중 분지를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭하며, 여기서 알킬기는 일반적으로 1 내지 7개 탄소 원자들을 포함하고 ("C1-7-알킬"), 예를 들면, 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필, 이소프로필 (i-프로필), n-부틸, i-부틸 (이소부틸), 2-부틸 (sec-부틸), t-부틸 (tert-부틸), 이소펜틸, 2-에틸-프로필, 1,2-디메틸-프로필 등을 포함한다. 특정 저급 알킬기는 1 내지 4개 탄소 원자들 ("C1-4-알킬")을 가진다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 적어도 하나의 수소 원자가 할로겐, 바람직하게는 불소로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기, 예를 들어, CF3, CHF2, CH2F, CHFCF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2C(CH3)2CF3, CH2CF2CF3, CH(CF3)2, CH2CF3, (CH2)2CF3, (CH2)3CF3, CH(CH3)CF3, CF2CF3 등을 나타낸다. 바람직한 기는 CF3이다.
용어 "알콕시"는 단독으로 또는 조합으로, 화학식 알킬-O- 기를 의미하고 여기서 용어 "알킬"은 상기 주어진 의미를 가지며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시가 그 예이다. 특정 "알콕시"는 메톡시 및 tert-부틸옥시이다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알콕시"는 적어도 하나의 수소 원자가 할로겐, 바람직하게는 불소로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 나타낸다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 단독으로 또는 조합으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히, 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 특히, 불소 및 염소를 나타낸다. 또 다른 기와 조합된 용어 "할로"는 상기 기의, 적어도 하나의 할로겐으로의 치환, 특히, 1 내지 5개 할로겐, 특히 1 내지 4개 할로겐, 즉, 1, 2, 3 또는 4개 할로겐으로의 치환을 나타낸다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은, 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것은 아닌, 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 유효성 및 성질들을 보유하는 염들을 지칭한다. 이러한 염들은 무기산, 가령, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 특히, 염화수소산, 및 유기산, 가령, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인을 사용하여 형성된다.
화학식 (I)의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용되는 염은 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 메탄설폰산의 염이다.
용어 "보호기" (PG)는, 합성 화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미로 다작용기 화합물에서 반응성 부위를 선택적으로 차단하여, 화학 반응이 다른 보호되지 않은 반응성 부위에서 선택적으로 수행될 수 있게 하는 기를 나타낸다. 적절한 지점에서 보호기는 제거될 수 있다. 예시적인 보호기는 아미노 보호기, 카르복시 보호기 또는 하이드록시 보호기이다. 특히 보호기는 tert-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc) 및 벤질 (Bn)이다. 더욱 특히 보호기는 tert-부톡시카르보닐 (Boc) 및 플루오레닐메톡시카르보닐 (Fmoc)이다. 보다 특히 보호기는 tert-부톡시카르보닐 (Boc)이다. 예시적인 보호기 및 유기 합성에서의 이들의 적용은 예를 들어 TW Greene 및 PGM Wutts의 "Protective Groups in Organic Chemistry", 5th Ed., 2014, John Wiley & Sons, NY에 설명되어 있다.
용어 "비대칭 탄소 원자"및 "비대칭 중심"은 4개의 다른 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. Cahn-Ingold-Prelog 협약에 따르면 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 구조 일 수 있다.
본 명세서에서 다음과 같은 약어들이 사용된다:
Boc = tert-부톡시카르보닐, CAS RN = 화학 초록 등록 번호, DIAD = 다이아이소프로필 아조다이카르복실레이트, DMF = 다이메틸포름아미드, EtOAc = 에틸 아세테이트, EtOH = 에탄올, FCS = 우태 혈청, GCMS = 기체 크로마토그래피 질량 분석법, h = 시간(들), Hal = 할로겐, Hept = 헵탄, HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피, IMDM = Iscove의 변형 둘베코 배지, LCMS = 액체 크로마토그래피 질량 분석법, MeCN = 아세토니트릴, MeOH = 메탄올, Me2SO = 다이메틸설폭사이드 (DMSO), MOM = 메톡시메틸, min = 분(들), ml = 밀리리터, μl = 마이크로리터, MS = 질량 스펙트럼, NaOMe = 소듐 메톡사이드, NaOtBu= 소듐 tert-부틸옥사이드, nBuLi = n-부틸리튬, NEt3 = 트라이에틸아민 (TEA), NMP = N-메틸-2-피롤리돈, OAc = 아세톡시, Pd2(dba)3 = 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), p-TsOH = p-톨루엔설폰산, R = 임의의 기, RT = 실온, SFC = 초임계 유체 크로마토그래피, tBuXPhos = 2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐, TBME = tert-부틸메틸에터, TEA = 트라이에틸아민, TFA = 트라이플루오로아세트산, THF = 테트라하이드로퓨란, THP = 테트라하이드로피란.
본 발명의 화합물
첫 번째 양상에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이되,
n이 2 또는 3인 경우 R1은 상이할 수 있으며;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
Ar은 
및 
에서 선택되는 6원 헤테로아릴 기이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고;
R3는 수소 또는 할로겐이다.
한 구체예에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 이 때 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, R1, m, n 및 Ar은 상기 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ib)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서, R1, m, n 및 Ar은 상기 정의된 바와 같다.
한 구체예에서, R1은 할로겐이다.
한 구체예에서, R1은 불소 또는 염소이다.
한 구체예에서, m은 1 또는 2이다.
한 구체예에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이 때 Ar은 
및 
에서 선택된 6원 헤테로아릴 기이고;
R2는 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R3는 수소이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고, 이 때 Ar은 
및 
에서 선택된 6원 헤테로아릴 기이고;
R2는 메틸 또는 메톡시이고;
R3는 수소이다.
추가의 바람직한 구체예에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이 때
R1은 할로겐이고;
m은 1 또는 2이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
Ar은 
및 
에서 선택되는 6원 헤테로아릴 기이고;
R2는
저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R3는 수소이다.
추가의 바람직한 구체예에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이 때
R1은 불소 또는 염소이고,
m은 1 또는 2이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
Ar은 
및 
에서 선택되는 6원 헤테로아릴 기이고;
R2는 메틸 또는 메톡시이고;
R3는 수소이다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유 할 수 있으며 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 예를 들어, 라세미체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체 라세미체 또는 부분입체이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
추가 구체예에서, 다음에서 선택된, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
(R)-7-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(S)-7-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(R)-7-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(S)-7-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(R)-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
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(R)-8-(3-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(4-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(4-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-7-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(S)-7-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(R)-8-(3,5-다이클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3,5-다이클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(R)-8-(3,4-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3,4-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-9-(4-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀-2-아민;
(S)-9-(4-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀-2-아민;
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-9-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀-2-아민;
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-9-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀-2-아민;
(R)-9-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀-2-아민; 및
(S)-9-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀-2-아민.
추가 구체예에서, 다음에서 선택된, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
(R)-7-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(S)-7-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(R)-7-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(S)-7-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(R)-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(3-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(4-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(4-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(3-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(3,5-다이클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3,5-다이클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-7-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(S)-7-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(3,4-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민; 및
(S)-8-(3,4-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민.
제조 공정
본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 공정 또한 본 발명의 목적이다.
본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 합성은 다음과 같은 일반적인 반응식으로 나타내어진다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 알려져있다. 다음과 같은 제조방법의 설명에서 사용되는 치환기 및 색인들은 반대의 언급이 없는 한 본원에 상기 제공된 의미를 가진다.
본 발명의 출발 물질, 중간체 또는 화학식 (I)의 화합물 중 하나가 하나 이상의 반응 단계의 반응 조건들하에서 안정하지 않거나 반응성인 하나 이상의 작용기를 함유하는 경우, 해당 기술분야에 잘 공지되어 있는 방법을 적용하는 중요한 단계 이전에 적절한 보호기 (예컨대, "Protective Groups in Organic Chemistry" by TW Greene and PGM Wuts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York에 기재)가 도입될 수 있다. 이러한 보호기는 문헌에 기재된 표준 방법을 사용하여 합성의 후반 단계에서 제거될 수 있다. 보호기의 예는 tert-부톡시카르보닐 (Boc), 9-플루오렌일메틸카바메이트 (Fmoc), 2-트라이메틸실릴에틸 카바메이트 (Teoc), 카르보벤질옥시 (Cbz) 및 p-메톡시벤질옥시카르보닐 (Moz)이다.
출발 물질 또는 중간체가 입체 중심을 포함하는 경우, 화학식 (I)의 화합물은 부분입체이성질체 또는 거울상 이성질체의 혼합물로서 수득될 수 있으며, 이는 당업계에 잘 알려진 방법, 예를 들어, 키랄 HPLC, 키랄 SFC 또는 키랄 결정화에 의해 분리될 수 있다. 라세미 화합물은, 예를 들어, 광학적으로 순수한 산을 이용한 결정화에 의해 또는 키랄 흡착제 또는 키랄 용리액을 사용한 특정 크로마토그래피 방법에 의한 거울상체 분리에 의해, 부분입체이성질체 염을 통해 거울상체로 분리될 수 있다. 마찬가지로 입체 중심을 포함하는 출발 물질 및 중간체를 분리하여 부분입체 이성질체적으로/거울상 이성질체적으로 풍부한 출발 물질 및 중간체를 제공하는 것도 가능하다. 화학식 (I)의 화합물의 합성에서 이러한 부분입체 이성질체적으로/거울상 이성질체적으로 풍부한 출발 물질 및 중간체를 사용하면 일반적으로 각각 화학식 (I)의 부분입체 이성질체적으로/거울상 이성질체적으로 풍부한 화합물이 생성될 것이다.
당업자는 반응들의 순서가 중간체들의 반응성 및 성질에 따라 달라질 수 있음을 알고 있을 것이다.
보다 상세하게는, 화학식 (I)의 화합물은 하기 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별 반응 단계들에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 알려져 있다. 또한 기재된 반응에 영향을 미치는 문헌에 기재되어 있는 반응 조건에 대해서는, 예를 들어, Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999을 참고하라). 용매의 존재 또는 부재하에 반응을 수행하는 것이 편리한 것으로 나타났다. 사용되는 용매의 특성에 대한 특별한 제한은 없으며, 다만, 반응이나 관련된 시약에 유해한 영향이 없고 적어도 어느 정도는 시약을 용해시킬 수 있는 것을 조건으로 한다. 기재된 반응들은 넓은 범위의 온도에서 발생할 수 있으며 정확한 반응 온도는 본 발명에서 중요하지 않다. -78 °C 내지 환류시까지의 온도 범위에서 기재된 반응들을 수행하는 것이 편리하다. 반응에 필요한 시간은 많은 요인, 특히 반응 온도와 시약의 특성에 따라 크게 달라질 수 있다. 그러나, 0.5 시간 내지 수 일의 기간은 기재된 중간체 및 화합물을 산출하기에 대체로 충분하다. 반응 순서는 반응식에 표시된 순서에 제한되지 않지만, 출발 물질과 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서를 자유롭게 변경할 수 있다.
출발 물질 또는 중간체가 상업적으로 이용 가능하지 않거나 이들의 합성이 문헌에 기재되어 있지 않은 경우, 이들은 근접한 유사체에 대한 기존 절차와 유사하게 또는 실험 섹션에 설명된 바와 같이 준비될 수 있다.
한 구체예에서, 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 하기 화합물 7을 하기 아민 8과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하고, 필요한 경우, 이러한 화합물들을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다:
상기 식에서, Ar, R1, n 및 m은 본원에 기재된 바와 같다.
한 구체예에서, 본 발명에 따른 방법은 촉매, 예를 들어, 팔라듐의 존재하에, 선택적으로 리간드, 예를 들어, 2-다이-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐의 존재하에 수행될 수 있다.
한 추가 구체예에서, 본 발명에 따른 방법은 키랄 분리를 수행하여 화학식 (Ia) 및 (Ib)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
한 구체예에서, R1, n, m 및 Ar이 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 이들의 중간체는 문헌 절차 및/또는 예를 들어, 각각 반응식 1 및 2에 도시된 절차와 유사하게 제조될 수 있다.
[반응식 1]
화학식 (I)의 화합물의 제조는 MOM 기로 3,5-다이브로모-1H-1,2,4-트라이아졸 2를 보호하여, 3을 생성하는 것으로 시작할 수 있다. nBuLi를 사용한 위치선택적 할로 리튬화에 이어, 상이한 길이의 탄소 사슬 친전자체로서 (m=1, 2 또는 3) 알데히드를 첨가하여 알콜 4를 생성하였다. 그 후 상이한 페놀을 사용하여 Mitsunobu 커플링을 수행하여 아릴 에터 유도체 5를 제공하였다. 산성 조건하에서 THP 보호된 1차 알코올과 MOM 보호된 트라이아졸의 동시 탈보호 후 유도체 6을 얻었다. 이어서 시아노메틸렌트라이메틸포스포란을 사용하여 분자내 고리화를 수행하여 7을 수득하였다. 마지막으로, 팔라듐 및 리간드의 존재하에 화학식 8의 아민과 부흐발트형 커플링하여 화학식 (I)의 화합물을 생성하였다. 분취용 키랄 HPLC는 거울상 이성질체의 분리를 가능하게 하였다.
[반응식 2]
반응식 1에 도시된 화합물 8은 tert-부틸 N-[(1S,5R,8S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]카바메이트 9 (CAS RN 847862-26-4)에서 시작하여, 도식 2에 따라 제조될 수 있다. 9와 일반 화학식 Ar-X의 헤테로사이클릭 할로겐화물의 커플링이 Et3N과 같은 염기의 존재하에 에탄올 또는 NMP와 같은 용매의 열 조건하에서 또는 촉매 조건 (예컨대, 팔라듐 (0) 또는 구리 (II) 촉매)하에서 치환 반응을 사용하여 이루어져 화합물 10을 제공할 수 있다. 산, 예컨대, 트라이플루오로아세트산으로 탈보호 후, 화합물 8을 수득하였다.
헤테로사이클릭 할로겐화물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 잘 공지되어 있으므로 당업계에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
한 양상에서, 본 발명은 본원에 기재된 공정들 중 어느 하나에 따라 제조된 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
약학 조성물 및 투여
본 발명의 또 다른 목적은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물이다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염들은 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 내부적으로, 가령, 경구 (예: 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로), 비강 (예: 비강 스프레이 형태로) 또는 직장 (예: 좌약의 형태로)으로 투여될 수 있다. 그러나, 이러한 투여는 비경구로, 가령, 근육내 또는 정맥내 (예: 주사 용액의 형태)로 이루어 질 수도 있다. 이러한 투여는 또한 국소적으로, 예컨대, 경피 투여 또는 점안액 또는 점이액 형태로 이루어질 수도 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학 제제, 가령, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐, 주사 용액 또는 국소 제제의 제조를 위해 약학상 비활성인 무기 또는 유기 담체로 처리될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염, 등은 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다. 그러나 활성 물질의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우 일반적으로 담체가 필요하지 않다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 사카로스, 글루코스, 전화당, 식물성 오일 등이다.
주사 용액에 적합한 담체는 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약에 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
국소 안구 제형에 적합한 담체는, 예를 들어, 사이클로덱스트린, 만니톨 또는 당업계에 공지된 많은 다른 담체 및 부형제이다.
더욱이, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 점도 증가 물질, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유 할 수있다. 이들은 또한 치료적으로 유용한 다른 물질들도 함유할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제 또한 본 발명의 대상이며, 이의 제조 공정 또한 대상인데, 이 공정은 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 필요한 경우, 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질들을, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 생약 투여 형태로 만드는 단계를 포함한다.
용량은 넓은 한도 내에서 다양할 수 있으며 물론 각 특정 경우에 개별적인 필요사항에 맞게 조절되어야 할 것이다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 일일용량은 체중 1 kg 당 약 0.1 mg 내지 20 mg, 바람직하게는 체중 1kg 당 0.5 mg 내지 4 mg (예컨대, 1인당 약 300 mg)의 일일 용량이 적절할 것이며, 이 용량은 바람직하게는 1-3개 개별 용량들로 나뉘어지고, 이러한 개별 용량은 예를 들어, 동일한 양으로 구성될 수 있다. 국소 투여의 경우, 제제는 0.001 중량% 내지 15 중량%의 약제를 함유할 수 있으며 필요 용량은 0.1 내지 25 mg 일 수 있는데, 이는 1일 또는 1주 단회 용량으로, 또는 1일 다회 용량 (2 내지 4회)으로, 또는 1주 다회 용량으로 투여될 수 있다. 그러나, 본원에 주어진 상한 또는 하한은 지시된 것으로 나타날 경우 초과될 수 있음은 명백할 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조
정제 제형 (습식 과립화)
제조 절차:
1.
성분 1, 2, 3, 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2.
과립을 50°C에서 건조시킨다.
3.
과립을 적절한 분쇄 장비에 통과시킨다.
4. 성분 5를 첨가하고 3분간 혼합한다; 적절한 압력으로 가압한다.
캡슐 제형
제조 절차:
1. 성분 1, 2 및 3을 적절한 믹서에서 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적절한 캡슐에 채운다.
적응증
또한 본 발명의 목적은 치료적 활성 물질로 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
상기 기재한 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염들은 감마-세크레타제 조절제로서 유용하다.
한 양상에서, 본 발명은 알츠하이머 병, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 달팽이관 시냅스병증, 청력 소실, 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈-네덜란드 형 (HCHWA-D), 다경색성 치매, 권투선수 치매, 또는 다운 증후군의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머 병의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 알츠하이머 병, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 달팽이관 시냅스병증, 청력 소실, 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈-네덜란드 형 (HCHWA-D), 다경색성 치매, 권투선수 치매, 또는 다운 증후군의 치료적 및/또는 예방적 치료를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머 병의 치료적 및/또는 예방적 치료를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 알츠하이머 병, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 달팽이관 시냅스병증, 청력 소실, 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈-네덜란드 형 (HCHWA-D), 다경색성 치매, 권투선수 치매, 또는 다운 증후군의 치료적 및/또는 예방적 치료용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 알츠하이머 병의 치료적 및/또는 예방적 치료용 약제의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 알츠하이머 병, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 달팽이관 시냅스병증, 청력 소실, 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈-네덜란드 형 (HCHWA-D), 다경색성 치매, 권투선수 치매, 또는 다운 증후군의 치료적 및/또는 예방적 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
한 구체예에서, 본 발명은 본원에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 알츠하이머 병의 치료적 및/또는 예방적 치료 방법을 제공한다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참고하면 더욱 완전히 이해될 것이다. 그러나, 청구범위는 이러한 실시예의 범위로 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다.
1) 제조예
1.1) 일반
분석 방법: HPLC (방법 LCMS_패스트그래디언트)
-
컬럼: Agilent Zorbax Eclipse Plus C18, Rapid Resolution HT, 2.1x30 mm, 1.8 μm
-
용매 A: 물 0.01% 포름산; 용매 B: 아세토니트릴 (MeCN)
-
농도구배:
1.2)
중간체의 제조
1.2.1) m=1인 유형 7의 중간체
중간체
7-1
: 2-브로모-7-(3,5-다이플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
단계 1: 3,5-다이브로모-1H-1,2,4-트라이아졸 (10 g, 44.1 mmol, 당량: 1)을 DMF (175 ml)와 조합하여 연한 황색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, 소듐 하이드라이드 (오일 중 60%) (2.12 g, 52.9 mmol, 당량: 1.2)를 최대 25°C에서 45분의 기간에 걸쳐 부분부분 첨가한 다음 (최대 250mg), RT에서 1h 교반하였다. 클로로(메톡시)메탄 (3.55 g, 3.35 ml, 44.1 mmol, 당량: 1)을 최대 25°C에서 20분의 기간에 걸쳐 적가한 다음, 아르곤하에 RT에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (400 ml)에 붓고 TBME (600 ml)로 3회 추출하였다. 유기층을 물 (300ml), 이어서 염수 (300ml)로 세척하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 컬럼 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여 3,5-다이브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸을 백색 고체 (10.2 g 85%)로 얻었다. MS (ES+) m/z: 272.1 [(M+H)+].
단계 2: 3,5-다이브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 (3 g, 11.1 mmol, 당량: 1)을 THF (27 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공한 다음, 드라이 아이스/아세톤조에서 -75°C로 냉각시켰다. 헥산 중 N-부틸리튬 1.6 M (7.34 ml, 11.7 mmol, 당량: 1.06)를 20분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 황색 용액을 -75°C에서 45분 교반하였다. 이제 THF (27 ml) 중 3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판알 (2.1 g, 13.3 mmol, 당량: 1.2) 용액을 30분의 기간에 걸쳐 적가한 다음 -75°C에서 45분 동안 교반하였다. 드라이-아이스/아세톤 조를 제거하고 반응을 1h에 걸쳐 약 15°C까지 가온시킨 다음, 60 ml의 포화 NH4Cl-용액으로, 이어서 45 ml 물 및 90 ml EtOAc로 퀀칭하였다. 혼합물을 5분간 교반하였다. 층들이 분리되었다. 수성층을 EtOAc (2x 90 ml)로 역추출하였다. 유기층들을 염수 (60 ml)로 세척하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 80:20 내지 0:100)로 정제하여 1-(3-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올을 무색 오일로 (3.25 g 83.8%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 352.0 [(M+H)+].
단계 3: 1-(3-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올 (500 mg, 1.43 mmol, 당량: 1)을 여분의 건조 THF (25 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였으며, 교반 및 아르곤하에, 3,5-다이플루오로페놀 (223 mg, 1.71 mmol, 당량: 1.2) 및 트라이페닐포스핀 (468 mg, 1.78 mmol, 당량: 1.25)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 교반 및 아르곤하에 냉각시켰다. DIAD (361 mg, 347 μl, 1.78 mmol, 당량: 1.25)를 최대 +3-5°C에서 2-3분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여 3-브로모-5-(1-(3,5-다이플루오로페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸을 무색 오일로 (542 mg, 82%) 수득하였다. MS (ES+) (-THP) m/z: 378.1/380.1 [(M+H)+].
단계 4: 3-브로모-5-(1-(3,5-다이플루오로페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 (535 mg, 1.16 mmol, 당량: 1)을 메탄올 (9 ml)과 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, 물 중 37% HCl (4.56 g, 3.8 ml, 46.3 mmol, 당량: 40)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열없이 30분, 이어서 환류에서 1h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 얼음물 (30 ml)에 붓고, 고체 소듐 바이카보네이트로 중화시키고 EtOAc (80 ml)로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 50 ml)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 90:10 내지 0:100)로 정제하여, 3-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-3-(3,5-다이플루오로페녹시)프로판-1-올을 백색 고체로 (350 mg, 90%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 334.0 [(M+H)+].
단계 5: 3-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-3-(3,5-다이플루오로페녹시)프로판-1-올 (350 mg, 1.05 mmol, 당량: 1)을 여분의 건조 THF (11 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, THF (0.5M) 중의 시아노메틸렌트라이메틸포스포란 용액 (2.62 ml, 1.31 mmol, 당량: 1.25)을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1.5 h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 EtOAc (80 ml) 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (15 ml)으로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 60 ml)로 역추출하였다. 유기층들을 염수 (15 ml)로 세척하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 0:100)로 정제하여 2-브로모-7-(3,5-다이플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 무색 오일로 (255mg, 77%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 315.9 [(M+H)+].
중간체
7-2
: 2-브로모-7-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
단계 1: 1-(3-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올 (500 mg, 1.43 mmol, 당량: 1, 상기 기재), 3-클로로-5-플루오로페놀 (209 mg, 1.43 mmol, 당량: 1) 및 트라이페닐포스핀 (468 mg, 1.78 mmol, 당량: 1.25)을 여분의 건조 THF (25 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 교반 및 아르곤하에 냉각시켰다. DIAD (361 mg, 347 μl, 1.78 mmol, 당량: 1.25)를 최대 +3°C에서 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여 3-브로모-5-(1-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸을 무색 오일로 (605 mg, 88%) 수득하였다. GCMS (FI+) m/z: 478.9 [(M+H)+]
단계 2: 3-브로모-5-(1-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 (600 mg, 1.25 mmol, 당량: 1)을 메탄올 (9.5 ml)과 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, 물 중 37% HCl (4.94 g, 4.12 ml, 50.1 mmol, 당량: 40)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열없이 30분간, 이어서 환류에서 1h 교반하였다. RT로 냉각시키고 얼음물 (30 ml)에 붓고, 고체 소듐 바이카보네이트로 중화시키고 EtOAc (80 ml)로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 50 ml)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 90:10 내지 0:100)로 정제하여 3-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-3-(3-클로로-5-플루오로페녹시)프로판-1-올을 무색 폼(foam)으로 (405 mg, 92%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 351.9 [(M+H)+].
단계 3: 3-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-3-(3-클로로-5-플루오로페녹시)프로판-1-올 (405 mg, 1.16 mmol, 당량: 1)을 여분의 건조 THF (12.5 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, THF (0.5M) 중의 시아노메틸렌트라이메틸포스포란 용액 (2.89 ml, 1.44 mmol, 당량: 1.25)을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1.5 h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 EtOAc (80 ml) 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (15 ml)으로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 60 ml)로 역추출하였다. 유기층들을 염수 (15 ml)로 세척하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 0:100)로 정제하여 2-브로모-7-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 무색 오일로 (284mg, 73%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 333.9 [(M+H)+].
중간체
7-3
: 2-브로모-7-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
단계 1: 1-(3-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올 (504 mg, 1.44 mmol, 당량: 1, 상기 기재), 2,3,4-트라이플루오로페놀 (256 mg, 1.73 mmol, 당량: 1.2) 및 트라이페닐포스핀 (472 mg, 1.8 mmol, 당량: 1.25)을 THF (25 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 교반 및 아르곤하에 냉각시켰다. DIAD (364 mg, 350 μl, 1.8 mmol, 당량: 1.25)를 최대 +3°C에서 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여 3-브로모-1-(메톡시메틸)-5-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-1-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸을 연한 황색 오일로 (632 mg, 91%) 수득하였다. GCMS (FI+) m/z: 479.0 [(M+H)+].
단계 2: 3-브로모-1-(메톡시메틸)-5-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-1-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸 (154 mg, 321 μmol, 당량: 1)을 메탄올 (2.5 ml)과 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에 물 중 37% HCl (1.26 g, 1.05 ml, 12.8 mmol, 당량: 40)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열없이 30분, 이어서 환류에서 1h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 얼음물 (10 ml)에 붓고, 고체 소듐 바이카보네이트로 중화시키고 EtOAc (30 ml)로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 50 ml)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 90:10 내지 0:100)로 정제하여 3-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-3-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)프로판-1-올을 무색의 점성 오일로 (106 mg, 93%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 353.9 [(M+H)+].
단계 3: 3-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-3-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)프로판-1-올 (102 mg, 290 μmol, 당량: 1)을 여분의 건조 THF (3 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, THF (0.5 M) 중의 시아노메틸렌트라이메틸포스포란 용액 (724 μl, 362 μmol, 당량: 1.25)을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1.5 h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 EtOAc (20 ml) 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (3 ml)으로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 20 ml)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 0:100)로 정제하여 2-브로모-7-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 무색 오일로 (70mg, 72%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 333.9 [(M+H)+].
중간체
7-4
: 2-브로모-7-(4-클로로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
단계 1: 1-(3-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올 (500 mg, 1.43 mmol, 당량: 1, 상기 기재), 4-클로로페놀 (220 mg, 1.71 mmol, 당량: 1.2) 및 트라이페닐포스핀 (468 mg, 1.78 mmol, 당량: 1.25)을 THF (25 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 교반 및 아르곤하에 냉각시켰다. DIAD (361 mg, 347 μl, 1.78 mmol, 당량: 1.25)를 최대 +3°C에서 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여 3-브로모-1-(메톡시메틸)-5-(3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-1-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)프로필)-1H-1,2,4-트라이아졸을 무색 오일로 (520 mg, 79%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 462.1 [(M+H)+].
단계 2: 3-브로모-5-(1-(4-클로로페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 (517 mg, 1.12 mmol, 당량: 1)을 MeOH (9 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, 물 중 37% HCl (4.42 g, 3.69 ml, 44.9 mmol, 당량: 40)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열없이 30분, 이어서 환류에서 1h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 얼음물 (35 ml)에 붓고, 고체 소듐 바이카보네이트로 중화시키고 EtOAc (90 ml)로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 60 ml)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 90:10 내지 0:100)로 정제하여 3-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-3-(4-클로로페녹시)프로판-1-올을 백색 폼으로 (335 mg, 89%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 331.9 [(M+H)+].
단계 3: 3-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-3-(4-클로로페녹시)프로판-1-올 (323 mg, 971 μmol, 당량: 1)을 여분의 건조 THF (10 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, THF (0.5M) 중의 시아노메틸렌트라이메틸포스포란 용액 (2.43 ml, 1.21 mmol, 당량: 1.25)을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1.5 h 교반하였다. RT로 냉각시키고 EtOAc (80 ml) 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (15 ml)으로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 50 ml)로 역추출하였다. 유기층들을 염수 (15 ml)로 세척하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 0:100)로 정제하여, 2-브로모-7-(4-클로로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 백색 고체로 (240mg, 78%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 315.9 [(M+H)+].
중간체
7-5
: 2-브로모-7-(3-클로로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
단계 1: 1-(3-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올 (500 mg, 1.43 mmol, 당량: 1, 상기 기재), 3-클로로페놀 (220 mg, 1.71 mmol, 당량: 1.2) 및 트라이페닐포스핀 (468 mg, 1.78 mmol, 당량: 1.25) (468 mg, 1.78 mmol, 당량: 1.25)을 THF (25 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 교반 및 아르곤하에 냉각시켰다. DIAD (361 mg, 347 μl, 1.78 mmol, 당량: 1.25)를 최대 +3°C에서 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여 3-브로모-5-(1-(3-클로로페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸을 무색 오일로 (545 mg, 82%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 462.1 [(M+H)+].
단계 2: 3-브로모-5-(1-(3-클로로페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 (540 mg, 1.17 mmol, 당량: 1)을 MeOH (9 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, 물 중 37% HCl (4.62 g, 3.85 ml, 46.9 mmol, 당량: 40)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열없이 30분, 이어서 환류에서 1h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 얼음물 (35 ml)에 붓고, 고체 소듐 바이카보네이트로 중화시키고 EtOAc (90 ml)로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 60 ml)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 90:10 내지 0:100)로 정제하여 3-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-3-(3-클로로페녹시)프로판-1-올을 무색의 점성 오일로 (360 mg, 92%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 331.9 [(M+H)+].
단계 3: 3-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-3-(3-클로로페녹시)프로판-1-올 (355 mg, 1.07 mmol, 당량: 1)을 여분의 건조 THF (11 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, THF (0.5M) 중의 시아노메틸렌트라이메틸포스포란 용액 (2.67 ml, 1.33 mmol, 당량: 1.25)을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1.5 h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 EtOAc (80 ml) 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (15 ml)으로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 50 ml)로 역추출하였다. 유기층들을 염수 (15 ml)로 세척하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 0:100)로 정제하여 2-브로모-7-(3-클로로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 무색 오일로 (249 mg, 74%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 315.9 [(M+H)+].
중간체
7-6
: 2-브로모-7-(3,5-다이클로로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸
단계 1: 1-(3-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로판-1-올 (500 mg, 1.43 mmol, 당량: 1, 상기 기재), 3,5-다이클로로페놀 (279 mg, 1.71 mmol, 당량: 1.2) 및 트라이페닐포스핀 (468 mg, 1.78 mmol, 당량: 1.25)을 THF (25 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 교반 및 아르곤하에 냉각시켰다. DIAD (361 mg, 347 μl, 1.78 mmol, 당량: 1.25)를 최대 +3°C에서 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여 3-브로모-5-(1-(3,5-다이클로로페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸을 무색 오일로 (625 mg, 82%) 수득하였다. GCMS m/z: 494.0 [(M+H)+].
단계 2: 3-브로모-5-(1-(3,5-다이클로로페녹시)-3-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 (620 mg, 1.25 mmol, 당량: 1)을 MeOH (10 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, 물 중 37% HCl (4.93 g, 4.11 ml, 50.1 mmol, 당량: 40)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열없이 30분, 이어서 환류에서 1h 교반하였다. 이어서 반응을 RT로 냉각시키고 얼음물 (35 ml)에 붓고, 고체 소듐 바이카보네이트로 중화시키고 EtOAc (90 ml)로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 60 ml)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 90:10 내지 0:100)로 정제하여 3-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-3-(3,5-다이클로로페녹시)프로판-1-올을 백색 폼으로 (408 mg, 88%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 367.9 [(M+H)+].
단계 3: 3-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-3-(3,5-다이클로로페녹시)프로판-1-올 (400 mg, 1.09 mmol, 당량: 1)을 여분의 건조 THF (11.5 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, THF (0.5M) 중의 시아노메틸렌트라이메틸포스포란 용액 (2.72 ml, 1.36 mmol, 당량: 1.25)을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1.5 h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 EtOAc (80 ml) 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (15 ml)으로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 50 ml)로 역추출하였다. 유기층들을 염수 (15 ml)로 세척하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 0:100)로 정제하여 2-브로모-7-(3,5-다이클로로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸을 무색 오일로 (288mg, 75%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 349.9 [(M+H)+].
1.2.2) m=2인, 유형 7의 중간체
중간체
7-7
: 2-브로모-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
단계 1: 3,5-다이브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 (4 g, 14.8 mmol, 당량: 1, 상기 기재)을 THF (36 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하고, 드라이 아이스/아세톤조에서 -75°C로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 9.78 ml, 15.7 mmol, 당량: 1.06)을 20분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 황색 용액을 -75°C에서 45분 교반하였다. 이어서 THF (36 ml) 중의 4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄알 (3.05 g, 17.7 mmol, 당량: 1.2) 용액을 30분의 기간에 걸쳐 적가한 다음 혼합물을 -75°C에서 45분 동안 교반하였다. 드라이 아이스/아세톤 조를 제거하고 반응을 1h에 걸쳐 약 15°C까지 가온시킨 다음, 80 ml의 포화 NH4Cl 용액으로, 이어서 55 ml 물 및 120 ml EtOAc로 퀀칭하였다. 혼합물을 5분간 교반하였다. 층들이 분리되었다. 수성층을 EtOAc (2x 120 ml)로 역추출하였다. 유기층들을 염수 (80 ml)로 세척하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 80:20 내지 0:100)로 정제하여 1-(3-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄-1-올을 무색 오일로 (3.75 g 69%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 364.0 [(M+H)+].
단계 2: 1-(3-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄-1-올 (500 mg, 1.37 mmol, 당량: 1), 3-클로로-5-플루오로페놀 (241 mg, 1.65 mmol, 당량: 1.2) 및 트라이페닐포스핀 (450 mg, 1.72 mmol, 당량: 1.25)을 THF (25 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 교반 및 아르곤하에 냉각시켰다. DIAD (347 mg, 334 μl, 1.72 mmol, 당량: 1.25)를 최대 +3°C에서 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여 3-브로모-5-(1-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부틸)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸을 무색 오일로 (620 mg, 91%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 410.0 (-THP) [(M+H)+].
단계 3: 3-브로모-5-(1-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부틸)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 (620 mg, 1.26 mmol, 당량: 1)을 MeOH (10 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, 물 중 37% HCl (4.96 g, 4.13 ml, 50.3 mmol, 당량: 40)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열없이 30분, 이어서 환류에서 1h 교반하였다. 반응 혼합물을 가열없이 30분, 이어서 환류에서 1h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 얼음물 (35 ml)에 붓고, 고체 소듐 바이카보네이트로 중화시키고 EtOAc (100 ml)로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 70 ml)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 90:10 내지 0:100)로 정제하여 4-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-(3-클로로-5-플루오로페녹시)부탄-1-올을 무색의 점성 오일로 (435 mg, 94%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 365.9 [(M+H)+].
단계 4: 4-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-(3-클로로-5-플루오로페녹시)부탄-1-올 (430 mg, 1.18 mmol, 당량: 1)을 여분의 건조 THF (12 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, THF (0.5M) 중의 시아노메틸렌트라이메틸포스포란 용액 (2.95 ml, 1.47 mmol, 당량: 1.25)을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1.5h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 EtOAc (70 ml) 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (10 ml)으로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 40 ml)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 0:100)로 정제하여 2-브로모-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 무색 오일로 (320mg, 78%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 347.9 [(M+H)+].
중간체
7-8
: 2-브로모-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
단계 1: 1-(3-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄-1-올 (550 mg, 1.51 mmol, 당량: 1, 상기 기재), 3,5-다이플루오로페놀 (196 mg, 1.51 mmol, 당량: 1) 및 트라이페닐포스핀 (495 mg, 1.89 mmol, 당량: 1.25)을 THF (27 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 교반 및 아르곤하에 냉각시켰다. DIAD (382 mg, 367 μl, 1.89 mmol, 당량: 1.25)를 최대 +3°C에서 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여 3-브로모-5-(1-(3,5-다이플루오로페녹시)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부틸)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸을 무색 오일로 (530 mg, 73%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 476.0 [(M+H)+].
단계 2: 3-브로모-5-(1-(3,5-다이플루오로페녹시)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부틸)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 (530 mg, 1.11 mmol, 당량: 1)을 MeOH (8.5 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, 물 중 37% HCl (4.39 g, 3.65 ml, 44.5 mmol, 당량: 40)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열없이 30분, 이어서 환류에서 1h 교반하였다. 이어서 반응을 RT로 냉각시키고 얼음물 (30 ml)에 붓고, 고체 소듐 바이카보네이트로 중화시키고 EtOAc (90 ml)로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 70 ml)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 90:10 내지 0:100)로 정제하여 4-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-(3,5-다이플루오로페녹시)부탄-1-올을 무색의 점성 오일로 (372 mg, 96%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 348.0 [(M+H)+].
단계 3: 4-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-(3,5-다이플루오로페녹시)부탄-1-올 (370 mg, 1.06 mmol, 당량: 1)을 여분의 건조 THF (11 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, THF (0.5M) 중의 시아노메틸렌트라이메틸포스포란 용액 (2.66 ml, 1.33 mmol, 당량: 1.25)을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1.5 h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 EtOAc (80 ml) 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (15 ml)으로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 60 ml)로 역추출하였다. 유기층들을 염수 (80 ml)로 세척하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 0:100)로 정제하여 2-브로모-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 무색 오일로 (254 mg, 72%)로 수득하였다. MS (ES+) m/z: 330.0 [(M+H)+].
중간체
7-9
: 2-브로모-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
단계 1: 1-(3-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄-1-올 (500 mg, 1.37 mmol, 당량: 1, 상기 기재), 2,3,4-트라이플루오로페놀 (244 mg, 1.65 mmol, 당량: 1.2) 및 트라이페닐포스핀 (450 mg, 1.72 mmol, 당량: 1.25)을 THF (25 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 교반 및 아르곤하에 냉각시켰다. DIAD (347 mg, 334 μl, 1.72 mmol, 당량: 1.25)를 최대 +3°C에서 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여 3-브로모-1-(메톡시메틸)-5-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-1-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)부틸)-1H-1,2,4-트라이아졸을 연한 황색 오일로 (575 mg, 84%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 412.0 (-THP) [(M+H)+].
단계 2: 3-브로모-1-(메톡시메틸)-5-(4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-1-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)부틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 (570 mg, 1.15 mmol, 당량: 1)을 MeOH (9 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, 물 중 37% HCl (4.54 g, 3.79 ml, 46.1 mmol, 당량: 40)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열없이 30분, 이어서 환류에서 1h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 얼음물 (30 ml)에 붓고, 고체 소듐 바이카보네이트로 중화시키고 EtOAc (100 ml)로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 70 ml)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 90:10 내지 0:100)로 정제하여 4-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)부탄-1-올을 무색의 점성 오일로 (400 mg, 94%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 366.0 [(M+H)+].
단계 3: 4-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)부탄-1-올 (395 mg, 1.08 mmol, 당량: 1)을 여분의 건조 THF (11 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, THF (0.5M) 중의 시아노메틸렌트라이메틸포스포란 용액 (2.7 ml, 1.35 mmol, 당량: 1.25)을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 EtOAc (70 ml) 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (10 ml)으로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 40 ml)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여 2-브로모-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 무색 오일로 (285mg, 75%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 347.9 [(M+H)+].
중간체
7-10
: 2-브로모-8-(2,4-다이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
단계 1: 1-(3-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄-1-올 (495 mg, 1.36 mmol, 당량: 1, 상기 기재), 2,4-다이플루오로페놀 (212 mg, 1.63 mmol, 당량: 1.2) 및 트라이페닐포스핀 (450 mg, 1.72 mmol, 당량: 1.25)을 THF (25 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 교반 및 아르곤하에 냉각시켰다. DIAD (344 mg, 330 μl, 1.7 mmol, 당량: 1.25)를 최대 +3°C에서 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여 3-브로모-5-(1-(2,4-다이플루오로페녹시)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부틸)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸을 무색 오일로 (549 mg, 84%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 392.0 (-THP) [(M+H)+].
단계 2: 3-브로모-5-(1-(2,4-다이플루오로페녹시)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부틸)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 (545 mg, 1.14 mmol, 당량: 1)을 MeOH (9 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, 물 중 37% HCl (4.51 g, 3.76 ml, 45.8 mmol, 당량: 40)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열없이 30분, 이어서 환류에서 1h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 얼음물 (35 ml)에 붓고, 고체 소듐 바이카보네이트로 중화시키고 EtOAc (90 ml)로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 60 ml)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 90:10 내지 0:100)로 정제하여 4-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-(2,4-다이플루오로페녹시)부탄-1-올을 무색 고체로 (360 mg, 90%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 348.0 [(M+H)+].
단계 3: 4-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-(2,4-다이플루오로페녹시)부탄-1-올 (355 mg, 1.02 mmol, 당량: 1)을 여분의 건조 THF (10.5 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, THF (0.5M) 중의 시아노메틸렌트라이메틸포스포란 용액 (2.55 ml, 1.27 mmol, 당량: 1.25)을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 EtOAc (80 ml) 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (15 ml)으로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 50 ml)로 역추출하였다. 유기층들을 염수 (15 ml)로 세척하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 0:100)로 정제하여 2-브로모-8-(2,4-다이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 무색 오일로 (285mg, 75%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 330.0 [(M+H)+].
중간체
7-11
: 2-브로모-8-(3-클로로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
단계 1: 1-(3-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄-1-올 (500 mg, 1.37 mmol, 당량: 1, 상기 기재), 3-클로로페놀 (212 mg, 1.65 mmol, 당량: 1.2) 및 트라이페닐포스핀 (450 mg, 1.72 mmol, 당량: 1.25)을 THF (25 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 교반 및 아르곤하에 냉각시켰다. DIAD (347 mg, 334 μl, 1.72 mmol, 당량: 1.25)를 최대 +3°C에서 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여 3-브로모-5-(1-(3-클로로페녹시)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부틸)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸을 무색 오일로 (560 mg, 85%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 474.0 [(M+H)+].
단계 2: 3-브로모-5-(1-(3-클로로페녹시)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부틸)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 (555 mg, 1.17 mmol, 당량: 1)을 MeOH (9 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, 물 중 37% HCl (4.61 g, 3.84 ml, 46.8 mmol, 당량: 40)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열없이 30분, 이어서 환류에서 1h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 얼음물 (30 ml)에 붓고, 고체 소듐 바이카보네이트로 중화시키고 EtOAc (90 ml)로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 60 ml)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 90:10 내지 0:100)로 정제하여 4-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-(3-클로로페녹시)부탄-1-올을 무색의 점성 오일로 (375 mg, 92%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 347.9 [(M+H)+].
단계 3: 4-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-(3-클로로페녹시)부탄-1-올 (370 mg, 1.07 mmol, 당량: 1)을 여분의 건조 THF (11 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, THF (0.5M) 중의 시아노메틸렌트라이메틸포스포란 용액 (2.67 ml, 1.33 mmol, 당량: 1.25)을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 EtOAc (80 ml) 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (15 ml)으로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 50 ml)로 역추출하였다. 유기층들을 염수 (15 ml)로 세척하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 0:100)로 정제하여 2-브로모-8-(3-클로로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 무색 오일로 (263 mg, 75%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 329.9 [(M+H)+].
중간체
7-12
: 2-브로모-8-(2-클로로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
단계 1: 1-(3-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄-1-올 (492 mg, 1.35 mmol, 당량: 1, 상기 기재), 2-클로로페놀 (208 mg, 1.62 mmol, 당량: 1.2) 및 트라이페닐포스핀 (443 mg, 1.69 mmol, 당량: 1.25)을 THF (25 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 교반 및 아르곤하에 냉각시켰다. DIAD (347 mg, 334 μl, 1.72 mmol, 당량: 1.25)를 최대 +3°C에서 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여 3-브로모-5-(1-(2-클로로페녹시)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부틸)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸을 무색 오일로 (560 mg, 85%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 392.0 (-THP) [(M+H)+].
단계 2: 3-브로모-5-(1-(2-클로로페녹시)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부틸)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 (560 mg, 1.18 mmol, 당량: 1)을 MeOH (9 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, 물 중 37% HCl (4.65 g, 3.87 ml, 47.2 mmol, 당량: 40)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열없이 30분, 이어서 환류에서 1h 교반하였다. RT로 냉각시키고 얼음물 (30 ml)에 붓고, 고체 소듐 바이카보네이트로 중화시키고 EtOAc (90 ml)로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 60 ml)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 90:10 내지 0:100)로 정제하여, 4-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-(2-클로로페녹시)부탄-1-올을 백색 고체로 (362 mg, 88%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 347.9 [(M+H)+].
단계 3: 4-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-(2-클로로페녹시)부탄-1-올 (360 mg, 1.04 mmol, 당량: 1)을 여분의 건조 THF (11 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, THF (0.5M) 중의 시아노메틸렌트라이메틸포스포란 용액 (2.6 ml, 1.3 mmol, 당량: 1.25)을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 EtOAc (80 ml) 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (15 ml)으로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 50 ml)로 역추출하였다. 유기층들을 염수 (15 ml)로 세척하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 0:100)로 정제하여, 2-브로모-8-(2-클로로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 백색 고체로 (260 mg, 76%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 329.9 [(M+H)+].
중간체
7-13
: 2-브로모-8-(4-클로로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
단계 1: 1-(3-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄-1-올 (500 mg, 1.37 mmol, 당량: 1, 상기 기재), 4-클로로페놀 (212 mg, 1.65 mmol, 당량: 1.2) 및 트라이페닐포스핀 (450 mg, 1.72 mmol, 당량: 1.25)을 THF (25 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 교반 및 아르곤하에 냉각시켰다. DIAD (347 mg, 334 μl, 1.72 mmol, 당량: 1.25)를 최대 +3°C에서 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여 3-브로모-5-(1-(4-클로로페녹시)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부틸)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸을 무색 오일로 (489 mg, 75%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 474.9 [(M+H)+].
단계 2: 3-브로모-5-(1-(4-클로로페녹시)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부틸)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 (485 mg, 1.02 mmol, 당량: 1)을 MeOH (8 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, 물 중 37% HCl (4.03 g, 3.36 ml, 40.9 mmol, 당량: 40)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열없이 30분, 이어서 환류에서 1h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 얼음물 (30 ml)에 붓고, 고체 소듐 바이카보네이트로 중화시키고 EtOAc (90 ml)로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 70 ml)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 90:10 내지 0:100)로 정제하여 4-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-(4-클로로페녹시)부탄-1-올을 무색의 점성 오일로 (320 mg, 90%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 347.9 [(M+H)+].
단계 3: 4-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-(4-클로로페녹시)부탄-1-올 (310 mg, 894 μmol, 당량: 1)을 여분의 건조 THF (11 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, THF (0.5M) 중의 시아노메틸렌트라이메틸포스포란 용액 (2.24 ml, 1.12 mmol, 당량: 1.25)을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 EtOAc (70 ml) 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (15 ml)으로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 50 ml)로 역추출하였다. 유기층들을 염수 (15 ml)로 세척하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 0:100)로 정제하여, 2-브로모-8-(4-클로로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 백색 고체로 (182 mg, 61%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 329.9 [(M+H)+].
중간체
7-14
: 2-브로모-8-(3,5-다이클로로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
단계 1: 1-(3-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄-1-올 (509 mg, 1.4 mmol, 당량: 1, 상기 기재), 3,5-다이클로로페놀 (273 mg, 1.68 mmol, 당량: 1.2) 및 트라이페닐포스핀 (458 mg, 1.75 mmol, 당량: 1.25)을 THF (25 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 교반 및 아르곤하에 냉각시켰다. DIAD (353 mg, 340 μl, 1.75 mmol, 당량: 1.25)를 최대 +3°C에서 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여 3-브로모-5-(1-(3,5-다이클로로페녹시)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부틸)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸을 무색 오일로 (670 mg, 94%) 수득하였다. GCMS m/z: 423.9 (-THP) [(M+H)+].
단계 2: 3-브로모-5-(1-(3,5-다이클로로페녹시)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부틸)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 (665 mg, 1.31 mmol, 당량: 1)을 MeOH (10 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, 물 중 37% HCl (5.15 g, 4.29 ml, 52.2 mmol, 당량: 40)을 첨가하였다 (발열). 반응 혼합물을 가열없이 30분, 이어서 환류에서 1h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 얼음물 (40 ml)에 붓고, 고체 소듐 바이카보네이트로 중화시키고 EtOAc (100 ml)로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 80 ml)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 90:10 내지 0:100)로 정제하여 4-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-(3,5-다이클로로페녹시)부탄-1-올을 백색 폼으로 (435 mg, 87%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 381.9 [(M+H)+].
단계 3: 4-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-(3,5-다이클로로페녹시)부탄-1-올 (430 mg, 1.13 mmol, 당량: 1)을 여분의 건조 THF (12 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, THF (0.5M) 중의 시아노메틸렌트라이메틸포스포란 용액 (2.82 ml, 1.41 mmol, 당량: 1.25)을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 EtOAc (100 ml) 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (15 ml)으로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 50 ml)로 역추출하였다. 유기층들을 염수 (15 ml)로 세척하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 0:100)로 정제하여, 2-브로모-8-(3,5-다이클로로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 백색 고체로 (285 mg, 69%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 363.9 [(M+H)+].
중간체
7-15
: 2-브로모-8-(2,3-다이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
단계 1: 1-(3-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄-1-올 (498 mg, 1.37 mmol, 당량: 1, 상기 기재), 2,3-다이플루오로페놀 (213 mg, 1.64 mmol, 당량: 1.2) 및 트라이페닐포스핀 (448 mg, 1.71 mmol, 당량: 1.25)을 THF (25 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 교반 및 아르곤하에 냉각시켰다. DIAD (346 mg, 332 μl, 1.71 mmol, 당량: 1.25)를 최대 +3°C에서 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여 3-브로모-5-(1-(2,3-다이플루오로페녹시)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부틸)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸을 무색 오일로 (560 mg, 86%) 수득하였다. GCMS m/z: 392.0 (-THP) [(M+H)+].
단계 2: 3-브로모-5-(1-(2,3-다이플루오로페녹시)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부틸)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 (555 mg, 1.17 mmol, 당량: 1)을 MeOH (9 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, 물 중 37% HCl (4.59 g, 3.83 ml, 46.6 mmol, 당량: 40)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열없이 30분, 이어서 환류에서 1h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 얼음물 (35 ml)에 붓고, 고체 소듐 바이카보네이트로 중화시키고 EtOAc (90 ml)로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 60 ml)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 90:10 내지 0:100)로 정제하여 4-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-(2,3-다이플루오로페녹시)부탄-1-올을 무색의 점성 오일로 (375 mg, 92%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 348.0 [(M+H)+].
단계 3: 4-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-(2,3-다이플루오로페녹시)부탄-1-올 (372 mg, 1.07 mmol, 당량: 1)을 여분의 건조 THF (11 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, THF (0.5M) 중의 시아노메틸렌트라이메틸포스포란 용액 (2.67 ml, 1.34 mmol, 당량: 1.25)을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1.5 h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 EtOAc (80 ml) 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (15 ml)으로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 60 ml)로 역추출하였다. 유기층들을 염수 (15 ml)로 세척하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 0:100)로 정제하여, 2-브로모-8-(2,3-다이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 백색 고체로 (255 mg, 72%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 330.0 [(M+H)+].
중간체
7-16
: 2-브로모-8-(3,4-다이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘
단계 1: 1-(3-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄-1-올 (500 mg, 1.37 mmol, 당량: 1, 상기 기재), 3,4-다이플루오로페놀 (214 mg, 1.65 mmol, 당량: 1.2) 및 트라이페닐포스핀 (450 mg, 1.72 mmol, 당량: 1.25)을 THF (25 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 교반 및 아르곤하에 냉각시켰다. DIAD (347 mg, 334 μl, 1.72 mmol, 당량: 1.25)를 최대 +3°C에서 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여 3-브로모-5-(1-(3,4-다이플루오로페녹시)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부틸)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸을 무색 오일로 (550 mg, 84%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 392.0 (-THP) [(M+H)+].
단계 2: 3-브로모-5-(1-(3,4-다이플루오로페녹시)-4-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)부틸)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 (550 mg, 1.15 mmol, 당량: 1)을 MeOH (9 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, 물 중 37% HCl (4.55 g, 3.79 ml, 46.2 mmol, 당량: 40)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열없이 30분, 이어서 환류에서 1h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 얼음물 (35 ml)에 붓고, 고체 소듐 바이카보네이트로 중화시키고 EtOAc (100 ml)로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 70 ml)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 90:10 내지 0:100)로 정제하여 4-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-(3,4-다이플루오로페녹시)부탄-1-올을 무색의 점성 오일로 (385 mg, 95%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 348.0 [(M+H)+].
단계 3: 4-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-4-(3,4-다이플루오로페녹시)부탄-1-올 (380 mg, 1.09 mmol, 당량: 1)을 여분의 건조 THF (12 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, THF (0.5M) 중의 시아노메틸렌트라이메틸포스포란 용액 (2.73 ml, 1.36 mmol, 당량: 1.25)을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1.5 h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 EtOAc (80 ml) 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (15 ml)으로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 60 ml)로 역추출하였다. 유기층들을 염수 (15 ml)로 세척하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 0:100)로 정제하여 2-브로모-8-(3,4-다이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘을 무색 오일로 (292 mg, 81%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 330.0 [(M+H)+].
1.2.3) m=3인, 유형 7의 중간체
중간체
7-17
: 2-브로모-9-(4-플루오로페녹시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀
단계 1: 3,5-다이브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 (10.2 g, 37.7 mmol, 당량: 1, 상기 기재)을 THF (90 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 이어서 혼합물을 드라이 아이스/아세톤 조에서 -75°C로 냉각시켰다. 헥산 중 n-부틸리튬 1.6 M (24.9 ml, 39.9 mmol, 당량: 1.06)를 20분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 황색 용액을 -75°C에서 45분 교반하였다. 이어서 THF (90 ml) 중 5-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)펜탄알 (8.41 g, 45.2 mmol, 당량: 1.2) 용액을 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이어서 혼합물을 -75°C에서 45분 교반하였다. 드라이 아이스/아세톤 조를 제거하고 반응 혼합물을 1h에 걸쳐 약 15°C까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 190 ml 포화 NH4Cl-용액, 이어서 190 ml 물 및 250 ml EtOAc로 퀀칭하였다. 혼합물을 5분간 교반하였다. 층들이 분리되었다. 수성층을 EtOAc (2x 250 ml)로 역추출하였다. 유기층들을 염수 (200 ml)로 세척하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 80:20 내지 20:80)로 정제하여 1-(3-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)펜탄-1-올을 연한 황색 오일로 (11.4 g 80%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 378.1/380.1 [(M+H)+].
단계 2: 1-(3-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)펜탄-1-올 (500 mg, 1.32 mmol, 당량: 1), 4-플루오로페놀 (178 mg, 1.59 mmol, 당량: 1.2) 및 트라이페닐포스핀 (433 mg, 1.65 mmol, 당량: 1.25)을 THF (25 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 교반 및 아르곤하에 냉각시켰다. DIAD (334 mg, 321 μl, 1.65 mmol, 당량: 1.25)를 최대 +3°C에서 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여 3-브로모-5-(1-(4-플루오로페녹시)-5-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)펜틸)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸을 연한 황색 오일로 (485 mg, 77%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 474.1 [(M+H)+].
단계 3: 3-브로모-5-(1-(4-플루오로페녹시)-5-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)펜틸)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 (480 mg, 1.02 mmol, 당량: 1)을 MeOH (8 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, 물 중 37% HCl (4.01 g, 3.34 ml, 40.6 mmol, 당량: 40)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열없이 30분, 이어서 환류에서 1h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 얼음물 (30 ml)에 붓고, 고체 소듐 바이카보네이트로 중화시키고 EtOAc (100 ml)로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 70 ml)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 90:10 내지 0:100)로 정제하여 5-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5-(4-플루오로페녹시)펜탄-1-올 (325 mg, 944 μmol, 당량: 1)을 무색의 점성 오일로 (330 mg, 94%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 346.0 [(M+H)+].
단계 4: 5-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5-(4-플루오로페녹시)펜탄-1-올 (325 mg, 944 μmol, 당량: 1)을 여분의 건조 THF (10 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, THF (0.5M) 중의 시아노메틸렌트라이메틸포스포란 용액 (2.36 ml, 1.18 mmol, 당량: 1.25)을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1.5 h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 EtOAc (60 ml) 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (10 ml)으로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 40 ml)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여 2-브로모-9-(4-플루오로페녹시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀을 무색의 점성 오일로 (308 mg, 58%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 326.0 [(M+H)+].
중간체
7-18
: 2-브로모-9-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀
단계 1: 1-(3-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)펜탄-1-올 (500 mg, 1.32 mmol, 당량: 1, 상기 기재), 2,3,4-트라이플루오로페놀 (235 mg, 1.59 mmol, 당량: 1.2) 및 트라이페닐포스핀 (433 mg, 1.65 mmol, 당량: 1.25)을 THF (25 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 교반 및 아르곤하에 냉각시켰다. DIAD (334 mg, 321 μl, 1.65 mmol, 당량: 1.25)를 최대 +3°C에서 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여 3-브로모-1-(메톡시메틸)-5-(5-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-1-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)펜틸)-1H-1,2,4-트라이아졸을 연한 황색 오일로 (555 mg, 82%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 508.1 [(M+H)+].
단계 2: 3-브로모-1-(메톡시메틸)-5-(5-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)-1-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)펜틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 (550 mg, 1.08 mmol, 당량: 1)을 MeOH (8 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, 물 중 37% HCl (4.26 g, 3.55 ml, 43.3 mmol, 당량: 40)을 첨가하였다 (발열). 반응 혼합물을 가열없이 30분, 이어서 환류에서 1h 교반하였다. 이어서 반응을 RT로 냉각시키고 얼음물 (30 ml)에 붓고, 고체 소듐 바이카보네이트로 중화시키고 EtOAc (100 ml)로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 70 ml)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 80:20 내지 0:100)로 정제하여 5-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)펜탄-1-올을 무색 오일로 (390 mg, 94%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 380.0 [(M+H)+].
단계 3: 5-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)펜탄-1-올 (385 mg, 1.01 mmol, 당량: 1)을 여분의 건조 THF (10 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, THF (0.5M) 중의 시아노메틸렌트라이메틸포스포란 용액 (2.53 ml, 1.27 mmol, 당량: 1.25)을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1.5h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 EtOAc (60 ml) 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (10 ml)으로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 40 ml)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여, 2-브로모-9-(2,3,4-플루오로페녹시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀을 백색 고체로 (225 mg, 61%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 362.0 [(M+H)+].
중간체
7-19
: 2-브로모-9-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀
단계 1: 1-(3-브로모-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)펜탄-1-올 (500 mg, 1.32 mmol, 당량: 1, 상기 기재), 3-클로로-5-플루오로페놀 (232 mg, 1.59 mmol, 당량: 1.2) 및 트라이페닐포스핀 (433 mg, 1.65 mmol, 당량: 1.25)을 THF (25 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 얼음조에서 교반 및 아르곤하에 냉각시켰다. DIAD (334 mg, 321 μl, 1.65 mmol, 당량: 1.25)를 최대 +3°C에서 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 RT에서 2h 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여 3-브로모-5-(1-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-5-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)펜틸)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸을 무색 오일로 (565 mg, 84%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 506.0 [(M+H)+].
단계 2: 3-브로모-5-(1-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-5-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)펜틸)-1-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트라이아졸 (560 mg, 1.1 mmol, 당량: 1)을 MeOH (8 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에 물 중 37% HCl (4.36 g, 3.63 ml, 44.2 mmol, 당량: 40)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 가열없이 30분, 이어서 환류에서 1h 교반하였다. RT로 냉각시키고 얼음물 (30 ml)에 붓고, 고체 소듐 바이카보네이트로 중화시키고 EtOAc (100 ml)로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 70 ml)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 80:20 내지 0:100)로 정제하여 5-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5-(3-클로로-5-플루오로페녹시)펜탄-1-올을 무색의 점성 오일로 (350 mg, 83%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 379.9 [(M+H)+].
단계 3: 5-(3-브로모-1H-1,2,4-트라이아졸-5-일)-5-(3-클로로-5-플루오로페녹시)펜탄-1-올 (380 mg, 1 mmol, 당량: 1)을 여분의 건조 THF (10 ml)와 조합하여 무색 용액을 제공하였다. 교반 및 아르곤하에, THF (0.5M) 중의 시아노메틸렌트라이메틸포스포란 용액 (2.51 ml, 1.25 mmol, 당량: 1.25)을 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1.5h 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고 EtOAc (60 ml) 및 포화 소듐 바이카보네이트 용액 (10 ml)으로 추출하였다. 수성층을 EtOAc (2x 40 ml)로 역추출하였다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트를 통해 건조시키고, 여과시키고 진공에서 증발시켰다. 잔부를 ISCO 크로마토그래피 (Hept: EtOAc 95:5 내지 50:50)로 정제하여 2-브로모-9-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀을 무색 오일로 (218 mg, 60%) 수득하였다. MS (ES+) m/z: 361.9 [(M+H)+].
1.2.4) 유형 8의 중간체
중간체
8-1
: (1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민
단계 1: 밀폐 튜브에서 tert-부틸 N-[(1R,5S,8S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]카바메이트 (500 mg, 2.21 mmol)를 EtOH (10 mL)에 용해시키고 4-클로로-6-메틸피리미딘 (869 mg, 6.63 mmol)을, 이어서 트라이에틸아민 (894 mg, 1.23 mL, 8.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130°C에서 밤새 교반하였다. 미정제 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔부를 20 mL의 CH2Cl2 및 20 mL의 물로 희석시켰다. 유기상을 CH2Cl2 (3 x 20 mL)로 추출하고, MgSO4를 통해 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 재료를 플래쉬 크로마토그래피 (헵탄 중 0 % 내지 100 % EtOAc)로 정제하여, tert-부틸 N-[(1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]카바메이트를 황색 고체 (496 mg, 71 % 수율)로 수득하였다. MS (ES+) m/z: 319.2 [(M+H)+].
단계 2: CH2Cl2 (8 mL) 중의 tert-부틸 N-[(1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]카바메이트 (260 mg, 817 μmol)의 연한 황색 용액에 TFA (931 mg, 629 μl, 8.17 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공하에 농축시켰다. 미정제 재료를 이온-교환 컬럼 (Si-SCX-2, 10 g, MeOH로 세척하고 MeOH (NH3 2M)로 유리)으로 정제하여, (1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-1 (195 mg, 804 μmol, 98.5 % 수율)을 수득하였으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. MS (ES+) m/z: 219.2 [(M+H)+].
중간체
8-2
: (1R,5S,8S)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민
단계 1: 중간체 8-1의 제조 (단계 1)와 유사하게, 밀봉 튜브에서 90 °C에서 용매로 EtOH를 사용하여 tert-부틸 N-[(1R,5S,8S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]카바메이트 (2.00 g, 8.84 mmol) 및 3,5-다이클로로피리다진 (2.0 g, 13.4 mmol)으로부터 Et3N (3.63 g, 5.0 mL, 35.9 mmol)의 존재하에서, tert-부틸 N-[(1R,5S,8S)-3-(6-클로로피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]카바메이트 (1.71 g, 54%)를 백색 고체로 수득하였다. MS (ES+) m/z: 339.2 [(M+H)+].
단계 2: 밀봉 튜브에서 MeOH (22 mL) 중의 tert-부틸 N-[(1R,5S,8S)-3-(6-클로로피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1] 옥탄-8-일]카바메이트 (963 mg, 2.70 mmol) 용액에 NaOMe (25%, 1.9 mL, 8.3 mmol)의 메탄올 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 °C 에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 Isolute HM-N 및 컬럼 크로마토그래피에 흡착시켜, tert-부틸 N-[(1R,5S,8S)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1] 옥탄-8-일]카바메이트 (362 mg, 38%)를 백색 고체로 제공하였다. MS (ES+) m/z: 335.2 [(M+H)+].
단계 3: 중간체 8-1의 제조 (단계 2)와 유사하게, CH2Cl2 중의 tert-부틸 N-[(1R,5S,8S)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]카바메이트 (0.93 g, 2.72 mmol)로부터 TFA (1.12 g, 0.76 mL, 9.86 mmol)의 존재하에서, (1R,5S,8S)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-2 (225 mg, 96%)을 백색 고체로 수득하였으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 곧바로 사용되었다. MS (ES+) m/z: 235.2 [(M+H)+].
중간체
8-3
: (1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민
중간체 8-1 및 8-2에서와 유사한 방식으로, tert-부틸 N-[(1R,5S,8S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일]카바메이트 및 5-클로로-3-메틸-피리다진으로부터 출발하여 표제 화합물 8-3이 백색 고체로 제조되었다. MS (ES+) m/z: 219.3 [(M+H)+].
1.3)
일반 절차 1: 부흐발트 커플링 반응
밀봉 튜브에서, 2-Me-THF (7 ml) 중의 중간체 7 (0.25 mmol)의 용액에 1.0 당량의 중간체 8을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 NaOtBu (1.5 당량)를 RT에서 첨가하고 10분 동안 계속 교반한 후 tBu-Xphos (0.06 당량) 및 Pd2(dba)3 (0.03 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 (보통 1 내지 3시간) 70-80°C에서 가열하고 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 또는 역상 분취용 HPLC로 정제하여 원하는 화학식 (I)의 생성물을 얻었다.
하기 실시예 1 내지 64는 단일 거울상 이성질체이지만 절대 구조는 결정되지 않았다. 거울상 이성질체들은 컬럼에서 용리되었던 순서대로 실시예에서 언급된다.
실시예 1 및 2
(R)-7-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민
및
(S)-7-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민
2-브로모-7-(3,5-다이플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 7-1과 (1R,5S,8S)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-2간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 1): 27 mg, MS (ES+) m/z: 470.2 [(M+H)+] 및 (실시예 2): 28 mg, MS (ES+) m/z: 470.2 [(M+H)+].
실시예 3 및 4
(R)-7-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민
및
(S)-7-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민
2-브로모-7-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 7-2와 (1R,5S,8S)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-2 간의 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 3): 18 mg, MS (ES+) m/z: 486.1 [(M+H)+] 및 (실시예 4): 20 mg, MS (ES+) m/z: 486.1 [(M+H)+].
실시예 5 및 6
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민
및
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민
2-브로모-7-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 7-3과 (1R,5S,8S)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-2간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 5): 27 mg, MS (ES+) m/z: 488.2 [(M+H)+] 및 (실시예 6): 20 mg, MS (ES+) m/z: 488.2 [(M+H)+].
실시예 7 및 8
(R)-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
및
(S)-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
2-브로모-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 7-7과 (1R,5S,8S)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-2간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 7): 34 mg, MS (ES+) m/z: 500.1 [(M+H)+] 및 (실시예 8): 31 mg, MS (ES+) m/z: 500.1 [(M+H)+].
실시예 9 및 10
(R)-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
및
(S)-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
2-브로모-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 7-8과 (1R,5S,8S)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-2 간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 9): 37 mg, MS (ES+) m/z: 484.2 [(M+H)+] 및 (실시예 10): 36 mg, MS (ES+) m/z: 484.2 [(M+H)+].
실시예 11 및 12
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
및
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
2-브로모-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 7-9와 (1R,5S,8S)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-2간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 11): 42 mg, MS (ES+) m/z: 502.2 [(M+H)+] 및 (실시예 12): 41 mg, MS (ES+) m/z: 502.2 [(M+H)+].
실시예 13 및 14
(R)-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
및
(S)-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
2-브로모-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 7-7과 (1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-3간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 13): 32 mg, MS (ES+) m/z: 484.2 [(M+H)+] 및 (실시예 14): 33 mg, MS (ES+) m/z: 484.2 [(M+H)+].
실시예 15 및 16
(R)-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
및
(S)-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
2-브로모-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 7-8과 (1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-3간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 15): 29 mg, MS (ES+) m/z: 468.2 [(M+H)+] 및 (실시예 16): 25 mg, MS (ES+) m/z: 468.2 [(M+H)+].
실시예 17 및 18
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
및
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
2-브로모-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 7-9와 (1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-3 간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 17): 26 mg, MS (ES+) m/z: 486.2 [(M+H)+] 및 (실시예 18): 26 mg, MS (ES+) m/z: 486.2 [(M+H)+].
실시예 19 및 20
(R)-8-(2,4-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
및
(S)-8-(2,4-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
2-브로모-8-(2,4-다이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 7-10과 (1R,5S,8S)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-2 간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 19): 28 mg, MS (ES+) m/z: 484.2 [(M+H)+] 및 (실시예 20): 28 mg, MS (ES+) m/z: 484.2 [(M+H)+].
실시예 21 및 22
(R)-8-(2,3-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
및
(S)-8-(2,3-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
2-브로모-8-(2,3-다이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 7-15와 (1R,5S,8S)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-2 간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 21): 27 mg, MS (ES+) m/z: 484.2 [(M+H)+] 및 (실시예 22): 26 mg, MS (ES+) m/z: 484.2 [(M+H)+].
실시예 23 및 24
(R)-8-(3-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
및
(S)-8-(3-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
2-브로모-8-(3-클로로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 7-11과 (1R,5S,8S)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-2 간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 23): 22 mg, MS (ES+) m/z: 482.2 [(M+H)+] 및 (실시예 24): 22 mg, MS (ES+) m/z: 482.2 [(M+H)+].
실시예 25 및 26
(R)-8-(2-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
및
(S)-8-(2-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
2-브로모-8-(2-클로로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 7-12와 (1R,5S,8S)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-2간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 25): 26 mg, MS (ES+) m/z: 482.2 [(M+H)+] 및 (실시예 26): 26 mg, MS (ES+) m/z: 482.2 [(M+H)+].
실시예 27 및 28
(R)-7-(4-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민
및
(S)-7-(4-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민
2-브로모-7-(4-클로로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 7-4와 (1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-1 간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 27): 36 mg, MS (ES+) m/z: 452.1 [(M+H)+] 및 (실시예 28): 36 mg, MS (ES+) m/z: 452.1 [(M+H)+].
실시예 29 및 30
(R)-7-(3-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민
및
(S)-7-(3-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민
2-브로모-7-(3-클로로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 7-5와 (1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-1 간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 29): 26 mg, MS (ES+) m/z: 452.1 [(M+H)+] 및 (실시예 30): 25 mg, MS (ES+) m/z: 452.1 [(M+H)+].
실시예 31 및 32
(R)-8-(2-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
및
(S)-8-(2-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
2-브로모-8-(2-클로로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 7-12와 (1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-1 간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 31): 20 mg, MS (ES+) m/z: 466.2 [(M+H)+] 및 (실시예 32): 20 mg, MS (ES+) m/z: 466.2 [(M+H)+].
실시예 33 및 34
(R)-8-(2,3-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
및
(S)-8-(2,3-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
2-브로모-8-(2,3-다이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 7-15와 (1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-1 간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 33): 36 mg, MS (ES+) m/z: 468.2 [(M+H)+] 및 (실시예 34): 31 mg, MS (ES+) m/z: 468.2 [(M+H)+].
실시예 35 및 36
(R)-7-(3,5-다이클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민
및
(S)-7-(3,5-다이클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민
2-브로모-7-(3,5-다이클로로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 7-6과 (1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-1 간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 35): 27 mg, MS (ES+) m/z: 486.1 [(M+H)+] 및 (실시예 36): 27 mg, MS (ES+) m/z: 486.1 [(M+H)+].
실시예 37 및 38
(R)-8-(2,4-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
및
(S)-8-(2,4-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
2-브로모-8-(2,4-다이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 7-10과 (1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-1 간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 37): 34 mg, MS (ES+) m/z: 468.2 [(M+H)+] 및 (실시예 38): 35 mg, MS (ES+) m/z: 468.2 [(M+H)+].
실시예 39 및 40
(R)-7-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민
및
(S)-7-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민
2-브로모-7-(3,5-다이플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 7-1과 (1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-1 간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 39): 32 mg, MS (ES+) m/z: 454.2 [(M+H)+] 및 (실시예 40): 31 mg, MS (ES+) m/z: 454.2 [(M+H)+].
실시예 41 및 42
(R)-8-(3-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
및
(S)-8-(3-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
2-브로모-8-(3-클로로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 7-11과 (1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-1간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 41): 30 mg, MS (ES+) m/z: 466.2 [(M+H)+] 및 (실시예 42): 28 mg, MS (ES+) m/z: 466.2 [(M+H)+].
실시예 43 및 44
(R)-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
및
(S)-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
2-브로모-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 7-8과 (1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-1간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 43): 36 mg, MS (ES+) m/z: 468.2 [(M+H)+] 및 (실시예 44): 34 mg, MS (ES+) m/z: 468.2 [(M+H)+].
실시예 45 및 46
(R)-8-(4-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
및
(S)-8-(4-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
2-브로모-8-(4-클로로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 7-13과 (1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-1간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 45): 27 mg, MS (ES+) m/z: 466.2 [(M+H)+] 및 (실시예 46): 27 mg, MS (ES+) m/z: 466.2 [(M+H)+].
실시예 47 및 48
(R)-7-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민
및
(S)-7-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민
2-브로모-7-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 7-2와 (1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-1 간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 47): 28 mg, MS (ES+) m/z: 470.1 [(M+H)+] 및 (실시예 48): 27 mg, MS (ES+) m/z: 470.1 [(M+H)+].
실시예 49 및 50
(R)-8-(3,5-다이클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
및
(S)-8-(3,5-다이클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
2-브로모-8-(3,5-다이클로로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 7-14와 (1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-1 간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 49): 19 mg, MS (ES+) m/z: 500.1 [(M+H)+] 및 (실시예 50): 18 mg, MS (ES+) m/z: 500.1 [(M+H)+].
실시예 51 및 52
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민
및
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민
2-브로모-7-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸 7-3과 (1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-1 간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 51): 36 mg, MS (ES+) m/z: 472.2 [(M+H)+] 및 (실시예 52): 35 mg, MS (ES+) m/z: 472.2 [(M+H)+].
실시예 53 및 54
(R)-8-(3,4-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
및
(S)-8-(3,4-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
2-브로모-8-(3,4-다이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 7-16과 (1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-1 간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 53): 35 mg, MS (ES+) m/z: 468.2 [(M+H)+] 및 (실시예 54): 36 mg, MS (ES+) m/z: 468.2 [(M+H)+].
실시예 55 및 56
(R)-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
및
(S)-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
2-브로모-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 7-7과 (1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-1 간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 55): 26 mg, MS (ES+) m/z: 484.2 [(M+H)+] 및 (실시예 56): 26 mg, MS (ES+) m/z: 484.2 [(M+H)+].
실시예 57 및 58
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
및
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민
2-브로모-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘 7-9와 (1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-1 간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 57): 27 mg, MS (ES+) m/z: 486.2 [(M+H)+] 및 (실시예 58): 29 mg, MS (ES+) m/z: 486.2 [(M+H)+].
실시예 59 및 60
(R)-9-(4-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀-2-아민
및
(S)-9-(4-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀-2-아민
2-브로모-9-(4-플루오로페녹시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀 7-17과 (1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-1 간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 59): 32 mg, MS (ES+) m/z: 464.2 [(M+H)+] 및 (실시예 60): 32 mg, MS (ES+) m/z: 464.2 [(M+H)+].
실시예 61 및 62
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-9-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀-2-아민
및
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-9-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀-2-아민
2-브로모-9-(2,3,4-플루오로페녹시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀 7-18과 (1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-1 간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 61): 36 mg, MS (ES+) m/z: 500.2 [(M+H)+] 및 (실시예 62): 33 mg, MS (ES+) m/z: 500.2 [(M+H)+].
실시예 63 및 64
(R)-9-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀-2-아민
및
(S)-9-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀-2-아민
2-브로모-9-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀 7-19와 (1R,5S,8S)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 8-1 간의, 일반 절차 1을 사용한 부흐발트형 커플링 후, 분취용 키랄 HPLC로 거울상 이성질체들을 분리하여, 표제 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (실시예 63): 13 mg, MS (ES+) m/z: 498.2 [(M+H)+] 및 (실시예 64): 18 mg, MS (ES+) m/z: 498.2 [(M+H)+].
2) 생물학적 실시예
2.1) 분석 절차: 세포 γ-세크레타제 분석
스웨덴 이중 돌연변이 (K595N/M596L)를 갖는 인간 APP695를 과발현하는 인간 신경아교종 H4 세포를 10% FCS, 0.2 mg/L 하이그로마이신 B를 함유하는 IMDM의 96 웰 플레이트에 30,000개 세포/웰/100 μL로 도말하고 37°C, 5% CO2에서 배양하였다.
도말 3-4 h 후, 화합물을 배지에 희석하고 50 μL를 1.5-배 농축액으로 추가하여 최종 농도를 얻는다. 24 h 동안 화합물을 배양하였다. 최종 용량은 통상적으로 하프-로그 단계에서 4 μM 내지 0.0013 μM 범위이고 이는 8점 용량 반응 곡선을 생성한다.
비히클만을 사용한 적절한 대조군과 참조 화합물들을 이 분석에 적용하였다. Me2SO의 최종 농도는 0.4%였다.
37°C, 5% CO2에서 배양 후, 상청액으로 AlphaLisa®분석 키트 (인간 아밀로이드 베타 1-42 키트, Perkin Elmer Inc.)를 사용하여 분비된 Aβ42를 정량하였다. 20 μL의 세포 배양 상청액을 분석 플레이트로 옮겼다. 이어서 AlphaLisa®결합 포획 항체와 비오티닐화 검출 항체의 혼합물 10 μL를 첨가하고 분석 플레이트를 부드럽게 진탕하면서 3h 동안 RT에서 배양하였다. 20 μL의 Donor 비드를 추가로 첨가한 후 분석 플레이트를 30분 동안 RT에서 배양하고 직사광선에 노출시키지 않고 계속 흔들었다. 이후 분석 플레이트를 680 nm에서 여기 및 570 nm에서 방출하는 내장 프로그램을 사용하는 Paradigm AlphaLisa®판독장치에서 판독하였다.
이후 측정된 신호들을 사용하여 XLfit 5.3 소프트웨어 (IDBS Ltd)를 사용하는 비선형 회귀 적합 분석으로 Aβ42 분비 억제에 대한 IC50 값들을 계산하였다.
2.2) 결과
아래 표는 모든 화합물의 Aβ42 분비 억제에 대한 데이터를 보여준다.
Claims (21)
- 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
(I)
상기 식에서,
R1은 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 저급 알콕시이되,
n이 2 또는 3인 경우 R1은 상이할 수 있으며;
m은 1, 2 또는 3이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
Ar은및
에서 선택되는 6원 헤테로아릴 기이고;
R2는 수소, 할로겐, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이고;
R3는 수소 또는 할로겐이다. - 청구항 1에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 화합물인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
(Ia)
상기 식에서, R1, m, n 및 Ar은 청구항 1에 정의된 바와 같다. - 청구항 1에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (Ib)의 화합물인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
(Ib)
상기 식에서, R1, m, n 및 Ar은 청구항 1에 정의된 바와 같다. - 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R1은 할로겐인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R1은 불소 또는 염소인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, m은 1 또는 2인, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서,
Ar은및
에서 선택된 6원 헤테로아릴 기이고;
R2는 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R3는 수소인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서,
Ar은및
에서 선택된 6원 헤테로아릴 기이고;
R2는 메틸 또는 메톡시이고;
R3는 수소인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 할로겐이고;
m은 1 또는 2이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
Ar은및
에서 선택된 6원 헤테로아릴 기이고;
R2는 저급 알킬 또는 저급 알콕시이고;
R3는 수소인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 불소 또는 염소이고,
m은 1 또는 2이고;
n은 1, 2 또는 3이고;
Ar은및
에서 선택된 6원 헤테로아릴 기이고;
R2는 메틸 또는 메톡시이고;
R3는 수소인,
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 다음에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
(R)-7-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(S)-7-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(R)-7-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(S)-7-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(R)-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(2,4-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(2,4-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(2,3-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(2,3-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(3-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(2-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(2-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-7-(4-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(S)-7-(4-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(R)-7-(3-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(S)-7-(3-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(R)-8-(2-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(2-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(2,3-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(2,3-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-7-(3,5-다이클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(S)-7-(3,5-다이클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(R)-8-(2,4-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(2,4-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-7-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(S)-7-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(R)-8-(3-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(4-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(4-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-7-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(S)-7-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(R)-8-(3,5-다이클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3,5-다이클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(R)-8-(3,4-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3,4-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-9-(4-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀-2-아민;
(S)-9-(4-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀-2-아민;
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-9-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀-2-아민;
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-9-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀-2-아민;
(R)-9-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀-2-아민; 및
(S)-9-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]아제핀-2-아민. - 청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 다음에서 선택되는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
(R)-7-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(S)-7-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(R)-7-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(S)-7-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(R)-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(3-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메톡시피리다진-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(4-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(4-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(3-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3-클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(3,5-다이클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3,5-다이클로로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3,5-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-8-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-7-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(S)-7-(3-클로로-5-플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-2-아민;
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(2,3,4-트라이플루오로페녹시)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
(R)-8-(3,4-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민; 및
(S)-8-(3,4-다이플루오로페녹시)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-메틸피리미딘-4-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민. - 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서,
하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 8의 아민과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계, 및
필요에 따라, 상기 화합물을 이의 약학적으로 허용되는 염으로 전환하는 단계
를 포함하는, 제조 방법:
7
8
상기 식에서, Ar, R1, n 및 m은 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 청구항 13의 방법에 따라 제조된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 청구항 1 내지 12 및 14 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 청구항 1 내지 12 및 14 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
- 청구항 1 내지 12 및 14 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머 병, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 달팽이관 시냅스병증, 청력 소실, 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈-네덜란드 형, 다경색성 치매, 권투선수 치매 또는 다운 증후군의 치료적 및/또는 예방적 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 알츠하이머 병, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 달팽이관 시냅스병증, 청력 소실, 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈-네덜란드 형, 다경색성 치매, 권투선수 치매 또는 다운 증후군의 치료적 및/또는 예방적 치료를 위한, 청구항 1 내지 12 및 14 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
- 알츠하이머 병, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 달팽이관 시냅스병증, 청력 소실, 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈-네덜란드 형, 다경색성 치매, 권투선수 치매 또는 다운 증후군의 치료적 및/또는 예방적 치료용 약제의 제조를 위한, 청구항 1 내지 12 및 14 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
- 알츠하이머 병, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 달팽이관 시냅스병증, 청력 소실, 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌출혈-네덜란드 형, 다경색성 치매, 권투선수 치매 또는 다운 증후군의 치료적 및/또는 예방적 치료 방법으로서, 상기 방법은 청구항 1 내지 12 및 14 중 어느 한 항에 정의된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
- 전술한 발명.
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