CN117946116A - 6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺衍生物 - Google Patents
6,7-二氢-5h-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及6,7‑二氢‑5H‑吡咯并[1,2‑B][1,2,4]三唑‑2‑胺衍生物，和通式(I)的相关化合物，其中R1、Ar、n和m如本文所述；本发明还提供包括所述化合物的组合物、制备所述化合物的方法以及所述化合物用于医学治疗方法的用途。本发明的化合物作为γ‑分泌酶调节剂用于治疗与β‑淀粉样蛋白在脑内沉积相关联的疾病，诸如阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、耳蜗突触病、听力损失、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA‑D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征。
Description
本申请是PCT国际申请日为2019年12月11日，PCT国际申请号为PCT/EP2019/084538、中国国家申请号为201980076253.8、发明名称为《6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-B][1,2,4]三唑-2-胺衍生物》的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及可用作γ-分泌酶调节剂的双环杂芳基化合物、所述化合物的制备方法、包含所述化合物的药物组合物及其作为药物用于治疗性和/或预防性处理与β-淀粉样蛋白在脑内沉积相关联的疾病，诸如阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、耳蜗突触病、听力损失、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征的用途。
背景技术
阿尔茨海默氏病(AD)是导致老年痴呆的最常见的原因。在病理上，AD的特征在于淀粉样蛋白沉积在大脑的细胞外斑块和细胞内神经原纤维缠结中。淀粉样蛋白斑主要由淀粉样肽(Aβ肽)组成，其通过一系列溶蛋白性裂解步骤来源于β-淀粉样前体蛋白(APP)。已经鉴定出多种形式的APP，其中丰度最高的为695个、751个和770个氨基酸长度的蛋白质。它们均由单个基因通过差异剪接而产生。Aβ肽来源于APP的同一结构域。
Aβ肽由APP通过两种蛋白水解酶(即β-分泌酶和γ-分泌酶)的顺序作用而产生。β-分泌酶首先在跨膜结构域(TM)外部的APP细胞外结构域中裂解，以产生包含TM和胞质结构域的APP(CTFβ)的C端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，可在TM内的若干相邻位置裂解，以产生Aβ肽和细胞质片段。γ-分泌酶介导的各种溶蛋白性裂解产生不同链长的Aβ肽，例如Aβ38、Aβ40和Aβ42。后者被视为更具致病性的淀粉样肽，因为它非常容易形成神经毒性聚集体。β-分泌酶是一种典型的天冬氨酰蛋白酶。
γ-分泌酶是一种高分子量复合物，由四个必需的亚基组成：早老蛋白(presenilin)(PS，包括PS1和PS2)、呆蛋白(nicastrin)、前咽缺陷蛋白1(APH-1)和早老蛋白增强子2(PEN-2)。已经公布了分辨率为的人γ-分泌酶的原子结构(X.Bai,C.Yan,G.Yang,P.Lu,D.Ma,L.Sun,R.Zhou,S.H.W.Scheres,Y.Shi,Nature,525(2015),212-217)。早老蛋白携带催化位点，并且代表一组非典型天冬氨酰蛋白酶，它们可在TM内裂解其底物并且本身属于多面体膜蛋白。据信γ-分泌酶、呆蛋白以及aph1和pen-2基因的产物的其他基本组分负责底物的识别和募集。经证实的γ-分泌酶底物是APP以及Notch受体家族的蛋白质，但是，γ-分泌酶具有松散的底物特异性，并且据报道，许多其他与APP和Notch无关的膜蛋白在体外被γ-分泌酶裂解。
γ-分泌酶活性对于Aβ肽的产生必不可少。这已经通过遗传手段(即早老蛋白基因的消融)以及低分子量抑制性化合物得到证明。根据AD的淀粉样蛋白级联假说，Aβ的产生和沉积是该疾病的最终原因。因此，据信选择性有效抑制γ-分泌酶可用于预防和治疗AD。
替代的治疗方法是调节γ-分泌酶活性，这导致选择性减少Aβ42的产生。这将导致较短的Aβ同工型(诸如Aβ38、Aβ37或其他同工型)增加，这些同工型无聚集或斑块形成能力或聚集或斑块形成能力下降，并且无神经毒性或神经毒性下降。调节γ-分泌酶活性的化合物包括某些非甾体类抗炎药(NSAID)及相关的类似物(Weggen等人，Nature，414(2001)212-216)。
许多文献介绍了有关γ-分泌酶调节的最新知识，诸如以下出版物：Morihara等人，J.Neurochem,83(2002),1009-12；Jantzen等人，J.Neuroscience,22(2002),226-54；Takahashi等人，J.Biol.Chem.,278(2003),18644-70；Beher等人，J.Biol.Chem.,279(2004),43419-26；Lleo等人，Nature Med.,10(2004),1065-6；Kukar等人，Nature Med.,11(2005),545-50；Perretto等人，J.Med.Chem.,48(2005),5705-20；Clarke等人，J.Biol.Chem.,281(2006)31279-89；Stock等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.,16(2006)2219–2223；Narlawar等人，J.Med.Chem.,49(2006)7588-91；Ebke等人，J.Biol.Chem.,286(2011)37181-86；Oehlich、Gijsen等人，J.Med.Chem.,54(2011),669–698；Li等人，Biochemistry,52(2013),3197–3216；Hall等人，Progress in Med.Chem.,53(2014)101-145；Bursavich等人，J.Med.Chem.,59(2016)；WO 2018/111926。
因此，调节γ-分泌酶活性是用于治疗或预防与β-淀粉样蛋白在脑内沉积相关联的疾病诸如阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、耳蜗突触病、听力损失、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆和唐氏综合征的有前景的治疗策略。
需要新型化合物、制剂、治疗和疗法来治疗与β-淀粉样蛋白在脑内沉积相关联的疾病和病症。因此，本发明的目的是提供用于治疗或预防或缓解此类疾病和病症的具有改善的治疗特性的化合物。
发明内容
本发明的第一个目的是一种式(I)化合物
其中
R1为卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基，
并且如果n＝2或3，则R1可以不同；
m为1、2或3；
n为1、2或3；
Ar为六元杂芳基基团，其选自：
其中
R2为氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；
R3为氢或卤素；
或其药用盐。
本发明的另一个目的是一种用于制备如本文所述的式(I)化合物或其药用盐的方法，该方法包括使化合物7
与胺8反应
其中Ar、R1、n和m如上文所定义，
以形成所述式(I)化合物，并且如果需要，使获得的所述化合物转化为其药用盐。
本发明的另一个目的是如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其根据上文所述的方法进行制备。
本发明的另一个目的是如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
本发明的另一个目的是一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(I)化合物或其药用盐、以及药用赋形剂。
本发明的另一个目的是如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、耳蜗突触病、听力损失、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征的治疗性和/或预防性处理。
本发明的另一个目的是如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、耳蜗突触病、听力损失、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征的治疗性和/或预防性处理的用途。
本发明的另一个目的是如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备治疗性和/或预防性处理阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、耳蜗突触病、听力损失、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征的药物的用途。
本发明的另一个目的是一种用于阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、耳蜗突触病、听力损失、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征的治疗性和/或预防性处理的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。
具体实施方式
本说明书中使用的一般术语的以下定义在所讨论的术语单独出现或与其他基团组合出现时均适用。
术语“低级烷基”单独使用或与其他基团组合使用，是指具有单个或多个分支的饱和直链或支链烷基基团，其中烷基基团通常包含1至7个碳原子(“C1-7-烷基”)，例如甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-propyl)、正丁基、异丁基(i-butyl)、2-丁基(仲丁基)、叔丁基(t-butyl)、异戊基、2-乙基-丙基、1,2-二甲基-丙基等。特定的低级烷基基团具有1至4个碳原子(“C1-4-烷基”)。
术语“被卤素取代的低级烷基”是指如上文所定义的烷基基团，其中至少一个氢原子被卤素、优选地被氟取代，例如CF3、CHF2、CH2F、CHFCF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2C(CH3)2CF3、CH2CF2CF3、CH(CF3)2、CH2CF3、(CH2)2CF3、(CH2)3CF3、CH(CH3)CF3、CF2CF3等。优选基团为CF3。
术语“烷氧基”单独使用或组合使用，是指式“烷基-O-”所示的基团，其中术语“烷基”具有先前给出的含义，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。特定的“烷氧基”为甲氧基和叔丁氧基。
术语“被卤素取代的低级烷氧基”是指如上文所定义的低级烷氧基基团，其中至少一个氢原子被卤素、优选地被氟取代。
术语“卤素”或“卤代”单独使用或组合使用，是指氟、氯、溴或碘，并且特别地指氟、氯或溴，更特别地指氟和氯。术语“卤代”与另一种基团组合，指经至少一个卤素取代、尤其经一个至五个卤素、特别地一个至四个卤素(即一个、两个、三个或四个卤素)取代的所述基团。
术语“药用盐”是指那些保留游离碱或游离酸的生物学有效性和特性的盐，其并非在生物学上或其它方面所不希望的。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸(特别是盐酸)和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸形成。
式(I)化合物的特别优选的药用盐为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和甲磺酸的盐。
如本文所用，术语“保护基”(PG)表示选择性封闭多功能化合物中的反应位点以便在合成化学中通常与之相关的另一未保护的反应位点选择性发生化学反应的基团。保护基可在适当的点被去除。示例性保护基为氨基保护基、羧基保护基或羟基保护基。特定保护基为叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)。另一些特定保护基为叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)。更特定的保护基为叔丁氧基羰基(Boc)。示例性保护基及其在有机合成中的应用描述于例如：T.W.Greene和P.G.M.Wutts的Protective Groups in Organic Chemistry，第5版，2014年，John Wiley&Sons，N.Y.。
术语“不对称碳原子”和“不对称中心”是指具有四个不同取代基的碳原子。根据Cahn-Ingold-Prelog规范，不对称碳原子可具有“R”或“S”构型。
本文中使用以下缩写：
Boc＝叔丁氧羰基，CAS RN＝化学文摘登记编号，DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯，DMF＝二甲基甲酰胺，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，FCS＝胎牛血清，GCMS＝气相色谱-质谱，h＝小时)，Hal＝卤素，Hept＝庚烷，HPLC＝高效液相色谱法，IMDM＝Iscove改良Dulbecco培养基，LCMS＝液相色谱-质谱，MeCN＝乙腈，MeOH＝甲醇，Me2SO＝二甲基亚砜(DMSO)，MOM＝甲氧基甲基，min＝分钟，ml＝毫升，μl＝微升，MS＝质谱，NaOMe＝甲醇钠，NaOtBu＝叔丁醇钠，nBuLi＝正丁基锂，NEt3＝三乙胺(TEA)，NMP＝N-甲基-2-吡咯烷酮，OAc＝乙酰氧基，Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，p-TsOH＝对甲苯磺酸，R＝任意基团，RT＝室温，SFC＝超临界流体色谱法，tBuXPhos＝2-二叔丁基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯，TBME＝叔-丁基甲基醚，TEA＝三乙胺，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，THP＝四氢吡喃。
本发明的化合物
在第一方面，本发明提供了式(I)化合物
其中
R1为卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基，
并且如果n＝2或3，则R1可以不同；
m为1、2或3；
n为1、2或3；
Ar为六元杂芳基基团，其选自：
其中
R2为氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；
R3为氢或卤素；
或其药用盐。
在一个实施例中，提供了如本文所述的式(I)化合物，其中式(I)化合物为式(Ia)化合物：
其中R1、m、n和Ar如上文所定义，
或其药用盐。
在一个实施例中，提供了如本文所述的式(I)化合物，其中式(I)化合物为式(Ib)化合物：
其中R1、m、n和Ar如上文所定义，
或其药用盐。
在一个实施例中，R1为卤素。
在一个实施例中，R1为氟或氯。
在一个实施例中，m为1或2。
在一个实施例中，提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中Ar为六元杂芳基基团，其选自
其中
R2为低级烷基或低级烷氧基；
R3为氢。
在进一步的实施例中，提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中Ar为六元杂芳基基团，其选自
其中
R2为甲基或甲氧基；
R3为氢。
在进一步的实施例中，提供了如本文所述的式(I)化合物或其药学上的盐，其中：
R1为卤素；
m为1或2；
n为1、2或3；
Ar为六元杂芳基基团，其选自：
其中
R2为低级烷基或低级烷氧基；
R3为氢。
在进一步的实施例中，提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用的，其中：
R1为氟或氯，
m为1或2；
n为1、2或3；
Ar为六元杂芳基基团，其选自：
其中
R2为甲基或甲氧基；
R3为氢。
式(I)化合物或其药用盐可包含一个或多个不对称中心并且可以以光学纯对映异构体、对映异构体诸如例如外消旋体的混合物、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物的形式存在。
在进一步的实施例中，提供了如本文所述的式(I)化合物，其选自：
(R)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(2,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(2,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(2,3-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(2,3-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(2-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(2-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-7-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-7-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-8-(2-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(2-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(2,3-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(2,3-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-7-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-8-(2,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(2,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-8-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-8-(3,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-9-(4-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂-2-胺；
(S)-9-(4-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-9-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-9-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂-2-胺；
(R)-9-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂-2-胺；(S)-9-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂-2-胺；
或其药用盐。
在进一步的实施例中，提供了如本文所述的式(I)化合物，其选自：
(R)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；(R)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；以及
(S)-8-(3,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
或其药用盐。
制备方法
制备如本文所述的式(I)化合物或其药用盐的方法也是本发明的目的。
如本文所述的式(I)化合物的制备可按照顺序的或集中的合成路线进行。本发明的合成如以下总体方案所示。执行反应和纯化所得产物所需的技能对于本领域的技术人员是已知的。除非指明是相反情况，否则以下方法说明中所用的取代基和指数具有本文所提供的含义。
如果起始物质、中间体或式(I)化合物中的一者包含一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或有反应性的官能团，则可在关键步骤之前应用本领域中众所周知的方法引入适当的保护基(例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“ProtectiveGroups inOrganic Chemistry”(第3版，1999年，Wiley，New York)所述)。可使用文献中描述的标准方法，在合成的后期移除此类保护基。保护基的实例是叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、苄酯基(Cbz)和对甲氧基苄氧羰基(Moz)。
如果起始物质或中间体含有立体异构中心，则可能获得呈非对映异构体或对映异构体的混合物形式的式(I)化合物，其可以通过本领域中众所周知的方法(例如，手性HPLC、手性SFC或手性结晶)进行分离。外消旋化合物可例如通过非对映异构体盐分离为其相应的对应体，其通过用光学纯的酸进行结晶，或通过使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱法分离对映体。同样可分离含有立体异构中心的起始物质和中间体，以提供非对映异构体/对映异构体富集的起始物质和中间体。在式(I)化合物的合成中使用此类非对映异构体/对映异构体富集的起始物质和中间体通常导致相应的非对映异构体/对映异构体富集的式(I)的化合物。
本领域的技术人员将认识到，反应顺序可根据中间体的反应性和性质而变化。
更详细地讲，式(I)化合物可通过下文所述的方法、实例中所述的方法或类似的方法进行制备。各个反应步骤的适当的反应条件是本领域的技术人员所已知的。同样，有关文献中报道的影响所述反应的反应条件，参见例如：Comprehensive OrganicTransformations:A Guide to Functional Group Preparations，第2版，RichardC.Larock，John Wiley&Sons，New York，NY，1999。在存在或不存在溶剂的情况下进行反应都很方便。关于所用溶剂的性质无特别限制，只要它对于反应或涉及的试剂无不利影响并且至少在一定程度上可溶解试剂即可。所述反应可在很宽的温度范围内发生，并且精确的反应温度对本发明而言并不重要。可以方便地在-78℃至回流的温度范围内执行上述反应。反应所需的时间也可根据许多因素(尤其是反应温度和试剂的性质)在很大范围内变化。但是，通常需要0.5小时至几天的时间以得到所述的中间体和化合物。反应顺序不限于方案中显示的顺序，但是，根据起始物质及其相应的反应性不同，可自由改变反应步骤的顺序。
如果起始原料或中间体无法商购获得，或者其合成未见诸文献报道，则可以采用类似于接近的类似物的现有制备方法或按照实验部分的概述进行制备。
在一个实施例中，如本文所述的式(I)化合物或其药用盐可通过包括以下步骤的方法制备：使化合物7
与胺8反应
其中Ar、R1、n和m如本文所述，
以形成所述式(I)化合物，并且如果需要，使获得的所述化合物转化为其药用盐。
在一个实施例中，根据本发明的方法可在催化剂例如钯的存在下，任选地在配体例如2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯的存在下进行。
在进一步的实施例中，根据本发明的方法可进一步包括执行手性分离以获得式(Ia)和式(Ib)化合物的步骤。
在一个实施例中，如本文所述的式(I)化合物(其中R1、n、m和Ar如本文所述)及其中间体可按照类似于文献报道的程序和/或例如分别在方案1和2中描述的方法进行制备。
方案1
式(I)化合物的制备可从保护带有MOM基团的3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑2开始以得到3。用nBuLi进行区域选择性卤代锂化，然后添加醛作为亲电试剂，其包含具有不同长度(m＝1、2或3)的碳链，从而提供醇4。然后，使用不同的苯酚进行Mitsunobu偶联，以提供芳基醚衍生物5。在酸性条件下，对THP保护的伯醇和MOM保护的三唑同时脱保护后，得到衍生物6。然后，使用氰基亚甲基三甲基正膦进行分子内环化，得到7。最后，在钯和配体的存在下，与式8的胺进行Buchwald型偶联，得到式(I)化合物。制备型手性HPLC允许分离对映异构体。
方案2
方案1中所示的化合物8可以根据方案2制备，从N-[(1S,5R,8S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯9(CAS RN 847862-26-4)开始。9与通式Ar-X的杂环卤化物的偶联可在热条件下于溶剂(诸如乙醇或NMP)中在碱(诸如Et3N)的存在下完成，或在催化条件下(像例如，钯(0)或铜(II)催化)通过使用置换反应完成，以提供化合物10。用酸(例如三氟乙酸)脱保护后，得到化合物8。杂环卤化物可商购获得或在文献中众所周知，因此它们可通过本领域中已知的方法进行制备。
在一个方面，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用，其根据本文所述的方法中的任一方法进行制备。
药物组合物和施用
本发明的另一个目的是一种药物组合物，该药物组合物包含如本文所述的式(I)化合物或其药用的和药用赋形剂。
式(I)化合物及其药用盐可用作药物，以药物制剂的形式。药物制剂可内部施用，诸如经口(例如，以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式)、经鼻(例如，以鼻喷雾剂的形式)或经直肠(例如，以栓剂的形式)施用。但是，施用也可通过肠胃外诸如肌内或静脉内(例如以注射液的形式)实施。施用也可局部实施，例如经皮施用，或以滴眼剂或滴耳剂的形式施用。
式(I)化合物及其药用盐可与药学上惰性的无机或有机载体一起加工，以制备药物制剂诸如片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可作为此类载体用于片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊。
适用于软明胶胶囊的载体为例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，依据活性物质的特性，软明胶胶囊中经常不需要载体。
用于制备溶液和糖浆的合适的载体为例如水、醇、多元醇、蔗糖、葡萄糖、转化糖、植物油等。
用于注射液的合适的载体为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的合适的载体为例如天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
用于局部眼用制剂的合适的液体为例如环糊精、甘露醇或本领域已知的许多其他载体和赋形剂。
此外，药物制剂可包含防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。其也可包含其他治疗上有价值的物质。
包含式(I)化合物或其药用盐以及药用赋形剂的药物也是本发明的目的，其制备方法也是本发明的目的，所述方法包括使一种或多种式(I)化合物和/或其药用盐以及(若需要)一种或多种其他治疗上有价值的物质与一种或多种药用赋形剂一起形成盖伦制剂施用形式。
剂量在宽范围内可变，但当然将不得不根据每种特定情况的个体需求调节。一般而言，在口服施用的情况下，日剂量为每kg体重约0.1mg至20mg、优选每kg体重0.5mg至4mg(例如每人约300mg)，优选地分为1-3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)应当是合适的。在局部施用的情况下，该制剂可包含按重量计0.001％至15％的药物，并且所需剂量可介于0.1mg和25mg之间，其每天或每周施用单剂量、或每天施用多剂量(2至4次)或每周施用多剂量。但是，显而易见的是，如果显示标明了本文中给出的上限或下限，则可超过该上限或下限。
根据本发明的药物组合物可按如下方法制备。
包含本发明的化合物的药物组合物的制备片剂配制(湿法制粒)
制备程序：
1.将成分1、2、3和4混合并与纯化水一起造粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.令颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5，混合三分钟；在合适的压机上压制。
胶囊配制
制备程序：
1.将成分1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入成分4和5，并混合3分钟。
3.填充到合适的胶囊中。
适应症
本发明的另一个目的是如本文所述的式(I)化合物或其药用的，其用作治疗活性物质。
如上所述，式(I)化合物及其药用盐可用作γ-分泌酶调节剂。
在一个方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、耳蜗突触病、听力损失、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征的治疗性和/或预防性处理。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用的，其用于阿尔茨海默氏病的治疗性和/或预防性处理。
在进一步方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、耳蜗突触病、听力损失、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征的治疗性和/或预防性处理的用途。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于阿尔茨海默氏病的治疗性和/或预防性处理的用途。
在进一步方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备治疗性和/或预防性处理阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、耳蜗突触病、听力损失、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征的药物的用途。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备治疗性和/或预防性处理阿尔茨海默氏病的药物的用途。
在进一步方面，本发明提供了一种用于阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、耳蜗突触病、听力损失、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征的治疗性和/或预防性处理的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。
在一个实施例中，本发明提供了一种用于阿尔茨海默氏病的治疗性和/或预防性处理的方法，该方法包括施用有效量的如本文所述的式(I)化合物或其药用盐。
实例
通过参考以下实例将更充分地理解本发明。然而，权利要求书不应视为被限制成实例的范围。
1)制备例
1.1)常规
分析方法：HPLC(方法LCMS_fastgradient)
-柱：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18，快速分离高通量柱，2.1×30mm，1.8μm
-溶剂A：0.01％甲酸水溶液；溶剂B：乙腈(MeCN)
-梯度：
| 时间[min] | 流速[ml/min] | ％A | ％B |
| 初始 | 0.8 | 97 | 3 |
| 0.2 | 1.0 | 97 | 3 |
| 1.7 | 1.0 | 3 | 97 |
| 2.0 | 1.0 | 3 | 97 |
| 2.1 | 1.0 | 97 | 3 |
1.2)中间体的制备
1.2.1)7型中间体，m＝1
中间体7-1：
2-溴-7-(3,5-二氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
步骤1：将3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(10g，44.1mmol，Eq：1)与DMF(175ml)合并，得到淡黄色溶液。在搅拌和氩气下，将氢化钠(60％在油中)(2.12g，52.9mmol，Eq：1.2)在最高25℃时在45min内分批(最大250mg)添加，然后在RT搅拌1h。将氯(甲氧基)甲烷(3.55g，3.35ml，44.1mmol，Eq：1)在最高25℃在20min内逐滴添加，然后于氩气下在RT搅拌2h。将反应混合物倒入冰水(400ml)中，并用TBME(600ml)萃取3次。用水(300ml)洗涤有机层，然后用盐水(300ml)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过柱色谱法(Hept:EtOAc为95:5至50:50)纯化残余物，以得到白色固体状3,5-二溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(10.2g，85％)。MS(ES+)m/z：272.1[(M+H)+]。
步骤2：将3,5-二溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(3g，11.1mmol，Eq：1)与THF(27ml)合并以得到无色溶液，然后在干冰/丙酮浴中冷却至-75℃。在20min内逐滴添加正丁基锂1.6M己烷溶液(7.34ml，11.7mmol，Eq：1.06)。将黄色溶液于-75℃搅拌45min。现在，在30min内逐滴添加3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙醛(2.1g，13.3mmol，Eq：1.2)于THF(27ml)中的溶液，然后，在-75℃搅拌45min。除去干冰/丙酮浴，并将反应在1h内升温至约15℃，然后用60ml饱和NH4Cl溶液淬灭，随后用45ml水和90ml EtOAc淬灭。将混合物搅拌5min。分离各层。将水层用EtOAc(2x 90ml)反萃取。将有机层用盐水(60ml)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为80:20至0:100)纯化残余物，得到无色油状1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烷-1-醇(3.25g，83.8％)。MS(ES+)m/z：352.0[(M+H)+]。
步骤3：将1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烷-1-醇(500mg，1.43mmol，Eq：1)与超干的THF(25ml)合并以得到无色溶液，并在搅拌和氩气下，添加3,5-二氟苯酚(223mg，1.71mmol，Eq：1.2)和三苯基膦(468mg，1.78mmol，Eq：1.25)。在搅拌和氩气下，将反应混合物于冰浴中冷却。于最高+3-5℃，在2-3min内逐滴添加DIAD(361mg，347μl，1.78mmol，Eq：1.25)。除去冰浴，并将反应混合物在RT搅拌2h。在真空中蒸发反应混合物，并通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc 95:5至50:50)纯化，以得到无色油状3-溴-5-(1-(3,5-二氟苯氧基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(542mg，82％)。MS(ES+)(-THP)m/z：378.1/380.1[(M+H)+]。
步骤4：将3-溴-5-(1-(3,5-二氟苯氧基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(535mg，1.16mmol，Eq：1)与甲醇(9ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，添加37％盐酸于水中的溶液(4.56g，3.8ml，46.3mmol，Eq：40)。将反应混合物在不加热的情况下搅拌30min，随后回流搅拌1h。然后，将反应混合物冷却至RT并倒入冰水(30ml)中，用固体碳酸氢钠中和并用EtOAc(80ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 50ml)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为90:10至0:100)纯化残余物，以得到白色固体状3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(3,5-二氟苯氧基)丙烷-1-醇(350mg，90％)。MS(ES+)m/z：334.0[(M+H)+]。
步骤5：将3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(3,5-二氟苯氧基)丙烷-1-醇(350mg，1.05mmol，Eq：1)与超干的THF(11ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，在5min内逐滴添加氰基亚甲基三甲基正膦于THF(0.5M)中的溶液(2.62ml，1.31mmol，Eq：1.25)。将反应混合物回流搅拌1.5h。然后，将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc(80ml)和饱和碳酸氢钠溶液(15ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 60ml)反萃取。将有机层用盐水(15ml)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至0:100)纯化残余物，以得到无色油状2-溴-7-(3,5-二氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(255mg，77％)。MS(ES+)m/z：315.9[(M+H)+]。
中间体7-2：
2-溴-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
步骤1：将1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烷-1-醇(500mg，1.43mmol，Eq：1，上文所述)，3-氯-5-氟苯酚(209mg，1.43mmol，Eq：1)和三苯基膦(468mg，1.78mmol，Eq：1.25)与超干的THF(25ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，将反应混合物于冰浴中冷却。于最高+3℃，在5min内逐滴添加DIAD(361mg，347μl，1.78mmol，Eq：1.25)。除去冰浴，并将反应混合物在RT搅拌2h。在真空中蒸发反应混合物，并通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至50:50)纯化，以得到无色油状3-溴-5-(1-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(605mg，88％)。GCMS(FI+)m/z：478.9[(M+H)+]
步骤2：将3-溴-5-(1-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(600mg，1.25mmol，Eq：1)与甲醇(9.5ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，添加37％盐酸于水中的溶液(4.94g，4.12ml，50.1mmol，Eq：40)。将反应混合物在不加热的情况下搅拌30min，然后回流搅拌1h。冷却至RT并倒入冰水(30ml)中，用固体碳酸氢钠中和并用EtOAc(80ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 50ml)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为90:10至0:100)纯化残余物，以得到无色泡沫状3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(3-氯-5-氟苯氧基)丙烷-1-醇(405mg，92％)。MS(ES+)m/z：351.9[(M+H)+]。
步骤3：将3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(3-氯-5-氟苯氧基)丙烷-1-醇(405mg，1.16mmol，Eq：1)与超干的THF(12.5ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，在5min内逐滴添加氰基亚甲基三甲基正膦于THF(0.5M)中的溶液(2.89ml，1.44mmol，Eq：1.25)。将反应混合物回流搅拌1.5h。然后，将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc(80ml)和饱和碳酸氢钠溶液(15ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 60ml)反萃取。将有机层用盐水(15ml)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至0:100)纯化残余物，以得到无色油状2-溴-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(284mg，73％)。MS(ES+)m/z：333.9[(M+H)+]。
中间体7-3：
2-溴-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
步骤1：将1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烷-1-醇(504mg，1.44mmol，Eq：1，上文所述)、2,3,4-三氟苯酚(256mg，1.73mmol，Eq：1.2)和三苯基膦(472mg，1.8mmol，Eq：1.25)与THF(25ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，将反应混合物于冰浴中冷却。在最高+3℃，于5min内逐滴添加DIAD(364mg，350μl，1.8mmol，Eq：1.25)。除去冰浴，并将反应混合物在RT搅拌2h。在真空中蒸发反应混合物，并通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至50:50)纯化，以得到淡黄色油状3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1-(2,3,4-三氟苯氧基)丙基)-1H-1,2,4-三唑(632mg，91％)。GCMS(FI+)m/z：479.0[(M+H)+]。
步骤2：将3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1-(2,3,4-三氟苯氧基)丙基)-1H-1,2,4-三唑(154mg，321μmol，Eq：1)与甲醇(2.5ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，添加37％盐酸于水中的溶液(1.26g，1.05ml，12.8mmol，Eq：40)。将反应混合物在不加热的情况下搅拌30min，随后回流搅拌1h。然后，将反应混合物冷却至RT并倒入冰水(10ml)中，用固体碳酸氢钠中和并用EtOAc(30ml)萃取。将水层用EtOAc(2x50ml)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为90:10至0:100)纯化残余物，以得到无色粘性油状3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(2,3,4-三氟苯氧基)丙烷-1-醇(106mg，93％)。MS(ES+)m/z：353.9[(M+H)+]。
步骤3：将3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(2,3,4-三氟苯氧基)丙烷-1-醇(102mg，290μmol，Eq：1)与超干的THF(3ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，在5min内逐滴添加氰基亚甲基三甲基正膦于THF(0.5M)中的溶液(724μl，362μmol，Eq：1.25)。将反应混合物回流搅拌1.5h。然后，将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc(20ml)和饱和碳酸氢钠溶液(3ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 20ml)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至0:100)纯化残余物，以得到无色油状2-溴-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(70mg，72％)。MS(ES+)m/z：333.9[(M+H)+]。
中间体7-4：
2-溴-7-(4-氯苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
步骤1：将1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烷-1-醇(500mg，1.43mmol，Eq：1，上文所述)、4-氯苯酚(220mg，1.71mmol，Eq：1.2)和三苯基膦(468mg，1.78mmol，Eq：1.25)与THF(25ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，将反应混合物于冰浴中冷却。于最高+3℃，在5min内逐滴添加DIAD(361mg，347μl，1.78mmol，Eq：1.25)。除去冰浴，并将反应混合物在RT搅拌2h。在真空中蒸发反应混合物，并通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至50:50)纯化，以得到无色油状3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1-(2,3,4-三氟苯氧基)丙基)-1H-1,2,4-三唑(520mg，79％)。MS(ES+)m/z：462.1[(M+H)+]。
步骤2：将3-溴-5-(1-(4-氯苯氧基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(517mg，1.12mmol，Eq：1)与MeOH(9ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，添加37％盐酸于水中的溶液(4.42g，3.69ml，44.9mmol，Eq：40)。将反应混合物在不加热的情况下搅拌30min，随后回流搅拌1h。然后，将反应混合物冷却至RT并倒入冰水(35ml)中，用固体碳酸氢钠中和并用EtOAc(90ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 60ml)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为90:10至0:100)纯化残余物，以得到白色泡沫状3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(4-氯苯氧基)丙烷-1-醇(335mg，89％)。MS(ES+)m/z：331.9[(M+H)+]。
步骤3：将3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(4-氯苯氧基)丙烷-1-醇(323mg，971μmol，Eq：1)与超干的THF(10ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，在5min内逐滴添加氰基亚甲基三甲基正膦于THF(0.5M)中的溶液(2.43ml，1.21mmol，Eq：1.25)。将反应混合物回流搅拌1.5h。冷却至RT，并用EtOAc(80ml)和饱和碳酸氢钠溶液(15ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 50ml)反萃取。将有机层用盐水(15ml)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至0:100)纯化残余物，以得到白色固体状2-溴-7-(4-氯苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(240mg，78％)MS(ES+)m/z：315.9[(M+H)+]。
中间体7-5：
2-溴-7-(3-氯苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
步骤1：将1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烷-1-醇(500mg，1.43mmol，Eq：1，上文所述)、3-氯苯酚(220mg，1.71mmol，Eq：1.2)和三苯基膦(468mg，1.78mmol，Eq：1.25)(468mg，1.78mmol，Eq：1.25)与THF(25ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，将反应混合物于冰浴中冷却。于最高+3℃，在5min内逐滴添加DIAD(361mg，347μl，1.78mmol，Eq：1.25)。除去冰浴，并将反应混合物在RT搅拌2h。在真空中蒸发反应混合物，并通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至50:50)纯化，以得到无色油状3-溴-5-(1-(3-氯苯氧基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(545mg，82％)。MS(ES+)m/z：462.1[(M+H)+]。
步骤2：将3-溴-5-(1-(3-氯苯氧基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(540mg，1.17mmol，Eq：1)与MeOH(9ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，添加37％盐酸于水中的溶液(4.62g，3.85ml，46.9mmol，Eq：40)。将反应混合物在不加热的情况下搅拌30min，随后回流搅拌1h。然后，将反应混合物冷却至RT并倒入冰水(35ml)中，用固体碳酸氢钠中和并用EtOAc(90ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 60ml)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为90:10至0:100)纯化残余物，以得到无色粘性油状3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(3-氯苯氧基)丙烷-1-醇(360mg，92％)。MS(ES+)m/z：331.9[(M+H)+]。
步骤3：将3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(3-氯苯氧基)丙烷-1-醇(355mg，1.07mmol，Eq：1)与超干的THF(11ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，在5min内逐滴添加氰基亚甲基三甲基正膦于THF(0.5M)中的溶液(2.67ml，1.33mmol，Eq：1.25)。将反应混合物回流搅拌1.5h。然后，将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc(80ml)和饱和碳酸氢钠溶液(15ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 50ml)反萃取。将有机层用盐水(15ml)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至0:100)纯化残余物，以得到无色油状2-溴-7-(3-氯苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(249mg，74％)MS(ES+)m/z：315.9[(M+H)+]。
中间体7-6：
2-溴-7-(3,5-二氯苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑
步骤1：将1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙烷-1-醇(500mg，1.43mmol，Eq：1，上文所述)、3,5-二氯苯酚(279mg，1.71mmol，Eq：1.2)和三苯基膦(468mg，1.78mmol，Eq：1.25)与THF(25ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，将反应混合物于冰浴中冷却。于最高+3℃，在5min内逐滴添加DIAD(361mg，347μl，1.78mmol，Eq：1.25)。除去冰浴，并将反应混合物在RT搅拌2h。在真空中蒸发反应混合物，并通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至50:50)纯化，以得到无色油状3-溴-5-(1-(3,5-二氯苯氧基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(625mg，82％)。GCMS m/z：494.0[(M+H)+]。
步骤2：将3-溴-5-(1-(3,5-二氯苯氧基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(620mg，1.25mmol，Eq：1)与MeOH(10ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，添加37％盐酸于水中的溶液(4.93g，4.11ml，50.1mmol，Eq：40)。将反应混合物在不加热的情况下搅拌30min，随后回流搅拌1h。然后，将反应冷却至RT并倒入冰水(35ml)中，用固体碳酸氢钠中和并用EtOAc(90ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 60ml)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为90:10至0:100)纯化残余物，以得到白色泡沫3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(3,5-二氯苯氧基)丙烷-1-醇(408mg，88％)。MS(ES+)m/z：367.9[(M+H)+]。
步骤3：将3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(3,5-二氯苯氧基)丙烷-1-醇(400mg，1.09mmol，Eq：1)与超干的THF(11.5ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，在5min内逐滴添加氰基亚甲基三甲基正膦于THF(0.5M)中的溶液(2.72ml，1.36mmol，Eq：1.25)。将反应混合物回流搅拌1.5h。然后，将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc(80ml)和饱和碳酸氢钠溶液(15ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 50ml)反萃取。将有机层用盐水(15ml)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至0:100)纯化残余物，以得到无色油状2-溴-7-(3,5-二氯苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(288mg，75％)MS(ES+)m/z：349.9[(M+H)+]。
1.2.2)7型中间体，其中m＝2
中间体7-7：
2-溴-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
步骤1：将3,5-二溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(4g，14.8mmol，Eq：1，上文所述)与THF(36ml)合并以得到无色溶液，并且在干冰/丙酮浴中冷却至-75℃。在20min内逐滴添加正丁基锂(1.6M于己烷中，9.78ml，15.7mmol，Eq：1.06)。将黄色溶液于-75℃搅拌45min。然后，在30min内逐滴添加4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁醛(3.05g，17.7mmol，Eq：1.2)于THF(36ml)中的溶液。然后，将混合物在-75℃搅拌45min。除去干冰/丙酮浴，并将反应混合物在1h内升温至约15℃，然后用80ml饱和NH4Cl溶液淬灭，随后用55ml水和120mlEtOAc淬灭。将混合物搅拌5min。分离各层。将水层用EtOAc(2x 120ml)反萃取。将有机层用盐水(80ml)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为80:20至0:100)纯化残余物，以得到无色油状1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁烷-1-醇(3.75g，69％)。MS(ES+)m/z：364.0[(M+H)+]。
步骤2：将1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁烷-1-醇(500mg，1.37mmol，Eq：1)、3-氯-5-氟苯酚(241mg，1.65mmol，Eq：1.2)和三苯基膦(450mg，1.72mmol，Eq：1.25)与THF(25ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，将反应混合物于冰浴中冷却。在最高+3℃，于5min内逐滴添加DIAD(347mg，334μl，1.72mmol，Eq：1.25)。除去冰浴，并将反应混合物在RT搅拌2h。在真空中蒸发反应混合物，并通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至50:50)纯化，以得到无色油状3-溴-5-(1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(620mg，91％)。MS(ES+)m/z：410.0(-THP)[(M+H)+]。
步骤3：将3-溴-5-(1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(620mg，1.26mmol，Eq：1)与MeOH(10ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，添加37％盐酸于水中的溶液(4.96g，4.13ml，50.3mmol，Eq：40)。将反应混合物在不加热的情况下搅拌30min，随后回流搅拌1h。将反应混合物在不加热的情况下搅拌30min，随后回流搅拌1h。然后，将反应混合物冷却至RT并倒入冰水(35ml)中，用固体碳酸氢钠中和并用EtOAc(100ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 70ml)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为90:10至0:100)纯化残余物，以得到无色粘性油状4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(3-氯-5-氟苯氧基)丁烷-1-醇(435mg，94％)。MS(ES+)m/z：365.9[(M+H)+]。
步骤4：将4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(3-氯-5-氟苯氧基)丁烷-1-醇(430mg，1.18mmol，Eq：1)与超干的THF(12ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，在5min内逐滴添加氰基亚甲基三甲基正膦于THF(0.5M)中的溶液(2.95ml，1.47mmol，Eq：1.25)。将反应混合物回流搅拌1.5h。然后，将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc(70ml)和饱和碳酸氢钠溶液(10ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 40ml)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至0:100)纯化残余物，以得到无色油状2-溴-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(320mg，78％)MS(ES+)m/z：347.9[(M+H)+]。
中间体7-8：
2-溴-8-(3,5-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
步骤1：将1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁烷-1-醇(550mg，1.51mmol，Eq：1，上文所述)、3,5-二氟苯酚(196mg，1.51mmol，Eq：1)和三苯基膦(495mg，1.89mmol，Eq：1.25)与THF(27ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，将反应混合物于冰浴中冷却。在最高+3℃，于5min内逐滴添加DIAD(382mg，367μl，1.89mmol，Eq：1.25)。除去冰浴，并将反应混合物在RT搅拌2h。在真空中蒸发反应混合物，并通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至50:50)纯化，以得到无色油状3-溴-5-(1-(3,5-二氟苯氧基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(530mg，73％)。MS(ES+)m/z：476.0[(M+H)+]。
步骤2：将3-溴-5-(1-(3,5-二氟苯氧基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(530mg，1.11mmol，Eq：1)与MeOH(8.5ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，添加37％盐酸于水中的溶液(4.39g，3.65ml，44.5mmol，Eq：40)。将反应混合物在不加热的情况下搅拌30min，随后回流搅拌1h。然后，将反应冷却至RT并倒入冰水(30ml)中，用固体碳酸氢钠中和并用EtOAc(90ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 70ml)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为90:10至0:100)纯化残余物，以得到无色粘性油状4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(3,5-二氟苯氧基)丁烷-1-醇(372mg，96％)。MS(ES+)m/z：348.0[(M+H)+]。
步骤3：将4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(3,5-二氟苯氧基)丁烷-1-醇(370mg，1.06mmol，Eq：1)与超干的THF(11ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，在5min内逐滴添加氰基亚甲基三甲基正膦于THF(0.5M)中的溶液(2.66ml，1.33mmol，Eq：1.25)。将反应混合物回流搅拌1.5h。然后，将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc(80ml)和饱和碳酸氢钠溶液(15ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 60ml)反萃取。将有机层用盐水(80ml)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至0:100)纯化残余物，以得到无色油状2-溴-8-(3,5-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(254mg，72％)MS(ES+)m/z：330.0[(M+H)+]。
中间体7-9：
2-溴-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
步骤1：将1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁烷-1-醇(500mg，1.37mmol，Eq：1，上文所述)、2,3,4-三氟苯酚(244mg，1.65mmol，Eq：1.2)和三苯基膦(450mg，1.72mmol，Eq：1.25)与THF(25ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，将反应混合物于冰浴中冷却。在最高+3℃，于5min内逐滴添加DIAD(347mg，334μl，1.72mmol，Eq：1.25)。除去冰浴，并将反应混合物在RT搅拌2h。在真空中蒸发反应混合物，并通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至50:50)纯化，以得到淡黄色油状3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1-(2,3,4-三氟苯氧基)丁基)-1H-1,2,4-三唑(575mg，84％)。MS(ES+)m/z：412.0(-THP)[(M+H)+]。
步骤2：将3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1-(2,3,4-三氟苯氧基)丁基)-1H-1,2,4-三唑(570mg，1.15mmol，Eq：1)与MeOH(9ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，添加37％盐酸于水中的溶液(4.54g，3.79ml，46.1mmol，Eq：40)。将反应混合物在不加热的情况下搅拌30min，随后回流搅拌1h。然后，将反应混合物冷却至RT并倒入冰水(30ml)中，用固体碳酸氢钠中和并用EtOAc(100ml)萃取。将水层用EtOAc(2x70ml)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为90:10至0:100)纯化残余物，以得到无色粘性油状4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(2,3,4-三氟苯氧基)丁烷-1-醇(400mg，94％)。MS(ES+)m/z：366.0[(M+H)+]。
步骤3：将4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(2,3,4-三氟苯氧基)丁烷-1-醇(395mg，1.08mmol，Eq：1)与超干的THF(11ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，在5min内逐滴添加氰基亚甲基三甲基正膦于THF(0.5M)中的溶液(2.7ml，1.35mmol，Eq：1.25)。将反应混合物回流搅拌1h。然后，将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc(70ml)和饱和碳酸氢钠溶液(10ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 40ml)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至50:50)纯化残余物，以得到无色油状2-溴-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(285mg，75％)MS(ES+)m/z：347.9[(M+H)+]。
中间体7-10：
2-溴-8-(2,4-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
步骤1：将1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁烷-1-醇(495mg，1.36mmol，Eq：1，上文所述)、2,4-二氟苯酚(212mg，1.63mmol，Eq：1.2)和三苯基膦(450mg，1.72mmol，Eq：1.25)与THF(25ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，将反应混合物于冰浴中冷却。在最高+3℃，于5min内逐滴添加DIAD(344mg，330μl，1.7mmol，Eq：1.25)。除去冰浴，并将反应混合物在RT搅拌2h。在真空中蒸发反应混合物，并通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至50:50)纯化，以得到无色油状3-溴-5-(1-(2,4-二氟苯氧基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(549mg，84％)。MS(ES+)m/z：392.0(-THP)[(M+H)+]。
步骤2：将3-溴-5-(1-(2,4-二氟苯氧基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(545mg，1.14mmol，Eq：1)与MeOH(9ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，添加37％盐酸于水中的溶液(4.51g，3.76ml，45.8mmol，Eq：40)。将反应混合物在不加热的情况下搅拌30min，随后回流搅拌1h。然后，将反应混合物冷却至RT并倒入冰水(35ml)中，用固体碳酸氢钠中和并用EtOAc(90ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 60ml)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为90:10至0:100)纯化残余物，以得到无色固体状4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)丁烷-1-醇(360mg，90％)。MS(ES+)m/z：348.0[(M+H)+]。
步骤3：将4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)丁烷-1-醇(355mg，1.02mmol，Eq：1)与超干的THF(10.5ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，在5min内逐滴添加氰基亚甲基三甲基正膦于THF(0.5M)中的溶液(2.55ml，1.27mmol，Eq：1.25)。将反应混合物回流搅拌1h。然后，将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc(80ml)和饱和碳酸氢钠溶液(15ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 50ml)反萃取。将有机层用盐水(15ml)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至0:100)纯化残余物，以得到无色油状2-溴-8-(2,4-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(285mg，75％)MS(ES+)m/z：330.0[(M+H)+]。
中间体7-11：
2-溴-8-(3-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
步骤1：将1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁烷-1-醇(500mg，1.37mmol，Eq：1，上文所述)、3-氯苯酚(212mg，1.65mmol，Eq：1.2)和三苯基膦(450mg，1.72mmol，Eq：1.25)与THF(25ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，将反应混合物于冰浴中冷却。在最高+3℃，于5min内逐滴添加DIAD(347mg，334μl，1.72mmol，Eq：1.25)。除去冰浴，并将反应混合物在RT搅拌2h。在真空中蒸发反应混合物，并通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至50:50)纯化，以得到无色油状3-溴-5-(1-(3-氯苯氧基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(560mg，85％)。MS(ES+)m/z：474.0[(M+H)+]。
步骤2：将3-溴-5-(1-(3-氯苯氧基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(555mg，1.17mmol，Eq：1)与MeOH(9ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，添加37％盐酸于水中的溶液(4.61g，3.84ml，46.8mmol，Eq：40)。将反应混合物在不加热的情况下搅拌30min，随后回流搅拌1h。然后，将反应混合物冷却至RT并倒入冰水(30ml)中，用固体碳酸氢钠中和并用EtOAc(90ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 60ml)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为90:10至0:100)纯化残余物，以得到无色粘性油状4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(3-氯苯氧基)丁烷-1-醇(375mg，92％)。MS(ES+)m/z：347.9[(M+H)+]。
步骤3：：将4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(3-氯苯氧基)丁烷-1-醇(370mg，1.07mmol，Eq：1)与超干的THF(11ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，在5min内逐滴添加氰基亚甲基三甲基正膦于THF(0.5M)中的溶液(2.67ml，1.33mmol，Eq：1.25)。将反应混合物回流搅拌1h。然后，将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc(80ml)和饱和碳酸氢钠溶液(15ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 50ml)反萃取。将有机层用盐水(15ml)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至0:100)纯化残余物，以得到无色油状2-溴-8-(3-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(263mg，75％)MS(ES+)m/z：329.9[(M+H)+]。
中间体7-12：
2-溴-8-(2-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
步骤1：将1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁烷-1-醇(492mg，1.35mmol，Eq：1，上文所述)、2-氯苯酚(208mg，1.62mmol，Eq：1.2)和三苯基膦(443mg，1.69mmol，Eq：1.25)与THF(25ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，将反应混合物于冰浴中冷却。在最高+3℃，于5min内逐滴添加DIAD(347mg，334μl，1.72mmol，Eq：1.25)。除去冰浴，并将反应混合物在RT搅拌2h。在真空中蒸发反应混合物，并通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至50:50)纯化，以得到无色油状3-溴-5-(1-(2-氯苯氧基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(560mg，85％)。MS(ES+)m/z：392.0(-THP)[(M+H)+]。
步骤2：将3-溴-5-(1-(2-氯苯氧基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(560mg，1.18mmol，Eq：1)与MeOH(9ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，添加37％盐酸于水中的溶液(4.65g，3.87ml，47.2mmol，Eq：40)。将反应混合物在不加热的情况下搅拌30min，随后回流搅拌1h。冷却至RT并倒入冰水(30ml)中，用固体碳酸氢钠中和并用EtOAc(90ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 60ml)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为90:10至0:100)纯化残余物，以得到白色固体状4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(2-氯苯氧基)丁烷-1-醇(362mg，88％)。MS(ES+)m/z：347.9[(M+H)+]。
步骤3：：将4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(2-氯苯氧基)丁烷-1-醇(360mg，1.04mmol，Eq：1)与超干的THF(11ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，在5min内逐滴添加氰基亚甲基三甲基正膦于THF(0.5M)中的溶液(2.6ml，1.3mmol，Eq：1.25)。将反应混合物回流搅拌1h。然后，将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc(80ml)和饱和碳酸氢钠溶液(15ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 50ml)反萃取。将有机层用盐水(15ml)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至0:100)纯化残余物，以得到白色固体状2-溴-8-(2-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(260mg，76％)MS(ES+)m/z：329.9[(M+H)+]。
中间体7-13：
2-溴-8-(4-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
步骤1：将1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁烷-1-醇(500mg，1.37mmol，Eq：1，上文所述)、4-氯苯酚(212mg，1.65mmol，Eq：1.2)和三苯基膦(450mg，1.72mmol，Eq：1.25)与THF(25ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，将反应混合物于冰浴中冷却。在最高+3℃，于5min内逐滴添加DIAD(347mg，334μl，1.72mmol，Eq：1.25)。除去冰浴，并将反应混合物在RT搅拌2h。在真空中蒸发反应混合物，并通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至50:50)纯化，以得到无色油状3-溴-5-(1-(4-氯苯氧基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(489mg，75％)。MS(ES+)m/z：474.9[(M+H)+]。
步骤2：将3-溴-5-(1-(4-氯苯氧基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(485mg，1.02mmol，Eq：1)与MeOH(8ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，添加37％盐酸于水中的溶液(4.03g，3.36ml，40.9mmol，Eq：40)。将反应混合物在不加热的情况下搅拌30min，随后回流搅拌1h。然后，将反应混合物冷却至RT并倒入冰水(30ml)中，用固体碳酸氢钠中和并用EtOAc(90ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 70ml)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为90:10至0:100)纯化残余物，以得到无色粘性油状4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(4-氯苯氧基)丁烷-1-醇(320mg，90％)。MS(ES+)m/z：347.9[(M+H)+]。
步骤3：：将4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(4-氯苯氧基)丁烷-1-醇(310mg，894μmol，Eq：1)与超干的THF(11ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，在5min内逐滴添加氰基亚甲基三甲基正膦于THF(0.5M)中的溶液(2.24ml，1.12mmol，Eq：1.25)。将反应混合物回流搅拌1h。然后，将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc(70ml)和饱和碳酸氢钠溶液(15ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 50ml)反萃取。将有机层用盐水(15ml)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至0:100)纯化残余物，以得到白色固体状2-溴-8-(4-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(182mg，61％)MS(ES+)m/z：329.9[(M+H)+]。
中间体7-14：
2-溴-8-(3,5-二氯苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
步骤1：将1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁烷-1-醇(509mg，1.4mmol，Eq：1，上文所述)、3,5-二氯苯酚(273mg，1.68mmol，Eq：1.2)和三苯基膦(458mg，1.75mmol，Eq：1.25)与THF(25ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，将反应混合物于冰浴中冷却。在最高+3℃，于5min内逐滴添加DIAD(353mg，340μl，1.75mmol，Eq：1.25)。除去冰浴，并将反应混合物在RT搅拌2h。在真空中蒸发反应混合物，并通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至50:50)纯化，以得到无色油状3-溴-5-(1-(3,5-二氯苯氧基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(670mg，94％)。GCMS m/z：423.9(-THP)[(M+H)+]。
步骤2：将3-溴-5-(1-(3,5-二氯苯氧基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(665mg，1.31mmol，Eq：1)与MeOH(10ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，添加37％盐酸于水中的溶液(5.15g，4.29ml，52.2mmol，Eq：40)(放热)。将反应混合物在不加热的情况下搅拌30min，随后回流搅拌1h。然后，将反应混合物冷却至RT并倒入冰水(40ml)中，用固体碳酸氢钠中和并用EtOAc(100ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 80ml)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为90:10至0:100)纯化残余物，以得到白色泡沫状4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(3,5-二氯苯氧基)丁烷-1-醇(435mg，87％)。MS(ES+)m/z：381.9[(M+H)+]。
步骤3：将4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(3,5-二氯苯氧基)丁烷-1-醇(430mg，1.13mmol，Eq：1)与超干的THF(12ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，在5min内逐滴添加氰基亚甲基三甲基正膦于THF(0.5M)中的溶液(2.82ml，1.41mmol，Eq：1.25)。将反应混合物回流搅拌1h。然后，将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc(100ml)和饱和碳酸氢钠溶液(15ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 50ml)反萃取。将有机层用盐水(15ml)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至0:100)纯化残余物，以得到白色固体状2-溴-8-(3,5-二氯苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(285mg，69％)MS(ES+)m/z：363.9[(M+H)+]。
中间体7-15：
2-溴-8-(2,3-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
步骤1：将1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁烷-1-醇(498mg，1.37mmol，Eq：1，上文所述)、2,3-二氟苯酚(213mg，1.64mmol，Eq：1.2)和三苯基膦(448mg，1.71mmol，Eq：1.25)与THF(25ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，将反应混合物于冰浴中冷却。在最高+3℃，于5min内逐滴添加DIAD(346mg，332μl，1.71mmol，Eq：1.25)。除去冰浴，并将反应混合物在RT搅拌2h。在真空中蒸发反应混合物，并通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至50:50)纯化，以得到无色油状3-溴-5-(1-(2,3-二氟苯氧基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(560mg，86％)。GCMS m/z：392.0(-THP)[(M+H)+]。
步骤2：将3-溴-5-(1-(2,3-二氟苯氧基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(555mg，1.17mmol，Eq：1)与MeOH(9ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，添加37％盐酸于水中的溶液(4.59g，3.83ml，46.6mmol，Eq：40)。将反应混合物在不加热的情况下搅拌30min，随后回流搅拌1h。然后，将反应混合物冷却至RT并倒入冰水(35ml)中，用固体碳酸氢钠中和并用EtOAc(90ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 60ml)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为90:10至0:100)纯化残余物，以得到无色粘性油状4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(2,3-二氟苯氧基)丁烷-1-醇(375mg，92％)。MS(ES+)m/z：348.0[(M+H)+]。
步骤3：将4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(2,3-二氟苯氧基)丁烷-1-醇(372mg，1.07mmol，Eq：1)与超干的THF(11ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，在5min内逐滴添加氰基亚甲基三甲基正膦于THF(0.5M)中的溶液(2.67ml，1.34mmol，Eq：1.25)。将反应混合物回流搅拌1.5h。然后，将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc(80ml)和饱和碳酸氢钠溶液(15ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 60ml)反萃取。将有机层用盐水(15ml)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至0:100)纯化残余物，以得到白色固体状2-溴-8-(2,3-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(255mg，72％)。MS(ES+)m/z：330.0[(M+H)+]。
中间体7-16：
2-溴-8-(3,4-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶
步骤1：将1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁烷-1-醇(500mg，1.37mmol，Eq：1，上文所述)、3,4-二氟苯酚(214mg，1.65mmol，Eq：1.2)和三苯基膦(450mg，1.72mmol，Eq：1.25)与THF(25ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，将反应混合物于冰浴中冷却。在最高+3℃，于5min内逐滴添加DIAD(347mg，334μl，1.72mmol，Eq：1.25)。除去冰浴，并将反应混合物在RT搅拌2h。在真空中蒸发反应混合物，并通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至50:50)纯化，以得到无色油状3-溴-5-(1-(3,4-二氟苯氧基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(550mg，84％)。MS(ES+)m/z：392.0(-THP)[(M+H)+]。
步骤2：将3-溴-5-(1-(3,4-二氟苯氧基)-4-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(550mg，1.15mmol，Eq：1)与MeOH(9ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，添加37％盐酸于水中的溶液(4.55g，3.79ml，46.2mmol，Eq：40)。将反应混合物在不加热的情况下搅拌30min，随后回流搅拌1h。然后，将反应混合物冷却至RT并倒入冰水(35ml)中，用固体碳酸氢钠中和并用EtOAc(100ml)萃取。将水层用EtOAc(2x70ml)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为90:10至0:100)纯化残余物，以得到无色粘性油状4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(3,4-二氟苯氧基)丁烷-1-醇(385mg，95％)。MS(ES+)m/z：348.0[(M+H)+]。
步骤3：将4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(3,4-二氟苯氧基)丁烷-1-醇(380mg，1.09mmol，Eq：1)与超干的THF(12ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，在5min内逐滴添加氰基亚甲基三甲基正膦于THF(0.5M)中的溶液(2.73ml，1.36mmol，Eq：1.25)。将反应混合物回流搅拌1.5h。然后，将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc(80ml)和饱和碳酸氢钠溶液(15ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 60ml)反萃取。将有机层用盐水(15ml)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至0:100)纯化残余物，以得到无色油状2-溴-8-(3,4-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(292mg，81％)。MS(ES+)m/z：330.0[(M+H)+]。
1.2.3)7型中间体，其中m＝3
中间体7-17：
2-溴-9-(4-氟苯氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂
步骤1：将3,5-二溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(10.2g，37.7mmol，Eq：1，上文所述)与THF(90ml)合并，以得到无色溶液。然后，将混合物在干冰/丙酮浴中冷却至-75℃。在20min内逐滴添加正丁基锂1.6M己烷溶液(24.9ml，39.9mmol，Eq：1.06)。将黄色溶液于-75℃搅拌45min。然后，在30min内逐滴添加5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊醛(8.41g，45.2mmol，Eq：1.2)在THF(90ml)中的溶液，然后将混合物在-75℃搅拌45min。除去干冰/丙酮浴，并将反应混合物在1h内升温至约15℃。将反应混合物用190ml饱和NH4Cl溶液淬灭，随后用190ml水和250ml EtOAc淬灭。将混合物搅拌5min。分离各层。将水层用EtOAc(2x250ml)反萃取。将有机层用盐水(200ml)洗涤。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为80:20至20:80)纯化残余物，以得到淡黄色油状1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊烷-1-醇(11.4g，80％)。MS(ES+)m/z：378.1/380.1[(M+H)+]。
步骤2：将1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊烷-1-醇(500mg，1.32mmol，Eq：1)、4-氟苯酚(178mg，1.59mmol，Eq：1.2)和三苯基膦(433mg，1.65mmol，Eq：1.25)与THF(25ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，将反应混合物于冰浴中冷却。在最高+3℃，于5min内逐滴添加DIAD(334mg，321μl，1.65mmol，Eq：1.25)。除去冰浴，并将反应混合物在RT搅拌2h。在真空中蒸发反应混合物，并通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至50:50)纯化，以得到淡黄色油状3-溴-5-(1-(4-氟苯氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(485mg，77％)。MS(ES+)m/z：474.1[(M+H)+]。
步骤3：将3-溴-5-(1-(4-氟苯氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(480mg，1.02mmol，Eq：1)与MeOH(8ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，添加37％盐酸于水中的溶液(4.01g，3.34ml，40.6mmol，Eq：40)。将反应混合物在不加热的情况下搅拌30min，随后回流搅拌1h。然后，将反应混合物冷却至RT并倒入冰水(30ml)中，用固体碳酸氢钠中和并用EtOAc(100ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 70ml)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为90:10至0:100)纯化残余物，以得到无色粘性油状5-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-(4-氟苯氧基)戊烷-1-醇(325mg，944μmol，Eq：1)(330mg，94％)。MS(ES+)m/z：346.0[(M+H)+]。
步骤4：将5-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-(4-氟苯氧基)戊烷-1-醇(325mg，944μmol，Eq：1)与超干的THF(10ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，在5min内逐滴添加氰基亚甲基三甲基正膦于THF(0.5M)中的溶液(2.36ml，1.18mmol，Eq：1.25)。将反应混合物回流搅拌1.5h。然后，将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc(60ml)和饱和碳酸氢钠溶液(10ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 40ml)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至50:50)纯化残余物，以得到无色粘性油状2-溴-9-(4-氟苯氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂(308mg，58％)。MS(ES+)m/z：326.0[(M+H)+]。
中间体7-18：
2-溴-9-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂
步骤1：将1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊烷-1-醇(500mg，1.32mmol，Eq：1，上文所述)、2,3,4-三氟苯酚(235mg，1.59mmol，Eq：1.2)和三苯基膦(433mg，1.65mmol，Eq：1.25)与THF(25ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，将反应混合物于冰浴中冷却。在最高+3℃，于5min内逐滴添加DIAD(334mg，321μl，1.65mmol，Eq：1.25)。除去冰浴，并将反应混合物在RT搅拌2h。在真空中蒸发反应混合物，并通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至50:50)纯化，以得到淡黄色油状3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1-(2,3,4-三氟苯氧基)戊基)-1H-1,2,4-三唑(555mg，82％)。MS(ES+)m/z：508.1[(M+H)+]。
步骤2：将3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-1-(2,3,4-三氟苯氧基)戊基)-1H-1,2,4-三唑(550mg，1.08mmol，Eq：1)与MeOH(8ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，添加37％盐酸于水中的溶液(4.26g，3.55ml，43.3mmol，Eq：40)(放热)。将反应混合物在不加热的情况下搅拌30min，随后回流搅拌1h。然后，将反应冷却至RT并倒入冰水(30ml)中，用固体碳酸氢钠中和并用EtOAc(100ml)萃取。将水层用EtOAc(2x70ml)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为80:20至0:100)纯化残余物，以得到无色油状5-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-(2,3,4-三氟苯氧基)戊烷-1-醇(390mg，94％)。MS(ES+)m/z：380.0[(M+H)+]。
步骤3：将5-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-(2,3,4-三氟苯氧基)戊烷-1-醇(385mg，1.01mmol，Eq：1)与超干的THF(10ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，在5min内逐滴添加氰基亚甲基三甲基正膦于THF(0.5M)中的溶液(2.53ml，1.27mmol，Eq：1.25)。将反应混合物回流搅拌1.5h。然后，将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc(60ml)和饱和碳酸氢钠溶液(10ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 40ml)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至50:50)纯化残余物，以得到白色固体状2-溴-9-(2,3,4-氟苯氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂(225mg，61％)。MS(ES+)m/z：362.0[(M+H)+]。
中间体7-19：
2-溴-9-(3-氯-5-氟苯氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂
步骤1：将1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊烷-1-醇(500mg，1.32mmol，Eq：1，上文所述)、3-氯-5-氟苯酚(232mg，1.59mmol，Eq：1.2)和三苯基膦(433mg，1.65mmol，Eq：1.25)与THF(25ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，将反应混合物于冰浴中冷却。在最高+3℃，于5min内逐滴添加DIAD(334mg，321μl，1.65mmol，Eq：1.25)。除去冰浴，并将反应混合物在RT搅拌2h。在真空中蒸发反应混合物，并通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至50:50)纯化，以得到无色油状3-溴-5-(1-(3-氯-5-氟苯氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(565mg，84％)。MS(ES+)m/z：506.0[(M+H)+]。
步骤2：将3-溴-5-(1-(3-氯-5-氟苯氧基)-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)戊基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(560mg，1.1mmol，Eq：1)与MeOH(8ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，添加37％HCl盐酸于水中的溶液(4.36g，3.63ml，44.2mmol，Eq：40)。将反应混合物在不加热的情况下搅拌30min，随后回流搅拌1h。冷却至RT并倒入冰水(30ml)中，用固体碳酸氢钠中和并用EtOAc(100ml)萃取。将水层用EtOAc(2x70ml)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为80:20至0:100)纯化残余物，以得到无色粘性油状5-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-(3-氯-5-氟苯氧基)戊烷-1-醇(350mg，83％)。MS(ES+)m/z：379.9[(M+H)+]。
步骤3：将5-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-(3-氯-5-氟苯氧基)戊烷-1-醇(380mg，1mmol，Eq：1)与超干的THF(10ml)合并，以得到无色溶液。在搅拌和氩气下，在5min内逐滴添加氰基亚甲基三甲基正膦于THF(0.5M)中的溶液(2.51ml，1.25mmol，Eq：1.25)。将反应混合物回流搅拌1.5h。然后，将反应混合物冷却至RT，并用EtOAc(60ml)和饱和碳酸氢钠溶液(10ml)萃取。将水层用EtOAc(2x 40ml)反萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。通过ISCO色谱法(Hept:EtOAc为95:5至50:50)纯化残余物，以得到无色油状2-溴-9-(3-氯-5-氟苯氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂(218mg，60％)。MS(ES+)m/z：361.9[(M+H)+]。
1.2.4)8型中间体
中间体8-1：
(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺
步骤1：在密封管中，将N-[(1R,5S,8S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.21mmol)溶于EtOH(10mL)中，并且依次添加4-氯-6-甲基嘧啶(869mg，6.63mmol)和三乙胺(894mg，1.23mL，8.84mmol)。将反应混合物在130℃搅拌过夜。将粗制反应混合物在真空下浓缩。将残余物用20mL CH2Cl2和20mL水进行稀释。将有机相用CH2Cl2(3x20mL)萃取，经MgSO4干燥，然后在真空中浓缩。通过快速色谱法(0％至100％ EtOAc的庚烷溶液)纯化粗产物，以得到黄色固体状的N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(496mg，产率71％)。MS(ES+)m/z：319.2[(M+H)+]。
步骤2：向N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(260mg，817μmol)在CH2Cl2(8mL)中的淡黄色溶液中添加TFA(931mg，629μl，8.17mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，并且在真空中浓缩。通过离子交换柱(Si-SCX-2，10g，用MeOH洗涤并且用MeOH(NH3 2M)洗脱)纯化粗产物，以得到(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-1(195mg，804μmol，产率98.5％)，其不经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ES+)m/z：219.2[(M+H)+]。
中间体8-2：
(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺
步骤1：类似于中间体8-1的制备(步骤1)，从N-[(1R,5S,8S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g,8.84mmol)和3,5-二氯哒嗪(2.0g，13.4mmol)开始，在密封管中，以EtOH作为溶剂并且在Et3N(3.63g，5.0mL，35.9mmo)的存在下于90℃下反应，获得N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(1.71g，54％)，其为白色固体。MS(ES+)m/z：339.2[(M+H)+]。
步骤2：在密封管中，向N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(963mg，2.70mmol)在MeOH(22mL)中的溶液中添加NaOMe的甲醇溶液(25％，1.9mL，8.3mmol)。将反应混合物在85℃加热过夜。将反应混合物吸附在IsoluteHM-N上，并且利用柱色谱法得到N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(362mg，38％)，其为白色固体。MS(ES+)m/z：335.2[(M+H)+]。
步骤3：类似于中间体8-1的制备(步骤2)，从N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯(0.93g，2.72mmol)在CH2Cl2中的溶液开始，在TFA(1.12g，0.76mL，9.86mmol)的存在下反应，获得白色固体状(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-2(225mg，96％)，其不经进一步纯化而直接用于下一步。MS(ES+)m/z：235.2[(M+H)+]。
中间体8-3：
(1R,5S,8S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺
按照类似于中间体8-1和8-2的制备方法，从N-[(1R,5S,8S)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]氨基甲酸叔丁酯和5-氯-3-甲基-哒嗪开始，制得标题化合物8-3，其为白色固体。MS(ES+)m/z：219.3[(M+H)+]。
1.3)一般程序1：Buchwald耦联反应
在密封管中，向中间体7(0.25mmol)在2-Me-THF(7ml)中的溶液中添加1.0当量的中间体8。将反应混合物脱气并且在RT下加入NaOtBu(1.5eq.)，继续搅拌10分钟，然后加入tBu-Xphos(0.06eq.)和Pd2(dba)3(0.03eq.)。将反应混合物在70-80℃加热，直至反应完成(通常介于1小时和3小时之间)，并且在真空下浓缩。利用快速柱色谱法或反相制备型HPLC进行纯化，以得到所需的式(I)产物。
下面的实例1至64为单一对映异构体，但绝对构型尚未确定。在实例中，对映异构体是以其从柱上洗脱的顺序被提及。
实例1和2
(R)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺和
(S)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-7-(3,5-二氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑7-1与(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-2之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例1)：27mg，MS(ES+)m/z：470.2[(M+H)+]；和(实例2)：28mg，MS(ES+)m/z:470.2[(M+H)+]。
实例3和4
(R)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺和
(S)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑7-2与(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-2之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例3)：18mg，MS(ES+)m/z:486.1[(M+H)+]；和(实例4)：20mg，MS(ES+)m/z:486.1[(M+H)+]。
实例5和6
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺
和
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑7-3与(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-2之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例5)：20mg，MS(ES+)m/z:488.2[(M+H)+]；和(实例6)：20mg，MS(ES+)m/z:488.2[(M+H)+]。
实例7和8
(R)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和
(S)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-7与(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-2之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例7)：34mg，MS(ES+)m/z:500.1[(M+H)+]；和(实例8)：31mg，MS(ES+)m/z:500.1[(M+H)+]。
实例9和10
(R)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和
(S)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(3,5-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-8与(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-2之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例9)：37mg，MS(ES+)m/z:484.2[(M+H)+]；和(实例10)：36mg，MS(ES+)m/z:484.2[(M+H)+]。
实例11和12
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-9与(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-2之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例11)：42mg，MS(ES+)m/z:502.2[(M+H)+]；和(实例12)：41mg，MS(ES+)m/z:502.2[(M+H)+]。
实例13和14
(R)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和
(S)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-7与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-3之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例13)：32mg，MS(ES+)m/z:484.2[(M+H)+]；和(实例14)：33mg，MS(ES+)m/z:484.2[(M+H)+]。
实例15和16
(R)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
和
(S)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(3,5-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-8与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-3之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例15)：29mg，MS(ES+)m/z:468.2[(M+H)+]；和(实例16)：25mg，MS(ES+)m/z:468.2[(M+H)+]。
实例17和18
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-9与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-3之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例17)：26mg，MS(ES+)m/z:486.2[(M+H)+]；和(实例18)：26mg，MS(ES+)m/z:486.2[(M+H)+]。
实例19和20
(R)-8-(2,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和
(S)-8-(2,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(2,4-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-10与(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-2之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例19)：28mg，MS(ES+)m/z:484.2[(M+H)+]；和(实例20)：28mg，MS(ES+)m/z:484.2[(M+H)+]。
实例21和22
(R)-8-(2,3-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和
(S)-8-(2,3-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(2,3-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-15与(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-2之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例21)：27mg，MS(ES+)m/z:484.2[(M+H)+]；和(实例22)：26mg，MS(ES+)m/z:484.2[(M+H)+]。
实例23和24
(R)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和
(S)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(3-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-11与(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-2之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例23)：22mg，MS(ES+)m/z:482.2[(M+H)+]；和(实例24)：22mg，MS(ES+)m/z:482.2[(M+H)+]。
实例25和26
(R)-8-(2-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和
(S)-8-(2-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(2-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-12与(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-2之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例25)：26mg，MS(ES+)m/z:482.2[(M+H)+]；和(实例26)：26mg，MS(ES+)m/z:482.2[(M+H)+]。
实例27和28
(R)-7-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺和
(S)-7-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-7-(4-氯苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑7-4与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-1之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例27)：36mg，MS(ES+)m/z:452.1[(M+H)+]；和(实例28)：36mg，MS(ES+)m/z:452.1[(M+H)+]。
实例29和30
(R)-7-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺和
(S)-7-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-7-(3-氯苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑7-5与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-1之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例29)：26mg，MS(ES+)m/z:452.1[(M+H)+]；和(实例30)：25mg，MS(ES+)m/z:452.1[(M+H)+]。
实例31和32
(R)-8-(2-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和
(S)-8-(2-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(2-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-12与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-1之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例31)：20mg，MS(ES+)m/z:466.2[(M+H)+]；和(实例32)：20mg，MS(ES+)m/z:466.2[(M+H)+]。
实例33和34
(R)-8-(2,3-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和
(S)-8-(2,3-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(2,3-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-15与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-1之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例33)：36mg，MS(ES+)m/z:468.2[(M+H)+]；和(实例34)：31mg，MS(ES+)m/z:468.2[(M+H)+]。
实例35和36
(R)-7-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺和
(S)-7-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-7-(3,5-二氯苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑7-6与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-1之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例35)：27mg，MS(ES+)m/z:486.1[(M+H)+]；和(实例36)：27mg，MS(ES+)m/z:486.1[(M+H)+]。
实例37和38
(R)-8-(2,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和
(S)-8-(2,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(2,4-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-10与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-1之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例37)：34mg，MS(ES+)m/z:468.2[(M+H)+]；和(实例38)：35mg，MS(ES+)m/z:468.2[(M+H)+]。
实例39和40
(R)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺和
(S)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-7-(3,5-二氟苯氧基)-6,7-二氢-1H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑7-5与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-1之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例39)：32mg，MS(ES+)m/z:454.2[(M+H)+]；和(实例40)：31mg，MS(ES+)m/z:454.2[(M+H)+]。
实例41和42
(R)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
和
(S)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(3-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-11与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-1之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例41)：30mg，MS(ES+)m/z:466.2[(M+H)+]；和(实例42)：28mg，MS(ES+)m/z:466.2[(M+H)+]。
实例43和44
(R)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和
(S)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(3,5-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-8与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-1之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例43)：36mg，MS(ES+)m/z:468.2[(M+H)+]；和(实例44)：34mg，MS(ES+)m/z:468.2[(M+H)+]。
实例45和46
(R)-8-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和
(S)-8-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(4-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-13与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-1之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例45)：27mg，MS(ES+)m/z:466.2[(M+H)+]；和(实例46)：27mg，MS(ES+)m/z:466.2[(M+H)+]。
实例47和48
(R)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺
和
(S)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-6,7-二氢-2H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑7-5与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-1之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例47)：28mg，MS(ES+)m/z:470.1[(M+H)+]；和(实例48)：27mg，MS(ES+)m/z:470.1[(M+H)+]。
实例49和50
(R)-8-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和
(S)-8-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(3,5-二氯苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-14与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-1之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例49)：19mg，MS(ES+)m/z:500.1[(M+H)+]；和(实例50)：18mg，MS(ES+)m/z:500.1[(M+H)+]。
实例51和52
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺
和
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑7-3与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-1之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例51)：36mg，MS(ES+)m/z:472.2[(M+H)+]；和(实例52)：35mg，MS(ES+)m/z:472.2[(M+H)+]。
实例53和54
(R)-8-(3,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和
(S)-8-(3,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(3,4-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-16与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-1之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例53)：35mg，MS(ES+)m/z:468.2[(M+H)+]；和(实例54)：36mg，MS(ES+)m/z:468.2[(M+H)+]。
实例55和56
(R)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和
(S)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-7与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-1之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例55)：26mg，MS(ES+)m/z:484.2[(M+H)+]；和(实例56)：26mg，MS(ES+)m/z:484.2[(M+H)+]。
实例57和58
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺和
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-9与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-1之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例57)：27mg，MS(ES+)m/z:486.2[(M+H)+]；和(实例58)：29mg，MS(ES+)m/z:486.2[(M+H)+]。
实例59和60
(R)-9-(4-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂-2-胺和
(S)-9-(4-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-9-(4-氟苯氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂7-17与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-1之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例59)：32mg，MS(ES+)m/z:464.2[(M+H)+]；和(实例60)：32mg，MS(ES+)m/z:464.2[(M+H)+]。
实例61和62
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-9-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂-2-胺和
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-9-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-9-(2,3,4-氟苯氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂7-18与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-1之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例61)：36mg，MS(ES+)m/z:500.2[(M+H)+]；和(实例62)：33mg，MS(ES+)m/z:500.2[(M+H)+]。
实例63和64
(R)-9-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂-2-胺和
(S)-9-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂-2-胺
使用一般程序1完成2-溴-9-(3-氯-5-氟苯氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂7-19与(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-胺8-1之间的Buchwald型偶联，然后利用制备型手性HPLC分离对映异构体，得到标题产物，其为白色固体(实例63)：13mg，MS(ES+)m/z:498.2[(M+H)+]；和(实例64)：18mg，MS(ES+)m/z:498.2[(M+H)+]。
2)生物实例
2.1)测定程序：细胞γ-分泌酶测定
将带有Swedish双突变(K595N/M596L)的过表达人APP695的人神经胶质瘤H4细胞以30,000个细胞/孔/100μL铺板到96孔板中的IMDM(含有10％ FCS、0.2mg/L潮霉素B)中，并且在37℃、5％ CO2下孵育。
铺板后3-4h，将化合物在培养基中稀释，并且以1.5倍浓缩液的形式添加50μL此化合物，以达到最终浓度。化合物孵育24h。最终剂量通常在4μM至0.0013μM的范围内，以半对数步长变化，得到八点剂量反应曲线。
仅使用溶媒和参考化合物的适当对照应用于该测定。Me2SO的最终浓度为0.4％。
在37℃、5％ CO2下孵育后，利用测定试剂盒(人淀粉样蛋白β1-42试剂盒，Perkin Elmer Inc.)，对上清液中的分泌的Aβ42进行定量。将20μL细胞培养上清液转移至测定板。然后，添加10μL偶联的捕获抗体和生物素化的检测抗体的混合物，在RT孵育3h，同时轻轻振摇测定板。进一步添加20μL供体珠后，将测定板在RT孵育30min，并且在避光条件下不断振摇。然后，在Paradigm 微孔读板机(酶标仪)上使用内置程序读取测定板，其中激发波长为680nm，发射波长为570nm。
然后使用XLfit 5.3软件(来自IDBS Ltd)通过非线性回归拟合分析，采用实测信号计算用于抑制Aβ42分泌的IC50值。
2.2)结果
下表显示了所有化合物对Aβ42分泌的抑制的数据：
Claims (21)
1.一种式(I)化合物
其中
R1为卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基，
并且如果n＝2或3，则R1可以不同；
m为1、2或3；
n为1、2或3；
Ar为六元杂芳基基团，其选自：
其中
R2为氢、卤素、低级烷基、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；
R3为氢或卤素；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为式(Ia)化合物：
其中R1、m、n和Ar如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中所述式(I)化合物为式(Ib)化合物：
其中R1、m、n和Ar如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R1为卤素。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R1为氟或氯。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中m为1或2。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中Ar为六元杂芳基基团，其选自：
其中
R2为低级烷基或低级烷氧基；
R3为氢。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中Ar为六元杂芳基基团，其选自：
其中
R2为甲基或甲氧基；
R3为氢。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1为卤素；
m为1或2；
n为1、2或3；
Ar为六元杂芳基基团，其选自：
其中
R2为低级烷基或低级烷氧基；
R3为氢。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1为氟或氯，
m为1或2；
n为1、2或3；
Ar为六元杂芳基基团，其选自：
其中
R2为甲基或甲氧基；
R3为氢。
11.一种根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其选自：
(R)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(2,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(2,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(2,3-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(2,3-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(2-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(2-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-7-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-7-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-8-(2-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(2-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(2,3-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(2,3-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-7-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-8-(2,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(2,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-8-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-8-(3,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-9-(4-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂-2-胺；
(S)-9-(4-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-9-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-9-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂-2-胺；
(R)-9-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂-2-胺；
(S)-9-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮杂-2-胺；
或其药用盐。
12.一种根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其选自：
(R)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；以及
(S)-8-(3,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
或其药用盐。
13.一种用于制备根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药用盐的方法，所述方法包括使化合物7
与胺8反应
其中Ar、R1、n和m如权利要求1至12中任一项所定义，以形成所述式(I)化合物，并且如果需要，使所获得的所述化合物转化为其药用盐。
14.一种根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药用盐，其是根据权利要求13所述的方法制备的。
15.一种根据权利要求1至12和权利要求14中任一项所述的化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至12和权利要求14中任一项所述的化合物或其药用盐，以及药用赋形剂。
17.一种根据权利要求1至12和权利要求14中任一项所述的化合物或其药用盐，其用于阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、耳蜗突触病、听力损失、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征的治疗性和/或预防性处理。
18.根据权利要求1至12和权利要求14中任一项所述的化合物或其药用盐用于阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、耳蜗突触病、听力损失、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征的治疗性和/或预防性处理的用途。
19.根据权利要求1至12和权利要求14中任一项所述的化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性处理阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、耳蜗突触病、听力损失、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征。
20.一种用于阿尔茨海默氏病、脑淀粉样血管病、耳蜗突触病、听力损失、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性、多发性脑梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合征的治疗性和/或预防性处理的方法，所述方法包括施用有效量的如权利要求1至12和权利要求14中任一项所定义的化合物或其药用盐。
21.如前所述的本发明。
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