JP2019532972A - 二環式ヘテロアリール誘導体 - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Abstract
Description
(式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
nが2又は3である場合、R1は異なっていてもよく、
nは、1、2又は3であり、
Arは、
(式中、
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり;
R3は、水素又はハロゲンである)
から選択される6員ヘテロアリール基である)
又はその薬学的に活性な酸付加塩に関する。
(式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
nが2又は3である場合、R1は異なっていてもよく、
nは、1、2又は3であり、
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシである)
又はその薬学的に活性な酸付加塩、例えば、以下の化合物である。
9−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R,5S,8S)−3−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
9−(4−クロロフェニル)−N−[(1R,5S,8S)−3−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R,5S,8S)−3−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
N−[(1R,5S,8S)−3−(2−メトキシ−4−ピリジル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
N−[(1R,5S,8S)−3−(2−メトキシ−4−ピリジル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9S)−N−[(1R,5S,8S)−3−(2−メトキシ−4−ピリジル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン、又は
(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(2−メトキシ−4−ピリジル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン。
(式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
nが2又は3である場合、R1は異なっていてもよく、
nは、1、2又は3であり、
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシであり;
R3は、水素又はハロゲンである)
又はその薬学的に活性な酸付加塩、例えば、以下の化合物である。
(9S)−N−[(1R,5S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9R)−N−[(1R,5S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
9−(4−クロロフェニル)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9S)−9−(4−クロロフェニル)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9R)−9−(4−クロロフェニル)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
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(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9S)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
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(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
N−[(1R,5S,8S)−3−(5−フルオロ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
9−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9S)−9−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン、又は
(9R)−9−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン。
(式中、
R1は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、又はハロゲンによって置換されている低級アルコキシであり;
nが2又は3である場合、R1は異なっていてもよく、
nは、1、2又は3であり、
R2は、水素、低級アルキル、ハロゲンによって置換されている低級アルキル、ハロゲン又は低級アルコキシである)
又はその薬学的に活性な酸付加塩、例えば、以下の化合物である。
(9S)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9S)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
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(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
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(9S)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
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(9S)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン、又は
(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン。
a)式7の化合物
を式8の化合物
と反応させて、式Iの化合物
(式中、置換基は、上記の意味を有する)にすること、及び
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること;又は
b)式14の化合物
をKI及びK2CO3の存在下で環化させて、式Iの化合物
(式中、置換基は、上記の意味を有する)にすること、並びに
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること;又は
c)式16の化合物
を式
Ar−X
の化合物と反応させて、式Iの化合物
(式中、該置換基は、上記の意味を有し、そして、Xは、ハロゲンである)にすること、及び
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること;又は
d)キラルHPLC分離によって式Iのラセミ化合物を式I−1又はI−2の化合物に分離すること
を含む。
あるいは、一般式Iの化合物は、以下のように調製することもできた(スキーム2)。1,1’−チオカルボニルジピリジン−2(1H)−オンと反応させて、アミノ−ピペリジン8を対応するイソチオシアナト誘導体9に変換した。アンモニアを添加することによってチオウレア10を与え、これをMeIでSアルキル化して11を与えることができる。式12の中間体とのアミドカップリングによって13を与え、これをヒドラジンと反応させると、トリアゾール誘導体14に容易に変換された。最後に、KI及びK2CO3の存在下で分子内環化させて、式Iの化合物を与えた。
あるいは、一般式Iの化合物は、スキーム3に記載のように調製することもできる。中間体7(スキーム1に記載)を市販されているアミノピペリジン誘導体とブッフバルト型カップリングさせて、15を形成することができた。標準的な条件下でBoc脱保護して16を与えた。Et3N等の塩基の存在下、エタノール若しくはNMP等の溶媒中、熱条件下で、又は触媒条件(例えば、パラジウム(0)又は銅(II)の触媒作用等)下で置換反応を使用することによって、16を一般式Ar−Xの複素環式ハロゲン化物とカップリングさせて、式Iの化合物を与えることができる。
