EA025035B1 - Мостиковые производные пиперидина - Google Patents

Мостиковые производные пиперидина Download PDF

Info

Publication number
EA025035B1
EA025035B1 EA201391209A EA201391209A EA025035B1 EA 025035 B1 EA025035 B1 EA 025035B1 EA 201391209 A EA201391209 A EA 201391209A EA 201391209 A EA201391209 A EA 201391209A EA 025035 B1 EA025035 B1 EA 025035B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
triazolo
azabicyclo
amine
endo
pyridin
Prior art date
Application number
EA201391209A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391209A1 (ru
Inventor
Карлхайнц Бауманн
Люк Грин
Анья Лимберг
Томас Луэбберс
Эндрю Томас
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201391209A1 publication Critical patent/EA201391209A1/ru
Publication of EA025035B1 publication Critical patent/EA025035B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулыгде гетарил I, гетарил II, R, R, R, Y, p, m, n, о являются такими, как определено в формуле изобретения; или их фармацевтически активным кислотно-аддитивным солям. Настоящие соединения формулы I являются модуляторами амилоида бета и, таким образом, они могут быть полезны для лечения или профилактики заболеваний, ассоциированных с отложением β-амилоида в головном мозге, в частности болезни Альцгеймера и других заболеваний, таких как церебральная амилоидная ангиопатия, наследственная церебральная геморрагия с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D), мультиинфарктная деменция, деменция боксеров и синдром Дауна.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы
где гетарил I представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 13 гетероатома, выбранных из δ или Ν;
гетарил II представляет собой шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из δ или Ν, или представляет собой двухкольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из δ или Ν, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим;
К1 представляет собой низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный галогеном или галоген;
К2 представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный галогеном, водород, низший алкокси, циклоалкил, замещенный низшим алкилом, или низший алкил, замещенный галогеном, или представляет собой низший алкил, замещенный гидрокси, фурил, О-бензил или -(СН2)р-фенил, возможно замещенный галогеном, низший алкокси, низший алкил, замещенный галогеном, низшим алкилом или циано;
К3 представляет собой водород или низший алкил;
Υ представляет собой -(СН2)П-, -СН2ОСН2-, -СН2О-, ί'Ή2δ-. -ί'Ή2δί'Ή2- и присоединен к двум кольцевым атомам углерода, связь осуществляется через каждый кольцевой атом углерода а и Ь или через каждый кольцевой атом с и б;
р представляет собой 0 или 1;
т представляет собой 0, 1 или 2; если т представляет собой 2, тогда К1 могут быть одинаковыми или различными;
η представляет собой 2 или 3;
о представляет собой 0, 1 или 2, если о представляет собой 2, тогда К2 могут быть одинаковыми или различными;
или их фармацевтически активным кислотно-аддитивным солям.
Было установлено, что соединения по настоящему изобретению формулы I являются модуляторами для бета-амилоида и, таким образом, они могут быть полезными для лечения или профилактики заболевания, связанного с отложением β-амилоида в мозге, в частности болезни Альцгеймера, а также других заболеваний, таких как церебральная амилоидная ангиопатия, наследственная церебральная геморрагия с амилоидозом голландского типа (НСН^А-Ό), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров и синдрома Дауна.
Болезнь Альцгеймера (БА) является наиболее частой причиной слабоумия в пожилом возрасте. Патологически, БА характеризуется отложением амилоида во внеклеточных и внутриклеточных бляшках и нейрофибриллярных клубках в головном мозге. Амилоидные бляшки в основном состоят из амилоидных пептидов (Αβ пептиды), которые происходят из белка-предшественника β-амилоида (АРР) в результате нескольких стадий протеолитического расщепления. Некоторые формы АРР были идентифицированы, из них наиболее распространенными являются белки длиной 695, 751 и 770 аминокислот. Все они происходят из одного гена посредством дифференцированного сплайсинга. Ав пептиды происходят из одного домена АРР.
Ав пептиды продуцируются из АРР в результате последовательного действия двух протеолитических ферментов, называемых β- и γ-секретазами. β-секретаза первой расщепляет внеклеточный домен АРР недалеко от трансмембранного домена (ТМ) с получением С-концевого фрагмента АРР, содержащего ТМ- и цитоплазматический домены (СТР β). СТР β является субстратом для γ-секретазы, которая расщепляет [АРР] в нескольких соседних позициях ТМ домена с получением β пептидов и цитоплазматического фрагмента. Различные протеолитические расщепления, опосредованные γ-секретазой, дают в результате Αβ пептиды с разной длиной цепи, например Αβ38, Αβ40 и Αβ42. Последний рассматривается в качестве наиболее патогенного пептида амилоида из-за его сильной тенденцией к образованию нейротоксических агрегатов.
β-секретаза является типичной аспартил-протеазой. γ-секретаза является протеолитическим ферментом, состоящим из нескольких белков, её точный состав до конца не ясен. Тем не менее, пресенилины являются важными компонентами её активности и могут представлять собой новую группу атипичных аспартилпротеаз, которые расщепляют ТМ домен их субстратов, и которые сами по себе являются политопными мембранными белками. Другими важными компонентами γ-секретазы могут быть никастрин и продукты генов ар11 и реп-2. Установленными субстратами для γ-секретазы являются АРР и белки семейства рецепторов Ш1с1т однако, γ-секретаза обладает свободной субстратной специфичностью и может расщеплять другие мембранные белки, не связанные с АРР и Ш1с1т
- 1 025035
Активность γ-секретазы является абсолютно необходимой для образования Αβ пептидов. Это было показано как генетическими средствами, т.е. удалением гена пресенилина, так и ингибирующими соединениями с низким молекулярным весом. Поскольку в соответствии с амилоидной гипотезой БА образование и осаждение Ав является конечной причиной заболевания, считается, что селективные и сильные ингибиторы γ-секретазы будут полезны для профилактики и лечения болезни Альцгеймера.
Альтернативным способом лечения является модуляция активности γ-секретазы, которая приводит к селективному уменьшению образования А(142. Это приведет к увеличению более коротких Ав изоформ, например Ав38, А(137 или других, которые обладают уменьшенной способностью к агрегации и образованию бляшек, а также являются менее нейротоксическими. Соединения, которые показывают этот эффект на модуляцию γ-секретазы, включают некоторые нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и родственные аналоги (ХУеддеп и соавт. йаШгс. 414 (2001), 212-16).
Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для лечения или профилактики заболевания, связанного с отложением β-амилоида в мозге, в частности болезни Альцгеймера и других заболеваний, таких как церебральная амилоидная ангиопатия, наследственная церебральная геморрагия с амилоидозом голландского типа (НСН^А-Ό), мультиинфарктная деменция, деменция боксеров и синдром Дауна.
Многочисленными документами, описывающими современный уровень знаний по модуляции γсекретазы, являются, например, следующие публикации:
МопЬага и соавт., 1. ИеигосЬет., 83 (2002), 1009-12;
1ап1/еп и соавт., ТИеитокаепсе, 22 (2002), 226-54;
ТакаЬакЫ и соавт., 1. ΒίοΙ. СЬет., 278 (2003), 18644-70;
ВеЬег и соавт., 1. ΒίοΙ. СЬет. 279 (2004), 43419-26;
Ь1ео и соавт., Иа1ите Мей. 10 (2004), 1065-6;
Кикаг и соавт., Иа1ите Мей. 11 (2005), 545-50;
РеттеИо и соавт., 1. Мей. СЬет. 48 (2005), 5705-20;
С1агке и соавт., 1. Вю1. СЬет. 281 (2006), 31279-89;
81оск и соавт., Вюотд. Мей. СЬет. Ье11. 16 (2006), 2219-2223;
№и1а\уаг и соавт., 1. Мей. СЬет. 49 (2006), 7588-91.
Используются следующие определения для соединений формулы I. Как используется здесь, термин низший алкил означает насыщенную линейную или с разветвленной цепью группу, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, 2-бутил, трет-бутил и т.п. Предпочтительными алкильными группами являются группы с 1-4 атомами углерода.
Как используется здесь, термин низший алкил, замещенный галогеном, означает алкильную группу, как определено выше, где по крайней мере один атом водорода замещен атомом галогена, например СР3, СН?2, СН2Р, СН2СР3, СН2СН2СР3, СР2СНР2, СН2СР2СР3 и т.п.
Как используется здесь, термин низший алкил, замещенный гидрокси означает алкильную группу, как определено выше, где по крайней мере один атом водорода замещен гидрокси, СН2ОН, СНСН3ОН или С(СН3)2ОН.
Как используется здесь, термин низший алкокси означает алкильную группу, как определено выше, которая присоединена посредством атома О.
Термин галоген означает хлор, йод, фтор и бром.
Термин пятичленная гетероарильная группа, содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из δ или Ν выбран из группы, состоящей из
Предпочтительной пятичленной гетероарильной группой является Ν
Термин шестичленная гетероарильная группа, содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из δ или Ν выбран из группы, состоящей из
Предпочтительными шестичленными гетероарильными группами являются
Термин двухкольцевая система, содержащая 1-4 гетероатома, выбранных из δ или Ν, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим выбран из группы, состоящей из
- 2 025035
Термин фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли охватывает соли с неорганическими и органическими кислотами, такими как соляная, азотная, серная, фосфорная, лимонная, муравьиная, фумаровая, малеиновая, уксусная, янтарная, винная, метансульфоновая, п-толуолсульфоновая кислоты и т.п.
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I, применение таких соединений при получении лекарственных средств для лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа (ΗΟΗνΑ-Ό), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров и синдрома Дауна, их получение и лекарственные средства на основе соединений формулы I в соответствии с настоящим изобретением.
Также, объектами настоящего изобретения являются все формы оптически чистых энантиомеров, рацематы или диастереомерные смеси соединений формулы I.
Одним из объектов настоящего изобретения являются соединения формулы
где гетарил I представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 13 гетероатома, выбранных из δ или Ν;
гетарил II представляет собой шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из δ или Ν, или представляет собой двухкольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из δ или Ν, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим;
К1 представляет собой низший алкил, низший алкокси, низший алкил, замещенный галогеном, или галоген;
К2 представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный гидрокси или представляет собой -(СН2)р-фенил, возможно замещенный галогеном;
К3 представляет собой водород или низший алкил;
Υ представляет собой -(СН2)П-, -СН2ОСН2-, -СН2О-, ΟΗ2δ-, -ΟΗ2δΟΗ2- и присоединен к двум кольцевым атомам углерода, связь осуществляется через каждый кольцевой атом углерода а и Ь или через каждый кольцевой атом с и б;
р представляет собой 0 или 1;
т представляет собой 0, 1 или 2; если т представляет собой 2, тогда К1 могут быть одинаковыми или различными;
η представляет собой 2 или 3;
о представляет собой 0, 1 или 2, если о представляет собой 2, тогда К2 могут быть одинаковыми или различными;
или их фармацевтически активные кислотно-аддитивные соли.
Одним из воплощений настоящего изобретения также являются соединения формулы I
где гетарил I представляет собой пиридинил, 1,2,4-тиадиазолил, пиразинил или пиримидинил; гетарил II представляет собой [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразинил,
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидинил, 4,5,6,7тетрагидробензотиазолил или пиримидинил;
К1 представляет собой метил, хлоро или СР3;
К2 представляет собой метил, н-пропил, фторо, хлоро, трифторметил, метокси или представляет собой -С(СН3)2ОН, или представляет собой О-бензил, или представляет собой циклогексил, замещенный метилом или трифторметилом, или представляет собой фурил, или представляет собой -(СН2)р-фенил, возможно замещенный одним, двумя или тремя атомами галогена, выбранными из Р, или С1, или циано, или метокси;
К3 представляет собой водород или метил;
- 3 025035
Υ представляет собой -(СН2)П-, или представляет собой -СН2ОСН2-, или представляет собой -ОСН2-, или представляет собой -СН28СН2-, или представляет собой -8СН2 и присоединен к двум кольцевым атомам углерода, связь осуществляется через каждый кольцевой атом углерода а и Ь или через каждый кольцевой атом с и Д;
р представляет собой 0 или 1; т представляет собой 0, 1 или 2; η представляет собой 2 или 3;
о представляет собой 1 или 2, если о представляет собой 2, тогда К2 могут быть одинаковыми или различными;
или их фармацевтически активные кислотно-аддитивные соли.
Одним из воплощений настоящего изобретения являются также соединения формулы I, где Υ предΝ, ставляет собой -(СН2)2-, гетарил I представляет собой и гетарил II представляет собой двухкольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, например, следующие соединения:
[(рац)-3-экзо-8-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-(4-фенил-4,5,6,7тетрагидробензотиазол-2-ил)амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(2-хлор-4фторфенил)-6-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(2-хлор-4фторфенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(4-хлор-2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(3-циано-4фторфенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(3,4-дифторфенил)6-трифторметил[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8метокси[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-хлор-6трифторметил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[5,6диметил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8бензилокси[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[5пропил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-(5-фенил[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиразин-2-ил)амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[5трифторметил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[6-хлор-8-(3,4дифтор фенил) -[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[7-метил-5пропил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-с]пиримидин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(4,4диметилциклогексил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-(7-фуран-2-ил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-2-ил)амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[7трифторметил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(4трифторметилциклогексил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2-ил] амин;
[(рац)-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[(рац)-8-экзо-3-(3метил[ 1,2,4]тиадиазол-5 -ил) -3 -азабицикло [3.2.1] окт-8-ил] амин или [(рац)-8-(3,4-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[(рац)-8-эндо-3(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]амин.
Дополнительным воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы I, где Υ N ΪΓ представляет собой -(СН2)2-, гетарил I представляет собой «-Ν и гетарил II представляет собой шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из 8 или Ν, например, следующее соединение:
- 4 025035
2-{6-(4-хлорбензил)-2-[(рац)-3-эндо-8-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3иламино]пиримидин-4-ил}пропан-2-ол.
Дополнительным воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы I, где Υ
представляет собой -(СН2)П-, гетарил I представляет собой и гетарил II представляет собой двухкольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, например, следующие соединения:
[(рац)-3-экзо-8-(2-хлорпиридин-4-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-[8-(3,4-дифторфенил)-6метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин или [8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[(рац)-8-эндо-3-(2трифторметилпиридин-4-ил)-3 -азабицикло [3.2.1] окт-8-ил] амин.
Дополнительным воплощением настоящего изобретения являются соединения формулы I, где гета(ГМ рил I представляет собой и гетарил II представляет собой двухкольцевую систему, содержащую
1-4 гетероатома, например, следующие соединения:
[(рац)-8-эндо-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(2,3,4-трифторфенил)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2-ил] амин;
[(рац)-8-эндо-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-6-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(2,3,4трифторфенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин;
[(рац)-9-экзо-7-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-тиа-7-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил]-[8-(2,3,4трифторфенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин;
[(рац)-9-эндо-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил]-[8-(2,3,4-трифторфенил)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2-ил] амин;
[(рац)-9-экзо-7-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил]-[8-(2,3,4трифторфенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин;
[(рац)-8-экзометил-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-эндо-ил]-[8-(2,3,4трифторфенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин или [8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[(рац)-8-эндо-3-(2-метилпиримидин-4ил) -3 -азабицикло [3.2.1] окт-8-ил] амин.
