TWI761384B

TWI761384B - 雙環雜芳基衍生物

Info

Publication number: TWI761384B
Application number: TW106137507A
Authority: TW
Inventors: 貝喬恩巴特爾; 羅蘭傑考伯－羅尼; 安佳利柏葛; 偉納尼哈特; 哈薩奈雷特尼; 麥可路林格; 傑若米查爾斯莎力; 葛莉塔沃斯塔凱特
Original assignee: 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
Priority date: 2016-11-01
Filing date: 2017-10-31
Publication date: 2022-04-21
Also published as: CN109641912B; TW201821427A; AR110001A1; EP3535266A1; JP2019532972A; EP3535266B1; US20190284191A1; WO2018083050A1; US10941147B2; JP7111704B2; CN109641912A

Abstract

本發明係關於式I、I-1或I-2之化合物

其中 R¹ 係氫、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、鹵素、低碳數烷氧基或經鹵素取代之低碳數烷氧基；若n = 2或3，則R¹ 可不同 n 係1、2或3 Ar 係6員雜芳基，其選自

；其中 R² 係氫、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、鹵素或低碳數烷氧基； R³ 係氫或鹵素；或係關於其醫藥活性酸加成鹽。該等化合物可用於治療阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、腦類澱粉血管病變、荷蘭型遺傳性腦出血伴類澱粉變性(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, Dutch-type，HCHWA-D)、多發性梗塞失智症、拳擊手型失智症或唐氏症候群(Down syndrome)。

Description

雙環雜芳基衍生物

本發明係關於式I、I-1或I-2之化合物，

I，

I-1及

I-2 其中 R¹ 係氫、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、鹵素、低碳數烷氧基或經鹵素取代之低碳數烷氧基；若n = 2或3，則R¹ 可不同 n 係1、2或3 Ar 係6員雜芳基，其選自

或

；其中 R² 係氫、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、鹵素或低碳數烷氧基； R³ 係氫或鹵素；或係關於其醫藥活性酸加成鹽。現已發現，本發明之式I化合物係g-分泌酶之調節劑，其可用於治療或預防腦中與β-類澱粉沈積相關之疾病、尤其阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)，以及其他疾病，例如腦類澱粉血管病變、荷蘭型遺傳性腦出血伴類澱粉變性(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, Dutch-type，HCHWA-D)、多發性梗塞失智症、拳擊手型失智症及唐氏症候群(Down syndrome)。

阿茲海默氏病(AD)係晚年生活中失智症之最常見原因。病理上，AD之特徵在於類澱粉沈積於腦中細胞外斑塊及細胞內神經原纖維纏結中。類澱粉斑塊主要係由藉由一系列蛋白水解裂解步驟來源於b-類澱粉前體蛋白質(APP)之類澱粉肽(Aβ肽)構成。已鑑別出若干種形式之APP，其中最豐富者係具有695個、751個及770個胺基酸長度之蛋白質。其均藉助差異剪接自單一基因產生。Aβ肽衍生自APP之相同結構域。 Aβ肽藉助稱為β-及γ-分泌酶之兩種蛋白水解酶之依序作用自APP產生。β-分泌酶首先在APP之細胞外結構域中恰在跨膜結構域(TM)外側裂解以產生含有TM-及細胞質結構域之APP之C末端片段(CTFβ)。CTFb係γ-分泌酶之受質，γ-分泌酶在TM內之若干毗鄰位置裂解以產生Aβ肽及細胞質片段。由γ-分泌酶介導之各種蛋白水解裂解產生不同鏈長度之Aβ肽，例如Aβ38、Aβ40及Aβ42。Aβ42由於其形成神經毒性聚集物之強烈傾向而被視為更致病之類澱粉肽。 b-分泌酶係典型天冬胺醯基蛋白酶。γ-分泌酶係由四個基本亞單位組成之高分子量複合物：早老素(PS，包括PS1及PS2)、納卡斯楚因蛋白(nicastrin)、前咽缺陷1 (APH-1)及早老素增強子2 (PEN-2)。已公開在3.4 Å解析度下人類γ-分泌酶之原子結構(X. Bai、C. Yan、G. Yang、P. Lu、D. Ma、L. Sun、R. Zhou、S. H. W. Scheres、Y. Shi，Nature 2015, 525, 第212 - 217頁。)。早老素具有催化位點且代表一組非典型之天冬胺醯基蛋白酶，其在TM內裂解其受質且其本身係多面體(polytopic)膜蛋白。據信，γ-分泌酶之其他基本組分納卡斯楚因蛋白及aph1及pen-2基因之產物負責受質識別及募集。γ-分泌酶之已證實之受質係APP及Notch受體家族之蛋白質，然而γ-分泌酶具有寬鬆的受質特異性且已報導許多其他與APP及Notch無關之膜蛋白在活體外經γ-分泌酶裂解。 Aβ肽之產生絕對需要γ-分泌酶活性。此已藉由遺傳手段(即，早老素基因之切除)及低分子量抑制性化合物二者來顯示。根據AD之類澱粉級聯假說，Aβ之產生及沈積係疾病之最終原因。因此，據信，γ-分泌酶之選擇性及有效抑制可用於預防及治療AD。替代之治療模式係調節γ-分泌酶活性，此使得Aβ42產生選擇性降低。此將使得較短Aβ同種型(例如Aβ38、Aβ37或其他)增加，該等同種型不具或具有降低之聚集及斑塊形成能力且不具或具有較低之神經毒性。對調節γ-分泌酶活性顯示此效應之化合物包括某些非類固醇消炎藥(NSAID)及相關之類似物(Weggen等人，Nature, 414 (2001) 212-16)。因此，本發明之化合物將可用於治療或預防腦中與β-類澱粉沈積相關之疾病、尤其阿茲海默氏病，以及其他疾病，例如腦類澱粉血管病變、荷蘭型遺傳性腦出血伴類澱粉變性(HCHWA-D)、多發性梗塞失智症、拳擊手型失智症及唐氏症候群。眾多文件闡述關於γ-分泌酶調節之現有知識，例如以下出版物： Morihara等人，J. Neurochem., 83 (2002) 1009-12 Jantzen等人，J. Neuroscience, 22 (2002) 226-54 Takahashi等人，J. Biol. Chem., 278 (2003) 18644-70 Beher等人，J. Biol. Chem. 279 (2004) 43419-26 Lleo等人，Nature Med. 10 (2004) 1065-6 Kukar等人，Nature Med. 11 (2005) 545-50 Perretto等人，J. Med. Chem. 48 (2005) 5705-20 Clarke等人，J. Biol. Chem. 281 (2006) 31279-89 Stock等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 2219-2223 Narlawar等人，J. Med. Chem. 49 (2006) 7588-91 Ebke等人，J. Biol. Chem., 286 (2011) 37181-86 Oehlich, Gijsen等人，J. Med. Chem., 54 (2011), 669 - 698 Li等人，Biochemistry, 52, (2013), 3197 - 3216 Hall等人，Progress in Med. Chem., 53 (2014) 101-145 Bursavich等人，J. Med. Chem., 59 (2016) DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5b01960

