CN109641912B - 二环杂芳基衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I、I‑1或I‑2的化合物，其中R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；如果n＝2或3，则R1可以不同；n是1、2或3；Ar是选自以下的六元杂芳基，其中R2是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；R3是氢或卤素；或涉及其药物活性酸加成盐。所述化合物可以用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA‑D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。
Description
本发明涉及式I、I-1或I-2的化合物，
其中
R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
如果n＝2或3，则R1可以不同；
n是1、2或3；
Ar是六元杂芳基，所述六元杂芳基选自
其中
R2是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢或卤素；
或者涉及其药物活性酸加成盐。
目前已经发现，本发明的式I的化合物是γ-分泌酶的调节剂，并因此，它们可以用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，以及其他疾病如脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy)、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis)(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆(multi-infarct dementia)、拳击手痴呆(dementiapugilistica)和唐氏综合征(Down syndrome)。
阿尔茨海默病(AD)是造成老年痴呆的最常见的原因。病理学上，AD表征为脑部中淀粉样蛋白在胞外斑块和细胞内神经原纤维缠结中的沉积。淀粉样斑块主要由淀粉样肽(Aβ肽)组成，淀粉样肽来源自β-淀粉样前体蛋白(APP)，通过一系列蛋白水解剪切步骤得到。已经鉴定了若干形式的APP，其中最丰富的是氨基酸长度为695、751和770的蛋白质。它们都是由单个基因通过差别剪接产生的。Aβ肽来源于APP的相同结构域。
通过被称为β-分泌酶和γ-分泌酶的两个蛋白水解酶的相继作用，Aβ肽产生自APP。β-分泌酶首先剪切正好在跨膜结构域(TM)外的APP的胞外结构域从而产生APP的C端片段(CTFβ)，其包含TM-和胞质结构域。CTFβ是γ-分泌酶的底物，γ-分泌酶在TM内的若个相邻位置处剪切从而产生Aβ肽以及胞质片段。由γ-分泌酶介导的多种蛋白水解剪切产生具有不同链长度的Aβ肽，例如Aβ38、Aβ40和Aβ42。后者被认为是更致病的淀粉样肽，原因在于其强烈倾向于形成神经毒性聚集体。
β-分泌酶是典型的天冬氨酰蛋白酶。γ-分泌酶是由以下四个基本亚基构成的高分子量复合物：早老素(PS，包括PS1和PS2)，呆蛋白，前咽缺损蛋白1(APH-1)和早老素增强子2(PEN-2)。在
分辨率下人γ-分泌酶的原子结构已经公布(X.Bai，C.Yan，G.Yang，P.Lu，D.Ma，L.Sun，R.Zhou，S.H.W.Scheres，Y.Shi，Nature 2015，525，第212-217页。早老素带有催化位点并且代表一组非典型天冬氨酰蛋白酶，其在TM内剪切它们的底物并且其自身是多处发生的膜蛋白。γ-分泌酶的其他必要组分呆蛋白以及aph1和pen-2基因的产物据信负责底物识别和募集。证实的γ-分泌酶的底物是APP以及Notch受体家族的蛋白，然而，γ-分泌酶具有不严格的底物特异性并且许多与APP和Notch不相关的其他膜蛋白已被报道在体外由γ-分泌酶剪切。
γ-分泌酶活性是Aβ肽的产生所必需的。这已经通过遗传方式，即，早老蛋白基因的切除以及低分子量抑制性化合物显示。根据AD的淀粉样级联蛋白假说，Aβ的产生和沉积是导致该病的最终原因。因此，据信γ-分泌酶的选择性且有效的抑制有可能有助于预防和治疗AD。
治疗的备选方式是调节γ-分泌酶活性，其导致Aβ42产生的选择性减少。这将导致较短的Aβ同种型如Aβ38、Aβ37等的增加，较短的Aβ同种型不具有或具有减弱的聚集和形成斑块的能力，并且不是神经毒性的或神经毒性较低。在调节γ-分泌酶活性方面显示此作用的化合物包括某些非甾族抗炎药(NSAIDs)和相关的类似物(Weggen等，Nature(自然)，414(2001)212-16)。
因此，本发明的化合物将用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病，以及其他疾病如脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆和唐氏综合征。
多篇文献描述了目前关于γ-分泌酶调节的知识，例如以下出版物：
Morihara等，J.Neurochem.(神经化学杂志)，83(2002)1009-12
Jantzen等，J.Neuroscience(神经科学杂志)，22(2002)226-54
Takahashi等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，278(2003)18644-70
Beher等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)279(2004)43419-26
Lleo等，Nature Med.(自然医学)10(2004)1065-6
Kukar等，Nature Med.(自然医学)11(2005)545-50
Perretto等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)48(2005)5705-20
Clarke等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)281(2006)31279-89
Stock等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(生物有机医药化学通讯)16(2006)2219-2223
Narlawar等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)49(2006)7588-91
Ebke等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，286(2011)37181-86
Oehlich，Gijsen等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)，54(2011)，669-698
Li等，Biochemistry(生物化学杂志)，52(2013)，3197-3216
Hall等，Progress in Med.Chem.(医药化学进展)，53(2014)101-145
Bursavich等，J.Med.Chem.(医药化学杂志)，59(2016)DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b01960
对于式I的化合物，使用以下定义：
如本文中使用的，术语″低级烷基″表示包含1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1-4个碳原子的基团。
如本文中使用的，术语″卤素取代的低级烷基″表示如上所述的烷基，其中至少一个氢原子被卤素替代，例如CF3、CHF2、CH2F、CHFCF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2C(CH3)2CF3、CH2CF2CF3、CH(CF3)2、CH2CF3、(CH2)2CF3、(CH2)3CF3、CH(CH3)CF3、CF2CF3等。优选的基团是CF3。
术语“低级烷氧基”表示如上所述的低级烷基，该基团经由O原子连接。
术语“被卤素取代的低级烷氧基”表示如上所述的低级烷氧基，其中至少一个氢原子被卤素替代。
术语″卤素″表示氯、碘、氟和溴。
术语″药用酸加成盐″包括与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸比如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明的目标是式I的化合物，这些化合物在制备用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征的药物中的用途，它们的制备以及基于根据本发明的式I的化合物的药物。
本发明的一个目标是式IA、IA-1或IA-2的化合物，
其中
R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
如果n＝2或3，则R1可以不同；
n是1、2或3；
R2是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；
