KR20130140142A - 가교된 피페리딘 유도체 - Google Patents

가교된 피페리딘 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20130140142A
KR20130140142A KR1020137025946A KR20137025946A KR20130140142A KR 20130140142 A KR20130140142 A KR 20130140142A KR 1020137025946 A KR1020137025946 A KR 1020137025946A KR 20137025946 A KR20137025946 A KR 20137025946A KR 20130140142 A KR20130140142 A KR 20130140142A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
rac
triazolo
methyl
bicyclo
amine
Prior art date
Application number
KR1020137025946A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101550122B1 (ko
Inventor
칼하인즈 바우만
루크 그린
안야 림베르그
토마스 루에버스
앤드류 토마스
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20130140142A publication Critical patent/KR20130140142A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101550122B1 publication Critical patent/KR101550122B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 산 부가염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00091

상기 식에서,
헤트아릴 I은 S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 5 또는 6원 헤테로아릴 기이고;
헤트아릴 II는 S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 6원 헤테로아릴 기이거나, 또는 S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한, 하나 이상의 고리가 방향족 성질을 갖는 2원 고리계이고;
R1은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 할로겐이고;
R2는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬로 치환된 사이클로알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 푸릴, O-벤질, 또는 -(CH2)p-페닐이되, 임의적으로 할로겐, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알킬 또는 시아노로 치환되고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 -(CH2)n-, -CH2OCH2 -, -CH2O-, CH2S-, -CH2SCH2-이고, 고리 탄소 원자들 중 2개로서 고리 탄소 원자 a 및 b 또는 고리 탄소 원자 c 및 d에 결합되고;
p는 0 또는 1이고;
m은 0, 1 또는 2이고; m이 2인 경우, R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
n은 2 또는 3이고;
o는 0, 1 또는 2이고; o가 2인 경우, R2는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 아밀로이드 베타의 조절자이고 따라서 뇌에서 β-아밀로이드의 침적과 연관된 질병, 특히 알츠하이머병, 및 기타 질병, 예컨대 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(HCHWA-D), 다발경색 치매, 권투선수 치매 및 다운 증후군의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