使用以下針對式I化合物之定義：如本文中所使用，術語「低碳數烷基」表示含有1至7個碳原子之飽和直鏈或具支鏈基團，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、第三丁基及諸如此類。較佳烷基係具有1至4個碳原子之基團。如本文中所使用，術語「經鹵素取代之低碳數烷基」表示如上文所定義之烷基，其中至少一個氫原子由鹵素替代，例如CF₃ 、CHF₂ 、CH₂ F、CHFCF₃ 、CH₂ CHF₂ 、CH₂ CH₂ F、CH₂ C(CH₃ )₂ CF₃ 、CH₂ CF₂ CF₃ 、CH(CF₃ )₂ 、CH₂ CF₃ 、(CH₂ )₂ CF₃ 、(CH₂ )₃ CF₃ 、CH(CH₃ )CF₃ 、CF₂ CF₃ 及諸如此類。較佳基團係CF₃ 。術語「低碳數烷氧基」表示如上文所定義之低碳數烷基，該基團經由O原子連結。術語「經鹵素取代之低碳數烷氧基」表示如上文所定義之低碳數烷氧基，其中至少一個氫原子由鹵素替代。術語「鹵素」表示氯、碘、氟及溴。術語「醫藥上可接受之酸加成鹽」涵蓋諸如以下之無機酸及有機酸之鹽：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及諸如此類。本發明之目標係式I化合物、此等化合物用於製備用於治療阿茲海默氏病、腦類澱粉血管病變、荷蘭型遺傳性腦出血伴類澱粉變性(HCHWA-D)、多發性梗塞失智症、拳擊手型失智症或唐氏症候群之藥劑之用途、其製造及基於根據本發明之式I化合物之藥劑。本發明之一個目標係式IA、IA-1或IA-2之化合物，

IA，

IA-1及

IA-2 其中 R¹ 係氫、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、鹵素、低碳數烷氧基或經鹵素取代之低碳數烷氧基；若n = 2或3，則R¹ 可不同 n 係1、2或3 R² 係氫、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、鹵素或低碳數烷氧基；或其醫藥活性酸加成鹽，例如以下化合物 N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 9-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 9-(4-氯苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 9-[3-(三氟甲基)苯基]-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 (9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺或 (9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺。本發明之另一目標係式IB、IB-1或IB-2之化合物，

IB，

IB-1及

IB-2 其中 R¹ 係氫、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、鹵素、低碳數烷氧基或經鹵素取代之低碳數烷氧基；若n = 2或3，則R¹ 可不同 n 係1、2或3 R² 係氫、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、鹵素或低碳數烷氧基； R³ 係氫或鹵素；或其醫藥活性酸加成鹽，例如以下化合物 N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 (9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 (9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 9-(4-氯苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 (9S)-9-(4-氯苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 (9R)-9-(4-氯苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 (9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 (9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 (9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 (9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 (9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 (9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 N-[(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 9-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 (9S)-9-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺或 (9R)-9-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺。本發明之一個目標係式IC、IC-1或IC-2之化合物，

IC，

IC-1及

IC-2，其中 R¹ 係氫、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、鹵素、低碳數烷氧基或經鹵素取代之低碳數烷氧基；若n = 2或3，則R¹ 可不同 n 係1、2或3 R² 係氫、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、鹵素或低碳數烷氧基；或其醫藥活性酸加成鹽，例如以下化合物 N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 (9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 (9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 (9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 (9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 (9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 (9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 (9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 (9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 (9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺或 (9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺。

本發明之式I化合物及其醫藥上可接受之鹽可藉由業內已知之方法來製備，例如藉由下文所闡述之製程來製備，該等製程包含 a) 使式7化合物

7 與式8化合物反應

8 成為式I化合物

I 其中取代基具有如上文所闡述之含義，且，若期望，將所獲得之化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽；或 b) 使式14化合物在KI及K₂ CO₃ 存在下環化

14 為式I化合物

I 其中取代基具有如上文所闡述之含義，且，若期望，將所獲得之化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽；或 c) 使式16化合物

16 與式Ar-X化合物反應成為式I化合物

I 其中取代基具有如上文所闡述之含義，且X係鹵素，且，若期望，將所獲得之化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽，或 d) 藉由手性HPLC分離將式I之外消旋化合物分離為式I-1或I-2之化合物。更詳細而言，式I化合物及其中間體可藉由方案1 - 5且藉由43個具體實例之描述來製備。式 I 化合物之一般合成 方案 1

通式I 之衍生物之製備以利用2-(4-溴丁氧基)四氫-2H-吡喃使2-苯基乙酸甲基酯或乙基酯2 烷基化以產生3 來開始(方案1)。添加肼得到相應醯肼4 。在4 與2-甲基-2-異硫脲硫酸鹽反應後獲得胺基三唑5 。桑德邁爾反應(Sandmeyer reaction)得到相應去保護之Br-三唑衍生物6 。經由光延反應(Mitsunobu reaction)之分子內環化獲得通用中間體7 ，其可容易地與不同的8 型胺經歷布赫瓦爾德(Buchwald)型反應，得到式I 之最終產物。方案 2 替代地，通式I 之化合物可以以下方式(方案2)來製備。在與1,1’-硫代羰基二吡啶-2(1H)-酮反應後，胺基-六氫吡啶8 轉化為相應的異硫氰基衍生物9 。添加氨獲得硫脲10 ，其可利用MeI經歷S烷基化，提供11 。與式12 之中間體進行醯胺偶合獲得13 ，其在與肼反應後容易地轉化為三唑衍生物14 。最終，在KI及K₂ CO₃ 存在下進行分子內環化得到式I 化合物。方案 3

替代地，通式I之化合物可如方案3中所闡述來製備。中間體7 (闡述於方案1中)可與市售胺基六氫吡啶衍生物經歷布赫瓦爾德型偶合以形成15 。在標準條件下之Boc-去保護給出16 。16 與通式Ar-X之雜環鹵化物之偶合可在熱條件下於溶劑(例如乙醇或NMP)中在鹼(例如Et₃ N)存在下或藉由在催化條件下(如例如鈀(0)或銅(II)催化)使用置換反應來完成，提供式I 化合物。中間體 8 之一般合成 方案 4

方案1-2中所使用之式8 化合物可根據方案4來製備，自N-[(1S,5R,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯17 ( CAS 847862-26-4)開始。17 與通式Ar-X之雜環鹵化物之偶合可在熱條件下於溶劑(例如乙醇或NMP)中在鹼(例如Et₃ N)存在下或藉由在催化條件下(如例如鈀(0)或銅(II)催化)使用置換反應來完成，提供式18 化合物。在利用酸(例如三氟乙酸)去保護之後，獲得式8 化合物。雜環鹵化物可商業購得，在文獻中已知，因此其可藉由業內已知之方法來製備。中間體 12 之一般合成 方案 5

中間體12 容易地在低溫下利用1-氯-4-碘-丁烷在鹼(例如NaHMDS)存在下使市售酸19 烷基化後製備。雜環鹵化物可商業購得，在文獻中已知，因此其可藉由業內已知之方法來製備，或替代地可如本說明書中所闡述來製備。根據下文所給出之測試研究該等化合物。g - 分泌酶分析之描述 細胞 g - 分泌酶分析 將過表現具有瑞典雙重突變(K595N/M596L)之人類APP695之人類神經膠質瘤H4細胞以30,000個細胞/孔/100 µl平鋪於96孔板中含有10% FCS、0.2 mg/l潮黴素B (Hygromycin B)之IMDM培養基中並在37℃、5% CO₂ 下進行培育。平鋪之後3-4小時，將化合物稀釋於培養基中並添加50 μl 1.5倍濃縮物以達成最終濃度。化合物培育實施24小時。最終劑量通常以半對數步長自4 µM降至0.0013 µM範圍內，此產生八點劑量反應曲線。將僅使用媒劑及參考化合物之適當對照應用於此分析。Me₂ SO之最終濃度係0.4%。在37℃、5% CO₂ 下培育之後，藉助AlphaLisa分析套組(人類類澱粉β 1-42套組：目錄號AL203C，Perkin Elmer)使上清液經受所分泌之Aβ42之量化。將20 µl之細胞培養上清液轉移至分析板。然後添加10 µl之AlphaLisa偶合之捕獲抗體與生物素化之檢測抗體之混合物，並在室溫下培育3小時，同時輕輕振盪分析板。在進一步添加20 µl之供體珠粒後，將分析板在室溫下培育30 min並在不曝露於直接光下恆定振盪。然後在Paradigm AlphaLisa Reader上使用內置程式讀取分析板，其中激發波長為680 nm且發射波長為570 nm。然後使用XLfit 5.3軟體(IDBS)藉由非線性回歸擬合分析使用所量測之信號計算抑制Aβ42分泌之IC₅₀ 值。下表顯示所有化合物對於抑制Aβ42分泌(nM)之數據：

式I化合物及式I化合物之醫藥上可接受之鹽可作為藥劑以(例如)醫藥製劑形式使用。該等醫藥製劑可以(例如)錠劑、包衣錠劑、糖衣丸、硬明膠及軟明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式經口投與。然而，投與亦可經直腸(例如以栓劑之形式)、非經腸(例如以注射溶液之形式)實現。投與亦可以局部方式實現，例如經皮投與或以滴眼劑或滴耳劑之形式。式I化合物可與醫藥上惰性之無機或有機載劑一起處理來生產醫藥製劑。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽及諸如此類可用作(例如)用於錠劑、包衣錠劑、糖衣丸及硬明膠膠囊之此等載劑。軟明膠膠囊之適宜載劑係(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及諸如此類。然而，端視於活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情形下通常不需要載劑。用於產生溶液及糖漿之適宜載劑係(例如)水、多元醇、甘油、植物油及諸如此類。栓劑之適宜載劑係(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及諸如此類。此外，該等醫藥製劑可含有防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可含有其他有治療價值之物質。含有式I化合物或其醫藥上可接受之鹽及治療惰性載劑之藥劑亦係本發明之目標，其產生方法亦係本發明之目標，該產生方法包含將一或多種式I化合物及/或醫藥上可接受之酸加成鹽及(若期望)一或多種其他有治療價值之物質與一或多種治療惰性載劑一起製成蓋倫製劑(galenical)投與形式。根據本發明，式I化合物以及其醫藥上可接受之鹽可用於控制或預防基於Aβ42分泌抑制之疾病，例如阿茲海默氏病。劑量可在寬限值內變化，且當然在每一特定情形下必須調整至適合個體需要。在經口投與之情形下，成人劑量可自約0.01 mg至約1000 mg/天通式I之化合物或其相應量之醫藥上可接受之鹽變化。日劑量可以單一劑量或以分開劑量投與，且另外，當發現有指示時，亦可超出上限。錠劑調配 物 ( 濕法製粒 ) 物項成分 mg/ 錠劑 5 25 100 500 1. 式I化合物 5 25 100 500 2. 無水乳糖DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. 微晶纖維素 30 30 30 150 5. 硬脂酸鎂 1 1 1 1 總量 167 167 167 831製備程序 1. 將第1項、第2項、第3項及第4項混合並用純淨水製粒。 2. 在50℃下乾燥該等顆粒。 3. 使該等顆粒通過適宜碾磨設備。 4. 添加第5項並混合三分鐘；於適宜壓機上壓製。膠囊調配物 物項成分 mg/ 膠囊 5 25 100 500 1. 式I化合物 5 25 100 500 2. 含水乳糖 159 123 148 --- 3. 玉米澱粉 25 35 40 70 4. 滑石 10 15 10 25 5. 硬脂酸鎂 1 2 2 5 總量 200 200 300 600製備程序 1. 在適宜混合器中將第1項、第2項及第3項混合30分鐘。 2. 添加第4項及第5項並混合3分鐘。 3. 裝入適宜膠囊中。實驗部分 提供以下實例以說明本發明。應將其視為僅作為本發明之代表，而不應視為限制本發明之範圍。概述 分析方法 HPLC (方法LCMS_較快梯度) 管柱：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18，Rapid Resolution HT，2.1×30 mm，1.8 µm，部件號959731-902 溶劑A：水0.01%甲酸；溶劑B：乙腈(MeCN) 梯度：

縮寫在實驗部分中使用以下縮寫： THF =四氫呋喃； TBME =甲基-第三丁基醚； DMF =二甲基甲醯胺； TLC =薄層層析； RT =室溫，20-25℃。 THP =四氫-吡喃中間體 之製備 8 型中間體 中間體 8-1 ： (1R,5S,8S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -8- 胺步驟 1 ：於密封管中將N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(500 mg, 2.21 mmol)溶解於EtOH (10 mL)中，並添加4-氯-6-甲基嘧啶(869 mg, 6.63 mmol)，之後添加三乙胺(894 mg, 1.23 mL, 8.84 mmol)。將反應混合物在130℃下攪拌過夜。將粗製反應混合物在真空中濃縮。將殘餘物用20 mL CH₂ Cl₂ 及20 mL水稀釋。用CH₂ Cl₂ (3 × 20 mL)萃取有機相，經MgSO₄ 乾燥並在真空中濃縮。粗製材料藉由急速層析(於庚烷中之0%至100% EtOAc)進行純化，得到呈黃色固體之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(496 mg，71%產率) 。MS (ES+)m/z : 319.2 [(M+H)⁺ ]步驟 2 ：向N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(260 mg, 817 µmol)於CH₂ Cl₂ (8 mL)中之淺黃色溶液添加TFA (931 mg, 629 µl, 8.17 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜並在真空中濃縮。粗製材料藉由離子交換管柱(Si-SCX-2，10 g，用MeOH洗滌並用MeOH (NH₃ 2M)釋放)進行純化，得到(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺8-1 (195 mg，804 µmol，98.5%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ES+)m/z : 219.2 [(M+H)⁺ ]中間體 8-2 ： (1R,5S,8S)-3-(5- 氟 -6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -8- 胺

步驟 1 ：類似於中間體8-1 (步驟1)之製備，自於密封管中之N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(200 mg, 884 µmol)及4-氯-5-氟-6-甲基嘧啶(194 mg, 1.33 mmol)在100℃下且EtOH作為溶劑在三乙胺(358 mg, 493 µl, 3.53 mmol)存在下，獲得呈白色固體之N-[(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(255 mg，758 µmol，86%產率)。MS (ES+)m/z : 337.3 [(M+H)⁺ ]。步驟 2 ：類似於中間體8-1 (步驟2)之製備，自於CH₂ Cl₂ 中之N-[(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(253 mg, 752 µmol)在37% HCl水溶液(445 mg, 371 µl, 4.51 mmol)存在下，獲得呈白色固體之(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(170 mg，719 µmol，96%產率)，且其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES+)m/z : 237.1 [(M+H)⁺ ]。中間體 8-3 ： (1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4- 基 )-3- 氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -8- 胺

步驟 1 ：類似於中間體8-1 (步驟1)之製備，自於密封管中之N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(250 mg, 1.1 mmol)及4-氯-6-氟-嘧啶(220 mg, 1.66 mmol)在100℃下使用EtOH作為溶劑在三乙胺(447 mg, 616 µl, 4.42 mmol)存在下，獲得呈白色固體之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(329 mg，88%產率)。MS (ES+)m/z : 339.2 [(M+H)⁺ ]。步驟 2 ：類似於中間體8-1 (步驟2)之製備，自於CH₂ Cl₂ 中之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(325 mg, 959 µmol)在37% HCl (567 mg, 473 µl, 5.76 mmol)存在下，獲得呈白色固體之(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(230 mg，100%產率)，且其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES+)m/z : 239.2 [(M+H)⁺ ]。中間體 8-4 ： (1R,5S,8S)-3-(6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -8- 胺

步驟 1 ：類似於中間體8-1 (步驟1)之製備，自於密封管中之N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(250 mg, 1.1 mmol)及4-碘-6-甲氧基嘧啶(391 mg, 1.66 mmol)在100℃下使用DMF作為溶劑在K₂ CO₃ (458 mg, 3.31 mmol)存在下，獲得呈白色固體之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(315 mg，85%產率)。MS (ES+)m/z : 335.2 [(M+H)⁺ ]。步驟 2 ：類似於中間體8-1 (步驟2)之製備，自於CH₂ Cl₂ 中之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(330 mg, 987 µmol)在TFA (1.13 g, 760 µl, 9.87 mmol)存在下，獲得呈白色固體之(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(222 mg，96%產率)，且其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES+)m/z : 235.2 [(M+H)⁺ ]。中間體 8-5 ： (1R,5S,8S)-3-[2-( 三氟甲基 )-4- 吡啶基 ]-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 胺

步驟 1 ：類似於中間體8-1 (步驟1)之製備，自於密封管中之N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.57 g, 6.87 mmol)及4-碘-2-(三氟甲基)吡啶(1.5 g, 5.33 mmol)在150℃下使用NMP作為溶劑在DIPEA (964 mg, 1.3 ml, 7.46 mmol)存在下，獲得呈白色固體之N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.37 g, 70%產率)。MS (ES+)m/z : 372.2 [(M+H)⁺ ]。步驟 2 ：類似於中間體8-1 (步驟2)之製備，自於CH₂ Cl₂ 中之N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.05 g, 2.82 mmol)在37% HCl (1.68 g, 1.4 mL, 17 mmol)存在下，獲得呈白色固體之(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(735 mg，96%產率)，且其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES+)m/z : 272.2 [(M+H)⁺ ]。中間體 8-6 ： (1R,5S,8S)-3-(2- 甲氧基 -4- 吡啶基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 胺

步驟 1 ：類似於中間體8-1 (步驟1)之製備，自於密封管中之N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(2.00 g, 8.84 mmol)及4-氟-2-甲氧基吡啶(1.12 g, 8.84 mmol)在140℃下使用NMP作為溶劑在DIPEA (2.28 g, 3.09 mL, 17.70 mmol)存在下，獲得呈白色固體之N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.42 g, 48%)。MS (ES+)m/z : 334.3 [(M+H)⁺ ]。步驟 2 ：類似於中間體8-1 (步驟2)之製備，自於CH₂ Cl₂ 中之N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.42 g, 4.26 mmol)在TFA (7.38 g, 5.0 mL, 15.2 mmol)存在下，獲得呈白色固體之(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(0.89 g, 89%)，且其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES+)m/z : 234.2 [(M+H)⁺ ]。中間體 8-7 ： (1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒 嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 胺

步驟 1 ：類似於中間體8-1 (步驟1)之製備，自於密封管中之N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(2.00 g, 8.84 mmol)及3,5-二氯嗒嗪(2.0 g, 13.4 mmol)在90℃下使用EtOH作為溶劑在Et₃ N (3.63 g, 5.0 mL, 35.9 mmol)存在下，獲得呈白色固體之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(1.71 g, 54%)。MS (ES+)m/z : 339.2 [(M+H)⁺ ]。步驟 2 ：類似於中間體8-1 (步驟2)之製備，自於CH₂ Cl₂ 中之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.93 g, 2.72 mmol)在37% HCl (1.61 g, 1.34 mL, 16.3 mmol)存在下，獲得呈白色固體之(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(0.65 g, 100%)，且其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES+)m/z : 239.1 [(M+H)⁺ ]。中間體 8-8 ： (1R,5S,8S)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 胺

步驟 1 ：於密封管中向N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(963 mg, 2.70 mmol)於MeOH (22 mL)中之溶液添加NaOMe (25%, 1.9 mL, 8.3 mmol)之甲醇溶液。將反應混合物在85℃下加熱過夜。使反應混合物吸附於Isolute HM-N上且管柱層析產生呈白色固體之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(362 mg, 38%)。MS (ES+)m/z : 335.2 [(M+H)⁺ ]。步驟 2 ：類似於中間體8-1 (步驟2)之製備，自於CH₂ Cl₂ 中之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]胺基甲酸第三丁基酯(0.93 g, 2.72 mmol)在TFA (1.12 g, 0.76 mL, 9.86 mmol)存在下，獲得呈白色固體之(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(225 mg, 96%)，且其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS (ES+)m/z : 235.2 [(M+H)⁺ ]。12 型中間體 中間體 12-1 ： 6-氯-2-(2,3,4- 三氟苯基 ) 己酸在-45℃下向2-(2,3,4-三氟苯基)乙酸(2 mmol)於甲苯(3 mL)中之溶液添加於THF中之1 M NaHMDS (4.2 mmol)。將反應在此溫度下攪拌1小時，之後亦在-45℃下將其用套管加入1-氯-4-碘丁烷(2.2 mmol)於甲苯中之溶液中。然後使所得反應混合物經1小時緩慢升溫至RT並再攪拌30分鐘。添加2 M HCl直至pH = 1為止，並用EtOAc萃取產物。使有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾並在真空下濃縮。管柱層析(SiO₂ , CH₂ Cl₂ / MeOH)得到呈無色油狀物之標題產物(29%)。MS (ES+)m/z : 279.2 [(M-H)⁺ ]。中間體 12-2 ： 6-氯-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 己酸利用與中間體12-1 之製備相似之方法，自2-[4-(三氟甲基)苯基]乙酸製備呈蠟狀固體之標題化合物。MS (ES+)m/z : 293.1 [(M-H)⁺ ]。中間體 12-3 ： 6-氯-2-(4-氯苯基) 己酸

利用與中間體12-1 之製備相似之方法，自2-(4-氯苯基)乙酸製備呈固體之標題化合物。MS (ES+)m/z : 260.1 [(M-H)⁺ ]。中間體 12-4 ： 6- 氯 -2-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 己酸

利用與中間體12-1 之製備相似之方法，自2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酸製備呈淺黃色油狀物之標題化合物。MS (ES+)m/z : 293.1 [(M-H)⁺ ]。中間體 12-5 ： 6-氯-2-(3,4- 二氟苯基 ) 己酸

利用與中間體12-1 之製備相似之方法，自2-(3,4-二氟苯基)乙酸製備呈淺黃色油狀物之標題化合物。MS (ES+)m/z : 261.8 [(M-H)⁺ ]。一般程序 1 ：布赫瓦爾德偶合反應 向中間體7 於1,4-二噁烷中之溶液添加1.1當量之中間體8 或市售(1R,5S)-8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯。將反應混合物脫氣並添加鈀觸媒[二溴-雙-(三第三丁基)-膦-鈀(0.1 eq. CAS185812-86-6)或三(二亞苄基丙酮)二鈀(0) CAS51364-51-3，在2-二-第三丁基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯CAS564483-19-8存在下]及NaOtBu (2.1 eq.)。將反應混合物在100℃下加熱直至反應完成為止(通常介於2小時與8小時之間)，並在真空下濃縮。藉由管柱層析或反相製備型HPLC進行純化，得到期望產物。實例 1 N-[(1R,5S,8S)-3-[2-( 三氟甲基 )-4- 吡啶基 ]-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

步驟 1 ： (1R,5S,8S)-8- 異硫氰基 -3-[2-( 三氟甲基 )-4- 吡啶基 ]-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 中間體 8-5 向(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(中間體8-5 ) (250 mg, 0.92 mmol)於CH₂ Cl₂ (3.5 mL)中之溶液添加1-(2-側氧基吡啶-1-硫代羰基)吡啶-2-酮及NEt(iPr)₂ (0.16 mL, 0.92 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌過夜，在真空下濃縮且管柱層析(SiO₂ ，庚烷/ EtOAc)得到240 mg (83%)呈黃色固體之(1R,5S,8S)-8-異硫氰基-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷。MS (ES+)m/z : 314.2 [(M+H)⁺ ]。步驟 2 ： [(1R,5S,8S)-3-[2-( 三氟甲基 )-4- 吡啶基 ]-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ] 硫脲向7 N氨於MeOH (2.1 mL, 15.1 mmol)中之溶液添加(1R,5S,8S)-8-異硫氰基-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(237 mg, 0.75 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌1小時。藉由過濾收集新形成之沈澱物並用冷MeOH洗滌且在真空下乾燥，得到200 mg (80%)呈白色固體之[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]硫脲。MS (ES+)m/z : 331.2 [(M+H)⁺ ]。步驟 3 ： 2- 甲基 -3-[(1R,5S,8S)-3-[2-( 三氟甲基 )-4- 吡啶基 ]-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ] 異硫脲氫碘酸鹽 在密封管中，向[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]硫脲(196 mg, 0.59 mmol) 於EtOH (2 mL)中之溶液添加MeI (40 μL, 0.65 mmol)。將反應混合物在80℃下加熱3小時。將反應混合物在真空下濃縮並將所得固體於Et₂ O中研磨，藉由過濾收集產物且在真空下乾燥，得到246 mg (88%)呈白色固體之2-甲基-3-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]異硫脲氫碘酸鹽。MS (ES+)m/z : 345.2 [(M+H)⁺ ]。步驟 4 ： 6-氯-N-[(Z)-C- 甲基硫基 -N-[(1R,5S,8S)-3-[2-( 三氟甲基 )-4- 吡啶基 ]-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ] 亞胺羰基 ]-2-(2,3,4- 三氟苯基 ) 己醯胺

中間體12-1 向2-甲基-3-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]異硫脲氫碘酸鹽(136 mg, 0.29 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加6-氯-2-(2,3,4-三氟苯基)己酸(100 mg, 0.29 mmol)、HOBt (133 mg, 0.86 mmol)、EDC.HCl (166 mg, 0.86 mmol)及NEt(iPr)₂ (0.40 mL, 2.31 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌5小時且然後傾倒至水中。將產物用EtOAc萃取三次，並使合併之有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，並在真空下濃縮。管柱層析(SiO₂ ，庚烷/ EtOAc)產生175 mg (54%)呈淺黃色油狀物之6-氯-N-[(Z)-C-甲基硫基-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]亞胺羰基]-2-(2,3,4-三氟苯基)己醯胺。MS (ES+)m/z : 607.3 [(M+H)⁺ ]。步驟 5 ： (1S,5R,8S)-N-[5-[5-氯-1-(2,3,4- 三氟苯基)戊基 ]-4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ]-3-[2-( 三氟甲基 )-4- 吡啶基 ]-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 胺向6-氯-N-[(Z)-C-甲基硫基-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]亞胺羰基]-2-(2,3,4-三氟苯基)己醯胺(95 mg, 0.15 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液添加於THF (2 mL, 2 mmol)中之1 M肼。將反應混合物在RT下攪拌6小時，並在真空下濃縮。管柱層析(SiO₂ , CH₂ Cl₂ / MeOH)產生10 mg (11%)呈白色固體之(1S,5R,8S)-N-[5-[5-氯-1-(2,3,4-三氟苯基)戊基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺。MS (ES+)m/z : 573.3 [(M+H)⁺ ]。步驟 6 ： N-[(1R,5S,8S)-3-[2-( 三氟甲基 )-4- 吡啶基 ]-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺向(1S,5R,8S)-N-[5-[5-氯-1-(2,3,4-三氟苯基)戊基]-4H-1,2,4-三唑-3-基]-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(26 mg, 0.045 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液添加K₂ CO₃ (25 mg, 0.18 mmol)及KI (15 mg, 0.090 mmol)。將反應混合物在70℃下加熱持續2小時，並在真空下濃縮。管柱層析(SiO₂ , CH₂ Cl₂ / MeOH)產生9 mg (37%)呈白色固體之N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺。MS (ES+)m/z : 536.2 [(M+H)⁺ ]。實例 2 9-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-( 三氟甲基 )-4- 吡啶基 ]-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

類似於實例1製備，使用中間體8-5 及12-2 製備3 mg呈白色固體之標題化合物。MS (ES+)m/z : 551.3 [(M+H)⁺ ]。實例 3 N-[(1R,5S,8S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

類似於實例1製備，使用中間體8-1 及12-2 製備20 mg呈白色固體之標題化合物。MS (ES+)m/z : 498.3 [(M+H)⁺ ]。實例 4 及5 (9S)-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺及(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

在Reprosil Chiral NR上手性HPLC分離外消旋N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(實例3 )產生呈白色固體之標題化合物，40 mg，MS (ES+)m/z : 498.1 [(M+H)⁺ ]及43 mg，MS (ES+)m/z : 498.1 [(M+H)⁺ ]。實例 6 9-(4-氯苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-( 三氟甲基 )-4- 吡啶基 ]-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

類似於實例1製備，使用中間體8-5 及12-3 製備35 mg呈白色固體之標題化合物。MS (ES+)m/z : 517.3 [(M+H)⁺ ]。實例 7 9-(4-氯苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -8- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

類似於實例1製備，使用中間體8-1 及12-3 製備19 mg呈白色固體之標題化合物。MS (ES+)m/z : 464.2 [(M+H)⁺ ]。實例 8 及 9 (9S)-9-(4-氯苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -8- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺及(9R)-9-(4-氯苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -8- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

在Reprosil Chiral NR上手性HPLC分離外消旋9-(4-氯苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(實例7 )產生呈白色固體之標題化合物，8 mg，MS (ES+)m/z : 464.2 [(M+H)⁺ ]及8 mg，MS (ES+)m/z : 464.2 [(M+H)⁺ ]。實例 10 9-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-( 三氟甲基 )-4- 吡啶基 ]-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

類似於實例1製備，使用中間體8-5 及12-4 製備19 mg呈無色油狀物之標題化合物。MS (ES+)m/z : 551.3 [(M+H)⁺ ]。實例 11 N-[(1R,5S,8S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

類似於實例1製備，使用中間體8-1 及12-4 製備55 mg呈白色固體之標題化合物。MS (ES+)m/z : 498.3 [(M+H)⁺ ]。實例 12 及 13 (9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺及(9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

在Reprosil Chiral NR上手性HPLC分離外消旋N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(實例11 )產生呈白色固體之標題化合物，24 mg，MS (ES+)m/z : 498.3 [(M+H)⁺ ]及25 mg，MS (ES+)m/z : 498.3 [(M+H)⁺ ]。實例 14 N-[(1R,5S,8S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

類似於實例1製備，使用中間體8-1 及12-1 製備34 mg呈白色固體之標題化合物。MS (ES+)m/z : 484.2 [(M+H)⁺ ]。實例 15 及 16 (9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺及(9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

在Reprosil Chiral NR上手性HPLC分離外消旋N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(實例14 )產生呈白色固體之標題化合物，20 mg，MS (ES+)m/z : 484.2 [(M+H)⁺ ]及25 mg，MS (ES+)m/z : 484.2 [(M+H)⁺ ]。實例 17 N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4- 基 )-3- 氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

類似於實例1製備，使用中間體8-3 及12-1 製備37 mg呈白色固體之標題化合物。MS (ES+)m/z : 504.2 [(M+H)⁺ ]。實例 18 及 19 (9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4- 基 )-3- 氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺及(9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4- 基 )-3- 氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

在Reprosil Chiral NR上手性HPLC分離外消旋N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(實例17 )產生呈白色固體之標題化合物，30 mg，MS (ES+)m/z : 504.2 [(M+H)⁺ ]及32 mg，MS (ES+)m/z : 504.2 [(M+H)⁺ ]。實例 20 N-[(1R,5S,8S)-3-(2- 甲氧基 -4- 吡啶基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

類似於實例1製備，使用中間體8-6 及12-1 製備25 mg呈白色固體之標題化合物。MS (ES+)m/z : 499.3 [(M+H)⁺ ]。實例 21 N-[(1R,5S,8S)-3-(6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

步驟 1 ： (1R,5S,8S)-8-[[9-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 基 ] 胺基 ]-3- 氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛烷 -3- 甲酸第三丁基酯

及

中間體12-1 類似於實例1製備，使用市售(1R,5S,8S)-8-胺基-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯及中間體12-1 製備404 mg呈白色固體之(1R,5S,8S)-8-[[9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-基]胺基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯。MS (ES+)m/z : 492.3 [(M+H)⁺ ]。步驟 2 ： N-[(1R,5S,8S)-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

向(1R,5S,8S)-8-[[9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-基]胺基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸第三丁基酯(400 mg, 0.81 mmol)於CH₂ Cl₂ (4 mL)中之經攪拌溶液添加TFA (0.50 mL, 6.5 mmol)。將反應混合物在RT下攪拌6小時且然後在真空下蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於CH₂ Cl₂ 中，且然後用NaHCO₃ 水溶液洗滌。使有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，並在真空下濃縮，產生320 mg (89%)呈淺黃色固體之N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺。MS (ES+)m/z : 392.3 [(M+H)⁺ ]。步驟 3 ： N-[(1R,5S,8S)-3-(6- 甲氧基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

向N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(35 mg, 0.089 mmol)於NMP (2 mL)中之經攪拌溶液添加4-氯-6-甲氧基-嘧啶(12.5 mg, 0.089 mmol)及NEt(iPr)2 (0.047 mL, 0.268 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱1小時且然後在真空下蒸發。藉由製備型HPLC進行純化，產生16 mg (36%)呈白色固體之N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺。MS (ES+)m/z : 500.4 [(M+H)⁺ ]。實例 22 N-[(1R,5S,8S)-3-(5- 氟 -6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

類似於實例21，步驟3，自N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺及4-氯-5-氟-6-甲基-嘧啶製備20 mg呈白色固體之標題產物。MS (ES+)m/z : 502.4 [(M+H)⁺ ]。實例 23 N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒 嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

類似於實例21，步驟3，自N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺及3,5-二氯嗒嗪製備12 mg呈白色固體之標題產物。MS (ES+)m/z : 504.2 [(M+H)⁺ ]。實例 24 及 25 (9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒 嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺及(9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒 嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

在Reprosil Chiral NR上手性HPLC分離外消旋N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(實例23 )產生呈白色固體之標題化合物，5 mg，MS (ES+)m/z : 504.2 [(M+H)⁺ ]及6 mg，MS (ES+)m/z : 504.2 [(M+H)⁺ ]。實例 26 N-[(1R,5S,8S)-3-(6- 甲基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

類似於實例21，步驟3，自N-[(1R,5S,8S)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺及5-氯-3-甲基-嗒嗪製備10 mg呈白色固體之標題產物。MS (ES+)m/z : 484.2 [(M+H)⁺ ]。實例 27 及 28 (9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6- 甲基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺及(9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6- 甲基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

在Reprosil Chiral NR上手性HPLC分離外消旋N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(實例26 )產生呈白色固體之標題化合物，4 mg，MS (ES+)m/z : 484.2 [(M+H)⁺ ]及4 mg，MS (ES+)m/z : 484.2 [(M+H)⁺ ]。實例 29 N-[(1R,5S,8S)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

向N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(實例23 ) (10 mg, 0.019 mmol)於MeOH (1 mL)中之經攪拌溶液添加NaOMe (於MeOH中25% sol.；23 μL, 0.10 mmol)。將反應在120℃下攪拌5小時，在真空下濃縮並藉由製備型HPLC進行純化，得到呈白色固體之標題產物(7 mg, 66%)。MS (ES+)m/z : 500.2 [(M+H)⁺ ]。實例 30 及 31 (9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺及(9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-(2,3,4- 三氟苯基 )-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

在Reprosil Chiral NR上手性HPLC分離外消旋N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(實例29 )產生呈白色固體之標題化合物，5 mg，MS (ES+)m/z : 500.2 [(M+H)⁺ ]及6 mg，MS (ES+)m/z : 500.2 [(M+H)⁺ ]。實例 32 N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒 嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

步驟 1 ： 6- 四氫吡喃 -2- 基氧基 -2-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 己酸甲基酯

在0℃下向2-[3-(三氟甲基)苯基]乙酸甲基酯(6.33 g, 29 mmol)於DMF (45 mL)中之經攪拌溶液添加NaH (60%, 1.28 g, 31.9 mmol)。將反應混合物攪拌1小時且然後亦在0℃下用套管逐滴加入2-(4-溴丁氧基)四氫吡喃(6.88 g, 29 mmol)於DMF中之溶液(45 mL)中。將反應在RT下再攪拌1小時且傾倒至NH₄ Cl飽和水溶液上。將產物用EtOAc萃取，並使合併之有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空下濃縮。管柱層析(SiO₂ ，庚烷/ EtOAc)產生7.82 g (72%)呈淺黃色油狀物之6-四氫吡喃-2-基氧基-2-[3-(三氟甲基)苯基]己酸甲基酯。步驟 2 ： 6- 四氫吡喃 -2- 基氧基 -2-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 己烷醯肼

向6-四氫吡喃-2-基氧基-2-[3-(三氟甲基)苯基]己酸甲基酯(7.82 g, 20.9 mmol)於MeOH (70 mL)中之經攪拌溶液添加水合肼(16.9 mL, 272 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌17小時，並在真空下濃縮。將殘餘物用水稀釋並用EtOAc萃取產物。使合併之有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，並在真空下濃縮，產生7.81 g (99%)呈無色油狀物之6-四氫吡喃-2-基氧基-2-[3-(三氟甲基)苯基]己烷醯肼。MS (ES+)m/z : 375.2 [(M+H)⁺ ]。步驟 3 ： 5-[5- 四氫吡喃 -2- 基氧基 -1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 戊基 ]-4H-1,2,4- 三唑 -3- 胺

在密封反應器中，將6-四氫吡喃-2-基氧基-2-[3-(三氟甲基)苯基]己烷醯肼(7.82 g, 20.9 mmol)溶解於2-丙醇(55 mL)中。添加Et₃ N (8.7 mL, 62.7 mmol)及2-甲基-2-異硫脲硫酸鹽(2.91 g, 10.4 mmol)，並將反應混合物在130℃下加熱過夜。然後使反應混合物冷卻至RT，在真空下濃縮並將殘餘物用CH₂ Cl₂ 稀釋且然後用鹽水洗滌。使有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空下濃縮。管柱層析(SiO₂ , CH₂ Cl₂ / MeOH)產生(4.89 g, 59%)呈白色泡沫狀物之5-[5-四氫吡喃-2-基氧基-1-[3-(三氟甲基)苯基]戊基]-4H-1,2,4-三唑-3-胺。MS (ES+)m/z : 399.3 [(M+H)⁺ ]。步驟 4 ： 5-(5- 溴 -4H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-5-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 戊 -1- 醇

在60℃下向亞硝酸第三丁基酯(2.11 g, 2.43 mL, 18.4 mmol)及溴化銅(4.11 g, 18.4 mmol)於CH₃ CN (40 mL)中之黑色溶液逐份添加5-[5-四氫吡喃-2-基氧基-1-[3-(三氟甲基)苯基]戊基]-4H-1,2,4-三唑-3-胺(4.89 g, 12.3 mmol)。然後將反應混合物在75℃下加熱1小時且冷卻降至RT。添加2 N HCl (3 mL)且繼續攪拌30分鐘。將反應混合物在真空下濃縮，且將殘餘物用EtOAc稀釋並用水洗滌。使有機相經Na₂ SO₄ 乾燥，在真空下濃縮。管柱層析(SiO₂ ，庚烷/ EtOAc)產生2.7 g (38%)呈黃色泡沫狀物之5-(5-溴-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]戊-1-醇。MS (ES+)m/z : 378.1 [(M+H)⁺ ]。步驟 5 ： 2- 溴 -9-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯

在-10℃下向5-(5-溴-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]戊-1-醇(1.31 g, 2.25 mmol)及三苯基膦(0.866 g, 3.38 mmol)於THF (25 mL)中之溶液添加DEAD (0.53 mL, 3.38 mmol)。將反應混合物在此溫度下進一步攪拌30分鐘且然後傾倒至水中。將產物用EtOAc萃取且使合併之有機相經Na₂ SO₄ 乾燥並在真空下濃縮。管柱層析(SiO₂ ，庚烷/ EtOAc)產生0.51 g (63%)呈白色固體之2-溴-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯。MS (ES+)m/z : 360.0 [(M+H)⁺ ]。步驟 6 ： N-[(1R,5S,8S)-3-(6- 氯嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

使用一般布赫瓦爾德程序1，自2-溴-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯(99 mg, 0.41 mmol)及(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(中間體8-7 )製備53 mg (37%)呈淺黃色固體之標題產物。MS (ES+)m/z : 518.2 [(M+H)⁺ ]。實例 33 及 34 (9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒 嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺及(9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒 嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

在Reprosil Chiral NR上手性HPLC分離外消旋N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(實例32 )產生呈白色固體之標題化合物，15 mg，MS (ES+)m/z : 518.2 [(M+H)⁺ ]及15 mg，MS (ES+)m/z : 518.2 [(M+H)⁺ ]。實例 35 N-[(1R,5S,8S)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

使用一般布赫瓦爾德程序1，自2-溴-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯(闡述於實例32，步驟5中)及(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(中間體8-8 )製備87 mg呈白色固體之標題產物。MS (ES+)m/z : 514.3 [(M+H)⁺ ]。實例 36 及 37 (9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺及(9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6- 甲氧基嗒嗪 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

在Reprosil Chiral NR上手性HPLC分離外消旋N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(實例35 )產生呈白色固體之標題化合物，20 mg，MS (ES+)m/z : 514.3 [(M+H)⁺ ]及21 mg，MS (ES+)m/z : 514.3 [(M+H)⁺ ]。實例 38 N-[(1R,5S,8S)-3-(2- 甲氧基 -4- 吡啶基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

使用一般布赫瓦爾德程序1，自2-溴-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯(闡述於實例32，步驟5中)及(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(中間體8-6 )製備50 mg呈白色固體之標題產物。MS (ES+)m/z : 513.2 [(M+H)⁺ ]。實例 39 及 40 (9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(2- 甲氧基 -4- 吡啶基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺及(9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(2- 甲氧基 -4- 吡啶基 )-3- 氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -8- 基 ]-9-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

在Reprosil Chiral NR上手性HPLC分離外消旋N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(實例38 )產生呈白色固體之標題化合物，14 mg，MS (ES+)m/z : 513.2 [(M+H)⁺ ]及14 mg，MS (ES+)m/z : 513.2 [(M+H)⁺ ]。實例 41 9-(3,4- 二氟苯基 )-N-[(1R,5S,8S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -8- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

類似於實例32，自2-(3,4-二氟苯基)乙酸甲基酯及(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-胺(中間體8-1 )製備26 mg呈白色固體之標題產物。MS (ES+)m/z : 466.3 [(M+H)⁺ ]。實例 42 及 43 (9S)-9-(3,4- 二氟苯基 )-N-[(1R,5S,8S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -8- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺及(9R)-9-(3,4- 二氟苯基 )-N-[(1R,5S,8S)-3-(6- 甲基嘧啶 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [ 3.2.1] 辛 -8- 基 ]-6,7,8,9- 四氫 -5H-[1,2,4] 三唑并 [1,5-a] 氮呯 -2- 胺

在Reprosil Chiral NR上手性HPLC分離外消旋9-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(實例41 )產生呈白色固體之標題化合物，8 mg，MS (ES+)m/z : 466.3 [(M+H)⁺ ]及7 mg，MS (ES+)m/z : 466.3 [(M+H)⁺ ]。

Claims

一種式I、I-1或I-2之化合物，
其中R¹ 係氫、C_1-7-烷基、經鹵素取代之C_1-7-烷基、鹵素、C_1-7-烷氧基或經鹵素取代之C_1-7-烷氧基；若n=2或3，則R¹可不同n係1、2或3 Ar 係6員雜芳基，其選自
其中R² 係氫、C_1-7-烷基、經鹵素取代之C_1-7-烷基、鹵素或C_1-7-烷氧基；R³ 係氫或鹵素；或其醫藥活性酸加成鹽。
如請求項1之式IA、IA-1或IA-2之化合物，

其中R¹ 係氫、C_1-7-烷基、經鹵素取代之C_1-7-烷基、鹵素、C_1-7-烷氧基或經鹵素取代之C_1-7-烷氧基；若n=2或3，則R¹可不同n係1、2或3 R² 係氫、C_1-7-烷基、經鹵素取代之C_1-7-烷基、鹵素或C_1-7-烷氧基；或其醫藥活性酸加成鹽。
如請求項2之式IA、IA-1或IA-2之化合物或其醫藥活性酸加成鹽，該等化合物係N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8- 基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺9-[4-(三氟甲基)苯基]-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺9-(4-氯苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺9-[3-(三氟甲基)苯基]-N-[(1R,5S,8S)-3-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺或(9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(2-甲氧基-4-吡啶基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺。
如請求項1之式IB、IB-1或IB-2之化合物，

其中R¹ 係氫、C_1-7-烷基、經鹵素取代之C_1-7-烷基、鹵素、C_1-7-烷氧基或經鹵素取代之C_1-7-烷氧基；若n=2或3，則R¹可不同n係1、2或3 R² 係氫、C_1-7-烷基、經鹵素取代之C_1-7-烷基、鹵素或C_1-7-烷氧基；R³ 係氫或鹵素；或其醫藥活性酸加成鹽。
如請求項4之式IB、IB-1或IB-2之化合物或其醫藥活性酸加成鹽，該等化合物係N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(9S)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(9R)-N-[(1R,5S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9- [4-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺9-(4-氯苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(9S)-9-(4-氯苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(9R)-9-(4-氯苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺 (9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺N-[(1R,5S,8S)-3-(5-氟-6-甲基-嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺9-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(9S)-9-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺或(9R)-9-(3,4-二氟苯基)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嘧啶-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺。
如請求項1之式IC、IC-1或IC-2之化合物，
其中R¹ 係氫、C_1-7-烷基、經鹵素取代之C_1-7-烷基、鹵素、C_1-7-烷氧基或經鹵素取代之C_1-7-烷氧基；若n=2或3，則R¹可不同n係1、2或3 R² 係氫、C_1-7-烷基、經鹵素取代之C_1-7-烷基、鹵素或C_1-7-烷氧基；或其醫藥活性酸加成鹽。
如請求項6之式IC、IC-1或IC-2之化合物或其醫藥活性酸加成鹽，該等化合物係N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8- 基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-(2,3,4-三氟苯基)-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-氯嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺(9S)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺或(9R)-N-[(1R,5S,8S)-3-(6-甲氧基嗒嗪-4-基)-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-9-[3-(三氟甲基)苯基]-6,7,8,9-四氫-5H-[1,2,4]三唑并[1,5-a]氮呯-2-胺。
一種製備如請求項1至7中任一項之式I化合物之方法，該方法包含a)使式7化合物
與式8化合物反應
成為式I化合物
其中取代基具有如請求項1至7中任一項所定義之含義，且，若期望，將所獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽；或b)使式14化合物
在KI及K₂CO₃存在下環化為式I化合物
其中該等取代基具有如請求項1至7中任一項所定義之含義，且，若期望，將所獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽；或c)使式16化合物
與式Ar-X化合物反應成為式I化合物
其中該等取代基具有如請求項1至7中任一項所定義之含義，且X係鹵素，且，若期望，將所獲得之該等化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽，或d)藉由手性HPLC分離將式I之外消旋化合物分離為式I-1或I-2化合物。
如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥活性酸加成鹽，其始終藉由如請求項8之方法製備。
一種藥劑，其含有一或多種如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥活性酸加成鹽及醫藥上可接受之賦形劑。
如請求項10之藥劑，其用於治療阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、腦類澱粉血管病變、荷蘭型遺傳性腦出血伴類澱粉變性 (hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, Dutch-type，HCHWA-D)、多發性梗塞失智症、拳擊手型失智症或唐氏症候群(Down syndrome)。
一種如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥活性酸加成鹽之用途，其用於製造用於治療阿茲海默氏病、腦類澱粉血管病變、荷蘭型遺傳性腦出血伴類澱粉變性(HCHWA-D)、多發性梗塞失智症、拳擊手型失智症或唐氏症候群之藥劑。
如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥活性酸加成鹽，其用作治療活性物質。
如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥活性酸加成鹽，其用於治療阿茲海默氏病、腦類澱粉血管病變、荷蘭型遺傳性腦出血伴類澱粉變性(HCHWA-D)、多發性梗塞失智症、拳擊手型失智症或唐氏症候群。