TW202039499A - 雙環雜芳基衍生物 - Google Patents
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Abstract
本發明提供具有通式(I)之新穎雙環雜芳基化合物，
，
其中R1
、Ar、n及m係如本文中所述，包含該等化合物之組合物，製造該等化合物之方法，及使用該等化合物之方法。
Description
本發明係關於可用作γ-分泌酶調節劑之雙環雜芳基化合物，其製造，包含該等化合物之醫藥組合物及其用作用於治療性及/或預防性治療與腦中β-澱粉樣蛋白之沉積相關聯之疾病(諸如阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、大腦澱粉樣血管病、耳蝸突觸病(synaptopathy)、聽力損失、遺傳性腦出血伴澱粉樣變性-荷蘭(Dutch)型(HCHWA-D)、多發性梗塞性癡呆、拳擊員型癡呆及唐氏(Down)症候群)的藥劑。
阿茲海默氏病(AD)為晚年癡呆之最常見原因。病理上，AD之特徵在於澱粉樣蛋白於腦之細胞外斑塊及細胞內神經元纖維纏結中之沉積。澱粉樣蛋白斑塊主要由澱粉樣蛋白肽(Aβ肽)組成，該等澱粉樣蛋白肽係源自β-澱粉樣蛋白前驅蛋白(APP)藉由一系列蛋白水解裂解步驟。已識別APP之若干形式，其中最豐富為695、751及770個胺基酸長度之蛋白質。其均由單個基因通過差別剪接產生。Aβ肽係源自APP之相同域。
Aβ肽係自APP通過稱作β-分泌酶及γ-分泌酶之兩種蛋白水解酶之依序作用產生。β-分泌酶首先於剛好在跨膜域(TM)外面之APP之細胞外域內裂解以產生含有TM域及胞質域之APP之C端片段(CTFβ)。CTFβ為γ-分泌酶之受質，該γ-分泌酶在TM內之若干相鄰位置處裂解以產生Aβ肽及胞質片段。藉由γ-分泌酶介導之各種蛋白水解裂解導致不同鏈長度之Aβ肽，例如Aβ38、Aβ40及Aβ42。後者被視為更致病的澱粉樣蛋白肽，因為其形成神經毒性聚集體之強烈傾向。β-分泌酶為典型天冬胺醯蛋白酶。
γ-分泌酶為高分子量複合體，其由四種基本亞單元組成：早老素(presenilin) (PS，包括PS1及PS2)、呆蛋白(nicastrin)、前咽缺陷1 (APH-1)及早老素增強子2 (PEN-2)。已公開人類γ-分泌酶在3.4 Å解析度下之原子結構(X. Bai、C. Yan、G. Yang、P. Lu、D. Ma、L. Sun、R. Zhou、S. H. W. Scheres, Y. Shi,Nature,
525 (2015), 212 - 217)。早老素承載催化位點且代表一組非典型天冬胺醯蛋白酶，該等蛋白酶於TM內將其受質裂解且自身為多胞型膜蛋白。據信γ-分泌酶之其他基本組分呆蛋白及aph1及pen-2基因之產物負責受質識別及募集。證實γ-分泌酶之受質為APP及Notch受體家族之蛋白質，然而，γ-分泌酶具有鬆散受質特異性及已報導與APP及Notch不相關之許多其他膜蛋白由γ-分泌酶活體外裂解。
產生Aβ肽絕對需要γ-分泌酶活性。此已藉由遺傳方法，即，早老素基因之消除及藉由低分子量抑制化合物二者證明。根據AD之澱粉樣蛋白級聯假說，Aβ之產生及沉積為該疾病之最終原因。因此，據信γ-分泌酶之選擇性及強效抑制可能可用於預防及治療AD。
治療之替代模式為γ-分泌酶活性之調節，其導致Aβ42產生之選擇性減少。此將導致更短Aβ同功異型物(諸如Aβ38、Aβ37或其他)之增加，該等同功異型物不具有或具有減少之聚集及斑塊形成能力，且無或更少神經毒性。調節γ-分泌酶活性之化合物包括某些非類固醇消炎藥物(NSAID)及相關類似物(Weggen等人，Nature
, 414 (2001) 212-216)。
許多文檔描述關於γ-分泌酶調節之目前知識，諸如下列出版物：Morihara等人，J. Neurochem
., 83 (2002), 1009-12；Jantzen等人，J. Neuroscience
, 22 (2002), 226-54；Takahashi等人，J. Biol. Chem.
, 278 (2003), 18644-70；Beher等人，J. Biol. Chem.,
279 (2004), 43419-26；Lleo等人，Nature Med.,
10 (2004), 1065-6；Kukar等人，Nature Med., 11 (2005), 545-50；Perretto等人，J. Med. Chem., 48 (2005), 5705-20；Clarke等人，J. Biol. Chem.,
281 (2006) 31279-89；Stock等人，Bioorg. Med. Chem. Lett.
, 16 (2006) 2219-2223；Narlawar等人，J. Med. Chem.,
49 (2006) 7588-91；Ebke等人，J. Biol. Chem.
, 286 (2011) 37181-86；Oehlich、Gijsen等人，J. Med. Chem.
, 54 (2011), 669-698；Li等人，Biochemistry
, 52 (2013), 3197-3216；Hall等人，Progress in Med. Chem.
, 53 (2014) 101-145；Bursavich等人，J. Med. Chem.
, 59 (2016)；WO 2018/111926。
因此，調節γ-分泌酶活性為用於治療或預防與腦中β-澱粉樣蛋白之沉積相關聯之疾病，諸如阿茲海默氏病、大腦澱粉樣血管病、耳蝸突觸病、聽力損失、遺傳性腦出血伴澱粉樣變性-荷蘭型(HCHWA-D)、多發性梗塞性癡呆、拳擊員型癡呆及唐氏症候群的有前景治療策略。
需要治療與腦中β-澱粉樣蛋白之沉積相關聯之疾病及病症的新穎化合物、調配物、治療及療法。因此，本發明之目標為提供具有改良之治療性質之可用於治療或預防或改善此等疾病及病症的化合物。
本發明之第一目標為式(I)化合物
(I)，
其中
R1
為鹵素、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、或經鹵素取代之低碳數烷氧基，
及若n = 2或3，則R1
可係不同；
m為1、2或3；
n為1、2或3；
Ar為選自以下之6員雜芳基：
及
其中
R2
為氫、鹵素、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、或低碳數烷氧基；
R3
為氫或鹵素；
或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一態樣為一種製備如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包括使化合物7
7
與胺8
反應
8
其中Ar、R1
、n及m係如上所定義，
以形成該式(I)化合物，及若所需，則將所獲得之化合物轉化成其醫藥上可接受之鹽。
本發明之另一目標為如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其根據如上所述之方法製造。
本發明之另一目標為如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
本發明之另一目標為一種醫藥組合物，其包含如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之賦形劑。
本發明之另一目標為如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病、大腦澱粉樣血管病、耳蝸突觸病、聽力損失、遺傳性腦出血伴澱粉樣變性-荷蘭型(HCHWA-D)、多發性梗塞性癡呆、拳擊員型癡呆或唐氏症候群。
本發明之另一目標為如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病、大腦澱粉樣血管病、耳蝸突觸病、聽力損失、遺傳性腦出血伴澱粉樣變性-荷蘭型(HCHWA-D)、多發性梗塞性癡呆、拳擊員型癡呆或唐氏症候群。
本發明之另一目標為如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病、大腦澱粉樣血管病、耳蝸突觸病、聽力損失、遺傳性腦出血伴澱粉樣變性-荷蘭型(HCHWA-D)、多發性梗塞性癡呆、拳擊員型癡呆或唐氏症候群之藥劑。
本發明之另一目標為一種用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病、大腦澱粉樣血管病、耳蝸突觸病、聽力損失、遺傳性腦出血伴澱粉樣變性-荷蘭型(HCHWA-D)、多發性梗塞性癡呆、拳擊員型癡呆或唐氏症候群之方法，該方法包括投與有效量之如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
本描述中所用之一般術語之下列定義適用，而不管所討論之術語是否單獨或與其他基團組合出現。
術語「低碳數烷基」單獨或與其他基團組合，係指飽和直鏈或具有單個或多個分支之分支鏈烷基，其中該烷基一般而言包含1至7個碳原子(「C1-7
-烷基」)，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、異丙基(i-propyl)、正丁基、i-丁基(異丁基)、2-丁基(第二丁基)、t-丁基(第三丁基)、異戊基、2-乙基-丙基、1,2-二甲基-丙基及類似者。特定低碳數烷基具有1至4個碳原子(「C1-4
-烷基」)。
術語「經鹵素取代之低碳數烷基」表示如上所定義之烷基，其中至少一個氫原子經鹵素，較佳地氟置換，例如，CF3
、CHF2
、CH2
F、CHFCF3
、CH2
CHF2
、CH2
CH2
F、CH2
C(CH3
)2
CF3
、CH2
CF2
CF3
、CH(CF3
)2
、CH2
CF3
、(CH2
)2
CF3
、(CH2
)3
CF3
、CH(CH3
)CF3
、CF2
CF3
及類似者。較佳基團為CF3
。
術語「烷氧基」單獨或於組合中，表示式烷基-O-之基團，其中該術語「烷基」具有先前給定意義，諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。特定「烷氧基」為甲氧基及第三丁氧基。
術語「經鹵素取代之低碳數烷氧基」表示如上所定義之低碳數烷氧基，其中至少一個氫原子經鹵素，較佳地氟置換。
術語「鹵素」或「鹵基」單獨或於組合中，表示氟、氯、溴或碘及特定言之氟、氯或溴，更特定言之氟及氯。術語「鹵基」與另一基團組合，表示該基團經至少一個鹵素取代，特定言之經1至5個鹵素取代，特定言之1至4個鹵素，即，1、2、3或4個鹵素取代。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留游離鹼或游離酸之生物有效性及性質之彼等鹽，該等鹽係非生物上或其他方式非所需。該等鹽係利用諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸之無機酸，特定言之鹽酸及諸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、N-乙醯基半胱胺酸之有機酸形成。
式(I)化合物之特別佳醫藥上可接受之鹽為鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及甲磺酸之鹽。
術語「保護基」(PG)表示選擇性阻斷多官能化合物之反應性位點使得化學反應可於合成化學中習知上與其相關之意義上在另一未經保護反應性位點處選擇性進行的基團。可在適宜點移除保護基。示例性保護基為胺基保護基、羧基保護基或羥基保護基。特定保護基為第三丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、茀基甲氧羰基(Fmoc)及苄基(Bn)。另外特定保護基為第三丁氧羰基(Boc)及茀基甲氧羰基(Fmoc)。更特定保護基為第三丁氧羰基(Boc)。示例性保護基及其於有機合成中之應用述於例如T. W. Greene及P. G. M. Wutts之「Protective Groups in Organic Chemistry」，第5版，2014, John Wiley & Sons, N.Y.中。
術語「不對稱碳原子」及「不對稱中心」意指具有四個不同取代基之碳原子。根據Cahn-Ingold-Prelog慣例，不對稱碳原子可為「R」或「S」構型。
於本文本中使用下列縮略語：
Boc =第三丁氧羰基，CAS RN =化學文摘註冊號，DIAD =氮雜二甲酸二異丙酯，DMF =二甲基甲醯胺，EtOAc =乙酸乙酯，EtOH =乙醇，FCS =胎牛血清，GCMS =氣相層析質譜法，h =小時，Hal =鹵素，Hept =庚烷，HPLC =高效液相層析法，IMDM = 伊斯科夫(Iscove)氏改良之杜貝克氏(Dulbecco’s)培養基，LCMS =液相層析質譜法，MeCN =乙腈，MeOH =甲醇，Me2
SO =二甲亞碸(DMSO)，MOM =甲氧基甲基，min =分鐘，ml =毫升，µl =微升，MS =質譜，NaOMe =甲醇鈉，NaOtBu=第三丁醇鈉，nBuLi =正丁基鋰，NEt3
=三乙胺(TEA)，NMP = N-甲基-2-吡咯啶酮，OAc =乙醯氧基，Pd2
(dba)3
=參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)，p-TsOH =對甲苯磺酸，R =任何基團，RT =室溫，SFC =超臨界液體層析法，tBuXPhos = 2-二第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯，TBME =第三丁基甲基醚，TEA =三乙胺，TFA =三氟乙酸，THF =四氫呋喃，THP =四氫哌喃。
本發明之化合物
於第一態樣中，本發明提供式(I)化合物(I)，
其中
R1
為鹵素、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、或經鹵素取代之低碳數烷氧基，
及若n = 2或3，則R1
可係不同；
m為1、2或3；
n為1、2或3；
Ar為選自以下之6員雜芳基：及
其中
R2
為氫、鹵素、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、或低碳數烷氧基；
R3
為氫或鹵素；
或其醫藥上可接受之鹽。
於一個實施例中，提供如本文中所述之式(I)化合物，其中該式(I)化合物為式(Ia)化合物：
(Ia)
其中R1
、m、n及Ar係如上所定義，
或其醫藥上可接受之鹽。
於一個實施例中，提供如本文中所述之式(I)化合物，其中該式(I)化合物為式(Ib)化合物：
(Ib)
其中R1
、m、n及Ar係如上所定義，
或其醫藥上可接受之鹽。
於一個實施例中，R1
為鹵素。
於一個實施例中，R1
為氟或氯。
於一個實施例中，m為1或2。
於一個實施例中，提供如本文中所述之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中Ar為選自以下之6員雜芳基：及
其中
R2
為低碳數烷基或低碳數烷氧基；
R3
為氫。
於另一實施例中，提供如本文中所述之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中Ar為選自以下之6員雜芳基：及
其中
R2
為甲基或甲氧基；
R3
為氫。
於另一實施例中，提供如本文中所述之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R1
為鹵素；
m為1或2；
n為1、2或3；
Ar為選自以下之6員雜芳基：及
其中
R2
為低碳數烷基或低碳數烷氧基；
R3
為氫。
於另一實施例中，提供如本文中所述之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中：
R1
為氟或氯；
m為1或2；
n為1、2或3；
Ar為選自以下之6員雜芳基：、
其中
R2
為甲基或甲氧基；
R3
為氫。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可含有一或多個不對稱中心且可呈光學純對映異構體、對映異構體之混合物(諸如例如，外消旋體)、非對映異構體之混合物、非對映異構外消旋體或非對映異構外消旋體之混合物的形式存在。
於另一實施例中，提供如本文中所述之式(I)化合物，其係選自：
(R)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(2,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(2,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(2,3-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(2,3-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(2-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(2-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-7-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-7-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-8-(2-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(2-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(2,3-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(2,3-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-7-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-8-(2,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(2,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-8-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-8-(3,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-9-(4-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺；
(S)-9-(4-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-9-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-9-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺；
(R)-9-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺；(S)-9-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺；
或其醫藥上可接受之鹽。
於另一實施例中，提供如本文中所述之式(I)化合物，其係選自：
(R)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(S)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺；
(R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
(R)-8-(3,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；及
(S)-8-(3,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；
或其醫藥上可接受之鹽。
製造方法
用於製造如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法亦為本發明之目標。
如本文中所述之式(I)化合物之製備可以依序或收斂合成途徑進行。下列一般反應圖中顯示本發明之合成。用於進行反應及純化所得產物所需之技能為熟習此項技術者已知。除非相反指定，否則用於下列製程描述中之取代基及指標具有本文中之前給定之意義。
若起始物質、中間體或式(I)化合物中之一者含有在一或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具反應性之一或多個官能基，則可在應用此項技術中熟知之方法之關鍵步驟之前引入適宜保護基(如例如於T. W. Greene及P. G. M. Wuts之「Protective Groups in Organic Chemistry」，第3版，1999, Wiley, New York中所述)。此等保護基可在合成後期使用文獻中所述之標準方法移除。保護基之實例為第三丁氧羰基(Boc)、9-茀基胺基甲酸甲酯(Fmoc)、胺基甲酸2-三甲基甲矽烷基乙酯(Teoc)、碳苄氧基(Cbz)及對甲氧基苄氧羰基(Moz)。