Данные соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены способами, известными в данной области, например способами, описанными ниже, которые включают:
а) взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы
с образованием соединения формулы
где X представляет собой галоген и остальные группы обладают значениями, как описано выше, и, при необходимости, конвертирование полученных соединений в фармацевтически кислотноаддитивные соли; или
Ь) взаимодействие соединения формулы
с соединением формулы
- 5 025035
с образованием соединения формулы
где X представляет собой галоген и остальные группы обладают значениями, как описано выше, или
с) взаимодействие соединения формулы с соединением формулы
с образованием соединения формулы
где группы обладают значениями, как описано выше, и К3 представляет собой водород, и, при необходимости, конвертирование полученных соединений в фармацевтически кислотноаддитивные соли.
Получение соединений формулы I по настоящему изобретению может осуществляться последовательным (линейным) или конвергентным синтезом. Синтез соединений по изобретению показан на следующих схемах. Навыки, необходимые для проведения реакции и очистки полученных продуктов известны специалистам в данной области. Заместители и индексы, используемые в следующем описании процессов имеют значения, данные здесь ранее, если не указано обратное.
Более конкретно, соединения формулы I могут быть получены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакций для отдельных реакционных стадий известны специалистам в данной области. Последовательность реакций не ограничивается таковой, изображенной в схемах, однако, в зависимости от исходных материалов и их соответствующей реакционной способности последовательность реакционных стадий может быть свободно изменена. Исходные вещества являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже, способами, описанными в примерах, или способами, известными в данной области техники.
Соединения формулы I по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены связыванием аминов общей формулы 2 и галидов общей формулы 3 (см. схему 1). Эта реакция может быть проведена с использованием общеизвестных методик, например, реакцией замещения в каталитических условиях (например, катализ с использованием палладия(0) или меди(11)) или при температурных условиях или в основных условиях.
- 6 025035
Альтернативно, галиды 3 могут взаимодействовать в условиях, описанных выше, с аминами общей формулы 4, которые несут защитную группу РС, например Вос, на азоте пиперидина (см. схему 2). После депротекции, например, трифторуксусной кислотой пиперидины 6 могут быть связаны с галидами гетарила I формулы 7 с получением соединений формулы I.
Схема 3
К3 представляет собой водород.
Альтернативно, анилины общей формулы 9 могут вступать в реакцию восстановительного аминирования с кетонами общей формулы 8 или 10 (см. схему 3) с получением соединений I как напрямую, так и после отщепления защитной группы РС соединений 5, с последующим связыванием с галидом гетероарила I 7, как показано на схеме 2. Восстановительное аминирование может проводиться способами, известными специалистам в области органического синтеза, например, нагреванием амина и кетона в подходящем растворителе (например, толуоле, дихлорэтане, ТГФ) возможно в присутствии кислоты (например, уксусной кислоты, тетраизопропилортотитаната) и восстановлением промежуточного имина подходящим восстановительным агентом (например, триацетоксиборогидрида натрия, цианоборогидрида натрия, борогидрида натрия, водорода в присутствии палладия на угле).
- 7 025035
Связывание анилинов общей формулы 9 с кетонами общей формулы 8 или 10 может альтернативно быть проведено при помощи протокола аза-Виттинг/восстановления (см. схему 4). Анилины общей формулы 9 сначала могут быть конвертированы в их соответствующие триалкилфосфазены 11 посредством реакции с триалкилфосфораном (например, дихлортриметилфосфораном, полученным в результате реакции триметилфосфина с гексахлорэтаном в ΝυΑ или дихлорметане) и органическим основным амином (например, триэтиламином, диизопропилэтиламином) в подходящем растворителе (например, ТГФ, дихлорметан). Кетоны общей формулы 8 или 10 затем добавляют к реакционной смеси, содержащей полученные ίη 8Йи фосфазены 11 и смесь нагревают. Полученные имин/енамины (енамины могут образовываться для соединений с мостиком Υ между атомами а и Ъ) 12 или 13 затем обрабатывают подходящим восстанавливающим агентом (например, триацетоксиборогидридом натрия, цианоборогидридом натрия, борогидридом натрия, декабораном, комплексом боран-ТГФ, водородом в присутствии палладия на угле) в подходящем растворителе (ТГФ, ДХМ, МеОН и их смеси) с или без кислотного катализатора (например, уксусной кислоты) при комнатной или повышенной температуре с получением соединений общей формулы 5 или I (для К3 - водорода).
Триазолопиридины общей формулы 5а могут альтернативно быть получены превращением аминов общей формулы 14 в их соответствующие изотиоцианаты 15 (например, реакцией с трифосгеном или 1,1'-тиокарбонилдиимидазолом в дихлорметане в присутствии органического или водного неорганического основания) и взаимодействием с аминами общей формулы 4 (см. схему 5). Получившиеся тиомочевины 16 могут быть активированы алкилированием йодометаном и впоследствии циклизованы в триа- 8 025035 золопиридины 5а сильным нагреванием (>130°С) в присутствии подходяще функционализированного производного гидроксиламина, например О-(триметилсилил)гидроксиламина в полярном растворителе, например диметилацетамиде.
Триазолопиридины общей формулы 5Ь могут быть получены первоначальным конденсированием циклических гидразидов 18 и изотиоцианатов 19 (полученные способами, известными квалифицированным в уровне техники специалистам) с образованием тиомочевины 20 (см. схему 6). Активация серы посредством алкилирования (например, йодометаном в ДМФ при повышенных температурах) позволяет заменить её азидом (например, азидом натрия в ДМФ при повышенных температурах) с получением азидогуанидина 22. Восстановление Штаудингера с триметилфосфином даёт промежуточный фосфазен 23, который циклизуется при нагревании с получением триазолопиридина 5Ь.
Анилины общей формулы 9, которые могут быть использованы в качестве исходных веществ для получения соединений формулы I, могут быть получены, как описано в следующих схемах.
Анилины 9а, в которых гетероарил II представляет собой аннелированный триазоловый остаток (см. схему 7), могут быть получены из соответствующих аминопроизводных 14, которые являются как коммерчески доступными, так и могут быть получены из соответствующих галидов 24 посредством катализируемого палладием сочетания Сузуки с бороновыми кислотами или бороновыми эфирами (например, пинаколиновым эфиром). Амины 14 могут взаимодействовать с этоксикарбонилизотиоцианатом с получением производных тиомочевины 25, которые циклизуют с помощью обработки гидроксиламином в присутствии основания с выделением диоксида углерода с получением аннелированных тиазолов 9а (как, например, описано у М. Ыейекоуеи и соавт., §уи1ке818 2003, 11, 1649-1652).
- 9 025035
Альтернативно, порядок стадий на схеме 7 может быть изменен (см. схему 8). Галиды 24 (которые являются как коммерчески доступными, так и могут быть получены способами, известными из уровня техники) могут взаимодействовать с этоксикарбонилизотиоцианатом с последующей обработкой гидроксиламином с получением аннелированных триазолов 27. Эти галиды могут быть подвергнуты, например, катализируемой палладием реакции сочетания Сузуки с бороновыми кислотами или катализируемому медьюД) связыванию с фенолами (например, в соответствии с Ό. Май и соавт. ГОС 2010, 75, 17911794) с получением замещенных аминотриазолов 9а.
Соединения 9а могут быть гидрогенизированы с палладием на угле в качестве катализатора с получением соответствующих частично насыщенных соединений 9Ь (см. схему 9). В зависимости от природы кольца А проведение данной реакции может потребовать повышенной температуры или давления водорода или присутствие кислоты (например, ΗΟ). Альтернативно, соединения 9а могут быть восстановлены с металлами, например, магнием в спиртовом растворе (таком как этанол) с или без активации металла (например, активация с каталитическим количеством йода).
Анилины 9с, в которых гетероарил II представляет собой аннелированный тиазол (см. схему 10), могут быть получены конденсацией П-бромкетонов 28 с тиомочевиной (например, нагреванием в подходящем растворителе, например этаноле), П-бромкетоны являются как коммерчески доступными, так и могут быть с легкостью получены способами, известными квалифицированным в области органического синтеза специалистом, например, взаимодействием подходящего кетона с бромом в хлороформе.
Галиды общей формулы 3, которые могут быть использованы в качестве исходных веществ для получения соединений формулы I, могут быть получены, как описано на следующих схемах.
Схема 11
Галотриазол 3 может быть получен из анилина 9 (см. схему 11) через образование соответствующей соли диазония и последующий распад в присутствии источника галида, такого как галид меди (I) или галоводород (X = хлор или бром).
- 10 025035
К2, К2 и К2 представляет собой низший алкил, низший алкил, замещенный гидрокси или -(СН2)рфенил, возможно замещенный галогеном.
Галиды 3а, в которых гетероарил II представляет собой пиримидин (см. схему 12), может быть получен как, например, описано у К. Ваитапп и соавт., νθ 2009103652 восстановлением трихлорпиримидинов 29 с получением дихлорпроизводного 30, например, обработкой цинком в водном растворе аммиака при 0°С. Затем, 4-хлор заместитель соединения 30 может быть замещен в реакции нуклеофильного замещения (такой как реакция с реагентом Гриньяра К2МдХ, например, бензилмагния хлорида в тетерагидрофуране при от -80 до +20°С) или, посредством реакции замещения, катализируемой катализаторомметаллом (например, используя ацетат палладия, 2-дициклогексилфосфино-бифенил, тетрагидрофуран, микроволновая печь, 30 мин, 200°С). Альтернативно, один из активных атомов хлора соединения 29 сначала замещается группой К2, с последующим замещением второго хлор-заместителя в промежуточном соединении 31 группой К2 , с получением 3 а.
К2 представляет собой -(СН2)р-фенил, возможно замещенный галогеном.
Галиды 3Ь, в которых гетероарил II представляет собой пиримидин (см. схему 13), могут быть получены из 2,6-дихлорпиримидин-4-карбоновой кислоты метилового эфира взаимодействием с, например, метилмагния хлоридом в ТГФ при -78 до 0°С, что дает 2-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)пропан-2-ол. Хлорид в позиции 4 2-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)пропан-2-ола может быть заменен на заместитель К2, например, в реакции сочетания Сузуки с арил/гетероарил бороновой кислотой/эфиром К2-В(ОН/ОК')2 в присутствии палладиевого катализатора и основания (например, карбоната натрия) в например, диметоксиэтане в качестве растворителя с получением хлорида 3Ь. Альтернативно, 4-хлор заместитель может взаимодействовать с органическим хлоридом цинка Β2ΖηΟ, например, хлоридом бензилцинка в присутствии палладиевого катализатора с получением хлорида 3Ь. Для проведения данной модификации может потребоваться защита спиртовой группы 2-(2,6-дихлорпиримидин-4-ил)пропан-2-ола перед второй стадией, например, защитой с помощью триметилсилильной группы, которая может вводиться, например, с бис (триметилсилил)ацетамидом и может быть отщеплена после указанной модификации с помощью, например, р-ТвОН в ТГФ/воде.
Кетоны общей формулы 8, которые могут быть использованы в качестве исходных веществ для получения соединений формулы I, могут быть получены, как описано на следующих схемах.
Реакция Манниха кетона на схеме 14 с формальдегидом и подходящим амином ΡΟ-ΝΗ2 приводит к кетону 10а. Защитная группа 10а может быть изменена, как необходимо (например, с бензила на Ьос- 11 025035 защиту). Конденсация 2,5-диметокси-тетрагидрофурана с бикислотой в присутствии подходящего амина ΡΟ-ΝΗ2 приводит к кетону 10Ь. Депротекция соединений 10Ь или 10а и связывание с подходящим галидом гетарила I в основных условиях, температурных условиях или в присутствии металла-катализатора приводит к кетону 8.
Амины общей формулы 2, которые могут быть использованы в качестве исходных веществ для получения соединений формулы I, могут быть получены, как описано на следующих схемах.
Кетоны 8 могут быть легко конвертированы в амины 2а (К3 = Н) посредством восстановительного аминирования с аммиаком или гидроксиламином или другим подходящим предшественником амина (см. схему 15). Получение амина 2Ь (К3 = Ме) начинается с добавления метил-реагента Гриньяра к кетону 10а.
Получившийся третичный спирт используют в реакции Риттера с ацетонитрилом при сильнокислых условиях. Омыление амида и замена защитной группы на группу гетарила I, как описано ранее на схеме 14, приводит к амину 2Ь.
Амины 2с, в которых гетероарил I представляет собой 3-метил[1,2,4]тиадиазол (см. схему 15), могут, например, быть получены катализируемым палладием связыванием 5-хлор-3-метил[1,2,4]тиадиазола с пиперидин-4-ил-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и последующим отщеплением защитной Вос-группы в присутствии кислоты. Альтернативно, амины 2с могут быть получены из Восзащищенных аминопиперидинов реакцией с источником изотиоцианата, таким как бензоилизотиоцианат, изотиоцианат металла, тиофосген или активированное производное тиомочевины с получением соответствующих производных тиомочевины. Конденсация (1,1-диметоксиэтил)диметиламином и последующая циклизация с гидроксиламин-О-сульфоновой кислотой в присутствии основания, такого как пиридин, приводит после депротекции к аминам 2с.
Соединения общей формулы 0. где К1 представляет собой галоген, такой как С1, могут быть конвертированы в соединения общей формулы )Ь, где К1 представляет собой алкокси, такой как ОМе, ΘΕΐ обработкой подходящей солью натрия (№ЮМе или ΝαΘΕί) в подходящем спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол соответственно (см. схему 17).
Соединения тестировались в соответствии с экспериментом, данным здесь.
- 12 025035
Описание анализа γ-секретазы.
Анализ клеточной γ-секретазы.
Клетки Н4 нейроглиомы человека, сверхэкспрессирующие АРР человека, поместили в количестве 30,000 клеток/лунка/200 мкл на 96-луночные планшеты в среде [МЭМ, содержащей 10% ФТС, 0.2 мг/л гигромицина В и инкубировали в течение 2 ч при 37°С, 5% СО2 перед добавлением тестируемых соединений.
Соединения для тестирования растворили в 100% Μο2δΟ с получением 10 мМ стокового раствора. Обычно 12 мкл этого раствора затем разводили в 1000 мкл среды ШБМ (без ФТС). Последовательные разведения 1:1 дали 10-точечную кривую доза-ответ. 100 мкл каждого разведения добавляли к клеткам в 96-луночные планшеты. В качестве подходящих контролей в данном тестировании использовали только носитель и референсное соединение. Конечная концентрация Ме^О составляла 0.4%.
После инкубирования в течение 22 ч при 37°С, 5% СО2, 50 мкл супернатанта переместили в круглодонные 96-луночные полипропиленовые планшеты для детекции АР42. 50 мкл буфера для анализа (50 мМ Трис/С1, рН 7.4, 60 мМ ШС1, 0.5% БСА, 1% ΤνΕΕΝ 20) добавили к лункам с последующим добавлением 100 мкл антитела для детекции (рутенилированное ВАР15 0.0625 мкг/мл в буфере для анализа). 50 мкл предварительно смешанного антитела захвата (биотинилированное антитело 6Е10, 1 мкг/мл) и покрытых стрептавидином магнитных шариков (Эупа1 М-280, 0.125 мг/мл) инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре перед добавлением на планшеты для анализа. Планшеты для анализа инкубировали на шейкере в течение 3 ч при комнатной температуре и считывали на Вюуегй М8 Апа1у§ег в соответствии с инструкцией производителя (Вюуепх).