或其药物活性酸加成盐，例如以下化合物
N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
9-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
9-(4-氯苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
9-[3-(三氟甲基)苯基]-N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
N-[(1R，5S，8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
N-[(1R，5S，8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，或
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺。
本发明的另一个目标是式IB、IB-1或IB-2的化合物，
其中
R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
如果n＝2或3，则R1可以不同；
n是1、2或3；
R2是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；
R3是氢或卤素；
或其药物活性酸加成盐，例如以下化合物
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
(9S)-N-[(1R，5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
(9R)-N-[(1R，5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
9-(4-氯苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
(9S)-9-(4-氯苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
(9R)-9-(4-氯苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
N-[(1R，5S，8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
9-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
(9S)-9-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，或
(9R)-9-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺。
本发明的一个目标是式IC、IC-1或IC-2的化合物，
其中
R1是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素、低级烷氧基或被卤素取代的低级烷氧基；
如果n＝2或3，则R1可以不同；
n是1、2或3；
R2是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；
或其药物活性酸加成盐，例如以下化合物
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，或
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺。
本发明的式I的化合物及其药用盐可以通过本领域已知方法制备，例如，通过下述方法制备，所述方法包括：
a)将式7的化合物
与式8的化合物反应，
得到式I的化合物，
其中取代基具有如上所述的含义，并且，
如果需要，将获得的化合物转化为药用酸加成盐；或
b)式14的化合物在KI和K2CO3的存在下环化，
得到式I的化合物，
其中取代基具有如上所述的含义，并且，
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐；或
c)将式16的化合物
与下式的化合物反应，
Ar-X
得到式I的化合物，
其中取代基具有如上所述的含义，并且X是卤素，并且，
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐，或
d)通过手性HPLC分离来分离式I的外消旋化合物，得到式I-1或I-2的化合物。
更详细地，式I的化合物及其中间体可以通过方案1-5并且通过43个具体实施例的描述制备。
用于式I的化合物的通用合成
方案1
通式I的衍生物的制备通过用2-(4-溴丁氧基)四氢-2H-吡喃对2-苯基乙酸甲酯或乙酯2烷基化得到3开始(方案1)。添加肼得到相应的酰肼4。在4与硫酸2-甲基-2-硫代假脲(thiopseudourea)反应后获得氨基三唑5。Sandmeyer反应得到相应的脱保护Br-三唑衍生物6。经由Mitsunobu反应的分子内环化得到多用途中间体7，其可以容易地与不同的类型的胺8发生Buchwald类型反应，得到最终的式I的产物。
方案2
备选地，通式I的化合物可以以以下方式制备(方案2)。在与1，1′-硫代羰基二吡啶-2(1H)-酮反应后，氨基-哌啶8转化为相应的异硫氰酰衍生物9。加入氨得到硫脲10，其可以与MeI发生S烷基化，得到11。与式12的中间体的酰胺偶联得到13，其在与肼反应后易于转化为三唑衍生物14。最后，在KI和K2CO3的存在下的分子内环化得到式I的化合物。
方案3
备选地，通式I的化合物可以如方案3中所述制备。中间体7(描述于方案1)可以与商购可得的氨基哌啶衍生物发生Buchwald类型偶联而形成15。在标准条件下的Boc-脱保护得到16。16与通式Ar-X的杂环卤化物的偶联可以在热条件下在溶剂如乙醇或NMP中在碱如Et3N的存在下实现，或者通过在催化条件(如例如钯(0)或铜(II)催化)下利用置换反应实现，从而提供式I的化合物。
中间体8的通用合成
方案4
由N-[(1S，5R，8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯17(CAS847862-26-4)，方案1-2中使用的式8的化合物可以根据方案4制备。17与通式Ar-X的杂环卤化物的偶联可以在热条件下在溶剂如乙醇或NMP中在碱如Et3N的存在下实现，或者通过在催化条件(如例如钯(0)或铜(II)催化)下利用置换反应实现，从而提供式18的化合物。在用酸例如三氟乙酸脱保护之后，获得式8的化合物。
所述杂环卤化物可商购获得、在文献中是已知的，因而它们可以通过本领域已知的方法制备。
中间体12的通用合成
方案5
在低温、在碱(例如NaHMDS)的存在下，在用1-氯-4-碘-丁烷对商购可得的酸19烷基化后，容易地制得中间体12。
杂环卤化物可商购获得、在文献中是已知的，因而它们可以通过本领域已知的方法制备或者备选地可以如本说明书中所述制备。
根据以下给出的测试研究所述化合物。
γ-分泌酶测定的描述
细胞γ-分泌酶测定
将过表达具有Swedish双突变(K595N/M596L)的人APP695的人神经胶质瘤H4细胞以30,000个细胞/孔/100μl放置在96孔板中，在包含10％FCS、0.2mg/l潮霉素(Hygromycin)B的IMDM培养基中并且在37℃、5％CO2中温育。
铺板后3-4h，将化合物在培养基中稀释并作为1.5-倍浓缩物加入50μl以获得最终浓度。化合物温育进行24h。最终剂量典型地在半对数步骤中范围从4μM降至0.0013μM，产生八点剂量响应曲线。将仅使用载体和参比化合物的合适对照应用于该测定。Me2SO的终浓度为0.4％。
在37℃、5％CO2温育后，借助AlphaLisa测定试剂盒(人淀粉样蛋白β1-42试剂盒：Cat#AL203C，Perkin Elmer)使上清液进行分泌Aβ42的定量。将20μl的细胞培养物上清液转移至测定板。然后加入10μl的AlphaLisa偶联捕获抗体和生物素化检测抗体的混合物并在室温温育3小时，同时温和地振荡测定板。在进一步加入20μl的该供体珠粒之后，将测定板在室温温育30min而没有暴露于直接光。然后利用内置程序利用在680nm的激发和在570nm的发射，将测定板在Paradigm AlphaLisa Reader上读数。
然后通过使用XLfit 5.3软件(IDBS)进行非线性回归拟合分析，利用测得的信号来计算对于Aβ42分泌抑制的IC50值。
下表中示出了所有化合物抑制Aβ42分泌(nM)的数据：
式I的化合物和式I的化合物的药用盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以经口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂(dragées)、硬和软的明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式。然而，也可以经直肠给药，例如以栓剂的形式，或经肠胃外给药，例如以注射液的形式。给药也可以局部地实现，例如透皮给药或以滴眼剂或滴耳剂的形式。
可以将式I的化合物与药物惰性无机或有机载体一起加工来制备药物制剂。例如可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为这种用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情况中通常不需要载体。适用于制备溶液和糖浆的载体例如有水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、食用香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其他有治疗价值的物质。
包含式I的化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物及其制备方法也是本发明的目标，所述制备方法包括将一种或多种式I的化合物和/或药用酸加成盐以及(如果需要)一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖伦制剂给药形式。
根据本发明，式I的化合物以及其药用盐可用于控制或预防基于Aβ42分泌抑制的疾病，如阿尔茨海默病。
剂量可以在宽的限度内变化，并且在每个具体情况中，当然将根据个体需要进行调整。在口服给药的情况中，成人的每日剂量可以从约0.01mg变化至约1000mg的通式I的化合物或相应量的其药用盐。每日剂量可以单次给药或分为几次给药，此外，当被认为有需要时，可以超过该上限。
片剂制剂(湿法制粒)
制备方法：
1、混合第1、2、3和4项，并用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5项并混合三分钟；在合适的压片机上压片。
胶囊制剂
制备方法：
1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟。
2、加入第4和5项并混合3分钟。
3、填充到合适的胶囊中。
实验部分
提供以下实施例用于举例说明本发明。它们不应被认为限制本发明的范围，而仅仅视为其代表。
一般
分析方法
HPLC(方法LCMS_快速梯度)
柱子：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18，Rapid Resolution HT，2.1x30mm，1.8μm，Part.no.959731-902
溶剂A：0.01％甲酸的水；溶剂B：乙腈(MeCN)
梯度：
| 时间[min] | 流速[ml/min] | ％A | ％B |
| 开始 | 0.8 | 97 | 3 |
| 0.2 | 1.0 | 97 | 3 |
| 1.7 | 1.0 | 3 | 97 |
| 2.0 | 1.0 | 3 | 97 |
| 2.1 | 1.0 | 97 | 3 |
缩写
在实验部分中使用以下缩写：
THF＝四氢呋喃；
TBME＝甲基-叔丁基醚；
DMF＝二甲基甲酰胺；
TLC＝薄层色谱；
RT＝室温，20-25℃。
THP＝四氢-吡喃
中间体的制备
类型8的中间体
中间体8-1：
(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
步骤1：在密封试管中，将N-[(1R，5S，8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.21mmol)溶解在EtOH(10mL)中并加入4-氯-6-甲基嘧啶(869mg，6.63mmol)，接着加入三乙胺(894mg，1.23mL，8.84mmol)。将反应混合物在130℃搅拌过夜。将粗制反应混合物在真空中浓缩。剩余物用20mL的CH2Cl2和20mL的水稀释。有机相用CH2Cl2(3x 20mL)萃取，用MgSO4干燥并在真空中浓缩。粗制物料通过急骤色谱(在庚烷中的0％至100％EtOAc)纯化，得到N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(496mg，71％收率)。MS(ES+)m/z：319.2[(M+H)+]
步骤2：向N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(260mg，817μmol)在CH2Cl2(8mL)中的浅黄色溶液中加入TFA(931mg，629μl，8.17mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜并在真空中浓缩。粗制物料通过离子交换柱(Si-SCX-2，10g，用MeOH洗涤并用MeOH(NH3 2M)释放)纯化，得到(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺8-1(195mg，804μmol，98.5％收率)，将其在未经进一步纯化下用于下一步骤。MS(ES+)m/z：219.2[(M+H)+]
中间体8-2：
(1R，5S，8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
步骤1：类似于中间体8-1(步骤1)的制备，由N-[(1R，5S，8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，884μmol)和4-氯-5-氟-6-甲基嘧啶(194mg，1.33mmol)，在密封试管中在100℃并且EtOH作为溶剂，在三乙胺(358mg，493μl，3.53mmol)的存在下，获得N-[(1R，5S，8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(255mg，758μmol，86％收率)。MS(ES+)m/z：337.3[(M+H)+]。
步骤2：类似于中间体8-1(步骤2)的制备，由N-[(1R，5S，8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(253mg，752μmol)，在CH2Cl2中在HCl 37％水溶液(445mg，371μl，4.51mmol)的存在下，获得(1R，5S，8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(170mg，719μmol，96％收率)，为白色固体，并且其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。MS(ES+)m/z：237.1[(M+H)+]。
中间体8-3：
(1R，5S，8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
步骤1：类似于中间体8-1(步骤1)的制备，由N-[(1R，5S，8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.1mmol)和4-氯-6-氟-嘧啶(220mg，1.66mmol)，在密封试管中在100℃，使用EtOH作为溶剂，在三乙胺(447mg，616μl，4.42mmol)的存在下，获得N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(329mg，88％收率)，为白色固体。MS(ES+)m/z：339.2[(M+H)+]。
步骤2：类似于中间体8-1(步骤2)的制备，由N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(325mg，959μmol)，在CH2Cl2中，在HCl 37％(567mg，473μl，5.76mmol)的存在下，获得(1R，5S，8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(230mg，100％收率)，为白色固体，并且其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。MS(ES+)m/z：239.2[(M+H)+]。
中间体8-4：
(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
步骤1：类似于中间体8-1(步骤1)的制备，由N-[(1R，5S，8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.1mmol)和4-碘-6-甲氧基嘧啶(391mg，1.66mmol)，在密封试管中在100℃，使用DMF作为溶剂，在K2CO3(458mg，3.31mmol)的存在下，获得N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(315mg，85％收率)，为白色固体。MS(ES+)m/z：335.2[(M+H)+]。
步骤2：类似于中间体8-1(步骤2)的制备，由N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(330mg，987μmol)，在CH2Cl2中，在TFA(1.13g，760μl，9.87mmol)的存在下，获得(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(222mg，96％收率)，为白色固体，并且其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。MS(ES+)m/z：235.2[(M+H)+]。
中间体8-5：
(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
步骤1：类似于中间体8-1(步骤1)的制备，由N-[(1R，5S，8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(1.57g，6.87mmol)和4-碘-2-(三氟甲基)吡啶(1.5g，5.33mmol)，在密封试管中在150℃，使用NMP作为溶剂，在DIPEA(964mg，1.3mL，7.46mmol)的存在下，获得N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(1.37g，70％收率)，为白色固体。MS(ES+)m/z：372.2[(M+H)+]。
步骤2：类似于中间体8-1(步骤2)的制备，由N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(1.05g，2.82mmol)，在CH2Cl2中，在HCl 37％(1.68g，1.4mL，17mmol)的存在下，获得(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(735mg，96％收率)，为白色固体，并且其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。MS(ES+)m/z：272.2[(M+H)+]。
中间体8-6：
(1R，5S，8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
步骤1：类似于中间体8-1(步骤1)的制备，由N-[(1R，5S，8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，8.84mmol)和4-氟-2-甲氧基吡啶(1.12g，8.84mmol)，在密封试管中在140℃，使用NMP作为溶剂，在DIPEA(2.28g，3.09mL，17.70mmol)的存在下，获得N-[(1R，5S，8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(1.42g，48％)，为白色固体。MS(ES+)m/z：334.3[(M+H)+]。
步骤2：类似于中间体8-1(步骤2)的制备，由N-[(1R，5S，8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(1.42g，4.26mmol)，在CH2Cl2中，在TFA(7.38g，5.0mL，15.2mmol)的存在下，获得(1R，5S，8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(0.89g，89％)，为白色固体，并且其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。MS(ES+)m/z：234.2[(M+H)+]。
中间体8-7：
(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
步骤1：类似于中间体8-1(步骤1)的制备，由N-[(1R，5S，8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，8.84mmol)和3，5-二氯哒嗪(2.0g，13.4mmol)，在密封试管中在90℃，使用EtOH作为溶剂，在Et3N(3.63g，5.0mL，35.9mmol)的存在下，获得N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(1.71g，54％)，为白色固体。MS(ES+)m/z：339.2[(M+H)+]。
步骤2：类似于中间体8-1(步骤2)的制备，由N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(0.93g，2.72mmol)，在CH2Cl2中，在HCl 37％(1.61g，1.34mL，16.3mmol)的存在下，获得(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(0.65g，100％)，为白色固体，并且其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。MS(ES+)m/z：239.1[(M+H)+]。
中间体8-8：
(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
步骤1：在密封试管中，向N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(963mg，2.70mmol)在MeOH(22mL)中的溶液中加入NaOMe的甲醇溶液(25％，1.9mL，8.3mmol)。将反应混合物在85℃加热过夜。将反应混合物吸附在Isolute HM-N上，并且柱色谱得到N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(362mg，38％)，为白色固体。MS(ES+)m/z：335.2[(M+H)+]。
步骤2：类似于中间体8-1(步骤2)的制备，由N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]氨基甲酸叔丁酯(0.93g，2.72mmol)，在CH2Cl2中，在TFA(1.12g，0.76mL，9.86mmol)的存在下，获得(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(225mg，96％)，为白色固体，并且其在未经进一步纯化下直接用于下一步骤。MS(ES+)m/z：235.2[(M+H)+]。
类型12的中间体
中间体12-1：
6-氯-2-(2，3，4-三氟苯基)己酸
在-45℃，向2-(2，3，4-三氟苯基)乙酸(2mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中加入在THF中的NaHMDS 1M(4.2mmol)。将反应在此温度搅拌1小时，然后还在-45℃，倒入到1-氯-4-碘丁烷(2.2mmol)在甲苯中的溶液中。然后将所得的反应混合物在一小时内慢慢地温热至室温并再搅拌30分钟。加入HCl 2M直至pH＝1，并且产物用EtOAc萃取。有机相用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。柱色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH)得到标题化合物(29％)，为无色油状物。MS(ES+)m/z：279.2[(M-H)+]。
中间体12-2：
6-氯-2-[4-(三氟甲基)苯基]己酸
利用与用于中间体12-1的制备的相似方法，由2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酸开始制备标题化合物，为蜡状固体。MS(ES+)m/z：293.1[(M-H)+]。
中间体12-3：
6-氯-2-(4-氯苯基)己酸
利用与用于中间体12-1的制备的相似方法，由2-(4-氯苯基)乙酸开始制备标题化合物，为固体。MS(ES+)m/z：260.1[(M-H)+]。
中间体12-4：
6-氯-2-[3-(三氟甲基)苯基]己酸
利用与用于中间体12-1的制备的相似方法，由2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酸开始制备标题化合物，为浅黄色油状物。MS(ES+)m/z：293.1[(M-H)+]。
中间体12-5：
6-氯-2-(3，4-二氟苯基)己酸
利用与用于中间体12-1的制备的相似方法，由2-(3，4-二氟苯基)乙酸开始制备标题化合物，为浅黄色油状物。MS(ES+)m/z：261.8[(M-H)+]。
通用程序1：Buchwald偶联反应
向中间体7在1，4-二
烷中的溶液中，加入1.1当量的中间体8或商购可得的(1R，5S)-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯。将反应混合物脱气并且在2-二-叔丁基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯CAS564483-19-8]和NaOtBu(2.1eq.)的存在下，加入钯催化剂[二溴-双-(三叔丁基)-膦-钯(0.1eq.CAS185812-86-6)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)CAS51364-51-3。将反应混合物在100℃加热直至反应完成(通常为2至8小时)并在真空下浓缩。通过柱色谱或反相制备型HPLC进行纯化，得到所需的产物。
实施例1
N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
步骤1：(1R，5S，8S)-8-异硫氰酰基-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环
[3.2.1]辛烷
向(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(中间体8-5)(250mg，0.92mmol)在CH2Cl2(3.5mL)中的溶液中，加入1-(2-氧代吡啶-1-硫代甲酰基)吡啶-2-酮和NEt(iPr)2(0.16mL，0.92mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，在真空下浓缩并且柱色谱(SiO2，庚烷/EtOAc)得到240mg(83％)的(1R，5S，8S)-8-异硫氰酰基-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷，为黄色固体。MS(ES+)m/z：314.2[(M+H)+]。
步骤2：[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]
硫脲
向在MeOH(2.1mL，15.1mmol)中的7N氨溶液中，加入(1R，5S，8S)-8-异硫氰酰基-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷(237mg，0.75mmol)。将反应混合物在室温搅拌一小时。新形成的沉淀通过过滤收集并用冷的MeOH洗涤并且在真空下干燥，得到200mg(80％)的[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]硫脲，为白色固体。MS(ES+)m/z：331.2[(M+H)+]。
步骤3：2-甲基-3-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环
[3.2.1]辛-8-基]异硫脲氢碘酸盐
在密封的试管中，向[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]硫脲(196mg，0.59mmol)在EtOH(2mL)中的溶液中，加入MeI(40μL，0.65mmol)。将反应混合物在80℃搅拌三小时。将反应混合物在真空下浓缩并将所得的固体在Et2O中研磨，产物通过过滤收集并且在真空下干燥，得到246mg(88％)的2-甲基-3-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]异硫脲氢碘酸盐，为白色固体。MS(ES+)m/z：345.2[(M+H)+]。
步骤4：6-氯-N-[(Z)-C-甲硫基-N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3- 氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]碳亚氨基]-2-(2，3，4-三氟苯基)己酰胺
向2-甲基-3-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]异硫脲氢碘酸盐(136mg，0.29mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入6-氯-2-(2，3，4-三氟苯基)己酸(100mg，0.29mmol)、HOBt(133mg，0.86mmol)、EDC.HCl(166mg，0.86mmol)和NEt(iPr)2(0.40mL，2.31mmol)。将反应混合物在室温搅拌五小时然后倒入水中。产物用EtOAc萃取三次，并且合并的有机相用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。柱色谱(SiO2，庚烷/EtOAc)得到175mg(54％)的6-氯-N-[(Z)-C-甲硫基-N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]碳亚氨基]-2-(2，3，4-三氟苯基)己酰胺，为浅黄色油状物。MS(ES+)m/z：607.3[(M+H)+]。
步骤5：(1S，5R，8S)-N-[5-[5-氯-1-(2，3，4-三氟苯基)戊基]-4H-1，2，4-三唑-3-
基]-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺
向6-氯-N-[(Z)-C-甲硫基-N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]碳亚氨基]-2-(2，3，4-三氟苯基)己酰胺(95mg，0.15mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，加入在THF中的肼1M(2mL，2mmol)。将反应混合物在室温搅拌六小时并在真空下浓缩。柱色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH)得到10mg(11％)的(1S，5R，8S)-N-[5-[5-氯-1-(2，3，4-三氟苯基)戊基]-4H-1，2，4-三唑-3-基]-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺，为白色固体。MS(ES+)m/z：573.3[(M+H)+]。
步骤6：N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-
基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
向(1S，5R，8S)-N-[5-[5-氯-1-(2，3，4-三氟苯基)戊基]-4H-1，2，4-三唑-3-基]-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(26mg，0.045mmol)在DMF(2mL)中的溶液中，加入K2CO3(25mg，0.18mmol)和KI(15mg，0.090mmol)。将反应混合物在70℃加热2小时并在真空下浓缩。柱色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH)得到9mg(37％)的N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，为白色固体。MS(ES+)m/z：536.2[(M+H)+]。
实施例2
9-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
类似于实施例1制备，使用中间体8-5和12-2制备3mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：551.3[(M+H)+]。
实施例3
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
类似于实施例1制备，使用中间体8-1和12-2制备20mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：498.3[(M+H)+]。
实施例4和5
(9S)-N-[(1R，5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
和
(9R)-N-[(1R，5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
外消旋N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺(实施例3)在Reprosil Chiral NR上的手性HPLC分离，得到白色固体的标题化合物，40mg，MS(ES+)m/z：498.1[(M+H)+]和43mg，MS(ES+)m/z：498.1[(M+H)+]。
实施例6
9-(4-氯苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
类似于实施例1制备，使用中间体8-5和12-3制备35mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：517.3[(M+H)+]。
实施例7
9-(4-氯苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
类似于实施例1制备，使用中间体8-1和12-3制备19mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：464.2[(M+H)+]。
实施例8和9
(9S)-9-(4-氯苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
和
(9R)-9-(4-氯苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
外消旋9-(4-氯苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺(实施例7)在Reprosil Chiral NR上的手性HPLC分离，得到白色固体的标题化合物，8mg，MS(ES+)m/z：464.2[(M+H)+]和8mg，MS(ES+)m/z：464.2[(M+H)+]。
实施例10
9-[3-(三氟甲基)苯基]-N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
类似于实施例1制备，使用中间体8-5和12-4制备19mg的标题化合物，为无色油状物。MS(ES+)m/z：551.3[(M+H)+]。
实施例11
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
类似于实施例1制备，使用中间体8-1和12-4制备55mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：498.3[(M+H)+]。
实施例12和13
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
和
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
外消旋N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺(实施例11)在Reprosil Chiral NR上的手性HPLC分离，得到白色固体的标题化合物，24mg，MS(ES+)m/z：498.3[(M+H)+]和25mg，MS(ES+)m/z：498.3[(M+H)+]。
实施例14
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
类似于实施例1制备，使用中间体8-1和12-1制备34mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：484.2[(M+H)+]。
实施例15和16
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
和
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
外消旋N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺(实施例14)在Reprosil Chiral NR上的手性HPLC分离，得到白色固体的标题化合物，20mg，MS(ES+)m/z：484.2[(M+H)+]和25mg，MS(ES+)m/z：484.2[(M+H)+]。
实施例17
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
类似于实施例1制备，使用中间体8-3和12-1制备37mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：504.2[(M+H)+]。
实施例18和19
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
和
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
外消旋N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺(实施例17)在Reprosil Chiral NR上的手性HPLC分离，得到白色固体的标题化合物，30mg，MS(ES+)m/z：504.2[(M+H)+]和32mg，MS(ES+)m/z：504.2[(M+H)+]。
实施例20
N-[(1R，5S，8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
类似于实施例1制备，使用中间体8-6和12-1制备25mg的标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z：499.3[(M+H)+]。
实施例21
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
步骤1：(1R，5S，8S)-8-[[9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并
[1，5-a]氮杂
-2-基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯
类似于实施例1制备，使用商购可得的(1R，5S，8S)-8-氨基-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯和中间体12-1制备404mg的(1R，5S，8S)-8-[[9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯，为白色固体。MS(ES+)m/z：492.3[(M+H)+]。
步骤2：N-[(1R，5S，8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，
8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
向(1R，5S，8S)-8-[[9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-基]氨基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(400mg，0.81mmol)在CH2Cl2(4mL)中的搅拌溶液中，加入TFA(0.50mL，6.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌6小时然后在真空下蒸发至干。将剩余物溶解在CH2Cl2中，然后用NaHCO3水溶液洗涤。有机相用Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到320mg(89％)的N-[(1R，5S，8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：392.3[(M+H)+]。
步骤3：N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-
9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
向N-[(1R，5S，8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺(35mg，0.089mmol)在NMP(2mL)中的搅拌溶液中，加入4-氯-6-甲氧基-嘧啶(12.5mg，0.089mmol)和NEt(iPr)2(0.047mL，0.268mmol)。将反应混合物在100℃加热一小时，然后在真空下蒸发。通过制备型HPLC的纯化得到16mg(36％)的N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，为白色固体。MS(ES+)m/z：500.4[(M+H)+]。
实施例22
N-[(1R，5S，8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
类似于实施例21、步骤3，由N-[(1R，5S，8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺和4-氯-5-氟-6-甲基-嘧啶制备20mg的标题产物，为白色固体。MS(ES+)m/z：502.4[(M+H)+]。
实施例23
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
类似于实施例21、步骤3，由N-[(1R，5S，8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺和3，5-二氯哒嗪制备12mg的标题产物，为白色固体。MS(ES+)m/z：504.2[(M+H)+]。
实施例24和25
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
和
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
外消旋N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺(实施例23)在Reprosil Chiral NR上的手性HPLC分离，得到白色固体的标题化合物，5mg，MS(ES+)m/z：504.2[(M+H)+]和6mg，MS(ES+)m/z：504.2[(M+H)+]。
实施例26
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，41三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
类似于实施例21、步骤3，由N-[(1R，5S，8S)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺和5-氯-3-甲基-哒嗪制备10mg的标题产物，为白色固体。MS(ES+)m/z：484.2[(M+H)+]。
实施例27和28
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
和
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
外消旋N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺(实施例26)在Reprosil Chiral NR上的手性HPLC分离，得到白色固体的标题化合物，4mg，MS(ES+)m/z：484.2[(M+H)+]和4mg，MS(ES+)m/z：484.2[(M+H)+]。
实施例29
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
向N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺(实施例23)(10mg，0.019mmol)在MeOH(1mL)中的搅拌溶液中，加入NaOMe(在MeOH中的25％溶液；23μL，0.10mmol)。将反应在120℃搅拌5小时，在真空下浓缩并且通过制备型HPLC的纯化得到标题产物(7mg，66％)，为白色固体。MS(ES+)m/z：500.2[(M+H)+]。
实施例30和31
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
和
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
外消旋N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺(实施例29)在Reprosil Chiral NR上的手性HPLC分离，得到白色固体的标题化合物，5mg，MS(ES+)m/z：500.2[(M+H)+]和6mg，MS(ES+)m/z：500.2[(M+H)+]。
实施例32
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
步骤1：6-四氢吡喃-2-基氧基-2-[3-(三氟甲基)苯基]己酸甲酯
在0℃，向2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯(6.33g，29mmol)在DMF(45mL)中的搅拌溶液中，加入NaH(60％，1.28g，31.9mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后还在0℃，将其通过导管(cannulated)逐滴加入到2-(4-溴丁氧基)四氢吡喃(6.88g，29mmol)在DMF(45mL)中的溶液中。将反应在室温再搅拌一小时并倒到NH4Cl的饱和水溶液上。产物用EtOAc萃取，并且合并的有机相用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。柱色谱(SiO2，庚烷/EtOAc)得到7.82g(72％)的6-四氢吡喃-2-基氧基-2-[3-(三氟甲基)苯基]己酸甲酯，为浅黄色油状物。
步骤2：6-四氢吡喃-2-基氧基-2-[3-(三氟甲基)苯基]己酰肼
向6-四氢吡喃-2-基氧基-2-[3-(三氟甲基)苯基]己酸甲酯(7.82g，20.9mmol)在MeOH(70mL)中的搅拌溶液中，加入水合肼(16.9mL，272mmol)。将反应混合物在80℃搅拌17小时并在真空下浓缩。剩余物用水洗涤并且产物用EtOAc萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到7.81g(99％)的6-四氢吡喃-2-基氧基-2-[3-(三氟甲基)苯基]己酰肼，为无色油状物。MS(ES+)m/z：375.2[(M+H)+]。
步骤3：5-[5-四氢吡喃-2-基氧基-1-[3-(三氟甲基)苯基]戊基]-4H-1，2，4-三唑-
3-胺
在密封的反应器中，将6-四氢吡喃-2-基氧基-2-[3-(三氟甲基)苯基]己酰肼(7.82g，20.9mmol)溶解在2-丙醇(55mL)中。加入Et3N(8.7mL，62.7mmol)和硫酸2-甲基-2-硫代假脲(2.91g，10.4mmol)并将反应混合物在130℃加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温，在真空下浓缩并且剩余物用CH2Cl2稀释，然后用盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。柱色谱(SiO2，CH2Cl2/MeOH)得到(4.89g，59％)的5-[5-四氢吡喃-2-基氧基-1-[3-(三氟甲基)苯基]戊基]-4H-1，2，4-三唑-3-胺，为白色泡沫。MS(ES+)m/z：399.3[(M+H)+]。
步骤4：5-(5-溴-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]戊-1-醇
在60℃，向亚硝酸叔丁酯(2.11g，2.43mL，18.4mmol)和溴化铜(4.11g，18.4mmol)在CH3CN(40mL)中的黑色溶液中，分部分加入5-[5-四氢吡喃-2-基氧基-1-[3-(三氟甲基)苯基]戊基]-4H-1，2，4-三唑-3-胺(4.89g，12.3mmol)。然后将反应混合物在75℃加热一小时并且冷却至室温。加入HCl2N(3mL)并继续搅拌30分钟。将反应混合物在真空下浓缩，并将剩余物用EtOAc稀释并用水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，在真空下浓缩。柱色谱(SiO2，庚烷/EtOAc)得到2.7g(38％)的5-(5-溴-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]戊-1-醇，为黄色泡沫。MS(ES+)m/z：378.1[(M+H)+]。
步骤5：2-溴-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]
氮杂
在-10℃，向5-(5-溴-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]戊-1-醇(1.31g，2.25mmol)和三苯基膦(0.866g，3.38mmol)在THF(25mL)中的溶液中，加入DEAD(0.53mL，3.38mmol)。将反应混合物在此温度再搅拌30分钟，然后倒入水中。产物用EtOAc萃取并且合并的有机相用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。柱色谱(SiO2，庚烷/EtOAc)得到0.51g(63％)的2-溴-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
为白色固体。MS(ES+)m/z：360.0[(M+H)+]。
步骤6：N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-
(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
利用通用Buchwald程序1，由2-溴-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
(99mg，0.41mmol)和(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(中间体8-7)制备53mg(37％)的标题产物，为浅黄色固体。MS(ES+)m/z：518.2[(M+H)+]。
实施例33和34
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
和
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
外消旋N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺(实施例32)在Reprosil Chiral NR上的手性HPLC分离，得到白色固体的标题化合物，15mg，MS(ES+)m/z：518.2[(M+H)+]和15mg，MS(ES+)m/z：518.2[(M+H)+]。
实施例35
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
利用通用Buchwald程序1，由2-溴-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
(描述于实施例32，步骤5)和(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(中间体8-8)制备87mg的标题产物，为白色固体。MS(ES+)m/z：514.3[(M+H)+]。
实施例36和37
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
和
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
外消旋N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺(实施例35)在Reprosil Chiral NR上的手性HPLC分离，得到白色固体的标题化合物，20mg，MS(ES+)m/z：514.3[(M+H)+]和21mg，MS(ES+)m/z：514.3[(M+H)+]。
实施例38
N-[(1R，5S，8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
利用通用Buchwald程序1，由2-溴-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
(描述于实施例32，步骤5)和(1R，5S，8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(中间体8-6)制备50mg的标题产物，为白色固体。MS(ES+)m/z：513.2[(M+H)+]。
实施例39和40
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
和
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
外消旋N-[(1R，5S，8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺(实施例38)在Reprosil Chiral NR上的手性HPLC分离，得到白色固体的标题化合物，14mg，MS(ES+)m/z：513.2[(M+H)+]和14mg，MS(ES+)m/z：513.2[(M+H)+]。
实施例41
9-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
类似于实施例32，由2-(3，4-二氟苯基)乙酸甲酯和(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-胺(中间体8-1)制备26mg的标题产物，为白色固体。MS(ES+)m/z：466.3[(M+H)+]。
实施例42和43
(9S)-9-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
和
(9R)-9-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺
外消旋9-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺(实施例41)在Reprosil Chiral NR上的手性HPLC分离，得到白色固体的标题化合物，8mg，MS(ES+)m/z：466.3[(M+H)+]和7mg，MS(ES+)m/z：466.3[(M+H)+]。
Claims (11)
1.一种式I、I-1或I-2的化合物，
其中
R1是氢、C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基、卤素、C1-7烷氧基或被卤素取代的C1-7烷氧基；
如果n＝2或3，则R1可以不同；
n是1、2或3；
Ar是六元杂芳基，所述六元杂芳基选自
其中
R2是氢、C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基、卤素或C1-7烷氧基；
R3是氢或卤素；
或其药物活性酸加成盐。
2.一种式IA、IA-1或IA-2的化合物，
其中
R1是氢、C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基、卤素、C1-7烷氧基或被卤素取代的C1-7烷氧基；
如果n＝2或3，则R1可以不同；
n是1、2或3；
R2是氢、C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基、卤素或C1-7烷氧基；
或其药物活性酸加成盐。
3.根据权利要求2的式IA、IA-1或IA-2的化合物，所述化合物是
N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
9-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
9-(4-氯苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
9-[3-(三氟甲基)苯基]-N-[(1R，5S，8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
N-[(1R，5S，8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
N-[(1R，5S，8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，或
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺。
4.一种式IB、IB-1或IB-2的化合物，
其中
R1是氢、C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基、卤素、C1-7烷氧基或被卤素取代的C1-7烷氧基；
如果n＝2或3，则R1可以不同；
n是1、2或3；
R2是氢、C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基、卤素或C1-7烷氧基；
R3是氢或卤素；
或其药物活性酸加成盐。
5.根据权利要求4的式IB、IB-1或IB-2的化合物，所述化合物是
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
(9S)-N-[(1R，5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
(9R)-N-[(1R，5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[4-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
9-(4-氯苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
(9S)-9-(4-氯苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
(9R)-9-(4-氯苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
N-[(1R，5S，8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
9-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
(9S)-9-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，或
(9R)-9-(3，4-二氟苯基)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺。
6.一种式IC、IC-1或IC-2的化合物，
其中
R1是氢、C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基、卤素、C1-7烷氧基或被卤素取代的C1-7烷氧基；
如果n＝2或3，则R1可以不同；
n是1、2或3；
R2是氢、C1-7烷基、被卤素取代的C1-7烷基、卤素或C1-7烷氧基；
或其药物活性酸加成盐。
7.根据权利要求6的式IC、IC-1或IC-2的化合物，所述化合物是
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-(2，3，4-三氟苯基)-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-氯哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，
(9S)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺，或
(9R)-N-[(1R，5S，8S)-3-(6-甲氧基哒嗪-4-基)-3-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6，7，8，9-四氢-5H-[1，2，4]三唑并[1，5-a]氮杂
-2-胺。
8.一种用于制备权利要求1所限定的式I、I-1或I-2的化合物的方法，所述方法包括：
a)将式7的化合物
与式8的化合物反应，
得到式I的化合物，
其中R1，n和Ar具有如权利要求1所述的含义，并且，
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐；或
b)将式14的化合物在KI和K2CO3的存在下环化，
得到式I的化合物，
其中R1，n和Ar具有权利要求1所述的含义，并且，
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐；或
c)将式16的化合物
与下式的化合物反应，
Ar-X
得到式I的化合物，
其中R1，n和Ar具有权利要求1所述的含义，并且X是卤素，并且，
如果需要，将所获得的化合物转化为药用酸加成盐，或
d)通过手性HPLC分离来分离式I的外消旋化合物，得到式I-1或I-2的化合物。
9.一种药物，所述药物包含一种或多种如权利要求1-7中任一项所述的化合物以及药用赋形剂。
10.根据权利要求9所述的药物，所述药物用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。
11.权利要求1-7中任一项的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。
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