若起始物質或中間體含有立體中心，則式(I)化合物可呈非對映異構體或對映異構體之混合物獲得，其可藉由此項技術中熟知之方法(例如對掌性HPLC、對掌性SFC或對掌性結晶)分離。可例如經由非對映異構鹽藉由利用光學純酸結晶或藉由特定層析法使用對掌性吸附或對掌性溶離分離對映體將外消旋化合物分離成其對映體。同樣可分離含有立體中心之起始物質及中間體以提供非對映異構體/對映異構體濃化之起始物質及中間體。於式(I)化合物之合成中使用此等非對映異構體/對映異構體濃化之起始物質及中間體通常將導致各自非對映異構體/對映異構體濃化之式(I)化合物。
熟習此項技術者將知曉反應順序可取決於反應性及中間體之性質變化。
更詳細地，式(I)化合物可藉由以下給定之方法，藉由實例中給定之方法或藉由類似方法製造。用於個別反應步驟之適宜反應條件為熟習此項技術者已知。另外，影響所述反應之文獻中所述之反應條件參見例如，Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations ，第 2 版， Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999
。發現在存在或不存在溶劑下方便地進行反應。對待採用之溶劑之性質無特別限制，只要其對所涉及之反應或反應物無不利影響且其可至少在一定程度上溶解反應物。所述反應可在寬溫度範圍下發生，且精確反應溫度對本發明係不關鍵。方便的是在-78℃至回流之溫度範圍下進行所述反應。反應所需時間亦可廣泛變化，取決於許多因素，尤其反應溫度及反應物之性質。然而，自0.5小時至若干天之時間通常將足夠產生所述中間體及化合物。反應順序不限於反應圖中所顯示者，然而，取決於起始物質及其各自反應性，反應步驟之順序可自由改變。
若起始物質或中間體非市售或其合成未述於文獻中，則其可以類似於接近類似物之現有程序或如實驗部分中所概述製備。
於一個實施例中，如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可藉由一種方法製備，該方法包括使化合物7 7
與胺8
反應 8
其中Ar、R1
、n及m係如本文中所述，
以形成該式(I)化合物，及若所需，則將所獲得之化合物轉化成其醫藥上可接受之鹽。
於一個實施例中，根據本發明之方法可在觸媒(例如鈀)之存在下，視情況在配位體(例如2-二第三丁基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯)之存在下進行。
於另一實施例中，根據本發明之方法可進一步包括進行對掌性分離以獲得式(Ia)及(Ib)化合物之步驟。
於一個實施例中，式(I)化合物(其中R1
、n、m及Ar係如本文中所述)及其中間體可類似於文獻程序及/或例如反應圖1及2中各自所述來製備。
反應圖 1
式(I)化合物之製備可以利用MOM基團保護3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑2
以產生3
開始。利用nBuLi之區域選擇性鹵基鋰化接著添加作為親電試劑之含有不同長度(m=1、2或3)碳鏈之醛，得到醇4
。然後使用不同苯酚進行光延(Mitsunobu)偶合以得到芳基醚衍生物5
。於經THP保護之一級醇及經MOM保護之三唑在酸性條件下同時脫去保護基後，獲得衍生物6
。然後使用氰基亞甲基三甲基磷烷進行分子內環化，以得到7
。最後，在鈀及配位體之存在下與式8
之胺進行布赫瓦爾德(Buchwald)型偶合，得到式(I)化合物。製備型對掌性HPLC允許分離對映異構體。
反應圖 2
反應圖1中所述之化合物8
可根據反應圖2，自N-[(1S,5R,8S)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯9
(CAS RN 847862-26-4)開始製備。9
與通式Ar-X之雜環鹵化物之偶合可在熱條件下於諸如乙醇或NMP之溶劑中在諸如Et3
N之鹼之存在下或藉由在催化條件(如同例如鈀(0)或銅(II)催化)下使用置換反應實現，以得到化合物10
。於利用酸(例如，三氟乙酸)脫去保護基後，獲得化合物8
。雜環鹵化物係市售或文獻中熟知，因此其可藉由此項技術中已知方法製備。
於一個態樣中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其根據本文中所述方法中之任一者製造。
醫藥組合物及投與
本發明之另一目標為醫藥組合物，其包含如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之賦形劑。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作呈醫藥製劑之形式之藥劑。該等醫藥製劑可經內部投與，諸如經口(例如呈錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液之形式)、經鼻(例如呈鼻噴霧之形式)或經直腸(例如呈栓劑之形式)。然而，投與亦可以非經腸方式實現，諸如肌肉內或靜脈內(例如呈注射溶液之形式)。投與亦可經局部實現，例如，經皮投與，或呈眼藥水或耳滴劑之形式。
式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可利用用於產生醫藥製劑(諸如錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬明膠膠囊、注射溶液或局部調配物)之醫藥上惰性無機或有機載劑處理。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及類似者可用作例如用於錠劑、包衣錠劑、糖衣丸及硬明膠膠囊之此等載劑。
用於軟明膠膠囊之適宜載劑為例如植物油、蠟、脂肪、半固體物質及液體多元醇及類似者。然而，取決於活性物質之性質，在軟明膠膠囊之情況下通常不需要載劑。
用於產生溶液及糖漿之適宜載劑為例如水、醇、多元醇、蔗糖、葡萄糖、轉化糖、植物油等。
用於注射溶液之適宜載劑為例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用於栓劑之適宜載劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
用於局部眼部調配物之適宜載劑為例如環糊精、甘露醇或此項技術中已知之許多其他載劑及賦形劑。
此外，該等醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、增黏物質、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調味劑、改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治療價值的物質。
含有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之賦形劑之藥劑亦為本發明之目標，正如其製備方法，其包括使一或多種式(I)化合物及/或其醫藥上可接受之鹽及若所需，則一或多種其他有治療價值的物質連同一或多種醫藥上可接受之賦形劑一起形成蓋倫投與形式。
劑量可於寬限制內變化及當然將不得不根據各特定情況中之個別需求調整。一般而言，於口服投與之情況下，分成較佳地1至3個個別劑量(其可由例如相同量組成)之約0.1 mg至20 mg/kg體重，較佳地0.5 mg至4 mg/kg體重(例如每人約300 mg)之每日劑量應係適宜。於局部投與之情況下，調配物可含有0.001重量%至15重量%之藥劑及所需劑量，該所需劑量可在0.1與25 mg之間，且可藉由每天或每週單一劑量，或藉由每天多個劑量(2至4)或藉由每週多個劑量投與。然而，應明白，當顯示經指示時，可超過本文中給定之上限或下限。
可如下製備根據本發明之醫藥組合物。
製備包含本發明化合物之醫藥組合物 錠劑調配物 ( 濕法 製 粒 )
製造 程 序 ：
1.將成分1、2、3及4混合及用純淨水製粒。
2.在50℃下將顆粒乾燥。
3. 使顆粒通過適宜研磨設備。
4.添加成分5並混合3分鐘；在適宜壓機上壓製。膠囊調配物
製造 程 序 ：
1.將成分1、2及3於適宜混合器中混合30分鐘。
2.添加成分4及5並混合3分鐘。
3.填充至適宜膠囊中。
| 成分 | mg/ 錠劑 | |||
| 5 | 25 | 100 | 500 | |
| 1)式(I)化合物 | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2)無水乳糖DTG | 125 | 105 | 30 | 150 |
| 3) Sta-Rx 1500 | 6 | 6 | 6 | 30 |
| 4)微晶纖維素 | 30 | 30 | 30 | 150 |
| 5)硬脂酸鎂 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| 總計 | 167 | 167 | 167 | 831 |
| 成分 | mg/ 膠囊 | |||
| 5 | 25 | 100 | 500 | |
| 1)式(I)化合物 | 5 | 25 | 100 | 500 |
| 2)含水乳糖 | 159 | 123 | 148 | - |
| 3)玉米澱粉 | 25 | 35 | 40 | 70 |
| 4)滑石 | 10 | 15 | 10 | 25 |
| 5)硬脂酸鎂 | 1 | 2 | 2 | 5 |
| 總計 | 200 | 200 | 300 | 600 |
適應症
本發明之目標亦為如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
如上所述，式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作γ-分泌酶調節劑。
於一個態樣中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病、大腦澱粉樣血管病、耳蝸突觸病、聽力損失、遺傳性腦出血伴澱粉樣變性-荷蘭型(HCHWA-D)、多發性梗塞性癡呆、拳擊員型癡呆或唐氏症候群。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病。
於另一態樣中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病、大腦澱粉樣血管病、耳蝸突觸病、聽力損失、遺傳性腦出血伴澱粉樣變性-荷蘭型(HCHWA-D)、多發性梗塞性癡呆、拳擊員型癡呆或唐氏症候群。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病。
於另一態樣中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病、大腦澱粉樣血管病、耳蝸突觸病、聽力損失、遺傳性腦出血伴澱粉樣變性-荷蘭型(HCHWA-D)、多發性梗塞性癡呆、拳擊員型癡呆或唐氏症候群之藥劑。
於一個實施例中，本發明提供如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病之藥劑。
於另一態樣中，本發明提供一種治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病、大腦澱粉樣血管病、耳蝸突觸病、聽力損失、遺傳性腦出血伴澱粉樣變性-荷蘭型(HCHWA-D)、多發性梗塞性癡呆、拳擊員型癡呆或唐氏症候群之方法，該方法包括投與有效量之如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
於一個實施例中，本發明提供一種治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病之方法，該方法包括投與有效量之如本文中所述之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
實例
藉由參考下列實例將更充分理解本發明。然而，申請專利範圍不應解釋為受限於該等實例之範圍。
1) 製備實例
1.1)一般方法
分析方法：HPLC (方法LCMS_fastgradient)
-管柱：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18，Rapid Resolution HT，2.1x30 mm，1.8 µm
-溶劑A：水0.01%甲酸；溶劑B：乙腈(MeCN)
-梯度：
| 時間[min] | 流率[ml/min] | %A | %B |
| 初始 | 0.8 | 97 | 3 |
| 0.2 | 1.0 | 97 | 3 |
| 1.7 | 1.0 | 3 | 97 |
| 2.0 | 1.0 | 3 | 97 |
| 2.1 | 1.0 | 97 | 3 |
1.2)製備中間體 1.2.1) 類型 7 之中間體 ( 其中 m=1) 
中間體 7-1 ： 2- 溴 -7-(3,5- 二氟苯氧基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 
步驟 1
：將3,5-二溴-1H-1,2,4-三唑(10 g，44.1 mmol，Eq: 1)與DMF (175 ml)合併以得到淺黃色溶液。在攪拌及氬氣下，在最高25℃下歷時45分鐘之時間分部分(最大250 mg)添加氫化鈉(60%含於油中) (2.12 g，52.9 mmol，Eq: 1.2)及然後在室溫下攪拌1小時。在最高25℃下歷時20分鐘之時間逐滴添加氯(甲氧基)甲烷(3.55 g，3.35 ml，44.1 mmol，Eq: 1)及然後在氬氣下在室溫下攪拌2小時。將反應混合物倒入冰水(400 ml)中及用TBME (600 ml)萃取3次。將有機層用水(300 ml)洗滌及然後用鹽水(300 ml)洗滌。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由管柱層析法(庚烷: EtOAc 95:5至50:50)純化以得到呈白色固體之3,5-二溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(10.2 g 85%)。MS (ES+) m/z: 272.1 [(M+H)+
]。
步驟 2 ：
將3,5-二溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(3 g，11.1 mmol，Eq: 1)與THF (27 ml)合併得到無色溶液及然後於乾冰/丙酮浴中冷卻至-75℃。歷時20分鐘之時間逐滴添加1.6M N-丁基鋰之己烷溶液(7.34 ml，11.7 mmol，Eq: 1.06)。將黃色溶液在-75℃攪拌45分鐘。現歷時30分鐘之時間逐滴添加含於THF (27 ml)中之3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙醛(2.1 g，13.3 mmol，Eq: 1.2)之溶液及然後在-75℃攪拌45分鐘。移除乾冰/丙酮浴及歷時1小時讓反應升溫至約15℃，及然後用60 ml飽和NH4
Cl溶液，接著用45 ml水及90 ml EtOAc淬滅。將混合物攪拌5分鐘。分離各層。水層用EtOAc (2x 90 ml)反萃取。將有機層用鹽水(60 ml)洗。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 80:20至0:100)純化，得到呈無色油之1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-醇(3.25 g 83.8%)。MS (ES+) m/z: 352.0 [(M+H)+
]。
步驟 3 ：
將1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-醇(500 mg，1.43 mmol，Eq: 1)與額外無水THF (25 ml)合併得到無色溶液，及在攪拌及氬氣下添加3,5-二氟苯酚(223 mg，1.71 mmol，Eq: 1.2)及三苯基膦(468 mg，1.78 mmol，Eq: 1.25)。將反應混合物在攪拌及氬氣下於冰浴中冷卻。在最高+3至5℃歷時2至3分鐘之時間逐滴添加DIAD (361 mg，347 µl，1.78 mmol，Eq: 1.25)。移除冰浴及將反應混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物於真空中蒸發及藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至50:50)純化，得到呈無色油之3-溴-5-(1-(3,5-二氟苯氧基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(542 mg，82%)。MS (ES+) (-THP) m/z: 378.1/380.1 [(M+H)+
]。
步驟 4 ：
將3-溴-5-(1-(3,5-二氟苯氧基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(535 mg，1.16 mmol，Eq: 1)與甲醇(9 ml)合併得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，添加37% HCl水溶液 (4.56 g，3.8 ml，46.3 mmol，Eq: 40)。將反應混合物在不加熱下攪拌30分鐘，接著在回流下攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並倒入冰水(30 ml)中，用固體碳酸氫鈉中和及用EtOAc (80 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 50 ml)反萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 90:10至0:100)純化，得到呈白色固體之3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(3,5-二氟苯氧基)丙-1-醇(350 mg，90%)。MS (ES+) m/z: 334.0 [(M+H)+
]。
步驟 5 ：
將3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(3,5-二氟苯氧基)丙-1-醇(350 mg，1.05 mmol，Eq: 1)與額外無水THF (11 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，歷時5分鐘之時間逐滴添加含於THF中之氰基亞甲基三甲基磷烷溶液(0.5M) (2.62 ml，1.31 mmol，Eq: 1.25)。將反應混合物在回流下攪拌1.5小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及用EtOAc (80 ml)及飽和碳酸氫鈉溶液(15 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 60 ml)反萃取。將有機層用鹽水(15 ml)洗滌。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至0:100)純化以得到呈無色油之2-溴-7-(3,5-二氟苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(255 mg，77%)。MS (ES+) m/z: 315.9 [(M+H)+
]。
中間體 7-2 ： 2- 溴 -7-(3- 氯 -5- 氟苯氧基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 
步驟 1 ：
將1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-醇(500 mg，1.43 mmol，Eq: 1，上文中所述)、3-氯-5-氟苯酚(209 mg，1.43 mmol，Eq: 1)及三苯基膦(468 mg，1.78 mmol，Eq: 1.25)與額外無水THF (25 ml)合併以得到無色溶液。將反應混合物在攪拌及氬氣下於冰浴中冷卻。在最高+3℃下歷時5分鐘之時間逐滴添加DIAD (361 mg，347 µl，1.78 mmol，Eq: 1.25)。移除冰浴及將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物於真空中蒸發及藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至50:50)純化以得到呈無色油之3-溴-5-(1-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(605 mg，88%)。GCMS (FI+) m/z: 478.9 [(M+H)+
]。
步驟 2 ：
將3-溴-5-(1-(3-氯-5-氟苯氧基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(600 mg，1.25 mmol，Eq: 1)與甲醇(9.5 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，添加37% HCl水溶液 (4.94 g，4.12 ml，50.1 mmol，Eq: 40)。將反應混合物在不加熱下攪拌30分鐘，接著在回流下攪拌1小時。冷卻至室溫並倒入冰水(30 ml)中，用固體碳酸氫鈉中和及用EtOAc (80 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 50 ml)反萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 90:10至0:100)純化以得到呈無色發泡體之3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(3-氯-5-氟苯氧基)丙-1-醇(405 mg，92%)。MS (ES+) m/z: 351.9 [(M+H)+
]。
步驟 3 ：
將3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(3-氯-5-氟苯氧基)丙-1-醇(405 mg，1.16 mmol，Eq: 1)與額外無水THF (12.5 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，歷時5分鐘之時間逐滴添加含於THF中之氰基亞甲基三甲基磷烷溶液(0.5M) (2.89 ml，1.44 mmol，Eq: 1.25)。將反應混合物在回流下攪拌1.5小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及用EtOAc (80 ml)及飽和碳酸氫鈉溶液(15 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 60 ml)反萃取。將有機層用鹽水(15 ml)洗滌。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至0:100)純化以得到呈無色油之2-溴-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(284mg，73%)。MS (ES+) m/z: 333.9 [(M+H)+
]。
中間體 7-3 ： 2- 溴 -7-(2,3,4- 三氟苯氧基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 
步 驟 1 ：
將1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-醇(504 mg，1.44 mmol，Eq: 1，上文中所述)、2,3,4-三氟苯酚(256 mg，1.73 mmol，Eq: 1.2)及三苯基膦(472 mg，1.8 mmol，Eq: 1.25)與THF (25 ml)合併以得到無色溶液。將反應混合物在攪拌及氬氣下於冰浴中冷卻。在最高+3℃下歷時5分鐘之時間逐滴添加DIAD (364 mg，350 µl，1.8 mmol，Eq: 1.25)。移除冰浴及將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物於真空中蒸發及藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至50:50)純化以得到呈淺黃色油之3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)-1-(2,3,4-三氟苯氧基)丙基)-1H-1,2,4-三唑(632 mg，91%)。GCMS (FI+) m/z: 479.0 [(M+H)+
]。
步驟 2 ：
將3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)-1-(2,3,4-三氟苯氧基)丙基)-1H-1,2,4-三唑(154 mg，321 µmol，Eq: 1)與甲醇(2.5 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，添加37% HCl水溶液(1.26 g，1.05 ml，12.8 mmol，Eq: 40)。將反應混合物在不加熱下攪拌30分鐘，接著在回流下攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並倒入冰水(10 ml)中，用固體碳酸氫鈉中和及用EtOAc (30 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 50 ml)反萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 90:10至0:100)純化以得到呈無色黏性油之3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(2,3,4-三氟苯氧基)丙-1-醇(106 mg，93%)。MS (ES+) m/z: 353.9 [(M+H)+
]。
步驟 3 ：
將3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(2,3,4-三氟苯氧基)丙-1-醇(102 mg，290 µmol，Eq: 1)與額外無水THF (3 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，歷時5分鐘之時間逐滴添加含於THF中之氰基亞甲基三甲基磷烷溶液(0.5M) (724 µl，362 µmol，Eq: 1.25)。將反應混合物在回流下攪拌1.5小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及用EtOAc (20 ml)及飽和碳酸氫鈉溶液(3 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 20 ml)反萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至0:100)純化以得到呈無色油之2-溴-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(70 mg，72%)。MS (ES+) m/z: 333.9 [(M+H)+
]。
中間體 7-4 ： 2- 溴 -7-(4- 氯苯氧基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 
步驟 1 ：
將1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-醇(500 mg，1.43 mmol，Eq: 1，上文中所述)、4-氯苯酚(220 mg，1.71 mmol，Eq: 1.2)及三苯基膦(468 mg，1.78 mmol，Eq: 1.25)與THF (25 ml)合併以得到無色溶液。將反應混合物在攪拌及氬氣下於冰浴中冷卻。在最高+3℃下歷時5分鐘之時間逐滴添加DIAD (361 mg，347 µl，1.78 mmol，Eq: 1.25)。移除冰浴並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物於真空中蒸發及藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至50:50)純化，得到呈無色油之3-溴-5-(1-(4-氯苯氧基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(520 mg，79%)。MS (ES+) m/z: 462.1 [(M+H)+
]。
步驟 2 ：
將3-溴-5-(1-(4-氯苯氧基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(517 mg，1.12 mmol，Eq: 1)與MeOH (9 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，添加37% HCl水溶液(4.42 g，3.69 ml，44.9 mmol，Eq: 40)。將反應混合物在不加熱下攪拌30分鐘，接著在回流下攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並倒入冰水(35 ml)中，用固體碳酸氫鈉中和及用EtOAc (90 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 60 ml)反萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 90:10至0:100)純化以得到呈白色發泡體之3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(4-氯苯氧基)丙-1-醇(335 mg，89%)。MS (ES+) m/z: 331.9 [(M+H)+
]。
步驟 3 ：
將3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(4-氯苯氧基)丙-1-醇(323 mg，971 µmol，Eq: 1)與額外無水THF (10 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，歷時5分鐘之時間逐滴添加含於THF中之氰基亞甲基三甲基磷烷溶液(0.5M) (2.43 ml，1.21 mmol，Eq: 1.25)。將反應混合物在回流下攪拌1.5小時。冷卻至室溫及用EtOAc (80 ml)及飽和碳酸氫鈉溶液(15 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 50 ml)反萃取。將有機層用鹽水(15 ml)洗滌。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至0:100)純化以得到呈白色固體之2-溴-7-(4-氯苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(240mg，78%) MS (ES+) m/z: 315.9 [(M+H)+
]。
中間體 7-5 ： 2- 溴 -7-(3- 氯苯氧基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 
步 驟 1 ：
將1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-醇(500 mg，1.43 mmol，Eq: 1，上文中所述)、3-氯苯酚(220 mg，1.71 mmol，Eq: 1.2)及三苯基膦(468 mg，1.78 mmol，Eq: 1.25)與THF (25 ml)合併得到無色溶液。將反應混合物在攪拌及氬氣下於冰浴中冷卻。在最高+3℃下歷時5分鐘之時間逐滴添加DIAD (361 mg，347 µl，1.78 mmol，Eq: 1.25)。移除冰浴及將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物於真空中蒸發及藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至50:50)純化以得到呈無色油之3-溴-5-(1-(3-氯苯氧基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(545 mg，82%)。MS (ES+) m/z: 462.1 [(M+H)+
]。
步驟 2 ：
將3-溴-5-(1-(3-氯苯氧基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(540 mg，1.17 mmol，Eq: 1)與MeOH (9 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，添加37% HCl水溶液(4.62 g，3.85 ml，46.9 mmol，Eq: 40)。將反應混合物在不加熱下攪拌30分鐘，接著在回流下攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並倒入冰水(35 ml)中，用固體碳酸氫鈉中和及用EtOAc (90 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 60 ml)反萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 90:10至0:100)純化以得到呈無色黏性油之3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(3-氯苯氧基)丙-1-醇(360 mg，92%)。MS (ES+) m/z: 331.9 [(M+H)+
]。
步驟 3 ：
將3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(3-氯苯氧基)丙-1-醇(355 mg，1.07 mmol，Eq: 1)與額外無水THF (11 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，歷時5分鐘之時間逐滴添加含於THF中之氰基亞甲基三甲基磷烷溶液(0.5M) (2.67 ml，1.33 mmol，Eq: 1.25)。將反應混合物在回流下攪拌1.5小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及用EtOAc (80 ml)及飽和碳酸氫鈉溶液(15 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 50 ml)反萃取。將有機層用鹽水(15 ml)洗滌。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至0:100)純化以得到呈無色油之2-溴-7-(3-氯苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(249 mg，74%)。MS (ES+) m/z: 315.9 [(M+H)+
]。
中間體 7-6 ： 2- 溴 -7-(3,5- 二氯苯氧基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 
步 驟 1 ：
將1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-醇(500 mg，1.43 mmol，Eq: 1，上文中所述)、3,5-二氯苯酚(279 mg，1.71 mmol，Eq: 1.2)及三苯基膦(468 mg，1.78 mmol，Eq: 1.25)與THF (25 ml)合併以得到無色溶液。將反應混合物在攪拌及氬氣下於冰浴中冷卻。在最高+3℃下歷時5分鐘之時間逐滴添加DIAD (361 mg，347 µl，1.78 mmol，Eq: 1.25)。移除冰浴及將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物於真空中蒸發及藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至50:50)純化以得到呈無色油之3-溴-5-(1-(3,5-二氯苯氧基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(625 mg，82%)。GCMS m/z: 494.0 [(M+H)+
]。
步驟 2 ：
將3-溴-5-(1-(3,5-二氯苯氧基)-3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(620 mg，1.25 mmol，Eq: 1)與MeOH (10 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，添加37% HCl水溶液(4.93 g，4.11 ml，50.1 mmol，Eq: 40)。將反應混合物在不加熱下攪拌30分鐘，接著在回流下攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並倒入冰水(35 ml)中，用固體碳酸氫鈉中和及用EtOAc (90 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 60 ml)反萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 90:10至0:100)純化以得到呈白色發泡體之3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(3,5-二氯苯氧基)丙-1-醇(408 mg，88%)。MS (ES+) m/z: 367.9 [(M+H)+
]。
步驟 3 ：
將3-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-3-(3,5-二氯苯氧基)丙-1-醇(400 mg，1.09 mmol，Eq: 1)與額外無水THF (11.5 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，歷時5分鐘之時間逐滴添加含於THF中之氰基亞甲基三甲基磷烷溶液(0.5M) (2.72 ml，1.36 mmol，Eq: 1.25)。將反應混合物在回流下攪拌1.5小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及用EtOAc (80 ml)及飽和碳酸氫鈉溶液(15 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 50 ml)反萃取。將有機層用鹽水(15 ml)洗滌。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至0:100)純化以得到呈無色油之2-溴-7-(3,5-二氯苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑(288 mg，75%) MS (ES+) m/z: 349.9 [(M+H)+
]。
1.2.2) 類型 7 之中間體 ( 其中 m = 2) 
中間體 7-7 ： 2- 溴 -8-(3- 氯 -5- 氟苯氧基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 
步驟 1 ：
將3,5-二溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(4 g，14.8 mmol，Eq: 1，上文中所述)與THF (36 ml)合併以得到無色溶液及於乾冰/丙酮浴中冷卻至-75℃。歷時20分鐘之時間逐滴添加正丁基鋰(1.6M含於己烷中，9.78 ml，15.7 mmol，Eq: 1.06)。將黃色溶液在-75℃下攪拌45分鐘。然後歷時30分鐘之時間逐滴添加含於THF (36 ml)中之4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁醛(3.05 g，17.7 mmol，Eq: 1.2)之溶液及然後將混合物在-75℃下攪拌45分鐘。移除乾冰/丙酮浴及歷時1小時讓反應混合物升溫至約15℃及然後用80 ml飽和NH4
Cl溶液，接著55 ml水及120 ml之EtOAc淬滅。將混合物攪拌5分鐘。分離各層。將水層用EtOAc (2x 120 ml)反萃取。將有機層用鹽水(80 ml)洗滌。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 80:20至0:100)純化以得到呈無色油之1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁-1-醇(3.75 g 69%)。MS (ES+) m/z: 364.0 [(M+H)+
]。
步驟 2 ：
將1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁-1-醇(500 mg，1.37 mmol，Eq: 1)、3-氯-5-氟苯酚(241 mg，1.65 mmol，Eq: 1.2)及三苯基膦(450 mg，1.72 mmol，Eq: 1.25)與THF (25 ml)合併以得到無色溶液。將反應混合物在攪拌及氬氣下於冰浴中冷卻。在最高+3℃下歷時5分鐘之時間逐滴添加DIAD (347 mg，334 µl，1.72 mmol，Eq: 1.25)。移除冰浴及將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物於真空中蒸發及藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至50:50)純化以得到呈無色油之3-溴-5-(1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(620 mg，91%)。MS (ES+) m/z: 410.0 (-THP) [(M+H)+
]。
步驟 3 ：
將3-溴-5-(1-(3-氯-5-氟苯氧基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(620 mg，1.26 mmol，Eq: 1)與MeOH (10 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，添加37% HCl水溶液(4.96 g，4.13 ml，50.3 mmol，Eq: 40)。將反應混合物在不加熱下攪拌30分鐘，接著在回流下攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並倒入冰水(35 ml)中，用固體碳酸氫鈉中和及用EtOAc (100 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 70 ml)反萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷:EtOAc 90:10至0:100)純化以得到呈無色黏性油之4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(3-氯-5-氟苯氧基)丁-1-醇(435 mg，94%)。MS (ES+) m/z: 365.9 [(M+H)+
]。
步驟 4 ：
將4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(3-氯-5-氟苯氧基)丁-1-醇(430 mg，1.18 mmol，Eq: 1)與額外無水THF (12 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，歷時5分鐘之時間逐滴添加含於THF中之氰基亞甲基三甲基磷烷溶液(0.5M) (2.95 ml，1.47 mmol，Eq: 1.25)。將反應混合物在回流下攪拌1.5小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及用EtOAc (70 ml)及飽和碳酸氫鈉溶液(10 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 40 ml)反萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至0:100)純化以得到呈無色油之2-溴-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(320mg，78%) MS (ES+) m/z: 347.9 [(M+H)+
]。
中間體 7-8 ： 2- 溴 -8-(3,5- 二氟苯氧基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 
步驟 1 ：
將1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁-1-醇(550 mg，1.51 mmol，Eq: 1，上文中所述)、3,5-二氟苯酚(196 mg，1.51 mmol，Eq: 1)及三苯基膦(495 mg，1.89 mmol，Eq: 1.25)與THF (27 ml)合併以得到無色溶液。將反應混合物在攪拌及氬氣下於冰浴中冷卻。在最高+3℃下歷時5分鐘之時間逐滴添加DIAD (382 mg，367 µl，1.89 mmol，Eq: 1.25)。移除冰浴及將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物於真空中蒸發及藉由ISCO層析法(庚烷:EtOAc 95:5至50:50)純化以得到呈無色油之3-溴-5-(1-(3,5-二氟苯氧基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(530 mg，73%)。MS (ES+) m/z: 476.0 [(M+H)+
]。
步驟 2 ：
將3-溴-5-(1-(3,5-二氟苯氧基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(530 mg，1.11 mmol，Eq: 1)與MeOH (8.5 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，添加37% HCl水溶液(4.39 g，3.65 ml，44.5 mmol，Eq: 40)。將反應混合物在不加熱下攪拌30分鐘，接著在回流下攪拌1小時。然後將反應冷卻至室溫並倒入冰水(30 ml)中，用固體碳酸氫鈉中和及用EtOAc (90 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 70 ml)反萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷:EtOAc 90:10至0:100)純化以得到呈無色黏性油之4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(3,5-二氟苯氧基)丁-1-醇(372 mg，96%)。MS (ES+) m/z: 348.0 [(M+H)+
]。
步驟 3 ：
將4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(3,5-二氟苯氧基)丁-1-醇(370 mg，1.06 mmol，Eq: 1)與額外無水THF (11 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，歷時5分鐘之時間逐滴添加含於THF中之氰基亞甲基三甲基磷烷溶液(0.5M) (2.66 ml，1.33 mmol，Eq: 1.25)。將反應混合物在回流下攪拌1.5小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及用EtOAc (80 ml)及飽和碳酸氫鈉溶液(15 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 60 ml)反萃取。將有機層用鹽水(80 ml)洗滌。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至0:100)純化以得到呈無色油之2-溴-8-(3,5-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(254 mg，72%) MS (ES+) m/z: 330.0 [(M+H)+
]。
中間體 7-9 ： 2- 溴 -8-(2,3,4- 三氟苯氧基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 
步 驟 1 ：
將1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁-1-醇(500 mg，1.37 mmol，Eq: 1，上文中所述)、2,3,4-三氟苯酚(244 mg，1.65 mmol，Eq: 1.2)及三苯基膦(450 mg，1.72 mmol，Eq: 1.25)與THF (25 ml)合併以得到無色溶液。將反應混合物在攪拌及氬氣下於冰浴中冷卻。在最高+3℃下歷時5分鐘之時間逐滴添加DIAD (347 mg，334 µl，1.72 mmol，Eq: 1.25)。移除冰浴及將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物於真空中蒸發及藉由ISCO層析法(庚烷:EtOAc 95:5至50:50)純化以得到呈淺黃色油之3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)-1-(2,3,4-三氟苯氧基)丁基)-1H-1,2,4-三唑(575 mg，84%)。MS (ES+) m/z: 412.0 (-THP) [(M+H)+
]。
步驟 2 ：
將3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)-1-(2,3,4-三氟苯氧基)丁基)-1H-1,2,4-三唑(570 mg，1.15 mmol，Eq: 1)與MeOH (9 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，添加37% HCl水溶液 (4.54 g，3.79 ml，46.1 mmol，Eq: 40)。將反應混合物在不加熱下攪拌30分鐘，接著在回流下攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並倒入冰水(30 ml)中，用固體碳酸氫鈉中和及用EtOAc (100 ml)萃取。將水層用EtOAc (2 x 70 ml)反萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷:EtOAc 90:10至0:100)純化以得到呈無色黏性油之4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(2,3,4-三氟苯氧基)丁-1-醇(400 mg，94%)。MS (ES+) m/z: 366.0 [(M+H)+
]。
步驟 3 ：
將4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(2,3,4-三氟苯氧基)丁-1-醇(395 mg，1.08 mmol，Eq: 1)與額外無水THF (11 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，歷時5分鐘之時間逐滴添加含於THF中之氰基亞甲基三甲基磷烷溶液(0.5M) (2.7 ml，1.35 mmol，Eq: 1.25)。將反應混合物在回流下攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及用EtOAc (70 ml)及飽和碳酸氫鈉溶液(10 ml)萃取。將水層用EtOAc (2 x 40 ml)反萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至50:50)純化以得到呈無色油之2-溴-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(285mg，75%) MS (ES+) m/z: 347.9 [(M+H)+
]。
中間體 7-10 ： 2- 溴 -8-(2,4- 二氟苯氧基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 
步 驟 1 ：
將1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁-1-醇(495 mg，1.36 mmol，Eq: 1，上文中所述)、2,4-二氟苯酚(212 mg，1.63 mmol，Eq: 1.2)及三苯基膦(450 mg，1.72 mmol，Eq: 1.25)與THF (25 ml)合併以得到無色溶液。將反應混合物在攪拌及氬氣下於冰浴中冷卻。在最高+3℃下歷時5分鐘之時間逐滴添加DIAD (344 mg，330 µl，1.7 mmol，Eq: 1.25)。移除冰浴及將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物於真空中蒸發及藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至50:50)純化以得到呈無色油之3-溴-5-(1-(2,4-二氟苯氧基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(549 mg，84%)。MS (ES+) m/z: 392.0 (-THP) [(M+H)+
]。
步驟 2 ：
將3-溴-5-(1-(2,4-二氟苯氧基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(545 mg，1.14 mmol，Eq: 1)與MeOH (9 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，添加37% HCl水溶液(4.51 g，3.76 ml，45.8 mmol，Eq: 40)。將反應混合物在不加熱下攪拌30分鐘，接著在回流下攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並倒入冰水(35 ml)中，用固體碳酸氫鈉中和及用EtOAc (90 ml)萃取。將水層用EtOAc (2 x 60 ml)反萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 90:10至0:100)純化以得到呈無色固體之4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)丁-1-醇(360 mg，90%)。MS (ES+) m/z: 348.0 [(M+H)+
]。
步驟 3 ：
將4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(2,4-二氟苯氧基)丁-1-醇(355 mg，1.02 mmol，Eq: 1)與額外無水THF (10.5 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，歷時5分鐘之時間逐滴添加含於THF中之氰基亞甲基三甲基磷烷溶液(0.5M) (2.55 ml，1.27 mmol，Eq: 1.25)。將反應混合物在回流下攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及用EtOAc (80 ml)及飽和碳酸氫鈉溶液(15 ml)萃取。將水層用EtOAc (2 x 50 ml)反萃取。將有機層用鹽水(15 ml)洗滌。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至0:100)純化以得到呈無色油之2-溴-8-(2,4-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(285mg，75%) MS (ES+) m/z: 330.0 [(M+H)+
]。
中間體 7-11 ： 2- 溴 -8-(3- 氯苯氧基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 
步 驟 1 ：
將1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁-1-醇(500 mg，1.37 mmol，Eq: 1，上文中所述)、3-氯苯酚(212 mg，1.65 mmol，Eq: 1.2)及三苯基膦(450 mg，1.72 mmol，Eq: 1.25)與THF (25 ml)合併以得到無色溶液。將反應混合物在攪拌及氬氣下於冰浴中冷卻。在最高+3℃下歷時5分鐘之時間逐滴添加DIAD (347 mg，334 µl，1.72 mmol，Eq: 1.25)。移除冰浴及將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物於真空中蒸發及藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至50:50)純化以得到呈無色油之3-溴-5-(1-(3-氯苯氧基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(560 mg，85%)。MS (ES+) m/z: 474.0 [(M+H)+
]。
步驟 2 ：
將3-溴-5-(1-(3-氯苯氧基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(555 mg，1.17 mmol，Eq: 1)與MeOH (9 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，添加37% HCl水溶液(4.61 g，3.84 ml，46.8 mmol，Eq: 40)。將反應混合物在不加熱下攪拌30分鐘，接著在回流下攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並倒入冰水(30 ml)中，用固體碳酸氫鈉中和及用EtOAc (90 ml)萃取。將水層用EtOAc (2 x 60 ml)反萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷:EtOAc 90:10至0:100)純化以得到呈無色黏性油之4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(3-氯苯氧基)丁-1-醇(375 mg，92%)。MS (ES+) m/z: 347.9 [(M+H)+
]。
步驟 3 ：
將4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(3-氯苯氧基)丁-1-醇(370 mg，1.07 mmol，Eq: 1)與額外無水THF (11 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，歷時5分鐘之時間逐滴添加含於THF中之氰基亞甲基三甲基磷烷溶液(0.5M) (2.67 ml，1.33 mmol，Eq: 1.25)。將反應混合物在回流下攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及用EtOAc (80 ml)及飽和碳酸氫鈉溶液(15 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 50 ml)反萃取。將有機層用鹽水(15 ml)洗滌。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至0:100)純化以得到呈無色油之2-溴-8-(3-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(263 mg，75%) MS (ES+) m/z: 329.9 [(M+H)+
]。
中間體 7-12 ： 2- 溴 -8-(2- 氯苯氧基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 
步 驟 1 ：
將1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁-1-醇(492 mg，1.35 mmol，Eq: 1，上文中所述)、2-氯苯酚(208 mg，1.62 mmol，Eq: 1.2)及三苯基膦(443 mg，1.69 mmol，Eq: 1.25)與THF (25 ml)合併以得到無色溶液。將反應混合物在攪拌及氬氣下於冰浴中冷卻。在最高+3℃下歷時5分鐘之時間逐滴添加DIAD (347 mg，334 µl，1.72 mmol，Eq: 1.25)。移除冰浴及將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物於真空中蒸發及藉由ISCO層析法(庚烷:EtOAc 95:5至50:50)純化以得到呈無色油之3-溴-5-(1-(2-氯苯氧基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(560 mg，85%)。MS (ES+) m/z: 392.0 (-THP) [(M+H)+
]。
步驟 2 ：
將3-溴-5-(1-(2-氯苯氧基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(560 mg，1.18 mmol，Eq: 1)與MeOH (9 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，添加37% HCl水溶液 (4.65 g，3.87 ml，47.2 mmol，Eq: 40)。將反應混合物在不加熱下攪拌30分鐘，接著在回流下攪拌1小時。冷卻至室溫並倒入冰水(30 ml)中，用固體碳酸氫鈉中和及用EtOAc (90 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 60 ml)反萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 90:10至0:100)純化以得到呈白色固體之4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(2-氯苯氧基)丁-1-醇(362 mg，88%)。MS (ES+) m/z: 347.9 [(M+H)+
]。
步驟 3 ：
將4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(2-氯苯氧基)丁-1-醇(360 mg，1.04 mmol，Eq: 1)與額外無水THF (11 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，歷時5分鐘之時間逐滴添加含於THF中之氰基亞甲基三甲基磷烷溶液(0.5M) (2.6 ml，1.3 mmol，Eq: 1.25)。將反應混合物在回流下攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及用EtOAc (80 ml)及飽和碳酸氫鈉溶液(15 ml)萃取。將水層用EtOAc (2 x 50 ml)反萃取。將有機層用鹽水(15 ml)洗滌。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷:EtOAc 95:5至0:100)純化以得到呈白色固體之2-溴-8-(2-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(260 mg，76%) MS (ES+) m/z: 329.9 [(M+H)+
]。
中間體 7-13 ： 2- 溴 -8-(4- 氯苯氧基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 
步 驟 1 ：
將1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁-1-醇(500 mg，1.37 mmol，Eq: 1，上文中所述)、4-氯苯酚(212 mg，1.65 mmol，Eq: 1.2)及三苯基膦(450 mg，1.72 mmol，Eq: 1.25)與THF (25 ml)合併以得到無色溶液。將反應混合物在攪拌及氬氣下於冰浴中冷卻。在最高+3℃下歷時5分鐘之時間逐滴添加DIAD (347 mg，334 µl，1.72 mmol，Eq: 1.25)。移除冰浴及將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物於真空中蒸發及藉由ISCO層析法(庚烷:EtOAc 95:5至50:50)純化以得到呈無色油之3-溴-5-(1-(4-氯苯氧基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(489 mg，75%)。MS (ES+) m/z: 474.9 [(M+H)+
]。
步驟 2 ：
將3-溴-5-(1-(4-氯苯氧基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(485 mg，1.02 mmol，Eq: 1)與MeOH (8 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，添加37% HCl水溶液(4.03 g，3.36 ml，40.9 mmol，Eq: 40)。將反應混合物在不加熱下攪拌30分鐘，接著在回流下攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並倒入冰水(30 ml)中，用固體碳酸氫鈉中和及用EtOAc (90 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 70 ml)反萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 90:10至0:100)純化以得到呈無色黏性油之4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(4-氯苯氧基)丁-1-醇(320 mg，90%)。MS (ES+) m/z: 347.9 [(M+H)+
]。
步驟 3 ：
將4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(4-氯苯氧基)丁-1-醇(310 mg，894 µmol，Eq: 1)與額外無水THF (11 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，歷時5分鐘之時間逐滴添加含於THF中之氰基亞甲基三甲基磷烷溶液(0.5M) (2.24 ml，1.12 mmol，Eq: 1.25)。將反應混合物在回流下攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及用EtOAc (70 ml)及飽和碳酸氫鈉溶液(15 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 50 ml)反萃取。將有機層用鹽水(15 ml)洗滌。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷:EtOAc 95:5至0:100)純化以得到呈白色固體之2-溴-8-(4-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(182 mg，61%) MS (ES+) m/z: 329.9 [(M+H)+
]。
中間體 7-14 ： 2- 溴 -8-(3,5- 二氯苯氧基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 
步 驟 1 ：
將1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁-1-醇(509 mg，1.4 mmol，Eq: 1，上文中所述)、3,5-二氯苯酚(273 mg，1.68 mmol，Eq: 1.2)及三苯基膦(458 mg，1.75 mmol，Eq: 1.25)與THF (25 ml)合併以得到無色溶液。將反應混合物在攪拌及氬氣下於冰浴中冷卻。在最高+3℃下歷時5分鐘之時間逐滴添加DIAD (353 mg，340 µl，1.75 mmol，Eq: 1.25)。移除冰浴及將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物於真空中蒸發及藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至50:50)純化以得到呈無色油之3-溴-5-(1-(3,5-二氯苯氧基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(670 mg，94%)。GCMS m/z: 423.9 (-THP) [(M+H)+
]。
步驟 2 ：
將3-溴-5-(1-(3,5-二氯苯氧基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(665 mg，1.31 mmol，Eq: 1)與MeOH (10 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，添加37% HCl水溶液(5.15 g，4.29 ml，52.2 mmol，Eq: 40) (放熱)。將反應混合物在不加熱下攪拌30分鐘，接著在回流下攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並倒入冰水(40 ml)中，用固體碳酸氫鈉中和及用EtOAc (100 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 80 ml)反萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 90:10至0:100)純化以得到呈白色發泡體之4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(3,5-二氯苯氧基)丁-1-醇(435 mg，87%)。MS (ES+) m/z: 381.9 [(M+H)+
]。
步驟 3 ：
將4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(3,5-二氯苯氧基)丁-1-醇(430 mg，1.13 mmol，Eq: 1)與額外無水THF (12 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，歷時5分鐘之時間逐滴添加含於THF中之氰基亞甲基三甲基磷烷溶液(0.5M) (2.82 ml，1.41 mmol，Eq: 1.25)。將反應混合物在回流下攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及用EtOAc (100 ml)及飽和碳酸氫鈉溶液(15 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 50 ml)反萃取。將有機層用鹽水(15 ml)洗滌。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至0:100)純化以得到呈白色固體之2-溴-8-(3,5-二氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(285 mg，69%) MS (ES+) m/z: 363.9 [(M+H)+
]。
中間體 7-15 ： 2- 溴 -8-(2,3- 二氟苯氧基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 
步 驟 1 ：
將1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁-1-醇(498 mg，1.37 mmol，Eq: 1，上文中所述)、2,3-二氟苯酚(213 mg，1.64 mmol，Eq: 1.2)及三苯基膦(448 mg，1.71 mmol，Eq: 1.25)與THF (25 ml)合併以得到無色溶液。將反應混合物在攪拌及氬氣下於冰浴中冷卻。在最高+3℃下歷時5分鐘之時間逐滴添加DIAD (346 mg，332 µl，1.71 mmol，Eq: 1.25)。移除冰浴及將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物於真空中蒸發及藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至50:50)純化以得到呈無色油之3-溴-5-(1-(2,3-二氟苯氧基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(560 mg，86%)。GCMS m/z: 392.0 (-THP) [(M+H)+
]。
步驟 2 ：
將3-溴-5-(1-(2,3-二氟苯氧基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(555 mg，1.17 mmol，Eq: 1)與MeOH (9 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，添加37% HCl水溶液(4.59 g，3.83 ml，46.6 mmol，Eq: 40)。將反應混合物在不加熱下攪拌30分鐘，接著在回流下攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並倒入冰水(35 ml)中，用固體碳酸氫鈉中和及用EtOAc (90 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 60 ml)反萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 90:10至0:100)純化以得到呈無色黏性油之4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(2,3-二氟苯氧基)丁-1-醇(375 mg，92%)。MS (ES+) m/z: 348.0 [(M+H)+
]。
步驟 3 ：
將4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(2,3-二氟苯氧基)丁-1-醇(372 mg，1.07 mmol，Eq: 1)與額外無水THF (11 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，歷時5分鐘之時間逐滴添加含於THF中之氰基亞甲基三甲基磷烷溶液(0.5M) (2.67 ml，1.34 mmol，Eq: 1.25)。將反應混合物在回流下攪拌1.5小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及用EtOAc (80 ml)及飽和碳酸氫鈉溶液(15 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 60 ml)反萃取。將有機層用鹽水(15 ml)洗滌。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至0:100)純化以得到呈白色固體之2-溴-8-(2,3-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(255 mg，72%)。MS (ES+) m/z: 330.0 [(M+H)+
]。
中間體 7-16 ： 2- 溴 -8-(3,4- 二氟苯氧基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 
步 驟 1 ：
將1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁-1-醇(500 mg，1.37 mmol，Eq: 1，上文中所述)、3,4-二氟苯酚(214 mg，1.65 mmol，Eq: 1.2)及三苯基膦(450 mg，1.72 mmol，Eq: 1.25)與THF (25 ml)合併以得到無色溶液。將反應混合物在攪拌及氬氣下於冰浴中冷卻。在最高+3℃下歷時5分鐘之時間逐滴添加DIAD (347 mg，334 µl，1.72 mmol，Eq: 1.25)。移除冰浴及將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物於真空中蒸發及藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至50:50)純化以得到呈無色油之3-溴-5-(1-(3,4-二氟苯氧基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(550 mg，84%)。MS (ES+) m/z: 392.0 (-THP) [(M+H)+
]。
步驟 2 ：
將3-溴-5-(1-(3,4-二氟苯氧基)-4-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丁基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(550 mg，1.15 mmol，Eq: 1)與MeOH (9 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，添加37% HCl水溶液(4.55 g，3.79 ml，46.2 mmol，Eq: 40)。將反應混合物在不加熱下攪拌30分鐘，接著在回流下攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並倒入冰水(35 ml)中，用固體碳酸氫鈉中和及用EtOAc (100 ml)萃取。將水層用EtOAc (2 x 70 ml)反萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 90:10至0:100)純化以得到呈無色黏性油之4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(3,4-二氟苯氧基)丁-1-醇(385 mg，95%)。MS (ES+) m/z: 348.0 [(M+H)+
]。
步驟 3 ：
將4-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-4-(3,4-二氟苯氧基)丁-1-醇(380 mg，1.09 mmol，Eq: 1)與額外無水THF (12 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，歷時5分鐘之時間逐滴添加含於THF中之氰基亞甲基三甲基磷烷溶液(0.5M) (2.73 ml，1.36 mmol，Eq: 1.25)。將反應混合物在回流下攪拌1.5小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及用EtOAc (80 ml)及飽和碳酸氫鈉溶液(15 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 60 ml)反萃取。將有機層用鹽水(15 ml)洗滌。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至0:100)純化以得到呈無色油之2-溴-8-(3,4-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶(292 mg，81%)。MS (ES+) m/z: 330.0 [(M+H)+
]。
1.2.3) 類型 7 之中間體 ( 其中 m = 3) 
中間體 7-17 ： 2- 溴 -9-(4- 氟苯氧基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 
步驟 1 ：
將3,5-二溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(10.2 g，37.7 mmol，Eq: 1，上文中所述)與THF (90 ml)合併以得到無色溶液。然後將混合物於乾冰/丙酮浴中冷卻至-75℃。歷時20分鐘之時間逐滴添加1.6M正丁基鋰之己烷溶液(24.9 ml，39.9 mmol，Eq: 1.06)。將黃色溶液在-75℃下攪拌45分鐘。然後歷時30分鐘之時間逐滴添加含於THF (90 ml)中之5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)戊醛(8.41 g，45.2 mmol，Eq: 1.2)之溶液。然後將混合物在-75℃下攪拌45分鐘。移除乾冰/丙酮浴及歷時1小時讓反應混合物升溫至約15℃。將反應混合物用190 ml飽和NH4
Cl溶液，接著190 ml水及250 ml EtOAc淬滅。將混合物攪拌5分鐘。分離各層。將水層用EtOAc (2x 250 ml)反萃取。將有機層用鹽水(200 ml)洗滌。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 80:20至20:80)純化以得到呈淺黃色油之1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)戊-1-醇(11.4 g 80%)。MS (ES+) m/z: 378.1/380.1 [(M+H)+
]。
步驟 2 ：
將1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)戊-1-醇(500 mg，1.32 mmol，Eq: 1)、4-氟苯酚(178 mg，1.59 mmol，Eq: 1.2)及三苯基膦(433 mg，1.65 mmol，Eq: 1.25)與THF (25 ml)合併以得到無色溶液。將反應混合物在攪拌及氬氣下於冰浴中冷卻。在最高+3℃下歷時5分鐘之時間逐滴添加DIAD (334 mg，321 µl，1.65 mmol，Eq: 1.25)。移除冰浴及將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物於真空中蒸發及藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至50:50)純化以得到呈淺黃色油之3-溴-5-(1-(4-氟苯氧基)-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)戊基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(485 mg，77%)。MS (ES+) m/z: 474.1 [(M+H)+
]。
步驟 3 ：
將3-溴-5-(1-(4-氟苯氧基)-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)戊基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(480 mg，1.02 mmol，Eq: 1)與MeOH (8 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，添加37% HCl水溶液(4.01 g，3.34 ml，40.6 mmol，Eq: 40)。將反應混合物在不加熱下攪拌30分鐘，接著在回流下攪拌1小時。然後將反應混合物冷卻至室溫並倒入冰水(30 ml)中，用固體碳酸氫鈉中和及用EtOAc (100 ml)萃取。將水層用EtOAc (2 x 70 ml)反萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 90:10至0:100)純化以得到呈無色黏性油之5-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-(4-氟苯氧基)戊-1-醇(330 mg，94%)。MS (ES+) m/z: 346.0 [(M+H)+
]。
步驟 4 ：
將5-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-(4-氟苯氧基)戊-1-醇(325 mg，944 µmol，Eq: 1)與額外無水THF (10 ml)合併得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，歷時5分鐘之時間逐滴添加含於THF中之氰基亞甲基三甲基磷烷溶液(0.5M) (2.36 ml，1.18 mmol，Eq: 1.25)。將反應混合物在回流下攪拌1.5小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及用EtOAc (60 ml)及飽和碳酸氫鈉溶液(10 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 40 ml)反萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至50:50)純化，得到呈無色黏性油之2-溴-9-(4-氟苯氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯(308 mg，58%)。MS (ES+) m/z: 326.0 [(M+H)+
]。
中間體 7-18 ： 2- 溴 -9-(2,3,4- 三氟苯氧基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 
步驟 1 ：
將1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)戊-1-醇(500 mg，1.32 mmol，Eq: 1，上文中所述)、2,3,4-三氟苯酚(235 mg，1.59 mmol，Eq: 1.2)及三苯基膦(433 mg，1.65 mmol，Eq: 1.25)與THF (25 ml)合併得到無色溶液。將反應混合物在攪拌及氬氣下於冰浴中冷卻。在最高+3℃下歷時5分鐘之時間逐滴添加DIAD (334 mg，321 µl，1.65 mmol，Eq: 1.25)。移除冰浴及將反應混合物在室溫攪拌2小時。將反應混合物於真空中蒸發及藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至50:50)純化，得到呈淺黃色油之3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)-1-(2,3,4-三氟苯氧基)戊基)-1H-1,2,4-三唑(555 mg，82%)。MS (ES+) m/z: 508.1 [(M+H)+
]。
步驟 2 ：
將3-溴-1-(甲氧基甲基)-5-(5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)-1-(2,3,4-三氟苯氧基)戊基)-1H-1,2,4-三唑(550 mg，1.08 mmol，Eq: 1)與MeOH (8 ml)合併得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，添加37% HCl水溶液 (4.26 g，3.55 ml，43.3 mmol，Eq: 40) (放熱)。將反應混合物在不加熱下攪拌30分鐘，接著在回流下攪拌1小時。然後將反應冷卻至室溫並倒入冰水(30 ml)中，用固體碳酸氫鈉中和及用EtOAc (100 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 70 ml)反萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 80:20至0:100)純化，得到呈無色油之5-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-(2,3,4-三氟苯氧基)戊-1-醇(390 mg，94%)。MS (ES+) m/z: 380.0 [(M+H)+
]。
步驟 3 ：
將5-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-(2,3,4-三氟苯氧基)戊-1-醇(385 mg，1.01 mmol，Eq: 1)與額外無水THF (10 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，歷時5分鐘之時間逐滴添加含於THF中之氰基亞甲基三甲基磷烷溶液(0.5M) (2.53 ml，1.27 mmol，Eq: 1.25)。將反應混合物在回流下攪拌1.5小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及用EtOAc (60 ml)及飽和碳酸氫鈉溶液(10 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 40 ml)反萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至50:50)純化，得到呈白色固體之2-溴-9-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯(225 mg，61%)。MS (ES+) m/z: 362.0 [(M+H)+
]。
中間體 7-19 ： 2- 溴 -9-(3- 氯 -5- 氟苯氧基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 
步 驟 1 ：
將1-(3-溴-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)戊-1-醇(500 mg，1.32 mmol，Eq: 1，上文中所述)、3-氯-5-氟苯酚(232 mg，1.59 mmol，Eq: 1.2)及三苯基膦(433 mg，1.65 mmol，Eq: 1.25)與THF (25 ml)合併以得到無色溶液。將反應混合物在攪拌及氬氣下於冰浴中冷卻。在最高+3℃下歷時5分鐘之時間逐滴添加DIAD (334 mg，321 µl，1.65 mmol，Eq: 1.25)。移除冰浴及將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物於真空中蒸發及藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至50:50)純化以得到呈無色油之3-溴-5-(1-(3-氯-5-氟苯氧基)-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)戊基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(565 mg，84%)。MS (ES+) m/z: 506.0 [(M+H)+
]。
步驟 2 ：
將3-溴-5-(1-(3-氯-5-氟苯氧基)-5-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)戊基)-1-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑(560 mg，1.1 mmol，Eq: 1)與MeOH (8 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，添加37% HCl水溶液 (4.36 g，3.63 ml，44.2 mmol，Eq: 40)。將反應混合物在不加熱下攪拌30分鐘，接著在回流下攪拌1小時。冷卻至室溫並倒入冰水(30 ml)中，用固體碳酸氫鈉中和及用EtOAc (100 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 70 ml)反萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 80:20至0:100)純化以得到呈無色黏性油之5-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-(3-氯-5-氟苯氧基)戊-1-醇(350 mg，83%)。MS (ES+) m/z: 379.9 [(M+H)+
]。
步驟 3 ：
將5-(3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-(3-氯-5-氟苯氧基)戊-1-醇(380 mg，1 mmol，Eq: 1)與額外無水THF (10 ml)合併以得到無色溶液。在攪拌及氬氣下，歷時5分鐘之時間逐滴添加含於THF中之氰基亞甲基三甲基磷烷溶液(0.5M) (2.51 ml，1.25 mmol，Eq: 1.25)。將反應混合物在回流下攪拌1.5小時。然後將反應混合物冷卻至室溫及用EtOAc (60 ml)及飽和碳酸氫鈉溶液(10 ml)萃取。將水層用EtOAc (2x 40 ml)反萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及於真空中蒸發。將殘餘物藉由ISCO層析法(庚烷: EtOAc 95:5至50:50)純化以得到呈無色油之2-溴-9-(3-氯-5-氟苯氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯(218 mg，60%)。MS (ES+) m/z: 361.9 [(M+H)+
]。
1.2.4) 類型 8 之中間體 中間體 8-1 ： (1R,5S,8S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 胺 
步驟 1 ：
於密封管中，將N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(500 mg，2.21 mmol)溶解於EtOH (10 mL)中及添加4-氯-6-甲基嘧啶(869 mg，6.63 mmol)，接著三乙胺(894 mg，1.23 mL，8.84 mmol)。將反應混合物在130℃下攪拌過夜。將粗製反應混合物於真空中濃縮。將殘餘物用20 mL CH2
Cl2
及20 mL水稀釋。將有機相用CH2
Cl2
(3 x 20 mL)萃取，經MgSO4
乾燥及於真空中濃縮。將粗物質藉由急驟層析法(0%至100% EtOAc /庚烷)純化以得到呈黃色固體之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(496 mg，71%產率)。MS (ES+)m/z
: 319.2 [(M+H)+
]。
步驟 2 ：
向含於CH2
Cl2
(8 mL)中之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(260 mg，817 µmol)之淺黃色溶液中添加TFA (931 mg，629 µl，8.17 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜及於真空中濃縮。將粗物質藉由離子交換管柱(Si-SCX-2，10 g，用MeOH洗滌及用MeOH釋放(NH3
2M))純化以得到(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-1
(195 mg，804 µmol，98.5% 產率)，將其用於下個步驟無需進一步純化。MS (ES+)m/z
: 219.2 [(M+H)+
]。
中間體 8-2 ： (1R,5S,8S)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 胺 
步驟 1 ：
類似於中間體8-1
之製法(步驟1)自N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(2.00 g，8.84 mmol)及3,5-二氯嗒嗪(2.0 g，13.4 mmol)於密封管中在90℃下使用EtOH作為溶劑在Et3
N (3.63 g，5.0 mL，35.9 mmol)之存在下，獲得呈白色固體之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(1.71 g，54%)。MS (ES+)m/z
: 339.2 [(M+H)+
]。
步驟 2 ：
向密封管中之含於MeOH (22 mL)中之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(963 mg，2.70 mmol)之溶液中添加NaOMe (25%，1.9 mL，8.3 mmol)之甲醇溶液。將反應混合物在85℃下加熱過夜。將反應混合物在Isolute HM-N上吸附及管柱層析法得到呈白色固體之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(362 mg，38%)。MS (ES+)m/z
: 335.2 [(M+H)+
]。
步驟 3 ：
類似於中間體8-1
之製法(步驟2)自N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯(0.93 g，2.72 mmol)於CH2
Cl2
中在TFA (1.12 g，0.76 mL，9.86 mmol)之存在下，獲得呈白色固體之(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-2
(225 mg，96%)及直接用於下個步驟無需進一步純化。MS (ES+)m/z
: 235.2 [(M+H)+
]。
中間體 8-3 ： (1R,5S,8S)-3-(6- 甲基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 胺 
以與中間體8-1
及8-2
類似之方式，自N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁酯及5-氯-3-甲基-嗒嗪開始，製備呈白色固體之標題化合物8-3
。MS (ES+)m/z
: 219.3 [(M+H)+
]。
1.3) 一般 程 序 1 ：布赫瓦爾德偶合反應
於密封管中，向含於2-Me-THF (7 ml)中之中間體7
(0.25 mmol)之溶液中添加1.0當量之中間體8
。將反應混合物脫氣及在室溫下添加NaOtBu (1.5 eq.)及繼續攪拌10分鐘，之後添加tBu-Xphos (0.06 eq.)及Pd2
(dba)3
(0.03 eq.)。將反應混合物在70至80℃下加熱直至完全反應(通常介於1與3小時之間)及在真空下濃縮。藉由急驟管柱層析法或逆相製備型HPLC進行純化以得到所需之式(I)產物。
下列實例1至64為單一對映異構體，但是未測定絕對構型。實例中以其自管柱溶離之順序提及該等對映異構體。
實例 1 及 2 (R)-7-(3,5- 二氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 胺
及(S)-7-(3,5- 二氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-7-(3,5-二氟苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑7-1
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-2
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例1)：27 mg，MS (ES+)m/z
: 470.2 [(M+H)+
]及(實例2)：28 mg，MS (ES+)m/z
: 470.2 [(M+H)+
]。
實例 3 及 4 (R)-7-(3- 氯 -5- 氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 胺
及(S)-7-(3- 氯 -5- 氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯 并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑7-2
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-2
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例3)：18 mg，MS (ES+)m/z
: 486.1 [(M+H)+
]及(實例4)：20 mg，MS (ES+)m/z
: 486.1 [(M+H)+
]。
實例 5 及 6 (R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-7-(2,3,4- 三氟苯氧基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 胺
及(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-7-(2,3,4- 三氟苯氧基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑7-3
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-2
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例5)：20 mg，MS (ES+)m/z
: 488.2 [(M+H)+
]及(實例6)：20 mg，MS (ES+)m/z
: 488.2 [(M+H)+
]。
實例 7 及 8 (R)-8-(3- 氯 -5- 氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺
及(S)-8-(3- 氯 -5- 氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-7
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-2
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例7)：34 mg，MS (ES+)m/z
: 500.1 [(M+H)+
]及(實例8)：31 mg, MS (ES+)m/z
: 500.1 [(M+H)+
]。
實例 9 及 10 (R)-8-(3,5- 二氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺
及(S)-8-(3,5- 二氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-8-(3,5-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-8
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-2
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例9)：37 mg，MS (ES+)m/z
: 484.2 [(M+H)+
]及(實例10)：36 mg，MS (ES+)m/z
: 484.2 [(M+H)+
]。
實例 11 及 12 (R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(2,3,4- 三氟苯氧基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺
及(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(2,3,4- 三氟苯氧基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-9
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-2
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例11)：42 mg，MS (ES+)m/z
: 502.2 [(M+H)+
]及(實例12)：41 mg，MS (ES+)m/z
: 502.2 [(M+H)+
]。
實例 13 及 14 (R)-8-(3- 氯 -5- 氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺
及(S)-8-(3- 氯 -5- 氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-7
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-3
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例13)：32 mg，MS (ES+)m/z
: 484.2 [(M+H)+
]及(實例14)：33 mg，MS (ES+)m/z
: 484.2 [(M+H)+
]。
實例 15 及 16 (R)-8-(3,5- 二氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺
及(S)-8-(3,5- 二氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-8-(3,5-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-8
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-3
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例15)：29 mg，MS (ES+)m/z
: 468.2 [(M+H)+
]及(實例16)：25 mg，MS (ES+)m/z
: 468.2 [(M+H)+
]。
實例 17 及 18 (R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(2,3,4- 三氟苯氧基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺
及(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(2,3,4- 三氟苯氧基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-9
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-3
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例17)：26 mg，MS (ES+)m/z
: 486.2 [(M+H)+
]及(實例18)：26 mg，MS (ES+)m/z
: 486.2 [(M+H)+
]。
實例 19 及 20 (R)-8-(2,4- 二氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺
及(S)-8-(2,4- 二氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-8-(2,4-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-10
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-2
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例19)：28 mg，MS (ES+)m/z
: 484.2 [(M+H)+
]及(實例20)：28 mg，MS (ES+)m/z
: 484.2 [(M+H)+
]。
實例 21 及 22 (R)-8-(2,3- 二氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺
及(S)-8-(2,3- 二氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-8-(2,3-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-15
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-2
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例21)：27 mg，MS (ES+)m/z
: 484.2 [(M+H)+
]及(實例22)：26 mg，MS (ES+)m/z
: 484.2 [(M+H)+
]。
實例 23 及 24 (R)-8-(3- 氯苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺
及(S)-8-(3- 氯苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-8-(3-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-11
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-2
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例23)：22 mg，MS (ES+)m/z
: 482.2 [(M+H)+
]及(實例24)：22 mg，MS (ES+)m/z
: 482.2 [(M+H)+
]。
實例 25 及 26 (R)-8-(2- 氯苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺
及(S)-8-(2- 氯苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-8-(2-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-12
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-2
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例25)：26 mg，MS (ES+)m/z
: 482.2 [(M+H)+
]及(實例26)：26 mg，MS (ES+)m/z
: 482.2 [(M+H)+
]。
實例 27 及 28 (R)-7-(4- 氯苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 胺
及(S)-7-(4- 氯苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-7-(4-氯苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑7-4
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-1
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例27)：36 mg，MS (ES+)m/z
: 452.1 [(M+H)+
]及(實例28)：36 mg，MS (ES+)m/z
: 452.1 [(M+H)+
]。
實例 29 及 30 (R)-7-(3- 氯苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 胺
及(S)-7-(3- 氯苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-7-(3-氯苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑7-5
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-1
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例29)：26 mg，MS (ES+)m/z
: 452.1 [(M+H)+
]及(實例30)：25 mg，MS (ES+)m/z
: 452.1 [(M+H)+
]。
實例 31 及 32 (R)-8-(2- 氯苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺
及(S)-8-(2- 氯苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-8-(2-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-12
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-1
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例31)：20 mg，MS (ES+)m/z
: 466.2 [(M+H)+
]及(實例32)：20 mg，MS (ES+)m/z
: 466.2 [(M+H)+
]。
實例 33 及 34 (R)-8-(2,3- 二氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺
及(S)-8-(2,3- 二氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-8-(2,3-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-15
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-1
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例33)：36 mg，MS (ES+)m/z
: 468.2 [(M+H)+
]及(實例34)：31 mg，MS (ES+)m/z
: 468.2 [(M+H)+
]。
實例 35 及 36 (R)-7-(3,5- 二氯苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 胺
及(S)-7-(3,5- 二氯苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-7-(3,5-二氯苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑7-6
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-1
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例35)：27 mg，MS (ES+)m/z
: 486.1 [(M+H)+
]及(實例36)：27 mg，MS (ES+)m/z
: 486.1 [(M+H)+
]。
實例 37 及 38 (R)-8-(2,4- 二氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺
及(S)-8-(2,4- 二氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-8-(2,4-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-10
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-1
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例37)：34 mg，MS (ES+)m/z
: 468.2 [(M+H)+
]及(實例38)：35 mg，MS (ES+)m/z
: 468.2 [(M+H)+
]。
實例 39 及 40 (R)-7-(3,5- 二氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 胺
及(S)-7-(3,5- 二氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-7-(3,5-二氟苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑7-1
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-1
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例39)：32 mg，MS (ES+)m/z
: 454.2 [(M+H)+
]及(實例40)：31 mg，MS (ES+)m/z
: 454.2 [(M+H)+
]。
實例 41 及 42 (R)-8-(3- 氯苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺
及(S)-8-(3- 氯苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-8-(3-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-11
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-1
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例41)：30 mg，MS (ES+)m/z
: 466.2 [(M+H)+
]及(實例42)：28 mg，MS (ES+)m/z
: 466.2 [(M+H)+
]。
實例 43 及 44 (R)-8-(3,5- 二氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺
及(S)-8-(3,5- 二氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-8-(3,5-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-8
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-1
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例43)：36 mg，MS (ES+)m/z
: 468.2 [(M+H)+
]及(實例44)：34 mg，MS (ES+)m/z
: 468.2 [(M+H)+
]。
實例 45 及 46 (R)-8-(4- 氯苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺
及(S)-8-(4- 氯苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-8-(4-氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-13
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-1
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例45)：27 mg，MS (ES+)m/z
: 466.2 [(M+H)+
]及(實例46)：27 mg，MS (ES+)m/z
: 466.2 [(M+H)+
]。
實例 47 及 48 (R)-7-(3- 氯 -5- 氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 胺
及(S)-7-(3- 氯 -5- 氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑7-2
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-1
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例47)：28 mg，MS (ES+)m/z
: 470.1 [(M+H)+
]及(實例48)：27 mg，MS (ES+)m/z
: 470.1 [(M+H)+
]。
實例 49 及 50 (R)-8-(3,5- 二氯苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺
及(S)-8-(3,5- 二氯苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-8-(3,5-二氯苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-14
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-1
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例49)：19 mg，MS (ES+)m/z
: 500.1 [(M+H)+
]及(實例50)：18 mg，MS (ES+)m/z
: 500.1 [(M+H)+
]。
實例 51 及 52 (R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-7-(2,3,4- 三氟苯氧基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 胺
及(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-7-(2,3,4- 三氟苯氧基 )-6,7- 二氫 -5H- 吡咯并 [1,2-b][1,2,4] 三唑 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑7-3
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-1
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例51)：36 mg，MS (ES+)m/z
: 472.2 [(M+H)+
]及(實例52)：35 mg，MS (ES+)m/z
: 472.2 [(M+H)+
]。
實例 53 及 54 (R)-8-(3,4- 二氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺
及(S)-8-(3,4- 二氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-8-(3,4-二氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-16
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-1
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例53)：35 mg，MS (ES+)m/z
: 468.2 [(M+H)+
]及(實例54)：36 mg，MS (ES+)m/z
: 468.2 [(M+H)+
]。
實例 55 及 56 (R)-8-(3- 氯 -5- 氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺
及(S)-8-(3- 氯 -5- 氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-7
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-1
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例55)：26 mg，MS (ES+)m/z
: 484.2 [(M+H)+
]及(實例56)：26 mg，MS (ES+)m/z
: 484.2 [(M+H)+
]。
實例 57 及 58 (R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(2,3,4- 三氟苯氧基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺
及(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-8-(2,3,4- 三氟苯氧基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 吡啶 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶7-9
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-1
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例57)：27 mg，MS (ES+)m/z
: 486.2 [(M+H)+
]及(實例58)：29 mg，MS (ES+)m/z
: 486.2 [(M+H)+
]。
實例 59 及 60 (R)-9-(4- 氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺
及(S)-9-(4- 氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-9-(4-氟苯氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯7-17
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-1
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例59)：32 mg，MS (ES+)m/z
: 464.2 [(M+H)+
]及(實例60)：32 mg，MS (ES+)m/z
: 464.2 [(M+H)+
]。
實例 61 及 62 (R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-9-(2,3,4- 三氟苯氧基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺
及(S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-9-(2,3,4- 三氟苯氧基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-9-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯7-18
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-1
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例61)：36 mg，MS (ES+)m/z
: 500.2 [(M+H)+
]及(實例62)：33 mg，MS (ES+)m/z
: 500.2 [(M+H)+
]。
實例 63 及 64 (R)-9-(3- 氯 -5- 氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺
及(S)-9-(3- 氯 -5- 氟苯氧基 )-N-((1R,5S,8s)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜二環 [3.2.1] 辛 -8- 基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺 
使用一般程序1，在2-溴-9-(3-氯-5-氟苯氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯7-19
與(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-胺8-1
之間進行布赫瓦爾德型偶合，接著藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體，得到呈白色固體之標題產物(實例63)：13 mg，MS (ES+)m/z
: 498.2 [(M+H)+
]及(實例64)：18 mg，MS (ES+)m/z
: 498.2 [(M+H)+
]。
2) 生物學實例 2.1) 分析 程 序 ：細胞 γ- 分泌酶分析
將過度表現人類APP695之具有瑞典雙重突變(K595N/M596L)之人類神經膠質瘤H4細胞以30,000個細胞/孔/100 µL接種於96孔板中於含有10% FCS、0.2 mg/L潮黴素(Hygromycin) B之IMDM中及在37℃，5% CO2
下培育。
於平板接種3至4小時後，將化合物於培養基中稀釋及50 μL所得溶液添加作為1.5倍濃縮物以達成最終濃度。培育化合物24小時。最終劑量通常範圍以半對數步驟自4 µM下至0.0013 µM，從而導致八點劑量反應曲線。
將僅使用媒劑及參考化合物之適宜對照應用於此分析。Me2
SO之最終濃度為0.4%。
於37℃，5% CO2
下培育後，使上清液經歷藉助AlphaLisa®分析套組(人類澱粉樣蛋白β 1-42套組，Perkin Elmer Inc.)對分泌之Aβ42之量化。將20 µL細胞培養物上清液轉移至分析板。然後添加10 µL AlphaLisa®偶合之捕獲抗體及經生物素化之檢測抗體之混合物並在室溫下培育3小時，同時輕輕振盪分析板。於進一步添加20 µL供體珠後，將分析板在室溫下培育30分鐘及持續振盪而不暴露於直射光下。然後在Paradigm AlphaLisa®讀取儀上使用具有在680 nm下激發及在570 nm下發射之內建程式讀取分析板。
然後將量測之信號用於藉由非線性回歸擬合分析使用XLfit 5.3軟體(來自IDBS Ltd)計算Aβ42分泌之抑制之IC50
值。
2.2) 結果
下表顯示所有化合物抑制Aβ42分泌之數據：
| 實例 | Aβ42 IC50 (µM) | 實例 | Aβ42 IC50 (µM) |
| 1 | 0.0128 | 34 | 0.0536 |
| 2 | 0.0738 | 35 | 0.0160 |
| 3 | 0.0081 | 36 | 0.0224 |
| 4 | 0.0413 | 37 | 0.0216 |
| 5 | 0.0114 | 39 | 0.0156 |
| 7 | 0.0063 | 40 | 0.0761 |
| 8 | 0.0341 | 41 | 0.0099 |
| 9 | 0.0106 | 42 | 0.0275 |
| 10 | 0.0393 | 43 | 0.0124 |
| 11 | 0.0113 | 44 | 0.0340 |
| 12 | 0.0601 | 45 | 0.0103 |
| 13 | 0.0199 | 46 | 0.0282 |
| 14 | 0.0627 | 47 | 0.0117 |
| 15 | 0.0357 | 48 | 0.0277 |
| 17 | 0.0497 | 49 | 0.0066 |
| 19 | 0.0368 | 50 | 0.0200 |
| 21 | 0.0318 | 51 | 0.0177 |
| 22 | 0.0943 | 53 | 0.0113 |
| 23 | 0.0119 | 54 | 0.0413 |
| 24 | 0.0575 | 55 | 0.0081 |
| 25 | 0.0157 | 56 | 0.0295 |
| 26 | 0.0338 | 57 | 0.0105 |
| 27 | 0.0165 | 58 | 0.0432 |
| 28 | 0.0714 | 59 | 0.0428 |
| 29 | 0.0175 | 60 | 0.0849 |
| 30 | 0.0519 | 61 | 0.0136 |
| 31 | 0.0138 | 62 | 0.0658 |
| 32 | 0.0335 | 63 | 0.0138 |
| 33 | 0.0171 | 64 | 0.0347 |
Claims (18)
- 一種式(I)化合物(I)， 其中 R1 為鹵素、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、低碳數烷氧基、或經鹵素取代之低碳數烷氧基， 及若n = 2或3，則R1 可不同； m為1、2或3； n為1、2或3； Ar為選自以下之6員雜芳基：
及
其中 R2 為氫、鹵素、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、或低碳數烷氧基； R3 為氫或鹵素； 或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為式(Ia)化合物：(Ia) 其中R1 、m、n及Ar係如請求項1中所定義。
- 如請求項1之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物為式(Ib)化合物：(Ib) 其中R1 、m、n及Ar係如請求項1中所定義。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 為鹵素。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中R1 為氟或氯。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中m為1或2。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中Ar為選自以下之6員雜芳基：及其中 R2 為低碳數烷基或低碳數烷氧基； R3 為氫。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中Ar為選自以下之6員雜芳基：及其中 R2 為甲基或甲氧基； R3 為氫。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 為鹵素； m為1或2； n為1、2或3； Ar為選自以下之6員雜芳基：及其中 R2 為低碳數烷基或低碳數烷氧基； R3 為氫。
- 如請求項1至3中任一項之式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 為氟或氯； m為1或2； n為1、2或3； Ar為選自以下之6員雜芳基：及其中 R2 為甲基或甲氧基； R3 為氫。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其係選自： (R)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (S)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (R)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (S)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (R)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-8-(2,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-8-(2,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-8-(2,3-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-8-(2,3-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-8-(2-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-8-(2-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-7-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (S)-7-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (R)-7-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (S)-7-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (R)-8-(2-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-8-(2-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-8-(2,3-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-8-(2,3-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-7-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (S)-7-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (R)-8-(2,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-8-(2,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (S)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (R)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-8-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-8-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (S)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (R)-8-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-8-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (R)-8-(3,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-8-(3,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-9-(4-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺； (S)-9-(4-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺； (R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-9-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺； (S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-9-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺； (R)-9-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺； (S)-9-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺； 或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，其係選自： (R)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (S)-7-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (R)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (S)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-7-(2,3,4-三氟苯氧基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (R)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-8-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-8-(4-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-8-(3-氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-8-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-8-(3,5-二氯苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-8-(3,5-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-8-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (S)-7-(3-氯-5-氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-胺； (R)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (S)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-8-(2,3,4-三氟苯氧基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； (R)-8-(3,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺；及 (S)-8-(3,4-二氟苯氧基)-N-((1R,5S,8s)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-2-胺； 或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種製備如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法，其包括使化合物77 與胺8 反應
8 其中Ar、R1 、n及m係如請求項1至12中任一項中所定義， 形成該式(I)化合物，及若所需，則將所獲得之該等化合物轉化成其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其係如請求項13之方法製造。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12及14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之賦形劑。
- 如請求項1至3中任一項之化合物，或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、大腦澱粉樣血管病、耳蝸突觸病、聽力損失、遺傳性腦出血伴澱粉樣變性-荷蘭(Dutch)型、多發性梗塞性癡呆、拳擊員型癡呆，或唐氏(Down)症候群。
- 一種如請求項1至12及14中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用於治療性及/或預防性治療阿茲海默氏病、大腦澱粉樣血管病、耳蝸突觸病、聽力損失、遺傳性腦出血伴澱粉樣變性-荷蘭型、多發性梗塞性癡呆、拳擊員型癡呆或唐氏症候群之藥劑。
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