Токсичность соединений анализировали с помощью теста клеточной жизнеспособности для клеток, обработанных соединениями, посредством калориметрического анализа (СеНТПег 96ТМ Ар анализ, Рготеда) в соответствии с инструкцией производителя. Вкратце, после удаления 50 мкл супернатанта клеточной культуры для детекции Αβ42, 20 мкл 1х раствора ΜТδ/РΕδ добавили к клеткам и инкубировали в течение 30 мин при 37°С, 5% СО2. Затем записывали оптическую плотность при 490 нм.
Значения Κ.'50 для ингибирования секреции Αβ42 подсчитывали с помощью нелинейного регрессионного анализа с оптимизацией, используя программное обеспечение ХБП1 4.0 (ΓΟΒδ).
В нижеприведенном списке показаны данные ингибирования секреции Αβ42 для всех соединений (мкМ):
Пример № ЕС50 Ар42 (мкМ) Пример N° ЕС50 Ар42 (мкМ)
1 2.95 15 0.217
2 0.41 16 0.235
3 3.37 17 0.273
4 0.627 18 0.158
5 0.273 19 0,42
6 0.179 20 0.289
7 0.175 21 0.553
8 0.199 22 0.623
9 0.232 23 0.917
10 0.296 24 0.300
11 0.428 25 3.237
12 0.833 26 3.833
13 0.557 27 0.643
14 0.215 28 0.642
Соединения формулы I и фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут применяться в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты могут быть введены перорально, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение может, однако, также быть осуществлено ректально, например, в форме суппозиториев, парентерально, например, в форме растворов для инъекций.
Соединения формулы I могут приготавливаться вместе с фармацевтически инертными, неорганическими или органическими носителями для получения фармацевтических препаратов. Лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. могут быть использованы, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. В зависимости от природы активного вещества, однако, носители, как правило, не требуются в случае мягких желатиновых капсул. Подходя- 13 025035 щими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и т.п. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или гидрогенизированные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.
Фармацевтические препараты могут, кроме того, содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.
Лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и терапевтически инертный носитель, также являются объектом настоящего изобретения, также как и способ их получения, который включает приведение одного или более соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и, при необходимости, одного или более других терапевтически ценных веществ в галенову форму вместе с одним или более терапевтически инертным носителем.
В соответствии с настоящим изобретением соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли являются полезными для лечения или профилактики заболеваний, на основании ингибирования секреции Άβ42, таких как болезнь Альцгеймера.
Дозировка может варьироваться в широких пределах и, конечно, должна быть адаптирована к индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. В случае перорального введения дозировка для взрослых может варьировать от около 0,01 мг до около 1000 мг в день соединения общей формулы I или соответствующего количества его фармацевтически приемлемой соли. Суточную дозу можно вводить в виде однократной дозы или в виде разделенных доз и, кроме того, верхний предел может быть также превышен, когда это необходимо.
Приготовление таблеток (влажная грануляция)
Пункт Ингредиенты мг/таблетка
5 25 100 500
1. Соединение формулы I 5 25 100 500
2. Безводная лактоза ОТО 125 105 30 150
3. 51а-Рх 1500 6 6 6 30
4. Микрокристаллическая целлюлоза 30 30 30 150
5. Стеарат магния 1 1 1 1
Всего 167 167 167 831
Способ приготовления.
1. Смешивают ингредиенты 1, 2, 3 и 4 и гранулируют с помощью очищенной воды.
2. Высушивают гранулы при 50°С.
3. Пропускают гранулы через подходящее размольное устройство.
4. Добавляют ингредиент 5 и смешивают в течение 3 мин, прессуют на подходящем прессе. Приготовление капсул.
Пункт Ингредиенты мг/капсула
5 25 100 500
1. Соединение формулы I 5 25 100 500
2. Водная лактоза 159 123 148 ...
3. Кукурузный крахмал 25 35 40 70
4. Тальк 10 15 10 25
5. Стеарат магния 1 2 2 5
Всего 200 200 300 600
Способ приготовления.
1. Смешивают ингредиенты 1, 2 и 3 в подходящем миксере в течение 30 мин.
2. Добавляют ингредиенты 4 и 5 и перемешивают в течение 3 мин.
3. Наполняют смесью подходящие капсулы.
- 14 025035
Пример 1.
[(рац)-3-Экзо-8-(2-хлорпиридин-4-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-[8-(3,4-дифторфенил)-6метил[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин
a) 3-(3,4-Дифторфенил)-5-метилпиридин-2-амин.
3-Бромо-5-метилпиридин-2-амин (0.5 г, 2.7 ммоль), 3,4-дифторфенилбороновую кислоту (0.5 г, 3.2 ммоль) и [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П)-дихлорметановый комплекс (0.1 г, 0.1 ммоль) растворили в смеси диоксана (10 мл) и 1 М водного раствора карбоната натрия (8 мл) в атмосфере аргона и смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом, разделили и органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием н-гептана/этилацетата (об./об. 1:1) в качестве элюента. Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого кристаллического осадка (0.6 г, количеств.).
М8 КР(т/е): 221.2 [(М+Н)+].
Ή ΝΜΚ (СОС13, 400 ΜΗζ): δ (ррт) = 7.95 (5, 1Н), 7.32-7.16 (т, 4Н), 4.50 (Ьг5, 2Н), 2.38 (5, 3Н).
b) 3-(3,4-Дифторфенил)-2-изотиоцианато-5-метилпиридин.
К раствору 3-(3,4-дифторфенил)-5-метилпиридин-2-амина (0.6 г, 2.7 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавили раствор бикарбоната натрия (2.3 г, 26.7 ммоль) в воде (25 мл) с последующим добавлением раствора тиофосгена (0.25 мл, 3.2 ммоль) в дихлорметане (1 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Фазы разделили и органическую фазу высушили над сульфатом натрия и растворитель выпарили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде кристаллического желтого осадка (0.7 г, 100%).
М8 КР (т/е): 263.2 [(М+Н)+].
Ή ΝΜΚ (СНС13, 400 ΜΗζ): δ (ррт) = 8.27 (5, 1Н), 7.50 (5, 1Н), 7.32-7.25 (т, 2Н), 7.22-7.18 (т, 1Н), 2.39 (5, 3Н).
c) 1-((рац)-3-Экзо-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-3-(3-(3,4-дифторфенил)-5метилпиридин-2-ил)тиомочевина.
К раствору 3-(3,4-дифторфенил)-2-изотиоцианато-5-метилпиридина (0.3 г, 1.1 ммоль) в диметилацетамиде (0.2 мл) добавили (рац)-3-экзо-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-амин (0.3 г, 1.1 ммоль) и смесь нагревали при 50°С в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли водой, солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и растворитель частично выпарили при пониженном давлении, что привело к кристаллизации продукта. Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого кристаллического осадка (0.4 г, 75%).
М8 КР (т/е): 479.3 [(М+Н)+].
Ή ΝΜΚ (СОС13, 400 МШ): δ (ррт) = 12.57 (Ьг5, 1Н), 12.24 (ά 1Н), 8.21 (5, 1Н), 7.89-7.82 (т, 3Н), 7.47-7.44 (т, 3Н), 7.35-7.30 (т, 2Н), 7.21-7.16 (т, 1Н), 7.13-7.09 (т, 1Н), 4.97-4.86 (т, 1Н), 4.10 (ά, 2Н), 3.80 (5, 2Н), 2.93 (ί, 2Н), 2.35-2.17 (т, 8Н).
ά) Метил №-((рац)-3-экзо-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-^(3-(3,4-дифторфенил)-5метилпиридин-2-ил)карбамимидотиоат.
К раствору 1-((рац)-3-экзо-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-3-(3-(3,4-дифторфенил)-5метилпиридин-2-ил)тиомочевины (0.3 г, 0.6 ммоль) в диметилацетамиде (1.5 мл) добавили йодометан (0.06 мл, 1.0 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь выпарили досуха, остаток перерастворили в этилацетате, промыли насыщенным гидрокарбонатом натрия, солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и растворитель выпарили при пониженном давлении. Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтой смолы (0.3 г, 94%).
М8 КР (т/е): 493.2 [(М+Н)+].
е) ((рац)-3-Экзо-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-6метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин.
К раствору метил №-((рац)-3-экзо-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)^-(3-(3,4дифторфенил)-5-метилпиридин-2-ил)карбамимидотиоата (0.05 г, 0.1 ммоль) в ДМФ (0.5 мл) добавили О(триметилсилил)гидроксиламин (0.03 мл, 0.2 ммоль) и смесь нагревали до 150°С в течение 1 ч с последующим нагреванием в течение 1 ч при 200°С в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли водой, солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием н-гептана/этилацетата (об./об. 1:1 до 0:1) в качестве элюента. Соединение,
- 15 025035 указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневой смолы (0.01 г, 22%).
Μδ ΣδΡ (т/е): 460.2 [(М+Н)+].
Ή ΝΜΚ (СОС13, 400 ΜΗζ): δ (ррт) = 8.10 (5, 1Н), 7.94-7.90 (т, 1Н), 7.40-7.16 (т, 1Н), 4.93-4.82 (т, 7Н), 4.39 (5, 1Н), 4.30 (ά, 1Н), 4.07-3.95 (т, 1Н), 3.60 (5, 2Н), 3.27 (5, 2Н), 2.38 (5, 3Н) 2.11-1.99 (т, 4Н), 1.83-1.72 (т, 2Н), 1.62 (ί, 2Н).
£) ((рац)-3-Экзо-8-(2-хлорпиридин-4-ил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-6метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин.
К раствору ((рац)-3-экзо-8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-6метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (0.02 г, 0.03 ммоль) в метаноле (1 мл) добавили на конце мерной ложки 10% палладия на угле, и затем каплю 25% водного раствора гидрохлорида и смесь перемешивали в атмосфере водорода (баллон) в течение 3 ч. Реакционную смесь отфильтровали через Нуйо и сконцентрировали досуха. Остаток перерастворили в диметилацетамиде (1 мл), смесь подщелачили добавлением триэтиламина и добавили 2-хлор-4-фторпиридин (0.02 г, 0.15 ммоль). Смесь нагревали при 120°С в течение 3 ч, после чего смесь разбавили этилацетатом, промыли водой, солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием н-гептана/этилацетата (об./об. 7:3 до 1:7) в качестве элюента. Соединение, указанное в заголовке, получили в виде серо-белого осадка (0.05 г, 33%).
Μδ ΣδΡ (т/е): 481.2 [(М+Н)+].
Ή ΝΜΚ (СБС13, 400 Μ^ζ): δ (ррт) = 8.11 (5, 1Н), 8.00 (ά, 1Н), 7.97-7.91 (т, 1Н), 7.71-7.67 (т, 1Н), 7.34 (5, 1Н), 7.23-7.16 (т, 1Н), 6.57 (ά, 1Н), 6.48 (άά, 1Н), 4.37-4.26 (т, 3Н), 2.18-2.11 (т, 4Н), 2.05-2.00 (т, 2Н), 1.61 (ΐ, 2Н).
Пример 2.
[(рац)-3-Экзо-8-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-(4-фенил-4,5,6,7тетрагидробензотиазол-2-ил)амин
a) 3-(4-Фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-иламино)-(рац)-3-экзо-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
К раствору 4-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-иламина (46 мг, 0.2 ммоль) в дихлорэтане (0.6 мл) добавили при комнатной температуре с перемешиванием ВОС-нортропинон (64 мг, 0.28 ммоль) и тетраизопропилортотитанат (178 мкл, 0.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С в закрытой пробирке под азотом. При комнатной температуре добавили этанол (0.6 мл) и борогидрид натрия (15 мг, 0.4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 4 ч и 30 мин. Добавили воду, реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и преципитат отфильтровали и промыли этанолом. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении. Добавили воду и реакционную смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои промыли концентрированным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента от СН2С12 до СΗ2С12/ΜеΟΗ 19:1 (об./об.) в качестве элюента с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого осадка (73 мг, 83%).
Μδ ШР (т/е): 440.3 (100) [(М+Н)+].
b) ((рац)-3-Экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-(4-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-ил)амина гидрохлорид.
К раствору 3-(4-фенил-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол-2-иламино)-(рац)-3-экзо-8азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (93 мг, 0.21 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавили 2 М раствор гидрохлорида в диэтиловом эфире (1.1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении, остаток обработали диэтиловым эфиром и выпарили. Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневого осадка (76 мг, 96%).
Μδ ШР (т/е): 340.2 (100) [(М+Н)+], 231.2 (34).
c) [(рац)-3-Экзо-8-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-(4-фенил-4,5,6,7тетрагидробензотиазол-2-ил)амин.
Ацетат палладия (II) (3.3 мг, 0.015 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (11 мг, 0.03 ммоль) перемешивали под азотом при комнатной температуре в диоксане (1.7 мл) в течение 10 мин. Третбутилат натрия (27 мг, 0.28 ммоль), ((рац)-3-экзо-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-(4-фенил-4,5,6,7тетрагидробензотиазол-2-ил)амина гидрохлорид (70 мг, 0.19 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (63 мкл, 0.37 ммоль) и 5-хлор-3-метил[1,2,4]тиадиазол (28 мг; 0.21 ммоль) добавили и реакционную смесь нагре- 16 025035 вали при 200°С в течение 30 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои промыли водой, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента от СН2С12 до СН2С12/МеОН 19:1 (об./об.) в качестве элюента. Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка (48 мг, 59%).
М8 Ι8Ρ (т/е): 438.2 (100) [(М+Н)+].
Ή ΝΜΚ (СОС13, 300 ΜΗζ): δ (ррт) = 7.28 (б, 1Н), 7.18 (ί, 2Н), 7.11 (ί, 1Н), 4.70 (т, 0.5Н), 4.51 (т, 0.5Н), 4.21 (т, 1.5Н), 4.00 (т, 1Н), 3.60 (т, 0.5Н), 2.72 (т, 2Н), 2.47 (5, 1.5Н), 2.42 (5, 1.5Н), 2.32 (т, 1Н), 2.15 (т, 3Н), 2.18 (т, 5Н), 1.65 (т, 3Н).
Пример 3.
2-{6-(4-Хлорбензил)-2-[(рац)-3-эндо-8-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3иламино]пиримидин-4-ил}пропан-2-ол
a) (рац)-3-[(2)-Гидроксиимино]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
К раствору Вос-нортропинона (1.13 г, 5 ммоль) в этаноле (5 мл) добавили с перемешиванием гидроксиламина гидрохлорид (0.695 г, 10 ммоль) в воде (5 мл). Бикарбонат натрия (0.84 г, 10 ммоль) добавили по порциям и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 45 мин под азотом и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпарили при пониженном давлении. Добавили воду и реакционную смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и растворитель выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневого масла (1.28 г, 100%).
b) (рац)-3-Эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Раствор (рац)-3-[(2)-гидроксиимино]-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты третбутилового эфира (635 мг, 2.64 ммоль) в этаноле (4 мл) и уксусной кислоте (1 мл) гидрогенизировали в атмосфере водорода в течение ночи при комнатной температуре в присутствии ΡίΟ2 (42 мг, 6.6 мае.%). Другую порцию ΡίΟ2 (42 мг) добавили и реакционную смесь дополнительно гидрогенизировали в течение ночи. Катализатор отфильтровали, промыли этанолом. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении и остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием СНзСБ/МеОН^Н 19:1:0.1 (об./об./об.) в качестве элюента с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого осадка (622 мг, 100%).