Description

가교된 피페리딘 유도체{BRIDGED PIPERIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 산 부가염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
헤트아릴 I은 S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 5 또는 6원 헤테로아릴기이고;
헤트아릴 II는 S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 6원 헤테로아릴기, 또는 S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 2원 고리계이며, 이때 하나 이상의 고리는 방향족 성질을 갖고;
R1은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 할로겐이고;
R2는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬로 치환된 사이클로알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 푸릴, O-벤질, 또는 -(CH2)p-페닐이되, 임의적으로 할로겐, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알킬 또는 시아노로 치환되고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 -(CH2)n-, -CH2OCH2 -, -CH2O-, CH2S-, -CH2SCH2-이고, 고리 탄소 원자들 중 2개로서 고리 탄소 원자 a 및 b 또는 고리 탄소 원자 c 및 d에 결합되고;
p는 0 또는 1이고;
m은 0, 1 또는 2이고; m이 2인 경우, R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
n은 2 또는 3이고;
o는 0, 1 또는 2이고; o가 2인 경우, R2는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 아밀로이드 베타의 조절자이고 따라서 뇌에서 β-아밀로이드의 침적과 연관된 질병, 특히 알츠하이머병, 및 기타 질병, 예컨대 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(HCHWA-D), 다발경색 치매, 권투선수 치매 및 다운 증후군의 치료 또는 예방에 유용할 수 있음이 밝혀졌다.
알츠하이머병(AD)은 만년 치매의 가장 통상적인 원인이다. 병리학적으로, AD는 뇌의 세포외 플라크 및 세포내 신경섬유 매듭에서 아밀로이드의 침적을 특징으로 한다. 아밀로이드 플라크는 일련의 단백질분해 절단 단계에 의한 β-아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 유래하는 아밀로이드 펩타이드(Aβ 펩타이드)로 주로 구성된다. APP의 몇 가지 형태는 695, 751 및 770 아미노산 길이의 단백질이 가장 풍부한 것으로 동정되었다. 이들은 모두 단일 유전자로부터 차동 스플라이싱을 통해 발생된다. Aβ 펩타이드는 APP의 동일한 도메인으로부터 유래된다.
Aβ 펩타이드는, β-세크레타제 및 γ-세크레타제로 명명되는 2개의 단백질분해 효소의 순차적인 작용을 통해 APP로부터 생성된다. β-세크레타제는 막관통 도메인(TM)의 바로 외측의 APP의 세포외 도메인에서 먼저 절단되어 TM- 및 세포질 도메인(CTFβ)을 함유한 APP의 C-말단 단편을 생성한다. CTFβ는, TM 내에서 수 개의 인접한 위치를 절단하여 Aβ 펩타이드 및 세포질 단편을 생성하는 γ-세크레타제에 대한 기질이다. γ-세크레타제에 의해 매개된 다양한 단백질분해 절단은 상이한 쇄 길이의 Aβ 펩타이드, 예컨대 Aβ38, Aβ40 및 Aβ42를 생성한다. 후자는 신경독성 응집체를 형성하는 경향이 강하여 보다 병원성인 아밀로이드 펩타이드인 것으로 여겨진다.
β-세크레타제는 전형적인 아스파틸 프로테아제이다. γ-세크레타제는, 정확한 조성이 완전히 이해되지 못한 수 개의 단백질로 구성된 단백질 가수분해 활성이 있다. 그러나, 프레세닐린이 이러한 활성의 필수적인 성분이고, 이는 기질의 TM 내에서 절단되며 그 자체가 폴리토픽 막 단백질인 신규 부류의 비정형 아스파틸 프로테아제를 나타낼 수 있다. γ-세크레타제의 다른 필수적인 성분은 니카스트린, 및 aph1 및 pen-2 유전자의 산물일 수 있다. γ-세크레타제에 대해 입증된 기질은 APP 및 노치(Notch) 수용체 계의 단백질이나, γ-세크레타제는 낮은 기질 특이성을 가져 APP 및 노치와 관련이 없는 추가의 막 단백질을 절단할 수도 있다.
γ-세크레타제 활성은 Aβ 펩타이드의 제조에 절대적으로 필요하다. 이는 유전자 수단, 즉 프레세닐린 유전자의 절제 및 저분자량 억제 화합물 둘 다에 의해 입증되었다. AD에 대한 아밀로이드 가설에 따르면 Aβ의 생성 및 침적이 질병에 대한 궁극적인 원인이므로, γ-세크레타제의 선택적 및 잠재적 억제제가 AD의 예방 및 치료에 유용할 것으로 생각된다.
대안적인 치료 방식은 Aβ42의 생성을 선택적으로 감소시키는 γ-세크레타제 활성의 조절이다. 이는 감소된 응집능 및 플라크 형성을 가져 덜 신경독성인 보다 짧은 Aβ 이소형(isoform), 예컨대 Aβ38, Aβ37 등을 증가시킨다. 이러한 γ-세크레타제 활성의 조절에 대한 효과를 나타내는 화합물은 특정 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID) 및 관련된 유사체를 포함한다(문헌[Weggen et al., Nature, 414(2001) 212-16]).
따라서, 본 발명의 화합물은 뇌에서의 베타-아밀로이드의 침적과 연관된 질병, 특히 알츠하이머병, 및 기타 질병, 예컨대 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(HCHWA-D), 다발경색 치매, 권투선수 치매 및 다운 증후군의 치료 또는 예방에 유용하다.
예를 들어, 하기 문헌을 비롯한 많은 문헌들이 γ-세크레타제 조절에 대해 통용되는 지식을 기재하고 있다:
[Morihara et al, J. Neurochem., 83 (2002) 1009-12],
[Jantzen et al, J. Neuroscience, 22 (2002) 226-54],
[Takahashi et al, J. Biol. Chem., 278 (2003) 18644-70],
[Beher et al, J. Biol. Chem., 279 (2004) 43419-26],
[Lleo et al, Nature Med., 10 (2004) 1065-6],
[Kukar et al, Nature Med., 11 (2005) 545-50],
[Perretto et al, J. Med. Chem., 48 (2005) 5705-20],
[Clarke et al, J. Biol. Chem., 281 (2006) 31279-89],
[Stock et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 16 (2006) 2219-2223] 및
[Narlawar et al, J. Med. Chem., 49 (2006) 7588-91].
화학식 I의 화합물에 대해 하기 정의가 사용된다:
본원에 사용되는 용어 "저급 알킬"은 탄소 원자수 1 내지 7의 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 의미한다. 바람직한 알킬기는 탄소 원자수 1 내지 4의 기이다.
본원에 사용되는 용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기, 예를 들어 CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CF2CHF2, CH2CF2CF3 등을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "하이드록시로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기, 예를 들어 CH2OH, CHCH3OH 또는 C(CH3)2OH 등을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "저급 알콕시"는 O-원자를 통해 결합된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 5원 헤테로아릴기"는
Figure pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 5원 헤테로아릴기는
Figure pct00003
이다.
용어 "S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 6원 헤테로아릴기"는
Figure pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 6원 헤테로아릴기는
Figure pct00005
이다.
용어 "하나 이상의 고리가 방향족 성질을 갖는, S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 2원 고리 시스템"은
Figure pct00006
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 무기산 및 유기산, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 염을 포괄한다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 기제로 하는 약제, 알츠하이머병, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(HCHWA-D), 다발경색 치매, 권투선수 치매 및 다운 증후군의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도, 및 이의 제조 방법이다.
본 발명의 추가의 목적은 화학식 I의 화합물의 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 라세미체 또는 부분 입체 이성질체 혼합물의 모든 형태이다.
본 발명의 하나의 목적은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 산 부가염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00007
상기 식에서,
헤트아릴 I은 S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 5 또는 6원 헤테로아릴기이고;
헤트아릴 II는 S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 6원 헤테로아릴기, 또는 S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 2원 고리계이며, 이때 하나 이상의 고리는 방향족 성질을 갖고;
R1은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 할로겐이고;
R2는 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 또는 -(CH2)p-페닐이되, 임의적으로 할로겐으로 치환되고;
R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
Y는 -(CH2)n-, -CH2OCH2-, -CH2O-, CH2S-, -CH2SCH2-이고, 고리 탄소 원자들 중 2개로서 고리 탄소 원자 a 및 b 또는 고리 탄소 원자 c 및 d에 결합되고;
p는 0 또는 1이고;
m은 0, 1 또는 2이고; m이 2인 경우, R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
n은 2 또는 3이고;
o는 0, 1 또는 2이고; o가 2인 경우, R2는 동일하거나 상이할 수 있다.
추가로, 본 발명의 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 산 부가염이다:
[화학식 I]
Figure pct00008
상기 식에서,
헤트아릴 I은 피리딘일, 1,2,4-티아다이아졸일, 피라진일 또는 피리미딘일이고;
헤트아릴 II는 [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진일, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸일 또는 피리미딘일이고;
R1은 메틸, 클로로 또는 CF3이고;
R2는 메틸, n-프로필, 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 메톡시 또는 -C(CH3)2OH, 또는 O-벤질, 또는 메틸 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 사이클로헥실, 또는 푸릴, 또는 -(CH2)p-페닐이되, F 또는 Cl로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자, 또는 시아노 또는 메톡시로 임의적으로 치환되고;
R3은 수소 또는 메틸이고;
Y는 -(CH2)n-, -CH2OCH2-, -OCH2-, -CH2SCH2- 또는 -SCH2이고, 고리 탄소 원자들 중 2개로서 고리 탄소 원자 a 및 b 또는 고리 탄소 원자 c 및 d에 결합되고;
p는 0 또는 1이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
n은 2 또는 3이고;
o는 1 또는 2이고; o가 2인 경우, R2는 동일하거나 상이할 수 있다.
추가로, 본 발명의 실시양태는, Y가 -(CH2)2-이고, 헤트아릴 I이
Figure pct00009
이고, 헤트아릴 II가 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 2원 고리계인 화학식 I의 화합물이며, 예는 하기와 같다:
[(rac)-3-엑소-8-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민;
[(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[8-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
[(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[8-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
[(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[8-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
[(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[8-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
[(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[8-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
[(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[8-메톡시-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
[(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[8-클로로-6-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
[(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[5,6-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
[(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[8-벤질옥시-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
[(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[5-프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
[(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-(5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민;
[(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[5-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
[(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[6-클로로-8-(3,4-다이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
[(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[7-메틸-5-프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일]-아민;
[(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[8-(4,4-다이메틸-사이클로헥실)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
[(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-(7-푸란-2-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-아민;
[(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[7-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
[(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[8-(4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
[(rac)-8-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[(rac)-8-엑소-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-아민; 또는
[(rac)-8-(3,4-다이플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-아민.
본 발명의 추가 실시양태는, Y가 -(CH2)2-이고, 헤트아릴 I이
Figure pct00010
이고, 헤트아릴 II가 S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 6원 헤테로아릴기인 화학식 I의 화합물이며, 예는 하기와 같다:
2-{6-(4-클로로-벤질)-2-[(rac)-3-엔도-8-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올.
본 발명의 추가 실시양태는, Y가 -(CH2)n-이고, 헤트아릴 I이
Figure pct00011
이고, 헤트아릴 II가 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 2원 고리계인 화학식 I의 화합물이며, 예는 하기와 같다:
[(rac)-3-엑소-8-(2-클로로피리딘-4-일)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-[8-(3,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민; 또는
[8-(3,4-다이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[(rac)-8-엔도-3-(2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-아민.
본 발명의 추가 실시양태는, 헤트아릴 I이
Figure pct00012
이고, 헤트아릴 II가 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 2원 고리계인 화학식 I의 화합물이며, 예는 하기와 같다:
[(rac)-8-엔도-3-(6-메틸-피리미딘-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
[(rac)-8-엔도-3-(6-메틸-피리미딘-4-일)-6-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
[(rac)-9-엑소-7-(6-메틸-피리미딘-4-일)-3-티아-7-아자-바이사이클로[3.3.1]논-9-일]-[8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
[(rac)-9-엔도-3-(6-메틸-피리미딘-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.3.1]논-9-일]-[8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
[(rac)-9-엑소-7-(6-메틸-피리미딘-4-일)-3-옥사-7-아자-바이사이클로[3.3.1]논-9-일]-[8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
[(rac)-8-엑소-메틸-3-(6-메틸-피리미딘-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-엔도-일]-[8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민; 또는
[8-(3,4-다이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[(rac)-8-엔도-3-(2-메틸-피리미딘-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-아민.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어
(a) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및 필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계; 또는
(b) 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
(c) 하기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 9의 화합물과 반응시켜 R3이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 및 필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
[화학식 I]
Figure pct00013
[화학식 2]
Figure pct00014
[화학식 3]
Figure pct00015
[화학식 6]
Figure pct00016
[화학식 7]
Figure pct00017
[화학식 8]
Figure pct00018
[화학식 9]
Figure pct00019
상기 식에서,
X는 할로겐이고, 나머지 기들은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식들에 나타나 있다. 상기 반응 및 생성물의 정제를 수행하는 데 필요한 기술은 당해 분야 숙련자들에게 공지되어 있다. 제조 과정을 기술하는 데 사용되는 치환체 및 인덱스는 달리 명시하지 않는 한 본원에 제시된 의미를 갖는다.
보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 이하에 기재된 방법, 실시예에 기재된 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개개의 반응 단계에 적합한 반응 조건은 당해 분야 숙련자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식에 나타낸 순서로 한정되지 않지만, 출발 물질들 및 이들 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수될 수 있거나 또는 이하에 기재된 방법, 실시예에 기재된 방법 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00020
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 2의 아민과 화학식 3의 할라이드를 커플링시켜 제조될 수 있다(반응식 1 참조). 이러한 반응은 일반적으로 공지된 절차, 예를 들어 촉매 조건(예컨대, 팔라듐(0) 또는 구리(II) 촉매작용), 온열 조건 또는 염기성 조건 하에서 전위 반응을 사용하여 달성될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00021
다르게는, 할라이드 3을 상기 기재된 바와 같은 조건 하에서 피페리딘 질소 상에 보호기 PG(예컨대, Boc)를 갖는 화학식 4의 아민과 커플링시킬 수 있다(반응식 2 참조). 예컨대 트라이플루오로아세트산에 의해 탈보호시킨 후, 피페리딘 6을 화학식 7의 헤트아릴 I 할라이드와 커플링시켜 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00022
(상기 식에서, R3은 수소임)
다르게는, 화학식 9의 아닐린을 화학식 8 또는 10의 케톤으로 환원 아민화 반응시켜(반응식 3 참조), 직접적으로, 또는 화학식 5의 보호기 PG를 절단시킨 후 반응식 2에 기재된 바와 같이 화학식 7의 헤트아릴 I 할라이드와 커플링시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 환원 아민화는 유기 합성 분야의 숙련자에게 공지되어 있는 방법, 예를 들어 가능하게는 산(예컨대, 아세트산, 테트라이소프로필-오르토티타네이트)의 존재 하에 적합한 용매(예컨대, 톨루엔, 다이클로로에탄, THF) 중의 아민 및 케톤을 가열하고, 중간체 이민을 적합한 환원제(예컨대, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 차콜 상의 팔라듐 존재 하의 수소)로 환원시키는 방법에 의해 달성될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00023
화학식 9의 아닐린과 화학식 8 또는 10의 케톤의 커플링은 다르게는 아자-비티히(Wittig)/환원 프로토콜에 따라 달성될 수 있다(반응식 4 참조). 먼저 화학식 9의 아닐린을 적합한 용매(예컨대, THF, 다이클로로메탄)에서 트라이알킬다이할로포스포란(예컨대, THF 또는 다이클로로메탄에서 트라이메틸포스핀과 헥사클로로에탄의 반응에 의해 제조된 다이클로로트라이메틸포스포란) 및 유기 아민 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민)와 반응시켜 그 상응하는 화학식 11의 트라이알킬포스파젠으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 동일 반응계(in-situ) 제조된 화학식 11의 포스파젠을 함유한 반응 혼합물에 화학식 8 또는 10의 케톤을 첨가하고 이 혼합물을 가열한다. 이어서, 생성된 화학식 12 또는 13의 이민/엔아민을 주위 온도 또는 상승된 온도에서 산 촉매(예컨대, 아세트산)의 존재 또는 부재 하에 적합한 용매(예컨대, THF, DCM, MeOH 및 이들의 혼합물)에서 적합한 환원제(예컨대, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 나트륨 보로하이드라이드, 데카보란, 보란-THF 착물, 차콜상의 팔라듐 존재 하의 수소)로 처리하여 화학식 5 또는 I의 화합물(R3이 수소인 경우)을 제공한다.
[반응식 5]
Figure pct00024
(상기 식에서, A는
Figure pct00025
를 나타냄)
화학식 5a의 트라이아졸로피리딘은 다르게는 화학식 14의 아민을 (예컨대, 유기 또는 수성 무기 염기의 존재 하에 티오포스젠 또는 다이클로로메탄 중의 1,1'-티오카본일다이이미다졸과 반응시켜) 그 상응하는 화학식 15의 이소티오시아네이트로 전환시키고 화학식 4의 아민과 반응시켜 제조될 수 있다(반응식 5 참조). 생성된 화학식 16의 티오우레아를 요오도메탄으로 알킬화시켜 활성화시킨 후에 극성 용매(예컨대, 다이메틸아세트아마이드)에서 적당히 작용화된 하이드록실아민 유도체(예컨대, O-(트라이메틸실릴)-하이드록실아민)의 존재 하에 강하게 가열(130℃ 초과)하여 화학식 5a의 트라이아졸로피리딘으로 고리화시킬 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00026
(상기 식에서, D는 카보사이클릭 고리, 바람직하게는
Figure pct00027
를 나타냄)
화학식 5b의 트라이아졸로피리딘은 먼저 화학식 18의 사이클릭 하이드라자이드 및 화학식 19의 이소티오시아네이트(당해 분야 숙련자들에게 공지된 방법에 의해 제조됨)를 축합시켜 화학식 20의 티오우레아를 형성하여 제조될 수 있다(반응식 6 참조). 황 기를 알킬화(예컨대, 상승된 온도에서 DMF 중의 요오도메탄)에 의해 활성화시켜 아자이드(예컨대, 상승된 온도에서 DMF 중의 나트륨 아자이드)로 치환시킴으로써 화학식 22의 아지도구아니딘을 수득한다. 트라이메틸포스핀에 의해 슈타우딩거(Staudinger) 환원시켜 화학식 23의 중간체 포스파젠을 생성하고, 이를 가열에 의해 고리화시켜 화학식 5b의 트라이아졸로피리딘을 생성한다.
화학식 I의 화합물의 제조에서 출발 물질로 사용될 수 있는 화학식 9의 아닐린은 하기 반응식들에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 7]
Figure pct00028
(상기 식에서, A는
Figure pct00029
를 나타내고, X는 Cl 또는 Br을 나타냄)
헤트아릴 II가 어닐레이트된 트라이아졸 잔기인 화학식 9a의 아닐린(반응식 7 참조)은, 상업적으로 입수될 수 있거나 또는 상응하는 화학식 24의 할라이드를 보론산 또는 보론산 에스터(예컨대, 피나콜 에스터)와 팔라듐 촉매 스즈키 커플링시켜 수득될 수 있는 그 상응하는 화학식 14의 아미노 유도체로부터 제조될 수 있다. 화학식 14의 아민을 에톡시카본일 이소티오시아네이트와 반응시켜 화학식 25의 티오우레아 유도체를 수득하고, 이를 이산화탄소의 유리 하의 염기의 존재 하에 하이드록실아민으로 처리하여 고리화 반응을 수행함으로써 화학식 9a의 어닐레이트된 트라이아졸을 수득할 수 있다(예컨대, 문헌[M. Nettekoven et al., Synthesis 2003, 11, 1649-1652] 참조).
[반응식 8]
Figure pct00030
(상기 식에서, A는
Figure pct00031
를 나타내고, X는 Cl 또는 Br을 나타냄)
다르게는, 반응식 7에서의 단계 순서를 변화시킬 수 있다(반응식 8 참조). 화학식 24의 할라이드(이는 상업적으로 입수될 수 있거나 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 합성될 수 있음)를 에톡시카본일 이소티오시아네이트와 반응시킨 후에 하이드록실아민으로 처리하여 화학식 27의 어닐레이트된 트라이아졸을 제공할 수 있다. 이어서, 상기 할라이드를 팔라듐 촉매 하에 보론산과 스즈키 커플링시키거나 또는 구리(I) 촉매 하에 페놀과 커플링시켜(예컨대, 문헌[D. Maiti et al. JOC 2010, 75, 1791-1794] 참조) 화학식 9a의 치환된 아미노트라이아졸을 제공할 수 있다.
[반응식 9]
Figure pct00032
(상기 식에서, A는
Figure pct00033
이고, B는
Figure pct00034
임)
화학식 9a의 화합물을 차콜상의 팔라듐 촉매로 수소화시켜 상응하는 화학식 9b의 부분적으로 포화된 화합물을 수득할 수 있다(반응식 9 참조). 고리 A의 성질에 따라, 이 반응은 상승된 온도 또는 수소 압력 또는 산(예컨대, HCl)의 존재를 필요로 할 수 있다. 다르게는, 화학식 9a의 화합물을 금속의 활성화(예컨대, 촉매량의 요오드에 의한 활성화)의 존재 또는 부재 하에 알코올 용액(예컨대, 에탄올)에서 금속(예컨대, 마그네슘)으로 환원시킬 수 있다.
[반응식 10]
Figure pct00035
(상기 식에서, C는 카보사이클릭 고리를 나타내고, 바람직하게는
Figure pct00036
임)
헤트아릴 II가 어닐레이트된 티아졸인 화학식 9c의 아닐린(반응식 10 참조)은 (예를 들어, 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서의 가열에 의해) 화학식 28의 α-브로모케톤을 티오우레아와 축합시켜 제조될 수 있다. α-브로모케톤은 상업적으로 입수될 수 있거나 또는 유기 합성 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예를 들어 클로로포름 중에서 적합한 케톤을 브롬과 반응시켜 쉽게 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조를 위한 출발 물질로서 사용될 수 있는 화학식 3의 할라이드는 하기 반응식들에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 11]
Figure pct00037
화학식 3의 할로트라이졸은 화학식 9의 아닐린으로부터 상응하는 다이아조늄 염을 형성한 후에 구리(I) 할라이드 또는 수소 할라이드(X는 염소 또는 브롬임)와 같은 할라이드 공급원의 존재 하에 분해시켜 제조될 수 있다(반응식 11 참조).
[반응식 12]
Figure pct00038
(상기 식에서, R2', R2 " 및 R2 "'은 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 또는 -(CH2)p-페닐이되 임의적으로 할로겐으로 치환됨)
헤트아릴 II가 피리미딘인 화학식 3a의 할라이드(반응식 12 참조)는 예를 들어 문헌[K. Baumann et al., WO 2009/103652]에 기재된 바와 같이 화학식 29의 트라이클로로-피리미딘을 예컨대 0℃에서 수성 암모니아 중의 아연으로 처리하여 화학식 30의 다이클로로-유도체를 제공함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 화학식 30의 4-클로로 치환체를, 친핵성 치환 반응(예컨대, -80℃ 내지 +20℃에서 테트라하이드로푸란 중의 그리냐르(Grignard) 시약 R2'MgX(예컨대, 벤질마그네슘 클로라이드)과의 반응)으로 치환하거나, 또는 금속 촉매 보조된 전위 반응(예컨대, 팔라듐 아세테이트, 2-(다이사이클로헥실포스피노-바이페닐), 테트라하이드로푸란, 마이크로파 오븐, 30분, 200℃를 사용함)에 의해 치환시킬 수 있다.
다르게는, 화학식 29의 반응성 클로로 원자들 중 하나를 먼저 R2' 기로 치환하고, 이어서 화학식 31의 중간체에서 2번 위치의 클로로-치환체를 R2 "'로 치환시켜 화학식 3a를 수득한다:
[반응식 13]
Figure pct00039
(상기 식에서, R2는 임의적으로 할로겐으로 치환된 -(CH2)p-페닐임)
헤트아릴 II가 피리미딘인 화학식 3b의 할라이드(반응식 13 참조)는 2,6-다이클로로-피리미딘-4-카복실산 메틸 에스터로부터, 예를 들어 -78℃ 내지 0℃에서 THF 중의 메틸마그네슘 클로라이드와 반응시켜 2-(2,6-다이클로로-피리미딘-4-일)-프로판-2-올을 제공함으로써 제조될 수 있다. 2-(2,6-다이클로로-피리미딘-4-일)-프로판-2-올의 4번 위치에 있는 클로라이드를, 예를 들어 다이메톡시에탄 용매에서 팔라듐 촉매 및 염기(예컨대, 탄산 나트륨)의 존재 하에 아릴/헤테로아릴 보론산/에스터 R2-B(OH/OR')2과의 스즈키 커플링 반응에서 치환체 R2로 치환시켜 화학식 3b의 클로라이드를 제공할 수 있다. 다르게는, 4-클로로 치환체를 팔라듐 촉매의 존재 하에 유기 아연 클로라이드 R2ZnCl, 예컨대 벤질아연 클로라이드와 반응시켜 화학식 3b의 클로라이드를 제공할 수 있다. 이러한 개질 반응을 달성하기 위해, 2번째 단계 이전에, 예컨대 비스(트라이메틸실릴)아세트아마이드와 함께 도입되어 개질 후 예컨대 THF/물 중의 p-TsOH에 의해 절단될 수 있는 트라이메틸실릴 기에 의한 보호에 의해 2-(2,6-다이클로로-피리미딘-4-일)-프로판-2-올의 알코올 기를 보호할 필요가 있다.
화학식 I의 화합물의 제조를 위해 출발 물질로서 사용될 수 있는 화학식 8의 케톤은 하기 반응식들에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 14]
Figure pct00040
반응식 14의 케톤을 포름알데히드 및 적합한 아민 PG-NH2와 만니치(Mannich) 반응시켜 화학식 10a의 케톤을 수득한다. 화학식 10a의 보호기를 적합하게 변화시킬 수 있다(예컨대, 벤질에서 boc-보호기). 적합한 아민 PG-NH2의 존재 하에 2,5-다이메톡시-테트라하이드로푸란을 중산으로 축합하여 화학식 10b의 케톤을 수득한다. 염기성, 열성 또는 금속 촉매화된 조건 하에 화학식 10b 또는 10a를 탈보호시키고, 적합한 헤트아릴 I 할라이드와 커플링시켜 케톤 8을 수득한다.
화학식 I의 화합물의 제조를 위해 출발 물질로서 사용될 수 있는 화학식 2의 아민은 하기 반응식들에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 15]
Figure pct00041
화학식 8의 케톤은 암모니아, 또는 하이드록실 아민 또는 다른 적합한 아민 전구체에 의한 환원적 아민화를 통해 화학식 2a(R3 = H)의 아민으로 쉽게 전환될 수 있다(반응식 15 참조). 화학식 2b의 아민(R3 = Me)에 메틸 그리냐르 시약을 첨가하여 화학식 10a의 케톤을 수득한다. 강산 조건 하에 생성된 3급 알콜과 아세토니트릴을 리터(Ritter) 반응시킨다. 아마이드를 비누화하고, 보호기를 반응식 14에 기재된 헤트아릴 I 기로 변화시켜 화학식 2b의 아민을 수득한다.
[반응식 16]
Figure pct00042
헤트아릴 I이 3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸인 화학식 2c의 아민(반응식 15 참조)은, 예를 들어 5-클로로-3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸과 피페리딘-4-일-카르밤산 3급-부틸 에스터의 팔라듐 촉매에 의한 커플링에 이어서 산의 존재 하에 Boc 보호기를 절단하여 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식 2c의 아민은 Boc-보호된 아미노피페리딘으로부터 이소티오시아네이트 공급원, 예컨대 벤조일이소티오시아네이트, 금속 이소티오시아네이트, 티오포스젠 또는 활성화된 티오우레아 유도체와 반응하여 상응하는 티오우레아 유도체를 제공함으로써 제조될 수 있다. 1,1-다이메톡시-에틸-다이메틸-아민에 의한 축합에 이어서 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 하이드록실아민-O-설폰산에 의해 고리화시킴으로써, 탈보호 후에 화학식 2c의 아민을 수득한다.
[반응식 17]
Figure pct00043
R1이 Cl과 같은 할로겐인 화학식 Ia의 화합물은 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 알코올 용매에서 적합한 나트륨 염(NaOMe 또는 NaOEt)으로 처리하여 화학식 Ib의 화합물(여기서, R1은 알콕시, 예컨대 OMe 또는 OEt임)로 전환될 수 있다(반응식 17 참조).
이하에 주어지는 시험 방법에 따라 상기 화합물들을 조사하였다.
γ- 세크레타제 분석에 대한 설명
세포성 γ- 세크레타제 분석
인간 APP를 과발현하는 인간 신경교종 H4 세포를 10% FCS, 하이그로마이신 B(0.2 mg/ℓ)를 함유한 IMDM 배지에서 96-웰 플레이트에 30,000 세포/웰/200 ㎕로 플레이팅하고, 시험 화합물을 첨가하기 전에 37℃, 5% CO2에서 2시간 동안 배양하였다.
시험 화합물을 100% Me2SO 중에 용해하여 10 mM 모액을 생성하였다. 전형적으로, 상기 용액(12 ㎕)을 IMDM 배지(1000 ㎕, w/o FCS)에 추가로 희석하였다. 순차적으로 1:1 희석하여 10 포인트 용량 반응 곡선을 수득하였다. 각 희석액 100 ㎕를 96-웰 플레이트 내의 세포에 첨가하였다. 비히클 단독 및 기준 화합물을 사용한 적절한 대조군을 이 분석에 적용하였다. Me2SO의 최종 농도는 0.4%이었다.
37℃, 5% CO2에서 22시간 동안 배양한 후, 상청액(50 ㎕)을 Aβ42의 검출용 둥근 바닥 96-웰 폴리프로필렌 플레이트로 옮겼다. 분석 완충액(50 ㎕, 50 mM Tris/Cl, pH 7.4, 60 mM NaCl, 0.5% BSA, 1% TWEEN 20)을 웰에 첨가한 후 검출 항체(100 ㎕, 분석 완충액중 루테닐화된 BAP15 0.0625 ㎍/㎖)를 첨가하였다. 포획 항체(바이오틴일화된 6E10 항체, 1 ㎍/㎖)와 스트렙타비딘-코팅된 자기 비드(다이날(Dynal) M-280, 0.125 mg/㎖)의 프리믹스(50 ㎕)를 실온에서 1시간 동안 예비배양한 후 분석 플레이트를 첨가하였다. 분석 플레이트를 실온에서 3시간 동안 진탕기에서 배양하고, 최종적으로 제조자의 지시(바이오베리스(Bioveris))에 따라 바이오베리스 M8 분석기에서 판독하였다.
제조자의 지시에 따라 비색분석(셀타이터(CellTiter) 96TM AQ 분석, 프로메가(Promega))을 사용하여 화합물 처리된 세포의 세포 생존능 시험으로 화합물의 독성을 모니터링하였다. 간단히 설명하면, Aβ42의 검출용 세포 배양 상청액(50 ㎕)을 제거한 후, 1 x MTS/PES 용액(20 ㎕)을 세포에 첨가하고, 37℃, 5% CO2에서 30분 동안 배양하였다. 이어서, 광학 밀도를 490 nm에서 기록하였다.
Aβ42 분비의 억제에 대한 IC50 값을 XLfit 4.0 소프트웨어(IDBS)를 사용하여 비선형 회귀 부합 분석(regression fit analysis)에 의해 계산하였다.
하기 표는 Aβ42 분비(μM)의 억제 대한 모든 화합물의 데이타를 도시한다:
Figure pct00044