tert−ブチル N−[(1S,5R,8S)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]カルバマート17(CAS 847862-26-4)から出発して、スキーム1〜2で使用した式8の化合物をスキーム4に従って調製することができる。Et3N等の塩基の存在下、エタノール若しくはNMP等の溶媒中、熱条件下で、又は触媒条件(例えば、パラジウム(0)又は銅(II)の触媒作用等)下で置換反応を使用することによって、17を一般式Ar−Xの複素環式ハロゲン化物とカップリングさせて、式18の化合物を与えることができる。酸、例えば、トリフルオロ酢酸で脱保護した後、式8の化合物が得られた。
細胞γ−セクレターゼアッセイ
Swedish二重突然変異(K595N/M596L)を有するヒトAPP695を過剰発現しているヒト神経膠腫H4細胞を、96ウェルプレートの10% FCS、0.2mg/L ハイグロマイシンBを含有しているIMDM培地中に、30,000細胞/ウェル/100μLでプレーティングし、そして、37℃、5% CO2でインキュベートした。
1.品目1、2、3及び4を混合し、精製水で顆粒化する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な粉砕装置に通す。
4.品目5を加え、3分間混合し、適切なプレス機で圧縮する。
1.品目1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.品目4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
以下の実施例は、本発明の説明のために提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその代表例として考慮されるべきである。
分析方法
HPLC(LCMS_fastgradient法)
カラム:Agilent Zorbax Eclipse Plus C18、Rapid Resolution HT、2.1×30mm、1.8μm、部品番号959731-902
溶媒A:水 0.01% ギ酸;溶媒B:アセトニトリル(MeCN)
実験部分では、以下の略称を用いた:
THF=テトラヒドロフラン;
TBME=メチル−tert−ブチルエーテル;
DMF=ジメチルホルムアミド;
TLC=薄層クロマトグラフィー;
RT=室温、20〜25℃。
THP=テトラヒドロピラン
6−クロロ−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサン酸
中間体12−1の調製と同様の方法を用いて、2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸から、ろう状の固体として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z: 293.1 [(M-H)+]。
6−クロロ−2−(4−クロロフェニル)ヘキサン酸
中間体12−1の調製と同様の方法を用いて、2−(4−クロロフェニル)酢酸から、固体として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z: 260.1 [(M-H)+]。
6−クロロ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサン酸
中間体12−1の調製と同様の方法を用いて、2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸から、明黄色の油状物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z: 293.1 [(M-H)+]。
6−クロロ−2−(3,4−ジフルオロフェニル)ヘキサン酸
中間体12−1の調製と同様の方法を用いて、2−(3,4−ジフルオロフェニル)酢酸から、明黄色の油状物として標題化合物を調製した。MS (ES+) m/z: 261.8 [(M-H)+]。
1,4−ジオキサン中の中間体7の溶液に、中間体8又は市販されているtert−ブチル(1R,5S)−8−アミノ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート 1.1当量を添加した。反応混合物を脱気し、そして、パラジウム触媒[2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル CAS 564483-19-8の存在下における、ジブロモ−ビス−(トリtert.−ブチル)−ホスフィン−パラジウム(0.1当量、CAS 185812-86-6)又はトリ(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)CAS 51364-51-3のいずれか]及びNaOtBu(2.1当量)を添加した。反応が完了するまで(通常2〜8時間)、反応混合物を100℃で加熱し、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー又は逆相分取HPLCのいずれかによって精製を実施して、所望の生成物を与えた。
N−[(1R,5S,8S)−3−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
MeOH(2.1mL、15.1mmol)中7N アンモニアの溶液に、(1R,5S,8S)−8−イソチオシアナト−3−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(237mg、0.75mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。新たに形成された沈殿物を濾過によって回収し、そして、冷MeOHで洗浄し、そして、真空下で乾燥させて、白色の固体として[(1R,5S,8S)−3−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]チオウレア 200mg(80%)を与えた。MS (ES+) m/z: 331.2 [(M+H)+]。
封管内において、EtOH(2mL)中[(1R,5S,8S)−3−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]チオウレア(196mg、0.59mmol)の溶液に、MeI(40μL、0.65mmol)を添加した。反応混合物を80℃で3時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして、得られた固体をEt2O中で粉砕し、濾過によって生成物を回収し、そして、真空下で乾燥させて、白色の固体として2−メチル−3−[(1R,5S,8S)−3−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]イソチオウレアヨウ化水素酸塩 246mg(88%)を与えた。MS (ES+) m/z: 345.2 [(M+H)+]。
DMF(2mL)中2−メチル−3−[(1R,5S,8S)−3−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]イソチオウレアヨウ化水素酸塩(136mg、0.29mmol)の溶液に、6−クロロ−2−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ヘキサン酸(100mg、0.29mmol)、HOBt(133mg、0.86mmol)、EDC.HCl(166mg、0.86mmol)及びNEt(iPr)2(0.40mL、2.31mmol)を添加した。反応混合物をRTで5時間撹拌し、次いで、水に注いだ。生成物をEtOAcで3回抽出し、そして、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc)によって、明黄色の油状物として6−クロロ−N−[(Z)−C−メチルスルファニル−N−[(1R,5S,8S)−3−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]カルボンイミドイル]−2−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ヘキサンアミド 175mg(54%)を与えた。MS (ES+) m/z: 607.3 [(M+H)+]。
DMF(1mL)中6−クロロ−N−[(Z)−C−メチルスルファニル−N−[(1R,5S,8S)−3−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]カルボンイミドイル]−2−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ヘキサンアミド(95mg、0.15mmol)の溶液に、THF中1M ヒドラジン(2mL、2mmol)を添加した。反応混合物をRTで6時間撹拌し、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH)によって、白色の固体として(1S,5R,8S)−N−[5−[5−クロロ−1−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ペンチル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−3−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン 10mg(11%)を与えた。MS (ES+) m/z: 573.3 [(M+H)+]。
DMF(2mL)中(1S,5R,8S)−N−[5−[5−クロロ−1−(2,3,4−トリフルオロフェニル)ペンチル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−3−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(26mg、0.045mmol)の溶液に、K2CO3(25mg、0.18mmol)及びKI(15mg、0.090mmol)を添加した。反応混合物を70℃で2時間加熱し、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH)によって、白色の固体としてN−[(1R,5S,8S)−3−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン 9mg(37%)を与えた。MS (ES+) m/z: 536.2 [(M+H)+]。
9−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R,5S,8S)−3−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
実施例1の調製と同様に、中間体8−5及び12−2を用いて、白色の固体として標題化合物 3mgを調製した。MS (ES+) m/z: 551.3 [(M+H)+]。
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
実施例1の調製と同様に、中間体8−1及び12−2を用いて、白色の固体として標題化合物 20mgを調製した。MS (ES+) m/z: 498.3 [(M+H)+]。
(9S)−N−[(1R,5S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
及び
(9R)−N−[(1R,5S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
Reprosil Chiral NRにおけるラセミ型N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン(実施例3)のキラルHPLC分離によって、白色の固体として標題化合物を生成した。40mg、MS (ES+) m/z: 498.1 [(M+H)+]及び43mg、MS (ES+) m/z: 498.1 [(M+H)+]。
9−(4−クロロフェニル)−N−[(1R,5S,8S)−3−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
実施例1の調製と同様に、中間体8−5及び12−3を用いて、白色の固体として標題化合物 35mgを調製した。MS (ES+) m/z: 517.3 [(M+H)+]。
9−(4−クロロフェニル)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
実施例1の調製と同様に、中間体8−1及び12−3を用いて、白色の固体として標題化合物 19mgを調製した。MS (ES+) m/z: 464.2 [(M+H)+]。
(9S)−9−(4−クロロフェニル)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
及び
(9R)−9−(4−クロロフェニル)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
Reprosil Chiral NRにおけるラセミ型9−(4−クロロフェニル)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン(実施例7)のキラルHPLC分離によって、白色の固体として標題化合物を生成した。8mg、MS (ES+) m/z: 464.2 [(M+H)+]及び8mg、MS (ES+) m/z: 464.2 [(M+H)+]。
9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R,5S,8S)−3−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
実施例1の調製と同様に、中間体8−5及び12−4を用いて、無色の油状物として標題化合物 19mgを調製した。MS (ES+) m/z: 551.3 [(M+H)+]。
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
実施例1の調製と同様に、中間体8−1及び12−4を用いて、白色の固体として標題化合物 55mgを調製した。MS (ES+) m/z: 498.3 [(M+H)+]。
(9S)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
及び
(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
Reprosil Chiral NRにおけるラセミ型N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン(実施例11)のキラルHPLC分離によって、白色の固体として標題化合物を生成した。24mg、MS (ES+) m/z: 498.3 [(M+H)+]及び25mg、MS (ES+) m/z: 498.3 [(M+H)+]。
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
実施例1の調製と同様に、中間体8−1及び12−1を用いて、白色の固体として標題化合物 34mgを調製した。MS (ES+) m/z: 484.2 [(M+H)+]。
(9S)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
及び
(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
Reprosil Chiral NRにおけるラセミ型N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン(実施例14)のキラルHPLC分離によって、白色の固体として標題化合物を生成した。20mg、MS (ES+) m/z: 484.2 [(M+H)+]及び25mg、MS (ES+) m/z: 484.2 [(M+H)+]。
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
実施例1の調製と同様に、中間体8−3及び12−1を用いて、白色の固体として標題化合物 37mgを調製した。MS (ES+) m/z: 504.2 [(M+H)+]。
(9S)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
及び
(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
Reprosil Chiral NRにおけるラセミ型N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン(実施例17)のキラルHPLC分離によって、白色の固体として標題化合物を生成した。30mg、MS (ES+) m/z: 504.2 [(M+H)+]及び32mg、MS (ES+) m/z: 504.2 [(M+H)+]。
N−[(1R,5S,8S)−3−(2−メトキシ−4−ピリジル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
実施例1の調製と同様に、中間体8−6及び12−1を用いて、白色の固体として標題化合物 25mgを調製した。MS (ES+) m/z: 499.3 [(M+H)+]。
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
実施例1の調製と同様に、市販されているtert−ブチル (1R,5S,8S)−8−アミノ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート及び中間体12−1を用いて、白色の固体としてtert−ブチル (1R,5S,8S)−8−[[9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−イル]アミノ]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート 404mgを調製した。MS (ES+) m/z: 492.3 [(M+H)+]。
CH2Cl2(4mL)中tert−ブチル (1R,5S,8S)−8−[[9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−イル]アミノ]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボキシラート(400mg、0.81mmol)の撹拌溶液に、TFA(0.50mL、6.5mmol)を添加した。反応混合物をRTで6時間撹拌し、次いで、真空下で蒸発乾固した。残留物をCH2Cl2に溶解させ、次いで、NaHCO3水溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、明黄色の固体としてN−[(1R,5S,8S)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン 320mg(89%)を与えた。MS (ES+) m/z: 392.3 [(M+H)+]。
NMP(2mL)中N−[(1R,5S,8S)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン(35mg、0.089mmol)の撹拌溶液に、4−クロロ−6−メトキシ−ピリミジン(12.5mg、0.089mmol)及びNEt(iPr)2(0.047mL、0.268mmol)を添加した。反応混合物を100℃で1時間加熱し、次いで、真空下で蒸発させた。分取HPLCによって精製して、白色の固体としてN−[(1R,5S,8S)−3−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン 16mg(36%)を与えた。MS (ES+) m/z: 500.4 [(M+H)+]。
N−[(1R,5S,8S)−3−(5−フルオロ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
実施例21、工程3と同様に、N−[(1R,5S,8S)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン及び4−クロロ−5−フルオロ−6−メチル−ピリミジンから、白色の固体として標題生成物 20mgを調製した。MS (ES+) m/z: 502.4 [(M+H)+]。
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
実施例21、工程3と同様に、N−[(1R,5S,8S)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン及び3,5−ジクロロピリダジンから、白色の固体として標題生成物 12mgを調製した。MS (ES+) m/z: 504.2 [(M+H)+]。
(9S)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
及び
(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
Reprosil Chiral NRにおけるラセミ型N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン(実施例23)のキラルHPLC分離によって、白色の固体として標題化合物を生成した。5mg、MS (ES+) m/z: 504.2 [(M+H)+]及び6mg、MS (ES+) m/z: 504.2 [(M+H)+]。
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
実施例21、工程3と同様に、N−[(1R,5S,8S)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン及び5−クロロ−3−メチル−ピリダジンから、白色の固体として標題生成物 10mgを調製した。MS (ES+) m/z: 484.2 [(M+H)+]。
(9S)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
及び
(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
Reprosil Chiral NRにおけるラセミ型N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン(実施例26)のキラルHPLC分離によって、白色の固体として標題化合物を生成した。4mg、MS (ES+) m/z: 484.2 [(M+H)+]及び4mg、MS (ES+) m/z: 484.2 [(M+H)+]。
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
MeOH(1mL)中N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン(実施例23)(10mg、0.019mmol)の撹拌溶液に、NaOMe(MeOH中25%固形分(sol.)、23μL、0.10mmol)を添加した。反応物を120℃で5時間撹拌し、真空下で濃縮し、そして、分取HPLCによって精製して、白色の固体として標題生成物(7mg、66%)を与えた。MS (ES+) m/z: 500.2 [(M+H)+]。
(9S)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
及び
(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
Reprosil Chiral NRにおけるラセミ型N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン(実施例29)のキラルHPLC分離によって、白色の固体として標題化合物を生成した。5mg、MS (ES+) m/z: 500.2 [(M+H)+]及び6mg、MS (ES+) m/z: 500.2 [(M+H)+]。
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
0℃のDMF(45mL)中メチル 2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセタート(6.33g、29mmol)の撹拌溶液に、NaH(60%、1.28g、31.9mmol)を添加した。反応混合物を1時間撹拌し、次いで、同様に0℃のDMF(45mL)中2−(4−ブロモブトキシ)テトラヒドロピラン(6.88g、29mmol)の溶液に1滴ずつカニューレで添加した。反応物をRTで1時間更に撹拌し、そして、NH4Clの飽和水溶液に注いだ。生成物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc)によって、明黄色の油状物としてメチル 6−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサノアート 7.82g(72%)を与えた。
MeOH(70mL)中メチル 6−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサノアート(7.82g、20.9mmol)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(16.9mL、272mmol)を添加した。反応混合物を80℃で17時間撹拌し、そして、真空下で濃縮した。残留物を水で希釈し、そして、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして、真空下で濃縮して、無色の油状物として6−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサンヒドラジド 7.81g(99%)を与えた。MS (ES+) m/z: 375.2 [(M+H)+]。
密封した反応器において、6−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ヘキサンヒドラジド(7.82g、20.9mmol)を2−プロパノール(55mL)に溶解させた。Et3N(8.7mL、62.7mmol)及び2−メチル−2−チオシュード尿素硫酸塩(2.91g、10.4mmol)を添加し、そして、反応混合物を130℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物をRTに冷却し、真空下で濃縮し、そして、残留物をCH2Cl2で希釈し、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MeOH)によって、白色の泡状物として5−[5−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンチル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(4.89g、59%)を与えた。MS (ES+) m/z: 399.3 [(M+H)+]。
60℃のCH3CN(40mL)中の亜硝酸tert−ブチル(2.11g、2.43mL、18.4mmol)及び臭化第二銅(4.11g、18.4mmol)の黒色の溶液に、5−[5−テトラヒドロピラン−2−イルオキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンチル]−4H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン(4.89g、12.3mmol)を少しずつ添加した。次いで、反応混合物を75℃で1時間加熱し、そして、RTに冷却した。 2N HCl(3mL)を添加し、そして、撹拌を30分間継続した。反応混合物を真空下で濃縮し、そして、残留物をEtOAcで希釈し、そして、水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc)によって、黄色の泡状物として5−(5−ブロモ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン−1−オール 2.7g(38%)を与えた。MS (ES+) m/z: 378.1 [(M+H)+]。
−10℃のTHF(25mL)中5−(5−ブロモ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンタン−1−オール(1.31g、2.25mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.866g、3.38mmol)の溶液に、DEAD(0.53mL、3.38mmol)を添加した。反応混合物をこの温度で30分間更に撹拌し、次いで、水に注いだ。生成物をEtOAcで抽出し、そして、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン/EtOAc)によって、白色の固体として2−ブロモ−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン 0.51g(63%)を与えた。MS (ES+) m/z: 360.0 [(M+H)+]。
一般的なブッフバルト手順1を用いて、2−ブロモ−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン(99mg、0.41mmol)及び(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(中間体8−7)から、明黄色の固体として標題生成物 53mg(37%)を調製した。MS (ES+) m/z: 518.2 [(M+H)+]。
(9S)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
及び
(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
Reprosil Chiral NRにおけるラセミ型N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン(実施例32)のキラルHPLC分離によって、白色の固体として標題化合物を生成した。15mg、MS (ES+) m/z: 518.2 [(M+H)+]及び15mg、MS (ES+) m/z: 518.2 [(M+H)+]。
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
一般的なブッフバルト手順1を用いて、2−ブロモ−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン(実施例32に記載、工程5)及び(1R,5S,8S)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(中間体8−8)から、白色の固体として標題生成物 87mgを調製した。MS (ES+) m/z: 514.3 [(M+H)+]。
(9S)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
及び
(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
Reprosil Chiral NRにおけるラセミ型N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン(実施例35)のキラルHPLC分離によって、白色の固体として標題化合物を生成した。20mg、MS (ES+) m/z: 514.3 [(M+H)+]及び21mg、MS (ES+) m/z: 514.3 [(M+H)+]。
N−[(1R,5S,8S)−3−(2−メトキシ−4−ピリジル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
一般的なブッフバルト手順1を用いて、2−ブロモ−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン(実施例32に記載、工程5)及び(1R,5S,8S)−3−(2−メトキシ−4−ピリジル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(中間体8−6)から、白色の固体として標題生成物 50mgを調製した。MS (ES+) m/z: 513.2 [(M+H)+]。
(9S)−N−[(1R,5S,8S)−3−(2−メトキシ−4−ピリジル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
及び
(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(2−メトキシ−4−ピリジル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
Reprosil Chiral NRにおけるラセミ型N−[(1R,5S,8S)−3−(2−メトキシ−4−ピリジル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン(実施例38)のキラルHPLC分離によって、白色の固体として標題化合物を生成した。14mg、MS (ES+) m/z: 513.2 [(M+H)+]及び14mg、MS (ES+) m/z: 513.2 [(M+H)+]。
9−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
実施例32と同様に、メチル 2−(3,4−ジフルオロフェニル)アセタート及び(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−アミン(中間体8−1)から、白色の固体として標題生成物 26mgを調製した。MS (ES+) m/z: 466.3 [(M+H)+]。
(9S)−9−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
及び
(9R)−9−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
Reprosil Chiral NRにおけるラセミ型9−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン(実施例41)のキラルHPLC分離によって、白色の固体として標題化合物を生成した。8mg、MS (ES+) m/z: 466.3 [(M+H)+]及び7mg、MS (ES+) m/z: 466.3 [(M+H)+]。
Claims (17)
- 請求項2記載の式IA、IA−1又はIA−2で示される化合物であって、
N−[(1R,5S,8S)−3−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
9−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R,5S,8S)−3−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
9−(4−クロロフェニル)−N−[(1R,5S,8S)−3−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−[(1R,5S,8S)−3−[2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジル]−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
N−[(1R,5S,8S)−3−(2−メトキシ−4−ピリジル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
N−[(1R,5S,8S)−3−(2−メトキシ−4−ピリジル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9S)−N−[(1R,5S,8S)−3−(2−メトキシ−4−ピリジル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン、又は
(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(2−メトキシ−4−ピリジル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
である化合物。 - 請求項4記載の式IB、IB−1又はIB−2で示される化合物であって、
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9S)−N−[(1R,5S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9R)−N−[(1R,5S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
9−(4−クロロフェニル)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9S)−9−(4−クロロフェニル)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9R)−9−(4−クロロフェニル)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9S)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9S)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9S)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メトキシピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
N−[(1R,5S,8S)−3−(5−フルオロ−6−メチル−ピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
9−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9S)−9−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン、又は
(9R)−9−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリミジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
である化合物。 - 式IC、IC−1又はIC−2で示される化合物であって、
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9S)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9S)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メチルピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9S)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−(2,3,4−トリフルオロフェニル)−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9S)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−クロロピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
(9S)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン、又は
(9R)−N−[(1R,5S,8S)−3−(6−メトキシピリダジン−4−イル)−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−イル]−9−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン−2−アミン
である化合物。 - 請求項1〜7のいずれか一項記載の式Iの化合物を調製する方法であって、
a)式7で示される化合物
を式8で示される化合物
と反応させて、式Iで示される化合物
(式中、置換基は、上記の意味を有する)にすること、及び
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること;又は
b)式14で示される化合物
をKI及びK2CO3の存在下で環化させて、式Iで示される化合物
(式中、置換基は、上記の意味を有する)にすること、並びに
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること;又は
c)式16で示される化合物
を式
Ar−X
で示される化合物と反応させて、式Iで示される化合物
(式中、該置換基は、上記の意味を有し、そして、Xは、ハロゲンである)にすること、及び
必要に応じて、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること;又は
d)キラルHPLC分離によって式Iで示されるラセミ化合物を式I−1又はI−2で示される化合物に分離すること
を含む方法。 - 請求項8記載の方法によって調製される請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか一項記載の1つ以上の化合物と薬学的に許容し得る賦形剤とを含有する医薬。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス(HCHWA−D)、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置するための請求項10記載の医薬。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス(HCHWA−D)、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置するための医薬を製造するための請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 治療活性物質として用いるための請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス(HCHWA−D)、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置するための請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物の使用。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス(HCHWA−D)、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置するための請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、オランダ型遺伝性脳出血アミロイドーシス(HCHWA−D)、多発梗塞性認知症、拳闘家認知症又はダウン症候群を処置する方法であって、有効量の請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
- 本明細書に記載される発明。
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