М8 Ι8Ρ (т/е): 227.3 (100) [(М+Н)+].
c) (рац)-(3 -эндо)-3-[4-(4-Хлорбензил)-6-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)пиримидин-2-иламино] -8азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Раствор (рац)-3-эндо-3-амино-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (189 мг, 0.837 ммоль), 2-[2-хлор-6-(4-хлорбензил)пиримидин-4-ил]пропан-2-ол (342 мг, 0.92 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (214 мкл, 1.26 ммоль) в диоксане (2 мл) нагревали при 150°С в микроволновой печи в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента от СН2С12 до СН2С12:МеОН 19:1 (об./об.) в качестве элюента. Соединение, указанное в заголовке, получили в виде желтого масла (86 мг, 21%).
М8 Ι8Ρ (т/е): 487.4 (100) [(М+Н)+].
б) 2-[2-[(рац)-(3-Эндо)-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)амино]-6-(4-хлорбензил)пиримидин-4-пропан2-ола гидрохлорид.
К раствору (рац)-3 -эндо-3-[4-(4-хлорбензил)-6-( 1 -гидрокси-1 -метилэтил)пиримидин-2-иламино] -8азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (86 мг, 0.177 ммоль) в метиленхлориде (2 мл) добавили при комнатной температуре с перемешиванием 2 М раствор гидрохлорида в диэтиловом эфире (0.9 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении и добавили трифторуксусную кислоту (2 мл). Растворитель удалили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде коричневой смолы (95 мг, 127%).
М8 Ι8Ρ (т/е): 387.4 (100) [(М+Н)+].
е) 2-{6-(4-Хлорбензил)-2-[(рац)-3-эндо-8-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3- 17 025035 иламино]пиримидин-4-ил)пропан-2-ол.
Ацетат палладия(11) (3.8 мг, 0.017 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (12 мг, 0.034 ммоль) перемешивали под азотом при комнатной температуре в диоксане (1 мл) в течение 10 мин. третБутилат натрия (32 мг, 0.32 ммоль), 2-[2-[(рац)-3-эндо-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)амино]-6-(4хлорбензил)пиримидин-4-ил]пропан-2-ола гидрохлорид (90 мг, 0.213 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (72.3 мкл, 0.425 ммоль) в диоксане (2 мл) и 5-хлор-3-метил[1,2,4]-тиадиазол (32 мг; 0.234 ммоль) добавили и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 1 ч в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавили водой и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои \уеге промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента от СН2С12 до СН2С12:МеОН 19:1 (об./об.) в качестве элюента. Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-коричневой смолы (55 мг, 48%).
Мδ ΙδΡ (т/е): 485.4/487.4 (100/33) [(М+Н)+], 467.3/469.3 (38/16).
Ή \\1Н (СОС13, 300 МН/): δ (ррт) = 7.28 (й, 2Н), 7.19 (й, 2Н), 6.43 (к, 1Н), 4.94 (Ьг й, 1Н), 4.22 (т, 2Н), 4.19 (т, 1Н), 3.85 (к, 2Н), 3.70 (к, 1Н), 2.45 (т, 2Н), 2.44 (к, 3Н), 2.19 (т, 4Н), 1.92 (й, 2Н), 1.41 (к, 6Н).
Пример 4.
[8-(3,4-Дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[(рац)-8-эндо-3-(2трифторметилпиридин-4-ил)-3 -азабицикло [3.2.1] окт-8-ил] амин
a) (рац)-8-Эндо-3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин.
(рац)-3-Бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-она оксим (1.2 г, 5.1 ммоль, \УО 2005/21536 А2) растворили в метаноле (20 мл), добавили большую ложку никеля Ренея и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 1 ч, после чего её отфильтровали через Нуйо® и сконцентрировали. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента СН2С12:МеОН (об./об. 9:1-7:3) в качестве элюента. Соединение, указанное в заголовке, получили в виде воскообразного осадка (0.3 г, 26%), также как и вышедший раньше экзоизомер (0.4 г, 36%).
Мδ КР(ш/е): 217.2 [(М+Н)+].
Ή \\1Н (СОС13, 400 МН/): δ (ррт) = 7.32-7.21 (т, 5Н), 3.46 (к, 2Н), 2.88 (к, 1Н), 2.67 (йй, 2Н), 2.11 (й, 2Н), 1.97 (Ьгк, 2Н), 1.81-1.74 (т, 4Н).
b) Ν-(3 -Бромо-пиридин-2-ил)-№-этоксикарбонил-тиомочевина.
3-Бромпиридин-2-амин (30 г, 168 ммоль) и этоксикарбонилизотиоцианат (24.8 г, 21.3 мл, 185 ммоль) растворили в диоксане (300 мл) и перемешивали при комнатной температуре. Через 4 ч добавили дополнительное количество этоксикарбонилизотиоцианата (1 мл, 8.4 ммоль) добавили. Через 1 час растворитель выпарили и остаток высушили под глубоким вакуумом в течение 12 ч. Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка (51.2 г, 100%) и использовали неочищенным на следующей стадии.
Мδ ΙδΡ (т/е): 304.0/ 305.9 (100/ 73) [(М+Н)+].
Ή \\1Н (СОС13, 300 МН/): δ (ррт) = 8.41 (т, 1Н) 7.99-7.96 (т, 1Н), 7.11-7.07 (т, 1Н), 4.32 (ц, 2Н), 1.36 (ΐ, 3Н).
c) 8-Бромо-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин.
Гидроксиламин (58.5 г, 842 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (65.3 г, 86.3 мл, 505 ммоль) растворили в метаноле (200 мл) и этаноле (200 мл). N-(3-бромопиридин-2-ил)-N'-этоксикарбонилтиомочевину (51.2 г, 168 ммоль) добавили и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем при 60°С в течение 3 ч. Белый преципитат отфильтровали и тритурировали водой в течение 25 мин, отфильтровали и тритурировали два раза диэтиловым эфиром. Осадок высушили совместной эвапорацией с толуолом и высушили под вакуумом. Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка (27.9 г, 78%).
Мδ ΙδΡ (т/е): 213.0/215.1 (86/95) [(М+Н)+].
Ή \\1Н (СОС13, 300 МН/): δ (ррт) = 8.28 (йй, 1Н) 7.62 (йй, 1Н), 6.73 (ΐ, 1Н), 4.66 (Ьк, 2Н). й) 8-(3,4-Дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин.
Суспензию 8-бромо[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (5.33 г, 25 ммоль), 3,4дифторфенилбороновую кислоту (5.92 г, 37.5 ммоль) и 2 М водный раствор карбоната натрия (62.5 мл, 125 ммоль) в 1,4-диоксане (250 мл) обработали 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен-палладий (П)дихлорид дихлорметановым комплексом (1.02 г, 1.25 ммоль) при комнатной температуре и затем перемешивали в течение 18 ч при 110°С. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и разделили между водой (312 мл) и этилацетатом (500 мл). Водный слой экстрагировали дополнительным ко- 18 025035 личеством этилацетата (500 мл). Органические слои промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия (300 мл), объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и выпарили. Коричневый осадок тритурировали диэтиловым эфиром (130 мл) и дихлорметаном (25 мл) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого осадка (6.33 г, 97%).
Μδ ΙδΡ (т/е): 247.2 (100) [(М+Н)+].
е) 2-Бромо-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин.
К раствору бромида меди (II) (5.86 г, 26.3 ммоль) и трет-бутилнитрит (3.01 г, 3.48 мл, 26.3 ммоль) в ацетонитриле (93 мл) добавили 8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин (4.30 г, 17.5 ммоль) по порциям при 60°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 75°С, охладили до комнатной температуры и погасили 1 М водным раствором гидрохлорида (186 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (186 мл) три раза. Органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и выпарили. Флэш-хроматография на силикагеле (120 г) с дихлорметаном дала соединение, указанное в заголовке, в виде светло-желтого осадка (4.30 г, 79%).
Μδ ΙδΡ (т/е): 310.2/312.0 (100/100) [(М+Н)+].
ί) Ы-((рац)-8-Эндо-3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(3,4-дифторфенил)[1.2.4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин.
Раствор 2-бромо-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (85 мг, 0.27 ммоль), (рац)-8эндо-3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина (50 мг, 0.23 ммоль) и феноксида натрия (40 мг, 0.35 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (1 мл) в закрытой пробирке продули аргоном в течение 10 мин. Рй2(бЬа)з-СНС13 (19 мг, 0.02 ммоль) и ксантфос (21 мг, 0.04 ммоль) добавили к раствору и дегазирование продолжили в течение дополнительных 5 мин перед тем как реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разбавили дихлорметаном, промыли 1 М водным раствором карбоната натрия, органическую фазу высушили над сульфатом натрия, растворитель выпарили, остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием н-гептана/этилацетата (об./об. 8:2 до 1:1) в качестве элюента. Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка (88 мг, 85%).
Μδ ΙδΡ (т/е): 446.2 [(М+Н)+].
Ή ΝΜΚ (СПС13, 400 ΜΗζ): δ (ррт) = 8.35 (ά, 1Н), 7.90 (άά, 1Н), 7.70-7.65 (т, 1Н), 7.46 (ά, 1Н), 7.337.24 (т, 6Н), 6.86 (1, 1Н), 4.48 (ά, 1Н), 3.68 (ά, 1Н), 3.53 (5, 2Н), 2.74 (άά, 2Н), 2.33-2.30 (т, 4Н), 1.86-1.62 (т 4Н).
д) [8-(3,4-Дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[(рац)-8-эндо-3-(2трифторметилпиридин-4-ил)-3 -азабицикло [3.2.1] окт-8-ил] амин.
К №((рац)-8-эндо-3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(3,4-дифторфенил)[1.2.4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-амину (0.09 г, 0.2 ммоль) в метаноле (5 мл) добавили большую ложку 10% палладия на угле, с последующим добавлением нескольких капель 25% водной соляной кислоты и смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 дней. Затем реакционную смесь отфильтровали через Нуйо® и сконцентрировали досуха. Остаток перерастворили в диметилацетамиде (1 мл), добавили триэтиламин, доведя рН до основного, с последующим добавлением 4-йодо-2-(трифторметил)пиридина (0.05 г, 0.2 ммоль) и смесь нагревали при 135°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем разбавили этилацетатом, промыли повторно водой, затем солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием нгептана/этилацетата (об./об. 1:1) в качестве элюента. Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка (8.4 мг, 9%).
Μδ 18Р(т/е): 501.2 [(М+Н)+].
Ή ΝΜΚ (СПС13, 400 Μ№): δ (ррт) = 8.35 (ά, 1Н), 8.40 (ά, 1Н), 7.90 (άά, 1Н), 7.71-7.68 (т, 1Н), 7.46 (ά, 1Н), 7.31-7.24 (т, 1Н), 7.00 (ά, 1Н), 6.92 (ΐ, 1Н), 6.73 (άά, 1Н), 4.57 (ά, 1Н), 3.98 (ά, 1Н), 3.72 (άά, 2Н), 3.23 (ά, 2Н), 2.65 (5, 2Н), 2.04-1.98 (т, 2Н), 1.68-1.62 (т, 2Н).
Пример 5.
[(рац)-8-Эндо-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(2,3,4-трифторфенил)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин
а) 2-Бромо-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин.
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок, получили по аналогии с примером 4 стадии от ά до е из 8-бромо[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин и 2,3,4-трифторфенилбороновой кислоты.
- 19 025035
b) ^((рац)-8-Эндо-3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-амин.
Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневая пена, получили по аналогии с примером 4£ из (рац)-8-эндо-3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина и 2-бромо-8-(2,3,4-трифторфенил)[1.2.4] триазоло[1,5-а]пиридина.
Μδ ΣδΡ (т/е): 464.2 [(М+Н)+].
'Н ММК (СБС1з, 400 ΜΗζ): δ (ррт) = 8.35 (б, 1Η), 7.69-7.64 (т, 1Η), 7.58-7.52 (т, 1Η), 7.44 (6ϊ, 1Η), 7.33-7.24 (т, 5Η), 6.86 (ί, 1Η), 4.48 (б, 1Η), 3.66 (б, 1Η), 3.52 (δ, 2Η), 2.74 (бб, 2Η), 2.33-2.30 (т, 4Η), 1.831.74 (т 4Η).
c) [(рац)-8-Эндо-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(2,3,4-трифторфенил)[1.2.4] триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин.
Соединение, указанное в заголовке, светло-коричневая пена, получили по аналогии с примером 4д из ^((рац)-8-эндо-3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-амина и 4-хлор-6-метил пиримидина.
Μδ ΣδΡ (т/е): 466.2 [(М+Н)+].
'II ММК (СБС1з, 400 ΜΗζ): δ (ррт) = 8.51 (5, 1Η), 8.37 (б, 1Η), 7.55-7.49 (т, 2Η), 7.11-7.05 (т, 1Η), 7.31-7.24 (т, 1Η), 6.92 (ΐ, 1Η), 6.36 (5, 1Η), 4.70 (б, 1Η), 3.96 (б, 1Η), 3.38 (ΐ, 1Η), 3.15 (б, 2Η), 2.85 (5, 2Η), 2.55 (Ьг5, 2Η), 2.40-2.35 (т, 4Η), 1.88-1.85 (т, 2Η).
Пример 6.
[(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(2-хлор-4фтор фенил) -6 -метил [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин
a) [(рац)-8-Эндобензил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
К раствору (рац)-8-эндо-3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина (3.9 г, 17.9 ммоль) в дихлорметане (40 мл) добавили Вос-ангидрид (6.19 мл, 26.9 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Удаление растворителя при пониженном давлении с последующей очисткой получившегося сырого материала колоночной хроматографией через нормальный силикагель (0-10% ЕЮАс/гексан) дало соединение, указанное в заголовке, в виде белого осадка (4.5 г, 79%).
'II ММК (ΌΜδΟ-бь 400 ΜΗζ): δ (ррт) = 7.33-7.27 (т, 4Н), 7.23-7.21 (т, 1Η), 6.60 (Ьг 5, 1Η, ΝΗ), 3.44 (5, 2Η), 3.25 (т, 1Η), 2.58 (бт, 2Η), 2.07 (Ьг б, 2Η), 2.03 (Ьг 5, 1Η), 1.70 (Ьг т, 2Η), 1.55 (Ьг т, 2Η), 1.37 (5, 9Η).
b) [(рац)-8-Эндо-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
К раствору [(рац)-8-эндобензил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]карбаминовой кислоты третбутилового эфира (4.5 г, 14.2 ммоль) в метаноле (60 мл) добавили Рб/С (10%; 750 мг), и реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита, и фильтрат выпарили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (3.1 г, 96%).
Μδ 18Р (т/е): 227.2 (95) [(М+Н)+], 171.2 (100).
'Н ΝΜΡ. (ΌΜδΟ-бь 400 ΜΗζ): δ (ррт) = 6.52 (Ьг 5, 1Η, ΝΗ), 2.55 (т, 4Η), 1.91 (Ьг 5, 2Η), 1.68 (т, 2Η), 1.42 (т, 2Η), 1.37 (5, 9Η).
c) [(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир.
К раствору [(рац)-8-эндо-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (3.5 г, 15.4 ммоль) в этаноле (40 мл) в закрытой пробирке добавили 5-хлор-3-метил[1,2,4]тиадиазол (1.73 мл, 18.5 ммоль) и триэтиламин (3.26 мл, 23.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 12 ч. Растворитель удалили под вакуумом. Получившийся неочищенный материал очистили колоночной хроматографией через нормальный силикагель (0-15% ЕЮАс/гексан) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (3.9 г, 91%).