화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 또한 직장으로, 예를 들어 좌약의 형태로 투여되거나 비경구적으로, 예를 들어 주사액의 형태로 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위한 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서, 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 속성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 통상적으로 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는, 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미료, 삼투압 변화용 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료학적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적으로 비활성인 담체를 함유한 약제, 및 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료학적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료학적으로 비활성인 담체와 함께 생약(galenical) 투여 형태로 제제화함을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따라 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 Aβ42 분비 억제에 기초한 질병, 예컨대 알츠하이머병의 치료 또는 예방에 유용하다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변화될 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에는 개별적인 요건에 따라 조정될 것이다. 경구 투여의 경우, 성인 환자에 대한 1일 투여량은 화학식 I의 화합물 약 0.01 내지 약 1000 mg 또는 이에 상응하는 양의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 1일 투여량은 1회 투여량으로 또는 수회 분량으로 투여될 수 있고, 지시된 것으로 확인될 때 상기 상한선은 초과될 수도 있다.
정제 제형(습윤 과립화 )
Figure pct00045
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립을 적합한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적합한 압착기에서 압축한다.
캡슐 제형
Figure pct00046
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충진시킨다.
실시예 1
[( rac )-3- 엑소 -8-(2- 클로로피리딘 -4-일)-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일]-[8-(3,4- 다이플루오로페닐 )-6- 메틸 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
Figure pct00047
a) 3-(3,4- 다이플루오로페닐 )-5- 메틸피리딘 -2-아민
아르곤 하에 3-브로모-5-메틸피리딘-2-아민(0.5 g, 2.7 mmol), 3,4-다이플루오로페닐보론산(0.5 g, 3.2 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)-다이클로로메탄 착체(0.1 g, 0.1 mmol)를 다이옥산(10 mL) 및 수성 탄산 나트륨 용액(1 M, 8 mL)의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(v/v = 1:1)를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 연갈색 결정질 고체(0.6 g, 정량적)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 221.2[(M+H)+].
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) = 7.95(s, 1H), 7.32-7.16(m, 4H), 4.50(brs, 2H), 2.38(s, 3H).
b) 3-(3,4- 다이플루오로페닐 )-2- 이소티오시아네이토 -5- 메틸피리딘
다이클로로메탄(15 mL) 중의 3-(3,4-다이플루오로페닐)-5-메틸피리딘-2-아민(0.6 g, 2.7 mmol)의 용액에 물(25 mL) 중의 중탄산 나트륨(2.3 g, 26.7 mmol)의 용액, 이어서 다이클로로메탄(1 mL) 중의 티오포스젠(0.25 mL, 3.2 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상을 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 결정질 황색 고체(0.7 g, 100%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 263.2[(M+H)+].
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) = 8.27(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.32-7.25(m, 2H), 7.22-7.18(m, 1H), 2.39(s, 3H).
c) 1-(( rac )-3- 엑소 -8-벤질-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -3-일)-3-(3-(3,4-다 이플루오로 페닐)-5- 메틸피리딘 -2-일) 티오우레아
다이메틸아세트아마이드(0.2 mL) 중의 3-(3,4-다이플루오로페닐)-2-이소티오시아네이토-5-메틸피리딘(0.3 g, 1.1 mmol)의 용액에 (rac)-3-엑소-8-벤질-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민(0.3 g, 1.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 부분적으로 감압 하에 증발시켜 생성물을 수득하고 이를 결정화시켰다. 표제 화합물을 회백색 결정질 고체(0.4 g, 75%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 479.3[(M+H)+].
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) = 12.57(brs, 1H), 12.24(d, 1H), 8.21(s, 1H), 7.89-7.82(m, 3H), 7.47-7.44(m, 3H), 7.35-7.30(m, 2H), 7.21-7.16(m, 1H), 7.13-7.09(m, 1H), 4.97-4.86(m, 1H), 4.10(d, 2H), 3.80(s, 2H), 2.93(t, 2H), 2.35-2.17(m, 8H).
d) 메틸 N' -(( rac )-3- 엑소 -8-벤질-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -3-일)-N-(3-(3,4-다 이플루 오로페닐)-5- 메틸피리딘 -2-일) 카르밤이미도티오에이트
다이메틸아세트아마이드(1.5 mL) 중의 1-((rac)-3-엑소-8-벤질-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(3-(3,4-다이플루오로페닐)-5-메틸피리딘-2-일)티오우레아(0.3 g, 0.6 mmol)의 용액에 요오도메탄(0.06 mL, 1.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시키고, 포화 탄산 수소 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 표제 화합물을 연황색 검(0.3 g, 94%)으로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 493.2[(M+H)+].
e) (( rac )-3- 엑소 -8-벤질-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -3-일)-8-(3,4- 다이플루오로페닐 )-6- 메틸 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-아민
DMF(0.5 mL) 중의 메틸 N'-((rac)-3-엑소-8-벤질-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-N-(3-(3,4-다이플루오로페닐)-5-메틸피리딘-2-일)카르밤이미도티오에이트(0.05 g, 0.1 mmol)의 용액에 O-(트라이메틸실릴)-하이드록실아민(0.03 mL, 0.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 150℃, 이어서 1시간 동안 마이크로파에서 200℃로 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(v/v = 1:1 내지 0:1)를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 연갈색 검(0.01 g, 22%)으로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 460.2[(M+H)+].
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) = 8.10(s, 1H), 7.94-7.90(m, 1H), 7.40-7.16(m, 1H), 4.93-4.82(m, 7H), 4.39(s, 1H), 4.30(d, 1H), 4.07-3.95(m, 1H), 3.60(s, 2H), 3.27(s, 2H), 2.38(s, 3H), 2.11-1.99(m, 4H), 1.83-1.72(m, 2H), 1.62(t, 2H).
f) (( rac )-3- 엑소 -8-(2- 클로로피리딘 -4-일)-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -3-일)-8-(3,4- 다이플루오로페닐 )-6- 메틸 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-아민
메탄올(1 mL) 중의 ((rac)-3-엑소-8-벤질-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-8-(3,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(0.02 g, 0.03 mmol)의 용액에 챠콜 상의 10% 팔라듐을 스페츌라 팁만큼, 이어서 25% 수성 염화 수소 용액 1방울을 첨가하고, 혼합물을 수소(벌룬) 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 하이플로(Hyflo)로 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 다이메틸아세트아마이드(1 mL)에 재용해시키고, 트라이에틸아민을 첨가하여 혼합물을 염기로 만들고, 2-클로로-4-플루오로피리딘(0.02 g, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 희석한 후 혼합물을 3시간 동안 120℃로 가열하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(v/v = 7:3 내지 1:7)를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체(0.05 g, 33%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 481.2[(M+H)+].
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) = 8.11(s, 1H), 8.00(d, 1H), 7.97-7.91(m, 1H), 7.71-7.67(m, 1H), 7.34(s, 1H), 7.23-7.16(m, 1H), 6.57(d, 1H), 6.48(dd, 1H), 4.37-4.26(m, 3H), 2.18-2.11(m, 4H), 2.05-2.00(m, 2H), 1.61(t, 2H).
실시예 2
[( rac )-3- 엑소 -8-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일]-(4- 페닐 -4,5,6,7- 테트라하이드로 - 벤조티아졸 -2-일)-아민
Figure pct00048
a) 3-(4- 페닐 -4,5,6,7- 테트라하이드로 - 벤조티아졸 -2- 일아미노 )-( rac )-3- 엑소 -8-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카복실산 3급-부틸 에스터
다이클로로에탄(0.6 mL) 중의 4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일아민(46 mg, 0.2 mmol)의 용액에 실온에서 교반하면서 BOC-노르트로피논(64 mg, 0.28 mmol) 및 테트라이소프로필-오르토티타네이트(178 μL, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 밀봉된 튜브에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 실온에서 에탄올(0.6 mL) 및 수소화 붕소 나트륨(15 mg, 0.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 85℃에서 4시간 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하고, 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시켰다. 물을 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 진한 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 내지 CH2Cl2/MeOH(19:1)(v/v)의 구배를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연갈색 고체(73 mg, 83%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 440.3(100)[(M+H)+].
b) (( rac )-3- 엑소 -8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)-(4- 페닐 -4,5,6,7- 테트라하이드로- 벤조티아졸 -2-일)-아민 하이드로클로라이드
염화 메틸렌(5 mL) 중의 3-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일아미노)-(rac)-3-엑소-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스터(93 mg, 0.21 mmol)의 용액에 다이에틸 에터(1.1 mL) 중의 염화 수소 용액(2 M)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 다이에틸 에터로 처리하고, 증발시켰다. 표제 화합물을 연갈색 고체(76 mg, 96%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 340.2(100)[(M+H)+], 231.2(34).
c) [ ( rac )- 3- 엑소 -8-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일]-(4- 페닐 -4,5,6,7- 테트라하이드로 - 벤조티아졸 -2-일)-아민
다이옥산(1.7 mL) 중의 팔라듐(II) 아세테이트(3.3 mg, 0.015 mmol) 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐(11 mg, 0.03 mmol)을 질소 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 나트륨 3급-부틸레이트(27 mg, 0.28 mmol), ((rac)-3-엑소-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민 하이드로클로라이드(70 mg, 0.19 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(63 μL, 0.37 mmol) 및 5-클로로-3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸(28 mg; 0.21 mmol)을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 마이크로파 오븐에서 200℃로 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 내지 CH2Cl2/MeOH(19:1)(v/v)의 구배를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 연황색 고체(48 mg, 59%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 438.2(100)[(M+H)+].
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.28(d, 1H), 7.18(t, 2H), 7.11(t, 1H), 4.70(m, 0.5H), 4.51(m, 0.5H), 4.21(m, 1.5H), 4.00(m, 1H), 3.60(m, 0.5H), 2.72(m, 2H), 2.47(s, 1.5H), 2.42(s, 1.5H), 2.32(m, 1H), 2.15(m, 3H), 2.18(m, 5H), 1.65(m, 3H).
실시예 3
2-{6-(4- 클로로 -벤질)-2-[( rac )-3-엔도-8-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 ]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
Figure pct00049
a) ( rac )-3-[(Z)- 하이드록시이미노 ]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카복 실산 3급-부틸 에스터
에탄올(5 mL) 중의 Boc-노르트로피논(1.13 g, 5 mmol)의 용액에 교반 하에 물(5 mL) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.695 g, 10 mmol)를 첨가하였다. 중탄산 나트륨(0.84 g, 10 mmol)을 분획 첨가하고, 반응물을 45분 동안 질소 하에 환류시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물을 첨가하고, 반응물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 갈색 오일(1.28 g, 100%)로서 수득하였다.
b) ( rac )-3-엔도-3-아미노-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카복실산 3급-부틸 에스터
에탄올(4 mL) 및 아세트산(1 mL) 중의 (rac)-3-[(Z)-하이드록시이미노]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스터(635 mg, 2.64 mmol)의 용액을 수소 분위기 하에 밤새 실온에서 PtO2(42 mg, 6.6 중량%)의 존재 하에 수소화시켰다. PtO2(42 mg)의 또 다른 분획을 첨가하고, 반응물을 밤새 추가로 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2/MeOH/NH3(19:1:0.1)(v/v/v)을 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(622 mg, 100%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 227.3(100)[(M+H)+].
c) ( rac )-(3- 엔도 )-3-[4-(4- 클로로 -벤질)-6-(1- 하이드록시 -1- 메틸 -에틸)-피리미딘-2- 일아미노 ]-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8- 카복실산 3급-부틸 에스터
다이옥산(2 mL) 중의 (rac)-3-엔도-3-아미노-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스터(189 mg, 0.837 mmol), 2-[2-클로로-6-(4-클로로-벤질)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올(342 mg, 0.92 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸 아민(214 μL, 1.26 mmol)의 용액을 150℃에서 마이크로파 오븐에서 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 포화 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 내지 CH2Cl2:MeOH(19:1)(v/v)의 구배를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 오일(86 mg, 21%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 487.4(100)[(M+H)+].
d) 2-[2-[( rac )-(3- 엔도 )-(8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3-일)아미노]-6-(4-클로로-벤질)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올 하이드로클로라이드
염화 메틸렌(2 mL) 중의 (rac)-3-엔도-3-[4-(4-클로로-벤질)-6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-피리미딘-2-일아미노]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 3급-부틸 에스터(86 mg, 0.177 mmol)의 용액에 실온에서 교반 하에 다이에틸 에터(0.9 mL) 중의 염화 수소 용액(2 M)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 트라이플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 갈색 검(95 mg, 127%)으로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 387.4(100)[(M+H)+].
e) 2-{6-(4- 클로로 -벤질)-2-[( rac )-3-엔도-8-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -3- 일아미노 ]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올
다이옥산(1 mL) 중의 팔라듐(II) 아세테이트(3.8 mg, 0.017 mmol) 및 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐(12 mg, 0.034 mmol)을 질소 하에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 다이옥산(2 mL) 중의 나트륨 3급-부틸레이트(32 mg, 0.32 mmol), 2-[2-[(rac)-3-엔도-(8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)아미노]-6-(4-클로로-벤질)-피리미딘-4-일]-프로판-2-올 하이드로클로라이드(90 mg, 0.213 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(72.3 μL, 0.425 mmol) 및 5-클로로-3-메틸-[1,2,4]-티아다이아졸(32 mg; 0.234 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 마이크로파 오븐에서 150℃로 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 포화 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 내지 CH2Cl2:MeOH(19:1)(v/v)의 구배를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 연갈색 검(55 mg, 48%)으로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 485.4/487.4(100/33)[(M+H)+], 467.3/469.3(38/16).
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 7.28(d, 2H), 7.19(d, 2H), 6.43(s, 1H), 4.94(br d, 1H), 4.22(m, 2H), 4.19(m, 1H), 3.85(s, 2H), 3.70(s, 1H), 2.45(m, 2H), 2.44(s, 3H), 2.19(m, 4H), 1.92(d, 2H), 1.41(s, 6H).
실시예 4
[8-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-[( rac )-8-엔도-3-(2- 트라이플루오로메틸 -피리딘-4-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-아민
Figure pct00050
a) ( rac )-8-엔도-3-벤질-3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8-아민
(rac)-3-벤질-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-온 옥심(1.2 g, 5.1 mmol, WO2005/21536 A2)을 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 레이니 니켈 한 스패츌라를 첨가하고, 하이플로로 여과한 후, 혼합물을 수소 분위기 하에 1시간 동안 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2:MeOH(v/v = 9:1 내지 7:3)의 구배를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 엑소-이성질체(0.4 g, 36%)로 미리 용리한 왁스질 고체(0.3 g, 26%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 217.2[(M+H)+].
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) = 7.32-7.21(m, 5H), 3.46(s, 2H), 2.88(s, 1H), 2.67(dd, 2H), 2.11(d, 2H), 1.97(brs, 2H), 1.81-1.74(m, 4H).
b) N-(3- 브로모 -피리딘-2-일)- N' - 에톡시카본일 - 티오우레아
3-브로모피리딘-2-아민(30 g, 168 mmol) 및 에톡시카본일 이소티오시아네이트(24.8 g, 21.3 mL, 185 mmol)를 다이옥산(300 mL)에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 에톡시카본일 이소티오시아네이트(1 mL, 8.4 mmol)를 추가로 첨가하였다. 1시간 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 고진공 하에 12시간 동안 건조시켰다. 표제 화합물을 연황색 고체(51.2 g, 100%)로서 수득하고, 조질물을 다음 단계에서 사용하였다.
MS ISP(m/e): 304.0/305.9(100/73)[(M+H)+].
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 8.41(m, 1H), 7.99-7.96(m, 1H), 7.11-7.07(m, 1H), 4.32(q, 2H), 1.36(t, 3H).
c) 8- 브로모 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-아민
하이드록실 아민(58.5 g, 842 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(65.3 g, 86.3 mL, 505 mmol)을 메탄올(200 mL) 및 에탄올(200 mL)에 용해시켰다. N-(3-브로모-피리딘-2-일)-N'-에톡시카본일-티오우레아(51.2 g, 168 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간, 이어서 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고, 25분 동안 물로 마쇄하고, 여과하고, 다이에틸 에터로 2회 마쇄하였다. 상기 고체를 톨루엔으로 공증발시켜 건조시키고, 진공에서 건조시켰다. 표제 화합물을 백색 고체(27.9 g, 78%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 213.0/215.1(86/95)[(M+H)+].
1H NMR(CDCl3, 300 MHz): δ(ppm) = 8.28(dd, 1H), 7.62(dd, 1H), 6.73(t, 1H), 4.66(bs, 2H).
d) 8-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일아민
실온에서 1,4-다이옥산(250 mL) 중의 8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(5.33 g, 25 mmol), 3,4-다이플루오로페닐보론산(5.92 g, 37.5 mmol) 및 2M 수성 탄산 나트륨 용액(62.5 mL, 125 mmol)의 현탁액을 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 착체(1.02 g, 1.25 mmol)로 처리한 후, 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 물(312 mL)과 에틸 아세테이트(500 mL) 사이에 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(500 mL)로 추가로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 염화 나트륨 용액(300 mL)으로 세척하고, 합치고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 갈색 고체를 다이에틸 에터(130 mL)와 다이클로로메탄(25 mL)으로 마쇄하여 표제 화합물을 연갈색 고체(6.33 g, 97%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 247.2(100)[(M+H)+].
e) 2- 브로모 -8-(3,4- 다이플루오로페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘
60℃에서 아세토니트릴(93 mL) 중의 구리(II) 브로마이드(5.86 g, 26.3 mmol) 및 3급-부틸니트라이트(3.01 g, 3.48 mL, 26.3 mmol)의 용액에 8-(3,4-다이플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(4.30 g, 17.5 mmol)을 분획 첨가하였다. 반응물을 75℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 1M 수성 염화 수소 용액(186 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(186 mL)으로 3회 추출하였다. 유기층을 합치고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 다이클로로메탄을 포함한 실리카 겔(120 g) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(4.30 g, 79%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 310.2/312.0(100/100)[(M+H)+].
f) N-(( rac )-8-엔도-3-벤질-3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8-일)-8-(3,4- 다이플루오로페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-아민
무수 1,4-다이옥산(1 mL) 중의 2-브로모-8-(3,4-다이플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(85 mg, 0.27 mmol), (rac)-8-엔도-3-벤질-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민(50 mg, 0.23 mmol) 및 페녹시화 나트륨(40 mg, 0.35 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 10분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. Pd2(dba)3ㆍCHCl3(19 mg, 0.02 mmol) 및 잔트포스(21 mg, 0.04 mmol)를 용액에 첨가하고, 추가 5분 동안 탈기시킨 후, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 130℃로 가열하였다. 반응물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 1M 수성 탄산 나트륨 용액으로 세척하고, 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(v/v = 8:2 내지 1:1)를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 연황색 고체(88 mg, 85%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 446.2[(M+H)+].
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) = 8.35(d, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.70-7.65(m, 1H), 7.46(d, 1H), 7.33-7.24(m, 6H), 6.86(t, 1H), 4.48(d, 1H), 3.68(d, 1H), 3.53(s, 2H), 2.74(dd, 2H), 2.33-2.30(m, 4H), 1.86-1.62(m, 4H).
g) [8-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-[( rac )-8-엔도-3-(2- 트라이플루오로메틸 -피리딘-4-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-아민
메탄올(5 mL) 중의 N-((rac)-8-엔도-3-벤질-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(3,4-다이플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(0.09 g, 0.2 mmol)에 챠콜 상의 10% 팔라듐 한 스패츌라, 이어서 25% 수성 염산 몇 방울을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 2일 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 하이플로 상에서 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 다이메틸아세트아마이드(1 mL)에 재용해시키고, 4-요오도-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(0.05 g, 0.2 mmol)을 첨가하여 pH가 염기가 될 때까지 트라이에틸아민을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 135℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, 이어서 염수로 반복하여 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 n-헵탄/에틸 아세테이트(v/v = 1:1)를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 연황색 고체(8.4 mg, 9%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 501.2[(M+H)+].
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) = 8.35(d, 1H), 8.40(d, 1H), 7.90(dd, 1H), 7.71-7.68(m, 1H), 7.46(d, 1H), 7.31-7.24(m, 1H), 7.00(d, 1H), 6.92(t, 1H), 6.73(dd, 1H), 4.57(d, 1H), 3.98(d, 1H), 3.72(dd, 2H), 3.23(d, 2H), 2.65(s, 2H), 2.04-1.98(m, 2H), 1.68-1.62(m, 2H).
실시예 5
[( rac )-8-엔도-3-(6- 메틸 -피리미딘-4-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[8-(2,3,4- 트라이플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
Figure pct00051
a) 2- 브로모 -8-(2,3,4- 트라이플루오로페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘
실시예 4의 단계 d 내지 e와 유사하게, 8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 및 2,3,4-트라이플루오로페닐보론산으로부터 표제 화합물인 백색 고체를 수득하였다.
b) N-(( rac )-8-엔도-3-벤질-3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8-일)-8-(2,3,4-트라이플루오로페닐)-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-아민
실시예 4의 단계 f와 유사하게, (rac)-8-엔도-3-벤질-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민 및 2-브로모-8-(2,3,4-트라이플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘으로부터 표제 화합물인 연갈색 포말을 수득하였다.
MS ISP(m/e): 464.2[(M+H)+].
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) = 8.35(d, 1H), 7.69-7.64(m, 1H), 7.58-7.52(m, 1H), 7.44(dt, 1H), 7.33-7.24(m, 5H), 6.86(t, 1H), 4.48(d, 1H), 3.66(d, 1H), 3.52(s, 2H), 2.74(dd, 2H), 2.33-2.30(m, 4H), 1.83-1.74(m, 4H).
c) [( rac )-8-엔도-3-(6- 메틸 -피리미딘-4-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥 트-8-일]-[8-(2,3,4- 트라이플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
실시예 4의 단계 g와 유사하게, N-((rac)-8-엔도-3-벤질-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(2,3,4-트라이플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 및 4-클로로-6-메틸피리미딘으로부터 표제 화합물인 연갈색 포말을 수득하였다.
MS ISP(m/e): 466.2[(M+H)+].
1H NMR(CDCl3, 400 MHz): δ(ppm) = 8.51(s, 1H), 8.37(d, 1H), 7.55-7.49(m, 2H), 7.11-7.05(m, 1H), 7.31-7.24(m, 1H), 6.92(t, 1H), 6.36(s, 1H), 4.70(d, 1H), 3.96(d, 1H), 3.38(t, 1H), 3.15(d, 2H), 2.85(s, 2H), 2.55(brs, 2H), 2.40-2.35(m, 4H), 1.88-1.85(m, 2H).
실시예 6
[( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[8-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-6- 메틸 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
Figure pct00052
a) [( rac )-8-엔도-벤질-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]- 카르밤산 3급-부틸 에스터
다이클로로메탄(40 mL) 중의 (rac)-8-엔도-3-벤질-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민(3.9 g, 17.9 mmol)의 용액에 Boc-무수물(6.19 mL, 26.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 생성된 조질 물질을 정상 실리카 겔(0 내지 10%의 EtOAc/헥산) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(4.5 g, 79%)로서 수득하였다.
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) = 7.33-7.27(m, 4H), 7.23-7.21(m, 1H), 6.60(br s, 1H, NH), 3.44(s, 2H), 3.25(m, 1H), 2.58(dm, 2H), 2.07(br d, 2H), 2.03(br s, 1H), 1.70(br m, 2H), 1.55(br m, 2H), 1.37(s, 9H).
b) [( rac )-8-엔도-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]- 카르밤산 3급-부틸 에스터
메탄올(60 mL) 중의 [(rac)-8-엔도-벤질-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-카르밤산 3급-부틸 에스터(4.5 g, 14.2 mmol)의 용액에 Pd/C(10%; 750 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 벌룬 분위기 하에 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고, 여액을 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체(3.1 g, 96%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 227.2(95)[(M+H)+], 171.2(100).
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) = 6.52(br s, 1H, NH), 2.55(m, 4H), 1.91(br s, 2H), 1.68(m, 2H), 1.42(m, 2H), 1.37(s, 9H).
c) [( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]- 카르밤산 3급-부틸 에스터
밀봉된 튜브에서 에탄올(40 mL) 중의 [(rac)-8-엔도-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-카르밤산 3급-부틸 에스터(3.5 g, 15.4 mmol)의 용액에 5-클로로-3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸(1.73 mL, 18.5 mmol) 및 트라이에틸 아민(3.26 mL, 23.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 조질 물질을 정상 실리카 겔(0 내지 15%의 EtOAc/헥산) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(3.9 g, 91%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 325.2(95)[(M+H)+], 269.0(100).
d) ( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8-아민
다이클로로메탄(15 mL) 중의 [(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-카르밤산 3급-부틸 에스터(700 mg, 2.16 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(2.5 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 포화 수성 중탄산 나트륨 용액으로 중화시키고, 다이클로로메탄(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체(480 mg, 96%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 225.0(100)[(M+H)+].
e) [( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[8-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-6- 메틸 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
무수 1,4-다이옥산(2 mL) 중의 2-브로모-8-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(CAS 1329673-52-0; US 20110201605)(30 mg, 0.088 mmol)의 용액에 (rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민(29.6 mg, 0.13 mmol) 및 페녹시화 나트륨(15.3 mg, 0.132 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 이어서, 이 혼합물에 Pd2(dba)3ㆍCHCl3(7.3 mg, 0.007 mmol) 및 잔트포스(8.16 mg, 0.014 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 다시 10분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에서 0.5시간 동안 130℃로 가열하였다. 이를 EtOAc(10 mL)로 희석하고, 물(5 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 생성된 조질 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(8.8 mg, 21%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 484.2/486.2(100/35)[(M+H)+].
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) = 8.57(br s, 1H, NH), 7.59(m, 2H), 7.33(m, 2H), 6.70(d, 1H), 4.02(q, 1H), 3.75(m, 1H), 3.55(br m, 1H), 3.36(d, 2H), 2.33(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.91(m, 2H), 1.39(br d, 2H).
실시예 7
[( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[8-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-6- 플루오로 -[1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-a]피리딘 -2-일]-아민
Figure pct00053
a) 2- 브로모 -8-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-6- 플루오로 -[1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-a]피리딘
60℃에서 아세토니트릴(2 mL) 중의 구리(II) 브로마이드(60 mg, 0.268 mmol) 및 3급-부틸 니트라이트(27.8 mg, 0.268 mmol)의 용액에 8-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-플루오로-[1,2,4] 트라이아졸로[1,5-a] 피리딘-2-일-아민(CAS 1319068-45-5; WO 2011092272)(50 mg, 0.179 mmol)을 한 분획 첨가하고, 반응물을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 수성 HCl 용액(1 M, 5 mL)으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물(55 mg, 조질)을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS ISP(m/e): 344.2/346.2(98/100)[(M+H)+].
b) [( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[8-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-6- 플루오로 -[1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-a]피리딘 -2-일]-아민
실시예 6의 단계 e와 유사하게, (rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민(48.8 mg, 0.021 mmol) 및 2-브로모-8-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(CAS 1319068-45-5; WO 2011092272)(50 mg, 0.14 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(11.3 mg, 16%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 488.0/489.1(100/35)[(M+H)+].
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) = 9.11(q, 1H), 7.66-7.60(m, 3H), 7.37(t, 1H), 6.87(d, 1H), 3.75(d, 1H), 3.58(br m, 2H), 3.35(d, 2H), 2.45(br s, 2H), 2.27(s, 3H), 1.91(m, 2H), 1.39(br d, 2H).
실시예 8
[( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[8-(4- 클로로 -2- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
Figure pct00054
a) 2- 브로모 -8-(4- 플루오로 -2- 메톡시페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘
실시예 4의 단계 d 내지 e와 유사하게, 8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 및 4-플루오로-2-메톡시페닐보론산으로부터 표제 화합물인 백색 고체를 수득하였다.
MS ISP(m/e): 322.2/324.2(100/100)[(M+H)+].
b) [( Rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[8-(4- 클로로 -2- 메톡시 - 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
실시예 6의 단계 e와 유사하게, (rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민(52.1 mg, 0.23 mmol) 및 2-브로모-8-(4-플루오로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(50 mg, 0.14 mmol)으로부터 표제 화합물을 회백색 고체(13.8 mg, 19%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 466.0(100)[(M+H)+].
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) = 8.61(br s, 1H, NH), 7.57(t, 1H), 7.43(d, 1H), 7.04(dd, 1H), 6.92(t, 1H), 6.88(dt, 1H), 6.73(d, 1H), 3.76(s, 3H), 3.77(m, 1H), 3.58(br m, 2H), 3.37(d, 2H), 2.27(s, 3H), 1.92(m, 2H), 1.40(br d, 2H).
실시예 9
[( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[8-(3- 시아노 -4- 플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
Figure pct00055
a) 5-(2- 브로모 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-8-일)-2- 플루오로벤조니트릴
실시예 4의 단계 d 내지 e와 유사하게, 8-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 및 4-플루오로-3-시아노페닐보론산으로부터 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 317.0/319.0(98/100)[(M+H)+].
b) [( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[8-(3- 시아노 -4- 플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
실시예 6의 단계 e와 유사하게, (rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민(39.2 mg, 0.17 mmol) 및 5-(2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-8-일)-2-플루오로-벤조니트릴(37 mg, 0.11 mmol)로부터 표제 화합물을 회백색 고체(14.6 mg, 27%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 461.4(100)[(M+H)+].
실시예 10
[( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[8-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-6- 트라이플루오로메틸 -[1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-a]피리딘 -2-일]-아민
Figure pct00056
a) 2- 브로모 -8-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-6- 트라이플루오로메틸 -[1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-a]피리딘
실시예 7의 단계 a와 유사하게, 8-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민(CAS 1319068-34-2, WO 2011092272)(50 mg, 0.159 mmol)으로부터 표제 화합물을 갈색 고체(57 mg, 조질)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 378.0/380.1(100/98)[(M+H)+].
b) [( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[8-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-6- 트라이플루오로메틸 -[1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-a]피리딘 -2-일]-아민
실시예 6의 단계 e와 유사하게, (rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민(44.4 mg, 0.19 mmol) 및 2-브로모-8-(3,4-다이플루오로-페닐)6-트라이플루오로[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(CAS 1319068-34-2, WO 2011092272)(50 mg, 0.13 mmol)으로부터 표제 화합물을 회백색 고체(22.0 mg, 14%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 522.2(100)[(M+H)+].
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) = 9.35(br s, 1H, NH), 8.38(dd, 1H), 8.12(m, 1H), 8.08(s, 1H), 7.59(q, 1H), 7.27(d, 1H), 3.84(d, 1H), 3.59(br m, 2H), 3.39(d, 2H), 2.54(br s, 2H), 2.28(s, 3H), 1.98(m, 2H), 1.44(br d, 2H).
실시예 11
[( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[8- 메톡시 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
Figure pct00057
실시예 6의 단계 e와 유사하게, (rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민(51.5 mg, 0.23 mmol) 및 2-브로모-8-메톡시-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(CAS 1319067-40-7; WO 2011092272)(35 mg, 0.15 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(15.3 mg, 27%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 372.2(100)[(M+H)+].
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) = 8.21(br d, 1H), 6.92(d, 1H), 6.79(t, 1H), 6.56(d, 1H), 3.91(s, 3H), 3.81(d, 1H), 3.57(br m, 2H), 3.38(d, 2H), 3.23(m, 1H), 2.27(s, 3H), 1.94(m, 2H), 1.41(br d, 2H).
실시예 12
[( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[8- 클로로 -6- 트라이플루오로메틸 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
Figure pct00058
a) 2- 브로모 -8- 클로로 -6- 트라이플루오로메틸[1,2,4]트라이아졸로 [1,5-a]피리딘
실시예 7의 단계 a와 유사하게, 8-클로로-6-트라이플루오로-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민(CAS 1206640-61-0; WO 2011092272)(50 mg, 0.212 mmol)으로부터 표제 화합물을 갈색 고체(60 mg, 조질)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 300.2/302.0(80/100)[(M+H)+].
b) [( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클 로[ 3.2.1]옥트 -8-일]-[8- 클로로 -6- 트라이플루오로메틸 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
실시예 6의 단계 e와 유사하게, (rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민(56.0 mg, 0.25 mmol) 및 2-브로모-8-클로로-6-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(CAS 1206640-61-0; WO 2011092272)(50 mg, 0.167 mmol)으로부터 표제 화합물을 회백색 고체(8.7 mg, 12%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 444.2/445.2(100/36)[(M+H)+].
실시예 13
[( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[5,6- 다이메틸 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
Figure pct00059
a) 2- 브로모 -5,6- 다이메틸 -[1,2,4] 트라이아졸로 -[1,5-a]피리딘
실시예 7의 단계 a와 유사하게, 5,6-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민(CAS 1319067-94-1; WO 2011092272)(40 mg, 0.24 mmol)으로부터 표제 화합물을 갈색 고체(50 mg, 조질)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 226.2/228.0(90/100)[(M+H)+].
b) [( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[5,6- 다이메틸 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
실시예 6의 단계 e와 유사하게, (rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민(74.3 mg, 0.33 mmol) 및 2-브로모-5,6-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(CAS 1319067-94-1; WO 2011092272)(50 mg, 0.22 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(11.9 mg, 15%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 369.8(100)[(M+H)+].
실시예 14
[( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[8- 벤질옥시 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
Figure pct00060
a) 8- 벤질옥시 -2- 브로모 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘
실시예 7의 단계 a와 유사하게, 8-벤질옥시-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민(CAS 1319067-83-8; WO 2011092272)(40 mg, 0.167 mmol)으로부터 표제 화합물을 갈색 고체(50 mg, 조질)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 304.1/306.0(98/100)[(M+H)+].
b) [( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[8- 벤질옥시 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
실시예 6의 단계 e와 유사하게, (rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민(55.2 mg, 0.24 mmol) 및 8-벤질옥시-2-브로모-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(CAS 1319067-83-8; WO 2011092272)(50 mg, 0.16 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(15.9 mg, 22%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 448.0(100)[(M+H)+].
실시예 15
[( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[5-프로필-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
Figure pct00061
a) 2- 브로모 -5-프로필-[1,2,4] 트라이아졸로 -[1,5-a]피리딘
실시예 7의 단계 a와 유사하게, 5-프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민(CAS 1319067-63-4; WO 2011092272)(40 mg, 0.22 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(53 mg, 조질)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 240.0/242.0(96/100)[(M+H)+].
b) [( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[5-프로필-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
실시예 6의 단계 e와 유사하게, (rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민(70 mg, 0.31 mmol) 및 2-브로모-5-프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(CAS 1319067-63-4; WO 2011092272)(50 mg, 0.20 mmol)으로부터 표제 화합물을 회백색 고체(11.2 mg, 14%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 384.0(100)[(M+H)+].
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) = 7.40(t, 1H), 7.29(d, 1H), 6.76(d, 1H), 6.67(d, 1H), 3.85(d, 1H), 3.57(br m, 2H), 3.40(d, 2H), 2.96(t, 2H), 2.28(s, 3H), 1.96(m, 2H), 1.79(q, 2H), 1.43(br d, 2H), 0.95(t, 3H).
실시예 16
[( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-(5- 페닐 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피라진-2-일)-아민
Figure pct00062
a) 2-아미노-5- 페닐 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피라진
무수 다이옥산(60 mL)에 용해된 6-(4-플루오로페닐)피라진-2-아민(1.484 g, 7.84 mmol)의 용액에 에톡시카본일 이소티오시아네이트(1.02 mL, 8.63 mmol)를 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하자 색이 황색에서 적색으로 바뀌고, 연갈색 현탁액이 되었다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 조질 생성물을 다음 단계(2.92 g, 조질)에서 직접 사용하였다.
MS ISP(m/e): 321.1(100)[(M+H)+].
조질 생성물을 메탄올(20 mL) 및 에탄올(20 mL)에 현탁된 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.72 g, 39.2 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(4.03 mL, 23.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시키고, 잔류물을 포화 수성 탄산 수소 나트륨과 염화 메틸렌 사이에 분배하였다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조질 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 100 g, 다이클로로메탄 중의 0 내지 15%의 MeOH/NH4OH)로 2회 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(985 mg, 55%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 230.3[(M+H)+].
b) 2- 브로모 -5- 페닐 -(1,2,4) 트라이아졸로 (1,5-a)피라진
실시예 7의 단계 a와 유사하게, 2-아미노-5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진(145.9 mg, 0.69 mmol)으로부터 표제 화합물을 연황색 결정질 고체(210 mg, 정량적)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 277.1/275.1(100/99)[(M+H)+].
c) [( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-(5- 페닐 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피라진-2-일)-아민
실시예 6의 단계 e와 유사하게, (rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민(42.6 mg, 0.19 mmol) 및 2-브로모-5-페닐-(1,2,4)트라이아졸로(1,5-a)피라진(35 mg, 0.08 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(10.9 mg, 20%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 419.4(100)[(M+H)+].
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) = 8.92(br s, 1H, NH), 8.24(s, 1H), 8.09(br d, 2H), 7.61-7.54(m, 3H), 6.23(d, 1H), 3.90(d, 1H), 3.59(br m, 2H), 3.39(d, 2H), 2.95(b s, 1H), 2.32(s, 3H), 1.96(m, 2H), 1.43(br d, 2H).
실시예 17
[( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[5- 트라이플루오로메틸 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
Figure pct00063
a) 2- 브로모 -5- 트라이플루오로메틸[1,2,4]트라이아졸로 -[1,5-a]피리딘
실시예 7의 단계 a와 유사하게, 5-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민(CAS 1319067-64-5; WO 2011092272)(50 mg, 0.248 mmol)으로부터 표제 화합물을 갈색 고체(60 mg, 조질)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 266.0[(M+H)+].
b) [( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클 로[ 3.2.1]옥트 -8-일]-[5- 트라이플루오로메틸 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
실시예 6의 단계 e와 유사하게, (rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민(63 mg, 0.28 mmol) 및 2-브로모-(5-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아민(CAS 1319067-64-5; WO 2011092272)(50 mg, 0.188 mmol)으로부터 표제 화합물을 회백색 고체(13.2 mg, 17%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 410.2(100)[(M+H)+].
1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz): δ(ppm) = 7.80(d, 1H), 7.61(t, 1H), 7.48(m, 1H), 7.13(d, 1H), 3.88(d, 1H), 3.57(br m, 2H), 3.39(d, 2H), 2.28(s, 3H), 1.95(m, 2H), 1.44(br d, 2H).
실시예 18
[( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[6- 클로로 -8-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
Figure pct00064
실시예 6의 단계 e와 유사하게, (rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민(48.8 mg, 0.218 mmol) 및 2-브로모-6-클로로-8-(3,4-다이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(CAS 1329673-51-9; US 20110201605)(50 mg, 0.145 mmol)으로부터 표제 화합물을 회백색 고체(10.2 mg, 14%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 488.2/490.2(100/37)[(M+H)+].
실시예 19
[( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[7- 메틸 -5-프로필-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-c]피리미딘-2-일]-아민
Figure pct00065
실시예 6의 단계 e와 유사하게, (rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민(65.8 mg, 0.29 mmol) 및 2-브로모-7-메틸-5-프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘(CAS 1792-18-3; 문헌[Miller, G. W.; Rose, F. L. Journal of the Chemical Society 1965, 3357-68])(50 mg, 0.196 mmol)으로부터 표제 화합물을 회백색 고체(8.8 mg, 11%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 399.2(100)[(M+H)+].
실시예 20
[( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[8-(4,4- 다이메틸 - 사이클로헥실 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
Figure pct00066
a) N-(3-(1- 하이드록시 -4,4- 다이메틸사이클로헥실 )피리딘-2-일) 피발아마이드
-78℃에서 질소 하에 테트라하이드로푸란(30 mL) 중의 N-(피리딘-2-일)피발아마이드(1.1 g, 6 mmol)의 용액에 헥산 중의 n-부틸리튬(1.6 M, 7.88 mL, 12.6 mmol)의 용액을 교반하면서 첨가하였다. 반응은 발열이었고, 연황색으로 변하였다. 반응물을 15분 동안 -78℃, 이어서 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응물을 -78℃로 냉각하고, 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해된 4,4-다이메틸사이클로헥산온(937 mg, 7.2 mmol)을 적가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온하였다. 반응물을 포화 수성 염화 암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 포화 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말(1.034 g, 57%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 305.3(15)[(M+H)+], 287.3(93), 327.3(100).
b) 3-(4,4- 다이메틸 - 사이클로헥스 -1-엔일)-피리딘-2- 일아민
에탄올(51 mL) 중의 N-(3-(1-하이드록시-4,4-다이메틸사이클로헥실)피리딘-2-일)피발아마이드(1.034 g, 3.34 mmol)의 용액에 2 M 수성 수산화나트륨 용액(16.98 mmol, 8.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 합치고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체(706 mg, 정량적)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 203.3(100)[(M+H)+].
c) N-[3-(4,4- 다이메틸 - 사이클로헥스 -1-엔일)-피리딘-2-일]- N' - 카보에톡시 -티오우레아
실온에서 다이옥산(21 mL) 중의 3-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-엔일)-피리딘-2-일아민(704 mg, 3.48 mmol)의 용액에 에톡시카본일이소티오시아네이트(433 mL, 3.48 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 제거하여 조질 생성물을 황색 오일(1.42 g, 정량적)로서 수득하였다.
d) 8-(4,4- 다이메틸 - 사이클로헥스 -1-엔일)-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일아민
실온에서 에탄올(4.3 mL) 중의 N-[3-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-엔일)-피리딘-2-일]-N'-카보에톡시-티오우레아(1.42 g, 3.48 mmol)의 용액에 하이드록실 아민 하이드로클로라이드(1.50 g, 21.4 mmol) 및 메탄올(4.3 mL)을 첨가하였다. 황색 현탁액을 밤새 70℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기층을 합치고, 포화 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조질 물질을 에틸 아세테이트를 첫번째 용리제로서, 이어서 헵탄/에틸 아세테이트(1:1 v/v)의 혼합물을 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(526 mg, 51%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 243.3(100)[(M+H)+].
e) 8-(4,4- 다이메틸 - 사이클로헥실 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2- 일아민
메탄올(4 mL) 중의 8-(4,4-다이메틸-사이클로헥스-1-엔일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민(30 mg, 0.124 mmol)의 용액에 10% Pd/C(30 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 벌룬 분위기 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고, 여액을 진공에서 증발시켜 표제 화합물(30 mg, 99%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS ISP(m/e): 245.0(100)[(M+H)+].
f) 2- 브로모 -8-(4,4- 다이메틸 - 사이클로헥실 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-c] 피리딘
실시예 7의 단계 a와 유사하게, 8-(4,4-다이메틸-사이클로헥실)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(36 mg, 0.14 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(43 mg, 조질)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 308.2/310.2(98/100)[(M+H)+].
g) [( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[8-(4,4- 다이메틸 - 사이클로헥실 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
실시예 6의 단계 e와 유사하게, (rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민(46.9 mg, 0.209 mmol) 및 2-브로모-8-(4,4-다이메틸-사이클로헥실)-(1,2,4)트라이아졸로(1,5-a)피리딘(43 mg, 0.14 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(12.3 mg, 19%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 452.2(100)[(M+H)+].
실시예 21
[( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-(7-푸란-2-일-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일)-아민
Figure pct00067
a) 2- 브로모 -7-푸란-2-일-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리미딘
실시예 7의 단계 a와 유사하게, 7-푸란-2-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일-아민(CAS 338793-16-1; WO 2004005323)(30 mg, 0.14 mmol)으로부터 표제 화합물을 갈색 고체(50 mg, 조질)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 265.0[(M+H)+].
b) [( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클 로[ 3.2.1]옥트 -8-일]-(7-푸란-2-일-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리미딘-2-일)-아민
실시예 6의 단계 e와 유사하게, (rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민(46.9 mg, 0.209 mmol) 및 2-브로모-7-푸란-2-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘으로부터 표제 화합물을 백색 고체(15.6 mg, 27%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 409.0(100)[(M+H)+].
실시예 22
[( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[ 3.2.1]옥트-8-일]-[7- 트라이플루오로메틸 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
Figure pct00068
a) 2- 브로모 -7- 트라이플루오로메틸[1,2,4]트라이아졸로 [1,5-a]피리딘
실시예 7의 단계 a와 유사하게, 7-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민(CAS 1260811-97-9; WO 2011092272)(30 mg, 0.14 mmol)으로부터 표제 화합물을 갈색 고체(39 mg, 조질)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 266.0/268.0(85/100)[(M+H)+].
b) [( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[7- 트라이플루오로메틸 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
실시예 6의 단계 e와 유사하게, (rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민(49.2 mg, 0.22 mmol) 및 2-브로모-7-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(추출물 아민 CAS 1260811-97-9; WO 2011092272)(39 mg, 0.147 mmol)으로부터 표제 화합물을 회백색 고체(25.1 mg, 42%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 410.2(100)[(M+H)+].
실시예 23
[( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[8-(4- 트라이플루오로메틸 - 사이클로헥실 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
Figure pct00069
a) 8-(4- 트라이플루오로메틸 - 사이클로헥실 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일-아민
메탄올(5 mL) 중의 8-(4-트라이플루오로메틸-사이클로헥센일)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민(CAS 1329673-42-8, US 20110201605)(30 mg, 0.106 mmol)의 용액에 10% Pd/C(30 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 수소 벌룬 분위기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드로 여과하고, 여액을 진공에서 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체(30 mg, 99%)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS ISP(m/e): 285.2(100)[(M+H)+].
b) 2- 브로모 -8-(4- 트라이플루오로메틸 - 사이클로헥실 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-a]피리딘
실시예 7의 단계 a와 유사하게, 8-(4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일-아민(30 mg, 0.10 mmol)으로부터 표제 화합물을 백색 고체(37 mg, 조질)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 348.0/350.0(100/85)[(M+H)+].
c) [( rac )-8-엔도-3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[8-(4- 트라이플루오로메틸 - 사이클로헥실 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-a]피리딘 -2-일]-아민
실시예 6의 단계 e와 유사하게, (rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민(34.2 mg, 0.15 mmol) 및 2-브로모-8-(4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실)-[1,2,4]트라이아졸로(1,5-a)피리딘(37 mg, 0.10 mmol)으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체(4 mg, 8%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 499.2(100)[(M+H)+].
실시예 24
[( rac )-8-엔도-3-(6- 메틸 -피리미딘-4-일)-6-옥사-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[8-(2,3,4- 트라이플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
Figure pct00070
a) ( rac )-3-벤질-6-옥사-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8-온
3시간 동안 질소 하에 메탄올(2 mL) 중의 벤질아민(1.26 mL, 11.6 mmol)의 용액을 메탄올(8 mL) 중의 다이하이드로-푸란-3-온(1 g, 11.6 mmol), 파라포름알데히드(1.04 g, 34.84 mmol), 및 빙초산(0.67 mL, 11.61 mmol)의 환류 용액에 적가하였다. 갈색 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반한 후, 1시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 물로 희석하고, 수성 NaOH 용액(6 N)으로 염기화시켰다. 수성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 생성물을 헥산 중의 25 내지 30%의 에틸 아세테이트를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 무색 끈적한 액체(500 mg, 20%)로서 수득하였다.
b) ( rac )-3-벤질-6-옥사-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8-온 옥심
에탄올(5 mL) 중의 (rac)-3-벤질-6-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-온(500 mg, 2.30 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(224 mg, 3.22 mmol) 및 피리딘(0.32 mL)의 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수성 수산화 나트륨 용액(2.5 N, 10 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 생성물을 5 내지 10%의 에틸 아세테이트/헥산 혼합물을 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 끈적한 액체(220 mg, 43%)로서 수득하였다.
c) ( rac )-8-엔도-3-벤질-6-옥사-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8- 일아민
아르곤 분위기 하에 메탄올(140 mL) 중의 (rac)-3-벤질-6-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-온 옥심(6.6 g, 28.4 mmol)의 탈산소화된 용액에 레이니 니켈(1.36 g)을 첨가하였다. 수소 벌룬을 사용하여 23℃에서 1시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트 베드로 여과하고, 여액을 농축 건조시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔(용리제로서 다이클로로메탄 중의 0.5 내지 1.5%의 메탄올) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 엑소 - 및 엔도-이성질체의 혼합물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피로 2회 반복하여 엔도-이성질체를 무색 오일(260 mg, 42%)로서 수득하였다.
d) (( rac )-8-엔도-3-벤질-6-옥사-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일)-[8-(2,3,4-트 라이플 루오로- 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a] 피리딘-2-일]-아민
마이크로파 바이알에 무수 1,4-다이옥산(4 mL) 중의 2-브로모-8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(100 mg, 0.30 mmol), (rac)-8-엔도-3-벤질-6-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일아민(66 mg, 0.305 mmol) 및 페녹시화 나트륨(45 mg, 0.39 mmol)의 용액을 10분 동안 아르곤으로 퍼지하였다. Pd2(dba)3ㆍCHCl3(11 mg, 0.011 mmol) 및 잔트포스(13 mg, 0.022 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 추가 5분 동안 탈기시킨 후, 반응 혼합물을 130℃에서 30분 동안 마이크로파에서 가열하였다. 반응물을 다이클로로메탄(20 mL)으로 희석하고, 수성 탄산 나트륨 용액(1 M, 1 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 MeOH/다이클로로메탄(3%)을 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연갈색 고체(85 mg, 59%)로서 수득하였다.
e) ( rac )-8-엔도-6-옥사-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일-[8-(2,3,4- 트라이플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
메탄올(15 mL) 중의 ((rac)-8-엔도-3-벤질-6-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-[8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민(85 mg, 0.18 mmol)의 탈산소화된 용액에 챠콜 상의 10% 팔라듐(19 mg) 및 몇 방울의 25% 수성 염산 용액을 첨가하였다. 반응 물질을 수소 벌룬 하에 대기압에서 23℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 물질을 셀라이트 베드로 여과하고, 여액을 감압 하에 증발 건조시켜 표제 화합물을 갈색 끈적한 고체(68 mg, 99%)로서 수득하였다.
f) [( rac )-8-엔도-3-(6- 메틸 -피리미딘-4-일)-6-옥사-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-[8-(2,3,4- 트라이플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
생성된 용액의 pH가 염기가 될 때까지, NMP(1 mL) 중의 (rac)-8-엔도-6-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일-[8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민(68 mg, 0.181 mmol)의 용액에 트라이에틸아민을 첨가하였다. 이 반응물에 4-클로로-6-메틸-피리미딘(70 mg, 0.544 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 135℃로 가열하였다. 반응 물질을 냉각하고, 에틸 아세테이트(50 mL)와 물(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 생성된 조질 잔류물을 아세토니트릴 및 수성 암모늄 아세테이트 완충 용액을 용매로서 사용하는 분취용 HPLC 및 엑스브릿지(Xbridge) 컬럼으로 정제하여 표제 화합물을 연갈색 고체(24.0 mg, 28%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 468.4[(M+H)+].
실시예 25
[( rac )-9- 엑소 -7-(6- 메틸 -피리미딘-4-일)-3- 티아 -7- 아자 - 바이사이클로[3.3.1]논 -9-일]-[8-(2,3,4- 트라이플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
Figure pct00071
a) ( rac )-7-벤질-3- 티아 -7- 아자 - 바이사이클로[3.3.1]노난 -9-온
실시예 24의 단계 a와 유사하게, 테트라하이드로-티오피란-4-온(10 g, 86.0 mmol)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체(4 g, 17%)로서 수득하였다.
b) ( rac )-7-벤질-3- 티아 -7- 아자 - 바이사이클로[3.3.1]노난 -9-온 옥심
실시예 24의 단계 b와 유사하게, (rac)-7-벤질-3-티아-7-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-9-온으로부터 표제 화합물을 고체(2.4 g, 90%)로서 수득하였다.
c) ( rac )-9- 엑소 -7-벤질-3- 티아 -7- 아자 - 바이사이클로[3.3.1]논 -9- 일아민
실시예 24의 단계 c와 유사하게, (rac)-7-벤질-3-옥사-7-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-9-온 옥심(1.5 g, 5.7 mmol)으로부터 표제 화합물을 고체(150 mg, 10%)로서 수득하였다.
d) (( rac )-9- 엑소 -7-벤질-3- 티아 -7- 아자 - 바이사이클로[3.3.1]논 -9-일)-[8-(2,3,4-트 라이플 루오로- 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
실시예 24의 단계 d와 유사하게, 2-브로모-8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(150 mg, 0.457 mmol) 및 (rac)-9-엑소-7-벤질-3-티아-7-아자-바이사이클로[3.3.1]논-9-일아민(124.7 mg, 0.503 mmol)으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체(90.0 mg, 39%)로서 수득하였다.
e) (( rac )-9- 엑소 -3- 티아 -7- 아자 - 바이사이클로[3.3.1]논 -9-일)-[8-(2,3,4- 트라이플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
실시예 24의 단계 e와 유사하게, ((rac)-9-엑소-7-벤질-3-티아-7-아자-바이사이클로[3.3.1]논-9-일)-[8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민(90 mg, 0.182 mmol)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체(70.0 mg, 95%)로서 수득하였다.
f) [( rac )-9- 엑소 -7-(6- 메틸 -피리미딘-4-일)-3- 티아 -7- 아자 - 바이사이클로[3.3.1]논 -9-일]-[8-(2,3,4- 트라이플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
실시예 24의 단계 f와 유사하게, ((rac)-9-엑소-3-티아-7-아자-바이사이클로[3.3.1]논-9-일)-[8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민(70 mg, 0.173 mmol)으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체(8.7 mg, 10%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 498.4[(M+H)+].
실시예 26
[( rac )-9-엔도-3-(6- 메틸 -피리미딘-4-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.3.1]논 -9-일]-[8-(2,3,4- 트라이플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
Figure pct00072
a) ( rac )-3-벤질-3- 아자 - 바이사이클로[3.3.1]노난 -9-온 옥심
실시예 24의 단계 b와 유사하게, 3-벤질-3-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-9-온(상업적으로 시판됨)(1.5 g, 6.54 mmol)으로부터 표제 화합물을 오일성 액체(1.4 g, 87%)로서 수득하였다.
b) ( rac )-9- 엔도/ 엑소 - 3-벤질-3- 아자 - 바이사이클로[3.3.1]논 -9- 일아민
실시예 24의 단계 c와 유사하게, (rac)-3-벤질-3-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-9-온 옥심(1.4 g, 5.72 mmol)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체(1.2 g, 91%)로서 수득하였다.
c) (( rac )-9- 엔도/ 엑소 - 3-벤질-3- 아자 - 바이사이클로[3.3.1]논 -9-일)-[8-(2,3,4-트 라이플 루오로- 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
실시예 24의 단계 d와 유사하게, 2-브로모-8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(200 mg, 0.61 mmol) 및 (rac)-9-엔도/ 엑소 -3-벤질-3-아자-바이사이클로[3.3.1]논-9-일아민(140 mg, 0.457 mmol)으로부터 표제 화합물을 연갈색 끈적한 고체(80 mg, 27%)로서 수득하였다.
d) (( rac )-9- 엔도/ 엑소 - 3- 아자 - 바이사이클로[3.3.1]논 -9-일)-[8-(2,3,4- 트라이플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
실시예 24의 단계 e와 유사하게, ((rac)-9-엔도/ 엑소-3-벤질-3-아자-바이사이클로[3.3.1]논-9-일)-[8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민(65 mg, 0.165 mmol)으로부터 표제 화합물을 갈색 끈적한 고체(64 mg, 99%)로서 수득하였다.
e) [( rac )-9- 엔도 -3-(6- 메틸 -피리미딘-4-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.3.1]논 -9-일]-[8-(2,3,4- 트라이플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
실시예 24의 단계 f와 유사하게, ((rac)-9-엔도/ 엑소 -3-아자-바이사이클로[3.3.1]논-9-일)-[8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민(80 mg, 0.166 mmol)으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체(6.0 mg, 7.6%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 480.4[(M+H)+].
실시예 27
[( rac )-9- 엑소 -7-(6- 메틸 -피리미딘-4-일)-3-옥사-7- 아자 - 바이사이클로[3.3.1]논 -9-일]-[8-(2,3,4- 트라이플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
Figure pct00073
a) ( rac )-3-벤질-3- 아자 - 바이사이클로[3.3.1]노난 -9-온
실시예 24의 단계 a와 유사하게, 테트라하이드로-피란-4-온(10 g, 99 mmol)으로부터 표제 화합물을 연황색 오일(4 g, 17%)로서 수득하였다.
b) ( rac )-7-벤질-3-옥사-7- 아자 - 바이사이클로[3.3.1]노난 -9-온 옥심
실시예 24의 단계 b와 유사하게, (rac)-3-벤질-3-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-9-온(4 g, 17.3 mmol)으로부터 표제 화합물을 오일성 액체(4 g, 94%)로서 수득하였다.
c) ( rac )-9- 엔도/ 엑소 -7-벤질-3-옥사-7- 아자 - 바이사이클로[3.3.1]논 -9- 일아민
실시예 24의 단계 c와 유사하게, (rac)-7-벤질-3-옥사-7-아자-바이사이클로[3.3.1]노난-9-온 옥심(5 g, 20.3 mmol)으로부터 표제 화합물을 고체(4 g, 85%)로서 수득하였다.
d) ( rac )-9- 엔도/ 엑소 -7-벤질-3-옥사-7- 아자 - 바이사이클로[3.3.1]논 -9-일)-[8-(2,3,4-트 라 이플루오로- 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
실시예 24의 단계 d와 유사하게, 2-브로모-8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(150 mg, 0.45 mmol) 및 (rac)-9-엔도/ 엑소-7-벤질-3-옥사-7-아자-바이사이클로[3.3.1]논-9-일아민(116.7 mg, 0.50 mmol)으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체(150 mg, 68%)로서 수득하였다.
e) ( rac )-9- 엔도/ 엑소 -3-옥사-7- 아자 - 바이사이클로[3.3.1]논 -9-일)-[8-(2,3,4-트 라이플 루오로- 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
실시예 24의 단계 e와 유사하게, (rac)-9-엔도/ 엑소-7-벤질-3-옥사-7-아자-바이사이클로[3.3.1]논-9-일)-[8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민(150 mg, 0.313 mmol)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체(120 mg, 98%)로서 수득하였다.
f) [( rac )-9- 엑소 -7-(6- 메틸 -피리미딘-4-일)-3-옥사-7- 아자 - 바이사이클 로[ 3.3.1]논 -9-일]-[8-(2,3,4- 트라이플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
실시예 24의 단계 f와 유사하게, (rac)-9-엔도/ 엑소-3-옥사-7-아자-바이사이클로[3.3.1]논-9-일)-[8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민(121 mg, 0.311 mmol)으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체(20.9 mg, 14%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 482.4[(M+H)+].
실시예 28
[( rac )-8- 엑소 - 메틸 -3-(6- 메틸 -피리미딘-4-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8- 엔도 -일]-[8-(2,3,4- 트라이플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
Figure pct00074
a) ( Rac )-8- 엔도/ 엑소 -3-벤질-8- 엔도/ 엑소 - 메틸 -3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8-올
-20℃에서 시린지로 질소 분위기 하에 무수 테트라하이드로푸란(100 mL) 중의 (rac)-3-벤질-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-온(7 g, 32.5 mmol)의 용액에 THF 중의 메틸 마그네슘 브로마이드(1.4 M, 104 mL, 146.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 30분, 이어서 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 염화 암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔(용리제로서 헥산 중의 15 내지 20%의 에틸 아세테이트) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(5 g, 66%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
b) N-(( rac )-3-벤질-8- 엑소 - 메틸 -3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8- 엔도 -일)- 아세트아마이드
23℃에서 10분에 걸쳐 아세토니트릴(27 mL) 중의 (rac)-8-엔도/ 엑소-3-벤질-8-엔도/ 엑소-메틸-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-올(5.4 g, 23.3 mmol)의 용액에 진한 황산(22 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 수성 수산화 칼륨 용액을 사용하여 생성된 용액을 pH = 10으로 조절하였다. 이를 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔(용리제로서 헥산 중의 25 내지 30%의 에틸 아세테이트) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(1 g, 16%)로서 수득하였다.
c) ( rac )-3-벤질-8- 엑소 - 메틸 -3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8- 엔도 - 일아민
수성 HCl 용액(6 N, 40 mL) 중의 3-N-((rac)-3-벤질-8-엑소-메틸-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-엔도-일)-아세트아마이드(1 g, 3.67 mmol)의 용액에 36시간 동안 환류시켰다. 20% 수성 NaOH 용액을 사용하여 반응 혼합물을 알칼리(pH = 11)로 만들고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 조질 잔류물을 실리카 겔(용리제로서 다이클로로메탄 중의 2 내지 3.5%의 메탄올) 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연갈색 반고체(225 mg, 27%)로서 수득하였다.
d) ( rac )-3-벤질-8- 엑소 - 메틸 -3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8- 엔도 -일)-[8-(2,3,4-트 라 이플루오로- 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
실시예 24의 단계 d와 유사하게, 2-브로모-8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(100 mg, 0.305 mmol) 및 (rac)-3-벤질-8-엑소-메틸-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-엔도-일아민(77.1 mg, 0.335 mmol)으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체(60 mg, 41%)로서 수득하였다.
e) ( rac )-8- 엑소 - 메틸 -3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8- 엔도 -일) - [8-(2,3,4-트 라이플 루오로- 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
실시예 24의 단계 e와 유사하게, (rac)-3-벤질-8-엑소-메틸-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-엔도-일)-[8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민(44 mg, 0.092 mmol)으로부터 표제 화합물을 연황색 고체(35 mg, 98%)로서 수득하였다.
f) [( rac )-8- 엑소 - 메틸 -3-(6- 메틸 -피리미딘-4-일)-3- 아자 - 바이사이클 로[ 3.2.1]옥트 -8- 엔도 -일]-[8-(2,3,4- 트라이플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-아민
실시예 24의 단계 f와 유사하게, (rac)-3-벤질-8-엑소-메틸-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-엔도-일)-[8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민(35 mg, 0.09 mmol)으로부터 표제 화합물을 연갈색 고체(1.8 mg, 4.2%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 480.4[(M+H)+].
실시예 29
[( rac )-8-(4- 플루오로 - 페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-[( rac )-8- 엑소 -3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 -바이사이클로[ 3.2.1]옥트 -8-일]-아민
Figure pct00075
a) N-(( rac )-8- 엑소 -3-벤질-3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8-일)-( rac )-8-(4-플 루오로페 닐)-5,6,7,8- 테트라하이드로 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-아민
1,2-다이클로로에탄(5 mL) 중의 (rac)-8-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(CAS 1262197-53-4; US 20110201605)(128 mg, 551 μmol) 및 (rac)-3-벤질-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-온(178 mg, 827 μmol)의 용액에 교반 하에 질소 분위기 하에 티타늄 이소프로폭사이드(470 mg, 489 μL, 1.65 mmol)를 첨가하고, 85℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 에탄올(5 mL), 이어서 수소화 붕소 나트륨(83.4 mg, 2.2 mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응물을 밤새 85℃에서 교반하였다. 냉각한 후, 물을 첨가하고, 반응물을 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 물을 첨가하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 염화 메틸렌 내지 염화 메틸렌/메탄올(v/v = 19:1)을 용리제로 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 조질(84 mg)인 황색 점성의 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS ISP(m/e): 432.4(100)[(M+H)+], 218.3(87), 275.2(24).
b) N-(( rac )-8- 엑소 -3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8-일)-( rac )-8-(4- 플루오로페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드
메탄올(1.95 mL) 중의 N-((rac)-8-엑소-3-벤질-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(rac)-8-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(84 mg, 195 μmol)의 용액에 25% 수성 염화 수소 용액 1방울과 10% Pd/C(20.7 mg, 195 μmol)를 첨가하였다. 반응물을 수소 분위기 하에 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 연갈색 고체(80 mg)로서 수득하였다. 조질 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
c) [( rac )-8-(4- 플루오로 - 페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -[1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-a]피리딘 -2-일]-[( rac )-8- 엑소 -3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-아민
에탄올(1 mL) 중의 N-((rac)-8-엑소-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-(rac)-8-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드(79 mg, 209 μmol)의 용액에 에탄올(0.5 mL)에 용해된 트라이에틸아민(63.5 mg, 87.4 μL, 627 μmol) 및 5-클로로-3-메틸-1,2,4-티아다이아졸(38.5 mg, 272 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 100℃에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 염화 메틸렌 내지 염화 메틸렌/메탄올(v/v = 19:1)의 혼합물의 구배를 용리제로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물을 에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트/메탄올(v/v = 9:1)의 혼합물의 구배를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 2회 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체(33 mg, 36%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 440.5(100)[(M+H)+].
실시예 30
[8-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-[( rac )-8- 엔도 -3-(2- 메틸 -피리미딘-4-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-아민
Figure pct00076
a) N-(( rac )-8- 엔도 -3-벤질-3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8-일)-8-(3,4- 다이플루오로페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-아민
다이옥산(7 mL) 중의 2-브로모-8-(3,4-다이플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘(CAS 1329672-92-5; US 20110201605)(372 mg, 1.2 mmol) 및 (rac)-8-엔도-3-벤질-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-아민(216 mg, 1 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 교반 하에 페녹시화 나트륨(183 mg, 1.5 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스핀)-9,9-다이메틸잔텐(94.5 mg, 160 μmol) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 클로로포름 부가물(85.4 mg, 80.0 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 3회 탈기시키고, 마이크로파 오븐에서 30분 동안 130℃로 가열하였다. 이를 염화 메틸렌으로 희석하고, 1 M 수성 탄산 나트륨 용액 및 포화 수성 염화 나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 헵탄/에틸 아세테이트(v/v = 4:1 내지 1:1)의 혼합물을 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 갈색 점성의 오일(188 mg, 42%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 446.5(50)[(M+H)+], 337.4(100)
b) [8-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-일]-[( rac )-8- 엔도 -3-(2- 메틸 -피리미딘-4-일)-3- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-아민
질소 분위기 하에 메탄올(1.6 mL) 중의 N-((rac)-8-엔도-3-벤질-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-8-(3,4-다이플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(70 mg, 157 μmol)의 용액에 25% 수성 염화 수소 용액 1방울을 첨가하고, 교반하였다. 반응물을 1 bar에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에탄올(1.6 mL)에 용해시켰다. 트라이에틸아민(47.7 mg, 65.7 μL, 471 μmol) 및 4-클로로-2-메틸피리미딘(25.0 mg, 189 μmol)을 첨가하고, 마이크로파 오븐에서 30분 동안 반응물을 150℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트/메탄올(v/v = 9:1)의 구배를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 연황색 고체(36 mg, 51%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 448.5(100)[(M+H)+], 225.0(80).
실시예 31
[( rac )-8-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -[1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-a]피리딘 -2-일]-[( rac )-8- 엔도 -3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-아민
Figure pct00077
a) N-(( rac )-8- 엔도 -3- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 -8-일)-( rac )-(3,4- 다이플루오로페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -[1,2,4] 트라이아졸로 [1,5-a]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드
에탄올(6.27 mL) 중의 N-((rac)-8-엔도-3-벤질-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-(rac)8-(3,4-다이플루오로페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민(107 mg, 240 μmol), 10% Pd/C(107 mg, 1.01 mmol) 및 진한 수성 염산(90.0 mg, 75.0 μL, 617 μmol)의 현탁액을 50℃에서 24시간 동안 50 bar의 수소 분위기 하에 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 에탄올로 세척하고, 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 백색 반고체(85 mg, 89%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 360.6(100)[(M+H)+].
b) [( rac )-8-(3,4- 다이플루오로 - 페닐 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -[1,2,4] 트라이아졸로 [ 1,5-a]피리딘 -2-일]-[( rac )-8- 엔도 -3-(3- 메틸 -[1,2,4] 티아다이아졸 -5-일)-3-아자- 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일]-아민
에탄올(2.1 mL) 중의 N-((rac)-8-엔도-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-(rac)-(3,4-다이플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드(83 mg, 210 μmol)의 용액에 에탄올(0.5 mL)에 용해된 트라이에틸아민(63.6 mg, 87.7 μL, 629 μmol) 및 5-클로로-3-메틸-1,2,4-티아다이아졸(35.6 mg, 252 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 100℃로 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트/메탄올(v/v = 9:1)의 혼합물의 구배를 용리제로서 사용하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(55 mg, 57%)로서 수득하였다.
MS ISP(m/e): 458.6(100)[(M+H)+], 230.0(50).

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 산 부가염:
    [화학식 I]
    Figure pct00078

    상기 식에서,
    헤트아릴 I은 S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 5 또는 6원 헤테로아릴기이고;
    헤트아릴 II는 S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 6원 헤테로아릴기, 또는 S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 2원 고리계이며, 이때 하나 이상의 고리는 방향족 성질을 갖고;
    R1은 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 할로겐이고;
    R2는 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬로 치환된 사이클로알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 푸릴, O-벤질, 또는 -(CH2)p-페닐이되, 임의적으로 할로겐, 저급 알콕시, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알킬 또는 시아노로 치환되고;
    R3은 수소 또는 저급 알킬이고;
    Y는 -(CH2)n-, -CH2OCH2-, -CH2O-, CH2S-, -CH2SCH2-이고, 고리 탄소 원자들 중 2개로서 고리 탄소 원자 a 및 b 또는 고리 탄소 원자 c 및 d에 결합되고;
    p는 0 또는 1이고;
    m은 0, 1 또는 2이고; m이 2인 경우, R1은 동일하거나 상이할 수 있고;
    n은 2 또는 3이고;
    o는 0, 1 또는 2이고; o가 2인 경우, R2는 동일하거나 상이할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 활성인 산 부가염:
    [화학식 I]
    Figure pct00079

    상기 식에서,
    헤트아릴 I은 피리딘일, 1,2,4-티아다이아졸일, 피라진일 또는 피리미딘일이고;
    헤트아릴 II는 [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진일, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘일, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘일, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸일 또는 피리미딘일이고;
    R1은 메틸, 클로로 또는 CF3이고;
    R2는 메틸, n-프로필, 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 메톡시 또는 -C(CH3)2OH, 또는 O-벤질, 또는 메틸 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 사이클로헥실, 또는 푸릴, 또는 -(CH2)p-페닐이되 F 또는 Cl로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자, 또는 시아노 또는 메톡시로 임의적으로 치환되고;
    R3은 수소 또는 메틸이고;
    Y는 -(CH2)n-, -CH2OCH2-, -OCH2-, -CH2SCH2- 또는 -SCH2이고, 고리 탄소 원자들 중 2개로서 고리 탄소 원자 a 및 b 또는 고리 탄소 원자 c 및 d에 결합되고;
    p는 0 또는 1이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    n은 2 또는 3이고;
    o는 1 또는 2이고; o가 2인 경우, R2는 동일하거나 상이할 수 있다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Y가 -(CH2)2-이고, 헤트아릴 I이
    Figure pct00080
    이고, 헤트아릴 II가 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 2원 고리계인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    [(rac)-3-엑소-8-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-(4-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-벤조티아졸-2-일)-아민;
    [(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[8-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
    [(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[8-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-6-플루오로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
    [(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[8-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
    [(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[8-(3-시아노-4-플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
    [(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[8-(3,4-다이플루오로-페닐)-6-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
    [(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[8-메톡시-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
    [(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[8-클로로-6-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
    [(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[5,6-다이메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
    [(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[8-벤질옥시-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
    [(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[5-프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
    [(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-(5-페닐-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피라진-2-일)-아민;
    [(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[5-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
    [(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[6-클로로-8-(3,4-다이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
    [(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[7-메틸-5-프로필-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-c]피리미딘-2-일]-아민;
    [(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[8-(4,4-다이메틸-사이클로헥실)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
    [(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-(7-푸란-2-일-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리미딘-2-일)-아민;
    [(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[7-트라이플루오로메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
    [(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[8-(4-트라이플루오로메틸-사이클로헥실)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
    [(rac)-8-(4-플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[(rac)-8-엑소-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-아민; 또는
    [(rac)-8-(3,4-다이플루오로-페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[(rac)-8-엔도-3-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-아민
    인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Y가 -(CH2)2-이고, 헤트아릴 I이
    Figure pct00081
    이고, 헤트아릴 II가 S 또는 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유한 6원 헤테로아릴기인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 2-{6-(4-클로로-벤질)-2-[(rac)-3-엔도-8-(3-메틸-[1,2,4]티아다이아졸-5-일)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아미노]-피리미딘-4-일}-프로판-2-올인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Y가 -(CH2)n-이고, 헤트아릴 I이
    Figure pct00082
    이고, 헤트아릴 II가 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 2원 고리계인, 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    [(rac)-3-엑소-8-(2-클로로피리딘-4-일)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-[8-(3,4-다이플루오로페닐)-6-메틸-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민; 또는
    [8-(3,4-다이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[(rac)-8-엔도-3-(2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-아민
    인 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    헤트아릴 I이
    Figure pct00083
    이고, 헤트아릴 II가 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한 2원 고리계이고, 다른 정의는 제 1 항에 기재된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항, 제 2 항 또는 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    [(rac)-8-엔도-3-(6-메틸-피리미딘-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
    [(rac)-8-엔도-3-(6-메틸-피리미딘-4-일)-6-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-[8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
    [(rac)-9-엑소-7-(6-메틸-피리미딘-4-일)-3-티아-7-아자-바이사이클로[3.3.1]논-9-일]-[8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
    [(rac)-9-엔도-3-(6-메틸-피리미딘-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.3.1]논-9-일]-[8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
    [(rac)-9-엑소-7-(6-메틸-피리미딘-4-일)-3-옥사-7-아자-바이사이클로[3.3.1]논-9-일]-[8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민;
    [(rac)-8-엑소-메틸-3-(6-메틸-피리미딘-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-엔도-일]-[8-(2,3,4-트라이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-아민; 또는
    [8-(3,4-다이플루오로-페닐)-[1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-[(rac)-8-엔도-3-(2-메틸-피리미딘-4-일)-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-아민
    인 화학식 I의 화합물.
  11. (a) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계 및 필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 6의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계; 또는
    (c) 하기 화학식 8의 화합물을 하기 화학식 9의 화합물과 반응시켜 R3이 수소인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계 및 필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    Figure pct00084

    [화학식 2]
    Figure pct00085

    [화학식 3]
    Figure pct00086

    [화학식 6]
    Figure pct00087

    [화학식 7]
    Figure pct00088

    [화학식 8]
    Figure pct00089

    [화학식 9]
    Figure pct00090

    상기 식에서,
    X는 할로겐이고, 나머지 기들은 상기에 정의된 바와 같다.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 11 항에 기재된 방법에 의해 제조된, 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유한 약제.
  14. 제 13 항에 있어서,
    알츠하이머병, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(HCHWA-D), 다발경색 치매, 권투선수 치매 또는 다운 증후군의 치료를 위한, 약제.
  15. 알츠하이머병, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(HCHWA-D), 다발경색 치매, 권투선수 치매 또는 다운 증후군 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한, 화합물.
  17. 알츠하이머병, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(HCHWA-D), 다발경색 치매, 권투선수 치매 또는 다운 증후군의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  18. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    알츠하이머병, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(HCHWA-D), 다발경색 치매, 권투선수 치매 또는 다운 증후군의 치료를 위한, 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 효과량 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병, 대뇌 아밀로이드 맥관병증, 네덜란드형 아밀로이드증성 유전성 뇌출혈(HCHWA-D), 다발경색 치매, 권투선수 치매 또는 다운 증후군의 치료 방법.
  20. 본원에 전술된 발명.
KR1020137025946A 2011-03-02 2012-02-28 가교된 피페리딘 유도체 KR101550122B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11156587 2011-03-02
EP11156587.5 2011-03-02
PCT/EP2012/053301 WO2012116965A1 (en) 2011-03-02 2012-02-28 Bridged piperidine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130140142A true KR20130140142A (ko) 2013-12-23
KR101550122B1 KR101550122B1 (ko) 2015-09-03

Family

ID=45757448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137025946A KR101550122B1 (ko) 2011-03-02 2012-02-28 가교된 피페리딘 유도체

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8703763B2 (ko)
EP (1) EP2681214B1 (ko)
JP (1) JP5753591B2 (ko)
KR (1) KR101550122B1 (ko)
CN (1) CN103403003B (ko)
BR (1) BR112013021924A2 (ko)
CA (1) CA2824239A1 (ko)
CL (1) CL2013002474A1 (ko)
CO (1) CO6761320A2 (ko)
CR (1) CR20130358A (ko)
EA (1) EA025035B1 (ko)
EC (1) ECSP13012858A (ko)
IL (1) IL227251A (ko)
MA (1) MA34964B1 (ko)
MX (1) MX2013009031A (ko)
MY (1) MY167264A (ko)
PE (1) PE20140250A1 (ko)
SG (1) SG193239A1 (ko)
UA (1) UA110368C2 (ko)
WO (1) WO2012116965A1 (ko)
ZA (1) ZA201305322B (ko)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5321839B2 (ja) * 2007-04-25 2013-10-23 日産化学工業株式会社 ポリイミド前駆体及びポリイミド並びに画像形成下層膜塗布液
US11090297B2 (en) 2013-06-21 2021-08-17 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pridopidine for treating huntington's disease
EP3347363B1 (en) * 2015-09-09 2020-01-01 H. Hoffnabb-La Roche Ag N-(3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-8-(4-phenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[l,5-a]pyridin-2-amine derivatives as gamma-secretase modulators for treating alzheimer's disease
MX2018005890A (es) 2015-11-12 2018-08-15 Hoffmann La Roche Composiciones para tratar atrofia muscular espinal.
CN108137579B (zh) * 2015-12-10 2022-01-07 豪夫迈·罗氏有限公司 桥连哌啶衍生物
ES2879995T3 (es) 2015-12-10 2021-11-23 Ptc Therapeutics Inc Métodos para el tratamiento de la enfermedad de Huntington
EP3475279B1 (en) * 2016-06-27 2021-07-14 F. Hoffmann-La Roche AG Triazolopyridines as gamma-secretase modulators
EP3484884B1 (en) 2016-07-14 2021-01-27 Hoffmann-La Roche AG Fused pyrimidine derivatives
JP6912574B2 (ja) 2016-08-24 2021-08-04 プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド 機能低下を治療するためのプリドピジンの使用
AR109829A1 (es) * 2016-09-29 2019-01-30 Hoffmann La Roche Derivados de piperidina puenteados
CN109476670B (zh) * 2016-10-04 2022-06-28 豪夫迈·罗氏有限公司 二环杂芳基衍生物
JP7111704B2 (ja) * 2016-11-01 2022-08-02 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 二環式ヘテロアリール誘導体
WO2018087018A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxytriazoles
JP6904612B2 (ja) 2016-12-16 2021-07-21 パイプライン セラピューティクス， インコーポレイテッド 蝸牛シナプス障害を処置する方法
EA201992878A1 (ru) 2017-06-05 2020-05-08 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения болезни хантингтона
MX2019015580A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
BR112019027717A2 (pt) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics, Inc. métodos para tratar a doença de huntington
WO2019121596A1 (en) * 2017-12-19 2019-06-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolo pyridines as modulators of gamma-secretase
EP3743428B1 (en) 2018-01-22 2022-01-19 F. Hoffmann-La Roche AG Triazolo-azepine derivatives
CN112135815A (zh) 2018-03-27 2020-12-25 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的化合物
EP3814360A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
AU2019294478B2 (en) 2018-06-27 2023-03-23 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
PT3846903T (pt) * 2018-09-03 2023-12-14 Hoffmann La Roche Derivados heteroarílicos bicíclicos
US20220056036A1 (en) * 2018-12-13 2022-02-24 Hoffmann-La Roche Inc. 7-phenoxy-n-(3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl)-6,7-dihydro-5h-pyrrolo[1,2-b][1,2,4]triazol-2-amine derivatives and related compounds as gamma-secretase modulators for the treatment of alzheimer's disease
CN113372364A (zh) * 2020-03-10 2021-09-10 明慧医药（上海）有限公司 一类jak激酶抑制剂及其制备和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6432985B2 (en) * 2000-04-25 2002-08-13 Hoffmann-La Roche Inc. Neuroprotective substituted piperidine compounds with activity as NMDA NR2B subtype selective antagonists
US7037902B2 (en) 2002-07-03 2006-05-02 Receptron, Inc. Affinity small molecules for the EPO receptor
HU227684B1 (en) 2003-08-29 2011-11-28 Sanofi Aventis Adamantane and azabicyclo-octane and nonane derivatives and their use as dpp-iv inhibitors
EA014057B1 (ru) * 2005-10-06 2010-08-30 Ниппон Сода Ко., Лтд. Поперечно связанные соединения циклических аминов и средства для борьбы с вредителями
CA2713716A1 (en) 2008-02-22 2009-08-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulators for amyloid beta
US20110190269A1 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Karlheinz Baumann Gamma secretase modulators
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines

Also Published As

Publication number Publication date
IL227251A (en) 2016-09-29
US8703763B2 (en) 2014-04-22
UA110368C2 (en) 2015-12-25
SG193239A1 (en) 2013-10-30
JP5753591B2 (ja) 2015-07-22
US20120225884A1 (en) 2012-09-06
CN103403003A (zh) 2013-11-20
EP2681214A1 (en) 2014-01-08
AU2012222426A1 (en) 2013-07-11
MY167264A (en) 2018-08-14
PE20140250A1 (es) 2014-03-12
BR112013021924A2 (pt) 2020-10-20
KR101550122B1 (ko) 2015-09-03
CN103403003B (zh) 2016-09-14
ECSP13012858A (es) 2013-10-31
CO6761320A2 (es) 2013-09-30
CR20130358A (es) 2013-10-03
EA201391209A1 (ru) 2013-12-30
CL2013002474A1 (es) 2014-05-30
EP2681214B1 (en) 2017-03-22
IL227251A0 (en) 2013-09-30
MA34964B1 (fr) 2014-03-01
CA2824239A1 (en) 2012-09-07
MX2013009031A (es) 2013-09-02
NZ612525A (en) 2015-08-28
ZA201305322B (en) 2014-04-30
EA025035B1 (ru) 2016-11-30
WO2012116965A1 (en) 2012-09-07
JP2014506903A (ja) 2014-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101550122B1 (ko) 가교된 피페리딘 유도체
JP6872550B2 (ja) 架橋されたピペリジン誘導体
TWI543981B (zh) 作為ｃ－ｋｉｔ激酶抑制劑之化合物及組合物
JP7097373B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのアミノトリアゾロピリジン
TW201130818A (en) Piperidine derivatives
HUE030912T2 (en) Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of yak kinases
AU2014240388A1 (en) Substituted 7-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
JP2007514707A (ja) 置換８’−ピリ（ミ）ジニル−ジヒドロスピロ−［シクロアルキルアミン］−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン−６−オン誘導体
WO2017042114A1 (en) Bridged piperidine derivatives
CA3063934A1 (en) Kinase inhibitors and uses thereof
CA3119638A1 (en) Macrocyclic inhibitors of dyrk1a
US20230036933A1 (en) Heterocyclic inhibitors of enpp1
CA3117319A1 (en) Fused bicyclic heterocycles as thereapeutic agents
EP3475279B1 (en) Triazolopyridines as gamma-secretase modulators
CA3137328A1 (en) Bisheterocyclic carbonyl substituted dihydropyrazole compound as rip1 kinase inhibitor
AU2012222426B2 (en) Bridged piperidine derivatives
NZ612525B2 (en) Bridged piperidine derivatives
MX2008008533A (es) Inhibidores de janus cinasa 3 heterociclica.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee