JP2022513466A - アルツハイマー病の処置のためのガンマ－セクレターゼモジュレーターとしての、７－フェノキシ－ｎ－（３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン誘導体及び関連化合物 - Google Patents
アルツハイマー病の処置のためのガンマ－セクレターゼモジュレーターとしての、７－フェノキシ－ｎ－（３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン誘導体及び関連化合物 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、７－フェノキシ－Ｎ－（３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン誘導体及び一般式（Ｉ）の関連化合物（式中、Ｒ１、Ａｒ、ｎ及びｍは、本明細書に記載される通りである。）、当該化合物を含む組成物、当該化合物の製造プロセス、並びに医療の方法で使用するための当該化合物を提供する。本化合物は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、蝸牛シナプス変性症、難聴、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症、及びダウン症などの脳内のβ－アミロイドの沈着に関連する疾患の治療のためのγ－セクレターゼモジュレーターとしてである。本明細書は、例示的な化合物の調製並びにその薬理学的データを開示する（例えば、５４～７４ページ、実施例１～６４、表）。例示的な化合物は、例えば、（Ｒ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン（実施例１）である。TIFF2022513466000089.tif38165
Description
本発明は、γ－セクレターゼモジュレーターとして有用な二環式ヘテロアリール化合物、それらの製造、前記化合物を含む医薬組成物、並びに、アルツハイマー病などの脳におけるβ－アミロイドの沈着、脳アミロイド血管症、蝸牛シナプス変性症、難聴、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症、及びダウン症に関連する疾患の治療的及び／又は予防的処置のための医薬としてのそれらの使用に関する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、晩年の認知症の最も一般的な原因である。病理学的には、ＡＤはアミロイドの細胞外プラークへの沈着及び脳内の細胞内神経原線維変化を特徴とする。アミロイドプラークは主に、一連のタンパク質分解切断ステップによるβ－アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）に由来するアミロイドペプチド（Ａβペプチド）で構成される。ＡＰＰのいくつかの形態が同定されており、その中で最も豊富なのは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長タンパク質である。これらは全て、差動スプライシングを通して単一遺伝子から生じる。ＡβペプチドはＡＰＰの同じドメインに由来する。
Ａβペプチドは、β－及びγ－セクレターゼと呼ばれる２つのタンパク質分解酵素の連続作用によってＡＰＰから産生される。β－セクレターゼは、膜貫通ドメイン（ＴＭ）のすぐ外側にあるＡＰＰの細胞外ドメインで最初に切断して、ＴＭドメイン及び細胞質ドメインを含むＡＰＰのＣ末端フラグメント（ＣＴＦβ）を産生する。ＣＴＦβは、ＴＭ内のいくつかの隣接する位置で切断してＡβペプチド及び細胞質フラグメントを産生するγ－セクレターゼの基質である。γ－セクレターゼによって媒介されるさまざまなタンパク質分解切断は、異なる鎖長のＡβペプチド、例えばＡβ３８、Ａβ４０及びＡβ４２をもたらす。後者は、神経毒性凝集体を形成する傾向が強いため、より病原性の高いアミロイドペプチドであると見なされている。β－セクレターゼは典型的なアスパルチルプロテアーゼである。
γ－セクレターゼは、プレセニリン（ＰＳ１及びＰＳ２を含むＰＳ）、ニカストリン、ａｎｔｅｒｉｏｒ ｐｈａｒｙｎｘ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ １（ＡＰＨ－１）及びプレセニリンエンハンサー２（ＰＥＮ－２）の４つの必須サブユニットからなる高分子量複合体である。３．４Å分解能でのヒトγ－セクレターゼの原子構造が公開されている（Ｘ．Ｂａｉ、Ｃ．Ｙａｎ、Ｇ．Ｙａｎｇ、Ｐ．Ｌｕ、Ｄ．Ｍａ、Ｌ．Ｓｕｎ、Ｒ．Ｚｈｏｕ、Ｓ．Ｈ．Ｗ．Ｓｃｈｅｒｅｓ、Ｙ．Ｓｈｉ、Ｎａｔｕｒｅ、５２５（２０１５）、２１２～２１７）。プレセニリンは触媒部位を持っており、ＴＭ内で基質を切断し、それ自体がポリトピック型膜タンパク質である非定型アスパルチルプロテアーゼのグループを表す。γ－セクレターゼの他の必須成分である、ニカストリン、並びにａｐｈ１及びｐｅｎ－２遺伝子の産物は、基質の認識及び動員を担うと考えられている。γ－セクレターゼの実証済みの基質はＡＰＰ及びＮｏｔｃｈ受容体ファミリーのタンパク質であるが、γ－セクレターゼは基質特異性が緩く、ＡＰＰ及びＮｏｔｃｈに関係のない多くのさらなる膜タンパク質がインビトロでγ－セクレターゼによって切断されることが報告されている。
γ－セクレターゼは、プレセニリン（ＰＳ１及びＰＳ２を含むＰＳ）、ニカストリン、ａｎｔｅｒｉｏｒ ｐｈａｒｙｎｘ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ １（ＡＰＨ－１）及びプレセニリンエンハンサー２（ＰＥＮ－２）の４つの必須サブユニットからなる高分子量複合体である。３．４Å分解能でのヒトγ－セクレターゼの原子構造が公開されている（Ｘ．Ｂａｉ、Ｃ．Ｙａｎ、Ｇ．Ｙａｎｇ、Ｐ．Ｌｕ、Ｄ．Ｍａ、Ｌ．Ｓｕｎ、Ｒ．Ｚｈｏｕ、Ｓ．Ｈ．Ｗ．Ｓｃｈｅｒｅｓ、Ｙ．Ｓｈｉ、Ｎａｔｕｒｅ、５２５（２０１５）、２１２～２１７）。プレセニリンは触媒部位を持っており、ＴＭ内で基質を切断し、それ自体がポリトピック型膜タンパク質である非定型アスパルチルプロテアーゼのグループを表す。γ－セクレターゼの他の必須成分である、ニカストリン、並びにａｐｈ１及びｐｅｎ－２遺伝子の産物は、基質の認識及び動員を担うと考えられている。γ－セクレターゼの実証済みの基質はＡＰＰ及びＮｏｔｃｈ受容体ファミリーのタンパク質であるが、γ－セクレターゼは基質特異性が緩く、ＡＰＰ及びＮｏｔｃｈに関係のない多くのさらなる膜タンパク質がインビトロでγ－セクレターゼによって切断されることが報告されている。
γ－セクレターゼ活性は、Ａβペプチドの産生に絶対に必要である。これは、遺伝的手段、すなわちプレセニリン遺伝子の除去と低分子量抑制性化合物の両方によって示されている。ＡＤのアミロイドカスケード仮説によると、Ａβの産生及び沈着がこの疾患の最終的な原因である。したがって、γ－セクレターゼの選択的かつ強力な阻害が、ＡＤの予防及び処置に有用である可能性があると考えられている。
処置の代替様式は、Ａβ４２産生の選択的減少をもたらすγ－セクレターゼ活性の調節である。これは、凝集及びプラーク形成の能力がない、又は低下しており、神経毒性がない、又は低いＡβ３８、Ａβ３７などのより短いＡβアイソフォームの増加をもたらすだろう。γ－セクレターゼ活性を調節する化合物には、一定の非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）及び関連する類似体が含まれる（Ｗｅｇｇｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ、４１４（２００１）２１２～２１６）。
以下の刊行物などの多数の文書がγ－セクレターゼ調節に関する現在の知識を説明している：Ｍｏｒｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．、８３（２００２）、１００９－１２；Ｊａｎｔｚｅｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２２（２００２）、２２６－５４；Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７８（２００３）、１８６４４－７０；Ｂｅｈｅｒ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７９（２００４）、４３４１９－２６；Ｌｌｅｏ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、１０（２００４）、１０６５－６；Ｋｕｋａｒ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．、１１（２００５）、５４５－５０；Ｐｅｒｒｅｔｔｏ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４８（２００５）、５７０５－２０；Ｃｌａｒｋｅ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２８１（２００６）３１２７９－８９；Ｓｔｏｃｋ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１６（２００６）２２１９－２２２３；Ｎａｒｌａｗａｒ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４９（２００６）７５８８－９１；Ｅｂｋｅ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８６（２０１１）３７１８１－８６；Ｏｅｈｌｉｃｈ、Ｇｉｊｓｅｎ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５４（２０１１）、６６９－６９８；Ｌｉ ｅｔ ａｌ．、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、５２（２０１３）、３１９７－３２１６；Ｈａｌｌ ｅｔ ａｌ．、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５３（２０１４）１０１－１４５；Ｂｕｒｓａｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５９（２０１６）；ＷＯ ２０１８／１１１９２６。
したがって、γ－セクレターゼ活性の調節は、アルツハイマー病などの脳におけるβ－アミロイドの沈着、脳アミロイド血管症、蝸牛シナプス変性症、難聴、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症、及びダウン症に関連する疾患の処置又は予防のための有望な治療的戦略である。
脳におけるβ－アミロイドの沈着に関連する疾患及び障害を処置するための新たな化合物、製剤、処置及び治療が必要である。したがって、改善された治療特性を有するこのような疾患及び障害の処置又は予防又は改善に有用な化合物を提供することが本発明の目的である。
本発明の第１の目的は、式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換された低級アルコキシであり、
ｎ＝２又は３の場合、Ｒ１は異なっていてもよく、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
Ａｒは、下記：
（式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は低級アルコキシであり、
Ｒ３は、水素又はハロゲンである）
から選択される６員ヘテロアリール基である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換された低級アルコキシであり、
ｎ＝２又は３の場合、Ｒ１は異なっていてもよく、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
Ａｒは、下記：
（式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は低級アルコキシであり、
Ｒ３は、水素又はハロゲンである）
から選択される６員ヘテロアリール基である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる目的は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、化合物７：
をアミン８：
（式中、Ａｒ、Ｒ１、ｎ、及びｍは、上記で定義される通りである）
と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を形成すること、及び
所望であれば、得られた化合物をその薬学的に許容される塩に変換する
ことを含む。
をアミン８：
（式中、Ａｒ、Ｒ１、ｎ、及びｍは、上記で定義される通りである）
と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を形成すること、及び
所望であれば、得られた化合物をその薬学的に許容される塩に変換する
ことを含む。
本発明のさらなる目的は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又は上記のプロセスに従って製造される場合のその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる目的は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる目的は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物である。
本発明のさらなる目的は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、蝸牛シナプス変性症、難聴、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症の治療的及び／又は予防的処置に使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明のさらなる目的は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、蝸牛シナプス変性症、難聴、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症の治療的及び／又は予防的処置のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。
本発明のさらなる目的は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、蝸牛シナプス変性症、難聴、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用である。
本発明のさらなる目的は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、蝸牛シナプス変性症、難聴、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、当該方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量の投与を含む。
本明細書で使用される一般用語の以下の定義は、
当の用語が単独で現れるか、他の基と組み合わせて現れるかに関係なく、適用される。
当の用語が単独で現れるか、他の基と組み合わせて現れるかに関係なく、適用される。
用語「低級アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わせて、単一又は複数の分岐を有する飽和直鎖又は分岐鎖アルキル基を指し、アルキル基は一般に、１～７個の炭素原子を含む（「Ｃ１～７－アルキル」）、例えば、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル、イソプロピル（ｉ－プロピル）、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル（イソブチル）、２－ブチル（ｓｅｃ－ブチル）、ｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブチル）、イソペンチル、２－エチル－プロピル、１，２－ジメチル－プロピルなどを含む。特定の低級アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～４－アルキル」）。
用語「ハロゲンによって置換された低級アルキル」は、上に定義されるアルキル基を意味し、少なくとも１個の水素原子がハロゲン、好ましくはフッ素によって置き換えられており、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＦ３）２、ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）２ＣＦ３、（ＣＨ２）３ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３などである。好ましい基はＣＦ３である。
用語「アルコキシ」は、単独で又は組み合わせて、用語「アルキル」が、前に示される意味を有する、式アルキル－Ｏ－の基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシを意味する。特定の「アルコキシ」は、メトキシ及びｔｅｒｔ－ブチルオキシである。
用語「ハロゲンで置換された低級アルコキシ」は、少なくとも１つの水素原子がハロゲン、好ましくはフッ素で置き換えられている、上記で定義された低級アルコキシ基を意味する。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、単独で又は組み合わせて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素、塩素又は臭素、さらに特にフッ素及び塩素を意味する。用語「ハロ」は、別の基と組み合わせて、少なくとも１個のハロゲン、特に１～５個のハロゲン、特に１～４個のハロゲン、すなわち１個、２個、３個又は４個のハロゲンで置換された前記基の置換を意味する。
用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的にも別様にも望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、特に塩酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインなどの有機酸で形成される。
式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸及びメタンスルホン酸の塩である。
用語「保護基」（ＰＧ）は、化学反応が、合成化学において慣用的に関連する意味において、別の保護されていない反応部位で選択的に行われ得るように、多官能性化合物中の反応部位を選択的に遮断する基を意味する。保護基は適切な位置で除去できる。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基、又はヒドロキシ保護基である。特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、及びベンジル（Ｂｎ）である。更なる特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及びフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。より特定の保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。例示的な保護基及び有機合成におけるそれらの用途は、例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｔｓ著、第５版、２０１４年、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨークに記載されている。
用語「不斉炭素原子」は、４つの異なる置換基を有する炭素原子を意味する。Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであり得る。
以下の略語を、本文中では使用する：
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ＣＡＳ ＲＮ＝Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ 登録番号、ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＦＣＳ＝ウシ胎児血清、ＧＣＭＳ＝ガスクロマトグラフィー質量分析、ｈ＝時間、Ｈａｌ＝ハロゲン、Ｈｅｐｔ＝ヘプタン、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＩＭＤＭ＝イスコフ改変ダルベッコ培地、ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＭｅＯＨ＝メタノール、Ｍｅ２ＳＯ＝ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＭＯＭ＝メトキシメチル、ｍｉｎ＝分、ｍｌ＝ミリリットル、μｌ＝マイクロリットル、ＭＳ＝質量スペクトル、ＮａＯＭｅ＝メタノールナトリウム、ＮａＯｔＢｕ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシドナトリウム、ｎＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム、ＮＥｔ３＝トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ＯＡｃ＝アセトニトリル、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ｐ－ＴｓＯＨ＝ｐ－トルエンスルホン酸、Ｒ＝任意の基、ＲＴ＝室温、ＳＦＣ＝超臨界液体クロマトグラフィー、ｔＢｕＸＰｈｏｓ＝２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ－ブチメチルエーテル、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン。
Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ＣＡＳ ＲＮ＝Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ 登録番号、ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＦＣＳ＝ウシ胎児血清、ＧＣＭＳ＝ガスクロマトグラフィー質量分析、ｈ＝時間、Ｈａｌ＝ハロゲン、Ｈｅｐｔ＝ヘプタン、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＩＭＤＭ＝イスコフ改変ダルベッコ培地、ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＭｅＯＨ＝メタノール、Ｍｅ２ＳＯ＝ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＭＯＭ＝メトキシメチル、ｍｉｎ＝分、ｍｌ＝ミリリットル、μｌ＝マイクロリットル、ＭＳ＝質量スペクトル、ＮａＯＭｅ＝メタノールナトリウム、ＮａＯｔＢｕ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシドナトリウム、ｎＢｕＬｉ＝ｎ－ブチルリチウム、ＮＥｔ３＝トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ＮＭＰ＝Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ＯＡｃ＝アセトニトリル、Ｐｄ２（ｄｂａ）３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ｐ－ＴｓＯＨ＝ｐ－トルエンスルホン酸、Ｒ＝任意の基、ＲＴ＝室温、ＳＦＣ＝超臨界液体クロマトグラフィー、ｔＢｕＸＰｈｏｓ＝２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、ＴＢＭＥ＝ｔｅｒｔ－ブチメチルエーテル、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン。
本発明の化合物
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換された低級アルコキシであり、
ｎ＝２又は３の場合、Ｒ１は異なっていてもよく、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
Ａｒは、下記：
（式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は低級アルコキシであり、
Ｒ３は、水素又はハロゲンである）
から選択される６員ヘテロアリール基である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換された低級アルコキシであり、
ｎ＝２又は３の場合、Ｒ１は異なっていてもよく、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
Ａｒは、下記：
（式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は低級アルコキシであり、
Ｒ３は、水素又はハロゲンである）
から選択される６員ヘテロアリール基である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、式（Ｉａ）：
（式中、Ｒ１、ｍ、ｎ及びＡｒは、上に定義される通りである）
の化合物である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
（式中、Ｒ１、ｍ、ｎ及びＡｒは、上に定義される通りである）
の化合物である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一実施形態では、式（Ｉｂ）：
（式中、Ｒ１、ｍ、ｎ及びＡｒは、上に定義される通りである）
の化合物である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
（式中、Ｒ１、ｍ、ｎ及びＡｒは、上に定義される通りである）
の化合物である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
一実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。
一実施形態では、Ｒ１はフッ素又は塩素である。
一実施形態では、ｍは１又は２である。
一実施形態では、Ａｒが、下記：
（式中、
Ｒ２は、低級アルキル又は低級アルコキシであり、
Ｒ３は、水素である）
から選択される６員ヘテロアリール基である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
（式中、
Ｒ２は、低級アルキル又は低級アルコキシであり、
Ｒ３は、水素である）
から選択される６員ヘテロアリール基である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
さらなる実施形態において、Ａｒが、下記：
（式中、
Ｒ２は、メチル又はメトキシであり、
Ｒ３は、水素である）
から選択される６員ヘテロアリール基である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
（式中、
Ｒ２は、メチル又はメトキシであり、
Ｒ３は、水素である）
から選択される６員ヘテロアリール基である、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
さらなる実施形態において、
Ｒ１が、ハロゲンであり、
ｍが、１又は２であり、
ｎが、１、２、又は３であり、
Ａｒが、下記：
（式中、
Ｒ２は、低級アルキル又は低級アルコキシであり、
Ｒ３は、水素である）
から選択される６員ヘテロアリール基である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的塩が提供される。
Ｒ１が、ハロゲンであり、
ｍが、１又は２であり、
ｎが、１、２、又は３であり、
Ａｒが、下記：
（式中、
Ｒ２は、低級アルキル又は低級アルコキシであり、
Ｒ３は、水素である）
から選択される６員ヘテロアリール基である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的塩が提供される。
さらなる実施形態において、
Ｒ１が、フッ素又は塩素であり、
ｍが、１又は２であり、
ｎが、１、２、又は３であり、
Ａｒが、下記：
（式中、
Ｒ２は、メチル又はメトキシであり、
Ｒ３は、水素である）
から選択される６員ヘテロアリール基である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される化合物が提供される。
Ｒ１が、フッ素又は塩素であり、
ｍが、１又は２であり、
ｎが、１、２、又は３であり、
Ａｒが、下記：
（式中、
Ｒ２は、メチル又はメトキシであり、
Ｒ３は、水素である）
から選択される６員ヘテロアリール基である、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される化合物が提供される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、１つ以上の非対称中心を含み得、光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体、又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物などのエナンチオマーの混合物の形態で存在し得る。
さらなる実施形態では、以下：
（Ｒ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（２－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（２－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－７－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－７－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－８－（２－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（２－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－７－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－８－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－９－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン、
（Ｓ）－９－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－９－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－９－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン、
（Ｒ）－９－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン、
（Ｓ）－９－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
（Ｒ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（２－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（２－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－７－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－７－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－８－（２－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（２－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－７－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－８－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－９－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン、
（Ｓ）－９－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－９－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－９－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン、
（Ｒ）－９－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン、
（Ｓ）－９－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
さらなる実施形態では、以下：
（Ｒ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び、
（Ｓ）－８－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
（Ｒ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び、
（Ｓ）－８－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
から選択される、本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
製造プロセス
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造プロセスもまた、本発明の目的である。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造プロセスもまた、本発明の目的である。
本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的又は収束的な合成経路で行うことができる。本発明の合成を以下の一般的なスキームに示す。得られた生成物の反応及び精製を行うために必要な技能は、当業者に知られている。以下のプロセスの説明で使用される置換基及び指数は、反対の指示がない限り、本明細書で前に示される意味を有する。
式（Ｉ）の出発物質、中間体又は化合物の１つが、１以上の反応ステップの反応条件下で安定でない又は反応性である１以上の官能基を含む場合、適切な保護基（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、第３版、１９９９年、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨークに記載される）を、当該技術分野で周知の方法を適用して、重要なステップの前に導入することができる。このような保護基は、文献に記載される標準的な方法を使用して、合成の後の段階で除去することができる。保護基の例は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）及びｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
出発物質又は中間体が立体中心を含む場合、式（Ｉ）の化合物はジアステレオマー又はエナンチオマーの混合物として得ることができ、これは、当業者に周知の方法、例えばキラルＨＰＬＣ、キラルＳＦＣ、又はキラル結晶化によって分離することができる。ラセミ化合物は、例えば、光学的に純粋な酸による結晶化によって、又はキラル吸着剤若しくはキラル溶離液のいずれかを使用する特異的なクロマトグラフ方法により対掌体を分離することによって、ジアステレオマー塩を介してそれらの対掌体に分離することができる。立体中心を含む出発物質及び中間体を分離して、ジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質及び中間体を得ることも、同様に可能である。式（Ｉ）の化合物の合成においてこのようなジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された出発物質及び中間体を使用すると、典型的には、式（Ｉ）のそれぞれのジアステレオマー的／エナンチオマー的に濃縮された化合物が得られる。
当業者は、反応の順序が中間体の反応性及び性質に応じて変化し得ることを認識するであろう。
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に知られている。また、記載された反応に影響を及ぼす文献に記載された反応条件については、例えば、以下を参照されたい。Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ．１９９９。溶媒の有無にかかわらず反応は容易に行うことができた。使用される溶媒の性質に関しては、それが反応又は関与する試薬に悪影響を及ぼさず、かつそれが試薬を少なくともある程度溶解することができるならば、特に制限はない。記載された反応は広範囲の温度にわたって起こる可能性があり、正確な反応温度は本発明にとって重要ではない。－７８℃～還流までの温度範囲で記載された反応を行うのが便利である。反応に要する時間もまた、多くの因子、特に反応温度及び試薬の性質に依存して、大きく変動し得る。しかしながら、記載された中間体及び化合物を得るには、通常、０．５時間～数日の期間で十分である。反応順序はスキームに示された順序に限定されないが、出発物質及びそれらのそれぞれの反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。
出発物質若しくは中間体が市販されていない場合、又はそれらの合成が文献に記載されていない場合には、類似物質についての既存の手順に類推して、又は実験の項目で概説されているように、調製することができる。
一実施形態では、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、化合物７：
をアミン８：
（式中、Ａｒ、Ｒ１、ｎ、及びｍは、本明細書で定義される通りである）と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を形成すること、及び
所望であれば、得られた化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること
を含むプロセスによって調製することができる。
をアミン８：
（式中、Ａｒ、Ｒ１、ｎ、及びｍは、本明細書で定義される通りである）と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を形成すること、及び
所望であれば、得られた化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること
を含むプロセスによって調製することができる。
一実施形態では、本発明によるプロセスを、触媒、例えばパラジウムの存在下、場合により配位子、例えば、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニルの存在下で行うことができる。
さらなる実施形態では、本発明によるプロセスが、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を得るためにキラル分離を実施することをさらに含むことができる。
一実施形態では、Ｒ１、ｎ、ｍ及びＡｒが本明細書に記載される通りである式（Ｉ）の化合物、及びそれらの中間体が、文献手順、並びに／あるいは例えばそれぞれスキーム１及び２に示されるのと同様に調製され得る。
式（Ｉ）の化合物の調製は、３を生成するためのＭＯＭ基による３，５－ジブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール２の保護から開始することができる。ｎＢｕＬｉによる位置選択的ハロリチウム化と、それに続く異なる長さ（ｍ＝１、２、又は３）の炭素鎖を含む求電子試薬としてのアルデヒドの添加により、アルコール４を得た。次に、異なるフェノールを使用して光延カップリングを実行し、アリールエーテル誘導体５を得た。酸性条件下で、ＴＨＰ保護第一級アルコール及びＭＯＭ保護トリアゾールを同時に脱保護して、誘導体６を得た。次に、シアノメチレントリメチルホスホランを使用して分子内環化を実行し、７を得た。最後に、パラジウム及び配位子の存在下での式８のアミンとのブッフバルト型カップリングによって、式（Ｉ）の化合物を得た。分取キラルＨＰＬＣにより、エナンチオマーの分離が可能になった。
スキーム１に示されている化合物８は、スキーム２に従って、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ、５Ｒ、８Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバメート９（ＣＡＳ ＲＮ ８４７８６２－２６－４）から出発して調製することができる。９と一般式Ａｒ－Ｘの複素環式ハロゲン化物とのカップリングは、Ｅｔ３Ｎなどの塩基の存在下でエタノールやＮＭＰなどの溶媒中の熱条件下、又は、触媒条件下（例：パラジウム（０）又は銅（ＩＩ）触媒）の置換反応を使用することにより実行することができ、化合物１０が得られる。酸（例えばトリフルオロ酢酸）で脱保護した後、化合物８を得た。
複素環式ハロゲン化物は市販されているか、文献で周知であるので、当該技術分野で知られている方法によって調製することができる。
複素環式ハロゲン化物は市販されているか、文献で周知であるので、当該技術分野で知られている方法によって調製することができる。
一態様では、本発明は、本明細書に記載のプロセスのいずれか１つに従って製造される場合、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される化合物を提供する。
医薬組成物及び投与
本発明の別の目的は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物である。
本発明の別の目的は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物である。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬製剤の形態で、医薬として使用することができる。医薬製剤は、経口（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルション、又は懸濁液の形態）、経鼻（例えば、点鼻薬の形態）、又は直腸（例えば、坐剤の形態）などで、体内に投与することができる。しかしながら、投与は、筋肉内又は静脈内（例えば、注射液の形態）などで非経口的に行うこともできる。投与は、局所的に、例えば経皮投与、又は点眼薬若しくは点耳薬の形態で行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル、注射液又は局所製剤などの医薬調製物の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機担体で処理することができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルのためのこのような担体として使用することができる。
軟質ゼラチンカプセルに適した担体は、例えば、植物油、ワックス、油脂、半固形物及び液体ポリオールなどである。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟質ゼラチンカプセルの場合、通常、担体は必要とされない。
溶液及びシロップの製造に適した担体は、例えば、水、アルコール、ポリオール、サッカロース、グルコース、転化糖、植物油等である。
注射液に適した担体は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
坐剤に適した担体は、例えば、天然又は硬化した油、ワックス、油脂、半液体又は液体ポリオール等である。
坐剤に適した担体は、例えば、天然又は硬化した油、ワックス、油脂、半液体又は液体ポリオール等である。
局所眼製剤に適した担体は、例えば、シクロデキストリン、マンニトール、又は当該技術分野で知られている多くの他の担体及び賦形剤である。
さらに、医薬調製物は、保存剤、可溶化剤、粘度上昇物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含むことができる。それらはまた他の治療上価値のある物質を含むことができる。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬もまた、１種以上の式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩と、所望であれば、１種以上の他の治療上価値のある物質を、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と一緒に生薬投与形態にすることを含む、それらの製造プロセスと同様に、本発明の目的である。
投与量は、広範囲内で変化することができ、当然、それぞれの具体的なケースで個々の要件に調整されなければならない。一般に、経口投与の場合、約０．１ｍｇ～２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．５ｍｇ～４ｍｇ／ｋｇ体重（例えば、約３００ｍｇ／人）の１日投与量を、好ましくは、例えば同じ量からなることができる１～３の個々の投与量に分けることが適切であろう。局所投与の場合、製剤は、０．００１重量％～１５重量％の医薬を含むことができ、０．１～２５ｍｇの間であり得る必要用量は、１日当たりの単回投与でも、１週間当たりの単回投与でも、１日当たりの複数回の投与（２～４回）でも、１週間当たりの複数回の投与でも投与することができる。ただし、これが示されている場合は、本明細書に記載されている上限又は下限を超える可能性があることは明らかである。
本発明による医薬組成物は、以下のように調製することができる。
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製
製造手順：
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を添加して３分間混合し、適切なプレス機で圧縮する。
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を添加して３分間混合し、適切なプレス機で圧縮する。
製造手順：
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
１．成分１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４及び５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
適応症
また、本発明の目的は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される化合物である。
また、本発明の目的は、治療活性物質として使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される化合物である。
上記のように、式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、ガンマ－セクレターゼモジュレーターとして有用である。
一態様では、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、蝸牛シナプス変性症、難聴、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症の治療的及び／又は予防的処置に使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
一実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置に使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される化合物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、蝸牛シナプス変性症、難聴、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症の治療的及び／又は予防的処置のために、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のために、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様では、本発明は、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、蝸牛シナプス変性症、難聴、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
一実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の調製のための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
さらなる態様では、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、蝸牛シナプス変性症、難聴、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ－Ｄ）、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、当該方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量の投与を含む方法を提供する。
一実施形態では、本発明は、アルツハイマー病の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、当該方法は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、以下の実施例を参照することによってより十分に理解される。しかしながら、特許請求の範囲は、本実施例の範囲に限定されると解釈されるべきではない。
調製実施例
概要
分析方法ＨＰＬＣ（方法ＬＣＭＳ＿ｆａｓｔｇｒａｄｉｅｎｔ）
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８、Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＨＴ、２．１ｘ３０Ｍｍ、１．８μｍ
溶媒Ａ：水０．０１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル（ＭｅＣＮ）
勾配：
分析方法ＨＰＬＣ（方法ＬＣＭＳ＿ｆａｓｔｇｒａｄｉｅｎｔ）
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８、Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ＨＴ、２．１ｘ３０Ｍｍ、１．８μｍ
溶媒Ａ：水０．０１％ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル（ＭｅＣＮ）
勾配：
中間体の調製
１．２．１）ｍ＝１のタイプ７の中間体
中間体７－１：
２－ブロモ－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール
２－ブロモ－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ステップ１：３，５－ジブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をＤＭＦ（１７５ｍｌ）に合わせて、淡黄色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、水素化ナトリウム（油中６０％）（２．１２ｇ、５２．９ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２）を、最大で２５℃で、４５分間かけて少しずつ（最大２５０ｍｇ）加えた後、室温で１時間撹拌した。クロロ（メトキシ）メタン（３．５５ｇ、３．３５ｍｌ、４４．１ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）を、最大２５℃で、２０分間かけて滴下した後、アルゴン下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（４００ｍｌ）に注ぎ、ＴＢＭＥ（６００ｍｌ）で３回抽出した。有機層を水（３００ｍｌ）で洗浄し、次にブライン（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５～５０：５０）で精製して、３，５－ジブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールを白色固体（１０．２ｇ ８５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２７２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ２：３，５－ジブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をＴＨＦ（２７ｍｌ）と混合して無色の溶液を得た後、ドライアイス／アセトン浴の中で－７５°Ｃまで冷却した。ヘキサン中の１．６ＭのＮ－ブチルリチウム（７．３４ｍｌ、１１．７ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．０６）を２０分間かけて滴下した。黄色の溶液を－７５°Ｃで４５分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（２７ｍｌ）中の３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパナール（２．１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２）の溶液を３０分間にわたって滴下した後、－７５°Ｃで４５分間撹拌した。ドライアイス／アセトン浴を取り外し、反応物を１時間かけて約１５℃まで温めた後、６０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、続いて４５ｍｌの水及び９０ｍｌのＥｔＯＡｃでクエンチした。混合物を５分間撹拌し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×９０ｍｌ）で逆抽出した。有機層をブライン（６０ｍｌ）で洗浄した。当該有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空で蒸発させた。残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ８０：２０から０：１００）で精製して、１－（３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オールを無色の油状物（３．２５ｇ ８３．８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３５２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ３：１－（３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（（テトラヒドロフラン－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オール（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をエクストラドライのＴＨＦ（２５ｍｌ）に合わせて無色の溶液を得、アルゴン下で、撹拌しながら、３，５－ジフルオロフェノール（２２３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２）及びトリフェニルホスフィン（４６８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を加えた。反応混合物を、氷浴中、アルゴン下で、攪拌しながら冷却した。ＤＩＡＤ（３６１ｍｇ、３４７μｌ、１．７８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を、最大＋３～５°Ｃで、２～３分間かけて滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５から５０：５０）によって精製して、３－ブロモ－５－（１－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールを無色の油状物（５４２ｍｇ、８２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）（－ＴＨＰ）ｍ／ｚ：３７８．１／３８０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ４：３－ブロモ－５－（１－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（５３５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をメタノール（９ｍｌ）に合わせて無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、水中の３７％ＨＣｌ（４．５６ｇ、３．８ｍｌ、４６．３ｍｍｏｌ、Ｅｑ：４０）を加えた。反応混合物を加熱せずに３０分間撹拌し、続いて還流で１時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、氷水（３０ｍｌ）に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９０：１０から０：１００）で精製して、３－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）プロパン－１－オールを白色固体（３５０ｍｇ、９０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ５：３－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（３，５－ジフルオロフェノキシ）プロパン－１－オール（３５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をエクストラドライのＴＨＦ（１１ｍｌ）に合わせて無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、ＴＨＦ（０．５Ｍ）中のシアノメチレントリメチルホスホラン溶液（２．６２ｍｌ、１．３１ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を５分間にわたって滴下した。反応混合物を還流で１．５時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で逆抽出した。有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５～０：１００）で精製して、２－ブロモ－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾールを無色の油状物（２５５ｍｇ、７７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１５．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
中間体７－２：
２－ブロモ－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール
２－ブロモ－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ステップ１：１－（３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（（テトラヒドロフラン－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オール（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１、本明細書で上述した）、３－クロロ－５－フルオロフェノール（２０９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）及びトリフェニルホスフィン（４６８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）をエクストラドライのＴＨＦ（２５ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、氷浴中、アルゴン下で、攪拌しながら冷却した。ＤＩＡＤ（３６１ｍｇ、３４７μｌ、１．７８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を、最大＋３°Ｃで５分間かけて滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５から５０：５０）によって精製して、３－ブロモ－５－（１－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールを無色の油状物（６０５ｍｇ、８８％）として得た。ＧＣＭＳ（ＦＩ＋）ｍ／ｚ：４７８．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］
ステップ２：３－ブロモ－５－（１－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（６００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をメタノール（９．５ｍｌ）に合わせて無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、水中の３７％ＨＣｌ（４．９４ｇ、４．１２ｍｌ、５０．１ｍｍｏｌ、Ｅｑ：４０）を加えた。反応混合物を加熱せずに３０分間撹拌し、続いて還流で１時間撹拌した。室温に冷却し、氷水（３０ｍｌ）に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９０：１０から０：１００）によって精製して、３－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）プロパン－１－オールを無色泡沫（４０５ｍｇ、９２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３５１．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ３：３－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）プロパン－１－オール（４０５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をエクストラドライのＴＨＦ（１２．５ｍｌ）に合わせて無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、ＴＨＦ（０．５Ｍ）中のシアノメチレントリメチルホスホラン溶液（２．８９ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を５分間にわたって滴下した。反応混合物を還流で１．５時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で逆抽出した。有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５～０：１００）で精製して、２－ブロモ－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾールを無色の油状物（２８４ｍｇ、７３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３３．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
中間体７－３：
２－ブロモ－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール
２－ブロモ－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ステップ１：１－（３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（（テトラヒドロフラン－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オール（５０４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１、本明細書で上述した）、２，３，４－トリフルオロフェノール（２５６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２）及びトリフェニルホスフィン（４７２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に合わせて無色の溶液を得た。反応混合物を、氷浴中、アルゴン下で、攪拌しながら冷却した。ＤＩＡＤ（３６４ｍｇ、３５０μｌ、１．８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を、最大＋３°Ｃで５分間かけて滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５から５０：５０）によって精製して、３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－５－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２）－イル）オキシ）－１－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）プロピル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールを淡黄色の油状物（６３２ｍｇ、９１％）として得た。ＧＣＭＳ（ＦＩ＋）ｍ／ｚ：４７９．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ２：３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－５－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）プロピル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１５４ｍｇ、３２１μｍｏｌ、Ｅｑ：１）をメタノール（２．５ｍｌ）に合わせて無色の溶液を得た。アルゴン下、撹拌しながら、水中の３７％ＨＣｌ（１．２６ｇ、１．０５ｍｌ、１２．８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：４０）を加えた。反応混合物を加熱せずに３０分間撹拌し、続いて還流で１時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、氷水（１０ｍｌ）に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９０：１０から０：１００）で精製して、３－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）プロパン－１－オールを無色の粘稠な油状物（１０６ｍｇ、９３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３５３．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ３：３－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）プロパン－１－オール（１０２ｍｇ、２９０μｍｏｌ、Ｅｑ：１）をエクストラドライのＴＨＦ（３ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、ＴＨＦ（０．５Ｍ）中のシアノメチレントリメチルホスホラン溶液（７２４μｌ、３６２μｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を５分間かけて滴下した。反応混合物を還流で１．５時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５～０：１００）で精製して、２－ブロモ－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾールを無色の油状物（７０ｍｇ、７２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３３．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
中間体７－４：
２－ブロモ－７－（４－クロロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール
２－ブロモ－７－（４－クロロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ステップ１：１－（３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（（テトラヒドロフラン－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オール（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１、本明細書で上述した）、４－クロロフェノール（２２０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２）及びトリフェニルホスフィン（４６８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、氷浴中、アルゴン下で、攪拌しながら冷却した。ＤＩＡＤ（３６１ｍｇ、３４７μｌ、１．７８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を、最大＋３°Ｃで５分間かけて滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５から５０：５０）によって精製して、３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－５－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）プロピル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールを無色の油状物（５２０ｍｇ、７９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ２：３－ブロモ－５－（１－（４－クロロフェノキシ）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（５１７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をＭｅＯＨ（９ｍｌ）に合わせて無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、水中の３７％ＨＣｌ（４．４２ｇ、３．６９ｍｌ、４４．９ｍｍｏｌ、Ｅｑ：４０）を加えた。反応混合物を加熱せずに３０分間撹拌し、続いて還流で１時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、氷水（３５ｍｌ）に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ（９０ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９０：１０から０：１００）によって精製して、３－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（４－クロロフェノキシ）プロパン－１－オールを白い泡沫（３３５ｍｇ、８９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３１．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ３：３－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（４－クロロフェノキシ）プロパン－１－オール（３２３ｍｇ、９７１μｍｏｌ、Ｅｑ：１）をエクストラドライのＴＨＦ（１０ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、ＴＨＦ（０．５Ｍ）中のシアノメチレントリメチルホスホラン溶液（２．４３ｍｌ、１．２１ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を５分間にわたって滴下した。反応混合物を還流で１．５時間撹拌した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で逆抽出した。有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５～０：１００）で精製して、２－ブロモ－７－（４－クロロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾールを白色固体（２４０ｍｇ、７８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１５．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
中間体７－５：
２－ブロモ－７－（３－クロロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール
２－ブロモ－７－（３－クロロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ステップ１：１－（３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（（テトラヒドロフラン－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オール（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１、本明細書で上述した）、３－クロロフェノール（２２０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２）及びトリフェニルホスフィン（４６８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）（４６８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、氷浴中、アルゴン下で、攪拌しながら冷却した。ＤＩＡＤ（３６１ｍｇ、３４７μｌ、１．７８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を、最大＋３°Ｃで５分間かけて滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５から５０：５０）によって精製して、３－ブロモ－５－（１－（３－クロロフェノキシ）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン）－２－イル）オキシ）プロピル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールを無色の油状物（５４５ｍｇ、８２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ２：３－ブロモ－５－（１－（３－クロロフェノキシ）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（５４０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をＭｅＯＨ（９ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、水中の３７％ＨＣｌ（４．６２ｇ、３．８５ｍｌ、４６．９ｍｍｏｌ、Ｅｑ：４０）を加えた。反応混合物を加熱せずに３０分間撹拌し、続いて還流で１時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、氷水（３５ｍｌ）に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ（９０ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９０：１０から０：１００）によって精製して、３－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（３－クロロフェノキシ）プロパン－１－オールを無色の粘稠な油状物（３６０ｍｇ、９２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３１．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ３：３－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（３－クロロフェノキシ）プロパン－１－オール（３５５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をエクストラドライのＴＨＦ（１１ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、ＴＨＦ（０．５Ｍ）中のシアノメチレントリメチルホスホラン溶液（２．６７ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を５分間にわたって滴下した。反応混合物を還流で１．５時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で逆抽出した。有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５～０：１００）で精製して、２－ブロモ－７－（３－クロロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾールを無色の油状物（２４９ｍｇ、７４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１５．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
中間体７－６：
２－ブロモ－７－（３，５－ジクロロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール
２－ブロモ－７－（３，５－ジクロロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール
ステップ１：１－（３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（（テトラヒドロフラン－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロパン－１－オール（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１、本明細書で上述した）、３，５－ジクロロフェノール（２７９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２）及びトリフェニルホスフィン（４６８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、氷浴中、アルゴン下で、攪拌しながら冷却した。ＤＩＡＤ（３６１ｍｇ、３４７μｌ、１．７８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を、最大＋３°Ｃで５分間かけて滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５から５０：５０）によって精製して、３－ブロモ－５－（１－（３，５－ジクロロフェノキシ）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ）－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールを無色の油状物（６２５ｍｇ、８２％）として得た。ＧＣＭＳｍ／ｚ：４９４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ２：３－ブロモ－５－（１－（３，５－ジクロロフェノキシ）－３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロピル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（６２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に合わせて無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、水中の３７％ＨＣｌ（４．９３ｇ、４．１１ｍｌ、５０．１ｍｍｏｌ、Ｅｑ：４０）を加えた。反応混合物を加熱せずに３０分間撹拌し、続いて還流で１時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷却し、氷水（３５ｍｌ）に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ（９０ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９０：１０～０：１００）で精製して、３－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（３，５－ジクロロフェノキシ）プロパン－１－オールを白色泡沫（４０８ｍｇ、８８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３６７．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ３：３－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－３－（３，５－ジクロロフェノキシ）プロパン－１－オール（４００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をエクストラドライのＴＨＦ（１１．５ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、ＴＨＦ（０．５Ｍ）中のシアノメチレントリメチルホスホラン溶液（２．７２ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を５分間にわたって滴下した。反応混合物を還流で１．５時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で逆抽出した。有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５～０：１００）で精製して、２－ブロモ－７－（３，５－ジクロロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾールを無色の油状物（２８８ｍｇ、７５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３４９．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
１．２．２）ｍ＝２のタイプ７の中間体
中間体７－７：
２－ブロモ－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
２－ブロモ－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
ステップ１：３，５－ジブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（４ｇ、１４．８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１、本明細書で上述した）をＴＨＦ（３６ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得、ドライアイス／アセトン浴で－７５℃に冷却した。ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、９．７８ｍｌ、１５．７ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．０６）を２０分間かけて滴下した。黄色の溶液を－７５℃で４５分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（３６ｍｌ）中の４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブタナール（３．０５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２）の溶液を３０分かけて滴下した後、当該混合物を－７５℃で４５分間撹拌した。ドライアイス／アセトン浴を取り外し、反応混合物を１時間かけて約１５℃まで温めた後、８０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、続いて５５ｍｌの水及び１２０ｍｌのＥｔＯＡｃでクエンチした。混合物を５分間撹拌し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍｌ）で逆抽出した。有機層をブライン（８０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ８０：２０から０：１００）で精製して、１－（３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブタン－１－オールを無色の油状物（３．７５ｇ ６９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３６４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ２：１－（３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（（テトラヒドロフラン－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブタン－１－オール（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）、３－クロロ－５－フルオロフェノール（２４１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２）及びトリフェニルホスフィン（４５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、氷浴中、アルゴン下で、攪拌しながら冷却した。ＤＩＡＤ（３４７ｍｇ、３３４μｌ、１．７２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を、最大＋３°Ｃで５分間かけて滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５から５０：５０）によって精製して、３－ブロモ－５－（１－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－４－（（テトラヒドロ）２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブチル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールを無色の油状物（６２０ｍｇ、９１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１０．０（－ＴＨＰ）［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ３：３－ブロモ－５－（１－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブチル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（６２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、水中の３７％ＨＣｌ（４．９６ｇ、４．１３ｍｌ、５０．３ｍｍｏｌ、Ｅｑ：４０）を加えた。反応混合物を加熱せずに３０分間撹拌し、続いて還流で１時間撹拌した。反応混合物を加熱せずに３０分間撹拌し、続いて還流で１時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、氷水（３５ｍｌ）に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９０：１０から０：１００）で精製して、４－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）ブタン－１－オールを無色の粘稠な油状物（４３５ｍｇ、９４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３６５．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ４：４－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）ブタン－１－オール（４３０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をエクストラドライのＴＨＦ（１２ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、ＴＨＦ（０．５Ｍ）中のシアノメチレントリメチルホスホラン溶液（２．９５ｍｌ、１．４７ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を５分間にわたって滴下した。反応混合物を還流で１．５時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５～０：１００）で精製して、２－ブロモ－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンを無色の油状物（３２０ｍｇ、７８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３４７．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
中間体７－８：
２－ブロモ－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
２－ブロモ－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
ステップ１：１－（３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（（テトラヒドロフラン－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブタン－１－オール（５５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１、本明細書で上述した）、３，５－ジフルオロフェノール（１９６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）及びトリフェニルホスフィン（４９５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）をＴＨＦ（２７ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、氷浴中、アルゴン下で、攪拌しながら冷却した。ＤＩＡＤ（３８２ｍｇ、３６７μｌ、１．８９ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を、最大＋３°Ｃで５分間かけて滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５から５０：５０）によって精製して、３－ブロモ－５－（１－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブチル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールを無色の油状物（５３０ｍｇ、７３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ２：３－ブロモ－５－（１－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブチル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（５３０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をＭｅＯＨ（８．５ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、水中の３７％ＨＣｌ（４．３９ｇ、３．６５ｍｌ、４４．５ｍｍｏｌ、Ｅｑ：４０）を加えた。反応混合物を加熱せずに３０分間撹拌し、続いて還流で１時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷却し、氷水（３０ｍｌ）に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ（９０ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９０：１０から０：１００）で精製して、４－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ブタン－１－オールを無色の粘稠な油状物（３７２ｍｇ、９６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３４８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ３：４－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（３，５－ジフルオロフェノキシ）ブタン－１－オール（３７０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をエクストラドライのＴＨＦ（１１ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、ＴＨＦ（０．５Ｍ）中のシアノメチレントリメチルホスホラン溶液（２．６６ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を５分間にわたって滴下した。反応混合物を還流で１．５時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で逆抽出した。有機層をブライン（８０ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５～０：１００）で精製して、２－ブロモ－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンを無色の油状物（２５４ｍｇ、７２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
中間体７－９：
２－ブロモ－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
２－ブロモ－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
ステップ１：１－（３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（（テトラヒドロフラン－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブタン－１－オール（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１、本明細書で上述した）、２，３，４－トリフルオロフェノール（２４４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２）及びトリフェニルホスフィン（４５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に合わせて無色の溶液を得た。反応混合物を、氷浴中、アルゴン下で、攪拌しながら冷却した。ＤＩＡＤ（３４７ｍｇ、３３４μｌ、１．７２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を最大＋３°Ｃで、５分間かけて滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５から５０：５０）によって精製して、３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－５－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２）－イル）オキシ）－１－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）ブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールを淡黄色の油状物（５７５ｍｇ、８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１２．０（－ＴＨＰ）［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ２：３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－５－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）ブチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（５７０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をＭｅＯＨ（９ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、水中の３７％ＨＣｌ（４．５４ｇ、３．７９ｍｌ、４６．１ｍｍｏｌ、Ｅｑ：４０）を加えた。反応混合物を加熱せずに３０分間撹拌し、続いて還流で１時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、氷水（３０ｍｌ）に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９０：１０から０：１００）で精製して、４－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）ブタン－１－オールを無色の粘稠な油状物（４００ｍｇ、９４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３６６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ３：４－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）ブタン－１－オール（３９５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をエクストラドライのＴＨＦ（１１ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、ＴＨＦ（０．５Ｍ）中のシアノメチレントリメチルホスホラン溶液（２．７ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を５分間にわたって滴下した。反応混合物を還流で１時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５～５０：５０）で精製して、２－ブロモ－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンを無色の油状物（２８５ｍｇ、７５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３４７．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
中間体７－１０：
２－ブロモ－８－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
２－ブロモ－８－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
ステップ１：１－（３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（（テトラヒドロフラン－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブタン－１－オール（４９５ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１、本明細書で上述した）、２，４－ジフルオロフェノール（２１２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２）及びトリフェニルホスフィン（４５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、氷浴中、アルゴン下で、攪拌しながら冷却した。ＤＩＡＤ（３４４ｍｇ、３３０μｌ、１．７ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を、最大＋３°Ｃで５分間かけて滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５から５０：５０）によって精製して、３－ブロモ－５－（１－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ）－ピラン－２－イル）オキシ）ブチル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールを無色の油状物（５４９ｍｇ、８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９２．０（－ＴＨＰ）［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ２：３－ブロモ－５－（１－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブチル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（５４５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をＭｅＯＨ（９ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、水中の３７％ＨＣｌ（４．５１ｇ、３．７６ｍｌ、４５．８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：４０）を加えた。反応混合物を加熱せずに３０分間撹拌し、続いて還流で１時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、氷水（３５ｍｌ）に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ（９０ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９０：１０から０：１００）によって精製して、４－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ブタン－１－オール無色の固体（３６０ｍｇ、９０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３４８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ３：４－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）ブタン－１－オール（３５５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をエクストラドライのＴＨＦ（１０．５ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、ＴＨＦ（０．５Ｍ）中のシアノメチレントリメチルホスホラン溶液（２．５５ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を５分間にわたって滴下した。反応混合物を還流で１時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で逆抽出した。有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５～０：１００）で精製して、２－ブロモ－８－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンを無色の油状物（２８５ｍｇ、７５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
中間体７－１１：
２－ブロモ－８－（３－クロロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
２－ブロモ－８－（３－クロロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
ステップ１：１－（３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（（テトラヒドロフラン－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブタン－１－オール（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１、本明細書で上述した）、３－クロロフェノール（２１２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２）及びトリフェニルホスフィン（４５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、氷浴中、アルゴン下で、攪拌しながら冷却した。ＤＩＡＤ（３４７ｍｇ、３３４μｌ、１．７２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を、最大＋３°Ｃで５分間かけて滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５から５０：５０）によって精製して、３－ブロモ－５－（１－（３－クロロフェノキシ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン）－２－イル）オキシ）ブチル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールを無色の油状物（５６０ｍｇ、８５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７４．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ２：３－ブロモ－５－（１－（３－クロロフェノキシ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブチル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（５５５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をＭｅＯＨ（９ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、水中の３７％ＨＣｌ（４．６１ｇ、３．８４ｍｌ、４６．８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：４０）を加えた。反応混合物を加熱せずに３０分間撹拌し、続いて還流で１時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、氷水（３０ｍｌ）に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ（９０ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９０：１０から０：１００）で精製して、４－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（３－クロロフェノキシ）ブタン－１－オールを無色の粘稠な油状物（３７５ｍｇ、９２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３４７．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ３：４－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（３－クロロフェノキシ）ブタン－１－オール（３７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をエクストラドライのＴＨＦ（１１ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、ＴＨＦ（０．５Ｍ）中のシアノメチレントリメチルホスホラン溶液（２．６７ｍｌ、１．３３ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を５分間にわたって滴下した。反応混合物を還流で１時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で逆抽出した。有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５～０：１００）で精製して、２－ブロモ－８－（３－クロロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンを無色の油状物（２６３ｍｇ、７５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２９．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
中間体７－１２：
２－ブロモ－８－（２－クロロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
２－ブロモ－８－（２－クロロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
ステップ１：１－（３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（（テトラヒドロフラン－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブタン－１－オール（４９２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１、本明細書で上述した）、２－クロロフェノール（２０８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２）及びトリフェニルホスフィン（４４３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、氷浴中、アルゴン下で、攪拌しながら冷却した。ＤＩＡＤ（３４７ｍｇ、３３４μｌ、１．７２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を、最大＋３°Ｃで５分間かけて滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５から５０：５０）によって精製して、３－ブロモ－５－（１－（２－クロロフェノキシ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン）－２－イル）オキシ）ブチル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールを無色の油状物（５６０ｍｇ、８５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９２．０（－ＴＨＰ）［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ２：３－ブロモ－５－（１－（２－クロロフェノキシ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブチル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（５６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をＭｅＯＨ（９ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、水中の３７％ＨＣｌ（４．６５ｇ、３．８７ｍｌ、４７．２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：４０）を加えた。反応混合物を加熱せずに３０分間撹拌し、続いて還流で１時間撹拌した。室温に冷却し、氷水（３０ｍｌ）に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ（９０ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９０：１０から０：１００）で精製して、４－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（２－クロロフェノキシ）ブタン－１－オールを白色固体（３６２ｍｇ、８８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３４７．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ３：４－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（２－クロロフェノキシ）ブタン－１－オール（３６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をエクストラドライのＴＨＦ（１１ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、ＴＨＦ（０．５Ｍ）中のシアノメチレントリメチルホスホラン溶液（２．６ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を５分間にわたって滴下した。反応混合物を還流で１時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で逆抽出した。有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５～０：１００）で精製して、２－ブロモ－８－（２－クロロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン白色固体（２６０ｍｇ、７６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２９．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
中間体７－１３：
２－ブロモ－８－（４－クロロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
２－ブロモ－８－（４－クロロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
ステップ１：１－（３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（（テトラヒドロフラン－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブタン－１－オール（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１、本明細書で上述した）、４－クロロフェノール（２１２ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２）及びトリフェニルホスフィン（４５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、氷浴中、アルゴン下で、攪拌しながら冷却した。ＤＩＡＤ（３４７ｍｇ、３３４μｌ、１．７２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を、最大＋３°Ｃで５分間かけて滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５から５０：５０）によって精製して、３－ブロモ－５－（１－（４－クロロフェノキシ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン）を得た。無色の油状物としての－２－イル）オキシ）ブチル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（４８９ｍｇ、７５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７４．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ２：３－ブロモ－５－（１－（４－クロロフェノキシ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブチル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（４８５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をＭｅＯＨ（８ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、水中の３７％ＨＣｌ（４．０３ｇ、３．３６ｍｌ、４０．９ｍｍｏｌ、Ｅｑ：４０）を加えた。反応混合物を加熱せずに３０分間撹拌し、続いて還流で１時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、氷水（３０ｍｌ）に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ（９０ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９０：１０から０：１００）で精製して、４－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（４－クロロフェノキシ）ブタン－１－オールを無色の粘稠な油状物（３２０ｍｇ、９０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３４７．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ３：４－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（４－クロロフェノキシ）ブタン－１－オール（３１０ｍｇ、８９４μｍｏｌ、式Ｅｑ：１）をエクストラドライのＴＨＦ（１１ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、ＴＨＦ（０．５Ｍ）中のシアノメチレントリメチルホスホラン溶液（２．２４ｍｌ、１．１２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を５分間にわたって滴下した。反応混合物を還流で１時間撹拌した。次に、当該反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で逆抽出した。有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５～０：１００）で精製して、２－ブロモ－８－（４－クロロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンを白色固体（１８２ｍｇ、６１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２９．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
中間体７－１４：
２－ブロモ－８－（３，５－ジクロロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
２－ブロモ－８－（３，５－ジクロロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
ステップ１：１－（３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（（テトラヒドロフラン－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブタン－１－オール（５０９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１、本明細書で上述した）、３，５－ジクロロフェノール（２７３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２）及びトリフェニルホスフィン（４５８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、氷浴中、アルゴン下で、攪拌しながら冷却した。ＤＩＡＤ（３５３ｍｇ、３４０μｌ、１．７５ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を最大＋３°Ｃで、５分間かけて滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５から５０：５０）によって精製して、３－ブロモ－５－（１－（３，５－ジクロロフェノキシ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ）－ピラン－２－イル）オキシ）ブチル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールを無色の油状物（６７０ｍｇ、９４％）として得た。ＧＣＭＳｍ／ｚ：４２３．９（－ＴＨＰ）［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ２：３－ブロモ－５－（１－（３，５－ジクロロフェノキシ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブチル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（６６５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、水中の３７％ＨＣｌ（５．１５ｇ、４．２９ｍｌ、５２．２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：４０）を加えた（発熱）。反応混合物を加熱せずに３０分間撹拌し、続いて１時間還流した。次に、当該反応混合物を室温に冷却し、氷水（４０ｍｌ）に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×８０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９０：１０から０：１００）で精製して、４－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（３，５－ジクロロフェノキシ）ブタン－１－オールを白色泡沫（４３５ｍｇ、８７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８１．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ３：４－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（３，５－ジクロロフェノキシ）ブタン－１－オール（４３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をエクストラドライのＴＨＦ（１２ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、ＴＨＦ（０．５Ｍ）中のシアノメチレントリメチルホスホラン溶液（２．８２ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を５分間にわたって滴下した。反応混合物を還流で１時間撹拌した。次に、当該反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で逆抽出した。有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５～０：１００）で精製して、２－ブロモ－８－（３，５－ジクロロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンを白色固体（２８５ｍｇ、６９％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３６３．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
中間体７－１５：
２－ブロモ－８－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
２－ブロモ－８－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
ステップ１：１－（３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（（テトラヒドロフラン－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブタン－１－オール（４９８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１、本明細書で上述した）、２，３－ジフルオロフェノール（２１３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２）及びトリフェニルホスフィン（４４８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）をＴＨＦ（２５ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、氷浴中、アルゴン下で、攪拌しながら冷却した。ＤＩＡＤ（３４６ｍｇ、３３２μｌ、１．７１ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を、最大＋３°Ｃで５分間かけて滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５から５０：５０）によって精製して、３－ブロモ－５－（１－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ）－ピラン－２－イル）オキシ）ブチル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールを無色の油状物（５６０ｍｇ、８６％）として得た。ＧＣＭＳｍ／ｚ：３９２．０（－ＴＨＰ）［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ２：３－ブロモ－５－（１－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブチル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（５５５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をＭｅＯＨ（９ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、水中の３７％ＨＣｌ（４．５９ｇ、３．８３ｍｌ、４６．６ｍｍｏｌ、Ｅｑ：４０）を加えた。反応混合物を加熱せずに３０分間撹拌し、続いて１時間還流した。次に、反応混合物を室温に冷却し、氷水（３５ｍｌ）に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ（９０ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９０：１０から０：１００）で精製して、４－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）ブタン－１－オールを無色の粘稠な油状物（３７５ｍｇ、９２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３４８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ３：４－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（２，３－ジフルオロフェノキシ）ブタン－１－オール（３７２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をエクストラドライのＴＨＦ（１１ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、ＴＨＦ（０．５Ｍ）中のシアノメチレントリメチルホスホラン溶液（２．６７ｍｌ、１．３４ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を５分間にわたって滴下した。反応混合物を還流で１．５時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で逆抽出した。有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５～０：１００）で精製して、２－ブロモ－８－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンを白色固体（２５５ｍｇ、７２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
中間体７－１６：
２－ブロモ－８－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
２－ブロモ－８－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
ステップ１：１－（３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（（テトラヒドロフラン－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブタン－１－オール（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１、本明細書で上述した）、３，４－ジフルオロフェノール（２１４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２）及びトリフェニルホスフィン（４５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）をＴＨＦ（２５ｍｌ）と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、氷浴中、アルゴン下で、攪拌しながら冷却した。ＤＩＡＤ（３４７ｍｇ、３３４μｌ、１．７２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を、最大＋３°Ｃで５分間かけて滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５から５０：５０）によって精製して、３－ブロモ－５－（１－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ）－ピラン－２－イル）オキシ）ブチル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールを無色の油状物（５５０ｍｇ、８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９２．０（－ＴＨＰ）［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ２：３－ブロモ－５－（１－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ブチル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（５５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をＭｅＯＨ（９ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、水中の３７％ＨＣｌ（４．５５ｇ、３．７９ｍｌ、４６．２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：４０）を加えた。反応混合物を加熱せずに３０分間撹拌し、続いて還流で１時間撹拌した。次に、当該反応混合物を室温に冷却し、氷水（３５ｍｌ）に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９０：１０から０：１００）で精製して、４－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（３，４－ジフルオロフェノキシ）ブタン－１－オールを無色の粘稠な油状物（３８５ｍｇ、９５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３４８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ３：４－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－４－（３，４－ジフルオロフェノキシ）ブタン－１－オール（３８０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をエクストラドライのＴＨＦ（１２ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、ＴＨＦ（０．５Ｍ）中のシアノメチレントリメチルホスホラン溶液（２．７３ｍｌ、１．３６ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を５分間にわたって滴下した。反応混合物を還流で１．５時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍｌ）で逆抽出した。有機層をブライン（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５～０：１００）で精製して、２－ブロモ－８－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジンを無色の油状物（２９２ｍｇ、８１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
１．２．３）ｍ＝３のタイプ７の中間体
中間体７－１７：
２－ブロモ－９－（４－フルオロフェノキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン
２－ブロモ－９－（４－フルオロフェノキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン
ステップ１：３，５－ジブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（１０．２ｇ、３７．７ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１、本明細書で上述した）をＴＨＦ（９０ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。次に、混合物をドライアイス／アセトン浴で－７５℃に冷却した。ヘキサン中の１．６Ｍのｎ－ブチルリチウム（２４．９ｍｌ、３９．９ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．０６）を２０分間かけて滴下した。黄色の溶液を－７５°Ｃで４５分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（９０ｍｌ）中の５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ペンタナール（８．４１ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２）の溶液を３０分間にわたって滴下した。次に、混合物を－７５℃で４５分間撹拌した。ドライアイス／アセトン浴を取り外し、反応混合物を１時間かけて約１５℃まで温めた。反応混合物を１９０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、続いて１９０ｍｌの水及び２５０ｍｌのＥｔＯＡｃでクエンチした。当該混合物を５分間撹拌し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍｌ）で逆抽出した。有機層をブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ８０：２０～２０：８０）で精製して、１－（３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ペンタン－１－オールを淡黄色の油状物（１１．４ｇ ８０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３７８．１／３８０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ２：１－（３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ペンタン－１－オール（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）、４－フルオロフェノール（１７８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２）及びトリフェニルホスフィン（４３３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）をＴＨＦ（２５ｍｌ）と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、氷浴中、アルゴン下で、攪拌しながら冷却した。ＤＩＡＤ（３３４ｍｇ、３２１μｌ、１．６５ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を、最大＋３°Ｃで５分間かけて滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５から５０：５０）によって精製して、３－ブロモ－５－（１－（４－フルオロフェノキシ）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン））－２－イル）オキシ）ペンチル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールを淡黄色の油状物（４８５ｍｇ、７７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ３：３－ブロモ－５－（１－（４－フルオロフェノキシ）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ペンチル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（４８０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をＭｅＯＨ（８ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、水中の３７％ＨＣｌ（４．０１ｇ、３．３４ｍｌ、４０．６ｍｍｏｌ、Ｅｑ：４０）を加えた。反応混合物を加熱せずに３０分間撹拌し、続いて還流で１時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、氷水（３０ｍｌ）に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９０：１０から０：１００）によって精製して、５－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５－（４－フルオロフェノキシ）ペンタン－１－オール（３２５ｍｇ、９４４μｍｏｌ、Ｅｑ：１）を無色の粘稠な油状物（３３０ｍｇ、９４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３４６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ４：５－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５－（４－フルオロフェノキシ）ペンタン－１－オール（３２５ｍｇ、９４４μｍｏｌ、Ｅｑ：１）をエクストラドライのＴＨＦ（１０ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、ＴＨＦ（０．５Ｍ）中のシアノメチレントリメチルホスホラン溶液（２．３６ｍｌ、１．１８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を５分間にわたって滴下した。反応混合物を還流で１．５時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５～５０：５０）で精製して、２－ブロモ－９－（４－フルオロフェノキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピンを無色の粘稠な油状物（３０８ｍｇ、５８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
中間体７－１８：
２－ブロモ－９－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン
２－ブロモ－９－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン
ステップ１：１－（３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ペンタン－１－オール（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１、本明細書で上述した）、２，３，４－トリフルオロフェノール（２３５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２）及びトリフェニルホスフィン（４３３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）をＴＨＦ（２５ｍｌ）と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、氷浴中、アルゴン下で、攪拌しながら冷却した。ＤＩＡＤ（３３４ｍｇ、３２１μｌ、１．６５ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を、最大＋３°Ｃで５分間かけて滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５から５０：５０）によって精製して、３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－５－（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）ペンチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールを淡黄色の油状物（５５５ｍｇ、８２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ２：３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－５－（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）－１－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）ペンチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（５５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をＭｅＯＨ（８ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、水中の３７％ＨＣｌ（４．２６ｇ、３．５５ｍｌ、４３．３ｍｍｏｌ、Ｅｑ：４０）を加えた（発熱）。反応混合物を加熱せずに３０分間撹拌し、続いて還流で１時間撹拌した。次に、反応物を室温に冷却し、氷水（３０ｍｌ）に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ８０：２０から０：１００）で精製して、５－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）ペンタン－１－オールを無色の油状物（３９０ｍｇ、９４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ３：５－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）ペンタン－１－オール（３８５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をエクストラドライのＴＨＦ（１０ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、ＴＨＦ（０．５Ｍ）中のシアノメチレントリメチルホスホラン溶液（２．５３ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を５分間にわたって滴下した。反応混合物を還流で１．５時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５～５０：５０）で精製して、２－ブロモ－９－（２，３，４－フルオロフェノキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピンを白色固体（２２５ｍｇ、６１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３６２．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
中間体７－１９：
２－ブロモ－９－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン
２－ブロモ－９－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン
ステップ１：１－（３－ブロモ－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ペンタン－１－オール（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１、本明細書で上述した）、３－クロロ－５－フルオロフェノール（２３２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２）及びトリフェニルホスフィン（４３３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）をＴＨＦ（２５ｍｌ）と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を、氷浴中、アルゴン下で、攪拌しながら冷却した。ＤＩＡＤ（３３４ｍｇ、３２１μｌ、１．６５ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を、最大＋３°Ｃで５分間かけて滴下した。氷浴を取り除き、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させ、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５から５０：５０）によって精製して、３－ブロモ－５－（１－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ペンチル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールを無色の油状物（５６５ｍｇ、８４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ２：３－ブロモ－５－（１－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）ペンチル）－１－（メトキシメチル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（５６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をＭｅＯＨ（８ｍｌ）に合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、撹拌しながら、水中の３７％ＨＣｌ（４．３６ｇ、３．６３ｍｌ、４４．２ｍｍｏｌ、Ｅｑ：４０）を加えた。反応混合物を加熱せずに３０分間撹拌し、続いて還流で１時間撹拌した。室温に冷却し、氷水（３０ｍｌ）に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×７０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残留物をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ８０：２０から０：１００）によって精製して、５－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）ペンタン－１－オールを無色の粘稠な油状物（３５０ｍｇ、８３％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３７９．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ３：５－（３－ブロモ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）ペンタン－１－オール（３８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１）をエクストラドライのＴＨＦ（１０ｍｌ）と合わせて、無色の溶液を得た。アルゴン下で、攪拌しながら、ＴＨＦ（０．５Ｍ）中のシアノメチレントリメチルホスホラン溶液（２．５１ｍｌ、１．２５ｍｍｏｌ、Ｅｑ：１．２５）を５分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を還流で１．５時間撹拌した。次に、当該反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍｌ）で逆抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（Ｈｅｐｔ：ＥｔＯＡｃ ９５：５～５０：５０）で精製して、２－ブロモ－９－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピンを無色の油状物（２１８ｍｇ、６０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３６１．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
１．２．４）タイプ８の中間体
中間体８－１：
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン
ステップ１：密封管内で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバメート（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、４－クロロ－６－メチルピリミジン（８６９ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を添加し、引き続いてトリエチルアミン（８９４ｍｇ、１．２３ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２２０ｍＬ及び水２０ｍＬで希釈した。有機相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％～１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバメートを黄色固体（４９６ｍｇ、収率７１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ２：ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバメート（２６０ｍｇ、８１７μｍｏｌ）の淡黄色溶液に、ＴＦＡ（９３１ｍｇ、６２９μｌ、８．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。粗物質をイオン交換カラム（Ｓｉ－ＳＣＸ－２、１０ｇ、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ（ＮＨ３２Ｍ）で遊離）によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－１（１９５ｍｇ、８０４μｍｏｌ、収率９８．５％）を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２１９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
中間体８－２：
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン
ステップ１：中間体８－１（ステップ１）の調製と同様に、密封管内、９０℃で、溶媒としてＥｔＯＨを使用して、Ｅｔ３Ｎ（３．６３ｇ、５．０ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）の存在下で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバメート（２．００ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）及び３，５－ジクロロピリダジン（２．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）から、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバメート（１．７１ｇ、５４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ２：密封管内で、ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）中、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－クロロピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバメート（９６３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅのメタノール溶液（２５％、１．９ｍＬ、８．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で一晩加熱した。当該反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅ ＨＭ－Ｎに吸着させ、カラムクロマトグラフィーにより、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバメート（３６２ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ステップ３：中間体８－１（ステップ２）の調製と同様に、ＴＦＡ（１．１２ｇ、０．７６ｍＬ、９．８６ｍｍｏｌ）の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２中ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバメート（０．９３ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）から、（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－２（２２５ｍｇ、９６％）を白色固体として得て、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
中間体８－３：
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン
中間体８－１及び８－２と同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル］カルバメート及び５－クロロ－３－メチル－ピリダジンから出発して、標記化合物８－３を白色固体として生成した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２１９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
一般的手順１：ブッフバルト型カップリング反応
密封管内で、中間体７（０．２５ｍｍｏｌ）の２－Ｍｅ－ＴＨＦ（７ｍｌ）中溶液に、１．０当量の中間体８を加えた。反応混合物を脱気し、ＮａＯｔＢｕ（１．５当量）をＲＴで添加し、撹拌を１０分間続けた後、ｔＢｕ－Ｘｐｈｏｓ（０．０６当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３当量）を添加した。当該反応混合物を、反応が完了するまで（通常は１～３時間）７０～８０℃で加熱し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー又は逆相分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製を行い、式（Ｉ）の所望の生成物を得た。
以下の実施例１から６４は単一のエナンチオマーであり、絶対配置は決定しなかった。実施例において、エナンチオマーは、カラムから溶出された順序で記載した。
実施例１及び実施例２
（Ｒ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、及び
（Ｓ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
（Ｒ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、及び
（Ｓ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール７－１及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－２のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例１）。２７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例２）：２８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７０．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例３及び実施例４
（Ｒ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、及び
（Ｓ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
（Ｒ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、及び
（Ｓ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール７－２及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－２のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例３）。：１８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例４）：２０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例５及び実施例６
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、及び
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、及び
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール７－３及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－２のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例５）。：２０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例６）：２０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例７及び実施例８
（Ｒ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
（Ｒ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン７－７及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－２のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例７）。：３４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５００．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例８）：３１ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５００．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例９及び実施例１０
（Ｒ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
（Ｒ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン７－８及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－２のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例９）。：３７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例１０）：３６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例１１及び実施例１２
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン７－９及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－２のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例１１）。：４２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例１２）：４１ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例１３及び実施例１４
（Ｒ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン７－７及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－３のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例１３）。：３２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例１４）：３３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例１５及び実施例１６
（Ｒ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン７－８及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－３のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例１５）。２９ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例１６）：２５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例１７及び実施例１８
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン７－９及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－３のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例１７）。２６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例１８）：２６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例１９及び実施例２０
（Ｒ）－８－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－８－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン７－１０及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－２のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例１９）。２８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例２０）：２８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例２１及び実施例２２
（Ｒ）－８－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－８－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン７－１５及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－２のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例２１）。２７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例２２）：２６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例２３及び実施例２４
（Ｒ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－８－（３－クロロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン７－１１及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－２のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例２３）。２２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例２４）：２２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例２５及び実施例２６
（Ｒ）－８－（２－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（２－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
（Ｒ）－８－（２－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（２－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－８－（２－クロロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン７－１２及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－２のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例２５）。２６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例２６）：２６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例２７及び実施例２８
（Ｒ）－７－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、及び
（Ｓ）－７－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
（Ｒ）－７－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、及び
（Ｓ）－７－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－７－（４－クロロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール７－４及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－１のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例２７）。３６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例２８）：３６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例２９及び実施例３０
（Ｒ）－７－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、及び
（Ｓ）－７－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
（Ｒ）－７－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、及び
（Ｓ）－７－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－７－（３－クロロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール７－５及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－１のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例２９）。２６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例３０）：２５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例３１及び実施例３２
（Ｒ）－８－（２－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（２－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
（Ｒ）－８－（２－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（２－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－８－（２－クロロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン７－１２及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－１のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例３１）。２０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例３２）：２０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例３３及び実施例３４
（Ｒ）－８－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
（Ｒ）－８－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－８－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン７－１５及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－１のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例３３）。３６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例３４）：３１ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例３５及び実施例３６
（Ｒ）－７－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、及び
（Ｓ）－７－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
（Ｒ）－７－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、及び
（Ｓ）－７－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－７－（３，５－ジクロロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール７－６及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－１のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例３５）。２７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例３６）：２７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例３７及び実施例３８
（Ｒ）－８－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
（Ｒ）－８－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－８－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン７－１０及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－１のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例３７）。３４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例３８）：３５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例３９及び実施例４０
（Ｒ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、及び
（Ｓ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
（Ｒ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、及び
（Ｓ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール７－１及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－１のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例３９）。３２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例４０）：３１ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例４１及び実施例４２
（Ｒ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
（Ｒ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－８－（３－クロロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン７－１１及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－１のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例４１）。３０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例４２）：２８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例４３及び実施例４４
（Ｒ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
（Ｒ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン７－８及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－１のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例４３）。３６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例４４）：３４ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例４５及び実施例４６
（Ｒ）－８－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
（Ｒ）－８－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－８－（４－クロロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン７－１３及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－１のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例４５）。２７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例４６）：２７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例４７及び実施例４８
（Ｒ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、及び
（Ｓ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
（Ｒ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、及び
（Ｓ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール７－２及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－１のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例４７）。２８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例４８）：２７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７０．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例４９及び実施例５０
（Ｒ）－８－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
（Ｒ）－８－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－８－（３，５－ジクロロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン７－１４及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－１のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例４９）。１９ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５００．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例５０）：１８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５００．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例５１及び実施例５２
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、及び
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、及び
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール７－３及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－１のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例５１）。３６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例５２）：３５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例５３及び実施例５４
（Ｒ）－８－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
（Ｒ）－８－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－８－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン７－１６及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－１のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例５３）。３５ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例５４）：３６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例５５及び実施例５６
（Ｒ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
（Ｒ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン７－７及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－１のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例５５）。２６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例５６）：２６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例５７及び実施例５８
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン７－９及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－１のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例５７）。２７ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例５８）：２９ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例５９及び実施例６０
（Ｒ）－９－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン、及び
（Ｓ）－９－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン
（Ｒ）－９－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン、及び
（Ｓ）－９－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－９－（４－フルオロフェノキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン７－１７及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－１のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例５９）。３２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例６０）：３２ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例６１及び実施例６２
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－９－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン、及び
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－９－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－９－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン、及び
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－９－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－９－（２，３，４－フルオロフェノキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン７－１８及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－１のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例６１）。３６ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５００．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例６２）：３３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５００．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
実施例６３及び実施例６４
（Ｒ）－９－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン、及び
（Ｓ）－９－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン
（Ｒ）－９－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン、及び
（Ｓ）－９－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン
一般的手順１を使用した、２－ブロモ－９－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン７－１９及び（１Ｒ，５Ｓ，８Ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－アミン８－１のブッフバルト型カップリングと、これに続く分取キラルＨＰＬＣによるエナンチオマーの分離により、表題生成物を白色固体として得た（実施例６３）。１３ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］及び（実施例６４）：１８ｍｇ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
生物学的実施例
２．１）アッセイ手順：細胞γ－セクレターゼアッセイ
スウェーデン二重変異（Ｋ５９５Ｎ／Ｍ５９６Ｌ）を有するヒトＡＰＰ６９５を過剰発現するヒト神経膠腫Ｈ４細胞を、１０％ＦＣＳ、０．２ｍｇ／ＬハイグロマイシンＢを含むＩＭＤＭに９６ウェルプレート中３０，０００個細胞／ウェル／１００μＬで蒔き、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。
プレーティングの３～４時間後、化合物を培地で希釈し、５０μＬを１．５倍濃縮液として添加して最終濃度を達成した。化合物のインキュベーションを２４時間行った。最終用量は典型的には、半対数ステップで４μＭから０．００１３μＭの範囲であり、８点の用量反応曲線が得られる。
ビヒクル単独及び参照化合物を使用する適切な対照をこのアッセイに適用した。Ｍｅ２ＳＯの最終濃度は０．４％であった。
３７℃、５％ＣＯ２でのインキュベーション後、上清を、ＡｌｐｈａＬｉｓａ（登録商標）アッセイキット（Ｈｕｍａｎ Ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ １－４２ Ｋｉｔ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｉｎｃ．）によって、分泌されたＡβ４２の定量に供した。２０μｌの細胞培養上清をアッセイプレートに移した。次いで、ＡｌｐｈａＬｉｓａ（登録商標）結合捕捉抗体とビオチン化検出抗体の混合物１０μＬを添加し、アッセイプレートを静かに振盪しながら室温で３時間インキュベートした。２０μＬのドナービーズをさらに添加した後、アッセイプレートを室温で３０分間インキュベートし、直射光に曝露することなく絶えず振盪した。次いで、６８０ ｎｍの励起及び５７０ ｎｍの発光で組み込まれたプログラムを使用して、Ｐａｒａｄｉｇｍ ＡｌｐｈａＬｉｓａ（登録商標）Ｒｅａｄｅｒでアッセイプレートを読み取った。
次いで、測定されたシグナルを使用して、ＸＬｆｉｔ ５．３ソフトウェア（ＩＤＢＳ社製）を使用した非線形回帰適合分析により、Ａβ４２分泌の阻害に関するＩＣ５０値を計算した。
プレーティングの３～４時間後、化合物を培地で希釈し、５０μＬを１．５倍濃縮液として添加して最終濃度を達成した。化合物のインキュベーションを２４時間行った。最終用量は典型的には、半対数ステップで４μＭから０．００１３μＭの範囲であり、８点の用量反応曲線が得られる。
ビヒクル単独及び参照化合物を使用する適切な対照をこのアッセイに適用した。Ｍｅ２ＳＯの最終濃度は０．４％であった。
３７℃、５％ＣＯ２でのインキュベーション後、上清を、ＡｌｐｈａＬｉｓａ（登録商標）アッセイキット（Ｈｕｍａｎ Ａｍｙｌｏｉｄ ｂｅｔａ １－４２ Ｋｉｔ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｉｎｃ．）によって、分泌されたＡβ４２の定量に供した。２０μｌの細胞培養上清をアッセイプレートに移した。次いで、ＡｌｐｈａＬｉｓａ（登録商標）結合捕捉抗体とビオチン化検出抗体の混合物１０μＬを添加し、アッセイプレートを静かに振盪しながら室温で３時間インキュベートした。２０μＬのドナービーズをさらに添加した後、アッセイプレートを室温で３０分間インキュベートし、直射光に曝露することなく絶えず振盪した。次いで、６８０ ｎｍの励起及び５７０ ｎｍの発光で組み込まれたプログラムを使用して、Ｐａｒａｄｉｇｍ ＡｌｐｈａＬｉｓａ（登録商標）Ｒｅａｄｅｒでアッセイプレートを読み取った。
次いで、測定されたシグナルを使用して、ＸＬｆｉｔ ５．３ソフトウェア（ＩＤＢＳ社製）を使用した非線形回帰適合分析により、Ａβ４２分泌の阻害に関するＩＣ５０値を計算した。
２．２）結果
以下の表は、Ａβ４２分泌の阻害についての全ての化合物のデータを示している。
Claims (21)
- 式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換された低級アルコキシであり、
ｎ＝２又は３の場合、Ｒ１は異なっていてもよく、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、１、２又は３であり、
Ａｒは、下記：
（式中、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンによって置換された低級アルキル、又は低級アルコキシであり、
Ｒ３は、水素又はハロゲンである）
から選択される６員ヘテロアリール基である）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）：
（式中、Ｒ１、ｍ、ｎ及びＡｒは、請求項１に定義される通りである）
の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）：
（式中、Ｒ１、ｍ、ｎ及びＡｒは、請求項１に定義される通りである）
の化合物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - Ｒ１がハロゲンである、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ｒ１がフッ素又は塩素である、請求項１～４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- ｍが１又は２である、請求項１～５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- Ａｒが、下記：
（式中、
Ｒ２は、低級アルキル又は低級アルコキシであり、
Ｒ３は、水素である）
から選択される６員ヘテロアリール基である、請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - Ａｒが、下記：
（式中、
Ｒ２は、メチル又はメトキシであり、
Ｒ３は、水素である）
から選択される６員ヘテロアリール基である、請求項１～７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - Ｒ１が、ハロゲンであり、
ｍが、１又は２であり、
ｎが、１、２、又は３であり、
Ａｒが、下記：
（式中、
Ｒ２は、低級アルキル又は低級アルコキシであり、
Ｒ３は、水素である）
から選択される６員ヘテロアリール基である、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - Ｒ１が、フッ素又は塩素であり、
ｍが、１又は２であり、
ｎが、１、２、又は３であり、
Ａｒが、下記：
（式中、
Ｒ２は、メチル又はメトキシであり、
Ｒ３は、水素である）
から選択される６員ヘテロアリール基である、請求項１～３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - （Ｒ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（２－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（２－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－７－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－７－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－８－（２－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（２－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（２，３－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－７－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－８－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－９－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン、
（Ｓ）－９－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－９－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－９－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン、
（Ｒ）－９－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン、
（Ｓ）－９－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］アゼピン－２－アミン
から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - （Ｒ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メトキシピリダジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（４－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３，５－ジクロロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３，５－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－８－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｓ）－７－（３－クロロ－５－フルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］［１，２，４］トリアゾール－２－アミン、
（Ｒ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｓ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－８－（２，３，４－トリフルオロフェノキシ）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、
（Ｒ）－８－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン、及び、
（Ｓ）－８－（３，４－ジフルオロフェノキシ）－Ｎ－（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）－３－（６－メチルピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－アミン
から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、化合物７：
をアミン８：
（式中、Ａｒ、Ｒ１、ｎ及びｍは請求項１から１２のいずれか一項に定義される通りである。）
と反応させて、前記式（Ｉ）の化合物を形成すること、及び
所望であれば、得られた化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること
を含む、プロセス。 - 請求項１３に記載のプロセスに従って製造された場合の、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 治療活性物質として使用するための、請求項１～１２及び１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項１～１２及び１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、蝸牛シナプス変性症、難聴、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症の治療的及び／又は予防的処置に使用するための、請求項１～１２及び１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、蝸牛シナプス変性症、難聴、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症の治療的及び／又は予防的処置のための、請求項１～１２及び１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、蝸牛シナプス変性症、難聴、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症の治療的及び／又は予防的処置のための医薬の調製のための、請求項１～１２及び１４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、蝸牛シナプス変性症、難聴、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症、又はダウン症の治療的及び／又は予防的処置のための方法であって、有効量の、請求項１～１２及び１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
- 本明細書で先に記載される通りの発明。
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