Μδ 18Р (т/е): 325.2 (95) [(М+Н)+], 269.0 (100).
б) (рац)-8-Эндо-3 -(3 -метил[1,2,4]тиадиазол-5 -ил)-3 -азабицикло [3.2.1]октан-8-амин.
К раствору [(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8ил]карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (700 мг, 2.16 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавили трифторуксусную кислоту (2.5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Летучие компоненты удалили под вакуумом. Получившийся остаток нейтрализовали насыщенным раствором водного бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (2x30 мл). Объединенный органический
- 20 025035 слой высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали, и растворитель выпарили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (480 мг, 96%).
Μδ Σ8Ρ (т/е): 225.0 (100) [(М+Н)+].
е) [(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(2-хлор-4фторфенил)-6-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин.
К раствору 2-бромо-8-(2-хлор-4-фторфенил)-6-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (СЛ§ 132967352-0; И8 20110201605) (30 мг, 0.088 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (2 мл) добавили (рац)-8-эндо-3-(3метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амин (29.6 мг, 0.13 ммоль) и феноксида натрия (15.3 мг, 0.132 ммоль). Смесь продули аргоном в течение 10 мин. К этой смеси затем добавили Рб2(бЬа)3-СНС13 (7.3 мг, 0.007 ммоль) и ксантфос (8.16 мг,0.014 ммоль). Реакционную смесь продули ещё раз аргоном в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 0,5 ч в микроволновой печи. Её разбавили ЕЮАс (10 мл) и промыли водой (5 мл). Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали, и растворитель выпарили под вакуумом. Получившийся неочищенный материал очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде серо-белого осадка (8.8 мг, 21%).
Μδ Σ8Ρ (т/е): 484.2/486.2 (100/35) [(М+Н)+].
Ή ΝΜΒ (ΌΜδΟ-ά6, 400 ΜΗζ): δ (ррт) = 8.57 (Ьг 5, 1Н, ΝΗ), 7.59 (т, 2Н), 7.33 (т, 2Н), 6.70 (б, 1Н), 4.02 (ц, 1Н), 3.75 (т, 1Н), 3.55 (Ьг т, 1Н), 3.36 (б, 2Н), 2.33 (5, 3Н), 2.27 (5, 3Н), 1.91 (т,2Н), 1.39 (Ьг б, 2Н).
Пример 7.
[(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(2-хлор-4фторфенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин
a) 2-Бромо-8-(2-хлор-4-фторфенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин.
К раствору бромида меди (II) (60 мг, 0.268 ммоль) и трет-бутилнитрита (27.8 мг, 0.268 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) при 60°С добавили 8-(2-хлор-4-фторфенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин (ί'Άδ 1319068-45-5; νΟ 2011092272) (50 мг, 0.179 ммоль) одной порцией, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 75°С. Реакционную смесь охладили до 25°С, и погасили водным раствором НС1 (1 М, 5 мл). Реакционную смесь разбавили водой (5 мл), и экстрагировали ЕЮАс (2x10 мл). Объединенный органический слой высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали, и выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, (55 мг, неочищенное) в виде коричневого осадка который использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Μδ ΣδΡ (т/е): 344.2/346.2 (98/100) [(М+Н)+].
b) [(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(2-хлор-4фторфенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 6е из (рац)-8-эндо-3-(3метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина (48.8 мг, 0.021 ммоль) и 2-бромо-8-(2хлор-4-фторфенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (ί'Άδ 1319068-45-5; νΟ 2011092272) (50 мг, 0.14ммоль) в виде белого осадка (11.3 мг, 16%).
Μδ ΚΡ (т/е): 488.0/489.1 (100/35) [(М+Н)+].
Ή ΝΜΒ (ΌΜδΟ-66, 400 Μ^ζ): δ (ррт) = 9.11 (ц, 1Н), 7.66-7.60 (т, 3Н), 7.37 (ΐ, 1Н), 6.87 (б, 1Н), 3.75 (б, 1Н), 3.58 (Ьг т, 2Н), 3.35 (б, 2Н), 2.45 (Ьг 5, 2Н), 2.27 (5, 3Н), 1.91 (т, 2Н), 1.39 (Ьг б, 2Н).
Пример 8.
[(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(4-хлор-2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин
ρ
- 21 025035
a) 2-Бромо-8-(4-фтор-2-метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин.
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок, получили по аналогии с примером 4 стадии от б до е из 8-бромо[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина и 4-фтор-2-метоксифенилбороновой кислоты.
М8 ΚΡ (т/е): 322.2/324.2 (100/100) [(М+Н)+].
b) [(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(4-хлор-2метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 6е из (рац)-8-эндо-3-(3метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина (52.1 мг, 0.23 ммоль) и 2-бромо-8-(4фтор-2-метокси-фенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (50 мг, 0.14 ммоль) в виде серо-белого осадка (13.8 мг, 19%).
М8 ΚΡ (т/е): 466.0 (100) [(М+Н)+].
Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-66, 400 ΜΗζ): δ (ррт) = 8.61 (Ьг5, 1Η, ΝΗ), 7.57 (ί, 1Η), 7.43 (б, 1Η), 7.04 (бб, 1Η),
6.92 (ί, 1Η), 6.88 (6ί, 1Η), 6.73 (б, 1Η), 3.76 (5, 3Η), 3.77 (т, 1Η), 3.58 (Ьг т, 2Η), 3.37 (б,2Н), 2.27 (5, 3Η),
1.92 (т,2Н), 1.40 (Ьг б, 2Η).
Пример 9.
[(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(3-циано-4фторфенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин
a) 5-(2-Бромо-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)-2-фторбензонитрил.
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок, получили по аналогии с примером 4 стадии от б до е из 8-бромо[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина и 4-фтор-3-цианофенилбороновой кислоты.
М8 ΚΡ (т/е): 317.0/319.0 (98/100) [(М+Н)+].
b) [(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(3-ииано-4фторфенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 6е из (рац)-8-эндо-3-(3метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина (39.2 мг, 0.17 ммоль) и 5-(2бромо[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-8-ил)-2-фтор-бензонитрила(37 мг, 0.11 ммоль) в виде серо-белого осадка (14.6 мг, 27%).
М8 ΚΡ (т/е): 461.4 (100) [(М+Н)+].
Пример 10.
[(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(3,4-дифторфенил)6 -трифторметил [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин
a) 2-Бромо-8-(3,4-дифторфенил)-6-трифторметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин.
Соединение, указанное в заголовке, коричневый осадок, (57 мг, неочищенное), получили по аналогии с примером 7а из 8-(3,4-дифторфенил)-6-трифторметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламина (СЛ8 1319068-34-2, \\'О 2011092272) (50 мг, 0.159 ммоль).
М8 ΚΡ (т/е): 378.0/380.1 (100/98) [(М+Н)+].
b) [(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(3,4дифторфенил)-6-трифторметил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 6е из (рац)-8-эндо-3-(3метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина (44.4 мг, 0.19 ммоль) и 2-бромо-8-(3,4дифторфенил)-6-трифторо[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (СЛ8 1319068-34-2, \УО 2011092272) (50 мг, 0.13 ммоль) в виде серо-белого осадка (22.0 мг, 14%).
М8 ΚΡ (т/е): 522.2 (100) [(М+Н)+].
Ή ММК (ОМ§О-б6, 400 МШ): δ (ррт) = 9.35 (Ьг 5, 1Η, ΝΗ), 8.38 (бб, 1Η), 8.12 (т, 1Η), 8.08 (5, 1Η), 7.59 (ц, 1Η), 7.27 (б, 1Η), 3.84 (б, 1Η), 3.59 (Ьг т, 2Η), 3.39 (б, 2Η), 2.54 (Ьг 5, 2Η), 2.28 (5, 3Η), 1.98 (т, 2Η), 1.44 (Ьг б, 2Η).
- 22 025035
Пример 11.
[(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8метокси[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 6е из (рац)-8-эндо-3-(3метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина (51.5 мг, 0.23 ммоль) и 2-бромо-8метоксил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (СА8 1319067-40-7; АО 2011092272) (35 мг, 0.15 ммоль) в виде белого осадка (15.3 мг, 27%).
М8 Σ8Ρ (т/е): 372.2 (100) [(М+Н)+].
Ή ΝΜΚ (ЭМ8О-Д6. 400 ΜΗζ): δ (ррт) = 8.21 (Ьг Д 1Н), 6.92 (Д 1Н), 6.79 (ΐ, 1Н), 6.56 (Д 1Н), 3.91 (в, 3Н), 3.81 (Д 1Н), 3.57 (Ьг т, 2Н), 3.38 (Д 2Н), 3.23 (т, 1Н), 2.27 (в, 3Н), 1.94 (т, 2Н), 1.41 (Ьг Д 2Н).
Пример 12.
[(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-хлор-6трифторметил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин
С1
a) 2-Бромо-8-хлор-6-трифторметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин.
Соединение, указанное в заголовке, коричневый осадок, (60 мг, неочищенное), получили по аналогии с примером 7а из 8-хлор-6-трифторметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил-амина (СА8 120664061-0; АО 2011092272) (50 мг, 0.212 ммоль).
Μδ Σ8Ρ (т/е): 300.2/302.0 (80/100) [(М+Н)+].
b) [(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-хлор-6трифторметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 6е из (рац)-8-эндо-3-(3метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина (56.0 мг, 0.25 ммоль) и 2-бромо-8-хлор-6трифторметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (СА8 1206640-61-0; АО 2011092272) (50 мг, 0.167 ммоль) в виде серо-белого осадка (8.7 мг, 12%).
М8 Σ8Ρ (т/е): 444.2/445.2 (100/36) [(М+Н)+].
Пример 13.
[(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[5,6диметил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин
a) 2-Бромо-5,6-диметил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин.
Соединение, указанное в заголовке, коричневый осадок, (50 мг, неочищенное), получили по аналогии с примером 7а из 5,6-диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил-амина (СА8 1319067-94-1; АО 2011092272) (40 мг, 0.24 ммоль).
М8 Σ8Ρ (т/е): 226.2/228.0 (90/100) [(М+Н)+].
b) [(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[5,6диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 6е из (рац)-8-эндо-3-(3метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина (74.3 мг, 0.33 ммоль) и 2-бромо-5,6диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (СА8 1319067-94-1; АО 2011092272) (50 мг, 0.22 ммоль) в виде белого осадка (11.9 мг, 15%).
М8 Σ8Ρ (т/е): 369.8 (100) [(М+Н)+].
Пример 14.
[(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8бензилокси[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин
- 23 025035
a) 8-Бензилокси-2-бромо [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин.
Соединение, указанное в заголовке, коричневый осадок (50 мг, неочищенное), получили по аналогии с примером 7а из 8-бензилокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил-амина (САБ 1319067-83-8; \УО 2011092272) (40 мг, 0.167 ммоль).
МБ 1БР (т/е): 304.1/306.0 (98/100) [(М+Н)+].
b) [(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8бензилокси[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 6е из (рац)-8-эндо-3-(3метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина (55.2 мг, 0.24 ммоль) и 8-бензилокси-2бромо[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (САБ 1319067-83-8; \УО 2011092272) (50 мг, 0.16 ммоль) в виде белого осадка (15.9 мг, 22%).
МБ 1БР (т/е): 448.0 (100) [(М+Н)+].
Пример 15.
[(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[5пропил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин
a) 2-Бромо-5-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин.
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (53 мг, неочищенное), получили по аналогии с примером 7а из 5-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил-амина (САБ 1319067-63-4; \УО 2011092272) (40 мг, 0.22 ммоль).
МБ 1БР (т/е): 240.0/242.0 (96/100) [(М+Н)+].
b) [(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[5пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 6е из (рац)-8-эндо-3-(3метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина (70 мг, 0.31 ммоль) и 2-бромо-5пропил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (САБ 1319067-63-4; \УО 2011092272) (50 мг, 0.20 ммоль) в виде серо-белого осадка (11.2 мг, 14%).
МБ 1БР (т/е): 384.0 (100) [(М+Н)+].
Ή ПМК (ОМБО-Щ, 400 МН/): δ (ррт) = 7.40 (ί, 1Н), 7.29 (ά, 1Н), 6.76 (ά, 1Н), 6.67 (ά, 1Н), 3.85 (ά, 1Н), 3.57 (Ьг т, 2Н), 3.40 (ά, 2Н), 2.96 (ί, 2Н), 2.28 (5, 3Н), 1.96 (т, 2Н), 1.79 (ц, 2Н), 1.43 (Ьг ά, 2Н), 0.95 (ί, 3Н).
Пример 16.
[(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-(5-фенил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиразин-2-ил)амин
а) 2-Амино-5-фенил-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиразин.
К раствору 6-(4-фторфенил)пиразин-2-амина (1.484 г, 7.84 ммоль), растворенному в безводном диоксане (60 мл) добавили этоксикарбонил изотиоцианат (1.02 мл, 8.63 ммоль) с получением желтой суспензии. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, при этом цвет изменялся от желтого до красного и в итоге получилась светло-коричневая суспензия. Реакционную смесь выпарили досуха при пониженном давлении. Неочищенный продукт сразу использовали на следующей стадии (2.92 г, неочищенное).
МБ 1БР (т/е): 321.1 (100) [(М+Н)+].
Неочищенный продукт добавили к суспензии гидроксиламина гидрохлорида (2.72 г, 39.2 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтламина (4.03 мл, 23.5 ммоль), суспендированного в метаноле (20 мл) и этаноле (20 мл). После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре, реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выпарили досуха при пониженном давлении и остаток разделили между насыщенным водным гидрокарбонатом натрия и метиленхлоридом. Органический слой высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и растворители выпарили при пониженном давлении. Неочищенный материал очистили дважды флэш-хроматографией (силикагель, 100 г, от 0 до 15% МеОН/ПН4ОН в дихлорметане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде серо-белого осадка (985 мг, 55%).
МБ 1БР (т/е): 230.3 [(М+Н)+].
- 24 025035
b) 2-Бромо-5-фенил-(1,2,4)триазоло(1,5-а)пиразин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 7а из 2-амино-5-фенил[1.2.4] триазоло[1,5-а]пиразина (145.9 мг, 0.69 ммоль) в виде светло-желтого кристаллического осадка (210 мг, количеств.).
Μδ ΙδΡ (т/е): 277.1/275.1 (100/99) [(М+Н)+].
c) [(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-(5-фенил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиразин-2-ил)амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 6е из (рац)-8-эндо-3-(3метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина (42.6 мг, 0.19 ммоль) и 2-бром-5-фенил(1.2.4) триазоло(1,5-а)пиразина (35 мг, 0.08 ммоль) в виде белого осадка (10.9 мг, 20%).
Μδ ΙδΡ (т/е): 419.4 (100) [(М+Н)+].
Ή ΝΜΚ (ΌΜδΟ-ά6, 400 ΜΗζ): δ (ррт) = 8.92 (Ьг 5, 1Н, ΝΗ), 8.24 (5, 1Н), 8.09 (Ьг ά, 2Н), 7.61 - 7.54 (т, 3Н), 6.23 (ά, 1Н), 3.90 (ά, 1Н), 3.59 (Ьг т, 2Н), 3.39 (ά, 2Н), 2.95 (Ь 5, 1Н), 2.32 (5, 3Н), 1.96 (т, 2Н), 1.43 (Ьг ά, 2Н).
Пример 17.
[(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[5трифторметил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин
Р
a) 2-Бромо-5-трифторметил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин.
Соединение, указанное в заголовке, коричневый осадок, (60 мг, неочищенное), получили по аналогии с примером 7а из 5-трифторметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил-амина (ί'Άδ 1319067-64-5; \О 2011092272) (50 мг, 0.248 ммоль).
Μδ ΙδΡ (т/е): 266.0 [(М+Н)+].
b) [(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[5трифторметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 6е из (рац)-8-эндо-3-(3метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина (63 мг, 0.28 ммоль) и 2-бромо-(5трифторметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил)амина (ί'Άδ 1319067-64-5; \О 2011092272) (50 мг, 0.188 ммоль) в виде серо-белого осадка (13.2 мг, 17%).
Μδ ΙδΡ (т/е): 410.2 (100) [(М+Н)+].
Ή ΝΜΚ (ΌΜδΟ-ά6, 400 Μ№) δ (ррт) = 7.80 (ά, 1Н), 7.61 (ί, 1Н), 7.48 (т, 1Н), 7.13 (ά, 1Н), 3.88 (ά, 1Н), 3.57 (Ьг т, 2Н), 3.39 (ά, 2Н), 2.28 (5, 3Н), 1.95 (т, 2Н), 1.44 (Ьг ά, 2Н).
Пример 18.
[(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[6-хлор-8-(3,4дифтор фенил) - [ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 6е из (рац)-8-эндо-3-(3метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина (48.8 мг, 0.218 ммоль) и 2-бромо-6-хлор8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (ί'Άδ 1329673-51-9; υδ 20110201605) (50 мг, 0.145 ммоль) в виде серо-белого осадка (10.2 мг, 14%).
Μδ ΙδΡ (т/е): 488.2/490.2 (100/37) [(М+Н)+].
Пример 19.
[(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[7-метил-5пропил[ 1,2,4]триазоло [1,5-с] пиримидин-2 -ил] амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 6е из (рац)-8-эндо-3-(3метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина (65.8 мг, 0.29 ммоль) и 2-бромо-7-метил- 25 025035
5-пропил[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидина (СА§ 1792-18-3; МШег, С.^.; Коке, Р.Ь. 1оигпа1 о£ (Не СНет1са1 8ос1е1у 1965, 3357-68) (50 мг, 0.196 ммоль) в виде серо-белого осадка (8.8 мг, 11%).
Μδ ΙδΡ (т/е): 399.2 (100) [(М+Н)+].
Пример 20.
[(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(4,4диметилциклогексил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин
a) Ν-(3-(1-Γ идрокси-4,4-диметилциклогексил)пиридин-2-ил)пиваламид.
К раствору ^(пиридин-2-ил)пиваламида (1.1 г, 6 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавили при -78°С под азотом и перемешивании раствор 1.6 М н-бутиллития в гексане (7.88 мл, 12.6 ммоль). Реакция является экзотермичной и она стала светло-желтой. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при -78°С и затем в течение 2 ч при 0°С. Реакционную смесь охладили до -78°С и по каплям добавили 4,4-диметилциклогексанон (937 мг, 7.2 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь нагрели до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элюента с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (1.034 г, 57%).
Μδ ΙδΡ (т/е): 305.3 (15) [(М+Н)+], 287.3 (93), 327.3 (100).
b) 3 -(4,4-Диметилциклогекс-1 -енил)пиридин-2-иламин.
К раствору ^(3-(1-гидрокси-4,4-диметилциклогексил)пиридин-2-ил)пиваламида (1.034 г, 3.34 ммоль) в этаноле (51 мл) добавили 2 М водный раствор гидроксида натрия (16.98 ммоль, 8.5 мл). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 100°С. Растворитель выпарили при пониженном давлении и остаток разделили между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали дважды этилацетатом и органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и растворитель удалили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (706 мг, количеств.).
Μδ ΙδΡ (т/е): 203.3 (100) [(М+Н)+].
c) N-[3 -(4,4-Диметилциклогекс-1 -енил)пиридин-2-ил] -Ν'-карбоэтокситиомочевина.
К раствору 3-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)пиридин-2-иламина (704 мг, 3.48 ммоль) в диоксане (21 мл) добавили при комнатной температуре этоксикарбонилизотиоцианат (433 мл, 3.48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и растворитель удалили, получив неочищенный продукт в виде желтого масла (1.42 г, количеств).
б) 8-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин.
К раствору ^[3-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)пиридин-2-ил]-№-карбоэтокситиомочевины (1.42 г, 3.48 ммоль) в этаноле (4.3 мл) добавили при комнатной температуре гидроксиламина гидрохлорид (1.50 г, 21.4 ммоль) и метанол (4.3 мл). Желтую суспензию нагревали при 70°С в течение ночи. Растворитель выпарили при пониженном давлении и остаток разделили между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали дважды этилацетатом и органические слои объединили, промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и растворитель удалили при пониженном давлении. Неочищенный материал очистили колоночной хроматографией на силикагеле сначала этилацетатом в качестве элюента и затем ещё раз смесью гептан/этилацетат (1:1 об./об.) в качестве элюента с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого осадка (526 мг, 51%).
Μδ ΙδΡ (т/е): 243.3 (100) [(М+Н)+].
е) 8-(4,4-Диметилциклогексил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламин.
К раствору 8-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил-амина (30 мг, 0.124 ммоль) в метаноле (4 мл) добавили 10% Рб/С (30 мг), и реакционную смесь оставили перемешиваться в атмосфере водорода при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и фильтрат выпарили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, (30 мг, 99%) в виде белого осадка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Μδ ΙδΡ (т/е): 245.0 (100) [(М+Н)+].
ί) 2-Бромо-8-(4,4-диметилциклогексил)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]пиридин.
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок, (43 мг, неочищенное), получили по аналогии с примером 7а из 8-(4,4-диметилциклогексил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламина (36 мг, 0.14 ммоль). Μδ ΙδΡ (т/е): 308.2/310.2 (98/100) [(М+Н)+].
- 26 025035
д) [(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(4,4диметилциклогексил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 6е из (рац)-8-эндо-3-(3метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина (46.9 мг, 0.209 ммоль) и 2-бромо-8-(4,4диметилциклогексил)-(1,2,4)триазоло(1,5-а)пиридина (43 мг, 0.14 ммоль) в виде белого осадка (12.3 мг, 19%).
Μδ КР (т/е): 452.2 (100) [(М+Н)+].
Пример 21.
[(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-(7-фуран-2-ил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-2-ил)амин
a) 2-Бромо-7-фуран-2-ил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин.
Соединение, указанное в заголовке, коричневый осадок, (50 мг, неочищенное), получили по аналогии с примером 7а из 7-фуран-2-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил-амина (САБ 338793-16-1; АО 2004005323) (30 мг, 0.14 ммоль).
Μδ КР (т/е): 265.0 [(М+Н)+].
b) [(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-(7-фуран-2-ил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 6е из (рац)-8-эндо-3-(3метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина (46.9 мг, 0.209 ммоль) и 2-бромо-7-фуран2-ил-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидина в виде белого осадка (15.6 мг, 27%).
Μδ КР (т/е): 409.0 (100) [(М+Н)+].
Пример 22.
[(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[7трифторметил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин
a) 2-Бромо-7-трифторметил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин.
Соединение, указанное в заголовке, коричневый осадок, (39 мг, неочищенное), получили по аналогии с примером 7а из 7-трифторметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил-амина (САБ 1260811-97-9; АО 2011092272) (30 мг, 0.14 ммоль).
Μδ КР (т/е): 266.0/268.0 (85/100) [(М+Н)+].
b) [(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[7трифторметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 6е из (рац)-8-эндо-3-(3метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина (49.2 мг, 0.22 ммоль) и 2-бромо-7трифторметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (полученный амин САБ 1260811-97-9; АО 2011092272) (39 мг, 0.147 ммоль) в виде серо-белого осадка (25.1 мг, 42%).
Μδ КР (т/е): 410.2 (100) [(М+Н)+].
Пример 23.
[(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(4трифторметилциклогекс ил) -[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин
Ь) 8-(4-Трифторметилциклогексил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил-амин.
К раствору 8-(4-трифторметилциклогексенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-иламина (САБ 1329673-42-8, υδ 20110201605) (30 мг, 0.106 ммоль) в метаноле (5 мл) добавили 10% РЬ/С (30 мг), и реакционную смесь оставили перемешиваться при 25°С в течение 2 ч в атмосфере водорода. Реакционную
- 27 025035 смесь отфильтровали через слой целита и фильтрат выпарили под вакуумом, получив соединение, указанное в заголовке, в виде белого осадка (30 мг, 99%) который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Μδ КР (т/е): 285.2 (100) [(М+Н)+].
b) 2-Бромо-8-(4-трифторметил)циклогексил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин.
Соединение, указанное в заголовке, белый осадок (37 мг, неочищенное) получили по аналогии с примером 7а из 8-(4-трифторметилциклогексил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил-амина (30 мг, 0.10 ммоль). Μδ КР (т/е): 348.0/350.0 (100/85) [(М+Н)+].
c) [(рац)-8-Эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(4трифторметилциклогексил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 6е из (рац)-8-эндо-3-(3метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина (34.2 мг, 0.15 ммоль) и 2-бромо-8-(4трифторметилциклогексил)-[1,2,4]триазоло(1,5-а)пиридина (37 мг, 0.10 ммоль) в виде светлокоричневого осадка (4 мг, 8%).
Μδ КР (т/е): 499.2 (100) [(М+Н)+].
Пример 24.
[(рац)-8-Эндо-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-6-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(2,3,4трифторфенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин
a) (рац)-3-Бензил-6-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-он.
Раствор бензиламина (1.26 мл, 11.6 ммоль) в метаноле (2 мл) добавили по каплям к кипящему с обратным холодильником раствору дигидро-фуран-3-она (1 г, 11.6 ммоль), параформальдегида (1.04 г, 34.84 ммоль), и ледяной уксусной кислоты (0.67 мл, 11.61 ммоль) в метаноле (8 мл) в течение 3 ч под азотом. Кипение с обратным холодильником продолжили в течение 1 ч, после чего коричневую реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 16 ч. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Получившееся масло разбавили водой и защелачили 6н. водным раствором №ЮН. Водный раствор экстрагировали этилацетатом, промыли водой, солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с 25-30% этилацетат в гексане в качестве элюента. Соединение, указанное в заголовке, получили в виде бесцветной вязкой жидкости (500 мг, 20%).
b) (рац)-3-Бензил-6-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-она оксим.
Смесь (рац)-3-бензил-6-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-она (500 мг, 2.30 ммоль), гидроксиламина гидрохлорида (224 мг, 3.22 ммоль) и пиридина (0.32 мл) в этаноле (5 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении. Добавили к остатку 2.5н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл). Получившийся раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл), промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очистили колоночной хроматографией на силикагеле смесью 5-10% этилацетат/гексан в качестве элюента, получив соединение, указанное в заголовке, в виде коричневой вязкой жидкости (220 мг, 43%).
c) (рац)-8-Эндо-3-бензил-6-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-иламин.
К деоксигенированному раствору (рац)-3-бензил-6-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-она оксима (6.6 г, 28.4 ммоль) в метаноле (140 мл) добавили никель Ренея (1.36 г) в атмосфере аргона. Его гидрогенизировали с использованием баллона водорода при 23°С в течение 1 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и фильтрат сконцентрировали досуха. Неочищенный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (0.5 до 1.5% метанол в дихлорметане в качестве элюента). Получили смесь экзо- и эндоизомеров. Колоночную хроматографию повторили дважды с получением эндоизомера в виде бесцветного масла (260 мг, 42%).
ά) ((рац)-8-Эндо-3-бензил-6-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-[8-(2,3,4-трифторфенил)[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2-ил]амин.
Раствор 2-бромо-8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (100 мг, 0.30 ммоль), (рац)8-эндо-3-бензил-6-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-иламина (66 мг, 0.305 ммоль) и феноксида натрия (45 мг, 0.39 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (4 мл) в пробирке для микроволновой печи продули аргоном в течение 10 мин. Ρά2(άЬа)з·СΗС1з (11 мг, 0.011 ммоль) и ксантфос (13 мг, 0.022 ммоль) добавили к раствору и дегазирование продолжили в течение дополнительных 5 мин перед нагреванием реакционной смеси
- 28 025035 при 130°С в течение 30 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь разбавили дихлорметаном (20 мл), промыли 1 М водным раствором карбоната натрия (1х30 мл). Органическую фазу высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием МеОН/дихлорметан (3%) в качестве элюента, получив соединение, указанное в заголовке, в виде светло-коричневого осадка (85 мг, 59%).
е) (рац)-8-Эндо-6-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил-[8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-ил]амин.
К деоксигенированному раствору ((рац)-8-эндо-3-бензил-6-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-[8(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амина (85 мг, 0.18 ммоль) в метаноле (15 мл) добавили 10% палладия на угле (19 мг) и несколько капель 25% водного раствора соляной кислоты. Реакционную массу перемешивали в атмосфере водорода при атмосферном давлении и при 23°С в течение 2 дней. Реакционную массу отфильтровали через слой целита и фильтрат выпарили досуха при пониженном давлении, получив соединение, указанное в заголовке, в виде коричневого вязкого осадка (68 мг, 99%).
Г) [(рац)-8-Эндо-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-6-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(2,3,4трифторфенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин.
К раствору (рац)-8-эндо-6-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил-[8-(2,3,4-трифторфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амина (68 мг, 0.181 ммоль) в NΜР (1 мл) добавили триэтиламин до тех пор, пока рН получившегося раствора не стал основным. К этой реакции добавили 4-хлор-6метилпиримидин (70 мг, 0.544 ммоль) и смесь нагревали при 135°С в течение 2 ч. Реакционную массу охладили и разделили между этилацетатом (50 мл) и водой (10 мл). Органическую фазу высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали досуха при пониженном давлении. Получившийся неочищенный остаток очистили с помощью препаративной ВЭЖХ, используя в качестве растворителя ацетонитрил и водный буфер ацетата аммония и колонку ХЬпбде, получив соединение, указанное в заголовке, в виде светло-коричневого осадка (24.0 мг, 28%).
Μδ КР (т/е): 468.4 [(М+Н)+].
Пример 25.
[(рац)-9-Экзо-7-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-тиа-7-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил]-[8-(2,3,4трифторфенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин
a) (рац)-7-Бензил-3-тиа-7-азабицикло[3.3.1]нонан-9-он.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 24а из тетрагидротиопиран4-она (10 г, 86.0 ммоль) в виде светло-желтого осадка (4 г, 17%).
b) (рац)-7-Бензил-3-тиа-7-азабицикло[3.3.1]нонан-9-она оксим.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 24Ь из (рац)-7-бензил-3-тиа7-азабицикло[3.3.1]нонан-9-она в виде осадка (2.4 г, 90%).
c) (рац)-9-Экзо-7-бензил-3 -тиа-7 -азабицикло [3.3.1]нон-9-иламин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 24с из (рац)-7-бензил-3-окса7-азабицикло[3.3.1]нонан-9-она оксима (1.5 г, 5.7 ммоль) в виде осадка (150 мг, 10%).
б) ((рац)-9-Экзо-7-бензил-3-тиа-7-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-[8-(2,3,4-трифторфенил)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2-ил] амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 24б из 2-бромо-8-(2,3,4трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (150 мг, 0.457 ммоль) и (рац)-9-экзо-7-бензил-3-тиа-7азабицикло[3.3.1]нон-9-иламина (124.7 мг, 0.503 ммоль) в виде светло-коричневого осадка (90.0 мг, 39%).
е) ((рац)-9-Экзо-3-тиа-7-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-[8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-ил]амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 24е из ((рац)-9-экзо-7бензил-3-тиа-7-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-[8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил]амина (90 мг, 0.182 ммоль) в виде светло-желтого осадка (70.0 мг, 95%).
ί) [(рац)-9-Экзо-7-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-тиа-7-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил]-[8-(2,3,4трифторфенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 24Г из ((рац)-9-экзо-3-тиа-7- 29 025035 азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-[8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амина (70 мг, 0.173 ммоль) в виде светло-коричневого осадка (8.7 мг, 10%).
М8 КР (т/е): 498.4 [(М+Н)+].
Пример 26.
[(рац)-9-Эндо-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил]-[8-(2,3,4-трифторфенил)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин
a) (рац)-3-Бензил-3-азабицикло[3.3.1]нонан-9-она оксим.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 24Ь из 3-бензил-3азабицикло[3.3.1]нонан-9-она (коммерчески доступен) (1.5 г, 6.54 ммоль) в виде маслянистой жидкости (1.4 г, 87%).
b) (рац)-9-Эндо/экзо-3-бензил-3-азабицикло[3.3.1]нон-9-иламин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 24с из (рац)-3-бензил-3азабицикло[3.3.1]нонан-9-она оксима (1.4 г, 5.72 ммоль) в виде светло-желтого осадка (1.2 г, 91%).
c) ((рац)-9-Эндо/экзо-3-бензил-3-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-[8-(2,3,4-трифторфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 24ά из 2-бромо-8-(2,3,4трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (200 мг, 0.61 ммоль) и (рац)-9-эндо/экзо-3-бензил-3азабицикло[3.3.1]нон-9-иламина (140 мг, 0.457 ммоль) в виде светло-коричневого вязкого осадка (80 мг, 27%).
ά) ((рац)-9-Эндо/экзо-3-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-[8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5а]пиридин-2-ил]амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 24е из ((рац)-9-эндо/экзо-3бензил-3-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-[8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амина (65 мг, 0.165 ммоль) в виде коричневого вязкого осадка (64 мг, 99%).
е) [(рац)-9-Эндо-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил]-[8-(2,3,4-трифторфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 24£ из ((рац)-9-эндо/экзо-3азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-[8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амина (80 мг, 0.166 ммоль) в виде светло-коричневого осадка (6.0 мг, 7.6%).
М8 КР (т/е): 480.4 [(М+Н)+].
Пример 27.
[(рац)-9-Экзо-7-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил]-[8-(2,3,4трифторфенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин
a) (рац)-3 -Бензил-3 -азабицикло [3.3.1] нонан-9 -он.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 24а из тетрагидропиран-4она (10 г, 99 ммоль) в виде светло-желтого масла (4 г, 17%).
b) (рац)-7-Бензил-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонан-9-она оксим.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 24Ь из (рац)-3-бензил-3азабицикло[3.3.1]нонан-9-она (4 г, 17.3 ммоль) в виде маслянистой жидкости (4 г, 94%).
c) (рац)-9-Эндо/экзо-7-бензил-3 -окса-7-азабицикло [3.3.1]нон-9-иламин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 24с из (рац)-7-бензил-3-окса7-азабицикло[3.3.1]нонан-9-она оксима (5 г, 20.3 ммоль) в виде осадка (4 г, 85%).
ά) (рац)-9-Эндо/экзо-7-бензил-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-[8-(2,3,4-трифторфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 24ά из 2-бромо-8-(2,3,4- 30 025035 трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (150 мг, 0.45 ммоль) и (рац)-9-эндо/экзо-7-бензил-3-окса7-азабицикло[3.3.1]нон-9-иламина (116.7 мг, 0.50 ммоль) в виде светло-коричневого осадка (150 мг, 68%).
е) (рац)-9-Эндо/экзо-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-[8-(2,3,4-трифторфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 24е из (рац)-9-эндо/экзо-7бензил-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-[8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил]амина (150 мг, 0.313 ммоль) в виде светло-желтого осадка (120 мг, 98%).
ί) [(рац)-9-Экзо-7-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил]-[8-(2,3,4трифторфенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 24ί из (рац)-9-эндо/экзо-3окса-7-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-[8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амина (121 мг, 0.311 ммоль) в виде светло-коричневого осадка (20.9 мг, 14%).
М8 Ι8Ρ (т/е): 482.4 [(М+Н)+].
Пример 28.
[(рац)-8-Экзо-метил-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-эндо-ил]-[8-(2,3,4трифторфенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин
a) (рац)-8-Эндо/экзо-3-бензил-8-эндо/экзометил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ол.
К раствору (рац)-3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-она (7 г, 32.5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) добавили раствор метилмагния бромида в ТГФ (1.4 М, 104 мл, 146.5 ммоль) при -20°С с помощью шприца в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при -20°С в течение 30 мин, и затем при 23°С в течение 16 ч. Реакционную смесь погасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (3x75 мл), промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали досуха при пониженном давлении. Неочищенный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (15-20% этилацетат в гексане в качестве элюента), получив соединение, указанное в заголовке, (5 г, 66%) в виде бледно-желтого масла.
b) ^((рац)-3-Бензил-8-экзометил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-эндо-ил)ацетамид.
К раствору (рац)-8-эндо/экзо-3-бензил-8-эндо/экзометил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ола (5.4 г, 23.3 ммоль) в ацетонитриле (27 мл) добавили концентрированную серную кислоту (22 мл) при 23°С в течение 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при 23°С в течение 16 ч. Реакционную смесь влили на лед и получившийся раствор довели до рН 10 с помощью водного раствора гидроксида калия. Её экстрагировали этилацетатом (3x50 мл) и промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (25-30% этилацетат в гексане в качестве элюента), получив соединение, указанное в заголовке, в виде светло-желтого осадка (1 г, 16%).
c) (рац)-3-бензил-8-экзометил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-эндо-иламин.
К раствору 3-^((рац)-3-бензил-8-экзометил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-эндо-ил)ацетамида (1 г, 3.67 ммоль) в 6н. водном растворе НС1 (40 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 36 ч. Реакционную смесь подщелачили (рН 11) с помощью 20% водного раствора №ЮН и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), промыли водой и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали досуха при пониженном давлении. Неочищенный остаток очистили колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (2 до 3.5% метанол в дихлорметане в качестве элюента), получив соединение, указанное в заголовке, в виде светло-коричневого полутвердого осадка (225 мг, 27%).
б) (рац)-3-Бензил-8-экзометил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-эндо-ил)-[8-(2,3,4-трифторфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 24б из 2-бромо-8-(2,3,4трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (100 мг, 0.305 ммоль) и (рац)-3-бензил-8-экзометил-3азабицикло[3.2.1]окт-8-эндо-иламина (77.1 мг, 0.335 ммоль) в виде светло-коричневого осадка (60 мг, 41%).
е) (рац)-8-Экзометил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-эндо-ил)-[8-(2,3,4-трифторфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 24е из (рац)-3-бензил-8- 31 025035 экзометил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-эндо-ил)-[8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил]амина (44 мг, 0.092 ммоль) в виде светло-желтого осадка (35 мг, 98%).
ί) [(рац)-8-Экзометил-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-эндо-ил]-[8-(2,3,4трифторфенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин.
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 24£ из (рац)-3-бензил-8экзометил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-эндо-ил)-[8-(2,3,4-трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2ил]амина (35 мг, 0.09 ммоль) в виде светло-коричневого осадка (1.8 мг, 4.2%).
М8 Σ8Ρ (т/е): 480.4 [(М+Н)+].
Пример 29.
[(рац)-8-(4-Фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[(рац)-8-экзо-3-(3метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]амин
a) ^((рац)-8-Экзо-3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-(рац)-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-амин.
К раствору (рац)-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (СА8 1262197-53-4; И8 20110201605) (128 мг, 551 мкмоль) и (рац)-3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-она (178 мг, 827 мкмоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) добавили с перемешиванием и в атмосфере азота изопропоксид титана (470 мг, 489 мкл, 1.65 ммоль) и перемешивали при 85°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, добавили этанол (5 мл) и затем осторожно борогидрид натрия (83.4 мг, 2.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 85°С. После охлаждения добавили воду и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Преципитат отфильтровали и промыли этанолом. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении и добавили воду. Реакционную смесь экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием метиленхлорида до смеси метиленхлорид/метанол (об./об. 19:1) в качестве элюента. Соединение, указанное в заголовке, получили неочищенным (84 мг) в виде желтого вязкого масла и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
М8 Σ8Ρ (т/е): 432.4 (100) [(М+Н)+], 218.3 (87), 275.2 (24).
b) ^((рац)-8-Экзо-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-(рац)-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидро [ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-амина гидрохлорид.
К раствору ^((рац)-8-экзо-3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(рац)-8-(4-фторфенил)5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (84 мг, 195 мкмоль) в метаноле (1.95 мл) добавили одну каплю 25% водного раствора гидрохлорида и РДС 10% (20.7 мг, 195 мкмоль). Реакционную смесь гидрогенизировали в атмосфере водорода в течение ночи. Катализатор отфильтровали и промыли метанолом. Фильтрат выпарили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого осадка (80 мг). Неочищенный материал использовали без дополнительной очистки сразу на следующей стадии.
c) [(рац)-8-(4-Фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[(рац)-8-экзо-3-(3метил[ 1,2,4]тиадиазол-5 -ил) -3 -азабицикло [3.2.1] окт-8-ил] амин.
К раствору ^((рац)-8-экзо-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-(рац)-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина гидрохлорида (79 мг, 209 мкмоль) в этаноле (1 мл) добавили триэтиламин (63.5 мг, 87.4 мкл, 627 мкмоль) и 5-хлор-3-метил-1,2,4-тиадиазол (38.5 мг, 272 мкмоль), растворенный в этаноле (0.5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Растворитель выпарили при пониженном давлении и остаток очистили колоночной хроматографией с использованием градиента от метиленхлорида до смеси метиленхлорид/метанол (об./об. 19:1) в качестве элюента. Соединение очистили второй раз на силикагеле с использованием градиента от этилацетата до смеси этилацетат/метанол (об./об. 9:1) в качестве элюента с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтого осадка (33 мг, 36%).
М8 Т8Р (т/е): 440.5 (100) [(М+Н)+].
- 32 025035
Пример 30.
[8-(3,4-Дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[(рац)-8-эндо-3-(2-метилпиримидин-4ил)-3 -азабицикло [3.2.1] окт-8-ил] амин
a) №((рац)-8-Эндо-3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амин.
К раствору 2-бромо-8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридина (ί',Άδ 1329672-92-5; υδ 20110201605) (372 мг, 1.2 ммоль) и (рац)-8-эндо-3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-амина (216 мг, 1 ммоль) в диоксане (7 мл) добавили в атмосфере азота и с перемешиванием феноксид натрия (183 мг, 1.5 ммоль), 4,5-бис-(дифенилфосфин)-9,9-диметилксантен (94.5 мг, 160 мкмоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) хлороформный аддукт (85.4 мг, 80.0 мкмоль). Реакционную смесь дегащировали три раза и нагревали при 130°С в течение 30 мин в микроволновой печи. Её разбавили метиленхлоридом, промыли 1 М водным раствором карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси гептан/этилацетат (об./об. 4:1 до 1:1) в качестве элюента. Соединение, указанное в заголовке, получили в виде коричневого вязкого масла (188 мг, 42%).
Μδ ΙδΡ (т/е): 446.5 (50) [(М+Н)+], 337.4 (100)
b) [8-(3,4-Дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[(рац)-8-эндо-3-(2-метилпиримидин-4ил)-3 -азабицикло [3.2.1] окт-8-ил] амин.
К раствору №((рац)-8-эндо-3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-8-(3,4-дифторфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (70 мг, 157 мкмоль) в метаноле (1.6 мл) добавили одну каплю 25% водного раствора гидрохлорида при перемешивании и в атмосфере азота. Реакционную смесь гидрогенизировали в течение ночи при давлении 1 бар. Катализатор отфильтровали и промыли этанолом. Растворитель выпарили при пониженном давлении. Остаток растворили в этаноле (1.6 мл). Добавили триэтиламин (47.7 мг, 65.7 мкл, 471 мкмоль) и 4-хлор-2-метилпиримидин (25.0 мг, 189 мкмоль) и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 30 мин в микроволновой печи. Растворитель удалили при пониженном давлении после охлаждения до комнатной температуры и остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента от этилацетата до смеси этилацетат/метанол (об./об. 9:1) в качестве элюента. Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светло-желтого осадка (36 мг, 51%).
Μδ ΙδΡ (т/е): 448.5 (100) [(М+Н)+], 225.0 (80).
Пример 31.
[(рац)-8-(3,4-Дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[(рац)-8-эндо-3(3 -метил[ 1,2,4]тиадиазол-5 -ил) -3 -азабицикло [3.2.1] окт-8-ил] амин
а) №((рац)-8-Эндо-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-(рац)-(3,4-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-амина гидрохлорид.
Суспензию №((рац)-8-эндо-3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-(рац)8-(3,4-дифторфенил)[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина (107 мг, 240 мкмоль), Ρά/С 10% (107 мг, 1.01 ммоль) и концентрированной водной соляной кислоты (90.0 мг, 75.0 мкл, 617 мкмоль) в этаноле (6.27 мл) гидрогенизировали в течение 24 ч при 50°С в атмосфере водорода при давлении 50 бар. Катализатор отфильтровали и промыли этанолом и растворитель удалили при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого полутвердого вещества (85 мг, 89%).
Μδ ΙδΡ (т/е): 360.6 (100) [(М+Н)+].
- 33 025035
Ь) [(рац)-8-(3,4-Дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[(рац)-8-эндо3 -(3 -метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3 -азабицикло [3.2.1]окт-8-ил]амин.
К раствору ^((рац)-8-эндо-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-(рац)-(3,4-дифторфенил)-5,6,7,8тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-амина гидрохлорида (83 мг, 210 мкмоль) в этаноле (2.1 мл) добавили триэтиламин (63.6 мг, 87.7 мкл, 629 мкмоль) и 5-хлор-3-метил-1,2,4-тиадиазол (35.6 мг, 252 мкмоль), растворенный в этаноле (0.5 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении и остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле с использованием градиента от этилацетата до смеси этилацетат/метанол (об./об. 9:1) в качестве элюента. Соединение, указанное в заголовке, получили в виде белого осадка (55 мг, 57%).
Μδ ΉΡ (т/е): 458.6 (100) [(М+Н)+], 230.0 (50).

Claims (16)

1. Соединение формулы I где гетарил I представляет собой пяти- или шестичленную гетероарильную группу, содержащую 13 гетероатома, выбранных из δ или Ν;
гетарил II представляет собой шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из δ или Ν, или представляет собой двухкольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из δ или Ν, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим;
К1 представляет собой галоген, Щ-4алкокси или Смалкил, возможно замещенный по меньшей мере одним галогеном;
К2 представляет собой галоген, С1-4алкокси, С1-4алкил, возможно замещенный по меньшей мере одним галогеном, циклогексил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из С1-4алкила, возможно замещенного по меньшей мере одним галогеном, или представляет собой С1-4алкил, замещенный гидрокси, фурил, О-бензил или -(СН2)р-фенил, возможно замещенный одним, двумя или тремя галогенами, С1-4алкокси, циано или Щ-4алкилом, возможно замещенным по меньшей мере одним галогеном;
К3 представляет собой водород или С!-4алкил;
Υ представляет собой -(СН2)п-, -СН2ОСН2-, -СН2О-, ί'Ή-δ-, -СН^СН2- и присоединен к двум кольцевым атомам углерода, связь осуществляется через каждый кольцевой атом углерода а и Ь или через каждый кольцевой атом с и б;
р представляет собой 0 или 1;
т представляет собой 0, 1 или 2; если т представляет собой 2, тогда К1 могут быть одинаковыми или различными;
п представляет собой 2 или 3;
о представляет собой 0, 1 или 2, если о представляет собой 2, тогда К2 могут быть одинаковыми или различными;
или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
2. Соединение формулы I по п.1 где гетарил I представляет собой пиридинил, 1,2,4-тиадиазолил, пиразинил или пиримидинил; гетарил II представляет собой [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиразинил,
5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридинил, [1,2,4]триазоло[1,5-с]пиримидинил, 4,5,6,7тетрагидробензотиазолил или пиримидинил;
К1 представляет собой метил, хлор или СР3;
К2 представляет собой метил, н-пропил, фтор, хлор, трифторметил, метокси, -С(СН3)2ОН, О-бензил, циклогексил, замещенный двумя метилами или трифторметилом, фурил или -(СН2)р-фенил, возможно замещенный одним, двумя или тремя атомами Р и/или С1, циано или метокси;
К3 представляет собой водород или метил;
Υ представляет собой -(СН2)п-, -СН2ОСН2-, -ОСН2-, -СН^СН2-, -δί'Ή2 и присоединен к двум кольцевым атомам углерода, связь осуществляется через каждый кольцевой атом углерода а и Ь или через каждый кольцевой атом с и б;
р представляет собой 0 или 1;
- 34 025035 т представляет собой 0, 1 или 2; η представляет собой 2 или 3;
о представляет собой 1 или 2, если о представляет собой 2, тогда К2 могут быть одинаковыми или различными;
или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль.
3. Соединение формулы I по п.1, где Υ представляет собой -(СН2)2-,
Ν Ιί гетарил I представляет собой ''“—Ν и гетарил ΙΙ представляет собой двухкольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома.
4. Соединение формулы I по любому из пп.1-3, где соединение представляет собой [(рац)-3-экзо-8-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-(4-фенил-4,5,6,7тетрагидробензотиазол-2-ил)амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(2-хлор-4фторфенил)-6-метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(2-хлор-4фторфенил)-6-фтор-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(4-хлор-2метоксифенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(3-циано-4фторфенил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(3,4-дифторфенил)6-трифторметил[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8метокси[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-хлор-6трифторметил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[5,6диметил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8бензилокси[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[5пропил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-(5-фенил[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиразин-2-ил)амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[5трифторметил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[6-хлор-8-(3,4дифтор фенил) -[1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[7-метил-5пропил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-с]пиримидин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(4,4диметилциклогексил)-[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-(7-фуран-2-ил[ 1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиримидин-2-ил)амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[7трифторметил[1,2,4]триазоло [ 1,5-а]пиридин-2-ил]амин;
[(рац)-8-эндо-3-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(4трифторметилциклогексил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2-ил] амин;
[(рац)-8-(4-фторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[(рац)-8-экзо-3-(3метил[ 1,2,4]тиадиазол-5 -ил) -3 -азабицикло [3.2.1] окт-8-ил] амин или [(рац)-8-(3,4-дифторфенил)-5,6,7,8-тетрагидро[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[(рац)-8-эндо-3(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]амин.
5. Соединение формулы I по п.1, где Υ представляет собой -(СН2)2-,
N « гетарил I представляет собой и гетарил II представляет собой шестичленную гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, выбранных из δ или Ν.
6. Соединение формулы I по любому из пп.1, 2 или 5, где соединение представляет собой 2-{6-(4хлорбензил)-2-[(рац)-3-эндо-8-(3-метил[1,2,4]тиадиазол-5-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3- 35 025035 иламино]пиримидин-4-ил}пропан-2-ол.
7. Соединение формулы I по п.1, где Υ представляет собой -(СН2)П-, гетарил I представляет собой и гетарил II представляет собой двухкольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома.
8. Соединение формулы I по любому из пп.1, 2 или 7, где соединение представляет собой [(рац)-3-экзо-8-(2-хлорпиридин-4-ил)-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-[8-(3,4-дифторфенил)-6метил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин или [8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[(рац)-8-эндо-3-(2трифторметилпиридин-4-ил)-3 -азабицикло [3.2.1] окт-8-ил] амин.
9. Соединение формулы I по п.1, где гетарил I представляет собой гетарил II представляет собой двухкольцевую систему, содержащую 1-4 гетероатома и другие радикалы такие, как определено в п.1.
10. Соединение формулы I по любому из пп.1, 2 или 9, где соединение представляет собой [(рац)-8-эндо-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(2,3,4-трифторфенил)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2-ил] амин;
[(рац)-8-эндо-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-6-окса-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил]-[8-(2,3,4трифторфенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин;
[(рац)-9-экзо-7-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-тиа-7-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил]-[8-(2,3,4трифторфенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин;
[(рац)-9-эндо-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил]-[8-(2,3,4-трифторфенил)[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2-ил] амин;
[(рац)-9-экзо-7-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нон-9-ил]-[8-(2,3,4трифторфенил)-[ 1,2,4]триазоло [1,5-а] пиридин-2 -ил] амин;
[(рац)-8-экзометил-3-(6-метилпиримидин-4-ил)-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-эндо-ил]-[8-(2,3,4трифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]амин или [8-(3,4-дифторфенил)-[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиридин-2-ил]-[(рац)-8-эндо-3-(2-метилпиримидин-4ил) -3 -азабицикло [3.2.1] окт-8-ил] амин.
11. Лекарственное средство для лечения или профилактики заболевания, связанного с отложением бета-амилоида, содержащее одно или более соединений по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.
12. Лекарственное средство по п.11 для лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа (ΗΟΗνΑ-Ό), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров и синдрома Дауна.
13. Применение соединения по любому из пп.1-10 при производстве лекарственного средства для лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа (ΗΟΗνΑ-Ό), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров и синдрома Дауна.
14. Применение соединения по любому из пп.1-10 в качестве модулятора бета-амилоида.
15. Применение соединения по любому из пп.1-10 для лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа (ΗΟΗνΑ-Ό), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров и синдрома Дауна.
16. Способ лечения болезни Альцгеймера, церебральной амилоидной ангиопатии, наследственной церебральной геморрагии с амилоидозом голландского типа (ΗΟΗνΑ-Ό), мультиинфарктной деменции, деменции боксеров и синдрома Дауна, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-10.
EA201391209A 2011-03-02 2012-02-28 Мостиковые производные пиперидина EA025035B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11156587 2011-03-02
PCT/EP2012/053301 WO2012116965A1 (en) 2011-03-02 2012-02-28 Bridged piperidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391209A1 EA201391209A1 (ru) 2013-12-30
EA025035B1 true EA025035B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=45757448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391209A EA025035B1 (ru) 2011-03-02 2012-02-28 Мостиковые производные пиперидина

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8703763B2 (ru)
EP (1) EP2681214B1 (ru)
JP (1) JP5753591B2 (ru)
KR (1) KR101550122B1 (ru)
CN (1) CN103403003B (ru)
BR (1) BR112013021924A2 (ru)
CA (1) CA2824239A1 (ru)
CL (1) CL2013002474A1 (ru)
CO (1) CO6761320A2 (ru)
CR (1) CR20130358A (ru)
EA (1) EA025035B1 (ru)
EC (1) ECSP13012858A (ru)
IL (1) IL227251A (ru)
MA (1) MA34964B1 (ru)
MX (1) MX2013009031A (ru)
MY (1) MY167264A (ru)
PE (1) PE20140250A1 (ru)
SG (1) SG193239A1 (ru)
UA (1) UA110368C2 (ru)
WO (1) WO2012116965A1 (ru)
ZA (1) ZA201305322B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5321839B2 (ja) * 2007-04-25 2013-10-23 日産化学工業株式会社 ポリイミド前駆体及びポリイミド並びに画像形成下層膜塗布液
US11090297B2 (en) 2013-06-21 2021-08-17 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pridopidine for treating huntington's disease
EP3347363B1 (en) * 2015-09-09 2020-01-01 H. Hoffnabb-La Roche Ag N-(3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-8-(4-phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-amine derivatives as gamma-secretase modulators for treating alzheimer's disease
MX2018005890A (es) 2015-11-12 2018-08-15 Hoffmann La Roche Composiciones para tratar atrofia muscular espinal.
CN108137579B (zh) * 2015-12-10 2022-01-07 豪夫迈·罗氏有限公司 桥连哌啶衍生物
ES2879995T3 (es) 2015-12-10 2021-11-23 Ptc Therapeutics Inc Métodos para el tratamiento de la enfermedad de Huntington
EP3475279B1 (en) * 2016-06-27 2021-07-14 F. Hoffmann-La Roche AG Triazolopyridines as gamma-secretase modulators
EP3484884B1 (en) 2016-07-14 2021-01-27 Hoffmann-La Roche AG Fused pyrimidine derivatives
JP6912574B2 (ja) 2016-08-24 2021-08-04 プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド 機能低下を治療するためのプリドピジンの使用
AR109829A1 (es) * 2016-09-29 2019-01-30 Hoffmann La Roche Derivados de piperidina puenteados
CN109476670B (zh) * 2016-10-04 2022-06-28 豪夫迈·罗氏有限公司 二环杂芳基衍生物
JP7111704B2 (ja) * 2016-11-01 2022-08-02 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 二環式ヘテロアリール誘導体
WO2018087018A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxytriazoles
JP6904612B2 (ja) 2016-12-16 2021-07-21 パイプライン セラピューティクス， インコーポレイテッド 蝸牛シナプス障害を処置する方法
EA201992878A1 (ru) 2017-06-05 2020-05-08 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения болезни хантингтона
MX2019015580A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
BR112019027717A2 (pt) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics, Inc. métodos para tratar a doença de huntington
WO2019121596A1 (en) * 2017-12-19 2019-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolo pyridines as modulators of gamma-secretase
EP3743428B1 (en) 2018-01-22 2022-01-19 F. Hoffmann-La Roche AG Triazolo-azepine derivatives
CN112135815A (zh) 2018-03-27 2020-12-25 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的化合物
EP3814360A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
AU2019294478B2 (en) 2018-06-27 2023-03-23 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
PT3846903T (pt) * 2018-09-03 2023-12-14 Hoffmann La Roche Derivados heteroarílicos bicíclicos
US20220056036A1 (en) * 2018-12-13 2022-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. 7-phenoxy-n-(3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-amine derivatives and related compounds as gamma-secretase modulators for the treatment of alzheimer's disease
CN113372364A (zh) * 2020-03-10 2021-09-10 明慧医药（上海）有限公司 一类jak激酶抑制剂及其制备和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001081309A2 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-benzyl-1-[2-(4-hydroxy-phenoxy)-ethyl]-piperidine-3,4-diol

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7037902B2 (en) 2002-07-03 2006-05-02 Receptron, Inc. Affinity small molecules for the EPO receptor
HU227684B1 (en) 2003-08-29 2011-11-28 Sanofi Aventis Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors
EA014057B1 (ru) * 2005-10-06 2010-08-30 Ниппон Сода Ко., Лтд. Поперечно связанные соединения циклических аминов и средства для борьбы с вредителями
CA2713716A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
US20110190269A1 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Karlheinz Baumann Gamma secretase modulators
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001081309A2 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-benzyl-1-[2-(4-hydroxy-phenoxy)-ethyl]-piperidine-3,4-diol

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STOCK, N. ; MUNOZ, B. ; WRIGLEY, J.D.J. ; SHEARMAN, M.S. ; BEHER, D. ; PEACHEY, J. ; WILLIAMSON, T.L. ; BAIN, G. ; CHEN, W. ; JIAN: "The geminal dimethyl analogue of Flurbiprofen as a novel A@b"4"2 inhibitor and potential Alzheimer's disease modifying agent", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 16, no. 8, 15 April 2006 (2006-04-15), AMSTERDAM, NL, pages 2219 - 2223, XP025106942, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2006.01.033 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL227251A (en) 2016-09-29
US8703763B2 (en) 2014-04-22
UA110368C2 (en) 2015-12-25
SG193239A1 (en) 2013-10-30
JP5753591B2 (ja) 2015-07-22
US20120225884A1 (en) 2012-09-06
CN103403003A (zh) 2013-11-20
EP2681214A1 (en) 2014-01-08
AU2012222426A1 (en) 2013-07-11
MY167264A (en) 2018-08-14
PE20140250A1 (es) 2014-03-12
BR112013021924A2 (pt) 2020-10-20
KR101550122B1 (ko) 2015-09-03
CN103403003B (zh) 2016-09-14
ECSP13012858A (es) 2013-10-31
CO6761320A2 (es) 2013-09-30
KR20130140142A (ko) 2013-12-23
CR20130358A (es) 2013-10-03
EA201391209A1 (ru) 2013-12-30
CL2013002474A1 (es) 2014-05-30
EP2681214B1 (en) 2017-03-22
IL227251A0 (en) 2013-09-30
MA34964B1 (fr) 2014-03-01
CA2824239A1 (en) 2012-09-07
MX2013009031A (es) 2013-09-02
NZ612525A (en) 2015-08-28
ZA201305322B (en) 2014-04-30
WO2012116965A1 (en) 2012-09-07
JP2014506903A (ja) 2014-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025035B1 (ru) Мостиковые производные пиперидина
JP5699146B2 (ja) 縮合アミノジヒドロピリミドン誘導体
JP6872550B2 (ja) 架橋されたピペリジン誘導体
JP5651692B2 (ja) 縮合アミノジヒドロ−オキサジン誘導体
KR102449652B1 (ko) Rock의 억제제로서의 스피로-융합 시클릭 우레아
RU2554353C2 (ru) Производные пиперидинов
JP7111704B2 (ja) 二環式ヘテロアリール誘導体
PT2265607T (pt) Compostos de pirimidina-2-amina e sua utilização como inibidores de jak cinases
JP7048587B2 (ja) 架橋ピペリジン誘導体
UA82877C2 (en) Cgrp receptor antagonists
NZ586796A (en) Condensed aminodihydrothiazine derivative
WO2017042114A1 (en) Bridged piperidine derivatives
JP7012715B2 (ja) γ－セクレターゼモジュレーターとしてのトリアゾロピリジン
JP7335242B2 (ja) ピリミジン誘導体
US20190002476A1 (en) Bace1 inhibitors
AU2012222426B2 (en) Bridged piperidine derivatives
CA3237119A1 (en) Compound having btk protein degradation activity, and medical uses thereof
NZ612525B2 (en) Bridged piperidine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU